RU2093508C1 - Производные гидроксамовой кислоты и их кислотно-аддитивные соли и способы их получения (варианты) - Google Patents
Производные гидроксамовой кислоты и их кислотно-аддитивные соли и способы их получения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2093508C1 RU2093508C1 SU894830570A SU4830570A RU2093508C1 RU 2093508 C1 RU2093508 C1 RU 2093508C1 SU 894830570 A SU894830570 A SU 894830570A SU 4830570 A SU4830570 A SU 4830570A RU 2093508 C1 RU2093508 C1 RU 2093508C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- acid addition
- acid
- alkyl
- substituted
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: производные гидроксамовой кислоты общей формулы (I), приведенной в описании, где m=0 и 2, x - атом галогена, R - фенил, который может быть замещен (C1-C4)алкоксигруппой, или пиридил, R1 - водород или (C1-C5)алкил, R2 - (C1-C5)алкил, (C5-C7)циклоалкил или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, и их кислотно-аддитивные соли получают либо путем обработки соединения общей формулы (VII), приведенной в описании, где R1 - R2 имеют вышеуказанные значения, галоидирующим агентом с последующим гидролизом в водно-щелочной среде и выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли; либо путем диазотирования соединения общей формулы (II), приведенной в описании, с последующим разложением полученной при этом соли диазония и выделением целевого продукта в форме основания или в форме кислотно-аддитивной соли. 3 с.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты, которые могут использоваться в качестве активного компонента при терапии диабетической ангиопатии, а также к способам их получения.
Одним из наиболее часто встречающихся заболеваний обмена веществ является сахарный диабет, главным симптомом которого является нарушение баланса метаболизма углеводов в организме. Сахарный диабет часто сопровождается патологическими деформациями сосудов, например сужения сосудов в конечностях, патологическая деформация сосудов глазного дна и т.д. Хотя, в дополнение к инсулину, известно значительное число эффективных лекарств в области лечения диабетической ангиопатии, связанной с основным заболеванием, результаты, обеспечиваемые доступными на рынке составами, крайне посредственны. Это положение вызвано тем явлением, что сахарный диабет приводит к изменениям адренергических рецепторов сосудов и, следовательно, медицинское лечение имеющимися на рынке лекарствами приводит к адренергической реакции, отличной от реакций, происходящих в кровеносных сосудах пациентов-недиабетиков (Nature New Biology, 243, N 130, 276 (1973); Szemeszet, III, 23(1974); Endocrynology, 93, 752 (1973). Адренергические рецепторы кровеносных сосудов у пациентов-диабетиков подвергаются превращению в бета-рецепторы из-за количественного увеличения обмена веществ. За трансформацию рецептора ответственность несет выделение модулятора (Amer. J. Physiol. 218, 869/1970/). После добавления модулятора к органу альфа агонисты альфа не будут больше проявлять активности, так как рецептор трансформирован в бета-форму.
Исходная чувствительность альфа может быть восстановлена путем добавления бета-блокирующего агента в организм.
В случае качественного изменения обмена веществ на модели диабета или в живом человеке агонисты альфа, например норадреналин, остаются эффективными, этот эффект, однако, может быть компенсирован добавлением бета-блокирующих агентов. Это представляет собой первое функциональное изменение, которое может обнаруживаться при диабете, например, добавлением Аллоксана (гексагидропиримидин-тетраон), 24 часа спустя после введения. В случае диабета несовершенное преобразование альфа-бета- рецептора, возможно, вызванное образованием альтернативного, так называемого "Фальш"-модулятора, служит в качестве отправной точки патологических изменений.
Известно, что обычные бета-блокирующие агенты (индерал, 1-(метилэтиламино)-3-(1-нафталинокси)-2-пропанол, Вискен, 4,5-дигидро-2-(5-метил-2-(1-метилэтилфенокси)-метил-1H-имидазол) противопоказаны при терапии диабетической ангиопатии.
Известны производные OF-(3-амино-2-оксипропил)-амидоксима (патент Венгрии N 177578), селективные к диабету, блокирующие адренергические рецепторы.
Задачей настоящего изобретения является создание новых производных гидроксамовой кислоты, обладающих антиангиопатической активностью при диабете.
Поставленная задача достигается новыми производными гидроксамовой кислоты общей формулы I:
где: X представляет собой атом галогена;
R представляет собой фенил, который может быть замещен /C1-C4/алкоксигруппой, или пиридил;
m 0,2;
R1 представляет собой атом водорода или /C1-C5/алкил;
R2 представляет собой /C1-C5/алкил, /C5-C7/циклоалкил или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей: пиридинил, пиперидинил, который может быть замещен двумя /C1-C4/алкильными группами, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, замещенный /C1-C4/алкильной группой и 1,2,3,4- тетрагидроизохинолинил, замещенный двумя /C1-C4/алкоксигруппами; и их кислотно-аддитивные соли.
где: X представляет собой атом галогена;
R представляет собой фенил, который может быть замещен /C1-C4/алкоксигруппой, или пиридил;
m 0,2;
R1 представляет собой атом водорода или /C1-C5/алкил;
R2 представляет собой /C1-C5/алкил, /C5-C7/циклоалкил или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей: пиридинил, пиперидинил, который может быть замещен двумя /C1-C4/алкильными группами, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, замещенный /C1-C4/алкильной группой и 1,2,3,4- тетрагидроизохинолинил, замещенный двумя /C1-C4/алкоксигруппами; и их кислотно-аддитивные соли.
Настоящие соединения не влияют или влияют очень слабо, на адренергические рецепторы здоровых кровеносных сосудов, но проявляют сильное воздействие на адренергические рецепторы, деформированные сахарным диабетом. Этот эффект возникает прежде всего как селективный бета-блокирующий эффект, следовательно, соединения общей формулы (I) применимы при медицинском воздействии на диабетическую ангиопатию, способ получения которых заключается в том, что соединение общей формулы (VII):
где R, R1 и R2, m имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке галоидирующим агентом и полученное при этом соединение общей формулы /VIII/:
где X, R, R1 и R2, m имеют вышеуказанные значения, подвергают гидролизу в водно-щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли или
где R, R1 и R2, m имеют вышеуказанные значения, диазотируют в присутствии нитрита натрия и галоидводородной кислоты с последующим разложением полученной при этом соли диазония и выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли.
где R, R1 и R2, m имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке галоидирующим агентом и полученное при этом соединение общей формулы /VIII/:
где X, R, R1 и R2, m имеют вышеуказанные значения, подвергают гидролизу в водно-щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли или
где R, R1 и R2, m имеют вышеуказанные значения, диазотируют в присутствии нитрита натрия и галоидводородной кислоты с последующим разложением полученной при этом соли диазония и выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли.
Продукты реакции могут быть отделены от реакционной смеси известными по себе методами, например кристаллизацией и экстрагированием, при использовании воды в качестве реакционной среды. Когда используют органические растворители, применяют кристаллизацию или выпаривание с последующей промывкой водой и экстрагированием. Продукты могут быть выделены в виде их солей или из изолированных оснований могут быть образованы соли путем использования молярного эквивалента минеральных или органических кислот, предпочтительно фармацевтически приемлемых солей, или, при желании, из солей могут быть получены свободные основания.
Общий бета-блокирующий эффект соединений общей формулы (I) изучен на анестезированных кошках. В этих испытаниях кроме регистрации кровяного давления и частоты пульса также изучали влияние испытываемых материалов на сократимость левого желудочка. В качестве эталонного материала использовали индерал /1-изопропиламино-3-(нафтилокси)-пропан-2-ол/.
Бета-блокирующий эффект соединений согласно настоящему изобретению испытан на спиральном и/или кольцевом препарате аорты крыс /J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 531 (1967)/. Экспериментальный диабет был наведен с помощью стрептозотоцина /2-(3-нитрозо-3-метилуреидо)-2-деокси-D-глюкоза/. Реакцию оценивали как положительную, когда альфа-стимулирующий эффект норадреналина на контрольный препарат, то есть тот, который не был обработан стрептозотоцином, не испытывал воздействие, а получал защиту на диабетической аорте. При испытаниях, проводимых с использованием соединений согласно настоящему изобретению, происходил общий селективный эффект, проявляющийся, в случае нормальных испытаний, в отсутствие или в присутствии только легкого бета-блокирующего эффекта.
Проведены эксперименты для изучения того, защищает ли индерал сокращение, наведенное норадреналином, на спиральных препаратах аорты животных-диабетиков, обработанных стрептозотоцином. В качестве контроля использовали животных, предварительно не обработанных стрептозотоцином. Полученные результаты существенно соответствовали известным из литературы /Amer. J. Physiol. 218, 869 (1970)/, то есть альфа-стимулирующий эффект норадреналина был защищен индералом при испытаниях с диабетом, но не при нормальных испытаниях (Endocrinology, vol. 93, N3, сент. 1973 г.).
Было обнаружено, что соединения общей формулы (I) проявляли некоторый общий бета-блокирующий эффект. По сравнению с контрольным бета-блокирующим индералом испытанные соединения проявляли эффект на два порядка ниже в ингибировании бета-блокирующего D,L-1-(3,4-диокси-фенил)-2-изопропиламино-этанола.
В то же время соединения общей формулы (I) производили значительный параллельный сдвиг вправо на кривой дозы реагирования на норадреналин на кольце аорты крысы, больной диабетом (и/или на спирали), в порядке значения эффекта индерала. Доза индерала была 0,5 мкг/мл, в то время как доза соединения общей формулы (I) составляла 1,0 мкг/мл.
В соответствии с этим, галогенангидриды 0-(3-амино-2-оксипропил) гидроксамовой кислоты общей формулы (I) могут предпочтительно использоваться в терапии любого рода диабетической микро- и макроангиопатии, в частности диабетической ретинопатии и диабетической нефропатии, в случае сахарного диабета. Вышеуказанные соединения могут быть использованы сами по себе или в виде фармацевтических препаратов профилактики или для лечения в активной фазе этого заболевания, также как и в острых случаях.
Галогенангидриды гидроксамовой кислоты общей формулы (I) являются эффективными исключительно на пациентах в стадии формирования диабета и неэффективны для лиц-недиабетиков.
Изобретение дополнительно иллюстрируется в следующих примерах.
Пример 1.
2,3 г натрия растворяют в 200 мл абсолютного этанола и затем добавляют 12,1 г бензальдоксима. При температуре кипения раствор 3-пиперидино-2-окси-1-хлорпропана, полученный из 9,3 г эпихлоргидрина и 9,5 г пиперидина в 50 мл абсолютного этанола с помощью известных по себе способов, добавляют по каплям. Реакционную смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником, осажденную соль фильтруют при комнатной температуре и растворитель удаляют дистилляцией в вакууме. Остаток в 100 мл 5%-ного натра и маслянистый продукт экстрагируют бензилом. После сушки и выпаривания экстракта бензола получают 8,2 г О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-бензальдоксима. Гидрохлорид этого продукта отделяют от его раствора изопропанола путем введения газообразной соляной кислоты или добавления соляной кислоты в этаноле к раствору. Температура плавления 137oC (из изопропанола).
Анализ на базе C15H23ClN2O2: мол. вес 298,81.
Рассчитано: C 60,29; H 7,76; N 9,37; Cl 11,86.
Найдено: C 60,35; H 8,00; N 9,25; Cl 11,90.
2,98 г О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-бензальдоксима кипятят в 20 мл тионилхлорида в течение 3 ч. Хлорид О-(3-пиперидино-2-хлоро-1-пропил)- бензгидроксамовой кислоты отделяют добавлением примерно 100 мл 20%-ного водного основания до pH= 11, с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт хлороформа сушат на сульфате натрия и выпаривают. Маслоподобный продукт может быть преобразован в соединение общей формулы различными путями:
а) 3,4 г маслянистого продукта гидролизуют с помощью 20 мл 20%-ного NaOH при 55 60oC в течение 2 ч при перемешивании, экстрагируют бензолом, раствор сушат с помощью твердого осушающего агента и затем выпаривают. К остатку добавляют 50 мл соляной кислоты в этилацетате. При перемешивании осаждают гидрохлорид из хлорида 0-3-пиперидино-2-окси-1-пропил- бензгидроксамовой кислоты.
а) 3,4 г маслянистого продукта гидролизуют с помощью 20 мл 20%-ного NaOH при 55 60oC в течение 2 ч при перемешивании, экстрагируют бензолом, раствор сушат с помощью твердого осушающего агента и затем выпаривают. К остатку добавляют 50 мл соляной кислоты в этилацетате. При перемешивании осаждают гидрохлорид из хлорида 0-3-пиперидино-2-окси-1-пропил- бензгидроксамовой кислоты.
Выход: 2,1 г, ЯМР (основание, CDCl3: 7,4 8,0 м (5H); 3,9 4,4 м (3H); 2,2 2,8 м (6H); 1,3 1,8 м (6H); 3,5 с (OH). Температура плавления 140 142oC (из изопропанола).
Анализ: на основе C15H22Cl2N2O2.
Вычислено: C 54,22; H 6,37; N 8,43; Cl 21,14.
Найдено: C 53,12; H 6,26; N 8,19; Cl 20,84%
б) 0,81 г (4,74 ммоль) AgNO3 растворяют в 4 мл воды и при перемешивании к этому по капле добавляют 0,19 г NaOH (4,74 ммоль) в 3 мл воды. Водную суспензию AgOH перемешивают вместе с 1,5 г (4,74 ммоль) хлорида О-(3-пиперидино-2-хлоро-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты при 50oC в течение 3 ч. Затем суспензию экстрагируют бензолом, слой бензола высушивают сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и подвергают этапу солеобразования, описанному в процессе а). Выход конечного продукта составляет 95% Физические данные конечного продукта идентичны вышеописанным.
б) 0,81 г (4,74 ммоль) AgNO3 растворяют в 4 мл воды и при перемешивании к этому по капле добавляют 0,19 г NaOH (4,74 ммоль) в 3 мл воды. Водную суспензию AgOH перемешивают вместе с 1,5 г (4,74 ммоль) хлорида О-(3-пиперидино-2-хлоро-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты при 50oC в течение 3 ч. Затем суспензию экстрагируют бензолом, слой бензола высушивают сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и подвергают этапу солеобразования, описанному в процессе а). Выход конечного продукта составляет 95% Физические данные конечного продукта идентичны вышеописанным.
в) 3,0 г (9,49 ммоль) хлорида О-(3-пиперидино-2-хлор-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты растворяют в 10 мл этанола, при перемешивании добавляют 0,86 г (1,05 •10-2 моль) ацетата натрия в 15 мл воды и смесь перемешивают в течение 3 ч при 50oC. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют бензолом. Экстракт в бензоле высушивают на сульфате натрия и выпаривают, получая в результате 2,12 г маслянистого хлорида О-(3-пиперидино-2-ацетокси-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты. Полученный таким образом сложный эфир растворяют в 20 мл этанола с последующим добавлением 20 мл воды. К этой смеси добавляют 0,25 г NaOH в 20 мл воды и перемешивают при 40oC в течение одного часа, экстрагируют бензолом, бензольный экстракт осушивают сульфатом натрия и выпаривают. Из остатка получают соль согласно способу процесса а). Выход 90% Качество продукта идентично качеству продукта в процессе а).
Пример 2.
Следуют процессу, описанному в примере 1, но начинают с 3-пиридил-альдоксима и 3-пиперидино-2-окси-1-хлор-пропана, получая О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3-пиридил-альдоксим, который вводят в реакцию с тионилхлоридом согласно примеру 1. После удаления тионилхлорида выпариванием изопропанол добавляют к остатку, обеспечивая таким образом кристаллизацию хлорида О-(3-пиперидино-2-хлор-1-пропил)-3-пиридил-гидроксамовой кислоты в виде дигидрохлорида. Температура плавления 142oC (из изопропанола). Выход 85%
Анализ на основе C14H21Cl4N3O. Молекуляр. вес 389,15.
Анализ на основе C14H21Cl4N3O. Молекуляр. вес 389,15.
Вычислено: C 43,21; H 5,44; N 10,79; Cl 36,44.
Найдено: C 42,97; H 5,62; N 10,59; Cl 36,80.
Согласно другому варианту получения вышеуказанный дигидрохлорид хлорида О-(3-пиперидино-2-хлор-1-пропил)-3-пиридил-гидроксамовой кислоты не выделяют, вместо этого к остатку после выпаривания добавляют 10% NaOH до pH=11, согласно примеру 1, и полученную таким образом смесь экстрагируют хлороформом. Слой с хлороформом сушат, выпаривают и затем гидролизуют с использованием любого из процессов а), б) и в) из примера 1. Смесь после гидролиза экстрагируют бензолом, высушивают на сульфате натрия и выпаривают. Остаток растворяют в ацетоне с последующим добавлением малеиновой кислоты и выделением полученного таким образом хлоридмалеината О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3-пиридил-гидроксамовой кислоты путем фильтрования.
ЯМР (основание, CDCL3: 9,03, 8,59, 8,00, 7,1 7,4, 3,84 c (3H), 1,1 1,8 (6H), 5,28 c (OH).
Температура плавления 125oC (из ацетона). Выход 65%
Анализ на базе C18H24ClN3O6: молекулярный вес 413,79.
Анализ на базе C18H24ClN3O6: молекулярный вес 413,79.
Вычислено: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55;
Найдено: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46.
Найдено: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46.
Пример 3.
К 3,5 г (10 ммоль) О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-бензамидоксим-дигидрохлорида добавляют 40 ммоль хлористого водорода (в 37%-ной форме) при 5oC при энергичном перемешивании. После добавления 5 мл диоксана смесь охлаждают до 0oC с использованием льда с солью. При той же самой температуре добавляют по каплям раствор из 1,38 г (20 ммоль) NaNO2 в 6 мл воды в течение 1,5 ч, с последующим интенсивным перемешиванием в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Кислую реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% -ной гидроокиси натрия до pH=11, а затем экстрагируют с помощью 100 мл бензола. Бензольный слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Из остатка получают хлорид О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты путем добавления насыщенного раствора соляной кислоты в этилацетате и выделяют фильтрованием. Температура плавления 139 -141oC.
Анализ на основе C15H22Cl2N2O2: молекулярн. вес 333,25.
Вычислено: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14.
Найдено: C 54,62, H 6,16, N 8,09, Cl 20,71.
Пример 4.
Следуют процессу, описанному в примере 3, но вместо соляной кислоты используют бромистый водород в качестве галоид-водорода, получая в результате гидрохлорид бромида О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты. Выход 27% Температура плавления 138oC (из изопропанола).
Анализ на основе C15H22BrClN2O2: молекулярный вес 377,71.
Вычислено: C 47,63, H 5,87, N 7,41.
Найдено: C 47,60, H 6,19, N 7,50.
Пример 5.
Следуя процессу, описанному в примере 3, дигидрохлорид амидоксима О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-никотиновой кислоты диазотируют с использованием соляной кислоты в качестве галоидводорода. После диазотирования и реакции "выпаривания" из хлорида О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3-пиридил-гидроксамовой кислоты получают малеинат в сухом органическом растворителе путем добавления молярного эквивалента малеиновой кислоты, а затем отделяют. Температура плавления 125oC (из ацетона). Выход 58%
Анализ на базе C18H24ClN3O6: молекулярный вес 413,79.
Анализ на базе C18H24ClN3O6: молекулярный вес 413,79.
Вычислено: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55.
Найдено: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46.
ЛД50: 110 мг/кг живого веса на крысах Wistar.
Пример 6.
Следуя способу, описанному в примере 5, но с использованием бромистого водорода вместо соляной кислоты в качестве галоидводорода, получают малеинат бромида О-(3-пиперидино-2-хлор-1-пропил)-3-пиридил-гидроксамовой кислоты. Выход 58% Температура плавления 117oC (из ацетона).
Анализ на основе C18H24BrN3O6: молекулярный вес 457,25.
Вычислено: C 47,36, H 5,21, N 9,16, Br 17,13.
Найдено: C 47,67, H 5,31, N 8,80, Br 16,78.
Пример 7.
Следуют процессу, описанному в примере 3, но с использованием дигидрохлорида гидроксамовой кислоты О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенил-пропионовой кислоты в качестве компонента амидоксима в реакции диазотирования, получают дигидрохлорид гидроксамовой кислоты хлорида О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенил-пропионовой кислоты.
Выход 30% Температура плавления 149 152oC (из изопропанола).
ЯМР (основание, DMSOd6): 7,1 7,6 м (1OH), 4,5 т (14), 3,34d (2H), J=7,5 Гц, 3,9 br c (3H), 2,3 3,0 м (6H), 1,3 -1,9 м (6H), OH с экранированием.
Анализ по C23H30Cl2N2O2: молекулярный вес 437,40.
Вычислено: C 63,15, H 6,51, N 6,40, Cl 16,21.
Найдено: C 63,50, H 6,79, N 6,31, Cl 16,47.
Пример 8.
Следуя процедуре, описанной в примере 3, но с использованием дигидрохлорида амидоксима О-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенил-пропионовой кислоты в качестве исходного компонента амидоксима, получают дигидрохлорид гидроксамовой кислоты О-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенил-пропионовой кислоты. Выход 32% Температура плавления 155oC (из изопропанола).
Анализ по C22H30Cl2N2O2: молекулярный вес 425,40.
Вычислено: C 62,11, H 7,10, N 7,52, Cl 16,66.
Найдено: C 62,10, H 6,98, N 7,45, Cl 17,00.
Пример 9.
Следуя процессу, описанному в примере 3, но с использованием О-(3-изопропиламино-2-окси-1-пропил)-бензамидоксимдигидрохлорида в качестве исходного компонента амидоксима получают гидрохлорид О-(3-изопропиламино-2-окси-1-пропил)-бензгидроксамовой кислоты. Выход 12% Температура плавления 122oC (из изопропанола).
Анализ по C13H20Cl2N2O2: молекулярный вес 307,22.
Вычислено: C 50,82, H 6,56, N 9,11, Cl 23,08.
Найдено: C 51,12, H 6,58, N 9,05, Cl 22,89.
Пример 10.
N-/2-гидрокси-3-(пиридин-1-ил)-пропокси/-2-пиридинкарбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1).
Процесс проводят аналогично примеру 3, но используют О-/2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)-пропил-карбоксамидоксим дигидрохлорид в качестве амидоксима и продукт выделяют в виде малеината в среде ацетона. Выход 1,3 г (31%).
Т.пл. 61 64oC (из этилацетата).
TLC: Rf=0,67 (кизельгель 60, элюент: PhMe-MeOH-EtOAc-cc.NH4OH (7:6:6:1).
IR: ([см-1 J/KBr): 3416, 1670, 1574, 1506, 1367, 1055, 997, 991, 864, 791, 717.
1HNMR (250 MHz, DMSO; referent DMSO 2,50 [ppm]): 8,70d, 1H, 7,90 b, 2H, 7,53m, 1H (пиридин 6-3/4-5), 6,03s, 2H (CH=CH),4,32 bs, 3H (NOCH2+CHOH), 3,3-3,0 b, 6H(3•NCH2), 1,75 b, 4H/2•CH2 (3)/, 1,54 b, 2H/CH2(4)/.
13C-NMR (63MHz, DMSO; referent DMSO 39,3 [ppm]): 166,8, 148,5, 125,1, 136,8, 121,7, 149,1 (пиридин 2-3-4-5-6). 135,3 (CH=CH), 137,8 (C(C1)=N), 76,9 (NOCH2), 63,0 (CHOH), 57,9 (CH=CH2-N), 52,6 /CH2(2)/, 21,9 /CH2(3))/, 20,8 /CH2(4)/.
Пример 11.
N-/2-гидрокси-3-(диэтиламино)-пропокси/-3-пиридин- карбоксимидоилхлорид гидрохлорид (1:1).
К раствору 1,0 г (3,7 ммоль) N-/2-гидрокси-3-диэтиламино-пропокси/-3-пиридинкарбоксимид-амид (CAS /131 782-74-6/, CA 90 435907) в 5 мл воды и 1,8 мл HCl при 5 0oC добавляют по каплям раствор 0,81 г NaNO2 (11,7 ммоль) в 3 мл воды и смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Затем 0,78 г NaOH в 4 мл воды добавляют и продукт экстрагируют 2•10 мл воды. Эфирный раствор промывают водой 3•10 мл, высушивают над N2SO4 и выпаривают. Маслянистый осадок (0,53 г) растворяют в 5 мл изопропанола и продукт преципитируют добавлением 4 M HCl/изо- P2OH.
Выход: 0,35 г (29). Т.пл. 117 -118oC.
TLC: Rf=0,66 (кизельгель 60, элюент: PhMe-MeOH-Et OAС-cc. NH4OH (7:6:6: 1).
IR: /(см-1)/KBr: 3292, 2959, 2854, 1578, 1475, 1484, 1409, 1273, 1099, 1049, 976, 901, 838, 704.
1H-NMR (250 MHz, DMSO; referent DMSO 2,50 [ppm]): 10,35b, 1H (NH+), 8,97d, 8,70dd, 8,17m, 7,55m (пиридин 2-6-4-5-), 6,02d, 1H (OH), 4,45 4,25m, 3H (NOCH2+CHOH), 3,4 3,0m, 6H (3•NCH2), 2,25t, 6H (2•CH3).
13C-NMR (63 MHz, CDCl3, referent CDCl3 77,0 [ppm]): 151,0, 128,6, 134, 123,1, 148,0 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,2 /C(C1)= N/, 78,2 (NOCH2), 65,5 (CHOH), 55,5 (CH-CH2-N), 47,1 (CH2-CH3), 11,8 (CH3).
Пример 12.
N-/2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)-пропокси/-3-пиридинкарбокси-мидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1).
N-/2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)-пропокси/-3-пиридинкарбоксимид-амид- дигидрохлорид (СА /131782-78-0/, СА 90 435907) диазотируют согласно примеру 11. Продукт выделяют в виде малеината из этилацетата. Выход 0,3 г (25%), т. пл. 89 -92oC.
TLC: Rf=0,58 (кизельгель 60, элюент PbMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH (7:6:6:1).
IR: ([см-1]/KBr): 3323, 2953, 1585, 1497, 1385, 1366, 1194, 1070, 1022, 876, 864, 704.
1H-NMR (250 MHz, DMSO; referent DMSO 2,50 [ppm]): T 333K 8,97d, 8,69dd, 8,15m, 7,53m (пиридин 2-6-4-5), 6,03s, 2H (CH CH), 4,4-4,2m, 3H (NOCH2+CHOH), 3,4-3,1m, 6H(3•NCH2), 1,9bs, 4H(2•CH2).
13C-NMR (63 MHz, DMSO, referent DMSO 39,3 [ppm]): 166,8 (COOH), 151,3, 127,5, 134,2, 123,5, 147,0 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,6, (CH=CH), 134,6 /C(CI) /, 64,2 (CHOH), 55,9 (CH-CH2-N), 53,6 (NCH2), 22,1 (CH2).
Пример 13.
Аналогично были получены следующие соединения:
N-/2-гидрокси-3-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-пропокси/-3- пиридинкарбоксиимидоил хлорид.
N-/2-гидрокси-3-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-пропокси/-3- пиридинкарбоксиимидоил хлорид.
Т.пл. 78,5 79oC (изо Pr2O).
TLC: Rf=0,66 (кизельгель 60, элюент: PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH 7:6:6:1).
IR ([см-1] /KBr): 3090, 2930, 1580, 1435, 1379, 1307, 1275, 1204, 1094, 1049, 1020, 980, 914, 714.
1HNMR (250 MHz, CDCl3; referent TMS 0,0 [ppm]): 9,09d, 8,66dd, 8,12m, 7,35m (пиридин 2-6-4-5-), 4,33d, 2H (NOCH2), 2,6m, 2H(2•NCH), 1,8 1,2m, 6H(3•CH2), 1,12d, 6H (2•CH3).
13NMR (63 MHz, CDCl3, referent CDCl3 77,0 [ppm]): 151,0, 128,7, 134,3, 123,0, 148,0 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,1 /C(Cl)N), 78,5 (NOCH2), 66,9 (CHOH), 55,2 (NCH2), 59,3 57,7 (2•CH), 33,2 -32,9 δ /2•CH2 (3)/, 24,1 (CH2(4)/, 21,9-21,6 (2•CH3).
N-/2-гидрокси-3-(морфолин-1-ил)-пропокси/-3-пиридин-карбоксамидоил (Z)-2-бутендиоат (1:1).
Т.пл. 137 138oC.
TLC: Rf= 0,45 (кизельгель 60, элюент: PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH (7:6:6: 1).
IR ([cm-1] /KBr): 3310, 1580, 1483, 1464, 1443, 1354, 1072, 1024, 982, 870.
1H-NMR (250 MHz, DMSO; referent DMSO 2,50 [ppm]): 9,00d, 8,72dd, 8,18dd, 7,57m (пиридин 2-6-4-5), 6,03s, 2H (CH= CH), 5,9b, 1H(OH), 4,2-4,3b, 3H (NOCH2+CHOH), 3,80 d, 4H (2•OCH3, 3,0-3,3b, 6H (3•NCH2).
13C-NMR (63 MHz, DMSO; referent DMSO 39,3 [ppm]): 167,0 COOH), 151,5, 127,8, 134,4, 123,7, 147,2 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,2 (СH=СH), 134,2 /С(CI)= N/, 77,1 (NOCH2), 63,1 (CHOH), 58,4 (CH2-N), 63,2, 51,7 (морфолин).
N-/2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси/-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1.2).
Т.пл. 174 175oC.
TLC: Rf= 0,51 (кизельгель 60, элюент: PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH (7:6:6: 1).
IR ([см-1] /KBr): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864, 702.
1H-NMR (250 MHz, DMSO; referent TMS 0,0 [ppm]): 8,97d, 8,72dd, 8,17m, 7,56m (пиридин 2-6-4-5), 6,15s, 4H(CH= CH), 4,3m, 2H (NOCH2), 4,05m, 1H (CHOH), 3,25 2,5m, 16H (5•NCH2, NCH3, 2•NH+, OH), 11-14b (2•COOH).
13C-NMR (63 MHz, DMSO; referent DMSO 39,3 [ppm]): 166,8 (COOH), 151,3, 127,9, 134,3, 123,7, 147,1 (пиридил 2-3-4-5-6), 134,2 /C(CI)=N/133,2 (CH= CH), 78,0 (NOCH2), 65,7 (CHOH), 59,1 (CH-CH2-N), 55,2, 50,0 (NCH2), 42,3 (CH3).
N-/2-гидрокси-3-проп-2-ил-амино)-пропокси/-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-бутендиоат (1:1).
Т.пл. 108 109,5oC.
TLC: Rf= 0,55 (кизельгель 60, элюент: PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH (7:6:6: 1).
IR ([cm-1(KBr): 3200 (b), 1582, 1479, 1383, 1358, 1200, 1119, 1057, 986, 876, 700.
1H-NMR (250 MHz, DMSO; referent DMSO 2,50 [ppm]):9,08d, 8,72dd, 8,17m, 7,57m (пиридин 2-6-4-5), 8,04b, 2H( NH ), 6,02s, 2(CH=CH), 5,9b, 1H (OH), 4,30d, 2H (NOCH2), 4,19b, 1H(CH-OH), 3,10m, 1H es, 2,9m, 1H(NCH2), 3,35m, 1H es, 1,23d, 6H (изопропил).
13C-NMR (63 MHz, DMSO; referent DMSO 39,3 (ppm)/: 167,1 (COOH), 151,5, 127,7, 134,3, 123,7, 147,1 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,9 (CH=CH), 135,9 (CH= CH), 134,8 /C(CI) N/ 76,7 (NOCH2); 64,8 (CHOH), 49,7 (NCH2), 46,2, 18,6 es, 17,9 (изопропил).
N-/2-гидрокси-3-(трет. бутиламино)-пропокси/-3-пиридин-карбоксамидоил хлорид (Z)-2-бутеноат (1:1).
Т.пл. 148,5 149oC.
TLC: Rf= 0,51 (кизельгель 60, элюент: PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH (7:6:6: 1).
IR ([см-1] /KBr): 3500-2700 (b), 2986, 1632, 1582, 1470, 1356, 1204, 1124, 1067, 1034, 997, 874, 698.
1H-NMR (250 MHz, DMSO; referent DMSO 2,50 [ppm]): 12,4b, 1H(COOH), 8,98d, 8,72dd, 8,17m, 7,58m (пиридин 2-6-4-5), 8,35b, 2H( NH ), 6,03s, 2H(CH= CH), 5,9b, 1H(OH), 4,33d, 2H(NOCH2), 4,19b, 1H(CHOH), 3,10b, 1H es, 2,88m, 1H(NCH2), 1,3s, 9H (3•CH3).
13C-NMR (63 MHz, DMSO; referent DMSO 39,3 [ppm]): 167,0 (COOH), 151,5, 127,5, 134,3, 123,7, 147,1 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,8 (CH= CH), 134,6 (C(CI)-N/, 70,6 (NOCH2), 64,7 (CHOH), 56,2 (CH2-N), 43,4, 24,8 (бутил).
N-/2-гидрокси-2-(циклогексиламино)-пропокси/-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1).
Т.пл. 135,5 136,5oC.
TLC: Rf 0,64, кизельгель 60, элюент PhMe - MeOH-EtOAc-cc.NH4OH 7:6:6:1.
IR[cm-1] /KBr: 3500-2700 (b), 2943, 1590, 1454, 1350, 1200, 1040, 1003, 989, 872, 737, 714.
1H-NMR (250 MHz, DMSO; referent DMSO=2,50 (ppm): 8,98 d, 8,72 dd, 8,17m, 7,57m, 1H (пиридин 6-3/4-5), 8,4b, 2H ( NH 6,03s, 2H (CH=CH), 5,87b, 1H (OH), 4,328d, 2H (NOCH2), 4,22 m, 1H (CH-CH), 3,2-2,9m, 3H (NCH2+NCH), 2,15-1,0m, 1OH (5•CH2).
13C-NMR (63 MHz, DMSO; referent DMSO=39,3 (ppm): 167 (COOH), 151,5, 127,7, 134,3, 123,7, 147,1 (пиридин 2-3-4-5-6), 135,8 (CH=CH), 134,8 (C(CI)= N), 76,7 (NOCH2), 64,7 (CHOH), 56,1 (CH2-N), 45,9 (N-CH3), 28,5-27,8 (2•CH2(2)), 24,5-23,8 (2•CH2(3)), 23,7 (CH2(4)).
N-/2-гидрокси-3-(5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил/-пропокси/-3-пиридинкарбоксимидоил хлорид.
Т.пл. 111,5 112oC.
TLC: Rf 0,50, кизельгель 60, элюент CHCl3 CeOH 9:1.
IR[cm-1] /KBr: 3132 (b), 2949, 2812, 1580, 1514, 1488, 1384, 1289, 1225, 1128, 1053, 994, 922, 845, 810, 710, 700.
1H-NMR (250 MHz, DMSO; referent TMS=0,0 (ppm): 9,08d, 8,65d, 8,12d, 7,35m (пиридин 6-3-4-5-), 6,63s, 6,53s (Ph), 4,38d, 2H (NOCH2), 4,22m, 1H (CH-CH), 3,65 ABq, 2H(NCH2), 3,83 (2•s, 6H (2•CH3), 3,0-2,6m, 6H (3•CH2).
13C-NMR (63 MHz, CDCl3; referent CDCl3=77,0 (ppm): 151,1, 128,6, 134,4, 123,1, 148,0 (пиридин 2-3-4-5-6), 147,6, 147,2, 126,0, 125,8, 111,3, 109,3 (Ph), 135,4 (C(CI)=N), 78,1 (NOCH2), 65,7 (CHOH), 60,0 (CH2-), 55,8 (OCH3), 55,6 (N-CH2-Ph) 51,1 (N-CH2-CH2), 28,5 (CH2-CH2-Ph).
Пример 14.
N-/2-гидрокси-3-/(1-пиперидил)-пропокси/-α-(3,4-диметокси-фенил)-ацетимидоил хлорид.
3,87 г (10 ммоль) N-/2-гидрокси-3-/(1-пиперидил)-пропокси/- a -(3,4-диметоксибензил)-ацетамидин гидрохлорид (CAS/131782-83-7/) растворяют в 15 мл воды. Раствор охлаждают до -4/-5oC, добавляют 9,8 мл HCl и раствор 2,76 г (40 ммоль) NaNO2 в 8 мл воды (по каплям) при той же температуре. Смесь перемешивают при той же температуре дополнительно 2 ч и подщелачивают добавлением 2 NaOH/8 мл воды. Продукт экстрагируют 3x15 мл бензола, бензольный раствор промывают 15 мл воды и 15 мл насыщенного раствора NaCl, сушат над Na2SO4 и выпаривают.
2,9 г маслянистого остатка растворяют в 10 мл этилацетата, подкисляют HCl в этилацетате до pH 2 и выпаривают. Обработкой масла 20 мл ацетона получают 0,4 г твердого продукта непрореагировавшего продукта. Ацетоновый фильтрат выпаривают, осадок растворяют в 15 мл воды.
pH доводят до 8 NaHCO3 с последующей экстракцией 3х10 мл воды, высушивают над Na2SO4 и выпаривают. Сырой продукт был исследован хроматографически на 60 г кизельгеля в смеси ацетон-этилацетат (1:1). Выход: 1,02 (27,5%), бесцветное масло.
TLC: Rf=0,80, кизельгель 60, элюент PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH 7:6:6:1.
IR[cm-1]/film: 3400 (b), 2930, 1605, 1590, 1515, 1460, 1260, 1235, 1145, 1020, 980, 845, 745, 635.
1HNMR (250 MHz, CDCl3; referent TMS=0,0 (ppm): 6,82s, 2H and 6,77s, 1H (фенил), 4,17m, 2H (NOCH2), 4,05m, 1H(CH), 3,86 2•s, 67 (2•OCH3), 3,71s, 2H (Ph-CH2), 3,6b, 1H(OH), 2,38d, 2H (CH2-CH2-N), 2,58m, 2H, 2,37m, 2H, 1,56m, 4H and 1,45m, 2H (пиперидин).
13C-NMR (63 MHz, CDCl3; referent CDCl3=77,0 (ppm): 149,0, 148,3, 127,1, 121,3, 112,1 and 111,2 (фенил), 139,1 (C)CI)=N), 77,3 (NOCH2), 65,3 (CH), 60,9 (CH2-CH2-N), 55,8 (OCH3), 42,3 (Ph-CH2), 54,6, 25,9 and 24,1 (пиперидин). Структурные формул соединений I VIII приведены в таблице.
Claims (3)
1. Производные гидроксамовой кислоты общей формулы I
где m 0 или 2;
X атом галогена;
R фенил, который может быть замещен C1 - C4-алкоксигруппой, или пиридил;
R1 атом водорода или C1 C5-алкил;
R2 C1 C5-алкил, C5 - C7-циклоалкил;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей пиридинил, пиперидинил, который может быть замещен двумя C1 C4-алкильными группами, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, замещенный C1 C4-алкильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, замещенный двумя C1 C4- алкоксигруппами;
и их кислотно-аддитивные соли.
где m 0 или 2;
X атом галогена;
R фенил, который может быть замещен C1 - C4-алкоксигруппой, или пиридил;
R1 атом водорода или C1 C5-алкил;
R2 C1 C5-алкил, C5 - C7-циклоалкил;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей пиридинил, пиперидинил, который может быть замещен двумя C1 C4-алкильными группами, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, замещенный C1 C4-алкильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, замещенный двумя C1 C4- алкоксигруппами;
и их кислотно-аддитивные соли.
2. Способ получения соединений общей формулы I, охарактеризованной в п. 1, и их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы VII
где R, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке галоидирующим агентом и полученное при этом соединение общей формулы VIII
где m, X, R, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают гидролизу в водно-щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли.
где R, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке галоидирующим агентом и полученное при этом соединение общей формулы VIII
где m, X, R, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают гидролизу в водно-щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли.
3. Способ получения соединений общей формулы I по п. 1 и их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где m, R, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, диазотируют в присутствии нитрита натрия и галоидводородной кислоты с последующим разложением полученной при этом соли диазония и выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли.
где m, R, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, диазотируют в присутствии нитрита натрия и галоидводородной кислоты с последующим разложением полученной при этом соли диазония и выделением целевого продукта в форме основания или в виде кислотно-аддитивной соли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU885405A HU207988B (en) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU5405/88 | 1988-10-20 | ||
| PCT/HU1989/000048 WO1990004584A1 (en) | 1988-10-20 | 1989-10-19 | Novel o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2093508C1 true RU2093508C1 (ru) | 1997-10-20 |
Family
ID=10970243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894830570A RU2093508C1 (ru) | 1988-10-20 | 1989-10-19 | Производные гидроксамовой кислоты и их кислотно-аддитивные соли и способы их получения (варианты) |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5147879A (ru) |
| EP (1) | EP0417210B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0819078B2 (ru) |
| KR (1) | KR0154117B1 (ru) |
| AU (1) | AU620460B2 (ru) |
| CA (1) | CA2000830C (ru) |
| DE (1) | DE68913737T2 (ru) |
| DK (1) | DK175584B1 (ru) |
| ES (1) | ES2020030A6 (ru) |
| FI (1) | FI93214C (ru) |
| GR (1) | GR1002253B (ru) |
| HU (1) | HU207988B (ru) |
| IE (1) | IE65113B1 (ru) |
| IL (1) | IL92000A (ru) |
| NO (1) | NO178148C (ru) |
| PL (1) | PL164547B1 (ru) |
| PT (1) | PT92041B (ru) |
| RU (1) | RU2093508C1 (ru) |
| UA (1) | UA34412C2 (ru) |
| WO (1) | WO1990004584A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2443417C2 (ru) * | 2006-11-02 | 2012-02-27 | Н-Джин Ресерч Лабораториз Инк. | Уменьшение избыточной массы тела или ожирения |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2123252T3 (es) * | 1994-05-06 | 1999-01-01 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Nuevos derivados de acido hidroximico, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimiento para su preparacion. |
| US5665756A (en) * | 1994-08-03 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders |
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUT78138A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt | Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása |
| HUT78139A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére |
| US6458371B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-10-01 | Medgene, Limited | Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin |
| US6884424B2 (en) | 1995-12-22 | 2005-04-26 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight |
| AU745987B2 (en) * | 1995-12-22 | 2002-04-11 | N-Gene Research Laboratories Inc. | A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin |
| DE19607960A1 (de) * | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Ketonoximether durch Boronsäurekupplung |
| GB9613339D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Kritzinger Ann C | Limp bookbinding assembly technique for two books in one pass |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| HU220971B1 (hu) * | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
| WO2000007580A2 (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-17 | N-Gene Kutató Kft. | Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| US6933104B1 (en) | 1999-04-23 | 2005-08-23 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
| HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| EP1408966B1 (en) * | 2001-07-17 | 2008-02-20 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Synergistic pharmaceutical combinations for the prevention or treatment of diabetes |
| HUP0105205A2 (hu) * | 2001-11-29 | 2003-08-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Metformint és egy hidroxilaminszármazékot tartalmazó, gyógyászati készítmény |
| ES2298438T3 (es) * | 2001-12-21 | 2008-05-16 | Rhodia Inc. | Composiciones estables combinadas de tensioactivos cationicos y anionicos. |
| CN1615296A (zh) * | 2002-01-11 | 2005-05-11 | 拜奥列克斯研究发展公司 | 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 |
| HUP0303584A3 (en) * | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| EA201100805A1 (ru) | 2008-11-18 | 2011-10-31 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Терапевтический агент при хориоретинальном дегенеративном заболевании, содержащий в качестве активного ингредиента производное пиридин-3-карбальдегид-o-(пиперидин-1-илпропил)оксима |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| KR101995300B1 (ko) | 2018-03-30 | 2019-10-17 | 주식회사 아세아텍 | 다목적 관리기용 작업기 탈부착장치 |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| CN112174853B (zh) * | 2020-11-03 | 2023-07-25 | 湖南经世新材料有限责任公司 | 一种氨解法制备（z）-n-羟基苯脒的方法 |
| NZ800483A (en) | 2020-11-19 | 2024-03-22 | Zevra Denmark As | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
| CA3232921A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Zevra Denmark A/S | Oximes and their use in treatment of gba-related diseases |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670497C3 (de) * | 1967-06-06 | 1973-12-20 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| HU177578B (en) * | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
| US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| US4308399A (en) * | 1977-08-30 | 1981-12-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| EP0369944A1 (de) * | 1988-11-18 | 1990-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Oxadiaminobutane |
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
-
1988
- 1988-10-20 HU HU885405A patent/HU207988B/hu unknown
-
1989
- 1989-10-16 IL IL9200089A patent/IL92000A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 CA CA002000830A patent/CA2000830C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 IE IE336489A patent/IE65113B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 US US07/499,318 patent/US5147879A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 PT PT92041A patent/PT92041B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 EP EP89911590A patent/EP0417210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 GR GR890100669A patent/GR1002253B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 WO PCT/HU1989/000048 patent/WO1990004584A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-19 AU AU44186/89A patent/AU620460B2/en not_active Expired
- 1989-10-19 JP JP1510821A patent/JPH0819078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-19 RU SU894830570A patent/RU2093508C1/ru active
- 1989-10-19 KR KR1019900701346A patent/KR0154117B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 DE DE68913737T patent/DE68913737T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 PL PL89281898A patent/PL164547B1/pl unknown
- 1989-10-19 UA UA4830570A patent/UA34412C2/ru unknown
- 1989-10-20 ES ES8903542A patent/ES2020030A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-18 NO NO902703A patent/NO178148C/no unknown
- 1990-06-19 FI FI903075A patent/FI93214C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-19 DK DK199001497A patent/DK175584B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-01 US US07/906,402 patent/US5296606A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-07 US US08/072,765 patent/US5328906A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США N 4308399, кл. C 07 D 95/14, 1981. Патент США N 4323688, кл. C 07 D 35/04, 1982. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2443417C2 (ru) * | 2006-11-02 | 2012-02-27 | Н-Джин Ресерч Лабораториз Инк. | Уменьшение избыточной массы тела или ожирения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2093508C1 (ru) | Производные гидроксамовой кислоты и их кислотно-аддитивные соли и способы их получения (варианты) | |
| US4187220A (en) | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2001525399A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性作動薬 | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| US4439444A (en) | Amidobenzamides, their salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6216942B2 (ru) | ||
| CZ315098A3 (cs) | Antagonisté alfa1-adrenergických receptorů | |
| US4357333A (en) | N-Substituted 2-(8-halo and trifluoromethyl 4-quinolylamino)benzamides and analgesic use thereof | |
| JPH0215067A (ja) | イソキノリンスルホンアミド誘導体 | |
| US4335123A (en) | 1-Acyl-8-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinolines, compositions and use | |
| SU1709911A3 (ru) | Способ получени производных хинолина | |
| EP0089089A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives having antiaggressive activity | |
| PL162513B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych i midazolu PL PL PL PL PL | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| JPH06135925A (ja) | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 | |
| US3085094A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JP3514784B2 (ja) | アリールアミド誘導体 | |
| CA1322755C (en) | Acetamide compounds | |
| CZ280088B6 (cs) | 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu | |
| JPS63211267A (ja) | イソキノリンスルホンアミド誘導体 | |
| US5218117A (en) | Process for preparing isoquinoline compounds | |
| JPS61233678A (ja) | ベンジルピペラジン誘導体 | |
| JPH05504778A (ja) | 新規３（２ｈ）―ピリダジノン、それを含む医薬組成物及びその調製方法 | |
| WO1984004302A1 (en) | Substituted picolinic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them | |
| JPS5912112B2 (ja) | 新規置換アニリン誘導体 |