FI89166B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska foereningar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska foereningar Download PDF

Info

Publication number
FI89166B
FI89166B FI853103A FI853103A FI89166B FI 89166 B FI89166 B FI 89166B FI 853103 A FI853103 A FI 853103A FI 853103 A FI853103 A FI 853103A FI 89166 B FI89166 B FI 89166B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
methyl
defined above
dihydro
Prior art date
Application number
FI853103A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI89166C (fi
FI853103L (fi
FI853103A0 (fi
Inventor
John Leheup Archibald
Terence James Ward
Albert Opalko
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848421039A external-priority patent/GB8421039D0/en
Priority claimed from GB858515751A external-priority patent/GB8515751D0/en
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of FI853103A0 publication Critical patent/FI853103A0/fi
Publication of FI853103L publication Critical patent/FI853103L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89166B publication Critical patent/FI89166B/fi
Publication of FI89166C publication Critical patent/FI89166C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

! 89166
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä hete-5 rosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on farmaseuttista aktiivisuutta, tarkemmin sanottuna 1,4-dihyd-ropyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava 1 Ar 10 R 02C C02R2 i T (i)
B A
H
15 jossa
Ar on fenyyli, joka on substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on N02, Cl, F, CF3 tai 0CHF2, tai Ar on 4-kinolyyli tai bentsofuratsan-4-yyli, 20 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin 1-6 hiiliatomia sisältäviä, mahdollisesti metoksisubsti-tuoituja alkyyliryhmiä, A on ryhmä, jolla on kaava -XR3, jossa X on -CH2-, -CH2CH2-, -CH20- tai CH2NHCH2-ryhmä ja R3 on 1-imidatsolyyli, 25 1-bentsimidatsolyyli, 3-pyridyyli tai 1,2,4-triatsol-l- yyli, jolloin kukin näistä ryhmistä on mahdollisesti substituoitu metyyliryhmällä, ja B on CH3 tai NH2, tai niiden suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle 30 on tunnusomaista, että (i) yhdisteet, joilla on kaavat 2 Λ' O ^ te 1 Ar R 0-C. J 2
2 ^C02R
NH3 ja 2
T O O T
5 <IJ) (HI) (IV) joissa kaavoissa Ar, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt ja toinen ryhmistä T1 ja T2 on A ja toinen on B, jolloin A on 10 edellä määritelty ja B on CH3, saatetaan reagoimaan keskenään, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste; tai (ii) yhdiste, jolla on kaava 15 1 Ar
R °2C O
(II) τ'Άο 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ^c° R2 25 \ 1 (V) h2n t2 30 joissa kaavoissa Ar, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt ja toinen ryhmistä T1 ja T2 on A ja toinen on B, jolloin A ja B ovat edellä määritellyt edellyttäen, että kun T2 on A, T1 on muu kuin amino, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste; tai 35 (iii) yhdisteet, joilla on kaavat
II
3 89166
ArCHO, R1°2Cv ^C02R2 ja 5 Λ T 0 NH2 T2 (VI) (V) joissa kaavoissa Ar, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt ja 10 toinen ryhmistä T1 ja T2 on A ja toinen B, jolloin A ja B ovat edellä määritellyt edellyttäen, että kun T2 on A, T1 ei voi olla amino, saatetaan reagoimaan keskenään, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste; tai (iv) yhdiste, jolla on kaava 15
Ar R °2C v^nN-'C0->r2 I F <vin B (CH2) γΖ1 20 |
H
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 HR3, HOR3 tai H2NCH2R3 (Villa) (VHIb) (Ville) tai sen anionin kanssa, joissa kaavoissa B, R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, Z1 on halogeeni tai sulfonyyliok-30 siryhmä ja v on 1 tai 2 edellyttäen, että (a) kun v on 2, Z1 voi myös olla dialkyyliamino- tai kvaternaarinen ammoniumryhmä, ja (b) kun käytetään kaavan VHIb tai Ville mukaista yhdistettä, v on 1, tai 35 (v) edellä määritelty kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen lisäämällä happoa tai 4 c 9166 happoadditiosuola tehdään emäksiseksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste; tai (vi) edellä määritelty kaavan I mukainen yhdiste, jossa on emäksinen substituentti, muutetaan kvaternaari-5 seksi ammoniumsuolakseen reaktiolla alkyloivan aineen kanssa.
Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on farmaseuttista aktiivisuutta, erityisesti antihypertensiivistä ja/tai hypotensiivistä aktiivisuutta testattuna lämminverisillä 10 eläimillä ja sen vuoksi niitä voidaan käyttää korkean verenpaineen hoitoon. Lisäksi, koska kaavan I mukaiset yhdisteet vastustavat kalsiumin kulkeutumista soluun, ne ovat myös suonia laajentavia aineita ja käyttökelpoisia sydämen erilaisten tilojen hoidossa, kuten sydänkohtauk-15 sissa, angina pectoris -oireyhtymässä, sydämen rytmihäiriöissä, sydämen liikakasvussa ja sepelvaltimon kouristuksessa. Edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet myös ehkäisevät verihiutaleiden aggregoitumista ja ehkäisevät trom-boksaanisyntetaasia. Nämä jälkimmäiset aktiivisuudet yh-20 dessä antihypertensiivisten ominaisuuksiensa kanssa tekevät yhdisteistä potentiaalisesti hyvin käyttökelpoisia sydänverisuonihäiriöiden, erityisesti verisuonitukosten hoidossa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antihypertensiivis-25 tä aktiivisuutta kokeiltiin seuraavalla vakiomenetelmillä:
Spontaanisti hypertensiivisten uros- ja naarasrot-tien verenpaineet mitataan 37 °C:n vakiolämpötilakopeissa häntämuhvin avulla. Rottia, joiden systoliset paineet ovat alle 155 mmHg, ei käytetä. Rottaryhmille annostellaan suu-30 hun testattavaa ainetta sopivassa vehikkelissa tai pelkkää vehikkeliä. Systoliset paineet merkitään muistiin ennen annostelua ja valittuina ajankohtina annostelun jälkeen. Sydämen lyöntitiheydet saadaan häntävaltimopulsseista. Tulokset analysoidaan tilastollisesti 2-tievarianssiana-35 lyysin avulla (ryhmän sisäisesti).
li 5 39166 Tässä menetelmässä keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden edustajilla saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt tulokset.
5 Yhdiste Annostaso Verenpaine (mol/kg % annostusta edel- p.o.) tävästä tasosta (aika t annostuk sen jälkeen) 10 t = 2 h 6 h 24 h 1.4- dihydro-2-(lmidatsol- 0,15 42 % 46 % 85 % 1-yyllmetyyll)-6-metyyli- 0,03 48 % 62 % 105 % 4- (3-nitrofenyyli)pyri- 0,003 65 % 70 % 83 % 15 diini-3,5-dikarboksyyli-hapon 3-etyyli-5-metyyli-dlesteri 1.4- dihydro-2-[2-(Imi- 0,15 35 % 42 % 74 % 20 datsol-l-yyli)-etyyli]-6- 0,03 63 % 99 % 105 % metyyli-4-(2-nitrofenyy- 11)pyridiniini-3,5-dikar-boksyylihapon dietyyli-esteri 25
Kalsiumia vastustava aktiivisuus osoitettiin tutkimalla lääkevaikutusta eristetyn rotan porttilaskimon reaktioon kalsiumionipitoisuuden lisääntymiseen in vitro. Tässä kokeessa tarvittiin moolaarinen pitoisuus 2 x 10~7 M 30 1,4-dihydro-2-(imidatsol-l-yylimetyyli)-6-metyyli-4-(3- nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 3-etyyli-5-metyyliesteriä vähentämään reaktiota 50 prosentilla.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden kyky ehkäistä verihiutaleiden aggregoitumista tutkittiin Fantl'n, Australian 35 J. Exp. Biol. Med. Sei. 45 (1967) 355 - 362, menetelmän muunnelmalla.
Koska hiutaleiden aggregoituminen on lähtöaskel veritulpan muodostumisessa, ollaan sitä mieltä, että yhdisteet, jotka estävät aggregoitumista tai vähentävät hiu-40 taleiden tarttumista, voivat estää valtimon kovettumis-prosessin alkamisen. Lääkkeiden vaikutus tarttumiseen mitataan runsaasti hiutaleita sisältävästä plasmasta, joka 6 89166 sisältää pienen määrän arakidonihappoa, joka merkittävästi lisää aggregoitumista in vitro ja saattaa olla fysiologinen aine tekemään sen in vivo. Käytetty varsinainen koemenetelmä kuvataan seuraavassa.
5 Uuden Seelannin valkeat kanit (2,5 - 3 kg) nukute taan 30 - 40 mg/kg:n natriumpentobarbitoniruiskeella korvan reunalaskimon tietä. Pään valtimo kanyyloidaan ja verta otetaan (100 - 150 ml) 50 ml:n ruiskuihin, jotka sisältävät 3,8 % natriumsitraattia (veri/sitraattisuhde 10 9:1).
Veri sentrifugoidaan kiihtyvyydellä 200xg (1 500 rpm) kymmenen minuutin ajan 5 °C:ssa ja runsaasti hiutaleita sisältävä plasma (PRP) poistetaan. Sitten hiutaleita pidetään huoneen lämpötilassa kierretulppaisessa muovises-15 sa sentrifugiputkessa kokeen keston ajan.
Käytetään kaksoiskanavaista hiutaleaggregometriä (HU-aggregometri, A. Browne Ltd, Leicester, UK). 1,0 ml:n PRP-näytteitä esilämmitetään 5-10 minuutin ajan ja niitä sekoitetaan jatkuvasti kierrosnopeudella 1 100 rpm. Aggre-20 goituminen aiheutetaan lisäämällä PRP-näytteeseen 250 μΜ arakidonihappoa (8 μ1:η tilavuus). Aggregometrin teho säädetään maksimille ja piirturin herkkyys muutetaan antamaan koko asteikon poikkeama tälle arakidonihapporeaktiolle.
Vertailureaktiot merkitään muistiin maksimipoik-25 keamana, joka on saatu 250 μΜ arakidonihapon lisäyksen jälkeen.
PRP-näytteitä esi-inkuboidaan yhden minuutin ajan testattavien yhdisteiden kanssa, jota seuraa arakidonihapon lisääminen. Maksimipoikkeama arakidonihapon lisäämisen 30 jälkeen merkitään sitten muistiin. Kaikki lääkkeet seulotaan aluksi tasolla 10'4 M (loppupitoisuus), s.o. 10 μΐ lääkkeen 1 x 10'2 M varastoliuosta liuotettuna tislattuun veteen lisätään PRP:hen.
Dazoxiben-valmistetta,tromboksaanisyntetaasi-inhi-35 biittoria [Randall, M.J. et ai., Research 23 (1981) 145 - I .
7 89166 162] käytetään positiivisena kontolllna ja kalkkia testattavia aineosia verrataan Dazoxibeniin. Testattavan yhdisteen aktiivisuus ilmaistaan suhteena IC50 Dazoxiben/-IC50 koe, jossa IC50 on annos, joka tarvitaan ehkäisemään 5 arakidonihapon aiheuttama aggregoituminen 50-%risesti.
Mitä suurempi suhde, sitä tehokkaampi yhdiste Dazoxibeniin verrattuna.
Yhdiste Verihiutaleiden aggre- 10 goitumisen ehkäisy tehosuhde (Dazoxiben = 1) 15 l,4-dihydro-2-[2-(imidatsol -1-yyli)etyyli]-6-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)pyridiini- 0,79 3,5-dikarboksyylihapon dietyyliesteri 20 1.4- dihydro-2-(imidatsol-1- yylimetyyli)-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5- 1,2 dikarboksyylihapon 3-etyyli- 25 5-metyylidiesteri 1.4- dihydro-2-[2-(lmidatsol- 1-yyli)-etyyli]-6-metyyli-4- (2-nitrofenyyli)-pyridiini- 1,64 30 3,5-dikarboksyylihapon dimetyyliesterl 1.4- dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-[(3-pyridyyli- 35 oksi)metyyli]pyridiini-3,5- 1,1 dikarboksyylihapon 5-etyyli- 3-metyylidiesteri 40 Yhdisteet, joilla on tromboksaanisyntetaasia ehkäi sevää aktiivisuutta, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai ehkäistäessä sairauksia, jotka reagoivat tromboksaanisyn-tetaasin ehkäisyyn, erityisesti sydänverisuonihäiriöitä, kuten verisuonitukosta, valtimonkovetustautia, aivojen ve-45 renkiertohäiriöitä, ja angina pectoris -oireyhtymää, ää-reisverisuonitauteja ja migreeniä.
β 89166
Kaavan Ι mukaisten yhdisteiden kykyä ehkäistä trom-boksaanituotantoa tutkittiin seuraavalla vakiokokeella: a) Tromboksaanien muodostaminen
Verta (noin 75 ml) saadaan nukutetulta kanilta ja 5 sentrifugoidaan kiihtyvyydellä 200xg kymmenen minuutin ajan, jolloin saadaan runsaasti hiutaleita sisältävää plasmaa (PRP). PRP-näytettä inkuboidaan kymmenen minuutin ajan 37 °C:ssa vehikkelin tai lääkkeen läsnä ollessa. Hiutaleiden aggregoituminen aiheutetaan lisäämällä adenosii-10 nidifosfaattia ja adrenaliinia. Putkia inkuboidaan kolmen minuutin ajan, sentrifugoidaan kiihtyvyydellä 10 OOOxg kolmen minuutin ajan ja 50 ml:n näyte supernatantista otetaan tromboksaani B2 (TxB2) radioimmunokoetta varten.
b) TxB2 : n radioimmunokoe 15 Kokonaisinkubointitilavuus on 150 μΐ, joka sisäl tää 50 μΐ 3H-TxB2:ta (0,005 pCi), 50 μΐ näytettä tai autenttista TxB2:ta määrän 5 - 300 pg putkea kohti kontrollina ja 50 μΐ kanin TxB2-antiseerumia (pitoisuutena, joka sitoo 50 % H-TxB2:sta). Yhden tunnin inkuboinnin jälkeen 20 huoneen lämpötilassa putkia inkuboidaan edelleen 16 - 20 tunnin ajan 4 °C:ssa. Sitten putkiin lisätään 1 ml dekst-raanilla päällystettyä hiiltä ja putkia inkuboidaan edelleen jäiden päällä kymmenen minuutin ajan. Inkuboinnin jälkeen näytteitä sentrifugoidaan kiihtyvyydellä 10 OOOxg 25 kymmenen minuutin ajan ja 500 ml supernatanttia lisätään 5 ml:aan tuikeseosta. Radioaktiivisuuden mittaaminen supernatantista määrittelee vasta-aineen sitoman 3H-TxB2:n määrän. Leimaamattoman TxB2:n määrä näytteessä määritetään sitten lineaariselta vakiokäyrältä.
30 Yllä mainitussa kokeessa esimerkkien 1, 2 ja 5 yh disteillä saatiin IC50-arvot 5,0, 2,3 ja vastaavasti 12,3 μΜ. Samassa kokeessa antihypertensiivisellä aineella nife-dipiinillä oli IC50 > 1 000 μΜ. ICS0-arvot esittävät lääkepitoisuuksia, joilla saadaan 50-prosenttinen TxB2:n eh-35 käisy.
Il : 9 89166
Joillakin kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös todettu olevan fosfolipaasia A2 (PLA2) ehkäisevää aktiivisuutta ja sen vuoksi niitä voidaan myös käyttää tulehduksia ehkäisevinä ja allergiaa ehkäisevinä aineina. Erityi-5 sen mielenkiintoisia tämän aktiivisuutensa vuoksi ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ar tarkoittaa fenyy-liä, jossa on 2-nitrosubstituentti. Esimerkiksi esimerkin 2 mukainen yhdiste tuotti 77-%risen PLA2-aktiivisuuden ehkäisyn pitoisuutena 100 μΜ. PLA2-aktiivisuus tutkittiin 10 menetelmällä, joka perustuu julkaisussa Franson, R.C., kappale 12., Intracellular Metabolism of Ingested Phospholipids. Liposomes: from Physical Structure to Therapeutic Applications. North-Holland Biomedical Press, 1981, s.
349 - 380, esitettyyn menetelmään ja käsittää E. coli kal-15 von fosfolipidien hydrolyysin mittaamisen ja vapaan (1-14C]-öl jyhapon irrottamisen fosfolipidien C-2-asemasta ihmisen hiutale-PLA2:n avulla.
Esillä olevan keksinnön mukaiset menetelmät ovat tunnettuja tai analogisia tunnettujen menetelmien kanssa; 20 katso esimerkiksi Drugs of the Future, Voi. VI, no. 7, 1981 s. 427 - 440.
Menetelmävaihtoehdon (i) mukainen menetelmä suoritetaan mukavasti kuumentamalla esim. palautusjäähdyttäen inertissä liuottimessa, edullisesti polaarisessa liuotti-25 messa, kuten etanolissa, tolueenissa, dimetyyliformamidis-sa, isopropanolissa tai asetonitriilissä.
Menetelmävaihtoehdon (ii) mukainen menetelmä voidaan mukavasti suorittaa kuumentamalla esim. palautusjäähdyttäen inertissä liuottimessa, edullisesti polaarisessa 30 liuottimessa, kuten etanolissa, asetonitriilissä, isopropanolissa, tolueenissa tai dimetyyliformamidissa.
Menetelmävaihtoehdon (iii) mukainen menetelmä voidaan suorittaa kuumentamalla reagoivia aineita esim. palautusj äähdyttäen inertissä liuottimessa, edullisesti po-35 laarisessa liuottimessa, kuten etanolissa, asetonitriilis- 10 891 66 sä, isopropanolissa, tolueenissa tai dimetyyliformamidis-sa.
Menetelmävaihtoehdon (iv) mukainen reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa emäksen, esim. K2C03:n tai 5 tertiaarisen amiinin, esim. trietyyliamiinin, läsnä olles sa. Tarvittavien lähtöaineiden anionit voidaan muodostaa tavallisilla alalla tunnetuilla menetelmillä ja saattaa reagoimaan. Esimerkkejä sulfonyylioksiryhmistä ovat alkyy-li- tai aralkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmät, esim.
10 tosyylioksi tai mesyylioksi.
Kaavan VII mukaiset lähtöaineet, joissa Z1 on halogeeni tai yllä mainittu sulfonyylioksi voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. vastaavista yhdisteistä, joilla on kaava 15 r1°2Cv^O:02r2
1 I
/\N^^(CH2)vOH
20 I
H UX) OH:n halogeeniksi tai sulfonyylioksiryhmäksi muuttamiseen tunnetuilla menetelmillä.
25 Kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa v on 1 tai 2, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava
Ar 2
XC02R
(XII)
O (CH2)v0H
jossa v on 1 tai 2 ja Ar ja R2 ovat edellä määritellyt, 35 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava li il 89166 r,°2c \ (X) 5 B NH2 jossa R1 ja B ovat edellä määritellyt.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa v on 2 ja Z1 on -N(alkyyli)2 tai kvaternaarinen ammoniuniryhmä, voi-10 daan valmistaa suorittamalla Mannich'in reaktio yhdisteelle, jolla on kaava
Ar r1°2C V^Snv'C0?r2 I i
15 B CH
I (xiii)
H
mukaiselle yhdisteelle käyttämällä formaldehydiä ja sekundaarista amiinia ja tarvittaessa saattamalla yhdiste rea-20 goimaan alkyylihalogenidin kanssa.
Missä tahansa edellä mainitussa reaktiossa reaktiiviset substituenttiryhmät voidaan suojata, jos ne ovat herkkiä reaktio-olosuhteille, ja suojaus poistaa jälkeenpäin.
25 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yksi tai useam pia asymmetrisiä keskuksia ja sen vuoksi optiset isomeerit ja niiden seokset ovat mahdollisia. Kaikki tällaiset isomeerit ja niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Mikäli jokin reaktioprosessi tuottaa tällaisten iso-30 meerien seoksia, voidaan soveltaa vakioerotusmenetelmiä tietyn isomeerin erottamiseksi.
Missä tahansa edellä mainituista reaktioista kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää vapaana emäsmuotona tai haluttaessa happoadditiosuolana. Esimerkkeihin tällai-35 sista suoloista kuuluvat suolat farmaseuttisesti hyväksyt- 12 391 66 tavien happojen kanssa, kuten kloorivety-, bromivety-, jo-divety-, rikki-, fosfori-, typpi-, etikka-, sitruuna-, viini-, fumaari-, meripihka-, maloni-, muurahais-, male-iinihapon kanssa, tai organosulfonihappojen, kuten metaa-5 nisulfoni- tai p-tolyylisulfonihappojen, kanssa.
Kun happamia substituentteja on läsnä, on myös mahdollista muodostaa suoloja emästen kanssa, esim. alkalime-talli- (kuten natrium-) tai ammoniumsuoloja. Tällaiset kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat kuuluvat tämän kek-10 sinnön piiriin.
Kun emäksisiä substituentteja on läsnä, silloin kvaternaarisia ammoniumsuoloja voidaan muodostaa kvater-noimalla alkyloivan aineen kanssa, kuten alkyyli tai al-kyylihalogenidien kanssa.
15 Lähtöaineet tässä kuvattuihin menetelmiin ovat tun nettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien mukaan.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suo-20 lija voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa.
Farmaseuttisiin koostumuksiin voidaan käyttää mitä tahansa alalla tunnettua sopivaa kantaja-ainetta. Tällaisessa koostumuksessa kantaja-aine voi olla kiinteä, nestemäinen tai kiinteän ja nesteen seos. Kiinteän muodon koos-25 tumuksiin kuuluvat jauheet, tabletit ja kapselit. Kiinteä kantaja-aine voi olla yksi tai useampi aine, joka myös voi toimia makua antavana aineena, voiteluaineena, liuotus-apuaineena, suspendointlaineena, sideaineena tai tabletin hajottavana aineena; se voi myös olla kapselolntiaine. 30 Jauheissa kantaja-aine on hienojakoinen kiinteä aine, joka on seoksessa hienojakoisen aktiivisen aineosan kanssa. Tableteissa aktiivinen aineosa sekoitetaan kantaja-aineeseen, jolla on tarpeelliset sitomisominaisuudet sopivissa suhteissa, ja muodostetaan haluttuun muotoon ja kokoon. 35 Jauheet ja tabletit sisältävät edullisesti 5-99, edulli-
Il : 13 89 1 66 senunin 10 - 80 % aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantaja-aineita ovat magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tra-gantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloo-5 sa, alhaalla sulava vaha ja kaakaovoi. Termiin "koostumus" on tarkoitus sisältyä aktiivisen aineosan muodostaminen kapseloiva aine kantaja-aineena, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiivinen aineosa (muun kantaja-aineen kanssa tai ilman sitä) on kantaja-aineiden ympäröimä, jotka tällöin 10 ovat siihen yhteydessä. Samalla tavalla siihen kuuluvat muut kapselit.
Steriileihin nestemäisiin koostumuksiin kuuluvat steriilit liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit ja eliksiirit.
15 Aktiivinen aineosa voidaan liuottaa tai suspendoida farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen, kuten steriiliin veteen, steriiliin orgaaniseen liuottimeen tai molempien seokseen. Aktiivinen aineosa voidaan usein liuottaa sopivaan orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi 20 propyleeniglykolin vesiliuos, joka sisältää 10 - 75 pai-no-% glykolia, on yleensä sopiva. Muita koostumuksia voidaan tehdä dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen aineosa tärkkelyksen tai natriumkarboksimetyyliselluloosan vesi-liuokseen tai sopivaan öljyyn, esimerkiksi arakkiöljyyn. 25 Edullisesti farmaseuttinen koostumus on yksikköan- nosmuodossa, koostumus on edelleen jaettu yksikköannok-siin, jotka sisältävät summittaiset annokset aktiivista aineosaa; yksikköannosmuoto voi olla pakattu koostumus pakkauksen sisältäessä tietyt määrät koostumuksia esimer-30 kiksi pakattuja pulvereita tai lääkepulloja tai ampulleja. Yksikköannosmuoto voi olla kapseli tai tabletti itse tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näistä pakatussa muodossa. Aktiivisen aineosan määrä koostumuksen yksikkö-annoksessa voi vaihdella tai se voidaan säätää määrään 10 35 - 500 mg tai enemmän, esim. 25 - 250 mg, riippuen tietystä 14 891 66 tarpeesta ja aktiivisen aineosan aktiivisuudesta. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää ilman kantaja-ainetta, jolloin yhdisteet ovat yksikköan-nosmuodossa. Eläintutkimusten tuloksiin perustuen annos-5 alue ihmisten hoidossa käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä annos voi olla 5 - 500 mg päivää kohti riippuen yhdisteen aktiivisuudesta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Koska lopputuote voi olla herkkä valolle, valo pitäisi sulkea pois 10 milloin tahansa mahdollista keksinnön yhdisteitten synteesin aikana ja sen jälkeen.
Esimerkki 1 1,4-dihydro-2-(imidatsol-l-yylimetyyli)-6-metyyli- 4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon3-etyy-15 li-5-metyylidiesteri
Seosta, joka sisälsi metyyli 2-(3-nitrobentsylidee-ni)asetoasetaattia (2,5 g, 0,01 moolia), etyyli-4-(imidat-sol-l-yyli)asetoasetaattia (3 g, 50-%:inen ylimäärä), etanolia (20 ml) ja väkevää 0,880 ammoniakkia (1 ml), sekoi-20 tettiin yhden tunnin ajan ja kuumennettiin palautusjääh dyttäen viiden tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin alumiinioksidilla (Act I, neutraali, 120 g) käyttäen aluksi CHCl3:a eluenttina sivutuotteiden poistamiseksi ja sitten 10-25 %:ista MeOHra CHCl3:ssa otsikkoyhdisteen eluoimiseksi.
Tämän käsittely etanolilla käyttäen etanolista HCl:a tuotti hydrokloridin, otsikkoyhdisteen hemihyd-raattisuolan, sp. 144 - 146 °C.
Analyysi yhdisteelle C21H22H406.HC1.%H20: 30 Laskettu: C, 53,45; N, 5,13; N, 11,87 %.
Saatu: C, 53,46; H, 4,86; N, 11,67 %.
15 891 66
Esimerkki 2 1,4-dihydro-2- [2-( imidatsol-l-yyli )-etyyli] -6-me-tyyli-4-( 2-nitrofenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dietyyliesteri 5 a) Seosta, joka sisälsi l,4-dihydro-2,6-dimetyyli- 4-(2-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapondietyy-liesteriä (7,5 g, 0,02 moolia), dimetyyliamiinihydroklori-dia (2,44 g, 0,03 moolia), paraformaldehydiä (0,9 g, 0,03 moolia), etanolia (35 ml) ja neljä tippaa väkevää HCl:a, 10 kuumennettiin palautusjäähdyttäen kymmenen tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin laimeaan kloori-vetyhapon vesiliuokseen ja etyyliasetaatti/dietyylieette-riseokseen. Hapan vesifaasi erotettiin, tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja uutettiin takaisin eetteriin. Eetteri-15 uute kuivattiin ja haihdutetun, jolloin saatiin öljy.
Tämä eluoitiin alumiinioksidipylväällä (250 g, Merck Act I) käyttäen CHCl3:a eluenttina, jolloin saatiin 4 g 1,4-dihydro-6-metyyli-2- (2-dimetyyliaminoetyyli ) -4- ( 2-nitrofenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dietyyliesteriä, 20 joka kiteytyi seisoessaan ja kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä (10 ml), jolloin saatiin 1,8 g kiteistä yhdistettä.
b) Edellä olevan vaiheen a) tuotteen (2,15 g, 5 mmol), imidatsolin (2,72 g, 40 mmol) ja klooribentseenin 25 (50 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme päivää. Sitten liuos jäähdytettiin, pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,4 g (61,6 %) tuotetta, sp. 195 - 198 eC. Emäs suspendoitiin kuumaan 30 etanoliin (5 ml) ja maleiinihappoa (0,375 g, 5-%:inen ylimäärä) lisättiin, jolloin saatiin kirkas liuos. Jäillä jäähtyessään otsikkoyhdisteen kiteinen maleiinihapposuola erottui ja otettiin talteen suodattamalla (1,55 g).
Uudelleenkiteyttäminen etanolista (6 ml) tuotti 1,3 35 g tuotetta, sp. 140 - 141 eC.
16 891 66
Analyysi yhdisteelle C23H26N406. C4H404:
Laskettu: C, 56,84; H, 5,30; N, 9,82 %
Saatu: C, 57,10; H, 5,60; N, 9,50 %.
Esimerkki 3 5 1,4-dihydro-2-[2-(1-imidatsolyyli)etyyli]-6-metyy- li-4-(2-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon di-metyyliesteri
Analogisella tavalla esimerkin 2(b) mukaan saatettiin 1,4-dihydro-6-metyyli-2-(2-dimetyyliaminoetyyli)-4-10 (2-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dimetyy- liesteri (1,61 g, 4 mmol) reagoimaan pimeässä imidatsolin (2,17 g, 32 mmol) kanssa klooribentseenin (40 ml) läsnä ollessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,39 g).
Tämä suspendoitiin lämpimään isopropyylialkoholiin 15 (4 ml), maleiinihappoa (0,113 g, 1,05 ekviv.) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, jolloin saatiin 0,46 g maleiinihapposuolaa, sp. 176 - 177 °C.
Analyysi yhdisteelle C21H22N406.C4H404: 20 Laskettu: C, 55,35; H, 4,83; N, 10,33 %
Saatu: C, 55,71; H, 5,02; N, 10,03 %.
Esimerkki 4 1,4-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)—6—[(3-py-ridyylioksi)metyyli]pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 5-25 etyyli-3-metyylidiesteri
Etyyli-2-(3-nitrobentsylideeni)asetoasetaattia (6,47 g, 0,026 moolia), etyyli-3-okso-4-(3-pyridyylioksi)-butaanikarboksylaattia (5,8 g, 0,026 moolia) ja 0,88 ammoniakkia (2,5 ml) etanolissa kuumennettiin palautusjäähdyt-30 täen seitsemän tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetus sa paineessa ja jäännös jaettiin 2 N kloorivetyhappoon ja dietyylieetteriin. Vesipitoinen happo uutettiin kloroformilla ja tämä pestiin laimealla ammoniakkiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 35 kromatografisesti piihapolla kloroformi eluenttina, jol- 17 8 9 1 66 loin saatiin ensimmäinen päätuote otsikkoyhdistettä. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin etanolisella HClrlla. Haihdutus pieneen tilavuuteen, jota seurasi di-etyylieetterin lisäys, tuotti otsikkoyhdisteen hydroklori-5 disuolan (4,15 g), sp. 201 - 203 °C.
Analyysi yhdisteelle C23H23N307.HC1:
Laskettu: C, 56,39; H, 4,94; N, 8,58 %
Saatu: C, 56,53; H, 5,22; N, 8,91 %
Esimerkki 5 10 2— [ 2— (1-bentsimidatsolyyli )etyyli] -4-( 2,3-dikloori- fenyyli)-1,4-dihydro-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyyli-hapon dimetyyliesteri
Seosta, joka sisälsi 4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-6-metyyli-2 - [2 - (dimetyyliaminoetyyli )pyridiini] -15 3,5-dikarboksyylihapon dimetyyliesteriä (2,14 g, 5 mmol), bentsimidatsolia (2,36 g, 20 mmol), 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]undek-7-eeniä (0,75 g, 5 mmol) ja klooribentseeniä (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Sitten liuos laimennettiin kloroformilla (50 ml), pestiin 20 vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös jauhettiin kolmesti lämpimän tolueenin kanssa, jolloin saatiin 1,5 g otsikkoyhdistettä. Tämä suspendoitiin metyyliasetaattiin (25 ml) ja tehtiin happamaksi etanolisella HCl:lla hydro-kloridin (1,5 g) saostamiseksi, joka kiteytettiin uudel-25 leen metanolin vesiliuoksesta 1:1, sp. 155 - 158 °C. Analyysi yhdisteelle C25H23C12N304.HC1.%H20:
Laskettu: C, 55,01; H, 4,62; N, 7,70 %
Saatu: C, 54,96; H, 4,46; N, 7,50 %
Esimerkki 6 30 4-( 2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydro-2-metyyli-6- [2-(2-metyyli(1-imidatsolyyli)etyyli]pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri
Seosta, joka sisälsi 4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydro-6-metyyli-2-(2-dimetyyliaminoetyyli )pyridiini-3, 5-35 dikarboksyylihapon dimetyyliesteriä (2,14 g, 5 mmol), 2- 18 891 66 metyyli-imidatsolia (1,64 g, 20 mmol), 1,8-diatsabisyklo-[5,4,0]undek-7-eeniä (0,75 g, 5 mmol) ja klooribentseeniä (50 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 24 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, laimennettiin kloroformilla (25 ml), 5 pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (50 g, Act I) käyttäen kloroformi/metanoliseosta eluenttina, jolloin saatiin otsikkoyhdiste. Tämä suspendoitiin metanoliin (10 ml) ja tehtiin happamaksi lisäämällä maleiinihappoa (0,5 10 g, 5-%:inen ylimäärä), jolloin saatiin kirkas liuos, joka sitten laimennettiin eetterillä (10 ml) kiteisen maleaat-tisuolan, 1,65 g, sp. 197 - 198 eC, saostamiseksi. Analyysi yhdisteelle C22H23C12N304.C4H404:
Laskettu: C, 53,80? H, 4,69; N, 7,24 % 15 Saatu: C, 54,15; H, 4,75; N, 6,97 %
Esimerkki 7 4-( 2,3-dikloorifenyyli)-l, 4-dihydro-2-[2-( 1-imidat-solyyli)etyyli]-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri 20 Analogisella tavalla esimerkin 6 mukaan mutta käyt tämällä imidatsolia 2-metyyli-imidatsolin asemesta, valmistettiin otsikkotuote maleaattisuolana, sp. 180 - 182 °C.
Analyysi yhdisteelle C21H21N3C1204. C4H404: 25 Laskettu: C, 53,01; H, 4,45; N, 7,42 %
Saatu: C, 52,99; H, 4,37; N, 7,66 %
Esimerkki 8 1,4-dihydro-2-[2-(1-imidatsolyyli Jetyyli)-6-metyy-114-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon di-30 etyyliesteri
Analogisesti esimerkin 2(a) mukaan valmistettua 1,4-dihyd-ro-6-metyyli-2- (2-dimetyyliaminoetyyli) -4- (3-nitrofenyyli )pyridiini-3, 5-dikarboksyylihapon dietyyliesteriä (1,72 g, 4 mmol), metyylijodidia (1 ml) ja metanolia (20 ml) 35 kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan, sit- l! 19 8 91 66 ten liuos haihdutettiin, jolloin saatiin lasia. Tämä liuotettiin klooribentseeniin (20 ml) ja imidatsolia (2,17 g, 32 mmol) lisättiin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 13 tunnin ajan ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan 5 yli yön, minkä jälkeen se pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,68 g kiinteää ainetta.
Näyte suspendoitiin kiehuvaan metanoliin (5 ml) ja etanolista HCl:a lisättiin, jolloin saatiin hapan liuos. 10 Tämä jäähdytettiin jäissä ja laimennettiin eetterillä (15 ml). Saatu sakka jauhettiin jäissä, kerättiin ja kuivattiin (0,82), jolloin saatiin otsikkoyhdiste HC1, %H20-suo-lana, sp. 174 - 175 eC.
Analyysi yhdisteelle C23H26N406.HCl.i(H20: 15 Laskettu: C, 55,76; H, 5,60; N, 11,31 %
Saatu: C, 55,96; H, 5,50; N, 10,98 %
Esimerkki 9 1,4-dihydro-2-( 1-imidatsolyylimetyyli )-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon di-20 etyyliesteri 3-nitrobentsaldehydiä (1,51 g, 10 mmol), etyyli-3-aminokrotonaattia (1,34 g, 10 mmol) ja etyyli-3-okso-4-(1-imidatsolyyli)butanoaattioksalaattia (2,86 g, 10 mmol) lämmitettiin yhdessä absoluuttisessa etanolissa (50 ml) 30 25 minuutin ajan typpi-ilmakehässä. 0,880 ammoniakkia (3 ml, 43,5 mmol) lisättiin kuumaan suspensioon, jolloin saatiin, kun oli vielä kuumennettu palautusjäähdyttäen yksi tunti, kirkas liuos, joka sitten saostui kiinteänä aineena. Kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen viisi tuntia, seoksen 30 annettiin jäähtyä yli yön N2-ilmakehässä pimeässä.
Sakka poistettiin ja hävitettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka jaettiin eetteriin (25 ml) ja 2 N kloorivetyhappoon (10 ml). Happofaasi uutettiin edelleen eetterillä (2 x 15 ml) ja yhdistetyt eetterifaa-35 sit pestiin vedellä (10 ml) ja hävitettiin. Happofaasi ja 20 39 1 66 vesipesu yhdistettiin ja uutettiin kloroformilla (3 x 20 ml). CHCl3-uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaahtoa (1,9 g). Tämä kiteytettiin etyyliasetaatista (30 ml), jolloin saatiin ot-5 sikkoyhdiste (1,2 g), sp. 137 - 140 “C. Tätä ainetta käsiteltiin etanolisella HClrlla ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/etanoliseoksesta, jolloin saatiin HC1.HZ0-suola (0,84 g), s. 132 - 137 eC.
Analyysi yhdisteelle C22H24N406.HC1.H20: 10 Laskettu: C, 53,4; H, 5,5; N, 11,3 %
Saatu: C, 53,8; H, 5,4; N, 11,1
Esimerkit 10 - 14
Esimerkissä 1 kuvatulla yleisellä menetelmällä käyttäen seuraavan reaktiokaavion mukaisia reagoivia ai-15 neita r,2‘0"r” Rl2~0~Rn ” n'"Y. r^v‘ -vX·,··
R'3^ j\3 /*>* , ,JLA 3 /V
NH3 x N\^J -✓ r'3 N X- N n 25 valmistetaan seuraavat kaavan Ia mukaiset yhdisteet: li 2i 89166
Esim. no. Rl „2 „11/12 „13 _χ3_ sp,rc) 10 -(CH2)2CN Et H,2-N02 Me -CH2 5 11 -tBu Et H,3-N09 Me -CH- 150-156 z (HCl-hemi- hydraatti) 12 Me Et H,2-C1 Me -CH9- 190 10 13 iPr Et H,3-N09 Me -CH_- 115-117 z (HC1,etano- laattisuola 15 14 Me Et 2,3-diCl Me -CH9- 186 (HC1* I^O-suola)
Esimerkit 15 - 20 Käyttämällä esimerkin 9 mukaista analogista mene-20 telmää ja reaktiokaavion R102C>. ^C02Et Ar I Ar- f _vj palautus- R °2C \^\/C02Et J t CHO / v jäähdytys li 1 ^ 1 J1 J**·»,
25 2 0 B ^ N I
H
mukaisesti valmistetaan kaavan I mukaiset yhdisteet
Esim. no. Ar R1 B Sp. °C
30 _______ 15 3-nitrofenyyli Et NH2 174-175 (maleaatti) 16 pentafluori- Me Me 200-208 35 fenyyli (HC1) 17 2-trifluori- Me Me 165-168 metyylifenyyli (sukkinaatti) 40 18 3-metyyli- Me Me 155-159 tien-2-yyli (sukkinaatti) 19 kinol-4-yyli Me Me 153-156 (diHCl, H«0- 45 suola) 20 bentsofurat- Me Me 186,5-190 san-4-yyli (HCl) 50 21 2-(difluori- Me Me 166-168 metoksi)fenyyli 22 8 91 66
Esimerkki 22 1,4-dihydro-2-(imidatsol-l-yylimetyyli)-6-metyyli- 4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 3-(2-metoksi)etyyli-5-metyyliesteri 5 Metyyli 2-(3-nitrobentsyylideeni)asetoasetaatin (2,5 g, 0,01 moolia), etanolin (20 ml) ja 2-metoksietyyli- 3-amino-4-(imidatsol-l-yyli)krotonaatin (3 g) seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen viisi tuntia otsikkoyhdis-teen tuottamiseksi.
10 Esimerkki 23 4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydro-2-(1-imidatso-lyylimetyyli)-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dimetyyliesteri
Pyridiiniperbromidihydrobromidia (5,6 g, 17,5 mmol) 15 lisättiin sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn 4-(2,3-dikloorifenyyli )-l,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridiini-3,5-di-karboksyylihapon dimetyyliesterin (5,55 g, 15 mmol) ja pyridiinin (2 g) liuokseen metyleenidikloridissa (80 ml). Liuosta sekoitettiin jäälämpötilassa 40 minuutin ajan, 20 sitten se pestiin jääkylmällä vedellä (1 x 100 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja imidatsolia (6,8 g, 0,1 moolia) lisättiin, jota seurasi vedetön Na2S04. 20 minuutin kuivauksen jälkeen liuos suodatettiin Na2S04:n poistamiseksi, haihdutettiin ja jäännöstä lämmitettiin höyryhau-25 teella 40 minuutin ajan. Sitten jäännös liuotettiin EtOAc:iin, pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin, haihdutettiin ja kiteytettiin metyyliasetaatista (15 ml), jolloin saatiin kiteinen otsikkoyhdiste (3,34 g). Tämä sus-pendoitiin isopropyylialkoholi/metyyliasetaattiseokseen 30 (2:3, tilavuusosuuksina) ja tehtiin happamaksi etanolisel- la HCl:lla, jolloin saatiin jäähtyessä hydrokloridisuola, sp. 167 - 170 eC.
Analyysi yhdisteelle C20H19N3Cl2O4.HCl^H2O:
Laskettu: C, 49,86; H, 4,39; N, 8,72 % 35 Saatu: C, 49,98; H, 4,34; N, 8,54 %.
Il 23 891 66
Esimerkki 24 1,4-dihydro-2-( 1-imidatsolyylimetyyli )-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dime-tyyliesteri 5 Esimerkin 23 mukaan analogisella tavalla saatet tiin 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridii-ni-3,5-dikarboksyylihapon 3,5-dimetyyliesteri reagoimaan pyridiiniperbromidihydrobromidin kanssa ja sitten imidat-solin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 223 -10 224 °C (hydrokloridisuola).
Analyysi yhdisteelle C20H20N4O6. HC1:
Laskettu: C, 53,51; H, 4,72; N, 12,48 %.
Saatu: C, 53,66; H, 4,95; N, 12,48 %.
Esimerkki 25 15 1,4-dihydro-2-metyyli-4-( 3-nitrofenyyli )-6-( 3-pyri- dyylimetyyliaminometyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon dietyyliesteri
Esimerkin 23 mukaan analogisella tavalla saatettiin 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridii-20 ni-3,5-dikarboksyylihapon 3,5-dimetyyliesteri reagoimaan pyridiiniperbromidihydrobromidin kanssa ja sitten 3-amino-metyylipyridiinin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste dihydrokloridisuolana, sp. 195 - 200 °C (haj.).
Analyysi yhdisteelle C25H28N406.2HC1. %H20: 25 Laskettu: C, 53,39; H, 5,55; N, 9,99 %.
Saatu: C, 53,4; H, 5,6; N, 9,9 %.
Esimerkki 26 4-( 2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-2-metyyli-6-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyyli-30 hapon dimetyyliesteri
Esimerkin 23 mukaan analogisella tavalla saatettiin 4-(2,3-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 3,5-dimetyyliesteri reagoimaan fenyy-litrimetyyliammoniumperbromidin kanssa tetrahydrofuraanis-35 sa ja sitten 1,2,4-triatsolidin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 193 - 195 eC (metaanisulfonaatti- suola).

Claims (6)

24 3 9 1 6 6
1 Ar R °2C io (II) T X 15 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava /C02r2 (V)
20 XX H2N joissa kaavoissa Ar, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt ja toinen ryhmistä T1 ja T2 on A ja toinen on B, jolloin A ja 25 B ovat edellä määritellyt edellyttäen, että kun T2 on A, T1 on muu kuin amino, jolloin saadaan vastaava kaavan 1 mukainen yhdiste; tai (iii) yhdisteet, joilla on kaavat ArCHO, 30 r1°2C\ ^C02R2 Λ J.
35 T 0 NH2 T2 (VI) (V) 26 8 9166 joissa kaavoissa Ar, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt ja toinen ryhmistä T1 ja T2 on A ja toinen B, jolloin A ja B ovat edellä määritellyt edellyttäen, että kun T2 on A, T1 ei voi olla amino, saatetaan reagoimaan keskenään, jolloin 5 saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste; tai (iv) yhdiste, jolla on kaava Ar R °2C V^N^CO R2
10. H (VII) B (CH2) VZ2 H 15 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava HR3, HOR3 tai H2NCH2R3 (Villa) (Vlllb) (Ville) 20 tai sen anionin kanssa, joissa kaavoissa B, R1, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, Z1 on halogeeni tai sulfonyyliok-siryhmä ja v on 1 tai 2 edellyttäen, että (a) kun v on 2, Z1 voi myös olla dialkyyliamino- tai kvaternaarinen ammoniumryhmä, ja 25 (b) kun käytetään kaavan VIIIb tai Ville mukaista yhdistettä, v on 1, tai (v) edellä määritelty kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen lisäämällä happoa tai happoadditiosuola tehdään emäksiseksi, jolloin saadaan 30 kaavan I mukainen yhdiste; tai (vi) edellä määritelty kaavan I mukainen yhdiste, jossa on emäksinen substituentti, muutetaan kvaternaari-seksi ammoniumsuolakseen reaktiolla alkyloivan aineen kanssa. li 35 27 89 1 66
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 R V v^c°2r2 X i
10 B^N^Ä H jossa Ar on fenyyli, joka on substituoitu vähintään yh-15 dellä substituentilla, joka on N02, Cl, F, CF3 tai 0CHF2, tai Ar on 4-kinolyyli tai bentsofuratsan-4-yyli, R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin 1-6 hiiliatomia sisältäviä, mahdollisesti metoksisubsti-tuoituja alkyyliryhmiä, 20. on ryhmä, jolla on kaava -XR3, jossa X on -CH2-, -CH2CH2-, -CH20- tai CH2NHCH2-ryhmä ja R3 on 1-imidatsolyyli, 1-bentsimidatsolyyli, 3-pyridyyli tai 1,2,4-triatsol-l-yyli, jolloin kukin näistä ryhmistä on mahdollisesti substituoitu metyyliryhmällä, ja 25 B on CH3 tai NH2, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (i) yhdisteet, joilla on kaavat 30 i Ar E °2cy .002Β2 .A ' NH2 ia λ, T O O T (II) (III) (IV) li : 35 25 8 916 6 joissa kaavoissa Ar, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt ja toinen ryhmistä T1 ja T2 on A ja toinen on B, jolloin A on edellä määritelty ja B on CH3, saatetaan reagoimaan keskenään, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste; 5 tai (ii) yhdiste, jolla on kaava
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 1,4-dihydro-2-(imidatsol-l-yylimetyyli)-6-metyy-li-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 3- 5 etyyli-5-metyylidiesteri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 1,4-dihydro-2-[2-(imidatsol-l-yyli)etyyli]-6-me-tyyli-4- ( 2-nitrofenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 10 dietyyliesteri.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 1,4-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-[(3-pyridyylioksi)metyyli]pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon 5- 15 etyyli-3-metyylidiesteri.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 4-(2,3-dikloorifenyyli)-l,4-dihydro-2-[2-(1-imid-atsolyyli)etyyli]-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyyliha- 20 pon dimetyyliesteri.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 1,4-dihydro-2-(1-imidatsolyylimetyyli)-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon3-etyy- 25 li-5-metyyliesteri. 28 8 9 1 66
FI853103A 1984-08-17 1985-08-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska foereningar FI89166C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8421039 1984-08-17
GB848421039A GB8421039D0 (en) 1984-08-17 1984-08-17 Heterocyclic compounds
GB8515751 1985-06-21
GB858515751A GB8515751D0 (en) 1985-06-21 1985-06-21 Heterocyclic compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853103A0 FI853103A0 (fi) 1985-08-13
FI853103L FI853103L (fi) 1986-02-18
FI89166B true FI89166B (fi) 1993-05-14
FI89166C FI89166C (fi) 1993-08-25

Family

ID=26288137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853103A FI89166C (fi) 1984-08-17 1985-08-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska foereningar

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5068337A (fi)
EP (1) EP0172029B1 (fi)
JP (1) JPH0680053B2 (fi)
KR (1) KR930000167B1 (fi)
AR (1) AR241417A1 (fi)
AT (1) ATE61055T1 (fi)
AU (1) AU587388B2 (fi)
CA (1) CA1310011C (fi)
CZ (1) CZ279473B6 (fi)
DE (1) DE3581858D1 (fi)
DK (1) DK374185A (fi)
ES (1) ES8604564A1 (fi)
FI (1) FI89166C (fi)
GB (1) GB2168969B (fi)
GR (1) GR851819B (fi)
HU (1) HU194868B (fi)
IE (1) IE58706B1 (fi)
IL (1) IL75943A (fi)
MY (1) MY101736A (fi)
NZ (1) NZ212956A (fi)
PH (1) PH26049A (fi)
PT (1) PT80956B (fi)
SU (1) SU1486059A3 (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI862343A7 (fi) * 1985-06-17 1986-12-18 Warner Lambert Co Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1,4-dihydropyridinfoereningar.
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1988005043A1 (en) * 1986-12-24 1988-07-14 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. New aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8729471D0 (en) * 1987-12-17 1988-02-03 Wyeth John & Brother Ltd New crystal form
JPH0286981A (ja) * 1988-09-22 1990-03-27 Aisin Seiki Co Ltd ロータリ圧縮機
US5616591A (en) * 1992-03-27 1997-04-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted quinoline derivatives
DE4233601A1 (de) * 1992-10-06 1994-04-07 Bayer Ag 3-substituierte Chinolin-5-carbonsäuren
EP0974663A1 (en) * 1993-06-25 2000-01-26 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase A2, inhibitors thereof and use of same in diagnosis and therapy
RU2194038C2 (ru) * 1996-05-01 2002-12-10 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Карбоксамидные производные пирролидина или пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования агрегации тромбоцитов
LV12200B (lv) * 1997-07-03 1999-04-20 Gun�rs DUBURS Antidiabētisks līdzeklis
AU4826900A (en) * 1999-05-07 2000-11-21 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AP2003002820A0 (en) * 2000-12-29 2003-06-30 Pfizer Ltd "Process for making amlodipine maleate"
WO2002064571A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2639257A1 (de) * 1976-09-01 1978-03-02 Bayer Ag Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
DE2738153A1 (de) * 1977-08-24 1979-03-08 Bayer Ag 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
DE2844595A1 (de) * 1978-10-13 1980-04-30 Bayer Ag Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
SE8105230L (sv) * 1981-09-03 1983-03-04 Haessle Ab Nya dihydropyridiner
EP0080220B1 (en) * 1981-11-17 1986-02-19 FISONS plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
WO1983003249A1 (fr) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical Derives de 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
EP0100189B1 (en) * 1982-07-22 1986-05-28 Pfizer Limited Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
PH19166A (en) * 1982-09-04 1986-01-16 Pfizer Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use
PT77842B (en) * 1982-12-21 1986-05-05 Pfizer Process for preparing dihydropyridines
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES546189A0 (es) 1986-02-01
AU587388B2 (en) 1989-08-17
FI89166C (fi) 1993-08-25
JPS6157578A (ja) 1986-03-24
IL75943A (en) 1988-12-30
HU194868B (en) 1988-03-28
KR930000167B1 (ko) 1993-01-11
HUT40106A (en) 1986-11-28
GB8520485D0 (en) 1985-09-18
JPH0680053B2 (ja) 1994-10-12
AU4572685A (en) 1986-02-20
ATE61055T1 (de) 1991-03-15
KR870002122A (ko) 1987-03-30
EP0172029B1 (en) 1991-02-27
FI853103L (fi) 1986-02-18
GB2168969B (en) 1987-09-03
MY101736A (en) 1992-01-17
CZ279473B6 (cs) 1995-05-17
GB2168969A (en) 1986-07-02
EP0172029A1 (en) 1986-02-19
IL75943A0 (en) 1985-12-31
AR241417A1 (es) 1992-07-31
CZ592285A3 (en) 1995-02-15
CA1310011C (en) 1992-11-10
DK374185D0 (da) 1985-08-16
FI853103A0 (fi) 1985-08-13
US5068337A (en) 1991-11-26
IE851860L (en) 1986-02-17
PH26049A (en) 1992-01-29
DE3581858D1 (en) 1991-04-04
SU1486059A3 (ru) 1989-06-07
IE58706B1 (en) 1993-11-03
DK374185A (da) 1986-02-18
PT80956A (en) 1985-09-01
NZ212956A (en) 1988-09-29
GR851819B (fi) 1985-11-26
PT80956B (pt) 1987-12-30
ES8604564A1 (es) 1986-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89166B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska foereningar
CS235334B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
FI57749C (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiska n-/1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4/-n-(alfa-pyridyl)-karbonsyraamider och deras syraadditionssalter
US4576957A (en) N-(Substituted phenyl)-N&#39;-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]ureas
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
EP0446604A2 (en) Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents
US4556674A (en) 2-Imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same
HU198924B (en) Process for producing n-alkylbenz/cd/indol-2-amines having heterocyclic ring in omega position, as well as pharmaceutical compositions comprising same
US4710502A (en) 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
US4900750A (en) 1.4-Dihydropyridines
US4820842A (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines
US4505920A (en) Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
US4723014A (en) Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines
US4555519A (en) Thromboxane synthetase enzyme inhibiting N-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]pyridinecarboxamides
US4782064A (en) 2-heteroaryl-alkyl-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones
EP0233015B1 (en) 1,4-Dihydropyridines
US4753944A (en) Pharmaceutical methods of using 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
KR960001916B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED