PT99738B - Processo para a preparacao de compostos de fluor contendo por exemplo um grupo triazolilo - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos de fluor contendo por exemplo um grupo triazolilo Download PDF

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Description

No âmbito desta Aplicação, os termos gerais usados aqui, antes e depois, têm preferencialmente os significados seguintes: O prefixo "inferior" simboliza um radical que tem até e incluindo 7, especialmente até e incluindo 4, e mais especialmente 1 ou 2, átomos de carbono.
Um radical heteroarilo Z que contém um, dois, três ou quatro átomos de azoto é um radical heterociclico (azacilcico) de natureza aromática e preferencialmente forma um anel de 5 ou 6 membros, especialmente um anel de 5 membros. Contudo, pode também ser um anel de dimensão diferente ou pode ser um anel de 5 a 6 membros que tem um ou mais anéis benzo fundidos. Heteroarilo Z está ligado ou por via de átomo de azoto do anel ou por via de um átomo de carbono do anel; anéis de 5 membros estão preferencialmente ligados por via de um átomo de azoto do anel, enquanto que anéis de 6 membros estão preferencialmente ligados por via de um átomo de carbono.
Heteroarilo Z que tem cinco membros no anel é preferencialmente imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo, mas também pode ser, por exemplo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo ou benzotriazolilo, estando os radicais que têm um anel benzo fundido ligados por via do seu anel heterociclico.
Heteroarilo Z que tem anéis de 6 membros é preferencialmente piridilo, pirimidilo ou pirazinilo, mas pode ser também, por exemplo, piradazinilo ou triazinilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, estando os radicais que têm um anel benzo fundido ligados por via do seus anéis heterocíclicos. 5
Heteroarilo Z que tem anéis de cinco membros e que está ligado por via de um átomo de azoto do anel é, por exemplo, 1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolilo), l-(l,3,4-triazolilo), 1-(1,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo, e também, por exemplo, l-(l,2,5-triazolilo), l-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1- indolilo, l-benzimidazolilo ou 1-benzotriazolilo. w Heteroarilo Z que tem anéis de seis membros e que está ligado por via de um átomo de carbono do anel é, por exemplo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-primidinilo ou 2-pira-zinilo, e também, por exemplo, 3- ou 4-piridazinilo, 2-piridilo, j| 2-pirimidinilo, 2-(1,3,5-triazinilo) , 3-quinolinilo ou 4-isoqui- nolinilo.
Heteroarilo Z que tem anéis de 5 membros e que está ligado por via de um átomo de carbono do anel é, por exemplo, 3-pirrolilo, 4(5)-imidazolilo, 3- ou 4-pirazolilo, 3-(1,2,4-tria-zolilo), 4-(1,2,3-triazolilo) ou 5-tetrazolilo, e também, por exemplo, 2-pirrolilo ou 3-indolilo.
Um radical heteroarilo Z está preferencialmente insubs-tituído mas também pode estar substituído, por exemplo, por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, ou tri-fluorometilo.
J
Arilo é, por exemplo, fenilo ou naftilo, como 1- ou 2- naftilo. Os radicais de fenilo e naftilo podem estar insubsti-tuídos ou substituídos, especialmente como indicado abaixo para o fenilo. Arilo é preferencialmente fenilo que está insubstituído ou está substituído por um ou mais, especialmente por desde 1 a 4, e mais especialmente por um ou dois, substituintes selecciona-dos a partir do grupo que consiste em hidrocarbilo, por exemplo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcileno inferior (ligado a dois átomos de carbono adjacentes), cicloal-quilo, fenil-alquilo inferior ou fenilo; hidrocarbilo substituído, por exemplo alquilo inferior substituído, por exemplo, por hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, mercapto, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior e/ou por ciano; hidroxi; hidroxi eterifiçado, por exemplo por alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, feniloxi, alceniloxi inferior, halo-alceniloxi inferior, alciniloxi inferior ou alcilenodioxi inferior (ligado a dois átomos de carbono adjacentes); hidroxi esterifiçado, por exemplo alcanoiloxi inferior, fenil-alcanoiloxi inferior ou fenilcarboniloxi (= benziloxi); mercapto; mercapto eterifiçado ou mercapto eterifiçado oxidado, por exemplo alquiltio inferior, fenil-alquiltio inferior, feniltio, alquilsulfinilo inferior [-S(=0)-alquilo inferior], fenil-alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, alquilsulfonilo inferior [-S (C>2) -alquilo inferior], fenil-alquil-sulfonilo inferior ou fenilsulfonilo; halogéneo, nitro, amino; carbilamino mono-hidratado, por exemplo alquilamino inferior, cicloalquilamino, fenil-alquilamino inferior ou fenilamino; di-hidrocarbilamino, por exemplo di-alquilamino inferior, N-al-quil inferior-N-fenilamino, N-alquil inferior-N-fenil-alquilamino inferior, alquilenoamino inferior ou alquilenoamino inferior interrompido por -O-, -S- ou -NR'' (em que R" é hidrogénio, alquilo inferior, ou acilo); acilamino, por exemplo alcanoilamino inferior, fenil-alcanoilamino inferior ou fenilcarbonilamino (= benzoilamino); acilo, por exemplo alcanoilo inferior, fenil-alca-noilo inferior ou fenilcarbonilo (= benzoilo); carboxi; carboxi esterifiçado; por exemplo alcoxicarbonilo inferior; carboxi amidado, por exemplo carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, Ν,Ν-alcilenocarbamoilo inferior; 7
Ν,Ν-alcilenocarbamoilo inferior interrompido por -0-f -S- ou -NR", em que R'' é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-cicloalquilcarbamoilo, N-(cicloalquilo substituído por alquil inferior)-carbamoilo, N-cicloalquil-alquilcarbamoilo inferior, N-(cicloalquil substituído por alquilo inferior)-alquil-carbamoilo inferior, N-hidroxi-carbamoilo, N-fenil-alquilcarba-moilo inferior ou N-fenilcarbamoilo; ciano, sulfo (S03H); sulfo ^ esterifiçado, por exemplo alcoxisulfonilo inferior; e sulfo amidado, por exemplo sulfamoilo (S02NH2), N-alquilsulfamoilo inferior, N,N-di-alquilsulfaraoilo inferior ou N-fenilsulfamoilo; estando cada um dos grupos fenilo que ocorre nos substituintes, } insubstituído ou substituído por alquilo inferior, hidroxi w inferior, hidroxi, halogéneo e/ou por trifluorometilo.
Um radical arilo R é especialmente fenilo que esta insubstituído ou está mono-substituído, preferencialmente na posição 4, por ciano, carbamoilo, halogéneo, aquilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior ou por feniloxi, e é especialmente 4-cianofenilo.
Arilo em geral é especialmente fenilo que está insubstituído ou está substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo e/ou por trifluorometilo, e mais preferencialmente fenilo insubstituído.
J
Fenilo substituído é preferencialmente mono ou di-subs-tituído e está especialmente mono-substituído.
Um radical heteroarilo R é preferencialmente um anel heteroaromático de 5 a 6 membros ao qual um ou dois, especialmente um, anel(eis) benzo está(ão) fundido(s) e está preferencialmente ligado por via de um átomo de carbono do anel benzo. Contudo, pode também ser um anel heteroaromático de 5 ou 6 δ
membros sem anéis benzo fundidos e pode também, estar ligado por via de um átomo de carbono do anel ou de azoto do anel heteroaro-mático. Um radical heteroarilo R está insubstituído ou pode estar substituído, ou no anel heteroaromático (nos átomos de carbono do anel e/ou nos átomos de azoto do anel) e ou em qualquer anel benzo que pode estar presente, por exemplo por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, ciano e/ou por trifluorome-tilo.
Um radical heteroarilo R é especialmente indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, benzoxazolilo ou benzotiazoli-lo, estando estes radicais insubstituídos ou substituídos por desde 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, ciano e trifluorometilo. R é especialmente benzo[b]triazolilo ou benzo[bjfuranilo cada um está insubstituído ou está substituído por desde 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo e ciano.
Alquilo inferior é, por exemplo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexi-lo ou n-heptilo, preferencialmente etilo e especialmente metilo.
Alquilo inferior substituído por halogéneo é preferencialmente trifluorometilo.
Cicloalquilo é preferencialmente cicloalquilo C -CQ e
ó O especialmente C3~ ou C5-C6, que é entendido como contendo anéis com desde 3a8, e3, 5 ou 6 átomos da carbono, respectivamente.
Halogéneo é especialmente cloro e bromo, mas pode também ser fluor ou iodo. 9
Carbamoilo é o grupo -CONH2· N-mono- ou N,N-di-carbamoilo substituído é, por exemplo, N-alquilcarbamoilo inferior, Ν,Ν-di-alquilcarbamoilo inferior, Ν,Ν-alcilenocarbamoilo inferior; Ν,Ν-alcilenocarbamoilo inferior interrompido por -0-, -S- ou -NR''- , em que R" é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-cicloalquilcarbamiolo, N-(cicloalquil substituído por alquil inferior)-carbamoilo, N-cicloalqui-alquilcarbamoilo inferior, N-(cicloalquil substituído por alquil inferior)-alquilcarbamoilo inferior, N-aril-alquil-carbamoilo inferior, N-arilcarbamoilo ou N-hidroxicarbamoilo. >
Acilo é preferencialmente alcanoilo inferior, por exemplo formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, pivaloilo ou valeroilo.
Alcileno inferior ligado a dois átomos de carbono adjacentes de um anel de benzeno é preferencialmente alcileno C3-C4, por exemplo 1,3-propileno ou 1,4-butileno.
Se e R2 em conjunto em compostos de fórmula (I) são alcileno C^-C^, então estes radicais formam, em conjunto com o anel de benzeno, uma estrutura de indano- ou de 1,2,3,4-tetra-hi-dronaftaleno. Se R1 e R2 em conjunto formarem um grupo benzo, estes radicais formam, em conjunto com o anel de benzeno, uma estrutura de naftaleno.
Aquilenodioxi inferior ligado a dois átomos de carbono adjacentes é preferencialmente alcilenodioxi C1-C2, por exemplo metileno- ou 1,2-etileno-dioxi.
Alcilenoamino inferior é, por exemplo, alcilenoamino C4-C7 e especialmente C4-C5, por exemplo piperidino. 10
X.
Alcilenoamino inferior interrompido por -O-, -S- ou -NR'' - é, por exemplo, alcilenoamino C4-C7 e especialmente C4-C5 em que o átomo de carbono no anel foi substituído pelo grupo hetero correspondente, e é especialmente morfolino, tiomorfolino, piperazino ou 4-alquil inferior- ou 4-alcanoil inferior-piperazino. Ν,Ν-alcilenocarbamoilo inferior corresponde a alcilenoamino inferior-carbonilo; Ν,Ν-alcilenocarbamoilo inferior é definido analogamente. ►
Sais de compostos de acordo com o invento são especialmente sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, compostos de fórmula (I) que têm grupos básicos podem formar sais de adição de ácidos, por exemplo com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos carboxílicos ou sulfónicos orgânicos adequados, por exemplo ácido acético, ácido fumárico ou ácido metanosulfónico, ou com amino ácidos como arginina ou lisina. Compostos de fórmula (I) que têm um grupo ácido, por exemplo carboxi, forma, por exemplo, sais de amónio ou de metal, como de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou de cálcio, e também sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas adequadas, como alquilaminas inferiores, por exemplo trietilamina, hidroxi-alquilaminas inferiores, por exemplo 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxietil)amina ou tris(2-hi-droxietil)amina, ésteres alifáticos básicos de ácidos carboxílicos, por exemplo éster de 2-dietilaminoetilo do ácido 4-aminoben-zóico, alcilenoaminas inferiores, por exemplo 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas, por exemplo diciclo-hexilamina, ou benzilami-nas, por exemplo Ν,Ν-dibenziletilenodiaminas, dibenzilamina ou benzil-b-fenilamina. Os compostos de fórmula (I) que têm um grupo ácido e um grupo básico podem também estar na forma de sais internos, que é dizer na forma zwiteriónica.
Para fins de isolamento ou de purificação ê também possível usar sais farmaceuticamente não adequados, por exemplo picratos ou percloratos. Unicamente os sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são usados terapeuticamente e esses são por conseguinte os preferidos.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com o invento têm propriedades valiosas, especialmente farmacologicamente úteis. Em particular, eles selectivamente inibem o enzima aromatase em mamíferos, incluindo humanos. Como um resultado, a conversão metabólica de androgenes em oestrogeno está inibida. Os compostos de fórmula (I) são por conseguinte adequados, por exemplo, para o tratamento de doenças dependentes do oestrogeno, incluindo o cancro da mama dependente do oestrogeno, especialmente na mulher em pós-menopausa. Eles são também úteis, por exemplo, no tratamento de ginaecomastia, i.e. desenvolvimento do peito em machos, visto que inibem a aromatização de esteróides.
Estes efeitos podem ser demonstrados por testes in vivo ou em testes in vitro. preferencialmente usando mamíferos, por exemplo porquinhos da índia, ratazanas, ratos, gatos, cães ou macacos. A dose usada está, por exemplo, na gama de aproximada-mente desde 0,001 a 10 mg/kg, preferencialmente desde 0,001 a 1 mg/kg.
A inibição in vitro da activiadade da aromatase pode ser demonstrada, por exemplo, por aplicação do método descrito em J. Biol. Chem. 249. 5364 (1974). É também possível obter valores de IC50 para a inibição da aromatase, por exemplo, in vitro a partir de estudos cinéticos enzimãticos que relacionam a inibição 14 14 da conversão de 4- C-androestenodiona em 4- C-oestrona em microssomas da placenta humana. Os valores de IC5Q dos compostos de acordo com o invento são aproximadamente pelo menos de 10 ^ M. 12 12
In vivo,, inibição de aromatase pode ser demonstrada, por exemplo, por suspensão do teor de oestrogeno do ovário de ratos fémea que são injectados, em primeiro lugar, com gonadotro-pina de soro de égua, dois dias depois com gonadotrofina corióni-ca humana, e tratados p.o. no dia seguinte com um composto do invento e l hora depois com andostenodiona. Um outro método possível de determinação da inibição da aromatase in vivo é a seguinte: androstenodiona (30 mg/kg subcutaneamente) é administrada sozinha ou em conjunto com um composto do invento (oralmente ou subcutaneamente) durante 4 dias a ratos fémeas sexualmente imaturos. Depois da quarta administração, os ratos são sacrificados, e os úteros são isolados e pesados. A inibição da aromatase é determinada pela extenção à qual a hipertrofia do útero, causada pela administração de androstenodiona sozinha, é suprimida ou reduzida por administração simultânea do composto de acordo com o invento. A dose mínima eficaz dos compostos de acordo com o invento em teste in vivo é aproximadamente desde 0,001 a 1 mg/kg. A actividade de anti-tumor, especialmente em tumores dependentes de oestrogeno, pode ser demonstrada in vivo. por exemplo, em tumores em mamíferos induzidos por DMBA em ratos Sprague-Dawley [ver Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160. 296 - 301 (1979)]. A utilização dos compostos de acordo com o invento volta a trazer a regressão dos tumores e além disso suprime a ocorrência de novos tumores em doses diárias de aproximadamente 1 mg/kg e superiores p.o..
Além disso, os compostos de formula (I) não têm um efeito de inibição na clivagem da cadeia lateral do colesterol e não induzem hipertrofia adrénica, como está demonstrado por investigações em orgãos endócrinos.
I 13
Possuidores de suas propriedades farmacológicas como inibidores extremamente selectivos do enzima aromatase, os compostos de fórmula (I) são adequados, por exemplo, para o tratamento de doenças dependentes de oestrogeno, como tumores da mama (carcinoma da mama), endometriose, trabalho de parto prematuro ou tumores endométricos em mulheres, ou gineacomastia em homens. >
0 invento relaciona-se com compostos de fórmula (I) em que z ser imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo, benzopirazo-lilo, benzotriazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piradazinilo, triazinilo, quinolino ou isoquinolinilo, estando todos estes radicais ligados por meio do seu anel heterocíclico e estanto todos estes radicais insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, ou por trifluorometilo; cada um de ^ e R2, independentemente do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior; ou e R£ em conjunto são alcileno C3“C4 ou formam um grupo benzo que está insubstituído ou está substituído como indicado a seguir para o arilo; R é hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou heteroarilo, e X é ciano, carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo, Ν,Ν-di-alquil inferior--carbamoilo, Ν,Ν-alceleno inferior-carbamoilo; N,N-alceleno inferior-carbamoilo está interrompido por -O-, -S- ou -NR"-, em que R" é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-cicloalqilcarbamoilo, N-(cicloalquil substituído por alquil inferior)carbamoilo, N-cicloalquil-alquilcarbamoilo inferior, N-(cicloalquil substituído por alquil inferior)-alquilcarbamoilo inferior, N-aril-alquilcarbamoilo inferior, N-arilcarbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior ou ariloxi; e em que X é também halogéneo quando Z for imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo ou 14
benzotriazolilo; em que arilo é fenilo ou naftilo, estando estes radicais insubstituídos ou substituídos por desde 1 a 4 substi-tuintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcileno inferior (ligado a dois átomos de carbono adjacentes), cicloalquilo c -c ,
w O > fenil-alquilo inferior, fenilo; alquilo inferior que está por sua vez substituído por hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, mercapto, alquiltio inferior, alquilsul-finilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carboxi, alcoxicarbo-nilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamiolo inferior, N,N-di--alquilcarbamoilo inferior e/ou ciano; hidroxi; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, feniloxi, alceniloxi inferior, halo-alceniloxi inferior, alciniloxi inferior, alquile-nodioxi inferior (ligado a dois átomos de carbono adjacentes), alcanoiloxi inferior, fenil-alcanoiloxi inferior, fenilcarbonilo-xi, mercapto, alquiltio inferior, fenil-alquiltio inferior, feniltio, alquilsulfinilo inferior, fenil-alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, fenil-alquilsul-fonilo inferior, fenilsulfonilo, nitro, amino, alquilamino inferior, cicloalquilo C-CQ-amino, fenil-alquilamino inferior,
J O
fenilamino, di-alquilamino inferior, N-alquil inferior-N-fenil-amino, N-alquil inferior-N-fenil-alquilamino inferior; alcileno-amino inferior ou alcilenoamino inferior está interrompido por -O-, -S- ou -NR'' (em que R'' é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior); alcanoilamino inferior, fenil-alcanoilamino inferior, fenilcarbonilamino, alcanoilo inferior, fenil-alcanoilo inferior, fenilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, Ν,Ν-alcilenocarbamoilo inferior; N,N-alcilenocarbamoilo inferior está interrompido por -0-, -S- ou -NR''-, em que R,# é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-cicloalquil· carbamoilo, N-(cicloalquil substituído por alquil inferior)-carbamoilo, N-cicloalquil-alquilcarbamoilo inferior, N-(cicloalquil substituído por alquil inferior)-alquilcarbamoilo inferior, N-hidroxicarbamoilo, N-fenil-alquilcarbamoilo inferior, N-fenilcarbamoilo, ciano, sulfo, alcoxisulfonilo inferior, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo inferior, N,N-di-alquilsulfamoilo inferior ou N-fenilsulfamoilo; cada um dos grupos fenilo ocorrendo nos substituintes do fenilo e do naftilo, estando por sua vez insubstituídos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo e/ou por trifluorometilo; em que heteroarilo é indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo, benzopira-zolilo, benzotriazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, benzoxazolilo ou benzotiazolilo, estando os radicais insubstituídos ou substituídos por desde la 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, ciano, e trifluorometilo; e seus sais. 0 invento relaciona-se especialmente preferencialmente com compostos de fórmula (I) em que Z é imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, ou pirazinilo; cada rua de R^ e R2, independentemente um do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior; ou R1 e R2 em conjunto são alcileno C3-C4 ou formam um grupo benzo; R é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo que está insubstituído ou substituído por ciano, carbamoilo, halogéneo, alquilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, feniloxi, alquiltio inferior, alquilsulfo-nilo inferior, nitro, di-alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, alcanoilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, sulfo, alcoxisulfonilo inferior ou por sulfamoilo; ou é benzotriazolilo ou benzo[b]furanilo, estando o último dos dois radicais insubstituído ou substituído por desde 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo e ciano; e X é ciano, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior ou feniloxi; e em que X é também halogéneo quando z for imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo; e seus sais.
Especialmente preferido são os compostos de fórmula (I) em que Z é 1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolilo), 1-(1,3,4-triazo- lilo), 1-(1,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, ou 2-pirazinilo; cada um de R e R2, independentemente um do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior; ou R^ e em conjunto são 1,4-butileno ou formam um grupo benzeno; R é alquilo inferior; fenilo que está insubstituído ou está substituído por ciano, carbamoilo, halogéneo, alquilo inferior, trifluorometilo, hidro-xi, alcoxi inferior ou por feniloxi; ou é benzotriazolilo ou benzo[b]furanilo, estando o último dos dois radicais insubstituí-do ou substituído por desde 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo e ciano; e X é ciano ou carbamoilo; e em que X é também halogéneo, quando Z for 1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolilo), 1-(1,3-4- -triazolilo), 1-(1,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo; e seus sais.
Mais especialmente são os compostos de fórmula (I) em que Z é 1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolilo), 1-(1,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo; R1 e R2 são hidrogénio; R é fenilo que está insubstituído ou está substituído por ciano ou por halogéneo, ou é benzotriazolilo ou benzo[b]furanilo, estando o último dos dois radicais insubstituído ou substituído por desde la 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo e ciano; e X é ciano ou halogéneo; e seus seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Relevância é dada a cada um dos seguintes sub-grupos de um grupo de compostos de fórmula (I): 17 17
(a) compostos de fórmula (I) em que Z é imidazolilo ou tetrazolilo; (b) compostos de fórmula (I) em que Z é 1-imidazoli-lo, l-(l,2,4-triazolilo), l-(l,3,4-triazolilo), l-(l,2,3-triazo-lilo), l-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo; (c) compostos de fórmula (I) em que Z é l-(l,2,4-triazolilo); (d) compostos de fórmula (I) em que R é 4-cianofenilo, 4-bromofenilo, l-metil-benzotriazol-6--ilo, 2,3-dimetil-7-bromobenzo[b]furan-4-ilo ou 2,3-di-metil-7--cianobenzo[b]furan-4-ilo; (e) compostos de fórmula (I) em que R é 4-ciano-fenilo ou 4-bromofenilo; (f) compostos de fórmula (I) em que R1 e R2 são hidrogénio; (g) compostos de fórmula (I) em que X é ciano, bromo ou cloro; e (h) compostos de fórmula (I) em que X é ciano. O invento relaciona-se especialmente cora compostos específicos descritos nos Exemplos e com os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de uma maneira per se por, por exemplo, (a) reacção de um composto de fórmula (II)
em que Z, R, R^, R2 e X são como definidos para a fórmula (I) com um agente de fluoração, ou 9 18
(b) para a preparação dé um composto de formula (I) em que Z está ligado por meio de um átomo de carbono, a reacção de um composto de fórmula (III)
em que Z, R, R^, R2 e X são como definidos para a fórmula (I), com um agente de fluoração, ou (c) reacção de um composto de fórmula (lia) (IHa),
em que Hal é cloro, bromo, ou iodo, e Z, R, R^ R2 e X são como definidos para a fórmula (I), com um agente de' fluoração, ou (d) num composto de fórmula (IV) 19
em que Z, R, R1 e R2 são como definidos para a fórmula (I) e X' é um grupo que pode ser convertido a um radical X, conversão do grupo X' a um radical X, e/ou conversão de um composto resultante de fórmula (I) a um composto diferente de fórmula (I), e/ou conversão do sal resultante a um composto livre ou nu» sal diferente, e/ou conversão do composto livre resultante de fórmula (I) num sal, e/ou separação da mistura resultante de compostos isoméricos de fórmula (I) em isómeros individuais.
Na descrição seguinte dos processos, a menos que indicado o contrário, cada um dos símbolos Z, R, R^, e X é como definido para a fórmula (I).
I
Processo (a.): 0 processo (a) é realizado, por exemplo, por converção de um composto de fórmula (II) através de reacção com uma base forte, por exemplo uma di-isopropilamida de um metal alcalino, como di-isopropilamida de lítio, de potássio ou de sódio, uma base de hezametildisilazanó, como haxametildisilazano de potássio, de sódio ou de lítio, ou uma base de um metal alcalino, como sec-, terc- ou n-butil-lítio, no carbanião correspondente e a reacção deste último com um agente de fluoração electofílico.
Pode ser mencionado como agentes de fluoração electro-fílicos [ver também, por exemplo, L. German e S. Zemskov (ed.),
Berlin
New Fluorinating Agents in Organic Synthesis, Springer, etc. 1989], por exemplo: 1. Agentes de fluoração com ligação de F-halogéneo, por exemplo F2 [ver, por exemplo, Chem. Rev. 86, 997 (1986)] ou fluoreto de perclorilo [FC103, ver, por exemplo, J. Amer. Chem. SOC. 80» 6533 (1958)]. 2. Reagentes com ligação F-oxigénio, por exemplo hipofluorito de trifluorometilo [CF^OF, ver, por exemplo, Isr. J. Chem. 17, 60 (1978)], hipofluorito de acetilo [CH3COOF, ver, por exemplo, J. Org. chem. 46, 4629 (1981)] ou hipofluorito de trifluoroacetilo [CF3COOF, ver, por exemplo, J. Org. Chem. 45. 4122 (1980)]. 3. Reagentes com ligação de F-azoto, por exemplo N-F-sulfonamidas [ver, por exemplo, J. Amer. Chem. Soc. 106. 452 (1984) ou J. Fluor. Chem. 4.6, 297 (1990)], especialmente N-fluo-ro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-l,2-benzotiazole-l,1-dióxido [ver, por exemplo, Helv. Chim. Acta 21/ 1248 (1989)], N-F-sulfonimidas [ver, por exemplo, J. Amer. Chem. Soc. 109, 7194 (1987)], deriva dos de N-F-piridínio [ver, por exemplo, J. Amer. Chem. Soc. 112. 8563 (1990)], especialmente trifluorometilsulfonato de N-fluoro--2,4,6-trimetilpiridínio, N-F-perfluoropiperidinas [ver, por exemplo, Chem and Industry (London) 1964. 1864], sais de N-F-qui-nuclidínio [ver, por exemplo, J. Fluor. Chem. 41, 297 (1988) ou J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988. 2805], N-F-piridonas [ver, por exemplo, J. Fluor. Chem. 16, 43 (1984)] ou N-F-amidas ou -lactamos [ver, por exemplo, J. Org. Chem. 55, 3373 (1990)]. 4. Reagentes com ligação F-gás nobre, por exemplo, difluoreto de xenon (XeF2 [ver, por exemplo, M. Zupan em: S. 21
Patai and Z. Rapporport (ed.), The Chemistry of Functional Groups, Supplement D, Part 2, Wiley, Chichester etc. 1983], 5. Agentes de fluoração enantiosselectivos, por exemplo N-fluorosultamos derivados de cânfora [ver, por exemplo, Tetrahedron Lett. 29, 6087 (1988)], que são adequados especialmente para a fluoração estereosselectiva dos compostos de fórmula (II) em que o átomo de carbono central é quiral.
Os compostos de partida de fórmula (II) são preparados, por exemplo, como descrito em EP-A-236 940 ou de um modo análogo (ver também Aplicação da Patente EP No. 90810515.8).
Por exemplo, compostos de fórmula (II) em que Z é heteroarilo ligado por via de um átomo de azoto do anel são preparados por reacção de um composto de fórmula (V)
J
ou especialmente um seu derivado esterifiçado reactivo, por exemplo um derivado de halogéneo ou um derivado . de alquilo inferior-sulfoniloxi ou alril-sulfoniloxi, como metilsulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi, com um composto de fórmula (VI)
Z-H (VI), 22
ou um seu derivado protegido em N, por exemplo um protegido por tri-alquilsililo inferior, alcanoilo inferior, Ν,Ν-di-alquilcar-bamoilo inferior ou por trifenilmetilo. 0 composto de partida de fórmula (V) são preparados, por exemplo, por reacção de um composto metalado (Va)
em que M é, por exemplo, halomagnésio, cobre(I) litio ou, especialmente, lítio, com um aldéido R-CHO.
Compostos de fórmula (II) podem, além disso, ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula (VII)
(Vn)
J sob condições básicas com um derivado funcional reactivo do radical R, por exemplo um seu derivado halo-, alquil inferior- ou aril-sulfoniloxi. 23
Compostos de formula (II) em que Z é héteroarilo ligado por via de um átomo de carbono do anel podem, além disso, ser preparados, por exemplo, por redução ou desalogenação de um composto de fórmula (VIII)
(vm), em que é hidroxi ou halogéneo, respectivamente. A redução de W1 = OH pode ser realizada, por exemplo, com cloreto de estanho (II) ou ácido acético glacial/ácido iodídrico aquoso. A desalogenação de = halogéneo, por exemplo cloro, pode ser efectuada, por exemplo, com zinco/ácido acético, hidreto de tributilo de estanho ou amálgama de alumínio.
Os compostos de partida de fórmula (VII) em que Hf = OH são preparados, por exemplo, por reacção de um aldéido ou cetona de fórmula (IX)
com um composto de fórmula (X) (X) z-w2 em que W2 é hidrogénio ou é um grupo protector ou um grupo facilmente rejeitãvel, por exemplo tri-alquilsililo inferior ou halogéneo, que está situado no átomo de carbono do anel correspondente.
Os compostos de partida de fórmula (VIII) em que = halogéneo são vantajosamente preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula (VIII) em que = OH. Para esse fim, estes últimos são reagidos com um agente de halogenação, por exemplo cloreto de tionilo.
Os compostos de fórmula (II) podem, além disso, ser preparados, por exemplo, por reacção de vim composto de fórmula (XI)
H
I Z -C- Η (XI)
I
R num meio básico com um composto de fórmula (XII)
X (XΠ), em que é um grupo facilmente rejeitãvel, por exemplo halogé-neo, alquil inferior-sulfoniloxi ou aril-sulfoniloxi e especialmente fluor.
Um outro método possível para a preparação de compostos de fórmula (II), especialmente aqueles em que Z está ligado por via· de um átomo de azoto do anel, compreende a converção do radical W4 num composto de fórmula (XIII)
em que W4 é um radical que pode ser convertido em heteroarilo Z, por exemplo isociano, amino, azido ou hidrazino, em Z por reacção com os reagentes formadores de anel, correspondentes. É também possível, por exemplo, preparar compostos de fórmula (II) a partir de compostos correspondentes de fórmula (XIV)
(XIV), em que X' é vim grupo que pode ser convertido num radical X [ver no processo (d)], por converção do grupo X' em X. 26
Os compostos de partida de fórmula (XIV) são preparados, por exemplo, analogamente com os processos indicados acima para a preparação de compostos de fórmula (II), sendo um radical X' usado nas reacções correspondentes em vez do radical X.
Os compostos de fórmula (II) são intermediários valiosos para a preparação de compostos de fluoro terapeuticamente valiosos de fórmula (I) e, na medida em que eles são novos, o invento relaciona-se com eles também. Evidência é dada aqui especialmente aos compostos seguintes: (a) 4-[a-(4-cianofenil)-l-(1,2,3-triazol)metil]-benzo- nitrilo, (b) 2,3-dimetil-4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4,-triazol)-metil]-7-ciano-benzo[b]furano, (c) 4-[a-(4-cianofenil)-(5-pirimidinil)metil]-benzoni- trilo, (d) 4-[a-(4-bromofenil)-(5-pirimidinil)metil]-benzoni-trilo, (e) 2,3-dimetil-4-[α-cianofenil)-(l-imidazol)metil]-7--bromo-benzo[b]furano e (f) 2,3-dimetil-4-(a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazol)-metil]-7-bromo-benzo[b]furano, e a seus sais, mais especialmente ao composto (a) e a seus sais.
Os compostos (a), (b), (c), (d), (e) e (f), além disso, têm propriedades farmacologicamente úteis valiosas. Eles actuam como inibidores da aromatase da mesma maneira como os compostos de fórmula (I). A sua actividade é da mesma ordem de magnitude como a dos compostos de fórmula (I) (ver acima). Contudo, eles também são úteis, por exemplo, no tratamento de doenças mencionadas acima para o caso dos compostos de fórmula (I). Como os compostos de fórmula (I), os compostos (a), (b), (c), (d), (e) e (f) podem ser incorporados em composições farmacêuticas e são usados para o tratamento de doenças responsáveis da inibição da aromatase e também (para a preparação de composições farmacêuticas) para o tratamento de tumores.
Processo : Os agentes de fluoração seguintes, por exemplo, são adequados para a fluoração dos compostos hidroxi de fórmula (III): trifluoretos de amino-enxofre segundãrios, por exemplo trifluoreto de piperidino-enxofre ou trifluoreto de dietilamino-enxofre ["DAST", ver, por exemplo, J. org. Chem. 40/ 574 (1975)]; SF^ (ver, por exemplo, Organic Reactions 34, 319,
Wiley, New York etc. 1985), por exemplo no sistema SF4/HF; reagentes de fluoroalquilaminas de fórmula (R')2N-CF2-R em que R' é, por exemplo, etilo e R é, por exemplo, CHFC1 [ver, por exemplo, Organic Reactions 21, 158, Wiley, New York etc. 1974]; a-fluoro--enaminas [ver, por exemplo, Tetrahedron Lett. 3JL, 3077 (1989)]; ou trietilamina/HF [ver, por exemplo, Tetrahedron Lett. 3JL, 6527 (1990)].
Os compostos de partida de fórmula (III) são preparados, por exemplo, por reacção de um aldéido ou cetona de fórmula (IX) (ver acima) com um composto de fórmula X, Z-W2/ em que W2 é hidrogénio ou um grupo protector ou um grupo facilmente rejeitá-vel que está situado no átomo de carbono do anel correspondente.
Processo (c): 0 processo (c) está relacionado, especialmente, com a substituição dos radicais de halogéneo, cloro, bromo ou iodo com um agente de fluoração nucleofílico por substituição nucleofílica. Exemplos a ser mencionados aqui são fluoreto de potássio, KHF_ ou fluoreto de tetrabutilamónio [ver, por £» exemplo, J. Org. Chem. 49., 3216 (1984)]. 28
Os compostos de partida de fórmula (Illa) podem ser preparados, por exemplo, por halogenação dos compostos de fórmula (II), por exemplo com uma N-halo-succimida, por exemplo N-bromo-ou N-cloro-succimida, um haleto de sulfurilo, por exemplo S02C12, ou halogéneo elementar, por exemplo Cl2 ou Br2. É também possível, por exemplo, preparar os compostos de partida de fórmula (Illa) por halogenação dos compostos de fórmula (III), por exemplo por reacção com um haleto de tionilo, por exemplo S0C12 ou SOBr2, um haleto fosforouso, por exemplo PBr3, PI3 ou PC15, ou um ácido hãlico, por exemplo HBr.
Processo fd): Num composto de fórmula (IV), um grupo X' que pode ser convertido num radical X é, por exemplo, halogéneo, amino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, halocarbonilo ou anidrido ácido.
X' = halogéneo, especialmente bromo, pode ser convertido, por exemplo por reacção com um agente de cianização, por exemplo cianeto de cobre (I), em ciano. X' - amino pode ser convertido, por exemplo por via diazotização, por exemplo em halogéneo, ciano ou hidroxi. Se X' for carboxi, alcoxicarbonilo inferior, halocarbonilo, por exemplo -COCl, ou um anidrido ácido, então estes radicais podem ser convertidos por reacção com amónia ou a amina segundaria ou primária correspondente em carbamoilo ou carbamoilo N-mono- ou N,N-di-substituído, respectivamente. A converção dos substituintes dos sistemas aromáticos de acordo com o processo (d) é conhecido per se.
Nos caso em que, num composto de fórmula (IV), o grupo R contém um substituinte que é idêntico a X', por exemplo quando R for -C6H4-X', o último pode ser convertido simultaneamente com a realização do processo (d). 29
Os compostos de partida de fórmula (IV) são preparados, por exemplo, analogamente ao processo (a), (b), ou (c), usando nas reacções correspondentes um radical X' em vez do radical X.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em compostos diferentes de fórmula (I).
Por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que X é halogéneo, especialmente bromo, podem ser convertidos por reacção com compostos de hidroxiarilo ou com seus sais de metal alcalino correspondentes, por exemplo fenolato de potássio, em compostos diferentes de fórmula (I) em que X é ariloxi, vantajosamente, por exemplo, na presença de cobre.
Além disso, por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que X é ciano podem ser convertidos por hidrólise parcial, por exemplo com carbonato de potássio e solução de H_0_ aquosa, em compostos diferentes de fórmula (I) em que X é carbamoilo.
Por outro lado, por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que X é carbamoilo ou N-alquilcarbamoilo inferior podem ser convertidos, com a remoção de água ou alcanol inferior, respectivamente, em compostos de fórmula (I) em que X é ciano.
Como já foi explicado no processo (d), nas reacções descritas nos três parágrafos precedentes, um substituinte idêntico de X que pode estar presente na molécula, por exemplo R = -CgH^-X, pode ser convertido simultaneamente.
Os compostos livres de fórmula (I) que têm propriedades formadoras de sal que são obtidos de acordo com o processo podem ser convertidos de uma maneira conhecida per se nos seus sais, sendo os compostos que têm propriedades básicas convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos ou seus derivados adequados, e sendo os compostos que têm propriedades ácidas convertidos, por exemplo, por tratamento com bases ou seus derivados adequados.
Misturas de isómeros obtidos de acordo com o invento podem ser separados em isómneros individuais de uma maneira conhecida per se. sendo os racematos separados, por exemplo, por formação de sais com reagentes formadores de sal opticamente puro e separação da mistura de diastereoisómeros assim obtida, por exemplo por meio de cristalização fraccionada.
As reacções mencionadas acima podem ser realizadas sob condições reaccionais que são conhecidas per se. na ausência ou, normalmente, na presença de solventes ou diluentes, preferencialmente aqueles que são inertes em relação aos reagentes usados e são seus solventes, na ausência ou na presença de catalizador, agentes de condensação ou agentes de neutralização, e, dependendo no tipo de reacção e/ou reagentes, a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo a uma gama de temperatura de aproximada-mente -80°c a aproximadamente 200°c, preferencialmente desde aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, mais preferencialmente desde aproximadamente -20°c a aproximadamente 150°c, por exemplo à temperatura ambiente ou no ponto de ebulição do solvente usado, sob pressão atmosférica ou num vaso fechado, quando apropriado sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de azoto.
Sob o ponto de vista de uma relação estreita entre os compostos de fórmula (I) na forma livre e na forma do seus sais, aqui, antes e depois, qualquer referência a compostos livres ou a seus sais deve ser entendido como incluindo também os sais correspondentes ou os compostos correspondentes, respectivamente, quando apropriado e conveniente.
Os compostos, incluindo os seus sais podem também ser obtidos na forma de. hidratos, ou os seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização.
Os materiais de partida usados no processo do presente invento são prepferencialmente aqueles que resultam nos compostos descritos no início como sendo especialmente valiosos. 0 invento relaciona-se com aqueles modos de realização do processo em que um dos compostos obtidos como um intermediário a qualquer estágio do processo é usado como material de partida e os passos restantes são realizados, ou em que um material de partida é formado sob condições reaccionais ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, um seu sal. 0 presente invento relaciona-se também com composições farmacêuticas que compreendem um dos compostos farmacologicamente activos de fórmula (I) como ingrediente activo. Composições para administração entérica, especialmente oral, e para administração parenteral são especialmente preferidos. As composições compreendem o ingrediente activo por si só, preferencialmente, em conjunto com um suporte farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente activo depende da doença a ser tratada e nas espécies, sua idade, peso e condição individual, e também do modo de administração.
As composições farmacêuticas compreendem desde aproxi-madamente 0,1 % a aproximadamente 95 % de ingrediente activo, formas de administração que são a forma de uma dose única preferencialmente que compreende desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 90 % e formas de administração de 0,1 % a aproximadamente a 20 % de ingrediente activo. Formas de dosagem unitária, como 32 drageias, comprimidos ou cápsulas, compreendem desde aproximada-mente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo.
As composições farmacêuticas do presente invento são preparadas de uma maneira conhecida per se. por exemplo por meio de mistura convencional, granulação, confeição, dissolução ou processos de liofilização. Por exemplo, composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação do ingrediente activo com um ou mais suportes sólidos, se desejado granulação de uma mistura resultante, se desejado, processando a mistura ou os grânulos em centros de comprimidos ou drajeias, quando apropriado por adição de excipientes adicionais.
Suportes adequados são especialmente agentes de enchimento, como açucares, por exemplo preparações de lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, celulose e/ou fosfatos cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou hidrogeno-fosfato de cálcio, e agentes de ligação, por exemplo amido de milho, trigo, arroz ou amido de batata, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e/ou se desejado, agentes de desintegração, como amidos acima mencionados, também carboximetil-celulose, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, ácido algínico ou um seu sal, como alginato de sódio. Excipientes adicionais são especialmente lubrificantes e condicionadores de fluxo, por exemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou seus sais, como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol, ou seus derivados.
Centros de drajeias podem ser fornecidos com revestimentos adequados que podem ser revestimentos entéricos, sendo usado, inter alia, soluções de açúcar concentradas que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou diôxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes, ou, para preparações de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxi-propilmetilcelulose. Agentes de coloração ou pigmentos podem ser adicionados a revestimentos de comprimidos ou de drajeias, por exemplo para fins de identificação ou para a indicação de doses diferentes de ingrediente activo.
Outras composições farmacêuticas oralmente administráveis são cápsulas cheias secas que consistem em gelatina, e também cápsulas seladas macias que consistem em gelatina e um plastificador, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias secas podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, como amido de milho, agentes de aglutinação e/ou agentes de ligação, como talco ou estearato de magnésio, e, quando apropriado, estabilizadores. Em cápsulas macias, o ingrediente activo é preferencialmente dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, como óleos gordos, óleo de parafina ou glicois de polietileno líquidos, ao qual estabelizadores podem também ser adicionados.
Outras formas orais são, por exemplo, xaropes preparados de uma forma usual, que podem conter o ingrediente activo, por exemplo, na forma suspensa e numa concentração de aproximada-mente desde 0,01 % a 2 %, preferencialmente aproximadamente de 0,1 % ou numa concentração idêntica que forneça uma dose única adequada quando o xarope é administrado em quantidades de 5 a 10 ml. Também adequado, por exemplo, são concentrados líquidos ou em pó para a preparação de batidos, por exemplo em leite. Estes concentrados podem também ser empacotados em quantidades de dose única.
Composições farmacêuticas rectalmente administráveis adequadas são, por exemplo, supositórios que consistem numa combinação de ingrediente activo com uma base de supositório. Bases de supositóriss adequadas são, por exemplo, triglicerídeos sintéticos ou naturais, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicois ou alcanois superiores.
Para administração parenteral existem soluções aquosas, especialmente, adequadas de um ingrediente activo na forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em água, ou suspensões de injecção aquosas que contém substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, quando apropriado, estabilizadores. Neste caso, o ingrediente activo, se desejado em conjunto com excipientes, podem também estar na forma de um liofilisato e ser dissolvido por adição de solventes adequados antes de administração parenteral.
Soluções, como as usadas, para administração parenteral, podem também ser administradas na forma de soluções de infusão. 0 invento também se relaciona com um método para o tratamento de condições patológicas mencionadas acima, especialmente condições patológicas dependentes do oestrogeno, por exemplo para o tratamento de um mamífero, por exemplo de um humano, que sofre dessa doença e em necessidade desse tratamento, por exemplo por administração a um mamífero de uma quantidade de um dos compostos de acordo com o invento que é terapeuticamente eficaz contra a referida doença. Os compostos do presente invento podem ser administrados profilaticamente ou terapeuticamente, e são preferencialmente usados na forma de composições farmcêuti-cas. Para um peso corporal de aproximadamente de 70 kg, uma dose diária desde aproximadamente de 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, preferencialmente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de um composto do presente invento será administrado.
Os Exemplos seguintes ilustram o presente invento; as temperaturas são dadas em graus Celsuis. As abreviações seguintes são usadas: éter = éter de dietilo; acetato de etilo = éster de etilo do ácido acético; THF = tetra-hidrofurano; hexano = n-hexa-no; DMSO = sulfóxido de dimetilo; DMF = dimetilformamida; N-fluo-ro-dimetilsacarin-sultamo = N-fluoro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-l,2 -benzotiazole-l,1-diõxido; CCF = cromatografia em camada fina; EM (FAB) = espectro de massa ("Fast Atom Bombardment'·).
Exemplo 1: 4-ra-(4-ciano-fenil)-a-fluoro-l-fl.2.4-tria-zoDmetill-benzonitrilo
Uma solução de 0,8 mmol de hexametildisilazano de potássio em 1,6 ml de tolueno é diluída com 5 ml de THP e, depois arrefecida aos -78°C, uma solução de 180 mg de 4-[a-(4-cianofe-nil)-l-(l,2,4-triazol)metil]-benzonitrilo (ver EP-A-236 940, Ex. 20a) em 3 ml de THF é adicionada. Depois de agitação, durante l hora, à mesma temperatura, foi adicionado gota a gota, à solução vermelho escuro, 301 mg de N-fluoro-dimetilsacarin-sultomo em 3 ml de THF. Depois de mais 1,5 horas aos -78°C, a mistura reaccio-nal é aquecida à temperatura ambiente numa hora e vazada numa solução saturada de cloreto de amónio em água e depois extractada com cloreto de metileno. Secagem sobre cloreto de magnésio e concentração do solvente por evaporação, origina o produto em bruto que é purificado por meio de cromatografia "flash" (SiO^, hexano/acetato de etilo 9:1, 4:1 a l:l). CCF (Sio , CHCl„/metanol
-1 i Á J 9:1, Rf = 0,85); IV (KBr): 2220 cm ; RMN- H (CDC13): δ (ppm) = 7,46 e 7,76 (8H, m); 8,07 (1H, s); 8,16 (1H, s).
Exemplo 2: 4-ra-(4-cianofenil)-α-fluoro-(2-tetrazoliH-metill-benzonitrilo
Analogamente ao Exemplo 1, o 4-[a-(4-cianofenil)-(2-te-trazolil)metil]-benzonitrilo (ver EP-A-408 509, Ex 7 e 2) é convertido com N-fluoro-dimetilsacarin-sultamo no composto em epígrafe; p.f. 145 - 146°.
Exemplo 3: 4-ra-í4-cianofeniH-o;-fluoro-(l-tetrazolil)-metill-benzonitrilo
Analogamente ao
Exemplo 1, o 4-[α-(4-cianofenil)-(l-tetrazolil)metil]-benzonitrilo (ver EP-A-408 509, Ex 7) é convertido com N-fluoro-dimetilsacarin-sul-tamo no composto em epígrafe.
Exemplo 4: 4-Γα-(4-cianofenil)-a-fluoro-(l-imidazolil)-metill-benzonitrilo
Analogamente ao Exemplo 1, 1,075 g de 4-[a-(4-cianofe-nil)-(l-imidazolil)metil]-benzonitrilo (ver EP-A-236 940, Ex. 2a, 3, 4, e 23) são convertidos com 930 mg de hexametildisilazano de potássio e com 1,7 g de N-fluoro-dimetilsacarin-sultamo no composto em epígrafe; p.f. 133°, EM(FAB): (M+H)+ = 303, CCF (cloreto de metileno/metanol 9:1): Rf = 0,7.
Exemplo 5:_l-metil-6-f a-(4-clorofenil)-a-fluoro-1- -(1.2.4.-triazolil)metill-benzotriazole
Analogamente ao Exemplo 1, o l-metil-6-[a-(4-clorofe-nil)-i-(l,2,4-triazol)metil]benzotriazole (ver EP-A-293 978, por exemplo Exemplo 20) é convertido com N-fluoro-dimetilsacarin-sultamo no composto em epígrafe.
Exemplo 6: 4-Γα-(4-cianofenil)-a-f luoro-l-d. 2.3-tria- zoDmetill-benzonitrilo
Analogamente ao Exemplo 1, o 4-[a-(4-cianofenil)-1--(1,2,3-triazol)metil]-benzonitrilo é convertido com N-fluoro-dimetilsacarin-sultamo no composto em epígrafe; p.f. 138 - 140°. O composto de partida é preparado como se segue: (4-rtt-M-cianofenil^-l-fl.2. 3-triazoHmetin-benzo-nitrilo
Uma solução de 640 mg de 4-[1-(1,2,3-triazol)metil]-ben-zonitrilo em 5 ml de DMF é adicionada, gota a gota, durante um periõdo de 30 minutos, a uma temperatura constante (25 - 26,5°) a uma mistura de 1,07 g de terc-butóxido de potássio em 5 ml de DMF. Depois de mais 30 minutos aos 20°, é adicionado à mistura reaccional uma solução de 525 mg de 4-fluorobenzonitrilo em 5 ml de DMF e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. É depois arrefecida aos 0o, diluída com CH2C12 e neutralizada com HCl 6N. A mistura reaccional é concentrada e retirada em água/CH2Cl2, e a fase aquosa é separada. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (SiC>2, tolueno a tolueno/acetato de etilo 3:1) e cristalizado a partir de CH2Cl2/etanol/hexano para originasr o composto de partida (a), p.f. > 230°; iv (ch2ci2): 2230, 1605, 1500, H60 O precursor para a preparação do composto de partida (a) é preparado do modo forma: (1) 4-fl-fl.2.3-triazolil)metin-benzonitrilo 8 g de 1,2,3-triazole, 10,67 g de carbonato de potássio e 750 mg de iodeto de potássio são adicionados em sucessão a uma solução de 15,13 g de 4-bromometilbenzonitrilo em 375 ml de acetona. A mistura reaccional é depois agitada aos 55°, durante 7,5 h, e é depois arrefecida e concentrada. O resíduo é dissolvido em CH2C12 e lavado em sucessão com água e salmoura. Depois de secagem sobre sulfato de sódio, a solução é concentrada e o produto em bruto resultante é purificado por cromatografia em 39
coluna (Si02, tolueno/acetato de etilo 3:19) para originar o precursor (1), IV (CH2C12): 2230, 1615, 1225, 1075 cm-1.
Exemplo 7: 7-ciano-4-rQ!-f4-cianofenil)-g-fluoro-l- -(l.2.4-triazol^ metill-2,3-dimetilbenzo Tblfurano
Analogamente ao Exemplo 1, 7-ciano-4-[a-cianofenil)-1--(1,2,4-triazolil)-metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano é convertido com N-fluoro-dimetilsacarin-sultamo no composto em epígrafe. 0 composto de partida é preparado do modo seguinte: ) 7-cianO“4-ro:-M-cianofeniD -1-(1.2.4-triazol^ metill --2.3-dimetilbenzorblfurano
Analogamente ao Exemplo 6(a), 252 mg de 7-ciano-4-[l--(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano (ver EP-A-445 073, Ex. 2 e 1) são convertidos com 308 mg de terc-butóxido de potássio e com 152 mg de 4-fluorobenzonitrilo em DMF no composto de partida (a), p.f. (éter/hexano): 200 - 202°; IV (CH2C12): 3051, 1613, 1499, 1351, 1104 cm"1.
Exemplo 8: 4-Γα-(4-bromofeniU-a-fluoro-l-f1,2,4-triazolil) metill-benzonitrilo
Analogamente ao Exemplo 1, o 4-[a-(4-bromofenil)-l--(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo é convertido com N-fluoro--dimetilsacarin-sultamo no composto em epígrafe. 0 composto de partida ê preparado do modo seguinte: 40
(a) 4-ra-(4-bromofenil^ -1-(1.2,4-triazolil)metil!-ben- zonitrilo
Analogamente ao Exemplo 6(a), 190 mg de l-(4-bromoben-zil)-1,2,4-triazole são convertidos com 188 mg de terc-butóxido de potássio e com 106 mg de 4-fluorobenzonitrilo no composto de partida (a); RMN-1H (CDC13): S = 6,73 (1H, s); 7,05 e 7,55 (4H, m) ; 7,2 e 7,68 (4H, m) ; 8,02 (1H, s) ; 8,05 (1H, s) . O precursor para a preparação do composto de partida (a) é preparado do modo seguinte: (1! l-(4-bromobenzil)-1.2.4-triazole
Uma mistura de 1 g de brometo de 4-bromobenzilo, 0,41 g de 1,2,4-triazole, 0,55 g de carbonato de potássio e de 33 mg de iodeto de potássio em 30 ml de acetona é agitada aos 50°, durante 20 horas. 0 sólido é removido por filtração e a solução é concen-trada por evaporação. 0 produto em bruto resultante (1) é purificado por cromatografia em coluna (SiO-, hexano/acetato de etilo ^ 1 1:1) e cristalizado a partir de éter; p.f. 77 - 79°; RMN- H (CDC13): 5=5,3 (2H, s); 7,15 e 7,5 (4H, m) ; 7,95 (1H, S); 8,08 (1H, m) .
Exemplo 9: 4-fo;-(4-cianofenil!-a-fluoro-(5-pirimidinil!-metil1-benzonitrilo
Analogamente ao Exemplo 1, o 4-[a-(4-cianofenil)-(5-pi-rimidinil)metil]-benzonitrilo é convertido com N-fluoro-dimetil-sacarin-sultano no composto em epígrafe. O composto de partida é preparado do modo seguinte: f 4-fa- (4-clanofeniP - (5-pirimidiniPmetin -benzoni-trilo 1,25 g (5,53 mmol) de cloreto de ferro (II) di-hidrata-do e 3,2 ml de HC1 conc. são adicionados a uma solução de 863 mg (2,76 mmol) de 4-[a-(4-cianofenil)-a-hidroxi-(5-pirimidinil)me-til]-benzonitrilo [Exemplo 15(b2)] em 10 ml de ácido acético glacial e a mistura reaccional é aquecida ao refluxo, durante 2 horas. Depois de arrefecimento, a mistura reaccional é vazada numa grande quantidade de água. O precipitado é filtrado com sucção, lavado com água, seco e dissolvido em 4 ml de THF. 0,23 ml de piridina é adicionada a esta solução que é depois agitada à temperatura ambiente, durante 3 horas e filtrada, e o filtrado é concentrado por evaporação. 0 resíduo oleoso assim obtido é purificado por cromatografia em coluna (100 g de sílica gel, acetato de etilo) e corresponde ao composto em epígrafe, p.f. 140 - 141° (a partir de éter/éter de petróleo) ; valor de Rf: 0,25 (sílica gel/acetato de etilo); IV (CH2C12) : 2223 cm”1; 1001-½ (CDC13): 6 - 5,63 (S, 1H); 7,24 (d, 4H); 7,68 (d, 4H); 8,48 (S, 2H); 9,18 (s, 1H).
Exemplo 10; 4-ra-M-bromofeniP -ct-f luoro-f 5-pirimidi-niDmetill -benzonitrilo
Analogamente ao Exemplo 1, o 4-[a-(4-bromofenil)-(5-pi-rimidinil)metil]-benzonitrilo é convertido com N-fluoro-dimetil-sacarin-sultamo no composto em epígrafe. 0 composto de partida é preparado do modo seguinte: 42
(a) 4-ra-f4-bromofenil)-(5-pirimidinil)metin-benzoni- trilo
Analogamente ao Exemplo 9a, o 4-[a-(4-bromofenil)-a-hi-droxi-(5-pirimidinil)metil]-benzonitrilo [Exemplo 15(bl)] é reduzido em ácido acético glacial com cloreto de estanho (II) di-hidratado e com HC1 conc.
Exemplo 11: 4-ro?-f4-cianofenil) -α-fluoro-(3-piridil)me-till-benzonitrilo
Analogamente ao Exemplo 1, o 4-[a-(4-cianofenil)-(3-pi-ridil)metil]-benzonitrilo (ver EP-A-236 940, Ex 21) é convertido com N-fluoro-dimetilsacarin-sultamo no composto em epígrafe.
Exemplo 12: 4-rot-f4-cianofenil)-a-fluoro-l-(1.2.4-tria-zoDmetill -benzonitrilo
10 ml de THF são arrefecidos aos -30°. São adicionados, em primeiro lugar, 0,17 ml (1,2 mmol) de di-isopropilamina e depois 0,75 ml (1,2 mmol) de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano e a mistura reaccional é arrefecida aos -70°. 285 mg (1 mmol) de 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-bemzoni-trilo (ver EP-A-236 940, 20a), dissolvidos em 4 ml de THF, são lentamente adicionados, gota a gota, e a mistura reaccional é agitada aos -70°, durante 3 horas. 346,8 mg (1,2 mmol) de trifluo-rometilsulfonato de N-fluoro-2,4,6-trimetilpiridínio são depois adicionados, provocando a descoloração lenta da prévia solução colorida vermelho escuro. A mistura reaccional é deixada aquecer à temperatura ambiente, é vazada numa solução de cloreto de amónio aquosa, saturada e extractada com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos são secos sobre cloreto de magnésio e concentrados por evaporação para originar o produto em bruto que é 43
purificado por cromatografia "flash" (SiC>2, hexano/acetato de etiulo 9:if 4:1 a 1:1). CCF (Si02, CHCl3/metanol 9:1): Rf = 0,85; IV (KBr) : 2220 cm"1; RMN-^H (CDC13): δ 7,46 e 7,76 (8H, m) ; 8,07 (1H, S); 8,16 (1H, S).
Exemplo 13: 7-bromo-4-ro;-f4-cianofenil^-a-fluoro-(l- -imidazolil)metil1-2.3-dimetilbenzofblfurano
Analogamente ao Exemplo 1, o 7-bromo-4-[a-(4-cianofen-il)-(l-imidazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano é convertido com N-fluoro-dimetilsacarin-sultamo no composto em epígrafe.
0 composto de partida é preparado do modo seguinte: (a.)_7-bromo-4-Γa- (4-cianofenil^ -(1-imidazolil^metil- -2,3-dimetilbenzorblfurano
Analogamente ao Exemplo 6(a), 610 mg de 7-bromo-4-(l- -imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzo[b]furano (ver EP-A-445 073, Ex 3) são convertidos com 617 mg de terc-butóxido de potássio e com 303 mg de 4-fluorobenzonitrilo em DMF no composto de partida (a) e cristalizado a partir de éter; p.f. 220 - 223β; IV (CH2C12): 2231, 1674, 1629, 1490, 1199, 1109 cm-1.
Exemplo 14: 7-bromo-4-Γα-(4-cianofeniD-ct-fluoro-l- -f1,2,4-triazolil)metil)-2,3-dimetilbenzo Tblfurano
Analogamente ao Exemplo 1, o 7-bromo-4-[a-(4-cianofe-nil)-1-(1,2,4-triazol)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano é convertido com N-fluoro-dimetilsacarin-sultamo no composto em epígrafe. 0 composto de partida é preparado do mod seguinte:
I 44 7-bromo-4-ro:-(4-cianofenil) -1-(1.2,4-triazolil^me-til-2.3-dimetilbenzo Tblfurano
Analogamente ao Exemplo 6(a), 612 mg de 7-bromo-4-[l- -(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano (ver EP-A-445 073, Ex 1) são convertidos com 617 mg de terc-butóxido de potássio e com 303 mg de 4-fluorobenzonitrilo em DMF no composto de partida (a) e cristalizado a partir de éter/hexano; p.f. 198 - 200°, IV (CH2C12): 2231, 1629, 1498, 1347, 1254, 1200, 1015 cm"1.
Exemnlo 15; 4-ra-(4-cianofenil)-a-fluoro-fS-pirimidi-nil^ metil1-benzonitrilo 0,35 g (2,0 mmol) de trifluoreto de piperidino-enxofre é adicionado a uma solução de 0,62 g (2,0 mmol) de 4-[a-(4-ciano-fenil)-a-hidroxi-(5-pirimidinil)metil]-benzonitrilo em 10 ml de 1,2-dicloroetano e a mistura reaccional ê agitada aos 50°, durante 48 horas. A mistura reaccional é lavada com água, uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio e novamente com água, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia em coluna (100 g de sílica gel/acetato de etilo) e corresponde ao composto em epígrafe, iv (CH2C12): 2220 cm"1; rmn-1h (CDC13): δ = 7,20 (d, 4H);
7,66 (d, 4H); 8,43 (s, 2H); 9,15 (s, 1H). O composto de partida é preparado do modo seguinte: (a) a.a-bis(4-bromofenil)-5-pirimidinoetanol
Uma solução de 20 ml de n-butil-lítio 1,6 N em hexano é adicionado, gota a gota, durante 30 minutos, com agitação e com a exclusão de humidade, a uma solução, arrefecida aos -75°, de 5,2 g (33 mmol) de 5-bromopirimidina e 10,7 g (31,2 mmol) de 4,4'-dibromobenzofenona em 130 ml de THF. A mistura reaccional é agitada durante mais 0,5 hora aos -75° e depois durante 16 horas à temperatura ambiente; depois, enquanto arrefecida com gelo, ê hidrolisada por adição de 20 ml de água. A fase orgânica ê separada e diluída com acetato de etilo. A solução é lavada com HC1 2N e uma solução de cloreto de sódio semi-saturada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna (400 g de sílica gel, cloreto de metileno/acetato de etilo 85:15) e recristalizado a partir de acetato de etilo, p.f. 89 - 90°, valor de Rf = 0,11 (sílica gel, cloreto de etileno/acetato de etilo 85:15). (bl·^ 4-rtt-(4-bromofenil) -o:-hidroxi-(5-pirimidinil)me-till-benzonitrilo e (b2) 4-ra-f4-cianofenil) -a-hidroxi-(5-PÍrimi-dinil^ metill -benzonitrilo
Uma mistura de 3,7 g (8,8 mmol) de α,α-bis(4-bromofe-nil)-5-pirimidinometanol e de 2,4 g (26,4 mmol) de cianeto de cobre (I) em 8 ml de DMF é agitada, sob argon, durante 4 horas, aos 160°. A mistura reaccional é depois arrefecida aos 70°, uma solução de 6,4 g (39,6 mmol) de cloreto de ferro(III) em 20 ml de HCl 2N é adicionado gota a gota e a mistura resultante é agitada totalmente a essa temperatura, durante 20 minutos. Depois de arrefecimento, extracção é realizada com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio semi-saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. 0 resíduio é purificado por cromatografia em coluna (200 g de sílica gel, hexano/acetato de etilo 1:2) e separada nos compostos (bl) e (b2) para originar 4-[a-(4-bromofenil)-a-hidroxi-(5-piri-midinil]-benzonitrilo na forma de um produto amorfo amarelo claro, IV (CH2C12): 2100, 3530 cm”1, valor de Rf = 0,27 (sílica gel, hexano/acetato de etilo 1:2) e 4-[a-(4-cianofenil)-a-hidroxi--(5-pirimidinil)metil]-benzonitrilo, p.f. 228 - 230° (a partir de acetato de etilo), IV (Nujol): 2225, 3150 (largo) cm 1, valor de Rf = 0,14; RMN-^H (DMSO-dg): S = 7,42 (S, 1H) ; 7,55 (d, 4H) ; 7,86 (d, 4H); 8,67 (s, 2H); 9,16 (s, 1H).
Exemplo 16: 4-ra-f4-bromofenil^— ce-f luoro-(5-PÍrimidi~ nil^metin-benzonitrilo
Analogamente ao Exemplo 15, o 4-[a-(4-bromofenil)-a-hi-droxi-(5-pirimidinil)metil]-benzonitrilo [Exemplo 15(bl)] é reagido em 1,2-docloroetano com trifluoreto de piperidino-enxofre.
Exemplo 17: 4-Γα-f4-cianofenil)-α-fluoro-(^-tretazolill-metill-benzonitrilo
399 mg de hexametildisilazano de potássio são dissolvidos aos -5°, em 4 ml de tolueno absoluto e a solução é diluída com 12 ml de THF absoluto. Esta solução é arrefecida aos -75° e uma solução de 475 mg de 4-[a-(4-cianofenil)-(2-tetrazolil)metil]--benzonitrilo (ver EP-A-408 509, Ex. 7 e 2) em 7,5 ml de THF absoluto é adicionado gota a gota, durante 10 minutos. A mistura reaccional vermelho escura é agitada durante uma outra hora, à mesma temperatura e depois uma solução de 0,75 g de N-fluoro-di-metilsacarin-sultamo em 7,5 ml de THF absoluto é adicionado, durante 15 minutos, e a mistura reaccional é agitada durante umas outras 1,5 horas e depois aquecida à temperatura ambiente, durante 1 hora. A solução é vazada em 50 ml de uma solução de NaCl aquosa, saturada e extractada com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com salmoura e, depois seca sobre sulfato de sódio, é concentrada. O produto em bruto resultante é agitado três vezes com éter, purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etilo/hexano 1:1) e cristalizado a partir de hexano; p.f. 145 - 146°, EM(FAB):(M+H)+ = 305, CCF (acetato de etilo/hexano 1:1): Rf = 0,5. 47
Exemplo 18: 4-ra:-f4-cianofenil}-a;-fluoro-l-(1.2.3-tria-zoliDmetill-benzonitrilo
Uma solução, arrefecida aos -5o, de 798 mg de hexame-tildisilazano de potássio em 8 ml de tolueno absoluto é diluída com 25 ml de THF absoluto e arrefecida aos -75°, e uma solução de 950 mg de 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzoni-trilo (Ex. 6a) em 15 ml de THF absoluto e 1 ml de DMF absoluto são adicionados, durante 15 minutos. Depois de agitação durante 1 hora, aos -75°, uma solução de 1,5 g de N-fluoro-dimetilsacarin--sultamo em 15 ml de THF é adicionada. Depois de agitação durante umas outras 1,5 horas, o banho de arrefecimento é removido, enquanto que a mistura reaccional é aquecida à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura reaccional é vazada em 100 ml de uma solução de cloreto de amónio aquosa, saturada e é extrac-tada com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto em bruto resultante é agitado duas vezes com éter e purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etilo/hexano 1:1); p.f. 138 - 140°, EM(FAB): (M+H)+ = 304, CCF (acetato de ' etilo/hexano 1:1); Rf = 0,41.
Exemplo 19: 10 000 comprimidos, cada um contendo 5 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos preparados nos Exemplo 1 a 18, são preparados: 48
»
Composição ingrediente activo lactose amido de milho polietileno-glicol 6000 estearato de magnésio água purificada 50.00 g 2535,00 g 125.00 g 150.00 g 40.00 g quanto baste )
Procedimento: Todos os constituintes em põ são peneirados através de uma peneira com dimensão de malha de 0,6 mm. Depois, o ingrtediente activo, a lactose, o estearato de magnésio e metade do amido são misturados num misturador adequado. A outra metade do amido é suspenso em 65 ml de água e a suspensão resultante é adicionada a uma solução fervente de polietileno-glicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada à mistura em põ e a mistura resultante é granulada, se necessário com a adição de mais água. Os grânulos são secos durante a noite aos 35°, forçados através de uma peneira com dimensão de malha de 1,2 mm e prensados para a formação de comprimidos que têm uma ranhura para quebrar.
Exemplo 20: 1 000 cápsulas, cada uma contendo 10 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos preparados nos Exemplo 1 a 18, são preparados:
Composição: ingrediente activo lactose amido modificado estearato de magnésio 10.00 g 207,00 g 80.00 g 3,00 g 49
Procedimento; Todos os constituintes em pó são peneirados através de uma peneira com uma dimensão de malha de 0,6 mm. 0 ingrediente activo é depois misturado, num misturador adequado, em primeiro lugar com estearato de magnésio e depois com a lactose e o amido até que uma mistura homogénea seja obtida. Cápsulas de gelatina dura No. 2 são cada uma cheias com 300 mg da mistura resultante usando uma máquina de enchimento de cápsulas. 49 >
REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):
em que Z é heteroarilo que tem um, dois, três ou quatro átomos de azoto no anel, cada um de ^ e R2, independentemente do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior; ou R1 e R2 em conjunto são alcileno C3«C4 ou formam um grupo benzo que está insubstituído ou substituído; R é hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou heteroarilo, e X é ciano, carbamoilo, carbamoilo N-mono- ou N,N-di-substituído, ou hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior; e em que X é também halogéneo, quando Z for heteroarilo tendo um anel de cinco membros; ou de um seu sal; caracterizado por compreender: (a) a reacção de um composto de fórmula (II):

Claims (2)

  1. - 51
    (Π),· em que Z, R, R^( e X são como definidos para a fórmula com um agente de fluoração, ou (I), (b) para a preparação de um composto de fórmula (I) que Z está ligado por meio de um átomo de carbono, a reacção um composto de fórmula (III): em de
    m,
    em que Z, R, R^, R^ e X são como definidos para a fórmula com um agente de fluoração, ou (c) a reacção de um composto de fórmula (lia): (I)r
    (Ela), 52
    em que Hal e cloro, bromo, ou iodo, e Z, R, R^ R2 e X são como definidos para a fórmula (I), com um agente de fluoração, ou (d) num composto de fórmula (IV):
    (IV), em que Z, R, R^ e R2 são coino definidos para a fórmula (I) e X' é um grupo que pode ser convertido num radical X, a conversão do grupo X' num radical X, e/ou a conversão de um composto resultante de fórmula (I) num composto diferente de fórmula (I), e/ou a conversão do sal resultante num composto livre ou num sal diferente, e/ou a conversão do composto livre resultante de fórmula (I) num sal, e/ou a separação da mistura resultante de compostos isoméricos de fórmula (I) em isõmeros individuais.
  2. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se preparar um composto de fórmula (I) que está indicado na reivindicação 1, em que Z é imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piradazinilo, triazinilo, quinolino ou isoquinolinilo, estando todos estes radicais ligados por meio do seu anel heterocíclico e estanto todos estes radicais insubsti-tuídos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, ou por trifluorometilo; cada um de R.^ e R2, independentemente do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior; ou R^ e R2 em conjunto são alcileno C -C. ou formam um grupo benzo que está 53
    )
    insubstituído ou está substituído como indicado a seguir para o arilo; R é hidrogénio, alguilo inferior, arilo ou heteroarilo, e X é ciano, carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo. N,N-di-al-quil inferior-carbamoilo, Ν,Ν-alcileno inferior-carbamoilo; Ν,Ν-alcileno inferior-carbamoilo interrompido por -O-, -S- ou -NR"-, em que R'' é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-cicloalquilcarbamoilo, N-(cicloalquil substituído por alquilo inferior)carbamoilo, N-cicloalquil-alquil iferior-carba-moilo, N-(cicloalguil substituído por alquil inferior)-alquil inferior-carbamoilo, N-aril-alquil inferior-carbamoilo, N-aril-carbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior ou ariloxi; e em que X é também halogéneo quando Z for imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, iso-indolilo, benzimidazolilo, benzopirazo-lilo ou benzotriazolilo; em que arilo é fenilo ou naftilo, estando estes radicais insubstituídos ou substituídos por desde 1 a 4 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcileno inferior (ligado a dois átomos de carbono adjacentes), cicloal-quilo C^-Cg, fenil-alquilo inferior, fenilo; alquilo inferior que está por sua vez substituído por hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alcanoil inferior-oxi, amino, alquil iferior-amino, di-alquil inferior-amino, mercapto, alquil infe-rior-tio, alquil inferior-sulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo, Ν,Ν-di-alquil inferior-carbamoilo inferior e/ou ciano; hidroxi; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, feniloxi, alcenil inferior-oxi, halo-alcenil inferior-oxi, alcinil inferior-oxi, alcileno inferior-dioxi (ligado a dois átomos de carbono adjacentes), alcanoil inferior--oxi, fenil-alcanoil inferior-oxi, fenilcarboniloxi, mercapto, alquil inferior-tio, fenil-alquil inferior-tio, feniltio, alquil inferior-sulfinilo, fenil-alquil inferior-sulfinilo, 54
    fenilsulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, fenil-alquil inferior--sulfonilo, fenilsulfonilo, nitro, amino, alquil inferior-amino, cicloalquil C3-Cg-ainino, fenil-alquil inferior-amino, fenilamino, di-alquil inferior-amino, N-alquil inferior-N-fenilamino, N-al-quil inferior-N-fenil-alquil inferior-amino; alcileno inferior--amino ou alcileno inferior-amino estar interrompido por -O-, -S-ou -NR" (em que R" é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior); alcanoil inferior-amino, fenil-alcanoil inferior-amino, fenilcarbonilamino, alcanoilo inferior, fenil-alcanoilo inferior, fenilcarbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo inferior, N,N-di-alquil-carbamoilo, Ν,Ν-alcileno inferior-carbamoilo; N,N-alcileno inferior-carbamoilo interrompido por -O-, -S- ou -NR"-, em que R'' é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-ciclo-alquilcarbamoilo, N-(cicloalquil substituído por alquilo inferior) -carbamoilo, N-cicloalquil-alquil inferior-carbamoilo, N-(cicloalquil substituído por alquilo inferior)-alquil inferior--carbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, N-fenil-alquil inferior-carbamoilo, N-fenilcarbamoilo, ciano, sulfo, alcoxi inferior-sulfoni-lo, sulfamoilo, N-alquil inferior-sulfamoilo, N,N-di-alquil inferior-sulfamoilo ou N-fenilsulfamoilo; estando cada um dos grupos fenilo que ocorrem nos substituintes do fenilo e do naftilo, por sua vez insubstituldos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo e/ou por trifluoro-metilo; em que heteroarilo é indolilo, iso-indolilo, benzimidazo-lilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzo[b]furanilo, benzo-[b]tienilo, benzoxazolilo ou benzotiazolilo, estando os radicais insubstituídos ou substituídos por desde la 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, ciano, e trifluorometilo; ou um seu sal. carac- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação l, terizado por se preparar um composto de fórmula (I) que está indicado na reivindicação 1, utilizando materiais de partida correspondentes, em que Z é imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, ou pirazinilo; cada um de R e R2, independentemente um do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior; ou R1 e R2 em conjunto são alcileno C3_C4 ou formam um grupo benzo; R é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo que está insubs-tituído ou substituído por ciano, carbamoilo, halogéneo, alquilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, feniloxi, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfoni-lo, nitro, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, alcanoilo inferior, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, sulfo, alcoxi inferior-sulfonilo ou por sulfamoilo; ou é benzotriazolilo ou benzo[b]furanilo, estando o último dos dois radicais insubsti-tuído ou substituído por desde 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo e ciano; e X é ciano, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior ou feniloxi; e em que X é também halogéneo quando Z for imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo; ou um seu sal. 4^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula (I) que está indicado na reivindicação 1, utilizando materiais de partida correspondentes, em que Z é 1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolilo), 1- (l,3,4-triazolilo), l-(l,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo, 2- tetrazolilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimi-dinilo, ou 2-pirazinilo; cada um de ^ e R2, independentemente um do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior; ou R1 e R2 em conjunto são 1,4-butileno ou formam um grupo benzeno; R é alquilo inferior; fenilo que está insubstituldo ou está substituído por ciano, carbamoilo, halogéneo, alquilo inferior, trifluorometilo, 56
    hidroxi, alcoxi inferior ou por feniloxi; ou é benzotriazolilo ou benzo[b]furanilo, estando o último dos dois radicais insubstituí-do ou substituído por desde 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo e ciano; e X é ciano ou carbamoilo; e em que X é também halogéneo, quando Z for 1-imidazolilo, l-(l,2,4-triazolilo), 1-(1,3,4--triazolilo), l-(l,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo ou 2-tetrazoli-lo; ou de um seu sal.
    5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se preparar um composto de fórmula (I) que esta indicado na reivindicação 1, utilizando materiais de partida correspondentes, em que Z é 1-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolilo), l-(l,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo; ^ e R2 são hidrogénio; R é fenilo que está insubstituído ou está substituído por ciano ou por halogéneo, ou é benzotriazolilo ou benzo[b]fura-nilo, estando o último dos dois radicais insubstituído ou insubstituído por desde 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo e ciano; e X é ciano ou halogéneo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    6a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula (I) que está indicado na reivindicação 1, em que o composto é designado por 4-[a-(4-cianofenil)-a-fluoro-l-(l,2,4-triazolil)metil]-benzonitr-ilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7â. - processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula (I) que está indicado na reivindicação 1, em que o composto é designado por 4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzonitr- ^ \ 57 Cs ; >Γ c x'' ilo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável. 8s. - Processo de acordo com a reivindicação l, carácter izado por se preparar um composto de fórmula (I) que está indicado na reivindicação 1, em que o composto é designado por 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,3,-triazolil)metil]-benzonitrilo ou de um seu sal. 9s. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contém um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em conjunto com um suporte farmaceu-ticamente aceitável, caracterizado por compreender a incorporação do referido composto na referida composição numa precentegem em peso de 0,1 a 95 %. 10a. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a administração de um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, numa gama de dosagem diária, para um peso corporal de aproxi-madamente 70 kg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, de preferência de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. Lisboa, 10 de Dezembro de 1991
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR COROON, 10-A 3“ 1200 LISBOA
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