JPH04230668A - アロマターゼ阻害作用を有する４（５）−イミダゾール類 - Google Patents

アロマターゼ阻害作用を有する４（５）−イミダゾール類

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JPH04230668A
JPH04230668A JP3239834A JP23983491A JPH04230668A JP H04230668 A JPH04230668 A JP H04230668A JP 3239834 A JP3239834 A JP 3239834A JP 23983491 A JP23983491 A JP 23983491A JP H04230668 A JPH04230668 A JP H04230668A
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JP3239834A
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Arto J Karjalainen
アルト　ヨハンネス　カルヤライネン
Arja M Kalapudas
アルヤ　マルケッタ　カラプダス
Reino O Pelkonen
レイノ　オラビ　ペルコーネン
Marja-Liisa Soedervall
マルヤ−リーサ　ショーデルバル
Matti A Lahde
マッチ　アンテロ　レヘデ
Risto Arvo Sakari Lammintausta
リスト　アルボ　サカリ　ランミンタウスタ
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Orion Oyj
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Orion Yhtyma Oy
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は置換イミダゾール誘導体
およびその毒性のない薬学的に許容しうる酸付加塩、そ
れらの製造法、それらを含有する医薬組成物、それらを
有効成分とするアロマターゼ阻害剤およびそれらの用途
に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】エス
トロゲンは、女性の乳房や性殖器の正常な発達の生理学
および機能において必須のステロイドである。また一方
でエストロゲンは、とくに乳癌や子宮内膜癌といったエ
ストロゲン依存性の癌の成長を刺激することが知られて
おり、長期間薬学的な投与量で投与したばあい、乳癌の
発達の危険性を増大させる可能性がある。エストラジオ
ールの過剰産生はまた、ホルモン依存性器官における他
の良性の疾患をも引き起こす可能性がある。癌成長刺激
物質および（または）調節物質としてのエストロゲンの
重要性は、エストロゲンレセプターが豊富な乳癌の治療
において、抗エストロゲンが主要な位置をえているとい
うことから明らかに強調できる。抗エストロゲンは、エ
ストロゲンレセプターに結合することで作用し、それに
よってエストロゲンの生物学的な影響を阻害する。これ
は臨床的には、非特異的なステロイドの合成阻害剤であ
るアミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍ
ｉｄｅ）　によって達成された。
【０００３】エストロゲンの合成は、生化学的なエスト
ロゲン合成経路において重要な酵素である酵素アロマタ
ーゼを阻害することにより特異的に妨げることができる
。さらに、乳癌のなかには生体内原位置において（ｉｎ
　ｓｉｔｕ）　エストラジオールおよびエストロンを合
成するものがあり、それゆえ継続的な成長刺激がみられ
る（アラン　　リプトン（Ａｌａｎ　Ｌｉｐｔｏｎ）　
ら、キャンサー（Ｃａｎｃｅｒ）第５９巻、７７０　〜
７８２　頁（１９８７年）参照）ため、アロマターゼを
阻害することは重要である。
【０００４】本発明の目的は、このようなエストロゲン
依存性の疾患に治療効果を奏する、安全で新規なアロマ
ターゼ阻害活性を有する化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）　
：
【０００６】
【化７】
【０００７】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´および
Ｒ２　´は同一もしくは相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２
　Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＮＨ
２　、ＣＮ、ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまたは
ハロゲン、Ｒ´はＨまたは
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、Ｒ３　はＨ、ＣＨ３　またはハロ
ゲンを表わす）、Ｒ４　はＨまたはＯＨ、Ｒ５　はＨま
たはＯＨを表わし、またはＲ４　とＲ５　は互いに結合
し、ｎは１〜４の整数を表わす）で示される置換イミダ
ゾール化合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる
酸付加塩に関する。
【００１０】また、本発明は、前記置換イミダゾール化
合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸付加塩
および薬学的に許容しうるキャリヤーからなる医薬組成
物、さらに、前記置換イミダゾール化合物またはその毒
性のない薬学的に許容しうる酸付加塩の所定量をアロマ
ターゼ阻害が望まれる患者に投与して阻害を引起すこと
からなるアロマターゼ阻害の方法および前記置換イミダ
ゾール化合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる
酸付加塩を有効成分とするアロマターゼ阻害剤に関する
。
【００１１】
【実施例】本発明のイミダゾール誘導体は一般式（Ｉ）
　：
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´および
Ｒ２　´は同一もしくは相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２
　Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＮＨ
２　、ＣＮ、ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまたは
ハロゲン、Ｒ´はＨまたは
【００１４】
【化１０】
【００１５】（式中、Ｒ３　はＨ、ＣＨ３　またはハロ
ゲンを表わす）、Ｒ４　はＨまたはＯＨ、Ｒ５　はＨま
たはＯＨを表わし、またはＲ４　とＲ５　は互いに結合
し、ｎは１〜４の整数を表わす）で示される。
【００１６】これらの化合物の、毒性のない薬学的に許
容しうる酸付加塩もまた本発明に含まれる。
【００１７】一般式（Ｉ）　の化合物は、有機酸および
無機酸のいずれとも酸付加塩を形成する。これらの化合
物はこうして、たとえば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリ
チル酸塩、アスコルビン酸塩などのような多くの薬学的
に有益な酸付加塩を形成しうる。
【００１８】Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´
としては、Ｈ、ＣＮまたはハロゲンが好ましく、とくに
Ｈ、ＣＮまたはＦが好ましい。これらの置換基は、両フ
ェニル基のオルト、メタまたはパラ位に置換されうる。
【００１９】フェニル基の置換基が１つであるばあいは
、パラ位に置換されるのが好ましい。
【００２０】Ｒ´はＨであることが好ましく、Ｒ４　お
よびＲ５　はそれぞれＨであることが好ましい。
【００２１】本発明には、一般式（Ｉ）　で示される化
合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる塩のうち
の少なくともいくつかおよび配合可能な薬学的に許容し
うるキャリヤーからなる医薬組成物もまた含まれる。
【００２２】本発明の化合物は、置換基Ｒ´、Ｒ１　、
Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´によって、種々の程度
のアロマターゼおよびデスモラーゼ（ｄｅｓｍｏｌａｓ
ｅ）　阻害特性を有することが見出された。それらの中
には、たとえば乳癌や良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの
エストロゲン依存性疾患の治療において価値のある、き
わめて選択的な酵素アロマターゼ阻害作用を有する化合
物がある。
【００２３】本発明はまた、一般式（Ｉ）　で示される
化合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸付加
塩の医療の方法における用途および一般式（Ｉ）　で示
される化合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる
酸付加塩を有効成分として含有するアロマターゼ阻害剤
をも含む。
【００２４】本発明はさらに、一般式（Ｉ）　で示され
る化合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸付
加塩のアロマターゼ阻害のための医薬の製造における用
途をも含むものである。
【００２５】一般式（Ｉ）　で示される化合物は、ジフ
ェニルケトン（ＩＩ）：
【００２６】
【化１１】
【００２７】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´および
Ｒ２　´は同一もしくは相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２
　Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＨ２　、ＣＮ
、ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまたはハロゲン、
ｎは１〜４の整数を表わす）と４（５）−イミダゾール
アルデヒド（ＩＩＩ）　：
【００２８】
【化１２】
【００２９】（式中、Ｒ´は前記と同じ）とを、たとえ
ばテトラヒドロフランやジメトキシエタンなどの適当な
溶媒中、窒素やアルゴンなどの不活性ガス中で低い原子
価の（ｌｏｗ　ｖａｌｅｎｔ）チタニウム試薬の存在下
還元的カップリング（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ）させることからなる、マクマリー（ＭｃＭｕｒ
ｒｙ）　反応により製することができ、一般式（Ｉ）　
で示される化合物のうちＲ４　とＲ５　が結合した化合
物（ＩＶ）：
【００３０】
【化１３】
【００３１】（式中、Ｒ´、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´
、Ｒ２　´およびｎは式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）　
で定義したのと同じ）がえられる。
【００３２】不飽和化合物（ＩＶ）を単離したのち、水
素化する。あるいは、化合物（ＩＶ）は、あらかじめ単
離することなく酸性溶媒中で直接水素化することができ
る。水素化は水素ガス中、触媒の存在下でたとえばエタ
ノールなどのアルコール中適切に撹拌しながら室温で実
施することが好都合である。適切な触媒は、たとえば酸
化白金、パラジウム−　炭（以下、Ｐｄ／ｃと略称する
）またはラネーニッケルなどである。
【００３３】この段階の反応式はつぎのような式で示す
ことができる。
【００３４】
【化１４】
【００３５】（式中、Ｒ´、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´
、Ｒ２　´およびｎは式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）　
で定義したのと同じ）。
【００３６】Ｒ´が置換または非置換のベンジル基であ
るとき、この基も水素化によって同様に除去されうる。 このばあい、水素化は塩酸−　エタノール混液のような
酸性溶媒中で実施される。
【００３７】一般式（Ｉ）　で示される化合物のうちＲ
´、Ｒ４　およびＲ５　がそれぞれＨである化合物をえ
る、この水素化の反応式は、つぎのように図示できる。
【００３８】
【化１５】
【００３９】（式中、Ｒ´、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´
、Ｒ２　´およびｎは式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）　
で定義したのと同じ。）ベンジル性のＲ´を除くための
別の方法は、水素移動反応（ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｔｒａ
ｎｓｆｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、ここでは、出発
化合物（Ｖ）　をメタノールやエタノールなどの適当な
低級アルコール中、もしくはその水溶液中、ギ酸アンモ
ニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃを用いて還流する。一般式
（ＶＩ）で示される化合物はまた、ギ酸アンモニウムを
用いた水素移動反応や、二重結合と保護ベンジル基の両
方を同時に水素化することにより、化合物（ＩＶ）から
えることもできる。置換基Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´お
よびＲ２　´の１つまたは複数がＣＮであるときは、こ
れは水素移動反応のあいだ中、保護されなければならな
い。
【００４０】一般式（ＩＩ）で示されるケトンは、たと
えば適当に置換されたアセトフェノンおよびベンズアル
デヒドから、縮合および水素化によりえられる。
【００４１】一般式（Ｉ）　で示される化合物を製造す
る別の方法は、一般式（ＶＩＩ）　：
【００４２】
【化１６】
【００４３】（式中、Ｒ´およびｎは前記と同じ、Ｒ１
　およびＲ２　は同一もしくは相異なり、Ｈ、ＣＨ３　
、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　
、ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまたはハロゲンを
表わす）で示されるケトンと一般式（ＶＩＩＩ）：
【００４４】
【化１７】
【００４５】（式中、Ｒ１　´およびＲ２　´は同一も
しくは相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ３　
Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＣＦ３、ＣＨＦ２　、
ＣＨ２　Ｆまたはハロゲンを表わす）で示される適切な
ハロゲン化物誘導体とを、テトラヒドロフランなどの適
当な溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウ
ムもしくはマグネシウムの存在下、反応させることから
なる反応であり、一般式（ＩＸ）：
【００４６】
【化１８】
【００４７】（式中、Ｒ´、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´
、Ｒ２　´およびｎは式（ＶＩＩ）　および式（ＶＩＩ
Ｉ）で定義したのと同じ）で示される化合物がえられる
。
【００４８】一般式（ＩＸ）で示される化合物はさらに
脱水すると一般式（Ｉ）　で示される化合物のうちＲ４
　とＲ５　が互いに結合している化合物（ＩＶ´）
【００４９】
【化１９】
【００５０】（式中、Ｒ´、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´
、Ｒ２　´およびｎは式（ＶＩＩ）　および式（ＶＩＩ
Ｉ）で定義したのと同じ）を形成する。水は通常の方法
、すなわち乾燥硫酸水素カリウムとともに加熱すること
により除去する。不飽和化合物（ＩＶ´）は前記のよう
な方法で水素化する。 ベンジル性のＲ´は、一般式（ＩＸ）で示される化合物
からも水素移動反応により除去することができ、一般式
（Ｘ）　：
【００５１】
【化２０】
【００５２】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´、Ｒ２
　´およびｎは式（ＶＩＩ）　および式（ＶＩＩＩ）で
定義したのと同じ）で示される化合物がえられる。
【００５３】一般式（ＶＩＩ）　で示される化合物はた
とえば４（５）−イミダゾールアセトアルデヒドと適当
なアリールアルキルハロゲン化物からえられ、水酸基を
酸化することによりえられる。
【００５４】一般式（Ｉ）　で示される化合物のうち、
置換基の１つまたは複数がＣＮであるものもまた前記の
方法でえられるが、一般式（ＶＩＩ´）　：
【００５５
】
【化２１】
【００５６】および（ＶＩＩＩ　´）　：
【００５７】
【化２２】
【００５８】におけるＣＮ基（Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　
´またはＲ２　´）はターシャルブチルアミノカルボニ
ル基またはオキサゾリン基によって保護されなければな
らず、Ｒ´は保護ベンジル基である。ＮＯ２　は置換基
のひとつではありえない。置換基の１つまたは複数がタ
ーシャルブチルアミノカルボニル基またはオキサゾリン
基である一般式（ＩＸ´）：
【００５９】
【化２３】
【００６０】で示される化合物は、前記の方法で脱水お
よび水素化し、さらにＳＯＣｌ２　中で還流して一般式
（ＶＩ）で示される化合物のうち置換基Ｒ１　、Ｒ２　
、Ｒ１　´およびＲ２　´の１つまたは複数がＣＮであ
る化合物とすることができる。
【００６１】一般式（Ｉ）　で示される化合物のうち置
換基Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´の１つま
たは複数がＣＮである化合物は、置換基の１つまたは複
数がターシャルブチルアミノカルボニル基またはオキサ
ゾリン基である一般式（ＩＸ´）で示される化合物を、
たとえばＳＯＣｌ２　、ＰＯＣｌ３　またはＰＣｌ５　
などとともに、随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）アセト
ニトリルなどの適当な溶媒中で還流することによっても
えられ、一般式（Ｉ）　で示される化合物のうちＲ´が
ベンジル基、Ｒ４　とＲ５が互いに結合し、置換基Ｒ１
　、Ｒ２　、Ｒ１´およびＲ２　´の１つまたは複数が
ＣＮであるものがえられる。ここで、ＣＮでない置換基
は、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ７　、ＯＣ
Ｈ３　、ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまたはハロ
ゲンである。この不飽和化合物は前記のような方法で水
素化できる。置換基の１つまたは複数がターシャルブチ
ルアミノカルボニルまたはオキサゾリン基である一般式
（Ｘ´）　：
【００６２】
【化２４】
【００６３】で示される化合物は、前記のようにたとえ
ばＳＯＣｌ２　、ＰＯＣｌ３　またはＰＣｌ５　などに
よって脱水することができ、一般式（ＸＩ）：
【００６
４】
【化２５】
【００６５】（式中、置換基Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１´お
よびＲ２　´の１つまたは複数がＣＮであり、ＣＮでな
い置換基はＨ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ７　
、ＯＣＨ３　、ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまた
はハロゲン、ｎは１〜４の整数を表わす）で示される化
合物を形成する。
【００６６】一般式（Ｉ）　で示される化合物のうち置
換基が式（ＸＩ）で定義したのと同じものは、一般式（
ＩＸ´）または（Ｘ´）　で示される化合物をジクロロ
メタンなどの適当な溶媒中、ＳＯＣｌ２　の存在下で還
流するという別の方法でえることもでき、一般式（ＩＶ
）で示される化合物のうち、Ｒ´がＨまたは保護基、置
換基Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´が式（Ｘ
´）　で定義したのと同じであるものがえられる。この
不飽和化合物をさらに水素移動反応や水素化により反応
させることにより、一般式（ＶＩ）で示される化合物の
うち、置換基が式（Ｘ´）　で定義したのと同じものが
えられ、さらにこれは、たとえばＳＯＣｌ２　などと反
応させることにより、一般式（Ｉ）　で示される化合物
のうち、置換基が式（ＸＩ）で定義したのと同じものが
えられる。
【００６７】一般式（ＶＩ）で示される化合物のうち、
置換基が式（Ｘ´）　で定義したのと同じものは、一般
式（ＩＸ´）で示される化合物から、水素移動反応によ
りえられる。
【００６８】一般式（Ｉ）　で示される化合物のうち置
換基の１つまたは複数がＣＮであるものは、置換基Ｒ１
　、Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´の１つまたは複数
がＮＨ２　である相当する化合物から、ジアゾ化により
えられる。
【００６９】一般式（Ｉ）　で示される化合物のうち、
置換基Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´の１つ
または複数がＮＨ２　であるものは、置換基の１つまた
は複数がＮＯ２　である相当する化合物を水素化するこ
とによりえられる。一般式（Ｉ）　で示される化合物の
うち置換基の１つまたは複数がＮＯ２　であるものは、
ニトロ化によりえられる。
【００７０】一般式（Ｉ）　で示される化合物のうちＲ
´がベンジル基であるものは、Ｒ´がＨである相当化合
物をベンジル化することによりえられる。出発化合物を
水中、水酸化ナトリウムなどの強塩基で、またはたとえ
ばジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナ
トリウムで、まず処理することでイミダゾールのアルカ
リ金属塩をえ、さらに第２段階でこれにベンジルハロゲ
ン化物を加える。反応式はつぎのように図に示すことが
できる。
【００７１】
【化２６】
【００７２】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´、Ｒ２
　´、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　およびｎは式（Ｉ）　で
定義したのと同じ。）ベンジル化反応中、フリーのＮＨ
２　置換基は保護しなければならない。
【００７３】一般式（ＩＶ）で示される化合物の別の製
造法は一般式（ＸＩＶ）　：
【００７４】
【化２７】
【００７５】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´および
Ｒ２　´は同一または相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　
Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＣＦ３
　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２Ｆまたはハロゲン、ｎは１〜４
の整数、Ｈａｌはハロゲンを表わす）で示されるジフェ
ニルハロゲン化合物と４（５）−　イミダゾールアルデ
ヒド（ＩＩＩ）　とを、試薬としてｎ−ブチルリチウム
を用いて反応させることにより、一般式（ＸＶ）：
【００７６】
【化２８】
【００７７】（式中、Ｒ´、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´
、Ｒ２　´およびｎは式（ＩＩＩ）　および式（ＸＩＶ
）で定義したのと同じ）で示される化合物をえるもので
ある。
【００７８】一般式（ＸＶ）で示される化合物は脱水す
ることにより、一般式（ＩＶ）で示される化合物のうち
、置換基Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´が同
一または相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ３
　Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＣＦ３　、ＣＨＦ２
　、ＣＨ２　Ｆまたはハロゲンであるものをえることが
できる。一般式（ＩＶ）で示される化合物のうち置換基
の１つまたは複数がＣＮであるものは、ＣＮ基を保護す
るばあいと同じ方法でえられる。
【００７９】一般式（Ｉ）　で示される化合物を製造す
るさらに別の方法は、４（５）−　イミダゾールアルデ
ヒド（ＩＩＩ）　を一般式（ＸＶＩ）　：
【００８０】
【化２９】
【００８１】（式中、Ｒ１　´およびＲ２　´は同一ま
たは相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ
７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、
ＣＨ２　Ｆまたはハロゲン、Ｒは低級アルキル基を表わ
す）で示されるα−　ブロモフェニル酢酸のエステルと
反応させるレフォルマトスキー（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋ
ｉｉ）反応からなる方法であり、一般式（ＸＶＩＩ）：
【００８２】
【化３０】
【００８３】（式中、Ｒ、Ｒ´、Ｒ１　´およびＲ２　
´は式（ＩＩＩ）　および式（ＸＶＩ）　で定義したの
と同じ）で示されるβ−　ヒドロキシ−　α−　フェニ
ルイミダゾールプロピオン酸のエステルがえられる。
【００８４】一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は脱
水および水素化により、飽和α−　フェニルイミダゾー
ルプロピオン酸エステル（ＸＶＩＩＩ）　となり、これ
は還元すると一般式（ＸＩＸ）　：
【００８５】
【化３１】
【００８６】（式中、Ｒ´、Ｒ１　´およびＲ２　´は
式（ＸＶＩＩ）で定義したのと同じ）で示されるアルデ
ヒドがえられ、あるいは一般式（ＸＸ）：
【００８７】
【化３２】
【００８８】（式中、Ｒ´、Ｒ１　´およびＲ２　´は
式（ＸＶＩＩ）で定義したのと同じ、Ｒ３　およびＲ４
　は低級アルキル基またはＮ、またはＲ３　とＲ４　は
いっしょになって環を形成する）で示されるアミドに変
換することもできる。一般式（ＸＩＸ）　または（ＸＸ
）で示される化合物を一般式（ＸＸＩ）　：
【００８９】
【化３３】
【００９０】（式中、Ｒ１　およびＲ２　は同一または
相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ７　
、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＮＨ２　、ＣＮ、ＣＦ３　、
ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまたはハロゲン、ｎは１〜４の
整数を表わす）で示される適当なアリールハロゲン化物
もしくはアリールアルキルハロゲン化物と、たとえばｎ
−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムやマグネシウ
ム存在下、反応させることにより、それぞれ一般式（Ｘ
ＸＩＩ）：
【００９１】
【化３４】
【００９２】（式中、Ｒ´、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´
、Ｒ２　´およびｎは式（ＸＩＸ）　、（ＸＸ）および
（ＸＸＩ）　で定義したとおり）で示されるアルコール
または（ＸＸＩＩＩ）　：
【００９３】
【化３５】
【００９４】（式中、Ｒ´、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´
、Ｒ２　´およびｎは式（ＸＩＸ）　、（ＸＸ）および
（ＸＸＩ）　で定義したとおり）で示されるケトンがえ
られる。このときハロゲン化物（ＸＸＩ）　の置換基Ｒ
１　およびＲ２　がＮＨ２　またはＣＮのばあい、これ
らは保護されなければならない。
【００９５】一般式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）
　で示される化合物をさらに還元、脱水および水素化す
ると、一般式（Ｉ）　で示される化合物のうちＲ１　、
Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´が同一または相異なり
、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ３　Ｈ７　、ＯＣＨ
３　、ＮＨ２　、ＣＮ、ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２
　Ｆまたはハロゲンであるものがえられる。
【００９６】一般式（Ｉ）　で示される化合物、その毒
性のない薬学的に許容しうる酸付加塩、またはそれらの
混合物は、経口または静脈内投与など非経口的に投与す
ることができる。典型的には、化合物の有効量を、適当
な薬学的キャリヤーと配合する。ここで用いるように、
「有効量」という用語には、逆の副作用を起こすことな
く目的とする活性を生じるような化合物の量が含まれる
。特別な状況における正確な使用量は、投与方法、哺乳
類の種類、化合物を投与する対象や疾患の状態など、多
数の要因に依存し、およびもちろん化合物の構造にも依
存する。
【００９７】本発明化合物とともに典型的に用いられる
薬学的キャリヤーは、固体でも液体でもよく、一般的に
は計画している投与方法とともに選択する。これらはた
とえば、固体キャリヤーとして乳糖、白糖、ゼラチンお
よび寒天など、一方、液体キャリヤーとして水、シロッ
プ、ピーナッツ油およびオリーブ油などがある。その他
の適切なキャリヤーは、製剤技術分野の当業者によく知
られているものである。その他、化合物とキャリヤーの
配合物は、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、乳濁液および
粉末などの多数の許容できる形態に形づくることができ
る。
【００９８】本発明の化合物はアロマターゼ阻害剤とし
てとくに価値があり、そのため、たとえば、乳癌やＢＰ
Ｈなどのエストロゲン依存性疾患の治療に有用である。
【００９９】本発明化合物が酵素アロマターゼを阻害す
る能力は、エム・パサーネン（Ｍ．Ｐａｓａｎｅｎ）　
（バイオロジカル　　リサーチ　　イン　　プレグナン
シー（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｉｎ
　Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ）、第６巻の２、９４〜９９頁（
１９８５年））の方法にしたがったインビトロ測定法に
よって示された。酵素はヒトのアロマターゼ酵素を用い
た。該酵素はその酵素が豊富なヒトの胎盤から調製した
。微粒体のフラクション（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ　ｆｒ
ａｃｔｉｏｎ）　を遠心分離（１００，０００　×ｇ沈
降）により調製し、該酵素調製物をさらに精製すること
なく使用した。表１に記載した試験化合物を１００，０
００ｄｐｍの１，２　［　３Ｈ］−　アンドロステン−
３，１７−ジオンおよびＮＡＤＰＨ生成システム（ＮＡ
ＤＰＨｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ）とともに
添加した。
【０１００】
【表１】
【０１０１】試験化合物の濃度は、０．００１　、０．
０１、０．１および１．０ｍＭ　であった。インキュベ
ーションは３７℃で４０分間行なった。１，２　［　３
Ｈ］−　アンドロステン−３，１７−ジオンの芳香化に
より、　３Ｈ２　Ｏが生成する。トリチウム標識化され
た水およびトリチウム標識化された基質は、ステロイド
を吸着するがフリーの水は溶出させるＳｅｐ−　Ｐａｋ
（登録商標）ミニカラム（ウォーターズ　　クロマトグ
ラフィー　　ディビジョン　　ミリポア　　カンパニー
（Ｗａｔｅｒｓ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｄｉ
ｖｉｓｉｏｎ　ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＣｏｍｐａｎｙ）（
アメリカ）製）により容易に分離される。
【０１０２】放射能は液体シンチレーションカウンター
にて測定（ｃｏｕｎｔ）　した。アロマターゼ阻害は阻
害剤を処理した試料の　３Ｈ２　Ｏ−　放射能を阻害剤
を含有しない対照と比較することにより評価した。ＩＣ
−５０　値は酵素活性を５０％阻害する濃度として計算
した。これらの濃度は後の表２に示した。
【０１０３】一方、コレステロール側鎖開裂（ＳＣＣ）
活性（デスモラーゼ）は、パサーネン（Ｐａｓａｎｅｎ
）　およびペルコーネン（Ｐｅｌｋｏｎｅｎ）（ステロ
イド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）第４３巻５１７〜５２７　頁
、（１９８４年））の方法にしたがって測定した。１．
５ｍｌ　のエッペンドルフプラスチックチューブ中でイ
ンキュベーションを行ない、エッペンドルフシェーカー
、遠心機およびインキュベータをユニットとして用いた
。３００　μｌのインキュベーション容量中、基質（５
μＭ）はハヌコグル（Ｈａｎｕｋｏｇｌｕ）　およびジ
ェフコエイト（Ｊｅｆｃｏａｔｅ）（ジャーナル　　オ
ブ　　クロマトグラフィー（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ
．）　第１９０　巻、２５６　〜２６２　頁（１９８０
年））の方法にしたがって調製し、１００，０００ｄｐ
ｍの放射性　３Ｈ−４−　コレステロール（化合物の純
度はＴＬＣでチェックした）溶液（０．５　％のツイー
ン２０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２　、５μＭのシアノケト
ンおよび２ｍＭのＮＡＤＰＨ中）を添加した。対照は前
記全ての物質を含有するが、酵素調製物は９００μｌの
メタノールを加えることによりインキュベーションの前
に不活性化した。ヒトの胎盤またはウシの副腎由来のミ
トコンドリアフラクション（１ｍｇタンパク）を酵素源
として用いた。３７℃で３０分間インキュベーションし
たのち、９００　μｌのメタノールを加えることによっ
て反応を終了させた。各々のインキュベートにマーカー
である１５００ｄｐｍ　の１４Ｃ−４−　プレグネノロ
ンを加え、チューブを激しく振とうした。１０分間の平
衡ののち、メタノールで沈澱したタンパク質を遠心分離
（８０００×ｇ、２分間）で分離し、上清を１ｍｌのプ
ラスチック製注射筒に吸入し、予め（７５％メタノール
で）平衡状態にしたミニカラムに注入した。カラムは７
５％メタノール１ｍｌ、さらに８０％メタノール３ｍｌ
で洗浄した。８０％メタノール溶出液はカウント用バイ
ヤル（ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｖｉａｌ）　に入れ、１０ｍ
ｌのシンチレーション液体を加えた。放射能を、液体シ
ンチレーションカウンター（ファルマシア　　エルケー
ビー　　バイオテクノロジー（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｌ
ＫＢ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）　（スウェーデン
）製）の二重ラベルプログラム（ｄｏｕｂｌｅ−ｌａｂ
ｅｌ　ｐｒｏｇｒａｍ）を用いて測定した。胎盤および
ウシ副腎の酵素調製物の典型的な活性は、それぞれ０．
５　〜３および５０〜１００　ピコモルプレグネノロン
形成／ｍｇタンパク／分であった。
【０１０４】阻害実験において、物質（最終濃度範囲１
〜１０００μＭ）は通常メタノールまたはエタノール溶
液として１０〜２０μｌの容量でインキュベーション混
合物に加えた。対照のインキュベーションバイヤルには
同じ体積の溶質（ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｖｏｌｕｍｅ　ｏ
ｆｔｈｅ　ｓｏｌｕｔｅ）を加えた。
【０１０５】ＩＣ−５０　値（酵素を５０％阻害する濃
度）はグラフで決定し、試験化合物によるヒトアロマタ
ーゼおよびデスモラーゼの阻害を表２に示した。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】患者に対する１日当りの投与量は経口投与
で約２０〜２００ｍｇ　である。
【０１０８】急性毒性ＬＤ５０はＮＭＲＩ−　種の若い
成体雌性マウスを用いて測定した。経口投与した結果、
４−［２，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾールのＬＤ５０値は４００ｍｇ　／ｋ
ｇであった。
【０１０９】以下に具体的な実施例を示し本発明により
詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定さ
れるものではない。
【０１１０】なお、　１Ｈ−　ＮＭＲスペクトルはブル
ーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ−　Ｐ３００　（ブルーカ
ー　　スペクトロスピン社（Ｂｒｕｋｅｒ　Ｓｐｅｃｔ
ｒｏｓｐｉｎ　ＡＧ）　（スイス）製）装置を用いて測
定した。テトラメチルシランを対照物質とした。 また、ＭＳスペクトルはクラトス（Ｋｒａｔｏｓ）ＭＳ
８０ＲＦ自動コンソール（ａｕｔｏｃｏｎｓｏｌｅ）　
装置（クラトス社（Ｋｒａｔｏｓ　Ｌｔｄ．）　（イギ
リス）製）で測定した。
【０１１１】実施例１ ａ）１−ベンジル−５−　［２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−　フェニル−１−　ブテニル］−１Ｈ−イミ
ダゾールフラスコに亜鉛（４１．７ｇ、０．６４２　モ
ル）および２００ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。 その混合物にＴｉＣｌ４　（６０．３ｇ、０．３２１　
モル）を０℃〜１０℃で滴下して加え、混合物を１時間
還流した。１２．２ｇ（０．０５４　モル）の　４´−
フルオロプロピオフェノンおよび１４．９ｇ（０．０８
０　モル）の１−ベンジル−５−　イミダゾリルアルデ
ヒドを２５０ｍｌ　のＴＨＦ中に加えたものを該混合物
に室温で添加し、混合物を加熱して沸騰させ、３時間還
流を続けた。室温まで冷却したのち、混合物を１０％の
Ｋ２　ＣＯ３　溶液に注ぎ入れた。トルエンを加え、そ
の混合物をケイ酸含有土（ｓｉｌｉｃｅｏｕｓ　ｅａｒ
ｔｈ）　で濾過した。トルエン相を分離し水相を再度ト
ルエンで抽出した。トルエン抽出物を合わせて水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４　で乾燥させ、蒸発乾燥した。粗生成物
はメチレンクロライド−　メタノール（９．７５：０．
２５）を溶出液としてフラッシュクロマトグラフィー（
ｆｌａｓｈ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し
た。
【０１１２】ＭＳ：３８２　（１４、Ｍ＋　）、２９１
（３４）　、２００（４）、９１（１００）また、同様
の方法により、たとえばつぎのような本発明化合物を製
造した。
【０１１３】１−ベンジル−５−　（２，４−ジフェニ
ル−１−ブテニル）−１Ｈ−イミダゾールＭＳ：３６４
　（３０、Ｍ＋　）、２７３（７２）　、１８２（９）
、９１（１００）　、６５（１１）１−ベンジル−５−
　［２，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−　ブ
テニル］−１Ｈ−イミダゾール ＭＳ：４００　（３１、Ｍ＋　）、２９１（７３）　、
２００（９）、１０９（３５）　、９１（１００） 　１Ｈ−　ＮＭＲ：（塩酸塩として、ＣＤＣｌ３　）：
２．６２（ｂｔ，２Ｈ）　、２．８２（ｂｔ，２Ｈ）　
、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．
４３（ｓ，１Ｈ）、６，８６−７．５（ｍ，１３Ｈ）　
、８．９３（ｓ，１Ｈ）ｂ）４−［２−（４−フルオロ
フェニル）−４−　フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾ
ール１−ベンジル−５−　［２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−　フェニル−１−　ブテニル］−１Ｈ−イミ
ダゾール（４．５８ｇ、０．００１２モル）をエタノー
ル−水（２５：１５）溶液に溶解した。その混合物に０
．４６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび３．８　ｇ（０．０６
モル）のギ酸アンモニウムを１５ｍｌの水に加えたもの
を添加した。２時間還流したのち混合物を濾過し、濾液
を蒸発させて乾燥した。残渣を塩化メチレンに溶解し、
水で数回洗浄した。塩化メチレンを蒸発させ、残渣を２
Ｍの塩化水素溶液に溶解した。該溶液をジエチルエーテ
ルで２回抽出し、水相をアルカリ性にして塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン相を乾燥し、蒸発乾燥した。 そののち生成物はジエチルエーテル中、乾燥塩化水素ガ
スで塩酸塩とした。
【０１１４】ＭＳ：２９４　（１２、Ｍ＋　）、２０３
（３６）　、１９０（２８）　、１０９（２８）　、９
１（１００）、８２（４２）また、同様の方法により、
たとえばつぎのような本発明化合物を製造した。
【０１１５】４−（２，４−ジフェニルブチル）−１Ｈ
−イミダゾール ＭＳ：２７６　（１４、Ｍ＋　）、１８５（３１）　、
１７２（２４）　、９１（１００）　、８２（４３） 　１Ｈ−　ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ３　）：１．
９−２．１（ｍ，２Ｈ）　、２．４−２．５（ｍ，２Ｈ
）　、２．８−３．０（ｍ，３Ｈ）　、６．５３（ｓ，
１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１１Ｈ） ４−［２，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール ＭＳ：３１２　（４、Ｍ＋　）、２０３（１６）　、１
９０（２２）　、１０９（１００）、９１（９）　、８
１（５２）　１Ｈ−　ＮＭＲ（塩酸塩として、メタノー
ル−　ｄ４）１．９５−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．４−
２．５（ｍ，２Ｈ）　、２．９−３．１（ｍ，３Ｈ）　
、６．９−７．２５（ｍ，９Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ
）実施例２ ４−［２−（４−シアノフェニル）−４−　（４−フル
オロフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール ａ）１−ベンジル−５−　［２−（４−シアノフェニル
）−４−　（４−フルオロフェニル）−１−　ブテニル
］−１Ｈ−イミダゾール亜鉛末（３．０８ｇ）を５０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中に撹拌して分散させた液に、
４．４６ｇのＴｉＣｌ４　を　−１０℃で乾燥窒素下滴
下した。混合物を加熱して還流させ、１時間還流を続け
た。その溶液を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン２
５ｍｌ中の１−（４−シアノフェニル）−３−　（４−
フルオロフェニル）−　プロパン−１−　オン１．０ｇ
およびテトラヒドロフラン２５ｍｌ中の１−ベンジル−
５−　イミダゾールカルバルデヒド０．７３ｇをそれぞ
れ、その混合物に添加した。 混合物は室温で２時間撹拌し、６時間還流した。黒ずん
だ混合物を水（６０ｍｌ）　に注ぎ入れ、１０％の炭酸
カリウム溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出した。 トルエン溶液はケイ酸含有土で濾過し、濾液を蒸発させ
て残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１１６】ＭＳ：４０７　（Ｍ＋　、８）、２９８（
３５）、１０９（１３）　、９１（１００） ｂ）４−［２−（４−シアノフェニル）−４−　（４−
フルオロフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール １−ベンジル−５−　［２−（４−シアノフェニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−１−　ブテニル］−１
Ｈ−イミダゾール塩酸塩をエタノールに溶解させ、触媒
量の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を室温で水素
雰囲気下激しく撹拌し、還元および脱ベンジル化を完結
させた。反応混合物を濾過し蒸発して乾燥させた。生成
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１７】　１Ｈ−　ＮＭＲ（塩酸塩として、メタノ
ール−ｄ４　）：２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．
４６（ｔ，２Ｈ）、３．０−３．１６（ｍ，３Ｈ）、６
．９６（ｔ，２Ｈ）、７．０−７．１１（ｍ，３Ｈ）、
７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、８．７
０（ｓ，１Ｈ）
【０１１８】
【発明の効果】本発明により、毒性が低く、乳癌や良性
前立腺肥大などのエストロゲン依存性疾患の治療におい
てきわめて有益な酵素アロマターゼ阻害化合物が提供さ
れる。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）　： 【化１】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´は同
    一もしくは相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ
    ３　Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＮＨ２　、ＣＮ、
    ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまたはハロゲン、Ｒ
    ´はＨまたは 【化２】 （式中、Ｒ３　はＨ、ＣＨ３　またはハロゲンを表わす
    ）、Ｒ４　はＨまたはＯＨ、Ｒ５　はＨまたはＯＨを表
    わし、またはＲ４　とＲ５　は互いに結合し、ｎは１〜
    ４の整数を表わす）で示される置換イミダゾール化合物
    またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】　　一般式（Ｉ）　においてＲ４　および
    Ｒ５がいずれもＨである請求項１記載の置換イミダゾー
    ル化合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸付
    加塩。
  3. 【請求項３】　　一般式（Ｉ）　においてＲ１　、Ｒ２
    　、Ｒ１　´およびＲ２　´がそれぞれＨである請求項
    ２記載の置換イミダゾール化合物またはその毒性のない
    薬学的に許容しうる酸付加塩。
  4. 【請求項４】　　一般式（Ｉ）　においてＲ１　および
    Ｒ１´がいずれもＨ、Ｒ２　およびＲ２　´がいずれも
    フェニル基のパラ位にある請求項２記載の置換イミダゾ
    ール化合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸
    付加塩。
  5. 【請求項５】　　一般式（Ｉ）　においてＲ２　および
    Ｒ２´が同一もしくは相異なり、ＣＮまたはハロゲンで
    ある請求項４記載の置換イミダゾール化合物またはその
    毒性のない薬学的に許容しうる酸付加塩。
  6. 【請求項６】一般式（Ｉ）　において、ハロゲンがＦで
    ある請求項５記載の置換イミダゾール化合物またはその
    毒性のない薬学的に許容しうる酸付加塩。
  7. 【請求項７】　　一般式（Ｉ）　において、Ｒ´がＨで
    ある請求項１、２、３、４、５または６記載の置換イミ
    ダゾール化合物またはその毒性のない薬学的に許容しう
    る酸付加塩。
  8. 【請求項８】　　一般式（Ｉ）　の化合物が４−（２，
    ４−ジフェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾールである請
    求項１記載の置換イミダゾール化合物またはその毒性の
    ない薬学的に許容しうる酸付加塩。
  9. 【請求項９】　　一般式（Ｉ）　の化合物が４−［２−
    （４−フルオロフェニル）−４−　フェニルブチル］−
    １Ｈ−イミダゾールである請求項１記載の置換イミダゾ
    ール化合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸
    付加塩。
  10. 【請求項１０】　　一般式（Ｉ）　の化合物が４−［２
    ，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１Ｈ−
    イミダゾールである請求項１記載の置換イミダゾール化
    合物またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸付加塩
    。
  11. 【請求項１１】　　一般式（Ｉ）　の化合物が４−［２
    −（４−シアノフェニル）−４−　（４−フルオロフェ
    ニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾールである請求項１記
    載の置換イミダゾール化合物またはその毒性のない薬学
    的に許容しうる酸付加塩。
  12. 【請求項１２】　　一般式（Ｉ）　： 【化３】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´は同
    一もしくは相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ
    ３　Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＮＨ２　、ＣＮ、
    ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまたはハロゲン、Ｒ
    ´はＨまたは 【化４】 （式中、Ｒ３　はＨ、ＣＨ３　またはハロゲンを表わす
    ）、Ｒ４　はＨまたはＯＨ、Ｒ５　はＨまたはＯＨを表
    わし、またはＲ４　とＲ５　は互いに結合し、ｎは１〜
    ４の整数を表わす）で示される置換イミダゾール化合物
    またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸付加塩およ
    び薬学的に許容しうるキャリヤーからなる医薬組成物。
  13. 【請求項１３】　　一般式（Ｉ）　： 【化５】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ１　´およびＲ２　´は同
    一もしくは相異なり、Ｈ、ＣＨ３　、Ｃ２　Ｈ５　、Ｃ
    ３　Ｈ７　、ＯＣＨ３　、ＮＯ２　、ＮＨ２　、ＣＮ、
    ＣＦ３　、ＣＨＦ２　、ＣＨ２　Ｆまたはハロゲン、Ｒ
    ´はＨまたは 【化６】 （式中、Ｒ３　はＨ、ＣＨ３　またはハロゲンを表わす
    ）、Ｒ４　はＨまたはＯＨ、Ｒ５　はＨまたはＯＨを表
    わし、またはＲ４　とＲ５　は互いに結合し、ｎは１〜
    ４の整数を表わす）で示される置換イミダゾール化合物
    またはその毒性のない薬学的に許容しうる酸付加塩の所
    定量をアロマターゼ阻害が望まれる患者に投与して阻害
    を引起すことからなるアロマターゼ阻害の方法。
JP3239834A 1990-09-21 1991-09-19 アロマターゼ阻害作用を有する４（５）−イミダゾール類 Pending JPH04230668A (ja)

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