PT87720B - Processo para a preparacao de compostos heterociclicos substituidos por aralquilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos heterociclicos substituidos por aralquilo e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

 presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos substituídos por aralquilo e em particular refere-se aos compostos que são úteis como inibidores do enzima aromatase.
A aromatase e um enzima que efectua a aromatizaçao do anel A na formaçao metabólica de diversas hormonas esteroides. Diversos tipos de cancro, por exemplo o cancro da mama, estão dependentes da circulação de hormonas esteroides que possuam um anel Λ aromático. Tais cancros podem ser tratados por remoção da fonte de hormonas esteroides aromatizadas de anel A, por exemplo por combinação de ooforectomia e adrenalectomia. Uma alternativa para se obter o mesmo efeito consiste na administraçao de um composto quimieo que
iniba a aromatizaçao do anel A esteroide, sendo os compostos da presente invenção úteis para este objectivo.
Conhece-se uma diversidade dos compostos que possuem actividade inibidora de aromatase, sendo o mais importante clinicamente a aminoglutetimida. Contudo, a aminoglutemida possui o inconveniente do afectar outros aspectos do metabolismo dos esteroides, tendo como consequência que a sua utilização se encontra frequentemente associada com efeitos secundários indesejáveis. Constitui um objectivo particular da presente invenção proporcionar compostos inibidores de aromatase com menos efeitos indesejáveis do que a aminoglutetimida.
De acordo com a presente invenção proporciona-se um composto heterocíclico substituído por aralquilo de fórmula I em que R1 representa uc: radical asido, car. bamoilo, ciano, formilo, hidroxi ou nitro, um radical 1-hidroxi-alquilo, alcoxi, alquil-carbamoilo, alquil-tio, alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo de um a seis átomos de carbono, um radical 2-ciano-etilo, suportando opcionalmente um a quatro substituintes alquilo (/-'V ou Uld radical alcanoílo, halogeno-alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoil-amino, dialquil-car bamoilo ou alcoxi-carbonilo de dois a seis átomos de carbo2 3 no; R e R', os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, deuterio-alquilo ou halogeno-alquilo (C-^-C<), ou um radical fenilo ou fenil-alquilo (C^-C^) podendo em cada caso o fenilo suportar opcionalmente um ou vários substituintes; ou κ e R~ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podern formar um anel de três a seis membros; ou 12 3
R R R C— representa um radical 1,1-diciano-etilo ou trifluo4 ro-metil-sulfonilo; R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical ciano ou nitro ou um radical alqui5 lo ou halogeno-alquilo (C.-C ); R possui qualquer das sig1 ϋ -1-23-, nificaçoes definidas antes para o grupo R R R C mas nao s necessariamente idêntico a í/r^R^C, ou possui qualquer das significações definidas antes para R mas nao e necessariamente idêntico a R^, ou representa um radical carbamoilo, 1-pirrolidinil-carbonilo, piperiodino-carbonilo, morfolino-carbonilo ou nitro, um radical alcoxi ou halogeno-alcoxi (Cj-C^) ou um radical alcanoilo ou alcoxi-carbonilo (Cg-C^);
A representa um radical metileno ou etileno suportando opcionalmente um ou vários substituintes seleccionados entre os átomos de deutério e de halogéneo, radicais carbamoilo, ciano e hidroxi, radicais alquilo e alcoxi (C^-C^) e radicais alcanoiloxi desde que quando A estiver ligado a R^ através de um seu atomo de azoto, nao possa suportar um substituinte hidroxi, alcoxi ou alcanoiloxi no átomo de carbono adjacente a tais átomos de azoto; e R^ representa um radical 1H-1,2,4-triazol-l-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo, lH-imidazol-1-ilo, 5-ciano-lH-imidazol-l-ilo, 3-piridilo ou 5-pirimidinilo, ou um radical lH.-imidazol-1-ilo, suportando na sua posição 5 um substituinte alquilo (C^-C^) o qual é ele próprio opcionalmente substituído por um ou vários radicais carbamoilo, ciano, hidroxi ou alcoxi-carbonilo (C„-C,.); e desde que
3 4 5 2 .
quando R , R , R e R representarem hidrogénio, A seja um radical metileno e R^ seja um radical 3-piridilo, R^ nao seja um radical ciano, hidroxi ou hidroxi-metilo e quando R^
4 5 for um radical hidroxi, R , R e R representem hidrogénio,
A seja um radical metileno e R represente 3-piridilo, Rz não seja um radical metilo ou 2-cloro-l-metil-etilo, e desde que quando for um radical metoxi-carbonilo, r\ r\ R^ e R^ representem hidrogénio e A seja um radical metileno, R^ nao seja um radical líí-imidazol-l-ilo; e seus sais de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Uma significação adequada para R^ quando r! for um radical hidroxi-alquilo, ou para um radical hidroxi-alquilo em R^ quando representar um grupo da fórmula R R R C, é por exemplo, um radical hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-l-netil-etilo, 1-hidroxi-propilo, 1-hidroxi-1-metil-propilo, l-hidroxi-2-metil-propilo, 1-hidroxi-butilo, 1-hidroxi-pentilo ou 1-hidroxi-hexilo.
Uma significação adequada para ou r5 quando qualquer deles for um radical alcoxi, ou para um radical alcoxi, ou para um radical alcoxi em R3 quando repre12 3 sentar um grupo da fórmula R R R C, ou para um substituinte alcoxi opcional em A, é por exemplo, um radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butox, terc-butoxi, pentiloxi, neopentiloxi ou hexiloxi.
Uma significação adequada para R^ quando for um radical alquil-tio ou para um radical alquil5 *12 3*
-tio era RJ quando representar um grupo da formula R R R C, e por exemplo um radical metil-tio, etil-tio, propil-tio, isopropil-tio, butil-tio, isobutil-tio, sec-butil-tio, terc-butil-tio, pentil-tio, neopentil-tio ou hexil-tio.
Uma significação adequada para R quando for um radical alquil-sulfinilo, ou para um radical alquil-sulfinilo em R^ quando representar um grupo de fórmu12 3 la R R R C, é por exemplo um radical metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, propil-sulfinilo, isopropil-sulfinilo , butil-sulfinilo, sec-butil-sulfinilo, terc-butil-sulfinilo, pentil-sulfinilo, neopentil-sulfinilo ou hexil-sulfinilo .
Uma significação adequada para R quando for um radical alquil-sulfonilo ou fera um radical al5 quil-sulfonilo em R quando representar um grupo de fórmula 12 3
R R R C, e por exemplo um radical metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, butil-sulfonilo, isobutil-sulfonilo, sec-butil-sulfonilo, terc-butil-sulfonilo, pentil-sulfonilo, neopentil-sulfonilo ou hexil-sulfonil.
Uma significação adequada para ou
R^ quando qualquer deles for um radical alcanoilo, ou para um radical alcanoilo em R^ quando representar um grupo da fórmu12 3 la RR R C, é por exemplo um radical acetilo, butirilo, isobutirilo, valerilo,isovalerilo, pivaloilo ou hexanoilo.
Uma significação adequada para R quando for um radical halogeno-alcanoilo, ou para um radical halogeno-alcanoilo em R^ quando representar um grupo da fór12 3 * mula RAR kjC, é por exemplo um radical cloro-acetilo, dicloro acetilo, tricloro-acetilo, trifluoro-acetilo, 2,2,2-tricloro-propionilo, 2,2,2-trifluoro-propionilo, 1,2,2-trifluoro-propionilo, 1,2,2,2-tetrafluoro-propionilo, perfluoro-propionilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro-butirilo, 2,2-dicloro- 3,3,3-trifluoro-butirilo, 4,4,4,-trifluoro-valerilo ou 5,5,5-trifluoro-xexanoilo.
Uma significação adeqyuada para R^ quari do for um radical alcanoiloxi, ou para um radical alcanoilo5 - 1 2 3 xi em R quando representar um grupo de formula R R R C, ou para um substituinte alcanoiloxi opcional em A, é por exemplo um radical acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloiloxi ou xexanoiloxi.
Uma significação adequada para R^ quando for um radical alcanoil-amino, ou para um radical al5 * canoil-amino em RJ quando representar um grupo da fórmula
3 * lrO , é por exemplo um radical acetamido, propionamido, butiramido, isobutiramido, valeramido, isovaleramido, pivalamido ou hexanamido.
Uma significação adequada para R^ ou r5 quando qualquer deles for um radical alcoxi-carbonilo, ou para um radical alcoxi-carbonilo em RJ quando representar um grupo da fórmula RaRkjC, e por exemplo um radical metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo, isobutoxi-carbonilo , sec-butoxi-carbonilo, terc-butoxi-carbonilo ou pentiloxi-carbonilo.
3
Uma significação adequada para R , R ou R quando qualquer deles for um radical alquilo, ou para um substityuinte alquilo opcional em A, é por exemplo um radi’cal metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-tdtilo. terc-butilo, pentilo, neopentilo ou hexilo..
Uma significação adequada para R ou R qulndo qualquer deles for um radical deuterio-alquilo, é por exemplo um radical trideuterio-metilo.
3
Uma significação adequada para R , R 4 ou R quando qualquer deles for um radical halogeno-alquilo é por exemplo um radical mono-, di- ou tri-cloro-metilo, mono-, di- óu tri-fluoro-metilo, 2,2,2-tricloro- ou trifluoro-etilo, 1,2,2-tricloro- ou trifluoro-etilo, pentafluoro-etilo,
2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo, 2,2-dicloro-3,3,3-trifluoro-propilo, 4,4,4-trifluoro-butilo, 5,5,5-trifluoro-pentilo ou 6,6,6-trifluoro-hexilo.
3
Quando qualquer dos radicais R e R for um radical fenil-alquilo (C^-C^) ou fenilo substituído, o fenilo pode suportar entre um e cinco, de preferência um ou dois substituintes seleccionados entre os átomos de halogéneo, por exemplo átomos de fluor, cloro e bromo e radicais cianqfe alquilo (C^-C^). Por exemplo, um radical adequado fenil-alquilo (Cj-C^) é o radical benzilo, fenetilo, 1-fenil-etilo ou 1-metil-l-fenilo-etilo.
Uma significação adequada para R quando for um átomo de halogéneo é por exemplo o átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo.
Uma significação adequada para R3 quando representar um radical halogeno-alcoxi e por exemplo um radical mono-, di- ou tri-cloro-metoxi, mono-, di- ou tri-fluoro-metoxi, bromo-metoxi, iodo-metoxi, 2,2,2-tricloroou trif luoro-etoxi , 1 , 2,2-j-tr icloro- ou tr if luoro-etoxi , pentaf luoro-etoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, 2,27dicloro-3,3,3-trifluoro-propoxi, 4,4,4ytrifluoro-butoxi , 5,5,5-trifluoro-pentiloxi ou 6,6,6-trifluoro-hexiloxi .
As significações adequadas para A quando representar um radical metileno ou etileno substituído sao por exemplo os radicais etilideno, propilideno, butilideno, 1- ou 2-metil-etileno, 1,2-dimetil-etileno, di-deuterio-metíleno, difluoro-metileno, hidroxi-metileno, ciano-metileno, carbamoil-metileno e 1-hidroxi-etileno (em que o C—1 do etileno está ligado ao anel do benzeno).
Os sais de adiçao de ácido adequado farmaceuticamente aceitáveis sao por exemplo os cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos e tolueno-p-sulfonatos.
Deve subentender-se que quando A suporta um ou vários substituintes conforme anteriormente definido, um ou ambos os átomos de carbono em A podem ser assimetricamente substituídos e que o átomo de carbono que supor12 3 ta os substituintes R , R e R também pode ser assimetricamente substituído, de tal modo que os compostos da presente invenção podem existir nas formas racémica ou opticamente activa. É do conhecimento geral o processo para a síntese ou para a separaçao de tais formas opticamente activas e meso, sendo também conhecido o modo de determinação das suas respectivas propriedades inibidoras de aromatase.
Um grupo preferido de compostos da presente invenção é constituído por compostos em que R1 representa um radical ciano, R^ representa um radical da fórmu12 3 1 la R R R C em que R representa um radical ciano ou hidroxi e r6 representa um radical lH-imidazol-l-ilo ou 1H-1,2,4-triazol-l-ilo, sendo especialmente preferido os compostos
3 1 2 3 5 em que R e R do grupo R R R C em R , representam radicais metilo ou tri-deuterio-metilo e A representa um radical metileno ou di-deuterio-metileno.
Sao particularmente preferidos os compostos descritos a seguir nos Exemplos 1, 9, 33, 53 e 54.
Isto é, respectivamente 2,2 ' 5-( 1H.-1,2,4-tr iazol-l-il-metil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiono-nitrilo); 2,2'-/ 5-(imidazol-l-il-metil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitri lo); 2-/ 3-( 1-hidroxi-l-metil-etil )-5-( líí-1 , 2,4-triazol-l-il-metil)fenil_/-2-metil-propiononitrilo; 2,2'-/ 5-di-deuterio ( 1JH—1,2,4-triazol-l-il)Aetil-l ,3-fenuleno_/di(2-trideuterio-metil-3,3,3-trideuterio-propinoitrilo) e 2,2'-/ 5-di-deuterio(1Η-1,2,4-triazol-l-il)metil-l,3-fenileno/di(2-metil-propionitrilo).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por processos de per si para a preparaçao de compostos análogos. Assim, proporcionam-se os priocessos seguintes como aspectos adicionais da presente invenção, em que R1, R , R , R , R , Re A possuem as significações anteriormente definidas, salvo quando especificado de outrcylnodo:
(a) Faz-se reagir um composto de fórmula II, em que X representa um grupo removível conhecido, » 6 com um composto heterocíclico da formula R H, ou com um seu derivado metálico reactivo, ou com um seu derivado protegido em que um átomo de azoto o qual se pretende que nao esteja envolvido na reacçao com o composto de fórmula II é protegido por um grupo de protecção de azoto conhecido, após o que se faz a remoção do referido grupo de protecção; ou (b) para os compostos em que A representa um radical hidroxi-metileno ou um radical 2-hidroxi-etileno opcionalmente substituído no qual o C-l do radical eti· lo está ligado ao anel de benzeno, faz-se a reacção dum composto oxo da fórmula III em que A^ representa uma ligaçao directa ou um radical metileno, opcionalmente substituído cojn forme anteriormente definido e R? representa um dos substituintes opcionais em que A anteriormente definido, com um derivado de metal alcalino de um composto heterocíclico da fórmula R°H; ou
(c) Para os compostos em que A representa um radical 1-hidroxi-etileno, no qual o C-l do radical etileno está ligado ao anel de benzeno, faz-se a reacçao de um epóxido da fórmula IV, que já exista como tal ou que se forme in situ na reacção, com um composto heterocíclico da fórmula R^H; ou (d) Para os compostos em que R representa um radical 5-ciano-imidazol-l-ilo, faz-se a reacçao do composto correspondente 5-oximino-imidazol-l-ilo com um agente de desidratação; e seguidamente se desejado (i) Faz-se a hidrólise de um composto 14 5 da presente invenção no qual R , R ou R representa um radical ciano, com um ácido para formar um composto da presente invenção que suporta um substituinte carbamoilo correspondente ; ou
(ii) Faz-se reagir um composto da presente invenção no qual R^ ou R^ representa um radical alcoxi-carbonilo, com amónia, pirrolidina, piperidina ou morfolina para proporcionar um composto da presente invenção em que R^ ou R representa um substituinte carbamoilo correspondente, ou representa um substituinte 1-pinolidinil-carbonilo, piperidino-carbonilo ou morfolino-carbonilo correspondente; ou (iii) Faz-se a desidrataçao de um composto da presente invenção em que R1 ou R^ representa um radical carbamoilo, com um anidrido ácido para proporcionar um composto da presente invenção que suporta um substituinte ciano correspondente; ou (iv) Faz-se a redução de um composto da presente invenção em que R^ ou R^ representa um substituinte alcoxi-carbonilo, para proporcionar um composto da presente invenção que suporta um substituinte hidroxi-metilo correspondente; ou
I
(v) Faz-se reagir um composto da pre- 4 5 sente invenção em que R ou R representa um radical hidroxi-alquilo com um agente de halogenaçao para proporcionar um — „4 5 composto da presente invenção em que R ou R representa um substituinte halogeno-alquilo correspondente; ou (vi) Faz-se reagir um composto da presente invenção no qual representa um substituinte halogeno-alquilo, com um cianeto de metal alcalino para proporcionar um composto da presente invenção em que representa um grupo da fórmula R R R o qual é um substituinte ciano-alquilo; ou (vii) Faz-se reagir um composto da pr£ sente invenção no qual representa um radical halogeno-alquilo com um alquil-tiolato de metal alcalino para proporcio5 nar um composto da presente invenção em que R representa um 12 3 1 grupo R R R C no qual R representa um substituinte alquil-tio; ou (viii) Faz-se reagir um composto da ~ 5 12 3 seguinte invenção no qual R representa um grupo R R R C em que Rl representa um radical alquil-tio, com um agente de oxidação para proporcionar um composto da presente invenção
12 3 1 no qual R representa um grupo R R R C em que R representa um radical alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo; ou (ix) Faz-se reagir um composto da presente invenção no qual ou R^ representa um radical alcoxi-carbonilo, com um halogeneto de alquilmagnésio para proporcionar um composto da presente invenção no qual R ou R^ representa um radicalhidroxi’-alquilo correspondente; ou (x) Faz-se reagir um composto da presente invenção no qual A suporta um substituinte hidroxi, com um agente da halogenação para proporcionar um composto correspondente da presente invenção no qual A suporta um substituinte halogeneo; ou
(xi) Faz-se a hidrogenação de um composto da presente invenção no qual A suporta um substituinte halogéneo para proporcionar um composto correspondente da invenção em que A não contem o substituinte halogéneo do composto de partida} ou ί
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fc · ilv (xii) Oxida-se um composto da presente invenção no qual representa um radical 1-hidroxi-alquilo em que C-l suporta um átomo de hidrogénio, para proporcionar um composto da presente invenção em que representa um radical alcanoilo; ou (xiii) Converte-se um composto da presente invenção no qual A representa um radical hidroxi-etileno em que o C-l do radical etileno está ligado ao anel do benzeno, num composto da presente invenção no qual A representa um radical etileno, fazendo sucessivamente a reacçao com um agente de halogenaçao para proporcionar o correspondente 1-halogeno-etileno, desidro-halogenando o composto 1-halogeno-etileno para proporcionar o composto correspondente no qual A representa vinileno e hidrogenando o composto no qual A representa vinileno; ou (xiv) Faz-se a redução de um composto da presente invenção no qual R^ representa um radical alcanoilo(C -C,·) para proporcionar um composto da presente invenção z o em que R representa um radical 1-hidroxi-alquilo; ou (xv) Faz-se reagir um composto da presente invenção no qual representa um radical hidroxi com trialquil-silano para proporcionar um composto da presente invenção em que representa um radical alquilo; ou (xvi) Faz-se reagir um composto da pre~ 4 sente invenção no qual R representa um atomo de halogeneo com um cianeto metálico para proporcionar um composto da pre- 4 sente invenção em que R representa um radical ciano.
gHiJJ jfe
r.·
No processo (a), uma significação adequada para o conhecimento do grupo X removível é por exemplo um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro ou de bromo, ou um radical alquil-sulfoniloxi ou aril-sulfoniloxi, por exemplo um radical mesiloxi ou tosiloxi ou um radical hidroxi. Quando X for um radical hidroxi, o processo efectua-se de preferência em ácido trifluoro-acético. Um derivado metálico adequado de um composto heterocíclico da fórmula °H é um derivado de metal alcalino, tal como 1_H — 1,2,4-tr iazol de sódio ou 3-piridil-lítio. Um conhecido grupo de protecção de azoto adequado para um átomo de azoto de RbH o qual se pretende que nao seja envolvido na reacçao com o composto de fórmula II por exemplo um radical tritilo. Tal grupo de protecção tritilo pode ser facilmente removido por tratamento ácido. Os exemplos de utilização de tal composto heterocíclico protegido sao os exemplos 5 e 6 apresentados a seguir, em que R°H representa 4-metil-l-tritil-imidazol, proporcionando os desejados produtos de 5-metil-l-imidazolilo em vez dos indesejados isómeros de 4-metil-l-imidazolilo.
Pode preparar-se o composto de fórmula II em que X representa um átomo de bromo, o qual se utiliza como material de partida no processo (a), por processos normalizados relativamente simples que envolvem a brominaçao de um alquil-benzeno apropriadamente substituído. Por exemplo, fez-se reagir 3,5-bis(bromo-metil)tolueno V com cianeto de potássio para proporcionar 3,5-bis(ciano-metil)tolueno VI,
3 o qual é depois alquilado com um iodo-alcano R I ou R I para proporcionar VII, o qual por sua vez é bromado com N-bromo-succinimida para proporcionar o pretendido material de partida II, X = Br.
Do mesmo modo é possível obter os materiais de partida da fórmula II em que X representa cloro, alquil-sulfoniloxi ou aril-sulfoniloxi de acordo com procedimentos convencionais. Por exemplo fez-se a bromaçao de 3,5-dimetil-benzoato de metilo VIII com N-bromo-succinimida para
ΗΤ fe.
ί·
W1 »* te proporcionar o composto IX 3,5-bis-(bromo-metilo), o qual se converteu, conforme anteriormente descrito, no correspondente dinitrilo X e fez-se a alquilaçao do dinitrilo XI. Depois fez-se a redução deste composto XI, por exemplo com boro-hidreto de lítio para proporcionar o correspondente álcool XII o qual se converteu depois quer no material de partida da fórmula II no qual X representa cloro, por reacçao com cloreto de tionilo ou com cloreto de fosforilo, quer num material de partida de fórmula II no qual X representa um radical alquil-sulfoniloxi, por reacçao com um cloreto de alquil-sulfonilo ou cloreto de aril-sulfonilo apropriado, por exemplo, cloreto de mesilo ou cloreto de tosilo. Os materiais de partida da fórmula II que suportam substituintes diferentes dos definidos podem ser obtidos por processos geralmente idênticos.
Os materiais de partida da fórmula II em que X representa um radical hidroxi podem ser preparados de modo idêntico segundo procedimentos convencionais, por exeraplo conforme anteriormente descrito para um composto da fórmula XII, OS correspondentes materiais de partida em que A representa um grupo metileno alquilado podem ser obtidos fazendo reagir um composto de metoxi-carbonilo, tal como por exemplo o composto XI, com um reagente de Grignard, por exemplo cloreto de metil-magnésio.
No processo (b) os derivados de metal alcalino adequados de um composto heteroccidico da fórmula R&H são os anteriormente descritos no processo (a).
composto oxo da fórmula III utilizado como material de partida no processo (b) pode obter-se por oxidaçao dq correspondente composto de hidroxi-alquilo (por exemplo o Composto XIII), por exemplo com cloro-cromato de piridínio.
Pode obter-se o epóxido da fórmula IV utilizado no processo (c) fazendo reagir um aldeído da fórmula
III com iodeto de trimetil-sulfoxónio na presença de uma base, por exemplo hidróxido de potássio. Pode isolar-se o epóxido e fazer-se reagir depois com um composto heterocíclico R^H, ou pode formar-se o epóxido in situ efectuando uma única reacçao conjunta do aldeído da fórmula III, do iodeto de trimetil-sulfoxónio e do composto heterocíclico R°H.
No processo (d) um agente de desidratação adequado é por exemplo o anidrido trifluoro-acético.
No processo (i) opcional, um ácido adequado para utilização no processo de hidrólise é por exemplo o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico.
No processo (iii) opcional, um anidrido ácido adequado é por exemplo o anidrido trifluoro-acético.
Pode efectuar-se a redução noprocesso (iv) opcional, por exemplo, com um agente de redução hidretometálico, por exemplo hidreto de alumínio lítio ou boro-hidreto de lítio.
Um agente de halogenaçao adequado para utilizanção nos processos (V), (x) e (xiii) opcionais é por exemplo o cloreto de tionilo ou o cloreto de fosforilo.
No processo (vi) um cianeto de metal alcalino adequado é por exemplo o cianeto de potássio ou o cianeto de sódio.
A oxidaçao no processo (viii) opcional pode efectuar-se utilizando por exemplo um derivado de um perácido, por periodato de sódio, ácido paracético ou ácido m-cloro-perbenzóico.
No processo (x) opcional um agente de halogenaçao adequado para se obter um composto substituído por flúor da presente invenção, e por exemplo o trifluoreto de dietil-amino-enxofre.
No processo (xi) opcional pode efectuar; -se a hidrogenaçao sobre um catalisador metálico, por exemplo paládio, platina ou níquel, à temperatura e pressão normais.
Pode efectuar-se a oxidaçao no processo (xii) opcional, por exemplo com cloreto de oxalilo e dimetil-sulfóxido, reagente de Jones ou periodinano.
No processo (xiii) opcional pode efectuar-se a reacção de desidro-halogenaçao com uma base, por exemplo triazol de sodio, um alcóxido inferior de sódio ou hidróxido de sódio.
No processo (xiv) opcional um agente de redução adequado é por exemplo o boro-hidreto de sódio.
No processo (xv) opcional um trialquil-silano adequado é por exemplo o trietil-silano em ácido trifluoro-acético.
No processo (xvi) um substituinte halogêneo adequado é por exemplo um átomo de bromo e um cianeto metálico adequado é por exemplo o cianeto de cobre.
Os processos desde (a) até (d) da presente invenção e os processos subsequentes desde (i) até (xiii) podem ser realizados conforme especificados e podem ser acelarados ou completados por aquecimento.
Conforme indicado antes, os compostos da presente invenção de fórmula I sao úteis como inibidores de aromatase. Pode demonstrar-se a inibição da aromatase com os ensaios seguintes:
DEMONSTRAÇÃO DA ACTIVIDADE IN VITRO
Mediu-se a actividade inibidora de aromatase utilizando o enzima presente na fracçao de microssoma de placenta humana, conforme descrito por Ryan, J.Biol.Chem. 234, 268, 1959. Determinou -se a actividade do enzima medindo a quantidade de água tritiada a partir de testosterona (1 ,
-3H) 0,5 micromolar após 20 minutos de incubaçao a 37°C. 0 método utilizado foi essencialmente o descrito por Thomson e Siiteri, J.Biol. Chem. 249, 5364, 1974, com a excepçao de se ter utilizado testosterona em vez de androstenodiona. Fez-se a dissolução dos compostos em dimetil-sulfóxido (DMSO) e depois diluiu-se adequadamente para se conseguir concentrações finais de 2; 0,2 ou 0,02 g/ml. Iniciou-se a reacçao por adiçao de 50 ul de suspensão de microssoma a 50 ul de uma solução contendo substracto (testosterona) e cofactores (NADPH, glicose-6-fosfato desidrogenase) e também DMSO isolado ou uma solução do composto de ensaio em DMSO. Cada concentração do composto ensaiado foi testada em triplicado. Interrompeu-se a reacçao por adiçao de 200 1 de uma suspensão a 5% (p/v) de carvao numa solução a 0,5%(p/v) de Dextrano T70 em água. Decorrida uma hora o carvão precipitou-se por centrifugação e removeu-se 150 1 de sobrenadante e determinou-se a quantidade presente de água tritiada utilizando um contador de cintilação de líquidos. Tomou-se como grau de inibição do enzima conseguido pelo composto ensaiado, o número de contagem no sobrenadante das incubações contendo o composto ensaiado expresso em percentagem do número de contagem do sobrenadante das incubações contendo apenas DMSO,
DEMONSTRAÇÃO DA ACTIVIDADE IN VIVO
Demonstrou-se a actividade in vivo em termos de inibição de ovulação nas ratazanas fêmeas, tíxtrairam-se secreções vaginais diárias de ratazanas alojadas sob condições de iluminação controlada (luz desde as 6.00 horas até às 20.00 horas) e seleccionaram-se as que possuiam um diagrama de secreções vaginais consistentes com ciclos de ovulação de 4 dias. Administrou-se a estas ratazanas uma dose sim16
pies de composto ensaiado às 16.00 horas do segundo dia do ciclo e às 12.00 horas do terceiro dia do ciclo. As ratazanas foram sacrificadas na manha a seguir ao quarto dia do ciclo - aproximadamente 64 horas após os tratamentos do segundo dia ou aproximadamente 46 horas após os tratamentos do terceiro dia - e determinou-se a presença ou ausência de ovos nas trompas de Falópio. A presença de ovos significa que as ratazanas tinham ovulado.
Descobriu-se que sem tratamento mais do que 952 de ratazanas com ciclos de ovulaçao de 4 dias tinham ovulado no momento de exame pós-mortem. Com uma dose eficaz os inibidores de aromatase impedem a ovulaçao. Isto é, não se encontraram ovos nas trompas de Falópio.
Nos ensaios anteriores os compostos de fórmula I são ácidos para concentrações inferiores a 10 ug/ml (in vitro) e os compostos preferenciais de fórmula I sao activos em concentrações inferiores a 0,1 g/ml (in vitro) e de 1,0 mg/Kg (in vivo) e nao se observou quaisquer indícios de toxicidade para estas doses.
Deste modo, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica ou veterinária constituída por uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em conjunto com um diluente ou veículo aceitável em veterinária ou farmaceuticamente aceitável.
A composição da presente invenção pode apresentar-se numa forma farmacêutica convencional adequada para administração oral, por exemplo uma pastilha, uma cápsula, uma emulsão ou uma solução aquosa ou oleosa ou uma suspensão. A composição pode conter excipientes farmacêuticos convencionais e pode preparar-se segundo técnicas farmacêuticas convencionais.
As composiçoes veterinárias ou farmacêuticas preferidas da presente invenção sao as pastilhas e as cápsulas contendo entre 0,1 e 100, de preferência entre 0,25 e 25 mg de um composto da invenção.
Ilustra-se a invenção com os Exemplos seguintes, sem contudo por eles ficar limitada. Os pontos de fusão apresentam-se em graus Celsius. A cromatografia em coluna intermitente efectuou-se sobre gel de sílica (Merck Kieselgel 60H).
Exemplo 1
Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2,2'-(5-metil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiono-nitrilo) (2,26 g), de N-bromo-succinimida (l,78g), de peróxido de benzoilo (0,05g) e de tetra-cloreto de carbono (50 ml), arrefeceu-se e filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em dimetil-formamida (20 ml) adicionou-se triazol de sódio (l,8g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água (100 ml) e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extratos, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente eluindo com acetato de etilo para proporcionar 2,2’-/ 5-(111-1,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 81-82°C após cristalizaçao a partir de acetato de etilo/ciclo-hexano.
composto de 5-metil-l,3-fenileno utilizado como material de partida no processo anterior pode preparar-se do modo seguinte:
Agitou-se vigorosamente uma mistura de 3,5-bis(bromo-metil)-tolueno (30 g) de brometo de tetrabutil-amónio (lg) de cianeto de potássio (17,6 g), de dicloro-metano (100 ml) e de agua (30 ml) e aqueceu-se ao refluxo
•lESfc, ί
durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com agua (100 ml) e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até ã secura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente eluindo com éter do petróleo (pp.e. 60-80°C): acetato de etilo (3:1 em volume) para proporcionar 2,2'--(5-metil-1,3-fenileno)diacetonitrilo, p.f. 73-74°C após cristalização a partir de tetracloreto de carbono..
Arrefeceu-se em banho de gelo uma mistura deste diacetonitrilo (11,5g) de iodo-metano (42g) e de dimetil-formamida (150 ml) e agitou-se enquanto se adicionava hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo mineral, 15g) em diversas porções durante pressão a 50% em óleo mineral, 15g) em diversas porçoes durante 1 hora. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante duas horas, depois adicionou-se água (500 ml) e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractops, secou-se e evaporou-se até ã secura sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo a partir de tetracloreto de carbono para proporcionar o pretendido material de partida de 5-metil-l,3-fenileno, p.f. 126-127°C.
Exemplos 2-4
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1, utilizando o composto de 5-metil-l,3-fenileno di-substituido apropriado como material de partida para proporcionar os compostos seguintes:
EXEMPLO R3 ra p.f NOTAS DE PÊ DE PÁGINA
2 CN -C(CH3) 2coch3 - 1.2
3 COCHg -C(CH3) 2C0CH3 73-75 2
4 CN -C00CH3 159-161 3.4
Notas de pé de página
1. RMN em deuterio-clorofórmio; $ 8.12(lH,s), 8.0 (lH,s), 7.35 (lH,m), 7,25 (lH,m), 7.1 (lH,m), 5,37 (2H,s), 1.92 (3II,s), 1.70 (6H,s), 1.48 )6H,s).
2. 0 2-metil-2-j/ 5-(1,l-dimetil-2-oxopropil)-3-tolil_/propiononitrilo necessário como material de partida para o exemplo 2 e o 1,1'-(5-metil-l,3-fenileno)di(1,1-dimetil-2-propanona) necessário como material de partida para o Exemplo 3, foram obtidos do modo seguinte;
Adicionou-se uma solução de cloreto de metil-magnésio em tetra-hidrofurano (3M, lml) a uma solução
de 2,2’-(5-meti1-1,3-fenileno)di(2-metil-propionitrilo) (0,45 g) em tetra-hidrofurano e aqueceu-se ao refluxo numa atmosfera de argon durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura, tratou-se com acido cloridrico aquoso 2 K (5 ml) e agitou-se a temperatura ambiente durante 18 horas. Depois extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo e fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até â secura sob pressão reduzida, Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente. A eluiçao com dicloro-metano: ciclo-hexano (2:1 em volume proporcionou o necessário material de partida para o Exemplo 2, p.f. 37-39°C e a eluiçao posteruior coni dicloro-metano proporcionou o necessário material de partida para o Exemplo 3, p.f. 81-82°C.
3. Sal cloridrato
4. Obteve-se o 5-(l-ciano-l-metil-etil)-3-toluato de metilo como material de partida do modo seguinte:
Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3,5-dimetil-benzoato de metilo (10 g) de N-bromo-succinimida (11,94 g) de peróxido de benzoilo (0,lg) e de tetracloreto de carbono (100 ml) arrefeceu-se e filtrou-se e evaporou-se o filtrado até a secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente e a eluiçao com acetato de etilo:éter do petroleo (p.e. 60-80°C), (3:97 em volume) proporcionou 5-bromo-metil-3-toluato de metilo na forma de óleo o qual se utilizou depois em vez de 3,5-bis (bromo-metil)tolueno no processo descrito na segunda parte do exemplo 1 para proporcionar sucessivamente 5-ciano-metil-3-toluato de metilo, p.f. 5ó-57°C após recristalização a partir do ciclo-hexano, e o necessário material de partida, 5-(l-ciano-l-metil-etil)-3-toluato de metilo, p.f. 50-51°C após cristalizaçao a partir de hexano
Exemplo 5
Durante 48 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3-bromo-meti1-5-(1-ciano-1-metil-etil)benzoato de metilo (0,7 g), de 4-metil-l-tritil-imidazol (0,3 g) e de acetonitrilo (2 ml) e depois evaporou-se até á secura. Lavou-se com éter dietílico (2 x 10 ml) o resíduo de brometo de 3-/ 3-(1-ciano-l-metil-etil)-5-metoxi-carbonil-benzil_/-4-metil-l-tritil-imidazólio e tratou-se o resíduo com ácido acético glacial (4 ml) e com água (1 ml) e aqueceu-se a 90°C durante 15 minutos. Diluiu-se a mistura com água (20 ml) e lavou-se com éter dietílico e alcalinizou-se a fase aquosa com hidróxido de sódio aquoso 10N e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractos e evaporou-se até à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente eluindo com metanol:clorofórmio (1 :49 em volume), para proporcionar 5-(l-ciano-l-metil-etil)-3 -(5-metil-imidazol-l-il-metil)benzoato de metilo, p.f. 101-104°C.
Preparou-se o 4-metil-l-tritil-imidazol utilizado no processo anterior do modo seguinte:
Durante quatro horas agitou-se a 80°C uma mistura de cloreto de tritilo (17g) de trietil-amina (8,5 ml), de 4-metil-imidazol (5g) e de tolueno (40 ml) filtrou-se e lavou-se o material sólido com tolueno. Repartiu-se entre água e clorofórmio e separou-se a solução de clorofórmio, secou-se e combinou-se com o tolueno secio e filtrado. Fez-se a evaporaçao até à secura das soluçoes orgânicas combinadas, sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com éter dietilico para proporcionar 4-metil-l-tritil-imidazol, p.f. 214-216°C.
Exemplo 6
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 5 utilizando 2,2’-(5-bromo-metil-1,3-fenileno)di(2-metil-propionitrilo) como material de partida para proporcionar o sal cloridrato de 2,2'-/ 5-(5-metil-imidazol-1-i1)-l,3-fenileno__/di(2-metil-propionitrilo). p.f. 183-185°C, cristalizado a partir de acetato de etilo.
Exemplo 7
Durante 18 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2,2’,-/ 5-( l-cloro-etil)-l , 3-f enileno )di(2-metil-propionitrilo) (0,35 g) de triazol de sódio (0,25 g) e de dimetil-formamida (3 ml), depois adicionou-se água (20 ml) e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractos e evaporou-se até ã secura e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo para proporcionar 2,2 ’ 5-(1-/ 1H-1,2,4-t r iazol-l-il_/et il )-1,3-f enil eno_/di (
2-metil-propionitrilo), cristalizado na forma de cloridrato a partir de acetona, p.f. 168-170°C.
derivado de 5-(1-cloro-etil)~1,3-fenileno utilizado como material de partida no processo anterior preparou-se do modo seguinte:
Tratou-se com cloro-crornato de piridinio (2,15 g) uma solução de 2,2'-(5-hidroxi-metil-l,3-fenileno ) di ( 2-metiul-propiononi trilo ) (l,9g) em diclorometano (20 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Submeteu-se amistura de reacçao a cromatografia em coluna intermitente, eluindo com dicloro-metano, para proporcionar 2,2’-(5-formil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo) , p.f. 145-147°C.
Dissolveu-se este composto (0,48g) em tetra-hidrofurano (5 ml) e agitou-se a solução a 0°C sob uma atmosfera de argon enquanto se adicionava durante 5 minutos uma solução de cloreto de metil-magnésio em tetra-hidrofurano (3M; 0,7 ml). Agitou-se a mistura durante 0,5 horas, depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amonio e extraiu-se a mistura duas vezes com eter dietílico. Fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida para proporcionar 2,2 J-j_ 5-(l-hidroxi-etil)-l,3-fenileno__/di(2-metil-propiononitrilo) o qual se utilizou sem purificação adicional. Dissolveu-se este produto em dicloro-metano (5 ml) e arrefeceu-se com gelo enquanto se adicionava piridina (0,16 g), seguindo-se a adiçao gota a gota de cloreto de tionilo (0,36 g). hanteve-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois evaporou-se até à secura. Repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água e separou-se a fase éter, secou-se e evaporou-se até â secura sob pressão reduzida para proporcionar o desejado 2,2’-/ 5-(l-cloro—etil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo) o qual se utilizou sem purificação adicional.
Exemplo 8
Durante 18 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 2,2’-(5-cloro-metil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo) (0,23 g) e de 1H-1,2,4-triazol (0,35 g) em acetonitrilo (2 ml) e depois evaporou-se ate a secura, repartiu-se o resíduo entre uma solução aquosa IN de hidrogeno-carbonato de potássio e de acetato de etilo, separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna intermitente. A eluiçao com metanol:cloroformio (1:49 em volume) proporcionou 2,2'-/ 5-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), idêntico ao produto do exemplo 1, e a eluiçao adicional com metanol:clorofórmuio (2:23 em volume) proporcionou 2,2'-/ 5-(411-1,2,4-triazol-424
-il-metil)-1,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 158-161°C.
composto de cloro-meti lo utilizado como material de partida no processo anterior preparou-se do modo seguinte:
Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3,5-dimetil-benzoato de metilo (6g) de 3-bromo-succinimida (13 g), de peróxido de benzoilo (50 mg) e de tetracloreto de carbono (150 ml). Depois arrefeceu-se a mistura e filtrou-se, evaporou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida e cruistalizou-se o residuo a partir de ciclo-hexano para proporcionar 3,5-bis (bromo-metil)benzoato de metilo, p.f. 99-101°C.
Tratou-se o 3,5-bis (bromo-metil)benzoato de metilo com cianeto de potássio por um processo idêntico ao descrito na segunda parte do Exemplo 1 para proporcionar 3,5-bis (ciano-metil)benzoato de metilo, p.f. 90-92°C, o qual foi depois alquilado com iodeto de metilo conforme também descrito na ultima parte do Exemplo 1, para proporcionar
3,5-bis (l-ciano-l-metil-etil)benzoato de metilo, p.f. 33-55°C
Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3,5-bis(1-ciano-l-metil-etil) benzoato de metilo (5,6 g) de boro-hidreto de lítio (0,44 g) e de tetra-hidrofurano (30 ml). Arrefeceu-se a mistura e agitou-se enquanto se adicionava gota a gota acido clorídrico aquoso 2N até a solução permanecer acida, e depois extraiu-se a mistura duasvezes com acetato de etilo. Fez-se a lavagem dos extractos combinados com uma solução 1 N aquosa de bicarbonato de potássio e depois secou-se e evaporou-se até â secura sob pressão reduzida para proporcionar 2,2 ’ -( 5-hidroxi-nietil-1,3-f enileno)di (2-metil-propiononitrilo), p.f. 151-153°C, o qual se utilizou sem purificação adicional.
Agitou-se uma solução de 2,2 '-(5-hidroxi-metil-1,3-fenileno)di-2-metil-propiononitrilo) (3,S g) e de piridina (1,58 g) em dicloro-metano (10 ml) e arrefeceu-se em banho de gelo enquanto se adicionava cloreto de tionilo (3 g) durante 10 minutos. Manteve-se a solução à temperatura ambiente durante duas horas e depois aqueceu-se ao refluxo durante uma hora e evaporou-se até Ã secura sob pressão reduzida.. Repartiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo e separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida para proporcionar 2,2'-(5-cloro-metil-1,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo), o qual se utilizou sem purificação adicional.
Exemplos 9-16
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 8, utilizando o apropriado derivado de cloro-metilo ou de bromo-metilo e os materiais de partida heterocíclicos apropriados para proporcionar os compostos seguintes:
Ex. R5 R4 R Posição de R p.f. Notas de pé de pagina
9 1H-1-I* -C(CH3)2CN -C(CH3)2CN 3 125-127 1
10 1H-1-I H -C(CH )2CN 3 62-65
11 1H-1-T* H -c(ch3)2cn 3 2
12 4H-4-T H -C(CH3)2CN 3 3
13 1H-1-I H -C(CH )2CN 4 65-66
14 1H-1-T H -C(CH3)2CN 4 4
15 1H-1-I H CH„CN 3 146-147 5
2
16 1H-1-I COOCH3 -c(ch3)2cn 3 69-70
ί I* imidazolilo; Τ* = 1,2,4-triazolilo fe'J:
ίί Notas de pé de página
I 1. Cristalizado a partir de tolueno/éter de petróleo (p.e.
| 60-80°C)
2. RMN em deuterio-clorof órmio ; & 8.12 (lH,s), 7.98 (1 ií, s) , i 7.35-7.6 (3H,m), 7.2 (lH,m), 5.39 (2H,s), 1.72(6H,s)
3. RMN em deuterio-clorof órmio ;&8.2 (2H,s), 7.25-7.55 (3Il,m), * (7.1 (lH,m), 5.2 (2H,s), 1.7 (6H,s).
4. RMN em deuterio-clorofórmio; é 8.12 (lH,s), 8.0(lH,s), »!!?!
I 7.5 (2H,d), 7.3 (2H,d), 5.4 (2H,s), 1.72 (6H,s)
W!i
j.
? 5. Sal Cloridrato
Fteparou-se o composto do Exemplo 9 a partir do material de partida de cloro-metilo descrito no Exemplo 8; e prepararam-se os compostos dos Exemplos 10-16 a partir dos correspondentes materiais de partida de bromo-metilo, utilizando a sequência de reacçao descritas na segu_n da parte do exemplo 1, e utilizaram-se sem purificação adicional .
Exemplo 17
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8, utilizando imidazol em vez de 1 ,2,4-triazol e 2,2’-J_ 5-(l-cloro-etil)-l, 3-f enileno_/di(2-metil-propiononitrilo) (obtido conforme descrito na segunda parte do Exemplo 7), como materiais de partida, para proporcionar 2,2'-J_ 5-(1-/ imidazol-l-il_/etil)-l,3-f enileno_/di(2-metil-propiononittrilo), p.f. 77-80°C.
Exemplo 18
Iv
I
Durante 18 horas manteve-se à temperatura ambiente uma solução de 2-metil-2-/ 3-(imidazol-l-il-metil)fenil_/-propiononitrilo (0,2 g) obtido conforme descrito no exemplo 10, em ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) diluiu-se até 5 ml com gelo/agua, neutralizou-se com amónia aquosa concentrada e extraiu-se três vezes com acetatode etilo. Fez-se a combinação dos extractos secou-se e evaporou-se ate â secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cr omatografia em coluna intermitente eluindo com metanol:clorofórmio (2:23 em volume) para proporcionar 2-metil-2-/ 3-(imidazol-l-il-metil)fenil_/propionamida, p.f. 79-82°C.
Exemplos 19-20
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 18, utilizando como material de partida o produto do exemplo 1, para proporcionar 2-/ 3-(1-ciano-l-metil-etil)-5-(1/28
-1,2,4-triazol-l-il-metil)fenil_/-2-metil-propionamida, (eká u-se a partir da coluna de cromatografia intermitente com metanol : acetato de etilo, 1:3 em volume), p.f. 134-135°C; e 2,2'-/ 5-(1H-1,2,4-l-il-metil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propionamida), p.f. 51-53°C, eluindo a partir da coluna de cromatografia intermitente com metanol:acetato de etilo (1:2 em volume).
Exemplo 21
Durante 72 horas agitou-se a temperatura ambiente o produto do Exemplo 16 (0,12 g) em conjunto com amónia aquosa concentrada (3 ml). Filtrou-se o produto insolúvel, lavou-se com agua e secou-se para proporcionar
3-(l-ciano-l-metil-etil)-5-(imidazol-l-il-metil)benzamida, p.f. 149-150°C.
Exemplo 22
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 21, utilizando o produto do exemplo 4 como material de partida, para proporcionar 3-(l-ciano-l-metil-etil)-5-(l_H-1,2,4-triazol-l-il-metil)-benzamida, p.f. 144-145°C.
Exemplo 23 f
|'·4β >
fi íif ·
Agitou-se uma mistura do produto do Exemplo 22, (0,41 g) de piridina (0,25 ml) e de 1,4-dioxano (5 ml) enquanto se adicionava gota a gota trifluoro-acético (0,24 ml). Manteve-se a solução resultante a temperatura ambiente durante 18 horas, diluiu-se com água (10 ml), alcalinizou-se com hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractos secou-se e evaporou-se até á secura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente eluindo com metanol: :clorofórmio (3:97 em volume) para proporcionar 3-(1-ciano-l-metil-etil)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)benzonitrilo, p.f. 90-92°C.
Exemplo 24
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 23, utilizando o produto do Exemplo 21 como material de partida, para proporcionar 3-( 1-ciano-l-metil-etil)-5-(iini— dazol-l-il-metil)-benzonitrilo, p.f. 89-92°C.
Exemplo 25
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 22 utilizando piperidina em vez de amónia aquosa e aquecendo a 80°C durante 72 horas para proporcionar 2-metil-2-/ 3-piperidinocarbonil-5-(1Η-1,2,4-triazol-l-il-metil_/ propiononitrilo. RMN em deuterio-clorofórmio; $ 8.2 (lH,s), 8.0 (lH,s), 7.48 (lH,m), 7.44 (lH,m), 7.2 (lH,m), 5.4 (2H,s), 3.68 (2H, m), 3.27 (2H,m), 1.4-1.8 (12H,m).
Exemplo 26
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 25 utilizando morfolina em vez de piperidina, para proporcionar 2-metil-2-/ 3-morf olinocarbonil-5-( llh-1,2,4-triazol-l-il-metil_/-propiononitrilo.
RMN em deuter io-clorof órmio; 6” 8.18(lH,s), 8.0(lH,s),
7.5(lH,m), 7.45(lH,m), 7.2(lH,m), 5.4(2H,s), 3.5-3.9(8H,m),
1.72(6H,s) .
Exemplo 27
Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo uma mistura do produto do Exemplo 4 (1,5 g) de boro-hidreto de lítio (0,23 g) e de tetra-hidrofurano (5 ml) depois arrefeceu-se e agitou-se enquanto se adicionava gota a gota ácido clorídrico aquoso 2N até a solução permanecer ácida, depois agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora e alcalinizou-se por adiçao de hidrogeno-carbonato de sódio. Extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo, fez-se
a secagem dos extractos combinados, evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com metanol:clorofórmio (1:24 em volume) para proporcionar 2-/ 3-hidroxi-meti1-5-(1Η-1,2,4-triazol-l-il-metil)fenil_/-2-metil-propiononitrilo, p.f. 111-113°C.
Exemplo 28
Durante 0,5 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do produto do Exemplo 27 (lg) e de cloreto de tionilo (0,4 ml) em dicloro-metano (5 ml) e depois evaporou-se até a secura sob pressão reduzida para proporcionar cloridrato de 2-/_ 3-cloro-metil-5-( 1 Η,—1,2,4-tr iazol-l-il-metil ) fenil_/-2-metil-propiononitrilo, p. f. 189-190°C, após trituração com acetato de etilo.
Exemplo 29
Durante três horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura do produto do Exemplo 18 (0,73 g) de brometo de tetrabutil-amónio (0,01 g) de cianeto de potássio (0,52g) de dicloro-metano (2 ml) e de agua (2 ml). Depois arrefeceu-se, adicionou-se água (20 ml) e extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com metanol:acetato de etilo (3:97 em volume), para proporcionar 3-( 1-ciano-l-metil-etil )-5-( 111-1,2,4-triazol-l-il-metil)f enil-acetonitrilo.
RMN em deuterio-clorofórmio; ζ 8.18(lH,s), 8.0(lH,s), 7.42(1H, ,m), 7.38(lH,m), 7.18(lH,m), 5.42(2H,s), 3.78(2H,s), 1.72 (6H,s).
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Exemplo 30
Durante 18 horas agitou-se a temperatura ambiente uma mistura do produto do exemplo 28 (0,6 g), de sulfato de S-metil-tio-urônio (0,56 g) de hidróxido de sódio aquoso ΙΟΝ (1 ml) e de dimetil-formamida (5 ml), diluiu-se com água (20 ml) e extraiu-se duas vezes com dicloro-metano. Fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até á secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatográfia em coluna intermitente, eluindo com metanol:acetato de etilo (1:49 em volume) para proporcionar 2-metil-2-/ 3-metil-tio-meti1-5-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil) fenil /-propiononitrilo.
RMN em deuterio-clorofórmio; δ 8.12(lH,s), 8.0(lH,s), 7.4 (lH,m), 7.27(lH,m), 7.15(lH,m), 5.38(2H,s), 3.66(2H,s), 2.0(3H,s), 1.72(64,s).
Exemplo 31
Agitou-se uma solução do produto do Exemplo 30 (0,16 g) em metanol (0,5 ml) e de tetra-hidrofurano (5 ml) enquanto se adicionava uma solução de priodato de sódio (0,15 g) em água (0,5 ml) e depois agitou-se a temperatura ambiente durante mais 18 horas. Adicionou-se água (5 ml) e extraiu-se a mistura seis vezes com dicloro-metano. Fez-se a combinação do extractos, secou-se e evaporou-se até á secura e purificou-se o resíduo por cromatográfia em coluna intermitente, eluindo com metanol:acetato de etilo (1:9 em volume) para proporcionar 2-metil-2-/ 3-metil-sulfinil-metil-5-(14-1,2,4-triazol-l-il-metil) f eni l__/-pr opiononi trilo .
RMN em deuterio-clorofórmio; 8.16(lH,s), 8.0(lH,s), 7.38 (lH,m), 7.27(lH,m), 7.15(14,m), 5.4(2H,s), 3.98(1x4,d),
3.88(14,d), 2.5(3H,s), 1.72(64,s).
Exemplo 32
Is
Arrefeceu-se para 0°C uma solução do produto do Exempl o5 (0,25 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de argon enquanto se adicionava uma solução de cloreto de metil-magnésio em tetra-hidrofurano ( 3M; 0,5 ml) durante 5 minutos. Agitou-se a solução durante mais 0,5 horas, depois tratou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com metanol:acetato de etilo (1:19 em volume) para proporcionar 1-J_ 3-( 1-hidroxi-l-meí il~etil )-5-(5-metil-imidazol-1-il-metil)fenil_/-2-metil-propiononitrilo, p.f. 128-131°C, após trituração com pentano.
Exemplo 33
Repetiou-se o processo descrito no Exemplo 32, utilizando o produto do exemplo 4 como material de partida para proporcionar 2-/ 3-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)f enil_/-2-metil-propiononitrilo, p.f. 152-154°C, após cristalizaçao a partir de éter dietílico.
Exemplo 34
Agitou-se e arrefeceu-se para -70^C uma solução de 3-bromo-piridina (0,31 g) em éter dietilico enquanto se adicionava uma solução de n-butil-litio em hexano (1,6 M; 1,33 ml) seguindo-se a adiçao de 2,2'-(5-formil-1,3fenileno)di(2-metil-propiononitrilo) (0,48 g). Deixou-se a mistura aquecer até Ã temperatura ambiente e depois extraiu-se com ácido clorídrico aquoso 2N (10 ml). Separou-se o extracto ácido, alcalinizou-se com uma solução de hidroxido de sódio aquosa 2N e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo.
Fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo, para proporcionar 2,2’-/ 5-(l-hidroxi-l-(3-piridil-metil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 117— -120°C.
Exemplo 35
Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo uma solução do Exemplo 34 (50 mg) em dicloro-metano (2 ml) e de cloreto de tionilo (0,1 ml) depois evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em etanol, adicionou-se o catalizador paládio em carvao a 10% e agitou-se a mistura numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante uma hora. Filtrou-se a mistura, evaporou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e acetato de etilo. Separou-se a fase a fase acetato de etilo, secou-se e evaporou-se até a secura sob pressão reduzida e purificou-se o residuo ; por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato | de etilo para proporcionar 2,2,’-/ 5-(3-piridil-metil)-l,3L -fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo) , p.f. 82-84°C.
Exemplo 36
Durante uma hora agitou-se a 80°C uma mistura de 2,2'-(5-formil-1,3-fenileno)di(2-meti1-propiononitrilo)(0,48 g) de iodeto de trimetil-sulfoxonilo (0,53 g) de hidróxido de potássio em pó (0,27 g) de líl—1,2,4-triazol (0,16 g) e de álcool terc-butílico (5 ml), depois arrefeceu-se, diluiu-se com água (10 ml) e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até à secura a>b pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com metanol:acetato de etilo (1:49 em volume), para propor34 cionar 2,2'-/ 5-(l-hidroxi-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il_/etil)-1,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 131-134°C.
Exemplo 37
Durante uma hora agitou-se uma mistura de 2,2’-/ 5-(E-2-/ 1H-1,2,4-triazol-l-il_/vinil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo) (25 mg), de catalizador paládio em carvão a 10% (lo mg) e de acetato de etilo (2 ml), numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente à pressão atmosférica. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida para proporcionar 2,2,'-/ 5-(2-/ 1 ff — 1,2,4-triazol-l-il-metil_/-etil )-l , 3-f enileno_/ di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 102-104°C.
material de partida necessário para utilização no processo anterior pode preparar-se do modo seguinte :
Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo uma solução do produto do exemplo 36 (0,25 g) de cloreto de tionilo (0,2 ml) e de dicloro-metano (2 ml) e depois evaporou-se até â secura. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo tpara proporcionar cloridrato de 2,2'-/ 5-(l-cloro-2-/ lh-1,2,4-triazol-l-il_/etil)-1,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 190-192°C.
«Ml,,,,··.· t Durante duas horas aqueceu-se a 90°C
I uma mistura deste material (70 mg), de lfí—1,2,4-tr iazol de sódio (100 mg) e de deimetil-formamida (1 ml), depois diluiu* -se com águ (10 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Secour - : -se o extracto e evaporou-se ate a secura sob pressão reduzi» da e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna interí mitente, eluindo com acetato de etilo : n-pentano (3:1 em vo: lume), para proporcionar o necessário material de partida p.f.
; 108-109°C.
Exemplo 38
Agitou-se e arrefeceu-se para -70°C uma solução de cloreto de oxalilo (0,12 ml) em dicloro-metano (2 ml) enquanto se adicionava gota a gota dimetil-sulfóxido (0,12 ml). Agitou-se a solução durante 2 minutos depois adicionou-se 2-/ 3-(l-hidroxi-etil)-5-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)fenil_/-2-metil-propiononitrilo (0,18 g) e manteve-se a temperatura a -70°C durante 10 minutos. Adicionou-se trietil-amina (0,2 ml) e deixou-se a mistura aquecer até Ã temperatura ambiente. ADicionou-se agua (15 ml) e extraiu-se a mistura três vezes com dicloro-metano. Fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até Ã secura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com metanol:clorofórmio (1.99 em volume), para proporcionar 2-/ 3-acetil-5-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)fenil_/-2-metil-propionotrilo. RMN em deuterio-clorofórmio; J 8.2 (lH,s), 8.02(2H,m), 7.8(lH,m), 7.64(lH,m), 5.45(2H,s), 2.6 (3H,s), 1.75(6H,s).
í
I;
I material de partida de 1-hidroxi-etilo, utilizado no processo anterior, pode preparar-se do modo seguinte:
Oxidou-se o produto do exemplo 27 pelo processo descrito na primeira parte deste exemplo para proporcionar o correspondente composto de 3-formilo.
ΐ
B-:
S1
Dissolveu-se o composto de formilo (0,2 g) em tetra-hidrofurano (1 ml), agitou-se e arrefeceu-se para -70°C sob uma atmosfera de argon e adicionou-se uma solução de cloreto de metil-magnésio e m tetra-hidrofura no (3M; 0,32 ml). Agitou-se a mistura a -70°C durante 0,5 horas e deixou-se aquecer até á temperatura ambiente e depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 ml). Extraiu-se a mistura três vezes com dicloro-metano, fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida para proporcionar o necessário material de partida de l-hidroxi-etilo, o qual se utilizou sem purificação adicional.
Exemplos 39 - 48
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 1, utilizabndo o aprcpriado composto de 5-metil-l,3-fenileno dissubstituído como material de partida para propor cionar os compostos seguintes:
Ex . RX=R2 p.f. Notas de pé de pagina
39 C«3 CH3 79-81 1
40 Ci*3 -C(CH3)(C2H5).C[1 - 2,3
41 CH3 -C(C2H5)2.CN V 4,5
42 cb3 -C-CN A 45-48 6
43 ch3 V -C-CN 68-69 7
44 ch3 O -C-CN - 8,9
45 ®3 -C(CD3)2.CN 82-83 10
46 CH3 -C(CH2F)2.CN - 11,12
47 ch3 -Br 156-158 13,14
48 ch3 -c(ch3)2.so2ch3 105-107 15
- 38 jTP· E
Notas de pé de página
1. Preparou-se o material de partida necessário do modo seguinte: Durante duas horas agitou-se vigorosamente e aqueceu-se ao refluxo uma mistura de brometo de 3,5-dimetil-benzilo (25 g) de brometo de tetrabutil-amónio (1,2 g) de cianeto de potássio (12,3 g) de dicloro-metano (25 ml) e de água (20 ml). Arrefeceu-se a mistura e diluiu-se com dicloro-metano, separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com éter de petróleo (p. e. 60-80°C): acetato de etilo (19:1 em volume), para proporcionar 3,5-dimetil-fenil-acetonitrilo, p.f. 42-44°C.
Arrefeceu-se em gelo uma mistura deste nitrilo (12,5 g) e de hidreto de sódio (dispersão a 80Z em oleo mineral, 6,45 g) e agitou-se sob uma atmosfera de argon enquanto se adicionava gota a gota, durante 0,5 horas, uma solução de iodo-metano (25 ml) em dimetil-formamida (50 ml). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, agitou-se à temperatura ambiente durante mais 0,5 horas, e depois adicionou-se cuidadosamente a gelo/água (500 ml). Extraiu-se a mistura três vezes com éter dietílico, fez-se a combinação dos extractos e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com éter do petróleo (p.e. 60-80°C):acetato de etilo (19:1 em volume), para proporcionar o necessário material de partida 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propiononitrilo.
2. RMN em deuterio-clorofórmio: 8.15(lH,s), 8.0(lH,s),
7.5(lH,m), 7.34(lH,m), 7.3(lH,m), 5.4(2H,s), 1.95(2H,m), 1.72(6H,s), 1.68(3H,s), 0.98(3H,d)
3. Preparou-se o necessário material de partida do modo seguinte:
Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propiononitrilo (ver a nota 1 de pé de página anterior, 11,9 g), de N-bromo-succinimida (13,5 g) de peróxido de benzoilo (50 mg) e de tetra-cloro-metano (60 ml). Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se . Evaporou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluindo com éter depetróleo (p.e. 60-80°C):acetato de etilo (19:1 em volume), para proporcionae 2-(3-bromo-metil-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilo. Fez-se reagir este composto com cianeto de potássio, sob as condiçoes descritas na nota 1 de pé de página anterior, para proporcionar 2-(3-ciano-metil-5-metil-f enil )-2-inet il-propiononitr ilo .
Durante 1 hora agitou-se vigorosamente ã temperatura ambiente uma mistura deste composto de ciano-metilo (1 g), de iodo-metano 50,63 ml), de dicloro-metano (5 ml), de hidrogeno-sulfato de tetra-butil-amónio (1,7 g) de hidróxido de sódio (0,4 g) e de água (5 ml) depois diluiu-se com dicloro-metano (20 ml), separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando o solvente anteriormente definido, para proporcionar 2-/ 3-(l-ciano-etil)-5-metil-fenil_/-2-metil-propiononitrilo, p.f. 54-57°C.
Fez-se a alquilaçao deste propiononitrilo pelo processo descrito na Nota 1 de pé de página anterior, mas utilizando iodo-etano em vez de iodo-metano, para proporcionar o necessário material de partida, 2-/ 3-(l-ciano-l-metil-etil)-5-metil-fenil_/-2-metil-butironitrilo, p.f. 38-40°C.
4. RMN em deuterio-clorof órmio ; 8.2(lH,s), 8.12 (1 Ií, s),
7.45(lH,m), 7.34(lH,m), 7.27(lH,m), 5.42(2H,s(, 1.8-2.2(4H,m), 1.72(6H,s), 0.95(611,t).
II t
5. preparou-se o necessário material de partida por alquilaçao de 2-(3-ciano-metil-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilo (ver Nota 3 de pé de pagina anterior) com um excesso de iodo-etano, sob as condiçoes descritas na Nota 1 de pé de página anterior. RMN em deuter io-clorof órinio: £ 7.15(2H,m), 7.1(lH,m), 2.4(3H,s), 1.95(4H,m), 1.7)6H,s), 0.9(6H,s).
6. Preparou-se o necessário material de partida por alquilaçao de 2-(3-ciano-metil-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilo (Nota de pé de página anterior) com 1,2-dibromo-etano, sob condiçoes descritas na Nota 1 de pé de página anterior.
7. Preparou-se o necessário material de partida por alquilação de 2-(3-ciano-metil-5-metil-fenil)-2-metil-propiono-nitri~ lo (Nota 3 de pé de página anterior) com 1,3-dibromo-propano, sob as condiçoes descritas na Nota a de pé de página anterior.
8. RMN em deuter io-clorof órmio: () 8.14(lH,s), 8.0(lH.s), 7.52(lH,m), 7.3(2H,m), 5.38(2H,s), 2.4-2.6(2H,m), 1.85-2.15 (6H,m), 1.7(6H,s).
9. Preparou-se o necessáio material de partida por alquilaç de 2-(3-ciano-metil-5-fenil)-2-metil-propiononitrilo (Nota 3 de pé de página anterior) com 1,4-dibromo-butano, sob as condiçoes descritas na Nota 1 de pé de pagina anterior.
RMN em deuterio-clorofórmio: £ 7.32(lH,m), 7.25(lH,m), 2,5 (2H,m), 2.4(3H,s), 2.02 (6H,m), 1.74 (6II,s).
10. Preparou-se o necessário material de partida, p.f. 125— 127°C pelo processo descrito na Nota 1 de pé de página mas utilizando trideuterio-iodo-metano em vez de iodo-metano.
11. RMN em deuterio-clorofórmio: £ 8.18(lH,s), 8.0(lH,s), 5.42 (2H,s), 4.8(4H,d), 1.72 (6H,s).
12. Preparou-se o necessário material de partida do modo seguinte:
Durante 18 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2-(3-ciano-metil-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilo (Nota 3 de pé de página; 0,2 g) de acetonitrilo (0,5 ml) de formaldeído (solução aquosa a 40%, ml) e de licor de hidróxido de sódio (densidade relativa 1,35; 0,1 ml), depois tratou-se com uma solução aquopsa saturada de cloreto de amónio (15 ml) e extraiu-se 3 vezes com dicloro-metano. Fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até a secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatográfia em coluna intermitente, eluindo com metanol (3% em volume) em clorofórmio, para proporcionar 2-/ 3-(l-ciano-2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)etil)-5-metil-f enil__/-2-metil-propiononitrilo , p.f. 133-135°C.
Gota a gota adicionou-se uma solução deste nitrilo (0,52 g) em 1,2-dimetoxi-etano (5 ml) a uma solução de trifluoreto de dietil-amino-enxofre (1 ml) em dicloro-metano (5 ml), mantendo-se a temperatura inferior a -50°C. Depois deixou’-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se a esta temperatura durante 18 horas. Adicionou-se água (20 ml) cautelosamente e depois extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o extracto e evaporou-se até ã secura, purificou-se o residuo por cromatográfia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo (20% em volume) an pentano para proporcionar 2-/ 3-(l-ciano-2-fluoro-l-( fluoro-metil)etil-5-metil-fenil_/-2-metil-propiononitrilo.
RMN em deuterio-clorofórmio; ζ 7.38(2H,m), 7.28(lH,m), 4.85(4H,d), 2.45(3H,s), 1.74(6H,s).
13. 0 ponto de fusão determinou-se para o sal cloridrato.
14. Preparou-se o necessário material de partida utilizando a sequência de processo descrita na Nota 1 de pe de pagina, mas utilizando brometo de 3-bromo-5-metil-benzilo para proporcionar 2-(3-bromo-5-metil-fenil)-2-metil-propiononitrilo.
RMN em deuterio-clorofórmio; ζ 7.35(lH,m), 7.25(lH,m),
2.35 (3H,s), 1.7(6H,s).
15. Preparou-se o necessário material de partida do modo seguinte :
Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 5-(l-ciano-l-metil-etil)-3-toluato de metilo (3.25 g) e de boro-hidreto de lítio (0,5 g) em tetra-hidrofurano (20 ml). Arrefeceu-se a mistura e agitou-se enquanto se adicionava gota a gota acido clorídrico 5N (20 ml), e depois extraiu-se duas vezes com éter dietilico. Fez-se a combinação dos extractos, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida para proporcionar o álcool 5-(l-ciano-1-metil-etil)-3-metil-benzílico.
Dissolveu-se 0,9 g deste material em dicloro-metano (1 ml) e em cloreto de tionilo (1 ml), aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 0,5 horas, evaporou-se até Â secura sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre éter dietilico e bicarbonato de sódio aquoso. Separou'-se o extracto orgânico, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em dimetil-f orinamida (2 ml) e adicionou-se a uma mistura agitada de sulfato de S-metil-iso-tiurónio (1,39 g) de dimetil-formamida (lOnil) e de hidroxido de sódio aquoso 10N (2 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora, diluiu-se com água e extraiu-se com éter dietilico, secou-se o extracto e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida , purificou-se o residuo por cromatografia intermitente eluindo com acetato de etilo (5% em volume) em pentano, para proporcionar 2-metil-2-/ 3-metil-5-(metil-tio-metil)fenil_/propiononitrilo.
Tratou-se uma solução deste nitri lo (0,63 g) em dicloro-metano (20 ml) com ácido ra-cloro-perbenzóico (1,2 g) durante 10 minutos adicionou-se em porçoes e depois agitou-se a mistura durante 0,5 horas. Lavou-se a mistura duas vezes com hidróxido de sódio aquoso 2N, secou-se e evaporou-se até à secura para proporcionar 2-metil—2-/ 343
-raetil-5-(metil-sulfonil-metil)fenil_/propiononitrilo, o qual se utilizou sem purificação adicional.
Durante 18 horas agitou-se uma mistura deste nitrilo (0,25 g) de iodo-metano (0,35 g) de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 80%, 0,12 g) dimetil-formamida (5 ml) sob uma atmosfera de argon à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura com água e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo e fez-se a combinação dos extractos e evaporou-se até à secura. Depois triturou-se o resíduo com tetracloro-metano para proporcionar 2-metil-2-/_ 3-metil-5-(1-metil-sulfonil-l-metil-etil)fenil_/-propiononitrilo, p.f. 129-131°C.
Exemplos 49-52
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 1 utilizando o apropriado 2,2 ,'-(5-metil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo) substituído na posição 2 ou 4, como material de partida para proporcionar os compostos seguin tes:
>
I i
1' í
* r
CN
CN
\= i
Ex R4 Posição de Substituição p.f. Notas de pé de pagina
49 no2 4 - 1,2
50 Br 4 83-86 3
51 Br 2 128-131 3
52 CN 4 35-37 4
Notas de pé de pagina
1. RMN em deuterio-clorofórmio; 8,18(lH,s), 8.0(lH,s),
7.82(lH,d), 7.46(lH,d), 5.34(2H,s), 1.86(6K,s), 1.72(ÓK,s),
2. Preparou-se o necessário material de partida do modo seguin. te ί
Adicionou-se 2,2'-(5-metil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo)(0,23 g) a uma sioluçao 0,5 M de tetrafluoro-borato de nitrónio em sulfolano (2 ml) e agitou-se a mistura a 55°C durante 24 horas. Tratou-se a mistura arrefecida com água e extraiu-se com éter; secou-se o extracto de éter e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo (15% em volume) em éter de petróleo, para proporcionar 2,2'-(5-metil-4-nitro-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo), p.f.82-85°C.
3. Preparou-se o necessário material de partida do modo seguiu_ te;
Agitou-se no escuro uma mistura de 2,2-(5-metil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo (1,13 g), de dicloro-metano (10 ml) e de fluoro-sulfonato de prata (1,55 g) enquanto se adicionava gota a gota uma solução de bromo (0,88g) em dicloro-metano (2 ml) durante 5 minutos. A&Í tou-se a mistura durante mais uma hora e depois tratou-se com uma solução aquosa diluída de bicarbonato de potássio e de acetato de etilo. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de terras de diatomáceas (Celite-marca comercial), separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se até à secura. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente eluindo com acetato de etilo (15% em volume) em pentano para proporcionar 2,2’-(4-bromo-5-metil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo). p.f. 121-122°C.
A eluiçao adicional com acetato de etilo (25% em volume) em pentano proporcionou 2,2'-(2-bromo-5-metil-5-metil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 141-149°C.
4. Preparou-se o necessário material de partida do modo seguin te:
Durante 4 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 2,2’-(4-bromo-5-metil-1,3-fenileno)di(2-meti1-propiononitrilo) (0,2 g) de cianeto de cobre (0,09 g) e de dimetil-formamida (0,5 ml). Adicionou-se mais 0,09 gramas de cianeto de cobre e aqueceu-se a mistura durante mais 18 horas. Arrefeceu-se a mistura, tratou-se com uma solução aquosa de cianeto de sódio quente e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto e evaporou-se ate a secura sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, eluindo com acetato de etilo (20% em volume) em éter do petróleo (p.e. 60-80°C), para proporcionar 2,2'-(4-ciano-5-metil-1,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo) p.f. 84-86°.
Exemplo 53
Durante 18 horas agitou-se a temperatura ambiente uma mistura de 2,2'-(5-cloro-di-deuterio-metil-l,3-fenileno)-di(2-triéeuterio-metil-3,3,3-trideuterio-propiononitrilo) (0,65 g), de dimetil-formamida (5 ml) e de triazol de sódio (0,45 g). Dilui-se a mistura com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etilo, secou-se o extracto e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando acetato de etilo como eluente para proporcionar 2,2’-/ 5-dideuterio-(1/-1,2,4-triazol-l-il)metil-l,3-fenileno_/-di(2-trideuterio-metil-3,3,3-trideuterio-propiononitrilo), p. f. 82-83°C, após cristalizaçao a partir de acetato de etilo/ciclo-hexano.
Pode preparar-se o material de partida para o processo anterior do modo seguinte:
Repetiu-se o processo utilizado para a preparação de 3,5-bis(1-ciano-l-metil-etil)benzoato de metilo, descrito na última parte do exemplo 8, utilizando trideuterio-iodo-metano em vez de iodo-metano, para proporcionar 3,5-bis/ l-ciano-2,2,2-trideuterio-l-(trideuterio-metil ) etil__/“benzoato de metilo, p.f. 83-84°C.
Agitou-se a -50°C uma solução deste éster metilico (7,7 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) sob uma atmodfera de argon, enquanto se adicionavam porçoes de deutereto de alumínio-lítio (0,63 g) durante 10 minutos a uma temperatura entre -40 e -50°C; depois deixou-se a solução aquecer até á temperatura ambiente e inanteve-se a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Seguidamente tratou-se a solução com acetato de etilo (5 ml), acidificou-se cuidadosamente com ácido clorídrico 2N e filtrou-se sobre uma almofada de terras de diatomáceas (”Celite’’), tendo-se lavado a almofada com acetato de etilo (2 X 50 ml). Separou-se a fase orgânica secou-se e evaporou-se ate à secura sob pressão reduzida pa47
ra proporcionar 2,2'-/ 5-dideuterio(hidroxi)-metil)-l,3-fenileno_/di/. 3,3,3-trideuter io-2-(dideuter io-metil)-propiononitrilo_7 p.f. 152-154°C.
Agitou-se uma solução, arrefecida com gelo, deste composto (6,8 g) em dicloro-metano (30 ml) e em cloreto de tionilo (3 ml) enquanto se adicionava gota a gota piridina (2,35 g) durante 15 minutos. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante mais duas horas e depois evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água, separou-se a fase de acetato de etilo, secou-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida para proporcionar 2,2'-/ 5-cloro-dideuterio-metil)-l,3-fenileno_/di/ 3,3,3-trideuterio-2-(trideuterio-metil propiononitrilo_/, p.f. 119-121°C
Exemplos 54 - 57
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 53 utilizando o apropriado material de partida de cloro-metilo ou de cloro-dideuterio-metilo para proporcionar os compostos seguintes
Ex R4 Posição de subs tituiçao R5 Posição de substituição A P.F. 2otas de pe de pagina
54 - - -C(CH3)2CN 3 cd2 82-83 1
55 - - -C(CII )2CN 4 CH2 95-98 2
56 -Br 2 - - ch2 - 3,4
57 -F 2 -C(CH3)2CN 3 ch2 - 5,6
Notas de pé de página
1. Preparou-se o material de partida a partir de 2,2’—(5— -metil-1,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo) por redução com deutereto de alumínio-lítio seguindo-se a cloraçao com Cloreto de tionilo conforme descrito na última parte do exemplo 53, para proporcionar 2,2,’-(5-cloro-deuterio-metil-1,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 119-121°C.
2. Preparou-se o material de partida pelo processo descrito na última parte do Exemplo 8, utilizando 2,5-dimetil-benzoato de metilo em vez de 3,5-dimetil-benzoato de metilo.
3. RMN em deuterio-clorofórmio: 5 8.14(lH,s), 7.98(12,s), 7.65(lH,d), 7.48(lH,d), 7.06(lH,dd), 5.35(2H,s), 1.86 (6i;,s).
4. Preparou-se o material de partida pelo processo descrito na última parte do exemplo 8, utilizando 4-bromo-3-metil-benzoato de metilo em vez de 3,5-dimetil-benzoato de metilo.
5. RMN em deuterio-clorofórmio: ζ 8.18(lH,s), 8.0(lH,s), 7.44(2H,d), 5.36(2H,s), 1.8(6H,s).
6. Preparou-se o material de partida do modo seguinte:
Gota a gota adicionou-se 2-fluoro-m-xileno (5 g) a uma solução agitada de cloreto de alumínio (6,4 g) e de cloreto de acetilo (2,7 ml) em dicloro-etano ( ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Tratou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso IN frio (100 ml), separou-se a camada orgânica e ainda se extraiu a fee aquosa com dicloro-metano. Fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo (102 em volume) em éter do petróleo (p.e. 60-80°C), para proporcionar
4-fluoro-3,4-dimetil-acetofenona.
Durante 0,5 horas agitou-se ao refluxo uma mistura desta acetofenona (4 g) de metanol (40 ml) e de uma solução de hipoclorito de sódio (60 ml). Diluiu-se com 500 ml de água a mistura de reacçao arrefecida e agitou-se enquanto se adicionava sulfito de sódio (10 g). Lavou-se a solução com acetato de etilo, acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado e depois extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até a secura para proporcionar acido 4-fluoro-3,5-dimetil-benzoico , p.e. 165-167°C.
Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura deste ácido (6,7 g) de metanol (100 ml) e de ácido sulfúrico concentrado (4 ml). Evaporou-se o metanol sob pressão reduzida, lavou-se o resíduo com água e depois duas vezes com acetato de etilo. 0s extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com uma solução aquosa de hidroxido de sódio 2N, secou-se e evaporou-se até Ã secura sob pressão reduzida, para proporcionar 4-fluoro-3,5-dimetil-benzoato de metilo o qual se utilizou sem purificação adicional.
Utilizou-se o 4-fluoro-3,5-dimetil-benzoato de metilo em vez de 3,5-dimetil-benzoato de metilo no processo descrito na última parte do exemplo 8 para proporcionar 2,2’-(5-cloro-metil-2-fluoro-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 118-120°C.
Exemplo 58
Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2,2’-/ 5-(5-formil-imídazol-l-il)-l,3-fenileno /-di(2-metil-propiononitrilo) (0,17 g) de etanol (3 ml) de acetato de sódio (0,21 g) de cloridrato de hidroxil-amina (0,17 g) e de água (2 ml). Diluiu-se a mistura com água (10 ml) e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo, fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida.
Agitou-se uma solução do resíduo e de piridina (0,08 ml) em dioxano 52 ml) e arrefeceu-se em banho de gelo enquanto se adicionava anidrido trifluoro-acético (0 ,08 ml) mantendo-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas. Tratou-se a mistura com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (10 ml) e extariu-se 3 vezes com dicloro-metano, fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente metanol (2% em volume) em clorofórmio, para proporcionar 2,2’-/ 5-(5-cíano-imidazol-1-il)-l,3-fençileno_/di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 88-90°C.
Preparou-se o material de partida para o processo anterior do modo seguinte:
Agitou-se a temperatura ambiente uma suspensão de imidazol-4-carboxilato de etilo (1,4 g) de trietil-amina (1,2 g) e de clorofórmio (20 ml) enquanto se adicionava cloreto de tritilo (3,06 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Lavou-se com água a solução resultante, secou-se e evaporou-se até a secura sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo a partir duma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano para proporcionar 1-tritil-imidazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 163-164°C.
Agitou-se uma solução deste ester etilico (1 g) em dicloro-metano (10 ml) sob uma atmosfera de argon a -70°C enquanto se adicionava gota a gota uma solução 1M de hidreto de isobutil-alumí nio em dicloro-metano (5,3 ml) e agitou-se a mistura a -70°C durante mais 0,5 horas. Gota a gota adicionou-se acetato de etilo (1 ml) seguindo-se a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (15ml) filtrou-se a mistura e diluiu-se o filtrado com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se edepois evaporou-se até â secura para proporcionar 4-formil-l-tritil-imidazol, p.f. 176-179°C.
Durante 30 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 4-formil-l-tritil-imidazol (0,5 g) de 2,2-(5-bromo-metil-1,3-fenileno)di(2-propiononitrilo) e de acetonitrilo (2 ml). Tratou-se a mistura de reacçao com ácido acético (8 ml) e com água (2 rnl) e aqueceu-se a mistura a 90°C durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com água (20 ml) e lavou-se com éter, alcalinizou-se a fase aquosa com carbonato de sódio e extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo. Fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente metanol (2% em volume) em clorofórmio, para proporcionar 2,2'-/5-(5-formil-imidazol-l-il)-1,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 108-lll°C.
Exemplo 59
Adicionou-se uma solução de 1,2,4-triazol (0,69 g) em ácido trifluoro-acetico (3,12 ml) a 2,2'5-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l, 3-f enil eno_/-d i (2-metil-pro52
piononitrilo (0,27 g) e agitou-se a solução resultante a temperatura ambiente durante 18 horas e depois evaporou-se até à secura. Tratou-se o resíduo com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o extracto e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente metanol (1/í em volume) em dicloro-metano para proporcionar 2,2'-(5-/ l-metil-l-(13-1,2,4-triazol-l-il)etil_/-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo) o qual se caracterizou como sal cloridrato, p.f. 185-188°C.
material de partida para o exemplo anterior pode preparar-se do modo seguinte:
Durante 5 minutos adicionou-se uma solução de 3M de cloreto de metil-magnésio em tetra-hidrofurano ( 3 ml) a uma solução agitada de 3,5-bis-(l-ciano-l-metil-etil)benzoato de metilo (1,35 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) a 60°C, sob uma atmosfera de argon. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se a temperatura ambiente durante 0,5 horas, e depois tratou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN (20 ml). Extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo e fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se ate à secura sob pressão reduzida para proporcionar 2,2'-/ 5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo) o qual se utilizou sem purificação adicional.
Exemplo 60
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 34 utilizando 5-bromo-pirimidina em vez de 3-bromo-piridina e sendo a temperatura de reacçao de -110°C, para proporcionar 2,2'-/ 5-hidroxi-(5-pirimidinil)metil_/-l,3-fenileno_/-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo),p.f. 129-130°C.
Exemplo 61 ílít í
fes £
Agitou-se uma solução de 2,2 ' 5—(l —
-hidroxi-l-(3-piridil)metil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo) em dicloro-metano (2 ml) sob uma atmosfera de argon a -70°C enquanto se adicionava durante 5 minutos trifluoreto de dietil-enxofre (0,07 ml). Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente durante 0,5 horas, depois tratou-se com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até Ã secura sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo : pentano , 2:1 em volume, para proporcionar 2,2 '5-fluoro(3-piridil)metil-l,3-fenilen o_/di(2-metil-propiononitrilo).
RMN em deuter io-clor of órmio : £ 3.65(2H,m), 7.7(111, d), 7.56 (IH.in), 7.42(2H,m), 7.38(lH,m), 6.56(lK,d), 1.75(12H,s).
Exemplo 62
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 61 utilizando 2,2-7 5-(l-hidroxi-l-(5-pirimidinil)metil)-1,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo ) como material de partida para proporcionar 2,2 ' -J_ 5-fluoro(5-pirimidinil)metil-1,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo). p.f, 72-74°C.
Exemplo
Tratou-se com trifluoreto de di eti1-amino-enxof re (0,3 ml) uma solução de 2,2 ' -J_ 5-nicotinoil-1,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo) (80 g) em dieloro-metano (1 ml), a -70°C sob uma atmosfera de argon e manteve-se a mistura à temperatura ambiente durante três dias. Tratou-se a mistura com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se duas vezes com éter dietilico. Fez-se a secagem dos extractos de eter e evaporou-se ate a
secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo (40% em volume) em pentano para proporcionar 2,2',5 — ( 1 ,l-difluoro-l-(3-piridil)-metil)-l , 3-f enil eno_/'di ( 2-metil-propiononitrilo). RMN em d^-diraetil-sulfóxido : 8.85 (lH,d), 8.75(111,d), 8.05(lH,d), 7.8(lH,s), 7.68(2H,s), 7.56 (lH,dd), 1.74(12H,s).
composto de nicotinoilo utilizado como material de partida no processo anterior pode preparar-se do modo seguinte:
Durante 1 hora agitou-se á temperatura ambiente uma mistura de 2,2’-/ 5-hidroxi(3-piridil)metil-1,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo) (0,1 g) de dicloro-metano (3 ml) e de cloro-crornato de piridínio (0,1 g). Purificou-se a mistura de reacçao por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo (20% em volume) em dicloro-metano para proporcionar 2,2’-/ 5-nicotinoil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 87-89°C.
Exemplo 64
Adicionou-se boro-hidreto de sodio (20 mg) a uma solução de 2-/ 3-(2-oxo-l,1-dimetil-propil)-5-(1Η-1,2,4-triazol-l-il-metil)fenil_/-2-meti1-propiononitr ilo (preparado conforme descrito no exemplo 2-40 mg) em etanol (2 ml) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura com águia e extraiu-se com acetato de etilo, secou-se o extracto e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Purificou-se o rseiduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente metanol (1% em volume) em acetato de etilo, para proporcionar 2-j_ 3-( 2-hici r oxi-1 ,l-dimetil-propil)-5-( 111— 1,2,4-triazol-l-il-metil) fenil_/-2-metil-propiononitrilo, p.f. 83-84°C
Exemplo 65
Tratou-se com trietil-amina (50 mg) uma solução de 2-_/ 3-( 1-hidroxi-l-metil-etil )-5-( 1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)fenil_/-2-metil-propiononitrilo (0,06 g) em ácido trifluoro-acético (1 ml) e manteve-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas e depois evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. Fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia intermitente utilizando como diluente acetato de etilo, para proporcionar 2-/ 3-isopropil-5-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)fenil /-2-metil-propiononitrilo. RMN em deuterio-clorofórmio: £ 8,l(lH,s), 8.0(lH,s), 7.32(lH,m), 7.18(lH,m), 7.05(lH,m), 5.35(2H,s), 2.92(lH,m), 1.7(611,s), 1.24(66,d).
Exemplo 66
Durante 8 horas agitou-se e aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-_/ 2-bromo-5-(lII-l,2,4-triazol-1-il-metil)-fenil_/-2-metil-propiononitrilo (0,15 g) de dimetil-f ormamida (2 ml) e de cianeto de cobre (0,09 g). Tratou-se a mistura arrefecida com uma solução aquosa de cianeto de potássio (10 ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos e depois extraiu-se 3 vezes com dicloro-metano. Fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se até á secura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente metanol (22 em volume) em clorofórmio, para proporcionar 2-/ 2-ciano-5-(14-1,2, 4-triazol-il-metil)fenil_/-2-metil-propiononitrilo, caracterizado como tal cloridrato, p.f. 159-166°C.
Exemplo 67
Durante 24 horas agitou-se a 5G°C unia mistura de 2,2'-/ 5-bromo-ciano-metil-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo)(0,33 g) de 1 , 2,4-triazol (0,34 g) e de dimetil-formamida (2ml). Tratou-se a mistura com agua (20 ml), extraiu-se com acetato de etilo e secou-se o extracto e evaporou-se até a secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente metanol (3% em volume) em dicloro-metano para proporcionar 2,2'-/ 5-ciano( líí-1,2,4-tr iazol-1-i 1 )meti 1-1,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), caracterizado como sal cloridrato, p.f. 148-151°C.
material de partida para o processo anterior obteve-se do modo seguinte:
' Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2,2'-(5-cloro-meti1-1,3-fenileno)di (2-metil-propiononitrilo) (3,4 g), de cianeto de tetra-etil-amónio (3 g)e de cloro-metano (10 ml). Lavou-se a mistura de reacçao 3 vezes com água, lavou-se e evaporou-se ate a secura sob pressão reduzida e recristalizou-se o residuo a partir de etanol para proporcionar 2,2'-/ 5-ciano-metil-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 72-73°C.
Durante 12 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura deste composto de ciano-metilo (1 g) de 1,2-diclo ro-etano (1 ml) e de bromo (0,23 ml). Dissolveu-se a mistura de reacçao em dicloro-metano (40 ml) e lavou-se a solução com água, secou-se e evaporou-se até a secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo (20% em volume) péira em éter do petróleo (p.e. 60-80°C), para proporcionar 2,2'-/ 5-bromo-ciano-metil-l,3-fenileno_/di(2-meti1-propiononitrilo), p.f. 108-111°.
Exemplo 68
Repetiu-se o processe descrito no lixem pio 67 utilizando imidazol em vez de 1,2,4-triazol para proporcionar 2,2'-/ 5-ciano(imidazol-1-il)metil-l,3-fenileno_/ di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 136-138°C.
Exemplo 69
Gota agota adicionou-se uma solução a 20% (p/v) de nitrito de sódio em água a uma mistura agitada de bromerto de 4-amino-l-_/ 3,5-bis-(1-ciano-1-meti1-eti 1) benzil_/-lH,-l, 2,4-triazol ilo e de ácido clorídrico aquoso 2N (10 ml) até se verificar a presença de um ligeiro excesso de nitrilo. Lavou-se a solução com éter, neutralizou-se com hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo; fez-se a secagem dos extractos de acetato de etilo combinados e evaporou-se até Ã secura e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano para proporcionar 2,2'-/ 5-( 1_H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 81-82°C.
Preparou-se o material de partida do exemplo anterior do modo seguinet:
Durante 18 horas agitou-se a 50 °C uma mistura de 2,2'-(5-bromo-metil-1,3-fenileno)di(2-metil-propiononitrilo) (3,05 g), de 4-amino-lH-l,2,4-triazol (1,58 g) e de acetonitrilo (5 ml). Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (5 ml), arrefeceu-se e filtrou-se o solido cristalizado para proporcionar brometo de 4-amino-l-/. 3,5-bis(l-ciano-1-me til-et il) benzil-ljl-l > 2,4-tr iazolio , p.f. 195-197°C.
Exemplo 70
Durante 10 minutos agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio uma mistura de 2,2'-/ 5-(1-cloro-l-(pirimidin-5-il-metil)-l , 3-f enileno_/di(2-metil-propiononitrilo (0,55 g) de trietil-amina (0,25 ml) de paládio em carvao a 5% (0,02 g) e de etanol (10 ml) à temperatura ambiente e a pressão atmosférica e depois filtrou-se. Diluiu-se o filtrado com acetato de etilo (25 ml), lavou-se a solução com hidrogeno-carbonato de sodio aquoso, secou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente 1% em volume de metanol em dicloro-metano, para proporcionar 2,2'-/ 5-(pirimidin-5-il-metil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), p.f. 132-134°C.
material de partida para o processo anterior obteve-se domodo seguinte:
Tratou-se com cloreto de tionilo (0,11 ml) uma solução de 2,2'-/ 5-hidroxi-1-(pirimidin-5-il)meti1-1,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo) )0,32 g) em dicloro-metano (5 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 0,5 horas. A solução arrefecida foi tratada com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sodio e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se até à secura e purificou-se o resíduo por croniatografia intermitente, eluindo com 1% em volume de metanol em dicloro-metano, para proporcionar 2,2'-(5-/ 1-cloro-l-(pirimidin-5-il)metil_/-l,3-fenileno)di(2-metil-propiononi-

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES _ ia _
    Processo para a preparaçao de um composto de fórmula geral I
    AR te?
    em que R1 é um radical azido, carbamoilo, alcoxi, alquil-carbamoilo, alquil-tio, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, ciano, formilo, hidroxi, nitro, 1-hidroxi-alquilo (C^-C^), um radical 2-ciano-etilo que suporte opcionalmente de um a quatro substituintes alquilo (C^-Οθ), ou um radical alcanoilo (C2”Cg), halogeno-alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoil-amino, di-alquil-carbamoilo, ou alcoxi^carbonilo; cada R^ e RJ que podem ser iguais ou diferentes, podem ser um átomo de hidrogénio, um radical alquilo deuterio-alquilo ou halogeno-alquilo, ou um radical fenilo ou fenil-alquilo em cada um dos quais o fenilo pode suportar opcionalmente um 2 3 ou mais substituintes; ou R e R , em conjunto com o atomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de 3 a 6 membros; ou R R R C é um radical 1,1-diciano-etilo ou trifluoro-metilsulfonilo; R e um atomo de hidrogénio ou halogéneo, um radical ciano ou nitro ou um radical halogeno-alquilo ou alquilo (C.-CU); tem qualquer dos valores deθ 12 3 — finidos anteriormente para o grupo R R R C mas nao e necessa12 3, riamente o mesmo que R R R C, ou tem qualquer dos valores 4 definidos anteriormente para R mas nao e necessariamente o mesmo que R , ou e um radical carbamoilo, 1-pirrolidinil-carbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo ou nitro, um radical halogeno-alcoxi ou alcoxi (C^-C,) ou um radical alcoxi-carbonilo ou alcanoilo (C^-C^); A é um radical metileno ou etileno que suporta opcionalmente um ou mais substituintes seleccionados de entre átomos de halogêneo e deutério, radicais carbamoilo, ciano, e hidroxi, radicais alcoxi e alquilo (C^-C^) e radicais alcanoiloxi (C2-C) na condição de quando A estiver ligado a Ηθ através de um seu atomo de azoto nao poder suportar um substituinte hidroxi, alcoxi ou alcanoiloxi no átomo de carbono adjacente aos átomos de azoto; e R é um radical 1-H-l , 2,4-triazol-l-ilo , 4-Ií-l , 2,4-tr iazol-4-ilo, 1-H-imidazol-l-ilo, 5-ciano-lIf-imidazol-l-ilo, 3-piridilo ou 5-pirimidinilo, ou um radical 1-H-imidazol-l-ilo, que suporta na sua posição 5 um substituinte alquilo (C) que é ele próprio opcionalmente substituído por um ou mais radicais carbamoilo, ciano, hidroxi ou alcoxi-carbonilo (C,
  2. 2
  3. 3 Zj.
    -C,); e na condição de quando R , R , R θ ó nio, A for um radical metileno e R for um radical 3-piridiforem h i d r 0 g elo, r! nao ser um radical ,1 :iano, hidroxi ou hidroxi-metilo, ,3 e quando R1 for um radical hidroxi, RJ, R^ e forem hidro- 6 genio, A for um radical metileno e R for 3-piridilo, R“ nao ser um radical metilo ou um 2-cloro-l-metiletilo, e na condi- 1 2 3 çao de quando R for um radical metoxi-carbonilo, R , ΗΆ e R^ forem hidrogénio e A for um radical metileno, R^ nao ser um radical 1-H-imidazol-l-ilo; e dos seus sais de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por
    a) fazer-se reagir um composto de fórmula II
    II em que X e um grupo removível bem conhecido, com um composto heterocíclico da fórmula R II, ou com um seu derivado metálico reactivo ou com um seu derivado protezgido em que um átomo de azoto, que se pretende que nao seja envolvido na reacçao com o composto da fórmula II é protegido por um grupo protector de azoto conhecido, depois remover-se o grupo protector; ou
    b) para os compostos em que A é um radical hidroximetileno ou um radical 2-hidroxi-etileno opcionalmente substituído, no qual o do radical etilo está ligado ao anel benzeno, fazer-se reagir um composto oxo da formula III
    A1-COR7
    III em que A^ é uma ligaçao directa ou um radical metileno opcionalmente substituído como definido anteriormente e R ó um dos substituintes opcionais de A, com um derivado de metal alcalino de um composto heterocíclico da fórmula R H; ou
    c) para os compostos em que A e um radical 1-hidroxi-etileno, no qual o C^ do radical etileno está ligado ao anel benzeno, fazer-se reagir um epóxido da fórmula IV ϊ
    í !;l i-\ j
    IV ou como tal ou formado in situ na reacçao com um composto * 6 heterociclico de fórmula R H; ou
    6 d) para os compostos em que R e um radical ciano-imidazol-1-ilo fazer-se reagir o composto 5-oximino-imidazol-l-ilo correspondente com um agente de desidrataçao;
    depois se desejado
    i) hidrolizar-se um composto da invenção em que R^ , R^ ou RJ ó um radical ciano, com um ácido para formar um composto da invenção que suporta um substituinte carbamoílo; ou ii) fazer-se reagir um composto da invenção em que R ou R é um radical alcoxi-carbonilo, com amónia, pirrolidina, piperidina ou morfolina para formar um composto da invenção em que r! ou R^ é um substituinte carbamoílo correspondente, ou R5 * ê um substituinte 1-pirrolidinil-carhonilo, piperidino-carbonilo ou morfolino-carbonilo correspondente; ou iii) desidratar-se um composto da invenção em que R ou R é um radical carbamoílo, com um anidrido ácido para formar um composto da invenção que forma um substituinte ciano correspondente; ou
    - 15iv) reduzir-se um composto da invenção em que R ou R e um substituinte alcoxi-carbonilo para formar um composto da invenção que suporta um substituinte hidroximetilo correspondente; ou
    v) fazer-se reagir um composto da invenção em que R^ ou é um radical hidroxi-alquilo, com um agente de halogenaçao par formar um composto da invenção em que R^ ou é um substituinte halogeno-alquilo correspondente; ou
    5 vi) fazer-se raegir um composto da invenção em que R e um substituinte halogeno-alquilo, com um cianeto de metal alca5 lino para formar um composto da invenção em que R e uni grupo 12 3 * da fórmula R R R que e um substituinte ciano-alquilo; ou . - 5 , vii) fazer-se reagir um composto da invenção no qual bi e um radical halogeno-alquilo, com um alquil-tiolato de metal alcalino para formar um composto da invenção em que R é um 12 3 1 grupo R R R C no qual R e um substituinte alquil-tio; ou viii) fazer-se reagir um composto da invenção no qual ó fP'*
    12 3 um grupo R R R C em qu<
    agente de oxidaçao para formar um composto da invenção no
    5 - 12 3 1 qual R e um grupo R R R C em que R e um radical alquilsulfinilo ou alqyuilsulfonilo; ou ix) fazer-se reagir um composto da invenção no qual R^ ou é um radical alcoxi-carbonilo, com um halogeneto de alquil-magnésio para formar um composto da invenção no qual ou
    R *
    5 e um radical hidroxi-alquilo correspondente; ou
    x) fazer-se reagir um composto da invenção no qual A suporta um substituinte hidroxi, com um agente de halogenaçao para formar um composto da invenção correspondente em que Λ suporta um substituinte halogéneo; ou xi) hidrogenar-se um composto da reacçao no qual A suporta um substituinte halogéneo, para formar um composto da invenção correspondente em que A carece do substituinte halogéneo do composto de partida; ou xii) oxidar-se um composto da invenção no qual é um radi-
    cal 1-hidroxi-alquilo em que o suporta um átomo de 1 - e hidrου ra r a - génio , para formar um composto da invenção em que R dical alcanoilo; ou xiii) converter-se um composto da invenção no qual A e um ra- dical 1-hidroxi-etileno em que o C 1 do radical etileno esta
    ligado ao anel benzeno, num composto da invenção no qual A é um radical etileno, fazendo reagir sucessivamente com ura agente de halogenaçao para formar o composto 1-halogeno-etileno correspondente, desidro-halogenado o composto 1-halogeno-etileno no composto correspondente em que A é vinileno, e hidrogenando-se o composto em que A é vinileno; ou xiv) reduzir-se um composto da invenção no qual R^ é um radical alcanoilo para formar um composto da invenção em que R^ é um radical 1-hidroxi-alquilo; ou xv) fazer-se reagir um composto da invenção em que é um radical hidroxi com um tri-alquil-silano para formar um composto da invenção em que R e um radical alquilo; ou xvi) fazer-se reagir um composto da invenção no qual R4 é um átomo de halogéneo, com um cianeto metálico para formar um composto da invenção em que R4 é um radical ciano.
    2a
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser um radical azido, carbamoílo, ciano, formilo, hidroxi, nitro, hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-l-metil-etilo, 1-hidroxi-pripilo, 1-hidroxi-l-metil-propilo, 1-hidroxi-2-metil-propilo, 1-hidroxi-butilo, 1-hidroxi-pentilo, 1-hidroxi-hexilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio,sec-butiltio, pentiltio, neopentiltio, hexiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutil-sulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo , pentilsulfinilo, neopentilsulfinilo, hexilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, pentilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfinilo, butilsulfonilo, isobutilmsulfinilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, neopentilsulfonilo, hexilsulfonilo, acetilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloropropionilo, 2,2,2-trifluoropropionilo, 1 , 2,2-trifluoropropionilo,
    1.2.2.2- tetrafluoropropionilo, perfluoropropionilo, 2,2,3,3,3-penta-fluorobutirilo, 2,2-dicloro-3,3,3-trifluorobutirilo,
  4. 4,4,4-trifluorovalerilo , 5,5,5-trifluoro-hexanoilo , acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, acetamido, propionamido, butiramido, isobutiramido, valeramido, isovaleramido, pivalamido, hexanamido, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo , isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo ou pen2 3 tiloxicarbonilo; cada R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, trideuteriometilo, mono-, di- ou triclorometilo, mono-, di- ou trifluormetilo,
    2.2.2- tricloro- ou trifluoro-etilo, 1,2,2-tricloro ou trifluo67 »
    iassa· ro-etilo, pentafluoro, etilo, 2,2,3,3,3-pentafluorobutilo,
  5. 5,5,5-trifluoropentilo ou 6,6,6-trifluoro-hexilo, um radical fenilo, benzilo, fenetilo, 1-feniletilo ou 1-metil-l-feniletilo, em cada um dos quais o fenilo pode suportar opcionalmente um ou mais substituintes seleccionados de átomos de fluor, cloro e bromo e radicais ciano e alquilo (C.-Cr)
    2 3 i o como definido anteriormente; ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel ciclo12 3
    -alquilo de 3 a 6 membros; ou R R R C e um radical 1,1-dicia4 noetilo ou trifluorometilsulfonilo; R e um atomo de hidrogénio, um radical ciano ou nitro, ou um radical halogeno-alquilo ou alquilo (^j-C^) como definido anteriormente; R3 tem qualquer dos valores definidos anteriormente para o grupo
    123 - - 123
    R R R C mas nao e necessariamente o mesmo que RR R C, ou
    4 tem qualquer dos valores definidos para R mas nao e necessariamente o mesmo que R^ ou ê um radical alcoxi ou um alcoxi carbonilo ou alcanoilo (C^-C^) ou um alcoxi carbonilo ou alcanoilo (C^-C^) como definido anteriormente, ou um radical carbamoilo, 1-pirrolidinilcarbamilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, ou nitro, um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo, ou um radical mono- di- ou tri-trfluorometoxi, bromometoxi, iodometoxi, 2,2,2-tricloro- ou trifluoro-etoxi, 1,2,2-tricloro- ou trifluoro-etoxi, pentafluoroetoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, 2,2-dicloro-3,3,3-trifluoroprpopoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentiloxi ou 6,6,6-trifluoro-hexiloxi; A e um radical etilideno, propilideno, butilideno, 1- ou 2-metil-etileno, 1,2-dimetiletileno, dideuteriometileno, difluorometileno, hidroximetileno, cianometileno ou carbamoilmetileno ou um radical 1-hidroxi-etileno (no qual do etileno está ligado ao anel benzeno.
    - 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por o composto obtido ser um cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato, fosfato ou tolueno-p-sulfonato.
    - 4a -
    Processo de acordo com as reivindica- 1 çoes 1, 2 ou 3, caracterizado por R ser um radical carbamoílo, ciano, hidroxi, 1-hidroxi-etilo, metil-tio, metil-sul2 3 finilo, metil-sulfonilo ou acetilo; cada R e R que podem ser iguais ou diferentes são um radical metilo, etilo, tri2 3 deuteriometilo ou fluorometilo; ou R e R , em conjunto com o atomo de carbono ao qual estão ligados, formam um radical 1-ciano-l-ciclo-propilo, 1-ciano-l-ciclobutilo ou 1-ciano-l-ciclopentilo; R e um atomo de hidrogénio, fluoro ou bromo ou um radical ciano, nitro, isopropilo, ou clorometilo; R5 é um radiCal 1-ciano-l-metil-etilo, 1,l-dimetil-2-oxopropilo, 1-carbamoil-l-metiletilo, l-ciano-trideuteriometil-2,2,2-trideuterio-etilo, l-ciano-2-fluoro-l-(fluorometil) etilo, l-metil-l-(metilsulfonil)etilo , 1-ciano-l-etil-propilo, carbamoilo, 1-piperidino carbonilo, 1-morfolinocarbonilo , acetilo ou metoxicarbonilo; A é um radical metileno, etileno, etilideno, isopropilideno, dideuterio-metileno, hidroximetileno, cianometileno, fluorometileno, ou difluorometileno ou um radical l-hidroxi-etileno no qual o átomo de carbono que suporta o substituinte hidroxi está ligado ao anel benzeno;
    e R é um radical 1 tí — 1 , 2,4-tr iazol-l-ilo , 4jj-l , 2,4-tr iazol-4-ilo, lH-imidazol-l-ilo, 5-ciano-lfí-imidazol-l-ilo, 5-metil-lH-imidazol-l-ilo, 3-piridilo ou 5-pirimidinilo.
    - 5a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser um radical ciano, ser um * 12 3 1 radical da fórmula R R RJC em que R ser um radical ciano
  6. 6 * ou hidroxi e R e um radical lH-imidazol-l-ilo ou 1H-1,2,4-triazol-l-ilo.
    -6a Processo de acordo com a reivindica2 3 1 2 3 3 ção 5, caracterizado por R e RJ no grupo R κ R C e em R serem radicais metilo ou trideuteriometilo e A ser um radical metileno ou dideuteriometileno.
    - 7ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2,2 1 -j_ 5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-l,3-fenileno_/di(2-metil-propiononitrilo), 2,2-/
    5—(imidazol-l-il-metil)-l,3-fenileno_/-di(2-metil-propiononitrilo), 2-/ 3-(l-hidroxi-l-metil-etil)-5-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil^fenil_/-2-metil-propiononitrilo, 2,2'-/ 5-dideuterio( 1H,-1,2,4-triazol-l-il)-metil-l , 3-f enil eno_/di(2-tric!euterio-metil-3,3,3-trideuteriopropiono-nitrilo) ou 2,2'-/ 5-dideuterio( 1H-1 ,2,4-triazol-l-il)metil-l , 3-f eni leno_/di ( 2-metil-proipiononitrilo) .
    - 8a Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica ou veterinária caracterizada por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo ou diluente aceitável em farmácia ouveterinária.
    A requerente declara que o primeiro
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