NO170080B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (substituert aralkyl) heterocykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (substituert aralkyl) heterocykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO170080B
NO170080B NO882628A NO882628A NO170080B NO 170080 B NO170080 B NO 170080B NO 882628 A NO882628 A NO 882628A NO 882628 A NO882628 A NO 882628A NO 170080 B NO170080 B NO 170080B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
formula
compound
cyano
substituent
Prior art date
Application number
NO882628A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170080C (no
NO882628L (no
NO882628D0 (no
Inventor
Philip Neil Edwards
Michael Stewart Large
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10618970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO170080(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO882628D0 publication Critical patent/NO882628D0/no
Publication of NO882628L publication Critical patent/NO882628L/no
Publication of NO170080B publication Critical patent/NO170080B/no
Publication of NO170080C publication Critical patent/NO170080C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av (substituert-aralkyl)heterocykliske forbindelser, spesielt slike forbindelser som er egnet som nemmere av enzymet aromatase.
Aromatase er et enzym som bevirker aromatisering av ring
A ved den metabolske dannelse av forskjellige steroidhormoner. Forskjellige typer cancer, for eksempel brystkreft, avhenger
av sirkulerende steroidhormoner som har en aromatisk ring A. Slike kreftformer kan behandles ved å fjerne kilden av steroidhormoner med aromatisert A-ring, for eksempel ved kombinasjon av oophorektomi og adrenalektomi. En alternativ måte for å oppnå den samme effekt består i å gi en kjemisk forbindelse som hemmer aromatiseringen av steroidringen A, og forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er egnet for dette formål.
Det er kjent en rekke forbindelser med aromatase-hemmende aktivitet, hvorav den klinisk viktigste er aminoglutetimid. Aminoglutetimid har imidlertid den svakhet at den påvirker
andre sider ved steroidmetabolismen, med den følge at bruk ofte medfører uønskede bivirkninger. Det er et særlig formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe aromatase-
hemmende forbindelser med færre uønskede bivirkninger enn aminoglutetimid.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en
fremgangsmåte for fremstilling av (substituert-aralkyl)-heterocykliske forbindelser med formel I, hvor R er et radikal med formelen R 5 R 6 R 7 C- hvor R 5 er et karbamoyl-, cyano-eller hydroksy-radikal, et 1-6C 1-hydroksy-alkyl-, alkyltio-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl-radikal, et 2-cyanoetylradikal eller et 2-6C-alkanoyl-radikal; R 6 og R 7, som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom, et l-6C-alkyl- eller deuterioalkyl-radikal, eller R og R 7,
sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, kan danne en 3- til 6-leddet ring;
R 2 er et hydrogen- eller halogenatom, et cyano- eller nitro-radikal eller et l-6C-alkyl- eller halogenalkyl-radikal;
R 3 er et hydrogen- eller halogenatom, karbamoyl-, cyano-,
nitro-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, l-6C-alkyl-, halogen-l-4C-alkyl- eller 2-6C-alkanoyl- eller alkoksy-5 6 7 karbonyl-radikal, eller et radikal med formelen R R RC- som definert ovenfor;
A er et metylen- eller etylen-radikal som eventuelt har én eller flere substituenter valgt fra deuterium- og halogenatomer, cyano- og hydroksy-radikaler, og l-6C-alkylradikaler, forutsatt at når A er knyttet til R4 gjennom et nitrogenatom derav, kan det ikke ha en hydroksy-, alkoksy-eller alkanoyloksy-substituent på nabokarbonatomet til slike nitrogenatomer;
og R<4> er et 1H-1,2,4-triazol-l-yl-, 4H-l,2,4-triazol-4-yl-, lH-imidazol-l-yl-, 5-cyano-lH-imidazol-l-yl-, 3-pyridyl- eller 5-pyrimidinyl-radikal, eller et lH-imidazol-l-yl-radikal som i 5-stilling har en l-6C-alkylsubstituent;
? 3 6 7
forutsatt at når R , R , R og R er hydrogen, da er A et
4 . 5
metylenradikal og R et 3-pyridylradikal og R ikke et cyano-, hydroksy- eller hydroksymetyl-radikal, og når R 5 er et
2 3 7
hydroksyradikal, R , R og R er hydrogen, da er A et
4 . 6 metylenradikal og R et 3-pyridylradikal, og R ikke et metyl-eller et 2-klor-l-metyletyl-radikal, og forutsatt at når R<5> er et metoksykarbonylradikal, R 2 , R 3 , R 6 og R 7 er hydrogen og A er et metylenradikal, da er R 4 ikke et lH-imidazol-l-yl-radikal; samt de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
En passende betydning for R<5> når den er et hydroksyalkyl-radikal, eller for et hydroksyalkylradikal i R3 når den er en gruppe med formel R<5>R<6>R<7>C, er for eksempel et hydroksymetyl-, 1-hydroksyetyl-, 1-hydroksy-l-metyletyl-, 1-hydroksypropyl-, 1-hydroksy-l-metylpropyl-, l-hydroksy-2-metylpropyl-, 1-hydroksybutyl-, 1-hydroksypentyl- eller 1-hydroksyheksyl-radikal.
En passende betydning for R<5> når den er et alkyltioradikal, eller ior et alkyltioradikal i R<3> når den er en gruppe med formel R<5>R6R<7>C, er for eksempel et metyltio-, etyltio-, propyltio-, isopropyltio-, butyltio-, isobutyltio-, sek-butyltio-, tert-butyltio-, pentyltio-, neopentyltio- eller
heksyltio-radikal.
En passende betydning for R<5> når den er et alkylsulfinylradikal, eller for et alkylsulfinylradikal i R<3> når den er en gruppe med formel R<5>R<6>R<7>C, er for eksempel et metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, propylsulfinyl-, isopropylsulfinyl-, butylsulfinyl-, isobutylsulfinyl-, sek-butylsulfinyl-, tert-butylsulfinyl-, pentylsulfinyl-, neopentylsulfinyl- eller heksyl-sulfinyl-radikal.
En passende betydning for R<5> når den er et alkylsulfonyl-radikal, eller for et alkylsulfonylradikal i R<3> når den er en gruppe med formel R<5>R<6>R<7>C, er for eksempel et metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, propylsulfonyl-, isopropylsulfonyl-, butylsulfonyl-, isobutylsulfonyl-, sek-butylsulfonyl-, tert-butylsulfonyl-, pentylsulfonyl-, neopentylsulfonyl- eller heksyl-sulfonyl-radikal.
En passende betydning for R<3> eller R<5> når en av dem er et alkanoylradikal, eller for et alkanoylradikal i R<3> når den er en gruppe med formel R5R6R<7>C, er for eksempel et acetyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl- eller heksanoyl-radikal.
En passende betydning for R<2>, R<6> eller R<7> når en hvilken som helst av dem er et alkylradikal, eller for en eventuell alkylsubstituent i A, er for eksempel et metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, pentyl-, neopentyl- eller heksyl-radikal.
En passende betydning for R<6> eller R7 når en en dem er et deuterioalkylradikal, er for eksempel et trideuterio-metylradikal.
En passende betydning for R<2> når den er et halogenalkylradikal, er for eksempel et mono-, di- eller tri-klormetyl-, mono-, di- eller trifluormetyl-, 2,2,2-triklor-eller trifluoretyl-, 1,2,2-triklor- eller trifluoretyl-, pentafluoretyl-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl-, 2,2-diklor-3,3,3-trifluorpropyl-, 4,4,4-trifluorbutyl-, 5,5,5-trifluorpentyl- eller 6,6,6-trifluorheksyl-radikal.
En passende betydning for R<2> når den er et halogenatom, er for eksempel et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Passende betydninger for A, når den er et substituert metylen- eller etylen-radikal, er for eksempel et etyliden-, propyliden-, butyliden-, 1- eller 2-metyletylen-, 1,2-dimetyl-etylen-, dideuteriometylen-, difluormetylen-, hydroksy-metylen-, cyanometylen-, karbamoylmetylen- og 1-hydroksyetylen- (hvori C-l av etylenet er knyttet til benzenringen) radikaler.
Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er for eksempel hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, fosfater og toluen-p-sulfonater.
Når A har én eller flere av de ovennevnte substituenter, kan ett eller begge karbonatomene i A være asymmetrisk substituert, og det karbonatom som har substituentene R<1>, R<2>,
R<3> kan også være asymmetrisk substituert, slik at de nye forbindelsene kan forekomme i racemiske eller optisk aktive former. Det er alminnelig kjent hvorledes slike optisk aktive former og meso-former kan syntetiseres og separeres, og hvorledes deres respektive aromatase-hemmende egenskaper bestemmes.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formel I utgjøres av forbindelser hvor R<5> er et cyanoradikal, R3 er et radikal med formel R<5>R<6>R<7>C, hvori R<5> er et cyano- eller hydroksy-radikal, og R4 er et lH-imidazol-l-yl- eller 1H-1,2,4-triazol-l-yl-radikal, og spesielt foretrukket er slike forbindelser hvor R<6> og R<7> både i gruppen R<5>R<6>R7C og i R<3>, er metyl- eller trideuteriometyl-radikaler og A er et metylen-eller dideuteriometylen-radikal.
Spesielt foretrukne forbindelser er de forbindelsene som er beskrevet i Eksempel 1, 9, 33, 53 og 54, hvilket vil si henholdsvis 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-fenylen]-di(2-metylpropionitril), 2,2'-[5-(imidazol-l-ylmetyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), 2-[3-(l-hydroksy-l-metyletyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenyl]-2-metylpropionitril, 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl-l,3-fenylen]di(2-trideuteriometyl-3,3,3-trideuteriopropionitril) og 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) .
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen etter følgende fremgangsmåter, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R og A, om intet annet er angitt, har de ovenfor definerte betydninger: (a) omsetning av en forbindelse med formel II, hvor X er en kjent utskiftbar utgående gruppe, med en heterocyklisk forbindelse med formel R<4>H eller med et reaktivt metallderivat derav, eller med et beskyttet derivat derav, hvori et nitrogenatom som ikke skal inngå i reaksjonen med forbindelsen II, er beskyttet med en kjent nitrogen-beskyttende gruppe, hvoretter den beskyttende gruppe fjernes; eller (b) for de forbindelser hvor A er et hydroksymetylenradikal eller et eventuelt substituert 2-hydroksyetylenradikal, hvor C-l i etylenradikalet er knyttet til benzenringen, omsetning av en oksoforbindelse med formel III, hvor A<1> er en direkte binding eller et metylenradikal, eventuelt substituert som definert ovenfor, og R<8> er en av de ovenfor definerte eventuelle substituenter i A, med et alkalimetallderivat av en heterocyklisk forbindelse med formel R<4>H; eller (c) for de forbindelser hvor A er et 1-hydroksyetylenradikal, hvor C-l av etylenradikalet er knyttet til benzenringen, omsetning av et epoksyd med formel IV, enten som sådant eller dannet in situ under omsetningen, med en heterocyklisk forbindelse med formel R<4>H; eller (d) for de forbindelser hvor R4 er et 5-cyanoimidazol-l-ylradikal, omsetning av den korresponderende 5-oksimino-imidazol-l-yl-forbindelse med et dehydreringsmiddel; eller
(e) for de forbindelser hvor R<1> er et radikal med formel
c rr *y pr
R R R C hvor R er et karbamoylradikal, omsetning av den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R<1> er et radikal
5 6 7 5
med formel R R R C hvor R er et 2-6C alkoksykarbonylradikal, med ammoniakk;
hvoretter om det er ønskelig
(i) en forbindelse med formel I, hvor R<2>, R<3> eller R<5> er et cyanoradikal, hydrolyseres med en syre for å danne en forbindelse med formel I som har en korresponderende karbamoylsubstituent; eller (ii) en forbindelse med formel I, hvor R<3> eller R<5> er et alkoksykarbonylradikal, omsettes med ammoniakk, piperidin eller morfolin for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3 >eller R<5> er en korresponderende karbamoylsubstituent, eller R<3 >er en korresponderende piperidinokarbonyl- eller morfolinokarbonyl-substituent; eller (iii) en forbindelse med formel I, hvor R<3> eller R<5> er et karbamoylradikal, dehydreres med et syreanhydrid for å danne en forbindelse med formel I som har en tilsvarende cyanosubstituent; eller (iv) en forbindelse med formel I, hvor R<3> eller R<5> er en alkoksykarbonylsubstituent, reduseres til en forbindelse med formel I som har en korresponderende hydroksymetylsubstituent; eller (v) en forbindelse med formel I, hvor R<5> er et hydroksyalkylradikal, omsettes med et halogeneringsmiddel for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<5> er en korresponderende halogenalkylsubstituent; eller (vi) en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en halogenalkylsubstituent, omsettes med et alkalimetallcyanid for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en gruppe med formel R5R6R7 som er en cyanoalkylsubstituent; eller (vii) en forbindelse med formel I, hvor R<3> er et halogenalkylradikal, omsettes med et alkalimetallalkyltiolat for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en gruppe R<5>R6R7C, hvori R<5> er en alkyltiosubstituent; eller (viii) en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en gruppe R<5>R<6>R<7>C hvori R<5> er et alkyltioradikal, omsettes med et oksydasjonsmiddel til en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en gruppe R5R<6>R<7>C, hvori R<5> er et alkylsulf inyl- eller alkylsulf onyl-radikal; eller
(ix) en forbindelse med formel I, hvor R<3> er et
alkoksykarbonylradikal, omsettes med et
alkylmagnesiumhalogenid for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3> er et korresponderende hydroksyalkylradikal; eller (x) en forbindelse med formel I, hvor A har en hydroksy-substituent, omsettes med et halogeneringsmiddel for å danne en korresponderende forbindelse med formel I, hvor A har en halogensubstituent; eller
(xi) en forbindelse med formel I, hvor A har en halogensubstituent, hydrogeneres til en korresponderende forbindelse med formel I, hvor A mangler utgangsforbindelsens halogensubstituent; eller
(xii) en forbindelse med formel I, hvor R<5> er et 1-hydroksyalkylradikal, hvori C-l har et hydrogenatom, oksyderes til en forbindelse med formel I, hvor R<5> er et alkanoylradikal; eller
(xiii) en forbindelse med formel I, hvor A er et 1-hydroksyetylenradikal, hvori C-l i etylenradikalet er knyttet til benzenringen, omdannes til en forbindelse med formel I, hvor A er et etylenradikal, ved suksessiv omsetning med et halogeneringsmiddel for å danne den korresponderende 1-halogen-etylenforbindelse, dehydrohalogenering av 1-halogenetylenforbindelsen til den korresponderende forbindelse hvor A er vinylen og hydrogenering av sistnevnte forbindelse hvor A er vinylen; eller
(xiv) en forbindelse med formel I, hvor R5 er et 2-6C-alkanoylradikal, reduseres til en forbindelse med formel I, hvor R<5> er et 1-hydroksyalkylradikal; eller
(xv) en forbindelse med formel I, hvor R<3> er et radikal 5 6 7 5
med formelen R R R C - hvor R er et hydroksyalkyl-radikal og
6 7
R og R er alkylradikaler, omsettes med et trialkylsilan for
å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3> er et alkylradikal; eller
(xvi) en forbindelse med formel I, hvor R<3> er et halogenatom, omsettes med et metallcyanid for å danne en forbindelse med formel I hvor R<3> er et cyanoradikal.
I prosess (a) er en passende betydning for den kjente utskiftbare utgående gruppe X eksempelvis et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom, eller et alkylsulfonyloksy-eller arylsulfonyloksy-radikal, for eksempel et mesyloksy-eller tosyloksy-radikal, eller et hydroksyradikal. Når X er et hydroksyradikal, foretas omsetningen fortrinnsvis i trifluoreddiksyre. Et passende metallderivat av en heterocyklisk forbindelse med formel RAH er et alkalimetallderivat som natrium 1H-1,2,4-triazol eller 3-pyridyl-litium. En passende kjent nitrogen-beskyttende gruppe for et nitrogenatom i R<4>H som ikke skal inngå i reaksjonen med forbindelse II, er for eksempel et tritylradikal. En slik trityl-beskyttende gruppe kan lett fjernes ved behandling med syre. Eksempler på bruk av en slik beskyttet heterocyklisk forbindelse finnes i Eksemplene 5 og 6, hvor R<*>H er 4-metyl-l-trityl-imidazol, hvilket fører til de ønskede 5-metyl-l-imidazolylprodukter i stedet for til de uønskede 4-metyl-l-imidazolyl-isomerene.
Forbindelsen med formel II, hvor X er et bromatom, og som benyttes som utgangsmateriale i prosess (a), kan oppnås ved vanlige relativt enkle standardmetoder hvor et passende substituert alkylbenzen bromeres. For eksempel ble 3,5-bis(brommetyl)toluen V omsatt med kaliumcyanid til 3,5-bis(cyanometyl)toluen VI som så ble alkylert med et jodalkan R<6>I eller R<7>I for å danne VII, som så ble bromert med N-bromsuccinimid for å gi det ønskede utgangsmateriale II, X=Br.
Utgangsmaterialer med formel II, hvor X er klor, alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy, kan likeledes oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel ble metyl 3,5-dimetylbenzoat VIII bromert med N-bromsuccinimid for å gi 3,5-bis(brommetyl)-forbindelsen IX som så ble omdannet som beskrevet ovenfor til det korresponderende dinitril X og alkylerte dinitril XI. Forbindelse XI ble deretter redusert, for eksempel med litiumborhydrid, til den korresponderende alkohol XII som så ble omdannet enten til utgangsmaterialet med formel II, hvor X er klor, ved omsetning med tionylklorid eller fosforylklorid, eller til et utgangsmateriale med formel II, hvor X er et alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksy-radikal, ved omsetning med et passende alkylsulfonylklorid eller arylsulfonylklorid, for eksempel mesylklorid eller tosylklorid. Utgangsmaterialer med formel II som har en av de ovenfor definerte substituenter, kan oppnås ved lignende prosesser.
Utgangsmaterialer med formel II hvor X er et hydroksy-radikal, kan på lignende måte fremstilles etter konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet ovenfor for forbindelse XII. Tilsvarende utgangsmaterialer hvor A er en alkylert metylengruppe, kan oppnås ved å omsette en metoksy-karbonylforbindelse, som for eksempel forbindelse XI, med et Grignard-reagens, for eksempel metylmagnesiumklorid.
I prosess (b) er passende alkalimetallderivater av en heterocyklisk forbindelse med formel R<4>H, slike som er beskrevet ovenfor under prosess (a).
Okso-forbihdelsen med formel III benyttet som utgangsmateriale i prosess (b), kan oppnås ved oksydasjon av den korresponderende hydroksyalkylforbindelse (for eksempel forbindelse XIII), for eksempel med pyridiniumklorkromat.
Epoksydet med formel IV, benyttet i prosess (c), kan oppnås ved å omsette et aldehyd III med
trimetylsulfoksoniumjodid i nærvær av en base, for eksempel kaliumhydroksyd. Epoksydet kan isoleres som sådant og deretter omsettes med en heterocyklisk forbindelse R<*>H, eller dannes in situ ved sammen å omsette aldehydet III,
trimetylsulfoksoniumjodidet og den heterocykliske forbindelse R<4>H i én reaksjon.
I prosess (d) er et passende dehydreringsmiddel for eksempel trifluoreddiksyreanhydrid.
I den eventuelle prosess (i) er en passende syre for bruk i hydrolyseprosessen eksempelvis saltsyre eller svovelsyre.
I den eventuelle prosess (iii) er et passende syreanhydrid for eksempel trifluoreddiksyre-anhydrid.
Reduksjonen under den eventuelle prosess (iv) kan utføres med for eksempel et metallhydrid som reduksjonsmiddel, for eksempel med litiumaluminiumhydrid eller litiumborhydrid.
Et passende halogeneringsmiddel for bruk i de eventuelle prosessene (v), (x) og (xiii) er for eksempel tionylklorid eller fosforylklorid.
I prosess (vi) er et passende alkalimetallcyanid for eksempel kaliumcyanid eller natriumcyanid.
Oksydasjonen i den eventuelle prosess (viii) kan utføres ved for eksempel å benytte et derivat av en persyre, for eksempel natriumperjodat, pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre.
I den eventuelle prosess (x) er et passende halogeneringsmiddel for å oppnå fluorsubstituerte forbindelser, eksempelvis dietylamino-svoveltrifluorid.
I den eventuelle prosess (xi) kan hydrogeneringen foretas over en metallkatalysator, for eksempel palladium, platina eller nikkel, ved normal temperatur og normalt trykk.
Oksydasjonen i den eventuelle prosess (xii) kan utføres med for eksempel dimetylsulfoksyd og oksalylklorid, Jones's reagens eller perjodinan.
I den eventuelle prosess (xiii) kan dehydrohalogeneringen foretas med en base, for eksempel natriumtriazol, et natrium-(lavere alkoksyd) eller natriumhydroksyd.
I den eventuelle prosess (xiv) er et passende reduksjonsmiddel for eksempel natriumborhydrid.
I den eventuelle prosess (xv) er et passende trialkylsilan for eksempel trietylsilan i trifluoreddiksyre.
I den eventuelle prosess (xvi) er en passende halogensubstituent for eksempel et bromatom, og et passende metallcyanid for eksempel kobber(I)cyanid.
Prosessene (a) til (d) og eventuelle etterfølgende prosesser (i) til (xiii) kan utføres som angitt eller påskyndes eller fullføres under oppvarming.
Som angitt ovenfor er forbindelsene med formel I egnede aromatase-hemmere. Aromatase-hemming kan påvises ved hjelp av følgende undersøkelser:
DEMONSTRASJON AV IN VITRO AKTIVITET
Aromatase-hemmende aktivitet ble målt ved å benytte enzymer i mikrosomale fraksjoner av fullbårne humane placenta som beskrevet av Ryan, J. Biol. Chem., 234. 268, 1959. Enzym-aktiviteten ble bestemt ved å måle mengden av tritiert vann frigjort fra 0,5 mikromolar (1/8, 2/ 3-3H)testosteron etter 20 minutters inkubering ved 37°. Den anvendte metode var i det vesentlige som beskrevet av Thomson & Siiteri, J. Biol. Chem., 249. 5364, 1974, bortsett fra at testosteron ble benyttet i stedet for androstendion. Testforbindelsene ble oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO) og deretter fortynnet for å oppnå sluttkonsentrasjoner på 2, 0,2 eller 0,02 mikrogram/ml. Reaksjonen ble utløst ved tilsetning av 50 mikroliter mikrosom-suspensjon til 50 mikroliter av en oppløsning inneholdende substrat (testosteron) og kofaktorene (NADPH glukose-6-fosfat og glukose-6-fosfat-dehydrogenase) og enten kun DMSO eller en DMSO-oppløsning av testforbindelsen. Det ble foretatt trippel-bestemmelse av hver konsentrasjon av testforbindelse. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 200 mikroliter 5% (vekt/volum) suspensjon av aktivkull i 0,5%
(vekt/volum) oppløsning av dekstran T70 i vann. Etter 1 time ble kullet frasentrifugert og 150 mikroliter av supernatanten uttatt, hvorpå mengden av tritiert vann ble bestemt ved bruk av en væske-scintillasjonsteller. Telleverdien i supernatant fra inkuberinger uttrykt som % andel av telleverdien i supernatant fra inkuberinger som kun inneholdt DMSO, ble betraktet som mål for enzymhemming forårsaket av testforbindelsen.
DEMONSTRASJON AV IN VIVO AKTIVITET
Aktivitet in vivo ble demonstrert gjennom ovulasjonshemming i hunnrotter. Daglige vaginale utstryk ble tatt fra rotter som ble holdt i bur under kontrollerte lysbetingelser (lys på kl. 06.00 til 20.00), og de som hadde et utstryksmønster som stemte overens med en 4 dagers ovulerings-cyklus ble valgt ut. Disse rottene ble gitt en enkelt dose av testforbindelsen enten kl. 16.00 på dag 2 av cyklusen eller kl. 12.00 på dag 3 av cyklusen. Rottene ble deretter avlivet om morgenen på dag 4 av cyklusen -ca. 64 timer etter 2.dags-behandling eller ca. 4 6 timer etter 3.dags-behandling - og forekomst eller ikke i egglederne fastslått. Forekomst av egg indikerte at ovulasjon hadde funnet sted.
Uten behandling viste det seg at ovulering hadde funnnet sted hos flere enn 95% av rottene med 4 dagers ovulerings-cyklus ved tidspunktet for post-mortem-undersøkelsen. Ved en effektiv dose hindret aromatase-hemmere ovulering, dvs. egg forekom ikke i egglederne.
I de ovenfor omtalte undersøkelser er forbindelsene med formel I aktive i konsentrasjoner på mindre enn 10 mikrogram/ml (in vitro), og foretrukne forbindelser med formel I er aktive ved konsentrasjoner lavere enn 0,1 mikrogram/ml (in vitro) og 1,0 mg/kg (in vivo), og i disse doser har det ikke vært registrert noen toksisitet.
Et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat består av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I sammen med et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akséptabelt fortynnings-eller bæremiddel.
Preparatene kan være i en konvensjonell farmasøytisk form egnet for oral administrasjon, for eksempel en tablett, en kapsel, en emulsjon eller en vandig eller oljebasert oppløsning eller suspensjon. Preparatene kan inneholde konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer og kan fremtilles ved konvensjonell farmasøytisk teknikk.
Foretrukne farmasøytiske eller veterinærmedisinske preparater er tabletter og kapsler som inneholder fra 0,1 til 100 mg, fortrinnsvis 0,25 til 25 mg, av en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen.
I de etterfølgende eksempler er smeltepunkter angitt i °C. Hurtigkromatografi (flash column chromatography) ble utført på silikagel (Merck Kieselgel 60H).
Eksempel 1
En blanding av 2 , 2 ' - (5-metyl-l., 3-f enylen) di (2-metylpropionnitril), (2,26 g), N-bromsuccinimid (1,78 g), benzoylperoksyd (0,05 g) og karbontetraklorid (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt og filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dimetylformamid (20 ml), tilsatt natriumtriazol (1,8 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat, for å gi 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) , smp. 81-82° etter krystallisasjon fra etylacetat/cykloheksan.
5-metyl-l,3-fenylenforbindelsen benyttet som utgangsmateriale i prosessen ovenfor, kan fremstilles som følger: En blanding av 3,5-bis(brommetyl)toluen (30 g), tetrabutylammoniumbromid (1 g), kaliumcyanid (17,6 g), diklormetan (100 ml) og vann (30 ml) , ble kraftig omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble hurtigkromatografert under eluering med petroleter (kp. 60-80°): etylacetat (3:1 volumdeler), for å gi 2,2'-(5-metyl-l,3-fenylen)diacetonitril, smp. 73-74°, etter krystallisasjon fra karbontetraklorid.
En blanding av dette diacetonitril (11,5 g), jodmetan
(42 g) og dimetylformamid (150 ml) ble avkjølt og omrørt i et isbad, hvorunder natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje, 15 g) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 1 time. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer, hvorpå vann (500 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble krystallisert fra karbontetraklorid for å gi det ønskede 5-metyl-1,3-fenylen-utgangsmateriale, smp. 126-127°.
Eksempel 2- 4
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av den passende 5-metyl-l,3-disubstituerte fenylen-forbindelse som utgangsmateriale, for å gi de følgende forbindelser:
Anmerkninger.
1. NMR i deuteriokloroform: S 8,12 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,35 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,1 (1H, m), 5,37 (2H, s), 1,92 (3H, s), 1,70 (6H, s), 1,48 (6H, s). 2. Det nødvendige 2-metyl-2-[5-(1,l-dimetyl-2-oksopropyl)-3-tolyl]propionitril-utgangsmaterialet benyttet i Eksempel 2 og 1,1'-(5-metyl-l,3-fenylen)di(1,l-dimetyl-2-propanon) benyttet i Eksempel 3, ble oppnådd som følger: En oppløsning av metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (3M, 1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2,2'-(5-metyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) (0,45 g) i tetrahydrofuran og kokt under tilbakeløpskjøling i argonatmosfære i 6 timer.
Blandingen ble avkjølt, behandlet med 2N saltsyre (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med etylacetat, hvorpå de kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi. Eluering med diklormetan:cykloheksan (2:1 volumdeler) ga det nødvendige utgangsmateriale for Eksempel 2, smp. 37-39° og påfølgende eluering med diklormetan ga det nødvendige utgangsmateriale for Eksempel 3, smp. 81-82°.
3. Hydrokloridsalt.
4. Utgangsmaterialet metyl 5-(1-cyano-l-metyletyl)-3-toluat ble oppnådd som følger: En blanding av metyl 3,5-dimetylbenzoat (10 g), N-bromsuccinimid (11,94 g), benzoylperoksyd (0,1 g) og karbontetraklorid (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt og filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi og eluering med etylacetat:petroleter (kp. 60-80°), (3:97 volumdeler) og ga metyl 5-brommetyl-3-toluat som en olje som deretter ble benyttet i stedet for 3,5-bis(brommetyl)toluen i fremgangsmåten beskrevet i annen del av Eksempel 1, for å gi metyl 5-cyanometyl-3-toluat, smp. 56-57° etter krystallisasjon fra cykloheksan og deretter det nødvendige utgangsmateriale metyl 5-(1-cyano-l-metyletyl)-3-toluat, smp. 50-51° etter krystallisasjon fra heksan.
Eksempel 5
En blanding av metyl 3-brommetyl-5-(1-cyano-l-metyletyl)-benzoat (0,7 g), 4-metyl-l-tritylimidazol (0,8 g) og acetonitril (2 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet av 3-[3-(l-cyano-l-^metyletyl) -5-metoksykarbonylbenzyl ] -4-metyl-l-tritylimidazoliumbromid ble vasket med dietyleter (2 x 10 ml) og residuet behandlet med iseddik (4 ml) og vann (1 ml) og oppvarmet til 90° i 15 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann (20 ml) og vasket med dietyleter, hvoretter den vandige fase ble gjort alkalisk med 10N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert og inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med metanol:kloroform (1:49 volumdeler) for å gi metyl 5-(1-cyano-l-metyletyl)-3-(5-metylimidazol-l-ylmetyl)benzoat, smp. 101-104°.
Det 4-metyl-l-tritylimidazol som ble benyttet i prosessen ovenfor ble fremstillet som følger: En blanding av tritylklorid (17 g), trietylamin (8,5 ml), 4-metylimidazol (5 g), og toluen (40 ml) ble omrørt ved 80° i 4 timer og filtrert, hvorpå faststoffet ble vasket med toluen. Det ble deretter fordelt mellom vann og kloroform, og klorformoppløsningen ble fraskilt, tørket og kombinert med det tørkede toluenfiltrat. De kombinerte organiske oppløsningene ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble utgnidd med dietyleter for å gi 4-métyl-l-tritylimidazol, smp. 214-216°.
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5 ble gjentatt ved bruk av 2,2'-(5-brommetyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) som utgangsmateriale for å oppnå 2,2'-[5-(5-metylimidazol-l-yl) -1, 3-fenylen]di (2-metylpropionitril) , smp. av hydrokloridsaltet, 183-185°, krystallisert fra etylacetat.
Eksempel 7
En blanding av 2,2'-[5-(1-kloretyl)-1,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), (0,35 g), natriumtriazol (0,25 g) og dimetylformamid (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter tilsatt vann (20 ml), hvorpå blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert og inndampet til tørrhet og residuet renset ved hurtigkromato-graf i under eluering med etylacetat for å gi 2,2'-[5-(1-[1H-1,2,4-triazol-l-yl]etyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), krystallisert som hydrokloridet fra aceton, smp. 168-170°.
Det 5-(1-kloretyl)-1,3-fenylen-derivat som ble benyttet som utgangsmateriale i prosessen ovenfor kan fremstilles som følger: En oppløsning av 2,2'-(5-hydroksymetyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) (1,9 g) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med pyridiniumklorkromat (2,15 g) og omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble underkastet hurtigkromatografi under eluering med diklormetan for å gi 2,2'-(5-formyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 145-147°.
Denne forbindelse (0,48 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) og oppløsningen omrørt ved 0° under argonatmosfære samtidig med at en oppløsning av metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (3M, 0,7 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer og deretter tilsatt en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid, hvorpå blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi 2,2'-[5-(1-hydroksyetyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) som ble benyttet uten videre rensing. Forbindelsen ble oppløst i diklormetan (5 ml) og isavkjølt samtidig som pyridin (0,16 g) og deretter tionylklorid (0,36 g) dråpevis ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann, og eterfasen fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi det ønskede 2,2'-[5-(1-kloretyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 8
En oppløsning av 2,2'-(5-klormetyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) (0,23 g) og 1H-1,2,4-triazol (0,35 g) i acetonitril (2 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom IN vandig kaliumhydrogenkarbonat-oppløsning og etylacetat, hvorpå den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble renset ved hurtigkromatografi. Eluering med metanol:kloroform (1:49 volumdeler), ga 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), som var identisk med produktet fra Eksempel 1, hvorpå videre eluering med metanol:kloroform (2:23 volumdeler) ga 2,2'-[5-(4H-1,2,4-triazol-4-ylmetyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 158-161°.
Klormetyl-forbindelsen benyttet som utgangsmateriale i prosessen ovenfor kan fremstilles som følger: En blanding av metyl 3,5-dimetylbenzoat (6 g), N-bromsuccinimid (13 g), benzoylperoksyd (50 mg) og karbontetraklorid (150 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble krystallisert fra cykloheksan for å gi metyl 3,5-bis(brommetyl)benzoat, smp. 99-101°.
Metyl 3,5-bis(brommetylJbenzoatet ble behandlet med kaliumcyanid på lignende måte som beskrevet i annen del av Eksempel 1, for å gi metyl 3,5-bis(cyanometyl)benzoat, smp. 90-92°, som deretter ble alkylert med metyljodid som beskrevet i siste del av Eksempel 1, for å gi metyl 3,5-bis(1-cyano-l-metyletyl) benzoat, smp. 83-85°.
En blanding av metyl 3,5-bis(1-cyano-l-metyletyl)benzoat (5,6 g), litiumborhydrid (0,44 g) og tetrahydrofuran (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og omrørt samtidig som 2N vandig saltsyre dråpevis ble tilsatt inntil oppløsningen forble sur, og blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med IN vandig kaliumbikarbonatoppløsning og deretter tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi 2,2'-(5-hydroksymetyl-1,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 151-153°, som ble benyttet uten videre rensing.
En oppløsning av 2,2'-(5-hydroksymetyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) (3,8 g) og pyridin (1,58 g) i diklormetan (10 ml) ble omrørt og avkjølt i et isbad, samtidig som tionylklorid (3 g) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat og den organiske fase fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi 2,2'(5-klormetyl-1,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 9- 16
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8 ble gjentatt ved å benytte det passende klormetyl- eller brommetyl-derivat og det passende heterocykliske utgangsmateriale for å gi følgende forbindelser:
Anmerkninger
1. Krystallisert fra toluen/petroleter (kp. 60-80°) .
2. NMR i deuteriokloroform: S 8,12 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,35-7,6 (3H, m), 7,2 (1H, m), 5,39 (2H, s), 1,72 (6H, s) . 3. NMR i deuteriokloroform: S 8,2 (2H, s), 7,25-7,55 (3H, m), 7,1 (1H, m), 5,2 (2H, s), 1,7 (6H, s). 4. NMR i deuteriokloroform: S 8,12 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,5 (2H, d), 7,3 (2H, d), 5,4 (2H, s), 1,72 (6H, s).
5. Hydrokloridsalt.
Forbindelsen fra Eksempel 9 ble fremstillet fra klormetyl-utgangsmaterialet beskrevet i Eksempel 8; og forbindelsene fra Eksempel 10-16 ble fremstillet fra de korresponderende brommetyl-utgangsmaterialer ved å følge den reaksjonsrekkefølge som er beskrevet i annen del av Eksempel 1, og benyttet uten videre rensing.
Eksempel 17
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8 ble gjentatt ved å benytte imidazol i stedet for 1,2,4-triazol og 2,2'-[5-(l-kloretyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) (oppnådd som beskrevet i annen del av Eksempel 7) som utgangsmaterialer, for å gi 2,2'-[5-(1-[imidazol-l-yl]etyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril, smp. 77-80°.
Eksempel 18
En oppløsning av 2-metyl-2-[3-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl]-propionitril, oppnådd som beskrevet i Eksempel 10 (0,2 g) i konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble holdt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet til 5 ml med isvann, nøytralisert med konsentrert vandig ammoniakk og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med metanol:kloroform (2:23 volumdeler), for å gi 2-metyl-2-[3-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl]propionamid, smp. 79-82°.
Eksempel 19- 20
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 18 ble gjentatt ved som utgangsmateriale å benytte produktet fra Eksempel 1, for å oppnå 2-[3-(1-cyano-l-metyletyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) f enyl] -2 -metylpropionamid (eluert fra hurtigkromatografikolonnen med metanol:etylacetat, 1:3 volumdeler), smp. 134-135°; og 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-fenylen]di(2-metylpropionamid), smp. 51-53°, eluert fra hurtigkromatografikolonnen med metanol:etylacetat (1:2 volumdeler).
Eksempel 21
Produktet fra Eksempel 16 (0,12 g) og konsentrert vandig ammoniakk (3 ml) ble blandet og omrørt sammen ved romtemperatur i 72 timer. Det uløselige produkt ble frafiltrert, vasket" med vann og tørket for å gi 3-(1-cyano-l-metyletyl)-5-(imidazol-l-ylmetyl) benzamid, smp. 149-150°.
Eksempel 22
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 21 ble gjentatt ved å benytte produktet fra Eksempel 4 som utgangsmateriale for å oppnå 3-(1-cyano-l-metyletyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-benzamid, smp. 144-145°.
Eksempel 23
En blanding av produktet fra Eksempel 22 (0,41 g), pyridin (0,25 ml) og 1,4-dioksan (5 ml) ble omrørt samtidig som trifluoreddiksyreanhydrid (0,24 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende oppløsning ble holdt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med vann (10 ml), gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet og residuet renset ved hurtigkromatografi under eluering med metanol:kloroform (3:97 volumdeler) for å gi 3-(1-cyano-l-metyletyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) benzonitril , smp. 90-92°.
Eksempel 24
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23 ble gjentatt ved å benytte produktet fra Eksempel 21 som utgangsmateriale for å gi 3-(1-cyano-l-metyletyl)-5-(imidazol-l-ylmetyl)-benzonitril, smp. 89-92°.
Eksempel 25
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 22 ble gjentatt ved å benytte piperidin i stedet for vandig ammoniakk under oppvarming til 80° i 72 timer, for å gi 2-metyl-2-[3-piperidinokarbonyl-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl]propionitril. NMR i deuteriokloroform, S 8,2 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,48 (1H, m) , 7,44 (1H, m), 7,2 (1H, m), 5,4 (2H, s), 3,68 (2H, m), 3,27 (2H, m), 1,4-1,8 (12H, m).
Eksempel 2 6
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25 ble gjentatt ved
bruk av morfolin i stedet for piperidin for å gi 2-metyl-2-[3-morfolinokarbonyl-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl]-propionitril. NMR i deuteriokloroform, 6" 8,18 (1H, s) , 8,0 (1H, s) , 7,5 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,2 (1H, m), 5,4 (2H, s), 3,5-3,9 (8H, m) ,
1,72 (6H, s).
Eksempel 27
En blanding av produktet fra Eksempel 4 (1,5 g), litiumborhydrid (0,23 g) og tetrahydrofuran (5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter avkjølt og omrørt og dråpevis tilsatt 2N saltsyre inntil oppløsningen forble sur, hvorpå den ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og gjort basisk ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, de kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med metanol:kloroform (1:24 volumdeler), for å gi 2-[3-hydroksymetyl-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl) f enyl] -2-metylpropionitril, smp. 111-113°.
Eksempel 28
En oppløsning av produktet fra Eksempel 27 (lg) og tionylklorid (0,4 ml) i diklormetan (5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,5 timer, deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi 2-[3-klormetyl-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenyl]-2-metylpropionitril-hydroklorid, smp. 189-190° etter utgnidning med etylacetat.
Eksempel 29
En blanding av produktet fra Eksempel 28 (0,73 g), tetrabutylammoniumbromid (0,01 g), kaliumcyanid (0,52 g), diklormetan (2 ml) og vann (2 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Den ble deretter avkjølt, tilsatt vann (20 ml), hvorpå blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med metanol:etylacetat (3:97 volumdeler), for å gi 3-(1-cyano-l-metyletyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenylacetonitril. NMR i deuteriokloroform: 6" 8,18 (1H, s) , 8,0 (1H, s) , 7,42 (1H, m) , 7,38 (1H, m), 7,18 (1H, m), 5,4 (2H, s), 3,78 (2H, s), 1,72 (6H, s).
Eksempel 30
En blanding av produktet fra Eksempel 28 (0,6 g), S-metyltiouroniumsulfat (0,56 g), 10N vandig natriumhydroksyd (1 ml) og dimetylformamid (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert to ganger med diklormetan. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering metanol:etylacetat (1:49 volumdeler), for å gi 2-metyl-2-[3-metyltiometyl-5(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenyl]-propionitril. NMR i deuteriokloroform: S 8,12 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,4 (1H, m) , 7,27 (1H, m) , 7,15 (1H, m) , 5,38 (2H, s), 3,66 (2H, s), 2,0 (3H, s), 1,72 (6H, s).
Eksempel 31
En oppløsning av produktet fra Eksempel 30 (0,16 g) i metanol (0,5 ml) og tetrahydrofuran (5 ml) ble omrørt samtidig som en oppløsning av natriumperjodat (0,15 g) i vann (0,5 ml) ble tilsatt, og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer til. Vann (5 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert seks ganger med diklormetan. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet, hvoretter residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med metanol:etylacetat (1:9 volumdeler), for å gi 2-metyl-2-[3-metylsulfinylmetyl-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenyl]-propionitril. NMR i deuteriokloroform: S 8,16 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,27 (1H, m) , 7,15 (1H, m) , 5,4 (2H, s) , 3,98 (1H, d), 3,88 (1H, d) , 2,5 (3H, s) , 1,72 (6H, s) .
Eksempel 32
En oppløsning av produktet fra Eksempel 5 (0,25 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble avkjølt til 0° og omrørt under argonatmosfære, samtidig med at en oppløsning av metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (3M, 0,5 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 0,5 timer og deretter behandlet med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med metanol:etylacetat (1:19 volumdeler), for å gi 2-[3-(l-hydroksy-l-metyletyl)-5-(5-metylimidazol-l-ylmetyl)fenyl]-2-metylpropionitril, smp. 128-131° etter utgnidning med pentan.
Eksempel 33
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32 ble gjentatt ved å benytte produktet fra Eksempel 4 som utgangsmateriale, for å gi 2-[3-(1-hydroksy-l-metyletyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) fenyl] -2-metylpropionitril, smp. 152-154° etter krystallisasjon fra dietyleter.
Eksempel 34
En oppløsning av 3-brompyridin (0,31 g) i dietyleter ble omrørt og avkjølt til -70° samtidig med at en oppløsning av n-butyllitium i heksan (1,6M, 1,33 ml) og deretter 2,2'-(5-formyl-1,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) (0,48 g) ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter ekstrahert med 2N vandig saltsyre (10 ml). Det sure ekstrakt ble fraskilt, gjort basisk med ION vandig natrium-hydroksydoppløsning og ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat for å gi 2,2'-[5-(1-hydroksy-1-(3-pyridy1]metyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 117-120°.
Eksempel 35
En oppløsning av produktet fra Eksempel 34 (50 mg) i diklormetan (2 ml) og tionylklorid (0,1 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol, tilsatt 10% palladium på kull-katalysator, hvorpå blandingen ble ristet under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og atmosfæretrykk i 1 time. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat. Etylacetatfasen ble fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat, for å gi 2,2'-[5-(3-pyridylmetyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 82-84°.
Eksempel 36
En blanding av 2,2'-(5-formyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) (0,48 g), trimetylsulfoksoniumjodid (0,53 g), knust kaliumhydroksyd (0,27 g), 1H-1,2,4-triazol (0,16 g) og tert-butylalkohol (5 ml) ble omrørt ved 80° i 1 time og deretter avkjølt, fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med metanol:etylacetat (1:49 volumdeler), for å gi 2,2'-[5-(l-hydroksy-2-[1H-1,2,4-triazol-l-yl]etyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril, smp. 131-134°.
Eksempel 37
En blanding av 2,2'-[5-(E-2-[lH-l,2,4-triazol-l-yl]vinyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) (25 mg), 10% palladium på kull-katalysator (10 mg) og etylacetat (2 ml) ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og atmosfæretrykk i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi 2,2'-[5-(2-[1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl]etyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 102-104°.
Det nødvendige utgangsmateriale for bruk i prosessen ovenfor kan fremstilles som følger: En oppløsning av produktet fra Eksempel 36 (0,25 g), tionylklorid (0,2 ml) og diklormetan (2 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med etylacetat for å gi 2,2'-[5-(1-klor-2-[1H-1,2,4-triazol-l-yl]etyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril)-hydroklorid, smp. 190-192°.
En blanding av dette materialet (70 mg), natrium 1H-1,2,4-triazol (100 mg) og dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet til 90° i 2 timer og deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat:n-pentan (3:1 volumdeler), for å gi det nødvendige utgangsmateriale, smp. 108-109°.
Eksempel 38
En oppløsning av oksalylklorid (0,12 ml) i diklormetan
(2 ml) ble omrørt og avkjølt til -70° samtidig som dimetylsulfoksyd (0,12 ml) ble tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble
omrørt i 2 minutter og deretter tilsatt 2-[3-(l-hydroksyetyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenyl]-2-metylpropionitril (0,18 g) , og temperaturen ble holdt ved -70° i 10 minutter. Trietylamin (0,2 ml) ble tilsatt, hvorpå blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Vann (15 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert tre ganger med diklormetan. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med metanol:kloroform (1:99 volumdeler), for å gi 2-[3-acetyl-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenyl]-2-metylpropionitril. NMR i deuteriokloroform: S 8,2 (1H, s), 8,02 (2H, m), 7,8 (1H, m), 7,64 (1H, m), 5,45 (2H, s), 2,6 (3H, s), 1,75 (6H, s).
1-hydroksyetyl-utgangsmaterialet benyttet i prosessen ovenfor kan fremstilles som følger: Produktet fra Eksempel 27 ble etter fremgangsmåten beskrevet i første del av dette eksempel, oksydert til den korresponderende 3-formylforbindelse.
Formylforbindelsen (0,2 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (1 ml), omrørt og avkjølt til -70° under argonatomsfære, hvorpå en oppløsning av metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (3M, 0,32 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70° i 0,5 timer og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur før tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (10 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, hvorpå ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi det nødvendige 1-hydroksyetyl-utgangsmateriale som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 39- 48
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved å benytte den passende 5-metyl-l,3-disubstituerte fenylen-forbindelse som utgangsmateriale for å gi følgende forbindelser:
Anmerkninger
1. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet som følger: En blanding av 3,5-dimetylbenzylbromid (25 g), tetrabutylammoniumbromid (1,2 g), kaliumcyanid (12,3 g), diklormetan (25 ml) og vann (20 ml) ble kraftig omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med diklormetan, hvorpå den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med petroleter (kp. 60-80°:etylacetat (19:1 volumdeler), for å gi 3,5-dimetylfenylacetonitril, smp. 42-44°.
En blanding av nitrilet (12,5 g) og natriumhydrid (80% dispersjon i mineralolje, 6,45 g) ble avkjølt i is og omrørt under argonatmosfære samtidig som en oppløsning av jodmetan (25 ml) i dimetylformamid (50 ml) dråpevis ble tilsatt i løpet av 0,5 timer. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 0,5 timer og så forsiktig tilsatt til is-vann (500 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter og ekstraktene kombinert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtigkromato-graf i under eluering med petroleter (kp. 60-80°):etylacetat (19:1 volumdeler) for å gi det nødvendige utgangsmateriale, 2-(3,5-dimetylfenyl)-2-metylpropionitril. 2. NMR i deuteriokloroform: 8 8,15 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,5 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,3 (1H, m), 5,4 (2H, s), 1,95 (2H, m), 1,72 (6H, s), 1,68 (3H, s), 0,98 (3H, d). 3. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet som følger: En blanding av 2-(3,5-dimetylfenyl)-2-metylpropionitril (se anmerkning 1 ovenfor, 11,9 g), N-bromsuccinimid (13,5 g), benzoylperoksyd (50 mg) og tetraklormetan (60 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert, filtratet inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet renset ved hurtigkromatografi under eluering med petroleter (kp. 60-80°):etylacetat (19:1 volumdeler), for å gi 2-(3-brommetyl-5-metylfenyl)-2-metylpropionitril. Denne forbindelse ble omsatt med kaliumcyanid under betingelsene beskrevet under anmerkning 1 ovenfor, for å gi 2-(3-cyanometyl-5-metylfenyl)-2-metylpropionitril.
En blanding av denne cyanometylforbindelse (1 g), jodmetan (0,63 ml), diklormetan (5 ml), tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,7 g), natriumhydroksyd (0,4 g) og vann (5 ml) ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter fortynnet med diklormetan (20 ml), hvorpå den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi ved å benytte det ovenfor angitte oppløsnings-middel, for å gi 2-[3-(l-cyanoetyl)-5-metylfenyl]-2-metylpropionitril, smp. 54-57°.
Propionitrilet ble alkylert etter fremgansgmåten som er beskrevet ovenfor under anmerkning 1, men med jodetan i stedet for jodmetan, for å gi det nødvendige utgangsmateriale, 2-[3-(1-cyano-l-metyletyl)-5-metylfenyl]-2-metylbutyronitril, smp. 38-40°. 4. NMR i deuteriokloroform: 6 8,2 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,27 (1H, m), 5,42 (2H, s), 1,8-2,2 (4H, m), 1,72 (6H, s), 0,95 (6H, t). 5. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet ved alkylering av 2-(3-cyanometyl-5-metylfenyl)-2-metylpropionitril (anmerkning 3 ovenfor) med et overskudd av jodetan under de betingelser som er beskrevet ovenfor under anmerkning 1. NMR i deuteriokloroform: 6 7,15 (2H, m), 7,1 (1H, m), 2,4 (3H, s), 1,95 (4H, m), 1,7 (6H, s), 0,9 (6H, s). 6. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet ved alkylering av 2-(3-cyanometyl-5-metylfenyl)-2-metylpropionitril (anmerkning 3 ovenfor) med 1,2-dibrometan under samme betingelser som beskrevet i anmerkning 1 ovenfor. 7. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet ved alkylering av 2-(3-cyanometyl-5-metylfenyl)-2-metylpropionitril (anmerkning 3 ovenfor) med 1,3-dibrompropan under betingelsene beskrevet ovenfor under anmerkning 1. 8. NMR i deuteriokloroform: 5 8,14 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,52 (1H, m), 7,3 (2H, m), 5,38 (2H, s), 2,4-2,6 (2H, m) , 1,85-2,15 (6H, m), 1,7 (6H, s). 9. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet ved alkylering av 2-(3-cyanometyl-5-metylfenyl)-2-metylpropionitril (anmerkning 3 ovenfor) med 1,4-dibrombutan under betingelsene beskrevet ovenfor under anmerkning 1. NMR i deuteriokloroform: 8 7,32 (1H, m), 7,25 (1H, m), 2,5 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,02 (6H, m), 1,74 (6H, s). 10. Det nødvendige utgangsmateriale, smp. 125-127°, ble fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet under anmerkning 1, ved bruk av trideuterio-jodmetan i stedet for jodmetan. 11. NMR i deuteriokloroform: 8 8,18 (1H, s), 8,0 (1H, s), 5,42 (2H, s), 4,8 (4H, d), 1,72 (6H, s). 12. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet som følger: En blanding av 2-(3-cyanometyl-5-metylfenyl)-2-metylpropionitril (anmerkning 3, 0,2 g), acetonitril (0,5 ml), formaldehyd (40% vandig oppløsning, 1 ml) og natriumhydroksyd-oppløsning (spesifikk vekt 1,35, 0,1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter behandlet med mettet vandig ammoniumklorid (15 ml) og ekstrahert tre ganger med diklormetan. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble renset ved hurtig-kromatograf i under eluering med metanol (3 volumprosent) i kloroform for å gi 2-[3-(l-cyano-2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-etyl)-5-metylfenyl]-2-metylpropionitril, smp. 133-135°.
En oppløsning av dette nitril (0,52 g) i 1,2-dimetoksyetan (5 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av dietylamino-svoveltrifluorid (1 ml) i diklormetan (5 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -50°. Blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble holdt ved denne temperatur i 18 timer. Vann (20 ml) ble forsiktig tilsatt, hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat (20 volumprosent) i pentan for å gi 2-[3-(l-cyano-2-fluor-l-(fluormetyl)-etyl-5-metylfenyl]-2-metylpropionitril. NMR -i deuteriokloroform: 8 7,38 (2H, m), 7,28 (1H, m), 4,85 (4H, d), 2,45 (3H, s), 1,74 (6H, s).
13. Smeltepunktet gjelder hydrokloridsaltet.
14. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet etter den reaksjonsserie som er beskrevet i anmerkning 1, men ved bruk av 3-brom-5-metylbenzylbromid, for å gi 2-(3-brom-5-metylfenyl)-2-metylpropionitril. NMR i deuteriokloroform: 8 7,35 (1H, m), 7,25 (1H, m), 2,35 (3H, s), 1,7 (6H, s). 15. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet som følger: En blanding av metyl 5-(1-cyano-l-metyletyl)-3-toluat (3,25 g) og litiumborhydrid (0,5 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble avkjølt og omrørt under dråpevis tilsetning av 5N saltsyre (20 ml) og deretter ekstrahert to ganger med dietyleter. Ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi 5-(1-cyano-l-metyletyl)-3-metylbenzylalkohol.
0,9 g av dette materialet ble oppløst i diklormetan (1 ml) og tionylklorid (1 ml), hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,5 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom dietyleter og vandig natriumbikarbonat. Det organiske ekstrakt ble fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i dimetylformamid (2 ml) og ' tilsatt til en omrørt blanding av S-metyl-isotiuroniumsulfat (1,39 g), dimetylformamid (10 ml) og 10N vandig natriumhydroksyd (2 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time, fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter, hvoretter ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat (5 volumprosent) i pentan, for å gi 2-metyl-2-[3-metyl-5-(metyl-tiometyl)fenyljpropionitril.
En oppløsning av dette nitril (0,63 g) i diklormetan
(20 ml) ble behandlet med m-klorperbenzosyre (1,2 g), tilsatt i porsjoner i løpet av 10 minutter, hvorpå blandingen ble omrørt i 0,5 timer. Blandingen ble deretter vasket to ganger med 2N vandig natriumhydroksyd og tørket og inndampet til tørrhet for å gi 2-metyl-2-[3-metyl-5-(metylsulfonylmetyl)fenyl]propionitril som ble benyttet uten videre rensing.
En blanding av dette nitril (0,25 g), jodmetan (0,35 g), natriumhydrid (80% dispersjon i olje, 0,12 g) og dimetylformamid (5 ml) ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 18
. timer. Blandingen ble behandlet med vann og ekstrahert to ganger med etylacetat, og ekstraktene ble kombinert og inndampet til tørrhet. Residuet ble deretter utgnidd med tetraklormetan
for å gi 2-metyl-2-[3-metyl-5-(l-metylsulfonyl-l-metyletyl)-fenyl]-propionitril, smp. 129-131°.
Eksempel 49- 52
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende 2- eller 4-substituert 2,21 -(5-metyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) som utgangsmateriale, for å gi følgende forbindelser: - .
Anmerkninger 1. NMR i deuteriokloroform: 8 8,18 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,46 (1H, d), 5,34 (2H, s), 1,86 (6H, s), 1,72 (6H, s). 2. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet som følger: 2,2'-(5-metyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) (0,23 g) ble tilsatt til en 0,5M oppløsning av nitronium-tetrafluorborat i sulfolan (2 ml), og blandingen ble omrørt ved 55° i 24 timer. Den avkjølte blanding ble behandlet med vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hurtigkromatografi under bruk av etylacetat (15 volumprosent) i petroleter som eluent, for å gi 2,2'-(5-metyl-4-nitro-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 82-85°. 3. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet som følger: En blanding av 2,2'-(5-metyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) (1,13 g), diklormetan (10 ml) og sølv-trifluormetan-sulfonat (1,55 g) ble omrørt i mørke, mens en oppløsning av brom (0,88 g) i diklormetan (2 ml) dråpevis ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter behandlet med fortynnet vandig kaliumbikarbonat og etylacetat. Blandingen ble filtrert gjennom et lag kiselgur ("Celite"- varemerke), og den organiske fase fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble hurtigkromatografert under eluering med etylacetat (15 volumprosent) i pentan, for å gi 2,2'-(4-brom-5-metyl-l,3-fenylen)-di(2-metylpropionitril), smp. 121-122°.
Videre eluering med etylacetat (25 volumprosent) i pentan ga 2,2'-(2-brom-5-metyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 141-149°. 4. Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet som følger: En blanding av 2,2'-(4-brom-5-metyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril (0,2 g), kobber(I)cyanid (0,09 g) og dimetylformamid (0,5 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Ytterligere 0,09 g kobber(I)cyanid ble deretter tilsatt, hvorpå blandingen ble oppvarmet i 18 timer til. Blandingen ble avkjølt, behandlet med varm vandig natriumcyanidoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og indampet til tørrhet under redusert trykk og residuet renset ved hurtigkromatografi under eluering med etylacetat (20 volumprosent) i petroleter (kp. 60-80°) for å gi 2,2'-(4-cyano-5-metyl-1,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 84-86°.
Eksempel 53
En blanding av 2,2'-(5-klordideuteriometyl-l,3-fenylen)-di(2-trideuteriometyl-3,3,3-trideuteriopropionitril) (0,65 g), dimetylformamid (5 ml) og natriumtriazol (0,45 g) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under bruk av etylacetat som eluent for å gi 2,2'-[5-dideuterio-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl-1,3-fenylen]-di(2-trideuteriometyl-3,3,3-trideuteriopropionitril), smp. 82-83° etter krystallisasjon fra etylacetat/cykloheksan.
Utgangsmaterialet for prosessen ovenfor kan fremstilles
som følger:
Fremgangsmåten for fremstilling av metyl 3,5-bis(1-cyano-l-metyletyl ) benzoat , beskrevet i siste del av Eksempel 8, ble gjentatt ved bruk av trideuteriojodmetan i stedet for jodmetan, for å gi metyl 3,5-bis-[l-cyano-2,2,2-trideuterio-l-(trideuteriometyl)etyl]benzoat, smp. 83-84°.
En oppløsning av denne metylester (7,7 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved -50° under argonatmosfære, samtidig som litiumaluminiumdeuterid (0,63 g) porsjonsvis ble tilsatt i løpet av 10 minutter ved -40 til -50°. Oppløsningen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble holdt ved romtemperatur i 1/2 time. Oppløsningen ble så behandlet med etylacetat (5 ml), forsiktig surgjort med 2N saltsyre og filtrert gjennom et lag kiselgur ("Celite"), hvorpå laget ble vasket med etylacetat (2 x 50 ml). Den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi 2,2'-[5-dideuterio(hydroksy)metyl)-1,3-fenylen]di[3,3,3-trideuterio-2-(dideuteriometyl)propionitril], smp. 152-154°.
En isavkjølt oppløsning av denne forbindelse (6,8 g) i diklormetan (30 ml) og tionylklorid (3 ml) ble omrørt samtidig som pyridin (2,35 g) ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann og etylacetatfasen fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi 2,2'-[5-(klordideuteriometyl)-l,3-fenylen]di[3,3,3-trideuterio-2-(trideuteriometyl)propionitril], smp. 119-121°.
Eksempel 54- 57
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 53 ble gjentatt ved å benytte passende klormetyl- eller klordideuteriometyl-utgangsmateriale for å gi følgende forbindelser:
Anmerkninger
1. Utgangsmaterialet ble fremstillet fra 2,2'-(5-metyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) ved reduksjon med litium-aluminium-deuterid, etterfulgt av klorering med tionylklorid som beskrevet i siste del av Eksempel 53, for å gi 2,2'-(5-klordideuteriometyl-1,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 119-121°. 2. Utgangsmaterialet ble fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i siste del av Eksempel 8 ved bruk av metyl-2,5-dimetylbenzoat i stedet for metyl 3,5-dimetylbenzoat. 3. NMR i deuteriokloroform: 6 8,14 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 5,35 (2H, s), 1,86 (6H, s). 4. Utgangsmaterialet ble fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i siste del av Eksempel 8 ved bruk av metyl 4-brom-3-metylbenzoat i stedet for metyl 3,5-dimetylbenzoat. 5. NMR i deuteriokloroform: 5 8,18 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,44 (2H, d), 5,36 (2H, s), 1,8 (6H, s). 6. Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger: 2-fluor-m-xylen (5 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av aluminiumklorid (6,4 g) og acetylklorid (2,7 ml) i diklormetan (20 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble behandlet med kald IN saltsyre (100 ml), det organiske lag ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert videre med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet renset ved hurtigkromatografi under bruk av etylacetat (10 volumprosent) i petroleter (kp. 60-80°) som eluent for å gi 4-fluor-3,5-dimetylacetofenon.
En blanding av acetofenonet (4 g), metanol (40 ml) og natriumhypokloritt-oppløsning (60 ml) ble omrørt under tilbake-løpsbetingelser i 1/2 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet til 500 ml med vann og omrørt under tilsetning av natriumsulfitt (10 g). Oppløsningen ble vasket med etylacetat og den vandige fase surgjort med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet for å gi 4-fluor-3,5-dimetylbenzosyre, smp. 165-167°.
En blanding av denne syre (6,7 g), metanol (100 ml) og konsentrert svovelsyre (4 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet vasket med vann (200 ml) og deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med 2N vandig natriumhydroksyd, tørket og inndampet til
tørrhet under redusert trykk for å gi metyl 4-fluor-3,5-dimetylbenzoat som ble benyttet uten videre rensing.
Metyl 4-fluor-3,5-dimetylbenzoatet ble benyttet i stedet for metyl 3,5-dimetylbenzoat i fremgangsmåten beskrevet i siste del av Eksempel 8, for å gi 2,2'-(5-klormetyl-2-fluor-1,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 118-120°.
Eksempel 58
En blanding av 2,21 -[5-(5-formylimidazol-l-yl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) (0,17 g), etanol (3 ml), natriumacetat (0,21 g), hydroksylamin-hydroklorid (0,17 g) og vann (2 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat, hvorpå de kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. En oppløsning av residuet og pyridin (0,08 ml) i dioksan (2 ml) ble omrørt og avkjølt i et isbad samtidig som trifluoreddiksyre-anhydrid (0,08 ml) ble tilsatt, hvoretter blandingen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble behandlet med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 ml) og ekstrahert tre ganger med diklormetan, og de kombinerte ekstraktene ble så tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under bruk av metanol (2 volumprosent) i kloroform som eluent, for å gi 2,2'-[5-(5-cyanoimidazol-l-yl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 88-90°.
Utgangsmaterialet for prosessen ovenfor ble oppnådd som følger: En suspensjon av etyl imidazol-4-karboksylat (1,4 g), trietylamin (1,2 g) og kloroform (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur samtidig som tritylklorid (3,06 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og cykloheksan for å gi etyl 1-trityl-imidazol-4-karboksylat, smp. 163-164°.
En oppløsning av denne etylester (lg) i diklormetan
(10 ml) under argonatmosfære ble omrørt ved -70° samtidig som IM oppløsning av di-isobutylaluminumhydrid i diklormetan
(5,3 ml) ble dråpevis tilsatt, hvoretter blandingen ble omrørt ved -70° i ytterligere 1/2 time. Etylacetat (1 ml) ble tilsatt dråpevis, etterfulgt av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid (15 ml), hvorpå blandingen ble filtrert og filtratet fortynnet med etylacetat. Den organiske fase ble fraskilt,
tørket og deretter inndampet til tørrhet for å gi 4-formyl-l-tritylimidazol, smp. 176-179°.
En blanding av 4-formyl-l-tritylimidazol (0,5 g), 2,2'-(5-brommetyl-1,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) og acetonitril (2 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (8 ml) og vann (2 ml), hvoretter blandingen ble oppvarmet til 90° i 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann (20 ml) og vasket med eter, den vandige fase gjort basisk med natriumkarbonat og blandingen ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved hurtig-kromatograf i under bruk av metanol (2 volumprosent) i kloroform som eluent for å gi 2,2'-[5-(5-formylimidazol-l-yl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 108-111°.
Eksempel 59
En oppløsning av 1,2,4-triazol (0,69 g) i trifluoreddiksyre (3,12 ml) ble tilsatt til 2,2 *-[5-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l,3-fenylen]-di(2-metylpropionitril (0,27 g) og den resulterende oppløsning omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble renset ved hurtig-kromatograf i under bruk av metanol, (1 volumprosent) i diklormetan som eluent, for å gi 2,2'-(5-[l-metyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-etyl]-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), som ble karakterisert som hydrokloridsaltet, smp. 185-188°.
Utgangsmaterialet for eksemplet ovenfor kan fremstilles
som følger:
En 3M oppløsning av metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (3 ml) ble i løpet av 5 minutter tilsatt til en omrørt oppløsning av metyl 3,5-bis-(1-cyano-l-metyletyl)benzoat (1,35 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -60° under argonatmosfære. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble holdt ved romtemperatur i 1/2 time og deretter behandlet med IN saltsyre (20 ml). Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de kombinerte ekstraktene tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, for å gi 2,2'-[5-(1-hydroksy-l-metyletyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 60
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av 5-brompyridin i stedet for 3-brompyridin ved en reaksjonstemperatur på -110°, for å gi 2,2'-[5-hydroksy(5-pyrimidinyl)metyl]-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 129-130°.
Eksempel 61
En oppløsning av 2,2'-[5-(1-hydroksy-l-(3-pyridyl)metyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) i diklormetan (2 ml) ble omrørt under argonatmosfære ved -70° samtidig som dietylamino-svoveltrifluorid (0,07 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur i 1/2 time og ble deretter behandlet med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, hvorpå blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av 2:1 (volumdeler) etylacetat:pentan som eluent, for å gi 2,2'-[5-fluor(3-pyridyl)metyl-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril ). NMR i deuteriokloroform: 5 8,65 (2H, m), 7,7 (1H, d), 7,56 (1H, rn), 7,42 (2H, m) , 7,38 (1H, m) , 6,56 (1H, d) , 1,75 (12H, s).
Eksempel 62
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 61 ble gjentatt ved bruk av 2,2'-[5-(l-hydroksy-l-(5-pyrimidinyl)metyl)-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril som utgangsmateriale, for å gi 2,2'-[5-fluor(5-pyrimidinyl)metyl-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 72-74°.
Eksempel 63
En oppløsning av 2,2'-[5-nikotinoyl-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) (80 mg) i diklormetan (1 ml) ble under argonatmosfære ved -70° behandlet med dietylaminosvoveltrifluorid (0,3 ml), hvorpå blandingen ble holdt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble behandlet med vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og ekstrahert to ganger med dietyleter. Eterekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet renset ved hurtigkromatografi under bruk av etylacetat (40 volumprosent) i pentan som eluent, for å gi 2,2'-[5-(1,1-difluor-1-(3-pyridyl)-metyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril). NMR i d6-dimetylsulfoksyd: 8 8,85 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,8 (1H, s), 7,68 (2H, s), 7,56
(1H, dd), 1,74 (12H, s).
Nikotinoylforbindelsen benyttet som utgangsmateriale i fremgangsmåten ovenfor ble oppnådd som følger: En blanding av 2,21 -[5-hydroksy(3-pyridyl)metyl-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) (0,1 g), diklormetan (3 ml) og pyridiniumklorkromat (0,1 g) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av etylacetat (20 volumprosent) i diklormetan som eluent, for å gi 2,2'-[5-nikotinoyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 87-89°.
Eksempel 64
Natriumborhydrid (20 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 2-[3-(2-okso-l,1-dimetylpropyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-fenyl]-2-metylpropionitril (fremstillet som beskrevet i Eksempel 2 - 40 mg) i etanol (2 ml), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av metanol (1 volumprosent) i etylacetat som eluent, for å gi 2-[3-(2-hydroksy-l,1-dimetyl-propyl )-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenyl]-2-metylpropionitril, smp. 83-84°.
Eksempel 65
En oppløsning av 2-[3-(1-hydroksy-l-metyletyl)-5-(1H-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenyl]-2-metylpropionitril (0,06 g) i trifluoreddiksyre (1 ml) ble behandlet med trietylsilan (50 mg), og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk.
Residuet ble behandlet med vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og blandingen ekstrahert to ganger med etylacetat.
De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hurtigkromato-graf i ved bruk av etylacetat som eluent, for å gi 2-[3-isopropyl-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)fenyl]-2-metylpropionitril. NMR i deuteriokloroform: 8 8,1 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,05 (1H, m), 5,35 (2H, s), 2,92 (1H, m), 1,7
(6H, s), 1,24 (6H, d).
Eksempel 66
En blanding av 2-[2-brom-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-fenyl]-2-metylpropionitril (0,15 g), dimetylformamid (2 ml) og kobber(I)cyanid (0,09 g) ble omrørt og kokt under tilbakeløps-kjøling i 8 timer. Den avkjølte blandingen ble behandlet med vandig kaliumcyanidoppløsning (10 ml), hvorpå blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hurtigkromatografi under bruk av metanol (2 volumprosent) i kloroform som eluent, for å gi 2-[2-cyano-5-(lH-l,2,4-triazol-ylmetyl)fenyl]-2-metylpropionitril, karakterisert som hydrokloridsaltet, smp. 159-166°.
Eksempel 67
En blanding av 2,2'-[5-bromcyanometyl-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) (0,33 g), 1,2,4-triazol (0,34 g) og dimetylformamid (2 ml) ble omrørt ved 50° i 24 timer. Blandingen ble behandlet med vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat, hvoretter ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av metanol (3 volumprosent) i diklormetan som eluent, for å gi 2,2<*->[5-cyano-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), karakterisert som hydrokloridsaltet, smp. 148-151°.
Utgangsmaterialet for prosessen ovenfor ble oppnådd som følger: En blanding av 2,2'-(5-klormetyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril (3,4 g), tetraetylammoniumcyanid (3 g) og diklormetan (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger med vann, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2,2'-[5-cyanometyl-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 72-73°.
En blanding av denne cyanometylforbindelse (lg), 1,2-dikloretan (1 ml) og brom (0,23 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i diklormetan (40 ml) og oppløsningen vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av etylacetat (20 volumprosent) i petroleter (kp. 60-80°) som eluent, for å gi 2,2<1->[5-bromcyano-metyl-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 108-111°.
Eksempel 68
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 67 ble gjentatt ved bruk av imidazol i stedet for 1,2,4-triazol, for å gi 2,2'-[5-cyano(imidazol-l-yl)metyl-l,3-fenylen]di(2-metylproionitril), smp. 136-138°.
Eksempel 69
En 20% (vekt/volum) oppløsning av natriumnitritt i vann
ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 4-amino-l-[3,5-bis-(1-cyano-l-metyletyl)benzyl]-1H-1,2,4-triazoliumbromid og 2N saltsyre (10 ml) inntil et svakt nitrittoverskudd forelå. Oppløsningen ble vasket med eter, nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og cykloheksan, for å gi 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-!, 3-fenylen]di(2-metylpropionitril, smp. 81-82°.
Utgangsmaterialet for eksemplet ble oppnådd som følger:
En blanding av 2,2'-(5-brommetyl-1,3-fenylen)di(2-metylpropionitril) (3,05 g), 4-amino-lH-l,2,4-triazol (1,68 g) og acetonitril (5 ml) ble omrørt ved 50° i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (5 ml) og avkjølt, hvorpå fast stoffet som krystalliserte ut, ble frafiltrert for å gi 4-amino-1-[3,5-bis(1-cyano-l-metyletyl)benzyl-lH-1,2,4-triazolium-bromid, smp. 195-197°.
Eksempel 70
En blanding av 2,2'-[5-(1-klor-l-(pyrimidin-5-yl)metyl)-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) (0,55 g), trietylamin (0,25 ml), 5% palladium-på-kull (0,02 g) og etanol (10 ml) ble omrørt under hydrogen ved romtemperatur og atmosfæretrykk i 10 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble fortynnet med etylacetat (25 ml), hvorpå oppløsningen ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av 1 volumprosent metanol i diklormetan som eluent, for å gi 2,2'-[5-(pyrimidin-5-ylmetyl)-l,3-fenylen]di(2-metylpropionitril), smp. 132-134°.
Utgangsmaterialet for prosessen ovenfor ble oppnådd som følger:
En oppløsning av 2,2'-[5-hydroksy-l-(pyrimidin-5-yl)metyl-1,3-fenylen]di(2-metylpropionitril) (0,32 g) i diklormetan (5 ml) ble behandlet med tionylklorid (0,11 ml), hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1/2 time. Den avkjølte oppløsningen ble behandlet med vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet til tørrhet, hvoretter residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med 1 volumprosent metanol i diklormetan, for å gi 2,2'-(5-[l-klor-l-(pyrimidin-5-yl)metyl]-l,3-fenylen)di(2-metylpropionitril), smp. 118-121o.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv (substituert-aralkyl)heterocyklisk forbindelse med formel I hvor R<1> er et radikal med formelen R<5>R<6>R7C- hvor R<5> er et karbamoyl-, cyano- eller hydroksy-radikal, et 1-6C 1-hydroksy-alkyl-, alkyltio-, alkylsulfinyl-eller alkylsulfonyl-radikal, et 2-cyanoetylradikal eller et 2-6C-alkanoyl-radikal; R<6> og R<7, >som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom, et l-6C-alkyl- eller deuterioalkyl-radikal, eller R<6> og R<7>, sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, kan danne en 3- til 6-leddet ring; R2 er et hydrogen- eller halogenatom, et cyano- eller nitro-radikal eller et l-6C-alkyl- eller halogenalkyl-radikal; R3 er et hydrogen- eller halogenatom, karbamoyl-, cyano-, nitro-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, l-6C-alkyl-, halogen-l-4C-alkyl- eller 2-6C-alkanoyl- eller alkoksykarbonyl-radikal, eller et radikal med formelen R<5>R<6>R<7>C- som definert ovenfor; A er et metylen- eller etylen-radikal som eventuelt har én eller flere substituenter valgt fra deuterium-og halogenatomer, cyano- og hydroksy-radikaler, og l-6C-alkylradikaler, forutsatt at når A er knyttet til R4 gjennom et nitrogenatom derav, kan det ikke ha en hydroksy-, alkoksy-eller alkanoyloksy-substituent på nabokarbonatomet til slike nitrogenatomer; og R4 er et 1H-1,2,4-triazol-l-yl-, 4H-1,2,4-triazol-4-yl-, 1H-iitiidazol-l-yl-, 5-cyano-lH-imidazol-l-yl-, 3-pyridyl- eller 5-pyrimidinyl-radikal, eller et lH-imidazol-l-yl-radikal som i 5-stilling har en l-6C-alkylsubstituent; forutsatt at når R<2>, R3, R6 og R<7> er hydrogen, da er A et metylenradikal og R<4> et 3-pyridylradikal og R<5> ikke et cyano-, hydroksy- eller hydroksymetyl-radikal, og når R<5> er et hydroksyradikal, R2, R<3> og R7 er hydrogen, da er A et metylenradikal og R<4> et 3-pyridylradikal, og R6 ikke et metyl-eller et 2-klor-l-metyletyl-radikal, og forutsatt at når R5 er et metoksykarbonylradikal, R<2>, R<3>, R6 og R7 er hydrogen og A er et metylenradikal, da er R<4> ikke et lH-imidazol-l-yl-radikal; samt de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse med formel II, hvor X er en kjent utskiftbar utgående gruppe, med en heterocyklisk forbindelse med formel R<4>H eller med et reaktivt metallderivat derav, eller med et beskyttet derivat derav, hvori et nitrogenatom som ikke skal inngå i reaksjonen med forbindelsen II, er beskyttet med en kjent nitrogen-beskyttende gruppe, hvoretter den beskyttende gruppe fjernes; eller (b) for de forbindelser hvor A er et hydroksymetylenradikal eller et eventuelt substituert 2-hydroksyetylenradikal, hvor C-l i etylenradikalet er knyttet til benzenringen, omsetning av en oksoforbindelse med formel III, hvor A<1> er en direkte binding eller et metylenradikal, eventuelt substituert som definert ovenfor, og R<8> er en av de ovenfor definerte eventuelle substituenter i A, med et alkalimetallderivat av en heterocyklisk forbindelse med formel R<4>H; eller (c) for de forbindelser hvor A er et 1-hydroksyetylenradikal, hvor C-l av etylenradikalet er knyttet til benzenringen, omsetning av et epoksyd med formel IV, enten som sådant eller dannet in situ under omsetningen, med en heterocyklisk forbindelse med formel R<4>H; eller (d) for de forbindelser hvor R<4> er et 5-cyanoimidazol-l-ylradikal, omsetning av den korresponderende 5-oksimino-imidazol-l-yl-forbindelse med et dehydreringsmiddel; eller (e) for de forbindelser hvor R<1> er et radikal med formel R<5>R<6>R<7>C hvor R<5> er et karbamoylradikal, omsetning av den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R<1> er et radikal med formel R<5>R<6>R<7>C hvor R<5> er et 2-6C alkoksykarbonylradikal, med ammoniakk; hvorefter om det er ønskelig (i) en forbindelse med formel I, hvor R<2,> R3 eller R<5> er et cyanoradikal, hydrolyseres med en syre for å danne en forbindelse med formel I som har en korresponderende karbamoylsubstituent; eller (ii) en forbindelse med formel I, hvor R3 er et alkoksykarbonylradikal, omsettes med ammoniakk, piperidin eller morfolin for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en korresponderende karbamoylsubstituent, eller R<3> er en korresponderende piperidinokarbonyl- eller morfolinokarbonyl-substituent; eller (iii) en forbindelse med formel I, hvor R3 eller R<5> er et karbamoylradikal, dehydreres med et syreanhydrid for å danne en forbindelse med formel I som har en tilsvarende cyanosubstituent; eller (iv) en forbindelse med formel I, hvor R3 er en alkoksykarbonylsubstituent, reduseres til en forbindelse med formel I som har en korresponderende hydroksymetylsubstituent; eller (v) en forbindelse med formel I, hvor R<3> er et hydroksyalkyl-radikal, omsettes med et halogeneringsmiddel for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en korresponderende halogenalkylsubstituent; (vi) en forbindelse med formel I, hvor R3 er en halogenalkylsubstituent, omsettes med et alkalimetallcyanid for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en gruppe med formel R<5>R<6>R<7>C som er en cyanoalkylsubstituent; eller (vii) en forbindelse med formel I, hvor R3 er et halogenalkylradikal, omsettes med et alkalimetallalkyltiolat for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en gruppe R<5>R<6>R<7>C, hvori R<5> er en alkyltiosubstituent; eller (viii) en forbindelse med formel I, hvor R3 er en gruppe R5R6R7C hvori R<5> er et alkyltioradikal, omsettes med et oksydasjonsmiddel til en forbindelse med formel I, hvor R<3> er en gruppe R<5>R6R<7>C, hvori R<5> er et alkylsulf inyl- eller alkylsulf onyl-radikal; eller (ix) en forbindelse med formel I, hvor R<3> er et alkoksykarbonylradikal, omsettes med et alkylmagnesiumhalogenid for å danne en forbindelse med formel I, hvor R<3> er et korresponderende hydroksyalkylradikal; eller (x) en forbindelse med formel I, hvor A har en hydroksy-substituent, omsettes med et halogeneringsmiddel for å danne en korresponderende forbindelse med formel I, hvor A har en halogensubstituent; eller (xi) en forbindelse med formel I, hvor A har en halogensubstituent, hydrogeneres til en korresponderende forbindelse med formel I, hvor A mangler utgangsforbindelsens halogensubstituent; eller (xii) en forbindelse med formel I, hvor R<5> er et 1-hydroksyalkylradikal, hvori C-l har et hydrogenatom, oksyderes til en forbindelse med formel I hvor R<5> er et alkanoylradikal; eller (xiii) en forbindelse med formel I, hvor A er et 1-hydroksyetylenradikal, hvori C-l i etylenradikalet er knyttet til benzenringen, omdannes til en forbindelse med formel I hvor A er et etylenradikal, ved suksessiv omsetning med et halogeneringsmiddel for å danne den korresponderende 1-halogen-etylenforbindelse, dehydrohalogenering av 1-halogenetylenforbindelsen til den korresponderende forbindelse hvor A er vinylen og hydrogenering av sistnevnte forbindelse hvor A er vinylen; eller (xiv) en forbindelse med formel I, hvor R5 er et 2-6C-alkanoylradikal, reduseres til en forbindelse med formel I hvor R<5> er et 1-hydroksyalkylradikal; eller 3 (xv) en forbindelse med formel I hvor R er et radikal med formelen R5R6R7C - hvor R5 er et hydroksyalkylradikal og R 6 og R 7 er alkylradikaler, omsettes med trialkylsilan for å danne en forbindelse med formel I hvor R 3 er et alkylradikal; (xvi) en forbindelse med formel I hvor R<2> er et halogenatom, omsettes med et metallcyanid for å danne en forbindelse med formel I hvor R<2> er et cyanoradikal.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-fenylen]di(1-metyl-propionitril), karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
NO882628A 1987-06-16 1988-06-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (substituert aralkyl) heterocykliske forbindelser NO170080C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878714013A GB8714013D0 (en) 1987-06-16 1987-06-16 (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882628D0 NO882628D0 (no) 1988-06-15
NO882628L NO882628L (no) 1988-12-19
NO170080B true NO170080B (no) 1992-06-01
NO170080C NO170080C (no) 1992-09-09

Family

ID=10618970

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882628A NO170080C (no) 1987-06-16 1988-06-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (substituert aralkyl) heterocykliske forbindelser
NO1997006C NO1997006I1 (no) 1987-06-16 1997-05-16 Anastrozol/<alfa>,<alfa>,<alfa>',<alfa>'-tetrametyl-5(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-m-benzendiatonitril

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1997006C NO1997006I1 (no) 1987-06-16 1997-05-16 Anastrozol/<alfa>,<alfa>,<alfa>',<alfa>'-tetrametyl-5(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-m-benzendiatonitril

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4935437A (no)
EP (1) EP0296749B1 (no)
JP (1) JP2609290B2 (no)
AT (1) ATE113277T1 (no)
AU (1) AU605872B2 (no)
CA (1) CA1337420C (no)
DE (1) DE3851914T2 (no)
DK (1) DK174573B1 (no)
ES (1) ES2063036T3 (no)
FI (1) FI97804C (no)
GB (1) GB8714013D0 (no)
HK (1) HK1000206A1 (no)
HU (1) HU211142A9 (no)
IE (1) IE65570B1 (no)
IL (1) IL86499A (no)
LU (1) LU88778I2 (no)
MX (1) MX9202876A (no)
NL (1) NL970012I2 (no)
NO (2) NO170080C (no)
NZ (1) NZ225037A (no)
PT (1) PT87720B (no)
ZA (1) ZA883691B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
NZ236440A (en) * 1989-12-15 1993-07-27 Merck & Co Inc Reversal of sexual phenotype in poultry using an inhibitor of steroid biotransformation and/or aromatase inhibitor, poultry produced by this process
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (no) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
KR100219760B1 (ko) * 1996-03-13 1999-09-01 김성환 보온 단열재
GB0012293D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
GB0129457D0 (en) * 2001-12-10 2002-01-30 Astrazeneca Ab Method of treatment
WO2005105762A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of high purity anastrozole
GB0412492D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Sterix Ltd Compound
GB0414120D0 (en) * 2004-06-24 2004-07-28 Generics Uk Ltd Novel processes and intermediates
US20060035950A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Mohammed Alnabari Novel processes for preparing substantially pure anastrozole
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US20060189670A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of anastrozole and intermediates thereof
EP1705168A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-27 Helm AG Improved process for side-chain bromination of alkyl-benzenes
US7692025B2 (en) * 2005-04-06 2010-04-06 Sicor, Inc. Process for the preparation of anticancer drugs
KR20080015438A (ko) * 2005-06-27 2008-02-19 시코르, 인크. 아나스트로졸 중간체의 불순물, 및 이의 용도
WO2007002720A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Sicor, Inc. An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof
EP2397472A1 (en) 2005-09-30 2011-12-21 Cadila Healthcare Limited A process for the preparation of a benzylbromide intermediates
WO2007039913A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Usv Limited Process for the preparation of 2,2’-[5-(1,2,4-triazole-1-ylmethyl) -1,3-phenylene] di (2-methylpropionitrile).
WO2007039919A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Crystalline forms of anastrozole
US20070100148A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 Veerender Murki Process for preparing anastrozole
WO2007105231A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Shilpa Medicare Ltd. Improved process for high purity anastrozole
CN101568526B (zh) * 2006-05-19 2013-03-06 斯索恩有限公司 阿那曲唑的纯化方法
EP2029557A1 (en) * 2006-06-05 2009-03-04 Cadila Healthcare Ltd. A process for preparing pure anastrozole
WO2008034644A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Synthon B.V. Process for making anastrozole
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008047104A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Cipla Limited Process for the preparation of pure anastrozole
US20080177081A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Formosa Laboratories, Inc. Process for Preparation of Anastrozole
CN101307027B (zh) * 2007-05-17 2011-09-07 杜焕达 一种阿那曲唑的新的制备方法
WO2009018811A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie
CA2702710C (en) 2007-10-16 2013-05-07 Repros Therapeutics, Inc. Trans-clomiphene for metabolic syndrome
US20110104158A1 (en) * 2008-04-15 2011-05-05 Harbeson Scott L Deuterium bearing analogs of anastrozole as aromatase inhibitors for the treatment of breast cancer
US20100111901A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Triazole inhibitors of aromatase
DE102010046464A1 (de) 2009-03-19 2011-04-21 Amw Gmbh Transdermales System mit Aromatasehemmer
EP2343278A1 (en) 2010-01-07 2011-07-13 Hexal AG A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group
DE102010026883A1 (de) 2010-03-11 2011-12-15 Amw Gmbh Transdermales System mit Aromatasehemmer
ES2681023T3 (es) 2012-02-29 2018-09-11 Repros Therapeutics Inc. Terapia de combinación para tratar el déficit de andrógenos
CN103172580B (zh) * 2013-03-29 2015-04-22 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种阿那曲唑的制备方法
ITRM20130285A1 (it) 2013-05-14 2014-11-15 Corden Pharma Latina S P A Con Uni Co Socio Metodo per la preparazione di anastrozolo di grado farmaceutico
CN103342663B (zh) * 2013-07-15 2015-07-29 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种阿那曲唑关键中间体的制备方法
CN104387332B (zh) * 2014-11-27 2016-04-13 江苏正大清江制药有限公司 一种合成芳香化酶抑制剂的方法
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
CN106083748B (zh) * 2016-06-21 2019-08-16 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种阿那曲唑的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
CA1134828A (en) * 1978-12-28 1982-11-02 Tadao Tanouchi Pyridine derivatives
NZ206968A (en) * 1983-02-02 1986-06-11 Lilly Co Eli Pyrimidine derivatives pharmaceutical formulations
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
GB2162513B (en) * 1984-06-25 1988-01-20 Toyama Chemical Co Ltd Dihydropyridine derivatives
US4699652A (en) * 1985-07-22 1987-10-13 Hoffmann-La Roche Inc. Fungicidal pyridine derivatives for use in agriculture
EP0228995A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-15 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
ES2016660B3 (es) * 1987-01-21 1990-11-16 Ciba-Geigy Ag Agente microbicida.

Also Published As

Publication number Publication date
FI97804B (fi) 1996-11-15
DK330488A (da) 1988-12-17
PT87720B (pt) 1992-10-30
US4935437A (en) 1990-06-19
CA1337420C (en) 1995-10-24
ZA883691B (en) 1989-02-22
NO170080C (no) 1992-09-09
NL970012I1 (nl) 1997-05-01
IE65570B1 (en) 1995-11-01
MX9202876A (es) 1992-06-30
FI882882A0 (fi) 1988-06-16
EP0296749A1 (en) 1988-12-28
GB8714013D0 (en) 1987-07-22
NL970012I2 (nl) 1997-07-01
AU605872B2 (en) 1991-01-24
HK1000206A1 (en) 1998-02-06
IL86499A (en) 1997-09-30
JPS6419067A (en) 1989-01-23
DK330488D0 (da) 1988-06-16
ATE113277T1 (de) 1994-11-15
PT87720A (pt) 1988-07-01
LU88778I2 (fr) 1996-11-05
EP0296749B1 (en) 1994-10-26
NO882628L (no) 1988-12-19
HU211142A9 (en) 1995-10-30
AU1691188A (en) 1988-12-22
NO882628D0 (no) 1988-06-15
DE3851914T2 (de) 1995-03-23
USRE36617E (en) 2000-03-14
FI882882A (fi) 1988-12-17
ES2063036T3 (es) 1995-01-01
NO1997006I1 (no) 1997-05-16
DE3851914D1 (de) 1994-12-01
DK174573B1 (da) 2003-06-23
JP2609290B2 (ja) 1997-05-14
FI97804C (fi) 1997-02-25
IE881505L (en) 1988-12-16
IL86499A0 (en) 1988-11-15
NZ225037A (en) 1991-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170080B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (substituert aralkyl) heterocykliske forbindelser
KR970000952B1 (ko) (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 벤조트리아졸 유도체
US5405861A (en) Triazole compounds and antifungal compositions thereof
US4916148A (en) Naphtho(2,1-b) furan derivatives
NO793674L (no) Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
NO168033B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol-og imidazol-derivater.
US4661507A (en) Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones
CZ283043B6 (cs) Nové sloučeniny inhibující selektivně aromatázu, způsob jejich přípravy a jejich použití k přípravě farmaceutického prostředku
NO169894B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-forbindelser
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK163920B (da) Terapeutisk aktive triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antifungalt middel indeholdende saadanne forbindelser
BG61688B1 (bg) Триазолирани третични амини и техни соли
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
IE910098A1 (en) Imidazoles
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
US5135937A (en) Cycloalkylene azoles and pharmaceutical preparations obtained therefrom
US5922718A (en) Triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
IL109903A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them
IL97144A (en) History of 1-) Alkoxy-Iminoalkyl (Imidazole Transformed Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
FI83777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
US6051572A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
NO850368L (no) Nye triazolyl-substituerte propanderivater, deres fremstilling og farmasoeytiske preparater inneholdende disse
DK158543B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-azolylforbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired