CZ283043B6 - Nové sloučeniny inhibující selektivně aromatázu, způsob jejich přípravy a jejich použití k přípravě farmaceutického prostředku - Google Patents
Nové sloučeniny inhibující selektivně aromatázu, způsob jejich přípravy a jejich použití k přípravě farmaceutického prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283043B6 CZ283043B6 CZ951532A CZ153295A CZ283043B6 CZ 283043 B6 CZ283043 B6 CZ 283043B6 CZ 951532 A CZ951532 A CZ 951532A CZ 153295 A CZ153295 A CZ 153295A CZ 283043 B6 CZ283043 B6 CZ 283043B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyanophenyl
- fluorophenyl
- heterocyclic
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 22
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IVYMAISCOPJQQX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C=1N=CSC=1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 IVYMAISCOPJQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- SLJZVZKQYSKYNV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1N=CN=C1)C(O)CC1=CC=C(F)C=C1 SLJZVZKQYSKYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MMRJZAQWNKAGLS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 MMRJZAQWNKAGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGZOVOHKZLWBOH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1N=CN=C1)C(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 XGZOVOHKZLWBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCDXNTZUUJMKEP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-imidazol-1-ylbutyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1C=NC=C1)C(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 JCDXNTZUUJMKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- WCDFMPVITAWTGR-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1C=CN=C1 WCDFMPVITAWTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 10
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBWAEZBRRWOYLC-UHFFFAOYSA-N 4-[1-chloro-3-(4-fluorophenyl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(Cl)C1=CC=C(C#N)C=C1 MBWAEZBRRWOYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOVIZHHEYKIHMM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,3-thiazol-5-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CN=CS1 SOVIZHHEYKIHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSEDHFJMNWHTMD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=C(C#N)C=C1 FSEDHFJMNWHTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1 FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- KCXZRESSSSYYCW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(CC=O)C=C1 KCXZRESSSSYYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVHXOBQEQQQJEC-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1N=CN=C1 GVHXOBQEQQQJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQLYWHSJALKYOV-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1N=CN=C1 HQLYWHSJALKYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVICIWMMDMDCMW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-4-phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1N=CN=C1)C(O)CCC1=CC=CC=C1 HVICIWMMDMDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZQKACZZRBNKU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(tetrazol-2-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1N=NC=N1)C1=CC=C(C#N)C=C1 QHZQKACZZRBNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXHXXADZGVRKHL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-imidazol-1-ylprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC=C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 TXHXXADZGVRKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZQZYOJCIHUOBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-1-imidazol-1-ylpropyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N1C=NC=C1)C(O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZZQZYOJCIHUOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNUDKGJPSNKCT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-(triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)C(N1N=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 TUNUDKGJPSNKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMFRAJGWCPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)propanoyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 BMFRAJGWCPIUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VFAHCURDJBNWCN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCCBr VFAHCURDJBNWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCBr)C=C1 SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CCNCC1C(CC(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical class N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1C=NC=C1 LUSFCTSUDCCYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNCTVZHKAPYCM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC=C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 GSNCTVZHKAPYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLXDGLZPANANX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 JRLXDGLZPANANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHIHWZKYXDZMTG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(tetrazol-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1N=NN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 QHIHWZKYXDZMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPMGLNQRLQAWQM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-imidazol-1-ylpropyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 NPMGLNQRLQAWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZGTYRZFQBHKH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzonitrile;4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1.C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CC(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 LYZGTYRZFQBHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYMIWOTPBPLIH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 QJYMIWOTPBPLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVLEXMHDNXBHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC=C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 YYVLEXMHDNXBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTZRRDESNIAOO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-imidazol-1-ylbutyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCCC(N1C=NC=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 DWTZRRDESNIAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCARAIZDOHWRTD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(=O)C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 UCARAIZDOHWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMIKGFUFKYZTI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)=CCCC1=CC=CC=C1 CCMIKGFUFKYZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBSRJXGJLEXMK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-cyanophenyl)-1,5-bis(4-fluorophenyl)-3-oxopentyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CC(=O)CC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 HNBSRJXGJLEXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=CS1 DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VYZSCUGXZFADQX-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(=CCCC1=C(C=CC=C1)F)N1C=NC=C1 Chemical class C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(=CCCC1=C(C=CC=C1)F)N1C=NC=C1 VYZSCUGXZFADQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBFQZXSLGJQQLD-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(C(C(C)C1=CC=C(C=C1)F)=O)N1N=CN=C1 Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(C(C(C)C1=CC=C(C=C1)F)=O)N1N=CN=C1 LBFQZXSLGJQQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAAHPCQMUUKYLH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(C(C(C)C1=CC=C(C=C1)F)O)N1N=CN=C1 Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(C(C(C)C1=CC=C(C=C1)F)O)N1N=CN=C1 MAAHPCQMUUKYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMANGCMSZTXOCG-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)=O.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)=O.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)O RMANGCMSZTXOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUMIWKJGLQQPL-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)N1C=NC=C1.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)N1C=NC=C1 Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)N1C=NC=C1.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)N1C=NC=C1 FDUMIWKJGLQQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOOSVCBBWXSDA-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)O.ClC(CCC1=CC=C(C=C1)F)C1=CC=C(C=C1)C#N Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(CCC1=CC=C(C=C1)F)O.ClC(CCC1=CC=C(C=C1)F)C1=CC=C(C=C1)C#N UBOOSVCBBWXSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008195 breast development Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RFDMUTQYDLCBFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(F)C=C1 RFDMUTQYDLCBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011272 imaginal disc-derived genitalia development Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2h-triazole Chemical class [Na].C=1C=NNN=1 UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Nové heterocyklické diarylalkylové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená R.sub.1.n. vodík, CH.sub.3.n., OH.sub.3.n., NO.sub.2.n., CN, CF.sub.3.n., CHF.sub.2.n., CH.sub.2.n.F nebo halogen, R.sub.2.n. znamená heterocyklický radikál vybraný ze skupiny zahrnující 1-imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isaxazolyl a isothiazolyl, R.sub.3.n. znamená H nebo OH, R.sub.4.n. znamená H, R.sub.5.n. znamneá H nebo OH nebo R.sub.4.n. znamená H a R.sub.3.n. a R.sub.5.n. spolu tvoří vazbu nebo R.sub.3.n. znamená H a R.sub.4.n. a R.sub.5.n. spolu tvoří =O, R.sub.6.n. znamená methylen, ethylen, -CHOH-, -CH.sub.2.n.-CHOH, -CHOH-CH.sub.2.n.-, -C=CH- nebo -C(=O) nebo R.sub.4.n. znamená H a R.sub.5.n. a R.sub.6.n. spolu tvoří =CH- nebo =CH-CH.sub.2.n.-, jejich stereo-isomery a jejich netoxické farmaceuticky použitelné soli inhibují selektivně aromatázu ve srovnání s inhibič-ními účinky na desmolázu. Jejich použití k léčení nemocí závislých na estrogenu, jaŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, substituovaných difenylalkylem, a jejich stereoisomerů a netoxických, farmaceuticky použitelných kyselých adičních solí. Vynález se dále týká farmaceutického přípravku obsahujícího uvedené sloučeniny jakož i způsobu jejich
Dosavadní stav techniky
Jsou známé četné difenylem substituované sloučeniny. EP-A-0390558 popisuje difenylsubstituované 4(5)-imidazoly, které působí jako inhibitory aromatázy, US patent 4 978 672 pojednává o difenylsubstituovaných 1-1,2,4- a 1-1,3,4-triazolech, v nichž je uhlíkatým řetězcem mezi fenylovými skupinami methyl, jako je 2-(alfa-(4-chlorfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl)benzonitril. US patent 4 937 250 popisuje difenylsubstituované 1-imidazoly, US patent 5 071 861 popisuje difenylsubstituované 3-pyridyly a v US patentu 5 073 574 se uvádějí difenylsubstituované 1- a 2-tetrazoly. U sloučenin podle shora uvedených US patentů se uvádí, že působí jako inhibitory aromatázy, aniž by se uváděla zmínka o jejich účinku na desmolázu, respektive selektivita těchto účinků.
Uvedené nedostatky řeší z převážné části tento vynález.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou heterocyklické, difenylalkylem substituované sloučeniny obecného vzorce I
(i) ve kterém značí
Ri vodík, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F nebo halogen,
R2 heterocyklický radikál vybraný ze skupiny zahrnující 1-imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a thiazolyl,
R3 vodík nebo OH,
R5 vodík nebo OH a
R« methylen, ethylen, -CHOH-, -CH2-CHOH- nebo -CHOH-CH2-,
- 1 CZ 283043 B6 jejich stereoisomery anetoxické, farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli, stou podmínkou, že značí-li R3 a R5 vodík, R6 má jiný význam než methylen nebo ethylen.
Jedna výhodná skupina heterocyklických sloučenin podle vynálezu je obecného vzorce I, ve kterém R3 značí vodík. R5 je OH a R^ je methylen nebo ethylen a R! a R? mají významy uvedené shora.
Druhou výhodnou skupinu tvoří heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 a R5 značí vodík, R^ je -CHOH-, -CH2-CHOH nebo -CHOH-CH2- aR] aR2 mají významy uvedené shora.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je triazolyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Jinou skupinou jsou heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je 1-1,2,4triazolyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Konkrétními sloučeninami podle vynálezu jsou:
-[ 1 -(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxybutyl]-1 H-imidazol,
-[ I -(4-kyanfeny l)-3-(4-fluorfeny l)-2-hydroxypropy lj-1,2,4-triazol,
-[ 1 -(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfeny l)-2-hydroxybutyl]-1,2,4-triazol,
-[ 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-1,2,4-triazol, 5-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxypropyl]-thiazol, jakož i jejich stereoisomery nebo netoxické, farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli.
Jinou vhodnou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Další výhodnou skupinou jsou heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je fluor a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Ještě jinou výhodnou skupinou jsou heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je triazolyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy, nebo jejich stereoisomery nebo netoxické, farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli, s podmínkou uvedenou shora.
Jinou možností jsou heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je 1,2,4-triazolyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Ještě jinou výhodnou skupinou jsou heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 je vodík, R5 je OH a R^ je methylen nebo ethylen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Poslední výhodnou skupinu tvoří heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! je halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití uvedených heterocyklických sloučenin pro výrobu farmaceutických přípravků použitelných k inhibici aromatasy.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický přípravek pro použití k inhibici aromatasy, který jako účinnou látku obsahuje kteroukoliv shora uvedenou heterocyklickou sloučeninu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
-2CZ 283043 B6
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy heterocyklických, difenylalkylem substituovaných sloučenin, a to podskupiny sloučenin obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém
Ri je vodík, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F nebo halogen,
R2 je heterocyklický radikál vybraný ze skupiny zahrnující 1-imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a thiazolyl a
Rů je methylen nebo ethylen, nebo jejich stereoisomerů nebo netoxických, farmaceuticky použitelných kyselých adičních solí, jehož podstata je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
R2-CH2 ve kterém R7 značí CN nebo funkční skupinu přeměnitelnou na CN, uvede v reakci s esterem obecného vzorce III
v němž R' značí C1-C4 alkyl an je 1 nebo 2, v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
r2 _ch----C- (CH2)n(IV)
-3 CZ 283043 B6 v němž Rb R2, R7 an mají shora uvedené významy, která se potom redukuje na sloučeninu obecného vzorce V
a R7, neznačí-li CN, se přemění na CN a z popřípadě N-chráněné polohy heterocyklické skupiny se odstraní chránící skupina a v případě potřeby se oddělí a/nebo izolují jejich stereoisomery a/nebo se sloučeniny přemění na jejich netoxické, farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli, nebo se jejich kyselé adiční soli přemění na volné sloučeniny.
Podle jednoho provedení způsobu podle toho vynálezu se uvádějí v reakci sloučeniny obecných vzorců II, IV a V, v nichž R2 je triazolyl a ostatní substituenty mají významy uvedené shora.
Podle jiného provedení vynálezu se uvádějí v reakci odpovídající výchozí sloučeniny za odpovídajících reakčních podmínek za vzniku heterocyklické, difenylalkylem substituované sloučeniny, kterou je l-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl)-l,2,4-triazol, jeho stereoisomer nebo netoxická kyselá adiční sůl.
Podle dalšího provedení se uvádějí v reakci odpovídající výchozí sloučeniny za odpovídajících reakčních podmínek za vzniku heterocyklické, difenylalkylem substituované sloučeniny, kterou je l-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxybutyl)-l,2,4-triazol, jeho stereoisomer nebo netoxická kyselá adiční sůl.
A ještě podle posledního provedení způsobu podle tohoto vynálezu se uvádějí v reakci odpovídající výchozí sloučeniny za odpovídajících reakčních podmínek za vzniku heterocyklické, difenylalkylem substituované sloučeniny, kterou je l-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)2-hydroxypropyl)-lH-imidazol, jeho stereoisomer nebo netoxická kyselá adiční sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich stereoisomery tvoří kyselé adiční soli jak s organickými, tak i anorganickými kyselinami. Z mnoha farmaceuticky použitelných solí lze uvést například chloridy, bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, formiáty, vinany, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají selektivní inhibiční účinky na aromatázu ve srovnání s jejich inhibičními účinky na desmolázu. Jsou proto vhodné pro léčení nemocí závislých na estrogenu, jako je např. rakovina prsu nebo benigní prostatická hyperplasie (BPH). Selektivita sloučenin obecného vzorce I je regulována stereochemickou izomerií.
Absolutní stereochemická konfigurace sloučenin podle tohoto vynálezu nebyla experimentálně stanovena. Obecně bylo dohodnuto označovat stereoizomery jako a, b, atd., bez dalšího odkazu na stereochemickou konfiguraci. Stereoizomery sloučenin obecného vzorce Ijsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Funkční skupiny, jako např. NH2, CN a kruhový NH, které jsou přítomné ve výchozích sloučeninách a v meziproduktech, které jsou převedeny na sloučeniny podle vynálezu, jsou popřípadě chráněny obvyklými způsoby, které jsou běžné v preparativní organické chemii
-4CZ 283043 B6 k chránění funkčních skupin před nežádoucími reakcemi.
Chrániči skupiny pro dusík v heterocyklických radikálech jsou výhodně tri-nižší alkylsilyI, jako je trimethylsilyl.
Stereoizomery sloučenin obecného vzorce (I) se připraví za použití známých způsobů pro separaci, např. selektivní krystalizaci a chromatografickými technikami, jako je sloupcová chromatografie a vysokoúčinná kapalinová chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich netoxické, farmaceuticky použitelné kyselé adiční sole nebo jejich směs se podávají parenterálně, intravenózně nebo orálně. Obvykle se účinné množství sloučeniny podle vynálezu kombinuje s vhodným farmaceutickým nosičem. Účinné množství zde znamená takové množství, kterým se dosáhne žádaného účinku bez vedlejších účinků. Přesné množství je závislé na řadě faktorů, jako je způsob podání, typ savce, podmínky, za kterých je sloučenina podávána a na struktuře sloučeniny.
Farmaceutické nosiče které jsou obvykle použity se sloučeninami podle vynálezu zahrnují pevné nebo kapalné nosiče ajsou vybrány podle předpokládaného způsobu použití. Např. pevné nosiče zahrnují laktozu, sacharozu, želatinu a agar, zatímco kapalné nosiče zahrnují vodu, sirup, podzemnicový olej a olivový olej. Další kombinace sloučenin a nosičů mohou být zpracovány do řady použitelných forem např. tablet, kapslí, čípků, roztoků, emulzí a prášků.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména užitečné jako činidla inhibující aromatázu ajsou proto použitelné při léčení nemocí závislých na estrogenu, jako je např. rakovina prsu nebo benigní prostatická hyperplasie (BPH).
Estrogeny jsou základní steroidy ve fyziologii a funkci normálního rozvoje prsů a pohlavních orgánů u žen. Na druhé straně je známo, že estrogeny stimulují růst nádorů závislých na estrogenu, zejména nádorů prsu a dělohy a zvyšují nebezpečí vývoje rakoviny prsu jestliže jsou podávány ve farmaceutických dávkách po dlouhou dobu. Přebytek tvorby estradiolu způsobuje také další, benigní nemoce v orgánech závislých na hormonech. Důležitost estrogenů jako stimulátorů a/nebo regulátorů růstu nádorů je zdůrazněna skutečností, že antiestrogeny mají základní úlohu při léčení rakoviny prsů způsobené přebytkem estrogenového receptorů. Antiestrogeny působí vázáním se na estrogenové receptory a tím inhibují biologické účinky estrogenů. Toto bylo dosaženo klinicky aminoglutetimidem, což je nespecifický inhibitor syntézy steroidů. Syntéza estrogenu by mohla být blokována inhibicí enzymu aromatázy, který je klíčovým enzymem při biochemické syntéze estrogenu. Inhibice aromatázy je důležitá, poněvadž některé nádory prsů syntetizují estradiol aestron in šitu a projevují tak kontinuální stimulaci růstu (Alan Lipton a kol., Cancer 59: 770-782, 1987).
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat enzym aromatázu byla prokázána zkouškou in vitro podle M. Pasanena (Biological Research in Pregnancy, sv. 6, č. 2, 1985, str. 94-99). Byl použit lidský enzym aromatáza. Enzym byl připraven z lidské placenty, která je bohatá na enzym. Mikrosomální frakce (sraženina při 100000 x g) byla připravena odstředěním. Enzym byl použit bez dalšího čištění. Testované sloučeniny uvedené v tabulce 1 byly přidány společně slOOOOOdpm l,2[3H]-androsten-3,17-dionem aNADPH generujícím systémem. Koncentrace testovaných sloučenin byly 0,0001, 0,01, 0,1 a 1,0 mM. Inkubace byla provedena při 37 ° C po dobu 40 minut. Aromatizace l,2[3H]-androsten-3,17-dionu vedla k produkci 3H2O. Tritiovaná voda a tritiovaný substrát se snadno oddělí minikolonou Sep-PakR, který absorbuje steroid ale umožňuje volnou eluci vody. Radioaktivita byla měřena kapalným scintilačním sčítačem. Inhibice aromatázy byla hodnocena porovnáním radioaktivity 3H2O u vzorků kde se působilo na inhibitor vůči kontrolním vzorkům, které neobsahovaly žádný inhibitor. Hodnoty IC-50 byly počítány jako koncentrace, které inhibovaly účinnost enzymu na 50 %. Tyto koncentrace jsou uvedeny v tabulce 2.
-5CZ 283043 B6
Účinnost štěpení postranního řetězce cholesterolu (desmoláza) byla měřena podle Pasanena aPelkonena (Steroids 43: 517-527, 1984). Inkubace byly prováděny v 1,5 ml Eppendorfově plastické trubce a Eppendorfův šejkr, odstředivka a inkubátor tvořily jednotku. V 300 μΐ inkubačním objemu byl připraven substrát (5 μΜ) podle Hanukoglua a Jefcoatea (J. Chromatogr. 190: 256-262, 1980) a poté bylo přidáno 100000 dpm radioaktivního 3H-4-cholesterolu (čistota sloučeniny byla kontrolována TLC) v 0,5% Tween 20, 10 mM MgCE, 5 μΜ kyanoketonu a 2 mM NADPH. Kontrolní vzorky obsahovaly všechny výše uvedené substance, příprava enzymu byla inaktivována před inkubací přidáním 900 μΐ methanolu. Mitochondriální frakce (1 mg proteinu) z lidské placety nebo hovězích nadledvinek byla použita jako zdroj enzymu. Po 30 minutách inkubace při 37 °C byla reakce zakončena přidáním 900 μΐ methanolu. Ke každému inkubátu bylo přidáno 1500 dpm značeného 14C-4-pregnenolonu a trubky byly intenzivně protřepávány. Po 10 minutách ekvilibrace byly odstředěním (8000 x g po dobu 2 minut) odděleny methanolem vysrážené proteiny a kapalina nad sraženinou byla odsáta do 1 ml plastické injekční stříkačky a naplněna do ekvilibrované (75 % methanolu) minikolony. Kolona byla promyta 1 ml 75% methanolu a potom 3 ml 80% methanolu. 80% methanolový eluát byl převeden do měřicí ampule a potom bylo přidáno 10 ml scintilační kapaliny. Radioaktivita byla měřena za použití programu pro kapalinový scintilační čítač (LKB RackBeta). Typické účinky u enzymu připraveného z hovězích nadledvinek byly 0,5 až 3 a 50 až 100 pmol vytvořeného pregnolonu/mg proteinu/min.
V inhibičních pokusech se substance (konečná koncentrace v rozsahu od 1 do 1000 μΜ) přidala do inkubační směsi v objemu 10 až 20 μΐ, obvykle jako methanolový nebo ethanolový roztok. Stejný objem roztoku se přidal do měřící ampule. Hodnoty IC-50 (koncentrace způsobující 50% inhibici) se stanovily graficky a jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 1: Testované sloučeniny
Č. Název
1. 1 -[ 1 -(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)butyl]-1 H-imidazol
2. diastereomer a+d l-(l-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxybutyl)-l H-imidazol
3. isomer b l-[l-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-butenyl]-l,2,4-triazolu
4. diastereomer a+d l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl)-l,2,4-triazolu
5. diastereomer a+d l-[l-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxybutyl]-l,2,4-triazolu
6. 1 -[ 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)-1,2,4-triazol
7. 1 -[ 1 -(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-oxobutyl]-1,2,4-triazol
8. izomer b l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl]-l,2,4-triazolu
9. 5-( 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfeny 1)-1 -hydroxypropyljthiazol
Tabulka 2: Inhibice lidské aromatázy a desmolázy testovanými sloučeninami. IC-50 představuje koncentraci, která inhibuje enzym z 50 %.
| Sloučenina č. | AROMATÁZA IC-50 gmol/l | DESMOLÁZA IC-50 gmol/l |
| 1. | 0,042 | 17,0 |
| 2. | 0,180 | 49,0 |
| 3. | 0,140 | 300 |
| 4. | 0,260 | >1000 |
| 5. | 0,950 | >1000 |
-6CZ 283043 B6
Tabulka 2: pokračování
| Sloučenina č. | AROMATÁZA IC-50 pmol/l | DESMOLÁZA IC-50 pmol/l |
| 6. | 0,300 | 380 |
| 7. | 0,900 | 172 |
| 8. | 0,052 | 165 |
| 9. | 0,280 | 300 |
Obvyklá denní dávka podaná orálně pacientovi činí 10 až 200 mg.
Akutní toxicita, LD50, diastereomeru a+d l-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl]1,2,4-triazolu byla stanovena za použití mladých dospělých samičích myší z kmene NMRI. Testované sloučeniny byly podávány orálně. Nejvyšší testovaná dávka činila 400 mg/kg a byla dobře snášena. Žádné vedlejší účinky nebyly pozorovány.
Následující příklady ilustrují vynález *H NMR spektra byla stanovena na zařízení Bruker AC-300 P. Referenční substancí byl tetramethylsilan.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-(1 -(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)butyl)-1 H-imidazol l-(4-kyanbenzyl)-imidazol (1 g, 0,0054 mol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) a ochladí se na -70 °C. Potom se po kapkách přidá do reakční směsi n-BuLi v hexanu (0,0054 mol). Reakční směs se míchá 30 minut při -70 °C a přidá se 3-(4-fluorfenyl)propylbromid (1,5 g, 0,0069 mol) v THF (10 ml) a směs se míchá 2 hodiny. Potom se směs uvede do varu při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného, směs se protřepe a jednotlivé vrstvy se oddělí. THF fáze se suší a odpaří do sucha. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu jako hydrogenchloridová sůl. Filtrát se čistí mžikovou chromatografií.
'H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
1,5 - 1,63 (kvintet, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 5,75 (t, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 7,14 -
7,19 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 9,6 (s, 1H)
Příklad 2
-(1 -(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)butyl)-1,2,4-triazol
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z l-(4-kyanbenzyl)-l,2,4-triazolu (6,0 g, 0,0272 mol), n-BuLi (0,0272 mol) a 3-(4-fluorfenyl)propylbromidu (7,6 g, 0,035 mol). Produkt se čistí suspendováním zbytku s 2 M vodným chlorovodíkem a petroletherem. Petroletherová fáze se oddělí a vodná vrstva a oddělený olej se extrahují dimethyletherem. Diethyletherová fáze
-7CZ 283043 B6 se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií.
'HNMR(HCl-sůl, CDCI3):
1.4 - 1,65 (m, 2H), 2.2 - 2,4 (m, IH), 2,45 - 2,6 (m, IH), 2,67 (t, 2H), 6,12 (t, IH), 6,94 (t, 2H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,43 (s, IH), 11,31 (s, IH).
Příklad 3
-[ 1 -(4-kyanfeny l)-4-fenyl-1 -butenyl)-1,2,4-triazol
a) 1 -[ 1 -(4-kyanfenyl)-2-hydroxy-4-feny lbutyl)-1,2,4-triazol l-[l-(4-kyanfenyl)-2-hydroxy-4-fenylbutyl]-l,2,4-triazol se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z l-(4-kyanbenzyl)-l,2,4-triazolu (2,0 g, 0,0108 mol), n-BuLi (0,0108 mol) a 3fenylpropionaldehydu (1,74 g, 0,013 mol). Produkt se čistí mžikovou chromatografií.
’H NMR (báze, CDCI3):
1.5 - 1,75 (m, 2H), 2,6 - 2,75 (m, IH), 2,8 - 2,95 (m, IH), 4,3 - 4,5 (m, IH), 5,25 - 5, 27 (m, IH), 7,0 - 7,35 (m, 5H), 7,39 a 7, 51 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,89 a 7,91 (s, IH), 8,08 a 8,13 (s, IH)
Následující sloučeniny, které jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu se připraví stejným způsobem: diastereomer a+b a b+c l-(l-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxybutyl]-l,2,4-triazolu ‘H NMR (báze, CDCI3):
diastereomer a+d:
1,5-1,7 (m, 2H), 2,6 - 2,73 (m, IH), 2,8 - 2,9 (m, IH), 4,4 - 4,5 (m, IH), 5,23 (d, IH), 6,96 (t, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,05 (s, IH), 8,08 (s, IH) diastereomer b+c:
1.5- 1,7 (m, 2H), 2,63 - 2,73 (m, IH), 2,8 - 2,9 (m, IH), 4,3 - 4,4 (m, IH), 5,26 (d, IH), 6,95 (t, 2H), 7,05 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,07 (s, IH), 8,12 (s, IH) diastereomer a+d a b+c l-[l-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)2-hydroxybutyl]-lH-imidazolu diastereomer a+d *H NMR (báze, CDCI3):
1.6- 1,8 (m, 2H), 2,6 - 2,75 (m, IH), 2,81 - 2,9 (m, IH), 4,24 - 4,3 (m, IH), 5,04 (d, IH), 6,9 -7,0 (m, 4H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,57 (s, IH), 7,67 (d, 2H) diastereomer b+c lH NMR (báze, CDC13 + MeOH-d4):
1.6 - 1,8 (m, 2H), 2,6 - 2,73 (m, IH), 2,8 - 2,89 (m, IH), 4,21 - 4,27 (m, IH), 5,09 (d, IH), 6,93 7,11 (m, 6H), 7,3 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,69 (s, IH)
-8CZ 283043 B6
b) 1-(1 -(4-kyanfenyl)-4-fenyl-1 -butenyl)-1,2,4-triazol l-(l-(4-kyanfenyl)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-l,2,4-triazol (0,42 g, 0,00132 mol) se rozpustí v acetonitrilu. K reakční směsi se přidá chlorid fosforečný (0,27 g, 0,0013 mol) a směs se refluxuje 2 hodiny. Acetonitril se odpaří, zbytek se rozpustí v 2 M vodném roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchlorid se vysuší a produkt se krystalizuje z ethylacetátu jako hydrogenchloridová sůl (izomer a).
'H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
2,40 (g, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,82 (t, 1H), 6,84 - 7,28 (m, 5H), 7,32 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)
Následující sloučeniny, které jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu se připraví stejným postupem.
Izomery a a b l-[l-(4-kyanfenyl)-4-(fluorfenyl)-l-butenyl)-l,2,4-triazolu 'H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
izomer a:
2,42 (g, 2H), 2,85 (t, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,82 (s, 1H), 9,38 (s, 1H) izomer b:
2,53 (g, 2H), 2,83 (t, 2H), 6,63 (t, 1H), 6,98 (t, 2H), 7,12 7,17 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,33 (s, 1H)
Izomery a a b l-[l-(4-kyanfenyl)-4-(fluorfenyI)-l-butenyl]- lH-imidazolu izomer a:
‘HNMR (báze, CDCI3):
2,4 (g, 2H), 2,77 (t, 2H), 6,33 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,05 - 7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 2H),
7,19 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,6 (d, 2H) izomer b:
’H NMR (HCl-sůl, CDC13):
2,56 (g, 2H), 2,87 (t, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 9,64 (s, 1H)
Příklad 4
-[ 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propy 1)-1,2,4-triazol
a) l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)prop-2-en-l-on
4-acetylbenzonitril (14,5 g, 0,1 mol) a 4-fluorbenzaldehyd (12,1 g, 0,1 mol) se rozpustí v methanolu (150 ml) a přidá se pevný hydroxid sodný do alkalické reakce. Směs se míchá při
-9CZ 283043 B6 teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Produkt se odfiltruje a promyje methanolem 'H NMR (CDC13):
7,14 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,09 (d, 2H)
b) l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-propanon l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-prop-2-en-l-on se hydrogenuje v ethanolu za použití 5% Pd-C jako katalyzátoru.
‘H NMR (CDCI3):
3,05 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 6,98 (t, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,02 (d, 2H)
c) 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propanol l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-propanon (6,35 g, 25 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml). Přidá se borohydrid sodný a směs se míchá při 30 °C po dobu 1 hodiny. Směs se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje zředěným hydroxidem sodným a vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se použije v dalším stupni bez čištění.
‘H NMR (CDClj):
1,94-2,10 (m, 2H), 2,66 - 2,74 (m, 2H), 4,74 (dd, 1H), 6,97 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,45 (d, 2H),
7.64 (d, 2H)
d) 1 -ch lor-1 -(4-ky anfeny l)-3 -(4-fluorfeny l)propan l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propanol (3,43 g, 13 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). K. chladnému roztoku se přidá po kapkách thionylchlorid (1,2 ml, 16 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se použije v dalším stupni bez čištění.
’H NMR (CDClj):
2,20 - 2,44 (m, 2H), 2,66 - 2,83 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H), 6,99 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,46 (d, 2H),
7.65 (d, 2H)
e) 1 -[ 1 -(4-kyanfeny 1 )-3 -(4-fluorfenyl)propyl)-1,2,4-triazol
Směs 1-chlor-l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propanu (4,18 g, 15 mmol) a 1,2,4 sodného derivátu triazolu (1,37 g, 15 mmol) v DMF (30 ml) se opatrně zahřívá 4 hodiny. DMF se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou. Organická vrstva se suší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí mžikovou chromatografii (silikagel 60, okatost 230 - 400, eluční činidlo: methylenchlorid-methanol 99:1).
*H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
2,55 - 2,65 (m, 3H), 2,78 - 2,84 (m, 1H), 5,83 (dd, 1H), 7,00 (t, 2H), 1.17 (dd, 2H), 7,68 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,69 (s, 1H)
- 10CZ 283043 B6 l_[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-l H-imidazol se připraví podle stejného postupu za použití výchozích látek 1-chlor-l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propanu a sodného derivátu 1Himidazolu.
'H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
2,59 - 2,80 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)
Příklad 5
1-[ 1-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl)-l H-imidazol l-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl)-lH-imidazol se připraví podle postupu popsaném v příkladu 1 za použití 4-fluorfenetylbromidu jako alkylačního činidla. Produkt se čistí mžikovou chromatograflí.
'H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
2,59 - 2,80 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,23 (s, 1H) l-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl)-l,2,4-triazol se připraví stejným způsobem za použití l-(4-kyanfenyl)-l,2,4-triazolu a 4-fluorfenetylbromidu jako výchozích látek. Produkt se čistí mžikovou chromatograflí.
Příklad 6 l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl]-l H-imidazol
a) l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl)-l H-imidazol l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl)-l H-imidazol se připraví podle postupu popsaném v příkladu 1 za použití 1-(4-kyanbenzyl)imidazolu a 4-fluorfenylacetaldehydu jako výchozích látek. Produkt se čistí mžikovou chromatograflí.
*H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
2,57 - 2,70 (m, 1H), 2,75 - 2,82 (m, 1H), 4,62 - 4,68 (m, 1H), 5,64 - 5,66 (m, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,54 - 7,85 (m, 6H), 9,16 a 9,21 (2s, společně 1H)
b) 1 -[ 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fIuorfenyl)-1 -propenyl)-1 H-imidazol l-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl)-l H-imidazol se dehydratuje podle postupu popsaném v příkladu 3b. Produkt je směs E- aZ-izomerů (1:1). Produkt se čistí mžikovou chromatograflí.
'HNMR(báze, CDC13):
3,42 a 3,52 (2d, společně 2H), 6,16 a 6,50 (2t, společně 1H), 6,91 - 7,12 (m, 6H), 7,26 a 7,42 (2d, společně 2H), 7,55 a 7,59 (2s, společně 1H), 7,62 a 7,75 (2d, společně 2H)
- 11 CZ 283043 B6
Příklad 7
-[ 1 -(4-kyanfeny l)-3-(4-fluorfeny I)-1 -propenyl]-1 H-imidazol
Imidazol (0,55 g, 8 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí v ledové lázni a po kapkách se k ochlazenému roztoku přidává SOCfi (0,16 ml, 2 mmol). Směs se míchá 10 minut. Potom se přidá l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-propanon (0,34 g, 1,3 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 dny. Přidá se methylenchlorid a směs se promyje vodou. Organická vrstva se suší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek obsahuje 35 % produktu (]H NMR) jako směs izomerů 9:1. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluent CH2Cl2-MeOH 99:1).
izomer b:
'H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
3,62 (d, 2H), 6,65 (t, 1H), 7,05 (t, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 9,16 (s, 1H)
Příklad 8
-[ 1 -(4-kyanfeny l)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-1,2,4-triazol
a) 3-(4-kyanfenyl)-1 -(4-fluorfenyl)prop-2-en-1 -on
3-(4-kyanfenyl)-l-(4-fluorfenyl)prop-2-en-l-on se připraví podle postupu popsaném v příkladu 4a za použití 4-kyanbenzaldehydu a 4-fluoracetofenonu jako výchozích látek 'H NMR (CDCfi):
7,21 (t, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,73 (s, 4H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (dd, 2H)
b) 3-(4-kyanfenyl)-1 -(4-fluorfenyl)-3-( 1 -triazolyljpropanon
3-(4-kyanfenyl)-l-(4-fluorfenyl)prop-2-en-l-on (2,5 g, 10 mmol), 1,2,4-triazol (0,7 g, 10 mmol) a jedna kapka Tritonu B se zahřívají do rozpuštění. Ochlazená směs se zředí etherem a produkt se odfiltruje. Produkt se použije v dalším stupni bez čištění.
'H NMR (CDCfi):
3.61 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,23 (s, 1H)
c) 1 -(1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)-1,2,4-triazol l-[l-(4-kyanfenyI)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)- 1,2,4-triazol se připraví z 3-(4-kyanfenyl)l-(4-fluorfenyl)-3-(l-triazolyl)propanonu podle postupu popsaném v příkladu 4c. Produkt se čistí mžikovou chromatografií jako směs diastereoizomerů (a+d:b+c, 2:1).
‘HNMR (báze, CDCfi):
2,27 - 2,37 a 2,54 - 2,63 (2m, společně 1H), 2,76 - 2,88 (m, 1H), 4,26 a 4,41 (2dd, společně 1H),
5.62 a 5,91 (2dd, společně 1H), 7,03 a 7,04 (2t, společně 2H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,50 a 7,55 (2d, společně 2H), 7,65 a 7,69 (2d, společně 2H), 7,94 a 8,04 (2s, společně 1H), 8,05 a 8,22 (2s, společně 1H)
- 12CZ 283043 B6
Směs diastereomerů se rozetře s diethyletherem a filtruje se. Diastereomer a+d se nachází v nerozpustném materiálu (>90 %) a diastereomer b+c ve filtrátu (>80 %). Oba diastereomery se dle čistí rekrystalizací z toluenu.
‘H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
diastereomer a+d:
2,67 (ddd, IH), 2,84 (dd, IH), 4,54 (dd, IH), 6,13 (dd, IH), 7,04 (t, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,79 (s, IH), 9,86 (s, IH) diastereomer b+c:
2,43 (ddd, IH), 2,94 (ddd, IH), 4,33 (dd, IH), 6,14 (dd, IH), 7,05 (t, 2H), 7,34 (dd, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,69 (s, IH), 9,62 (s, IH)
d) 1 -[ 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]-1,2,4-triazol l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-l,2,4-triazol (100 mg) se zahřívá shydrogensíranem draselným (400 mg) na olejové lázni na 140 °C po dobu 2 hodin. Přidá se methanol a anorganický materiál se odfiltruje. Methanol se odpaří a získá se produkt jako směs izomerů cis a trans.
‘H NMR (báze, CDC13):
6,22 (m, IH), 6,56 (m) vinylprotony cis izomeru, 6,47 (d) a 6,81 (dd) vinylprotony trans izomeru, 6,09 a 7,12 (2t, společně 2H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,36 a 7,49 (2d, společně 2H), 7,69 a 8,02 (2d, společně 2H), 8,03 a 8,02 (2s, společně IH), 8,26 a 8,12 (2s, společně IH)
Příklad 9
-(1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propeny 1)-1,2,4-triazol
a) 1 -[ 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl)-1,2,4-triazol l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl]-l,2,4-triazol se připraví podle postupu popsaném v příkladu 2 za použití l-(4-kyanfenyl)-l,2,4-triazolu a 4-fluorfenylacetaldehydu jako výchozích látek. Diastereomery produktu se oddělí mžikovou chromatografií (eluent: ethylacetát/methanol 95:5).
'H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4):
diastereomer a+d:
2,62 (dd, IH), 2,72 (dd, IH), 4,73 (ddd, IH), 5,73 (d, IH), 7,00 (t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 7,80 (s, 4H), 8,75 (s, IH), 9,67 (s, IH) diastereomer b+c:
2,66 - 2,70 (m, 2H), 4,67 (dt, IH), 5,70 (d, IH), 6,98 (t, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,80 (m, 4H), 8,78 (s, IH), 9,78 (s, IH)
- 13 CZ 283043 B6
b) 1-(1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl]-1,2,4-triazol l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl)-l,2,4-triazol se připraví podle postupu popsaném v příkladu 3b z diastereomeru b+c l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl]-l,2,4triazolu. Tímto postupem se připraví zejména izomer a. Produkty se čistí mžikovou chromatografií.
’H NMR (HCl-sůl izomeru a, MeOH-d4):
3.47 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,86 (s, 1H), 9,71 (s, 1H) 'H NMR (HCl-sůl izomeru b, MeOH-d4):
3,58 (d, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,39 (s, 1H)
Příklad 10
-[ 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-oxobutylJ-1,2,4-triazol
1- [l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-oxobutyl)-l,2,4-triazol se připraví podle postupu popsaném v příkladu 1 za použití l-(4-kyanbenzyl)-l,2,4-triazolu (1,7 g, 0,0092 mol), n-BuLi (0,0108 mol) a ethyl-3-(4-fluorfenyl)propionátu (2,3 g, 0,0117 mol) připraveném z 4-fluorskořicové kyseliny esterifikací a hydrogenací. Produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu.
'H NMR (báze, CDC13):
2,65 - 2,95 (m, 4H), 6,15 (s, 1H), 6,93 (t, 2H), 7,04 (dd, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,18 (s, 1H)
Příklad 11
2- ( 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]tetrazol a l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl]tetrazol
K bezvodému DMF se pod atmosférou dusíku přidá NaH (0,45 g 55% suspenze v minerálním oleji). Přidá se tetrazol (1,1 g) a směs se mírně zahřívá 20 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1 -chlor-l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propan (1,53 g). Reakční směs se zahřívá 6 hodin. Přidá se voda a reakční produkty se extrahují ethylacetátem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se produkty čistí mžikovou chromatografií. Elucí prováděnou zpočátku čistým methylenchloridem s postupně rostoucím obsahem methanolu se získá prvně 2-[l-(4kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyi)propyl]tetrazol s následujícími *H NMR spektry:
'HNMR (báze, CDCIj):
2.47 - 2,61 (m, 3H), 2,88 - 3,01 (m, 1H), 5,93 (dd, 1H), 6,96 - 7,10 (m, 4H), 7,51 (d, 2H), 7,67 (d,2H), 8,57 (s, 1H)
Další elucí se získá l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)propyl)tetrazol s následujícími ’H NMR spektry:
- 14CZ 283043 B6 ‘HNMR(báze, CDC13):
2,50 - 2,65 (m, 3H), 2,86 - 2,93 (m, IH), 5,54 (dd, IH), 6,98 - 7,26 (m, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,54 (s, IH)
Příklad 12
5-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl)thiazol
a) 5-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxypropyl]thiazol
5-bromthiazol (1,66 g, 10 mmol) se rozpustí v diethyletheru a velmi pomalu se přidá pod atmosférou dusíku při -60 °C n-butyllithium (4,85 ml, 2,5 M). Po 20ti minutovém míchání při -60 °C se přidá (4-kyanfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethylketon (2,5 g, 10 mmol) v diethyletheru a míchání pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se uvede do varu při teplotě místnosti a rozloží se nasyceným roztokem chloridu amonného. Diethyletherová vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se voda a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se zbytek smíchá sethanolem a tmavá sraženina se odfiltruje. Ethanol se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: dichlormethan/methanol 46:1).
'HNMR (báze, CDC13):
2,33 - 2,40 (m, IH), 2,52 - 2,67 (m, 2H), 2,68 - 2,83 (m, IH), 6,96 (t, 2H), 7,061 (dd, 2H), 7,65 (AB guart, 4H), 7,73 (s, IH), 8,73 (s, IH)
5-( 1 -(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 -propenyl)thiazol
5-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-propenyl)thiazol se připraví postupem popsaným v příkladu 3b z 5-(l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxypropyl]thiazolu. Produkt obsahuje zejména izomer a. Izomery se oddělí mžikovou chromatografií (eluent: ethylacetát/methanol 99:1).
‘HNMR(báze, CDCI3):
izomer a:
3,35 (d, 2H), 6,37 (t, IH), 6,70 (t, 2H), 7,03 (dd, 2H), 7,33 (s, IH), 7,43 (d, 2H), 7,77 (d, 2H),
8,67 (s, IH) izomer b:
3,60 (d, 2H), 6,41 (t, IH), 7,01 (t, 2H), 7,14 (dd, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,79 (s, IH), 8,92 (s, IH)
- 15 CZ 283043 B6
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Heterocyklické, difenylalkylem substituované sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém značíR, vodík, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F nebo halogen,R2 heterocyklický radikál vybraný ze skupiny zahrnující 1-imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a thiazolyl,R3 vodík nebo OH,R5 vodík nebo OH aRé methylen, ethylen, -CHOH-, -CH2-CHOH- nebo -CHOH-CH2-, jejich stereoisomery a netoxické, farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli, s tou podmínkou, že značí-li R3 a R5 vodík, R« má jiný význam než methylen nebo ethylen.
- 2. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R3 značí vodík, R5 je OH a Říje methylen nebo ethylen a R] a R2 mají významy uvedené v nároku 1.
- 3. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R3 aR5 značí vodík aRé je -CHOH-, -CH2-CHOH nebo -CHOH-CH2- a Rt aR2 mají významy uvedené v nároku 1.
- 4. Heterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, obecného vzorce I, ve kterém R2 je triazolyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 5. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 4, obecného vzorce I, ve kterém R2 je 1-1,2,4triazolyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 6. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je l-[l-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2hydroxybutyl]-lH-imidazol, jeho stereoisomer nebo netoxická, farmaceuticky použitelná kyselá adiční sůl.
- 7. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2hydroxypropyl]-l,2.4-triazol, jeho stereoisomer nebo netoxická, farmaceuticky použitelná kyselá adiční sůl.- 16CZ 283043 B6
- 8. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je l-[l-(4-kyanfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-2hydroxybutyl]-l,2,4-triazol, jeho stereoisomer nebo netoxická, farmaceuticky použitelná kyselá adiční sůl.
- 9. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-3hydroxypropyl]-l,2,4-triazol, jeho stereoisomer nebo netoxická, farmaceuticky použitelná kyselá adiční sůl.
- 10. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-lhydroxypropylj-thiazol, jeho stereoisomer nebo netoxická, farmaceuticky použitelná kyselá adiční sůl.
- 11. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, ve kterém R2 je halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 12. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 11, obecného vzorce I, ve kterém R2 je fluor a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 13. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R2 je triazolyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy, nebo jejich stereoisomery nebo netoxické, farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli, s podmínkou uvedenou v nároku 1.
- 14. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 13, obecného vzorce I, ve kterém R2 je 1,2,4triazolyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 15. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 14, obecného vzorce I, ve kterém R3 je vodík, R5 je OH a R<5 je methylen nebo ethylen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 16. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 15, obecného vzorce I, ve kterém Ri je halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 17. Heterocyklické sloučeniny podle nároků 1 až 16 pro výrobu farmaceutických přípravků použitelných k inhibici aromatasy.
- 18. Farmaceutický přípravek pro použití k inhibici aromatasy, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje kteroukoliv heterocyklickou sloučeninu podle nároků 1 až 16 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 19. Způsob přípravy heterocyklických, difenylalkylem substituovaných sloučenin obecného vzorce Ia ve kterém- 17CZ 283043 B6Ri je vodík, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F nebo halogen,R2 je heterocyklický radikál vybraný ze skupiny zahrnující 1-imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a thiazolyi aRé je methylen nebo ethylen, nebo jejich stereoisomerů nebo netoxických, farmaceuticky použitelných kyselých adičních solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém R7 značí CN nebo funkční skupinu přeměnitelnou na CN, uvede v reakci s esterem obecného vzorce III (lil) v němž R' značí C1-C4 alkyl an je 1 nebo 2, v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) v němž R|, R2, R7 an mají shora uvedené významy, která se potom redukuje na sloučeninu obecného vzorce V (V)- 18CZ 283043 B6 a R7, neznačí-li CN, se přemění na CN a z popřípadě N-chráněné polohy heterocyklické skupiny se odstraní chránící skupina a v případě potřeby se oddělí a/nebo izolují jejich stereoisomery a/nebo se sloučeniny přemění na jejich netoxické, farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli, nebo se jejich kyselé adiční soli přemění na volné sloučeniny.
- 20. Způsob přípravy podle nároku 19, vyznačený tím, že se uvádějí v reakci sloučeniny obecných vzorců II, IV a V, v nichž R2 je triazolyl a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 19.
- 21. Způsob přípravy podle nároku 19, vyznačený tím, že se uvádějí v reakci odpovídající výchozí sloučeniny za odpovídajících reakčních podmínek za vzniku heterocyklické, difenylalkylem substituované sloučeniny, kterou je l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)2-hydroxypropyl]-l,2,4-triazol, jeho stereoisomer nebo netoxická kyselá adiční sůl.
- 22. Způsob přípravy podle nároku 19, vyznačený tím, že se uvádějí v reakci odpovídající výchozí sloučeniny za odpovídajících reakčních podmínek za vzniku heterocyklické, difenylalkylem substituované sloučeniny, kterou je l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxybutyl]-l,2,4-triazol, jeho stereoisomer nebo netoxická kyselá adiční sůl.
- 23. Způsob přípravy podle nároku 19, vyznačený tím, že se uvádějí v reakci odpovídající výchozí sloučeniny za odpovídajících reakčních podmínek za vzniku heterocyklické, difenylalkylem substituované sloučeniny, kterou je l-[l-(4-kyanfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxypropyl]-lH-imidazol, jeho stereoisomer nebo netoxická kyselá adiční sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9226209A GB2273704B (en) | 1992-12-16 | 1992-12-16 | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
| PCT/FI1993/000539 WO1994013645A1 (en) | 1992-12-16 | 1993-12-14 | Novel selective aromatase inhibiting compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ153295A3 CZ153295A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ283043B6 true CZ283043B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=10726697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951532A CZ283043B6 (cs) | 1992-12-16 | 1993-12-14 | Nové sloučeniny inhibující selektivně aromatázu, způsob jejich přípravy a jejich použití k přípravě farmaceutického prostředku |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5703109A (cs) |
| EP (1) | EP0674626B1 (cs) |
| JP (1) | JP3186771B2 (cs) |
| KR (1) | KR100347639B1 (cs) |
| CN (1) | CN1056835C (cs) |
| AT (1) | ATE194833T1 (cs) |
| AU (1) | AU682332B2 (cs) |
| BG (1) | BG62930B1 (cs) |
| CA (1) | CA2150904A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283043B6 (cs) |
| DE (1) | DE69329072T2 (cs) |
| DK (1) | DK0674626T3 (cs) |
| EE (1) | EE03155B1 (cs) |
| ES (1) | ES2148312T3 (cs) |
| FI (1) | FI952867A7 (cs) |
| GB (1) | GB2273704B (cs) |
| GR (1) | GR3034618T3 (cs) |
| HR (1) | HRP931494B1 (cs) |
| IL (1) | IL107714A (cs) |
| LT (1) | LT3151B (cs) |
| NO (1) | NO310237B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ258588A (cs) |
| PL (1) | PL176413B1 (cs) |
| PT (1) | PT674626E (cs) |
| RO (1) | RO113986B1 (cs) |
| RU (1) | RU2131418C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300663B (cs) |
| SK (1) | SK281667B6 (cs) |
| TW (1) | TW327169B (cs) |
| WO (1) | WO1994013645A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA938717B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| AU715658B2 (en) * | 1996-04-03 | 2000-02-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5972921A (en) * | 1997-12-12 | 1999-10-26 | Hormos Medical Oy Ltd. | Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men |
| WO2002009703A1 (en) * | 2000-07-10 | 2002-02-07 | Hormos Medical Corporation | Method for treating cryptorchidism |
| EP2762140B1 (en) * | 2001-02-19 | 2017-03-22 | Novartis AG | Treatment of solid brain tumours with a rapamycin derivative |
| FI20010905A0 (fi) * | 2001-05-02 | 2001-05-02 | Vetcare Oy | Uusi eläinlääke |
| WO2003050093A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-19 | Emory University | Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer |
| RU2222326C1 (ru) * | 2002-10-09 | 2004-01-27 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН | Способ лечения саркомы юинга |
| JP2004196795A (ja) * | 2002-12-16 | 2004-07-15 | Wyeth | 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル |
| EP1431292A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-06-23 | Laboratoire Theramex | 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors |
| US7345073B2 (en) | 2003-02-07 | 2008-03-18 | Hormos Medical Ltd. | Method for treating cryptorchidism |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| JP4834557B2 (ja) * | 2003-12-15 | 2011-12-14 | ラボラトワール テラメックス | １−ｎ−フェニルアミノ−１ｈ−イミダゾール誘導体及びこれを含む医薬組成物 |
| CA2652783C (en) * | 2006-05-22 | 2015-07-14 | Hormos Medical Ltd. | Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis |
| GB0914767D0 (en) * | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
| CN102884072A (zh) | 2010-04-08 | 2013-01-16 | 爱默蕾大学 | 被取代的雄甾-4-烯二酮 |
| AR083626A1 (es) * | 2010-05-27 | 2013-03-13 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de alcanoles heterociclicos |
| KR101583521B1 (ko) | 2015-07-31 | 2016-01-08 | (주) 엘림비엠에스 | 내오염, 내마모 성능과 시공 작업성 및 광도 성능이 개선된 피브이씨 타일 바닥의 코팅방법 |
| US10905253B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-02-02 | Wonderland Switzerland Ag | Child carrier |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1580535A (en) | 1976-08-27 | 1980-12-03 | Ici Ltd | Substituted ketones and their use as herbicides |
| US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4937250A (en) | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5071861A (en) | 1986-03-07 | 1991-12-10 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| JPH032168A (ja) | 1989-03-30 | 1991-01-08 | Farmos Yhtymae Oy | アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール |
| ES2084687T3 (es) | 1989-07-14 | 1996-05-16 | Ciba Geigy Ag | Benzonitrilos substituidos. |
| US5077374A (en) * | 1990-04-20 | 1991-12-31 | Phillips Petroleum Company | Aromatic sulfide polymers and method of preparation |
| DE4039559A1 (de) * | 1990-12-07 | 1992-06-11 | Schering Ag | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| GB9125924D0 (en) * | 1991-06-18 | 1992-02-05 | Orion Yhtymae Oy | Stereoisomers of an imidazole derivative |
-
1992
- 1992-12-16 GB GB9226209A patent/GB2273704B/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-22 ZA ZA938717A patent/ZA938717B/xx unknown
- 1993-11-23 IL IL10771493A patent/IL107714A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 LT LTIP1524A patent/LT3151B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 PT PT94901975T patent/PT674626E/pt unknown
- 1993-12-14 KR KR1019950702444A patent/KR100347639B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 DK DK94901975T patent/DK0674626T3/da active
- 1993-12-14 WO PCT/FI1993/000539 patent/WO1994013645A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-14 JP JP51384094A patent/JP3186771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 CA CA002150904A patent/CA2150904A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-14 US US08/436,389 patent/US5703109A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 SK SK778-95A patent/SK281667B6/sk unknown
- 1993-12-14 RO RO95-01149A patent/RO113986B1/ro unknown
- 1993-12-14 AT AT94901975T patent/ATE194833T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 RU RU95114360/04A patent/RU2131418C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 AU AU56523/94A patent/AU682332B2/en not_active Ceased
- 1993-12-14 TW TW082110583A patent/TW327169B/zh active
- 1993-12-14 DE DE69329072T patent/DE69329072T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 FI FI952867A patent/FI952867A7/fi unknown
- 1993-12-14 PL PL93309350A patent/PL176413B1/pl unknown
- 1993-12-14 ES ES94901975T patent/ES2148312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 NZ NZ258588A patent/NZ258588A/en unknown
- 1993-12-14 CZ CZ951532A patent/CZ283043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 EP EP94901975A patent/EP0674626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-15 HR HR931494A patent/HRP931494B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 CN CN93120844A patent/CN1056835C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 SI SI9300663A patent/SI9300663B/sl unknown
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400434A patent/EE03155B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 BG BG99699A patent/BG62930B1/bg unknown
- 1995-06-15 NO NO19952365A patent/NO310237B1/no unknown
-
1997
- 1997-09-15 US US08/929,424 patent/US5962495A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-13 GR GR20000402303T patent/GR3034618T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283043B6 (cs) | Nové sloučeniny inhibující selektivně aromatázu, způsob jejich přípravy a jejich použití k přípravě farmaceutického prostředku | |
| US5098923A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| US4978672A (en) | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles | |
| US4749713A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
| AU679119B2 (en) | Azole derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| NO170080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (substituert aralkyl) heterocykliske forbindelser | |
| Jones et al. | Estrogen synthetase inhibitors. 2. Comparison of the in vitro aromatase inhibitory activity for a variety of nitrogen heterocycles substituted with diarylmethane or diarylmethanol groups | |
| US4363912A (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors | |
| US4937250A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
| RU2124010C1 (ru) | Триазолилзамещенное соединение третичного амина и фармацевтическая композиция | |
| CA1256112A (en) | Imidazolyl, triazolyl, and tetrazolyl compounds | |
| JP3207417B2 (ja) | シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用 | |
| CZ280293A3 (en) | Novel selective 4(5)-imidazoles inhibiting aromatose | |
| US5071861A (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
| US5006543A (en) | Diphenylethane derivatives | |
| EP0476944B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| HUT72299A (en) | Novel selective aromatase inhibiting heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031214 |