JP3186771B2 - 新規選択性アロマターゼ抑制化合物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ヘテロ環式ジアリルアルキル化合物、それ
らの立体異性体および無毒で薬理学的に許容されうるそ
れらの酸付加塩ならびにそれらの調製に関し、前記のも
のを含む医薬組成物およびその使用にも関する。
らの立体異性体および無毒で薬理学的に許容されうるそ
れらの酸付加塩ならびにそれらの調製に関し、前記のも
のを含む医薬組成物およびその使用にも関する。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ） （式中、R1はＨ、CH3、OCH3、NO2、NH2、CN、CF3、CH
F2、CH2Fもしくはハロゲン、R2は１−イミダゾリル、ト
リアゾリル、特に１−1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルから選
択されるヘテロ環式ラジカル、R3はＨもしくはOH、R4は
Ｈ、R5はＨもしくはOH;またはR4がＨでR3およびR5は組
み合わされて結合手を形成する；またはR3がＨでR4およ
びR5は組み合わされて＝Ｏを形成する;R6はメチレン、
エチレン、−CHOH−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−も
しくは−CH＝CH−；またはR3およびR4はＨでR5およびR6
は組み合わされて＝CH−もしくは＝CH−CH2−）を有
し、それらの立体異性体および無毒で薬理学的に許容さ
れうるそれらの酸付加塩を含む。
F2、CH2Fもしくはハロゲン、R2は１−イミダゾリル、ト
リアゾリル、特に１−1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルから選
択されるヘテロ環式ラジカル、R3はＨもしくはOH、R4は
Ｈ、R5はＨもしくはOH;またはR4がＨでR3およびR5は組
み合わされて結合手を形成する；またはR3がＨでR4およ
びR5は組み合わされて＝Ｏを形成する;R6はメチレン、
エチレン、−CHOH−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−も
しくは−CH＝CH−；またはR3およびR4はＨでR5およびR6
は組み合わされて＝CH−もしくは＝CH−CH2−）を有
し、それらの立体異性体および無毒で薬理学的に許容さ
れうるそれらの酸付加塩を含む。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体は有機酸
および無機酸の両方と酸付加塩を形成する。ゆえにこれ
らは、たとえば塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコル
ビン酸塩などのような薬理学的に使用可能な多くの酸付
加塩を形成する。
および無機酸の両方と酸付加塩を形成する。ゆえにこれ
らは、たとえば塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコル
ビン酸塩などのような薬理学的に使用可能な多くの酸付
加塩を形成する。
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その
立体異性体または無毒で薬理学的に許容されうるそれら
の塩および薬理学的に許容されうるそれらのための相溶
性のキャリアーからなる医薬組成物をその範囲に含む。
立体異性体または無毒で薬理学的に許容されうるそれら
の塩および薬理学的に許容されうるそれらのための相溶
性のキャリアーからなる医薬組成物をその範囲に含む。
EP−Ａ−0390558はアロマターゼ抑制剤であるとして
開示されるジフェニル置換された４（５）−イミダゾリ
ル誘導体について記載している。米国特許第4978672号
明細書は、２−［アルファー−（４−クロロフェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリ
ルなどのような、フェニル基のあいだの炭素鎖が好まし
くはメチルであるジフェニル置換された１−1,2,4−お
よび１−1,3,4−トリアゾリル誘導体について記載して
いる。米国特許第4937250号明細書はジフェニル置換さ
れた１−イミダゾリル誘導体について、米国特許第5071
861号明細書はジフェニル置換された３−ピリジル誘導
体について、そして米国特許第5073574号明細書はジフ
ェニル置換された１−および２−テトラゾリル誘導体に
ついてそれぞれ記載している。前記の米国特許の誘導体
もアロマターゼ抑制剤であると述べられている。
開示されるジフェニル置換された４（５）−イミダゾリ
ル誘導体について記載している。米国特許第4978672号
明細書は、２−［アルファー−（４−クロロフェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾリル）メチル］ベンゾニトリ
ルなどのような、フェニル基のあいだの炭素鎖が好まし
くはメチルであるジフェニル置換された１−1,2,4−お
よび１−1,3,4−トリアゾリル誘導体について記載して
いる。米国特許第4937250号明細書はジフェニル置換さ
れた１−イミダゾリル誘導体について、米国特許第5071
861号明細書はジフェニル置換された３−ピリジル誘導
体について、そして米国特許第5073574号明細書はジフ
ェニル置換された１−および２−テトラゾリル誘導体に
ついてそれぞれ記載している。前記の米国特許の誘導体
もアロマターゼ抑制剤であると述べられている。
本発明の化合物は、デスモラーゼ抑制特性と比較して
選択的アロマターゼ抑性特性をもつ。したがって本発明
の化合物は、たとえば乳ガンもしくは良性前立腺肥大
（BPH）などのようなエストロゲン依存症（estrogen de
pendentdiseases）の治療において価値を有する。式
（Ｉ）の化合物の選択性は立体化学的異性に規定され
る。
選択的アロマターゼ抑性特性をもつ。したがって本発明
の化合物は、たとえば乳ガンもしくは良性前立腺肥大
（BPH）などのようなエストロゲン依存症（estrogen de
pendentdiseases）の治療において価値を有する。式
（Ｉ）の化合物の選択性は立体化学的異性に規定され
る。
式（Ｉ）の化合物の絶対的な立体化学的配置は実験的
に決定されていない。さらに深く絶対的な立体化学的配
置を考慮することなく立体異性体を「ａ」、「ｂ」など
のように示すことは慣用的に認められている。
に決定されていない。さらに深く絶対的な立体化学的配
置を考慮することなく立体異性体を「ａ」、「ｂ」など
のように示すことは慣用的に認められている。
式（Ｉ）の化合物の立体異性体は本発明の範囲に本質
的に含まれるよう意図されている。
的に含まれるよう意図されている。
式（Ｉ）の化合物は、式（II） （式中、Halはハロゲン原子、好ましくは臭化物または
塩化物、ｎは１または２、R1は前記と同じ、かつR7はCN
または製造有機化学において通常の方法でシアノ基に変
換されうる他の官能基）のハロゲン化物を、ヘテロ環式
化合物R2′Ｈ（式中、R2′は１−イミダゾリル、１−1,
2,4−、４−1,2,4−、１−1,2,3−もしくは２−1,2,3−
トリアゾリルまたは１−もしくは２−テトラゾリル）と
適切な溶媒中で反応させて、式（III） の化合物をうることにより調製されうる。
塩化物、ｎは１または２、R1は前記と同じ、かつR7はCN
または製造有機化学において通常の方法でシアノ基に変
換されうる他の官能基）のハロゲン化物を、ヘテロ環式
化合物R2′Ｈ（式中、R2′は１−イミダゾリル、１−1,
2,4−、４−1,2,4−、１−1,2,3−もしくは２−1,2,3−
トリアゾリルまたは１−もしくは２−テトラゾリル）と
適切な溶媒中で反応させて、式（III） の化合物をうることにより調製されうる。
前記ヘテロ環式化合物は好ましくはその塩（好ましく
はナトリウム塩）の形である。出発化合物（II）は、適
宜に置換されたベンズアルデヒドおよび適切なベンゼン
誘導体から従来の方法によって調製されうる。
はナトリウム塩）の形である。出発化合物（II）は、適
宜に置換されたベンズアルデヒドおよび適切なベンゼン
誘導体から従来の方法によって調製されうる。
式（III）においてR2′が４−1,2,3−、３−1,2,4−
トリアゾリルまたは５−テトラゾリルであるものに相当
する化合物は、前記ヘテロ環式出発化合物が適切な保護
基によってＮ−保護されているとき、アルキルリチウム
などのような強塩基の存在下で前記の方法によって調製
されてもよい。
トリアゾリルまたは５−テトラゾリルであるものに相当
する化合物は、前記ヘテロ環式出発化合物が適切な保護
基によってＮ−保護されているとき、アルキルリチウム
などのような強塩基の存在下で前記の方法によって調製
されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（IV） （式中、R2およびR7は前記と同じ、かつR2は従来の方法
で適宜に保護されている）の誘導体を式（Ｖ） （式中、Halはハロゲン原子、好ましくは臭化物または
塩化物、ｎは１または２、かつR1は前記と同じ）の適切
なハロゲン化物と、アルキルリチウム、好ましくはｎ−
ブチルリチウムなどのような強塩基の存在下で反応させ
て、式（III）（式中、R2′はR2である）の化合物をう
ることによっても調製されうる。
で適宜に保護されている）の誘導体を式（Ｖ） （式中、Halはハロゲン原子、好ましくは臭化物または
塩化物、ｎは１または２、かつR1は前記と同じ）の適切
なハロゲン化物と、アルキルリチウム、好ましくはｎ−
ブチルリチウムなどのような強塩基の存在下で反応させ
て、式（III）（式中、R2′はR2である）の化合物をう
ることによっても調製されうる。
別の方法は、式（IV）の化合物を式（VI） （式中、ｎおよびR1は前記と同じ）の適切なアルデヒド
と、アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウム
などの強塩基の存在下で反応させて、式（VII） の化合物をうることである。式（VII）の化合物を、さ
らに適宜アセトニトリルなどの適切な溶媒の中でSOC
l2、POCl3またはPCl5を用いて還流するなどの従来の方
法によって脱水し式（VIII） の化合物をえてもよい。
と、アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウム
などの強塩基の存在下で反応させて、式（VII） の化合物をうることである。式（VII）の化合物を、さ
らに適宜アセトニトリルなどの適切な溶媒の中でSOC
l2、POCl3またはPCl5を用いて還流するなどの従来の方
法によって脱水し式（VIII） の化合物をえてもよい。
式（VIII）の化合物は、望むならば、さらに接触水素
化され、対応する飽和化合物をえてもよい。
化され、対応する飽和化合物をえてもよい。
式（Ｉ）の化合物をうる別の方法は、式（IV）（式
中、R2およびR7は前記と同じ）の化合物を式（IX） （式中、Ｒ′は低級アルキル基、好ましくはメチルまた
はエチル）の適切なエステルと、アルキルリチウム、好
ましくはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下で反
応させて、式（Ｘ） の化合物をうることである。さらに、式（Ｘ）の化合物
は、たとえばNaBH4によるような通常の方法によって還
元されて、相当する式（VII）のアルコールを生じる。
中、R2およびR7は前記と同じ）の化合物を式（IX） （式中、Ｒ′は低級アルキル基、好ましくはメチルまた
はエチル）の適切なエステルと、アルキルリチウム、好
ましくはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下で反
応させて、式（Ｘ） の化合物をうることである。さらに、式（Ｘ）の化合物
は、たとえばNaBH4によるような通常の方法によって還
元されて、相当する式（VII）のアルコールを生じる。
式（Ｉ）の化合物はまた、ヘテロ環式化合物R2′Ｈ
（式中、R2′は前記と同じ）を式（XI） のケトンと、塩化チオニルの存在下で反応させて式（VI
II）（式中、R2はR2′）の不飽和化合物をうることによ
っても調製されうる。式（XI）の出発化合物は、適宜に
置換されたベンズアルデヒドおよび適切なベンゼン誘導
体から、従来の方法によって調製されうる。
（式中、R2′は前記と同じ）を式（XI） のケトンと、塩化チオニルの存在下で反応させて式（VI
II）（式中、R2はR2′）の不飽和化合物をうることによ
っても調製されうる。式（XI）の出発化合物は、適宜に
置換されたベンズアルデヒドおよび適切なベンゼン誘導
体から、従来の方法によって調製されうる。
式（Ｉ）の化合物は、式（XII）は （式中、R1およびR7は前記と同じ、ｎ′は０または１）
のケトンとヘテロ環式化合物R2′Ｈ（式中R2′は前記の
とおり）を、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル
ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）Vol 77（1995）p.2
572およびVol 76（1954）、p.4933記載の方法により反
応させ、式（XIII） （式中、R2′は前記と同じ）の化合物をうることにより
調製されうる。式（XIII）の化合物はさらに還元されて
式（XIV） の化合物も生じる。もし望むなら、式（XIV）の化合物
は脱水して式（Ｉ）の不飽和化合物をえてもよい。
のケトンとヘテロ環式化合物R2′Ｈ（式中R2′は前記の
とおり）を、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル
ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）Vol 77（1995）p.2
572およびVol 76（1954）、p.4933記載の方法により反
応させ、式（XIII） （式中、R2′は前記と同じ）の化合物をうることにより
調製されうる。式（XIII）の化合物はさらに還元されて
式（XIV） の化合物も生じる。もし望むなら、式（XIV）の化合物
は脱水して式（Ｉ）の不飽和化合物をえてもよい。
式（Ｉ）の化合物の調製のためのさらに別の方法は、
ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下での式（IV）
の化合物とホルムアミドの反応から、式（XV） の化合物をうることからなる。
ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下での式（IV）
の化合物とホルムアミドの反応から、式（XV） の化合物をうることからなる。
式（XV）の化合物の適切なアセトフェノンとのアルド
ール縮合は、不飽和ケトンを生成する。該不飽和ケトン
をさらに式（Ｉ）に含まれるアルコールに還元してもよ
い。
ール縮合は、不飽和ケトンを生成する。該不飽和ケトン
をさらに式（Ｉ）に含まれるアルコールに還元してもよ
い。
式（VIII）の化合物は、式（XVI） （式中、R2およびR7は前記と同じ、R2は適宜に保護され
ている）のケトンを式（XVII）もしくは式（XVIII） （式中、Ｒ′は低級アルキル基、ｎは１または２、かつ
R1は前記のとおり）の化合物と、WO92/10482にしたがっ
て、たとえばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中
で反応させることにより調製されてもよい。
ている）のケトンを式（XVII）もしくは式（XVIII） （式中、Ｒ′は低級アルキル基、ｎは１または２、かつ
R1は前記のとおり）の化合物と、WO92/10482にしたがっ
て、たとえばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中
で反応させることにより調製されてもよい。
式（Ｉ）（式中、R3はOH）の化合物は、式（XIX） R2′−Ｙ （XIX） （式中、R2′は４−1,2,3−もしくは３−1,2,4−トリア
ゾリル、５−テトラゾリル、３−もしくは４−ピラゾリ
ル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−、４−
もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チ
オゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリルま
たは３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、ＹはＨま
たは保護基）の化合物を、アルキルリチウム、たとえは
ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下で式（XI）の
ケトンと反応させて、式（XX） の化合物をうることにより調製されうる。もし望むな
ら、式（XX）の化合物はさらに脱水および水素添加され
てもよい。
ゾリル、５−テトラゾリル、３−もしくは４−ピラゾリ
ル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−、４−
もしくは５−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−チ
オゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリルま
たは３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、ＹはＨま
たは保護基）の化合物を、アルキルリチウム、たとえは
ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下で式（XI）の
ケトンと反応させて、式（XX） の化合物をうることにより調製されうる。もし望むな
ら、式（XX）の化合物はさらに脱水および水素添加され
てもよい。
式（XX）の化合物は式（XVI）のケトンを式（Ｖ）の
ハロゲン化物と反応させることによっても調製されう
る。該反応は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中
で、アルキルリチウム、たとえばｎ−ブチルリチウム、
またはマグネシウムの存在下において実行される。
ハロゲン化物と反応させることによっても調製されう
る。該反応は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中
で、アルキルリチウム、たとえばｎ−ブチルリチウム、
またはマグネシウムの存在下において実行される。
式（XIV）（式中、R2′はR2）の化合物は、式（XXI） （式中、R1は前記と同じ、ｎ′は０または１）のエポキ
シド誘導体を強塩基の存在下で式（IV）の化合物と反応
させることによって調製してもよい。
シド誘導体を強塩基の存在下で式（IV）の化合物と反応
させることによって調製してもよい。
シアノ基に変換されてもよいR7は、たとえば、ニトロ
基、アミノ基、ハロゲン、好ましくは臭化物、ホルミル
基またはカルボン酸アミド基である。
基、アミノ基、ハロゲン、好ましくは臭化物、ホルミル
基またはカルボン酸アミド基である。
式（III）、（VII）、（VIII）、（Ｘ）、（XIII）、
（XIV）、（XV）および（XX）（式中、R7はニトロ基）
の化合物は、水素添加しかつさらにアミノ基をジアゾ化
することによって式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
（XIV）、（XV）および（XX）（式中、R7はニトロ基）
の化合物は、水素添加しかつさらにアミノ基をジアゾ化
することによって式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
式（III）、（VII）、（VIII）、（Ｘ）、（XIII）、
（XIV）、（XV）および（XX）（式中、R7はハロゲン原
子）の化合物は、たとえば特にシアン化ナトリウムまた
はシアン化カリウムなどのシアン化物の塩を用いること
によって式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
（XIV）、（XV）および（XX）（式中、R7はハロゲン原
子）の化合物は、たとえば特にシアン化ナトリウムまた
はシアン化カリウムなどのシアン化物の塩を用いること
によって式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
式（III）、（VII）、（VIII）、（Ｘ）、（XIII）、
（XIV）、（XV）および（XX）（式中、R7はホルミル
基）の化合物は、文献に記載されている方法によって式
（Ｉ）の化合物に変換されうる。
（XIV）、（XV）および（XX）（式中、R7はホルミル
基）の化合物は、文献に記載されている方法によって式
（Ｉ）の化合物に変換されうる。
式（III）、（VII）、（VIII）、（Ｘ）、（XIII）、
（XIV）、（XV）および（XX）（式中、R7はカルボン酸
アミド基）の化合物は、たとえば、SOCl2またはPCl5と
ともに還流して反応させることなどにより式（Ｉ）の化
合物に変換されうる。
（XIV）、（XV）および（XX）（式中、R7はカルボン酸
アミド基）の化合物は、たとえば、SOCl2またはPCl5と
ともに還流して反応させることなどにより式（Ｉ）の化
合物に変換されうる。
前記の反応によって本発明の化合物に変換される出発
化合物および中間体において、NH2、CNおよび環を構成
するNH（ring NH）などの官能基は、望まない反応から
該官能基を保護するために製造有機化学では通常の従来
の方法によって適宜に保護される。
化合物および中間体において、NH2、CNおよび環を構成
するNH（ring NH）などの官能基は、望まない反応から
該官能基を保護するために製造有機化学では通常の従来
の方法によって適宜に保護される。
ヘテロ環式ラジカル中の窒素原子のための保護基は、
好ましくはトリメチルシリル基などのトリ−低級アルキ
ルシリル基である。
好ましくはトリメチルシリル基などのトリ−低級アルキ
ルシリル基である。
式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、選択的結晶化、な
らびにカラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマ
トグラフィーなどのクロマトグラフ技術などの公知技術
の分離方法の適用によってえてもよい。
らびにカラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマ
トグラフィーなどのクロマトグラフ技術などの公知技術
の分離方法の適用によってえてもよい。
式（Ｉ）の化合物、無毒で薬理学的に許容されうるそ
れらの酸付加塩またはそれらの混合物は、非経口的に、
もしくは静脈注射で、または経口的に投与されてもよ
い。典型的に、前記化合物の有効量が適切な製薬上のキ
ャリアーと組み合わされる。ここで用いられているよう
に、「有効量」という用語は、有害な副作用を生ずるこ
となく所望の活性をもたらす量をその中に含む。ある特
定の状況で用いられる正確な量は、投与方法、哺乳動物
の種類、前記化合物が投与されるばあいの条件、および
もちろん化合物の構造などといった多くの要因に依存す
る。
れらの酸付加塩またはそれらの混合物は、非経口的に、
もしくは静脈注射で、または経口的に投与されてもよ
い。典型的に、前記化合物の有効量が適切な製薬上のキ
ャリアーと組み合わされる。ここで用いられているよう
に、「有効量」という用語は、有害な副作用を生ずるこ
となく所望の活性をもたらす量をその中に含む。ある特
定の状況で用いられる正確な量は、投与方法、哺乳動物
の種類、前記化合物が投与されるばあいの条件、および
もちろん化合物の構造などといった多くの要因に依存す
る。
本発明の化合物とともに典型的に用いられる製薬上の
キャリアーは固体または液体であってもよく、一般には
意向の中で計画される投与方法に合わせて選択される。
それゆえ、たとえば、固体キャリアーにはラクトース、
スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれ、一方、液体
キャリアーには水、シロップ、落花生油およびオリーブ
油が含まれる。前記化合物とキャリアーの他の組み合わ
せは、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、乳剤および散剤な
どの数多くの許容されうる形に形作られうる。
キャリアーは固体または液体であってもよく、一般には
意向の中で計画される投与方法に合わせて選択される。
それゆえ、たとえば、固体キャリアーにはラクトース、
スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれ、一方、液体
キャリアーには水、シロップ、落花生油およびオリーブ
油が含まれる。前記化合物とキャリアーの他の組み合わ
せは、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、乳剤および散剤な
どの数多くの許容されうる形に形作られうる。
本発明の化合物はアロマターゼ抑制剤として特に価値
があり、したがって、たとえば乳ガンまたは良性前立腺
肥大（BPH）などのようなエストロゲン依存症の治療に
おいて有用である。
があり、したがって、たとえば乳ガンまたは良性前立腺
肥大（BPH）などのようなエストロゲン依存症の治療に
おいて有用である。
エストロゲンは生理学的ならびに機能において女性の
胸および性器の正常な発育に必須のステロイドである。
他方、エストロゲンはエストロゲン依存性ガン、特に乳
ガンおよび子宮ガンの成長を刺激することで知られてお
り、前記エストロゲンがもし長期間薬理的投与量で与え
られたなら、乳ガンの発生の危険が増すかもしれない。
エストラジオールの過剰な生成はまた、ホルモンに依存
する器官における他の良性の疾患をも生じるかもしれな
い。ガン成長刺激因子および／またはガン成長調節因子
としてのエストロゲンの重要性は、エストロゲン受容体
の豊富な乳ガンの治療において抗エストロゲンが中心的
な地位をえたという事実によって明確に強調される。抗
エストロゲンはエストロゲン受容体と結合しそれによっ
てエストロゲンの生物学的効果を抑制することによって
作用する。このことは、非特異性のステロイド合成抑制
剤であるアミノグルテチミド（aminoglutethimide）に
よって臨床上で達成されている。エストロゲンの合成
は、生化学的エストロゲン合成経路における鍵酵素であ
る酵素アロマターゼを抑制することによって明確に阻害
できる。いくつかの乳房の腫瘍はエストラジオールおよ
びエストロンをその場で合成し、したがって継続的に成
長を刺激する（アラン リプトン他（Alan Lipton et a
l.）、キャンサー（Cancer）59:770−782、1987）た
め、アロマターゼ抑制は重要である。
胸および性器の正常な発育に必須のステロイドである。
他方、エストロゲンはエストロゲン依存性ガン、特に乳
ガンおよび子宮ガンの成長を刺激することで知られてお
り、前記エストロゲンがもし長期間薬理的投与量で与え
られたなら、乳ガンの発生の危険が増すかもしれない。
エストラジオールの過剰な生成はまた、ホルモンに依存
する器官における他の良性の疾患をも生じるかもしれな
い。ガン成長刺激因子および／またはガン成長調節因子
としてのエストロゲンの重要性は、エストロゲン受容体
の豊富な乳ガンの治療において抗エストロゲンが中心的
な地位をえたという事実によって明確に強調される。抗
エストロゲンはエストロゲン受容体と結合しそれによっ
てエストロゲンの生物学的効果を抑制することによって
作用する。このことは、非特異性のステロイド合成抑制
剤であるアミノグルテチミド（aminoglutethimide）に
よって臨床上で達成されている。エストロゲンの合成
は、生化学的エストロゲン合成経路における鍵酵素であ
る酵素アロマターゼを抑制することによって明確に阻害
できる。いくつかの乳房の腫瘍はエストラジオールおよ
びエストロンをその場で合成し、したがって継続的に成
長を刺激する（アラン リプトン他（Alan Lipton et a
l.）、キャンサー（Cancer）59:770−782、1987）た
め、アロマターゼ抑制は重要である。
本発明の化合物の酵素アロマターゼ抑制能は、M.パサ
ネン（M.Pasanen）（バイオロジカル リサーチ イン
プレグナンシー（Biological Research in Pregnanc
y）、Vol ６、No.2 1985、pp.94〜99ページ）によるi
n vitroアッセイ法によって示された。人間のアロマタ
ーゼ酵素が用いられた。該酵素は、該酵素が豊富である
人間の胎盤から調製された。ミクロソームのフラクショ
ン（100000×ｇ沈澱物）が遠心分離によって調製され
た。酵素試料は、さらなる精製なくして用いられた。表
１に記載されている供試化合物が100000dpmの1,2［3H］
−アンドロステン3,17−ジオンおよびNADPH発生システ
ムと加え合わせられた。前記供試化合物の濃度は0.001;
0.01;0.1および1.0mMであった。インキュベーションは3
7℃で40分間行なわれた。1,2［3H］−アンドロステン−
3,17−ジオンの芳香化は結果として3H2Oの製造となる。
トリチウム化された水およびトリチウム化された基質
は、ステロイドを吸収するが遊離水を溶離するセプパッ
ク（Sep−PakR）ミニカラムによって簡単に分離され
る。放射能は液体シンチレーション計数管によって計数
された。アロマターゼの抑制は、抑制剤で処理されたサ
ンプルの3H2O−放射能を抑制剤を含まない対照と比較す
ることによって評価された。IC−50値は前記酵素の活性
を50％抑制した濃度として計算された。これらの濃度は
表２に記載されている。
ネン（M.Pasanen）（バイオロジカル リサーチ イン
プレグナンシー（Biological Research in Pregnanc
y）、Vol ６、No.2 1985、pp.94〜99ページ）によるi
n vitroアッセイ法によって示された。人間のアロマタ
ーゼ酵素が用いられた。該酵素は、該酵素が豊富である
人間の胎盤から調製された。ミクロソームのフラクショ
ン（100000×ｇ沈澱物）が遠心分離によって調製され
た。酵素試料は、さらなる精製なくして用いられた。表
１に記載されている供試化合物が100000dpmの1,2［3H］
−アンドロステン3,17−ジオンおよびNADPH発生システ
ムと加え合わせられた。前記供試化合物の濃度は0.001;
0.01;0.1および1.0mMであった。インキュベーションは3
7℃で40分間行なわれた。1,2［3H］−アンドロステン−
3,17−ジオンの芳香化は結果として3H2Oの製造となる。
トリチウム化された水およびトリチウム化された基質
は、ステロイドを吸収するが遊離水を溶離するセプパッ
ク（Sep−PakR）ミニカラムによって簡単に分離され
る。放射能は液体シンチレーション計数管によって計数
された。アロマターゼの抑制は、抑制剤で処理されたサ
ンプルの3H2O−放射能を抑制剤を含まない対照と比較す
ることによって評価された。IC−50値は前記酵素の活性
を50％抑制した濃度として計算された。これらの濃度は
表２に記載されている。
コレステーロル側鎖切断（SCC）活性（デスモラー
ゼ）がパサネン（Pasanen）およびペルコネン（Pelkone
n）の方法（ステロイド（Steroids）43:517−527、198
4）にしたがって測定された。インキュベーションは1.5
mlエッペンドルフ（Eppendorf）プラスチック試験管の
なかで行なわれ、エッペンドルフふりまぜ機、遠心機お
よびインキュベーターが１つのユニットとして用いられ
た。300μｌのインキュベーション容積で、ハヌコグル
（Hanukoglu）およびジェフコアテ（Jefcoate）（ジャ
ーナル オブ クロマトグラフィー（J.Chromatogr.）1
90:256−262、1980）にしたがって基質（５μＭ）が調
製され、0.5％トゥイーン20（Tween 20）中の放射性3H
−４−コレステロール（化合物の純度はTLCによって確
認された）100000dpm、10mMのMgCl2、５μＭのシアノケ
トンおよび2mMのNADPHが加えられた。対照は前記の物質
をすべて含んだが、インキュベーションに先立ち酵素試
料が900μｌのメタノールを加えて不活性化された。人
間の胎盤または牛の副腎からのミトコンドリアフラクシ
ョン（1mgのタンパク質）が酵素源として用いられた。3
7℃における30分のインキュベーションののち、900μｌ
のメタノールを加えて反応を終結させた。1500dpmのマ
ーカー14C−４−プレグネノロンが各インキュベートに
加えられ、試験管は勢いよく振り動かされた。10分間の
平衡化（equilibration）ののち、メタノール沈澱した
タンパク質が遠心分離（8000×ｇ ２分間）により分離
され、上澄み液は1mlプラスチック製注入シリンジに吸
入されて予備平衡化（pre−equilibrated）（75％メタ
ノール）されたミニカラムに詰め込まれた。該カラムは
1mlの75％メタノール、およびついで3mlの80％メタノー
ルによって洗浄された。80％メタノールの溶出液は計数
バイアルに入れられ、10mlのシンチレーション液が加え
られた。放射能は二重標識プログラム（double−label
program）を用い、液体シンチレーション計数管（LKB
ラックベータ（RackBeta））によって計数された。胎盤
および牛の副腎の酵素試料の典型的な活性（typical ac
tivity）はそれぞれ0.5〜3pmolおよび50〜100pmolプロ
グネノロン形成/mgタンパク質／分であった。
ゼ）がパサネン（Pasanen）およびペルコネン（Pelkone
n）の方法（ステロイド（Steroids）43:517−527、198
4）にしたがって測定された。インキュベーションは1.5
mlエッペンドルフ（Eppendorf）プラスチック試験管の
なかで行なわれ、エッペンドルフふりまぜ機、遠心機お
よびインキュベーターが１つのユニットとして用いられ
た。300μｌのインキュベーション容積で、ハヌコグル
（Hanukoglu）およびジェフコアテ（Jefcoate）（ジャ
ーナル オブ クロマトグラフィー（J.Chromatogr.）1
90:256−262、1980）にしたがって基質（５μＭ）が調
製され、0.5％トゥイーン20（Tween 20）中の放射性3H
−４−コレステロール（化合物の純度はTLCによって確
認された）100000dpm、10mMのMgCl2、５μＭのシアノケ
トンおよび2mMのNADPHが加えられた。対照は前記の物質
をすべて含んだが、インキュベーションに先立ち酵素試
料が900μｌのメタノールを加えて不活性化された。人
間の胎盤または牛の副腎からのミトコンドリアフラクシ
ョン（1mgのタンパク質）が酵素源として用いられた。3
7℃における30分のインキュベーションののち、900μｌ
のメタノールを加えて反応を終結させた。1500dpmのマ
ーカー14C−４−プレグネノロンが各インキュベートに
加えられ、試験管は勢いよく振り動かされた。10分間の
平衡化（equilibration）ののち、メタノール沈澱した
タンパク質が遠心分離（8000×ｇ ２分間）により分離
され、上澄み液は1mlプラスチック製注入シリンジに吸
入されて予備平衡化（pre−equilibrated）（75％メタ
ノール）されたミニカラムに詰め込まれた。該カラムは
1mlの75％メタノール、およびついで3mlの80％メタノー
ルによって洗浄された。80％メタノールの溶出液は計数
バイアルに入れられ、10mlのシンチレーション液が加え
られた。放射能は二重標識プログラム（double−label
program）を用い、液体シンチレーション計数管（LKB
ラックベータ（RackBeta））によって計数された。胎盤
および牛の副腎の酵素試料の典型的な活性（typical ac
tivity）はそれぞれ0.5〜3pmolおよび50〜100pmolプロ
グネノロン形成/mgタンパク質／分であった。
抑制実験において、物質（最終的な濃度は１〜1000μ
Ｍの範囲）は10〜20μｌの容積で通常メタノールまたは
エタノール溶液としてインキュベーション混合物に加え
られた。同じ容積の該溶質を対照インキュベーションバ
イアルに加えた。IC−50値（50％の抑制をひき起こす濃
度）はグラフ上で決定され、表２に記載されている。
Ｍの範囲）は10〜20μｌの容積で通常メタノールまたは
エタノール溶液としてインキュベーション混合物に加え
られた。同じ容積の該溶質を対照インキュベーションバ
イアルに加えた。IC−50値（50％の抑制をひき起こす濃
度）はグラフ上で決定され、表２に記載されている。
一般的に１人の患者の一日の服用量は経口投与のばあ
い約10mgから約200mgである。
い約10mgから約200mgである。
急性毒性LD50が１−［１−（４−シアノフェニル）−
３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−1,2,4−トリアゾール、ジアステレオマーａ＋ｄ
についてNMRI系統の雌の若い成マウスを用いて決定され
た。供試化合物の投与は経口的に行なわれた。供試され
た最大の服用量は400mg/kgであり、該服用量は充分耐え
られ、副作用は見られなかった。
３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−1,2,4−トリアゾール、ジアステレオマーａ＋ｄ
についてNMRI系統の雌の若い成マウスを用いて決定され
た。供試化合物の投与は経口的に行なわれた。供試され
た最大の服用量は400mg/kgであり、該服用量は充分耐え
られ、副作用は見られなかった。
以下の実施例で本発明を例示する。
1H NMRスペクトルはブルーカー（Bruker）AC−300P
装置により決定された。標準物質（reference substanc
e）はテトラメチルシランであった。
装置により決定された。標準物質（reference substanc
e）はテトラメチルシランであった。
実施例１ １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）ブチル］−1H−イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−イミダゾール（1g、0.
0054mol）を無水テトラヒドロフラン（30ml）中に溶解
させ、−70℃まで冷却する。ヘキサン中のｎ−BuLi（0.
0054mol）を反応混合物中に滴下する。−70℃でさらに3
0分間撹拌したのち、THF（10ml）中の３−（４−フルオ
ロフェニル）プロピルブロマイド（1.5g、0.0069mol）
を混合物に加え、撹拌を２時間続ける。ついで、混合物
を室温まで温める。塩化アンモニウム飽和水溶液を前記
混合物に加え、振盪し、ついで層を分離する。THF−相
を乾燥かつ蒸発させて乾燥状態にする。残留物はイソプ
ロパノールから塩化水素塩として晶出する。瀘液をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 1.5−1.63（quintet,2H）、2.3−2.5（m,2H）、2.7
（t,2H）、5.75（t,1H）、6.94−7.00（m,2H）、7.14−
7.19（m,2H）、7.62（d,2H）、7.63（s,1H）、7.78（s,
1H）、7.8（d,2H）、9.6（s,1H） 実施例２ １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）ブチル］−1,2,4−トリアゾール 該化合物を、１−（４−シアノベンジル）−1,2,4−
トリアゾール（6.0g、0.0272mol）、ｎ−BuLi（0.0272m
ol）および３−（４−フルオロフェニル）プロピルブロ
マイド（7.6g、0.035mol）から出発する実施例１記載の
方法によって調製する。生成物を、まず残留物を2Mの塩
酸および石油エーテルに懸濁することによって精製す
る。石油エーテル相が分離され、水層および分離された
油をジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル相
を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する。1 HNMR（HCl塩、CDCl3）： 1.4−1.65（m,2H）、2.2−2.4（m,1H）、2.45−2.6
（m,1H）、2.67（t,2H）、6.12（t,1H）、6.94（t,2
H）、7.06−7.10（m,2H）、7.67（d,2H）、7.73（d,2
H）、8.43（s,1H）、11.31（s,1H） 実施例３ １−［１−（４−シアノフェニル）−４−フェニル−１
−ブテニル］−1,2,4−トリアゾール ａ）１−［１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−1,2,4−トリアゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−1,2,4−トリアゾールは、１
−（４−シアノベンジル）−1,2,4−トリアゾール（2.0
g、0.0108mol）、ｎ−BuLi（0.0108mol）および３−フ
ェニルプロピオンアルデヒド（1.74g、0.013mol）から
出発する実施例１記載の方法で調製する。生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 1.5−1.75（m,2H）、2.6−2.75（m,1H）、2.8−2.95
（m,1H）、4.3−4.5（m,1H）、5.25−5.27（m,1H）、7.
0−7.35（m,5H）、7.39および7.51（d,2H）、7.60（d,2
H）、7.89および7.91（s,1H）、8.08および8.13（s,1
H） 本発明に含まれる以下の化合物を同様の手順によって
調製した： １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−1,2,4−トリ
アゾール、ジアステレオマーａ＋ｄおよびｂ＋ｃ1 HNMR（塩基、CDCl3）： ジアステレオマーａ＋ｄ 1.5−1.7（m,2H）、2.6−2.73（m,1H）、2.8−2.9
（m,1H）、4.4−4.5（m,1H）、5.23（d,1H）、6.96（t,
2H）、7.11（dd,2H）、7.48（d,2H）、7.66（d,2H）、
8.05（s,1H）、8.08（s,1H） ジアステレオマーｂ＋c: 1.5−1.7（m,2H）、2.63−2.73（m,1H）、2.8−2.9
（m,1H）、4.3−4.4（m,1H）、5.26（d,1H）、6.95（t,
2H）、7.05（dd,2H）、7.38（d,2H）、7.65（d,2H）、
8.07（s,1H）、8.12（s,1H） １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−1H−イミダゾ
ール、ジアステレオマーａ＋ｄおよびｂ＋ｃ ジアステレオマーａ＋d:1 HNMR（塩基、CDCl3）： 1.6−1.8（m,2H）、2.6−2.75（m,1H）、2.81−2.9
（m,1H）、4.24−4.3（m,1H）、5.04（d,1H）、6.9−7.
0（m,4H）、7.08−7.12（m,2H）、7.49（d,2H）、7.57
（s,1H）、7.67（d,2H） ジアステレオマーｂ＋c:1 HNMR（塩基、CDCl3、MeOH−d4）： 1.6−1.8（m,2H）、2.6−2.73（m,1H）、2.8−2.89
（m,1H）、4.21−4.27（m,1H）、5.09（d,1H）、6.93−
7.11（m,6H）、7.3（d,2H）、7.64（d,2H）、7.69（s,1
H） ｂ）１−［１−（４−シアノフェニル）−４−フェニル
−１−ブテニル］−1,2,4−トリアゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−1,2,4−トリアゾール（0.42
g、0.00132mol）をアセトニトリル中に溶解させる。五
塩化リン（0.27g、0.0013mol）をその溶液に加え、混合
物を２時間還流する。アセトニトリルを蒸発させ、残留
物を2Mの水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、塩化メチレ
ンで抽出する。塩化メチレンを乾燥し、生成物をエチル
アセテートから塩化水素塩（異性体ａ）として晶出させ
る。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 2.40（q,2H）、2.85（t,2H）、6.82（t,1H）、6.84−
7.28（m,5H）、7.32（d,2H）、7.72（d,2H）、8.58（s,
1H）、8.65（s,1H） 本発明に含まれる以下の化合物を同様の手順で調整し
た： １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ブテニル］−1,2,4−トリアゾー
ル、異性体ａおよびｂ1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 異性体a: 2.42（q,2H）、2.85（t,2H）、6.85（t,1H）、7.0
（t,2H）、7.16−7.21（m,2H）、7.37（d,2H）、7.74
（d,2H）、8.82（s,1H）、9.38（s,1H） 異性体b: 2.53（q,2H）、2.83（t,2H）、6.63（t,1H）、6.98
（t,2H）、7.12−7.17（m,2H）、7.33（d,2H）、7.80
（d,2H）、8.62（s,1H）、9.33（s,1H） １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ブテニル］−1H−イミダゾール、異
性体ａおよびｂ 異性体a:1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.4（q,2H）、2.77（t,2H）、6.33（t,1H）、6.69
（s,1H）、7.0（t,2H）、7.05−7.1（m,2H）、7.15（d,
2H）、7.19（s,1H）、7.3（s,1H）、7.6（d,2H） 異性体b:1 HNMR（HCl塩、CDCl3）： 2.56（q,2H）、2.87（t,2H）、6.55（t,1H）、6.89
（s,1H）、7.0（t,2H）、7.11（dd,2H）、7.19（d,2
H）、7.44（s,1H）、7.72（d,2H）、9.64（s,1H） 実施例４ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）プロピル］−1,2,4−トリアゾール ａ）１−（４−シアノフェニル−３−（４−フルオロフ
ェニル）プロペ−２−エン−１−オン ４−アセチルベンゾニトリル（14.5g、0.1mol）およ
び４−フルオロベンズアルデヒド（12.1g、0.1mol）を
メタノール（150ml）中に溶解させ、固体の水酸化ナト
リウムを溶液をアルカリ性にするために加える。混合物
を６時間、室温で撹拌する。生成物を濾過して除去し、
メタノールで洗浄する。1 HNMR（CDCl3）： 7.14（t,2H）、7.40（d,1H）、7.66（dd,2H）、7.81
（d,1H）、7.82（d,2H）、8.09（d,2H） ｂ）１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ
フェニル）−１−プロパノン １−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフ
ェニル）プロペ−２−エン−１−オンは、触媒として５
％のPd−Ｃを用いてエタノール中で水素添加される。1 HNMR（CDCl3）： 3.05（t,2H）、3.29（t,2H）、6.98（t,2H）、7.20
（dd,2H）、7.76（d,2H）、8.02（d,2H） ｃ）１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ
フェニル）−１−プロパノール １−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−プロパノン（6.35g、25mmol）をメタノ
ール（50ml）に溶解させる。水素化ホウ素ナトリウム
（0.48g、12.6mmol）を加え、混合物を30℃で１時間撹
拌する。混合物を2Mの塩酸で酸性にし、溶媒を蒸発す
る。残留物をエチルアセテート中に溶解する。溶液を希
釈した水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し乾燥して、溶
媒を蒸発する。生成物はさらに精製されることなく次の
段階に使われる。1 HNMR（CDCl3）： 1.94−2.10（m,2H）、2.66−2.74（m,2H）、4.74（d
d,1H）、6.97（t,2H）、7.13（dd,2H）、7.45（d,2
H）、7.64（d,2H） ｄ）１−クロロ−１−（４−シアノフェニル）−３−
（４−フルオロフェニル）プロパン １−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−プロパノール（3.43g、13mmol）をジク
ロロメタン（20ml）に溶解させる。冷却した溶液に塩化
チオニル（1.2ml、16mmol）を滴下し、混合物を室温で
２時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を
蒸発させる。残留物はさらに精製されることなく次の段
階に使われる。1 HNMR（CDCl3）： 2.20−2.44（m,2H）、2.66−2.83（m,2H）、4.77（d
d,1H）、6.99（t,2H）、7.13（dd,2H）、7.46（d,2
H）、7.65（d,2H） ｅ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピル］−1,2,4−トリアゾール DMF（30ml）中の１−クロロ−１−（４−シアノフェ
ニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン（4.18
g、15mmol）および1,2,4−トリアゾールのナトリウム誘
導体（1.37g、15mmol）の混合物を穏やかに４時間加熱
する。DMFを蒸発させる。残留物をエチルアセテート中
に溶解させ、水で洗浄する。有機層を乾燥し溶媒を蒸発
させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
する（シリカゲル 60 メッシュ 230−400、溶離液：
塩化メチレン−メタノール99:1）。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 2.55−2.65（m,3H）、2.78−2.84（m,1H）、5.83（d
d,1H）、7.00（t,2H）、1.17（dd,2H）、7.68（d,2
H）、6.78（d,2H）、8.75（s,1H）、9.69（s,1H） 出発物質として１−クロロ−１−（４−シアノフェニ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパンおよび1H
−イミダゾールのナトリウム誘導体を用いた同様の手順
にしたがって、１−［１−（４−シアノフェニル）−３
−（４−フルオロフェニル）プロピル］−1H−イミダゾ
ールを調製する。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 2.59−2.80（m,4H）、5.72（m,1H）、7.00（t,2H）、
7.19（dd,2H）、7.63（d,2H）、7.67（s,1H）、7.81
（d,2H）、7.84（s,1H）、9.23（s,1H） 実施例５ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）プロピル］−1H−イミダゾール アルキル化剤として４−フルオロフェネチルブロマイ
ドを用いる実施例１記載の手順にしたがって、１−［１
−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピル］−1H−イミダゾールを調製する。生成物
をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。1 HNMR（HCl塩,MeOH−d4）： 2.59−2.80（m,4H）、5.72（m,1H）、7.00（t,2H）、
7.19（dd,2H）、7.63（d,2H）、7.67（s,1H）、7.81
（d,2H）、7.84（s,1H）、9.23（s,1H） 出発物質として１−（４−シアノフェニル）−1,2,4
−トリアゾールおよび４−フルオロフェネチルブロマイ
ドを用いる同様の手順にしたがって１−［１−（４−シ
アノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロピ
ル］−1,2,4−トリアゾールを調製する。生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製する。
ロフェニル）ブチル］−1H−イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−イミダゾール（1g、0.
0054mol）を無水テトラヒドロフラン（30ml）中に溶解
させ、−70℃まで冷却する。ヘキサン中のｎ−BuLi（0.
0054mol）を反応混合物中に滴下する。−70℃でさらに3
0分間撹拌したのち、THF（10ml）中の３−（４−フルオ
ロフェニル）プロピルブロマイド（1.5g、0.0069mol）
を混合物に加え、撹拌を２時間続ける。ついで、混合物
を室温まで温める。塩化アンモニウム飽和水溶液を前記
混合物に加え、振盪し、ついで層を分離する。THF−相
を乾燥かつ蒸発させて乾燥状態にする。残留物はイソプ
ロパノールから塩化水素塩として晶出する。瀘液をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 1.5−1.63（quintet,2H）、2.3−2.5（m,2H）、2.7
（t,2H）、5.75（t,1H）、6.94−7.00（m,2H）、7.14−
7.19（m,2H）、7.62（d,2H）、7.63（s,1H）、7.78（s,
1H）、7.8（d,2H）、9.6（s,1H） 実施例２ １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）ブチル］−1,2,4−トリアゾール 該化合物を、１−（４−シアノベンジル）−1,2,4−
トリアゾール（6.0g、0.0272mol）、ｎ−BuLi（0.0272m
ol）および３−（４−フルオロフェニル）プロピルブロ
マイド（7.6g、0.035mol）から出発する実施例１記載の
方法によって調製する。生成物を、まず残留物を2Mの塩
酸および石油エーテルに懸濁することによって精製す
る。石油エーテル相が分離され、水層および分離された
油をジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル相
を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する。1 HNMR（HCl塩、CDCl3）： 1.4−1.65（m,2H）、2.2−2.4（m,1H）、2.45−2.6
（m,1H）、2.67（t,2H）、6.12（t,1H）、6.94（t,2
H）、7.06−7.10（m,2H）、7.67（d,2H）、7.73（d,2
H）、8.43（s,1H）、11.31（s,1H） 実施例３ １−［１−（４−シアノフェニル）−４−フェニル−１
−ブテニル］−1,2,4−トリアゾール ａ）１−［１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−1,2,4−トリアゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−1,2,4−トリアゾールは、１
−（４−シアノベンジル）−1,2,4−トリアゾール（2.0
g、0.0108mol）、ｎ−BuLi（0.0108mol）および３−フ
ェニルプロピオンアルデヒド（1.74g、0.013mol）から
出発する実施例１記載の方法で調製する。生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 1.5−1.75（m,2H）、2.6−2.75（m,1H）、2.8−2.95
（m,1H）、4.3−4.5（m,1H）、5.25−5.27（m,1H）、7.
0−7.35（m,5H）、7.39および7.51（d,2H）、7.60（d,2
H）、7.89および7.91（s,1H）、8.08および8.13（s,1
H） 本発明に含まれる以下の化合物を同様の手順によって
調製した： １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−1,2,4−トリ
アゾール、ジアステレオマーａ＋ｄおよびｂ＋ｃ1 HNMR（塩基、CDCl3）： ジアステレオマーａ＋ｄ 1.5−1.7（m,2H）、2.6−2.73（m,1H）、2.8−2.9
（m,1H）、4.4−4.5（m,1H）、5.23（d,1H）、6.96（t,
2H）、7.11（dd,2H）、7.48（d,2H）、7.66（d,2H）、
8.05（s,1H）、8.08（s,1H） ジアステレオマーｂ＋c: 1.5−1.7（m,2H）、2.63−2.73（m,1H）、2.8−2.9
（m,1H）、4.3−4.4（m,1H）、5.26（d,1H）、6.95（t,
2H）、7.05（dd,2H）、7.38（d,2H）、7.65（d,2H）、
8.07（s,1H）、8.12（s,1H） １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−1H−イミダゾ
ール、ジアステレオマーａ＋ｄおよびｂ＋ｃ ジアステレオマーａ＋d:1 HNMR（塩基、CDCl3）： 1.6−1.8（m,2H）、2.6−2.75（m,1H）、2.81−2.9
（m,1H）、4.24−4.3（m,1H）、5.04（d,1H）、6.9−7.
0（m,4H）、7.08−7.12（m,2H）、7.49（d,2H）、7.57
（s,1H）、7.67（d,2H） ジアステレオマーｂ＋c:1 HNMR（塩基、CDCl3、MeOH−d4）： 1.6−1.8（m,2H）、2.6−2.73（m,1H）、2.8−2.89
（m,1H）、4.21−4.27（m,1H）、5.09（d,1H）、6.93−
7.11（m,6H）、7.3（d,2H）、7.64（d,2H）、7.69（s,1
H） ｂ）１−［１−（４−シアノフェニル）−４−フェニル
−１−ブテニル］−1,2,4−トリアゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−1,2,4−トリアゾール（0.42
g、0.00132mol）をアセトニトリル中に溶解させる。五
塩化リン（0.27g、0.0013mol）をその溶液に加え、混合
物を２時間還流する。アセトニトリルを蒸発させ、残留
物を2Mの水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、塩化メチレ
ンで抽出する。塩化メチレンを乾燥し、生成物をエチル
アセテートから塩化水素塩（異性体ａ）として晶出させ
る。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 2.40（q,2H）、2.85（t,2H）、6.82（t,1H）、6.84−
7.28（m,5H）、7.32（d,2H）、7.72（d,2H）、8.58（s,
1H）、8.65（s,1H） 本発明に含まれる以下の化合物を同様の手順で調整し
た： １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ブテニル］−1,2,4−トリアゾー
ル、異性体ａおよびｂ1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 異性体a: 2.42（q,2H）、2.85（t,2H）、6.85（t,1H）、7.0
（t,2H）、7.16−7.21（m,2H）、7.37（d,2H）、7.74
（d,2H）、8.82（s,1H）、9.38（s,1H） 異性体b: 2.53（q,2H）、2.83（t,2H）、6.63（t,1H）、6.98
（t,2H）、7.12−7.17（m,2H）、7.33（d,2H）、7.80
（d,2H）、8.62（s,1H）、9.33（s,1H） １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ブテニル］−1H−イミダゾール、異
性体ａおよびｂ 異性体a:1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.4（q,2H）、2.77（t,2H）、6.33（t,1H）、6.69
（s,1H）、7.0（t,2H）、7.05−7.1（m,2H）、7.15（d,
2H）、7.19（s,1H）、7.3（s,1H）、7.6（d,2H） 異性体b:1 HNMR（HCl塩、CDCl3）： 2.56（q,2H）、2.87（t,2H）、6.55（t,1H）、6.89
（s,1H）、7.0（t,2H）、7.11（dd,2H）、7.19（d,2
H）、7.44（s,1H）、7.72（d,2H）、9.64（s,1H） 実施例４ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）プロピル］−1,2,4−トリアゾール ａ）１−（４−シアノフェニル−３−（４−フルオロフ
ェニル）プロペ−２−エン−１−オン ４−アセチルベンゾニトリル（14.5g、0.1mol）およ
び４−フルオロベンズアルデヒド（12.1g、0.1mol）を
メタノール（150ml）中に溶解させ、固体の水酸化ナト
リウムを溶液をアルカリ性にするために加える。混合物
を６時間、室温で撹拌する。生成物を濾過して除去し、
メタノールで洗浄する。1 HNMR（CDCl3）： 7.14（t,2H）、7.40（d,1H）、7.66（dd,2H）、7.81
（d,1H）、7.82（d,2H）、8.09（d,2H） ｂ）１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ
フェニル）−１−プロパノン １−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフ
ェニル）プロペ−２−エン−１−オンは、触媒として５
％のPd−Ｃを用いてエタノール中で水素添加される。1 HNMR（CDCl3）： 3.05（t,2H）、3.29（t,2H）、6.98（t,2H）、7.20
（dd,2H）、7.76（d,2H）、8.02（d,2H） ｃ）１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ
フェニル）−１−プロパノール １−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−プロパノン（6.35g、25mmol）をメタノ
ール（50ml）に溶解させる。水素化ホウ素ナトリウム
（0.48g、12.6mmol）を加え、混合物を30℃で１時間撹
拌する。混合物を2Mの塩酸で酸性にし、溶媒を蒸発す
る。残留物をエチルアセテート中に溶解する。溶液を希
釈した水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し乾燥して、溶
媒を蒸発する。生成物はさらに精製されることなく次の
段階に使われる。1 HNMR（CDCl3）： 1.94−2.10（m,2H）、2.66−2.74（m,2H）、4.74（d
d,1H）、6.97（t,2H）、7.13（dd,2H）、7.45（d,2
H）、7.64（d,2H） ｄ）１−クロロ−１−（４−シアノフェニル）−３−
（４−フルオロフェニル）プロパン １−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−プロパノール（3.43g、13mmol）をジク
ロロメタン（20ml）に溶解させる。冷却した溶液に塩化
チオニル（1.2ml、16mmol）を滴下し、混合物を室温で
２時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を
蒸発させる。残留物はさらに精製されることなく次の段
階に使われる。1 HNMR（CDCl3）： 2.20−2.44（m,2H）、2.66−2.83（m,2H）、4.77（d
d,1H）、6.99（t,2H）、7.13（dd,2H）、7.46（d,2
H）、7.65（d,2H） ｅ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピル］−1,2,4−トリアゾール DMF（30ml）中の１−クロロ−１−（４−シアノフェ
ニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン（4.18
g、15mmol）および1,2,4−トリアゾールのナトリウム誘
導体（1.37g、15mmol）の混合物を穏やかに４時間加熱
する。DMFを蒸発させる。残留物をエチルアセテート中
に溶解させ、水で洗浄する。有機層を乾燥し溶媒を蒸発
させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
する（シリカゲル 60 メッシュ 230−400、溶離液：
塩化メチレン−メタノール99:1）。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 2.55−2.65（m,3H）、2.78−2.84（m,1H）、5.83（d
d,1H）、7.00（t,2H）、1.17（dd,2H）、7.68（d,2
H）、6.78（d,2H）、8.75（s,1H）、9.69（s,1H） 出発物質として１−クロロ−１−（４−シアノフェニ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパンおよび1H
−イミダゾールのナトリウム誘導体を用いた同様の手順
にしたがって、１−［１−（４−シアノフェニル）−３
−（４−フルオロフェニル）プロピル］−1H−イミダゾ
ールを調製する。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 2.59−2.80（m,4H）、5.72（m,1H）、7.00（t,2H）、
7.19（dd,2H）、7.63（d,2H）、7.67（s,1H）、7.81
（d,2H）、7.84（s,1H）、9.23（s,1H） 実施例５ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）プロピル］−1H−イミダゾール アルキル化剤として４−フルオロフェネチルブロマイ
ドを用いる実施例１記載の手順にしたがって、１−［１
−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピル］−1H−イミダゾールを調製する。生成物
をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。1 HNMR（HCl塩,MeOH−d4）： 2.59−2.80（m,4H）、5.72（m,1H）、7.00（t,2H）、
7.19（dd,2H）、7.63（d,2H）、7.67（s,1H）、7.81
（d,2H）、7.84（s,1H）、9.23（s,1H） 出発物質として１−（４−シアノフェニル）−1,2,4
−トリアゾールおよび４−フルオロフェネチルブロマイ
ドを用いる同様の手順にしたがって１−［１−（４−シ
アノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロピ
ル］−1,2,4−トリアゾールを調製する。生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製する。
実施例６ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−プロペニル］−1H−イミダゾール ａ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1H−イ
ミダゾール 出発物質として１−（４−シアノベンジル）−イミダ
ゾールおよび４−フルオロフェニルアセトアルデヒドを
用いる実施例１の手順にしたがって、１−［１−（４−
シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシプロピル］−1H−イミダゾールを調製す
る。生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製
される。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 2.57−2.70（m,1H）、2.75−2.82（m,1H）、4.62−4.
68（m,1H）、5.64−5.66（m,1H）、6.97−7.05（m,2
H）、7.17−7.24（m,2H）、7.54−7.85（m,6H）、9.16
および9.21（2s,あわせて1H） ｂ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−プロペニル］−1H−イミダゾー
ル １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1H−イミダ
ゾールを、実施例3bの手順にしたがって脱水する。生成
物はＥ−およびＺ−異性体の混合物（1:1）である。生
成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製す
る。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 3.42および3.52（2d,あわせて2H）、6.16および6.50
（2t,あわせて1H）、6.91−7.12（m,6H）、7.26および
7.42（2d,あわせて2H）、7.55および7.59（2s,あわせて
1H）、7.62および7.75（2d,あわせて2H） 実施例７ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−プロペニル］−1H−イミダゾール イミダゾール（0.55g、8mmol）を無水テトラヒドロフ
ラン中に溶解させる。その溶液を氷浴上で冷却し、SOCl
2（0.16ml、2mmol）を冷却された溶液中に滴下する。混
合物を10分間撹拌する。１−（４−シアノフェニル）−
３−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノン（0.34
g、1.3mmol）を加え、混合物を室温で４日間撹拌する。
塩化メチレンを加え、混合物を水で洗浄する。有機層を
乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物は、異性体の9:1の
混合物として生成物を35％含んでいる（1HMNR）。生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液CH2Cl2・Me
OH 99:1）によって精製する。
ロフェニル）−１−プロペニル］−1H−イミダゾール ａ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1H−イ
ミダゾール 出発物質として１−（４−シアノベンジル）−イミダ
ゾールおよび４−フルオロフェニルアセトアルデヒドを
用いる実施例１の手順にしたがって、１−［１−（４−
シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシプロピル］−1H−イミダゾールを調製す
る。生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製
される。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： 2.57−2.70（m,1H）、2.75−2.82（m,1H）、4.62−4.
68（m,1H）、5.64−5.66（m,1H）、6.97−7.05（m,2
H）、7.17−7.24（m,2H）、7.54−7.85（m,6H）、9.16
および9.21（2s,あわせて1H） ｂ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−プロペニル］−1H−イミダゾー
ル １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1H−イミダ
ゾールを、実施例3bの手順にしたがって脱水する。生成
物はＥ−およびＺ−異性体の混合物（1:1）である。生
成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製す
る。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 3.42および3.52（2d,あわせて2H）、6.16および6.50
（2t,あわせて1H）、6.91−7.12（m,6H）、7.26および
7.42（2d,あわせて2H）、7.55および7.59（2s,あわせて
1H）、7.62および7.75（2d,あわせて2H） 実施例７ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−プロペニル］−1H−イミダゾール イミダゾール（0.55g、8mmol）を無水テトラヒドロフ
ラン中に溶解させる。その溶液を氷浴上で冷却し、SOCl
2（0.16ml、2mmol）を冷却された溶液中に滴下する。混
合物を10分間撹拌する。１−（４−シアノフェニル）−
３−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノン（0.34
g、1.3mmol）を加え、混合物を室温で４日間撹拌する。
塩化メチレンを加え、混合物を水で洗浄する。有機層を
乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物は、異性体の9:1の
混合物として生成物を35％含んでいる（1HMNR）。生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液CH2Cl2・Me
OH 99:1）によって精製する。
異性体b:1 HNMR（HCl塩,MeOH−d4）： 3.62（d,2H）、6.65（t,1H）、7.05（t,2H）、7.26
（dd,2H）、7.63（d,2H）、7.66（s,1H）、7.69（s,1
H）、7.91（d,2H）、9.16（s,1H） 実施例８ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−２−プロペニル］−1,2,4−トリアゾー
ル ａ）３−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロ
フェニル）プロペ−２−エン−１−オン 出発物質として４−シアノベンズアルデヒドおよび４
−フルオロアセトフェノンを用いる。実施例4a記載の手
順にしたがって、３−（４−シアノフェニル）−１−
（４−フルオロフェニル）プロペ−２−エン−１−オン
を調製する。1 HNMR（CDCl3）： 7.21（t,2H）、7.59（d,1H）、7.73（s,4H）、7.79
（d,1H）、8.08（dd,2H） ｂ）３−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−３−（１−トリアゾリル）プロパノン ３−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）プロペ−２−エン−１−オン（2.5g、10mmo
l）、1,2,4−トリアゾール（0.7g、10mmol）および一滴
のトリトンＢ（Triton Ｂ）を溶液になるまで加熱す
る。冷却した混合液をエーテルで希釈し、生成物を濾過
して取り除く。生成物はさらなる精製なくして次の段階
に使われる。1 HNMR（CDCl3）： 3.61（dd,1H）、4.37（dd,1H）、6.25（dd,1H）、7.1
5（t,2H）、7.55（d,2H）、7.68（d,2H）、7.95（s,1
H）、7.99（m,2H）、8.23（s,1H） ｃ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−1,2,4
−トリアゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−1,2,4−
トリアゾールを３−（４−シアノフェニル）−１−（４
−フルオロフェニル）−３−（１−トリアゾリル）プロ
パノンから実施例4cの手順にしたがって調製する。生成
物はジアステレオマーの混合物（ａ＋d:b＋ｃ、2:1）と
してフラッシュクロマトグラフィーによって精製され
る。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.27−2.37および2.54−2.63（2m,あわせて1H）、2.7
6−2.88（m,1H）、4.26および4.41（2dd,あわせて1
H）、5.62および5.91（2dd,あわせて1H）、7.03および
7.04（2t,あわせて2H）、7.22−7.31（m,2H）、7.50お
よび7.55（2d,あわせて2H）、7.65および7.69（2d,あわ
せて2H）、7.94および8.04（2s,あわせて1H）、8.05お
よび8.22（2s,あわせて1H） ジアステレオマーの混合物をジエチルエーテルととも
に粉砕し、濾過する。ジアステレオマーａ＋ｄは不溶物
質中に豊富であり（＞90％）、ジアステレオマーｂ＋ｃ
は濾液の中に豊富である（＞80％）。両方のジアステレ
オマーをトルエンからの再結晶化によってさらに精製す
る。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： ジアステレオマーａ＋d: 2.67（ddd,1H）、2.84（dd,1H）、4.54（dd,1H）、6.
13（dd,1H）、7.04（t,2H）、7.33（dd,2H）、7.77（d,
2H）、7.81（d,2H）、8.79（s,1H）、9.86（s,1H） ジアステレオマーｂ＋c: 2.43（ddd,1H）、2.94（ddd,1H）、4.33（dd,1H）、
6.14（dd,1H）、7.05（t,2H）、7.34（dd,2H）、7.66
（d,2H）、7.75（d,2H）、8.69（s,1H）、9.62（s,1H） ｄ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−プロペニル］−1,2,4−トリア
ゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1,2,4−
トリアゾール（100mg）を、140℃で２時間、油浴上で硫
酸水素カリウム（400mg）とともに加熱する。メタノー
ルを加え、無機物質を濾過によって除去する。メタノー
ルを蒸発させ、シスおよびトランス異性体の混合物とし
て生成物をうる。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 6.22（m,1H）、6.56（ｍ）シス異性体のビニルプロト
ン、6.47（ｄ）および6.81（dd）トランス異性体のビニ
ルプロトン、6.09および7.12（2t,あわせて2H）、7.29
−7.34（m,2H）、7.36および7.49（2d,あわせて2H）、
7.69および8.02（2d,あわせて2H）、8.03および8.02（2
s,あわせて1H）、8.26および8.12（2s,あわせて1H） 実施例９ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−プロペニル］−1,2,4−トリアゾー
ル ａ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1,2,4
−トリアゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1,2,4−
トリアゾールを、出発物質として１−（４−シアノフェ
ニル）−１、２、４−トリアゾールおよび４−フルオロ
フェニルアセトアルデヒドを用いる実施例２の手順にし
たがって調製する。生成物のジアステレオマーをフラッ
シュクロマトグラフィーによって分離する（溶離液：エ
チルアセテート／メタノール95:5）。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： ジアステレオマーａ＋d: 2.62（dd,1H）、2.72（dd,1H）、4.43（ddd,1H）、5.
73（d,1H）、7.00（t,2H）、7.19（dd,2H）、7.80（s,4
H）、8.75（s,1H）、9.67（s,1H） ジアステレオマーｂ＋c: 2.66−2.70（m,2H）、4.67（dt,1H）、5.70（d,1
H）、6.98（t,2H）、7.15（dd,2H）、7.80（m,4H）、8.
78（s,1H）、9.78（s,1H） ｂ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−プロペニル］−1,2,4−トリア
ゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−１−プロペニル］−1,2,4−トリアゾ
ールを、実施例3bの手順にしたがって、１−［１−（４
−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシプロピル］−1,2,4−トリアゾールジア
レステレオマーｂ＋ｃから調製する。主に異性体ａが前
記手順によって生成する。生成物をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製する。1 HNMR（異性体ａのHCl塩、MeOH−d4）： 3.47（d,2H）、6.97（t,1H）、7.04（t,2H）、7.26
（dd,2H）、7.43（d,2H）、7.75（d,2H）、8.86（s,1
H）、9.71（s,1H）1 HNMR（異性体ｂのHCl塩、MeOH−d4）： 3.58（d,2H）、6.79（t,1H）、7.04（t,2H）、7.23
（dd,2H）、7.62（d,2H）、7.90（d,2H）、8.62（s,1
H）、9.39（s,1H） 実施例10 １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−オキソブチル］−1,2,4−トリアゾ
ール １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フル
オロフェニル）−２−オキソブチル］−1,2,4−トリア
ゾールを、１−（４−シアノフェニル）−1,2,4−トリ
アゾール（1.7g、0.0092mol）、ｎ−BuLi（0.0108mol）
ならびにエステル化および水素添加によって４−フルオ
ロニッケイ酸から調製されるエチル３−（４−フルオロ
フェニル）プロピオネート（2.3g、0.0117mol）から出
発する実施例１記載の手順にしたがって調製する。生成
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶
離液：塩化メチレン−メタノール（95:5）。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.65−2.95（m,4H）、6.15（s,1H）、6.93（t,2H）、
7.04（dd,2H）、7.37（d,2H）、7.67（d,2H）、7.97
（s,1H）、8.18（s,1H） 実施例11 ２−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）プロピル］テトラゾールおよび１−［１−
（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピル］テトラゾール 窒素雰囲気下でNaH（鉱油中の55％懸濁液の0.45g）を
無水DMFに加える。テトラゾリル（1.1g）を加え、混合
物を20分間穏やかに加熱する。混合物を室温にまで冷却
し、１−クロロ−１−（４−シアノフェニル）−３−
（４−フルオロフェニル）プロパン（1.53g）を加え
る。反応混合物をついで６時間加熱する。水を加え、生
成物をエチルアセテートで抽出する。乾燥し、溶媒を蒸
発させたのち、生成物をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製する。純粋な塩化メチレンから出発し、メ
タノールの含有量を増やしていく溶離が、まず２−［１
−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピル］テトラゾールを与える。その1HNMRスペ
クトルを以下に示す。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.47−2.61（m,3H）、2.88−3.01（m,1H）、5.93（d
d,1H）、6.96−7.10（m,4H）、7.51（d,2H）、7.67（d,
2H）、8.57（s,1H） さらなる溶出により１−［１−（４−シアノフェニ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］テトラ
ゾールがえられる。その1HNMRスペクトルを以下に示
す。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.50−2.65（m,3H）、2.86−2.93（m,1H）、5.54（d
d,1H）、6.98−7.26（m,4H）、7.44（d,2H）、7.71（d,
2H）、8.54（s,1H） 実施例12 ５−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−プロペニル］チアゾール ａ）５−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］チアゾー
ル ５−ブロモチアゾール（1.66g、10mmol）をジエチル
エーテル中に溶解させる。ｎ−ブチルリチウム（4.85m
l、2.5M）を−60℃、窒素雰囲気下で非常にゆっくり加
える。−60℃で20分間の撹拌のあと、（４−シアノフェ
ニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチルケトン
（2.5g、10mmol）を同じ温度下でジエチルエーテルに加
え、撹拌をさらに２時間続ける。反応混同物を室温にま
で温め、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液で分解す
る。ジエチルエーテル層を分離し、溶媒を蒸発させる。
水を加え、生成物をエチルアセテート中で抽出する。溶
媒を乾燥および蒸発させたあと、残留物をエタノールと
混合し、黒い沈殿物を濾過により除去する。エタノール
を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する（溶離液：ジクロロメタン／メタノール
46:1）。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.33−2.40（m,1H）、2.52−2.67（m,2H）、2.68−2.
83（m,1H）、6.96（t,2H）、7.061（dd,2H）、7.65（AB
quart,4H）、7.73（s,1H）、8.73（s,1H） ｂ）５−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−プロペニル］チアゾール ５−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−１−プロペニル］チアゾールを実施例
3bの手順にしたがって５−［１−（４−シアノフェニ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ
プロピル］チアゾールから調製する。その生成物は主に
異性体ａを含む。異性体をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって分離する（溶離液：エチルアセテート／メタ
ノール99:1）。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 異性体a: 3.35（d,2H）、6.37（t,1H）、6.70（t,2H）、7.03
（dd,2H）、7.33（s,1H）、7.43（d,2H）、7.77（d,2
H）、8.67（s,1H） 異性体b: 3.60（d,2H）、6.41（t,1H）、7.01（t,2H）、7.14
（dd,2H）、7.39（d,2H）、7.60（d,2H）、7.79（s,1
H）、8.92（s,1H）
（dd,2H）、7.63（d,2H）、7.66（s,1H）、7.69（s,1
H）、7.91（d,2H）、9.16（s,1H） 実施例８ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−２−プロペニル］−1,2,4−トリアゾー
ル ａ）３−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロ
フェニル）プロペ−２−エン−１−オン 出発物質として４−シアノベンズアルデヒドおよび４
−フルオロアセトフェノンを用いる。実施例4a記載の手
順にしたがって、３−（４−シアノフェニル）−１−
（４−フルオロフェニル）プロペ−２−エン−１−オン
を調製する。1 HNMR（CDCl3）： 7.21（t,2H）、7.59（d,1H）、7.73（s,4H）、7.79
（d,1H）、8.08（dd,2H） ｂ）３−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−３−（１−トリアゾリル）プロパノン ３−（４−シアノフェニル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）プロペ−２−エン−１−オン（2.5g、10mmo
l）、1,2,4−トリアゾール（0.7g、10mmol）および一滴
のトリトンＢ（Triton Ｂ）を溶液になるまで加熱す
る。冷却した混合液をエーテルで希釈し、生成物を濾過
して取り除く。生成物はさらなる精製なくして次の段階
に使われる。1 HNMR（CDCl3）： 3.61（dd,1H）、4.37（dd,1H）、6.25（dd,1H）、7.1
5（t,2H）、7.55（d,2H）、7.68（d,2H）、7.95（s,1
H）、7.99（m,2H）、8.23（s,1H） ｃ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−1,2,4
−トリアゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−1,2,4−
トリアゾールを３−（４−シアノフェニル）−１−（４
−フルオロフェニル）−３−（１−トリアゾリル）プロ
パノンから実施例4cの手順にしたがって調製する。生成
物はジアステレオマーの混合物（ａ＋d:b＋ｃ、2:1）と
してフラッシュクロマトグラフィーによって精製され
る。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.27−2.37および2.54−2.63（2m,あわせて1H）、2.7
6−2.88（m,1H）、4.26および4.41（2dd,あわせて1
H）、5.62および5.91（2dd,あわせて1H）、7.03および
7.04（2t,あわせて2H）、7.22−7.31（m,2H）、7.50お
よび7.55（2d,あわせて2H）、7.65および7.69（2d,あわ
せて2H）、7.94および8.04（2s,あわせて1H）、8.05お
よび8.22（2s,あわせて1H） ジアステレオマーの混合物をジエチルエーテルととも
に粉砕し、濾過する。ジアステレオマーａ＋ｄは不溶物
質中に豊富であり（＞90％）、ジアステレオマーｂ＋ｃ
は濾液の中に豊富である（＞80％）。両方のジアステレ
オマーをトルエンからの再結晶化によってさらに精製す
る。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： ジアステレオマーａ＋d: 2.67（ddd,1H）、2.84（dd,1H）、4.54（dd,1H）、6.
13（dd,1H）、7.04（t,2H）、7.33（dd,2H）、7.77（d,
2H）、7.81（d,2H）、8.79（s,1H）、9.86（s,1H） ジアステレオマーｂ＋c: 2.43（ddd,1H）、2.94（ddd,1H）、4.33（dd,1H）、
6.14（dd,1H）、7.05（t,2H）、7.34（dd,2H）、7.66
（d,2H）、7.75（d,2H）、8.69（s,1H）、9.62（s,1H） ｄ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−プロペニル］−1,2,4−トリア
ゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1,2,4−
トリアゾール（100mg）を、140℃で２時間、油浴上で硫
酸水素カリウム（400mg）とともに加熱する。メタノー
ルを加え、無機物質を濾過によって除去する。メタノー
ルを蒸発させ、シスおよびトランス異性体の混合物とし
て生成物をうる。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 6.22（m,1H）、6.56（ｍ）シス異性体のビニルプロト
ン、6.47（ｄ）および6.81（dd）トランス異性体のビニ
ルプロトン、6.09および7.12（2t,あわせて2H）、7.29
−7.34（m,2H）、7.36および7.49（2d,あわせて2H）、
7.69および8.02（2d,あわせて2H）、8.03および8.02（2
s,あわせて1H）、8.26および8.12（2s,あわせて1H） 実施例９ １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−プロペニル］−1,2,4−トリアゾー
ル ａ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1,2,4
−トリアゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−1,2,4−
トリアゾールを、出発物質として１−（４−シアノフェ
ニル）−１、２、４−トリアゾールおよび４−フルオロ
フェニルアセトアルデヒドを用いる実施例２の手順にし
たがって調製する。生成物のジアステレオマーをフラッ
シュクロマトグラフィーによって分離する（溶離液：エ
チルアセテート／メタノール95:5）。1 HNMR（HCl塩、MeOH−d4）： ジアステレオマーａ＋d: 2.62（dd,1H）、2.72（dd,1H）、4.43（ddd,1H）、5.
73（d,1H）、7.00（t,2H）、7.19（dd,2H）、7.80（s,4
H）、8.75（s,1H）、9.67（s,1H） ジアステレオマーｂ＋c: 2.66−2.70（m,2H）、4.67（dt,1H）、5.70（d,1
H）、6.98（t,2H）、7.15（dd,2H）、7.80（m,4H）、8.
78（s,1H）、9.78（s,1H） ｂ）１−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−プロペニル］−1,2,4−トリア
ゾール １−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−１−プロペニル］−1,2,4−トリアゾ
ールを、実施例3bの手順にしたがって、１−［１−（４
−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシプロピル］−1,2,4−トリアゾールジア
レステレオマーｂ＋ｃから調製する。主に異性体ａが前
記手順によって生成する。生成物をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製する。1 HNMR（異性体ａのHCl塩、MeOH−d4）： 3.47（d,2H）、6.97（t,1H）、7.04（t,2H）、7.26
（dd,2H）、7.43（d,2H）、7.75（d,2H）、8.86（s,1
H）、9.71（s,1H）1 HNMR（異性体ｂのHCl塩、MeOH−d4）： 3.58（d,2H）、6.79（t,1H）、7.04（t,2H）、7.23
（dd,2H）、7.62（d,2H）、7.90（d,2H）、8.62（s,1
H）、9.39（s,1H） 実施例10 １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−オキソブチル］−1,2,4−トリアゾ
ール １−［１−（４−シアノフェニル）−４−（４−フル
オロフェニル）−２−オキソブチル］−1,2,4−トリア
ゾールを、１−（４−シアノフェニル）−1,2,4−トリ
アゾール（1.7g、0.0092mol）、ｎ−BuLi（0.0108mol）
ならびにエステル化および水素添加によって４−フルオ
ロニッケイ酸から調製されるエチル３−（４−フルオロ
フェニル）プロピオネート（2.3g、0.0117mol）から出
発する実施例１記載の手順にしたがって調製する。生成
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶
離液：塩化メチレン−メタノール（95:5）。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.65−2.95（m,4H）、6.15（s,1H）、6.93（t,2H）、
7.04（dd,2H）、7.37（d,2H）、7.67（d,2H）、7.97
（s,1H）、8.18（s,1H） 実施例11 ２−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）プロピル］テトラゾールおよび１−［１−
（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピル］テトラゾール 窒素雰囲気下でNaH（鉱油中の55％懸濁液の0.45g）を
無水DMFに加える。テトラゾリル（1.1g）を加え、混合
物を20分間穏やかに加熱する。混合物を室温にまで冷却
し、１−クロロ−１−（４−シアノフェニル）−３−
（４−フルオロフェニル）プロパン（1.53g）を加え
る。反応混合物をついで６時間加熱する。水を加え、生
成物をエチルアセテートで抽出する。乾燥し、溶媒を蒸
発させたのち、生成物をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製する。純粋な塩化メチレンから出発し、メ
タノールの含有量を増やしていく溶離が、まず２−［１
−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピル］テトラゾールを与える。その1HNMRスペ
クトルを以下に示す。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.47−2.61（m,3H）、2.88−3.01（m,1H）、5.93（d
d,1H）、6.96−7.10（m,4H）、7.51（d,2H）、7.67（d,
2H）、8.57（s,1H） さらなる溶出により１−［１−（４−シアノフェニ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］テトラ
ゾールがえられる。その1HNMRスペクトルを以下に示
す。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.50−2.65（m,3H）、2.86−2.93（m,1H）、5.54（d
d,1H）、6.98−7.26（m,4H）、7.44（d,2H）、7.71（d,
2H）、8.54（s,1H） 実施例12 ５−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−プロペニル］チアゾール ａ）５−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］チアゾー
ル ５−ブロモチアゾール（1.66g、10mmol）をジエチル
エーテル中に溶解させる。ｎ−ブチルリチウム（4.85m
l、2.5M）を−60℃、窒素雰囲気下で非常にゆっくり加
える。−60℃で20分間の撹拌のあと、（４−シアノフェ
ニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチルケトン
（2.5g、10mmol）を同じ温度下でジエチルエーテルに加
え、撹拌をさらに２時間続ける。反応混同物を室温にま
で温め、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液で分解す
る。ジエチルエーテル層を分離し、溶媒を蒸発させる。
水を加え、生成物をエチルアセテート中で抽出する。溶
媒を乾燥および蒸発させたあと、残留物をエタノールと
混合し、黒い沈殿物を濾過により除去する。エタノール
を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する（溶離液：ジクロロメタン／メタノール
46:1）。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 2.33−2.40（m,1H）、2.52−2.67（m,2H）、2.68−2.
83（m,1H）、6.96（t,2H）、7.061（dd,2H）、7.65（AB
quart,4H）、7.73（s,1H）、8.73（s,1H） ｂ）５−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−プロペニル］チアゾール ５−［１−（４−シアノフェニル）−３−（４−フル
オロフェニル）−１−プロペニル］チアゾールを実施例
3bの手順にしたがって５−［１−（４−シアノフェニ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ
プロピル］チアゾールから調製する。その生成物は主に
異性体ａを含む。異性体をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって分離する（溶離液：エチルアセテート／メタ
ノール99:1）。1 HNMR（塩基、CDCl3）： 異性体a: 3.35（d,2H）、6.37（t,1H）、6.70（t,2H）、7.03
（dd,2H）、7.33（s,1H）、7.43（d,2H）、7.77（d,2
H）、8.67（s,1H） 異性体b: 3.60（d,2H）、6.41（t,1H）、7.01（t,2H）、7.14
（dd,2H）、7.39（d,2H）、7.60（d,2H）、7.79（s,1
H）、8.92（s,1H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 249/08 ５１２ Ｃ０７Ｄ 249/08 ５１２ 257/04 257/04 Ａ 277/22 277/22 // Ｃ０７Ｄ 231/00 231/00 239/00 239/00 261/00 261/00 263/00 263/00 (72)発明者 カラプダス、アルヤ マルケッタ フィンランド共和国、フィン―90240 オゥル ノトコランチエ 13 (72)発明者 ペルコーネン、レイノ オラビ フィンランド共和国、フィン―90800 オゥル ヘメレンチエ ３ セー (72)発明者 ライネ、アイレ マルヤ フィンランド共和国、フィン―20100 ツルク サイラシュオネーンカツ ７ ベー 46 (72)発明者 ラミンタウスタ、リスト アルボ サカ リ フィンランド共和国、フィン―20900 ツルク メルトイステンチエ（番地な し) (72)発明者 サローネン、ヤルモ サカリ フィンランド共和国、フィン―20600 ツルク ティルヘンカツ 21 エル 241 (56)参考文献 米国特許4235620（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/61 103 A61K 31/41 A61K 31/4164 A61K 31/4196 A61K 31/425 C07D 249/08 512 C07D 257/04 C07D 277/22 C07D 231/00 C07D 239/00 C07D 261/00 C07D 263/00 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1はＨ、CH3、OCH3、NO2、NH2、CN、CF3、CH
F2、CH2Fもしくはハロゲン、R2は１−イミダゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリミジニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよ
びイソチアゾリルから選択されるヘテロ環ラジカル（he
terocyclyl radical）、R3がＨもしくはOH、R4がＨでR5
がＨもしくはOH;またはR4がＨでR3およびR5が組み合わ
されて結合手を形成する；またはR3がＨでR4とR5は組み
合わされて＝Ｏを形成する;R6はメチレン、エチレン、
−CHOH−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−もしくは−CH
＝CH−；またはR3およびR4がＨでR5とR6は組み合わされ
て＝CH−もしくは＝CH−CH2−）の化合物、またはそれ
らの立体異性体、または無毒で薬理学的に許容されるそ
れらの酸付加塩。 - 【請求項２】R3およびR4がＨでR5がOH、もしくはR3がOH
でR4およびR5がＨでR6がメチレンもしくはエチレン；ま
たはR3、R4およびR5がＨでR6が−CHOH−、−CH2−CHOH
−もしくは−CHOH−CH2−；かつR1およびR2が前記請求
項で与えられた意味をもつ請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】R3およびR4がＨでR5がOHでR6がメチレンも
しくはエチレン；またはR3、R4およびR5がＨでR6が−CH
OH−、−CH2−CHOH−もしくは−CHOH−CH2−；かつR1お
よびR2が前記請求項で与えられた意味をもつ請求項２記
載の化合物。 - 【請求項４】R4がＨでR3およびR5が組み合わされて結合
手を形成し、またはR3がＨでR4とR5は組み合わされて＝
Ｏを形成し、R6がメチレンもしくはエチレン；またはR3
およびR4がＨでR5およびR6が組み合わされて＝CH−もし
くは＝CH−CH2−；またはR3、R4およびR5がＨでR6が−C
H＝CH−；かつR1およびR2が前記請求項中の意味をもつ
請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】R2が１−イミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリルおよびチアゾリルから選択される請求項１な
いし４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】R2が１−イミダゾリル、１−1,2,4−トリ
アゾリル、１−または２−テトラゾリルおよび５−チア
ゾリルから選択される請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】１−［１−（４−シアノフェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）ブチル］−1H−イミダゾー
ル、その立体異性体、または無毒で薬理学的に許容され
うるそれらの酸付加塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】１−［１−（４−シアノフェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−
1H−イミダゾール、その立体異性体、または無毒で薬理
学的に許容されうるそれらの酸付加塩である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項９】１−［１−（４−シアノフェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−ブテニル］−1,2,4−
トリアゾール、その立体異性体、または無毒で薬理学的
に許容されうるそれらの酸付加塩である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１０】１−［１−（４−シアノフェニル）−３
−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−1,2,4−トリアゾール、その立体異性体、または
無毒で薬理学的に許容されうるそれらの酸付加塩である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】１−［１−（４−シアノフェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］
−1,2,4−トリアゾール、その立体異性体、または無毒
で薬理学的に許容されうるそれらの酸付加塩である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１２】１−［１−（４−シアノフェニル）−３
−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピ
ル］−1,2,4−トリアゾール、その立体異性体、または
無毒で薬理学的に許容されうるそれらの酸付加塩である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】１−［１−（４−シアノフェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−２−オキソブチル］−1,
2,4−トリアゾール、その立体異性体、または無毒で薬
理学的に許容されうるそれらの酸付加塩である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１４】１−［１−（４−シアノフェニル）−３
−（４−フルオロフェニル）−１−プロペニル］−1,2,
4−トリアゾール、その立体異性体、または無毒で薬理
学的に許容されうるそれらの酸付加塩である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１５】５−［１−（４−シアノフェニル）−３
−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピ
ル］チアゾール、その立体異性体、または無毒で薬理学
的に許容されうるそれらの酸付加塩である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１６】１−［１−（４−シアノフェニル）−３
−（４−フルオロフェニル）プロピル］テトラゾール、
その立体異性体、または無毒で薬理学的に許容されうる
それらの酸付加塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】２−［１−（４−シアノフェニル）−３
−（４−フルオロフェニル）プロピル］テトラゾール、
その立体異性体、または無毒で薬理学的に許容されうる
それらの酸付加塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】請求項１ないし17のいずれかに記載の化
合物および薬理学的に許容されうるキャリアーからなる
アロマターゼ阻害組成物として有用な医薬組成物。 - 【請求項１９】医学的治療法に用いるための請求項１な
いし17のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項２０】式 （式中、R2は１−イミダゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルから
選択されるヘテロ環式ラジカル、R7はCNまたはCNに変換
されてもよい官能基）の化合物を、 式 （式中、ｎは１または２、R1はＨ、CH3、OCH3、NO2、NH
2、CN、CF3、CHF2、CH2Fまたはハロゲン、Ｒ′は低級ア
ルキル）のエステルと強塩基の存在下で反応させて 式 （式中、R1、R2、R7およびｎは前記に定義されていると
おり）の化合物をえるために還元される 式 （式中、R1、R2およびR7は前記に定義されているとおり
であり、ｎは１または２）の化合物をうることからなる 式 （式中、R1およびR2は前記と同じ、R3はＨ、R4はＨ、R5
はOH、R6はメチレン、エチレン）の化合物、またはそれ
らの立体異性体、またはそれらの無毒で薬理学的に許容
されうる酸付加塩の製造法。
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