CZ280088B6 - 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu - Google Patents
4(5)-imidazoly inhibující aromatázu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280088B6 CZ280088B6 CS912868A CS286891A CZ280088B6 CZ 280088 B6 CZ280088 B6 CZ 280088B6 CS 912868 A CS912868 A CS 912868A CS 286891 A CS286891 A CS 286891A CZ 280088 B6 CZ280088 B6 CZ 280088B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- imidazole
- hydrogen
- compounds
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Nové deriváty imidazolu vzorce I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R'.sub.1 .n.a R'.sub.2.n., které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, methoxy, nitro, amino, kyano, trifluormethyl, difluormethyl, monofluormethyl nebo atom halogenu; R' je atom vodíku nebo -CH.sub.2.n.(C.sub.6.n.H.sub.5.n.)R.sub.3.n., kde R.sub.3 .n.je atom vodíku, methyl nebo atom halogenu; R.sub.4 .sub..n.je atom vodíku nebo hydroxyskupina a R.sub.5 .n.je atom vodíku nebo hydroxyskupina, nebo R.sub.4 .n.a R.sub.5 .n.společně tvoří vazbu a n je 1 až 4 a jejich netoxické soli projevují inhibiční vlastnosti vůči aromatáze a desmoláze. Sloučeniny selektivně inhibující aromatázu jsou cenné při léčení nemocí závislých na estrogenu, jako je rakovina prsu nebo benigní hyperplasie prostaty (BPH).ŕ
Description
Vynález se týká substituovaných derivátů imidazolu a jejich netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Pat. spis EP-A-0194984 popisuje imidazolové deriváty, které mají zablokující účinky a/nebo protikřečové účinky, které mají využití jako terapeutická činidla.
Pat. spis EP-A-O311447 popisuje imidazolové deriváty, které vykazují farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční aktivitu vůči aromatáze a mohou být využity v léčení nemocí, závislých na estrogenu, např. rakoviny prsu.
Pat. spis EP-A-165779 popisuje 4(5)-substituované imidazolové deriváty, inhibující aromatázu, a způsob jejich použití k inhibici aromatázy nebo k léčení a/nebo prevenci nemocí, závislých na estrogenu, a farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku tyto deriváty.
Pat. spis EP-A-0390, který byl publikován 03.10.1990, popisuje imidazolové deriváty, které vykazují inhibiční vlastnosti vůči aromatáze a desmoláze a dokládá, že sloučeniny velmi selektivně inhibující aromatázu, jsou cenné v léčení nemocí, závislých na estrogenu, např. rakoviny prsu.
Podstata vynálezu
Deriváty imidazolu podle vynálezu mají obecný vzorec I (I) kde Rlr R2, R']_ a R'2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, CH3 , C2H5, C-jH7, OCH-j, NO2 , NH2 , CN, CF3, CHF2, CH2F nebo atom halogenu R' je atom vodíku nebo skupina
-1CZ 280088 B6 kde R3 znamená atom vodíku, CH3 nebo atom halogenu; R4 znamená atom vodíku nebo OH a Rg znamená atom vodíku nebo OH, nebo R4 a R5 společně tvoří vazbu a n je číslo 1 až 4.
Do rozsahu vynálezu spadají také netoxické adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Sloučeniny vzorce I tvoří kyselé adiční soli jak s organickými, tak s anorganickými kyselinami. Mohou tudíž tvořit mnoho farmaceuticky upotřebitelných kyselých adičních solí, jako například chloridy, bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, formiáty, vínany, maleinany, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod.
Výhodnými významy R^, R2, R^ a R2 jsou atom vodíku, kyanoskupina nebo atom halogenu, zejména atom vodíku, kyanoskupina nebo atom fluoru. Fenylové skupiny mohou být substituované v orto, meta nebo para poloze. Jestliže je fenylová skupina monosubstituovaná, pak je přednostně substituovaná v poloze para.
Přednostně znamená R' atom vodíku a R4 a R5 každý atom vodíku.
Do rozsahu vynálezu jsou zahrnuty také farmaceutické prostředky, obsahující nejméně jednu ze sloučenin vzorce I nebo její netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl a kompatibilní farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny podle vynálezu vykazují, v závislosti na významu substituentů R’, R^, R2, R^ a R2, různý stupeň inhibičních vlastností vůči aromatáze a desmoláze. Z nich sloučeniny, velmi selektivně inhibující enzym aromatážu, jsou cenné při léčbě nemocí, způsobených estrogenem, jako je rakovina prsu nebo benigní hyperplasie prostaty /BPH/.
Předložený vynález se také týká použití sloučenin vzorce I nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí k léčení. Vynález se dále týká použití sloučenin vzorce I nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí k přípravě léku pro inhibici aromatázy.
Sloučeniny vzorce I se mohou připravovat reakcí podle Mc Murry, která spočívá v reduktivní kopulační reakci difenylketonu vzorce II (II) kde Rlz R2 R^ a Rz 2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylskupinu, difluormetylskupinu nebo atom halogenu a n je číslo 1 až 4 s 4/5/-imidazolaldehydem vzorce III
-2CZ 280088 B6
(III) kde R' má shora uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo dimetoxyetanu, v přítomnosti sloučeniny titanu s nízkým mocenstvím, v inertní atmosféře, například v dusíku nebo argonu, za vzniku sloučenin vzorce I, kde R4 a R5 společně tvoří vazbu vzorce IV
(IV)
Nenasycené sloučeniny vzorce IV se izolují a potom hydrogenují. Alternativně mohou být hydrogenovány přímo v kyselém prostředí bez předchozí izolace. Hydrogenace se obvykle provádí při teplotě místnosti při dobrém míchání v alkoholu, jako etanolu, v přítomnosti katalyzátoru ve vodíkové atmosféře. Vhodnými katalyzátory jsou například oxid platiny, paladium na uhlí nebo Raney nikl.
Reakční schéma tohoto stupně cím způsobem:
může být znázorněno následují-
(IV) (V)
Jestliže R' znamená substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, může se tato skupina odstranit hydrogenací, je-li třeba.
-3CZ 280088 B6
V tom případě se hydrogenace provádí v kyselém prostředí, jakým je směs kyseliny chlorovodíkové a etanolu.
Schéma reakce této hydrogenace, která vede ke sloučeninám vzorce I, kde R', R4 a R5 každý znamená atom vodíku, může být znázorněno následovně:
(V)
(VI)
Jiným způsobem odstranění benzylskupiny R' je reakce s přenosem vodíku, v níž se výchozí sloučenina vzorce V zahřívá na teplotu zpětného toku s mravenčanem amonným a 10 % Pd/C ve vhodném nižším alkoholu, jako metanolu nebo etanolu, nebo jejich vodném roztoku. Sloučeniny vzorce VI se mohou rovněž připravovat ze sloučenin vzorce IV reakcí s přenosem vodíku s mravenčanem amonným nebo hydrogenací jak dvojné vazby, tak i chránící skupiny benzylskupiny současně. Jestliže jeden nebo více substituentů , R2, Rý a R'2 znamená kyanoskupinu, musí se tato během reakce s přenosem vodíku chránit.
Keton vzorce II se může připravit například kondenzaci a hydrogenací vhodně substituovaného acetofenonu a benzaldehydu.
Dalším způsobem přípravy sloučenin čívající v reakci ketonu vzorce VII vzorce I je reakce, spo-
(VII) kde R’ a n mají dříve uvedený význam a R-^ a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl,
-4CZ 280088 B6 metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, fluormetyl nebo atom halogenu, s vhodným derivátem halogenidu vzorce VIII
(VIII) kde R^ a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu, v přítomnosti alkyllithia, jako n-butyllithia, nebo hořčíku ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, za vzniku sloučenin vzorce IX
(IX) kde R' , Rlz R2, R'i, R2 a n mají význam uvedený u vzorců VII a VIII. Sloučeniny vzorce IX se dále dehydratují na sloučeniny vzorce I, kde R4 a R5 společně tvoří vazbu /IV/. Voda se odstraňuje obvyklými způsoby, např. zahřátím se suchým kyselým síranem draselným. Nenasycené sloučeniny /IV/ se hydrogenují způsoby, popsanými dříve. Benzylskupina R' může být rovněž odstraněna ze sloučenin vzorce IX reakcí s přenosem vodíku za vzniku sloučenin vzorce X
kde Rx, R2, Rz x a R*2 mají význam, definovaný u vzorce IX.
-5CZ 280088 B6
Sloučeniny vzorce VII se mohou připravit např. z 4/5/-imidazolacetaldehydu a vhodného arylalkylhalogenidu a následnou oxidací.
Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů znamená kyanoskupinu, se mohou připravit rovněž způsobem, popsaným shora, ale kyanoskupina/y/ ve vzorcích VII a VIII se pak musí chránit terč, butylaminokarbonylskupinou nebo oxazolinylskupinou, a R' je chránící benzylskupina nemůže být jedním ze substituentů. Sloučeniny vzorce IX, kde jeden nebo více substituentů znamená terč, butylaminokarbonylskupinu nebo oxazolinylskupinu /IX'/ se dehydratují a hydrogenují způsoby, popsanými dříve a dále zahřívají na teplotu zpětného toku V SOC12 za vzniku sloučenin vzorce VI, kde jeden nebo více substituentů Rlz R2, R2 a Rj znamená kyanoskupinu.
Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů Rlf R2, Rj a R2 znamená kyanoskupinu, se mohou rovněž připravit zahříváním sloučenin vzorce IX, kde jeden nebo více substituentů znamená terč, butylaminokarbonylskupinu nebo oxazolinylskupinu /IX'/, na teplotu zpětného toku s např. SOC12, POC13 nebo PC15, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, za vzniku sloučenin vzorce I, kde R' znamená benzylskupinu, R4 a R5 tvoří společně vazbu a jeden nebo více ze substituentů R-|_, R2, a R2 znamená kyanoskupinu. Substituenty, které neznamenají kyanoskupinu, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu. Nenasycené sloučeniny se hydrogenují způsoby, popsanými dříve.
Sloučeniny vzorce X, kde jeden nebo více substituentů znamená terč, butylaminokarbonylskupinu nebo oxazolinylskupinu /X'/, se mohou dehydratovat např. SOC12, POC13 nebo PC15, jak je popsáno dříve, za vzniku sloučenin vzorce XI
(XI) kde jeden nebo více substituentů Rx, R2, R^ a R2 znamená kyanoskupinu a substituenty, které neznamenají kyanoskupinu, znamenají atom vodíku, metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, metoxyskupinu, trifluormetylskupinu, difluormetylskupinu, monofluormetylskupinu nebo atom halogenu.
-6CZ 280088 B6
Dalším způsobem získání sloučenin vzorce I, kde substituenty mají význam, definovaný u vzorce XI, je zahřívání sloučenin vzorce IX' nebo X' na teplotu zpětného toku ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormetanu, v přítomnosti SOC12 za vzniku sloučenin vzorce IV, kde R' je atom vodíku nebo chránící skupina a substituenty Rx, R2, R-l a R; 2 jsou definovány u vzorce X'. Nenasycené sloučeniny se dále podrobí reakci s přenosem vodíku nebo hydrogenaci za vzniku sloučenin vzorce VI, kde substituenty mají význam, definovaný u vzorce XI.
Sloučeniny vzorce VI, kde substituenty mají význam, definovaný u vzorce X', se mohou připravit reakci s přenosem vodíku ze sloučenin vzorce IX'.
Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů Rj_, R2, R'í a R2 znamená aminoskupinu, se mohou připravit hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde jeden nebo více substituentů znamená nitroskupinu. Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů znamená nitroskupinu, se mohou připravit nitrací.
Sloučeniny vzorce I, kde R' je benzylskupina, se mohou připravit benzylací odpovídajících sloučenin, kde R' je atom vodíku. Výchozí sloučenina se nejprve zpracuje se silnou bází, jako je hydroxid sodný ve vodé nebo hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako dimetylformamidu, za vzniku soli imidazolu s alkalickým kovem, a pak ve druhém stupni se přidá benzylhalogenid. Reakční schéma může být znázorněno následujícím způsobem:
H
-7CZ 280088 B6
Volná aminoskupina musí být chráněna během benzylace.
| Dalším způsobem přípravy sloučenin vzorce IV fenylhalogenových sloučenin vzorce XIV R/1\ r/2 | je reakce | |
| íll | (XIV) | |
| I /“V- | Ri | |
| Hal—CH—(CH^n--d | -r2 |
kde Rlf R2 R3 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu, n je 1 až 4 a Hal je atom halogenu s 4/5/-imidazolaldehydem vzorce III za použití n-butyllithia jako činidla, za vzniku sloučenin vzorce XV
Sloučeniny vzorce XV se mohou dehydratovat za vzniku sloučenin vzorce IV, kde substituenty R1; R2, R3 a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu. Sloučeniny vzorce IV, kde jeden nebo více substituentů znamená kyanoskupinu, se mohou připravit stejným způsobem, když kyanoskupina/y/ je /jsou/ chráněné.
Ještě dalším způsobem přípravy sloučenin vzorce I je postup, spočívající v reakci 4/5/-imidazolaldehydu vzorce III s esterem kyseliny α-bromfenyloctové vzorce XVI
(XVI)
-8CZ 280088 B6 kde R'^ a R'2f které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu a R je nižší alkyl podle Reformatského, za vzniku esteru kyseliny β-hydroxy-α-fenylimidazolpropionové vzorce XVII
(XVII)
Sloučeniny vzorce XVII se mohou dehydratovat a hydrogenovat za vzniku esterů nasycené kyseliny a-fenylimidazolpropionové, které se mohou redukovat na aldehydy vzorce XIX
(XIX) nebo převést na amidy vzorce XX
(XX) kde R3 a R4 znamenají nižší alkyl, nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku tvoří kruh. Reakce sloučenin vzorce XIX nebo XX s vhodným aryl nebo arylalkylhalogenidem vzorce XXI
-9CZ 280088 B6
(XXI) kde R^ a R2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, nitro, amino, kyano, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu a n je 1 až 4, v přítomnosti alkyllithia, např. n-butyllithia, nebo hořčíku poskytne alkoholy vzorce XXII nebo ketony vzorce XXIII. Substituenty a R2 halogenidu vzorce XXI se musí, pokud
(XXII)
(XXIII)
Sloučeniny vzorců XXII a XXIII se mohou dále redukovat, dehydratovat a hydrogenovat za vzniku sloučenin vzorce I, kde Rlz R2, Rí a R2· které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, metyl, etyl, propyl, metoxy, amino, kyano, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl nebo atom halogenu.
Sloučeniny vzorce I, jejich netoxické farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli nebo jejich směsi se mohou podávat parenterálně, intravenózně nebo orálně. Obvykle se účinné množství sloučeniny smísí s farmaceuticky vhodným nosičem. Zde užitý výraz
-10CZ 280088 B6 účinné množství zahrnuje taková množství, která poskytují požadovaný účinek, aniž by působila negativní vedlejší účinky. Přesné množství, použité v jednotlivém případě, je závislé na řadě faktorů, jako je způsob podávání, typ savce, tělesný stav toho, komu je sloučenina podávána atd. a samozřejmě na struktuře sloučeniny.
Farmaceutické nosiče, které se obvykle používají spolu se sloučeninami podle vynálezu, mohou být pevné nebo kapalné a obecně se vybírají s ohledem na zamýšlený způsob podávání. Tak například pevné nosiče zahrnují laktózu, sacharózu, želatinu a agar, zatímco kapalné nosiče zahrnují vodu, sirup, podzemnicový olej a olivový olej. Další vhodné nosiče jsou odborníkovi v oboru farmaceutických přípravků známé. Další kombinace sloučeniny a nosiče může být upravena do řady přijatelných forem, jako jsou tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze a prášky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména cenné jako činidla, inhibující aromatázu a jsou tudíž použitelné pro léčení nemocí, závislých na estrogenu, např. rakoviny prsu nebo benigní hyperplasie prostaty /BPH/.
Estrogeny jsou esenciální steroidy ve fyziologii a funkci normálního vývoje prsu a pohlavních orgánů ženy. Na druhé straně jsou estrogeny známé jako stimulátory růstu rakovinných nádorů, závislých na estrogenu, zejména rakoviny prsu a sliznice děložní, a mohou zvyšovat riziko vývoje rakoviny prsu, jsou-li podávány ve farmakologických dávkách dlouhou dobu. Nadměrná produkce estradiolu může být také příčinou benigních onemocnění hormonálně závislých orgánů. Význam estrogenů jako stimulátorů a/nebo regulátorů růstu rakovinových nádorů je nepochybně zdůrazněn skutečností, že antiestrogeny zaujímají ústřední postavení při léčení estrogenní receptorové oblasti rakovinového nádoru prsu. Antiestrogeny se váží k receptorům estrogenu a tak inhibují biologický účinek estrogenů. Toto bylo potvrzeno klinicky syntézou nespecifického steroidního inhibitoru aminoglutethimidu. Syntéza estrogenu může být specificky blokována inhibici enzymu aromatázy, který je klíčovým enzymem v biochemické syntéze estrogenu. Inhibice aromatázy je důležitá, protože jednotlivé tumory prsu syntetizují estradiol a estrom in šitu a tudíž kontinuálně stimulují růst, /Alan Lipton et al., Cancer 59:770-782, 1987/.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat enzym aromatázu byla prokázána metodou zkoušky in vitro podle M. Pasanena /Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985, pp. 94-99/. Byl užit enzym lidské aromatázy. Enzym byl připraven z lidské placenty, která obsahuje enzym. Mikrosomální frakce /100000 x g precipitát/ byla připravena odstředěním. Enzymový preparát byl použit bez dalšího čištění. Testované sloučeniny, jejichž výčet je uveden v tabulce 1, byly přidány spolu se 100000 dpm 1,2/3H/-androsten-3,17-dionu a systémem, generujícím NADPH. Koncentrace testovaných sloučenin byly 0,001; 0,01 a 1,0 mM. Inkubace se prováděla při teplotě 37 ’C po dobu 40 minut. Aromatizace 1,2/3H/-androsten-3,17-dionu má za následek produkci 3H2O. Tritiovaná voda a tritiovaný substrát se jednoduše oddělí pomocí Sep-PakR kolonky, která absorbuje steroid, ale poskytuje volný vodný výluh. Radioaktivita byla měřena kapalným scintilač-11CZ 280088 B6 ním počítačem. Inhibice aromatázy byla stanovena porovnáním 3H20-radioaktivity vzorků, ošetřených inhibitorem, a kontrolních vzorků, neobsahujících inhibitor. Hodnoty IC-50 byly stanoveny jako koncentrace, inhibující účinnost enzymu z 50 %. Tyto koncentrace jsou uvedeny v tabulce 2.
Účinnost štěpení postranního řetězce cholesterolu /SCC/ /desmoláza/ byla stanovena podle metody Pasanena a Pelkonena /Steroids 43: 517-527, 1984/. Inkubace se prováděly v 1,5 ml Eppendorfových plastických zkumavkách na Eppendorfově třepačce, centrifuga a inkubátor byly užity jako jednotka. Do 300 μΐ inkubačního objemu byl přidán substrát /5 μΜ/ připravený podle Hanukoglu a Jefcoate /J. Chromatogr. 190: 256-262, 1980/ a 100000 dpm radioaktivního 3H-4-cholesterolu /čistota sloučeniny byla kontrolována TLC/ v 0,5 % Tween 20, 10 mM MgCl2, 5 μΜ kyanoketonu a 2 mM NADPH. Kontroly obsahovaly všechny uvedené substance, ale enzymový preparát byl inaktivován před inkubací přídavkem 900 μΐ metanolu. Jako zdroj enzymu byla užita mitochondriální frakce /1 mg proteinu/ z lidské placenty nebo hovězích nadledvinek. Po 30 minutové inkubaci při teplotě 37 ’C byla reakce ukončena přídavkem 900 μΐ metanolu; ke každému inkubovanému vzorku bylo přidáno 1500 dpm značeného 14C-4-pregnenolonu a zkumavky byly energicky třepány. Po 10 minutovém vyrovnání /ekvilibraci/ byly metanolem vysrážené proteiny odstraněny odstředěním /8000 x g po 2 min/ a supermatant se nasál do 1 ml plastické injekční stříkačky a vložil do předem ekvilibrované /75 % metanol/ kolonky. Kolona byla promyta jedním ml 75 % metanolu a pak 3 ml 80 % metanolu. Eluát 80 % metanolu byl nalit do scintilační nádobky, do které bylo přidáno 10 ml scintilační kapaliny. Radioaktivita se měřila použitím programu dvojitého značení na kapalném scintilačním počítači /LKB RackBeta/. Druhové aktivity pro enzymové preparáty z placenty a hovězích nadledvinek činily 0,5 až 3 a 50 až 100 pmol tvořeného pregnenolonu/mg proteinu/min.
Ve zkouškách inhibice byla substance /finální rozmezí koncentrace od 1 do 1000 μΜ/ přidána do inkubační směsi o objemu 10 až 20 μΐ, obvykle jako metanolový nebo etanolový roztok. Stejný objem rozpuštěné látky byl přidán do kontrolní inkubační lahvičky. Hodnoty IC-50 /koncentrace způsobující 50%ní inhibici/ byly stanoveny graficky a jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 1: Testované sloučeniny číslo Název
1. 4-/2,4-difenylbutyl/-lH-imidazol
2. 4-/2-/4-fluorfenyl/-4-fenylbutyl/-lH-imidazol
3. 4-/2,4-bis/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol
4. 4-/2-/4-kyanofenyl/-4-/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol
Tabulka 2: Inhibice lidské aromatázy a desmolázy testovanými sloučeninami. IC-50 představuje koncentraci, která inhibuje enzym z 50 %.
| AROMATÁZA | DESMOLÁZA | |
| sloučenina | IC-50 | IC-50 |
| č. | μπιοί/ΐ | μιηοΐ/ΐ |
| 1. | 5,5 | 12 |
| 2. | 2,2 | 28 |
| 3. | 1,3 | 20 |
| 4. | 0,5 | 6,6 |
Denní dávka pro pacienta se pohybuje od asi 20 do asi 200 mg, podávaných orálně.
Akutní toxicita LD50 byla stanovena na mladých dospělých samičkách myší kmene NMRI, podávalo se formou orální. Hodnota LD50 pro 4-/2,4-bis/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol byla 400 mg/ kg.
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklady provedení vynálezu FH NMR spektra byla stanovena na Bruker AC-P300 přístroji. Referenční látkou byl tetrametylsilan. MS spektra byla stanovena na přístroji Kratos MS80RF Autoconsole.
Příklad 1 a/ l-Benzyl-5-/2-/4-fluorfenyl/-4-fenyl-l-butenyl/-lH-imidazol
Baňka se naplní 41,7 g/0,642 mol/ Zn a 200 ml tetrahydrofuranu. Ke směsi se při 0 až 10 ’C přikape TiCl4 /60,3 g, 0,321 mol/ a směs se pak hodinu zahřívá na teplotu zpětného toku. Při teplotě místnosti se ke směsi přidá 12,2 g /0,054 mol/ 4*-f luorpropiof enonu a 14,9 g /0,080 mol/ l-benzyl-5-imidazolylaldehydu ve 250 ml THF. Směs se zahřívá k varu a refluxování pokračuje tři hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přilije k 10 % roztoku K2CO3. Přidá se toluen a směs se přefiltruje přes křemičitou zeminu. Toluenová fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje znovu toluenem. Toluenové extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší s MgSO4 a odpaří dosucha. Surový produkt se vyčisti chromatografíčky za použití metylénchloridu a metanolu v poměru 9,75:0,25 jako eluentu.
MS: 382 /14,M+’/, 291 /34/, 200 /4/, 91 /100/
Použitím téže metody byly připraveny například následující sloučeniny, zahrnuté do vynálezu:
-13CZ 280088 B6 l-benzyl-5-/2,4-difenyl-l-butenyl/-lH-imidazol
MS: 364 /30,M+*/, 273 /72/, 182 /9/, 91 /100/, 65 /11/ l-benzyl-5-/2,4-bis/4-fluorfenyl/-l-butenyl/-lH-imidazol
MS: 400 /31,M+*/, 291 /73/, 200 /9/, 109/35/, 91 /100/ 1H NMR /jako HCl-sůl, CDC13/:
2,62 /široké t, 2H/, 2,82 /široké t, 2H/, 5,34 /s, 2H/, 6,20 /s, 1H/, 6,43 /s, 1H/, 6,86-7,5 /m, 13H, 8,93 /s, 1H/ b/ 4-/2-/4-fluorfenyl/-4-fenylbutyl/-lH-imidazol l-benzyl-5-/2-/4-fluorfenyl/-4-fenyl-l-butenyl/-lH-imidazol/ 4,58 g, 0,0012 mol/ se rozpustí v roztoku etanolu a vody v poměru 25 : 15. Ke směsi se přidá 0,46 g 10 % Pd/C a 3,8 g/0,06 mol/ mravenčanu amonného v 15 ml vody. Směs se refluxuje 2 hodiny a potom se zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha· Odparek se rozpustí v metylenchloridu a promyje se několikrát vodou. Metylenchlorid se odpaří a odparek se rozpustí ve 2 M roztoku chlorovodíku. Roztok se extrahuje dvakrát dietyléterem. Vodná vrstva se zalkalizuje a extrahuje metylenchloridem. Metylenchloridová fáze se suší a odpaří dosucha. Produkt se potom převede na hydrochlorid působením suchého plynného chlorovodíku v dietyléteru.
MS: 294 /12,M+'/, 203 /36/, 190 /28/, 109 /28/, 91 /100/, 82 /42/.
Použitím téže metody byly připraveny například následující sloučeniny, zahrnuté do vynálezu:
4-/2,4-difenylbutyl/-lH-imidazol
MS: 276 /14+’/, 185 /31/, 172 /24/, 91 /100/, 82 /43/ ^H NMR /jako báze, CDC13/:
1,9-2,1 /m, 2H/, 2,4-2,5 /m, 2H/, 2,8-3,0 /m, 3H/, 6,53 /s, 1H/, 7,0-7,4 /m, 11H/
4-/2,4-bis/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol
MS: 312 /4,M+·/, 203 /16/, 190 /22/, 109 /100/, 91 /9/, 81 /52/
NMR /jako HCl-sůl, MeOH-d4/:
1,95-2,1/m, 2H/, 2,4-2,5 /m, 2H/, 2,9-3,1 /m, 3H/, 6,9-7,25 /m, 9H/, 8,68 /s, 1H/.
Příklad 2
4-/2-/4-kyanofenyl/-4-/-4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol a/ l-benzyl-5-/2-/4-kyanofenyl/-4-/4-fluorfenyl/-l-buteny1/-1H-imidazol
-14CZ 280088 B6
K míchané suspenzi 3,08 g zinkového prachu v tetrahydrofuranu /50 ml/ při -10 °C pod suchým dusíkem se přikapalo 4,46 g chloridu titaničitého. Směs se zahřívala na teplotu zpětného toku a zahřívání pokračovalo jednu hodinu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1,0 g l-/4-kyanofenyl/-3-/4-fluorfenyl/-propan-l-onu ve 25 ml tetrahydrofuranu a 0,73 g l-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a refluxuje se 6 hodin. Tmavá směs se vlije do 60 ml vody, zalkalizuje 10 % uhličitanem draselným a extrahuje toluenem. Toluenový roztok se zfiltruje přes křemičitou zeminu, filtrát se odpaří a odparek se vyčistí chromatograf íčky.
MS: 407 /M+·, 8/, 298 /35/, 109 /13/, 91 /100/ b/ 4-/2-/4-kyanfenyl/-4-/4-fluorfenyl/butyl/-lH-imidazol l-benzyl-5-/2-/4-kyanfenyl/-4-/4-fluorfenyl/-l-butenyl/-lH-imidazol hydrochlorid se rozpustí v etanolu a přidá se katalytické množství 10 % Pd/C. Reakční směs se energicky míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku, dokud neproběhne redukce a debenzylace. Reakční směs se zfiltruje a odpaří dosucha. Produkt se přečistí chromatografíčky.
1H NMR /jako HC1 sůl, MeOH-d4/:
2,0-2,15 /m, 2H/, 2,46 /t, 2H/, 3,0-3,16 /m, 3H/, 6,96 /t, 2H/, 7,0-7,11 /m, 3H/, 7,38 /d, 2H/, 7,68 /d, 2H/, 8,70 /s, 1H/.
Claims (9)
1. Deriváty 4(5)-imidazolu obecného vzorce I (I) nebo jejich netoxické farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, kde R^, R2, Rj a R'2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F nebo halogen.,
R' je vodík nebo skupina vzorce kde R3 je vodík, CH3 nebo halogen,
R4 je vodík nebo OH a Rg je vodík nebo OH, nebo R4 a Rg společné tvoří vazbu a n je 1 až 4.
Rx a R^ oba znamenají vodík a R2 a R'2 jsou definovány v nároku 1 a jsou oba v poloze para fenylskupiny.
5. Deriváty 4(5)-imidazolu obecného vzorce I podle nároku 4, kde
R2 a R’2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají CN nebo halogen.
-16CZ 280088 B6
6. Deriváty 4(5)-imidazolu obecného vzorce I podle nároku 5, kde halogenem je fluor.
7. Deriváty 4(5)-imidazolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, kde R' je vodík.
8. Deriváty 4(5)-imidazolu podle nároku 1, kterými jsou 4-(2,4-
-difenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
9. Deriváty 4(5)-imidazolu podle nároku 1, kterými jsou 4-[2-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-ΙΗ-imidazol nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
10. Deriváty 4(5)-imidazolu podle nároku 1, kterými jsou 4-[2,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
11. Deriváty 4(5)-imidazolu podle nároku 1, kterými jsou 4-[2-(4-
-kyanofenyl)-4-]-4-fluorfenyl(butyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
12. Farmaceutický prostředek pro inhibici aromatázy, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty 4(5)-imidazolu podle nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9020629A GB2248058B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS286891A3 CS286891A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ280088B6 true CZ280088B6 (cs) | 1995-10-18 |
Family
ID=10682560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912868A CZ280088B6 (cs) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0476944B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04230668A (cs) |
| AT (1) | ATE130295T1 (cs) |
| AU (1) | AU640817B2 (cs) |
| CA (1) | CA2051803A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280088B6 (cs) |
| DE (1) | DE69114644T2 (cs) |
| FI (1) | FI914254A (cs) |
| GB (1) | GB2248058B (cs) |
| HU (1) | HUT59107A (cs) |
| IE (1) | IE68934B1 (cs) |
| IL (1) | IL99472A (cs) |
| LT (1) | LT3441B (cs) |
| LV (1) | LV10095B (cs) |
| NO (1) | NO913712L (cs) |
| NZ (1) | NZ239800A (cs) |
| PL (1) | PL167741B1 (cs) |
| PT (1) | PT99019A (cs) |
| RU (1) | RU2036193C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA917476B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9125924D0 (en) * | 1991-06-18 | 1992-02-05 | Orion Yhtymae Oy | Stereoisomers of an imidazole derivative |
| GB9224144D0 (en) * | 1992-11-18 | 1993-01-06 | Erba Carlo Spa | Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation |
| EP2236511A4 (en) * | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Alla Chem Llc | LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB8818561D0 (en) * | 1988-08-04 | 1988-09-07 | Ici Plc | Diphenylethane derivatives |
| GB2229719B (en) * | 1989-03-30 | 1992-04-29 | Farmos Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2231568B (en) * | 1989-03-31 | 1992-07-08 | Farmos Oy | New aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| AU627559B2 (en) * | 1989-03-30 | 1992-08-27 | Farmos-Yhtyma Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
-
1990
- 1990-09-21 GB GB9020629A patent/GB2248058B/en not_active Revoked
-
1991
- 1991-09-10 FI FI914254A patent/FI914254A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-12 AU AU83826/91A patent/AU640817B2/en not_active Ceased
- 1991-09-13 DE DE69114644T patent/DE69114644T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-13 EP EP91308407A patent/EP0476944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-13 IL IL9947291A patent/IL99472A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-13 AT AT91308407T patent/ATE130295T1/de active
- 1991-09-16 NZ NZ239800A patent/NZ239800A/xx unknown
- 1991-09-17 PL PL91291747A patent/PL167741B1/pl unknown
- 1991-09-18 CA CA002051803A patent/CA2051803A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-19 JP JP3239834A patent/JPH04230668A/ja active Pending
- 1991-09-19 ZA ZA917476A patent/ZA917476B/xx unknown
- 1991-09-20 IE IE331491A patent/IE68934B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 RU SU915001670A patent/RU2036193C1/ru active
- 1991-09-20 NO NO91913712A patent/NO913712L/no unknown
- 1991-09-20 CZ CS912868A patent/CZ280088B6/cs unknown
- 1991-09-20 PT PT99019A patent/PT99019A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 HU HU913019A patent/HUT59107A/hu unknown
-
1993
- 1993-05-14 LV LVP-93-340A patent/LV10095B/en unknown
- 1993-05-31 LT LTIP582A patent/LT3441B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69114644T2 (de) | 1996-05-15 |
| PL291747A1 (en) | 1992-10-19 |
| AU640817B2 (en) | 1993-09-02 |
| LV10095A (lv) | 1994-05-10 |
| RU2036193C1 (ru) | 1995-05-27 |
| NO913712L (no) | 1992-03-23 |
| AU8382691A (en) | 1992-04-09 |
| IE913314A1 (en) | 1992-02-25 |
| NZ239800A (en) | 1993-11-25 |
| LTIP582A (en) | 1994-12-27 |
| EP0476944B1 (en) | 1995-11-15 |
| CA2051803A1 (en) | 1992-03-22 |
| HU913019D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59107A (en) | 1992-04-28 |
| IL99472A (en) | 1995-11-27 |
| IE68934B1 (en) | 1996-07-24 |
| GB9020629D0 (en) | 1990-10-31 |
| PL167741B1 (pl) | 1995-10-31 |
| EP0476944A1 (en) | 1992-03-25 |
| DE69114644D1 (de) | 1995-12-21 |
| ATE130295T1 (de) | 1995-12-15 |
| NO913712D0 (no) | 1991-09-20 |
| IL99472A0 (en) | 1992-08-18 |
| JPH04230668A (ja) | 1992-08-19 |
| LV10095B (en) | 1995-02-20 |
| GB2248058A (en) | 1992-03-25 |
| GB2248058B (en) | 1994-09-14 |
| ZA917476B (en) | 1992-05-27 |
| FI914254A0 (fi) | 1991-09-10 |
| LT3441B (en) | 1995-10-25 |
| PT99019A (pt) | 1992-08-31 |
| FI914254A (fi) | 1992-03-22 |
| CS286891A3 (en) | 1992-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5098923A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| EP0674626B1 (en) | Selective aromatase inhibiting compounds | |
| SI9200113A (en) | New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| CZ280088B6 (cs) | 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu | |
| PL162513B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych i midazolu PL PL PL PL PL | |
| SU1709911A3 (ru) | Способ получени производных хинолина | |
| US5439928A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| PL162554B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL | |
| RU2067578C1 (ru) | Способ получения замещенных имидазолов или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей | |
| US4317831A (en) | Antimicrobial derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones | |
| NO172119B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser |