HUT59107A - Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59107A HUT59107A HU913019A HU301991A HUT59107A HU T59107 A HUT59107 A HU T59107A HU 913019 A HU913019 A HU 913019A HU 301991 A HU301991 A HU 301991A HU T59107 A HUT59107 A HU T59107A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- group
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Description
A találmány a fenti vegyületek nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek szerves és szervetlen savakkal sókat képeznek. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például klóridők, bromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, szulfonátok, formiátok, tartarátok, maleátok, cifrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbátok és hasonlók lehetnek.
Rl, R2, R*! és R'2 jelentése előnyösen H, -CN vagy halogénatom, különösen előnyösen H, -CN vagy F. A fenilcsoport szubsztituense orto-, méta- vagy para-helyzetben lehet.
-3• · ·· ·· · * ·· ···· • · · · · «
Ha a fenilcsoport monoszubsztituált, a szubsztituens előnyösen para-helyzetben van.
R' jelentése előnyösen H; és R4 és R5 jelentése is előnyösen H.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. A találmány szerinti vegyületek az R', Rlz R2, R'i és R'2 szubsztituensek jelentésétől függően különböző mértékben gátolják az aromatáz és dezmoláz enzimet. Vannak közöttük igen szelektív aromatáz enzim inhibitorok is, amelyek ösztrogénnel összefüggő betegségek, például mellrák vagy jóindulatú prosztata-hiperplázia (BPH) kezelésére használhatók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik gyógyászati kezelésre alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik aromatáz-gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására is használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket McMurphy reakcióval állíthatjuk elő, egy (II) általános képletű difenil-keton - a képletben
Rlr R2, R'i és R'2 jelentése egymástól függetlenül
H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -NH2,
-CN, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom és ···· 4 4 ·4 44*444 • •44 ·· • · ···· 44*· • 44 ·· 44 ·»
-4n értéke 1 - 4 és egy (III) általános képletű 4(5)-imidazolaldehid - a képletben
R' jelentése a fent megadott reduktív kapcsolásával, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban, alacsony oxidációs fokú titánvegyület jelenlétében, inért atmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában. A reakció termékeként (IV) általános képletű vegyületet - azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R4 és R5 együtt egy kémiai kötést jelentenek - kapunk.
A (IV) általános képletű telítetlen vegyületet izoláljuk, majd hidrogénezzük. A (IV) általános képletű vegyületet közvetlenül, előzetes izolálás nélkül is hidrogénezhetjük savas közegben. A hidrogénezést célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, erőteljes keverés közben, alkoholban, például etanolban, katalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában. Katalizátorként például platina-oxidot, szénhordozós palládiumot vagy Raney-nikkelt használunk. A fenti reakciólépést az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Ha R' jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, a hidrogénezéssel ezt a csoportot is eltávolíthatjuk. Ebben az esetben a hidrogénezést savas közegben, például hidrogén-klorid és etanol elegyében játszatjuk le.
A fenti hidrogénezést, amelynek termékeként olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R', R4 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom, a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
4 4 4 ·· 44 4 4 4 4 4 4 • · · « · · • 4 4 4 4 4 4 4 · · ·· · 4 4 · 4 ·
-5Az R' jelentésére megadott benzilcsoport eltávolításának másik módja egy hidrogén-transzfer reakció is lehet, amelynek során az (V) általános képletű kiindulási vegyületet ammónium-formiáttal és 10 % fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátorral megfelelő rövidszénláncú alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy ezek vizes elegyeiben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A (VI) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk ammónium-formiátos hidrogén-transzfer reakcióval, vagy oly módon, hogy mind a kettős kötést, mind a benzil-védőcsoportot egyidejűleg hidrogénezzük. Ha az Rj, R2, R'i és R'2 szubsztituensek közül egy vagy több cianocsoportot jelent, ezt a csoportot a hidrogén-transzfer reakció alatt védeni kell.
A (II) általános képletű ketonokat például megfelelően szubsztituált acetofenon és benzaldehid kondenzálásával és hidrogénezésével állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának másik módja az, hogy egy (VII) általános képletű ketont - a képletben R' és n jelentése a fent megadott, és
R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom egy (VIII) általános képletű halogénszármazékkal - a képletben
R'l és R'2 jelentése egymástól függetlenül H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy haló·· ·· ·· ···· • · · « · · • · ···· ··· · • · · ·· ·· ··
-6génatom reagáltatunk, alkil-lítium, például n-butil-lítium vagy magnézium jelenlétében, megfelelő oldószerben, például tetrahidrof uránban , a reakió termékeként (IX) általános képletű vegyületet - a képletben
R', Rlz R2, R'i, R'2 és n jelentése a (VII) és (VIII) általános képletre megadott - kapunk. A (IX) általános képletű vegyületeket ezt követően dehidratáljuk, a reakció termékeként (IV) általános képletű vegyületet (R4 és R5 jelentése kémiai kötés) kapunk. A vizet szokásos módon távolítjuk el, például vízmenetes kálium-szulfáttal való melegítéssel. A (IV) általános képletű telítetlen vegyületeket a fent említett módon hidrogénezzük. Az R' helyén adott esetben szubsztituált benzilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületekből a benzilcsoportot hidrogén-transzfer reakcióval eltávolítva (X) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R'i, R'2 és n jelentése a (IX) általános képletre megadott - kapunk.
A (VII) általános képletű vegyületeket például egy 4(5)-imidazolil-acetaldehid és egy megfelelő aril-alkil-halogenid reagáltatásával, majd oxidálással állíthatjuk βίο.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése cianocsoport, szintén előállíthatjuk e fent említett eljárásokkal, de ezesetben a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekben lévő cianocsoporto(ka)t terc-butil-amino-karbonil-csoporttal vagy oxazolincsoporttal védeni kell, és R' je• « • ·
lentése védő benzilcsoport. A szubsztituensek egyike sem lehet nitrocsoport. Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben egy vagy több szubsztituens jelentése terc-butil-amino-karbonil-csoport vagy oxazolincsoport [(IX') általános képletű vegyületek] a fent ismertetett módon hidrogénezzük, majd SOC12“dal visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a reakció termékeként olyan (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében az Rlz R2, R'i, R*2 szubsztituensek közül egy vagy több cianocsoportot jelent.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R^, R2, R'i, R*2 szubsztituensek közül egy vagy több szubsztituens jelentése cianocsoport úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése terc-butil-amino-karbonil-csoport vagy oxazolincsoport [azaz egy (IX') általános képletű vegyületet] például SOC12_dal, POC13~dal vagy PC15~dal visszafolyató hűtő alatt forralunk, adott esetben egy megfelelő oldószerben, például acetonitrilben. A reakció termékeként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R' jelentése benzilcsoport, R4 és R5 együtt kémiai kötést képeznek és az Rlr R2, R'iz R'2 szubsztituensek közül egy vagy több szubsztituens jelentése cianocsoport. A cianocsoporttól eltérő szubsztituensek jelentése H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom. A telítetlen vegyületeket a fent ismertetett módon hidrogénezhetjük.
Az olyan (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentés terc-butil···· ·· a· ♦a a a a a • · · * ♦ a • · · · · · « « · a a aa aa aa aa aa aa a a aa a
-8-amino-karbonil- vagy oxazolincsoport [(X') általános képletű vegyületek] például SOC12~dal, POC13~dal vagy PC15~dal dehidratálhatjuk, a reakció termőméként (XI) általános képletű vegyületeket kapunk, a képletben az Rj, R2, R'f, R'2 szubsztituensek közül egy vagy több szubsztituens jelentése cianocsoport, és a cianocsoporttól eltérő szubsztituensek jelentése H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a (XI) általános képletre fent megadott úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IX') vagy (X1) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, SOCI2 jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forralunk, a reakció termékeként (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R' jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és az Rlr R2, R'i, R'2 szubsztituensek jelentése a (X') általános képletre megadott. A telítetlen vegyületeket hidrogén-transzfer reakcióval tovább reagáltatva vagy hidrogénezve (VI) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a (X1) képletre megadott, amelyeket például SOC12~dal tovább reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a (XI) általános képletre megadott.
Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a (X') általános képletre megadott, hidrogén-transzfer reakcióval • ·
-9állíthatjuk elő a (IX1) általános képletü vegyületekből.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése cianocsoport, a megfelelő, Rf, R2, R'f, és/vagy R*2 jelentésében aminocsoportot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő diazotálással.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése aminocsoport, a megfelelő, Rlf R2, R’i' és/vagy R*2 jelentésében nitrocsoportot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő hidrogénezéssel. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében egy vagy több szubsztituens jelentése nitrocsoport, nitrálással állíthatjuk elő.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R' jelentése benzilcsoport, a megfelelő, R' helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek benzilezésével állíthatjuk elő. A kiindulási vegyületet először erős bázissal, például vizes nátrium-hidroxiddal vagy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban nátrium-hidriddel kezelve előállítjuk az imidazol alkálifémsóját, majd második lépésben hozzáadjuk a benzil-halogenidet. A reakciót a 3. reakcióvázlattal szemléltetjük. A szabad aminocsoport szubsztituenst a benzilezési reakció alatt védeni kell.
A (IV) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIV) általános képletü difenil-halogén-származékot - a képletben
Rf, R2, R'i és R'2 jelentése egymástól függetlenül H, -CH3, • ·
-10-c2H5, -C3H7, -OCH3, -no2, -cf3, -chf2,
-CH2F vagy halogénatom, n értéke 1-4 és
Hal jelentése halogénatom egy (III) általános képletü 4(5)-imidazol-aldehiddel reagáltatunk, n-butil-lítium reagens alkalmazásával, a reakció termékeként (XV) általános képletü vegyületet kapunk. A (XV) általános képletü vegyületet dehidratálhatjuk, a reakció termékeként (IV) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj, R2, R'i és R'2 jelentése egymástól függetlenül H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom. Azokat a (IV) általános képletü vegyületeket, amely képletében egy vagy több szubsztituens jelentése cianocsoport, ugyanezzel az eljárással állíthatjuk elő, ha a cianocsoporto(ka)t védjük.
Az (I) általános képletü vegyületek előállítására további módszer a Reformatszkij-szintézis, amelynek során egy (III) általános képletü 4(5)-imidazol-aldehidet egy (XVI) általános képletü α-bróm-fenilecetsav-észterrel - a képletben
R’l és R'2 jelentése egymástól függetlenül H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom és
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport reagáltatunk, a reakció termékeként (XVII) általános képletü β-hidroxi-a-fenil-imidazolpropionsav-észtert kapunk. A (XVII) általános képletü vegyületeket dehidratálhatjuk és hidrogénezhetjük, a reakció termékeként (XVIII) általános »·ι* ·· ·« · « ···· • · · · · · • · ··*· ··· · • · · ·· ν· · ·
-11képletű telített α-fenil-imidazolpropionsav-észtereket kapunk, amelyeket (XIX) általános képletű aldehidekké redukálhatunk, vagy (XX) általános képletű amidokká alakíthatunk, amelyek képletében
R3 és R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt gyűrűt képeznek.
A (XIX) vagy (XX) általános képletű vegyületeket megfelelő (XXI) általános képletű aril- vagy aralkilhalogeniddel - a képletben
R-^ és R2 jelentése egymástól függetlenül H, -CH3, -C2H5,
-C3H7, -OCH3, -no2, -nh2, -CN, -cf3, -chf2,
-CH2F vagy halogénatom és n értéke 1-4 reagáltatva, alkil-lítium, például n-butil-lítium vagy magnézium jelenlétében, (XXII) általános képletű alkoholokat vagy (XXIII) általános képletű ketonokat kapunk. Abban az esetben, ha a (XXI) általános képletű halogenid R^ és R2 szubsztituense aminocsoport vagy cianocsoport, ezeket védeni kell.
A (XXII) és (XXIII) általános képletű vegyületeket a továbbiakban redukálhatjuk, dehidratálhatjuk és hidrogénezhetjük, a reakció termékeként olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében
Rlz R2, R'i és R*2 jelentése egymástól függetlenül H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -NH2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik ···· «· ·· · «··· • · · * a · • · ···· »·· ·
-12valamint ezek elegyei parenterálisan, intravénásán vagy orálisan adagolhatok. Általában az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségeit megfelelő, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombináljuk. Hatásos mennyiség alatt a hatóanyagnak a kívánt gyógyászati hatás kiváltásához elegendő, de káros mellékhatást nem okozó mennyiségét értjük. Az adott esetben alkalmazott pontos mennyiségek számos faktortól, például az adagolás módjától, a kezelendő emlős típusától, és természetesen az adott hatóanyagok szerkezetétől függnek.
A találmány szerinti hatóanyagokkal alkalmazható gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak lehetnek, és általában a tervezett adagolási mód szem előtt tartásával választjuk meg azokat. Szilárd hordozóanyagként például laktózt, szacharózt, zselatint és agart, cseppfolyós hordozóanyagként vizet, szirupot, földimogyoróolajat és olívaolajat alkalmazhatunk. Az egyéb hordozóanyagok is jól ismertek a gyógyászati készítmények előállításában járatos szakemberek számára. A hatóanyagok és hordozóanyagok keverékét különféle gyógyászati készítményekké formálhatjuk, így például tablettává, kapszulává, koppá, oldattá, emulzióvá és porrá.
A találmány szerinti vegyületek különösen értékes aromatáz-gátlók, fenti tulajdonságuk következtében ösztrogén-függő betegségek, például mellrák vagy jóindulatú prosztata-hiperplázia (BPH) kezelésére alkalmazhatók.
Az ösztrogének a női nemiszervek és a mell normális fejlődésének fiziológiájában és működésében létfontosságú ···· ·· ·· ·· ···» • « · · · · • · · · · V ··· « • · 4 · · ·· ·· ·· ·· ·· · · ·
-13szteroidok. Másrészről viszont ismert, hogy az ösztrogének az ösztrogén-függő tumorok, különösen a mellrák és méhnyálkahártya-rák növekedését stimulálják, és gyógyászati dózisokban hosszú időn keresztül adagolva növelhetik a mellrák kifejlődésének veszélyét. Az ösztradiol fokozott termelődése a hormon-dependens szervekben egyéb, jóindulatú rendellenességeket is okozhat. Az ösztrogének, mint tumornövekedés stimulátorok és/vagy szabályozók jelentőségét világosan mutatja az a tény, hogy az antiösztrogének központi szerepet játszanak az ösztrogén-receptorban gazdag mellrákok kezelésében. Az antiösztrogének az ösztrogén-receptorokhoz való kötődéssel hatnak, ezáltal gátolják az ösztogének biológiai hatását. A gyógyászati gyakorlatban ezt nemspecifikus szteroidszintézis-inhibítor hatású amino-glutetimiddel érik el. Az ösztrogén-szintézis specifikusan is gátolható az aromatáz enzim gátlásával, amely az ösztrogén biokémiai szintézisútjának kulcsenzimje. Az aromatáz gátlása jelentős, mivel több mellrákban in situ szintetizálódik az ösztradiol és ösztron, és ezáltal folyamatos a növekedés-stimulálás [Alán Lipton és munkatársai, Cancer 59, 770-782 (1987)].
A találmány szerinti vegyületek aromatáz-gátló hatását in vitro mutattuk ki, M. Pasanen módszere szerint [Biological Research in Pregnancy, 6(2), 94-99 (1985)]. Humán aromatáz enzimet alkalmaztunk. Az enzimet humán placentából preparáltuk, amelyben ez az enzim nagy koncentrációban van jelen. A mikroszóma-frakciót (100000 x g csapadék) centrifugálással izoláltuk. Az enzimkészítményt további tisztítás nélkül használtuk fel. Az 1. táblázatban ismertetett
-14···· ·· ·· ·· *··· • · · · * · vizsgálandó vegyületeket 100000 dpm 1,2-[3H]-androsztén-3,17-dionnal és NADPH-generáló rendszerrel együtt adagoltuk. A vizsgált vegyületek koncentrációja 0,001; 0,01; 0,1 és 1,0 mmól/l. Az inkubálást 37 °C-on 40 percen keresztül végeztük. Az 1,2-[3H]-androsztén-3,17-dion aromatizálódása 3H2O képződéséhez vezet. A tríciált vizet és a tríciált szubsztrátot Sep-PakR minioszlopon könnyen szétválaszthatjuk, mivel az a szteroidot abszorbeálja, míg a víz szabadon eluálódik. A radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval mérjük. Az aromatáz-gátló hatást az inhibitorral kezelt minta és az inhibitort nem tartalmazó kontroll esetén kapott 3H2O radioaktivitásának összehasonlításával értékeljük ki. Az IC5Q értékek azt a koncentrációt jelentik, amelyek az enzimaktivitás 50 %-os gátlását eredményezik. Ezeket a koncentrációkat a 2. táblázatban ismertetjük.
A koleszterin-oldallánc hasítás (SCC) aktivitást (dezmoláz) Pasanen és Pelkonen módszere szerint határozzuk meg [Steroids 4.3, 517-527 (1984)]. Az inkubálást 1,5 ml-es műanyag Eppendorf-csövekben végezzük, Eppendorf-rázóból, centrifugából és inkubátorból álló egységet alkalmazva. 300 μΐ inkubácis térfogatban a szubsztrátot (5 Mmól/l) Hanukoglu és Jefcoate módszere szerint preparáljuk [J. Chromatogr. 190. 256-262 (1980)], és hozzáadunk 100000 dpm radioaktív 3H-4-koleszterint (a vegyület tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőriztük) 0,5 %-os Tween 20-ban, 10 mmól/l MgC12~ot, 5 Mmól/l ciano-ketont és 1 mmól/l NADPH-t. Az enzim kivételével minden fenti anyagot tartalmazó kontrollokat az inkubálás előtt 900 μΐ metanol hozzáadá-
-15sával inaktiváljuk. Enzimforrásként humán placentából vagy marha mellékveséből származó mitokondrium-frakciót (1 mg protein) használunk. Az inkubálást 37 °C-on 30 percen keresztül végezzük, majd a reakciót 900 μΐ metanol hozzáadásával leállítjuk; minden egyes inkubált mintához 1500 dpm 14C-4-pregnenolont adunk markerként, és a csöveket erősen összerázzuk. 10 percen keresztüli ekvilibrálás után a metanollal kicsapott proteineket centrifugálással (8000xg, 2 perc) elválasztjuk és a felülúszót 1 ml-es műanyag fecskendővel leszívjuk és 75 %-os metanollal előzetesen ekvilibrált minioszlopra felvisszük. Az oszlopot 1 ml 75 %-os metanollal, majd 3 ml 80 %-os metanollal mossuk. A 80 %-os metanolos eluátumot számlálócsőben gyűjtjük össze, és 10 ml szcintillációs folyadékot adunk hozzá. A radioaktivitást kettős jelzés programmal folyadékszcintillációs számlálóval mérjük (LKB RackBeta). A placenta illetve marha mellékvese eredetű enzimkészítmények jellegzetes aktivitása 0,5-3, illetve 50-100 pmól képződött pregnenolon/mg protein/perc.
A gátlási vizsgálathoz a vizsgált vegyületeket 1-1000 μιηόΐ/ΐ végkoncentrációban, 10-20 μΐ térfogatban adjuk az inkubációs elegyhez, rendszerint metanolban vagy etanolban oldva. Ugyanilyen térfogatban adjuk az oldatot a kontroll csövekhez. Az 50 %-os enzimgátlást okozó koncentrációkat (IC5Q értékek) grafikusan határozzuk meg, és a 2. táblázatban ismertetjük.
• · · ·
-161 táblázat: Vizsgált vegyületek
Vegyület Neve száma
1. 4-(2,4-difenil-butil)-lH-imidazol
2. 4-[2-(4-fluor-fenil)-4-fenil-butil]-lH-imidazol
3. 4-[2,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-lH-imidazol
4. 4-[2-(4-ciano-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-butil]-1H-
-imidazol
2. táblázat: Humán aromatáz és dezmoláz gátlása
| Vegyület száma | Aromatáz IC5Q (μιηόΐ/1) | Dezmoláz IC50 (^mól/1) |
| 1. | 5,5 | 12 |
| 2. | 2,2 | 28 |
| 3. | 1,3 | 20 |
| 4 . | 0,5 | 6,6 |
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa orális alkalmazás esetén 20 és 200 mg között lehet.
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitását kifejlett, fiatal nőstény egéren (NMRI törzs) vizsgáltuk, orális adagolást alkalmazva. A 4-[2,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-lH-imidazol LD5Q értéke 400 mg/kg.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka • · · · · • · ···· ··· · ·..· ·..· ·..· ·..· t
-17nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
Az l-H-NMR-spektrumokat Bruker AC-P3 00 készülékkel határoztuk meg. Referneciaanyagként trimetil-szilánt alkalmaztunk. A tömegspektrumokat (MS) Kratos MS80RF Autoconsole készülékkel mértük.
1. példa (a) l-Benzil-5-[2-(4-fluor-fenil)-4-fenil-l-butenil]-1H-imidazol előállítása
41,7 g (0,642 mól) cinket és 200 ml tetrahidrofuránt lombikba mérünk. Az elegyhez 0-10 °C-on, cseppenként 60,3 g (0,321 mól) titán-tetrakloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 12,2 g (0,054 mól) 4'-fluor-propiofenont és 14,9 g (0,080 mól) 1-benzil-5-imidazolil-aldehidet 250 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet forrásig melegítjük, és visszafolyató hűtő alatt további 3 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 10 %-os kálium-karbonát-oldatba öntjük. Az elegyhez toluolt adunk és kovaföldön átszűrjük. A toluolos fázis elválasztjuk és a vizes fázist toluollal újra extraháljuk. A toluolos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid és metanol 9,75:0,25 térfogatarányú elegyével végezzük.
MS: 382(14,M+), 291(34), 200(4), 91(100).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is:
···· »· · · · ···· • 9 · · * * • · · ··* ··· · ·..· ·..· ·..· ·..· J
-18l-benzil-5-(2,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazol
MS: 364(30,M+), 273(72), 182(9), 91(100), 65(11);
l-benzil-5-[2,4-bisz(4-fluor-fenil)-1-butenil]-lH-imidazol MS: 400(31,M+), 291(73), 200(9), 109(35), 91(100).
I-H-NMR (HCl-só formájában, CDCI3) :
2,62 (tört t, 2H), 2,82 (tört t, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,86-7,,5 (m, 13H), 8,93 (s, 1H).
(b) 4,58 g (0,0012 mól) l-benzil-5-[2-(4-fluor-fenil)-4-fenil-l-butenil]-ΙΗ-imidazolt etanol és víz 25:15 térfogatarányú elegyében oldunk, és az oldathoz 0,46 g 10 % fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort és 3,8 g (0,06 mól) ammónium-formiát 15 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és vízzel néhányszor mossuk. A metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldatban oldjuk. Az oldatot dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket dietil-éterben oldott vízmentes hidrogén-klorid-gázzal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk.
MS: 294(12,M+), 203(36), 190(28), 109(28), 91(100), 82(42).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is;
4-(2,4-difenil-butil)-lH-imidazol
MS: 276(14,M+), 185(31), 172(24), 91(100), 82(43);
-19···· ·· »· ·· ···· • · · · · · • * · · · · ··« · ·..· ·..· ι 1H-NMR (bázis, CDCI3):
1.9- 2,1 (m, 2H) , 2,4-2,5 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 3H) ,
6,53 (s, 1H) , 7,0-7,4 (m, UH) .
4-[2,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-lH-imidazol
MS: 312(4,M+), 203(16), 190(22), 109(100), 91(9), 81(52). Ih-NMR (HCl-só formájában, MeOH-d4):
1,95-2,1 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 3H),
6.9- 7,25 (m, 9H), 8,68 (s, 1H) .
2. példa
4-Γ2-(4-Ciano-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-butil!-1H-imidazol előállítása (a) l-Benzil-5-[2-(4-ciano-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-1butenil]-lH-imidazol előállítása °C-on, száraz nitrogénatmoszférában 4,46 g titán-tetrakloridot adunk cseppenként 3,08 g cinkpor 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, és további 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 1,0 g 1-(4-ciano-fenil)-3-(4-fluor-fenil)-propán-l-olt 25 ml tetrahidrofuránban és 0,73 g 1benzil-5-imidazolil-karbaldehidet 25 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, és 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A sötét elegyet 60 ml vízbe öntjük, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot kovaföldön átszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk.
MS: 407(M+,8), 298(35), 109(13), 91(100).
-20··♦· ·· ·· ·· ···· • » · · · • · * ♦ ·· »·« · (b) 4-[2-(4-ciano-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-butil]-lH-imidazol előállítása l-Benzil-5-[2-(4-ciano-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-1-butenil]-lH-imidazol—hidrogén-kloridot etanolban oldunk és katalitikus mennyiségű, 10 % fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten erősen keverjük, amíg a debenzilezés teljesen végbemegy, A reakcióelegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk.
ÍH-NMR (HCl-só formájában, MeOH-d^:
2,0-2,15 (m, 2H0, 2,46 (t, 2H), 3,0-3,16 (m, 3H), 6,96 (t, 2H), 7,0-7,11 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,70 (s, 1H).
Claims (10)
1. (I) általános képletű szubsztituált imidazolszár- mazékok - a képletben
Rlz R2, R'i és R'2 jelentése egymástól függetlenül
H, -ch3, -c2h5, -c3h7, -och3, N02, -nh2,
-CN, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom,
R' jelentése H vagy (a) általános képletű
és nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R4 és R5 jelentése H.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R' jelentése H.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 4-
-(2,4-difenil-butil)-lH-imidazol és nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 4-[2-(4-fluor-fenil)-4-fenil-butil]-ΙΗ-imidazol és nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 4-
-[2,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-ΙΗ-imidazol és nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
* ·
7. Gyógyászati készítmények, azzal jel- lemezve , hogy hogy valamely, az 1-6. igénypontok bérmelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
8. Eljárás aromatáz gátlására, azzal jellemezve , hogy a kezelendő alanynak a kívánt gátlást kiváltó mennyiségben egy, az 1-7 igénypontok bármelyike szerinti vegyületet adagolunk.
9. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált imidazolszármazékok - a képletben
(1) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek előállítására - a kép letben
Rf, R2, R'i és R’2 jelentése egymástól függetlenül
H, -ch3, -c2h5, -c3h7, -och3, -nh2,
-CN, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom
-23···· ·· ·· ·· · · · · • 999 · · • · · 99· 9·« · és
R' és n jelentése a tárgyi körben megadott egy (II) általános képletü difenil-ketont - a képletben Rlr R2, R'f, r*2 θΞ n jelentése a fent megadott egy (III) általános képletü 4(5)-imidazol-aldehiddel - a képletben
R' jelentése a fent megadott reagáltatunk, alacsony oxidációs fokú titánvegyület jelenlétében, vagy (2) az (I) általános képletü vegyületek szúkebb körét képező (IX) általános képletü vegyületek előállítására - a képletben
Rf, R2, R’f és R'2 jelentése egymástól függetlenül
H, -ch3, -c2h5, -c3h7, -och3, no2, -cf3,
-CHF2, -CH2F vagy halogénatom, és
R' és n jelentése a tárgyi körben megadott egy (VII) általános képletü ketont - a képletben
Rf, R3, R' és n jelentése a fent megadott egy (VIII) általános képletü halogeniddel - a képletben
R'f és R'2 jelentése a fent megadott reagáltatunk, alkil-lítium vagy magnézium jelenlétében, vagy (3) az (I) általános képletü vegyületek szúkebb körét képező (XI) általános képletü vegyületek előállítására - a képletben
Rf, R3, R'f és R'2 jelentése egymástól függetlenül
H, -ch3, -c2h5, -c3h7, -och3, no2, -cf3,
-CHF2, -CH2F vagy halogénatom, és
R' és n jelentése a tárgyi körben megadott egy fenti (IX) általános képletű vegyületet dehidratálunk, vagy (4) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (X) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
Rlz R2, R'i és R'2 jelentése egymástól függetlenül
H, -ch3, -c2h5, -c3h7, -och3, no2, -cf3,
-CHF2, -CH2F vagy halogénatom, és n jelentése a tárgyi körben megadott egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben
R' jelentése védő benzilcsoport, és
Rl, R3, R'iz R*2 θΞ n jelentése a fent megadott hidrogén-transzfer reakcióban reagáltatunk, vagy (5) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
Rlz R2, R'i és R*2 jelentése egymástól függetlenül
H, -ch3, -c2h5, -c3h7, -och3, no2, -cf3,
-CHF2, -CH2F vagy halogénatom, és
R' és n jelentése a tárgyi körben megadott egy (XIV) általános képletű difenil-halogenidet - a képletben
Rl, R2, R’i és R'2 jelentése a fent megadott és
Hal jelentése halogénatom -25egy (III) általános képletű 4(5)-imidazol-aldehiddel - a képletben
R' jelentése a fent megadott reagáltatunk, n-butil-lítium jelenlétében, vagy (6) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XI) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
Rf, R2, R'i és R'2 jelentése egymástól függetlenül
H, -ch3, -c2h5, -c3h7, -och3, no2, -cf3,
-CHF2, -CH2F vagy halogénatom, és
R' és n jelentése a tárgyi körben megadott egy (XV) általános képletű vegyületet - a képletben Rf, R2, R'i, R'2, ri és n jelentése a fent megadott dehidratálunk, vagy (7) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rlz R2, R'f és R'2 jelentése egymástól függetlenül
H, -ch3, -c2h5, -c3h7, -och3, -NH2,
-CN, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom és
R' és n jelentése a tárgyi körben megadott egy (XIX) általános képletű aldehidet vagy egy (XX) általános képletű amidot - a képletekben
R’f és R’2 jelentése egymástól függetlenül H, -CH3,
-c2H5, -c3h7, —och3, no2, -cf3, -chf2, -ch2f
-26vagy halogénatom,
R' jelentése a fent megadott, és
R3 és R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt gyűrűt képeznek egy (XXI) általános képletű aril- vagy aralkil-halogeniddel - a képletben
Rf és R2 jelentése egymástól függetlenül H, -CH3,
-C2H5, -C3H7, -OCH3, N02, -nh2, -CN, -cf3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom és n értéke 1-4 reagáltatunk, alkil-lítium vagy magnézium jelenlétében, és a kapott (XXII) vagy (XXIII) általános képletű vegyületet - a képletekben
Rf, R2, R'i, R'2, r' n jelentése a fent megadott redukáljuk, dehidratáljuk vagy hidrogénezzük, vagy (8) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rf, R2, R'i és R’2 legalább egyike cianocsoportot jelent, míg a többi jelentése H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom és n értéke 1-4 egy (VII) általános képletű ketont - a képletben
R' jelentése védő benzilcsoport, és n értéke 1-4 egy (VIII) általános képletű halogeniddel - a képletben *··· ít «· *· ···· • · · · * · • · ···< ♦· · ·· · · «· · · *
-27Hal jelentése halogénatom és az
Rlf R2, R'i és R'2 szubsztituensek közül egy vagy több jelentése terc-butil-amino-karbonil-csoport vagy oxazolincsoport reagáltatunk, alkil-lítiura vagy magnézium jelenlétében, és a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben
Rlz R2, R'i, R'2, ri θε n jelentése a fent megadott dehidratáljuk, hidrogénezzük vagy SOCl2-dal reagálhatjuk, vagy (9) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XI) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
R' jelentése védő benzilcsoport,
R1, R2, R1i és R'2 legalább egyike cianocsoportot jelent, míg a többi jelentése H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom és n értéke 1-4 egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben
R' jelentése védő benzilcsoport, és az
Rlz R2, R'x és R'2 szubsztituensek közül egy vagy több jelentése terc-butil-amino-karbonil-csoport vagy oxazolincsoport SOCl2-dal, POC13-dal vagy POCls-dal reagáltatunk, vagy • «·« ·♦· (10) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (XXIV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rf, R2, R'f és R'2 legalább egyike cianocsoportot jelent, míg a többi jelentése a tárgyi körben megadott, és
R', R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott egy olyan (XXIV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Rf, R2, R'f és R'2 legalább egyike aminocsoportot jelent, míg a többi jelentése a fent megadott, és
R', R4, R5 és n jelentése a fent megadott diazotálunk, vagy (11) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (XXIV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rf, R2, R'i és R*2 legalább egyike aminocsoportot jelent, míg a többi jelentése a tárgyi körben megadott,
R' jelentése hidrogénatom és
R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott egy olyan (XXIV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Rf, R2, R'f és R'2 legalább egyike nitrocsoportot jelent, míg a többi jelentése a fent megadott, és «··* r #
-29R', R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott hidrogénezünk, vagy (12) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (XXIV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rlr R2, R'i és R'2 legalább egyike nitrocsoportot jelent, míg a többi jelentése a tárgyi körben megadott, és
R', R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott egy olyan (XXIV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Rf, R2, R’f és R'2 legalább egyike hidrogénatomot jelent, míg a többi jelentése a fent megadott, és
R', R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott nitrálunk, vagy (13) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rf, R2, R'f, R'2, ri θΞ n jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Rf, R2, R’f, r,2/ r' ®s n jelentése a fent megadott hidrogénezünk, vagy ·« ♦ *·· • ·· · · 4 V* • · 4 · 4 • * · ··· ·♦* · • · r f » * · ♦ · (14) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
RT, R2, R'i és R'2 és n jelentése a tárgyi körben megadott egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Rj, R2, R'i és R'2 és n jelentése a fent megadott és
R' jelentése (a) általános képletű védőcsoport hidrogénezünk, vagy (15) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rlz R2, R'i, R'2 és n jelentése a tárgyi körben megadott egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Rlz R2, R’i, R'2, R' és n jelentése a fent megadott hidrogénezünk, vagy (16) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rf, R2, R'x és R'2 jelentése egymástól függetlenül h, -ch3, -c2h5, -C3H7, -och3, no2, -nh2, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom és n értéke 1-4, egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
RT, R2, R'i és R'2 és n jelentése a fent megadott és
R' jelentése (a) általános képletű védőcsoport hidrogén-transzfer reakcióban reagáltatunk, vagy (17) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rlf R2, R'i és R'2 jelentése egymástól függetlenül
H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, N02, -NH2, -CF3, -CHF2, -CH2F vagy halogénatom és n értéke 1-4, egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Rlz R2, R'i, R'2, és n jelentése a fent megadott és
R' jelentése a tárgyi körben megadott hidrogén-transzfer reakcióban reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
Rlf R2, R*1, R'2, R4, R5, R' és n jelentése az 1. igénypont* · · # Λ • · t ·»» ··
-32ban megadott vagy annak nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9020629A GB2248058B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913019D0 HU913019D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59107A true HUT59107A (en) | 1992-04-28 |
Family
ID=10682560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913019A HUT59107A (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0476944B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04230668A (hu) |
| AT (1) | ATE130295T1 (hu) |
| AU (1) | AU640817B2 (hu) |
| CA (1) | CA2051803A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ280088B6 (hu) |
| DE (1) | DE69114644T2 (hu) |
| FI (1) | FI914254A (hu) |
| GB (1) | GB2248058B (hu) |
| HU (1) | HUT59107A (hu) |
| IE (1) | IE68934B1 (hu) |
| IL (1) | IL99472A (hu) |
| LT (1) | LT3441B (hu) |
| LV (1) | LV10095B (hu) |
| NO (1) | NO913712L (hu) |
| NZ (1) | NZ239800A (hu) |
| PL (1) | PL167741B1 (hu) |
| PT (1) | PT99019A (hu) |
| RU (1) | RU2036193C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA917476B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9125924D0 (en) * | 1991-06-18 | 1992-02-05 | Orion Yhtymae Oy | Stereoisomers of an imidazole derivative |
| GB9224144D0 (en) * | 1992-11-18 | 1993-01-06 | Erba Carlo Spa | Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation |
| JP2011507835A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ | α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体のリガンド並びにその使用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB8818561D0 (en) * | 1988-08-04 | 1988-09-07 | Ici Plc | Diphenylethane derivatives |
| AU627559B2 (en) * | 1989-03-30 | 1992-08-27 | Farmos-Yhtyma Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2229719B (en) * | 1989-03-30 | 1992-04-29 | Farmos Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2231568B (en) * | 1989-03-31 | 1992-07-08 | Farmos Oy | New aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
-
1990
- 1990-09-21 GB GB9020629A patent/GB2248058B/en not_active Revoked
-
1991
- 1991-09-10 FI FI914254A patent/FI914254A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-12 AU AU83826/91A patent/AU640817B2/en not_active Ceased
- 1991-09-13 IL IL9947291A patent/IL99472A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-13 DE DE69114644T patent/DE69114644T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-13 EP EP91308407A patent/EP0476944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-13 AT AT91308407T patent/ATE130295T1/de active
- 1991-09-16 NZ NZ239800A patent/NZ239800A/xx unknown
- 1991-09-17 PL PL91291747A patent/PL167741B1/pl unknown
- 1991-09-18 CA CA002051803A patent/CA2051803A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-19 ZA ZA917476A patent/ZA917476B/xx unknown
- 1991-09-19 JP JP3239834A patent/JPH04230668A/ja active Pending
- 1991-09-20 PT PT99019A patent/PT99019A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 RU SU915001670A patent/RU2036193C1/ru active
- 1991-09-20 IE IE331491A patent/IE68934B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 CZ CS912868A patent/CZ280088B6/cs unknown
- 1991-09-20 NO NO91913712A patent/NO913712L/no unknown
- 1991-09-20 HU HU913019A patent/HUT59107A/hu unknown
-
1993
- 1993-05-14 LV LVP-93-340A patent/LV10095B/en unknown
- 1993-05-31 LT LTIP582A patent/LT3441B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT3441B (en) | 1995-10-25 |
| RU2036193C1 (ru) | 1995-05-27 |
| DE69114644D1 (de) | 1995-12-21 |
| NO913712L (no) | 1992-03-23 |
| PT99019A (pt) | 1992-08-31 |
| NO913712D0 (no) | 1991-09-20 |
| LTIP582A (en) | 1994-12-27 |
| NZ239800A (en) | 1993-11-25 |
| PL167741B1 (pl) | 1995-10-31 |
| GB9020629D0 (en) | 1990-10-31 |
| FI914254A0 (fi) | 1991-09-10 |
| IL99472A0 (en) | 1992-08-18 |
| IE68934B1 (en) | 1996-07-24 |
| GB2248058A (en) | 1992-03-25 |
| AU640817B2 (en) | 1993-09-02 |
| GB2248058B (en) | 1994-09-14 |
| LV10095B (en) | 1995-02-20 |
| AU8382691A (en) | 1992-04-09 |
| ZA917476B (en) | 1992-05-27 |
| IE913314A1 (en) | 1992-02-25 |
| EP0476944B1 (en) | 1995-11-15 |
| DE69114644T2 (de) | 1996-05-15 |
| EP0476944A1 (en) | 1992-03-25 |
| HU913019D0 (en) | 1992-01-28 |
| IL99472A (en) | 1995-11-27 |
| PL291747A1 (en) | 1992-10-19 |
| ATE130295T1 (de) | 1995-12-15 |
| CA2051803A1 (en) | 1992-03-22 |
| CS286891A3 (en) | 1992-04-15 |
| LV10095A (lv) | 1994-05-10 |
| JPH04230668A (ja) | 1992-08-19 |
| FI914254A (fi) | 1992-03-22 |
| CZ280088B6 (cs) | 1995-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0311447B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| JP3186771B2 (ja) | 新規選択性アロマターゼ抑制化合物 | |
| US4910212A (en) | Heterocyclic compounds | |
| IL102216A (en) | 4) 5 (-Amidazoles and aromatase-inhibiting pharmaceutical preparations with selectivity containing them | |
| JP3207417B2 (ja) | シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用 | |
| HUT59107A (en) | Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5006543A (en) | Diphenylethane derivatives | |
| EP0390558B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| US5439928A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| US4933357A (en) | 1,3-diazolyl-2-phenylalkyl-2-propanol derivatives | |
| PL162554B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL | |
| PL162556B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Imidazolu PL | |
| IL107260A (en) | Diphenylalkyl 4) 5 (- Imidazoles that inhibit aromatase and medicinal preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |