LT3441B - Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles - Google Patents

Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles Download PDF

Info

Publication number
LT3441B
LT3441B LTIP582A LTIP582A LT3441B LT 3441 B LT3441 B LT 3441B LT IP582 A LTIP582 A LT IP582A LT IP582 A LTIP582 A LT IP582A LT 3441 B LT3441 B LT 3441B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compounds
formula
imidazole
compound according
halogen
Prior art date
Application number
LTIP582A
Other languages
English (en)
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Arja Marketta Kalapudas
Reino Olavi Pelkonen
Marja-Liisa Soedervall
Matti Antero Laehde
Risto Arvo Sakari Lammintausta
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of LTIP582A publication Critical patent/LTIP582A/xx
Publication of LT3441B publication Critical patent/LT3441B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas siejamas su pakeistais imidazolo dariniais ir jų netoksinėmis, farmacijai tinkamomis druskomis, kurias jie sudaro su rūgštimis, bei šių junginių turinčiais farmaciniais preparatais ir jų naudoj imu.
Šiame išradime aprašomi imidazolo dariniai turi bendrą formulę (I) ,
kurioje Rlf R2, R'į ir R2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, NH2,
CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas; R' yra H arba
-CH2——R3, kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H arba OH, R5 yra H arba OH, arba R4 ir R5 kartu gali būti jungtis, o n yra nuo 1 iki 4.
Išradimas apima ir netoksiškas, farmacijai tinkamas šių junginių druskas su rūgštimis.
(I) formulę turintys junginiai gali sudaryti druskas tiek su organinėmis, tiek su neorganinėmis rūgštimis. Taigi jie gali sudaryti daug farmacijai tinkamų druskų, pavyzdžiui, chloridų, bromidų, sulfatų, nitratų, fosfatų, sulfonatų, formiatų, tartratų, maleatų, citratų, benzoatų, salicilatų, askorbatų ir panašių.
Pageidautinos Rlz R2, R\ ir R2 reikšmės yra H, CN arba halogenas, ypač H, CN arba F. Fenilo grupė gali būti pakeista orto-, meta-, arba para- pozicijoje. Jei fenilo grupė yra monopakeista, pageidautina, kad ji būtų pakeista para- pozicijoje.
Pageidautina, R' reikšmė yra H; pageidautinos R4 ir R5 reikšmės yra H.
EP-A-0311447 aprašo difenilu pakeistus imidazolo darinius, pasižyminčius aromatazę inhibuojančiomis savybėmis. Junginiai, kuriuose fenilo žiedas yra pakeistas ciano grupe, čia nėra atskleisti. EP-A-0390558 aprašo difenilu pakeistus imidazolo darinius, kurie, kaip tvirtinama, yra aromatazės inhibitoriai. Tačiau junginiams, kuriuose fenilo žiedas pakeistas ciano grupe, nėra pateikta jokių bandymų duomenų.
Šis išradimas apima farmacinius preparatus, į kurių sudėtį įeina bent vienas (I) formulę turintis junginys arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska ir farmacijai tinkamas užpildas. Nustatyta,kad šiame išradime aprašomi junginiai, priklausomai nuo pakaitų R', Rj, R2, Rj ir Rj, turi Įvairaus intensyvumo aromatazę ir desmolazę inhibuoj ančių savybių. Jų tarpe yra labai selektyvių fermentų inhibuoj ančių junginių, kurie naudingi, gydant estrogeno sąlygojamas ligas, pavyzdžiui, krūties vėžį ar gerybinę prostatos hiperplaziją (BPH).
Be to šiame išradime teikiamas (I) formulę turinčių junginių ir netoksinių farmacijai tinkamų jų druskų panaudojimas aromatazę inhibuoj ančių vaistų gamyboje.
(I) formulę turinčius junginius galima gauti pagal McMurry reakciją, kuri apima difenilketono (II)
R'
R' (II), kuriame Rlz R2, R'i ir R2, kurie gali būti tokie patys arba skirtingi yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NH2, CN, CF3, CHF3, CH2F arba halogenas, o n yra nuo 1 iki 4, re5 dukcinį jungimą su 4(5)-imidazolo aldehidu (III)
CHO (III), kurioje R' apibrėžtas anksčiau, tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui tetrahidrofurane arba dimetoksietane, daly10 vaujant mažo valentingumo titano reagentui, inertinėje, tarkim azoto ar argono atmosferoje. Gaunami (I) formulę turintys junginiai, kuriuose R4 ir R5 kartu sudaro jungtį (IV)
i·
Nesotus (IV) junginiai išskiriami, o po to hidrinami. Juos galima hidrinti ir tiesiogiai rūgštinėje aplinkoje, prieš tai neišskyrus. Paprastai šie junginiai hidrinami kambario temperatūroje energingai maišant alkoholyje, pavyzdžiui etanolyje, vandenilio atmoLT 3441 B sferoje, dalyvaujant katalizatoriui. Tinkami katalizatoriai yra, pavyzdžiui, platinos oksidas, paladis ant anglies arba Renėjaus nikelis.
Šios stadijos reakcijos schemą galima pavaizduoti taip:
(IV)
Jei R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, šią grupę irgi galima pakeisti hidrinimo būdu. Šiuo atveju hidrinimas atliekamas rūgštinėje terpėje, tarkim druskos rūgšties ir etanolio mišinyje.
Šios hidrinimo reakcijos, kurios metu susidaro (I) formulę turintys junginiai, kuriuose R', R4 ir R5 kiekvienas yra vandenilis, schemą galima pavaizduoti taip:
H virinami su alkoholyje, jo vanturinčius turinčių amonio dvigubą
Kitas benzilo grupės R' pašalinimo metodas yra vandenilio pernešimo reakcija, kurios metu (V) pradinis junginys, amonio formiatas ir 10% Pd/C grįžtamu šaldytuvu tinkamame žemesniame pavyzdžiui metanolyje arba etanolyje, arba deniniame tirpale. Be to (VI) formulę junginius galima gauti iš (IV) formulę junginių vandenilio pernešimo reakcijos su formiatu metu arba hidrinant tuo pačiu metu jungtį ir apsauginę benzilo grupę. Jei vienas ar keli Rlz R2, Rj ar R', pakaitai yra CN, vandenilio pernešimo reakcijos metu juos reikia apsaugoti.
(II) formulę turintį ketoną galima gauti, pavyzdžiui, iš tinkamo pakeisto acetofenono ir benzaldehido kondensacijos ir hidrinimo būdu.
Kitas (I) formulę turinčių junginių būdas yra ketono, turinčio (VII) formulę,
O
kurioje R' ir n apibrėžti anksčiau, o Ry ir R2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, N02, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas, jungimas su tinkamu halogenido dariniu, turinčiu (VIII) formulę,
kurioje R' ir R2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, N02, CF3, CHF2,
CH2F arba halogenas, dalyvaujant alkil-ličiui, pavyzdžiui n-butil-ličiui, arba magniui tinkamame tirpiklyje, tarkim tetrahidrofurane. Gaunamas junginys, turintis (IX) formulę,
R'x R'z
(IX) , kurioje R', Rlz R2, R\, R'2 ir n apibrėžti prie (VII) ir (VIII) formulių. Tada (IX) formulę turintys junginiai dehidrinami ir gaunami junginiai, turintys (I) formulę, kurioje R7 ir Rs kartu sudaro jungtį (IV). Vanduo eliminuojamas tradiciniais metodais, t. y. kaitinant su sausu hidrosulfatu. Nesotus (IV) formulę turintys junginiai hidrinami anksčiau aprašytais metodais. (IX) formulę turinčiame junginyje benzilo grupę R' irgi galima pašalinti su vandenilio pernešimo reakcijos pagalba, ir gauti junginį, turintį (X) formulę
R'x R'=
kurioje Rlf R2, Rį ir R2 yra tokie patys, kaip apibrėžti (IX) formulėje.
(VII) formulę turinčius junginius galima gauti, pavyzdžiui, iš 4(5)-imizadolo acetaldehido ir atitinkamo arilalkilhalogenido su po to sekančia oksidacija.
(I) formulę turinčius junginius, kuriuose vienas ar daugiau pakaitų yra CN, irgi galima gauti anksčiau aprašytu būdu, tačiau tada CN grupė (s) (VII) ir (VIII) formulę turinčiuose junginiuose turi būti apsaugota tret-butilaminokarbonilo grupe arba oksazolino grupe, o R’ yra apsauginė benzilo grupė. NO2 negali būti toks pakaitas. (IX) formulę turintys junginiai su viena ar keliomis pakeistomis tret-butilaminokarbonilo grupėmis arba oksazolino grupe (IX1) dehidrinami ir higrogeninami anksčiau aprašytais būdais, o po to virinami su grįžtamu šaldytuvu su SOC12. Taip gaunami (VI) formulę turintys junginiai, kuriuose viena ar kelios pakeistos grupės Rlf R2, Rį ir Rį yra CN.
(I) formulę turinčius junginius, kuriuose vienas ar keli pakaitai R;, R2, Rį ir Rį yra CN, taip pat galima gauti virinant su grįžtamu šaldytuvu junginius, turinčius (IX) formulę, kurioje vienas ar keli pakaitai arba
POC1, yra tret-butilaminokarbonilo grupės grupė (IX') su, pavyzdžiui, SOČI tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip acetonitrilas. Gaunami (I) formulę turintys junginiai, kuriuose R' yra benzilo grupė, R4 ir R5 kartu sudaro jungtį, o vienas ar keli pakaitai Rlz R2, R' ir R2 yra CN. Kiti, skirtingi nuo CN pakaitai yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, CF3, CHF2,
CH2F arba halogenas. Nesotus junginiai hidrogeninami anksčiau aprašytais būdais.
oksazolino 2, arba PC15 (X) formulę turintys junginiai, kuriuose vienas ar keli pakaitai yra tret-butilaminokarbonilo arba oksazolino grupė (X') gali būti dehidrinami, pavyzdžiui, su SOC12, POC13 ar PC15, kaip aprašyta anksčiau. Gaunami junginiai, turintys (XI) formulę
(XI) , kurioje vienas ar keli pakaitai Rlz R2, R\ ir R2 yra CN, o tie pakaitai, kurie nėra CN, yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, CFj, CHF2, CH2F arba halogenas.
Kitas būdas gauti (I) formulę turintiems junginiams su (XI) formulėje apibrėžtais pakaitais yra (IX') arba (X1) formulę turinčių junginių virinimas su grįžtamu šaldytuvu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, dalyvaujant SOC12. Gaunami (IV) formulę turintys junginiai, kuriuose R' yra H arba apsauginė grupė, o pakaitai Elz R2, Rj ir R2 yra tokie, kaip apibrėžti (X') formulėje. Nesotus junginiai toliau dalyvauja vandenilio pernešimo reakcijoje arba hidrinami. Gaunamas (VI) junginys, kurio pakaitai apibrėžti (X') formulėje. Šis junginys toliau veikiamas, SOC12. Gaunamas (I) formulę turintis junginys, kurio pakaitai yra tokie, kaip apibrėžti (XI) formulėje.
(VI) formulę turinčius junginius su tokiais pakaitais, kaip apibrėžti (X') formulėje, galima gauti vandenilio pernešimo reakcijos būdu iš (IX') formulę turinčių j unginių.
(I) formulę turinčius junginius, kuriuose vienas ar daugiau pakaitų yra CN, galima gauti diazotinimo būdu iš atitinkamų junginių, kuriuose vienas ar keli pakaitai Rx, R2, R' ir R2 yra NH2.
(I) formulę turinčius keli pakaitai Rlz R2, hidrinant atitinkamus keli pakaitai yra NO2.
junginius, kuriuose vienas ar Rx ir R2 yra NH2, galima gauti junginius, kuriuose vienas ar (I) formulę turinčius junginius, kuriuose vienas ar keli pakaitai yra NO2, galima gauti nitrinimo būdu.
(I) formulę turinčius junginius, kuriuose R' yra benzilo grupė, galima gauti benzilinant atitinkamus junginius, kuriuose R' yra vandenilis. Pirmiausiai junginys veikiamas stipria baze, tokia kaip natrio hidroksidas vandenyje arba natrio hidroksidas atitinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui dimetilformamide. Gaunama imidazolo šarminio metalo druska. Po to antrame etape pridedama benzilhalogenido. Reakcijos schemą galima pavaizduoti taip:
Laisvas NH2 pakaitas benzilinimo reakcijos metu turi būti apsaugotas.
Kitas (IV) formulę turinčių junginių gavimo būdas yra difenilhalogeninto junginio (XIV),
Hal-0H-(CH=) fVRl \=A(, (XIV) n
kuriame R,, R2, Rj ir R2 (kurie tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2,
CH2F arba halogenas, n yra nuo 1 iki 4, o kai Hal yra halogenas, reakcija su 4(5) -imidazolo aldehidu (III), naudojant kaip reagentą n-butil-litį. Gaunami junginiai, turintys (XV) formulę
(xv)
A· (XV) formulę turinčius junginius galima dehidrinti ir gauti junginius, turinčius (IV) formulę, kurioje pakaitai Rx, R2, Rj ir R2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3,
CHF2, CH2F arba halogenas. (IV) formulę turinčius junginius, kuriuose vienas ar keli pakaitai yra CH, galima gauti tuo pačiu būdu, apsaugojus CN grupę (es) .
Dar vienas (I) formulę turinčių junginių gavimo būdas yra Reformatskio reakcija tarp 4(5)-imidazolo aldehido (III) ir α-bromfenilacto rūgšties esterio (XVI),
(XVI), kuriame Rj ir Rj (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CH2F arba halogenas, o R yra žemesnis alkilas. Gaunamas β-hidroksi-a-fenilimidazolpropiono rūgšties esteris (XVII)
(XVII) formulę turinčius junginius galima dehidrinti bei hidrogeninti ir gauti sočius α-fenilimidazolpropiono rūgšties esterius (XVIII), kuriuos galima redukuoti iki aldehidų, turinčių (XIX) formulę
(XIX) arba paversti amidais, turinčiais (XX) formulę,
(XX) , kurioje Ra ir R,, yra žemesnis alkilas arba N, R3 ir R4 kartu sudaro žiedą. Junginių, turinčių (XIX) arba (XX) formulę reakcijoje su tinkamais aril- arba arilalkilhalogenidais (XXI)
Rx (ΕΗ2)η-χΗ3ΐ (XXI)
R2 kuriuose R! ir R2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas, o n yra nuo 1 iki 4, dalyvaujant alkil-ličiui, pavyzdžiui n-butil-ličiui, arba magniui, gaunami atitinkamai alkoholiai (XXII) arba ketonai (XXIII). Jei halogenido (XXI) pakaitai R7 ir R2 yra NH2 arba CN, juos reikia apsaugoti.
Junginius, turinčius (XXII) ir (XXIII) formules, galima toliau redukuoti, dehidratuoti ir hidrinti, gaunant junginius, turinčius (I) formulę, kurioje Ru R2, R' ir R2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H,
CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas.
(I) formulę turintys junginiai, netoksiškos, farmacijai tinkamos jų druskos su rūgštimis bei jų mišiniai gali būti naudojami parenteraliu, intraveniniu arba peroraliniu būdu. Efektyvus junginio kiekis paprastai maišomas su farmacijai tinkamu užpildu. Čia naudojamas terminas efektyvus kiekis reiškia kiekį, kuris užtikrina norimą aktyvumą, nesukeldamas neigiamo pašalinio poveikio. Tikslus kiekis, naudojamas konkrečioje situacijoje, priklauso nuo daugelio faktorių, kaip naudojimo būdas, žinduolio tipas, naudojimo sąlygos ir t.t., ir, žinoma, nuo junginio struktūros. Farmaciniai junginiai, kurie paprastai naudojami su šio išradimo junginiais, gali būti skysti arba kieti, ir parenkami, atsižvelgiant į planuojamą būdą. Taip, pavyzdžiui, kieti užpildai gali būti laktozė, sacharozė, želatina arba agaras, o skysti užpildai gali būti vanduo, sirupas, žemės riešutų aliejus arba alyvų aliejus. Kvalifikuoti farmacijos specialistai gerai žino ir kitus tinkamus užpildus. Iš įvairių junginių ir užpildų kombinacijų galima paruošti daugybę tinkamų vaistų formų, tarkim tablečių, kapsulių, žvakučių, tirpalų emulsijų ir miltelių.
Šio išradimo inhibuoj antys sąlygojamoms junginiai ypač vertingi kaip aromatazę agentai ir todėl naudotini esterogenų ligoms, pavyzdžiui krūties vėžiui ar gerybinei prostatos hiperplazij ai (BPH) gydyti.
Estrogenai vaidina esminį vaidmenį normalaus moters krūtų ir lyties organų vystymosi fiziologijoje ir funkcionavime. Kita vertus, kad estrogenai skatina estrogenų sąlygojamų vėžių, ypač krūties ir endometriumo vėžių, augimą. Duodant ligoniui ilgą laiką farmakologines estrogenų dozes, padidėja krūties vėžio atsiradimo rizika. Per didelis estradiolio susidarymas irgi gali sukelti kitus, gerybinius organų, priklausančių nuo hormonų veiklos, sutrikimus. Estrogenų kaip vėžio augimo stimuliatorių ir/arba reguliatorių reikšmę ypač pabrėžia tai, kad antiestrogenai tapo pagrindine priemone daug estrogenų receptorių turinčiam krūties vėžiui gydyti. Antiestrogenai suriša estrogenų receptorius ir tai inhibuoja biologini, poveiki,. Klinikoje šis efektas gaunamas, naudojant nespecifini, steroidų sintezės inhibitorių aminogliutetimidą. Estrogenų sintezę specifiškai galima blokuoti, inhibuojant fermentą aromatazę, kuri yra pagrindinis biocheminės estrogenų sintezės fermentas. Aromatazės inhibicija labai svarbi, nes kai kuriuose krūties augliuose estradiolis ir estronas sintezuojamas in situ ir todėl nuolat stimuliuoja augimą (Alan Lipton et ai., Cancer, 59:770-782, 1987).
Šio išradimo junginių galia inhibuoti fermentą aromatazę buvo pademonstruota in vitro įvertinimo metodu pagal M. Pasaneną (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985, pp. 94-99). Naudotas žmogaus fermentas aromatazė. Fermentas gautas iš žmogaus placentos, kurioje šio fermento yra daug. Mikrosomų frakcija (100000 g nuosėdos) paruošta centrifugavimo būdu. Fermento preparatas naudotas be papildomo valymo. Bandomi junginiai, išvardinti 1 lentelėje, buvo pridedami kartu su 100000 dpm 1,2[ 3H] -androsten-3,17dionu ir NADPH generacijos sistema. Bandomų junginių koncentracijos buvo 0,001; 0,01; 0,1 ir 1,0 mM. Inkubuota 40 min. 37°C temperatūroje. 1,2[ 3H] -androsten-3, 17-diono aromatizacijos metu susidaro 3H2O . Tričio vanduo ir substratas su tričiu lengvai atskiriamas SepPak~ minikolonėlėje, kuri absorbuoja steroidą, bet laisvai praleidžia vandenį. Radioaktyvumas matuotas skystos scinciliacijos skaitikliu. Aromatazės inhibicija įvertinta, palyginus inhibitoriumi paveiktų bandinių 3H2O radioaktyvumą su kontrolinių bandinių be inhibitoriaus radioaktyvumu. Apskaičiuotos IC-50 reikšmės, reiškiančios koncentracijas, kurios inhibuoja fermento aktyvumą 50 %. Šios koncentracijos pateiktos 2 lentelėje.
Cholesterolio šoninių grandinių atskėlimo (SCC) aktyvumas (desmolazė) matuotas Pasaneno ir Pelkoneno metodu (Steroids 43:517-727, 1984). Inkubuota 1,5 ml Eppendorfo plastmasiniuose mėgintuvėliuose, o Eppendorfo kratiklis, centrifūga ir inkubatorius naudoti kaip blokas. 300 μΐ inkubuojamo tūrio substratas (5 μΜ) paruoštas pagal Hanukoglu ir Jefcoate'ą (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980, ir į jį pridėta 100000 dpm radioktyvaus 3H-4-cholesterolio (junginio grynumas patikrintas plonasluoksne chromatografija), ištirpinto 0,5 % Tween 20, lOmM MgCl2, 5 μΜ cianoketono ir 2 mM NADPH. Kontroliniuose bandiniuose buvo tos pačios medžiagos, tačiau prieš inkubaciją fermento preparatas buvo inaktyvuotas, pridėjus 900 μΐ metanolio. Kaip fermento šaltinis naudota žmogaus placentos arba jaučio antinksčių mitochondrijos frakcija (1 mg proteino). Po 30 min. inkubacijos 37°C temperatūroje reakcija nutraukta, pridėjus 900 μΐ metanolio. Pridėjus į kiekvieną inkubatą po 1500 dpm žymėto 14C-4-pregnenolono, mėgintuvėliai buvo energingai purtomi. Po 10 min., pasiekus pusiausvyrą, metanoliu nusodinti proteinai atskirti centrifūgoje (8000 x g, 2 min.), o viršuje esantis skystis nusiurbtas į 1 ml plastmasini injekcijų švirkštą ir suleistas į pusiausvyroje esančią (75 % metanolio) minikolonėlę. Kolonėlė perplauta vienu ml 75 % metanolio, po to 3 ml 80 % metanolio. 80 % metanolio eliuatas suleistas į matavimo indą, į kurį pridėta 10 ml scinciliacijos skysčio. Radioaktyvumas matuotas skystos scinciliacijos skaitikliu (LKB RackBeta), naudojant dvigubo žymėjimo programą. Tipiškos placentos ir jaučio antinksčių preparatų aktyvumo reikšmės buvo atitinkamai
0,5-3 ir 50-100 pmol susidariusio pregnenolono/mg proteino/min.
Inhibicijos bandymuose medžiaga (galutinių koncentracijų ribos nuo 1 iki 1000 μΜ) buvo pridedama į inkubacijos mišinį po 10-20 μΐ, paprastai ištirpinta metanolyje arba etanolyje. Toks pat tirpalo kiekis buvo pridedamas į kontrolinį inkubacijos indą. IC-50 reikšmės (koncentracijos, sąlygojančios 50 % inhibiciją) nustatytos grafiškai ir pateiktos 2 lentelėje.
lentelė. Bandyti junginiai
Nr. Pavadinimas . 4-(2,4-difenilbutil)-lH-imidazolas
2. 4-[ 2-(4-fluorfenil) -4-fenilbutil] -lH-imidazolas
3. 4-[ 2 , 4-bis (4-f luorfenil) butil] -lH-imidazolas
4. 44 2-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil) butil] -lH-imidazolas
2 lentelė bandomais inhibuoja Žmogaus aromatazės ir desmolazės inhibi junginiais. IC-50 reiškia koncentraciją, fermentą 50 %
Junginio AROMATAZĖ DESMOLAZĖ
Nr. IC-50, μιηοΐ/ΐ IC-50, μιηοΐ/ΐ
1 . 5,5 12
2 . 2,2 28
3 . 1, 3 20
4 . 0,5 6, 6
Peroralinė dienos dozė pacientui yra maždaug nuo 20 iki 200 mg.
Aštrus toksiškumas (LD50) nustatytas jaunoms suaugusioms NMRI kamieno pelėms. Junginiai duoti peroraliai. 4-[ 2, 4-bis (4-f luorfenil) butil] -ΙΗ-imidazolo LD50 reikšmė yra 400 mg/kg.
Išradimą iliustruoja šie pavyzdžiai.
BMR spektrai nustatyti Bruker AC-P300 prietaisu.
Standartas - tetrametilsilanas. MS spektrai nustatyti Kratos MS8ORF Autoconsole prietaisu.
pavyzdys
a) l-benzil-5-[ 2-(4-fluorfenil)-4-fenil-l-butenil] -1Himidazolas
Į kolbą pridėta Zn (41,7 g, 0, 642 mol) ir 200 ml tetrahidrofurano. Į mišinį 0-10°C temperatūroje sulašintas TiCl4 (60,3 g, 0,321 mol), tada mišinys vieną valandą virintas su grįžtamu šaldytuvu. Po to kambario temperatūroje į mišinį pridėta 12,2 g (0,054 mol) 4'-fluorpropiofenono ir 14,9 g (0,080 mol) l-benzil-5imidazolilaldehido, ištirpintų 250 ml THF. Mišinys užvirintas ir virintas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, mišinys išpiltas i 10 % K2CO3 tirpalą. Pridėjus tolueno, mišinys nufiltruotas per kvarcini smėlį, tolueno fazė atskirta, o vandens sluoksnis vėl ekstrahuotas toluenu. Tolueno ekstraktai sujungti, perplauti vandeniu, išdžiovinti MgSO4 ir išgarinti iki sausumo. Gautas produktas išgrynintas flash (staigia) chromatografija metileno chloridu ir metanoliu (9,75:0,25) kaip eliuentu.
MS: 382 (14,M+'), 291(34), 200(4), 91(100)
Tuo pačiu būdu gauti, pavyzdžiui, tokie šiuo išradimu apimami junginiai:
l-benzil-5-(2,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazolas
MS: 364(30, M+), 273(72), 182(9), 91(100), 65(11)
1-benzil-5-[ 2,4-bis(4-fluorfenil)-1-butenil)-1Himidazolas
MS: 400 (31, M+), 291(73), 200(9), 109(35), 91(100) rH NMR (kaip HCl druska, CDC13) :
2.62 (trūkęs t, 2H) , 2.82 (trūkęs t, 2H), 5.34 (s, 2H),
6.20 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.86-7,5 (m, 13 H), 8,93 (s, 1H) .
b) 4-[ 2-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil] -IH-imidazolas l-benzil-5-[ 2-(4-fluorfenil) -4-fenil-l-butenil] -1Himidazolas (4,58 g, 0,0012 mol) ištirpintas etanoliovandens mišinyje (25:15). Į mišinį pridėta 0,46 g 10 % Pd/C ir 3,8 g (0,06 mol) amonio formiato, ištirpinto 15 ml vandens. Po dviejų valandų virinimo su grįžtamu šaldytuvu mišinys nufiltruotas, o filtratas išgarintas iki sausumo. Liekana ištirpinta metileno chloride ir kelis kartus perplauta vandeniu. Metileno chloridas išgarintas, o liekana ištirpinta 2 M vandenilio chlorido tirpale. Tirpalas du kartus ekstrahuojamas dietilo eteriu. Vandens sluoksnis pašarmintas ir ekstrahuotas metileno chloridu. Metileno chlorido fazė išdžiovinta ir išgarinta iki sausumo. Tada produktas paverstas į hidrochlorido druską dietilo eteryje sausomis vandenilio chlorido dujomis.
MS: 294(12, M+), 203(36), 190(28), 109(28), 91(100),
82(42)
Tuo pačiu būdu gauti, pavyzdžiui, tokie šio išradimo apimami junginiai:
4- (2,4-difenilbutil)-1-H-imidazolas
MS: 276(14, M'), 185(31), 172(24), 91(100), 82(43)
NMR (kaip bazė, CDC13) :
1.9-2.1 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3H), 6.53 (s, 1H) , 7.0-7.4 (m, 11H) .
4-[ 2,4-bis (4-fluorfenil)butil] -lH-imidazolas
MS: 312(4, M+') , 203 (16) , 190 (22), 109(100), 91(9), (52) lH NMR (kaip HC1 druskos, MeOH-d4) :
1.95-2.1 (m, 2H) , 2.4-2.5 (m, 2H) , 2.9-3.1 (m, 3H) ,
6.9-7.25 (m, 9H), 8.68 (s, 1H).
pavyzdys
4-[ 2-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)butil] -lH-imidazolas
a) l-benzil-5-[ 2-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-lH-imidazolas
4,46 g titano tetrachlorido -10°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje sulašinti į cinko miltelių (3,08 g) suspensiją tetrahidrofurane (50 ml). Mišinys užvirintas ir virintas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą. Tirpalas atšaldytas iki kambario temperatūros ir į jį atitinkamai 1,0 g 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-propan-l-ono tirpalas 25 ml tetrahidrofurano ir 0,73 g 1benzil-5-imidazolkarbaldehido tirpalas 25 ml tetrahidrofurano. Mišinys 2 valandas maišytas kambario temperatūroje ir 6 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Tamsus mišinys išpiltas į vandenį (60 ml), pašarmintas 10 % kalio karbonato tirpalu ir ekstrahuotas toluolu. Toluolo tirpalas perfiltruotas per kvarcinį smėlį, filtratas išgarintas, o liekana išgryninta flash (staigia) chromatografija.
MS: 407 (M+', 8), 298(35), 109(13), 91(100).
b) 44 2-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)butil] -lH-imidazolas l-benzil-54 2-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil] -ΙΗ-imidazolo hidrochloridas ištirpintas etanolyje ir pridėta 10 % Pd/C katalizatoriaus. Reakcijos mišinys energingai maišytas kambario temperatūroje vandenilio atmosferoje iki redukcijos ir debenzilinimo pabaigos. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir išgarintas iki sausumo. Produktas išgrynintas flash (staigia) chromatograf i j a .
NMR (kaip HCl druskos, MeOH-d4) :
2.0-2.15 (m, 2H) , 2.46 (t, 2H), 3.0-3.16 (m, 3H), 6.96 (t, 2H) , 7.0-7.11 (m, 3H) , 7.38 (d, 2H) , 7.68 (d, 2H) , 8.70 (s, 1H).

Claims (13)

1. Junginys, kuris yra pakeistas imidazolas, turintis formulę kurioje Ru R2, Rj ir R'2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, NH2,
CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas;
R’ yra H arba
CH3 arba halogenas; R4 yra H arba OH; R5 yra H arba OH, arba R4 ir R5 kartu gali būti jungtis, o n yra nuo 1 iki 4, arba jo netoksiška farmacijai tinkama druska, kurią jis sudaro su rūgštimi.
2. Junginys pagal 1 punktą, bes tuo, kad R4 ir R5 abu yra H.
3. Junginys pagal 2 punktą, besi tuo, kad R1; R2, Rj ir R2 visi yra H.
skiriantis
4. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R: ir Rj abu yra H, o R2 ir R2, kurie apibrėžti 1 punkte, abu yra fenilo grupės para- pozicijoje.
5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 ir R'2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra CN arba halognas.
6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad halogenas yra F.
7. Junginys pagal 1-6 punktus, besiskiriantis tuo, kad R' yra H.
8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-(2,4-difenilbutil)-lH-imidazolas arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska, kurią jis sudaro su rūgštimi.
9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 2-(4 —f luorfenil)-4-fenilbutil) -1Himidazolas arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska, kurią jis sudaro su rūgštimi.
10. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 2,4-bis (4-fluorfenil)butil] ΙΗ-imidazolas arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska, kurią jis sudaro su rūgštimi.
11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 2-(4-cianofenil)-4-(4fluorfenil)butil]-ΙΗ-imidazolas arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska, kurią jis sudaro su rūgštimi.
12. Farmacinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš pakeisto imidazolo pagal bet kurą iš 1-11 punktų ir farmacijai tinkamo užpildo.
13. Junginys pagal bet kurą iš 1-12 punktų, skirtas naudoti aromatazės inhibavimui.
LTIP582A 1990-09-21 1993-05-31 Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles LT3441B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9020629A GB2248058B (en) 1990-09-21 1990-09-21 Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP582A LTIP582A (en) 1994-12-27
LT3441B true LT3441B (en) 1995-10-25

Family

ID=10682560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP582A LT3441B (en) 1990-09-21 1993-05-31 Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0476944B1 (lt)
JP (1) JPH04230668A (lt)
AT (1) ATE130295T1 (lt)
AU (1) AU640817B2 (lt)
CA (1) CA2051803A1 (lt)
CZ (1) CZ280088B6 (lt)
DE (1) DE69114644T2 (lt)
FI (1) FI914254A (lt)
GB (1) GB2248058B (lt)
HU (1) HUT59107A (lt)
IE (1) IE68934B1 (lt)
IL (1) IL99472A (lt)
LT (1) LT3441B (lt)
LV (1) LV10095B (lt)
NO (1) NO913712L (lt)
NZ (1) NZ239800A (lt)
PL (1) PL167741B1 (lt)
PT (1) PT99019A (lt)
RU (1) RU2036193C1 (lt)
ZA (1) ZA917476B (lt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125924D0 (en) * 1991-06-18 1992-02-05 Orion Yhtymae Oy Stereoisomers of an imidazole derivative
GB9224144D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Erba Carlo Spa Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation
WO2009082268A2 (ru) * 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0311447A1 (en) 1987-10-09 1989-04-12 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0390558A1 (en) 1989-03-30 1990-10-03 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
LU85747A1 (fr) * 1985-01-28 1986-08-04 Continental Pharma Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
GB8818561D0 (en) * 1988-08-04 1988-09-07 Ici Plc Diphenylethane derivatives
GB2229719B (en) * 1989-03-30 1992-04-29 Farmos Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB2231568B (en) * 1989-03-31 1992-07-08 Farmos Oy New aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0311447A1 (en) 1987-10-09 1989-04-12 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0390558A1 (en) 1989-03-30 1990-10-03 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. PASANEN: "Human placental aromatase activity: use of a C18 reversed-phase cartridge for separation of tritiated water or steroid metabolites in placentas from both smoking and non-smoking mothers in vitro", BIOL RES PREGNANCY PERINATOL, 1985, pages 94 - 99

Also Published As

Publication number Publication date
CZ280088B6 (cs) 1995-10-18
PL167741B1 (pl) 1995-10-31
JPH04230668A (ja) 1992-08-19
GB2248058B (en) 1994-09-14
LV10095B (en) 1995-02-20
ZA917476B (en) 1992-05-27
PT99019A (pt) 1992-08-31
IL99472A0 (en) 1992-08-18
HU913019D0 (en) 1992-01-28
DE69114644T2 (de) 1996-05-15
GB9020629D0 (en) 1990-10-31
CA2051803A1 (en) 1992-03-22
FI914254A0 (fi) 1991-09-10
NO913712D0 (no) 1991-09-20
DE69114644D1 (de) 1995-12-21
ATE130295T1 (de) 1995-12-15
NO913712L (no) 1992-03-23
EP0476944A1 (en) 1992-03-25
GB2248058A (en) 1992-03-25
NZ239800A (en) 1993-11-25
IE913314A1 (en) 1992-02-25
CS286891A3 (en) 1992-04-15
AU8382691A (en) 1992-04-09
IE68934B1 (en) 1996-07-24
FI914254A (fi) 1992-03-22
LTIP582A (en) 1994-12-27
LV10095A (lv) 1994-05-10
RU2036193C1 (ru) 1995-05-27
PL291747A1 (en) 1992-10-19
EP0476944B1 (en) 1995-11-15
HUT59107A (en) 1992-04-28
AU640817B2 (en) 1993-09-02
IL99472A (en) 1995-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5482941A (en) Quinazolinone antianginal agents
RU2045519C1 (ru) Способ получения замещенного имидазола
AU679119B2 (en) Azole derivative and pharmaceutical composition thereof
RU2073670C1 (ru) 3-арилкарбонил-1-аминоалкил-1h-индолы
DE69329072T2 (de) Selektive aromatase inhibitoren
SI9200113A (en) New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
LT3441B (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US2587262A (en) Chs chzghjoh
PL162513B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych i midazolu PL PL PL PL PL
SK34994A3 (en) Method of preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazole-1-yl)- propane-2-ol derivatives
US5439928A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
SU845778A3 (ru) Способ получени 5-фенил-1н-бензазепиновили иХ СОлЕй
PL162554B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL
PL162556B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych Imidazolu PL
IL107260A (en) Diphenylalkyl 4) 5 (- Imidazoles that inhibit aromatase and medicinal preparations containing them
NO172119B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser
JPS6272687A (ja) 新規イミダゾ−ル化合物及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970531