CZ279473B6 - Deriváty kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové - Google Patents

Deriváty kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové Download PDF

Info

Publication number
CZ279473B6
CZ279473B6 CS855922A CS592285A CZ279473B6 CZ 279473 B6 CZ279473 B6 CZ 279473B6 CS 855922 A CS855922 A CS 855922A CS 592285 A CS592285 A CS 592285A CZ 279473 B6 CZ279473 B6 CZ 279473B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dicarboxylic acid
formula
dihydro
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
CS855922A
Other languages
English (en)
Inventor
John Leheup Archibald
Terence James Ward
Albert Opalko
Original Assignee
John Wyeth & Brother Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848421039A external-priority patent/GB8421039D0/en
Priority claimed from GB858515751A external-priority patent/GB8515751D0/en
Application filed by John Wyeth & Brother Limited filed Critical John Wyeth & Brother Limited
Publication of CZ592285A3 publication Critical patent/CZ592285A3/cs
Publication of CZ279473B6 publication Critical patent/CZ279473B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Řešení se týká derivátů kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylového vzorce I, které mají farmaceutické vlastnosti, zejména jde o antihypertensivní látky, které je možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení zvýšeného krevního tlaku.ŕ

Description

(57) Anotace:
Řešéní se týká derivátů kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové vzorce I, které mají farmaceutické vlastnosti, zejména jde o antihypertensivní látky, které je možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení zvýšeného krevního tlaku a dalších srdečních chorob.
Ar
R
CZ 279 473 B6
Deriváty kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny 1,4-dihydro-4-(aryl- nebo heteroaryl)-2-(popřípadě substituované )-6-/(N-hetero-aryl)pyridin/-3,5-dikarboxylové. Tyto látky mají antihypertensivní účinek a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a prevenci zvýšeného krevního tlaku.
Podstata vynálezu .
Podstatu vynálezu tvoří derivát kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I
CO2R2
XR3 (I) kde
Ar znamená fenyl, thienyl, benzofurazanyl nebo chinolyl, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až pěti substituenty ze skupiny atom halogenu, nižší halogenalkyl, alkoxyskupina a nitroskupina,
Ί 9 X o x ' X XX
R a R , stejne nebo ruzne znamenají nižší alkylove zbytky,
X znamená skupinu obecného vzorce i) nebo ii)
- (CHR6)p - Y - (CHR7).g -(i)
- (CHR6)r - 0 -(ii) kde * fí
Y znamena skupinu NR nebo přímou chemickou vazbu, r znamená celé číslo 0,1 nebo 2, p a q znamenají celá čísla 0 1 nebo 2, za předpokladu, že p a q neznamenají současně 0 v případě, že Y znamená přímou chemickou vazbu,
R6, R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl,
-1CZ 279473 B6
R3 znamená imidazolyl, triazolyl, pyridyl nebo benzimidazolyl, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány nižším alkylovým zbytkem,
B znamená nižší alkyl nebo aminoskupinu, pojem nižší ve spojení s alkylovou skupinou nebo s aikoxyskupinou znamená skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin.
Pod pojmem alkyl Se rozumí skupina nebo část skupiny, například arylalkylové skupiny nebo alkoxyskupiny, pojem znamená jakýkoliv nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, například s 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladem těchto zbytků mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a n-hexyl.
Zbytek, popřípadě substituovaný, je zbytek, který může být substituován na atomu uhlíku shora definovaným počtem substituentů ze skupiny atomy halogenu, například chloru, bromu nebo fluoru, alkyl, alkoxyskupina, halogenalkyl, například trifluormeťhyl nebo halogenalkoxyskupina, například skupina CHF20- nebo CF3CH20-, a dále nitroskupina.
Příkladem R1 a/nebo R2 mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a butyl.
Výhodnými hodnotami pro R1 a/nebo R2 jsou methyl a ethyl.
Příkladem R3 může být imidazolyl, například 1- nebo
3-imidazolyl, pyridyl, například 2- nebo 3-pyridyl, triazolyl, například 2-triazolyl. Výhodnými skupinami jsou 1-imidazolyl a 3-pyridyl.
Příkladem X mohou být nezávisle na sobě skupina -NR8 - atom kyslíku, methylenová skupina, skupiny CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)-, -OCH2- , -CH2O-^, - ( CH2)2-O- , -CH2CH (CH3 ) -, dále skupiny obecného vzorce -CH2-Z-ČH2-, -CH2-Z-(CH2)2- nebo -(CH2)2-Z-CH2-, kde
Z znamená skupinu -NR8- nebo přímou vazbu.
Příkladem B může být methyl, aminoskupina a CH3CH2-. Výhodnými příklady jsou methylová skupina a aminoskupina.
Výhodnými příklady X jsou skupiny -CH2-, -(CH2)2~,
-(ch(ch3)-, -ch2ch(ch3)-, -ch(ch3)ch2-, -ch2o- a -ch2nh-.
Do výhodných významů symbolu Ar spadají 2- a/nebo
3-substituované fenylové Skupiny, například 2- a/nebo
3-nitrofenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2-trifluorméthylfenyl nebo pentafluorfenyl.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, které je možno vyjádřit Obecným vzorcem la
-2CZ 279473 B6
(Ia) kde
Ί 2 *
R a R mají shora uvedeny význam, c z z
R znamena atom vodíku nebo nižší alkyl,
X3 znamená skupiny -CH2~, -CH2NHCH2-, -CH2NH(CH2)2~,
-CH2CH2-, -(CH2)2O-, -CH2O- nebo -CH(CH3)-,
R11 a R12 znamenají atom vodíku, nitroskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a . . z >
R znamena aminoskupinu nebo nižší alkyl, s výhodou methyl, jakož i soli těchto Sloučenin a jejich opticky aktivní isomery.
Příkladem R1 může být methyl nebo ethyl. Příkladem R2 může být methyl nebo ethyl. V případě, že R11 znamená atom vodíku, muže R znamenat například 3-nitroskupinu nebo 2-trifluormethyl.
z q i 19
Příkladem R a R v případě, že jde o 2,3-dihalogenovou skupinu, mohou být 2,3-dichlorsubstituované skupiny, 3-nitro-2-halogenovaná skupina nebo 3-halogen-2-nitroskupina.
Pod pojmem nižší se v průběhu přihlášky rozumí zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, v nichž 1-imidazolylový zbytek je nahražen pyridinovým kruhem, jde s výhodou o 3-pyridyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mají farmaceutický účinek, jde zejména o antihypertensivní a/nebo hypotensivní látky, jak je možno prokázat při pokusech na teplokrevných živočiších a je tedy možno je předurčit pro léčbu zvýšeného krevního tlaku. Mimoto vzhledem k tomu, že tyto látky antagonisují pohyb vápníku směrem do buňky, jde také o vasodilatační látky, které je možno užít pro léčbu různých srdečních obtíží, například záchvatů angíny pectoris, při srdečních arythmiích, při zvětšení srdce a při spasmech koronárních cév. Mimoto působí sloučeniny obecného
-3CZ 279473 B6 vzorce I také inhibici shlukování krevních destiček a inhibici thromboxansynthetázy. Tyto účinky ve spojení s antihypertensivním účinkem předurčuje tyto látky potenciálně k léčbě srdečních a cévních onemocnění, zvláště, thromózy.
Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoumány na svou antihypertensivní účinnost při následujícím pokusu.
Krevní tlak spontánně hypertensivních krysích samců a samic se měří při teplotě 37 °C manžetou, nasazenou na kořen ocasu. Krysy jejichž systolický tlak je nižší než 20,6 kPa se z pokusu vyřadí. Krysám se potom perorálně podává zkoumaná látka ve vhodném nosiči ú Systolický tlak se zaznamenal před pokusem a v předem určených časových intervalech po podání zkoumané látky. Srdeční frekvence se snímá na ocasní tepně. Výsledky se analyzují statisticky zjištěním variace ve skupinách.
Při tomto postupu poskytují reprezentativní sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, výsledky, které jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
sloučenina dávka (mmol/kg perorálně) krevní tlak
2 % původní hodnoty, hodiny po podání
6 24
B-ethyl-5-methyldiester kyseliny 1,4-di- 0,15 42 46 85
hydro-2-(imidazol-1- 0,03 48 62 105
-ylmethyl)-6-methyl-4-(3—nitrofenyl)pyridin- -3,5-dikarboxylové 0,003 65 70 83
diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2-[2-imida- 0,15 35 42 74
zol-l-yl)ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové 0,03 63 99 105
Antagonismus proti pohybu kalcia směrem do buňky je možno prokázat tak, že se Zkoumá vliv účinné látky na isolovanou vrátnici krysy, a to na Zvýšení koncentrace iontu vápníku in vitro. Při tomto pokusu bylo zapotřebí molární koncentrace 2 x 10 molu
1,4-dihydro-2-(imidazol-l-ylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin 3 , 5-dikarboxylové kyseliny ve formě 3-ethyl-5-methylestéru k redukci příslušné odpovědi o 50 %·.
Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoumány na svou účinnost inhibice shlukování krevních destiček modifikací způsobu, který byl popsán v publikaci Fantl, Australian J. Exp. Biol. Med. Sci. 45, 355-62, 1967.
Protože shlukování krevních destiček je počátečním stupněm tvorby thrombu, je pravděpodobné, že sloučeniny, které brání shlukování nebo snižují tendenci krevních destiček ke shlukování, také působí inhibici počátku artheriosklerotického procesu. Účinek látek na snížení sklonu krevních destiček ke shlukování se měří v krevní plasmě, bohaté na destičky, a obsahující malé množství kyseliny arachidonové; která zvyšuje shlukování in vitro a je pravděpodobnělátkou, která podporuje shlukování také v živém organismu. Účinnost této látky byla zkoumána následujícím způsobem:
Novozélandští bílí králíci o hmotnosti 2,5 až 3 kg se uspí injekcí pentobarbitonu sodného do okrajové žíly ucha v dávce 30 až 40 mg/kg. Potom se vsune kanila do krkavice a odebere se 100 až 150 ml krve do stříkaček o objemu 50 ml s obsahem 3,8 % citrátu sodného (poměr krve k citrátu je 9 : 1).
Potom se krev odstředí při 1 500 otáčkách/min. 10 minut při teplotě 5 °C a oddělí se plasma bohatá na destičky (PRP). Destičky se potom udržují v průběhu pokusu ve zkumavce do odstředivky z plastické hmoty še šroubovacím uzávěrem.
K měření se užije dvoukanálový přístroj na měření shlukování krevních destiček (HU agregometer, A. Browne Ltd, Leicester, GB). Vzorky o objemu 1,0 ml PRP se předehřívají 5 až 10 minut a míchají se kontinuálně při 1 100 otáčkách/min. Shlukování se vyvolá přidáním 250 μπι kyseliny arachidonové v objemu 8 μΐ ke vzorku. Vstup přístroje se nastaví na maximum a citlivost záznamového zařízení se nastaví tak, aby vlivem kyseliny arachidonové došlo k záznamu, který zasahuje celou stupnici.
Kontrolní záznamy se získají jako maximální snížení po přidání 250 μιηοΐ kyseliny arachidonové.
Vzorky PRP se předem inkubují 1 minutu se zkoumanou látkou a potom se přidá kyselina arachidonové. Potom se zaznamená maximální pokles po přidání kyseliny arachidonové. Všechny sloučeniny se ze začátku zkoumají při konečné koncentraci 10-4 molu, tj. přidá se 10 μΐ zásobního roztoku o koncentraci 1 x 10-2 molu látky, rozpuštěné v destilované vodě.
Jako pozitivní kontrola se užije dazoxiben, inhibitor thromboxansynthetázy, který byl popsán v publikaci Randall,
J.J., et al Research 23, 145 až 162, 1981, a všechny zkoumané látky se srovnávají s účinkem dazoxibenu; Účinnost zkoumaných látek se vyjádří jako poměr IC50 dazoxibenu a zkoumané látky, přičemž IC50 3e dávka, která způsobuje inhibici shlukování na 50 %. Čím vyšší je uvedený poměr, tím účinnější je zkoumaná látka ve srovnání s dazoxibenem.
-5-,
Tabulka sloučenina inhibice shlukování krevních destiček (poměr účinnosti, dazoxiben = 1) diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2-[2-(imidazol-l-yl)ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové0,79
3-ethyl-5-methyldiester kyse- liny 1,4-dihydro-2-(imidazol-l-yl-methyl)-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové1,2 dimethylester kyseliny 1,4-dihydro-2-[2-(imidazol-l-yl)ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové1,64
5-ethyl-3-methyldiester kyseli- ny 1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-[(3-pyridyloxy)methyl]pyridin-3,5-dikarboxylové 1,1
Sloučeniny, které mají schopnost inhibice thromboxansynthetázy, je tedy možno použít k léčbě nebo k prevenci onemocnění srdečního a cévního ústrojí, jako jsou thrombóza, artheroskleróza, záchvaty nedokrevnosti mozku a angíny pectoris, jakož i periferních cévních onemocnění a migrény.
Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoumány na svou schopnost inhibice thromboxanu při následujícím standardním pokusu:
a) tvorba thromboxanu
Z anestetízpvaného králíka se odebere přibližně 75 ml krve a tato krev se odstředí při 1 500 otáčkách/min 10 minut, čímž se získá plasma, bohatá na krevní destičky (PRPj. Vzorek PRP se potom inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C za přítomnosti nosného prostředí nebo zkoumané látky. Shlukování destiček se vyvolá přidáním adenosindifosfátu a adrenalinu. Zkumavky se inkubují 3 minuty, potom se odstředí při 10 000 otáčkách za minutu také 3 minuty a potom se odeberou vzorky o objemu 50 ml ze supernatantu pro radioimunologickou zkoušku na thromboxan B2 (TxB2).
b) Radioimunologičký průkaz TxB2
-6CZ 279473 B6
Celkový inkubovaný objem je 150 μΐ s obsahem 50 μΐ 3H - TxB2 (0,005 μθί), 50 ml vzorku autentického TxB2 v množství 5 až 300 pg na zkumavku jako standard a 50 μΐ králičího antiséra proti TxB2 v koncentraci, která váže 50 % H-TxB2. Po hodinové inkubaci při teplotě místnosti se zkumavky dále inkubují 16 až 20 hodin při teplotě 4 °C. Potom se přidá 1 ml aktivního uhlí, povlečeného dextranem, a zkumavky se dále inkubují v ledu 10 minut. Potom se vzorky odstředí při 10 000 otáčkách za minutu 10 minut a 500 ml supernatantu se přidá k 5 ml scintilační kapaliny. Měřením radioaktivity supernatantu je možno zjistit množství 3h-TxB2 vázané na protilátky. Koncentrace neznačeného TxB2 ve vzorku se potom stanoví v lineární standardní křivky.
Při shora uvedeném testu poskytovaly sloučeniny z příkladů 1, 2 a 5 hodnoty ICg0 5,0, 2,3 a 12,3 μΜ. Při tomtéž pokusu poskytuje antihypertensivní látka nifedipin IC50 větší než 1 000 μΜ. Hodnota ICg0 představuje koncentraci účinné látky, při jejímž použití je možno dosáhnout 50% inhibice TxB2.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mají také inhibiční účinnost proti fosfolipáze A2 (PLA2) a jsou tedy předurčeny pro použití jako protizánětlivé a protialergické látky. Zvláště zajímavé jsou v tomto směru sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ar znamená arylový zbytek s nitroskupinou v poloze 2. Například sloučenina z příkladu 2 vyvolá 77% inhibici účinnosti proti PLA2 v koncentraci 100 μΜ. Účinnost PLA2 je možno stanovit způsobem podle publikace Franson R.C., kapitola 12, Intracellular Metabolism of Ingested Phospholipids. Liposomes: from Physical Structure to Therapeutic Applications, North-Holland Biomedical Press, 1981, strany 349 až 380 a jde v podstatě o měření hydrolýzy fosfolipidů membrány E. coli s uvolněním volné kyseliny [1-C14] olejové z polohy na uhlíkovém atomu č. 2 fosfolipidů působením PLA2 z lidských krevních destiček.
Vynález popisuje také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I. Obecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty s analogickou strukturou je možno připravit modifikací základních způsobů, které byly popsány například v publikaci Drugs of the Future, sv. VI, č. 7, 1081, strany 427 až 440. Prvním postupem může být způsob pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž B znamená nižší alkyl, za předpokladu, že
a) r je odlišné od 0 a
b) v případě, že Y znamená skupinu -NR8-, pak p znamená celé číslo 1 nebo 2, postup spočívá v tom, že se uvedou v reakci odpovídající sloučeniny obecných vzorců II, III a IV
-7CZ 279473 B6
(II)
(IV) nh3 (III) kde
Ί O x
Ar, R a R mají shora uvedený význam, jeden ze substituentů
T1 a T2 znamená XR3 a druhý B, kde XR3 a B mají shora uvedený význam.
Postup se provádí s výhodou za zahřátí, například při teplotě varu pod zpětným chladičem v inertním, s výhodou polárním rozpouštědle, například ethanolu, toluenu, dimethylformamidu, isopropanolu nebo acetonitrilu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat v případě substituéntů, zahrnutých pod podmínkami a) a b) také tak, že se uvede do reakce odpovídající shora uvedená sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V
kde
Ar, R1 a R2 mají shora uvedený význam a jeden ze substituentů (V)
T1 a T2 znamená XR3 a druhý znamená B za předpokladu, že v případě, že T2 znamená XR3, má T1 odlišný význam od aminoskupiny.
Postup je možno provádět za zahřátí, například při teplotě varu pod zpětným chladičem v inertním, s výhodou v polárním rozpouštědle, například ethanolu, acetonitrilu, isopropanolu, toluenu nebo dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat v případě substituentů, zahrnutých pod podmínky a) a b) tak, jak byly svrchu uvedeny také tak, že še uvede do reakce sloučenina obecného vzorce ArCHO š odpovídajícími sloučeninami obecných vzorců VI a V
(VI) (V) kde η p
Ar, R , a R mají shora uvedeny význam a jeden ze substituentů η p o p
T a T znamena XR a druhý B za předpokladu, že v případě že T znamena XRR, ma T význam odlišný od aminoskupiny.
Tento postup je nutno provádět za zahřátí reakčních složek, například při teplotě varu pod .zpětným chladičem v inertním, s výhodou polárním rozpouštědle, například ethanolu, acetonitrilu, isopropanolu, toluenu nebo dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat také reakcí sloučenin obecných vzorců VII a VIII
(VII)
-9CZ 279473 B6 (VIII) z2(chr7)wr3 kde
B, R1, R2, R3, R6 a R7 mají shora uvedený význam, jeden ze substituentů
Ί O
Z a Z znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, a druhý znamená 'skupinu -YH, Y~, OH nebo O-, kde Y má shora uvedený význam a v a w znamenají 0, 1 nebo 2 za předpokladu, že
i) v případě, že v znamená 2 a Z2 znamená skupinu YH nebo Y, potom Z1 může také znamenat dialkylaminoskupinu, například diméthylaminoskupinu nebo kvarterní amoniovou skupinu, například skupinu -NMe3 +I~ a ii) v případě, že Z2 znamená skupinu OH nebo O”, potom jeden ze symbolů v a w znamená O.
Reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle za přítomnosti zásady, například uhličitanu draselného nebo terciárního aminu, například triethylaminu. Anionty příslušných výchozích látek je možno vytvořit běžným způsobem. Příkladem sulfonyloxyskupiny může být alkylsulfonyloxyskupina, aralkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, například tosyloxyskupina nebo mesyloxyskupina.
Výchozí látky obecného vzorce VII, v němž Z1 znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu ve shora uvedeném významu, je možno získat známým způsobem, například z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IX
(ix) způsobem, obvyklým pro přeměnu skupiny OH na atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu. Sloučeniny obecného vzorce VIII, v nichž v = O, je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce X
-10CZ 279473 B6
(X) kde
Ί ' z R a B mají shora—uvedeny význam, se sloučeninou obecného vzorce XI
Ar
CO2R2 (xi)
C02 alkyl kde
Ar a R mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce IX, v němž v znamená 1 nebo 2, je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce XII
Ar
X^co2r2
O^X(CHR6)vOH (XII) kde v znamená číslo 1 nebo 2a
R2 a Ar mají shora uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce X veíshora uvedeném významu.
- > i
Sloučeniny obecného vzorce VII,-v nemz v znamena 2 a Z znamená -N(alkyl)2 nebo kvarterní amoniovou skupinu je možno získat tak, že se provádí Mannichova reakce při použití sloučeniny obecného vzorce XIII
-11CZ 279473 B6 (XIII)
formaldehydu a sekundárního aminu a popřípadě se reakční produkt uvede do reakce ještě s alkylhalogenidem. Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž Z1 znamená Y- nebo 0“ je možno získat známým způsobem. Například v případě, že Z1 znamená skupinu -OH nebo
Q
-NHR , je možno vytvořit anionty za přítomnosti silné zásady, například hydridu alkalického kovu jako hydridu sodíku nebo butyllithia. V případě, že Y znamená přímou chemickou vazbu, je možno připravit karbanionty z odpovídajících halogenovaných sloučenin, například při použití lithiumdiisopropylaminu nebo butyllithia.
Ve všech shora uvedených reakcích je možno určité skupiny chránit v případě, že by mohly být pozměněny za reakčních podmínek. Po ukončení reakce se potom ochranná skupina odstraní.
Sloučeniny obecného vzorce I mají jedno nebo větší počet asymetrických center a z tohoto důvodu jsou možné optické isomery a jejich směsi. Všechny isomery a jejich směsi spadají do oboru vynálezu. V případě výskytu směsí isomerů jako reakčních produktů je možno tyto isomery rozdělit standardním způsobem v případě, že je zapotřebí získat určitý isomer.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat ve volné formě nebo v případě potřeby jako adiční soli s kyselinami. Příkladem mohou být zejména soli s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, octovou, vinnou, citrónovou, fumarovou, jantarovou, malonovou, mravenčí , maleinovou nebo organosulfonovou, například methansulfonovou nebo p-tolylsulfonovou.
V případě, že výsledná látka obsahuje skupiny kyselé povahy, je možno tvořit soli také se zásadami, například s alkalickými kovy, jako sodíkem nebo amonné soli. Tyto soli sloučenin obecného vzorce I také spadají do oboru vynálezu.
V případě, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje substituenty zásadité povahy, je možno tvořit také kvarterní amoniové soli kvarternizací působením alkylačního činidla, například alkylhalogenidu nebo arylhalogenidu.
Výchozí látky, používané při provádění způsobu podle vynálezu, jsou známé nebo je možno je získat známým způsobem.
-12CZ 279473 B6
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I jako takovou nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Při výrobě farmaceutických prostředků je možno užít jakýkoliv vhodný nosič, který se v oboru užívá. Nosič může mít pevnou, kapalnou formu nebo může jít o směs pevné látky a kapaliny. Pevné nosiče jsou například prášky, směs s obsahem těchto nosičů se většinou zpracovává na tablety nebo na kapsle. Jako pevný nosič je možno užít také jednu nebo větší počet látek, které jsou současně chuťové látky, kluzné látky, látky, umožňující vznik roztoku nebo'suspenze, pojivá nebo látky, které napomáhají rozpadu tablet, popřípadě látky, které tablety povlékají. Práškované nosiče jsou obvykle jemně rozptýlené pevné látky, které je možno homogenně promísit se stejně jemně práškovanou účinnou složkou. V případě tablet se účinná složka mísí s nosičem ve vhodném poměru a získaná směs se potom lisuje na požadovaný tvar a rozměr. Prášky a tablety s výhodou obsahují 5 až 99, s výhodou 10 až 80 % hmot, účinné složky. Z pevných nosičů je k tomuto účelu možno užít uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, glukózu, laktózu, peptid, dextrin, škrob, želatinu, tragakantovou pryž, methylcelulózu, karboxylmethylcelulózu, vosk s nízkou teplotou tání a kakaové máslo. Pod pojmem prostředek se rozumí také takové lékové formy, v nichž účinná látka je nosičem opouzdřena za vzniku kapsle, v níž se účinná látka nachází jako taková nebo spolu s dalším nosičem.
Sterilní kapalné lékové formy zahrnují sterilní roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry.
Účinnou látku je možno rozpustit nebo uvést do suspenze v nosiči, přijatelném z farmaceutického hlediska, například ve sterilní vodě, sterilním organickém rozpouštědle nebo ve směsi těchto látek. Účinnou složku je často možno rozpustit ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném propylenglykolu s obsahem 10 až 75 % hmot, glykolu. Je možno také dispergovat jemně rozptýlenou účinnou složku ve vodném roztoku škrobu nebo sodné soli’ karboxymethylcelulózy nebo také ve vhodném oleji, například v arašídovém oleji.
Farmaceutické prostředky se s výhodou vyrábějí tak, že obsahují jednotlivou dávku nebo je prostředek uspořádán tak, aby jej bylo možno snadno dělit na díly, které obsahují jednotlivou dávku. Léková forma s obsahem jednotlivé dávky může být po těchto dávkách balena, například ve formě balených prášků nebo ampulí s obsahem jednotlivé dávky. Jednotlivou dávkou může být kapsle nebo tableta nebo větší počet kapslí nebo tablet. Množství účinné látky, kterou tato dávka obsahuje, je 10 až 500 mg nebo více, například 25 až 250 mg podle potřeby a podle účinnosti účinné složky. Léková forma může obsahovat také čistou účinnou látkú bez nosiče. Podle výsledků na pokusných zvířatech by dávka pro člověka byla v případě sloučeniny obecného vzorce I v rozmezí 5 až 500 mg denně podle účinnosti účinné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. Protože výsledné produkty jsou citlivé na působení světla, je žádoucí v průbě
-13CZ 279473 B6 hu syntézy sloučenin obecného vzorce I a po získání těchto látek pokud možno vyloučit působení světla.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2-[2-(imidazol-l-yl)-ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
a) Směs .7,5 g (0,02 molu) diethylesteru kyseliny 1,4-dihydro-
-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové, 2,44 g (0,03 molu) diethylaminhydrochloridu, 0,9 g (0,03 molu) paraformaldehydu, 35 ml ethanolu a 4 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 10 hodin. Potom se rozpouštědlo odpaří a odparek se dělí mezi zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou a směs ethylacetátu a diethyletheru. Kyselá vodná fáze se oddělí, alkalizuje se amoniakem a potom se provádí zpětná extrakce do etheru. Etherový extrakt se vysuší a odpaří sena olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek se nanese na sloupec 250 g oxidu hlinitého (Merc act I) a sloupec se promývá chloroformem, čímž se získají 4 g diethylesteru kyseliny 1,4-dihydro-6-methyl-2-(2-dimethylaminoethyl)-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylové, který stáním krystalizuje a potom se nechá překrystalizovat z 10 ml etheru, čímž se získá 1,8 g krystalického výsledného produktu.
b) Směs produktu ze stupně a) (2,15 g, 5 mmolu) se zahřívá s 2,72 g, 40 mmoly imidazolu a 50 ml chlorbenzenu 3 dny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se roztok zchladí, třikrát se promyje vodou, vysuší a odpaří. Odparek se nechá překrystalizovat z ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 61,6 % získá 1,4 g výsledného produktu o teplotě tání 195 až 198 °C. Tento produkt se uvede do suspenze v 5 ml ethanolu a přidá se 0,375 g kyseliny maleinové (5% přebytek), vznikne čirý roztok. Tento roztok se zchladí v „ledu, čímž dojde ke krystalizaci soli výsledné látky s kyselinou maleinovou. Tato sůl se oddělí filtrací, čímž se získá 1,55 g výsledné soli.
Po překrystalizování z 6 ml ethanolu se získá 1,3 g soli výsledného produktu o teplotě tání 140 až 141 °C.
Analýza pro C23H26 n4o6.c4h4o4
vypočteno 56,84 % C, 5,30 % H, 9,82 % N;
nalezeno 57,10 % C, 5,60 % H, 9,50 % N.
Příklad 2
Dimethylester 1,4-dihydro-2-[2-(1-imidazolyl)ethyl]-6-methy1-4- ( 2-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
Analogickým způsobem jako v příkladu 1b), se za nepřístupu světla uvede do reakce 1,61 g (4 mmoly) dimethylesteru kyseliny
1,4-dihydro-6-methyl-2-(2-dimethylaminoethyl)-4-(2-niťrofenyl)py-14CZ 279473 B6 ridin-3,5-dikarboxylové s 2,17 g (32 mmolů) imidazolu za přítomnosti 40 ml chlorbenzenu, čímž se získá 0,39 g výsledného produktu.
Tento produkt se uvede do suspenze ve 4 ml teplého isopropylalkoholu, přidá se 0,113 g, 1,05 ekvivalentu kyseliny maleinové a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, čímž se získá 0,46 g soli výsledného produktu s kyselinou maleinovou o teplotě tání 176 až 177 °C.
Analýza pro c2iH22N4°6.C4H4O4 vypočteno . 55,35 % C, 4,83 % H, 10,33 % N;
nalezeno 55,71 % C, 5,02 % H, 10,03 % N.
Příklad 3
Dimethylester kyseliny 2-[2-(1-benzimidazolyl)ethyl]-4-[2,3-dichlorfenyl]-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylové
Směs 2,14 g (5 mmolů) dimethylesteru kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-2-(2-dimethylaminoethyl)pyridin, 3,5-dikarboxylové, 2,36 g (20 mmolů) benzimidazolu, 0,75 g (5 mmolu) l,8-azabicyklo[5,4-0]-7-undecenu a 50 ml chlorbenzenu se zahřívá 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vzniklý roztok se potom zředí 50 ml chloroformu, promyje se vodou a potom se vysuší a odpaří do sucha. Získaný odparek se třikrát rozetře s teplým toluenem, čímž se získá 1,5 g výsledné látky. Tento produkt se uvede do suspenze ve 25 ml methylacetátu a potom se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž se vysráží
1,5 g hydrochloridu, který má po překrystalování ze směsi vody
a methanolu v poměru 1 : 1 teplotu tání 155 až 158 °C.
Analýza pro C25H23C12N2 jO4.HC1 . 1/2 h20
vypočteno 65,01 % C, 4,62 % H, 7, 70 % N;
nalezeno 54,96 % C, 4,46 % H, 7, 50 % N.
Příklad 4
Dimethylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-(2-( 2-methyl/l-imidazolyl/) ethyl ]-pyridin-3,5-dikarboxylové
Směs 2,14 g (5 mmolů) dimethylesteru kyseliny 4-(2,3-dichlorf enyl) -1,4-dihydro-6-methyl-2- (2-dimethylaminoethyl)pyridin-3,5-dikarboxylové, 1,64 g (20 mmol) 2-methylimidazolu, 0,75 g (5 mmolu) l,8-diazabicyklo[5,4-0]-7-undecenu a 50 ml chlorbenzenu se zahřívá 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se roztok zchladí, zředí se 25 ml chloroformu, promyje se 100 ml vody, vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na 50 g silikagelu (Act I) při použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt. Tento výsledný produkt se uvede do suspenze v 10 ml methanolu a suspenze se okyselí přidáním 0,5 g kyseliny maleinové (5% přebytek), čímž vznikne
-15CZ 279473 B6 čirý roztok, který se potom zředí 10 ml etheru, čímž se získá jako sraženina 1,65 g krystalického maleátu o teplotě tání 197 až 198 °C.
Analýza pro C22 h 23 ci2n3o4.c4h4o4 vypočteno 53,80 % C, 4,69 % H, 7,24 % N;
nalezeno 54,15 % C, 4,75 % H, 6,97 % N.
Příklad 5
Dimethylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2-[2- (1-imidazolyl)ethyl]-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylové
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 4, avšak místo 2-methylimidazolu se užije imidazol, čímž se výsledná látka získá ve formě maleátu o teplotě tání 180 až 182 °C.
Analýza pro C21H21N3C12°4 * C4H4°4 vypočteno 53,01 % C, 4,45 % H, 7,42 % N;
nalezeno 52,99 % C, 4,37 % H, 7,66 % N.
Příklad 6
Diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2-[2-(1-imidazolyl)-ethyl]-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
1,72 g (4 mmoly) diethylesteru kyseliny 1,4-dihydro-6-methyl-2-(2-dimethylaminoethyl)-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové , připraveného způsobem podle příkladu la), 1 ml methyljodidu a 20 ml methanolu se hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž se získá sklovitý produkt.
Tento produkt se rozpustí ve 20 ml chlorbenzenu a přidá se 2,17 g (32 mmolu) imidazolu. Směs se potom 13 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, chladí se přes noc na teplotu místnosti, potom se třikrát promyje vodou, vysuší a odpaří na 0,68 g pevné látky.
Vzorek se uvede do suspenze v 5 ml vroucího methanolu a potom se přidá ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové za vzniku kyselého roztoku. Tento roztok se chladí v ledu a potom se zředí 15 ml etheru. Výsledná sraženina se rozetře s ledem, výsledný produkt se oddělí a usuší, čímž se získá 0,82 g výsledné látky ve formě hydrochloridu se 1/4 H20 o teplotě tání 174 až 175 °C.
Analýza pro C23H40g . HC1 . 1/2 H2O vypočteno C 55,76 %, H 5,60 %, H 11,31 % N, nalezeno C 55,96 %, H 5,60 %, H 10,98 % N.
-16CZ 279473 B6
Příklad 7
Diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2-[2-(1-imidazolyl)-ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
a) Směs 7,5 g 0,02 molu diethylesteru kyseliny 1,4-diethylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové, 2,44 g, 0,03 molu diethylaminhydrochloridu,
0,9, 0,03 molu paraformaldehydu, 35 ml ethanolu a čtyři kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 10 hodin. Potom se rozpouštědlo odpaří a odparek se dělí mezi zředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou a směs ethylacetátu a diethyletheru. Kyselá vodná fáze se oddělí, alkalizuje se amoniakem a potom se provádí zpětná extrakce do etheru. Etherový extrakt se vysuší a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek se nanese na sloupec 250 g oxidu hlinitého (Měrek Act I) a sloupec se promývá chloroformem, čímž se získají 4 g diethylesteru kyseliny 1,4-dihydro-6-methyl-2- (2-dimethylaminoethyl )-4- ( 2-nitrof enyl )pyridin-3,5-di-karboxylové, který stáním krystalizuje a potom se nechá překrystalizovat z 10 ml etheru, čímž se získá 1,8 g krystalického výsledného produktu.
b) Směs produktu ze stupně a) (2,15 g, 5 mmol) se zahřívá s 2,72 g, 40 mmol imidazolu a 50 ml chlorbenzenu tři dny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se roztok zchladí, třikrát se promyje vodou, vysuší a odpaří. Odparek se nechá překrystalovat z ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 61,6 % získá 1,4 g výsledného produktu o teplotě táni 195 až 198 °C. Tento produkt se uvede do suspenze v 5 ml ethanolu a přidá se 0,375 g kyseliny maleinové (5% přebytek), vznikne čirý roztok. Tento roztok se zchladí v ledu, čímž dojde ke krystalizaci soli výsledné látky s kyselinou maleinovou. Tato sůl. se oddělí filtrací, čímž se získá 1,55 g výsledné soli.
Po překrystalování k 6 ml výsledného produktu o teplotě tání ethanolu se získá
140 až 141 °C.
1,3 g soli
Analýza pro C23H26N4O6 . C4H4O4 vypočteno C 56,84, H 5,30, N 9,82 % nalezeno C 57,10, H 5,60, N 9,50 %.
Příklad 8
Dimethylester. kyseliny 4- (2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-(2-( 2-methyl/l-imidazolyl/) ethyl ]pyridin-3,5-dikarboxylové
Směs 2,14 g, 5 mmol: dimethylesteru kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-2-( 2-dimethylaminoethyl )pyridin-3,5-dikarboxylové, 1,64 g, 20 mmol 2-methylimidazolu, 0,75, 5 mmol
1,8-diazabicyklo/5,4-0/-7-undecenu a 50 ml chlorbenzenu se zahřívá 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se roztok zchladí, vysuší a (Act I) zředí se 25 ml chloroformu, promyje se 100 ml vody, odpaří. Odparek;se chromatografuje na 50 g silikagelu při použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního
-17CZ 279473 B6 činidla, čímž se získá výsledný produkt. Tento výsledný produkt se uvede do suspenze v 10 ml methanolu a suspenze se okyselí přidáním 0,5 g kyseliny maleinové (5% přebytek), čímž vznikne čirý roztok, který se potom zředí 10 ml etheru, čímž se získá jako sraženina 1,65 g krystalického maleátu o teplotě tání 197 až 198 °C.
Analýza pro C22H23C12N3O4 . C4H4O4 vypočteno C 53,80, H 4,69, N 7,24 % nalezeno C 54,15, H 4,75, N 6,97 %.
Příklad 9
3-ethyl-5-methyldiester kyseliny 1,4-dihydro-2-(1-imidazolylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
a) 3-ethyl-5-methyldiester kyseliny 1,4-dihydro-2-hydroxy- methyl-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové (připravený tak, že se zahřívá v ethanolu methyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetát s ethyl-3-amino-4-hydroxykrotonátem) se uvede do reakce s thionylchloridem v dichlormethanu, čímž se získá
3-ethyl-5-methylester kyseliny 2-chlormethyl-l,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylové.
b) Produkt ze stupně a) se uvede do reakce s přebytkem imidazolu v isopropanolu za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 144 až 146 °C (hydrochlorid s 1/2 molekuly vody).
Příklady 10 až 14 .
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9 podle následujícího reakčního schématu při použití příslušných složek
HN^m
U/
-18CZ 279473 B6
R
CO2R2
čímž je možno získat následující sloučeniny Obecného vzorce Ia
příklad č. R R1 R2 r11/12 R13 -X3- t.t.(°c)
10 H -ťBu Et H,3-NO2 Me -ch2 150 až 156 (HC1 hemihydrát)
11 H Me Et H,2-C1 Me -ch2- 190
12 H ipr Et H,3-NO2 Me -ch2- 115 až 117 (HC1, ethanolový solvát)
13 H Me Et 2,3-diCl Me -ch2-
14 H Et Et H,3-NO2 Me -ch2- 132 až 137 (sůl
HC1.H2O)
Příklady 15 až 21
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 9b podle následujícího reakčního schéma, čímž je možno při použití příslušných výchozích látek získat sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce:
-19CZ 279473 B6
Tabulka
příkl. č. Ar R1 B t.t. (°C)
15 3-nitrofenyl Et nh2 174 až 175 (maleát)
16 pentafluorfenyl Me Me 200 až 208 (HC1)
17 2-trifluormethylfenyl Me Me 165 až 168 (sukcinát)
18 3-methy1thien-2-y1 Me Me 155 až 159 (sukcinát)
19 chinol-4-yl Me Me 153 až 156 (diHCl, H2O)
20 benzofurazan-4-yl Me Me 186,5 až 190 (HC1)
21 2-(difluormethoxy)f enyl Me Me 166 až 168
Příklad 22
5-ethyl-3-methyldiester kyseliny 1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-[(3-pyridyloxy)methyl]pyridin-3,5-dikarboxylové
3-ethyl-5-methylester kyseliny 2-chlormethyl-l,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrof enyl )pyridin-3,5-dikarboxylové se uvede do reakce se sodnou solí 3-hydroxypyridinu v tetrahydrofuranu, čímž se získá výsledná látka o teplotě tání 201 až 203 °C ve formě hydrochloridu.
Příklad 23
Diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-(3-pyridylmethylaminomethyl )pyridin-3,5-dikarboxylové
Obdobným způsobem jako v příkladu 7 se uvede do reakce
3,5-diethylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro
-20CZ 279473 B6 fenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové a pyridiniumperbromidhydrobromidem a potom se 3-aminomethylpyridinem za vzniku výsledné látky ve formě dihydrochloridu o teplotě tání 195 až 200 °C za rozkladu.
Analýza pro C25H28N4°6 · 2 HC1 . 0,5 H20 vypočteno C 53,39, H 5,55, N 9,99 % nalezeno C 53,4, H 5,6, N 9,9 %.
Příklad 24
Dimethylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)pyridin-3,5-dikarboxylové
Obdobným způsobem jako v příkladu 5 se uvede do reakce dimethylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové s fenyltrimethylamoniumperbromidem v tetrahydrofuranu a potom se sodnou solí 1,2,4-triazolidu za vzniku výsledné látky o teplotě tání 193 až 195 °C ve formě methansulfonátu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I kde
    Ar znamená fenyl, thienyl, benzofurazanyl nebo chinolyl, přičemž tyto skúpiny jsou popřípadě substituovány jedním až pěti substituenty ze skupiny atom halogenu, nižší halogenalkyl, alkoxyskupina a nitroskupina,
    12 - o,
    R a R , stejne nebo ruzne znamenají nižší alkylove zbytky,
    X znamená skupinu obecného vzorce i) nebo ii)
    -(CHR6)p - Y - (CHR7)q- |(i)
    -(CHR6)r - O -(ii)
    -21CZ 279473 B6 kde ' fí
    Y znamena skupinu NR nebo přímou chemickou vazbu, r znamená celé číslo 0,1 nebo 2 p a q znamenají celá čísla 0, 1 nebo 2, za předpokladu, že p a q neznamenají současně O v případě, že Y znamená přímou chemickou vazbu,
    R , R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl,
    O
    R znamena ímidazolyl, triazolyl, pyridyl nebo benzimidazolyl, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány nižším alkylovým zbytkem,
    B znamená nižší alkyl nebo aminoskupinu, pojem nižší ve spojení s alkylovou skupinou nebo s alkoxyskupinou znamená skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin.
  2. 2. Derivát kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je 3-ethyl-5-methyldiester kyseliny l,4-dihydro-2-(imidazol-l-ylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Derivát kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je 3-ethyl-5-methyldiester kyseliny 1,4-dihydro-2- (imidazol-l-ylmethyl) -6-methyl-4- ( 2-trifluormethylfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Derivát kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je 3-ethyl-5-methyldiester kyseliny 1,4-dihydro-4-(4-benzo-furazanyl)-2-(imidazol-l-ylmethyl)-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylové.
  5. 5. Derivát kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 3,5-dimethylester kyseliny
    4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2-(imidazol-l-ylmethyl)-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylové.
  6. 6. Derivát kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného ; vzorce I podle nároku 1, kterým je 3-ethyl-5-methyldiester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydro-2-(imidazol-l-yl: methyl)-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylové.
CS855922A 1984-08-17 1985-08-15 Deriváty kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové CZ279473B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848421039A GB8421039D0 (en) 1984-08-17 1984-08-17 Heterocyclic compounds
GB858515751A GB8515751D0 (en) 1985-06-21 1985-06-21 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ592285A3 CZ592285A3 (en) 1995-02-15
CZ279473B6 true CZ279473B6 (cs) 1995-05-17

Family

ID=26288137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855922A CZ279473B6 (cs) 1984-08-17 1985-08-15 Deriváty kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5068337A (cs)
EP (1) EP0172029B1 (cs)
JP (1) JPH0680053B2 (cs)
KR (1) KR930000167B1 (cs)
AR (1) AR241417A1 (cs)
AT (1) ATE61055T1 (cs)
AU (1) AU587388B2 (cs)
CA (1) CA1310011C (cs)
CZ (1) CZ279473B6 (cs)
DE (1) DE3581858D1 (cs)
DK (1) DK374185A (cs)
ES (1) ES8604564A1 (cs)
FI (1) FI89166C (cs)
GB (1) GB2168969B (cs)
GR (1) GR851819B (cs)
HU (1) HU194868B (cs)
IE (1) IE58706B1 (cs)
IL (1) IL75943A (cs)
MY (1) MY101736A (cs)
NZ (1) NZ212956A (cs)
PH (1) PH26049A (cs)
PT (1) PT80956B (cs)
SU (1) SU1486059A3 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1267416A (en) * 1985-06-17 1990-04-03 Ila Sircar 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5075324A (en) * 1986-12-24 1991-12-24 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. Aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical composition containing them
GB8729471D0 (en) * 1987-12-17 1988-02-03 Wyeth John & Brother Ltd New crystal form
JPH0286981A (ja) * 1988-09-22 1990-03-27 Aisin Seiki Co Ltd ロータリ圧縮機
US5616591A (en) * 1992-03-27 1997-04-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted quinoline derivatives
DE4233601A1 (de) * 1992-10-06 1994-04-07 Bayer Ag 3-substituierte Chinolin-5-carbonsäuren
EP0974663A1 (en) * 1993-06-25 2000-01-26 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase A2, inhibitors thereof and use of same in diagnosis and therapy
LV12200B (lv) * 1997-07-03 1999-04-20 Gunārs DUBURS Antidiabētisks līdzeklis
MXPA03005885A (es) * 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Procedimiento para fabricar maleato de amlodipina.
MXPA03004920A (es) * 2001-02-14 2003-09-05 Warner Lambert Co Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz.
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2639257A1 (de) * 1976-09-01 1978-03-02 Bayer Ag Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
DE2738153A1 (de) * 1977-08-24 1979-03-08 Bayer Ag 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
DE2844595A1 (de) * 1978-10-13 1980-04-30 Bayer Ag Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
SE8105230L (sv) * 1981-09-03 1983-03-04 Haessle Ab Nya dihydropyridiner
DE3269219D1 (en) * 1981-11-17 1986-03-27 Fisons Plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
PH19166A (en) * 1982-09-04 1986-01-16 Pfizer Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use
PT77842B (en) * 1982-12-21 1986-05-05 Pfizer Process for preparing dihydropyridines
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
GR851819B (cs) 1985-11-26
FI89166B (fi) 1993-05-14
DE3581858D1 (en) 1991-04-04
GB2168969B (en) 1987-09-03
ES8604564A1 (es) 1986-02-01
AU587388B2 (en) 1989-08-17
KR930000167B1 (ko) 1993-01-11
GB2168969A (en) 1986-07-02
GB8520485D0 (en) 1985-09-18
SU1486059A3 (ru) 1989-06-07
PT80956A (en) 1985-09-01
DK374185A (da) 1986-02-18
EP0172029A1 (en) 1986-02-19
AU4572685A (en) 1986-02-20
KR870002122A (ko) 1987-03-30
ATE61055T1 (de) 1991-03-15
JPH0680053B2 (ja) 1994-10-12
NZ212956A (en) 1988-09-29
FI853103L (fi) 1986-02-18
HUT40106A (en) 1986-11-28
IE58706B1 (en) 1993-11-03
AR241417A1 (es) 1992-07-31
CZ592285A3 (en) 1995-02-15
IL75943A (en) 1988-12-30
HU194868B (en) 1988-03-28
JPS6157578A (ja) 1986-03-24
PT80956B (pt) 1987-12-30
PH26049A (en) 1992-01-29
EP0172029B1 (en) 1991-02-27
DK374185D0 (da) 1985-08-16
FI853103A0 (fi) 1985-08-13
IE851860L (en) 1986-02-17
US5068337A (en) 1991-11-26
ES546189A0 (es) 1986-02-01
IL75943A0 (en) 1985-12-31
CA1310011C (en) 1992-11-10
FI89166C (fi) 1993-08-25
MY101736A (en) 1992-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279473B6 (cs) Deriváty kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
US3852279A (en) 7-substituted -3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-substituted-2h- pyrazolo (4,3-c)pyridines
US4670449A (en) Dihydropyridines
CS235334B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
US4788205A (en) Dihydropyridine anti-allergic and antiinflammatory agents
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
AU640208B2 (en) Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents
EP0371805A2 (en) Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
EP0230035B1 (en) Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines
US4900750A (en) 1.4-Dihydropyridines
US4555519A (en) Thromboxane synthetase enzyme inhibiting N-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]pyridinecarboxamides
US4782064A (en) 2-heteroaryl-alkyl-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones
EP0233015B1 (en) 1,4-Dihydropyridines
US4757080A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
MORITA et al. Syntheses and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. III
JPH07118266A (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
US4697021A (en) 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarbonitriles, intermediates for cardiotonic agents
US4657915A (en) 1,6-naphthyridine-2(1H)-ones and their use as cardiotonic agents
US4716170A (en) 5-[1H-(5-membered-N-aromatic heteryl)-1-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones and their cardiotonic use
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
PL168498B1 (pl) Sposób wytwarzania imidazolilometylo-pirydyn