JP2609290B2 - （置換アルアルキル）複素環式化合物，その製造及び該化合物を含有するステロイドホルモン依存性腫瘍を治療するための医薬及び獣医薬組成物 - Google Patents

（置換アルアルキル）複素環式化合物，その製造及び該化合物を含有するステロイドホルモン依存性腫瘍を治療するための医薬及び獣医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、（置換アルアルキル）複素環式化合物、換
言すれば酵素アロマターゼの抑制剤として有用な化合物
に関する。又、本発明は上記化合物の製造法及び該化合
物を作用物質として含有するステロイドホルモン依存性
腫瘍を治療するための医薬及び獣医組成物にも関する。
従来の技術 アロマターゼは、種々のステロイドホルモンの代謝形
成で環Ａの芳香族化を行なう酵素である。種々のがん、
例えば乳がんは芳香族環Ａを有する循環性ステロイドホ
ルモンによる。かかるがんは、環Ａ芳香族化ステロイド
ホルモン源を除去する、例えば卵巣剔除術と副腎剔除術
とを組合せて治療することができる。同じ効果を得る選
択的方法は、ステロイド環Ａの芳香族化を抑制する化学
的化合物の投与であり、本発明の化合物はこのために有
用である。
アロマターゼ抑制作用を有する種々の化合物は公知で
あり、このうち臨床的に最も重要なのはアミノグルテト
イミドである。しかしながら、アミノグルテトイミドは
ステロイドの代謝の他の局面影響を及ぼし、その使用は
屡々所望されない副作用と結び付いている。
発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、アミノグルテトイミドよりも望まし
くない副作用を僅かしか有しない、アロマターゼ抑制作
用を有する化合物を提供することである。
課題を解決するための手段 本発明によつて、式I: 〔式中R1はアジド、カルバモイル、シアノ、ホルミル、
ヒドロキシ又はニトロ基、１〜6C1−ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルキルチ
オ、アルキルスルフイニル又はアルキルスルホニル基、
場合により１〜6Cアルキル置換分１〜４個を有する２−
シアノエチル基又は２〜6Cアルカノイル、ハロゲノアル
カノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、
ジアルキルカルバモイル又はアルコキシカルボニル基を
表わし、R2及びR3は同一か又は異なつていてもよく、そ
れぞれ、１〜6Cアルキル、ジユーテリオアルキル又はハ
ロゲノアルキル基、又はR1R2R3Cは1,1−ジシアノエチル
又はトリフルオルメチルスルホニル基を表わし、R4は水
素又はハロゲン原子、シアノ又はニトロ基又は１〜6Cア
ルキル又はハロゲノアルキル基を表わし、R5は基:R1R2R
3Cに定義されたものを表わすが、必ずしもR1R2R3Cと同
じものではないか、又はR4に定義されたものを表わす
が、必ずしもR4と同じものではないか、又はカルバモイ
ル、１−ピロリジニル−カルボニル、ピペリジノカルボ
ニル、モルホリノカルボニル又はニトロ基、１〜6Cアル
コキシ又はハロゲノアルコキシ基又は２〜6Cアルカノイ
ル又はアルコキシ−カルボニル基を表わし、Ａは場合に
よりジユーテリウム及びハロゲン原子、カルバモイル、
シアノ及びヒドロキシ基、１〜6Cアルキル及びアルコキ
シ基及び２〜6Cアルカノイルオキシ基から選ばれた置換
分１個又は数個を有するメチレン又はエチレン基を表わ
し、ＡがR6にその窒素原子を介して結合する場合には、
かかる窒素原子に隣接する炭素原子にヒドロキシ、アル
コキシ又はアルカノイルオキシ置換分を有しないものと
し、R6は1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、4H−1,
2,4−トリアゾール−４−イル、1H−イミダゾール−１
−イル、５−シアノ−1H−イミダゾール−１−イル、３
−ピリジル又は５−ピリミジニル基、又は５−位に場合
によりカルバモイル、シアノ、ヒドロキシ又は２〜6Cア
ルコキシカルボニル基１個又は数個で置換されている１
〜6Cアルキル置換分を有する1H−イミダゾール−１−イ
ル基を表わし、R4及びR5が水素の場合には、Ａはメチレ
ン基であり、R6は３−ピリジル基であり、R1はシアノ、
ヒドロキシ又はヒドロキシメチル基ではなく、R1がヒド
ロキシ基の場合には、R4及びR5は水素であり、Ａはメチ
レン基であり、R6は３−ピリジルであり、R2はメチル又
は２−クロル−１−メチルエチル基ではないものとし、
R1がメトキシカルボニル基の場合には、R4及びR5は水素
であり、Ａはメチレン基であり、R1は1H−イミダゾル−
１−イル基ではないものとする〕の（置換されているア
ルアルキル）複素環式化合物及びその製薬上認容性酸付
加塩が得られる。
R1がヒドロキシアルキル基の場合、又はR5が式:R1R2R
3Cの基の場合のヒドロキシアルキル基の適当なものは、
例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピ
ル、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシブチル、１
−ヒドロキシペンチル又は１−ヒドロキシヘキシル基で
ある。
R1又はR5がアルコキシ基の場合、又はR5が式:R1R2R3C
の基の場合のアルコキシ基、又はＡの任意のアルコキシ
置換分の適当なものは、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネ
オペンチルオキシ又はヘキシルオキシ基である。
R1がアルキルチオ基の場合、又はR5が式:R1R2R3Cの基
の場合のアルキルチオ基の適当なものは、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert
−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ又はヘ
キシルチオ基である。
R1がアルキルスルフイニル基の場合、又はR5が式:R1R
2R3Cの基の場合のアルキルスルフイニル基の適当なもの
は、例えばメチルスルフイニル、エチルスルフイニル、
プロピルスルフイニル、イソプロピルスルフイニル、ブ
チルスルフイニル、イソブチルスルフイニル、sec−ブ
チルスルフイニル、tert−ブチルスルフイニル、ペンチ
ルスルフイニル、ネオペンチルスルフイニル又はヘキシ
ルスルフイニル基である。
R1がアルキルスルホニル基の場合、又はR5が式:R1R2R
3Cの基の場合のアルキルスルホニル基の適当なものは、
例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、t
ert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ネオペ
ンチルスルホニル又はヘキシルスルホニル基である。
R1又はR5がアルカノイル基の場合、又はR5が式:R1R2R
3Cの基の場合のアルカノイル基の適当なものは、例えば
アセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル又はヘキサノイル基である。
R1がハロゲノアルカノイル基の場合、又はR5が式:R1R
2R3Cの基の場合のハロゲノアルカノイル基の適当なもの
は、例えばクロルアセチル、ジクロルアセチル、トリク
ロルアセチル、トリフルオルアセチル、2,2,2−トリク
ロルプロピオニル、2,2,2−トリフルオルプロピオニ
ル、1,2,2−トリフルオルプロピオニル、1,2,2,2−テト
ラフルオルプロピオニル、ペルフルオルプロピオニル、
2,2,3,3,3−ペンタフルオルブチリル、2,2−ジクロル−
3,3,3−トリフルオルブチリル、4,4,4−トリフルオルバ
レリル又は5,5,5−トリフルオルヘキサノイル基であ
る。
R1がアルカノイルオキシ基の場合、又はR5が式:R1R2R
3Cの基の場合のアルカノイルオキシ基、又はＡの任意の
アルカノイルオキシ置換分の適当なものは、例えばアセ
トキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブ
チリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、
ピバロイルオキシ又はヘキサノイルオキシ基である。
R1がアルカノイルアミノ基の場合、又はR5が式:R1R2R
3Cの基の場合のアルカノイルアミノ基の適当なものは、
例えばアセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアド、
イソブチルアミド、バレルアミド、イソバレルアミド、
ピバルアミド又はヘキサンアミド基である。
R1又はR5がアルコキシカルボニル基の場合、又はR5が
式:R1R2R3Cの基の場合のアルコキシカルボニル基の適当
なものは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又
はペンチルオキシカルボニル基である。
R2、R3又はR4がアルキル基の場合、又はＡの任意のア
ルキル置換分の適当なものは、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はヘ
キシル基である。
R2又はR3がジユーテリオアルキル基の場合の適当なも
のは、例えばトリジユーテリオメチル基である。
R2、R3又はR4がハロゲノアルキル基の場合の適当なも
のは、例えばモノ−、ジ−又はトリクロルメチル、モノ
−、ジ−又はトリフルオルメチル、2,2,2−トリクロル
−又はトリフルオル−エチル、1,2,2−トリクロル−又
はトリフルオル−エチル、ペンタフルオルエチル、2,2,
3,3,3−ペンタフルオルプロピル、2,2−ジクロル−3,3,
3−トリフルオルプロピル、4,4,4−トリフルオルブチ
ル、5,5,5−トリフルオルペンチル又は6,6,6−トリフル
オルヘキシル基である。
R4がハロゲン原子の場合の適当なものは、例えば弗
素、塩素、臭素又は沃素原子である。
R5がハロゲノアルコキシ基の場合の適当なものは、例
えばモノ−、ジ−又はトリ−クロルメトキシ、モノ−、
ジ−又はトリフルオルメトキシ、ブロムメトキシ、ヨー
ドエトキシ、2,2,2−ジクロル−又はトリフルオル−エ
トキシ、1,2,2−トリクロル−又はトリフルオル−エト
キシ、ペンタフルオルエトキシ、2,2,3,3,3−ペンタフ
ルオルプロポキシ、2,2−ジクロル−3,3,3−トリフルオ
ルプロポキシ、4,4,4−トリフルオルブトキシ、5,5,5−
トリフルオルペンチルオキシ又は6,6,6−トリフルオル
ヘキシルオキシ基である。
Ａが置換されているメチレン又はエチレン基の適当な
ものは、例えばエチリデン、プロピリデン、ブチリデ
ン、１−又は２−メチルエチレン、1,2−ジメチルエチ
レン、ジジユーテリオメチレン、ジフルオルメチレン、
ヒドロキシメチレン、シアノメチレン、カルバモイルメ
チレン及び１−ヒドロキシエチレン（エチレンのＣ−１
はベンゼン環に結合）基である。
適当な製薬上認容性酸付加塩は、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩及びトルエン−ｐ−
スルホン酸塩である。
Ａは前記のような置換分１個又は数個を有するか、又
はＡの炭素原子の１つ又は２つは非対象的に置換されて
いてもよく、置換分R1、R2及びR3を有する炭素原子は更
に非対象的に置換されていてもよいので、本発明の化合
物はラセミ形又は光学活性形で存在していてもよいこと
は明らかである。どのようにしてかかる光学活性形及び
メソ形を合成又は分離し、それらの各々のアロマターゼ
抑制作用を測定することができるかは常用の一般的知識
である。
本発明の好ましい化合物群は、R1はシアノ基であり、
R5が式:R1R2R3C（R1はシアノ又はヒドロキシ基である）
の基であり、R6が1H−イミダゾール−１−イル又は1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル基の化合物である。殊
に好ましいのは、基R1R2R3C及びR5の両方のR2及びR3が
メチル又はトリジユーテリオメチル基であり、Ａがメチ
レン又はジジユーテリオメチレン基の化合物である。
特に好ましい化合物は実施例１、９、33、53及び54に
記載の化合物、即ち次のものである:2,2′−〔５−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−フエ
ニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリル）、2,2′
−〔５−（イミダゾール−１−イルメチル）−1,3−フ
エニレン〕−ジ（２−メチルプロピオノニトリル）、２
−〔３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）フエニ
ル〕−２−メチルプロピオノニトリル、2,2′−〔５−
ジジユーテリオ（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−メチル−1,3−フエニレン〕ジ（２−トリジユー
テリオメチル−3,3,3−トリジユーテリオプロピオノニ
トリル）及び2,2′−〔５−ジジユーテリオ（1H−1,2,4
−トリアゾール−１−イル）メチル−1,3−フエニレ
ン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリル）。
上記化合物のうち、2,2′［５−（1H−1,2,4−トリア
ゾール−イル−イルメチル）−1,3−フェニレン］ジ
（２−メチルプロピオノニトリル）がとくに重要であ
る。
本発明の化合物は、同族化合物を製造する公知方法で
製造してもよい。このようにして、次の方法が本発明の
もう１つの特徴として得られ、その際R1、R2、R3、R4、
R5、R6及びＡは前記のものを表わす。
（ａ） 式II: 〔式中Ｘは置換する公知脱離基を表わす〕の化合物を、
式:R6Hの複素環式化合物とか、又はその反応性金属誘導
体とか、又はその保護誘導体〔式IIの化合物との反応に
関与しないようにする窒素素子は、公知保護基で保護さ
れている〕と反応させ、次いで前記保護基を除去する。
方法（ａ）で、置換する公知脱離基Ｘの適当なもの
は、例えばハロゲン原子、例えば塩素又は臭素原子又は
アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキ
シ基、例えばメシルオキシ又はトシルオキシ基又はヒド
ロキシ基である。Ｘがヒドロキシ基の場合には、この方
法は好ましくはトリフルオル酢酸中で実施する。式R6H
の複素環式化合物の適当な金属誘導体は、アルカリ金属
誘導体、例えばナトリウム1H−1,2,4−トリアゾル又は
３−ピリジル−リチウムである。式IIの化合物との反応
に含まれないR6Hの窒素原子の適当な公知窒素保護基
は、例えばトリチル基である。かかるトリチル保護基
は、酸処理で容易に除去することができる。かかる保護
された複素環式化合物の使用例は、後記の例５及び例６
であり、この中ではR6Hは所望されない４−メチル−１
−イミダゾリル異性体よりもむしろ所望される５−メチ
ル−１−イミダゾリル生成物を生ぜしめる４−メチル−
１−トリチルイミダゾールである。
Ｘが臭素原子であり方法（ａ）の原料として使用する
式IIの化合物は、適当に置換されているアルキルベンゼ
ンの臭素化を含む比較的簡単な標準法で得られる。例え
ば3,5−ビス（ブロムメチル）トルエンV: はシアン化カリウムと反応して、3,5−ビス（シアノメ
チル）トルエンVI: を形成し、次いでこれをヨードアルカンR2I又はR3Iでア
ルキル化すると、式VII: を形成し、これをＮ−ブロムサクシンイミドで臭素化す
ると、式II（Ｘ＝Br）の必要な原料を形成した。
同じようにして、Ｘが塩素、アルキルスルホニルオキ
シ又はアリールスルホニルオキシである式IIの原料は、
常法で得られる。例えば3,5−ジメチル安息香酸メチルV
III: をＮ−ブロムサクシンイミドで臭素化すると、3,5−ビ
ス−（ブロムメチル）化合物IX: が形成し、これは前記のようにして相応するジニトリル
X: 及びアルキル化ジニトリルXI: に変換した。次いでこの化合物XIは、例えば硼水素化リ
チウムで還元すると、相応するアルコールXII: が得られ、次いでこれを、塩化チオニル又は塩化ホスホ
リルと反応させてＸが塩素の式IIの原料に変換するか、
又は適当な塩化アルキルスルホニル又は塩化アリールス
ルホニル、例えば塩化メシル又は塩化トシルと反応させ
て、Ｘがアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホ
ニルオキシ基の式IIの原料に変換した。他の一定の置換
分を有する式IIの原料は、一般的類似方法で得られる。
Ｘがヒドロキシ基の式IIの原料は、同じようにして常
法で、例えば式XIIの化合物のための前述のようにして
製造する。Ａがアルキル化メチレン基の相応する原料
は、メトキシカルボニル化合物、例えば化合物XIを、グ
リニヤール試薬、例えば塩化メチルマグネシウムと反応
させて得られる。
本発明の方法（ａ）は前記のようにして行なうことが
でき、加熱して促進又は完結させることもできる。
前述のように、式Ｉの本発明の化合物は、アロマター
ゼ抑制剤として有用である。アロマターゼの抑制は、次
の試験で立証することができる： 試験管内の作用の立証 アロマターゼ抑制作用を、人体の胎盤のミクロソーム
フラクシヨンに存在する酵素を用いて、Ryan:Journal o
f Biological Chemistry第234巻、第268頁（1959年）に
記載のようにして測定した。酵素の作用は、37℃で20分
間培養した後に、0.5ミクロモルの（１β,2β−3H）テ
ストステロンから放出した三重水の量を測つて測定し
た。使用した方法は、テストステロンを、アンドロステ
ンジオンの代わりに使用する点を除いて主としてThomso
n及びSiiteri:Journal of Biological Chemistry第249
巻、第5364頁（1974年）に記載の方法であつた。試験化
合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、次いで
最終濃度２μg/ml、0.2μg/ml又は0.02μg/mlが得られ
るように希釈した。反応は、ミクロソーム懸濁液50μ
を、基質（テストステロン）及び補因子（NADPHグルコ
ース−６−ホスフエート及びグルコース−６−ホスフエ
ートデヒドロゲナーゼ）及びDMSOだけか又は試験化合物
のDMSO溶液を含有する溶液50μに添加して始まつた。
試験化合物の各各の濃度はトリプリケートで試験した。
反応を、チヤコールを、Dextran T70を水にとかした0.5
w/v％の溶液にとかした5w/v％の懸濁液200μを添加し
て止めた。１時間後に、チヤーコールを遠心分離して沈
殿させ、上澄み150μを除き、存在する三重水の量を
液体シンチレーシヨンカウンターを用いて測定した、試
験化合物を含有する培養からの上澄みの計算数（DMSOだ
けを含有する培養からの上澄みの数の％として表わす）
を、試験化合物で得られた酵素抑制の度合とした。
生体内の作用の立証 生体内の作用を、雌ねずみの排卵の抑制で立証した。
毎日膣脂膏標本を、調整した照明下（６〜20時間）で飼
育したねずみから作り、排卵週期４日間に一致する膣脂
膏標本型を有するものを選んだ。これらのねずみに試験
化合物の単一用量を、週期の２日目の16時間でか又は周
期の３日目の12時間で投与した。次いでねずみを周期の
４日間の朝に殺し−２日目の処理後約64時間又は３日目
の処理後約46時間−フアロピオ管中の卵の存在又は非存
在を測定した。卵の存在は、ねずみが排卵したことを示
す。
処理をしないと、排卵週期４日を有するねずみ95％以
上が、死後の試験で排卵したのが判明した。有効用量で
アロマターゼ抑制剤によつて排卵が妨げられる。即ち卵
はフアロピオ管中に見出されない。
前記試験では、式Ｉの化合物は10μg/ml（試験管内）
以下で活性であり、式Ｉの好ましい化合物は、0.1μg/m
l（試験管内）及び1.0mg/kg（生体内）以下で活性であ
り、毒性はこれらの用量で認められなかつた。
このようにして、本発明のもう１つの特徴によつて、
式Ｉのアロマターゼ抑制作用を有する化合物の有効量
を、製薬上又は獣医薬上認容性希釈剤又は担持剤と一緒
に含有する製薬又は獣医薬組成物が得られる。
本発明の組成物は経口投与に適当な常用の製薬形、例
えば錠剤、カプセル、エマルジヨン又は水溶液又は油状
溶液又は懸濁液である。組成物は常用の製薬賦形剤を含
有していてもよく、常用の製薬法で製造することができ
る。
本発明の好ましい製薬又は獣医薬組成物は、本発明の
化合物0.1〜100mg、好ましくは0.25〜25mgを含有する錠
剤及びカプセルである。
実施例 フラシユカラムクロマトグラフイーは、シリカゲル
（メルク社のKieselgel 60H）で行なつた。
例１ 2,2′−（５−メチル−1,3−フエニレン）ジ（２−メ
チルプロピオンニトリル）（2.26g）、Ｎ−ブロムサワ
シンイミド（1.78g）、過酸化水素（0.05g）及び四塩化
炭素（50ml）の混合物を、還流下に２時間加熱し、冷却
し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固した。残渣をジメ
チルホルムアミド（20ml）に溶かし、ナトリウムトリア
ゾール（1.8g）を添加し、混合物を室温で18時間攪拌し
た。水（100ml）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽
出した。抽出物を合し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、
残渣をフラシユカラムクロマトグラフイーで精製し、溶
出すると、2,2′−〔５−（1H−1,2,4−トリアゾール−
１−イルメチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチル
プロピオンニトリル）が得られた。酢酸エチル／シクロ
ヘキサンから結晶させた後に融点81〜82℃。
前記方法で原料として使用した５−メチル−1,3−フ
エニレン化合物は、次のようにして得られる： 3,5−ビス（ブロムメチル）トルエン（30g）、臭化テ
トラブチルアンモニウム（1g）、シアン化カリウム（1
7.6g）、ジクロルメタン（100ml）及び水（30ml）の混
合物を激しく攪拌し、還流下に３時間加熱した。混合物
を冷却し、水（100ml）で希釈し、酢酸エチルで３回抽
出した。抽出物を合し、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をフ
ラシユカラムクロマトグラフイーで精製し、石油エーテ
ル（沸点60〜80℃）：酢酸エチル（3:1の容量）で溶出
すると、2,2′−（５−メチル−1,3−フエニレン）ジア
セトニトリルが得られた。四塩化炭素から結晶させた後
に融点73〜74℃。
このジアセトニトリル（11.5g）、ヨートメタン（42
g）及びジメチルホルムアミド（150ml）の混合物を氷浴
中で冷却し、攪拌すると共に、水素化ナトリウム（鉱油
にとかした50％の分散液、15g）を少量づつ１時間に添
加した。混合物を室温に加熱し、２時間攪拌し、水（50
0ml）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。抽
出物を合し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残渣を四塩
化炭素から結晶させると、必要な５−メチル−1,3−フ
エニレン原料（融点126〜127℃）が得られた。
例２〜４ 例１の方法を、原料として適当な５−メチル−1,3−
ジ置換のフエニレン化合物を用いてくり返すと、次の化
合物が得られた： 脚注 （１） ジユーテリオクロロホルム中のNmr; δ8.12（1H,s）,8.0（1H,s）,7.35（1H,m）,7.25（1H,
m）,7.1（1H,m）,5.37（2H,s）,1.92（3H,s）,1.70（6
H,s）,1.48（6H,s）。
（２） 例２の原料として必要な２−メチル−２−〔５
−（1,1−ジメチル−２−オキソプロピル）−３−トリ
ル〕プロピオノニトリル及び例３の原料として必要な1,
1′−（５−メチル−1,3−フエニレン）ジ（1,1−ジメ
チル−２−プロパンは、次のようにして得られた： 塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランにとか
した溶液（3M、1ml）を、2,2′−（５−メチル−1,3−
フエニレン）ジ（２−メチルプロピオノニトリル）（0.
45g）をテトラヒドロフランにとかした溶液に加え、還
流下にアルゴン雰囲気中で６時間加熱した。混合物を冷
却し、2N−塩酸水溶液（5ml）で処理し、室温で18時間
攪拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合した抽
出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を、フラシ
ユカラムクロマトグラフイーで精製した。ジクロルメタ
ン：シクロヘキサン（2:1の容量）で溶出すると、例２
の必要な原料（融点37〜39℃）が得られ、続いてジクロ
ルメタンで溶出すると、例３の必要な原料（融点81〜82
℃）が得られた。
（３） 塩酸塩。
（４） メチル５−（１−シアノ−１−メチルエチル）
−３−トルエート原料は、次のようにして得られた： 3,5−ジメチル安息香酸メチル（10g）、Ｎ−ブロムサ
クシンイミド（11.94g）、過酸化ベンゾイル（0.1g）及
び四塩化炭素（100ml）の混合物を還流下に２時間加熱
し、冷却し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固した。残
渣をフラシユカラムクロマトグラフイーで精製し、酢酸
エチル：石油エーテル（沸点60〜80゜）（3:97容量）で
溶出すると、メチル５−ブロムメチル−３−トルエート
が油として得られ、これを例１の第２部の方法の3,5−
ビス（ブロムメチル）トルエンの代りに使用すると、続
いてメチル５−シアノメチル−３−トルエート（シクロ
ヘキサンから結晶後に融点56〜57℃）及び必要な原料、
メチル５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−３−ト
ルエート（ヘキサンから結晶後に融点50〜51℃）が得ら
れた。
例５ ３−ブロムメチル−５−（１−シアノ−１−メチルエ
チル）安息香酸メチル（0.7g）、４−メチル−１−トリ
チルイミダゾール（0.8g）及びアセトニトリル（2ml）
の混合物を還流下に48時間加熱し、蒸発乾固した。臭化
３−〔３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−メ
トキシカルボニルベンジル〕−４−メチル−１−トリチ
ルイミダゾリウムの残渣を、ジエチルエーテル（２×10
ml）で洗浄し、残渣を氷酢酸（4ml）及び水（1ml）で処
理し、90℃で15分間加熱した。混合物を水（20ml）で希
釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、水相を10N−水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出物を合し、蒸発乾固し、残渣をフラシユカラム
クロマトグラフイーで精製し、メタノール：クロロホル
ム（1:49容量）で溶出すると、５−（１−シアノ−１−
メチルエチル）−３−（５−メチルイミダゾル−１−イ
ルメチル）安息香酸メチル（融点101〜104℃）が得られ
た。
前記方法で使用した４−メチル−１−トリチルイミダ
ゾールは、次のようにして製造した： 塩化トリチル（17g）、トリエチルアミン（8.5ml）、
４−メチルイミダゾール（5g）及びトルエン（40ml）の
混合物を80℃で４時間攪拌し、濾過し、固体をトルエン
で洗浄した。これを水とクロロホルムとに分配し、クロ
ロホルム溶液を分離し、乾燥し、乾燥トルエン濾液と合
した。合した有機溶液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をジ
エチルエーテルで摩擦すると、４−メチル−１−トリチ
ルイミダゾール（融点214〜216℃）が得られた。
例６ 例５の方法を、原料として2,2′−（５−ブロムメチ
ル−1,3−フエニレン）ジ（２−メチルプロピオノニト
リル）を用いてくり返すと、2,2′−〔５−（５−メチ
ルイミダゾル−１−イル）−1,3−フエニレン〕ジ（２
−メチルプロピオノニトリル）が得られた。塩酸塩の融
点183〜185℃（酢酸エチルから結晶）。
例７ 2,2−〔５−（１−クロルエチル）−1,3−フエニレ
ン）ジ（２−メチルプロピオノニトリル）（0.35g）、
ナトリウムトリアゾール（0.25g）及びジメチルホルム
アミド（3ml）の混合物を室温で18時間攪拌し、水（20m
l）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出
物を合し、蒸発乾固し、残渣をフラシユカラムクロマト
グラフイーで精製し、酢酸エチルで溶出すると、2,2′
−〔５−（１−〔1H−1,2,4−トリアゾル−１−イル〕
エチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオ
ノニトリル）が得られた。
アセトンから塩酸塩として結晶した（融点168〜170
℃）。
前記方法で原料として使用した５−（１−クロルエチ
ル）−1,3−フエニレン誘導体は、次のようにして製造
する： 2,2′−（５−ヒドロキシメチル−1,3−フエニレン）
ジ（２−メチルプロピオノニトリル）（1.9g）を、ジク
ロルメタン（20ml）にとかした溶液を、クロルクロム酸
ピリジニウム（2.15g）で処理し、室温で1.5時間攪拌し
た。反応混合物にフラシユカラムクロマトグラフイーを
行ない、ジクロルメタンで溶離すると、2,2′−（５−
ホルミル−1,3−フエニレン）ジ（２−メチルプロピオ
ノニトリル）が得られた。融点145〜147℃。
この化合物（0.48g）をテトラヒドロフラン（5ml）に
とかし、溶液を０℃でアルゴン雰囲気下に攪拌すると共
に、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランにと
かした溶液（3M、0.7ml）を５分間に加えた。混合物を
0.5時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、
混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。抽出物を合
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固すると、2,2′−〔５−
（１−ヒドロキシエチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２
−メチルプロピオノニトリル）が得られ、これは外に精
製しないで使用した。これをジクロルメタン（5ml）に
とかし、氷で冷却すると共に、ピリジン（0.16g）を加
え、次に塩化チオニル（0.36g）を滴加した。混合物を
室温で２時間維持し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエ
ーテルと水とに分配し、エーテル相を分離し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固すると、必要な２′,2−〔５−（１−
クロルエチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプ
ロピオノニトリル）が得られ、これは外に精製しないで
使用した。
例８ 2,2′−（５−クロルメチル−1,3−フエニレン）ジ
（２−メチルプロピオノニトリル）（0.23g）と1H−1,
2,4−トリアゾール（0.35g）とをアセトニトリル（2m
l）にとかした溶液を還流下に18時間加熱し、蒸発乾固
した。残渣を1N−炭酸水素カリウム水溶液と酢酸エチル
とに分配し、有機相を分離し、乾燥し、減圧下に蒸発乾
固し、残渣をフラシユカラムクロマトグラフイーで精製
した。メタノール：クロロホルム（1:49容量）で溶出す
ると、2,2′−〔５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イ
ルメチル）−1,3−フエニレン〕−ジ（２−メチルプロ
ピオノニトリル）が得られ（例１の生成物と同一）、更
にメタノール：クロロホルム（2:23容量）で溶出する
と、2,2′−〔５−（4H−1,2,4−トリアゾル−４−イル
メチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオ
ノニトリル）が得られた。融点158〜161℃。
前記方法で原料として使用したクロルメチル化合物
は、次のようにして製造する： 3,5−ジメチル安息香酸メチル（6g）、Ｎ−ブロムサ
クシンイミド（13g）、過酸化ベンゾイル（50mg）及び
四塩化炭素（150ml）の混合物を、還流下に１時間加熱
した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に、蒸発
乾固し、残渣をシクロヘキサンから結晶させると、3,5
−ビス（ブロムメチル）安息香酸メチルが得られた。融
点99〜101℃。
3,5−ビス（ブロムエチル）安息香酸メチルを、シア
ン化カリウムで例１の第２部と同じ方法で処理すると、
3,5−ビス（シアノメチル）安息香酸メチル（融点90〜9
2℃）が得られ、これを沃化メチルで例１の最終部のよ
うにしてアルキル化すると、3,5−ビス（１−シアノ−
１−メチルエチル）安息香酸メチルが得られた。融点83
〜85℃。
3,5−ビス（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香
酸メチル（5.6g）、硼水素化リチウム（0.44g）及びテ
トラヒドロフラン（30ml）の混合物を、還流下に２時間
加熱した。混合物を冷却し、攪拌すると共に、2N−塩酸
水溶液を溶液が酸性になるまで滴加し、次いで混合物を
酢酸エチルで２回抽出した。合した抽出物を1N−重炭酸
カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
ると、2,2′−（５−ヒドロキシメチル−1,3−フエニレ
ン）ジ（２−メチルプロピオノニトリル）（融点151〜1
53℃）が得られ、これは外に精製しないで使用した。
2,2′−（５−ヒドロキシメチル−1,3−フエニレン）
ジ（２−メチルプロピオノニトリル）（3.8g）及びピリ
ジン（1.58g）をジクロルメタン（10ml）にとかした溶
液を攪拌し、氷浴中で冷却すると共に、塩化チオニル
（3g）を10分間に加えた。溶液を室温で２時間維持し、
還流下に１時間加熱し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を
水と酢酸エチルとに分配し、有機相を分離し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固すると、2,2′−（５−クロルメチル
−1,3−フエニレン）ジ（２−メチルプロピオノニトリ
ル）が得られ、これは外に精製しないで使用した。
例９〜16 例８の方法を、適当なクロルメチル又はブロムメチル
誘導体及び適当な複素環式の原料を用いてくり返すと次
の化合物が得られた： 脚注 （１） トルエン／石油エーテル（沸点60〜80℃）から
結晶。
（２） ジユーテリオクロロホルム中のnmr: δ8.12（1H,s）,7.98（1H,s）,7.35−7.6（3H,m）,7.2
（1H,m）,5.39（2H,s）,1.72（6H,s）。
（３） ジユーテリオクロロホルム中のnmr: δ8.2（2H,s）,7.25−7.55（3H,m）,7.1（1H,m）,5.2
（2H,s）,1.7（6H,s）。
（４） ジユーテリオクロロホルム中のnmr: δ8.12（1H,s）,8.0（1H,s）,7.5（2H,d）,7.3（2H,
d）,5.4（2H,s）,1.72（6H,s）。
（５） 塩酸塩。
例９の化合物は例８のクロルメチル原料から製造し、
例10〜16の化合物は相応するブロムメチル原料（例１の
第２部反応によつて得られる）から製造し、外に精製し
ないで使用した。
例17 例８の方法を、原料として1,2,4−トリアゾールの代
りにイミダゾール及び2,2′−〔５−（１−クロルエチ
ル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニ
トリル）（例７の第２部のようにして得られる）を用い
てくり返すと、2,2′−〔５−（１−〔イミダゾル−１
−イル〕エチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチル
プロピオノニトリル）が得られた。融点77〜80℃。
例18 ２−メチル−２−〔３−（イミダゾル−１−イルメチ
ル）フエニル〕プロピオノニトリル（0.2g、例10のよう
にして得られる）を濃硫酸（0.5ml）にとかした溶液
を、室温で18時間維持し、氷水で希釈して5mlにし、濃
アンモニア水溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出物を合し、乾燥し、減圧下に蒸発乾燥し、残渣
をフラシユカラムクロマトグラフイーで精製し、メタノ
ール：クロロホルム（2:23容量）で溶出すると、２−メ
チル−２−〔３−イミダゾル−１−イルメチル）フエニ
ル〕プロピオンアミドが得られた。融点79〜82℃。
例19〜20 例18の方法を、原料として例１の生成物を用いてくり
返すと、２−〔３−（１−シアノ−１−メチルエチル）
−５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）フ
エニル〕−２−メチル−プロピオンアミド〔フラシユク
ロマトグラフイーカラムからメタノール：酢酸エチル
（1:3容量）で溶出〕（融点134〜135℃）、及び2,2′−
〔５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−
1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオンアミド）
（融点51〜53℃）〔フラシユクロマトグラフイーカラム
からメタノール：酢酸エチル（1:2容量）で溶出〕が得
られた。
例21 例16からの生成物（0.12g）及び濃アンモニア水溶液
（3ml）を、一緒に室温で72時間攪拌した。不溶生成物
を濾取し、水で洗浄し、乾燥すると、３−（１−シアノ
−１−メチルエチル）−５−（イミダゾル−１−イルメ
チル）ベンズアミドが得られた。融点149〜150℃。
例22 例21の方法を、原料として例４の生成物を用いてくり
返すと、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）ベンズア
ミドが得られた。融点144〜145℃。
例23 例22からの生成物（0.41g）、ピリジン（0.25ml）及
び1,4−ジオキサン（5ml）の混合物を攪拌すると共に、
無水トリフルオル酢酸（0.24ml）を滴加した。得られた
溶液を室温で18時間維持し、水（10ml）で希釈し、炭酸
水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出物を合し、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をフラシ
ユカラムクロマトグラフイーで精製し、メタノール：ク
ロロホルム（3:97容量）で抽出すると、３−（１−シア
ノ−１−メチルエチル）−５−（1H−1,2,4−トリアゾ
ル−１−イルメチル）ベンゾニトリルが得られた。融点
90〜92℃。
例24 例23の方法を、原料として例21の生成物を用いてくり
返すと、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−
（イミダゾル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（融
点89〜92℃）が得られた。
例25 例22の方法を、アンモニア水溶液の代りにピペリジン
を用いてくり返し、80℃で72時間加熱すると、２−メチ
ル−２−〔３−ピペリジノカルボニル−５−（1H−1,2,
4−トリアゾル−１−イルメチル〕プロピオノニトリル
が得られた。ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.2
（1H,s）,8.0（1H,s）,7.48（1H,m）,7.44（1H,m）,7.2
（1H,m）,5.4（2H,s）,3.68（2H,m）,3.27（2H,m）,1.4
−1.8（12H,m）。
例26 例25の方法を、ピペリジンの代りにモルホリンを用い
てくり返すと、２−メチル−２−〔３−モルホリノカル
ボニル−５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチ
ル〕−プロピオノニトリルが得られた。ジユーテリオク
ロロホルム中のnmr:δ8.18（1H,s）,8.0（1H,s）,7.5
（1H,m）,7.45（1H,m）,7.2（1H,m）,5.4（2H,s）,3.5
−3.9（8H,m）,1.72（6H,s）。
例27 例４の生成物（1.5g）、硼水素化リチウム（0.23g）
及びテトラヒドロフラン（5ml）の混合物を、還流下に
１時間加熱し、冷却し、攪拌すると共に、2N−塩酸水溶
液を溶液が酸性になるまで滴加し、室温で１時間攪拌
し、炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性にした。混合物
を酢酸エチルで３回抽出し、合した抽出物を乾燥し、減
圧下に蒸発乾固し、残渣をフラシユカラムクロマトグラ
フイーで精製し、メタノール：クロロホルム（1:24容
量）で溶出すると、２−〔３−ヒドロキシメチル−５−
（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）フエニ
ル〕−２−メチルプロピオノニトリルが得られた。融点
111〜113℃。
例28 例27からの生成物（1g）及び塩化チオニル（0.4ml）
をジクロルメタン（5ml）にとかした溶液を還流下に0.5
時間加熱し、減圧下に蒸発乾固すると、２−〔３−クロ
ルメチル−５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメ
チル）フエニル〕−２−メチルプロピオノニトリル塩酸
塩が得られた。酢酸エチルで摩擦後に融点189〜190℃。
例29 例28からの生成物（0.73g）、臭化テトラブチルアン
モニウム（0.01g）、シアン化カリウム（0.52g）、ジク
ロルメタン（2ml）及び水（2ml）の混合物を、還流下に
３時間加熱した。これを冷却し、水を加え、混合物を酢
酸エチルで３回抽出した。抽出物を合し、乾燥し、減圧
下に蒸発乾固し、残渣をフラシユカラムクロマトグラフ
イーで精製し、メタノール：酢酸エチル（3:97容量）で
溶出すると、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−
５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）フエ
ニルアセトニトリルが得られた。ジユーテリオクロロホ
ルム中のnmr:δ8.18（1H,s）,8.0（1H,s）,7.42（1H,
m）,7.38（1H,m）,7.18（1H,m）,5.4（2H,s）,3.78（2
H,s）,1.72（6H,s）。
例30 例28からの生成物（0.6g）、Ｓ−メチルチオウロニウ
ムサルフエート（0.56g）、10N−水酸化ナトリウム水溶
液（1ml）及びジメチルホルムアミド（5ml）の混合物を
室温で18時間攪拌し、水（20ml）で希釈し、ジクロルメ
タンで２回抽出した。抽出物を合し、乾燥し、減圧下に
蒸発乾固し、残渣をフラシユカラムクロマトグラフイー
で精製し、メタノール：酢酸エチル（1:49容量）で溶出
すると、２−メチル−２−〔３−メチルチオメチル−５
−（1H−1,2,4−チアゾール−１−イルメチル）フエニ
ル〕−プロピオノニトリルが得られた。ジユーテリオク
ロロホルム中のnmr:δ8.12（1H,s）,8.0（1H,s）,7.4
（1H,m）,7.27（1H,m）,7.15（1H,m）,5.38（2H,s）,3.
66（2H,s）,2.0（3H,s）,1.72（6H,s）。
例31 例30の生成物（0.16g）をメタノール（0.5ml）及びテ
トラヒドロフラン（5ml）にとかした溶液を攪拌すると
共に、過沃素酸ナトリウム（0.15g）を水（0.5ml）にと
かした溶液を加え、更に室温で18時間攪拌した。水（5m
l）を加え、混合物をジクロルメタンで６回抽出した。
抽出物を合し、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をフラシユカ
ラムクロマトグラフイーで精製し、メタノール：酢酸エ
チル（1:9容量）で溶出すると、２−メチル−２−〔３
−メチルスルフイニルメチル−５−（1H−1,2,4−トリ
アゾル−１−イルメチル）フエニル〕プロピオノニトリ
ルが得られた。ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.
16（1H,s）,8.0（1H,s）,7.38（1H,m）,7.27（1H,m）,
7.15（1H,m）,5.4（2H,s）,3.98（1H,d）,3.88（1H,
d）,2.5（3H,s）,1.72（6H,s）。
例32 例５の生成物（0.25g）をテトラヒドロフラン（5ml）
にとかした溶液を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に攪
拌すると共に、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロ
フランにとかした溶液（3M、0.5ml）を５分間に加え
た。溶液を0.5時間攪拌し、飽和の塩化アンモニウム水
溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をフラシユカラ
ムクロマトグラフイーで精製し、メタノール：酢酸エチ
ル（1:19容量）で溶出すると、２−〔３−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−５−（５−メチルイミダゾ
ル−１−イルメチル）フエニル〕−２−メチルプロピオ
ノニトリルが得られた。ペンタンで摩擦後に融点128〜1
31℃。
例33 例32の方法を、原料として例４からの生成物を用いて
くり返すと、２−〔３−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメ
チル）フエニル〕−２−メチルプロピオノニトリルが得
られた。ジエチルエーテルから結晶後に融点152〜154
℃。
例34 ３−ブロムピリジン（0.31g）をジエチルエーテルに
とかした溶液を攪拌し、−70℃に冷却すると共に、ｎ−
ブチルリチウムをヘキサンにとかした溶液（1.6M、1.33
ml）を加え、続いて2,2′−（５−ホルミル−1,3−フエ
ニレン）ジ（２−メチルプロピオノニトリル）（0.48
g）を加えた。混合物を室温に加熱し、2N−塩酸水溶液
（10ml）で抽出した。酸性抽出物を分離し、10N−水酸
化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽
出した。抽出物を合し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、
残渣をフラシユカラムクロマトグラフイーで精製し、酢
酸エチルで溶出すると、2,2′−〔５−（１−ヒドロキ
シ−１−（３−ピリジルメチル）−1,3−フエニレン〕
ジ（２−メチルプロピオノニトリル）が得られた。融点
117〜120℃。
例35 例34からの生成物（50mg）をジクロルメタン（2ml）
及び塩化チオニル（0.1ml）にとかした溶液を還流下に
１時間加熱し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をエタノー
ルにとかし、カーボンにパラジウム10％を担持した触媒
を加え、混合物を、水素雰囲気中で室温及び大気圧で１
時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾
固し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルと
に分配した。酢酸エチル相を分離し、乾燥し、減圧下に
蒸発乾固し、残渣をフラシユカラムクロマトグラフイー
で精製し、酢酸エチルで溶出すると、2,2′−〔５−
（３−ピリジルメチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−
メチルプロピオノニトリル）が得られた。融点82〜84
℃。
例36 2,2′−（５−ホルミル−1,3−フエニレン）ジ（２−
メチルプロピオノニトリル（0.48g）、沃化トリメチル
スルホキソニウム（0.53g）、粉末状水酸化カリウム
（0.27g）、1H−1,2,4−トリアゾール（0.16g）及びter
t−ブチルアルコール（5ml）の混合物を80℃で１時間攪
拌し、冷却し、水（10ml）で希釈し、酢酸エチルで３回
抽出した。合した抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固
し、残渣をフラシユカラムクロマトグラフイーで精製
し、メタノール：酢酸エチル（1:49容量）で溶出する
と、2,2′−〔５−（１−ヒドロキシ−２−（1H−1,2,4
−トリアゾール−１−イル）エチル）−1,3−フエニレ
ン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリル）が得られた。
融点131〜134℃。
例37 2,2′−〔５−（Ｅ−２−〔1H−1,2,4−トリアゾル−
１−イル〕ビニル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチ
ルプロピオノニトリル）（25mg）、カーボンにパラジウ
ム10％を担持させた触媒（10mg）及び酢酸エチル（2m
l）を、水素雰囲気中で室温及び大気圧で１時間攪拌し
た。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固すると、
2,2′−〔５−（２−〔1H−1,2,4−トリアゾル−１−イ
ルメチル〕エチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチ
ルプロピオノニトリル）が得られた。融点102〜104℃。
前記方法で使用する原料は、次のようにして製造す
る： 例36からの生成物（0.25g）、塩化チオニル（0.2ml）
及びジクロルメタン（2ml）の溶液を、還流下に１時間
加熱し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで摩擦する
と、2,2′−〔５−（１−クロル−２−〔1H−1,2,4−ト
リアゾル−１−イル〕エチル）−1,3−フエニレン〕ジ
（２−メチル−プロピオノニトリル）塩酸塩が得られ
た。融点190〜192℃。
この物質（70mg）、ナトリウム1H−1,2,4−トリアゾ
ール（100mg）及びジメチルホルムアミド（1ml）の混合
物を90℃で２時間加熱し、水（10ml）で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固
し、残渣をフラシユカラムクロマトグラフイーで精製
し、酢酸エチル：ペンタン（3:1容量）で溶出すると、
原料が得られた。融点108〜109℃。
例38 塩化オキサリル（0.12ml）をジクロルメタン（2ml）
にとかした溶液を攪拌し、−70℃に冷却すると共に、ジ
メチルスルホキシド（0.12ml）を滴加した。溶液を２分
間攪拌し、２−〔３−（１−ヒドロキシエチル）−５−
（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）フエニ
ル〕−２−メチルプロピオノニトリル（0.18g）を加
え、温度を−70℃で10分間維持した。トリエチルアミン
（0.2ml）を加え、混合物を室温に加熱した。水（15m
l）を加え、混合物をジクロルメタンで３回抽出した。
抽出物を合し、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をフラシユカ
ラムクロマトグラフイーで精製し、メタノール：クロロ
ホルム（1:99容量）で溶出すると、２−〔３−アセチル
−５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）フ
エニル〕−２−メチルプロピオノニトリルが得られた。
ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.2（1H,s）,8.02
（2H,m）,7.8（1H,m）,7.64（1H,m）,5.45（2H,s）,2.6
（3H,s）,1.75（6H,s）。
前記方法で用いた１−ヒドロキシエチル原料は、次の
ようにして製造する： 例27からの生成物を、本例の第１部に記載の方法で酸
化して、相応する３−ホルミル化合物にした。
ホルミル化合物（0.2g）をテトラヒドロフラン（1m
l）にとかし、攪拌し、アルゴン雰囲気下に−70℃に冷
却し、塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランに
とかした溶液（3M、0.32ml）を加えた。混合物を−70℃
で0.5時間攪拌し、室温に加熱し、飽和の塩化アンモニ
ウム水溶液（10ml）を加えた。混合物をジクロルメタン
で３回抽出し、抽出物を合し、乾燥し、減圧下に蒸発乾
固すると、１−ヒドロキシエチル原料が得られ、これは
外に精製しないで使用した。
例39〜48 例１の方法を、原料として適当な５−メチル−1,3−
ジ置換のフエニレン化合物を用いてくり返すと次の化合
物が得られた： 脚注 （１） 必要な原料は、次のようにして製造した： 臭化3,5−ジメチルベンジル（25g）、臭化テトラブチ
ルアンモニウム（1.2g）、シアン化カリウム（12.3
g）、ジクロルメタン（25ml）及び水（20ml）の混合物
を激しく攪拌し、還流下に２時間加熱した。混合物を冷
却し、ジクロムメタンで希釈し、有機相を分離し、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をフラシユカラムクロ
マトグラフイーで精製し、石油エーテル（沸点60〜80
℃）：酢酸エチル（19:1容量）で溶出すると、3,5−ジ
メチルフエニルアセトニトリルが得られた。融点42〜44
℃。
このニトル（12.5g）及び水素化ナトリウム（鉱油に
とかした80％の分散液、6.45g）の混合物を氷で冷却
し、アルゴン雰囲気下に攪拌すると共に、ヨードメタン
（25ml）をジメチルホルムアミド（50ml）にとかした溶
液を0.5時間に滴加した。混合物を室温にし、室温で0.5
時間攪拌し、次いで留意して氷／水（500ml）に加え
た。混合物をジエチルエーテルで３回抽出し、抽出物を
合し、蒸発乾固した。残渣をフラシユカラムクロマトグ
ラフイーで精製し、石油エーテル（沸点60〜80℃）：酢
酸エチル（19:1容量）で溶出すると、必要な原料、２−
（3,5−ジメチルフエニル）−２−メチルプロピオノニ
トリルが得られた。
（２） ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.15（1
H,s）,8.0（1H,s）,7.5（1H,m）,7.34（1H,m）,7.3（1
H,m）,5.4（2H,s）,1.95（2H,m）,1.72（6H,s）,1.68
（3H,s）,0.98（3H,d）。
（３） 必要な原料は、次のようにして製造した： ２−（3,5−ジメチルフエニル）−２−メチルプロピ
オノニトリル（脚注１参照、11.9g）、Ｎ−ブロムサク
シンイミド（13.5g）、過酸化ベンゾイル（50mg）及び
テトラクロルメタン（60ml）の混合物を、還流下に１時
間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に
蒸発乾固し、残渣をフラシユクロマトグラフイーで精製
し、石油エーテル（沸点60〜80℃）：酢酸エチル（19:1
容量）で溶出すると、２−（３−ブロムメチル−５−メ
チルフエニル）−２−メチルプロピオノニトリルが得ら
れた。この化合物をシアン化カリウムと、脚注１に記載
の条件下に反応させると、２−（３−シアノメチル−５
−メチルフエニル）−２−メチルプロピオノニトリルが
得られた。
シアノメチル化合物（1g）、ヨードメタン（0.63m
l）、ジクロルメタン（5ml）、硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム（1.7g）、水素化ナトリウム（0.4g）及び水
（5ml）の混合物を、室温で１時間激しく攪拌し、ジク
ロルメタン（20ml）で希釈し、有機相を分離し、乾燥
し、蒸発乾固した。残渣をフラシユクロマトグラフイー
で前記溶剤を用いて精製すると、２−〔３−（１−シア
ノエチル）−５−メチルフエニル〕−２−メチルプロピ
オノニトリルが得られた。融点54〜57℃。
このプロピオノニトリルを、脚注１の方法でアルキル
化したが、ヨートメタンの代りにヨードエタンを使用す
ると、必要な原料、２−〔３−（１−シアノ−１−メチ
ルエチル）−５−メチルフエニル〕−２−メチルブチロ
ニトリルが得られた。融点38℃。
（４） ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.2（1H,
s）,8.12（1H,s）,7.45（1H,m）,7.34（1H,m）,7.27（1
H,m）,5.42（2H,s）,1.8−2.2（4H,m）,1.72（6H,s）,
0.95（6H,t）。
（５） 必要な原料は、２−（３−シアノメチル−５−
メチルフエニル）−２−メチルプロピオノニトリル（脚
注３）を、ヨードエタンで脚注１の条件下にアルキル化
して製造した。ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ7.
15（2H,m）,7.1（1H,m）,2.4（3H,s）,1.95（4H,m）,1.
7（6H,s）,0.9（6H,s）。
（６） 必要な原料は、２−（３−シアノメチル−５−
メチルフエニル）−２−メチルプロピオノニトリル（脚
注３）を1,2−ジブロムメタンで脚注１の条件下でアル
キル化して製造した。
（７） 必要な原料は、２−（３−シアノメチル−５−
メチルフエニル）−２−メチルプロピオノニトリル（脚
注３）を、1,3−ジブロムプロパンで脚注１の条件下で
アルキル化して製造した。
（８） ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.14（1
H,s）,8.0（1H,s）,7.52（1H,m）,7.3（2H,m）,5.38（2
H,s）,2.4−2.6（2H,m）,1.85−2.15（6H,m）,1.7（6H,
s）。
（９） 必要な原料は、２−（３−シアノメチル−５−
メチルフエニル）−２−メチルプロピオノニトリル（脚
注３）を、1,4−ジブロムブタンで脚注１の条件下でア
ルキル化して製造した。ジユーテリオクロロホルム中の
nmr:δ7.32（1H,m）,7.25（1H,m）,2.5（2H,m）,2.4（3
H,s）,2.02（6H,m）,1.74（6H,s） （10） 必要な原料（融点125〜127℃）は、脚注１の方
法であるが、ヨートメタンの代りにトリジユーテリオー
ヨートメタンを使用して製造した。
（11） ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.18（1
H,s）,8.0（1H,s）,5.42（2H,s）,4.8（4H,d）,1.72（6
H,s）。
（12） 必要な原料は、次のようにして製造した： ２−（３−シアノメチル−５−メチルフエニル）−２
−プロピオノニトリル（脚注３、0.2g）、アセトニトリ
ル（0.5ml）、ホルムアルデヒド（40％の水溶液、1ml）
及び水酸化ナトリウム溶液（比重1.35、0.1ml）の混合
物を、室温で18時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶
液（15ml）で処理し、ジクロルメタンで３回抽出した。
抽出物を合し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をフ
ラシユカラムクロマトグラフイーで精製し、クロロホル
ムにとかしたメタノール（３容量％）で溶出すると、２
−〔３−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）エチル）−５−メチルフエニル〕−２−メ
チルプロピオノニトリルが得られた。融点133〜135℃。
このニトリル（0.52g）を1,2−ジメトキシエタン（5m
l）にとかした溶液を、三弗化ジエチルアミノ硫黄（1m
l）をジクロルメタン（5ml）にとかした溶液に滴加し、
温度−50℃以下で維持した。次いで混合物を室温にし、
この温度で18時間維持した。水（20ml）を留意して加
え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、
蒸発乾固し、残渣をフラシユカラムクロマトグラフイー
で精製し、ペンタンにとかした酢酸エチル（20容量％）
で溶出すると、２−〔３−（１−シアノ−２−フルオル
−１−（フルオルメチル）エチル−５−メチルフエニ
ル〕−２−メチルプロピオノニトリルが得られた。ジユ
ーテリオクロロホルム中のnmr:δ7.38（2H,m）,7.28（1
H,m）,4.85（4H,d）,2.45（3H,s）,1.74（6H,s）。
（13） 融点は、塩酸塩に対してである。
（14） 必要な原料は、脚注１の方法で製造したが、臭
化３ブロム−５−メチルベンジルを使用すると、２−
（３−ブロム−５−メチルフエニル）−２−メチルプロ
ピオノニトリルが得られた。ジユーテリオクロロホルム
中のnmr:δ7.35（1H,m）,7.25（1H,m）,2.35（3H,s）,
1.7（6H,s）。
（15） 必要な原料は、次のようにして製造した： メチル５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−３−
トルエート（3.25g）及び硼水素化リチウム（0.5g）を
テトラヒドロフラン（20ml）にとかした混合物を、還流
下に１時間加熱した。混合物を冷却し、攪拌すると共
に、5N−塩酸（20ml）に滴加し、ジエチルエーテルで２
回抽出した。抽出物を合し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固
すると、５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−３−
メチルベンジルアルコールが得られた。
この物質0.9gをジクロルメタン（1ml）及び塩化チオ
ニル（1ml）にとかし、混合物を還流下に0.5時間加熱
し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルと重
炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機抽出物を分離
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をジメチルホル
ムアミド（2ml）にとかし、Ｓ−メチルイソチウロニウ
ムサルフエート（1.39g）、ジメチルホルムアミド（10m
l）及び10N−水酸化ナトリウム水溶液（2ml）の攪拌混
合物に加えた。混合物を１時間攪拌し、水で希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、減圧下に蒸
発乾固し、残渣をフラシユクロマトグラフイーで精製
し、ペンタンにとかした酢酸エチル（５容量％）で溶出
すると、２−メチル−２−〔３−メチル−５−（メチル
チオメチル）フエニル〕プロピオノニトリルが得られ
た。
このニトリル（0.63g）をジクロルメタン（20ml）に
とかした溶液を、ｍ−クロル過安息香酸（1.2g）で処理
し（少しづつ10分間に加える）、混合物を0.5時間攪拌
した。混合物を2N−水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固すると、２−メチル−２−〔３−メチ
ル−５−（メチルスルホニルメチル）フエニル〕プロピ
オノニトリルが得られ、これは精製しないで使用した。
このニトリル（0.25g）、ヨードメタン（0.35g）、水
素化ナトリウム（油にとかした80％の分散液、0.12g）
及びジメチルホルムアミド（5ml）の混合物を、アルゴ
ン雰囲気下に室温で18時間攪拌した。混合物を水で処理
し、酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を合し、蒸発乾固
した。残渣をテトラクロルメタンで摩擦すると、２−メ
チル−２−〔３−メチル−５−（１−メチルスルホニル
−１−メチルエチル）フエニル〕プロピオノニトリルが
得られた。融点129〜131℃。
例49〜52 例１の方法を、原料として適当な２−又は４−置換の
2,2′−（５−メチル−1,3−フエニレン）ジ（２−メチ
ルプロピオノニトリル）を用いてくり返すと、次の化合
物が得られた： 脚注 （１） ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.18（1
H,s）,8.0（1H,s）,7.82（1H,d）,7.46（1H,d）,5.34
（2H,s）,1.86（6H,s）,1.72（6H,s）。
（２） 必要な原料は、次のようにして製造した： 2,2′−（５−メチル−1,3−フエニレン）ジ（２−メ
チルプロピオノニトリル）（0.23g）を、四フルオル硼
酸ニトロニウムをスルホランにとかした0.5M溶液（2m
l）に加え、混合物を55℃で24時間攪拌した。冷却混合
物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物
を乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をフラシユクロマ
トグラフイーで溶出剤として石油エーテルにとかした酢
酸エチル（15容量％）を用いて精製すると、2,2′−
（５−メチル−４−ニトロ−1,3−フエニレン）ジ（２
−メチルプロピオノニトリル）が得られた。融点82〜85
℃。
（３） 必要な原料は、次のようにして得られた： 2,2′−（５−メチル−1,3−フエニレン）ジ（２−メ
チルプロピオノニトリル（1.13g）、ジクロルメタン（1
0ml）及びトリフルオルメタンスルホン酸銀（1.55g）の
混合物を暗所で攪拌すると共に、臭素（0.88g）をジク
ロルメタン（2ml）にとかした溶液を５分間に滴加し
た。混合物を更に１時間攪拌し、希重炭酸カリウム水溶
液及び酢酸エチルで処理した。混合物をけいそう土
〔“セライト”（Celite）−商標名〕のパツドによつて
濾過し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣
にフラシユクロマトグラフイーを行ない、ペンタンにと
かした酢酸エチル（15容量％）で溶出すると、2,2′−
（４−ブロム−５−メチル−1,3−フエニレン）ジ（２
−メチルプロピオノニトリル）が得られた。融点121〜1
22℃。
更にペンタンにとかした酢酸エチル（25容量％）で溶
出すると、2,2′−（２−ブロム−５−メチル−1,3−フ
エニレン）ジ（２−メチルプロピオノニトリル）が得ら
れた。融点141〜149℃。
（４） 必要な原料は、次のようにして製造した： 2,2′−（４−ブロム−５−メチル−1,3−フエニレ
ン）ジ（２−メチルプロピオノニトリル）（0.2g）、シ
アン化第１銅（0.09g）及びジメチルホルムアミド（0.5
ml）の混合物を還流下に４時間攪拌した。更にシアン化
第１銅（0.09g）を加え、混合物を18時間加熱した。混
合物を冷却し、熱シアン化ナトリウム水溶液で処理し、
酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発
乾固し、残渣をフラシユクロマトグラフイーで精製し、
石油エーテル（沸点60〜80℃）にとかした酢酸エチル
（20容量％）で溶出すると、2,2′−（４−シアノ−５
−メチル−1,3−フエニレン）ジ（２−メチルプロピオ
ノニトリル）が得られた。融点84〜86℃。
例53 2,2′−（５−クロルジユーテリオメチル−1,3−フエ
ニレン）ジ（２−トリジユーテリオメチル−3,3,−トリ
ジユーテリオプロピオノニトリル）（0.65g）、ジメチ
ルホルムアミド（5ml）及びナトリウムトリアゾール
（0.45g）の混合物を、室温で18時間攪拌した。混合物
を水（30ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を
乾燥し、減圧下に蒸発乾燥した。残渣を、溶出剤として
酢酸エチルを用いてフラシユクロマトグラフイーで精製
すると、2,2′−〔５−ジジユーテリオ−（1H−1,2,4−
トリアゾル−１−イル）メチル−1,3−フエニレン〕ジ
（２−トリジユーテリオメチル−3,3,3−トリジユーテ
リオプロピオノニトリル）が得られた。酢酸エチル／シ
クロヘキサンから結晶後に融点82〜83℃。
前記方法からの原料は、次のようにして製造する： 例８の最後の部に記載した3,5−ビス（１−シアノ−
１−メチルエチル）安息香酸メチルを製造するのに使用
した方法を、ヨードメタンの代りにトリジユーテリオヨ
ードメタンを用いてくり返すと、3,5−ビス〔１−シア
ノ−2,2,2−トリジユーテリオ−１−（トリジユーテリ
オメチル）エチル〕安息香酸メチルが得られた。融点83
〜84℃。
このメチルエステル（7.7g）をテトラヒドロフラン
（100ml）にとかした溶液を、アルゴン雰囲気下に−50
℃で攪拌すると共に、リチウムアルミニウムジユーテリ
ド（0.63g）を少しづつ−40〜−50℃で10分間に加え
た。次いで溶液を室温にし、室温で0.5時間維持した。
溶液を酢酸エチル（5ml）で処理し、慎重に2N−塩酸水
溶液で酸性にし、けいそう土〔“セライト”（Celit
e）〕のパツドによつて濾過し、パツドを酢酸エチル
（２×50ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減
圧下に蒸発乾固すると、2,2′−〔５−ジジユーテリオ
（ヒドロキシ）メチル−1,3−フエニレン〕ジ〔3,3,3−
トリジユーテリオ−２−（ジジユーテリオメチル）プロ
ピオノニトリル〕が得られた。融点152〜154℃。
この化合物（6.8g）をジクロルメタン（30ml）にとか
し氷で冷却した溶液を攪拌すると共に、ピリジン（2.35
g）を15分間に滴加した。混合物を室温で２時間攪拌
し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルと水とに
分配し、酢酸エチル相を分離し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固すると、2,2′−〔５−（クロルジジユーテリオメ
チル）−1,3−フエニレン〕ジ（3,3,3−トリジユーテリ
オ−２−（トリジユーテリオメチル）プロピオノニトリ
ル〕が得られた。融点119〜121℃。
例54〜57 例53の方法を、適当なクロルメチル又はクロルジジユ
ーテリオメチル原料を用いてくり返すと、次の化合物が
得られた： 脚注 （１） 原料は、2,2′−（５−メチル−1,3−フエニレ
ン）ジ（２−メチルプロピオノニトリル）から例53の最
後の部のようにして、リチウムアルミニウムジユーテリ
ドで還元し、塩化チオニルで塩素化すると、2,2′−
（５−クロルジジユーテリオメチル−1,3−フエニレ
ン）ジ（２−メチルプロピオノニトリル）が得られた。
融点119〜121℃。
（２） 原料は、例８の最後の部の方法で3,5−ジメチ
ル安息香酸メチルの代りに2,5−ジメチル安息香酸メチ
ルを使用して製造した。
（３） ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.14（1
H,s）,7.98（1H,s）,7.65（1H,d）,7.48（1H,d）,7.06
（1H,dd）,5.35（2H,s）,1.86（6H,s）。
（４） 原料は、例８の最後の部の方法で3,5−ジメチ
ル安息香酸メチルの代りに、４−ブロム−３−メチル安
息香酸メチルを用いて製造した。
（５） ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.18（1
H,s）,8.0（1H,s）,7.44（2H,d）,5.36（2H,s）,1.8（6
H,s）。
（６） 原料は、次のようにして製造した： ２−フルオル−ｍ−キシレン（5g）を、塩化アルミニ
ウム（6.4g）及び塩化アセチル（2.7ml）をジクロルエ
タン（20ml）にとかした攪拌溶液に滴加し、混合物を室
温で1.5時間攪拌した。混合物を冷1N−塩酸水溶液（100
ml）で処理し、有機相を分離し、水相をジクロルメタン
で抽出した。合した抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固
し、残渣を、溶出剤として石油エーテル（沸点60〜80
℃）にとかした酢酸エチル（10容量％）を用いてフラシ
ユクロマトグラフイーで精製すると、４−フルオル−3,
5−ジメチルアセトフエノンが得られた。
このアセトフエノン（4g）、メタノール（40ml）及び
次亜塩素酸ナトリウム溶液（60ml）の混合物を、還流下
に0.5時間攪拌した。冷却反応混合物を水で希釈して500
mlにし、攪拌すると共に、亜硫酸ナトリウムを加えた。
溶液を酢酸エチルで洗浄し、水相を濃塩酸で酸性にし、
酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出物を乾燥し、蒸
発乾燥すると、４−フルオル−3,5−ジメチル安息香酸
が得られた。融点165〜167℃。
この酸（6.7g）、メタノール（100ml）及び濃硫酸（4
ml）の混合物を還流下に２時間加熱した。メタノールを
減圧下に蒸発させ、残渣を水（200ml）で洗浄し、酢酸
エチルで２回抽出した。合した酢酸エチル抽出物を2N−
水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸
発乾固すると、４−フルオル3,5−ジメチル安息香酸メ
チルが得られ、これは外に精製しないで使用した。
４−フルオル−3,5−ジメチル安息香酸メチルを、例
８の最後の部の方法の3,5−ジメチル安息香酸メチルの
代りに使用すると、2,2′−（５−クロルメチル−２−
フルオル−1,3−フエニレン）ジ（２−メチルプロピオ
ノニトリル）が得られた。融点118〜120℃。
例58 2,2′−〔５−（５−ホルミルイミダゾル−１−イ
ル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニ
トリル）（0.17g）、エタノール（3ml）、酢酸ナトリウ
ム（0.21g）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.17g）及び
水（2ml）の混合物を、還流下に１時間加熱した。混合
物を水（10ml）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合
した抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。
残渣及びピリジン（0.08ml）をジオキサン（2ml）に
とかした溶液を攪拌し、氷浴中で冷却すると共に、無水
トリフルオル酢酸（0.08ml）を加え、混合物を室温で18
時間維持した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（10ml）で処理し、ジクロルメタンで３回抽出し、合し
た抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をフラ
シユクロマトグラフイーで、溶出剤としてクロロホルム
にとかしたメタノール（２容量％）を用いて精製する
と、2,2′−〔５−（５−シアノイミダゾル−１−イ
ル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニ
トリル）が得られた。融点88〜90℃。
前記方法の原料は、次のようにして得られた： イミダゾール−４−カルボン酸エチル（1.4g）、トリ
エチルアミン（1.2g）及びクロロホルムの懸濁液を室温
で攪拌すると共に、塩化トリチル（3.06g）を加え、混
合物を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を水で洗浄
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと
シクロヘキサンとの混合物から結晶させると、１−トリ
チルイミダゾール−４−カルボン酸エチルが得られた。
融点163〜164℃。
このエチルエステル（1g）をジクロルメタン（10ml）
にとかした溶液を、アルゴン雰囲気下に−70℃で攪拌す
ると共に、水素化ジ−イソブチルアルミニウムをジクロ
ルメタンにとかした1M−溶液（5.3ml）を滴加し、混合
物を−70℃で0.5時間攪拌した。酢酸エチル（1ml）、続
いて飽和塩化アンモニウム水溶液（15ml）を滴加し、混
合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相を
分離し、乾燥し、蒸発乾固すると、４−ホルミル−１−
トリチルイミダゾールが得られた。融点176〜179℃。
４−ホルミル−１−トリチルイミダゾール（0.5g）、
2,2′−（５−ブロムメチル−1,3−フエニレン）ジ（２
−メチルプロピオノニトリル）及びアセトニトリル（2m
l）を還流下に30時間加熱した。反応混合物を酢酸（8m
l）及び水（2ml）で処理し、混合物を90℃で１時間加熱
した。混合物を水（20ml）で希釈し、エーテルで洗浄
し、水相を炭酸ナトリウムで塩基性にし、混合物を酢酸
エチルで３回抽出した。合した抽出物を乾燥し、蒸発乾
固し、残渣をフラシユクロマトグラフイーで、溶出剤と
してクロロホルムにとかしたメタノール（２容量％）を
用いて精製すると、2,2′−〔５−（５−ホルミル−イ
ミダゾル−１−イル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メ
チルプロピオノニトリル）が得られた。融点108〜111
℃。
例59 1,2,4−トリアゾール（0.69g）をトリフルオル酢酸
（3.12ml）にとかした溶液を、2,2′−〔５−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−1,3−フエニレン〕ジ
（２−メチルプロピオノニトリル）（0.27g）に加え、
得られた混合物を室温で18時間攪拌し、蒸発乾固した。
残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、混合物を酢
酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾
固し、残渣をフラシユクロマトグラフイーで溶出剤とし
てジクロルメタンにとかしたメタノール（１容量％）を
用いて精製すると、2,2′−（５−〔１−メチル−１−
（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イル）エチル〕−1,3−
フエニレン）−ジ（２−メチルプロピオノニトリル）が
得られ、これは塩酸塩として特定された。融点185〜188
℃。
前例の原料は、次のようにして製造することができ
る： 塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランにとか
した3M−溶液（3ml）を、3,5−ビス−（１−シアノ−１
−メチルエチル）安息香酸メチル（1.35g）をテトラヒ
ドロフラン（20ml）にとかした攪拌溶液に、アルゴン雰
囲気下に−60℃で５分間に加えた。混合物を室温にし、
室温で0.5時間維持し、1N−塩酸水溶液（20ml）で処理
した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合した抽出物
を乾燥し、減圧下に蒸発乾固すると、2,2′−〔５−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−1,3−フエニ
レン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリル）が得られ、
これは外に精製しないで使用した。
例60 例34の方法を、３−ブロムピリジンの代りに５−ブロ
ムピリミジン及び反応温度−110℃を用いてくり返す
と、2,2′−〔５−ヒドロキシ−（５−ピリミジニル）
メチル−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオノ
ニトリル）が得られた。融点129〜130℃。
例61 2,2′−〔５−（１−ヒドロキシ−１−（３−ピリジ
ル）メチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロ
ピオノニトリル）を、ジクロルメタンにとかした溶液
（2ml）を、アルゴン雰囲気下に−70℃で攪拌すると共
に、三弗化ジエチルアミノ硫黄（0.07ml）を５分間に加
えた。溶液を0.5時間に室温にし、炭酸水素ナトリウム
水溶液で処理し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。
合した抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をフ
ラシユクロマトグラフイーで、溶出剤として酢酸エチ
ル：ペンタン（2:1容量）を用いて精製すると、2,2′−
５−フルオル−（３−ピリジル）メチル−1,3−フエニ
レン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリル）が得られ
た。ジユーテリオクロロホルム中のnmr:δ8.65（2H,
m）,7.7（1H,d）,7.56（1H,m）,7.42（2H,m）,7.38（1
H,m）,6.56（1H,d）,1.75（12H,s）。
例62 例61の方法を、原料として2,2′−〔５−（１−ヒド
ロキシ−１−（５−ピリミジニル）メチル−1,3−フエ
ニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリル）を用いて
くり返すと、2,2′−〔５−フルオル−（５−ピリミジ
ニル）メチル−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロ
ピオノニトリル）が得られた。融点72〜74℃。
例63 2,2′−〔５−ニコチノイル−1,3−フエニレン）ジ
（２−メチルプロピオノニトリル）（80mg）を、ジクロ
ルメタン（1ml）に−70℃でアルゴン雰囲気下にとかし
た溶液を、三弗化ジエチルアミノ硫黄で処理し、混合物
を室温で３日間維持した。混合物を炭酸水素ナトリウム
水溶液で処理し、ジエチルエーテルで２回抽出した。エ
ーテル抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をフ
ラシユクロマトグラフイーで、溶出剤としてペンタンに
とかした酢酸エチル（40容量％）を用いて精製すると、
2,2′−〔５−（1,1−ジフルオル−１−（３−ピリジ
ル）メチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロ
ピオノニトリル）が得られた。d6−ジメチルスルホキシ
ド中のnmr:δ8.85（1H,d）,8.75（1H,d）,8.05（1H,
d）,7.8（1H,s）,7.68（2H,s）,7.56（1H,dd）,1.74（1
2H,s）。
前記方法で原料として用いたニコチノイル化合物は、
次のようにして得られた： 2,2′−〔５−ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル−
1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリ
ル）（0.1g）、ジクロルメタン（3ml）及びクロルクロ
ム酸ピリジニウム（0.1g）の混合物を、室温で１時間攪
拌した。反応混合物をフラシユクロマトグラフイーで、
溶出剤としてジクロルメタンにとかした酢酸エチル（20
容量％）を用いて精製すると、2,2′−〔５−ニコチノ
イル−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニ
トリル）が得られた。融点87〜89℃。
例64 硼水素化ナトリウム（20mg）を、２−〔３−（２−オ
キソ−1,1−ジメチルプロピル）−５−（1H−1,2,4−ト
リアゾル−１−イルメチル）フエニル〕−２−メチルプ
ロピオノニトリル〔例２のようにして製造、40mg〕をエ
タノール（2ml）にとかした溶液に加え、混合物を室温
で18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出し、抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣
をフラシユクロマトグラフイーで、溶出剤として酢酸エ
チルにとかしたメタノール（１容量％）を用いて精製す
ると、２−〔３−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプ
ロピル）−５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメ
チル）フエニル〕−２−メチルプロピオノニトリルが得
られた。融点83〜84℃。
例65 ２−〔３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
５−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）フエ
ニル〕−２−メチルプロピオノニトリル（0.06g）を、
三弗化酢酸（1ml）にとかした溶液を、トリエチルシラ
ン（50mg）で処理し、溶液を室温で18時間維持し、減圧
下に蒸発乾固した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で処
理し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合した抽出
物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をフラシユクロ
マトグラフイーで溶出剤として酢酸エチルを用いて精製
すると、２−〔３−イソプロピル−５−（1H−1,2,4−
トリアゾル−１−イルメチル）フエニル〕−２−メチル
プロピオノニトリルが得られた。ジユーテリオクロロホ
ルム中のnmr:δ8.1（1H,s）,8.0（1H,s）,7.32（1H,
m）,7.18（1H,m）,7.05（1H,m）,5.35（2H,s）,2.92（1
H,m）,1.7（6H,s）,1.24（6H,d）。
例66 ２−〔２−ブロム−５−（1H−1,2,4−トリアゾル−
１−イルメチル）フエニル〕−２−メチルプロピオノニ
トリル（0.15g）、ジメチルホルムアミド（2ml）及びシ
アン化第１銅（0.09g）の混合物を攪拌し、還流下に８
時間加熱した。冷却混合物をシアン化カリウム水溶液
（10ml）で処理し、混合物を10分間攪拌し、ジクロルメ
タンで３回抽出した。合した抽出物を乾燥し、減圧下に
蒸発乾固し、残渣をフラシユクロマトグラフイーで、溶
出液としてクロロホルムにとかしたメタノール（２容量
％）を用いて精製すると、２−〔２−シアノ−５−（1H
−1,2,4−トリアゾル−イルメチル）フエニル〕−２−
メチルプロピオノニトリルが得られた（塩酸塩として、
融点159〜166℃）。
例67 2,2′−〔５−ブロムシアノメチル−1,3−フエニレ
ン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリル）（0.33g）、
1,2,4−トリアゾール（0.34g）及びジメチルホルムアド
（2ml）の混合物を、50℃で24時間攪拌した。混合物を
水（20ml）で処理し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾
燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をフラシユクロマト
グラフイーで、溶出剤としてジクロルメタンにとかした
メタノール（３容量％）を用いて精製すると、2,2′−
〔５−シアノ−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イル）
メチル−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオノ
ニトリル）が得られた（塩酸塩として、融点148〜151
℃）。
前記方法の原料は、次のようにして得られた： 2,2′−（５−クロルメチル−1,3−フエニレン）ジ
（２−メチルプロピオノニトリル）（3.4g）、シアン化
テトラエチルアンモニウム（3g）及びジクロルメタン
（10ml）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合
物を水で３回洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、残
渣をエタノールから再結晶させると、2,2′−〔５−シ
アノメチル−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロピ
オノニトリル）が得られた。融点72〜73℃。
このシアノメチル化合物（1g）、1,2−ジクロルエタ
ン（1ml）及び臭素（0.23ml）の混合物を還流下に２時
間加熱した。反応混合物をジクロルメタン（40ml）にと
かし、溶液を水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。残渣をフラシユクロマトグラフイーで溶出剤として
石油エーテル（沸点60〜80℃）にとかした酢酸エチル
（20容量％）を用いて精製すると、2,2′−〔５−ブロ
ムシアノエチル−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプ
ロピオノニトリル）が得られた。融点108〜111℃。
例68 例67の方法を、1,2,4−トリアゾールの代りにイミダ
ゾールを用いてくり返すと、2,2′−〔５−シアノ（イ
ミダゾル−１−イル）メチル−1,3−フエニレン〕ジ
（２−メチルプロピオノニトリル）が得られた。融点13
6〜138℃。
例69 亜硝酸ナトリウムを水にとかした20w/v％の溶液を、
臭化４−アミノ−１−〔3,5−ビス−（１−シアノ−１
−メチルエチル）ベンジル〕−1H−1,2,4−トリアゾリ
ウムと2N−塩酸水溶液との攪拌混合物に、若干過剰量の
亜硝酸塩が存在するまで滴加した。溶液をエーテルで洗
浄し、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回
抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物から
再結晶させると、2,2′−〔５−（1H−1,2,4−トリアゾ
ル−１−イルメチル）−1,3−フエニレン）ジ（２−メ
チルプロピオノニトリル）が得られた。融点81〜82℃。
前例の原料は、次のようにして得られた： 2,2′−（５−ブロムメチル−1,3−フエニレン）ジ
（２−メチルプロピオノニトリル）（3.05g）、４−ア
ミノ−1H−1,2,4−トリアゾール（1.68g）及びアセトニ
トリル（5ml）の混合物を50℃で18時間攪拌した。混合
物を酢酸エチル（5ml）で希釈し、冷却し、結晶した固
体を濾取すると、臭化４−アミノ−１−〔3,5−ビス
（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンジル−1H−1,2,
4−トリアゾリウムが得られた。融点195〜197℃。
例70 2,2′−〔５−（１−クロル−１−（ピリミジン−５
−イル）メチル）−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチル
プロピオノニトリル）（0.55g）、トリエチルアミン
（0.25ml）、カーボンに担持させた５％のパラジウム
（0.02g）及びエタノール（10ml）の混合物を、水素下
に室温及び大気圧で10分間攪拌し、濾過した。濾液を酢
酸エチル（25ml）で希釈し、溶液を炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラシ
ユクロマトグラフイーで、溶出剤としてジクロメタンに
とかしたメタノール（１容量％）を用いて精製すると、
2,2′−〔５−（ピリミジン−５−イルメチル）−1,3−
フエニレン〕ジ（２−メチルプロピオノニトリル）が得
られた。融点132〜134℃。
前記方法の原料は、次のようにして得られた： 2,2′−〔５−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−５−
イル）メチル−1,3−フエニレン〕ジ（２−メチルプロ
ピオノニトリル）（0.32g）をジクロルメタン（5ml）に
とかした溶液を、塩化チオニル（0.11ml）で処理し、混
合物を還流下に0.5時間加熱した。冷却溶液を炭酸水素
ナトリウム水溶液で処理し、混合物を15分間攪拌した。
有機相を分離し、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をフラシユ
クロマトグラフイーで精製し、ジクロルメタンにとかし
たメタノール（１容量％）で溶出すると、2,2′−（５
−〔１−クロル−１−（ピリミジン−５−イル）メチ
ル〕−1,3−フエニレン）ジ（２−メチルプロピオノニ
トリル）が得られた。融点118〜121℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＸ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＸ 31/535 ＡＤＵ 31/535 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０３ 239/26 239/26 249/08 ５１４ 249/08 ５１４ ５２７ ５２７

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中R1はアジド、カルバモイル、シアノホルミル、ヒ
    ドロキシ又はニトロ基、１〜6C1〜ヒドロキシアルキ
    ル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルキルチ
    オ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基、
    場合により１〜6Cアルキル置換基１〜４個を有する２−
    シアノエチル基又は２〜6Cアルカノイル、ハロゲノアル
    カノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、
    ジアルキルカルバモイル又はアルコキシカルボニル基を
    表わし、R2及びR3は同一か又は異なっていてもよく、そ
    れぞれ１〜6Cアルキル、ジューテリオアルキル又はハロ
    ゲノアルキル基又はR1R2R3Cは1,1−ジシアノエチル又は
    トリフルオルメチルスルホニル基を表わし、R4は水素又
    はハロゲン原子、シアノ又はニトロ基又は１〜6Cアルキ
    ル又はハロゲノアルキル基を表わし、R5は基:R1R2R3Cに
    定義されたものを表わすが、必ずしもR1R2R3Cと同じも
    のではないか、又はR4に定義されたものを表わすか、必
    ずしもR4と同じものではないか、又はカルバモイル、１
    −ピロリジニル−カルボニル、ピペリジノカルボニル、
    モルホリノカルボニル又はニトロ基、１〜6Cアルコキシ
    又はハロゲノアルコキシ基又は２〜6Cアルカノイル又は
    アルコキシ−カルボニル基を表わし、Ａは場合によりジ
    ューテリウム及びハロゲン原子、カルバモイル、シアノ
    及びヒドロキシ基、１〜6Cアルキル及びアルコキシ基及
    び２〜6Cアルカノイルオキシ基から選ばれた置換分１個
    又は数個を有するメチレン又はエチレン基を表わし、Ａ
    がR6にその窒素原子を介して結合する場合には、かかる
    窒素原子に隣接する炭素原子にヒドロキシ、アルコキシ
    又はアルカノイルオキシ置換分を有しないものとし、R6
    は1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、4H−1,2,4−ト
    リアゾール−４−イル、1H−イミダゾール−１−イル、
    ５−シアノ−1H−イミダゾール−１−イル、３−ピリジ
    ル又は５−ピリミジニル基、又は５−位に場合によりカ
    ルバモイル、シアノ、ヒドロキシ又は２〜6Cアルコキシ
    カルボニル基１個又は数個で置換されている１〜6Cアル
    キル置換分を有する1H−イミダゾール−１−イル基を表
    わし、R4及びR5が水素の場合には、Ａはメチレン基であ
    り、R6は３−ピリジル基であり、R1はシアノ、ヒドロキ
    シ又はヒドロキシメチル基ではなく、R1がヒドロキシ基
    の場合には、R4及びR5は水素であり、Ａはメチレン基で
    あり、R6は３−ピリジルであり、R2はメチル又は２−ク
    ロル−１−メチルエチル基ではないものとし、R1がメト
    キシカルボニル基の場合には、R4及びR5は水素であり、
    Ａはメチレン基であり、R1は1H−イミダゾール−１−イ
    ル基ではないものとする］の（置換−アルアルキル）複
    素環式化合物及びその製薬上認容性酸付加塩。
  2. 【請求項２】R1はアジド、カルバモイル、シアノ、ホル
    ミル、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−ヒ
    ドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
    １−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチル
    プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−
    ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、１−ヒド
    ロキシヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
    ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
    シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオ
    キシ、ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロ
    ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチル
    チオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチル
    チオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、メチルスルフ
    ィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、
    イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソ
    ブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、tert
    −ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ネオペ
    ンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、メチルス
    ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
    ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチル
    スルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルス
    ルホニル、ペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニ
    ル、ヘキシルスルホニル、アセチル、ブチリル、イソブ
    チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
    ノイル、クロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロ
    ルアセチル、トリフルオルアセチル、2,2,2−トリクロ
    ルプロピオニル、2,2,2−トリフルオルプロピオニル、
    1,2,2−トリフルオルプロピオニル、1,2,2,2−テトラフ
    ルオルプロピオニル、ペルフルオルプロピオニル、2,2,
    3,3,3−ペンタフルオルブチリル、2,2−ジクロル−3,3,
    3−トリフルオルブチリル、4,4,4−トリフルオルバレリ
    ル、5,5,5−トリフルオルヘキサノイル、アセトキシ、
    プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
    キシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイ
    ルオキシ、ヘキサノイルオキシ、アセトアミド、プロピ
    オンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、バレル
    アミド、イソバレルアミド、ピバルアミド、ヘキサンア
    ミド、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
    ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
    シカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキ
    シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はペンチル
    オキシカルボニル基であり、R2及びR3は同一か又は異な
    っていてもよく、それぞれメチル、エチル、プロピル、
    イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
    t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、トリ
    ジューテリオメチル、モノ−、ジ−又はトリ−クロルメ
    チル、モノ−、ジ−又はトリフルオルメチル、2,2,2−
    トリクロル−又はトリフルオル−エチル、1,2,2−トリ
    クロル−又はトリフルオル−エチル、ペンタフルオルエ
    チル、2,2,3,3,3−ペンタフルオルプロピル、2,2−ジク
    ロル−3,3,3−トリフルオルプロピル、4,4,4−トリフル
    オルブチル、5,5,5−トリフルオルペンチル又は6,6,6−
    トリフルオルヘキシル基、又はR1R2R3Cは1,1−ジシアノ
    エチル又はトリフルオルメチルスルホニルであり、R4は
    水素原子、シアノ又はニトロ基又は前述のような１〜6C
    アルキル又はハロゲノアルキル基であり、R5は基:R1R2R
    3Cに定義されたものであるが、必ずしもR1R2R3Cと同じ
    ものではないか、又はR4に定義されたものであるか、必
    ずしもR4と同じモノではないか、又は前記のような１〜
    6Cアルコキシ又は２〜6Cアルカノイル又はアルコキシカ
    ルボニル基、又はカルバモイル、１−ピロリジニルカル
    ボニル、ピペリジノカルボニル、モルホニノカルボニル
    又はニトロ基、弗素、塩素、臭素又は沃素原子、又はモ
    ノ−、ジ−又はトリ−クロルメトキシ、モノ−、ジ−又
    はトリ−フルオルメトキシ、ブロムメトキシ、ヨードメ
    トキシ、2,2,2−トリクロル−又はトリフルオル−エト
    キシ、1,2,2−トリクロル−又はトリフルオル−エトキ
    シ、ペンタフルオルエトキシ、2,2,3,3,3−ペンタフル
    オルプロポキシ、2,2−ジクロル−3,3,3−トリフルオル
    プロポキシ、4,4,4−トリフルオルブトキシ、5,5,5−ト
    リフルオルペンチルオキシ又は6,6,6−トリフルオルヘ
    キシルオキシ基であり、Ａはエチリデン、プロピリデ
    ン、ブチリデン、１−又は２−メチルエチレン、1,2−
    ジメチルエチレン、ジジューテリオメチレン、ジフルオ
    ルメチレン、ヒドロキシメチレン、シアノメチレン又は
    カルバモイルメチレン基、又は１−ヒドロキシエチレン
    基（エチレンのＣ−１はベンゼン環に結合している）で
    ある請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】塩素塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
    燐酸塩又はトルエン−ｐ−スルホネートである請求項１
    又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1はカルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、
    １−ヒドロキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニ
    ル、メチルスルホニル又はアセチル基であり、R2及びR3
    は同一か又は異なっていてもよく、それぞれメチル、エ
    チル、トリジューテリオメチル又はフルオルメチル基で
    あり、R4は水素、弗素又は臭素原子又はシアノ、ニト
    ロ、イソプロピル又はクロルメチル基であり、R5は１−
    シアノ−１−メチルエチル、1,1−ジメチル−２−オキ
    ソプロピル、１−カルバモイル−１−メチルエチル、１
    −シアノ−１−トリジューテリオメチル−2,2,2−トリ
    ジューテリオエチル、１−シアノ−２−フルオル−１−
    （フルオルメチル）メチル、１−エチル−１−（メチル
    スルホニル）−エチル、１−シアノ−１−エチルプロピ
    ル、カルバモイル、１−ピペリジノカルボニル、１−モ
    ルホルノカルボニル、アセチル又はメトキシカルボニル
    基であり、Ａはメチレン、エチレン、エチリデン、イソ
    プロピリデン、ジジューテリオメチレン、ヒドロキシメ
    チレン、シアノメチレン、フルオルメチレン又はジフル
    オルメチレン基か、又はヒドロキシ置換基を有する炭素
    原子がペンゼン環に結合している１−ヒドロキシエチレ
    ン基であり、R6は1H−1,2,3−トリアゾール−１−イ
    ル、4H−1,2,4−トリアゾール−４−イル、1H−イミダ
    ゾール−１−イル、５−シアノ−1H−イミダゾール−１
    −イル、５−メチル−1H−イミダゾール−１−イル、３
    −ピリジル又は５−ピリジル基である請求項１から３ま
    でのいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1はシアノ基であり、R5は式:R1R2R3C（R1
    はシアノ又はヒドロキシ基である）の基であり、R6は1H
    −イミダゾール−１−イル又は1H−1,2,4−トリアゾー
    ル−１−イル基である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】両方の基:R1R2R3C及びR5のR2及びR3は、メ
    チル又はトリジューテリオメチル基であり、Ａはメチレ
    ン又はジジューテリオメチレン基である請求項５記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】2,2′−［５−イミダゾール−１−イルメ
    チル）−1,3−フェニレン］ジ（２−メチルプロピノニ
    トリル）、２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
    チル）−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメ
    チル）フェニル］−２−メチルプロピオノニトリル、2,
    2′−［５−ジジューテリオ（1H−1,2,4−トリアゾール
    −１−イル）メチル−1,3−フェニレン）ジ（２−トリ
    ジューテリオメチル−3,3,3−トリジューテリオプロピ
    オノニトリル）又は2,2′−［５−ジジューテリオ（1H
    −1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル−1,3−フェ
    ニレン］ジ（２−メチルプロピオノニトリル）である請
    求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】2,2′−［５−（1H−1,2,4−トリアゾール
    −１−イルメチル）−1,3−フェニレン］ジ（２−メチ
    ルプロピオノニトリル）である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】請求項１記載の化合物を製造する方法にお
    いて、式II: ［式中Ｘは置換する公知脱離基を表わす］の化合物を、
    式:R6Hの複素環式化合物とか、又はその反応性金属誘導
    体とか、又はその保護誘導体［式IIの化合物との反応に
    関与しないようにする窒素原子は、公知保護基で保護さ
    れている］と反応させ、次いで前記保護基を除去するこ
    とを特徴とする（置換−アルアルキル）−複素環式化合
    物の製造法。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の有効量の化合物を、医薬
    上又は獣医薬上認容性希釈剤又は担持剤と一緒に含有す
    るステロイドホルモン依存性腫瘍を治療するための医薬
    又は獣医薬組成物。
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