JPH0680053B2 - 複素環式化合物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、薬剤活性を有する複素環式化合物、さらに詳
細には、1,4−ジヒドロピリジン類、それらの製造方法
およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
細には、1,4−ジヒドロピリジン類、それらの製造方法
およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
発明の概要 本発明の態様によれば、本発明は式： ［式中、 Arは置換または非置換のアリール基、 Ｒは水素、または置換または非置換のアルキルまたはア
ラルキル基、 R1およびR2は同一または異なって、水素、並びにハロゲ
ン、OH、カルボキシ、CN、アルコキシ、アルキルチオ、
アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換
アミノおよび置換または非置換のアリールから選択され
る１個以上の基により置換されたあるいは非置換の飽和
または不飽和の環式または非環式脂肪族炭化水素から選
択され、 Ａは式−XR3を表わし、Ｘは（ｉ）−（CHR6）ｐ−Ｙ−
（CHR7）ｑまたは（ii）−（CHR6）ｒ−Ｏ−（CHR7）ｓ
−（式中、Ｙは−Ｓ−、NR8または直接の結合、ｐおよ
びｑはそれぞれ０、１または２（ただし、Ｙが直接の結
合のとき、ｐおよびｑは同時に０ではない）、ｒおよび
ｓのうち１つは０、１または２で、他は０、R6、R7およ
びR8は各々別個に水素または低級アルキル）、R3は酸
素、窒素または硫黄から選択された他の環状ヘテロ原子
を含有することもある置換または非置換の窒素環式ヘテ
ロアリール基） Ｂは水素、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、
または低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カ
ルボキシルまたはアミノにより置換または非置換の低級
アルキル、あるいは、１個または２個のアルキル基で置
換または非置換のアミノを意味する］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。
ラルキル基、 R1およびR2は同一または異なって、水素、並びにハロゲ
ン、OH、カルボキシ、CN、アルコキシ、アルキルチオ、
アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換
アミノおよび置換または非置換のアリールから選択され
る１個以上の基により置換されたあるいは非置換の飽和
または不飽和の環式または非環式脂肪族炭化水素から選
択され、 Ａは式−XR3を表わし、Ｘは（ｉ）−（CHR6）ｐ−Ｙ−
（CHR7）ｑまたは（ii）−（CHR6）ｒ−Ｏ−（CHR7）ｓ
−（式中、Ｙは−Ｓ−、NR8または直接の結合、ｐおよ
びｑはそれぞれ０、１または２（ただし、Ｙが直接の結
合のとき、ｐおよびｑは同時に０ではない）、ｒおよび
ｓのうち１つは０、１または２で、他は０、R6、R7およ
びR8は各々別個に水素または低級アルキル）、R3は酸
素、窒素または硫黄から選択された他の環状ヘテロ原子
を含有することもある置換または非置換の窒素環式ヘテ
ロアリール基） Ｂは水素、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、
または低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カ
ルボキシルまたはアミノにより置換または非置換の低級
アルキル、あるいは、１個または２個のアルキル基で置
換または非置換のアミノを意味する］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。
アリールなる語は、基または基の一部（例えば、アリー
ルオキシ、アリールアルキル）として用いられるとき、
芳香族性を有するいかなる１価の炭素環状基または複素
環状基であってもよく、環原子５〜10を有する基、例え
ば、フエニル、ナフチル、ピリジル（例えば、２−ピリ
ジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）、チエニル
（例えば、２−チエニル）、フリル（例えば、２−フリ
ル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル
または４−キノリル）、イソキノリル（例えば、２−イ
ソキノリル、３−イソキノリルまたは４−イソキノリ
ル）およびベンゾイミダゾリルを包含する。好ましいヘ
テロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。２個のヘテ
ロ原子を含有する複素環式芳香族環の例としては、イミ
ダゾリル、例えば、１−イミダゾリル、チアゾリル、例
えば、２−チアゾリルおよびピリミジル、例えば、２−
ピリミジルか挙げられる。
ルオキシ、アリールアルキル）として用いられるとき、
芳香族性を有するいかなる１価の炭素環状基または複素
環状基であってもよく、環原子５〜10を有する基、例え
ば、フエニル、ナフチル、ピリジル（例えば、２−ピリ
ジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）、チエニル
（例えば、２−チエニル）、フリル（例えば、２−フリ
ル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル
または４−キノリル）、イソキノリル（例えば、２−イ
ソキノリル、３−イソキノリルまたは４−イソキノリ
ル）およびベンゾイミダゾリルを包含する。好ましいヘ
テロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。２個のヘテ
ロ原子を含有する複素環式芳香族環の例としては、イミ
ダゾリル、例えば、１−イミダゾリル、チアゾリル、例
えば、２−チアゾリルおよびピリミジル、例えば、２−
ピリミジルか挙げられる。
アルキルなる語は、基または基の一部、例えば、アリー
ルアルキルまたはアルキルオキシを意味するものとして
使用されるとき、いかなる直鎖のまたは分枝鎖の飽和脂
肪族炭化水素、特に、炭素数１〜６個（例えば、炭素数
１〜４個）を有する飽和脂肪族炭化水素または環式飽和
脂肪族炭化水素、特に、炭素数５〜７個の環式飽和脂肪
族炭化水素を意味する。これらの例としては、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
ルアルキルまたはアルキルオキシを意味するものとして
使用されるとき、いかなる直鎖のまたは分枝鎖の飽和脂
肪族炭化水素、特に、炭素数１〜６個（例えば、炭素数
１〜４個）を有する飽和脂肪族炭化水素または環式飽和
脂肪族炭化水素、特に、炭素数５〜７個の環式飽和脂肪
族炭化水素を意味する。これらの例としては、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「置換または非置換」なる語は、１個以上の置換基、例
えば、薬化学で通常使用される置換基、例えば、ハロゲ
ン（例えば、Cl、Br、Ｆ）、アルキル、アルキルオキ
シ、ハロアルキル（例えば、CF3）またはハロアルコキ
シ（例えば、CHF2O−、CF3CH2O−）、NO2、NH2、CN、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルキ
ルオキシカルボニル、アシル、アシルアミノ、アリー
ル、（例えばフエニル）またはアミノアルキルによる炭
素原子上の置換または非置換を意味する。
えば、薬化学で通常使用される置換基、例えば、ハロゲ
ン（例えば、Cl、Br、Ｆ）、アルキル、アルキルオキ
シ、ハロアルキル（例えば、CF3）またはハロアルコキ
シ（例えば、CHF2O−、CF3CH2O−）、NO2、NH2、CN、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルキ
ルオキシカルボニル、アシル、アシルアミノ、アリー
ル、（例えばフエニル）またはアミノアルキルによる炭
素原子上の置換または非置換を意味する。
基Ｒの例としては、上記アルキル、アリールおよびアリ
ールアルキルに関して記載の基が挙げられ、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびベンジ
ルを包含する。Ｒは水素であることが好ましい。
ールアルキルに関して記載の基が挙げられ、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびベンジ
ルを包含する。Ｒは水素であることが好ましい。
基R1およびR2は各々別個に水素、または５〜10員環をな
すアリール、低級アルコキシ、アミノ、ジ−低級アルキ
ルアミノ、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニ
ルにより置換または非置換の炭素数１〜６個を有する飽
和または不飽和の非環式炭化水素鎖、例えば低級アルキ
ルまたはアルケニルである。
すアリール、低級アルコキシ、アミノ、ジ−低級アルキ
ルアミノ、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニ
ルにより置換または非置換の炭素数１〜６個を有する飽
和または不飽和の非環式炭化水素鎖、例えば低級アルキ
ルまたはアルケニルである。
R1および／またはR2の例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシメチル、
メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メ
トキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３
−アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、２−カルボ
キシエチル、エトキシカルボニルメチルが挙げられる。
R1またはR2が置換または非置換のアリール（ヘテロアリ
ールを含む）により置換されたアルキルの場合の例とし
てはベンジル、ピリジルメチル例えば３−ピリジルメチ
ル、ピリジルエチル、イミダゾリルメチル（例えば、１
−イミダゾリルメチル）またはイミダゾリルエチルが挙
げられる。
−プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシメチル、
メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メ
トキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３
−アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、２−カルボ
キシエチル、エトキシカルボニルメチルが挙げられる。
R1またはR2が置換または非置換のアリール（ヘテロアリ
ールを含む）により置換されたアルキルの場合の例とし
てはベンジル、ピリジルメチル例えば３−ピリジルメチ
ル、ピリジルエチル、イミダゾリルメチル（例えば、１
−イミダゾリルメチル）またはイミダゾリルエチルが挙
げられる。
R1および／またはR2メチルおよびエチルであることが好
ましい。
ましい。
R3の例としては、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾ
リルまたは３−イミダゾリル）、ピリジル（例えば、２
−ピリジルまたは３−ピリジル）、チアゾリル（例えば
２−チアゾリル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル）
または二環式環他、例えば、ベンゾイミダゾリル（例え
ば、１−ベンゾイミダゾリル）キノリル（例えば、２−
キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例えば、１
−イソキノリルまたは４−イソキノリル）、イミダゾピ
リジル（例えば、５−イミダゾ［1,5−ａ］−ピリジ
ル）が挙げられる。好ましくは、１−イミダゾリル、３
−ピリジルおよび５−イミダゾ［1,5−ａ］−ピリジル
である。
リルまたは３−イミダゾリル）、ピリジル（例えば、２
−ピリジルまたは３−ピリジル）、チアゾリル（例えば
２−チアゾリル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル）
または二環式環他、例えば、ベンゾイミダゾリル（例え
ば、１−ベンゾイミダゾリル）キノリル（例えば、２−
キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例えば、１
−イソキノリルまたは４−イソキノリル）、イミダゾピ
リジル（例えば、５−イミダゾ［1,5−ａ］−ピリジ
ル）が挙げられる。好ましくは、１−イミダゾリル、３
−ピリジルおよび５−イミダゾ［1,5−ａ］−ピリジル
である。
Ｘの例としては、各々別個に−NH;−Ｏ−；−Ｓ−；−C
H2−；−CH（CH3）−；−OCH2−；−CH2O;−（CH2）２
−Ｏ−；−CH2CH（CH3）−；−CH（CH3）CH2−；式−CH
2−Ｚ−CH2−、−CH2−Ｚ−（CH2）２−、−（CH2）２
−Ｚ−CH2（ＺはＳ、NHまたは直接の結合）で示される
基が挙げられる。
H2−；−CH（CH3）−；−OCH2−；−CH2O;−（CH2）２
−Ｏ−；−CH2CH（CH3）−；−CH（CH3）CH2−；式−CH
2−Ｚ−CH2−、−CH2−Ｚ−（CH2）２−、−（CH2）２
−Ｚ−CH2（ＺはＳ、NHまたは直接の結合）で示される
基が挙げられる。
Ｂの例としては、Ｈ−、CH3−、NH2−、NMe2−、NHMe
−、NH2CH2−、CH3CH2−、CH3OCH2−、CH3OOC−、HOOC
−、CH3OCCH2−およびHOOCCH2−が挙げられる。Ｂの好
ましい例は、CH3−およびNH2−である。
−、NH2CH2−、CH3CH2−、CH3OCH2−、CH3OOC−、HOOC
−、CH3OCCH2−およびHOOCCH2−が挙げられる。Ｂの好
ましい例は、CH3−およびNH2−である。
Ｘの好ましい例は、−CH2−、−（CH2）２−、−Ｃ（CH
3）−、−CH2CH（CH3）−、−CH（CH3）CH2−、−CH2O
−、−CH2NH−および−CH2−Ｓ−である。
3）−、−CH2CH（CH3）−、−CH（CH3）CH2−、−CH2O
−、−CH2NH−および−CH2−Ｓ−である。
Arの例は、アリールの定義に関して前記した基であり、
好ましくは、２位置換および／または３位にて置換され
たフエニル基、例えば２−ニトロフエノールおよび／ま
たは３−ニトロフエノール、2,3−ジクロルフエニル、
２−トリフルオロメチルフエニル、ペンタフルオロフエ
ニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル）、ピリジル
（例えば、２−ピリジル）、ハロピリジル（例えば、２
−クロロピリド−３−イル）、ベンゾイミダゾリル（例
えば、４−ベンゾイミダゾリルまたは７−ベンゾイミダ
ゾリル）を包含する。
好ましくは、２位置換および／または３位にて置換され
たフエニル基、例えば２−ニトロフエノールおよび／ま
たは３−ニトロフエノール、2,3−ジクロルフエニル、
２−トリフルオロメチルフエニル、ペンタフルオロフエ
ニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル）、ピリジル
（例えば、２−ピリジル）、ハロピリジル（例えば、２
−クロロピリド−３−イル）、ベンゾイミダゾリル（例
えば、４−ベンゾイミダゾリルまたは７−ベンゾイミダ
ゾリル）を包含する。
発明の詳説 本発明により提供される特に好ましい化合物は式Ia: ［式中、Ｒ、R1おびR2は前記に同じ、R5は水素または低
級アルキル、X3は−CH2−、−CH2NHCH2−、−CH2NH（CH
2）２−、−CH2CH2−、−（CH2）2O−または−CH2O−、
−CH（CH3）−、R11およびR12はそれぞれ水素、ニト
ロ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され、
R13はNH2−または低級アルキル、特に、メチルを意味す
る］ を有する化合物またはその光学活性異性体である。
級アルキル、X3は−CH2−、−CH2NHCH2−、−CH2NH（CH
2）２−、−CH2CH2−、−（CH2）2O−または−CH2O−、
−CH（CH3）−、R11およびR12はそれぞれ水素、ニト
ロ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され、
R13はNH2−または低級アルキル、特に、メチルを意味す
る］ を有する化合物またはその光学活性異性体である。
式Iaにおいて、Ｒは水素でいることが好ましい。
R1の例は水素、メチルまたはエチルである。R2の例はメ
チルおよびエチルである。R11が水素のとき、R12の例は
３−ニトロ、２−トリフルオロメチルである。置換基が
2,3−ジハロのとき、R11およびR12例は2,3−ジクロロ、
３−ニトロ−２−ハロおよび３−ハロ−２−ニトロであ
る。
チルおよびエチルである。R11が水素のとき、R12の例は
３−ニトロ、２−トリフルオロメチルである。置換基が
2,3−ジハロのとき、R11およびR12例は2,3−ジクロロ、
３−ニトロ−２−ハロおよび３−ハロ−２−ニトロであ
る。
本明細書中に使用される「低級」なる語は、炭素数１〜
６個を意味する。
６個を意味する。
他の好ましい化合物は、１−イミダゾリルがピリジン
環、好ましくは、ピリド−３−イルで置換されている式
Iaで示される化合物である。
環、好ましくは、ピリド−３−イルで置換されている式
Iaで示される化合物である。
式Ｉで示される化合物は、温血動物による試験におい
て、薬学活性、詳細には、抗高血圧性および／または降
血圧性を有し、それゆえ、高血圧の治療に有用である。
加えて、本発明の化合物は、細胞中へのカルシウム移動
に拮抗するので、これらの化合物または血管拡張剤であ
り、種々の心臓の異常、例えば、心臓発作、狭心症、心
臓不整脈、心臓肥大および冠状血管痙攣の治療に有用で
ある。また、さらに、式Ｉで示される化合物は、血小板
凝集を抑制し、血栓性シンセターゼを抑制する。これら
活性はその抗高血圧活性と組み合わせて用いられ、これ
ら化合物を心臓血管の疾患、特に、血栓症の治療に非常
に有用なものとする。
て、薬学活性、詳細には、抗高血圧性および／または降
血圧性を有し、それゆえ、高血圧の治療に有用である。
加えて、本発明の化合物は、細胞中へのカルシウム移動
に拮抗するので、これらの化合物または血管拡張剤であ
り、種々の心臓の異常、例えば、心臓発作、狭心症、心
臓不整脈、心臓肥大および冠状血管痙攣の治療に有用で
ある。また、さらに、式Ｉで示される化合物は、血小板
凝集を抑制し、血栓性シンセターゼを抑制する。これら
活性はその抗高血圧活性と組み合わせて用いられ、これ
ら化合物を心臓血管の疾患、特に、血栓症の治療に非常
に有用なものとする。
式Ｉで示される化合物の抗高血圧活性について以下の標
準的方法により試験する。
準的方法により試験する。
オスまたはメスの自然発症高血圧ラットの血圧をテール
カフを用いて37℃定温の囲い中で測定する。心収縮期血
圧155mmHg以下のラットは除外する。ラットの群に、適
当な賦形剤中の試験物質または賦形剤のみを経口投与す
る。投与前および投与後の決められた時間毎に、心収縮
決血圧を記録する。心拍数は尾動脈拍数からもとめる。
結果を二元分散分析法で統計的に分析する（群内）。
カフを用いて37℃定温の囲い中で測定する。心収縮期血
圧155mmHg以下のラットは除外する。ラットの群に、適
当な賦形剤中の試験物質または賦形剤のみを経口投与す
る。投与前および投与後の決められた時間毎に、心収縮
決血圧を記録する。心拍数は尾動脈拍数からもとめる。
結果を二元分散分析法で統計的に分析する（群内）。
この方法により、本発明の典型的な化合物は以下の表に
示す結果を示す。
示す結果を示す。
カルシウム拮抗作用をin vitroにおけるカルシウムイオ
ン濃度の増加に対する分離したラットの門脈の反応につ
いて薬理作用を試験することによって示す。この試験で
は、反応50％を減少させるために、モル濃度２×10-7M
の1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸を必要とする。
ン濃度の増加に対する分離したラットの門脈の反応につ
いて薬理作用を試験することによって示す。この試験で
は、反応50％を減少させるために、モル濃度２×10-7M
の1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸を必要とする。
ファントル（Fantl）の方法［オーストラリアン・ジャ
ーナル・エクスプレス・オブ・バイオロジカル・メデカ
ル・サイエンス（Australian J.Exp.Biol.Med.Sci.）第
45巻、355〜362頁（1967年）］の変法を用い血小板凝集
抑制能力について式Ｉで示される化合物を試験した。
ーナル・エクスプレス・オブ・バイオロジカル・メデカ
ル・サイエンス（Australian J.Exp.Biol.Med.Sci.）第
45巻、355〜362頁（1967年）］の変法を用い血小板凝集
抑制能力について式Ｉで示される化合物を試験した。
血小板凝集は血栓形成の初期段階であるので、凝集を防
止または血小板粘着力を減少させる化合物が動脈硬化過
程の開始を抑制しうると考えられている。in vitroにて
著しく凝集を増加させin vivoにても凝集を増加させる
生理学的薬剤である少量のアラキドン酸を含有する高血
小板血漿中で、粘着についての薬剤の効果を測定する。
用いた実際の試験方法を以下に記載する。
止または血小板粘着力を減少させる化合物が動脈硬化過
程の開始を抑制しうると考えられている。in vitroにて
著しく凝集を増加させin vivoにても凝集を増加させる
生理学的薬剤である少量のアラキドン酸を含有する高血
小板血漿中で、粘着についての薬剤の効果を測定する。
用いた実際の試験方法を以下に記載する。
ペントバルビタールナトリウム30〜40mg/Kgを外方の耳
の血管を通して注入して、ニュージーランド白ウサギ
（2.5〜3kg）を麻酔する。頚動脈にカニューレを挿入
し、3.8％クエン酸ナトリウムを含有する50mlシリンジ
中に血液100〜150mlを採取する（血液：クエン酸塩9:
1）。
の血管を通して注入して、ニュージーランド白ウサギ
（2.5〜3kg）を麻酔する。頚動脈にカニューレを挿入
し、3.8％クエン酸ナトリウムを含有する50mlシリンジ
中に血液100〜150mlを採取する（血液：クエン酸塩9:
1）。
温度５℃、200G（1500r.p.m.）にて10分間、血液を遠心
分離器にかけ、高血小板血漿（PRP）を除去する。次い
で、試験期間中ねじぶた式のプラスチック性遠心分離管
中、室温にて、血小板を保持する。
分離器にかけ、高血小板血漿（PRP）を除去する。次い
で、試験期間中ねじぶた式のプラスチック性遠心分離管
中、室温にて、血小板を保持する。
２チャンネル血小板凝集検出計（HUアグリゴメーター、
エイ・ブラウン・リミテッド製、（A.Brown Ltd.）ライ
チェスター、UK）を用いる。PRP10mlを５〜10分間予熱
し、1100rpmにて連続的に攪拌する。該PRP試料にアラキ
ドン酸250マイクロモル（容積８μ）を添加し、凝集
を誘導する。凝集検出計の出力を最大にセットし、チャ
ート記録計感度をこのアラキドン酸反応に対してフルス
ケールで針が振れるように変更する。
エイ・ブラウン・リミテッド製、（A.Brown Ltd.）ライ
チェスター、UK）を用いる。PRP10mlを５〜10分間予熱
し、1100rpmにて連続的に攪拌する。該PRP試料にアラキ
ドン酸250マイクロモル（容積８μ）を添加し、凝集
を誘導する。凝集検出計の出力を最大にセットし、チャ
ート記録計感度をこのアラキドン酸反応に対してフルス
ケールで針が振れるように変更する。
対照の反応は、アラキドン酸250マイクロモルの添加後
得られる最大振れとして記録される。
得られる最大振れとして記録される。
PRP試料を試験化合物とともに１分間予めインキュベー
トし、ついでアラキドン酸を添加する。次にアラキドン
酸添加後の最大振れを記録する。全ての薬剤をまず10-4
M（最終濃度）（即ち、蒸留水に溶解した１×10-2M保存
薬剤溶液10μをPRPに添加）にて検査する。
トし、ついでアラキドン酸を添加する。次にアラキドン
酸添加後の最大振れを記録する。全ての薬剤をまず10-4
M（最終濃度）（即ち、蒸留水に溶解した１×10-2M保存
薬剤溶液10μをPRPに添加）にて検査する。
ダゾキシベン（dazoxiben）、血栓性シンセターゼ抑制
剤［エム・ジェイ・ランドールら、リサーチ（M.J.Rand
all al.Research）、第21巻、145〜162頁（1981年）］
を正の対照として用い、全試験成分をダゾキシベンと比
較する。試験化合物の活性を比率IC50ダゾキシベン/IC
50試験（IC50とはA.A.誘導凝集50％抑制に必要な投与
量）で表わす。比率が大きければ大きいほど、ダゾキシ
ベンと比較してその化合物の効用が大きい。
剤［エム・ジェイ・ランドールら、リサーチ（M.J.Rand
all al.Research）、第21巻、145〜162頁（1981年）］
を正の対照として用い、全試験成分をダゾキシベンと比
較する。試験化合物の活性を比率IC50ダゾキシベン/IC
50試験（IC50とはA.A.誘導凝集50％抑制に必要な投与
量）で表わす。比率が大きければ大きいほど、ダゾキシ
ベンと比較してその化合物の効用が大きい。
血栓性シンセターゼ抑制活性を有する化合物は、血栓性
シンセターゼの抑制に反する疾病、特に心臓血管疾患、
例えば、血栓症、アテローム性動脈硬化症、脳虚血発
作；および狭心症；末梢血管疾患および偏頭痛の治療ま
たは防止に有用である。
シンセターゼの抑制に反する疾病、特に心臓血管疾患、
例えば、血栓症、アテローム性動脈硬化症、脳虚血発
作；および狭心症；末梢血管疾患および偏頭痛の治療ま
たは防止に有用である。
以下、の標準的試験を用い、式Ｉで示される化合物の血
栓形成を抑制する能力を試験する。
栓形成を抑制する能力を試験する。
（ａ）血栓の生成 麻酔をかけたウサギから血液（約75ml）を得、200Gにて
10分間遠心分離器にかけ、高血小板血漿（PRP）を得
る。賦形剤または薬剤の存在下PRP試料を37℃にて10分
間インキュベートする。アデノシン二リン酸およびアド
レナリンを添加し、血小板凝集を誘導する。管を３分間
インキュベートし、10,000Gにて３分間遠心分離器にか
け、上澄液50mlの試料を血栓B2（TxB2）の標識免疫検定
法に用いる。
10分間遠心分離器にかけ、高血小板血漿（PRP）を得
る。賦形剤または薬剤の存在下PRP試料を37℃にて10分
間インキュベートする。アデノシン二リン酸およびアド
レナリンを添加し、血小板凝集を誘導する。管を３分間
インキュベートし、10,000Gにて３分間遠心分離器にか
け、上澄液50mlの試料を血栓B2（TxB2）の標識免疫検定
法に用いる。
（ｂ）TxB2標識免疫検定法 全インキュベーション容積は150μであり、3H−TxB250
μ（0.005μCi）、50μの試料または標準として管
あたり５〜300pgの範囲にある認証TxB2およびTxB2に対
するウサギ免疫血清50μ（TxB250％を捕捉する濃度）
を含有する。室温にて１時間インキュベーション後、管
をさらに４℃にて16〜20時間インキュベートする。次い
で、デキストラン被覆炭1mlを管に添加し、さらに氷上
にて10分間インキュベートする。このインキュベートに
続いて、試料を10,000Gにて10分間遠心分離器にかけ、
上澄液500mlをシンチレーションカクテル5mlに添加す
る。上澄液中の放射性の測定により抗体に捕捉された［
3H］−TxB2の量を計る。次いで、試料中の非標識TxB2濃
度を一次標準曲線から決定する。
μ（0.005μCi）、50μの試料または標準として管
あたり５〜300pgの範囲にある認証TxB2およびTxB2に対
するウサギ免疫血清50μ（TxB250％を捕捉する濃度）
を含有する。室温にて１時間インキュベーション後、管
をさらに４℃にて16〜20時間インキュベートする。次い
で、デキストラン被覆炭1mlを管に添加し、さらに氷上
にて10分間インキュベートする。このインキュベートに
続いて、試料を10,000Gにて10分間遠心分離器にかけ、
上澄液500mlをシンチレーションカクテル5mlに添加す
る。上澄液中の放射性の測定により抗体に捕捉された［
3H］−TxB2の量を計る。次いで、試料中の非標識TxB2濃
度を一次標準曲線から決定する。
上記試験において、実施例1,2および５の代表的な化合
物のIC50値は、それぞれ5.0、2.3および12.3μＭであ
る。同一試験において、抗高血圧剤ニフェジピンIC50＞
1000μＭを有する。IC50値は、TxB2を50％抑制する薬剤
の濃度を示す。
物のIC50値は、それぞれ5.0、2.3および12.3μＭであ
る。同一試験において、抗高血圧剤ニフェジピンIC50＞
1000μＭを有する。IC50値は、TxB2を50％抑制する薬剤
の濃度を示す。
式Ｉで示されるいくつかの化合物もまたホスホリパーゼ
A2（PLA2）抑制活性を有することが見出され、したがっ
て、炎症抑制剤および抗アレルギー剤としての使用も示
唆される。Arが２−ニトロ置換基を有するアニール基を
意味する式Ｉで示される化合物が、この活性を有するこ
とは特に興味深い。例えば、実施例２で示される化合物
は、濃度100μＭでPLA2活性を77％抑制する。フランソ
ン、アーム・シイ（Franson,R.C）、第12章、「摂取リ
ン脂質の細胞内新陳代謝、リポソーム：物理的構造から
治療への応用まで」、ノース・ホランド・バイオメディ
カルプレス（North-Holland Biomedical Pess）、349〜
380頁に基づき、PLA2活性は分析され、イー・コリ膜リ
ン脂質の加水分解およびヒト血小板PLA2によりリン脂質
のＣ−２位から遊離［１−14］オレイン酸の脱離を測定
することを包含する。
A2（PLA2）抑制活性を有することが見出され、したがっ
て、炎症抑制剤および抗アレルギー剤としての使用も示
唆される。Arが２−ニトロ置換基を有するアニール基を
意味する式Ｉで示される化合物が、この活性を有するこ
とは特に興味深い。例えば、実施例２で示される化合物
は、濃度100μＭでPLA2活性を77％抑制する。フランソ
ン、アーム・シイ（Franson,R.C）、第12章、「摂取リ
ン脂質の細胞内新陳代謝、リポソーム：物理的構造から
治療への応用まで」、ノース・ホランド・バイオメディ
カルプレス（North-Holland Biomedical Pess）、349〜
380頁に基づき、PLA2活性は分析され、イー・コリ膜リ
ン脂質の加水分解およびヒト血小板PLA2によりリン脂質
のＣ−２位から遊離［１−14］オレイン酸の脱離を測定
することを包含する。
本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供
するものである。一般に、式Ｉで示される化合物、およ
び類似の構造を有する中間体はいずれも公知または公知
の方法に類似の方法で製造できる。例えば「ドラッグズ
・オブ・ザ・フューチャー（Drugs of the Future）」
第４巻、第７号、427〜440頁（1981年）参照。Ｂが水
素、低級アルコキシカルボニル、カルボキシルまたは置
換または非置換の低級アルキルであって、 （ａ）ｒはゼロではなく、 （ｂ）Ｙが−Ｓ−または−NR8−のとき、Ｐは１または
２である式Ｉで示される化合物の第一の一般的な製造法
は、式： ［式中、Ar、Ｒ、R1およびR2は前記と同じ、T1およびT2
のうち１つはＡで、他方はＢであり、ＡおよびＢは前記
に同じ］ で示される対応する化合物を反応させることからなる。
該方法は加熱して、例えば、還流温度にて、不活性溶
媒、好ましくは極性の、例えばエタノール、トルエン、
ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、アセトニト
リル中で行なうことが有利である。
するものである。一般に、式Ｉで示される化合物、およ
び類似の構造を有する中間体はいずれも公知または公知
の方法に類似の方法で製造できる。例えば「ドラッグズ
・オブ・ザ・フューチャー（Drugs of the Future）」
第４巻、第７号、427〜440頁（1981年）参照。Ｂが水
素、低級アルコキシカルボニル、カルボキシルまたは置
換または非置換の低級アルキルであって、 （ａ）ｒはゼロではなく、 （ｂ）Ｙが−Ｓ−または−NR8−のとき、Ｐは１または
２である式Ｉで示される化合物の第一の一般的な製造法
は、式： ［式中、Ar、Ｒ、R1およびR2は前記と同じ、T1およびT2
のうち１つはＡで、他方はＢであり、ＡおよびＢは前記
に同じ］ で示される対応する化合物を反応させることからなる。
該方法は加熱して、例えば、還流温度にて、不活性溶
媒、好ましくは極性の、例えばエタノール、トルエン、
ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、アセトニト
リル中で行なうことが有利である。
前記式Ｉで表わされ、前記第一法における（ａ）および
（ｂ）の条件に従う式Ｉで示される化合物を製造する第
二の方法は、前記式IIで示される対応する化合物を式： ［式中、Ar、Ｒ、R1およびR2は前記に同じ、T1およびT2
のうち１つはＡ、他方はＢであり、T2がＡのとき、T1は
置換または非置換のアミノではない］ で示される対応する化合物を反応させることからなる。
この方法は加熱して、例えば、還流温度にて、不活性溶
媒（好ましくは極性の）、例えばエタノール、アセトニ
トリル、イソプロパノール、トルエンまたはジメチルホ
ルムアミド中で行なうことが有利である。
（ｂ）の条件に従う式Ｉで示される化合物を製造する第
二の方法は、前記式IIで示される対応する化合物を式： ［式中、Ar、Ｒ、R1およびR2は前記に同じ、T1およびT2
のうち１つはＡ、他方はＢであり、T2がＡのとき、T1は
置換または非置換のアミノではない］ で示される対応する化合物を反応させることからなる。
この方法は加熱して、例えば、還流温度にて、不活性溶
媒（好ましくは極性の）、例えばエタノール、アセトニ
トリル、イソプロパノール、トルエンまたはジメチルホ
ルムアミド中で行なうことが有利である。
さらに、他の方法により、前記の条件（ａ）および
（ｂ）に従う式Ｉで示される化合物が以下の式VIおよび
V: ［式中、Ar、Ｒ、R1およびR2は前記の通り、T1およびT2
のうち１つはＡ、他方はＢであり、かつT2がＡのとき、
T1は置換または非置換のアミノではない］ で示される対応する化合物と式ArCHOで示される化合物
を反応させることにより製造される。この方法は、反応
物を加熱し、例えば、還流温度にて、不活性溶媒中で
（好ましくは極性の）、例えばエタノール、アセトニト
リル、イソプロパノール、トルエンまたはジメチルホル
ムアミド中で行なうことができる。
（ｂ）に従う式Ｉで示される化合物が以下の式VIおよび
V: ［式中、Ar、Ｒ、R1およびR2は前記の通り、T1およびT2
のうち１つはＡ、他方はＢであり、かつT2がＡのとき、
T1は置換または非置換のアミノではない］ で示される対応する化合物と式ArCHOで示される化合物
を反応させることにより製造される。この方法は、反応
物を加熱し、例えば、還流温度にて、不活性溶媒中で
（好ましくは極性の）、例えばエタノール、アセトニト
リル、イソプロパノール、トルエンまたはジメチルホル
ムアミド中で行なうことができる。
式Ｉの化合物は式： ［式中、式Ｂ、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびR7は前記の通
り、Z1およびZ2のうち１つはハロゲンまたはスルホニル
オキシ基、Z1およびZ2の他方は−YH、Y-、OHまたはO-の
適宜の基（Ｙは前記に同じ）、ｖおよびｗはそれぞれ
０、１または２であって、かつ （ｉ）ｖが２、Z2がYHまたはY-のとき、Z1もまたジアル
キルアミノ、例えば、−NMe2または第四級アンモニウム
基、例えば、−NMe+ 3I-を意味し、 （ii）Z1またはZ2のうち１つがOHまたはO-のとき、ｖお
よびｗのうち１つは０である］ で示される化合物を反応させて製造される。
り、Z1およびZ2のうち１つはハロゲンまたはスルホニル
オキシ基、Z1およびZ2の他方は−YH、Y-、OHまたはO-の
適宜の基（Ｙは前記に同じ）、ｖおよびｗはそれぞれ
０、１または２であって、かつ （ｉ）ｖが２、Z2がYHまたはY-のとき、Z1もまたジアル
キルアミノ、例えば、−NMe2または第四級アンモニウム
基、例えば、−NMe+ 3I-を意味し、 （ii）Z1またはZ2のうち１つがOHまたはO-のとき、ｖお
よびｗのうち１つは０である］ で示される化合物を反応させて製造される。
反応は塩基、例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミ
ン、例えば、トリエチルアミンの存在下、不活性溶媒中
で行なう。必要出発物質のアニオンは公知の通常の方法
で生じ、反応が進行する。スルホニルオキシの例は、ア
ルキルスルホニルオキシまたはアラルキルスルホニルオ
キシ、アリールスルホニルオキシ、例えば、トシルオキ
シまたはメシルオキシである。
ン、例えば、トリエチルアミンの存在下、不活性溶媒中
で行なう。必要出発物質のアニオンは公知の通常の方法
で生じ、反応が進行する。スルホニルオキシの例は、ア
ルキルスルホニルオキシまたはアラルキルスルホニルオ
キシ、アリールスルホニルオキシ、例えば、トシルオキ
シまたはメシルオキシである。
式VIIで示される出発物質（Z1は前記のごとくハロゲ
ン、スルホニルオキシ）は、公知の方法、例えば、式： で示される対応する化合物から、OHをハロゲンまたはス
ルホニルオキシに変換する公知の方法を用いて製造され
る。
ン、スルホニルオキシ）は、公知の方法、例えば、式： で示される対応する化合物から、OHをハロゲンまたはス
ルホニルオキシに変換する公知の方法を用いて製造され
る。
ｖ＝０である式IIIで示される化合物は、、式X: ［式中、Ｒ、R1およびＢは前記の通り］ で示される化合物を式： ［式中、式ArおよびR2は前記の通り］ で示される化合物と反応させて製造される。
ｖが１または２である式IXで示される化合物は、 式： ［式中、ｖは１または２、ArおよびR2の前記の通り］ で示される化合物を前記式Ｘで示される化合物と反応さ
せて製造することができる。
せて製造することができる。
ｖが２、Z1が−Ｎ（アルキル）２または第四級アンモニ
ウム基である式VIIで示される化合物は、ホルムアルデ
ヒドおよび第二級アミンを用い、 式： で示される化合物にマンニッヒ反応を行ない、要すれ
ば、生成物をアルキルハロゲン化物と反応させて製造さ
れる。Z1がY-またはO-である式VIIで示される化合物は
公知の方法で製造される。例えば、Z1が−OH、−NHR8ま
たは−SHのとき、アニオンは強塩基、例えば、NaHまた
はBuLiのようなアルカリ金属水素化物の存在下に形成さ
れる。Ｙが直接結合のとき、カルボアニオンは、例えば
リチウム−ジイプロピルアミンまたはBuLiを用いて、対
応するハロゲン化合物から製造される。
ウム基である式VIIで示される化合物は、ホルムアルデ
ヒドおよび第二級アミンを用い、 式： で示される化合物にマンニッヒ反応を行ない、要すれ
ば、生成物をアルキルハロゲン化物と反応させて製造さ
れる。Z1がY-またはO-である式VIIで示される化合物は
公知の方法で製造される。例えば、Z1が−OH、−NHR8ま
たは−SHのとき、アニオンは強塩基、例えば、NaHまた
はBuLiのようなアルカリ金属水素化物の存在下に形成さ
れる。Ｙが直接結合のとき、カルボアニオンは、例えば
リチウム−ジイプロピルアミンまたはBuLiを用いて、対
応するハロゲン化合物から製造される。
前記のいずれの反応においても、反応性置換基が、反応
条件に対して敏感であれば保護し、その後、脱保護すれ
ばよい。
条件に対して敏感であれば保護し、その後、脱保護すれ
ばよい。
Ｒが水素以外である式Ｉで示される化合物は、Ｒが水素
である式Ｉで示される化合物を強塩基、例えば、アルカ
リ金属水素化物の存在下、Ｒが水素以外の前記式Ｒ−ハ
ロゲンで示される化合物でアルキル化して製造される。
である式Ｉで示される化合物を強塩基、例えば、アルカ
リ金属水素化物の存在下、Ｒが水素以外の前記式Ｒ−ハ
ロゲンで示される化合物でアルキル化して製造される。
エステル官能基、例えば、シアノエチルエステルまたは
ｔ−ブチルエステルを有する式Ｉで示される化合物を適
宜選択的に加水分解して、カルボキシル基を有する式Ｉ
で示される化合物を得てもよい。別法として、カルボキ
シル基をエステル化することもできる。
ｔ−ブチルエステルを有する式Ｉで示される化合物を適
宜選択的に加水分解して、カルボキシル基を有する式Ｉ
で示される化合物を得てもよい。別法として、カルボキ
シル基をエステル化することもできる。
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不整中心を有して
おり、それゆえに、光学異性体およびその混合物が存在
する。かかる全ての異性体およびその混合物は、本発明
の態様に包含される。いかなる反応においてもそのよう
な異性体の混合物を生成する場合、標準的分解法を用い
て特定の異性体を分離してもよい。
おり、それゆえに、光学異性体およびその混合物が存在
する。かかる全ての異性体およびその混合物は、本発明
の態様に包含される。いかなる反応においてもそのよう
な異性体の混合物を生成する場合、標準的分解法を用い
て特定の異性体を分離してもよい。
前記いずれの反応においても、式Ｉで示される化合物は
遊離塩基形または所望の酸付加塩として単離される。そ
のような塩の例としては、医薬上許容される塩、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、
硝酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、
マロン酸、ギ酸、マレイン酸または有機スルホン酸、例
えばメタンスルホン酸またはｐ−トリルスルホン酸が包
含される。
遊離塩基形または所望の酸付加塩として単離される。そ
のような塩の例としては、医薬上許容される塩、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、
硝酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、
マロン酸、ギ酸、マレイン酸または有機スルホン酸、例
えばメタンスルホン酸またはｐ−トリルスルホン酸が包
含される。
酸性置換基が存在するとき、塩基、例えば、アルカリ金
属（例えば、ナトリウム）まはアンモニウム塩と塩を形
成することも可能である。式Ｉで示される化合物のそれ
らの塩も化合物の態様に包含される。
属（例えば、ナトリウム）まはアンモニウム塩と塩を形
成することも可能である。式Ｉで示される化合物のそれ
らの塩も化合物の態様に包含される。
塩基性置換基が存在するとき、アルキル化剤、例えばア
ルキルまたはアルキルハロゲン化物で四級化して、第四
級アンモニウム塩を形成してもよい。
ルキルまたはアルキルハロゲン化物で四級化して、第四
級アンモニウム塩を形成してもよい。
前記方法の出発物質は公知の化合物であるかまたは公知
の化合物に対して同様の方法を用いて製造できる。
の化合物に対して同様の方法を用いて製造できる。
本発明はまた式Ｉで示される化合物またはその医薬上許
容される塩を含む医薬組成物を提供するものである。
容される塩を含む医薬組成物を提供するものである。
医薬組成物には、公知の適当な担体を用いることができ
る。そのような組成物において、担体は固体、液体、ま
たは固体および液体の混合物であってよい。固体組成物
は粉末、錠剤およびカプセル剤を包含する。固体担体
は、フレーバー、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、バインダ
ーまたは錠剤崩壊剤として作用する１個以上の物質であ
ってよく、それ自身カプセル化剤であってもよい。粉末
においては、担体は微粉砕された活性成分の混合物であ
る微粉砕固体である。錠剤においては、活性成分は適当
な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望
の形および寸法に打錠される。粉末および錠剤は、活性
成分を５〜99％、好ましくは、10〜80％含有することが
好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、
デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メ
チルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロ
ース、低融点ワックスおよびココアバターである。「組
成物」なる語は、担体としてカプセル化剤を有する活性
成分の剤形を含むことを意図するものであり、他の担体
とともにあるいはともなわず、活性成分と結合した担体
に取り囲まれているカプセル剤を形成する。同様に、カ
シェ剤も包含される。
る。そのような組成物において、担体は固体、液体、ま
たは固体および液体の混合物であってよい。固体組成物
は粉末、錠剤およびカプセル剤を包含する。固体担体
は、フレーバー、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、バインダ
ーまたは錠剤崩壊剤として作用する１個以上の物質であ
ってよく、それ自身カプセル化剤であってもよい。粉末
においては、担体は微粉砕された活性成分の混合物であ
る微粉砕固体である。錠剤においては、活性成分は適当
な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望
の形および寸法に打錠される。粉末および錠剤は、活性
成分を５〜99％、好ましくは、10〜80％含有することが
好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、
デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メ
チルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロ
ース、低融点ワックスおよびココアバターである。「組
成物」なる語は、担体としてカプセル化剤を有する活性
成分の剤形を含むことを意図するものであり、他の担体
とともにあるいはともなわず、活性成分と結合した担体
に取り囲まれているカプセル剤を形成する。同様に、カ
シェ剤も包含される。
滅菌液の形態の組成物には、滅菌溶液、懸濁液、乳濁
液、シロップおよびエリキシルが包含される。
液、シロップおよびエリキシルが包含される。
活性成分は、医薬上許容される担体、例えば、滅菌水、
滅菌有機溶媒または両者の混合液に溶解または懸濁させ
ることができる。しばしば適当な有機溶媒に活性成分を
溶解させることができ、例えば、グリコールを10〜75重
量％含有するプロピレングリコール水溶液が一般に適当
である。澱粉水溶液またはナトリウム−カルボキシメチ
ルセルロース溶液中または適当な油、例えば、落花生油
中に微粉砕活性成分を分散させて、他の組成物を作製す
ることも可能である。
滅菌有機溶媒または両者の混合液に溶解または懸濁させ
ることができる。しばしば適当な有機溶媒に活性成分を
溶解させることができ、例えば、グリコールを10〜75重
量％含有するプロピレングリコール水溶液が一般に適当
である。澱粉水溶液またはナトリウム−カルボキシメチ
ルセルロース溶液中または適当な油、例えば、落花生油
中に微粉砕活性成分を分散させて、他の組成物を作製す
ることも可能である。
好ましくは、該医薬組成物は単位投与形態をなしてお
り、組成物は適当量の活性成分を含む単位投与形態に再
分割され、該単位投与形態はパッケージされた組成物、
特定量の組成物を含有するパッケージ、例えば、包装し
た粉末またはバイアルまたはアンプルでもよい。単位投
与形態はカプセル、カシェ剤または錠剤自身でもよく、
または、包装した形態の適当な数のこれらのものであっ
てもよい。組成物の単位投与量中の活性成分量は、個々
の必要性および活性成分の活性に応じて、10〜500mgま
たはそれ以上、例えば、25〜250mgに変更または調節し
てよい。本発明はまた化合物は単位投与形態となってい
て担体を含まない化合物も包含する。動物実験の結果に
基づき、式Ｉで示される化合物を用いるヒトの治療にお
ける投与量は、化合物の活性に依存し、１日当り、約5m
g〜500mgの範囲となる。
り、組成物は適当量の活性成分を含む単位投与形態に再
分割され、該単位投与形態はパッケージされた組成物、
特定量の組成物を含有するパッケージ、例えば、包装し
た粉末またはバイアルまたはアンプルでもよい。単位投
与形態はカプセル、カシェ剤または錠剤自身でもよく、
または、包装した形態の適当な数のこれらのものであっ
てもよい。組成物の単位投与量中の活性成分量は、個々
の必要性および活性成分の活性に応じて、10〜500mgま
たはそれ以上、例えば、25〜250mgに変更または調節し
てよい。本発明はまた化合物は単位投与形態となってい
て担体を含まない化合物も包含する。動物実験の結果に
基づき、式Ｉで示される化合物を用いるヒトの治療にお
ける投与量は、化合物の活性に依存し、１日当り、約5m
g〜500mgの範囲となる。
実施例 以下に実施例を用いて本発明および本発明の化合物の製
造方法を説明する。最終生成物は光に敏感なので、本発
明の化合物の合成中および合成後はできるかぎり光を排
除すべきである。
造方法を説明する。最終生成物は光に敏感なので、本発
明の化合物の合成中および合成後はできるかぎり光を排
除すべきである。
実施例１ 1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸−３−エチル−５−メチルジエ
ステル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル（2.
5g、0.01モル）、４−（イミダゾール−１−イル）アセ
ト酢酸メチル（3g、50％過剰）、エタノール（20ml）お
よび濃0.880アンモニア（1ml）の混合液を１時間攪拌
し、５時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を
アルミナ（アクトＩ、ニュートラル）（120g）上クロマ
トグラフィに付し、まず溶出液としてクロロホルムを用
いて副生成物を溶出させ、次いで、クロロホルム中10％
メタノールを用いて標記化合物を溶出させる。
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸−３−エチル−５−メチルジエ
ステル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル（2.
5g、0.01モル）、４−（イミダゾール−１−イル）アセ
ト酢酸メチル（3g、50％過剰）、エタノール（20ml）お
よび濃0.880アンモニア（1ml）の混合液を１時間攪拌
し、５時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を
アルミナ（アクトＩ、ニュートラル）（120g）上クロマ
トグラフィに付し、まず溶出液としてクロロホルムを用
いて副生成物を溶出させ、次いで、クロロホルム中10％
メタノールを用いて標記化合物を溶出させる。
エタノール中この化合物をエタノール性塩酸で処理し、
標記化合物の塩酸塩半水和物塩（融点144〜146℃）を得
る。
標記化合物の塩酸塩半水和物塩（融点144〜146℃）を得
る。
元素分析 C21H22N4O6・HCl・1/2H2O 理論値:C,53.45;H,5.13;N,11.87％ 実測値:C,53.46;H,4.86;N,11.67％ 実施例２ 1,4−ヒドロ−２−［２−（イミダゾール−１−イル）
エチル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル （ａ）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（7.5g、0.02モル）、ジメチルアミン塩酸塩（2.
44g、0.03モル）、パラホルムアルデヒド（0.9g、0.03
モル）、エタノール（35ml）および濃酸塩４滴の混合液
を還流温度にて10時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を希塩酸および酢酸エチル／ジエチルエール間
にて分配する。水性酸性層を分離し、アンモニアでアル
カリ性とし、エーテルで逆抽出する。エーテル抽出液を
乾燥し、蒸発させ油状物質を得る。これをアルミナ（25
0g、メルク、アクト（Merk Act）Ｉ）上にて溶出液とし
てクロロホムを用いて溶出させ、4gの1,4−ジヒドロ−
６−メチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
（２−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸
ジエチルエステルを得、これを静置して結晶化され、ジ
イソプロピルエーテル10mlから再結晶し、1.8gの結晶性
化合物を得る。
エチル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル （ａ）1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（7.5g、0.02モル）、ジメチルアミン塩酸塩（2.
44g、0.03モル）、パラホルムアルデヒド（0.9g、0.03
モル）、エタノール（35ml）および濃酸塩４滴の混合液
を還流温度にて10時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を希塩酸および酢酸エチル／ジエチルエール間
にて分配する。水性酸性層を分離し、アンモニアでアル
カリ性とし、エーテルで逆抽出する。エーテル抽出液を
乾燥し、蒸発させ油状物質を得る。これをアルミナ（25
0g、メルク、アクト（Merk Act）Ｉ）上にて溶出液とし
てクロロホムを用いて溶出させ、4gの1,4−ジヒドロ−
６−メチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
（２−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸
ジエチルエステルを得、これを静置して結晶化され、ジ
イソプロピルエーテル10mlから再結晶し、1.8gの結晶性
化合物を得る。
（ｂ）上記（ａ）の生成物（2.15g、５ミリモル）、イ
ミダゾール（2.72g、40ミリモル）およびクロルベンゼ
ン（50ml）の混合液を還流温度にて３日間加熱する。次
いで、溶液を冷却し、水で３度洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチルから再結晶し、生成物1.4g（6
1.6％）を得る（融点195〜198℃）。その塩基を熱エタ
ノール（5ml）中に懸濁させ、マレイン酸（0.375g、５
％過剰）を添加し、透明な溶液を得る。氷中で冷却する
と、標記化合物の結晶性マレイン酸塩が分離され、これ
を過して回収する（1.55g）。
ミダゾール（2.72g、40ミリモル）およびクロルベンゼ
ン（50ml）の混合液を還流温度にて３日間加熱する。次
いで、溶液を冷却し、水で３度洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチルから再結晶し、生成物1.4g（6
1.6％）を得る（融点195〜198℃）。その塩基を熱エタ
ノール（5ml）中に懸濁させ、マレイン酸（0.375g、５
％過剰）を添加し、透明な溶液を得る。氷中で冷却する
と、標記化合物の結晶性マレイン酸塩が分離され、これ
を過して回収する（1.55g）。
エタノール（6ml）から再結晶し、1.3gを得る（融点140
〜141℃）。
〜141℃）。
元素分析 C23H26N4O6・C4H4O4 理論値:C,56.84;H,5.30;N,9.82％ 実測値:C,57.10;H,5.60;N,9.50％ 実施例３ 1,4−ジヒドロ−２−［２−（１−イミダゾリル）エチ
ル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル 光を排除して実施例２（ｂ）と同様の方法で、クロルベ
ンゼン（40ml）存在下に1,4−ジヒドロ−６−メチル−
２−（２−（ジメチルアミノエチル）−４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（1,61g、４ミリモル）をイミダゾール（2.17g.3
2ミリモル）と反応させる。
ル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル 光を排除して実施例２（ｂ）と同様の方法で、クロルベ
ンゼン（40ml）存在下に1,4−ジヒドロ−６−メチル−
２−（２−（ジメチルアミノエチル）−４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（1,61g、４ミリモル）をイミダゾール（2.17g.3
2ミリモル）と反応させる。
これを温イソプロピルアルコール（4ml）に懸濁させ、
マレイン酸（0.113g、1.05当量）を添加し、混合液を室
温にて２時間攪拌し、0.46gのマレイン酸塩を得る（融
点176〜177℃）。
マレイン酸（0.113g、1.05当量）を添加し、混合液を室
温にて２時間攪拌し、0.46gのマレイン酸塩を得る（融
点176〜177℃）。
元素分析 C21H22N4O6・C4H4O4 理論値:C,55.35;H,4.83;N,10.33％ 実測値:C,55.71;H,5.02;N,10.03％ 実施例４ 1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−６−［（３−ピリジルオキシ）メチル］ピリジン
−3,5−ジカルボン酸−５−エチル−３−メチルジエス
テル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸エチル（6.
47g、0.026ミリモル）、３−オキソ−４−（３−ピリジ
ルオキシ）酢酸エチル（5.8g、0.026ミリモル）および
エタノール中0.88アンモニア（2.5ml）を７時間還流す
る。減圧下溶媒を除去し、残渣を2N塩酸およびジエチル
エーテル間にて分配する。水性酸性層をクロロホルムで
抽出し、これを希アンモニア溶液で洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させる。溶出液としてクロロホルムを用い
て残渣をシリカゲル上クロマトグラフィに付して精製
し、初回主生成物として標記化合物を得る。これを酢酸
エチル溶解し、エタノール性塩酸で処理する。小容量と
なるまで蒸発させ、ジエチルエーテルを添加し、標記化
合物の塩酸塩（4.15g）を得る（融点201〜203℃）。
ル）−６−［（３−ピリジルオキシ）メチル］ピリジン
−3,5−ジカルボン酸−５−エチル−３−メチルジエス
テル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸エチル（6.
47g、0.026ミリモル）、３−オキソ−４−（３−ピリジ
ルオキシ）酢酸エチル（5.8g、0.026ミリモル）および
エタノール中0.88アンモニア（2.5ml）を７時間還流す
る。減圧下溶媒を除去し、残渣を2N塩酸およびジエチル
エーテル間にて分配する。水性酸性層をクロロホルムで
抽出し、これを希アンモニア溶液で洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させる。溶出液としてクロロホルムを用い
て残渣をシリカゲル上クロマトグラフィに付して精製
し、初回主生成物として標記化合物を得る。これを酢酸
エチル溶解し、エタノール性塩酸で処理する。小容量と
なるまで蒸発させ、ジエチルエーテルを添加し、標記化
合物の塩酸塩（4.15g）を得る（融点201〜203℃）。
元素分析 C23H23N3O7・HCl 理論値:C,56.39;H,4.94;N.8.58％ 実測値:C,56.53;H,5.22;N,8.91％ 実施例５ ２−［２−（１−ベンゾイミダゾリル）エチル］−４−
（2,3−ジクロルフェニル］−1,4−ジヒドロ−６−メチ
ルピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−
メチル−２−（２−（ジメチルアミノエチル）ピリジン
−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル（2.14g、５ミリ
モル）、ベンゾイミダゾール（2.36g、20ミリモル）、
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（0.75
g、５ミリモル）］およびクロルベンゼン（50ml）の混
合液を還流温度にて24時間加熱する。次いで、溶液をク
ロロホルム（50ml）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残渣を温トルエンで３回トリチュレートし、
標記化合物1.5gを得る。これを酢酸メチル（25ml）に懸
濁させ、エタノール性塩酸で酸性化し、塩酸塩（1.5g）
を沈澱させ、これを1:1水性メタノールから再結晶する
（融点155〜158℃）。
（2,3−ジクロルフェニル］−1,4−ジヒドロ−６−メチ
ルピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−
メチル−２−（２−（ジメチルアミノエチル）ピリジン
−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル（2.14g、５ミリ
モル）、ベンゾイミダゾール（2.36g、20ミリモル）、
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（0.75
g、５ミリモル）］およびクロルベンゼン（50ml）の混
合液を還流温度にて24時間加熱する。次いで、溶液をク
ロロホルム（50ml）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残渣を温トルエンで３回トリチュレートし、
標記化合物1.5gを得る。これを酢酸メチル（25ml）に懸
濁させ、エタノール性塩酸で酸性化し、塩酸塩（1.5g）
を沈澱させ、これを1:1水性メタノールから再結晶する
（融点155〜158℃）。
元素分析 C23H2Cl2N3O4・HCl・1/2H2O 理論値:C,55.01;H,4.62;N.7.70％ 実測値:C,54.96;H,4.46;N,7.50％ 実施例６ ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
メチル−６−（２−［メチル（１−イミダゾリル）］エ
チル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−
メチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジン−
3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル（2.14g、５ミリモ
ル）、２−メチルイミダゾール（1.64g、20ミリモ
ル）、1,8−ジアザヒジクロ［5.4.0］ウンデセン−７
（0.75g.5ミリモル）およびクロベンゼン（50ml）を還
流温度にて24時間加熱する。溶液を冷却し、クロロホル
（25ml）で希釈し、水（100ml）で洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残渣を溶出液としてクロロホルム／メタノー
ルを用いてシリカゲル（50g、アクトＩ）上クロマトグ
ラフィに付し、標記化合物を得る。これをメタノール
（10ml）中に懸濁させ、マレイン酸（0.5g、５％過剰）
を添加し、透明溶液を得、次いで、これをエーテル（10
ml）で希釈し、結晶性マレイン酸塩1.65gを沈澱させる
（融点197〜198℃）。
メチル−６−（２−［メチル（１−イミダゾリル）］エ
チル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−６−
メチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジン−
3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル（2.14g、５ミリモ
ル）、２−メチルイミダゾール（1.64g、20ミリモ
ル）、1,8−ジアザヒジクロ［5.4.0］ウンデセン−７
（0.75g.5ミリモル）およびクロベンゼン（50ml）を還
流温度にて24時間加熱する。溶液を冷却し、クロロホル
（25ml）で希釈し、水（100ml）で洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残渣を溶出液としてクロロホルム／メタノー
ルを用いてシリカゲル（50g、アクトＩ）上クロマトグ
ラフィに付し、標記化合物を得る。これをメタノール
（10ml）中に懸濁させ、マレイン酸（0.5g、５％過剰）
を添加し、透明溶液を得、次いで、これをエーテル（10
ml）で希釈し、結晶性マレイン酸塩1.65gを沈澱させる
（融点197〜198℃）。
元素分析 C22H23Cl2N3O4・C4H4O4 理論値:C,53.80;H,4.69;N,7.24％ 実測値:C,54.15;H,4.75;N,6.97％ 実施例７ ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
［２−（１−イミダゾリル）エチル］−６−メチルピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル ２−メチルイミダゾールのかわりにイミダゾールを用い
て、実施例６と同様の方法で、標記化合物をマレイン酸
塩として製造する（融点180〜182℃）。
［２−（１−イミダゾリル）エチル］−６−メチルピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル ２−メチルイミダゾールのかわりにイミダゾールを用い
て、実施例６と同様の方法で、標記化合物をマレイン酸
塩として製造する（融点180〜182℃）。
元素分析 C21H21N3Cl2O4・C4H4O4 理論値:C,53.01;H,4.45;N,7.42％ 実測値:C,52.99;H,4.37;N,7.66％ 実施例８ 1,4−ジヒドロ−２−［２−（１−イミダゾリル］エチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル 1,4−ジヒドロ−６−メチル−２−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,
5−ジカルボン酸ジエチルエステル（1.72g、４ミリモ
ル、実施例２（ａ）と同様にして製造、ヨウ化メチル
（1ml）およびメタノール（20ml）を１時間還流し、次
いで、蒸発させてガラス状物質を得る。これをクロルベ
ンゼン（20ml）中に溶解し、イミダゾール（2.17g、32
ミリモル）を添加する。混合液を13時間還流し、一夜室
温に冷却し、ついで、水３回洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せ、固体0.68gを得る。
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル 1,4−ジヒドロ−６−メチル−２−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,
5−ジカルボン酸ジエチルエステル（1.72g、４ミリモ
ル、実施例２（ａ）と同様にして製造、ヨウ化メチル
（1ml）およびメタノール（20ml）を１時間還流し、次
いで、蒸発させてガラス状物質を得る。これをクロルベ
ンゼン（20ml）中に溶解し、イミダゾール（2.17g、32
ミリモル）を添加する。混合液を13時間還流し、一夜室
温に冷却し、ついで、水３回洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せ、固体0.68gを得る。
試料を沸騰メタノール（5ml）中に懸濁させ、エタノー
ル性塩酸を添加して、酸性溶液を得る。これを氷中で冷
却し、エーテル（15ml）で希釈する。生じた沈澱物を氷
中でトリチュレートし、回収し、乾燥（0.82g）し、HCl
・1/4H2O塩として標記化合物を得る（融点174〜175
℃）。
ル性塩酸を添加して、酸性溶液を得る。これを氷中で冷
却し、エーテル（15ml）で希釈する。生じた沈澱物を氷
中でトリチュレートし、回収し、乾燥（0.82g）し、HCl
・1/4H2O塩として標記化合物を得る（融点174〜175
℃）。
元素分析 C23H26N4O6HCl・1/4H2O 理論値:C,55.76;H,5.60;N,11.31％ 実測値:C,55.96;H,5.50;N,10.98％ 実施例９ 1,4−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5
−ジカルボン酸ジエチルエステル ３−ニトロベンズアルデヒド（1.51g、10ミリモル）、
エチル−３−アミノクロトネート（1.34g、10ミリモ
ル）およびエチル−３−オキソ−４−（１−イミダゾリ
ル）ブタノエートオキサレート（2.86g、10ミリモル）
を一緒に窒素雰囲気下無水メタノール（50ml）中で30分
間加熱する。0.880アンモニア（3ml、43.5ミリモル）を
添加して、熱懸濁液を得、さらに１時間還流温度にて加
熱して、透明溶液とし、次いで固体を析出する。還流温
度にて５時間跡、光を排除して窒素雰囲気下一夜該混合
液を冷却する。
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5
−ジカルボン酸ジエチルエステル ３−ニトロベンズアルデヒド（1.51g、10ミリモル）、
エチル−３−アミノクロトネート（1.34g、10ミリモ
ル）およびエチル−３−オキソ−４−（１−イミダゾリ
ル）ブタノエートオキサレート（2.86g、10ミリモル）
を一緒に窒素雰囲気下無水メタノール（50ml）中で30分
間加熱する。0.880アンモニア（3ml、43.5ミリモル）を
添加して、熱懸濁液を得、さらに１時間還流温度にて加
熱して、透明溶液とし、次いで固体を析出する。還流温
度にて５時間跡、光を排除して窒素雰囲気下一夜該混合
液を冷却する。
沈澱物を除去し、液を蒸発させて油状物質を得、これ
をエーテル（25ml）および2N塩酸（10ml）の間にて分配
する。酸性層をさらにエーテルで抽出し（15mlずつ２
回）、エーテル層を合して水（10ml）で洗浄し廃棄す
る。酸性層および水洗液を合してクロロホルムで洗浄す
る（20mlずつ３回）。クロロホルム抽出液を合し、乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させて泡状物質（1.99g）を得る。
これを酢酸エチル（30ml）から結晶化し、標記化合物
（1.2g）を得る（融点137〜140℃）。この物質をエタノ
ール性塩酸で処理し、酢酸エチル／エタノールから再結
晶し、HCl・H2O塩（0.84g）を得る（融点132〜137
℃）。
をエーテル（25ml）および2N塩酸（10ml）の間にて分配
する。酸性層をさらにエーテルで抽出し（15mlずつ２
回）、エーテル層を合して水（10ml）で洗浄し廃棄す
る。酸性層および水洗液を合してクロロホルムで洗浄す
る（20mlずつ３回）。クロロホルム抽出液を合し、乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させて泡状物質（1.99g）を得る。
これを酢酸エチル（30ml）から結晶化し、標記化合物
（1.2g）を得る（融点137〜140℃）。この物質をエタノ
ール性塩酸で処理し、酢酸エチル／エタノールから再結
晶し、HCl・H2O塩（0.84g）を得る（融点132〜137
℃）。
元素分析 C22H24N4O6・HCl・H2O 理論値:C,53.4;H,5.5;N,11.3％ 実測値:C,55.8;H,5.4;N,11.1％ 実施例10〜14 以下の反応式： 反応試薬を用いて、実施例１に記載の一般的方法により
式Iaで示される以下の化合物を製造する。
式Iaで示される以下の化合物を製造する。
実施例17〜20 実施例10および11の化合物を塩基性条件下（1,2−ジメ
トキシメタン水溶液を用いて）または酸性条件下で加水
分解して、それぞれ 実施例17:1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−エチルエステル、 実施例18:1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−エチルエステル、 を得る。
トキシメタン水溶液を用いて）または酸性条件下で加水
分解して、それぞれ 実施例17:1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−エチルエステル、 実施例18:1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−エチルエステル、 を得る。
実施例15および16の化合物を塩基性条件下加水分解し、
それぞれ 実施例19:1,4−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチ
ル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5,6−
トリカルボン酸−3,5−ジエチルエステル、 実施例20:1,4−ジヒドロ−３−カルベトキシ−５−カル
ボメトキシ−２−（１−イミダゾリルメチル）−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−６−酢酸 を得る。
それぞれ 実施例19:1,4−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチ
ル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5,6−
トリカルボン酸−3,5−ジエチルエステル、 実施例20:1,4−ジヒドロ−３−カルベトキシ−５−カル
ボメトキシ−２−（１−イミダゾリルメチル）−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−６−酢酸 を得る。
実施例21 実施例１の化合物を水素化ナトリウムおよびクロル酢酸
エチルで処理し、 1,4−ジヒドロ−１−カルベトキシメチル−２−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−
エチル−５−メチルエステル、 を得る。
エチルで処理し、 1,4−ジヒドロ−１−カルベトキシメチル−２−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３−
エチル−５−メチルエステル、 を得る。
実施例22〜32 実施例９と同様の方法を用い、以下の反応式： に従って、式Ｉで示される以下の化合物を得る。
実施例33 1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸−３−（２−メトキシ）エチル
−５−メチルエステル、 ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル（2.
5g、0.01モル）、エタノール（20ml）および２−メトキ
シエチル−３−アミノ−４−（イミダゾール−１−イ
ル）クロトネート（3g）の混合液を還流温度にて５時間
加熱し、標記化合物を得る。
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸−３−（２−メトキシ）エチル
−５−メチルエステル、 ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル（2.
5g、0.01モル）、エタノール（20ml）および２−メトキ
シエチル−３−アミノ−４−（イミダゾール−１−イ
ル）クロトネート（3g）の混合液を還流温度にて５時間
加熱し、標記化合物を得る。
実施例34 ４−（2,3−ジクロルフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
（１−イミダゾリルメチル）−６−メチルピリジン−3,
5ジカルボン酸ジメチルエステル 塩化メチレン（80ml）中４−（2.3ジクロルフェニル）
−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジメチルエスエル（5.55g、、15ミリモル）お
よびピリジン（2g）の攪拌氷冷溶液にピリニジウム過臭
素臭化水素酸塩（5.6g、17.5ミリモル）を添加する。溶
液を氷温にて40分間攪拌し、次いで、氷水（100ml1回）
で洗浄する。有機層を分液し、イミダゾール（6.8g、0.
1モル）、続いて無水硫酸ナトリウムを添加する。20分
間乾燥後、溶液を過し硫酸ナトリウムを除去し、蒸発
させ、残渣を蒸気浴上で40分間加熱する。次いで、残渣
を酢酸エチル中に溶解し、水（50mlずつ２回）で洗浄
し、乾燥、蒸発させ、酢酸エチル（15ml）から結晶化さ
せ、結晶性標記化合（3.34g）を得る。これをイソプロ
ピルアルコール／酢酸メチル（2:3V/V）中に懸濁させ、
エタノール性塩酸で酸性化し、冷却して塩酸塩を得る
（融点167〜170℃）。
（１−イミダゾリルメチル）−６−メチルピリジン−3,
5ジカルボン酸ジメチルエステル 塩化メチレン（80ml）中４−（2.3ジクロルフェニル）
−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチルピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジメチルエスエル（5.55g、、15ミリモル）お
よびピリジン（2g）の攪拌氷冷溶液にピリニジウム過臭
素臭化水素酸塩（5.6g、17.5ミリモル）を添加する。溶
液を氷温にて40分間攪拌し、次いで、氷水（100ml1回）
で洗浄する。有機層を分液し、イミダゾール（6.8g、0.
1モル）、続いて無水硫酸ナトリウムを添加する。20分
間乾燥後、溶液を過し硫酸ナトリウムを除去し、蒸発
させ、残渣を蒸気浴上で40分間加熱する。次いで、残渣
を酢酸エチル中に溶解し、水（50mlずつ２回）で洗浄
し、乾燥、蒸発させ、酢酸エチル（15ml）から結晶化さ
せ、結晶性標記化合（3.34g）を得る。これをイソプロ
ピルアルコール／酢酸メチル（2:3V/V）中に懸濁させ、
エタノール性塩酸で酸性化し、冷却して塩酸塩を得る
（融点167〜170℃）。
元素分析 C20H19N3Cl2O4・HCl・1/2H2O 理論値:C,49.86;H,4.39;N,8.72％ 実測値:C,49.98;H,4.34;N,8.54％ 実施例35 1,4−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−６
−メチル−４−（３−ニトロェニル）ピリジン−3,5−
ジカルボン酸ジメチルエステル 実施例34と同様の方法で、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸−3,5−ジメチルエステルをピリジニウム過臭
素臭化水素酸塩、次いでイミダゾールと反応させ、標記
化合物（塩酸塩）を得る（融点223〜224℃）。
−メチル−４−（３−ニトロェニル）ピリジン−3,5−
ジカルボン酸ジメチルエステル 実施例34と同様の方法で、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸−3,5−ジメチルエステルをピリジニウム過臭
素臭化水素酸塩、次いでイミダゾールと反応させ、標記
化合物（塩酸塩）を得る（融点223〜224℃）。
元素分析 C20H20N4O6・HCl 理論値;C,53.51;H,4.72;N,12.48％ 実測値;C,53.66;H,4.95;N,12.48％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３５ 7602−4Ｃ 401/12 ２１３ 7602−4Ｃ 401/14 ２１５ 7602−4Ｃ 409/14 ２１１ 7602−4Ｃ 413/14 ２１１ 7602−4Ｃ (72)発明者 アルバート・オパルコ イギリス国イングランド、バークシヤー、 メイドンヘツド、クツクハム・ライズ、ロ ウアー・ロード、グローブ・コツテイジス １番 (56)参考文献 特開 昭55−47656（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−79873（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−5777（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−118782（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−42380（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−53271（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−31670（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−33185（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】式： ［式中、 ArはC6−C10アリール基または環原子数５〜10のヘテロ
アリール基であって、該ヘテロ原子は酸素、窒素および
硫黄から選択され、各々の基はその炭素原子上で所望に
より、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、
C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、NO2、N
H2、CN、C1−C6アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキ
ルアミノ、カルボキシ、C2−C7アルコキシカルボニル、
C2−C7アシル、C2−C7アシルアミノ、炭素数６〜10のア
リール、環原子数５〜10のヘテロアリールおよびC1−C6
アミノアルキルから選択される１個またはそれ以上の置
換基によって置換されており、 Ｒは水素またはC1−C6アルキル基またはベンジル基を表
し、各々の基は所望により、Arについて上で定義した１
個またはそれ以上の置換基によって置換されており、 R1およびR2は同一または異なって、水素、飽和C5−C7環
式脂肪族炭化水素残基、炭素原子数６までの不飽和非環
式脂肪族炭化水素残基および飽和C1−C6非環式脂肪族炭
化水素残基から選択され、該残基は所望により、ハロゲ
ン、OH、カルボキシ、CN、C1−C6アルコキシ、C1−C6ア
ルキルチオ、C6−C10アリールオキシ、C2−C7アルコキ
シカルボニル、アミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ
およびC6−C10アリールまたは環式原子数５〜10のヘテ
ロアリールから選択される１個またはそれ以上の基によ
って置換されており、該ヘテロ原子は酸素、窒素および
硫黄から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基
は所望により、Arについて上で定義した１個またはそれ
以上の置換基によって置換されており、 Ａは式−XR3で示される基を表わし、Ｘは式−（CHR6）
ｐ−Ｙ−（CHR7）ｑ−（ｉ）または−（CHR6）ｒ−Ｏ−
（CHR7）ｓ−（ii）（式中、Ｙは−Ｓ−、NR8または直
接の結合を示し、ｐおよびｑは各々、０、１または２
（ただし、Ｙが直接結合のとき、ｐおよびｑは同時に０
ではない）、ｒおよびｓの一方は０、１または２で、他
方は０、R6、R7および各々別個に水素またはC1−C6アル
キル、およびR3は所望により、酸素、窒素および硫黄か
ら選ばれる他の環ヘテロ原子を含有する環原子数５〜10
の単環式または二環式窒素環ヘテロアリール基であり、
該ヘテロアリール基は所望により、Arについて上で定義
した１個またはそれ以上の置換基によって置換されてい
る）であり、 Ｂは水素、カルボキシル、C2−C7アルコキシカルボニ
ル、あるいは所望により、アミノ、C1−C6アルコキシ、
C2−C7アルコキシカルボニルまたはカルボキシルによっ
て置換されたC1−C6アルキル、あるいは所望により、１
または２個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノを表
わす］ で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１
−イルメチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸３−エチル５−メチ
ル ジエステル、 1,4−ジヒドロ−２−［２−（イミダゾール−１−イ
ル）エチル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−［２−（１−イミダゾリル）エチ
ル］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−６−［（３−ピリジルオキシ）メチル］ピリジン
−3,5−ジカルボン酸５−エチル−３−メチルジエステ
ル、 ２−［２−（１−ベンゾイミダゾリル）エチル］−４−
［2,3−ジクロロフェニル］−1,4−ジヒドロ−６−メチ
リピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル、 ４−（2,3−ジクロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
メチル−６−（２−［２−メチル（１−イミダゾリ
ル）］エチル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル
エステル、 ４−（2,3−ジクロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
［２−（１−イミダゾリル）エチル］−６−メチルピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−［２−（１−イミダゾリル）］エ
チル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5
−ジカルボン酸ジエチルエステル、 1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸３−エチル５−イソプロピル
ジエステル、または、 1,4−ジヒドロ−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−６−メチル−４−（キノール−４−イル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸３−エチル５−メチル ジエス
テル、またはその医薬上許容される塩 である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項３】式： ［式中、 ArはC6−C10アリール基または環原子数５〜10のヘテロ
アリール基であって、該ヘテロ原子は酸素、窒素および
硫黄から選択され、各々の基はその炭素原子上で所望に
より、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、
C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、NO2、N
H2、CN、C1−C6アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキ
ルアミノ、カルボキシ、C2−C7アルコキシカルボニル、
C2−C7アシル、C2−C7アシルアミノ、炭素数６〜10のア
リール、環原子数５〜10のヘテロアリールおよびC1−C6
アミノアルキルから選択される１個またはそれ以上の置
換基によって置換されており、 Ｒは水素またはC1−C6アルキル基またはベンジル基を表
し、各々の基は所望により、Arについて上で定義した１
個またはそれ以上の置換基によって置換されており、 R1およびR2は同一または異なって、水素、飽和C5−C7環
式脂肪族炭化水素残基、炭素原子数６までの不飽和非環
式脂肪族炭化水素残基および飽和C1−C6非環式脂肪族炭
化水素残基から選択され、該残基は所望により、ハロゲ
ン、OH、カルボキシ、CN、C1−C6アルコキシ、C1−C6ア
ルキルチオ、C6−C10アリールオキシ、C2−C7アルコキ
シカルボニル、アミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ
およびC6−C10アリールまたは環原子数５〜10のヘテロ
アリールから選択される１個またはそれ以上の基によっ
て置換されており、該ヘテロ原子は酸素、窒素および硫
黄から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は
所望により、Arについて上で定義した１個またはそれ以
上の置換基によって置換されており、 Ａは式−XR3で示される基を表わし、Ｘは式−（CHR6）
ｐ−Ｙ−（CHR7）ｑ−（ｉ）または−（CHR6）ｒ−Ｏ−
（CHR7）ｓ−（ii）（式中、Ｙは−Ｓ−、NR8または直
接の結合を示し、ｐおよびｑは各々、０、１または２
（ただし、Ｙが直接結合のとき、ｐおよびｑは同時に０
ではない）、ｒおよびｓの一方は０、１または２で、他
方は０、R6、R7およびR8は各々別個に水素またはC1−C6
アルキル、およびR3は所望により、酸素、窒素および硫
黄から選ばれる他の環ヘテロ原子を含有する環原子数５
〜10の単環式または二環式窒素環ヘテロアリール基であ
り、該ヘテロアリール基は所望により、Arについて上で
定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換され
ている）であり、 Ｂは水素、カルボキシル、C2−C7アルコキシカルボニ
ル、あるいは所望により、アミノ、C1−C6アルコキシ、
C2−C7アルコキシカルボニルまたはカルボキシルによっ
て置換されたC1−C6アルキル、あるいは所望により、１
または２個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノを表
わす］ で示される化合物またはその塩からなる抗高血圧活性お
よび抗血栓活性を有する医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| GB848421039A GB8421039D0 (en) | 1984-08-17 | 1984-08-17 | Heterocyclic compounds |
| GB8421039 | 1984-08-17 | ||
| GB858515751A GB8515751D0 (en) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Heterocyclic compounds |
| GB8515751 | 1985-06-21 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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