KR100347639B1 - 디페닐 트리아졸 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)의 신규한 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염은 이들의 데스몰라제 억제 특성에 비해, 선택적인 아로마타제 억제 특성을 나타낸다.
상기 식에서,
R1은 H, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F 또는 할로겐이고,
R2는 1-이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴 중에서 선택된 헤테로사이클릭 라디칼이고,
R3은 H 또는 OH이고,
R4는 H이고,
R5는 H 또는 OH이거나,
R4가 H이고 R3과 R5가 함께 결합을 형성하거나;
R3이 H이고 R4와 R5가 함께 =O를 형성하고,
R6은 메틸렌, 에틸렌, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH=CH- 또는 -C(=O)-이거나;
R4가 H이고 R5와 R6은 함께 =CH- 또는 =CH-CH2-이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 유방암 또는 양성 전립선 비대증(BPH)과 같은 에스트로겐 의존성 질환의 치료에 유용하다.

Description

디페닐 트리아졸 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 디페닐 트리아졸 유도체 화합물, 이의 이성질질체, 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염을 포함한다:
상기식에서,
R1은 할로겐이고,
R2는 트리아졸릴이며,
R3은 H 또는 OH이고,
R4는 H이며,
R5는 H 또는 OH이거나,
R4는 H이고 R3은 R5와 함께 결합을 형성하거나,
R3은 H이고 R4는 R5와 함께 =O를 형성하고,
R6은 메틸렌, 에틸렌, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH=CH- 또는 -C(=O)-이거나,
R4는 H이고 R5는 R6과 함께 =CH- 또는 =CH-CH2이다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 입체이성질체는 유기산과 무기산 둘 다와 산 부가염을 형성한다. 따라서, 이는 다수의 약제학적으로 유용한 산 부가염, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등을 형성할 수 있다.
본 발명의 범위에는 하나 이상의 일반식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 염과 약제학적으로 허용되는 혼화성 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다.
유럽 공개특허공보 제0390558호에는, 아로마타제 억제제로서 알려진 디페닐 치환된 4(5)-이미다졸릴 유도체가 기재되어 있다. 미국 특허 제4978672호에는, 페닐 그룹들 사이의 탄소쇄가 바람직하게는 메틸인 디페닐 치환된 1-1,2,4-트리아졸릴 유도체와 1-1,3,4-트리아졸릴 유도체, 예를 들면, 2-[α-(4-클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴이 기재되어 있다. 미국 특허 제4937250호에는, 디페닐 치환된 1-이미다졸릴 유도체가 기재되어 있고, 미국 특허 제5071861호에는,디페닐 치환된 3-피리딜 유도체가 기재되어 있으며, 미국 특허 제5073574호에는, 디페닐 치환된 1-테트라졸릴 유도체와 2-테트라졸릴 유도체가 기재되어 있다. 위에서 언급한 미국 특허의 유도체들은 아로마타제 억제제로서도 언급된다.
본 발명의 화합물은 이의 데스몰라제 억제 특성에 비해, 선택적인 아로마타제 억제 특성을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 의존성 질환, 예를 들면, 유방암 또는 양성 전립선 과형성(BPH)의 치료에 유용하다. 일반식(I) 화합물의 선택성은 입체화학적 이성(isomerism)으로 조절된다.
일반식(I) 화합물의 절대적인 입체화학적 배열은 실험적으로 측정되지 않는다. 입체이성질체는 절대적인 입체화학적 배열에 대한 추가의 참고 없이 "a", "b" 등으로서 통상적으로 나타낸다.
일반식(I) 화합물의 입체이성질체는 본 발명의 범위에 당연히 포함된다.
일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 할로게나이드를 적합한 용매에서 헤테로사이클릭 화합물 R2'H(여기서, R2'는 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3- 또는 2-1,2,3-트리아졸릴이다)와 반응시켜 하기 일반식(III)의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
Hal은 할로겐, 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드이고,
n은 1 또는 2이며,
R1은 위에서 정의한 바와 같고,
R7은 CN 또는 예비 유기 화학에서 통상적인 방법으로 시아노 그룹으로 전환될 수 있는 기타 관능성 그룹이다.
헤테로사이클릭 화합물은 이의 염, 바람직하게는 나트륨염 형태가 바람직하다. 출발 화합물(II)은 임의로 치환된 벤즈알데하이드 및 적합한 벤젠 유도체로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
R2'가 4-1,2,3-, 또는 3-1,2,4-트리아졸릴인 일반식(III)의 상응하는 화합물은 헤테로사이클릭 출발 화합물이 적합한 보호 그룹으로 N-보호된 경우, 알킬 리튬과 같은 강염기의 존재하에 위에서 기술한 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(IV)의 유도체를 알킬 리튬, 바람직하게는 부틸 리튬과 같은 강염기의 존재하에 하기 일반식(V)의 적합한 할로게나이드와 반응시켜 R2'가 R2인 일반식(III)의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2및 R7은 위에서 정의한 바와 같고,
R2는 통상적인 방법에 의해 임의로 보호되며,
Hal은 할로겐, 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드이고,
n은 1 또는 2이다.
다론 방법은 일반식(IV)의 화합물을 알킬 리튬, 바람직하게는 n-부틸 리튬과 같은 감염기의 존재하에 하기 일반식(VI)의 적합한 알데히드와 반응시켜 하기 일반식(VII)의 화합물을 수득한 다음, 임의로 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 속에서SOCl2, POCl3또는 PCl5로, 환류와 같은 통상적인 방법으로 추가로 탈수시켜 하기 일반식(VIII)의 화합물을 수득하는 것이다.
R1, R2, R7및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(VIII)의 화합물은, 경우에 따라, 추가로 촉매적 수소화하여 상응하는 포화 화합물을 수득할 수 있다.
일반(I)의 화합물을 수득하기 위한 또다른 방법은 R2및 R7이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(IV)의 화합물을 알킬 리튬, 바람직하게는 부틸 리튬과 같은 강염기의 존재하에 하기 일반식(IX)의 적합한 에스테르와 반응시켜 하기 일반식(X)의 화합물을 수득하고, 통상적인 방법으로, 예를 들면, NaBH4로 추가로 환원시켜 일반식(VII)의 상응하는 알콜을 수득하는 것이다.
상기 식에서,
R1, R2, R7및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
R'은 적급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
일반식(I)의 화합물은 또한 헤테로사이클릭 화합물 R2'H(여기서, R2'는 위에서 정의한 바와 같다)를 티오닐 클로라이드의 존재하에 하기 일반식(XI)의 케톤과 반응시켜 R2가 R2'인 일반식(VIII)의 불포화 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R7및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(XI)의 출발 화합물은 통상적인 방법에 의해 임의로 치환된 벤즈알데히드 및 적합한 벤젠 유도체로부터 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 문헌[참조: J. Am. Chem, Soc. Vol, 77 (1955), p. 2572 and Vol 76 (1954), p, 4933]에 기재되어 있는 방법으로 하기 일반식(XII)의 케톤을 헤테로사이클릭 화합물 R2'H(여기서, R2'는 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 하기 일반식(XIII)의 케톤을 수득하고, 추가로 환원시켜 하기 일반식(XIV)의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 탈수시켜 일반식(I)의 불포화 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R- 및 R2'는 위에서 정의한 바와 같고,
n'는 0 또는 1이다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 또다른 방법에는 일반식(IV)의 화합물을 n-부틸 리튬과 같은 강염기의 존재하에 포름아미드와 반응시켜 하기 일반식(XV)의 화합물을 수득하는 것이 포함된다.
상기 식에서,
R2및 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(XV)의 화합물을 적합한 아세토페논과 알돌 축합시켜 불포화 케톤을 생성시키고, 이는 일반식(I)에 포함된 알콜로 추가로 환원될 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물은 WO 제92/10482호에 따라 하기 일반식(XVI)의 케톤을 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 속에서 하기 일반식(XVII) 또는 (XVIII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다.
상기 식에서,
R1, R2및 R7은 위에서 정의한 바와 같고,
R2는 임의로 보호되며,
R'는 저급 알킬이고,
n은 1 또는 2이다.
R3이 OH인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XIX)의 화합물을 알킬 리튬, 예를 들면, n-부틸 리튬과 같은 강염기의 존재하에 일반식(XI)의 케톤과 반응시켜 하기 일반식(XX)의 화합물을 수득하고, 추가로 탈수시킨 다음, 경우에 따라, 수소화함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2', R7및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
R2'는 4-1,2,3- 또는 3-1,2,4-트리아졸릴이며,
Y는 H 또는 보호 그룹이다.
일반식(XX)의 화합물은 또한 일반식(XVI)의 케톤을 일반식(V)의 할로게나이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 알킬 리튬(예: 부틸 리튬 또는 마그네슘)의 존재하에 수행한다.
R2'가 R2인 일반식(XIV)의 화합물은 하기 일반식(XXI)의 에폭사이드 유도체를 강염기의 존재하에 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1은 위에서 정의한 바와 같고,
n'는 0 또는 1이다.
시아노로 전환될 수 있는 R7은, 예를 들면, 니트로, 아미노, 할로겐, 바람직하게는 브로마이드, 포르밀 또는 카복실산 아미드이다.
R7이 니트로인 일반식(III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XX)의 화합물은 수소화와 아미노 그룹의 추가의 디아조화에 의해 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R7이 할로겐인 일반식(III), (VII), (VIII), (X), (XITI), (XIV), (XV) 및 (XX)의 화합물은, 예를 들면, 시아나이드염, 특히 시안화나트륨 또는 시안화칼륨을 사용하여 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R7이 포르밀인 일반식(III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XX)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 방법으로 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R7이 카복실산 아미드인 일반식(III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XX)의 화합물은, 예를 들면, SOCl2또는 PCl5와 환류하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
위에서 기술한 반응에 의해 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간 생성물에서, NH2, CN 및 환 NH와 같이 존재하는 관능성 그룹은 통상적인 방법으로 임의로 보호되는데, 이 방법은 바람직하지 않은 반응으로부터 관능성 그룹을 보호하기 위한 예비 유기 화학에서 일반적이다.
헤테로사이클릴 라디칼 중의 질소에 대한 보호 그룹은 바람직하게는 트리메틸실릴과 같은 트리-저급 알킬 실릴이다.
일반식(I)의 화합물의 입체이성질체는 선택적 결정화와 크로마토그래피 기술(예: 컬럼 프로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피)과 같은 당해 기술분야에 공지된 분리 방법을 적용하여 수득할 수 있다.
일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염 또는 이들의 혼합물을 비경구, 정맥내 또는 경구내 투여할 수 있다. 전형적으로, 유효량의 화합물을 적합한 약제학적 담체와 배합시킨다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "유효량"은 부작용을 일으키지 않으면서 목적하는 활성을 제공하는 양이다. 특정한 상황에 사용되는 정확한 양은 투여 방법, 포유동물의 종류, 화합물의 투여 조건 및 경로, 및 화합물의 구조와 같은 다수의 요인에 따라 좌우된다.
본 발명의 화합물과 함께 전형적으로 사용되는 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있고, 일반적으로 계획된 투여 방법에 따라 선택된다. 따라서, 예를 들면, 고체 담체에는 락토즈, 수크로즈, 젤라틴 및 한천이 포함되는 반면, 액체 담체에는 물, 시럽, 낙화생유 및 올리브유가 포함된다. 화합물과 담체와의 기타 배합물은 정제, 캅셀제, 좌제, 용제, 유제 및 분제와 같이 다수의 허용되는 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 아로마타제 억제제로서 특히 유용하므로, 예를 들면, 유방암 또는 양성 전립선 과형성(BPH)과 같은 에스트로겐 의존성 질환의 치료에 유용하다.
에스트로겐은 생리학에서 필수적인 스테로이드이고 여성의 유방과 성 기관을 정상적으로 발달시키는 역할을 한다. 반면, 에스트로겐은 에스트로겐 의존성 암, 특히 유방암과 자궁암의 성장을 자극하는 것으로 공지되어 있고, 약리학적 용량으로 투여하는 경우, 유방암이 발전될 위험성이 증가할 수 있다. 에스트라디올의 과도한 생성으로 호르몬 의존성 기관의 기타 양성 질환을 일으킬 수도 있다. 암 성장 촉진제 및/또는 조절제로서의 에스트로겐의 중요성은, 안티에스트로겐이 에스트로겐 수용체가 풍부한 유방암의 치료에 있어서 주요한 위치에 있다는 사실에 의해 명백히 강조된다. 안티에스트로겐은 에스트로겐 수용체에 결합시켜 작용시키고, 이로 인해 에스트로겐의 생물학적 효과가 억제된다. 이는 비특이적 스테로이드 합성 억제제인 아미노글루테티마이드에 의해 임상적으로 이루어진다. 에스트로겐 합성은 에스트로겐의 생화학적 합성 경로에서 주 효소인 효소 아로마타제를 억제함으로써 특이적으로 차단된다. 아로마타제 억제는 수개의 유방 종양이 동일 반응계내에 에스트라디올과 에스트론을 합성하여 연속적인 성장 자극을 나타내기 때문에 중요하다[참조: Alan Lipton et al., 59:770-782, 1987].
효소 아로마타제를 억제하는 본 발명 화합물의 능력은 문헌[참조: M. Pasanen, Biological Research in Pregnancy, Vol. 6, No. 2, 1985, pp. 94-99]에 따른 시험관내 분석 방법으로 증명된다. 사람 아로마타제 효소가 사용된다. 효소는 효소가 풍부한 사람 태반으로부터 제조된다. 원심분리시켜 마이크로솜의 분획(100000xg 침전물)을 제조한다. 효소 제제는 추가의 정제없이 사용된다. 표 1에 열거한 시험 화합물을 1000000pm의 1,2[3H]-안드로스텐-3,17-디온과 NADPH 생성 시스템과 함께 첨가한다. 시험 화합물의 농도는 0.001; 0.01; 0.1 및 1.0mN이다. 37℃에서 40분 동안 배양한다. 1,2[3H]-안드로스텐-3,17-디온의 방향쪽화로3H2O가 생성된다. 삼중수소수와 삼중수소 기질은, 스테이드는 흡수하지만 유리수는 용출시키는 Sep-PakR미니컬럼에 의해 쉽게 분리된다. 방사능은 액체 섬광 계수기로 측정한다. 아로마타제 억제는 억제제로 처리된 샘플과 억제제를 함유하지 않는 대조군의3H2O-방사능을 비교하여 평가한다. IC50값은 효소 활성의 50%를 억제하는 농도로서 계산한다. 이들 농도를 표 2에 나타낸다.
콜레스테롤 측쇄 분리(SCC) 활성(데스몰라제)은 문헌[참조: Pasanen and Pelkonen, Steroids 43:517-527, 1984]의 방법에 따라 측정한다. 배양을 1.5ml들이 애펜도르프(Eppendorf) 플라스틱 튜브에서 수행하고, 에팬도르프 교반기, 원심분리기 및 배양기를 단위로서 사용한다. 배양 용적 300㎕에서 기질(5μM)을 문헌[참조: Hanukoglu and Jefcoate, J .Chromatogr. 190:256-262, 1980)에 따라 제조하고 0.5%의 트윈 20, 10mM MgCl2, 5μM 시아노케톤 및 2mM NADPH 중의 100000dpm의 방사능3H-4-콜레스테롤(화할물의 순도는 TLC로 점검함)을 첨가한다. 대조군은 위의 물질들을 모두 함유하지만 효소 제제는 메탄올 900㎕를 가하여 배양하기 전에 불활성화시킨다. 사람 태반 또는 소 부신으로부터의 미토콘드리아 분획(단백질 1mg)을 효소원으로서 사용한다. 37℃에서 30분 동안 배양한 후, 메탄올을 900㎕ 첨가하여 반응을 종결시키고; 1500dpm의 마아커(marker)14C-4-프레그네놀론을 각각의 배양물에 첨가하고, 튜브를 격렬하게 교반한다. 10분 동안의 평형상태후, 메탄올-침전된 단백질을 원심분리(8000xg, 2분 동안)시켜 분리하고 상층액을 1ml들이 플라스틱 주사기로 흡인하여 예비-평형화(75% 메탄올)된 미니컬럼에 충전시킨다. 컬럼을 75% 메탄올 1ml로 세척한 다음, 80% 메탄올 3ml로 세척한다. 80% 메탄올용리액을 계수 바이알에 넣고 섬광 액체를 10ml 첨가한다. 방사능을 액체 섬광 계수기(LKB RackBeta)로 이중-표지 프로그램으로 계측한다. 태반과 소 부신 효소 제제에 대한 전형적인 활성은 각각 0.5 내지 3과 50 내지 100pmol 형성된 프레그네롤론/단백질 mg/분이다.
억제 실험에서, 물질(최종 농도 범위 1 내지 100μM)을 용적이 10 내지 20㎕인 배양 혼합물에 보통 메탄올 또는 에탄올 용액으로서 첨가한다. 동일 용적의 용질을 대조용 배양 바이알 속에 첨가한다. IC50값(50%를 억제하는 농도)을 그래프로결정하고 표 2에 나타낸다.
일반적으로, 환자에 대한 1일 투여량은 경구내 투여하는 경우, 약 10 내지 약 200mg일 수 있다.
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]-1,2,4-트리아졸, 부분입체이성질체 a+d의 급성 독성 LD50은 NMRI 혈통의 다 자란 암컷 마우스를 사용하여 측정한다. 시험 화합물은 경구내 투여한다. 시험한 최고 투여량은 400mg/kg이고 이는 허용된다. 역효과는 관찰되지 않는다.
아래 실시예는 본 발명을 설명한다.
1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AC-300 P 장치로 측정한다. 참고 물질은 테트라메틸실란이다.
실시예 1
1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)부틸]-1H-이미다졸
1-(4-시아노벤질)이미다졸(1g, 0.0054mol)을 무수 테트라하이 드로푸란(30ml)에 용해시키고 -70℃로 냉각시킨다. 헥산(0.0054mol) 중의 n-BuLi를 반응 혼합물에 적가한다. -70℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후, THF(10ml) 중의 3-(4-플루오로페닐)프로필 브로마이드(1.5g, 0.0069mol)를 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온한다. 염화암모늄 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고, 교반한 다음, 층을 분리한다. THF 상(phase)을 건조, 증발시킨다. 잔사를 이소프로판올로부터 염화수소염으로서 결정화한다. 여액을 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 2
1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)부틸]-1,2,4-트리아졸
당해 화합물은 1-(4-시아노벤질)-1,2,4-트리아졸(6.0g, 0.0272mol), n-BuLi(0.0272mol) 및 3-(4-플루오로페닐)프로필브로마이드(7.6g, 0.035mol)로부터 개시하여 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조한다. 생성물은 먼저, 잔사를 2M 수성 염화수소와 석유 에테르를 사용하여 침전시켜 정제한다. 석유 에테르 상을 분리하고, 수성 층과 분리된 오일을 디에틸 에테르로 추출한다. 디에틸 에테르 상을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 3
1-[1-(4-시아노페닐)-4-페닐-1-부테닐]-1,2,4-트리아졸
a) 1-[1-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,4-트리아졸
1-[1-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,4-트리아졸은 1-(4-시아노벤질)-1,2,4-트리아졸(2.0g, 0.0108mol), n-BuLi(0.0108mol) 및 3-페닐프로피온알데하이드(1.74g, 0.013mol)로부터 개시하여 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조한다. 생성물을 섬광 크로마토그래피하여 정제한다.
본 발명에 포함되는 다음 화합물들은 동일한 방법으로 제조한다:
1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1,2,4-트리아졸, 부분입체이성질체 a+d 및 b+c
1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-이미다졸, 부분입체이성질체 a+d 및 b+c
부분입체이성질체 a+d :
부분입체이성질체 b+c:
b) 1-[1-(4-시아노페닐)-4-페닐-1-부테닐]-1,2,4-트리아졸
1-[1-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-4-페닐부틸]-1,2,4-트리아졸(0.42g, 0.00132mol)을 아세토니트릴에 용해시킨다. 오염화인(0.27g, 0.0013mol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔사를 2M 수성 수산화나트륨으로 용해시킨 다음, 메틸렌 글로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드를 건조시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 염화수소염(이성체 a)으로서 결정화한다.
본 발명에 포함되는 다음 화합물은 동일한 방법으로 제조한다:
1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-부테닐]-1,2,4-트리아졸, 이성체 a 및 b
1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4플루오로페닐)-1-부테닐]-1H-이미다졸, 이성체 a및 b
실시예 4
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1,2,4-트리아졸
a) 1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온
4-아세틸벤조니트릴(14.5g, 0.1mol)과 4-플루오로벤즈알데하이드(12.1g, 0.1mol)를 메탄올(150ml)에 용해시키고, 고체 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리성 용액으로 만든다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 생성물을 여과하고, 메탄올로 세척한다.
b) 1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로판온
1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온을 촉매로서 5% Pd-C를 사용하여 에탄올 속에서 수소화한다.
c) 1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로판올
1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로판온(6.35g, 25mmol)을 메탄올(50ml)에 용해시킨다. 수소화붕소나트륨(0.48g, 12.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 2M 염산으로 산성화하고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세데이트에 용해시킨다. 용액을 묽은 수산화나트륨과 물로 세척, 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
d) 1-클로로-1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판
1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로판올(3.43g, 13mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨다. 티오닐 클로라이드(1.2ml, 16mmol)를 차가운 용액에적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 세척, 건조시킨 다음, 용해를 증발시킨다. 잔사는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
e) 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1,2,4-트리아졸
DMF(30ml) 중의 1-클로로-1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판(4.18g, 15mmol)과 1,2,4-트리아졸 나트륨 유도체(1.37g, 15mmol)의 혼합물을 4시간 동안 온화하게 가열한다. DMF를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 60, 메쉬 230 내지 400, 용리액: 메틸렌 클로라이드-메탄올 99:1)로 정제한다.
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1H-이미다졸은 출발 물질로서 1-클로로-1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판 및 1H-이미다졸 나트륨유도체를 사용하여 동일한 과정에 따라 제조한다.
***실시예 5
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1H-이미다졸
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1H-이미다졸을 알킬화제로서 4-플루오르펜에틸 브로마이드를 사용하여 실시예 1에서 기술한 과정에 따라 제조한다. 생성물은 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1,2,4-트리아졸은 출발 물질로서 1-(4-시아노페닐)-1,2,4-트리아졸 및 4-플루오로펜에틸 브로마이드를 사용하여 동일한 방법에 따라 제조한다. 생성물은 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 6
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]-1H-이미다졸
a) 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]-1H-이미다졸
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]-1H-이미다졸은 출발물질로서 1-(4-시아노벤질)이미다졸 및 4-플루오로페닐아세트알데히드를 사용하여 실시예 1의 과정에 따라 제조한다. 생성물은 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
b) 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]-1H-이미다졸
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]-1H-이미다졸은 실시예 3b의 과정에 따라 탈수시킨다. 생성물은 E- 및 Z-이성체(1:1)의 혼합물이다. 생성물은 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 7
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]-1H-이미다졸
이미다졸(0.55g, 8mmol)을 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, SOCl2(0.16ml, 2mmol)를 차가운 용액에 적가한다. 혼합물을 10분 동안 교반한다. 1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로판온(0.34g, 1.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고. 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사는 이성체의 9:1 혼합물로서 생성물(1H NMR)의 35%를 포함한다. 생성물은 섬광크로마토그래피(용리액 CH2Cl2-MeOH 99:1)로 정제한다.
실시예 8
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-1,2,4-트리아졸
a) 3-(4-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온
3-(4-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온은 출발 물질로서 4-시아노벤즈알데히드 및 4-플루오로아세토페논을 사용하여 실시예 4a에서 기술한 과정에 따라 제조한다.
b) 3-(4-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(1-트리아졸릴)프로판온
3-(4-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2엔-1-온(2.5g, 10mmol), 1,2,4-트리아졸(0.7g, 10mmol) 및 트리톤 B 한 방울을 가열하여 용액으로 한다. 차가운 혼합물을 에테르로 희석시키고, 생성물을 여과한다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
c) 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1,2,4-트리아졸
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시]-1,2,4-트리아졸은 3-(4-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(1-트리아졸릴)프로판온으로부터 실시예 4의 과정에 따라 제조한다. 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물(a+d:b+c, 2:1)로서섬광 크로마토그래피로 정제한다.
부분입체이성질체 혼합물은 디에틸 에테르로 분쇄시키고 여과한다. 부분입체이성질체 a+d를 불용성 물질로 보강(>90%)하고 부부입체이성질체 b+c를 여액으로 보강(>80%)한다. 부분입체이성질체는 둘 다 톨루엔으로 재결정화하여 추가로 정제한다.
d) 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-1,2,4-트리아졸
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1,2,4-트리아졸(100mg)은 140℃에서 2시간 동안 오일욕에서 황산수소칼륨(400mg)과 함께 가열한다. 메탄올을 첨가하고 무기물질을 여과한다. 메탄올을 증발시켜 시스 이성체와 트란스 이성체의 혼합물로서 생성물을 수득한다.
실시예 9
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]-1,2,4-트리아졸
a) 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필-1,2,4-트리아졸
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]-1,2,4-트리아졸은 출발물길로서 1-(4-시아노페닐)-1,2,4-트리아졸 및 4-플루오로페닐아세트알데히드를 사용하여 실시예 2의 과정에 따라 제조한다. 생성물의 부분입체이성질체는섬광 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 95:5)로 분리한다.
b) 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(플루오로페닐)-1-프로페닐]-1,2,4-트리아졸
1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]-1,2,4-트리아졸은 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]-1,2,4-트리아졸의 부분입체이성질체 b+c로부터 실시예 3b의 과정에 따라 제조한다. 당해 과정으로 주로이성체 a가 제조된다. 생성물은 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 10
1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소부틸]-1,2,4-트리아졸
1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소부틸]-1,2,4-트리아졸은 1-(4-시아노벤질)-1,2,4-트리아졸(1.7g, 0,0092mol), n-BuLi(0.0108mol) 및 에스테르화와 수소화에 의해 4-플루오로신남산으로부터 제조된 에틸 3-(4-플루오로페닐)프로피오네이트(2.3g, 0.0117mol)로부터 개시하여 실시예 1에서 기술한 과정에 따라 제조한다. 생성물은 용리액으로서 메틸렌 클로라이드-메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 11
2-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]테트라졸 및 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]테트라졸
NaH(광유중 55% 현탁액 0.45g)를 질소 대기하에 무수 DMF에 첨가한다. 테트라졸(1.1g)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 온화하게 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1-클로로-1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오펄페닐)프로판(1.53g)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 5시간 동안 가열한다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 속으로 추출한다. 건조시켜 용매를 증발시킨 후, 생성물을 섬광크로마토그래피로 정제한다. 순수한 메틸렌 클로라이드로부터 개시하여 메탄올 함량을 증가시키면서 용출시켜 먼저1H NMR 스펙트럼이 다음과 같은 2-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]테트라졸을 수득한다:
추가로 용출시켜1H NMR 스펙트럼이 다음과 같은 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로필]테트라졸을 수득한다.
실시예 12
5-[1-(시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]티아졸
a) 5-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로필]티아졸
5-브로모티아졸(1.66g, 10mmol)을 디에틸 에테르에 용해시킨다. n-부틸리튬(4.85ml, 2.5M)을 질소 대기하에 -60℃에서 매우 서서히 첨가한다. -60℃에서 20분 동안 교반한 후, (4-시아노페닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸 케톤(2.5g, 10mmol)을 동일한 온도에서 디에틸 에테르에 첨가하고, 추가로 2시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 염화암모늄 포화 용액으로 분해시킨다. 디에틸 에테르 층을 분리하고 용매를 증발시킨다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 속으로 추출한다. 용매를 건조, 증발시킨 후, 잔사를 에탄올과 혼합하고, 흑색 침전물을 여과한다. 에탄올을 증발시키고, 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄/메탄올 46;1)로 정제한다.
b) 5-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]티아졸
5-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]티아졸은 5-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로필]티아졸로부터 실시예 3b의 과정에 따라 재조한다. 생성물은 주로 이성체 a를 함유한다. 이성체는 섬광 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 99:1)로 분리한다.

Claims (55)

  1. 하기 일반식(I)의 디페닐 트리아졸 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염.
    (상기 식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이며,
    R3은 H 또는 OH이고,
    R4는 H이며,
    R5는 H 또는 OH이거나;
    R4는 H이고 R3은 R5와 함께 결합을 형성하거나;
    R3은 H이고 R4는 R5와 함께 =O를 형성하고,
    R6은 메틸렌, 에틸렌, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH=CH- 또는 -C(=O)-이거나;
    R4는 H이고 R5는 R6과 함께 =CH- 또는 =CH-CH2-이다.)
  2. 제1항에 있어서, R3및 R4가 H이고, R5가 OH이거나, R3이 OH이고 R4및 R5가 H이고, R6이 메틸렌 또는 에틸렌이거나; R3, R4및 R5가 H이고 R6이 -CHOH-, -CH2-CHOH- 또는 -CHOH-CH2-이고; R1및 R2가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3및 R4가 H이고, R5가 OH이고 R6이 메틸렌 또는 에틸렌이거나; R3, R4및 R5가 H이고 R6이 -CHOH-, -CH2-CHOH- 또는 -CHOH-CH2-이고; R1및 R2가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 H이고, R4과 R5가 함께 결합을 형성하거나 =O를 형성하고 R6이 메틸렌 또는 에틸렌이거나; R3및 R4가 H이고, R5와 R6이 함께 =CH- 또는 =CH-CH2-를 형성하거나; R3, R4및 R5가 H이고, R6이 -CH=CH- 또는 -C(=O)-이거나, R3, R4, R5및 R6이 H이고; R1및 R2가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-부테닐]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소부틸]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산부가염인 화합물.
  11. 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 아로마타제 억제용 약제학적 조성물.
  12. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기 식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3- 또는 2-1,2,3-트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6은 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(II)
    (여기서 Hal는 할로겐이고, n은 1 또는 2이고, R1은 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 할로게나이드를 헤테로사이클릭 화합물 R2H와 반응시켜 하기 일반식(III)의 화합물
    (여기서, R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다.)을 수득하고, 이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기 식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 4-1,2,3-트리아졸릴 또는 3-1,2,4-트리아졸릴,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6은 메틸렌, 또는 에틸렌이다.)
    제12항에서 정의한 할로게나이드를 강염기의 존재하에 N-보호된 헤테로사이클릭 화합물 R2H(여기서, R2는 4-1,2,3-, 또는 3-1,2,4-트리아졸릴이다)와 반응시켜하기 일반식(III)의 화합물
    (여기서, R2, R7, R1및 n은 제22항에서 정의한 바와 같다)
    을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  14. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기 식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6은 메틸렌, 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(IV)
    (여기서 R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이며,R 2 은 상기에서 정의한 바와 같은 R 2 와, N-보호된 R 2 로 이루어진 그룹에서 선택된다.)의 화합물을 강염기의 존재하에서 하기 일반식(V)
    (여기서 Hal은 할로겐이고 n은 1 또는 2이며, R1은 상기에서와 같다)
    의 할로게나이드와 반응시켜 하기일반식(III)의 화합물
    (여기서, R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다.)
    을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기 식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6은 메틸렌, 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(IV)
    (여기서 R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이며, R2는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 강염기의 존재하에서 하기 일반식(VI)
    (여기서 n은 1 또는 2이며, R1은 상기에서와 같다)
    의 알데히드와 반응시켜 하기일반식(VII)의 화합물
    (여기서, R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.)을 수득하고, 이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독정 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R4는 H이고,
    R3은 R5와 함께 결합을 형성하고,
    R6은 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(VII)
    (여기서 R1및 R2는 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이며, n은 1 또는 2이다)
    의 화합물을 탈수시켜 하기 일반식(VIII)
    (여기서 R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호기를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  17. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 R5와 함께 =O을 형성하며,
    R6는 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(IV)
    (여기서 R2는 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 화합물을 강염기의 존재하에 하기 일반식(IX)
    (여기서 n은 1 또는 2이고, R'은 저급 알킬이며, R1은 상기에서 정의한바와 같다)의 에스테르와 반응시켜 하기 일반식(X)
    (여기서 R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, 이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  18. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 OH이고,
    R6는 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(X)
    (여기서 R1및 R2는 상기에서 정의한바와 같으며, n은 1 또는 2이고, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 화합물을 환원하여 하기 일반식(VII)
    (여기서 R2, R7, R1및 H은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, 이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  19. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3- 또는 2-1,2,3-트리아졸릴이고,
    R4는 H이고,
    R3은 R5와 함께 결합을 형성하고,
    R6는 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    헤테로사이클릭 화합물 R2H를 티오닐 클로라이드의 존재하에 하기 일반식(XI)
    (여기서 n은 1 또는 2이고, R1은 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 케톤과 반응시켜 하기 일반식(VIII)
    (여기서 R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3- 또는 2-1,2,3-트리아졸릴이고,
    R3은 H 또는 OH이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6은 -C(=O)-이다.)
    하기 일반식(XII)
    (여기서 R2, R7, R1및 n'은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3- 또는 2-1,2,3-트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6은 -CHOH-, 또는 -CHOH-CH2-이다.)
    하기 일반식(XIII)
    (여기서 n'은 0 또는 1이고, R1및 R2는 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 화합물을 환원시켜 하기 일반식(XIV)
    (여기서 R2, R7, R1및 n'은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6는 메틸렌, 에틸렌, -CHOH-, 또는 -CHOH-CH2-이다.)
    하기 일반식(XXI)
    (여기서 n'은 0 또는 1이다)의 에폭사이드 유도체를 강염기의 존재하에 하기 일반식(IV)
    (여기서는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)
    의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(C)
    (여기서 R2, R7, R1및 n'은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  23. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6는 -CH=CH-이거나; 또는
    R4는 H이고,
    R5및 R6는 =CH-이다.)
    하기 일반식(XIV)
    (여기서 n'은 0 또는 1이고, R1및 R2는 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 화합물을 탈수시켜 하기 일반식(D)
    (여기서 R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다) 또는 일반식(E)
    (여기서 R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  24. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6는 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(D)
    (여기서 R1및 R2은 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다) 또는 하기 일반식(E)
    (여기서 R1및 R2는 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 화합물을 수소화하여 하기 일반식(III)
    (여기서 n은 1 또는 2이고, R2, R7, R1은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  25. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 H 또는 OH이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H 또는 OH이고,
    R6는 -CHOH-, -CH2CHOH- 또는 -CHOH-CH2-이다.)
    하기 일반식(IV)
    (여기서 R2및 R7은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 강염기의 존재하에 포름아미드와 반응시켜 하기 일반식(XV)
    의 화합물을 수득하고, 적합한 아세토페논과 추가로 반응시킨 다음, 추가로 환원시켜 상기에서 정의한 일반식(I)의 알콜을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  26. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R4는 H이고,
    R3는 R5와 함께 결합을 형성하고,
    R6는 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(XVI)
    (여기서,R 2 는 트리아졸릴 또는 N-보호된 트리아졸릴이며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 케톤을 하기 일반식(XVII)
    (여기서 R'는 저급 알킬이고, n은 1 또는 2이다) 또는 일반식(XVIII)
    (여기서 R'는 저급 알킬이고, n은 1 또는 2이다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(VIII)
    (R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, 이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  27. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 4-1,2,3- 또는 3-1,2,4-트리아졸릴이고,
    R3은 OH이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6는 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(XIX)
    R2- Y
    (여기서, R2는 4-1,2,3- 또는 3-1,2,4-트리아졸릴, Y는 H 또는 보호 그룹이다)의 화합물을 강염기의 존재하에 하기 일반식(XI)
    (여기서, n은 1 또는 2이고, R1은 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)
    의 케톤과 반응시켜 하기 일반식(XX)
    (여기서 R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  28. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 OH이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6는 메틸렌 또는 에틸렌이다)
    하기 일반식(XVI)
    (여기서, R2는 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수있는 관능성 그룹이다)의 케톤을 알킬 리튬 또는 알킬 마그네슘의 존재하에 하기 일반식(V)
    (여기서, n은 1 또는 2이고, R1은 상기에서 정의한바와 같다)의 할로게나이드와 반응시켜 하기 일반식(F)
    (여기서 R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  29. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고
    R4는 H이고,
    R3은 R5와 함께 결합을 형성하고,
    R6는 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(F)
    (여기서, n은 1 또는 2이고, R1및 R2은 상기에서 정의한 바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 화합물을 탈수시켜 하기 일반식(VIII)
    (여기서, R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, R7이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  30. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법에 있어서,
    (상기식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 트리아졸릴이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    R5는 H이고,
    R6는 메틸렌 또는 에틸렌이다.)
    하기 일반식(VIII)
    (여기서, n은 1 또는 2이고, R1및 R2은 상기에서 정의한바와 같으며, R7는 CN 또는 CN으로 전환될 수 있는 관능성 그룹이다)의 화합물을 수소화하여 하기 일반식(A)
    (여기서, R2, R7, R1및 n은 상기에서 정의한바와 같다)의 화합물을 수득하고, 이 CN이 아닌 경우, CN으로 전환시킨 다음, 트리아졸릴 그룹의보호기가 존재시 트리아졸릴 그룹의 N-보호를 탈보호시키는 것을 포함하는 것을특징으로 하는 제조방법.
  31. 제18항에 있어서, 1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조를 포함하는 제조방법.
  32. 제18항에 있어서, 1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1,2,4-트리아줄, 이의 입체이성질체 또는 이의 비독성 산 부가염의 제조를 포함하는 제조방법.
  33. 제16항에 있어서,
    1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-부테닐]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체를 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조를 포함하는 제조방법.
  34. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    1-[1-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조를 포함하는 제조방법.
  35. 제17항에 있어서,
    1-[1-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소부틸]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조를 포함하는 제조방법.
  36. 제16항에 있어서,
    1-[1-(시아노페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]-1,2,4-트리아졸, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조를 포함하는 제조방법.
  37. 제12항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  38. 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  39. 제14항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  40. 제15항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  41. 제16항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  42. 제17항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계, 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  43. 제18항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  44. 제19항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  45. 제20항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  46. 제21항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  47. 제22항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  48. 제23항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비득성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  49. 제24항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  50. 제25항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  51. 제26항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  52. 제27항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  53. 제28항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  54. 제29항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
  55. 제30항에 있어서,
    본 발명의 화합물의 입체이성질체를 분리시키는 단계; 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 단리시키는 단계; 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염으로 전환시키는 단계; 및 본 발명의 화합물의 산부가염을 유리 화합물과 상기 단계들의 혼합물로 전환시키는 단계들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제조과정이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
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