PT100774A

PT100774A - "3-(tetrazolil substituidos)4-oxo-4h-pirido-{1,2-a}-pirimidinas, seus sais, composicoes farmaceuticas que as contem e processos para a sua preparacao"

Info

Publication number: PT100774A
Application number: PT100774A
Authority: PT
Inventors: Istvan Hermecz; Zoltan Kapui; Josef Knoll; Laszlo Tardos; Klara Gyires; Agnes Horvath; Lelle Vascyari; Maria Balogh; Judtt Sipos; Ilona Papp
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1990-09-25
Filing date: 1992-08-13
Publication date: 1993-10-29
Also published as: HU209793B; AU663886B2; SK16594A3; CA2114145A1; CN1071925A; CZ27694A3; HUT64954A; TW222632B; EE9400115A; MX9204659A; SI9200172A; EP0641340A1; US5475000A; BG98448A; FI940591A; FI940591A0; WO1993004065A1; YU76092A; HU906205D0; IL102788A

Description

-2- Vi

em que R significa grupo C1_6 alquilo, C3_6 alquenilo, C3_6 alquini-lo, C_ „ cicloalquilo, C. . alcoxicarbonilo ou grupo C_ „ J“/ ±—4 /”0 aralquilo, opcionalmente subsituído por um ou mais átomo(s) de halogéneo ou por um grupo nitro e R1 é átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e seus sais, adicionalmente a um processo para a sua preparação, e preparações farmacêuticas que os contenham. Estes novos compostos podem ser terapêuticamente úteis acima de tudo como gastroprotectores no tratamento e prevenção da úlcera.

Este invento diz respeito a novas 3-(l-substituído-lH--tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]piramidinas e ou 3-(2--substituído-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidinas terapeuticamente úteis, seus sais, processo para a sua preparação, e composições farmacêuticas que as contém. Estes novos compostos podem ser terapeuticamente úteis acima de tudo como gastroprotectores no tratamento e prevenção da úlcera.

Sabe-se que alguns exemplos representativos de 4H--pirido[l,2-a]pirimidina-4-onas exercem significativa actividade anti-alérgica e de prevenção de úlcera (EP-PS No. 217 673 e 218 423, BE-PS No 873 197 e 873 194 e US-PS No. 4 122 274 e 4 457 932). A actividade cictoprotectora do sal de potássio 9-metil-3--tetrazolil-4-oxo-pirido[l,2-a]pirimidina está descrita com mais detalhe (Gastroenterology 1985 88, 1354) . 0 invento é baseado na inesperada descoberta de que a substituição do átomo hidrogénio acídico do grupo tetrazolilo das 3- tetrazolil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidinas dá origem a derivados com largo espectro terapêutico.

Mais particularmente o invento diz respeito a novas 4- oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidinas com a fórmula geral

i

R e/ou

(II) em que R significa grupo C1_g alquilo, C3_g alquenilo, C3_g alquini-lo, C3_7 cicloalquilo, 01-4 alcoxicarbonilo ou grupo c7_8 aralquilo, opcionalmente substituído por um ou mais átomo(s) de halogénio ou por um grupo nitro e R1 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-4 alquilo.

Como aqui utilizado: o termo C^^alquilo significa grupos hidrocarbilo saturados alifáticos de cadeia linear ou ramificada (tais como o grupo metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-btuilo, neopentilo).

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos das formulas gerais (I) e (II) são sais formados com metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, ou sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos.

De acordo com outro aspecto do invento é fornecido um processo para preparação dos novos compostos das fórmulas gerais 1 ... (I) e (II) , em que R e R são os mesmos que anteriormente definidos, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, o qual compreende: a reacçao de 3-tetrazolil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]piri-midina de fórmula geral

(III), em que é como definido anteriormente, com halogeneto de fórmula geral

R - X em que R significa grupo C. ..alquilo, C_ ^alquenilo, C_ „ciclo- 1—b J-b J — / alquilo, C.^alcoxicarbonilo ou grupo c?_8aralquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomo(s) de halogánio ou por grupo--nitro e X significa um átomo de cloro, bromo ou iodo; ou com um sulfato de fórmula geral

R-0 O \ // s / \\ R-0 Ο (V) em que R significa grupo C1_6alquilo, C3_6alquenilo, C3_6alqui-nilo, C3_7cicloalquilo ou grupo C7_garalquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogénio ou por um grupo nitro ou com um sulfonato de fórmula geral (VI) ο

II R-O-S-R2

II ο em que R significa grupo C1_6alquilo/ C3_6alquenilo, C3_8alqui-nilo, C3_7cicloalquilo ou grupo C7_garalquilo, opcionalmente substituído por um ou mais átomo(s) de halogénio ou por um grupo 2 nitro e R sigsnifica fenilo, p-metilfenilo ou grupo metilo; ou com um fosfato de fórmula geral R-0 \ R-0- P = 0 / R-0 (VII) em que R significa grupo C1_6alquilo, C3_6alquenilo, C3_galqui-nilo, C3_7cicloalquilo ou grupo C7_8aralquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomo(s) halogénio ou por um grupo nitro; ou com um éster de fórmula geral x-(CH2)n-COOR3 (VIII) 3 .... em que R significa grupo C^^âlquilo, X significa um atomo de cloro ou bromo: e n é 0 ou 1, de preferência na presença de um solvente e de um agente de ligação, e se desejado a separação da mistura obtida deste modo dos isómeros das fórmulas gerais (I) e (II) um de outro utilizando um dos métodos cromatográficos ou por cristalização, utilizando as diferenças na solubilidade dos isómeros, e se desejado convertendo os isómeros das fórmulas gerais (I) e (II) ou a sua mistura em seus sais, e se desejado libertando-os maneira dos seus sais e convertendo-os num seu outro sal de uma conhecida.

No processo de preparação de acordo com os compostos do invento de fórmula geral (III) são tratados com agentes adequados para introduzir a porção R. Deste modo os halogenetos de fórmula geral (IV) de preferência cloretos, brometos ou iodetos, ou sulfatos de fórmula geral (V), sulfonatos de fórmula geral (VI), fosfatos de fórmula geral (VII) e ésteres de fórmula geral (VIII) podem ser aplicados. A introdução da porção R pode ser realizada a temperaturas que atingem entre 20-250°C, de preferência na presença de solvente. A temperatura pode ser escolhida de acorodo com o solvente. A reacção pode ser efectuada de preferência na presença de um agente de ligação ácido, deste modo hidróxidos alcalinos, de preferência hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou hidróxidos de metal de terra alcalina, de preferência hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, ou carbonatos alcalinos, de preferência carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio podem ser utilizados. Se desejado a reacção pode ser efectuada por aplicação de sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso dos compostos da fórmula geral (III).

Como quantidades em excesso de solventes de compostos das fórmulas gerais (IV), (V) ou (VII) podem ser utilizadas, adicionalmente alcoóis (por exemplo etanol, propanol) cetonas (por exemplo acetona, metil etil cetona), solventes apróticos--dipolares tais como metilformamida, dimetilsulfóxido, hexametil-fosfor-tri-amida, acetonitrilo, nitrometano, hidrocarbonetos aromáticos, (por exemplo benzeno) ou hidrocarbonetos halogenados (por exemplo cloro-benzeno; clorofórmio); e uma mistura dos solventes anteriores podem ser aplicada. Os solventes podem conter opcionalmente uma quantidadae de água.

Os compostos de partida com átomo de azoto em ponte são materiais conhecidos (Patent US No. 4,122,247). A toxidade dos compostos das fórmulas gerais (I) e (II) é baixa, sendo em geral os seus valores orais LD^Q superiores a 250 mg/Kg em ratazanas e ratinhos.

Os compostos das fórmulas gerais (I) e (II) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem um efeito gastroprotector significativo e exercem a sua acção protectora e curativa (terapêutica) ambas no estômago e no intestino delgado. A actividade dos compostos de fórmulas gerais (I) e (II) foi demonstrada em testes normalizados geralmente aceites para determinar o efeito antiulcerogénico. Compostos das fórmulas gerais (I) e (II) pode ser utilizados separadamente ou na forma da sua mistura isomérica como componente activo de preparações farmacêuticas.

Como um exemplo, a acção protectora dos compostos de acordo com o invento contra a úlcera gástrica induzida por 0,5 ml de uma mistura numa proporção em volume de 1:0,02 de etanol a 96% e ácido clorídrico é ilustarda no Quadro 1. [para o método, ver: Gastroenterology 77., 433 (1979)]. -9- Quadro 1 Acção protectora em ratazanas dos compostos de acordo com o invento contra a lesão da mucosa gástrica induzido por etanol a 96% contendo ácido clorídrico.

Composto ID50 ID50 mg/Kg p.o. p. o. M/Kg 3-(l-isopropil-lH-tetrazol-5-il) -9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]- 0,34 pirimidina 3-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]- 0,23 pirimidina 3- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) 4- oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidina 2,2 3-(2-butil-2H-tetrazol-5-il) -9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]- 2,0 pirimidina 3-(alilo-2H-tetrazol-5-il)-9-metil--4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidina 2,9 3-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]- 0,05 pirimidina 1,25 0,85 8,5 7,0 11,0 0,18 -10-

O efeito dos compostos do invento, dados como exemplo, contra a úlcera induzida por indometacina [Arch. Int. Pharmacodyn 117. 113 (1964)] é mostrado no Quadro 2.

Quadro 2

Inibição da lesão da mucosa gástrica induzida por indometacin em ratazanas.

Composto ID50 ID50 p.o. mg/Kg p.o. M/Kg 3-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidina 2,6 9/6 3-(2-alil-2H-tetrazol-5-il) -9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidina 2,5 9,3 3- (2-isopropil-2H—tetrazol-5-il) 4- oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidina 4,0 15,6 3-(2-propil—2H-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidina 5,5 20,3 Para demonstrar o efeito de inibição dos compostos na formação da úlcera duodenal induzida por indometacina na ratazana, o efeito de 3-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido[l,2-a]pirimidina é dado como exemplo. -11-

De acordo com o método de Tsuromi (J. Pharm. Dyn. 1980, 3., 659) o composto foi administrado às ratazanas numa dose de 50 mg/Kg em 4 dias consecutivos. No segundo dia foi dada às ratazanas uma dose oral de 15 mg/Kg de indometacina. A formação da úlcera foi determinada no intestino delgado no terceiro dia a seguir à administração de indometacina. Em comparação com o controlo, o composto de acordo com o invento exerceu uma inibição de 20% na formação da úlcera e também uma inibição de 100% da letalidadae causada por indometacina. O conhecido composto sal de potássio 9-metil-3-(5--tetrazolil)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina não evitou a ulceração gastrointestinal induzida por indometacina.

Os compostos das fórmulas gerais (I) e (II) ou seus sais pode ser utilizados terapeuticamente na forma de composições contendo o ingrediente activo numa mistura com veículos orgânicos ou inorgânicos sólidos ou líquidos inertes. Estas composições podem ser preparadas utilizando métodos bem conhecidos na indústria farmacêutica.

As composições podem ser formuladas para utlização oral ou parenteral na forma de comprimidos ou drageias; cápsulas ou suas variantes de libertação controlada. As composições podem conter diluentes ou veículos sólidos adequados, solventes aquosos estéreis ou solventes orgânicos não tóxicos. Às composições para utilização oral podem ser adicionados agentes adoçantes ou aromatizantes que sejam adequados para esse fim.

Comprimidos para utilização oral pode conter: veículos como a lactose, citrato de sódio, ou carbonato de cálcio; agentes de desintegração tais como amido ou ácido algínico; agentes de deslizamento tal como o talco, laurilo sulfato de sódio ou -12-

esterato de magnésio. 0 veículo em cápsulas pode ser por exemplo lactose ou polietileno glicol. As suspensções aquosas podem conter agentes emulsionantes ou de suspensão. 0 diluente de uma suspensão num solvente orgânico pode ser o glicerol, etanol, clorofórmio e etc.

As composições para utilização parenteral são soluções ou suspensões do ingrediente activo num meio adequado tal como óleo de amendoim, óleo de sésamo, polipropileno glicol ou água. 0 ingrediente activo contido nas composições farmacêuticas de acordo com o invento podem variar dentro de largos limites: pode ser numa quantidade de 0,005 até 99%. A dose diária do ingrediente activo também pode ser variada dentro de largos limites e depende da gravidade da doença assim como da idade e do peso corporal do doente, da formulação da composição e eficiência do ingrediente activo utilizado. Para utilização oral, a dose diária do ingrediente activo está habitualmente entre 0,05 e 15 mg/Kg uma vez por dia ou dividida em doses. No entanto, os dados anteriores tem apenas carácter informativo, os quais podem ser aumentados ou diminuídos, em dependência das exigências da situação e prescrições do médico. Quando justificado, também podem ser utilizadas composições (formulações) diferindo das anteriores formas de aplicação. O invento é ilustrado em detalhe pelos seguintes Exemplos não limitativos.

Exemplo 1

Preparação de 3-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]-pirimidina e 3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]-pirimidina

Uma mistura de 0,9 g (0,0042 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 25 ml de dimetilforma-mida, 0,58 g (0,0042 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,7 ml (0,0084 moles) de iodeto de etilo foi aquecido a 80-90°C sob agitação durante 3 horas. Da solução cor de laranja foi filtrado o material inorgânico, e o filtrado foi evaporado. Ao resíduo foram adicionados 30 ml de água, e os cristais foram separados. Foi obtido 0,4 g (40%) da mistura isomérica 1:1 do composto em título, p.f. 160°C.

Análise:

Calculado para _N^0 í 11 10 6 H = 4,16%; N = 34,70%; H = 4,40%; N = 34,67%. C = 54,54%;

Encontrado C = 54,76%;

Exemplo 2

Preparação de 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido-[1,2-a]pirimidina e 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-9-metil--4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina A mistura de 0,4 g (0,0018 moles) de 3-(lH-tetrazol-5--il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 15 ml de dimetilformamida, 0,25 g (0,0018 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,51 ml (0,0036 moles) de iodeto de metilo foi agitada a 80°C durante 30 minutos. A suspensão amarela foi dissolvida gradualmente. Da solução quente de cor amarela foi filtrado o material inorgânico, -14-

e o filtrado foi deixado repousar durante a noite no frigorífico. Os cristais precipitados foram separados. Foi obtido 0,35 g (80,3%) mistura isomérica dos compostos em título. A mistura foi cristalizada a partir da dimetilformamida. Foi obtido 0,2 g (57%) de 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido-[(1,2-a]-pirimidina sob a forma de cristais brancos, p.f. 294°C sob decomposição.

Análise:

Calculado para C..,H,,.N^0 11 10 5 C = 54,54%; H = 4,16%; N = 34,70%;

Encontrado C = 54,27%; H = 4,05%; N = 34,36%.

Exemplo 3

Preparação de 3-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido-[1,2-a]pirimidina e 3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-9-métil--4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 0,55 g (0,0024 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 20 ml de dimetilformamida, 0,3 g (0,0024 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,4 ml (0,0048 moles) de iodeto de etilo foi agitada a 80°C durante 1 hora. A solução cor de limão claro foi filtrada, o filtrado foi evaporado. Ao resíduo oleoso amarelo, que começou a cristalizar, foram adicionados 50 ml de etanol, e os cristais foram recolhidos. Foi obtido 0,25 g (51,5%) de mistura isomérica 3:7 do composto em título, sob a forma de cristais amarelo pálido. P.F. 168-170° C (a proporção dos isómeros foi determinada por espectroscópio ^Hrmn) -15-

Análise:

Calculado para ci2H12N6° = 32,80%; = 32,38%.

C = 54,54%; H = 4,72%; N Encontrado C = 56,14%; H = 4,80%; N

Exemplo 4

Preparação de 3-(l-propil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido--[1,2-a]pirimidina e 3-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H--pirido[l,2-a]pirimidina

Uma mistura de 0,4 g (0,00187 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina, 15 ml de dimetilforma-mida, 0,25g (0,00187 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,34 ml (0,00374 moles) de brometo de propilo foi agitada a 90°C durante 1 hora. A solução castanha quente foi filtrada, o filtrado foi evaporado. 0 resíduo oleoso castanho, ô qual é a mistura dos compostos em título, começou a csiratlizar. Aos cristais oleosos foram adicionados 10 ml de etanol, e os cristais foram recolhidos. Foram obtidos 0,15 g (31,3 %) de 3-(2-propil--2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina, sob a forma de cristais amarelo pálido, p.f.: 115-116°C

Análise:

Calculado para C,„H, _N,.0 c 12 12 6 N = 32,80%; N = 32,75%. C = 54,54%; H = 4,72%;

Encontrado C = 56,21%; H = 4,67%; -16-

Exemplo 5

Preparação de 3-(l-propil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-9--metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 0,4 g (0,0018 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 25 ml de di-metilformamida, 0,25 g (0,0018 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,33 ml (0,0036 moles) de brometo de propilo foi agitada a 90°C durante l hora. A suspensão amarela tornou-se gradualmente castanha, uma solução clara que foi filtrada, e o filtrado foi evaporado. Ao resíduo oleoso castanho, foram adicionados 50 ml de etanol frio, e os cristais foram recolhidos. Foi obtido 0,2 g (48,7%) de mistura isomérica 2:3 dos compostos em título, P.F. 127-128 °C.

Análise:

Calculado para C,_H. ,Ν,.0 13 14 6 H = 5,22%; N = 31,09%; H = 5,32%; N = 31,14%. C = 57,77%;

Encontrado C = 57,87%;

Exemplo 6

Preparação de 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido--[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 4,28 g (0,02 moles) de 3-(lH-tetrazol-5--il)-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pirimidina; 100 ml de dimetilforma-mida, 2,76 g (0,02 moles) de carbonato de potássio anidro e 25 ml (0,04 moles) de iodeto de metilo foi agitada a 75-80°C durante 1 hora. A suspensão amarela dissolveu-se gradualmentee no fim da reacção obteve-se uma solução cor de laranja. A mistura de -17- reacção quente foi filtrada, arrefecida e pricipitaram-se cristais que foram recolhidos. Foram obtidos 2,3 g (50,4%) do composto em título, e cristalizaram a partir de dimetilformamida para se obterem cristais brancos, p.f. 280-282°C (sob decomposição).

Análise: Calculado para C. _H_N,.0 10 3 6 C = 52,63%; H = 3,53%; Encontrado C = 52,56%; H = 3,48%; N = 36,83%; N = 36,89%.

Exemplo 7

Preparação de 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido--[1,2-a]pirimidina e 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H--pirido[l,2-a]pirimidina O licor mãe de dimetilformamida obtido no Exemplo 6 foi diluído com 50 ml de água, depois foi extraído com 2 x 50 ml de clorofórmio. As fases clorofórmicas combinadas foram lavadas com 50 ml de água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e evaporada. Ao resíduo cristalino foi adicionado etanol frio, e os cristais foram recolhidos. Foi obtido 0,7 g (15,4%) da relação de mistura 1:9 dos compostos em título, p.f. : 208-210°C (a relação dos isómeros foi determinada por espec-troscópio 1Hrmn).

Análise:

Calculado para C10HgN60 C = 52,63%; H = 3,53%; Encontrado C = 52,75%; H = 3,58%; N = 36,83%; N = 36,69%. -18-

Exemolo 8

Preparação de 3-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido--[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 0,9 g (0,0042 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pirimidina; 25 ml de dimetilforma-mida, 1,15 g (0,0048 moles) de carbonato de potássio anidro e 1,1 ml (0,0126 moles) de brometo de isopropilo foi agitada a 90°C durante 1 hora. A solução amarela quente foi filtrada, o filtrado foi evaporado. Ao resíduo cristalino foi adicionado 25 ml de água, e os cristais foram recolhidos. Foram obtidos 0,6 g (55,8%) do composto em título, 146-148°C. sob a forma de cristais brancos, p.f. Análise: Calculado para ci2Hi2N2° C = 56,24%; H = 4,72%; N = 32,80%; Encontrado C = 56,32%; H = 4,81%; N = 32,71%.

Exemplo 9

Preparação de 3-(l-isopropil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido--[1,2-a]pirimidina e 3-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H--pirido[l,2-a]pirimidina O licor mãe obtido no Exemplo 8 foi extraído com 2 x 20 ml de benzeno. As fases orgânicas combinadas foram secas filtradas e evaporadas. Ao resíduo cristalino amarelo foram adicionados 5 ml de etanol frio, e os cristais foram recolhidos. Foi obtido 0,1 g (9,3%) da relação de mistura 1:9 dos compostos em título, p.f. : 135-137°C (a relação dos isómeros foi determinada por espectroscópio 1Hrmn).

Análise:

Calculado para Η = 4,72%; Η = 4,87%; N = 32,80%; N = 32,67%. 12 12 6 C = 56,24%;

Encontrado C = 56,39%;

Exemplo 10

Preparação de 3-(l-isopropil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido-[ 1,2-a]pirixnidina e 3-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-9--metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina

Uma mistura de 0,4 g (0,00175 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l, 2-a]pirimidina, 15 ml de di-metilformamida, 0,25 g (0,0018 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,3 ml (0,0035 moles) de brometo de isopropilo foi agitada a 80°C durante 3 hora. A mistura de reacção quente foi filtrada, o transparente, filtrado amarelo, foi arrefecido e diluído com 10 ml de água, depois foi extraído com 3 x 15 ml de benzeno. As fases de benzeno combinas foram lavadas com 20 ml de água, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas.

Foi obtido 0,2 g (42,0%) de cristais amarelos da relação de mistura 2:3 dos compostos em título, P.F. 143-144 °C.

Análise:

Calculado para C13H14N6° C = 57,77%; H = 5,22%; N = 31,09%;

Encontrado C = 57,85%; H = 5,32%; N = 31,13%. -20-

Exemplo 11

Preparação de 3-(l-alil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a-]pirimidina e 3-(2-alil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]- pirimidina

Uma mistura de 0,4 g (0,00187 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 15 ml de dimetilforma-mida, 0,25 g (0,0018 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,3 ml (0,0036 moles) de brometo de alilo foi agitada a 70°C durante 1 hora. A mistura de reacção quente foi filtrada, o transparente, filtrado cor de laranja foi evaporado,e ao resíduo cristalino foram adicionados 5 ml de etanol. Foram obtidos 0,1 g de cristais brancos com uma relação de mistura de 1:1 dos compostos em título, P.F. 149-151 °C.

Análise:

Calculado para C,„HinN^0 12 10 6 H = 3,96%; N = 33,05%; H = 4,04%; N = 34,12%. C = 56,68%;

Encontrado C = 56,73%;

Exemplo 12

Preparação de 3-(l-alil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-alil-2H-tetrazol-5-il)-9-metil--4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 0,4 g (0,00175 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a)pirimidina, 15 ml de di-metilformamida, 0,25 g (0,0018 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,31 ml (0,0036 moles) de brometo de alilo foi agitada a 70°C durante 1 hora. A mistura de reacção quente foi filtrada, o filtrado foi recolhido e dluído com 20 ml de água, depois foi -21-

extraído com 3 x 15 ml de benzeno. As fases de benzeno combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. Os cristais oleosos amarelos foram cristalizados a partir do etanol para dar 0,2 g (52,0%) da mistura 1:1 dos compostos em título, p.f. 145-150°C.

Análise:

Calculado para C,nH. „N,,0 13 12 6 H = 4,51%; N = 31,33%; H = 4,59%; N = 31,29%. C = 58,20%;

Encontrado C = 58,31%;

Exemplo 13

Preparação de 3-(l-metoxicarbonil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-metoxicarbonil-2H-tetrazol-5--il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 1,07 g (0,005 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina; 45 ml de dimetilforma-mida, 0,75 g (0,0055 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,76 ml (0,01 moles) de cloroformato de metilo foi agitada a 80-90°C durante 1 hora. A mistura de reacção quente foi filtrada, os cristais que precipitaram do filtrado foram recolhidos para se obter 0,32 g (23,5%) da mistura numa relação de 1:1 dos compostos em título, os quais em cristalização a partir de etanol deu o 3-(l-metoxicarbonil-lH-tetrazdl-5-il)-4-oxo-4H-pirido-[1,2-a]pir-imidina p.f. 182-183°C.

Análise:

Calculado para C._H_N^O 11 o v C = 48,53%; H = 2,96%; N = 30,87%;

Encontrado C = 48,61%; H = 2,91%; N = 30,92%.

Exemplo 14

Preparação de 3-(2-metoxicarbonil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4--oxo-4H-pirido-[1,2-a]pirimidina e 3-(2-metoxicarbonil-2H-tetra-zol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina

Uma mistura de 0,25 g (0,0011 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 10 ml de di-metilformamida, 0,15 g (0,0011 moles) de carbonato de potássio anidro e 0,17 ml (0,0022 moles) de cloroformato de metilo foi agitada a 80-85°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com 15 ml de água e extraída com 3 x 15 ml de benzeno. As fases de benzeno combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. Foram obtidos 0,1 g (37,0%) de cristais os quais eram a mistura dos compostos em título. Os cristais foram cristalizados a partir do etanol para se obterem cristais amarelos de isómero 3-(lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo--4H-pirido[l,2-a]pirimidina, p.f. 240°C (sob decomposição).

Análise:

Calculado para C_.HL 12 10 6 H = 3,65%; N = 30,42%; H = 3,75%; N = 30,28%. C = 52,17%;

Encontrado C = 52,21%;

Exemplo 15

Preparação de 3-[l-(3-metilbutil)-lH-tetrazol-5-il]-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-[2-(3-metilbutil)-2H-tetrazol-5--il]-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina

Uma mistura de 1,07 g (0,005 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 15 ml de dimetilforma-mida, 0,70 g (0,005 moles) de carbonato de potássio anidro e 1,51

(0,01 moles) de brometo 3-metilbutilo foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura de reacção quente foi arrefecida e diluída com 50 ml de água, depois foi extraída com 3 x 25 ml de benzeno. As fases de benzeno combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. Foi obtido 1,12 g (80,0%) de óleo, a mistura isomérica dos compostos em título a qual cristalizou depois de repousar à temperatura ambiente, p.f. 90-95°C.

Análise:

Calculado para C., .Η. ,.Ν,.0 c 14 16 6 C = 59,14%; H = 5,67%; N = 29,56%;

Encontrado C = 59,30%; H = 5,61%; N = 29,67%.

Exemplo 16

Preparação de 3-(l-propargil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido-[1,2-a]pirimidina e 3-(2-propargil-2H-tetrazol-5-il)-9--metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 3,42 g (0,015 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 35 ml de di-metilformamida, 2,07 g (0,015 moles) de carbonato de potássio anidro e 3,57 ml (0,03 moles) de brometo propargilo foi agitada a 100°C durante 10 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e diluída com 100 ml de água. Os cristais resultantes foram recolhidos, lavados com água. Foram obtidos 2,46 g (61,65%) de uma mistura isomérica dos compostos em título, p.f. 182-184°C.

Análise:

Calculado para ci3H3_oN6° N = 31,56%; N = 31,82%. C = 58,64%; H = 3,79%;

Encontrado C = 58,52%; H = 3,64%; -24-

Exemplo 17

Preparação de 3-(l-p-clorobenzil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-p-clorobenzil-2H-tetrazol-5-il)--4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 4,28 g (0,02 moles) de 3-(lH-tetrazol-5--il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 50 ml de dimetilformamida, 2,76 g (0,02 moles) de carbonato de potássio anidro e 6,0 g (0,04 moles) de cloreto p-clorobenzilo foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e diluída com 100 ml de água. Os cristais amarelos que precipitaram foram recolhidos, lavados com água para se obterem 4,27 g (63,73%) de uma mistura 1:1 dos compostos em título, p.f. 166-167°C.

Análise:

Calculado para N = 24,81%; Cl = 10,47; N = 24,79%; Cl = 10,28. C = 56,73%; H = 3,27%;

Encontrado C = 56,89%; H = 3,45%;

Exemplo 18

Preparação de 3-(l-isoamil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-isoamil-2H-tetrazol-5-il)-9--metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 3,42 g (0,015 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina, 30 ml de di metilformamida, 2,07 g (0,015 moles) de carbonato de potássio anidro e 4,53 ml (0,03 moles) de brometo isoamilo foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura de reacção foi diluída com 100 ml de água. O óleo castanho que precipitou foi cristalizou depois de repousar. Os cristais foram recolhidos, lavados com água. -25-

Foram obtidos 2,65 g (59,20%) de uma mistura dos compostos em título, p.f. 124-126°C.

Análise:

Calculado para C. ,-H. ,Ν,.0 c 15 16 6 C = 60,39%; H = 6,08%; N = 28,17%;

Encontrado C = 60,08%; H = 6,26%; N = 28,35%.

Exemplo 19

Preparação de 3-(1-feniletil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-feniletil-2H-tetrazol-5-il)-9--metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 4,56 g (0,02 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina, 60 ml de di- metilformamida, 2,8 g (0,02 moles) de carbonato de potássio anidro e 7,4 ml (0,04 moles) de brometo 2-feniletilo foi agitada a 100°C durante 3 horas. A suspensão amarela foi deitada em 180 ml de água. Os cristais que precipitaram foram recolhidos, lavados com água, para se obterem 5,84 g (87,82%) de uma mistura 3:7 dos compostos em título, p.f. 153-155°C.

Análise:

Calculado para C.,NC0 16 16 6 C = 65,05%; H = 4,85%; N = 25,29%;

Encontrado C = 65,38%; H = 4,89%; N = 25,44%. -26-

Exemplo 20

Preparação de 3-(l-isobutil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-isobutil-2H-tetrazol-5-il)-9--metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 9,13 g (0,04 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina, 100 ml de dimetilformamida, 5,53 g (0,04 moles) de carbonato de potássio anidro e 11,0 ml (0,08 moles) de brometo isobutilo foi agitada a 100°C durante 5 horas. A mistura de reacção foi diluída com 300 ml de água. 0 õleo que precipitou cristalizou depois de maior repouso e arrefecimento. Os cristais foram recolhidos, lavados com água. Foram obtidos 8,28 g (73,34%) de uma mistura isomérica 3:7 dos compostos em título, p.f. 108-109°C.

Análise:

Calculado para C, .Η, ,Ν,.0 14 16 6 H = 5,71%; N = 29,77%; H = 5,63%; N = 29,52%. C = 59,57%;

Encontrado C = 59,87%;

Exemplo 21

Preparação de sal hidrocloreto de 3-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)--9-metil-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pirimidina 1,5 g (0,0055 moles) de 3-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)--9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina foi dissolvido em 20 ml de etanol absoluto sob aquecimento e agitação. Á solução foi adicionado gota a gota 10 ml de solução aquosa de ácido clorídrico a 10%. Depois de alguns minutos de agitação a mistura foi filtrada e arrefecida. Os cristais que precipitaram foram -27- recolhidos, foram obtidos 1,50 g (89,29%) do composto em título sob a forma de cristais brancos, p.f. 198-199°C.

Análise:

Calculado para C13H15C1N60 C = 50,90%; H = 4,93%; N = 27,40%; Cl = 11,56%; Encontrado C = 59,87%; H = 5,63%; N = 29,52%; Cl = 11,50%.

Exemplo 22

Preparação de sal de ácido metano-sulfónico 3-(2-propil-2H-tetra-zol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido-[1,2-a]pirimidina 1,5 g (0,0055 moles) de 3-(2-propil-2H-tetrazol-5--il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina foi dissolvido em 20 ml de etanol absoluto sob aquecimento e agitação à temperatura de refluxo. À solução foi adicionado gota a gota 0,6 ml (0,009 moles) de ácido metanossulfónico. Depois de alguns minutos de agitação a mistura foi filtrada e o filtrado foi arrefecido. Os cristais que precipitaram foram recolhidos. Foram obtidos 1,77 g (87,84%) do composto em título sob a forma de cristais brancos, p.f. 154-155°C.

Análise:

Calculado para C.. .H, -N^O.S-c 14 16 6 4 C = 45,89%; H = 4,95%; N = 22,94%; S = 8,75%; Encontrado C = 45,73%; H = 4,91%; N = 22,72%; S = 8,96%.

Exemplo 23

Sal de adição de ácido clorídrico de

3-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 22, é um material cristalino branco, p.f.: 222°C (sob decomposição).

Análise:

Calculado para C.-H.-CIN.O 12 13 6 C = 49,24%; H = 4,48%; N = 28,71%; Cl = 12,11%; Encontrado C = 49,42%; H = 4,18%; N = 28,48%; Cl = 12,23%.

Exemplo 24

Sal de adição de ácido clorídrico de 3-(2-isopropil-2H--tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 22, é um material cristalino branco, p.f.: 219°C (sob decomposição).

Análise:

Calculado para C^H^ClNgO C = 50,90%; H = 4,93%; N = 27,40%; Cl = 11,56%; Encontrado C = 50,99%; H = 4,90%; N = 26,97%; Cl = 11,49%.

Exemplo 25

Sal de adição de ácido metanossulfónico de 3-(2-iso-propil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 23, é um material cristalino branco, p.f.: 213-214°C (sob decomposição).

Análise:

Calculado para c13Hi6N6°4S N = 23,85%; Cl = 9,10%; N = 23,52%; Cl = 9,28%. C = 44,31%; H = 4,58%;

Encontrado C = 44,22%; H = 4,33%;

Exemplo 26

Sal de adição de ácido metanossulfónico de 3-(2-iso-propil-2H-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 23, é um material cristalino branco, p.f.: 155-156°C (sob decomposição).

Análise:

Calculado para C14H18N6°4S C = 45,89%; H = 4,95%; N = 22,94%; S = 8,75%; Encontrado C = 45,70%; H = 4,75%; N = 22,40%; S = 8,74%.

Exemplo 27

Sal de adição de ácido clorídrico de 3-(2-alilo-2H--tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 22, é um material cristalino branco, p.f.: 203°C (sob decomposição).

Análise:

Calculado para c._C1N^0 L· 13 13 6 C = 51,24%; H = 4,30%; N = 27,58%; Cl = 11,63%; Encontrado C = 51,06%; H = 3,99%; N = 27,28%; Cl = 11,97%.

Exemplo 28

Sal de adição de ácido metanossulfónico de 3-(2-alilo--2H-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 23, é um material cristalino branco, p.f.: 156-157°C.

Análise:

Calculado para C.,H.,N,O.S ^ 14 16 6 4 C = 46,15%; H = 4,43%; N = 23,06%; S = 8,80%; Encontrado C = 45,91%; H = 4,47%; N = 23,48%; S = 8,54%.

Exemplo 29

Preparação de 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina

Uma mistura de 2,3 g de 3-(lH-tetrazol-5-il)-6-metil--4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 50 ml de dimetilformamida, 1,38 g (0,001 moles) de carbonato de potássio anidro e 2,85 ml (0,02 moles) de iodeto de metilo foi agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 150 ml de água. Os cristais que precipitaram foram recolhidos. Foram obtidos 1,61 g (66,53%) do composto em título, o qual cristalizou a partir de dimetilformamida, p.f. 232-234 °C.

Análise:

Calculado para c1:lh10N6O N = 34,69%; N = 34,92%. C = 54,54%; H = 4,16%;

Encontrado C = 54,83%; H = 3,76%;

Exemplo 30

Preparação de 3-(l-butil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido--[1,2-a]pirimidina e 3-(2—butil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pirimidina

Uma mistura de 4,8 g (0,0224 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina, 100 ml de

dimetilformamida, 3,2 g (0,0232 moles) de carbonato de potássio anidro e 6,13 ml (0,0448 moles) de brometo de butilo foi agitada a 80-85°C durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 300 ml de água e extraída com 3 x 25 ml de benzeno. As fases combinadas de benzeno foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. Foi obtido 4,77 g (78,84%) de óleo, a mistura isomérica dos compostos em título, o qual cristalizou depois de repousar à temperatura ambiente, p.f. 98-100°C.

Análise:

Calculado para C,„Hn.N,.0 13 14 6 H = 5,22%; N = 31,09%; H = 5,22%; N = 31,33%. C = 57,77%;

Encontrado C = 58,11%;

Exemplo 31

Preparação de 3-(l-isobutil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido- -[1,2-a]pirimidina e 3-(2-isobutil-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pir- imidina

Uma mistura de 1,07 g (0,005 moles) de 3-(lH-tetrazol-—5—il)-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 15 ml de dimetilforma-mida, 0,70 g (0,005 moles) de carbonato de potássio anidro e 1,32 ml (0,01 moles) de brometo de isobutilo foi agitada a 100°C durante 5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 50 ml de água e extraída com 3 x 25 ml de benzeno. As fases combinadas de benzeno foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. Foi obtido 1,03 g (76,3%) de óleo, a mistura isomérica dos compostos em título, o qual cristalizou depois de repousar à temperatura ambiente, p.f. 85-89 °C. -32-

Análise:

Calculado para C13H14N6° C = 57,77%; H = 5,22%; N = 31,09%;

Encontrado C = 57,52%; H = 5,08%; N = 31,25%.

Exemplo 32

Preparação de 3-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido-[1,2-a]pi-rimidina

Uma mistura de 2,3 g (0,01 mole) de 3-(lH-tetrazol-5--il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 50 ml de dimetil-formamida, 1,38 g (0,01 mole) de carbonato de potássio anidro e 3,12 ml (0,02 moles) de iodeto de etilo foi agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura de reacção quente foi diluída com 150 ml de água. Depois de maior repouso e arrefecimento precipitou um material cristalino, os cristais foram recolhidos, lavados com água. Foi obtido 0,63 g (24,6%) da mistura isomérica dos compostos em título: p.f. 182-184°C.

Análise:

Calculado para C._H-_N^O ±Z ±Z 6 C = 56,24%; H = 4,72%; N = 32,79%;

Encontrado C = 56,52%; H = 4,81%; N = 32,72%.

Exemplo 33

Preparação de 3-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-etil—2H-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pir-imidina

Uma mistura de 2,3 g (0,01 mole) de 3-(lH-tetrazol-5--il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 8,5 ml (0,05 moles) de fosfato de trietilo e 1,38 g (0,01 mole) de carbonato de potássio anidro foi agitada a 280°C durante 30 minutos. A mistura de reacção quente foi diluída com 150 ml de água, arrefecida e extraída com 3 x 30 ml de benzeno. As fases combinadas de benzeno foram descoloridas em carvão, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. Ao resíduo oleoso foi adicionado 20 ml de éter dietilo, o produto cristalino foi recolhido. Foram obtidos 1,12 g (80,0%) de cristais, os quais foram a mistura isomérica 1:4 dos compostos em título: p.f. 122-130°C.

Análise:

Calculado para H = 4,72%; N = 32,79%; H = 4,58%; N = 32,87%. 12 12 6 C = 56,24%;

Encontrado C = 56,11%;

Exemplo 34

Preparação de 3-(l-ciclopentil-lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo--4H-pirido-[1,2-a]pirimidina e 3—(2—ciclopentil—2H—tetrazol—5—il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido- -[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 6,85 g (0,03 mole) de -34-

3-(lH-tetrazol-5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 35 ml de dimetilformamida, 4,17 g (0,03 moles) de carbonato de potássio anidro e 8,94 g de brometo ciclopentilo foi agitada a 100°C durante 5 horas. A mistura de reacção arrefecida até à temperatura ambiente e foi deitada em 450 ml de água fria. Os cristais resultantes foram recolhidos, lavados com água. Foram obtidos 7,08 g (79,64%) da mistura isomérica 1:4 dos compostos em título: p.f. 130-131°C.(A relação isomérica foi determinada na base do espectro 1Hrmn).

Análise:

Calculado para C. ,_H, ,Ν,.0 15 16 6 C = 60,80%; H = 5,44%; N = 28,36%;

Encontrado C = 60,21%; H = 5,36%; N = 28,36%.

Exemplo 35

Preparação de 3-(l-p-nitrobenzil-lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo--4H-pirido-[l,2-a]pirimidina e 3-(2-p-nitrobenzil-2H-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido--[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 2,28 g (0,01 mole) de 3-(lH-tetrazol-5--il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 50 ml de dimetilformamida, 1,38 g (0,01 mole) de carbonato de potássio anidro e 3,43 g (0,02 moles) de cloreto p-nitrobenzilo foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura de reacção arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 150 ml de água fria. Os cristais, que precipitaram depois de maior repouso, foram recolhidos. Foram obtidos 2,26 g (62,26%) da mistura isomérica 3:2 dos compostos em título: p.f. 182-184°C.(sob decomposição).

Análise:

Calculado para 017Η13Ν?03 C = 56,20%; H = 3,61%; N = 26,98%;

Encontrado C = 56,43%; H = 3,94%; N = 26,46%.

Exemplo 36

Formulação

Composição de comprimidos que contém 100 mg de ingrediente activo: 3-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-9metil- 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina 10,0 CMC-Na 2,0 g

Lactose 1,5 g

Emplastro 12,0 g ácido estearinico 1,5 g estereato de magnésio 0,25 g

Talco 0,5 g

Exemplo 37

Preparação de 3-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina

Uma mistura de 3,62 g (0,0159 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina, 30 ml de di-metilformamida, 2,21 g (0,016 mole) de carbonato de potássio anidro e 3,70 g (0,03 moles) de brometo de propilo foi agitada a uma temperatura de 100°C durante 1 hora. A mistura de reacção é diluída com 60 ml de água enquanto quente, arrefecida e agitada três vezes com 35 ml de

benzeno de cada vez. A fase combinada de benzeno é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. O resíduo oleoso é separado por coluna cromatográfica (coluna: Kieselgel 60, eluente: clorofórmio e metanol). São obtidos 2,12 g (57,30%) do composto em título recristalizando a partir de éter di-isopropílico na forma de uma substância cristalina amarelo brilhante a qual funde a 88-90°C.

Análise:

Calculado para .Ν,.0 13 14 6 C = 57,77%; H = 5,22%; N = 31,09%;

Encontrado C = 57,83%; H = 5,10%; N = 30,78%.

Exemplo 38

Preparação de 3-(l-propil-lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-pirido--[1,2-a]pirimidina

Durante o processo de separação da coluna cromatográ-fica descrito no Exemplo 37, são obtidos 1,20 g (32,43%) de 3-(l-propil-lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-pirido[1,2-a]pirim-idina na forma de um produto cristalino o qual funde a 137-137°C.

Análise:

Calculado para C,_HL .N^O 13 14 6 N = 31,09%; N = 30,65%. H = 5,22%; H = 4,81%; C = 57,77%;

Encontrado C = 57,53%; -37-

Exemplo 39

Preparação de 3-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo--4H-pirido-[l, 2-a]pirimidina

Uma mistura de 4,60 g (0,0200 moles) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 100 ml de dimetilformamida, 2,76 g (0,020 moles) de carbonato de potássio anidro e 4,92 g (0,04 moles) de brometo de isopropilo é agitada a uma temperatura de 100°C durante 2 horas. A mistura de reacção é diluída com 200 ml de água enquanto quente, arrefecida e agitada três vezes com 60 ml de benzeno de cada vez. A fase combinada de benzeno é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. O resíduo oleoso é separado por coluna cromatográfica (coluna: Kieselgel 60, eluente: clorofórmio e metanol). São obtidos 3,34 g (71,83%) do composto em título por recristalização a partir de etanol absoluto sob a forma de uma substância cristalina amarela a qual funde a 117-118-90°C.

Análise:

Calculado para C._H..N-0 13 14 6 C = 57,77%; .H = 5,22%; N = 31,09%;

Encontrado C = 57,66%; H = 5,28%; N = 30,85%.

Exemplo 40

Preparação de 3-(l-isopropil-lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo--pirido-[l,2-a]pirimidina

Durante o processo de separação da coluna cromatográfica descrito no Exemplo 38 são obtidos 1,19 g (25,60%) do composto em título na forma de um produto cristalino o qual funde a 166-167°C.

Análise:

Calculado para c 13 14 6 H = 5,22%; N = 31,09%; H = 5,27%; N = 31,51%. C = 57,77%;

Encontrado C = 57,84%;

Exemplo 41

Preparação de 3-(2-pentil-2H-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-4H--pirido-[l,2-a]pirimidina

Uma mistura de 2,28 g (0,0100 mole) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 25 ml de di-metilformamida, 1,38 g (0,010 mole) de carbonato de potássio anidro e 3,02 g (0,02 moles) de brometo de pentilo é agitada a uma temperatura de 100-110°C durante. 1 hora. A mistura de reacção é diluída com 75 ml de água enquanto quente, arrefecida sob agitação e agitada três vezes com 60 ml de benzeno de cada vez. As fases combinadas de benzeno são secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. O resíduo oleoso é separado por coluna cromatográfica (coluna: Kieselgel 60, eluente: clorofórmio e metanol). São obtidos 1,20 g (44,28%) do composto em título o qual é um óleo castanho amarelado à temperatura ambiente. -39-

Análise:

Calculado para C H1QN 0

J. D _L o O C = 60,39%; H = 6,08%; N = 28,17%;

Encontrado C = 60,74%; H = 6,12%; N = 28,37%.

Exemplo 42

Preparação de 3-(l-pentil-lH-tetrazol-5-il)-6-metil-4-oxo-pirido--[1,2-a]pirimidina

Durante o processo de separação da coluna cromatográ-fica descrito no Exemplo 41 são obtidos 0,71 g (26,20%) do composto em título na forma de um produto cristalino o qual funde a 113-115°C.

Análise:

Calculado para C. rH. oN,.0 c 15 18 6 N = 28,17%; N = 28,08%. C = 60,39%; H = 6,08%;

Encontrado C = 61,12%; H = 6,17%;

Exemplo 43

Preparação de 3-(l-etoxicarbonil-metil-lH-tetrazol-5-il)-4-oxo--4H-pirido-[1,2-a]pirimidina e 3-(2-etoxicarbonil-metil-2H-tetra-zol-5-il)-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a)pirimidina

Uma mistura de 2,28 g (0,0100 mole) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 25 ml de di-metilformamida, 1,38 g (0,010 mole) de carbonato de potássio anidro e 5,01 g (0,03 moles) de éster etílico bromoacético é agitada a uma temperatura de 100°C durante 1 hora. -40-

A mistura de reacção é diluída com '75 ml de água enquanto quente. A substância cristalina que precipitou durante o arrefecimento é separada por sucção no vácuo. São obtidos 2,00 g (63,70%) de uma mistura isomérica 96:4 dos compostos em título na forma de uma substância cristalina a qual derrete a 164-165°C.

Análise:

Calculado para C. .H. .N,.0o r 14 14 6 3 C = 53,50%; H = 4,49%; N = 26,74%;

Encontrado C = 53,39%; H = 4,54%; N = 26,31%.

Exemplo 44

Preparação de 3-[l-(4-bromobenzil)-lH-tetrazol-5-il]-4-ΟΧΟ-4Η- -pirido-[1,2-a]pirimidina e 3-[2-(4-bromobenzil)-2H-tetrazol-5--il)-4-oxo-4H-pirido-[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 2,28 g (0,0100 mole) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidina, 50 ml de di-metilformamida, 1,38 g (0,010 mole) de carbonato de potássio anidro e 2,49 g (0,01 moles) de brometo de 4-bromobenzilo é agitada a uma temperatura de 100°C durante 3 horas. A mistura de reacção é diluída com 100 ml de água enquanto quente. A substância cristalina que precipitou durante o arrefecimento é separada por sucção no vácuo. São obtidos 3,06 g (77,08%) de uma mistura 59:41 de isómeros 3-[l-(4-bromobenzil)-lH-tetrazol-5-il] e 3-[2-(4-bromo-benzil)-2H-tetrazol-5-il)-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pirimidina na forma de uma substância cristalina a qual funde a 166-170°C. -41-

Análise:

Calculado para Ci7H13BrN50 C = 51,40%; H = 3,30%; N = 26,16%; Br = 20,12%; Encontrado c = 51,81%; H = 3,35%; N = 21,60%; Br = 19,50%.

Exemplo 45

Preparação de 3-[1-(3,4-diclorobenzil)-lH-tetrazol-5-il]-4-oxo--4H-pirido-[1,2-a]pirimidina e 3-[2-(3,4-diclorobenzil)-2H-tetra-zol-5-il)-4-oxo-4H-pirido-[1,2-a]pirimidina

Uma mistura de 2,28 g (0,0100 mole) de 3-(lH-tetrazol--5-il)-9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidina, 30 ml de di-metilformamida, 1,38 g (0,010 mole) de carbonato de potássio anidro e 1,95 g (0,02 moles) de cloreto de 3,4-diclorobenzilo é agitada a uma temperatura de 100°C durante 3 horas. A mistura de reacção é diluída com 100 ml de água enquanto quente. A substância cristalina que precipitou durante o arrefecimento é separada por sucção no vácuo. São obtidos 3,35 g (86,56%) de uma mistura 2:1 dos compostos em título na forma de uma substância cristalina a qual derrete a 168-170°C.

Análise:

Calculado para C._H._N^O c 17 12 6 = 21,70%; Cl = 18,31% = 20,99%. Cl = 18.56.

C = 52,73%; H = 3,12%; N Encontrado C = 52,20%; H = 2,94%; N

Lisboa, 13 de Agosto de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Olicial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA