HU194868B - Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof - Google Patents

Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU194868B
HU194868B HU853175A HU317585A HU194868B HU 194868 B HU194868 B HU 194868B HU 853175 A HU853175 A HU 853175A HU 317585 A HU317585 A HU 317585A HU 194868 B HU194868 B HU 194868B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
group
dihydro
Prior art date
Application number
HU853175A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40106A (en
Inventor
John L Archibald
Terence J Ward
Albert Opalko
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848421039A external-priority patent/GB8421039D0/en
Priority claimed from GB858515751A external-priority patent/GB8515751D0/en
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of HUT40106A publication Critical patent/HUT40106A/hu
Publication of HU194868B publication Critical patent/HU194868B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag aktív 1,4--dihidro-piridinek ós a vegyületeket laitalrnazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóit állítjuk elő attól
Ar jelentése adott esetben egy vagy két nit rocsoporllal, difluor-metoxi—vagy irifluormetil csoporttal vagy 1 -5 halogónatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tlénil vagy kinolllcsoport vagy benzofuranilcsoport,
R1 ós R2 jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése -XR3 általános képletű csoportahol
X jelentése (i) -(CH2)p-Y-(CH2)n- vagy (ii) -CH2)r-OY jelentése—NH—vagy vegyértékvonal, p ós q jelentése 0,1 vagy 2, azzal a megkötés sel, hogy p és q egyidejűleg nem jelent nullái, r jelentése 1 vagy 2
R3 jelentése adott esetben eyy 1 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazőlil-, triazolil-, benzimldazolil- vagy piridilcsoport
B jelentése 1-4 szénatomos alkil-vagy aminocsoport,
R1 és/ vagy R? előnyős jelentése metll-vagy például imldazolil-csopoit például
1-vagy 3-imldazolil- piridil-csoport például 2vagy 3—piridil— benzimldazolil, például 1-benzImidazolilcsoporl Előnyösek az 1-ímidazolil-, 3-plrÍdil-csopot t
X jelenthet -CH2O. -(CH2i2-O- vagy -CH2-Z-CH2-cso0ortot, ahol Z jelentése -NH— vagy vegyórtókvonal
B jelentésére példa CH,j- vagy NH^-csoport,
X előnyösen jelenthet például -CH2~, -(CHz)?- vagy -CH20-csoportot etIlcsQport ι R3 lehet
Ar-re példák a 2- ós/vagy i-nitmfenii· 2,3'diklór-fenil-, 2 tiifluor metlt-fenil- pentafluor- fenil -csapot t
Az (I) általános képletű vegyületek gyogya 5 szatilag aktívak, különösen anlihiperlenzív es/vagy hipotenzív hatást mulatnak melegvérű állatokon és ezért a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak Mivel a találmány szerint előállított vegyületek antagonlzálják a kalcium mozgását a sejtben, ezért órtágito hatásuk is van és ezért különböző szivállapotok kezelésére alkalmasak, például szívroham, angina pectorls. szívarritmia, szívhipertrófia és koronába eseteben Az (I) általános képletű vegyü15 letek továbbá a vötösvérlemezek aggregáciojál gátolják, valamint gátolják a tromboxán szinletázt
Ez utóbbi hatásuk a vérnyomáscsökkentő hatással kombinálva a vegyületeket potenelá20 lisan alkalmassá teszi kardio-vaszkuláris rend ellenességek, különösen trombózis kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását a következő standard ei25 járással teszteltük. Hím vagy nőstény spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását 37 'C-os állandó hőmérsékletű helyiség ben mórlük farokmanzsetla segítségével A 155 Hgmm szlsztolés nyomás alatti patkáriyo30 kát elkülönítettük. A patkányok csoportjainak orálisan adagoltuk a tesztvegyütetet, megfelelő közegben vagy csak önmagában a közeget adagoltuk. Az adagolás elötl feljegyeztük a szisztolés vérnyomásokat ós ezután megvá35 tesztolt időpontokban regisztráltuk a vérnyomást A farok végi artéria pulzusból vezettük le a szívfrekvenciát Az eredményeket statisztikusan elemeztük kétféle variancta analízissel a csoporton belül. A táblázatban felsorolt eredmé40 nyekef kapluk a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával
1. táblázat
Vegyülel Dózis-szint mmól(kg)os vérnyomás az adagolás előiti szint % áhan (idő t az adagolás után)
t» 2 óra 6 óra 24 óra
1,4~dihidro-2-(irnidazol- 0,15 42% 46% 85%
1-ll-met il)- 6 - rrielil- 4- 0,03 48% 62% 105%
-(3-nttrofenil) piridin 0,003 65% 70% 834>
-3,5-dikarboxil-Sav
3-etil-5-nxitil-dieszler
1,4-dihidro-2 |2-imlda- 0,15 35% 42% /4%
zol-1- il)-elilj- f >-inetif
4-(2—nttrofenil) -pír idin 0,03 63% 99% 105%
ir>-3,5-dikarbonsa v-dielil-ószter
-219486»
A kalcium aulagonista hálást annak a halasnak a vizsgálatával demonstráltuk, amelyet a kalciumkoncentráció in vitro növelése váltott ki izolált patkány májkapu erén. Ebben a tesztben a reakció 50%-os csökkentéséhez 5 2x10'? mól koncentrációjú 1,4- dihidio -2 -(amidazol- l-il-metill-e-metil-á-íS-nilrofenilí-pÍridin-S, 5-dik arbonsav-3-etil-5-metil- észter volt szükséges
Az (I) általános képletű vegyületeket a trom- 10 boclta aggregáció gátlásának képességére is teszteltük Fantl, Australian J Exp. Bioi Med.
Sci.45, 355-62 1967-ben megjelent munkája nak módosílásával.
Mivel a trombocita aggregáció a hombus- 15 képződés kezdeti lépése, azért úgy tartják, hogy az olyan vegyületek, amelyek megelőzik, illetve csökkentik a trombocila lapadoképességél gátolhatják az arteroszklerotikus folyamat elkezdődésót. A gyógyszerek halasat a tapadó 20 képességre kis mennyiségű araehidonsavat tartalmazó trombocilában dús plazmán mérik, amely jelentősen növeli az aggregáciÓt in vitro, de fiziológiai szert lehet in vivő is alkalmazni A teszt-eljárást az alábbiakban részletezzük. 25
2,5-3 kg-os New-Zealand fehér nyulakat Injekcióval a szélső lüli vénán keresztül érzéstelenítettük 30-40 mg/kg nátrium penlobarbitonnal A nyaki verőérbe kanült vezettünk és 100-150 ml vért szívtunk 50 ml-es fecskendők- 30 be, amelyek 3,8% nátrium-citrátol tartalmaztak (a vér ós a citrát aránya 9 1)
A vért 200 g mellett (1500 percenkénti fordulatszám) 10 peréig 5 aC-on centrifugáltuk ós' a trombocilában dús plazmát (PRP) eltávolítót- 35 tűk A trombocitákát ezután szobahőmérsékleten tartottuk egy csavaros tetejű műanyagcentrifuga-csőben, a kísérlet tartama alatt Egy kettős csatornájú trombocila aggregometert használtuk (HU aggregemétől, A Browríe Hd. Lei- 40 cester, Egyesült Királyság), 5 10 percig előmelegített 1 ml es PRP alikvotokat használtunk amelyeket 1100 percenkénti forduiatszám mellett folyamatosan kevertünk Az aggregáciÓt a PRP mintákhoz adagolt 250 μηιοΙ (8 pl) arachi -15 donsav hozzáadásával indukáltuk (Az aggregométer teljesítményét maximálisra állítottuk és a papírkijelző érzékenységét úgy állítottuk be, hogy az arachidonsav reakcióra teljes skálájú kitérést tegyen lehetővé. 50
A kontroll reakciók a 250 μηιόΐ arachidori sav adagolása után kapott maximalis eltérést mutatták
Az PRP mintákat 1 percig előre inkubaltunk a teszlvegyuletekkel a2 arachidonsav adagola- 55 sa után A maximális eltérést az arachidonsav adagolása után ekkor regisztráltuk Vala mennyi gyógyszert kezdetben 10-4 mól végső koncentrációnál szkrinellúk, azaz a gyógyszer 10 μΙ 1x1Ö~2 mól koncentrációjú törzsoldatát 60 desztillált vízben feloldva adagoltuk a PRP hez
Pozitív kontrollkénl dazoxibent egy trom^ hexán szlnteláz inhibitori használtunk (Randall,
M.J és társai Research 23 145 162. 1981 > ós valamennyi tesztkomponenst összevclolhik a 65
J dazoxibennol A teszlvegyüiot halasai a -lazo xiban ICso/ a teszivegyülol ICso aranyában fe jeztiik ki ahol az ICW> az a dózis amely 50% Lan gátolja az arachidorsavval indukált agy regációt Minél nagyobb ez az arany, anrial ba tásosabb a vegyület a dazoxibenhez kepest
Vegyület Trombocita aggregáció gátlás hatás arány (dazoxiben =1)
1,1 dihidro 2~[2 (imidazol
-il)-etilj-6-metil-4-<2—
-riitrofenil)-piridin-3,5-kar— bonsay-dietilészter 0 79
1.4- dihidro-2~(imidazol-1-itmetil)-6-metib4-(3-nitro~ fenilp-piridin-3,5-dikarbonsav-3-etil 5-metíbdiószter 1 2
1.4- dihidro-2-(2-(lmidazol-1-il)—
- etil)-6-metil/-4-(2-nitrofenil)—
-piridin~3,5-karbonsav—
-dimetil-ószter 1.64
14-dihidro 2-melil-4-(3- nilrofenil)—6— ((3— pirldiloxi)—
- netilj-piridin-3,5-dikarbonsav—
-5-etit-3-metil-diészter 1 1
A tromboxán szintetaz gátló hatasu vegyületeket használhatjuk olyan betegségek kezelésére ós megelőzésére, amelyek a tromboXanszínleláz gátlásra reagálnak. Ilyenek például a kardioraszkuláris rendelldhessógek, például trombózis, ateroszklerózis, agy Isemiás rohamok, angina pectoris és perifériás érbetegsé gek, valamint migrén.
Az (I) általános képletű vegyületeket a Irómboxántermelóst gátló hatásukra is teszteltük az alábbi standard teszttel
a) tromboxán generálás
Kb 75 ml vért vettünk érzéstelenített nyulaktól és 200 g nál 10 percig centrifugáltuk, hogy trombocilában dús plazmát kapjunk (PRP)
A PRP egy alikvolját 10 percig 37C on inKubáttuk gyógyszer vagy oldószer jelenteiében, A trombocila aggregaciót adonozin difoszfal ada yolásával és adrenalin adagolásával indukáltuk A kémcsöveket 3 percig inkubáltuk 10 000 y nál centrifugáltuk 3 percig és á feiutuszó 50 ml es alikvotját tromboxán B? (TXB2) rádió immunovlzsgáiatnak vettük alá
b) TxBi rádió immunevízsgálata
A teljes inkubációs lét fogat 150 μ. amely tartalmaz 50 μΙ 3tl ΉΒ? 1 (0,005 μΟί), 50 ml mintái vagy 5 3oe pg autentikus TxB? t kémcsövenként standardként és 50 μΙ nyúl antiszerumot a IxBz hoz íolyari koncentrációban amely a H TxBz t50°- bari köti meg lórásrnkubálás után szobahőmérsékletei 1 a kémcsöveket 16-20 óra hosszal még inkubáltuk 4 ‘’Con. Ezután 1 ml dexlrán bevonatú aktív sze net adtunk a kémcsövekhez, melyeket 10 percig jégen tovább inkubaltunk. A minták tnkubalása után 10 000 y-nál 10 percig tarló centi ifugálás következeit Ó6 500 ml feluluszói adtunk 5 ml szcinlillácios koktóltioz. A felutúszotbaq
-3194868 radioaktivitás mérésének eredménye mutatja az antitesthez kötött (3Hj TxB? mennyiségét A jelzetten TxB? koncentrációját a mintában ezután a lineáris standard görbéből határoztuk meg.
A fenti tesztben az 1,2 és 5. példák terméket 5; 2,3 és 12,3 μΜ ICso értékeket adtak Ugyanebben a tesztben a nifedipin vérnyomáscsökkentő szer megfelelő IC50 értéke nagyobb volt, mint 1000 μΓηόΙ. Az IC50 értékek a gyógy, szernek azt a koncentrációját mutalják, amely ben a TxB2-t 50%-osan gátolják.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek Foszfolipáz A2 (PLA2) gátló hatást is mutalnak és ezért gyulladásgátló ós antlallerglás szerként is használhatók Különösen érdekesek ilyen hatás szempontjából azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése 2 nitro-szubsztltuenst tartalmazó arilcsoport Például a 2. példa szerinti termék 100 μηηόΙ koncentrációban 77%-os PLA2 hatásgátlást idézett elő A PLA2 hatást Fransori, R.C., 12 fejezet Intracellular Metabolism of Ingested Phospholipíds Liposomes: from Physeteal Structure North-Holland Blomedlcal Press, 1981 349 380 oldalak) to Therapeutlc Appliceatlons) szerint vizsgáltuk és mértük az E coli membrán foszfolipidek hid rolízisét ós a szabad [1 14] oleinsav felszaba dítását a foszfolipidek C-2 helyzetéből humán PLA2 lemezekkel
A találmány szerint az (I) általános képletű ' vegyületeket állítjuk elő ós mind az (I) általános képletű vegyületeket, mind pedig az analóg szerkezetű intermediereket Is ismert módon ál líthatjuk elő, lásd például Drugs of the Future,
VI kötet, 7.szám, 1981 427-440 oldalak
Egy általános eljárás az (I) általános képié tű Vegyületek, ahol B jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel ha Y jelentése NH, akkor p jelentése I vagy 2, — abból áll, hogy ammóniát egy (II) és egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egymással, ahol Ar, R| ós R2 jelentése a fenti és Ti ós T2 közül az egyik A, a másik B, ahol A és B jelentése az ezen eljárásnál megadott Az eljárást végrehajthatjuk melegítéssel, például visszafolyató hűtő alatt, inért oldószerben előnyösen poláros oldószerben, például elánokban, toluolban, dimetilformamidban, izopropa nolban vagy acetonitrilben.
Az (I) általános képletű vegyületek előállt fásának másik általános módszere a fenti fellé tel mellett abból áll, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet egy (V) altalános képletű vegyülettel reagáltatunk. ahol Ar, R, Rí ós R2 jelentése a fenti és T1 és Tz közül az egyik jelentése A, a másik B, azzal a megkötéssel, hogyha T2 Jelentése A, akkor T t nem lehet aminocsoporl
Ezt az eljárást végrehajthatjuk melegítéssel, például inért oldószerben, visszafolyató hűtő alatt, előnyösen poláros oldószerben, példá ul etanolban, acetonitrilben, izopropanolban, to luolban vagy dimetilformaldban.
Egy további módszer az (I) általános kép lelű vegyületek előállítására a fenti megkötés mellett abból áll, hogy egy ArCHO általános képletű vegyületet megfelelő (VI), Illetve (V) általános képletű vegyuleltel reagáltatunk, ahol Ar, R, R,, és R? jelentése a fenti ós Tt és T2 közül az egyik A I jelent, a másik B t, azzal a meg kötéssel, hogyha T2 jelentése A, akkor T1 nem lehet aminocsoport Ezt az eljárást is melegítés közben hajtjuk végre, például visszafolyató hőmérséklet alatt, inért oldószerben, előnyösen poláros oldószerben, például elanolban, acetonitrilben, izopropanolban, toluolban vagy dimetilformamidban
A (I) általános képletű vegyületeket előállt thatjuk (VII) és (Vili) általános képlelű vegyüle tek reagáltatásával is, ahol B, R,, R2 és R3 je lenlése a fenti, Zt és Z2 közül az egyik jelen tése halogónatom vagy szulfoniloxi csoport, Z1 és Z2 közül a másik jelentése -YH, Y , OH vagy 0', ahol Y jelentése a fenti és v ós w jelentése 0,1 vagy 2, de egyidejűleg nem Jelenthetnek 0-1 azzal a megkötéssel, hogy (i) ha v Jelentése 2 és Z2 Jelentése YH vagy Y“ —, akkor Zi jelenthet dialkilamino csoportot Is, például -ΝΜΘ2-Ι, vagy kvaterner ammónium csoportot, például - ΝΜΘ34 Γ t, és (ii) ha Zi vagy Z2 közül az egyik OH vagy O~. akkor O
A reakciót inért oldószerben bázis, például káflumkarbonát vagy tercier amin vagy Irlelil amin jelenlétében hajthatjuk végre A kiindulási anyagok anionjait a szokott módszerekkel fejleszthetjük Szulfoniloxi-csoportra példa az araikit- vagy aril-szulfonil-oxl-csoport, pékfaul toziloxi- vagy mezíloxi-csoport
A Z) helyén halogénatomot vagy fent megadott szulfoniloxl-csoportot tartalmazó (Vlh ál (alános képletű kiindulási anyagok előállítása ismeri módon történhet, például a megfelelő (IX) általános képletű vegyületből, a hidroxilcsoport halogónatommá vagy szulfonlloxi-csoportlá történő átalakításának ismert konverziós mód szerével. A (IX) általános képletű vegyületek, ahol v jelentése O úgy állíthatók elő. hogy egy (X) általános képletű vegyületet, ahol Rí és B jelentése a fenti egy (XI) általános képletű vegy üleltel — ahol Ar és R2 jelentése a fenti — re agáltalunk.
A (IX) általános képletű vegyületeket, ahol v jelentése 1 vagy 2 úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet ahol v jelentése 1 vagy 2 ós Ar és R2 jelentése a fenti — egy feni definiált (X) általános képletű vegyulettel reagáltatunk
Azokat a (VII) általános képlelű vegyületeket, ahol v jelentése 2 és Zt jelentése dialkil— amino-csoport vagy kvaterner ammóntumcso port, előállíthatjuk úgy, hogy egy'(XIII) általános képletű vegyületet Mannich reakciónak vetünk alá formaldehid és szekunder amin segítségé vei és kívánt esetben a terméket alkll-halogeniddé reagáltatjuk. AZ1 helyén Y vagy O~ l tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket ismeri módszerrel állíthatjuk elő. így például ha Zi jelentése hidroxilcsoport, vagy NH? akkoi
-41.94868 az anionokat erős bázis jelenlétében képezhet jük, például alkálifém-hidrid, közelebbről nátrium hldrid vagy butillítium jelenlétében Ha Y jelentése vegyórtókvonal, a karbanloriok előállítása a megfelelő halogónvegyülelekből történhet, például lítium-dilzopropllamin vagy butil -lítium segítségével A fent felsorolt reakciók bármelyikében az aktív szubsztituens csopor tokát, amennyiben érzékenyek a reakciókörülményekre, védőcsoporttal láthatjuk el, majd a védőcsoportokat utana eltávolíthatjuk
A fent felsorolt reakciókban az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában vagy savaddíciós sók formájában Izolálhatjuk kívánság szerint. Ilyen sók lehetnek például a gyógyászatilag elfogadható savakkal, például sósavval, hldrogón-bromlddal, hidrogón-Jodlddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, ecetsavval, citromsavval, borkősavval, fumársavval, borostyánkősavval, malonsavval, hangyasavval, malelnsavval vagy organoszulfonsavakkal, például metán-szuifonsavval vagy paralolvo-szulfonsavakkal képezett sók.
A találmány szerinti eljárások kiindulási anyagai Ismertek ós analóg módon állíthatók elő. A találmány szerint előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatllag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket Is A gyógyszerkészítmények előállítására az Irodalomból Ismert bármelyik megfelelő hordozót alkalmazhatjuk A hordozó lehet szilárd, folyékony vagy szilárd és folyékony elegye. Szilárd formájú készítményekhez tartozóak a porok, tabletták és kapszulák. Szilárd hordozóként alkalmazhatunk egy vagy több anyagot, amelyek ízesítőként, kenőanyagként, oldószerként, szuszpendálószerként, kötőanyagként, vagy tabletta szétesést elősegítő anyagként Is hatnak és alkalmazhatunk kapszulázó anyagól Is. A porokban a hordozó finom eloszlású szilárd anyag, amely a szilárd eloszlású hatóanyaggal van összekeverve A tablettákban a hatóanyagot a megfelelő kötőtulajdonságokkal rendelkező hordozóval alkalmas anyagban összekeverjük és a kívánt méretre ós alakra préseljük, A porok és a tabletták előnyösen 5-99, előnyösen 10-80% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozók például a magnéziumkarbonát, megnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektln, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmózga, metil cellulóz, nátrlumkarboxlmetll-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz ós kakaóvaj A készítményhez tartozik a hatóanyag kapszulázóanyaggal, mint hordozóval való kikészítése Is ós így a hatóanyagot hordozókkal körülvett, adott esetben más hordozót Is tartalmazó kapszulákat kapunk Előállíthatunk ostyatokokat Is.
A steril folyadókformájú készítményekhez tartoznak a steril oldatok, szuszpenziók, emulziók ós elixírek
A hatóanyagot a gyógyászatilag elfogadható hordozóban, például steril vízben, steril szerves oldószerben vagy ezek elegyében feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk A hatóanyagot x
gyakran szerves oldószerben oldjuk fel, példá ul vizes propllénglikolban, amely 10-75% gllkolt tartalmaz általában Más készítményeket előállíthatunk úgy, hogy a finomeloszlású hatóanyagot diszpergáljuk vizes keményítőben, vagy nátrlumkarboxlmetll-cellulóz oldatban vagy megfelelő olajban, például arachld olajban
A gyógyszerkészítményeket előnyös egységdózis formájában állítjuk elő ós a készítményt a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egysógdózisokra osztjuk fel Az egysógdózls formát csomagolhatjuk és ez a csomagolt forma tartalmazza a speciális mennyiséget, Ilyen például a csomagolt por vagy ampulla vagy,fiola. Az egységdözlsforma lehet kapszula, ostyátok vagy tabletta vagy.ezen formák többszöröse. A hatóanyag mennyisége egy egységdózisban 10-500 mg lehet vagy több, például 25-250 mg a megfelelő szükségleteknek ós a hatóanyag hatásosságának megfelelően. A találmány szerint hordozó nélkül Is előállíthatunk olyan készítményeket, ahol a vegyületek egységdózls formában vannak. Az állatkísérletek alapján az embereknél a dózishatárok az (I) általános képletű vegyületek esetében 5-500 mg/nap között mozognak, a vegyület hatásosságától függően
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit kívánjuk megvilágítani ós mivel a végtermék fényre érzékeny, ha lehet a fényt ki kell zárni a vegyületek szintézise alatt és után.
1. példa
1,4-Dihldro-2-(lmldazol- l~fl-metil)-6-me- . tlf—4—{3 nilro-fenil)~plrldin-3,5-dikarbonsav-3-etll-5-metii-diószter
2,5 g (0,01 mól) 2-(3-nltrobenzllidón)-aceton-metll-acetát ós 3 g 50%-os feleslegben lévő 4-(lmidazol-l-1l)-aceto- etil-acetát, 20 mt etanoi és 1 ml koncentrált 0,88 ammónia elegyét 1 óra hosszat keverjük ós 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hütő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk ós a maradókot alumínlumoxldon kromatografáljuk (120 g semleges Act 1) és kezdetben eluálószerként kloroformot használunk a melléktermékek eltávolítására, majd a óim szerinti vegyületet 10% metanol kloroformos oldalával eluáljuk.
A terméket etanolos sósavval kezelve a hídroklorldot, a cím szerinti vegyület hemlhldrált sóját kapjuk, op.: 144-146 ’C.
Analízis a C21H22H4O6 HCI.1/2 H2O képlet alapján:
számított: C% 53,45, H% 5,13, N% 11,87%; talált C% 53,46, H% 4,86, N% 11,67%.
2. példa
1,4-Dlhidro-2 (2 (Imidazol-1 -ll)-etll]-6-metll-4-{2-nitrofenll)-pirldln-3,5-dlkarbonsav -dletllószter
a) 7,5 g (0,02 mól) 1.4 dlhldro-2,6-dlmetll-4-(2-nltrofenll)-plrldin-3,5-dlkarbonsav-dietllószter, 2,44 g (0,03 mól) dimetllamln-hldroklorld, 0,9 g (0,03 mól) paraformaldehld ós 35 ml etanoi, valamint 4 csepp koncentrált sósav elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 10 óra hosszat. Ezután az oldószert lepároljuk ós a 5
-5194868 maradékot híg vizes sósav és etilacetál-dletílótér elegy között kirázzuk. A vizes savas fázist elkülönítjük, ammóniával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az óteres extraktumot szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Ezt 250 g alumínlumoxldon eluáljuk (Merck Act 1) és eluálószerként kloroformot használunk 4 g 1,4-dihidro -6-metll- 2 (2 dimotll -amlno-etll)-4 (2 -nitro fenil) -plridln-3,5-dlkarbonsav dietilósztert ka púnk. Állás közben a termék kikristályosodik ÓS 10 ml dllzopropllóterből átkristályosítva í,8 g kristályos vegyületet kapunk.
b) 2,15 g (5 mmól) a) pont szerinti termék,
2,72 g (40 mmól) Imidazol és 50 ml klórbenzol elegyét 3 napig melegítjük visszafolyató hütő alatt. Az oldaíot ezután lehűtjük, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot et llacelát ból á tk r istái yos: t>/a 1,4 g (61,6%) terméket kapunk amely 195-198 “C-on olvad A bázist 5 ml forró gtanolban szuszpendáljuk és 0,375 g 5%-os feleslegben lévő malelnsavat adunk hozzá, hogy tiszta oldatot kapjunk.'Jeges hűtés hatására a kristályos maleinsav sót elkülönítjük és szűréssel 1,55 g cím szerinti terméket kapunk só formájában 6 ml etanolból átkrlstályosítva 1,3 g terméket kapunk, amely 140-141 °C-on olvad.
Analízis a C23H26N4I6 C4H4O4 képlet alap Ján számított. C% 56,84, H% 5,30, N% 9,82, talált: C% 57,10, H% 5,60, 9,50
3. példa
1,4-Dlhldro-2 |2 (1 Imldazolil)-elilj 6 meIII 4 -(2- nitrofenil) piridin 3,5 -dikarbonsav-dlmetllószter
A 2) példa b)lépósóvel analóg módon fény kizárásával 1,61 g (4mmól) 1,4 dihidro 6 metil-2-J2-(dlmetil amlno-ptll)-4 (2 nilrofenll)] piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil észtert 2,17 g (32 mmól) Imldazollal reagáltatunk 40 ml klórbenzol Jelenlétében és így 0,39 g cím szerinti terméket kapunk. Ezt 4 ml meleg izopropil-alkoholban szuszpendáljuk és hozzáadunk 0,113 g (1,05 ekvivalens) maleinsavat és az ele gyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, így 0,46 g maleinsavat kapunk Op 176177 “C
Analízis a C21H22N4O6 C4H4O4 képlet alapján számított: C% 55,35, H% 4,83. N% 10,33, talált; C% 55,71; H°/o 5,02, N% 10.03,
4. példa t,4- Dihidro-2-metil-4 (3 nitrofenil) -6 ((3- plrldlloxl)-metll) piridin- 3,5 dikarbonsav 5etll-3-metll-diészter
6,47 g (0,026 mól) 2-(3 nifroberiziíidéri)-acetoetll-acetát, 5,8 g (0,026 mól) 3 oxo 4 (3--plrldlloxl)~etil-butanoát és 2,5 ml 0,88 ammóniát etanolban melegítünk vlsszafolyato hűtő alatt 7 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 2 n sósavval és dletllóterrel kirázzuk. A vizes savat kloroformmal extraháljuk és híg ammónia oldattal mossuk, magnózlumszulfál felett szárítjuk és bepároljuk A maradókot bépároljuk. A mara(>
in dékot szlliciumdloxld oszlopon kromatografálással tisztítjuk és kloroformmal eluáljuk Az első fő termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk Ezt feloldjuk etilacetátban és etanolos sósavval kezeljük Alacsony térfogatra bepároljuk, majd dietilétert adunk hozzá és így 4,15 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid só formájában. Op 201 -203 ’C
Analízis a C23H23N3O7 HCI képlet alapján számított C% 56,39; H% 4,94, N% 8,58, talált: C% 56,53; H% 5,22, N% 8,91
5. példa
2-[2 (1 - Benz.midazolll) etílj —4-[2,3-diKiór-fenil] -1,4 -dihidro -6-metil - piridin—3.5 dikarbonsav dimetílószler
2,14 g (5 mmól) 4 (2,3-dlklorfenil) 14- -dihidro -6 -metil-2 ~|2 (dlmetll-aminoetil) -pl» idinj-3,5-dlkarbonsav-dimetllószter, 2,36 g (20 mmól) benzimldazol, 0,75 g (5 mmól) 1,6Jlazabiclklojö 4 Oj undec-7 - én és 50 ml klórbenzol elegyét visszafolyató hütő alatt melegítjük 24 óra hosszat Az oldatot ezután 50 ml kloroformmal hígítjuk vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A maradókot háromszor eldörzsöljuk meleg toluollal és így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk; Ezt 25 ml metllacetatban szuszpendáljuk és megsavanyitjuk etanolos sósavval, így kiválik 1,5 g hidroklorid, melyet vizes metanol 1:1 arányú elegyeból átkristalyo sítva a termék olvadasponlja 155-158 C
Analízis a C25H23CLN3O4- HCI 1/2 Η?Ο képlet alapján számított C% 55,01 H% 4,62, N% 7.7C, talált: C% 54 96. H% 4,46, N% 7,50;
6. példa
4-(2,3-Dlklór-fenil) 1 4 -dihidro 2-melil-6 (2-[2-metil (1 - imldazolil)) etii)~piridin-3,5-di karbonsav-dimetilószter
2,14 g (5,5 mmól) 4-(2,3 dik lórf enil)-1 4dihidro-6-metlf-2 (2-dimetil-amino-etil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetiiószter, 1,64 g (20 mmól) 2-metil-lmidazol 0/5 mól (5 mmól)
1,8- dlazablciklo[5 4 0Jundec-7-ón és 50 ml klórbenzol elegyét visszafoíyató hütő alatt melegítjük 24 óra hosszat Az oldatot lehűtjük, 25 ml klorformmal hígítjuk. 100-ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradókot szilt— kagól oszlopon (50 g Act 1) kromatografáljuk és kloroform és metanol elegyét használjuk eluatószerként A cím szerinti vegyületet kapjuk melyet 10 ml metanolban szuszpendálunk 0,5 g 5%-os feleslegben lévő maleinsav hozzáadásával megsavanyítunk és így tiszta oldatot kapunk, melyet 10 ml éterrel hígítva a maleát só kristályos tormában válik ki 1,65 g terméket kapunk, amely 197-198 “C-on olvad
Analízis a C22H23CI2N3O4 C4H4O4 gépiét alapján számított C% 53,80. H% 4,69, N% 7 24 talált: C% 54,15; H% 4,75, N% 6,97 példa
4~(2,3-Díklórfenlt)-1,4 dihidro 2)2-(1-lmidazolll)~etll}-6-metil -piridin—3,5—dlkarbonsav-dimeülészter
A 6. példával analóg módon de 2 metll-lmi-6194868 dazol helyei! imidazolt használva a cím szerin ti vegyületet állítjuk elő maleátsó formájában, op.. 180 182 ’C.
Analízis a C21H21^0204 C4H4O4 képlet alapján számított: C% 53,01, H% 4,45, N°/o 7,42, talált: ' C°/o 52,99; H°/o 4,37, N% 7,66.
8. példa
1,4 - Dthidro 2- (2--( 1 - Imidazoülj-etll) 6- metll 4 (3-nitrofenil) piridin 3,5-dlkarbonsav-dletilészter
1,72 g (4 mmól) a 2 példa ajlépésónek analógiájára előállított 1,4-dihidro~6--metll-2-(2-dlmetll-aminoetll)-4-(3-nl(rofenll)- piridin- 3,5 - dikarbonsav dletilósztert és 1 ml metlljodidot 20 ml metanollal melegítünk visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat, majd bepárolva üvegszerű terméket kapunk. Ezt feloldjuk 20 ml klórbenzolban és hozzáadunk 2,17 g (32 mmól) Imldazolt. Az elegyet 13 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük éjjel lehűtjük szobahőmérsékletre, majd háromszor mossuk vízzel, szárítjuk ós bepároljuk. 0,68 g szilárd terméket kapunk
A mintát 5 mt forrásban lévő metanolban szuszpendáljuk és etanolos sósav hozzáadásával savas oldatot kapunk. Ezt lehűtjük jégben ós 15 ml éterrel hígítjuk A kapott csapadékot jégben eldörzsöljük, összegyűjtjük ós szárítjuk, 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk hldroklorid 1/4 H2O só formájában. Op.: 174-175 °C.
Analízis a C23H27N4O6 HCI.1/4 H2O képlet alapján ’ számított: C% 55,76; H°/o 5,60; N% 11,31; talált: C% 55,96, H% 5,50; N% 10,98.
(10 mmól) 3-amino-etil krotonoát ós 2,86 g (10 mmól) 3-oxo 4 (1 Imldazolliy-etllbutanoát-oxalál elegyél együtt melegítjük 50 ml vízmentes etanolban 30 percig nitrogén áramban.
A forró szuszpenzióhoz 3 ml (43,5 mmól) 0,88 ammóniát adunk, majd 1 óra visszafolyató hütő alatt történő melegítés után tiszta oldatot kapunk, amely szilárd anyag formájában ülepszlk le Az elegyet 5 óra hosszat melegítjük vissza10 folyató hűlő alatt, majd éjjel fény kizárásával nitrogén áramban hagyjuk lehűlni. A kapott csapadékot eltávolítjuk ós a szűrletet bepárolva olajat kapunk, melyet 25 ml éterrel és 10 ml 2 n sósavval kirázunk A savas fázist további
2x 15 ml éterrel extraháljuk ós az egyesített óteres fázisokat 10 ml vízzel mossunk, majd elkülönítjük. A savas fázist ós a vizes mosófolyadókot egyesítjük és 3x20 ml kloroformmal extraháljuk A kloroformos extraktumokat egyesft20 Jük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárolva
1,99 g habot kapunk 30 ml etilacetátból kristályosítva 1,2 g cím szerinti vegyület keletkezik, amely 137-140 C-on olvad Ezt az anyagot etanolos sósavval kezeljük ós etilacetát ós etanol elegyéből átkrlstályosítva 0,84 g HCI.H2O--sót kapunk, op . 132-137 ’C.
Analízis a C22H24N4O6 HCI.H2O képlet alapján számítolt C% 53,4, H% 5,5; N°/o 11,3;
talált: C% 53,8, H% 5,4, N%11,1.
10-l3.pé(da
Az 1. példában leírt általános módszerrel az
1. reakcióvázlat szerint az alábbi (la) általános képietü vegyületeket állítjuk elő (R5 Jelentése hidrogénatom):
A példa száma R r’ R2 r”z’2 r’3 X3 o.p. ( O
10 H -'Bu Et H,3 NO2 Me -CH2 150 156 (HCI-hemlhldrát)
11 H Me Et H,2-CI Me -ch2- 19O“C (HCI-etanoát só)
12 H IPr Et H,3-NO2 Me -ch2- 115-117 (HCI-etanoát só)
13 H Me Et 2,3 dlCI Me -CHz- 186-187 (HCI-H2O SÓ)
példa
1,4-Dlhldro-2-(T-imldazolll-metll)-6-metil4-(3-nltrofenll)-pirldin~3,5~dikarbonsav-di0tllószter
1,61 g(1O mmól) 3-nitrobenzaldehid, 1,34 g .
/ 4-20. példa
A 9 példával analóg módon a 2 reakcióvázlat szerint a következő (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő
A példa
száma Ar R B O.p (’C)
14 3-nltrofenll Et nh2 174-175 (maleát)
15 pentafluor-fenii Me Me 200-208 (HCI)
16 2-trifluor—metil-fenil Me Me 166-168 (szukclnát)
17 · 3-metlltión -2-II Me Me 155-159 (szukclnát)
18 kinol-4-ll Me Me 153-156 (dlHCP-H^O só)
19 benzofurazán-4-H Me Me 186,6-190 (HCI)
20 2-(difluor-metoxl)-fenil Me Me 166-168
-7194868
21. példa
1.4 -dihidro 2- (Imiazoh 1 II- meUI)-6-metll· -4-(3 nltrofenll)-piridin- 3,5 dikarbonsav -3 42 -metoxi-etil) -5 -metil-észter
2.5 g (0,01 mól) 2-(3-nitro-benzlidén)-acetometll-acélát, 20 ml etanol ós 3 g (2-metoxl· elll-3-amlno-4-(imldazol-1-ll)-k rolónál elegyót 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt és a cím szerinti terméket kapjuk O.p.: 144-146 C
22. példa (2,3 -dlklórfenll)-1,4-dihidro-21 imidazolll melll)-6-metil -plrldln-3,5 dikarbonsavdimetllósztér
5.6 g (17,5 mól) plrldlnlum-perbromidhldrobromldot adunk 5,55 g (15mmól) 4-(2,3 -diklór-fenil)-1 ,4 -dlhldro-2,6-dlmetll- plrldln-3,5 dlkarbonsav-dlmetllósztér és 2 g piiidín 80 ml metilén dlkloriddal készített kevert jéggel hűtött oldatához. Az oldatot jég hőmérsékletén keverjük 40 percig, majd 100 ml jéghideg vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, és 6,8 (0,1 mól) Imldazolt, majd vízmentes nátrium -szulfátot adunk hozzá. 20 percig szárítjuk, majd az oldatot leszűrjük, hogy eltávolithassuk a nátrium -szulfátot, bepároljuk és a maradókot gőzfürdőn 40 percig melegítjük A maradékot ezután feloldjuk etil-acetátban, kétszer 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és 15 ml metilacetátból kristályosítjuk 3,34 g kristályos cím szerinti terméket kapunk, ezt szuszpendál-. Juk 2:3 tórfogatarányú Izopropllalkohol ós melilacetát elegyben és metanolos sósavval megsavanyítva hűtés hatására hidroklorid sói kapjuk Op: 167- 170 “C
Analízis a C2oHi9N3CI204 HCI 0 5 H2O képiéi alapján számított: C% 49,86, H% 4,39. N% 8 72, talált: C% 49,98, H% 4,34; N% 8,54.
23. példa
1,4-Dlhldro-2-(1-imidazolil melil)-6-metil-4-(3—nltrofenll)—piridin—3,5- dikarbonsav-dimetllószter
A 34. példa analógiájára 1,4-dihidro-2.6-dimetil- 4-(3-nitrofenil)-piridin-3,6 -dikarbonsav3,5-dimetllésztért plrldlnlum perbromid-hidrobromlddal reagáltatunk. majd imldazollal és így a cím szerinti vegyületei kapjuk, amely 223 224 'C-on olvad (hidroklorid-só)
Analízis a C20H20H4O6 HCI képlet alapján: számított C% 53,51, H% 4,72 N% 12,48, talált: CIJ/o 53,66, H% 4,95, N% 12,48
24. példa
1,4- Dihidro- 2 metíl-4- (3 mlrofenllj-6-(3-plridll- metil-amlnometilj-pindin -3,5- dikarbonsav dlelil észter
A 22 példa analógiájára 1,4-dihidro-2,6 dimetil --4-(3 nitrofenil) -piridin 3.5 dikarbonsav
3.5 dietllósztert plridinium-perbromid hldrobromlddal ós 3-amlno metil plridinnel reagáltatunk ós így a cím szerinti vegyületet dihldrok lórid só tormájában kapjuk Op: 195 200 ”C. (bomlik)
Analízis. C2ÍÍH28N4O6 2HCI x 1/2 HjO számítolt C% 53,39, H% 5,55, N% 9,99% talált. C% 53,4, H'-o 5,6. N% 9,9 példa (2,3-diklór Ienil) 1 4 dihidro 2 metil 6 -(1,2,4-trlazol 1 il-metil)plridin-3,5 -dikarbonsav dimelil észter
A 22.példa szei int 4 (2,3-diklor—fenti)-1,4-dihidro-2,6--dime1il plridln-3,5-dikarbonsav-dlmetll— észtert fenil trimetíl ammónium
-perbromlddál reagáltatunk télrahidrofuránban. majd 1,2,4- trlazol nátrium sóval es a cím szerinti vegyületet kapjuk O.p 193-195 Ό (metánszulfonát só)

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek ós sói ahol
    Ar jelentése adott esetben egy vagy két nit rocsoporttal, difluor-metoxl- vagy trifluormetll csoporttal vagy 1-5 halogénatommal szubsztltuált fenilcsoport, vagy adott esetben egy 1 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiénifvagy kinolilcsoport vagy benzofuranilcsoport,
    Rí és R2 jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése -XR3 általános képletű csoport — ahol
    X jelentése (I) -(CH2)P -Y~(CH2)q- vagy (II) -CH2r-OY jelentése -NH- vagy vegyórtókvonal, p és q jelentése 0,1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy p és q egyidejűleg nem jelent nullát, r jelentése 1 vagy 2
    R3 Jelentése adott esetben egy 1 -4 szónatomcs alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil- Iriazolil-, benzlmidazolil- vagy piridilcsoport—
    B jelentése 1 4 szénatomos alkil -vagy aminocsoport- előállítására, azzal jellemezve hogy .
    a) ammóniát, egy (ll) es egy (IV) áltaia'nos képletű vegyületet — ahol Ar, R, és R2 jelentése a fenti és Ti ós T2 közül az egyik A a másik B ahol A jelentése a fenti és B jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport-. reagáltatunk egymással, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -NH- akkor p jelentése 1 vagy 2,vagy
    b) egy (II) általános kepletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk ,— ahol Ar, Rí ós R2 |elentése a fenti ós T 1 es T2 közül az egyik A a másik B ahol A ós B jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ha t? jelentése A, akkor T 1 jelentése nem lehet aminocsoport, és azzal a további megkötéssel, hogy ha Y jelentése -NH , akkor p jelentése 1 vagy 2, vagy
    c) egy ArCHO, egy (VD ós egy (V) általános képletű vegyülelet reagáltatunk — ahol Ar. Rí és Rj jelentése a fenti, T1 ós Tóközül az egyik A a másik B, ahol A és B jelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy ha T2 jelentése A. Ti nem tehet aminocsoport és azzal a további megkötéssel, hogy
    -8194868 ha Y jelenlese NH- akkor p jelentőse 1 vagy 2, vagy
    d) egy (Vll) általános képletű vegyületet egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol B, Rí, R2 és R3 jelentése a fenti és Zi ós 7.2 közül az egyik halogónatom vagy szült onlloxi- csoport ós a másik -YH, Yö, OH vagy -Oa -ahol Y jelentése a fenti ós v és w jelentése egymástól függetlenül 0,1 vagy 2, de egyidejűleg nem Jelentenek Ο 1, azzal a feltétellel, hogy ha v Jelentése 2 és Z2 Jelentése YH vagy -Yg, akkor Zi Jelenthet dlalkllamlno- vagy kvaterner ammónium -csoportot is, vagy ha Z\ ós Z2 közül az egyik -OH vagy -Oe, akkor w O, és vagy egy kapott (l) általános képletű veg\ jietet savaddíciós sóvá alakítunk sav hozzáadásával, vagy egy kapott savaddíciós sót meglúgosítunk (I) általános képletű vegyület előállítására (Elsőbbsége' 1985 06.21.)
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás X helyén -CH?-, -CH2CH2- vagy -CH2O- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.06.21 )
  3. 3 Az 1. vagy 2 igénypont szerinti eljárás Ar helyén 2- vagy 3 nilrofenll·-, 2,3-dlklórfenll-, 2 trlfluor-metll-fenil- vagy pentafluor-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő xilndulásl anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége. 1985. 06. 21.) ’ 4 Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás B helyén CH? vagy NH?- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk /Elsőbbsége: 1985 06 21),
    5 Az 1 Igénypont szerinti eljárás 1,4-dlhldro-2(lmidazol-1 -il-metll) -6 -metll-4-(3 -nltrofenll)-plridin-3,5-dikarbonsav--3-etit-5~metll-dlószter;
    1,4-dihidro-2 [2-(imidazol-1 il) etilj-6 -metil-4--(2 - nilrofenll) -piridin- 3.5-dikarbon· sav-dletilósztór,'
    1.4- dihidro-2-|2 (1 imidazolil) elit6 -metil-4-(2-nitrofenll)-pirldin 3,5 dikarbonsav-dlmetil-ószter,
    1,4-dihidro-2-metil-4-43-nitrofenil)-6-[(3-pirídiloxl)-metil|-plridin-3.5-dikarbonsav-6- etil —3—metil—díószter.
    2-[2-( 1 -benzimidazolil)-etil]-4 -(2,3 -diklórfenllj- 1,4-dihidro-6-rnetll-piridln-3,5-dlkarbonsav-dlmetilószter,
  4. 4- (2,3 -dik lór-fenll)-1,4-dlhidro-2-metil-6(2-[2metiH 1 -Imidazolil) -etlí-pi-ridin- 3,
  5. 5-dlkarbonsav-dimetll-ószter;
    4-(2,3-dlklór-fenll)-1,4-dihidro-2-|2~(1-lmidazolllHJtil)-6-metil- pirldln-3.5-dikarbonsav-dlmetllószter;
    1.4- dlhidro-2-(2-< 1-Imidazolil )-ehlj-6-metll-4—(3—nltrofenll)-piridln-3,5-dik arbonsav-dletllészter.
    1.4- dihldro-2-{ 1-imidazolil melll)-6-melllIfi
    4-(3-nitrofenil)-piridln-3,5-dikarbonsav-di~ etll észter.
    1,4-dihidro 2 (lmldazol-1 -4k-metll)~6-metll-4 (3-nilrofenll) plridln-3.5-dlkarbonsav-3-etik-5-izopropil-diés2ter, vagy
    1,4-dihldro· 2 (lmldazol-1-ll~metll)- 6 metil 4- (klnol 4 ll)-pirldln-3,5^ dlkarbonsav -3 etil 5-metll-diészter vagy gyógyászatilag elfogadható sója, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk (Elsőbbsége 1985 06 21)
  6. 6 Eljárás (I) általános képletű vegyületek ós sói — ahol
    Ar jelentése adott esetben egy vagy ke: nitrocsoporttal, dlfluor-metoxi- vagy trlfluormetll csoporttal vagy 1- 5 halogónatorrimal szubsztltuált fenilcsoport, vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tlánllvagy klnolllcsoport vagy benzofuranllcsoport
    R, és R? Jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesíted 1-6 szénatomos alkilcsoport A jelentése -XR3 ál’aános képletű csoport — ahol
    X jelenlése (i) -(CH2)p-Y-(CH2)q- vagy (II) CH2)r-OY jelentése -NH- vagy vegyórtókvonjl, p és q jelentése 0,1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy p ós q egyidejűleg nem Jelen* nullát, r jelontóse 1 vagy 2
    R3 jelentése adott esetben egy 1-4 sz’ónatomos alkilcsoporttal szubsztituált Imidazolil·-, triazolil-, benzlmldazolll- vagy plrldllcsoport B Jelentése 1 4 szénatomos alkil·-vagy amlnocsoporl előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) ammóniát, egy (ll) ós egy (IV) általános képletű vegyületet —ahol Ar, Rí ós R2 Jelentése a fenti ós Ti Jelentőse B ós T2 Jelentése A, ahol A Jeientése a fenti és B jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport —- reagáltatunk egymással, azzal . a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -NH- akkor p jelentése 1 vagy
    2. vagy
    b) egy (it) általános képletű vegyületet egy (V) általános kepleiü vegyülettel reagáltatunk — ahol Ar, Rí ós R2 lelentóse a fenti és Ti jelentése B ós T? )elentese A azzal a megkötéssel, hogy T1 jelentése nem lehet aminocsoport és azzal a további megkötéssel hogy ha Y jelentése -NH-, akkor p jelentése 1 vagy
    2.vagy
    c) egy ArCHO egy (VI) és egy (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk — ahol Ar, Rí ós R2 jelentése a fenti, T1 jelentése B es T2 jelentésé A — ahol A és B jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy τ, nem lehet amlno-csoport ós azzal a további megkötéssel, hogy ha Y Jelentése NH , akkor p jelentése 1 vagy 2, vagy
    d) egy (Vll, általános képletű vegyületet egy (Vili, általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol B R, R2 és R3 jelentése a fenti — ós Z1
    -9194868 ós Z2 közül az egyik haíogénatom vagy szulf onlloxl -csoport ós a másik - YH, -Ya, - OH vagy -Oe — ahol Y Jelentése a fenti ós v és w jelentése egymástól függetlenül 0,1 vagy 2-, de egyidejűleg nem Jelenthetnek 0-t azzal a feltétellel, hogy ha v Jelentése 2 ós Z2 jelentése -YH vagy - Ye, akkor Zi Jelenthet dlalkllamlno- vagy kvaterner ammóntumcsoportot Is vagy, ha Z1 ós Z2 közül az egyik -OH vaay -Oe, akkor w 0, ós vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddfciós sóvá alakítunk sav
    IX hozzáadásával, vagy egy savaddíciós sói meg lügositunk (I) általános képletű vegyület előállítására (Elsőbbsége: 1984. 08 17)
  7. 7 Eljárás gyógyászati készítmények előál6 lítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 6 Igény ponl szerint előállított (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — ahol Rí ós R2, Ar, A ós B Jelentése a 6. Igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogad
  8. 10 ható hordozókkal összekeverjük ós gyógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége 1984. 06.17.) '
HU853175A 1984-08-17 1985-08-16 Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof HU194868B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848421039A GB8421039D0 (en) 1984-08-17 1984-08-17 Heterocyclic compounds
GB858515751A GB8515751D0 (en) 1985-06-21 1985-06-21 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40106A HUT40106A (en) 1986-11-28
HU194868B true HU194868B (en) 1988-03-28

Family

ID=26288137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853175A HU194868B (en) 1984-08-17 1985-08-16 Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5068337A (hu)
EP (1) EP0172029B1 (hu)
JP (1) JPH0680053B2 (hu)
KR (1) KR930000167B1 (hu)
AR (1) AR241417A1 (hu)
AT (1) ATE61055T1 (hu)
AU (1) AU587388B2 (hu)
CA (1) CA1310011C (hu)
CZ (1) CZ279473B6 (hu)
DE (1) DE3581858D1 (hu)
DK (1) DK374185A (hu)
ES (1) ES8604564A1 (hu)
FI (1) FI89166C (hu)
GB (1) GB2168969B (hu)
GR (1) GR851819B (hu)
HU (1) HU194868B (hu)
IE (1) IE58706B1 (hu)
IL (1) IL75943A (hu)
MY (1) MY101736A (hu)
NZ (1) NZ212956A (hu)
PH (1) PH26049A (hu)
PT (1) PT80956B (hu)
SU (1) SU1486059A3 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI862343A (fi) * 1985-06-17 1986-12-18 Warner Lambert Co Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1,4-dihydropyridinfoereningar.
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1988005043A1 (en) * 1986-12-24 1988-07-14 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. New aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8729471D0 (en) * 1987-12-17 1988-02-03 Wyeth John & Brother Ltd New crystal form
JPH0286981A (ja) * 1988-09-22 1990-03-27 Aisin Seiki Co Ltd ロータリ圧縮機
US5616591A (en) * 1992-03-27 1997-04-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted quinoline derivatives
DE4233601A1 (de) * 1992-10-06 1994-04-07 Bayer Ag 3-substituierte Chinolin-5-carbonsäuren
EP0974663A1 (en) * 1993-06-25 2000-01-26 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase A2, inhibitors thereof and use of same in diagnosis and therapy
LV12200B (lv) * 1997-07-03 1999-04-20 Gunārs DUBURS Antidiabētisks līdzeklis
PT1309555E (pt) * 2000-12-29 2005-10-31 Pfizer Ltd Processo para a producao de maleato amlodipina
WO2002064571A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2639257A1 (de) * 1976-09-01 1978-03-02 Bayer Ag Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
DE2738153A1 (de) * 1977-08-24 1979-03-08 Bayer Ag 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
DE2844595A1 (de) * 1978-10-13 1980-04-30 Bayer Ag Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
SE8105230L (sv) * 1981-09-03 1983-03-04 Haessle Ab Nya dihydropyridiner
EP0080220B1 (en) * 1981-11-17 1986-02-19 FISONS plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
ATE20064T1 (de) * 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
PH19166A (en) * 1982-09-04 1986-01-16 Pfizer Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use
PL140573B1 (en) * 1982-12-21 1987-05-30 Pfizer Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE61055T1 (de) 1991-03-15
US5068337A (en) 1991-11-26
AR241417A1 (es) 1992-07-31
MY101736A (en) 1992-01-17
DK374185D0 (da) 1985-08-16
ES546189A0 (es) 1986-02-01
GR851819B (hu) 1985-11-26
IL75943A (en) 1988-12-30
CZ592285A3 (en) 1995-02-15
IE851860L (en) 1986-02-17
IL75943A0 (en) 1985-12-31
FI853103L (fi) 1986-02-18
EP0172029A1 (en) 1986-02-19
KR930000167B1 (ko) 1993-01-11
GB2168969A (en) 1986-07-02
GB8520485D0 (en) 1985-09-18
PH26049A (en) 1992-01-29
SU1486059A3 (ru) 1989-06-07
JPH0680053B2 (ja) 1994-10-12
AU587388B2 (en) 1989-08-17
AU4572685A (en) 1986-02-20
NZ212956A (en) 1988-09-29
DK374185A (da) 1986-02-18
EP0172029B1 (en) 1991-02-27
FI89166B (fi) 1993-05-14
PT80956A (en) 1985-09-01
ES8604564A1 (es) 1986-02-01
HUT40106A (en) 1986-11-28
FI89166C (fi) 1993-08-25
FI853103A0 (fi) 1985-08-13
GB2168969B (en) 1987-09-03
CZ279473B6 (cs) 1995-05-17
CA1310011C (en) 1992-11-10
IE58706B1 (en) 1993-11-03
JPS6157578A (ja) 1986-03-24
PT80956B (pt) 1987-12-30
DE3581858D1 (en) 1991-04-04
KR870002122A (ko) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0579496B1 (en) 4-Aminoquinazoline derivatives, and their use as medicine
HU194868B (en) Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
CS235334B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
AU640208B2 (en) Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents
HUT61994A (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions with antitumoral effect comprising same
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
HU198924B (en) Process for producing n-alkylbenz/cd/indol-2-amines having heterocyclic ring in omega position, as well as pharmaceutical compositions comprising same
JPH0641464B2 (ja) ジヒドロピリジン類
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4900750A (en) 1.4-Dihydropyridines
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
MORITA et al. Syntheses and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. III
US4555519A (en) Thromboxane synthetase enzyme inhibiting N-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]pyridinecarboxamides
HU199139B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4849436A (en) 1,4-dihydropyridines
IE56384B1 (en) Dihydropyridines
EP0165032A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee