CZ280088B6 - 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu - Google Patents
4(5)-imidazoly inhibující aromatázu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280088B6 CZ280088B6 CS912868A CS286891A CZ280088B6 CZ 280088 B6 CZ280088 B6 CZ 280088B6 CS 912868 A CS912868 A CS 912868A CS 286891 A CS286891 A CS 286891A CZ 280088 B6 CZ280088 B6 CZ 280088B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- imidazole
- compounds
- halogen
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- -1 methoxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 12
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QHJCFHQSUYYMAR-UHFFFAOYSA-N 5-[2,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(C=1C=CC(F)=CC=1)CC1=CNC=N1 QHJCFHQSUYYMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 17
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 12
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract description 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 abstract description 6
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- DSLSWLFUSZMYMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)butan-2-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CC1=CNC=N1 DSLSWLFUSZMYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMBKFUFOVXHMN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diphenylbutyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC=NC=1CC(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 OGMBKFUFOVXHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCZSGREVRKSMJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CC=1N=CNC=1)CCC1=CC=CC=C1 KDCZSGREVRKSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQBYYAJWJKEPN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(2,4-diphenylbut-1-enyl)imidazole Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C=C(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 NLQBYYAJWJKEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQIEYQGIYOUMA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[2-(4-fluorophenyl)-4-phenylbut-1-enyl]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CCC=1C=CC=CC=1)=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 FUQIEYQGIYOUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMFRAJGWCPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)propanoyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 BMFRAJGWCPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Chemical class CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006578 reductive coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nové deriváty imidazolu vzorce I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R'.sub.1 .n.a R'.sub.2.n., které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, methoxy, nitro, amino, kyano, trifluormethyl, difluormethyl, monofluormethyl nebo atom halogenu; R' je atom vodíku nebo -CH.sub.2.n.(C.sub.6.n.H.sub.5.n.)R.sub.3.n., kde R.sub.3 .n.je atom vodíku, methyl nebo atom halogenu; R.sub.4 .sub..n.je atom vodíku nebo hydroxyskupina a R.sub.5 .n.je atom vodíku nebo hydroxyskupina, nebo R.sub.4 .n.a R.sub.5 .n.společně tvoří vazbu a n je 1 až 4 a jejich netoxické soli projevují inhibiční vlastnosti vůči aromatáze a desmoláze. Sloučeniny selektivně inhibující aromatázu jsou cenné při léčení nemocí závislých na estrogenu, jako je rakovina prsu nebo benigní hyperplasie prostaty (BPH).ŕ
Description
Vynález se týká substituovaných derivátů imidazolu a jejich netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Pat. spis EP-A-0194984 popisuje imidazolové deriváty, které mají zablokující účinky a/nebo protikřečové účinky, které mají využití jako terapeutická činidla.
Pat. spis EP-A-O311447 popisuje imidazolové deriváty, které vykazují farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční aktivitu vůči aromatáze a mohou být využity v léčení nemocí, závislých na estrogenu, např. rakoviny prsu.
Pat. spis EP-A-165779 popisuje 4(5)-substituované imidazolové deriváty, inhibující aromatázu, a způsob jejich použití k inhibici aromatázy nebo k léčení a/nebo prevenci nemocí, závislých na estrogenu, a farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku tyto deriváty.
Pat. spis EP-A-0390, který byl publikován 03.10.1990, popisuje imidazolové deriváty, které vykazují inhibiční vlastnosti vůči aromatáze a desmoláze a dokládá, že sloučeniny velmi selektivně inhibující aromatázu, jsou cenné v léčení nemocí, závislých na estrogenu, např. rakoviny prsu.
Podstata vynálezu
Deriváty imidazolu podle vynálezu mají obecný vzorec I (I) kde Rlr R2, R']_ a R'2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, CH3 , C2H5, C-jH7, OCH-j, NO2 , NH2 , CN, CF3, CHF2, CH2F nebo atom halogenu R' je atom vodíku nebo skupina
-1CZ 280088 B6 kde R3 znamená atom vodíku, CH3 nebo atom halogenu; R4 znamená atom vodíku nebo OH a Rg znamená atom vodíku nebo OH, nebo R4 a R5 společně tvoří vazbu a n je číslo 1 až 4.
Do rozsahu vynálezu spadají také netoxické adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Sloučeniny vzorce I tvoří kyselé adiční soli jak s organickými, tak s anorganickými kyselinami. Mohou tudíž tvořit mnoho farmaceuticky upotřebitelných kyselých adičních solí, jako například chloridy, bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, formiáty, vínany, maleinany, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod.
Výhodnými významy R^, R2, R^ a R2 jsou atom vodíku, kyanoskupina nebo atom halogenu, zejména atom vodíku, kyanoskupina nebo atom fluoru. Fenylové skupiny mohou být substituované v orto, meta nebo para poloze. Jestliže je fenylová skupina monosubstituovaná, pak je přednostně substituovaná v poloze para.
Přednostně znamená R' atom vodíku a R4 a R5 každý atom vodíku.
Do rozsahu vynálezu jsou zahrnuty také farmaceutické prostředky, obsahující nejméně jednu ze sloučenin vzorce I nebo její netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl a kompatibilní farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny podle vynálezu vykazují, v závislosti na významu substituentů R’, R^, R2, R^ a R2, různý stupeň inhibičních vlastností vůči aromatáze a desmoláze. Z nich sloučeniny, velmi selektivně inhibující enzym aromatážu, jsou cenné při léčbě nemocí, způsobených estrogenem, jako je rakovina prsu nebo benigní hyperplasie prostaty /BPH/.
Předložený vynález se také týká použití sloučenin vzorce I nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí k léčení. Vynález se dále týká použití sloučenin vzorce I nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí k přípravě léku pro inhibici aromatázy.
Sloučeniny vzorce I se mohou připravovat reakcí podle Mc Murry, která spočívá v reduktivní kopulační reakci difenylketonu vzorce II (II) kde Rlz R2 R^ a Rz 2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylskupinu, difluormetylskupinu nebo atom halogenu a n je číslo 1 až 4 s 4/5/-imidazolaldehydem vzorce III
-2CZ 280088 B6
(III) kde R' má shora uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo dimetoxyetanu, v přítomnosti sloučeniny titanu s nízkým mocenstvím, v inertní atmosféře, například v dusíku nebo argonu, za vzniku sloučenin vzorce I, kde R4 a R5 společně tvoří vazbu vzorce IV
(IV)
Nenasycené sloučeniny vzorce IV se izolují a potom hydrogenují. Alternativně mohou být hydrogenovány přímo v kyselém prostředí bez předchozí izolace. Hydrogenace se obvykle provádí při teplotě místnosti při dobrém míchání v alkoholu, jako etanolu, v přítomnosti katalyzátoru ve vodíkové atmosféře. Vhodnými katalyzátory jsou například oxid platiny, paladium na uhlí nebo Raney nikl.
Reakční schéma tohoto stupně cím způsobem:
může být znázorněno následují-
(IV) (V)
Jestliže R' znamená substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, může se tato skupina odstranit hydrogenací, je-li třeba.
-3CZ 280088 B6
V tom případě se hydrogenace provádí v kyselém prostředí, jakým je směs kyseliny chlorovodíkové a etanolu.
Schéma reakce této hydrogenace, která vede ke sloučeninám vzorce I, kde R', R4 a R5 každý znamená atom vodíku, může být znázorněno následovně:
(V)
(VI)
Jiným způsobem odstranění benzylskupiny R' je reakce s přenosem vodíku, v níž se výchozí sloučenina vzorce V zahřívá na teplotu zpětného toku s mravenčanem amonným a 10 % Pd/C ve vhodném nižším alkoholu, jako metanolu nebo etanolu, nebo jejich vodném roztoku. Sloučeniny vzorce VI se mohou rovněž připravovat ze sloučenin vzorce IV reakcí s přenosem vodíku s mravenčanem amonným nebo hydrogenací jak dvojné vazby, tak i chránící skupiny benzylskupiny současně. Jestliže jeden nebo více substituentů , R2, Rý a R'2 znamená kyanoskupinu, musí se tato během reakce s přenosem vodíku chránit.
Keton vzorce II se může připravit například kondenzaci a hydrogenací vhodně substituovaného acetofenonu a benzaldehydu.
Dalším způsobem přípravy sloučenin čívající v reakci ketonu vzorce VII vzorce I je reakce, spo-
(VII) kde R’ a n mají dříve uvedený význam a R-^ a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl,
-4CZ 280088 B6 metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, fluormetyl nebo atom halogenu, s vhodným derivátem halogenidu vzorce VIII
(VIII) kde R^ a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu, v přítomnosti alkyllithia, jako n-butyllithia, nebo hořčíku ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, za vzniku sloučenin vzorce IX
(IX) kde R' , Rlz R2, R'i, R2 a n mají význam uvedený u vzorců VII a VIII. Sloučeniny vzorce IX se dále dehydratují na sloučeniny vzorce I, kde R4 a R5 společně tvoří vazbu /IV/. Voda se odstraňuje obvyklými způsoby, např. zahřátím se suchým kyselým síranem draselným. Nenasycené sloučeniny /IV/ se hydrogenují způsoby, popsanými dříve. Benzylskupina R' může být rovněž odstraněna ze sloučenin vzorce IX reakcí s přenosem vodíku za vzniku sloučenin vzorce X
kde Rx, R2, Rz x a R*2 mají význam, definovaný u vzorce IX.
-5CZ 280088 B6
Sloučeniny vzorce VII se mohou připravit např. z 4/5/-imidazolacetaldehydu a vhodného arylalkylhalogenidu a následnou oxidací.
Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů znamená kyanoskupinu, se mohou připravit rovněž způsobem, popsaným shora, ale kyanoskupina/y/ ve vzorcích VII a VIII se pak musí chránit terč, butylaminokarbonylskupinou nebo oxazolinylskupinou, a R' je chránící benzylskupina nemůže být jedním ze substituentů. Sloučeniny vzorce IX, kde jeden nebo více substituentů znamená terč, butylaminokarbonylskupinu nebo oxazolinylskupinu /IX'/ se dehydratují a hydrogenují způsoby, popsanými dříve a dále zahřívají na teplotu zpětného toku V SOC12 za vzniku sloučenin vzorce VI, kde jeden nebo více substituentů Rlz R2, R2 a Rj znamená kyanoskupinu.
Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů Rlf R2, Rj a R2 znamená kyanoskupinu, se mohou rovněž připravit zahříváním sloučenin vzorce IX, kde jeden nebo více substituentů znamená terč, butylaminokarbonylskupinu nebo oxazolinylskupinu /IX'/, na teplotu zpětného toku s např. SOC12, POC13 nebo PC15, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, za vzniku sloučenin vzorce I, kde R' znamená benzylskupinu, R4 a R5 tvoří společně vazbu a jeden nebo více ze substituentů R-|_, R2, a R2 znamená kyanoskupinu. Substituenty, které neznamenají kyanoskupinu, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu. Nenasycené sloučeniny se hydrogenují způsoby, popsanými dříve.
Sloučeniny vzorce X, kde jeden nebo více substituentů znamená terč, butylaminokarbonylskupinu nebo oxazolinylskupinu /X'/, se mohou dehydratovat např. SOC12, POC13 nebo PC15, jak je popsáno dříve, za vzniku sloučenin vzorce XI
(XI) kde jeden nebo více substituentů Rx, R2, R^ a R2 znamená kyanoskupinu a substituenty, které neznamenají kyanoskupinu, znamenají atom vodíku, metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, metoxyskupinu, trifluormetylskupinu, difluormetylskupinu, monofluormetylskupinu nebo atom halogenu.
-6CZ 280088 B6
Dalším způsobem získání sloučenin vzorce I, kde substituenty mají význam, definovaný u vzorce XI, je zahřívání sloučenin vzorce IX' nebo X' na teplotu zpětného toku ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormetanu, v přítomnosti SOC12 za vzniku sloučenin vzorce IV, kde R' je atom vodíku nebo chránící skupina a substituenty Rx, R2, R-l a R; 2 jsou definovány u vzorce X'. Nenasycené sloučeniny se dále podrobí reakci s přenosem vodíku nebo hydrogenaci za vzniku sloučenin vzorce VI, kde substituenty mají význam, definovaný u vzorce XI.
Sloučeniny vzorce VI, kde substituenty mají význam, definovaný u vzorce X', se mohou připravit reakci s přenosem vodíku ze sloučenin vzorce IX'.
Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů Rj_, R2, R'í a R2 znamená aminoskupinu, se mohou připravit hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde jeden nebo více substituentů znamená nitroskupinu. Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů znamená nitroskupinu, se mohou připravit nitrací.
Sloučeniny vzorce I, kde R' je benzylskupina, se mohou připravit benzylací odpovídajících sloučenin, kde R' je atom vodíku. Výchozí sloučenina se nejprve zpracuje se silnou bází, jako je hydroxid sodný ve vodé nebo hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako dimetylformamidu, za vzniku soli imidazolu s alkalickým kovem, a pak ve druhém stupni se přidá benzylhalogenid. Reakční schéma může být znázorněno následujícím způsobem:
H
-7CZ 280088 B6
Volná aminoskupina musí být chráněna během benzylace.
| Dalším způsobem přípravy sloučenin vzorce IV fenylhalogenových sloučenin vzorce XIV R/1\ r/2 | je reakce | |
| íll | (XIV) | |
| I /“V- | Ri | |
| Hal—CH—(CH^n--d | -r2 |
kde Rlf R2 R3 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu, n je 1 až 4 a Hal je atom halogenu s 4/5/-imidazolaldehydem vzorce III za použití n-butyllithia jako činidla, za vzniku sloučenin vzorce XV
Sloučeniny vzorce XV se mohou dehydratovat za vzniku sloučenin vzorce IV, kde substituenty R1; R2, R3 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu. Sloučeniny vzorce IV, kde jeden nebo více substituentů znamená kyanoskupinu, se mohou připravit stejným způsobem, když kyanoskupina/y/ je /jsou/ chráněné.
Ještě dalším způsobem přípravy sloučenin vzorce I je postup, spočívající v reakci 4/5/-imidazolaldehydu vzorce III s esterem kyseliny α-bromfenyloctové vzorce XVI
(XVI)
-8CZ 280088 B6 kde R'^ a R'2f které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu a R je nižší alkyl podle Reformatského, za vzniku esteru kyseliny β-hydroxy-α-fenylimidazolpropionové vzorce XVII
(XVII)
Sloučeniny vzorce XVII se mohou dehydratovat a hydrogenovat za vzniku esterů nasycené kyseliny a-fenylimidazolpropionové, které se mohou redukovat na aldehydy vzorce XIX
(XIX) nebo převést na amidy vzorce XX
(XX) kde R3 a R4 znamenají nižší alkyl, nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku tvoří kruh. Reakce sloučenin vzorce XIX nebo XX s vhodným aryl nebo arylalkylhalogenidem vzorce XXI
-9CZ 280088 B6
(XXI) kde R^ a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, amino, kyano, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu a n je 1 až 4, v přítomnosti alkyllithia, např. n-butyllithia, nebo hořčíku poskytne alkoholy vzorce XXII nebo ketony vzorce XXIII. Substituenty a R2 halogenidu vzorce XXI se musí, pokud
(XXII)
(XXIII)
Sloučeniny vzorců XXII a XXIII se mohou dále redukovat, dehydratovat a hydrogenovat za vzniku sloučenin vzorce I, kde Rlz R2, Rí a R2· které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, amino, kyano, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu.
Sloučeniny vzorce I, jejich netoxické farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli nebo jejich směsi se mohou podávat parenterálně, intravenózně nebo orálně. Obvykle se účinné množství sloučeniny smísí s farmaceuticky vhodným nosičem. Zde užitý výraz
-10CZ 280088 B6 účinné množství zahrnuje taková množství, která poskytují požadovaný účinek, aniž by působila negativní vedlejší účinky. Přesné množství, použité v jednotlivém případě, je závislé na řadě faktorů, jako je způsob podávání, typ savce, tělesný stav toho, komu je sloučenina podávána atd. a samozřejmě na struktuře sloučeniny.
Farmaceutické nosiče, které se obvykle používají spolu se sloučeninami podle vynálezu, mohou být pevné nebo kapalné a obecně se vybírají s ohledem na zamýšlený způsob podávání. Tak například pevné nosiče zahrnují laktózu, sacharózu, želatinu a agar, zatímco kapalné nosiče zahrnují vodu, sirup, podzemnicový olej a olivový olej. Další vhodné nosiče jsou odborníkovi v oboru farmaceutických přípravků známé. Další kombinace sloučeniny a nosiče může být upravena do řady přijatelných forem, jako jsou tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze a prášky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména cenné jako činidla, inhibující aromatázu a jsou tudíž použitelné pro léčení nemocí, závislých na estrogenu, např. rakoviny prsu nebo benigní hyperplasie prostaty /BPH/.
Estrogeny jsou esenciální steroidy ve fyziologii a funkci normálního vývoje prsu a pohlavních orgánů ženy. Na druhé straně jsou estrogeny známé jako stimulátory růstu rakovinných nádorů, závislých na estrogenu, zejména rakoviny prsu a sliznice děložní, a mohou zvyšovat riziko vývoje rakoviny prsu, jsou-li podávány ve farmakologických dávkách dlouhou dobu. Nadměrná produkce estradiolu může být také příčinou benigních onemocnění hormonálně závislých orgánů. Význam estrogenů jako stimulátorů a/nebo regulátorů růstu rakovinových nádorů je nepochybně zdůrazněn skutečností, že antiestrogeny zaujímají ústřední postavení při léčení estrogenní receptorové oblasti rakovinového nádoru prsu. Antiestrogeny se váží k receptorům estrogenu a tak inhibují biologický účinek estrogenů. Toto bylo potvrzeno klinicky syntézou nespecifického steroidního inhibitoru aminoglutethimidu. Syntéza estrogenu může být specificky blokována inhibici enzymu aromatázy, který je klíčovým enzymem v biochemické syntéze estrogenu. Inhibice aromatázy je důležitá, protože jednotlivé tumory prsu syntetizují estradiol a estrom in šitu a tudíž kontinuálně stimulují růst, /Alan Lipton et al., Cancer 59:770-782, 1987/.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat enzym aromatázu byla prokázána metodou zkoušky in vitro podle M. Pasanena /Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985, pp. 94-99/. Byl užit enzym lidské aromatázy. Enzym byl připraven z lidské placenty, která obsahuje enzym. Mikrosomální frakce /100000 x g precipitát/ byla připravena odstředěním. Enzymový preparát byl použit bez dalšího čištění. Testované sloučeniny, jejichž výčet je uveden v tabulce 1, byly přidány spolu se 100000 dpm 1,2/3H/-androsten-3,17-dionu a systémem, generujícím NADPH. Koncentrace testovaných sloučenin byly 0,001; 0,01 a 1,0 mM. Inkubace se prováděla při teplotě 37 ’C po dobu 40 minut. Aromatizace 1,2/3H/-androsten-3,17-dionu má za následek produkci 3H2O. Tritiovaná voda a tritiovaný substrát se jednoduše oddělí pomocí Sep-PakR kolonky, která absorbuje steroid, ale poskytuje volný vodný výluh. Radioaktivita byla měřena kapalným scintilač-11CZ 280088 B6 ním počítačem. Inhibice aromatázy byla stanovena porovnáním 3H20-radioaktivity vzorků, ošetřených inhibitorem, a kontrolních vzorků, neobsahujících inhibitor. Hodnoty IC-50 byly stanoveny jako koncentrace, inhibující účinnost enzymu z 50 %. Tyto koncentrace jsou uvedeny v tabulce 2.
Účinnost štěpení postranního řetězce cholesterolu /SCC/ /desmoláza/ byla stanovena podle metody Pasanena a Pelkonena /Steroids 43: 517-527, 1984/. Inkubace se prováděly v 1,5 ml Eppendorfových plastických zkumavkách na Eppendorfově třepačce, centrifuga a inkubátor byly užity jako jednotka. Do 300 μΐ inkubačního objemu byl přidán substrát /5 μΜ/ připravený podle Hanukoglu a Jefcoate /J. Chromatogr. 190: 256-262, 1980/ a 100000 dpm radioaktivního 3H-4-cholesterolu /čistota sloučeniny byla kontrolována TLC/ v 0,5 % Tween 20, 10 mM MgCl2, 5 μΜ kyanoketonu a 2 mM NADPH. Kontroly obsahovaly všechny uvedené substance, ale enzymový preparát byl inaktivován před inkubací přídavkem 900 μΐ metanolu. Jako zdroj enzymu byla užita mitochondriální frakce /1 mg proteinu/ z lidské placenty nebo hovězích nadledvinek. Po 30 minutové inkubaci při teplotě 37 ’C byla reakce ukončena přídavkem 900 μΐ metanolu; ke každému inkubovanému vzorku bylo přidáno 1500 dpm značeného 14C-4-pregnenolonu a zkumavky byly energicky třepány. Po 10 minutovém vyrovnání /ekvilibraci/ byly metanolem vysrážené proteiny odstraněny odstředěním /8000 x g po 2 min/ a supermatant se nasál do 1 ml plastické injekční stříkačky a vložil do předem ekvilibrované /75 % metanol/ kolonky. Kolona byla promyta jedním ml 75 % metanolu a pak 3 ml 80 % metanolu. Eluát 80 % metanolu byl nalit do scintilační nádobky, do které bylo přidáno 10 ml scintilační kapaliny. Radioaktivita se měřila použitím programu dvojitého značení na kapalném scintilačním počítači /LKB RackBeta/. Druhové aktivity pro enzymové preparáty z placenty a hovězích nadledvinek činily 0,5 až 3 a 50 až 100 pmol tvořeného pregnenolonu/mg proteinu/min.
Ve zkouškách inhibice byla substance /finální rozmezí koncentrace od 1 do 1000 μΜ/ přidána do inkubační směsi o objemu 10 až 20 μΐ, obvykle jako metanolový nebo etanolový roztok. Stejný objem rozpuštěné látky byl přidán do kontrolní inkubační lahvičky. Hodnoty IC-50 /koncentrace způsobující 50%ní inhibici/ byly stanoveny graficky a jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 1: Testované sloučeniny číslo Název
1. 4-/2,4-difenylbutyl/-lH-imidazol
2. 4-/2-/4-fluorfenyl/-4-fenylbutyl/-lH-imidazol
3. 4-/2,4-bis/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol
4. 4-/2-/4-kyanofenyl/-4-/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol
Tabulka 2: Inhibice lidské aromatázy a desmolázy testovanými sloučeninami. IC-50 představuje koncentraci, která inhibuje enzym z 50 %.
| AROMATÁZA | DESMOLÁZA | |
| sloučenina | IC-50 | IC-50 |
| č. | μπιοί/ΐ | μιηοΐ/ΐ |
| 1. | 5,5 | 12 |
| 2. | 2,2 | 28 |
| 3. | 1,3 | 20 |
| 4. | 0,5 | 6,6 |
Denní dávka pro pacienta se pohybuje od asi 20 do asi 200 mg, podávaných orálně.
Akutní toxicita LD50 byla stanovena na mladých dospělých samičkách myší kmene NMRI, podávalo se formou orální. Hodnota LD50 pro 4-/2,4-bis/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol byla 400 mg/ kg.
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklady provedení vynálezu FH NMR spektra byla stanovena na Bruker AC-P300 přístroji. Referenční látkou byl tetrametylsilan. MS spektra byla stanovena na přístroji Kratos MS80RF Autoconsole.
Příklad 1 a/ l-Benzyl-5-/2-/4-fluorfenyl/-4-fenyl-l-butenyl/-lH-imidazol
Baňka se naplní 41,7 g/0,642 mol/ Zn a 200 ml tetrahydrofuranu. Ke směsi se při 0 až 10 ’C přikape TiCl4 /60,3 g, 0,321 mol/ a směs se pak hodinu zahřívá na teplotu zpětného toku. Při teplotě místnosti se ke směsi přidá 12,2 g /0,054 mol/ 4*-f luorpropiof enonu a 14,9 g /0,080 mol/ l-benzyl-5-imidazolylaldehydu ve 250 ml THF. Směs se zahřívá k varu a refluxování pokračuje tři hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přilije k 10 % roztoku K2CO3. Přidá se toluen a směs se přefiltruje přes křemičitou zeminu. Toluenová fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje znovu toluenem. Toluenové extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší s MgSO4 a odpaří dosucha. Surový produkt se vyčisti chromatografíčky za použití metylénchloridu a metanolu v poměru 9,75:0,25 jako eluentu.
MS: 382 /14,M+’/, 291 /34/, 200 /4/, 91 /100/
Použitím téže metody byly připraveny například následující sloučeniny, zahrnuté do vynálezu:
-13CZ 280088 B6 l-benzyl-5-/2,4-difenyl-l-butenyl/-lH-imidazol
MS: 364 /30,M+*/, 273 /72/, 182 /9/, 91 /100/, 65 /11/ l-benzyl-5-/2,4-bis/4-fluorfenyl/-l-butenyl/-lH-imidazol
MS: 400 /31,M+*/, 291 /73/, 200 /9/, 109/35/, 91 /100/ 1H NMR /jako HCl-sůl, CDC13/:
2,62 /široké t, 2H/, 2,82 /široké t, 2H/, 5,34 /s, 2H/, 6,20 /s, 1H/, 6,43 /s, 1H/, 6,86-7,5 /m, 13H, 8,93 /s, 1H/ b/ 4-/2-/4-fluorfenyl/-4-fenylbutyl/-lH-imidazol l-benzyl-5-/2-/4-fluorfenyl/-4-fenyl-l-butenyl/-lH-imidazol/ 4,58 g, 0,0012 mol/ se rozpustí v roztoku etanolu a vody v poměru 25 : 15. Ke směsi se přidá 0,46 g 10 % Pd/C a 3,8 g/0,06 mol/ mravenčanu amonného v 15 ml vody. Směs se refluxuje 2 hodiny a potom se zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha· Odparek se rozpustí v metylenchloridu a promyje se několikrát vodou. Metylenchlorid se odpaří a odparek se rozpustí ve 2 M roztoku chlorovodíku. Roztok se extrahuje dvakrát dietyléterem. Vodná vrstva se zalkalizuje a extrahuje metylenchloridem. Metylenchloridová fáze se suší a odpaří dosucha. Produkt se potom převede na hydrochlorid působením suchého plynného chlorovodíku v dietyléteru.
MS: 294 /12,M+'/, 203 /36/, 190 /28/, 109 /28/, 91 /100/, 82 /42/.
Použitím téže metody byly připraveny například následující sloučeniny, zahrnuté do vynálezu:
4-/2,4-difenylbutyl/-lH-imidazol
MS: 276 /14+’/, 185 /31/, 172 /24/, 91 /100/, 82 /43/ ^H NMR /jako báze, CDC13/:
1,9-2,1 /m, 2H/, 2,4-2,5 /m, 2H/, 2,8-3,0 /m, 3H/, 6,53 /s, 1H/, 7,0-7,4 /m, 11H/
4-/2,4-bis/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol
MS: 312 /4,M+·/, 203 /16/, 190 /22/, 109 /100/, 91 /9/, 81 /52/
NMR /jako HCl-sůl, MeOH-d4/:
1,95-2,1/m, 2H/, 2,4-2,5 /m, 2H/, 2,9-3,1 /m, 3H/, 6,9-7,25 /m, 9H/, 8,68 /s, 1H/.
Příklad 2
4-/2-/4-kyanofenyl/-4-/-4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol a/ l-benzyl-5-/2-/4-kyanofenyl/-4-/4-fluorfenyl/-l-buteny1/-1H-imidazol
-14CZ 280088 B6
K míchané suspenzi 3,08 g zinkového prachu v tetrahydrofuranu /50 ml/ při -10 °C pod suchým dusíkem se přikapalo 4,46 g chloridu titaničitého. Směs se zahřívala na teplotu zpětného toku a zahřívání pokračovalo jednu hodinu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1,0 g l-/4-kyanofenyl/-3-/4-fluorfenyl/-propan-l-onu ve 25 ml tetrahydrofuranu a 0,73 g l-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a refluxuje se 6 hodin. Tmavá směs se vlije do 60 ml vody, zalkalizuje 10 % uhličitanem draselným a extrahuje toluenem. Toluenový roztok se zfiltruje přes křemičitou zeminu, filtrát se odpaří a odparek se vyčistí chromatograf íčky.
MS: 407 /M+·, 8/, 298 /35/, 109 /13/, 91 /100/ b/ 4-/2-/4-kyanfenyl/-4-/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol l-benzyl-5-/2-/4-kyanfenyl/-4-/4-fluorfenyl/-l-butenyl/-lH-imidazol hydrochlorid se rozpustí v etanolu a přidá se katalytické množství 10 % Pd/C. Reakční směs se energicky míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku, dokud neproběhne redukce a debenzylace. Reakční směs se zfiltruje a odpaří dosucha. Produkt se přečistí chromatografíčky.
1H NMR /jako HC1 sůl, MeOH-d4/:
2,0-2,15 /m, 2H/, 2,46 /t, 2H/, 3,0-3,16 /m, 3H/, 6,96 /t, 2H/, 7,0-7,11 /m, 3H/, 7,38 /d, 2H/, 7,68 /d, 2H/, 8,70 /s, 1H/.
Claims (9)
1. Deriváty 4(5)-imidazolu obecného vzorce I (I) nebo jejich netoxické farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, kde R^, R2, Rj a R'2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F nebo halogen.,
R' je vodík nebo skupina vzorce kde R3 je vodík, CH3 nebo halogen,
R4 je vodík nebo OH a Rg je vodík nebo OH, nebo R4 a Rg společné tvoří vazbu a n je 1 až 4.
Rx a R^ oba znamenají vodík a R2 a R'2 jsou definovány v nároku 1 a jsou oba v poloze para fenylskupiny.
5. Deriváty 4(5)-imidazolu obecného vzorce I podle nároku 4, kde
R2 a R’2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají CN nebo halogen.
-16CZ 280088 B6
6. Deriváty 4(5)-imidazolu obecného vzorce I podle nároku 5, kde halogenem je fluor.
7. Deriváty 4(5)-imidazolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, kde R' je vodík.
8. Deriváty 4(5)-imidazolu podle nároku 1, kterými jsou 4-(2,4-
-difenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
9. Deriváty 4(5)-imidazolu podle nároku 1, kterými jsou 4-[2-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-ΙΗ-imidazol nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
10. Deriváty 4(5)-imidazolu podle nároku 1, kterými jsou 4-[2,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
11. Deriváty 4(5)-imidazolu podle nároku 1, kterými jsou 4-[2-(4-
-kyanofenyl)-4-]-4-fluorfenyl(butyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
12. Farmaceutický prostředek pro inhibici aromatázy, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty 4(5)-imidazolu podle nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9020629A GB2248058B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS286891A3 CS286891A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ280088B6 true CZ280088B6 (cs) | 1995-10-18 |
Family
ID=10682560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912868A CZ280088B6 (cs) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0476944B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04230668A (cs) |
| AT (1) | ATE130295T1 (cs) |
| AU (1) | AU640817B2 (cs) |
| CA (1) | CA2051803A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280088B6 (cs) |
| DE (1) | DE69114644T2 (cs) |
| FI (1) | FI914254A7 (cs) |
| GB (1) | GB2248058B (cs) |
| HU (1) | HUT59107A (cs) |
| IE (1) | IE68934B1 (cs) |
| IL (1) | IL99472A (cs) |
| LT (1) | LT3441B (cs) |
| LV (1) | LV10095B (cs) |
| NO (1) | NO913712L (cs) |
| NZ (1) | NZ239800A (cs) |
| PL (1) | PL167741B1 (cs) |
| PT (1) | PT99019A (cs) |
| RU (1) | RU2036193C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA917476B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9125924D0 (en) * | 1991-06-18 | 1992-02-05 | Orion Yhtymae Oy | Stereoisomers of an imidazole derivative |
| GB9224144D0 (en) * | 1992-11-18 | 1993-01-06 | Erba Carlo Spa | Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation |
| JP2011507835A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ | α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体のリガンド並びにその使用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB8818561D0 (en) * | 1988-08-04 | 1988-09-07 | Ici Plc | Diphenylethane derivatives |
| GB2229719B (en) * | 1989-03-30 | 1992-04-29 | Farmos Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2231568B (en) * | 1989-03-31 | 1992-07-08 | Farmos Oy | New aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| JPH032168A (ja) * | 1989-03-30 | 1991-01-08 | Farmos Yhtymae Oy | アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール |
-
1990
- 1990-09-21 GB GB9020629A patent/GB2248058B/en not_active Revoked
-
1991
- 1991-09-10 FI FI914254A patent/FI914254A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-12 AU AU83826/91A patent/AU640817B2/en not_active Ceased
- 1991-09-13 EP EP91308407A patent/EP0476944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-13 IL IL9947291A patent/IL99472A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-13 AT AT91308407T patent/ATE130295T1/de active
- 1991-09-13 DE DE69114644T patent/DE69114644T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-16 NZ NZ239800A patent/NZ239800A/xx unknown
- 1991-09-17 PL PL91291747A patent/PL167741B1/pl unknown
- 1991-09-18 CA CA002051803A patent/CA2051803A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-19 ZA ZA917476A patent/ZA917476B/xx unknown
- 1991-09-19 JP JP3239834A patent/JPH04230668A/ja active Pending
- 1991-09-20 RU SU915001670A patent/RU2036193C1/ru active
- 1991-09-20 NO NO91913712A patent/NO913712L/no unknown
- 1991-09-20 CZ CS912868A patent/CZ280088B6/cs unknown
- 1991-09-20 PT PT99019A patent/PT99019A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 HU HU913019A patent/HUT59107A/hu unknown
- 1991-09-20 IE IE331491A patent/IE68934B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 LV LVP-93-340A patent/LV10095B/en unknown
- 1993-05-31 LT LTIP582A patent/LT3441B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL291747A1 (en) | 1992-10-19 |
| FI914254A7 (fi) | 1992-03-22 |
| EP0476944B1 (en) | 1995-11-15 |
| GB9020629D0 (en) | 1990-10-31 |
| EP0476944A1 (en) | 1992-03-25 |
| IL99472A0 (en) | 1992-08-18 |
| HU913019D0 (en) | 1992-01-28 |
| LTIP582A (en) | 1994-12-27 |
| LV10095A (lv) | 1994-05-10 |
| CA2051803A1 (en) | 1992-03-22 |
| JPH04230668A (ja) | 1992-08-19 |
| AU640817B2 (en) | 1993-09-02 |
| GB2248058A (en) | 1992-03-25 |
| LT3441B (en) | 1995-10-25 |
| NO913712D0 (no) | 1991-09-20 |
| DE69114644T2 (de) | 1996-05-15 |
| AU8382691A (en) | 1992-04-09 |
| PL167741B1 (pl) | 1995-10-31 |
| ATE130295T1 (de) | 1995-12-15 |
| IE68934B1 (en) | 1996-07-24 |
| NZ239800A (en) | 1993-11-25 |
| DE69114644D1 (de) | 1995-12-21 |
| CS286891A3 (en) | 1992-04-15 |
| IL99472A (en) | 1995-11-27 |
| NO913712L (no) | 1992-03-23 |
| RU2036193C1 (ru) | 1995-05-27 |
| FI914254A0 (fi) | 1991-09-10 |
| PT99019A (pt) | 1992-08-31 |
| LV10095B (en) | 1995-02-20 |
| HUT59107A (en) | 1992-04-28 |
| GB2248058B (en) | 1994-09-14 |
| ZA917476B (en) | 1992-05-27 |
| IE913314A1 (en) | 1992-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5098923A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| SU1597100A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазола | |
| RU2093508C1 (ru) | Производные гидроксамовой кислоты и их кислотно-аддитивные соли и способы их получения (варианты) | |
| EP0674626B1 (en) | Selective aromatase inhibiting compounds | |
| SI9200113A (en) | New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| CZ280088B6 (cs) | 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu | |
| PL162513B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych i midazolu PL PL PL PL PL | |
| SU1709911A3 (ru) | Способ получени производных хинолина | |
| US5439928A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| PL162554B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL | |
| RU2067578C1 (ru) | Способ получения замещенных имидазолов или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей | |
| NO172119B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser |