JPS62120364A - ジヒドロピリジン系化合物及びそれを含む抗虚血剤及び抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明はある種のジヒト３０ピリジン類、とくに２位に
結合する側鎖の一部としてヒドロキシ置換アルキレン基
を有する１、４−：）ヒドロピリジン類に関するもので
あり、これらは抗虚血剤および抗高血圧剤として有用で
ある。

（発明が解決しよさとする問題点） 本発明のジヒト９０ピリジン類は細胞内へのカルシウム
の移動を低下させ、従って虚血条件下でカルシウムの細
胞内蓄積により起因すると思われる心臓拘縮を防止乃至
遅延することができる。虚血時に過剰のカルシウムが流
入すると、更に虚血心筋を傷めるような多数の悪影響が
もたらされる。

これらの悪影響には、ＡＴＰ産生のための酸素使用の不
足、ミ）コンドリア脂肪酸酸化の活性化およびおそらく
は細胞壊死の促進がある。すなわちこの化合物は広範な
心臓条件、たとえば狭心症、心臓不整脈、心臓発作およ
び心臓肥大などの治療または予防に有用であり、血管組
繊細胞内へのカルシウムの流入な素止できるので血管拡
張作用をも有し、従って血圧降下剤としても有用であり
、冠状血管発作の治療用にも有用である。

（問題を解決するための手段） 不発明は下式の化合物および薬学的に許容されるその塩
を提供するものである。

Ｒは、（ａ）二）ｏ、ハロゲン、Ｃ１−０４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオルメチ
ルおよびシアンから各々独立に選択される１または２個
の置換基にて置換されたあるいは置換されていない、フ
ェニル、（ｂ）　　１−および２−ナフチルならびに（
ｃ）　　−？ンゾフラニル；ベンゾチェニル；メチル、
メチルチオ、シアノまたはハロゲンにて置換された、あ
るいは置換されていないピリジル；キノリル；ベンゾオ
キサシリル；ベンゾチアゾリル；フリル：ピリミジニル
；チアゾリル；　２，１．３−ペンジオ中ナジアゾリー
４−イル；２．１．３−ベンゾチアシアシリ−４−イル
；およびハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルにて単一置
換されたあるいは置換されていないチェニルから選択さ
れ、 Ｒ１およびＲ２は各々独立にＣ１−Ｃ，アルキルであり
、 ＸはＯまたは５（０）ｐ（但しｐは０，１または２）で
あり、 Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ４
は下記のものから選択される。

（１）　　−Ｈｅｔ”および−〇Ｈ２Ｈｅｔ”　、但し
Ｈａｔ”はトリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、ピリミジニルまたはその部分飽和肪導体、ピリジル
、フリル、チェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアジニル、チアゾリル、チアゾリニル、ピラジ
ニル、ピロリニル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、
キノオキサリニル、キナゾリニルまたはプリニル基であ
り、Ｈｅｔ”は環炭素原子もしくは環窒素原子のいずれ
かにより隣接炭素原子に結合され、かつ、Ｃ１−０４ア
ルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
、オキソ、シアノ、−（ＣＨ２’、、Ｃ０ＯＨ，−（Ｃ
Ｈ２）。Ｃ００（ＣニーＣ４アルキル）、−（ＣＨ２）
ｎＣＯＮＲＲ％−ＮＲＲおよび−８Ｏ２ＮＲ’Ｒ６（：
但しｎは０または１であり、がっ、Ｒ５およびＲ６は各
々独立にＨもしくはｃｌ−Ｃ４アルキルであるか、ある
いはＲ５およびＲ６はそれらが結合される窒素原子と共
にピロリジニル、ピイリジノ、モルホリノ、４−メチル
ビはラジンー１−イルまたは４−ホルミルビイ２ジン−
１−イル基を表わす。）から各々選択される１乃至３個
の置換基にで置換されたあるいは置換されていないもの
である； （１１−ＣＨ２０Ｈｅｔ”、−ＣＨ２０Ｈｅｔ２および
一■２皿Ｈｅｔ２（但しＨｅｔ２は、環炭素原子にて隣
接複素原子に結合される前記Ｈｅｔ　”で定義した基で
ある。）；（ＩＩＩＪ　　−ＣＨ２Ｎ３； （ｌｖＪ　　−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’　（但しＲ５およびＲ
６は前に定義した通りである。）； （■）　−ｃａ２−ｏ−（ｃｌ−ｃ４アルキル）；およ
び（ｖ＋）　　−（ＣＨ２）、−ｏＨ（但しｍは１また
は２であって、ｍが２の際にはＲ３はＨである）。

Ｈｅｔｌは、環炭素原子力九あるいは環窒素原子が存在
するならば、任意選択により該窒素原子にて、隣接炭素
原子に結合される。Ｈｅｔ”は１，２，４−ドリアンリ
ー１−イル、１，２．４−　）リアシリ−４−イル、イ
ミダゾリ−１−イル、イミダゾリ−２−イル、２，４，
５−　）ジメチルイミダゾリ−１−イル、２−７リルま
たは２−ピリジル基が好ましい。

Ｈｅｔ２は環炭素原子により隣接複素原子に結合しなけ
ればならない。Ｈｅｔ２はピリミジニー２−イル、２−
アミノ−ピリミジニー４−イルおよび３．４−ジヒト９
０−４−オキソピリミジニー２−イルが好ましい。

ケト−エノール互変異性が生起する場合には、勿論、両
互変体とも本発明に含まれる。例えば３．４−ジヒドロ
−４−オキソピリミジニー２−イル基の場合に互変異性
が生起する。

通常環境でいずれの特定異性体が存在するかは、適当な
物理的測定たとえば赤外線分光法にて容易に測定するこ
とができ、場合によっては両形態の混合物として存在す
ることもある。

酸付加塩を形成する式（Ｉ）化合物の薬学的に許容され
る塩は、非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩
、たとえば塩酸塩、美化水素酸塩、硫酸塩もしくは硫酸
水素塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、クエ
ン酸塩、７マル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩である。ある種の化合
物に関しては塩基で塩を形成することもでき、その例は
ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩である。

「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味
する。３以上の炭素原子を有するアルキルおよびアルコ
キシ基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。不斉
中心を有する化合物は、対掌体（ｅｎａｎｔｉｏｍθｒ
）の１以上の対として存在するであろうが、本発明は分
離されたｄ−およびＥ−光学活性異性体ならびにその混
合物を包含する。

Ｒ３はＨまたはＣＨ３が好ましい。

Ｒ１とＲが共にメチルであるか、あるいはＲ１がメチル
であってＲ２がエチルである場合が最も好ましい。

Ｒは、各々ハロゲンおよびトリフルオルメチルから選択
される１乃至２個の置換基で置換されたフエ二に基カ好
マＬ　＜　、　２．３−９クロルフエニル、２−り０ル
ー３−）リフルオルメチルフェニルまたは２−クロルフ
ェニル基が最も好ましい。

ＸはＯまたはＳが好ましい。Ｒ５およびＲ６はＨが好ま
しい。

Ｒ４はＬＺ、４−トリアシリ−１−イルメチル、イミダ
ゾリ−１−イルメチル、アジドメチル、２．４，５−　
）サメチルイミダゾリ−１−イルメチル、３ｔ４−ジヒ
ドロ−４−オキソピリミジニー　２−（ルチオメチル、
ピリミジニー２−イルチオメチル、ピリミジニー２−イ
ルアミノメチル、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミ
ジニー２−イルアミノメチル、２−アミノピリミジニー
４−イルオキシメチル、メトキンメチル、２−フリル、
２−ピリジルメチル、イミダゾリ−２−イル、ヒビロキ
シメチル、アミノメチル、１，２．４−　）リアシリ−
４−イルメチルまたは２−ヒドロキシエチル基が好まし
い。

好適化合物は、１−　（（４−（２，３−：）クスルフ
ェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ）キシカル
ボニル−６−メチル−Ｘ、＋−：）ヒドロピリジ−２−
イル〕メトキシ）−２，３−ジヒドロキシプロパンおよ
び１−（（４−（２−クロル−３−）ＩＪフルオルメチ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ−２
−イル〕メトキシ）−２，３−ジヒドロキシプロパンで
ある。

式（１）の化合物は、下記ルートを含む多数のルートで
調製可能である。

（１１ＸがＯまたはＳである式（１３の化合物（（ＩＡ
）と称す）を調製する第一のルートは、下記のようにオ
キシラン上での求核反応に関する。

Ｒ、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ３，Ｈｅｔ”およびＨｅｔ２　　は
式（Ｉ）で定在した通りであり、ＸはＯまたはＳである
。

求核試薬は、適当な複素環式化合物、複素環式チオール
、複素環式アミンと適当な塩基との反応により形成され
るナトリウムまたはカリウム塩が代表的である。塩基は
、当業者には既知のよ５に、プロトンの除かれ易いもの
が選択される。水素化ナトリウムまたは炭酸ナトリウム
が頻々好適である。Ｒ４が−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である化
合物を調製する場合には、一般にＲ５Ｒ６ＮＨとの反応
が良好に進行するであろう。

すなわち、塩基の追加は必須ではない。反応を加速する
ため、触媒を使用することができる。例えばアジドを形
成する場合には、過塩素酸マグネシウム触媒の存在下に
ナトリウムアジドを用いて反応するのが代表的である。

場合によってはクラウンエーテルの存在が試薬の可溶化
を助ける。このプロセスは代光的には室温下適当な有機
溶剤中で実施され、有機溶剤はたとえばテトラヒドロ７
ラン、ジメチルホルムアミド９、エタノールまたはジオ
キサン水尋液である。また、必要ならば、反応を加速す
るために反応混合物を１００℃まで加熱してもよい。次
に生成物を単離し、溶剤抽出／シリカ上でのクロマトグ
ラフなどの常法により精製する。

式（ｎ）のオキシランは、後記の調製１および２に記載
の方法またはそれに類似の常法により入手することがで
きる。調製６，７および１０は、調製１で使用するメチ
ルケトン出発原料の調製法を記載する。

Ａｘｉｏは該メチルケトンの調製に適用可能なばかりで
なく、臭化Ｃ１−０４アルキルマグネシウムまたはＣｌ
−Ｃ４アルキルリチウムを経由する高級アルキルケトン
にも適用可能である。調製１０ではイミダゾライ１が使
用されるが、酸塩化物および醒無水物も適切である。調
製１０で使用される酸はヨーロツ、Ｊ特許出願公告第０
１００１８９号明細書に記載されており、類似の化合物
も同様にして調製可能である。調製２のオキシランの合
成に使用される出発原料のジオールは、これも本発明の
化合物であるが、ｖ！４製５および３ならびに実施例２
０の順次ステップに記載のようにして調製可能である。

その他のジオールも同様に調製可能である。ＸがＳの場
合の有用ルートは実施例２３に記載する。

（２）化合物（ＩＢ）への本ルートは、リチウム化合物
とケトン（Ｒ３−Ｃｘ−０４アルキルのみ）との以下の
反応に関する。

上記のＲ、Ｒ”、Ｒ２，Ｒ３，Ｈａｔｌ　も式（１）で
定義した通りであり、ＸはＯまたはＳである。

このリチウム誘導体は、常法にてテトラヒドロフランな
どの有機溶剤中、低温（−７８°乃至約０℃）下にｎ−
メチルリチウムを適当なアリールまたは複素環式化合物
と反応させることＫより生成可能である。場合によって
は、１−ジェトキシメチルイミダゾールなどＮを保護さ
れた複素環式化合物を使用する必要がある（実施例１５
を参照のこと）。

保護基は常法により除去可能である。代表的な一方法で
は、テトラヒドロフランなどの溶剤にケトン冊を溶解し
た溶液をリチウム化合物の溶液に添加し、得られた混合
物を氷冷しながら例えば１−２時間攪拌し、続いて室温
まで放置−加温する。

本生成物も常法により単離・精製することができる。

（３）少量の鉱酸の存在下でオキシラン叩をＣｌ−Ｃ５
アルカン酸と反応させると、アルカノイルオキシ誘導体
（−ＣＨ２ＸＣＨ２Ｃ（ＯＨ）　（Ｒ３）ＣＨｚＯ（Ｃ
１−Ｃ５フルカッイル）〕　が生成し、引続き塩基水溶
液を用いてこれを加水分解すると、Ｒ４が−Ｃ１２０Ｈ
である式（１）の化合物が生成する。濃硫酸などの鉱酸
を数滴含有する酢酸中のオキシラン溶液を攪拌して反応
させ、そのあと蒸発させることが好ましい。続いて得ら
れた残渣をジオキサンなどの有機溶剤中に溶解し、水酸
化ナトリウム水溶液などの塩基で処理する。そのあと常
法により生成物を単離・精製することができる。

（４）Ｒか−〇Ｈ２ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、
対応するア：）ドな常法に従って還元することにより、
例えばＺｎ／Ｈ（ｌ水溶液／メタノールまたはＨ２／Ｐ
　ｄ／Ｃａ　ＣＯ３／メタノールもしくはエタノールを
用いて還元することにより（ヨーロラーで特許出願公告
第００８９１６７号明細書および同第０１００１８９号
明細書を参照されたい）、あるいはトリエチルアミンの
存在下、メタノールなどの溶剤中で／ロパンー１，３−
ジチオールなどの試薬を用いることにより調製するのが
最も便利である。

（５）　　Ｒ’　が−ＣＨ２−（１、２、４−トリアシ
リ−４−イル）である化合物は、Ｒ４が一〇Ｈ２ＮＨ２
である対応化合物をＮ、Ｎ−９メチルホルムアミビアジ
ンと反応させる常法により調製可能である。反応は、代
表的ニハ、パラ−）ルエンスルホン酸ナトのスルホン酸
の存在下、トルエンなどの溶剤中で還流温度まで加熱し
て実施される。

（６１Ｒ３カＨテアリ、カッ、Ｒ’　カー〇Ｈ２０Ｈテ
する化合物も、鉱酸水浴液または酢酸水藩液などの有機
酸での処理により、適当なジオキンランから調製可能で
ある。反応は代表的には室温で七／１われる。この反応
は以下のように示すことができる。

Ｇ） ジオキソランは常法により入手できる。例えば後記の調
製３乃至５′？：参照されたい。

（７１Ｒ３がＨ，Ｒ４が　−（ＣＨ２）２０Ｈテアル式
（１）ノ化合物は、下記のように適当なアセト酢酸エチ
ル（または対応するメチル、プロピルまたはブチル誘導
体）の還元により調製可能である。

（ＶＥ 還元は常法に従って、例えばテトラヒドロフランなどの
有機溶媒中で水素化リチウムアルミニウムを用い、代表
的には溶液を氷冷しながら実施可能である。

アセト酢酸エステルは、常法たとえばヨーロッノ特許出
願公告第０１３２３７５号明細書に記載の方法に従って
入手できる。

（８）ＸがＳである化合物も、下記のように適当な２−
ブロムメチル１，４−ジヒドロピリジンと適当なチオー
ルの反応により調製するのが便利である。

（■）（■） Ｒ’ 反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、テトラヒド
ロフランなどの溶剤中で行なうのが代表的であり、一般
に反応は室温で満足に進行するであろう。２−ブロムメ
チル１，４−ジヒドロピリジンは既知の化合物である。

（９）ｐが１または２である式（Ｉ）の化合物すなわち
スルフィニルおよびスルホニル化合物は、代表的にはメ
タクロル過安息香酸またはメタ過ヨウ素酸ナトリウムな
どの適当な酸化剤を約１（スルフィニル）または２（ス
ルホニル）当量使用して対応チオ化合物（式＋Ｉ）、Ｘ
−５）を酸化することにより調製するのが最も便利であ
る。

化合物が細胞内へのカルシウムの移動を禁止する能力は
、ガラス器内でのカルシウムイオン濃度の増加に対する
分離、血管組織の応答を減少させる効果の程度により示
されろ。この試験は、らせん状に切断したラットの大動
脈片の一端を固定し、他端をカート２ンデユーサー（ｆ
ｏｒｃｓ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に結びつけて行なわ
れる。４５ミリモル濃度のカリウムイオンを含有し、カ
ルシウムを含有しない生理食塩水の浴内に組織を浸漬す
る。塩化カルシウムをピはットで浴に添加し、最終的な
カルシウムイオン濃度を２ミリモル濃度にする。組織の
収縮による張力変化を記録する。浴を排出して新しい塩
溶液に代え、４５分後に塩溶液に特定の被験化合物を加
えて前記手順を繰返す。応答を５０％まで減少させるた
めに要する化合物の濃度を記録する。

化合物の抗高血圧作用は、経口投与後に、生来的に高血
圧のラットまたは腎臓高血圧イヌの血圧降下を測定する
ことによっても評価される。

心臓状態および高血圧の治療または予防のためヒトに投
与する１合、該化合物の経口投与量は一般に平均的な成
人ｒ者（７０に９）に対しては日量２−１００７／ＩＰ
の範囲である。すなわち代表的成人叡者用の各錠剤また
はカプセルは、適当な薬学的に許容されるはヒクルまた
は担体中に１乃至１０■の活性化合物を含有する。静脈
投与での投薬量は、代表的には、１＠で所要量となる１
乃至１０ｇ１／回の範囲となるであろう。実際には医者
が個々の患者にとって最も適当な投薬量を決めるであろ
うし、その量は個々の患者の年令、体重および応答によ
って変化するであろう。前述の投薬量は平均的なケース
の例であり【、勿論側々にはそれより高いあるいは低い
投薬１範囲が相応な場合もあり得るし、そのような投薬
量も本発明の範囲内である。

ヒトに使用する場合、式（１）の化合物はそれ単独で投
与することができるが、一般には投与経路および標準薬
学プラクテイスに関連して選択される薬学的担体との混
合物として投与されるであろう。例えば、デンプンもし
くはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、
あるいは単独もしくは賦形剤と混合したカプセルまたは
卵形体（ｏｖｕｌｅ）　　で、あるいは香料もしくは着
色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の彫りで経口
投与される。また、非経口的には例えば静脈注射、筋肉
注射または皮下注射にて投与される。非経口投与での最
良使用形態は、たとえば溶液を血液と等張にするために
十分な塩またはダルコースなどのその他物質を含有する
殺再された水溶敢である。

すなわち、本発明の更なる特徴は、式（１）の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される稀
釈剤または担体と共に含有する薬剤組成物を提供するこ
とである。

本発明は、医薬とくにアンギナおよび高血圧の治療に使
用される、式（１）の化合物または条学的に許容される
その塩も提供する。

式（ＩＤおよび□□□の新規中間体も、本発明の一部を
形成する。

本発明は更に、式（１）の化合物または薬学的に許容さ
れるその塩を抗虚血剤または抗高血圧剤の製造に使用す
る方法をも提供する。

式（１）の化合物の調製法を以下の実施例で説明する。

実施例１ ２−（（４−（２，３−”クロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリ：）−２−イル〕メトキシメチ
ル）−２−メチルオキシラン（０，８０’Ｊ）、１．２
．４−　）リアゾールナトリウム塩（０，６０９）およ
び１１８−クラウン−６”（２０■）のテトラヒドロフ
ラン（２５ｄ）中温合物を室温で２日間攪拌し、続いて
酢酸エチルと水に分配した。ノーを分液して有機層を水
洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。溶出剤
としてトルエン＋０−１００％酢酸エチルを用いる５ｔ
０２（１２９）上のクロマトグラフにより残渣を精製し
た。適尚なフラクションを合せて蒸発させ、残渣をエー
テルと共に砕いた。生成固体を捕集してエーテルで洗浄
し、乾燥させて標記化合物を得た（０．４９９）。

ｍ、ｐ、１４９−１６０℃。

分析襲 実測ｗｉＧ、５３．６９；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、１０
．１５Ｃ２４ＨｚｓＣ１２Ｎ４０６　ノｔｔ！享値　Ｃ
，５３，４３；　Ｈ，５，１９；　　Ｎ、１０．３９実
施例２−１２ ２−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジ−２−イル〕メトキシメチル
）オキシランまたは２−（（４−（２，３−ジクロルフ
ェニル）−３−エトキンカルボニル−５−メトキンカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ−２−イ
ル〕メトキンメチル）−２−メチルオキ７ランおよび各
実施例で定める適当な「試薬」から、人捲例１に記載の
方法と同様にして下記の諸化合物を調製した。２−（（
４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキンカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−Ｘ、４
−：）ヒドロピリジ−２−イル〕メトキシメチル）−２
−メチルオキシランと、２−アミノ−４−ピリミドンお
よび炭酸カリウムのジオキサン水溶液中での反応の場合
、２種の生成物が得られ（実施例１０および１１を参照
され１こい）、これらをクロマトグラフで分離した。実
施例７の生成物は半水和物であると同定され、一方実施
例９の生成物は水和物であると同定された。［ＴＨＦＪ
はテトラヒドロフランであり、「ＤＭＦＪ　　はＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドである。実施例１のみはクラウ
ンエーテルの存在下で実施した。

実施例４ １Ｈ−ｎ０ｍ、ｒ、（ＣＤＣＪ３）　　δ−７，４３（
Ｉ　Ｈ、ブロード脅ｓ）、６．９−７．４（３Ｈ，ｍ）
、５．４６（ＩＨ，ｓ）。

４．７４　（２Ｈ、ｅ　）、　４．０５　（２Ｈ，ｑ、
Ｊ−７Ｈｚ　）　。

３．９−４．２（ＬＨ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、
３．５７（２Ｈ，ＡＢ　システム、　Ｉ　−５Ｈｚ）　
、　２．８−３．３　（２Ｍ。

ｍ）、′Ｌ３１（３Ｈ，ｓ）および１．１７（３Ｈ，ｔ
、、Ｔ−７Ｈｚ）。

実施例５ １Ｈ−、、ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌａ　）δ−７，６４（Ｉ
Ｈ，ブロードｓ）、７．０−７．４（３Ｈ，ｍ）、５．
３９（ＩＨ，ｓ）。

４．７０（２Ｈ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｑ　、Ｊ−７
Ｈｚ）。

３．５８（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、３．２
９（２Ｈ・５）ｐ２−２７（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３
Ｈ，ｓ）および１−１５　（３Ｈｔ　ｔ　、Ｊ−７Ｈｚ
　）。

実施例１３ ヘキサン（１，４ｍ／）中１．６　Ｍ　Ｆ）　ｎ−メチ
ルリチウム浴液を、窒素雰囲気下に氷冷したフラン（０
，１０ｄ）のテトラヒドロフラン（２０瓜ｌ）溶液に攪
拌しながら滴下した。この混合物を氷冷しながら３時間
にわたり攪拌し、続いて２−（（４−（２，３−ジクロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒビロピリ：）−
２−イル〕メトキシ）アセトン（０，５０９）のテトラ
ヒビロアラン（２０Ｍ１）ｉ液で１分間にわたり処理し
た。この混合物を氷冷しながら１．５時間攪拌し、室温
まで放置し、引続き飽和塩化ナトリウム溶液で急冷した
。該混合物をエーテルで２回抽出し、このエーテル抽出
物を合せて水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ
た。残渣をヘキサン＋５０−７０％エーテルを溶出剤と
するシリカ（１０９）上でのクロマトグラフで精製した
。適当なフラクションを合せて蒸発させ、残渣をエーテ
ル／ヘキサンで晶出させると標記化合物が得られた（　
ｏ、　ｉ　ｏ　ｇ　）。

ｍ、ｐ、　８８−９０℃ 分析チ 実測値Ｃ，５７，１２；　Ｈ，５，１７；　Ｎ、２．５
９Ｃ２５Ｈ２７Ｃ１２ＮＯ□の計算値Ｃ，５７，２６；
　　Ｈ，５，１９；　１’Ｊ、２．６７実施例１４ １−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジ−２−イル〕メトキシ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルメチル）プロノぐン
を、出発原料としてフランの代りに２−メチルピリジン
を用い、前の実施例に記載の方法と同様にして調製した
。本例の場合、ｎ−ブチルリチウムの添加と引き続く中
間体２−リチオメチルピリジンの反応は共にアセトン／
ドライアイス浴で冷却しながら実施した。生成物はその
半水和物であると同定された。ｍ、ｐ、　ｌ　６３−１
６４℃。

分析チ 実測値　Ｃ，５８，２８；　Ｈ，５，４８；Ｍ、５２３ Ｃ２７ＨａｏＣ１２Ｎ２０ａ・０．５Ｈ２０の岨１昧１
直　Ｃ，５８，０７；　　Ｈ，５，４１；Ｎ　、　５．
０２ 実施例１５ １−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジ−２−イル〕メトキシ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−イミダゾリル）プロパンを、
出発原料としてフランの代りに１−（シェドキンメチル
）イミダゾールを用い、実施例１３に記載の方法と同様
にして調製した。

本例の場合、ｎ−ブチルリチウムの添加とそれに続く中
間体１−：）エトキシメチル−２−リチオイミダゾール
の反応は、共にｍ−キシレン／ドライアイス浴で冷却し
ながら実施した５、生成物は半水和物であると同定され
た。ｍ、ｐ、１８３℃Ｎ、７．９７ 実施例１６ ２滴の濃硫酸を含有する２　−（（４−（２，：３−ジ
クロルフェニル−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ−
２−イル〕メトキシメチル）−２−メチルオキシラン（
０，４７９）の酢酸（２０ｍｌ）溶液を室温で４．５時
間攪拌し、ｊ１続き蒸発させた。

残渣をジオキサン（１０ｄ）に溶かし、そのｎ（液を２
．５Ｍの水酸化ナトリウム水浴液（ｉ　０ｄ）で処理し
た。この混合物を室温で４日間攪拌し、蒸発させた。残
渣をジクロルメタン中に採取し、該浴液な稀塩酸で２回
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。溶出剤
としてジクロルメタン＋３０−０％へキサン、そのあと
ジクロルメタン＋１％メタノールを用いる５１０ｚ（３
９）上のクロマドグラフにより残渣を精製した。適当な
７ラクシヨンを合せて蒸発させ、残渣をジイソプロピル
エーテルから晶出させて標記化合物を得た（０．１０ｇ
）、ｍ、ｐ、１３５−１３８℃。

分析チ 実測値　Ｃ，５４，０６；　Ｈ，・５．６２；　Ｎ、２
．６３Ｃ２２Ｈ２７Ｃ１！ＮＯ７の計算値Ｃ，５４，１
０；　　Ｈ，５，５７；　　Ｎ、四７実施例１７ （ｌｉ３ １−アシド−３−（（４−（２，３−ジクロルフェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−ＸＳ４−：）ヒドロピリジ−２−イル〕
メトキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン（１
，５４ｇ）、プロパ／−１，３−ジチオール（１，２ｍ
／）およびトリメチルアミン（１，７ｍ）のメタノール
（３０ｄ）溶液を室温で８日間攪拌し、濾過して蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチルと水に分配し、層を分液した。

有機層を水洗し、Ｎａ　２　ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発
させた。溶出剤としてジクロルメタン十〇−４０％メタ
ノールを用いろ５ｔａ２（１５９）上のクロマトグラフ
によりこの残渣を精製した。適当なフラクションを合せ
て蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に採取し、該層液を
過剰の７マル酸で処理した。得られた固体を捕集し、酢
酸エチルで洗浄し乾燥させると標記の化合物が得られた
（０．４９９）、ｍ、ｐ。

１１０−１１５℃。

分析チ Ｃ２□Ｈ２８Ｃ１２Ｎ２０６．Ｃ４Ｈ４０４の計算値Ｃ
，５１，７４；　Ｈ，５，３１；Ｎ、４．６４ 実施例１８ １−アミノ−３−（（４−（２，３−ジクロルフェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，ｌトジヒビロピリジ−２−イル〕メ
トキシ）−２−ヒト１０キシプロパンフマレート水和物
を、１−ア：）Ｖ−３−（（４−（２，３−ジクロルフ
ェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ：）−２−
イル〕メトキシ）−２−ヒドロキシプロノＲｙ、ｉロノ
でン−１，３−ジチオールおよびトリエチルアミンのメ
タノール鼎液を用い、前実施例に記載の方法と同様にし
て調製した。生成物はフマレート塩の水和物であると同
定された、ｍ、ｐ、１７０℃。

分析チ 実測値　　　　Ｃ、，１９，６６； Ｈ，５，３３；　Ｎ、５．０１ Ｃ２□Ｈ２ｆｉｃＪ２Ｎ２０６．Ｃ４Ｈ，０４・Ｈ２０
の計算値Ｃ，４９４２，；Ｈ，５，２７；　Ｎ、４．６
１ 実施例１９ １−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メｆル
ー１−アミノ−３−（（４−（２，３−ジクロルフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−ｓ−メト＊ジカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ−２−イル〕
メトキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロノξン（
０，２５ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムプミドアジン（
０，２１９）およびパラ−トルエンスルホン酸ｃｉｏη
）のトルエン（１０ｍ）溶液を還流下に１，５時間加熱
し、次に酢酸エチルと水に分配した。層を分液して有機
層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ蒸発させた。溶
出剤としてジクロルメタン＋０−５％メタノールを用い
る５ｉ０２（５９）上でのクロマトグラフィーにより残
渣を精製した。適当な７ラクシヨンを合せて蒸発させ、
残渣をエーテルと共に砕いた。得られた固体を捕集し、
エーテノνで洗浄して乾燥させると標記の化合物が得ら
れた（　０．１８９　）、ｍ、ｐ、１７２−１７６℃。

分析チ 実測値Ｃ，５３，１５；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、１０．
０３ｃ２ｔＨ２８ｃ１２ｕ４ｏ、の計算値Ｃ，５３，４
３；　　Ｈ，５，１９；　Ｎ、１０．３９実施例２０ ４−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジ−２−イル」メトキンメチル
）　−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（５，
’ｌ）の６０チ酢酸水溶液の浴液を室温で２７時間攪拌
し、続いて蒸発した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、
有機層を水洗してＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発した。

溶出剤としてトルエン十〇−１００チ酢酸エチルを用い
る５ｉｎ２（６０ｔ　）上でのクロマトグラフにより残
渣を精製した。適当なフラクションを合せて蒸発させ、
残渣をエーテルで晶出させると標記の化合物（２，３９
）が半水和物として得られた、ｍ、ｐ、１１５−１２０
℃。

分析饅 実測値Ｃ，５２，４０；　Ｈ，５，２９；Ｎ、Ｚ９６ Ｃ２１Ｈ２５Ｃ１２Ｎ０７−０．５Ｈ２０の計算値Ｃ，
５２，１８；　　Ｈ，５，４２；Ｎ、２．９０ 実施例２１ １−（（４−（２−クロル−３−トリフルオルメチルフ
ェニル）−３−エトキンカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ−２−イ
ル〕メトキシ）　−２，３−ジヒドロキシプロパン半水
和物を、４（（４−（２−クロル−３−）　ＩＪクロル
ルメチルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジ−２−イル〕メトキンメチル）−２，２−：）メチル
−１，３−ジオキソランと６０％酢酸水溶液を用い、前
実施例に記載の方法により調製した。生成物は半水和物
であると同定された、ｍ−Ｐ、　１１４℃。

分析裂 実測値　ｃ、５ｉ−ｏ９；　Ｈ，４，９１；Ｎ、２．８
３ ＣｚｚＨｚｓＣＩＦａＮＯｙ・０．５Ｈ２０の計算値　
Ｃ，５１，１２；　　Ｊ５．０７；Ｎ、２．７１ 実施例２２ ４−（［：４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキンカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリ：）−２−イル〕メトキシ）
アセト酢酸エチル（０，９９９）（ヨーロッパ特許出願
公告第０１３２３７５号明細書を参照されたい）のテト
ラヒドロフラン（１０ｄ）滴液な氷冷した水素化リチウ
ムアルミニウム（０，１９９）のテトラヒドロフラン（
２０ｄ）　　懸濁液に攪拌しながら５分間にわたって滴
下した。氷冷したこの混合物を４０分間攪拌し、水中で
急冷し、酢酸エチルとＩＭの塩酸に分配した。層を分液
して有機層を水洗し、Ｎａ　２　ＳＯ４上で乾燥させ蒸
発させた。ジクロルメタン＋０−５０％酢酸エチルを溶
出剤として用いるｓ１ｏ２（ｓｇ）上のクロマトグラフ
により残渣を精製した。適当な７ラクシヨンを合せて蒸
発させ、残渣をエーテル／ヘキサンと共につき砕いた。

得られた固体を捕集し、エーテル洗浄して乾燥させると
標記化合物（０，２５９）が得られた、ｍ、ｐ、８６−
８９℃。

分析チ 実測値　Ｃ，５４，３８；　　Ｈ，５，６５；　Ｎ、３
．２４Ｃｚ２ＨｚｙＣ１２ＮＯ７の計算値　Ｃ，５４，
１０ｐ　　亀５．５３；　　Ｎ、２．８７実施例２３ ／くン 臭化ピリジニウム過臭化物（ｐｙｒｉａｉｎｉｕｍｂｒ
ｏｍｉａｅ　ｐｅｒ　ｂｒｏｍｉｄｅ、　ｌ　Ｏ９）　
　を氷冷した３、５−ビス（メトキシカルボニル）−４
−（２−クロルフェニル）　”−２ｎ６−’メチルー１
．４−シヒト９０ピリジン（１，６８ｇ）とピリジン（
０，８ｔｌ）のジクロルメタン（３０＋ｄ）浴液に攪拌
しながら一度に加えた。この氷冷された混合物を１．５
時間攪拌し、水冷１Ｍ塩酸で２回、氷水で１回洗浄して
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、外部から加熱することなく
蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｄ）に溶
解し、炭曖カリウム（１，３８９）を含有するテトラヒ
ドロフラン（２０ｍ１）中の１−メルカプト−２，３−
？ヒドロキシプロノセン（ｌ、０８ｇ）　　ｍ液に前記
溶液を攪拌しながら添加した。この混合物を室温で１６
時間攪拌し、次に酢酸エチルと水に分配した。層を分液
して有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ蒸発さ
せた。溶出剤としてジクロルメタｙ＋０−５０％酢酸エ
チルを用いる５１０２（１３９）上のクロマトグラフに
よりこの残渣を精製した。適当な７ラクシヨンを合せて
蒸発させると、標記の化合物が泡として得られた（０．
３４９）。

分析チ 実測値　Ｃ，５１８４；　Ｈ，５，５３；　Ｎ、３．２
１Ｃ２ｏＨ２４ＣＩＮＯ６Ｓの計算値Ｃ，５４，３６；
　　Ｈ，５，４４；　　Ｎ、３．１７以下の諸調製は、
幾つかの出発原料の調製法を記載する。

詞契１ ２−（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジ−２−イル〕メトキシ）アセト
ン（０，９１９）、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウ
ム（０，４９’ｊ　）および臭化セチルトリメチルアン
モニウム（５０１’９）の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（１５ｍｌ）と１．１．１−トリクロルエタン（１５ｍ
／）の混合物中の溶液を攪拌しなから６０−６５℃で１
．５時間加熱した。層を分液して水層をジクロルメタン
で２回抽出した。併合した有機層な水洗し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ蒸発させた。溶出剤としてトルエン十〇
−４０％酢酸エチルを用いるＳｉＯｚ（１３ｇ）上のク
ロマトグラフにより残渣を精製した。適当なフラクショ
ンを合せて蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルと
共に砕いた。得られた固体を捕集し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して乾燥させると、標記の化合物が得られ
た（０．３４９）、ｍ、ｐ、１０７−１１２℃。

分析多 実測値　Ｃ，５６，１３；　Ｈ，５，３５；　犯３．３
０Ｃ２２Ｈ２５Ｃｅ２ＮＯ６ノ計算値　Ｃ，５６，１７
；　　Ｈ，５，２３；　　Ｎ、２．９８調製２ キシラン １−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジ−２−イル〕メトキシ）−２
，３−：）ヒドロキシプロノ（ン（４，７４９）Ｃ実施
例２０を参照されたい）とトリ７エ二ルホスフイン（２
，６２９）の四塩化炭素（６０ｍ／）溶液を還流下で４
時間加熱し、続いてジクロルメタンおよび水で稀釈した
。層を分液して水層なジクロルメタンで抽出した。併合
した有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ蒸発さ
せた。溶出剤としてトルエン十〇−２０％酢酸エチルを
使用するＳｔＯ□（８０９）上でのクロマトグラフによ
り残渣を精製した。適当なフラクションを合せて蒸発さ
せ、残渣をジイソプロピルエーテルと共に砕いた。

得られた固体を捕集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
して乾燥させると、標記の化合物が得られた（１．４０
９）、ｍ、ｐ、　１０３−１０４℃。

分析係 実測値　Ｃ，５５，５６；　Ｈ，５，０９；　　Ｎ、２
１Ｃ２□Ｈ２３Ｃ１２ＮＯ６の計算値Ｃ，５５，２６；
　　Ｈ，５，０４；　　Ｎ、３．０７調製３ 氷冷された４　−（（２＃２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラニー４−イル）メトキン）アセト酢酸エチル（２
６，０９）（調製５を参照されたい）と２，３−ジクロ
ルベンズアルデヒド（１７，５ｇ）の２−プロパツール
（２００ｄ）溶液を攪拌しながら、それにピはリジン（
１，１）を５分間にわたり滴下し、その混合物を２時間
氷冷しながら攪拌し、室温で１４時間攪拌した。混合物
を蒸発させ、残渣をトルエン中に２回採取して蒸発させ
た。溶出剤としてトルエン＋０−４０％酢酸エチルを用
いるシリカ（１５０９）上のクラマドグラフにより精製
した。

適当なフラクションを合せて蒸発させると、実質的に純
粋な２−（２，３−ジクロルベンジリデン）−４−（（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニー４−イル）
メトキシ）アセト酢酸エチル（１７，３９）が油状物と
して得られた。この油状物の２−プロ’／−／’（１ｓ
ｏｙ）６液を３−アミノ−クロトン酸メチル（５，０９
）で処理し、その混合物を室温で２４時間攪拌した。混
合物を蒸発させ、残渣をトルエンで２回採取して蒸発さ
せた。溶出剤としてトルエン＋０−１０％酢酸エチルを
用いるＳｉｎ２（１１０ｇ）上のクロマトグラフにより
残飯を精製した。適当なフラクションを合せて蒸発させ
ると、標記の化合物が得られた（２．７５！Ｊ）、　ｎ
＋、ｐ、１３５−１３７℃。

分析チ 実測値　Ｃ，５６，０２；　Ｈ，５，６３；　　Ｎ、２
．７５Ｃ２４Ｈ２９Ｃ１２Ｎ０７の計算値Ｃ，５６，０
４；　　Ｈ，５，６８；　　Ｎ、２．７２調Ｍ４ ２．３−ジクロル（ンズアルデヒドの代りに２−クロル
−３−トリフルオルメチルベンズアルデヒドを用い、ｖ
４製３に記載の方法により、４−（（４−（２−り０＃
−３−トリフルオルメチルフェニル）−３−エトキシカ
ルボニル−５−メトキンカルボニル−６−メチル−１，
４−：）ヒドロピリシル−２−イル〕メトキシメチル）
　−２，２−ジメチル−１，３−ジオキンランをｖ４ａ
ｔ、た。この生成物の融点は１２４℃であった。

分析チ 実測値Ｃ，５４，５４；　ｆ（，５，２６；　Ｎ、２．
６１ＣｚｓＨ２ｅ（Ｊ’ａＮＯ７の計算値Ｃ，５４８０
；　Ｈ，５，３３；　Ｎ、Ｚ５６調製５ ２．２−ジメチル−４−ヒドロキクメチル−１，３−ジ
オキソラン（１３，２９）のテトラヒドロフラン（５０
ｄ）ｇ液を攪拌下の水素化ナトリウム（油中６０％分散
物、ｓ、ｏｇ）テトラヒドロ７う／（１５０ｄ）懸濁物
に滴下し、次にその混合物を４−クロル−アセト酢酸エ
チル（１６，５９）のテトラヒドロフラン（５０１１１
り溶液の滴下により処理した。

この混合物を室温で一夜攪拌し、蒸発させた。残渣な１
０％酢酸水溶液で急冷し、ジクロルメタンで２回抽出し
た。併合したジクロルメタン抽出物を飽和プラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ蒸発させた。溶出剤とし
てトルエン＋０−２０％酢酸エチルを用いろ５１０ｚ（
１００ｇ）上でのクロマトグラフにより精製した。適当
なフラクションを合せて蒸発させると、標記の化合物が
油状物として得られた（５．６９）。本化合物は、これ
以上ＷＩＮすることなく調製３および４で使用された。

調製６ カルボニルジイミダゾール（ｓ、ｏｏｓ）と２−（（４
−（２，３−ジグロルフェニル）−３−エトキシカルボ
ニル−５−メトキンカルボニル−６一メチル−Ｌ４−：
）ヒドロピリジ−２−イル〕メトキシ）酢酸（２０，０
０９）（ヨーロツノ署特許出願公告ｍ０１００１８９号
明細書）のジクロルメタン（４００＋Ｊ）／ｌＷ液を窒
素下に室温で２時間攪拌し、続いてピリジン（３，６０
９）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６
−ジオン（６，５０ｇ）のジクロルメタン溶液に５分間
にわたって添加した。この混合物を室温で２日間にわた
って攪拌し、氷冷した２、５Ｍ塩酸と飽和プラインで逐
次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ蒸発させた。

残渣を水（３０ｏｙ）と酢酸（１５０ｍ／）に溶解し、
５時間にわたり還流させた。この混合物を蒸発させ、ジ
エチルエーテル（８００ｍ）と１０％炭酸ナトリウム水
溶液に分配した。このエーテル浴液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ蒸発させた。溶出剤としてジクロルメタン
中３０％へキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフに
この残渣をかけた。純生成物を含有するフラクションを
蒸発させると標記の化合物が得られた（６．５９）、ｍ
、ｐ、１１７−１１９°。

分析子 実測値　Ｃ，５５，４１；　Ｈｙ５．ｘ７；　Ｎ、３４
６Ｃｚ　ＩＨ２３ｃ１２ＮＯ６の計算値　Ｃ，５５，２
７；　　Ｈ，５，０８；　Ｎ、３．０７調製７ ｌ−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５〜メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジ−２−イル〕メトキシ）−２
−プロピン（ｔ、ｏｓｇ）（調製８を参照されたい〕、
硫酸水銀（ｏ、ｘｌ）および濃硫酸（０，２ｄ）の水（
２０！ＩＬｌ）とジオキサン（２０ｒｐｔｌ）の混合物
中の溶液を６０℃で２時間加熱し、引続き蒸発させた。

残渣をエーテルと水に分配し、有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
蒸発させると、標記の化合物が得られた（０．９３９）
ｍ、ｐ、　１１９−１２１°。

本物質は分光法により調製６の生成物と同一であること
を確認した。

調！！！８ ０ピン ”Ｃ−Ｃ：ＱＯＣ２Ｈ。

メ＼ ０ＣＨ２０ＣＨ２Ｃヨ０Ｈ ４−（プロピン−２−オキシ）アセト酢酸エチル（６３
ｇ）（調製９を参照されたい）と２，３−ジクロルフェ
ニルデヒ）”（６０９）のインプロパツール（６０（７
）中の混合物に、攪拌下、ピはリジン（２，４ｇ）を１
０分間にわたり滴下し、その混合物を室温で２４時間攪
拌した。次にこの混合物を３−アミノクロトン酸メチル
（３９９）で処理し、室温で４日間攪拌して蒸発させた
。残渣油をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、その溶
液を一２０°に２日間保った。得られた固体を集めて冷
メタノールで洗浄し、乾燥させると標記の化合物が得ら
れ（２９，５９、ｍ、ｐ、１０４−１０５°）、これを
直接使用した。

調！！！９ ＴＨＰ。

ＣＨ＝Ｃ１Ｃ１ｉ２０ＣＲ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５
４−クロルアセト酢ばエチル（２９４９）のテトラヒト
９０フラン（３００ｙＪ）溶液を、反応温度を≦２０°
　に保つ速度で氷冷された水紫化ットリウム（鉱油中の
８０％分散体、１５０９）のテトラヒドロフラン（５０
０ｉ／）＠温体に攪拌しながら３時間にわたり添加した
。次にプロピ−２−インオール（１００９）のテトラヒ
ドロフ：）７　（２００ｍｌ）溶液を、攪拌下に氷冷し
ながら、反応温度が＋２５°を超えない速度で２時間に
わたり前記混合物に添加した。引続きこの混合物を室温
で１６時間攪拌し、２ＭＨｃｌ　（９００ゴ）に注ぎ、
層を分液した。有機層を蒸発させ、得られた赤色油状物
を分液ロートで鉱油から分離した。この赤色油状物をジ
クロルメタン中に採取し、得られた溶液を水で数回洗浄
し、Ｎａ　２　ＳＯ４で乾燥させ、標記化合物（３１３
９）を暗色油状物として得た。この油状物は調製８に直
接使用された。

調製１０ ２−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒト１０ピリジー２−イル〕メトキシ）酢
酸（２，３０ｇ）（ヨーロッパ特許出願第００１００１
８９号明細書）のテトラヒドロフラン（４０ｄ）？ｆｌ
液にカルボニルジイミダゾール（０，８１９）を添加し
、混合物を室温で１．２５時間攪拌した。次にこの浴液
をアセトン／ドライアイス浴中で冷却し、１０分間にわ
たり３Ｍの臭化メチルマグネシウムのエーテル浴液（５
，８ｍ１）で滴下処理した。この混合物を放置して室温
まで徐々に暖め、室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で急冷して蒸発させた。残渣なりロロホル
ムと水に分配し、水層なりロロホルムで抽出した。有機
層を合せてＭ２３Ｃ６上で乾燥させ、蒸発させた。溶出
剤としてジクロルメタン＋４０−０％ヘキサンを用いる
５１０２（１０ｇ）　上テのクロマトグラフにより残渣
を精製した。適当な７ラクンヨンを併合して楔発させ、
残渣をエーテルから晶出させると、標記化合物が得られ
ｆこ（０，１６９）、ｍ、ｐ、１１７−１１９℃。本生
成物は、調製６および７の生成物と同一であることが分
光学的に確認された。

（外５名）

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） なる化合物または薬学的に許容されるその塩。 但（ I ）式中、 Ｒは、（ａ）ニトロ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフル
   オルメチルおよびシアノから各独立に選択される１また
   は２個の置換基により置換された、あるいは置換されて
   いないフェニル、（ｂ）１−および２−ナフチルならび
   に（ｃ）ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；メチル、メ
   チルチオ、シアノまたはハロゲンにて置換された、ある
   いは置換されていないピリジル；キノリル；ベンゾオキ
   サゾリル；ベンゾチアゾリル；フリル；ピリミジニル；
   チアゾリル；２，１，３−ベンゾオキサジアゾリ−４−
   イル；２，１，３−ベンゾチアジアゾリ−４−イル；お
   よびハロゲンまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルで一置換さ
   れた、あるいは置換されていないチエニルから選択され
   ； Ｒ＾１およびＲ＾２は各々独立にＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルであり； ＸはＯまたはＳ（Ｏ）＿ｐ（但しｐは０、１または２）
   であり； Ｒ＾３はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり；かつ
   、Ｒ＾４は、 （ｉ）−Ｈｅｔ＾１および−ＣＨ＿２Ｈｅｔ＾１、但し
   Ｈｅｔ＾１はトリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリ
   ニル、ピリミジニルまたはその部分飽和誘導体、ピリジ
   ル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
   リル、トリアジニル、チアゾリル、チアゾリニル、ピラ
   ジニル、ピロリニル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル
   、キノオキサリニル、キノアゾリニルまたはプリニル基
   であり、Ｈｅｔ＾１は環炭素原子または環窒素原子のい
   ずれかにより隣接炭素原子に結合され、かつ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲン
   、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ
   ＯＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６、−
   ＮＲ＾５Ｒ＾６および−ＳＯ＿２ＮＲ＾５Ｒ＾６（但し
   、ｎは０または１であり、かつＲ＾５およびＲ＾６は各
   々独立にＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであるか、あ
   るいはＲ＾５およびＲ＾６は、それらが結合している窒
   素原子と共にピロジリニル、ピペリジノ、モルホリノ、
   ４−メチル−ピペラジニ−１−イルまたは４−ホルミル
   ピペラジニ−１−イル基を表わす）から各々選択される
   １乃至３個の置換基にて置換された、あるいは置換され
   ていないものであり； （ｉｉ）−ＣＨ＿２ＯＨｅｔ＾２、−ＣＨ＿２ＳＨｅｔ
   ＾２および−ＣＨ＿２ＮＨＨｅｔ＾２（但し、Ｈｅｔ＾
   ２は、環炭素原子により隣接複素原子に結合された前記
   Ｈｅｔ＾１にて定義した基である。）；（ｉｉｉ）−Ｃ
   Ｈ＿２Ｎ＿３； （ｉｖ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾５Ｒ＾６（但し、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は前に定義した通りである。）； （ｖ）−ＣＨ＿２−Ｏ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）；
   および（ｖｉ）−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＯＨ（但し、ｍは
   １または２であつて、ｍが２の場合にはＲ＾３はＨであ
   る。）から選択される。
2. （２）Ｒが、各々ハロゲンおよびトリフルオルメチルか
   ら選択される１または２個の置換基で置換されたフェニ
   ル基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）Ｒが、２，３−ジクロルフェニル、２−クロル−
   ３−トリフルオルメチルフェニルまたは２−クロルフェ
   ニルである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. （４）ＸがＯまたはＳである特許請求の範囲第１項乃至
   第３項のいずれかに記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾３がＨまたはＣＨ＿３である特許請求の範囲
   第１項乃至第４項のいずれかに記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１がＣＨ＿３であり、かつ、Ｒ＾２がＣ＿２
   Ｈ＿５である特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれ
   かに記載の化合物。
7. （７）（ａ）Ｈｅｔ＾１が１，２，４−トリアゾリ−１
   −イル、１，２，４−トリアゾリ−４−イル、イミダゾ
   リ−１−イル、イミダゾリ−２−イル、２，４，５−ト
   リメチルイミダゾリ−１−イル、２−フリルおよび２−
   ピリジルから選択され、かつ、（Ｂ）Ｈｅｔ＾２がピリ
   ミジニ−２−イル、２−アミノピリミジニ−４−イルお
   よび３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニ−２−イ
   ルから選択され、かつ、（ｃ）Ｒ＾５およびＲ＾６がＨ
   である特許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに記
   載の化合物。
8. （８）Ｒ＾４が１，２，４−トリアゾリ−１−イルメチ
   ル、イミダゾリ−１−イルメチル、アジドメチル、２，
   ４，５−トリメチルイミダゾリ−１−イルメチル、３，
   ４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニ−２−イルチオメ
   チル、ピリミジニ−２−イルチオメチル、ピリミジニ−
   ２−イルアミノメチル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ
   ピリミジニ−２−イルアミノメチル、２−アミノピリミ
   ジニ−４−イルオキシメチル、メトキシメチル、２−フ
   リル、２−ピリジルメチル、イミダゾリ−２−イル、ヒ
   ドロキシメチル、アミノメチル、１，２，４−トリアゾ
   リ−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシエチル基であ
   る特許請求の範囲第７項に記載の化合物。
9. （９）１｛〔４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−
   エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
   チル−１，４−ジヒドロピリジ−２−イル〕メトキシ｝
   −２，３−ジヒドロキシプロパンおよび１−｛〔４−（
   ２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−３−
   エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
   チル−１，４−ジヒドロピリジ−２−イル〕メトキシ｝
   −２，３−ジヒドロキシプロパンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
10. （１０）特許請求の範囲第１項乃至第９項のいずれかに
    記載の化学式（ I ）の化合物または薬学的に許容され
    るその塩、および薬学的に許容される稀釈剤または担体
    を含有する薬剤。
11. （１１）医薬として使用するための、特許請求の範囲第
    １項乃至第９項のいずれかに記載の化学式（ I ）の化
    合物または薬学的に許容されるその塩。
12. （１２）抗虚血剤または抗高血圧剤として使用する医薬
    を製造するために、特許請求の範囲第１項乃至第９項の
    いずれかに記載の化学式（ I ）の化合物または薬学的
    に許容されるその塩を使用すること。
13. （１３） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） なる化学式のオキシラン。 但し（II）式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸ
    は、特許請求の範囲第１項にて定義した通りである。
14. （１４）▲数式、化学式、表等があります▼・・・（I
    V） なる化学式のジオキソラン。 但し（IV）式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸ
    は、特許請求の範囲第１項にて定義した通りである。