CZ27694A3

CZ27694A3 - NOVEL 3-(SUBSTITUTED TETRAZOLYL)-4-OXO-4H-PYRIDO-/1,2-a/-PYRIMIDINE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH SAID COMPOUNDS ARE COMPRISED AS WELL AS PROCESS FOR PREPARING SUCH COMPOUNDS

Info

Publication number: CZ27694A3
Application number: CZ94276A
Authority: CZ
Inventors: Istvan Hermecz; Jozsef Knoll; Judit Sipos; Klara Gyires; Agnes Horvath; Lelle Vasvari; Laszlo Tardos; Maria Balogh; Zoltan Kapui; Ilona Papp
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet; Istvan Hermecz; Jozsef Knoll; Judit Sipos; Klara Gyires; Agnes Horvath; Lelle Vasvari; Laszlo Tardos; Maria Balogh; Zoltan Kapui; Ilona Papp
Priority date: 1990-09-25
Filing date: 1994-02-09
Publication date: 1994-08-17
Also published as: TW222632B; AU663886B2; YU76092A; PT100774A; SI9200172A; HU906205D0; EE9400115A; SK16594A3; MX9204659A; HUT64954A; JPH06509800A; IL102788A; BG98448A; EP0641340A1; US5475000A; FI940591A; HU209793B; CN1071925A; CA2114145A1; AU2462892A

Description

znamená aTkylovou- skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, lkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se třemi až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až sedmi atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi až osmi atomy uhlíku, vždy případně substituovanou jednou či vícekráte atomem halogenu či halogenů nebo nitroskupinou, ’^íX znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi t

' omy uhlíku.

Výraz alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, lak se zde používá, znamená přímou nebo větvenou nasycenou .alifatickou uhlovodíkovou skupinu, jako je skupina methylová, ,-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, terc.-butylová, neopentylová.

Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce

I nebo II jsou míněny soli alkalických kovů nebo kovů žíravých zemin, nebo adiční soli kyselin, jak se tvoří s organickými nebo anorganickými kyselinami.

Jiným rysem tohoto vynálezu je způsob výroby nových c-,·

3sloučenin obecných vzorců I .nebo II, lede R a ρΛ mají významy, jak zce byly právě uvedeny, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se>, působí na derivát 3—tetrazolyl-4-oxo-4H-p ,rido Q,2-a^pyrimidinu obecného vzorce III

(III) kde R^^- má významy, jak obecného vzorce IV zde byly uvedeny výše, halogenidem

R-X (IV) kde R znamená alkylovou skujbinu s jedním až sesti atomy uhlíku, alkenylévou či alkinylovou skupinu vždy se třemi až češti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi az sedmi atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi atomy uhlíku, případně substituovanou jednou či více-kráte atomem halogenu Či halogenů nebo nitroskupinou a X znamená chlor, brom nebo jod, nebo esterem kyseliny sírové obecného vzorce V (V) ^R-°x _z /S v

R-0^{R-° * * * * X} ^0 kde R znamená alkylovou skupinu s jedním až Šesti atom?; uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu se třemi až nesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až sedmi atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi az osmi auomy unlíku,

-4případně substituovanou jednou či vícekráte atomem halogenu či halogenů nebo nitroskupinou, nebo sulfonátem obecného vzorce VI

R-O-S-R² (VI)

Ií o

kde R znamená alkylovou skupinu s jedním až lešti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se třemi až osmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až sedmi atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi atomy uhlíku, případně substituovanou jednou či vícekráte atomem halogenu ci halogenů nebo nitroskupinou, a R znamená skupinu fenylovou, p-methylfenylovou nebo methylovou, nebo esterem kyseliny., fosforečné obecného vzorce VII

R-0

R-0—p=0 (VII)

R-O^ kde R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se třemi až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až sedmi atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi atomy uhlíku, případně substituovanou jednou či vícekráte atomem halogenu či halogenů nebo nitroskupinou, nebo esterem obecného vzorce VIII ^X_ÍCIÍ2^n^C00R3 (VIII) kde R znamená alkylovou skupind? s jedním aa čtyřmi atomy uhlíku, X znamená chlor nebo brom a n znamená 0 nebo 1, vždy s výhodou zo přítomnosti rozpouštědla a činidla, vázajícího kyseliny, a - je-li to žádoucí - dělí se takto získaná směs jsomerů obecného vzorce I a II vzájemně od sebe chromatografickými postupy nebo krystalizací, využitím

-5rosdílů v rozpustnostech icomerů, načež se - je-li to žádoucí, převádějí jsomery obecných vzorců I a II, nebo jejich směs na odpovídající soli,’ a - je-li to žádoucí - uvolňuji se odpovídající baze z takto získaných solí a převáděcí se pak využitím známých postupů na jinou sůl.

Při přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu se působí na sloučeniny obecného vzorce III činidly vhodnými k zavedení skupiny R. Takže z halogenidň obecného vzorce IV jsou to s výhodou chloridy, bromidy nebo jodidy, nebo jinak sírany obecného vzorce V, sulfonáty obecného vzorce VI, estery kyseliny fosforečné obecného vzorce VII, jakož i estery obecného vzorce VIII. Zavádění skupiny R lze provádět za teplot v rozmezí 20 až 250°C, s výhodou za přítomnosti rozpouštědla. Teplota se volí podle použitého rozpouštědla a reakce se může s výhodou provádět za přítomnosti činidla, vázajícího kyseliny, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, s výhodou hydroxid sodný nebo draselný, hydroxidy kovů žíravých zemin, s výhodou vápenatý nebo lióřečnatý, nebo za přítomnosti uhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný i hyórogenuhličitan draselný. Je-li to vhodné, pak se může reakce provádět za použití solí alkalických kovů nebo kovů žíravých zemin sloučenin obecného vzorce III.

Jako rozpouštědla, jež se používají v nadbytku při reakci sloučenin obecných vzorců IV, V, VI nebo VII se mohou použít tyto látky jako takové, dále pak alkoholy (například ethanol nebo propanol), ketony (například aceton, methylethylketon), dipolární aprotická rozpouštědla, jako je dimethyIformamid, dime thylsulfoxid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, acetonitril, nitromethan, aromatické uhlovodíky (například benzen), nebo halogenované uhlovodíkové deriváty (například chlorované deriváty benzenu či chloroform), nebo se může použít i směs výše uvedených rozpouštědel. Rozpouštědla mohou obsahovat o i vhodné množství vody_o

Výchozí sloučeniny s dusíkovým můstkem jsou kmmi (vis Americký patentový spis 4 122 274) □ nnamymi lát-6Toxicita sloučenin obecného vzorce I i II je nízká, obvykle jsou hodnoty jejich orálních dávek LD^q vyěěí než 250 mg/kg pro krysy a myši₀

Sloučeniny obecných vzorců I a II, jakož i jejich farma ceuticky vhodné soli se vyznačují významnými gastro-protektiv nimi účinky a jejich protektivní jakož i hojící působeni se projevil· ja.k v oblasti žaludku, tak i tenkého střeva. Účinnost sloučenin obecných vzorců I a II byla prokázána použitím obvyklých testů, jimiž se zjištuje protivředový účinek. Sloučeniny obecných vzorců I a II se mohou použít odděleně nebo ve formě smě’sí jejich icáierů jako aktivní složky farmaceutických přípravkůo

Jako příklad je .protektivní působení sloučenin podle tohoto vynálezu proti žaludečnímu vředu po indukci 0,5 ml směsi Očýiního ethanolu a chlorovodíkové kyseliny v objemovém poměru 1 : 0,02 doloženo v tabulce 1. Použitý postup, viz Gastroentero^ogy 77, 433 (1979)?

Tabulka 1

Protektivní účinek (krysy) sloučenin podle tohoto vynálezu proti gastriclcým mukosním lesím po vyvolání působením 96%ního ethanolu s obsahem chlorovodíkové kyseliny.

Sloučenina ID^q, P®^ 03

ID mg/kg p.o

M/kg

3-(l-isopropylrlH-tetrazol-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4H-pyriao [l,2~a]pyrimidin · 0,34

3-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5~yl)-9-methyl-3-omo-4H~pyrido jj,2-ajpyrimidin 0,23

3-(2-isopropyl~2H-tetratol-5-y1)

-3-oxo-4H-pyrido Q-,2-eQpyrimidin ·-- ,2

1,25

0,85 θ,5

-7pokr .tab.i

3-(2-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-9-
me t hy 1 -4 - o xo - 4H- py r id o (1, 2 _ a j pyrimidin.	2,0	7,0
3-(allyl-2H-tetrazol-5-yl)-9-methylr -4-oxo-4H-pyrido [1,2-ajpyrimidin	2,9	11,0
3-(2-propyl-2H-tc trazo1-5-yl)-9methyl-4-oxo-4-pyrido QL,2-a \-pyrimidin	0,05	0,13

Účinek sloučenin podle tohoto vynálezu formou zvolených příkladů proti vředu, vyvolanému inóomethacinem (Arch.Int. Pharmacodyn. 117, H3 (1964) je doložen v tabulce 2.

Tabulka 2

Inhibování zažívacích mukosních lesí, vyvolaných indomethacinem, u krys.

Sloučenina ^50

ID₅₀, p.o. mg/kg p.o. M/kg

3-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-9-mothyl-4-oxo-4H-pyrido Q. ,2-aýpyrimidin	2,6	9,6
3-(2-allyl-2H-tetrazol-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4H-pyridojl,2-a^- pyrimidin	2,5	9,3
3-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl -
-4-oxo-4H-pyridojl,2-a] pyrimidin	4,0	15,6
3-(2-propyl-2H-tetrazol-5-yl)-9methyl-4-oxo-4H-pyrido (1,2-a^-pyrimidin	5,5	20,3

-3K průkazu inhibičního účinku sloučenin podle tohoto vynálezu na tvorbu vředu na dvanácterníku, vyvolané inúomethacinem u krys, je uvedeno jako příklad působení 3-(2-propyl2 H-1e t r a z o1-5- y1)-9-ne t hy 1-4-oxo-4H-py r id o(l, 2-pyr inid inu.

Podle postupu Tsuromi-ho (J-»Pharm-rDy η·. -3., 559 (1980) se podává jmenovaná látka krysám v dávkách 50 mg/kg po 4 \ následné dny. Druhého dne se podá kryse orálně 15 mg/kg indomethacinu a tvorba vředu se stanoví na tenkém střevu třetího .ne po podání indomethacínu. Ve srovnání s kontrolním případem S'. vliv této sloučeniny poule našeho vynálezu projeví 20%ním inhibováním tvorby vředu a rovněž 100%ním inhibováním úmrtnosti, způsobené indomethanicem.

Známá sloučenina, totiž draselná sůl 9-methy1-3-(5tetrazolyl)-4-oxo~4H-pyrido [l,2-a^ pyrimidinu nedovede zabránit gastrointestinálnímu zvředovatční, vyvolanému indomethacánem.

Sloučeniny obecných vzorců I a II, jakož i jejich soli se mohou v lékařství využít ve formě přípravků, obsahujících aktivní složku ve směsi s inertním pevným či kapalným organickým či anorganickým nosičem či nosiči. Takové přípravky se vyrábějí známými postupy ve farmaceutickém průmyslu.

Přípravek se může upravit do formy pro orální podávání nebo pro parenterální podávání ve formo například tablet, dražé . ,,nslí nebo různých variant pro pozvolné uvolňování účinné slož .··. Přípravky mohou obsahovat vhodná pevná ředidla či pevné :-niče, sterilní vodné roztoky nebo ne toxická organická ros·.-uštědla. Přípravky pro orální podávání je možno doplnit udidly nebo příchutěmi (aromatizujícími činidly), pokud jsou ...rouna pro tento ucel₀

Tablety pro orální podávání mohou obsahovat nosiče, jako laktosa, sodná sůl kyseliny fíitronové nebo uhličitan vápenatý, činidla, urychlující rozpad, jako je škrob nebo alginové kyseliny, jakož i kluzná činidla, například talek, sodnou sůl kyseliny laurylsírové nebo hožecnatou sůl kyseliny stearové. Jako nosič v kapsli se hodí-například laktosa nebo polyethylenglykol. Vodné suspense mohou obsahovat enulgátory nebo suspensní činidla. Jako ředidlo susnense se muže cusit z organických c,_n.

-9rozpouštědel glycerol, Jako přípravky k nebo suspense aktivní je podzemnicový olej, bo voda.

ethanol, chloroform a podobné látky, parenterálnímu použití slouží roztoky složky ve vhodném prostředí, jako sesamový olej, polypropylenglykol nefarmaceutických přípravcích v širokém rozmezí, obvykle

Obsah účinné složky ve tohoto vynálezu může kolísat od 0,005 do 99%.

podle' činí

Denní dávka účinné složky může rovněž kolísat v širokém rozmezí a je závislá na obtížnosti choroby jakož i na věku & hmotnosti pacienta, na formě podávání jakož i na účinnosti použité aktivní složky. V případě orálního podávání se pohybuje denní dávka aktivní složky obvykle od 0,05 do 15 mg/kg denně, najednou nebo v rozdělených dávkách. Ovšem výše uvedené údaje mají pouze informativní ráz, uvedené dávky lze zvyšovat nebo snižovat v závislosti na požadavku situace a předpisu lékaře. Pokud je to nutné, mohou se použít i přípravky líčící se od výše popsaných aplikačních forem.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále popisován podrobněji formou příkladů, jimiž není rozsah vynálezu jakkoli omezován.

Příklad I

Příprava 3-(l-ethyl_lH-tetrazol-5-yl)~4-oxo-4H-pyrido- (_l,2-a pyrimidinu a 3-(2-ethyl-2íI-t'J: trazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyrido^1,2-a^ pyrimidinu.

Směs 0,9 g (0,0042 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4Hpyrido Jl,2_a~j pyrimidinu, 25 ml dimethylformamidu, 0,58 g (0,0042 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,7 ml (0,0084 mol) ethyljodidu se zahřívá 3 hodiny za míchání na 80-90°C.

Z oranžova· zbarvené reakční směsi sc odfiltrují anorganické podíly a filtrát se zahustí. Ke zbytku se přidá 30 ml vody,

-10/.rystaly se odfiltrují a získá sg tak 0,4 g (40%) isomerní vnšsi (1 : 1) sloučenin, jak jsou uvedeny v nadpise, t.t. óO°C.

4' sa:

^Gll^H10^N6⁰

Čteno: 54,54 % C, 4,1δ % H, 34,70 % ií zeno: 54,76 % C, 4,40 3 H, 34,67 % N

..lad 2 'Zprava 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-9“methyl-4-oxo-4Harido ji,2_sj pyrimidinu a 3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-.yl). - thyl-4-oxo-4H-pyrido /1,2-aJpyrimidinu.

Směs 0,4 g (0,0018 mol) 3-(ÍH-tetrazol~5~yl)~4~oxo-4Hp’. -ido [1,2-a {pyrimidinu, 15 ml dimethylf ormamidu, 0,25 g (0,0018 mol) bezvodého -uhličitanu draselného a 0,51 ml • .0036 mol) methyljodidu se zahřívá zs míchání 30 minut na

C. Žlutá suspense se pomalu rozpouští, postupem dob?/ zcela, Z horkého žluté zbarveného roztoku se odfiltrují anorganické podíly a filtrát se ponechá přes noc v ledničce v klidu. Vyloučené krystaly se odsaji a získá se tak 0,35 g (80,3%) isomerní směsi sloučenin, uvedených v nadpise. Směs se překrystaluje z dimethylformamidu, získá se tak 0,2 g (57%)

3-( Z-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-9-methyd-4-oxo-4H“pyrido [1,2-a fpyr A n pr ’ vyp nal midinu ve formě bílých krystalů o t.t .ysa:

294°C (za rozkl.).

^:11^Η1Ο^1,Τ6^Ο čteno: 54,54 % C, 4,16 % H, 34,70 % N zeno: 54,27 % C, 4,05 3 H, 34,36 3 N

Př

Pří dc 4-ad 3 · nva 3-í 1-ethy1-lH-tetrazo1-5-yl)-^methyl-4-oxo-4H-pyri, 2-aJpyrimidinu a 3-(2-ethyl-2H-1etrazol-5-y1)-9-me thy1o-4H-pyrido (_l,2-a^ pyrimidinu.

Smě θ,55 g (0,0024 mol) 3-í 1H-tet:

: o 1-5 - y 1) - 9 -m e t hy 1-114-oxo-4II-pyrido [l,2-a~] pyrimidinu, 20 ml dimethy lformamidu,

0,3 g (0,0024 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,4 ml (0,0048 mol) ethyljodidu se zahřívá za míchání hodinu na 80°C. Citrónově zbarvený roztok se filtruje, filtrát se zahustí, žlutý olejovitý zbytek stáním začíná krystalovat. Po přidáním 50 ml ethanolu se krystal?/ odsají a získá se tak 0,25 g (61,5)5) isomerní směsi (3 : 7) sloučenin, jak jsou uvedeny v nadpise to ve formě bledě žlutých krystalků. T.t. l68-170°C (poměr isomerů byl vyhodnocen spektroskopií).

Analysa:

pro ^C12¾¾⁰ vypočteno: 54,54 % C, 4,72 % H, 32,80 % N nalezeno: 56,14 % C, 4,80 % H, 32,38 % N

Příklad 4

Příprava 3-(l-propyl-lH-tetrazol-5 yl)-4-oxo-4H-pyridoQ.,2-a2pyrimidinu a 3-(2-propyl-2II-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4Hpyrido [1,2-aJpyrimidinu.

Směs 0,4 g (0,00187 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4Hpyrido Ql,2-a3py-imidinu, 15 ml dimethylformamidu, 0,25 g (0,00187 mol)- bezvpdého uhličitanu draselného a 0,34 ml (0,00374 mol) propylbromidu se zahřívá hodinu za míchání na 90°C. Temně hnědý roztok se ještě za horka filtruje, filtrát se zahustí a temně hnědý olejovitý zbytek, který je směsí sloučenin, uvedených v nadpise, začne krystalovat. Ke krystalům s olejem se přidá 10 ml ethanolu, krystaly se odaají a získá se tak 0,15 g (31,3%) 3-(2-propyl-2H-tetrazol-5-yl)4-oxo-4H-pyrido JjL,2-a^pyrimidinu ve formě bledě žlutých krystalů, t.t. 115-116°C.

Analysa:pro ^Cp2^R12^R6° vypočteno: 54,54 2 C, 4,72 % H, 32,80 % K nalezeno: 56,21 % C, 4,67 2 H, 32,75 % N

Příklad 5

Příprava 3-(1-propyl-lH-tetrazol-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4Hpyrido[l,2-a] pyrimidinu a 3-(2-propyl-2H-tetrazol-5-yl)-9me thy l-4-oxo-4H-pyrido-jí, 2-a~] pyrimidinu.

Směs 0,4 g (0,0018 mol) 3-(lH-tetrazol-6-yl)-9-methyl4-oxo-4H-pyrido [l,2-a^pyrimidinu, 25 ml dimethylformamidu, 0,25 g (0,0018 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,33 ml (0,0036 mol) propylbromidu se zahřívá za míchání hodinu na 90°C♦ Žlutá suspense se postupná barví do hnědá, filtruje se a filtrát se zahustí. K hnědému, olejovitému zbytku se přidá 50 ml studeného .ethanolu, vyloučené krystaly se odsají a získá se tak 0,2 g (4$,7%) isomerní směsi sloučenin, jak jsou uvedeny v nadpise, t.t. 127-128°C.

Analysa:

pro ^c13H-_L41I₆,0 vypočteno: 57,77 % 0, 5,22 % H, 31,09 N nalezeno: 57,87 K C, 5,32 % H, 31,14 % K

Příklad 6

Příprava 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-o.xo-4H-pyrido£l,2-a]pyrimidinu

Směs 4,28 g (0,02 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4Hpyridojj.,2-a3pyTimidinu, 100 ml dimothylformamidu, 2,76 g (0,02 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 25 ml (0,04 mol) methyljodidu se zahřívá ga míchání hodinu na 75-80°C. Žlutá suspense se postupné rozpouští a na konci reakce vznikne oranžové zbarvený roztok, který se filtruje, filtrát se ochladí a vyloučené krystaly se odsají. Získá se tak 2,3 g (50,4%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.Krystalováním z dimethylformamidu se získají bílé krystaly, rozkl.).

280-282°C (za

4- -u L· · L· ·

-13Analysá:

pro C_1OH₃N₆O vypočteno: 52,63 % C, 3,53 % H, 36,83 % N nalezeno: 52,56 % C, 3,48 %· H, 36,89 % H

Příklad 7

Příprava 3-(l-methyl-lH-tetrasol-5-yl)-4-oxo-4H-pyrido ,íl,2-a jpyrimidinu a 3-(2-methyl-2II-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyrido|l,2-ajpyrimidinu

Matečný dimethylformamidový roztok z příkladu 6 se zředí přidáním 50 ml vody, zředěný roztok se extrahuje dvakrát do 50 ml chloroformu, spojený chloroformový roztok se promyje poušitím 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným, filtruje a filtrát se zahustí. Ke krystalujícímu zbytku se přidá studený ethanol, vyloučené krystaly se odsají a ve výtěžku 0,7g (15,4%) se získá směs sloučenin (1 : 9), jak jsou uvedeny v nadpise, t.t. 208-210°C. Poměr isomerů byl vyhodnocen poušitím ^H-NIdR-spektroskopi.£ .

Analysa:

pro C₁₀H_a ΐ^Ο vypočteno: 52,63 % G, 3,53 % H, 36,83 % N nalezeno: 52,75 % C, 3,58 % H, 36,69 % N

Příklad 8

Příprava 3-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyridoQ.,2-a Jpyrimidinu

Směs 0,9 g (0,0042 mol) 3-(IH-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4Hpyrido[l,2-ajpyrimidinu, 25 ml dimethylformamidu, 1,15 g (0,0084 mol) bezvodého uhlčit-_?nu draselného a 1,1 ml (0,0126 mol) isopropylbromidu se míchá hodinu za zahřívání na 90°C.

Horký žlutý roztok se filtruje, filtrát se zahustí, ke kryst lichému zbytku se přidá 25 ml vody a krystaly se odsají. Sis se tak sloučenina, uvedená v nadpise, 0,o g (55,8%). Tvoří bílé krystalky, t.t. 14ó-148°C.

za

Analysa: pro C-_lQH_n2H₉0

Vypočteno: 56,24 % C, 4,72 % H, 32,80 % H nelezeno: 56,32 % 0, 4,81 % II, 32,71 % N

Příklad 9

Příprava 3-(l-isopropyl-lII-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyridoll,2-a jpyrimidinu a 3-(2-isopropyl-2H-tetrazol-r5-yl)-4-oxo4H-pyrido jl,2-a jpyrimiúinu

Vodný matečný louh z příkladu 8 se extrahuje dvakrát vždy do 20 ml benzenu, spojený roztok v benzenu se vysuší, filtruje, filtrát se zahustí, ke žlutému krystalickému zbytku se přidá 5 ml studeného ethanolu a krystaly se odsají. V poměru 1 : 9 se získá reakční směs produktů, jak je to uvedeno v nadpise, 0,1 g (9,3%), t.t. 135-137°C. Poměr isomeru byl „vyhodnocen spektroskopií.

Analysa:

pro C_l2H₁₂NgO vypočteno: 56,24 ,% G, 4,72 % H, 32,80 % II nalezeno: §-6,39 % C, 4,87 % H, 32,67 % P

Příklad 10 rříprava 3 - (1-isopropyl-lH-tetrszol-5-y1)-9-niethyl-4-oxo4H-pyrióojl,2-ajpyrimidinu a 3-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5yl)-4-oxo~4H~pyrido jí,2-ajpyrimidinu

Směs 0,4 g (0,00175 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-9-methyl4-oxo-lH-pyrido jl,2-a^Jpyrimidinu, 15 ml dimethylformamidu, 0,25 g (0,0018 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,3 ml (0,0035 mol) isopropylbronidu se zahřívá za míchám 3 hodiny při 80°C. Horká reakční směs se filtruje, čirý, Slutý zředí přidáním 10 ml vody; následuje 15 ml benzenu, roztok v benzenu se po filtrát se ochladí a extrakce třikrát do spojení výtřepků promyje použitím 20 ml vody, vysusí se bezvodým síranem sodným, filtruje, a zahuštěním filtrátu se

-15získá podíl 0,2 g (42,0>j) žlutých krystalků sloučenin uvedených v názvu, poměr 2 : 3, t.t₀ 143-144 C.

Analysa:

pro C_i3K₁₄H₆0 vypočteno nalezeno:

57,77 % C,

57,85 % G,

5,22 y II, 5,32 ú H,

31,09 % N 31,13 % N íklad 11

Příprava 3-(l-allyl-lH-tetrazcl-5-yl)-4-oxo-4H-pyridoil,2-a[pyrimidinu a' 3-(2~allyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-oxo 4H-PJ

1,2-a(pyrimidinu

Směs0,4 g (0,0087 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)~4-oxo4H-pyrido jl,2-a3pyrimidinu, 15 ml dimethylformamidu, 0,2’5 g (0,0018 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,3 ml (0,0036 mol) allylbromidu se zahřívá za míchání hodinu na 70°G. Horká reakční směs se filtruje, čirý, oranžově zbarvený filtrát se zahustí, ke krystalujícímu zbytku se přidá 5 ml ethanolu, a po odsátí se takto isoluje 0,1 g bílých krystalků, což je směs produktů, uvedených v nadpise, poměr 1 : 1, t.t. 149151^QC.

Analysa: pro C₁₂H₁₀H_s0 ^c ’- H vypočteno: 56,68 % C, 3,96 y H, 33,05 m nalezeno: 56,73 % C, 4,04 % H, 23,12 Ά ÍT

Příklad 12

Pííprava 3-(l-allyl-lH-tetrasol-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4Hpyrido[_l,2-ajpy^imidinu a 3-(2-allyl-2H-tetrazol-5-yl)-9methyl-4-oxo-4H-pyrido [l,2-ajpyrimidinu.

Směs 0,4 g (0,00175 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4K-pyrido[l/í-a^pyrimidinu, 15 ml dimethylformamidu, 0,25 g (0,0018 mol) bezvodého uhličitanu draselného

-167,31 ml (0,0036 mol) allylbromidu se míchá hodinu an teplo70°C. Horká reakční směs se filtruje, filtrát se ochladí :7udí přidáním 20 ml vody, následuje extrakce třikrát do .-..1 benzenu. Spojený benzenový roztok se vysučí bezvodým /rabem sodným a po filtraci se filtrát zahustí. Krystalováním ? , ch krystalů s olejem z ethanolu se takto získá 0,2 g pf) směsi (1 : 1) sloučenin, uvedených v nadpise, t.t_o

3¾¾⁰ ;eno: 58,20 %C, 4,51 % H, 31,33 % H •no: 58,31 % C, 4,59 % H, 31,29 % N základ 13 zprava 3-(1-me thoxykarbony1-1H-tetrazol-5-yl)~4-oxo-4Hrido pl,2-a3pyrimidinu a 3-(2-methoxykarbonyl~2H-tetra 1-5 -y 1) - 4 - o xo- 4H- py r id o [l, 2 - a j py r in, id i nu.

Směs 1,07 g (0,005 mol) 3-(lH-tetr^zol-5-yl)-4-oxo-4Hyridoj1,2-ajpyrimidinu, 45 ml dimethylformamidu, 0,75 g

..'. 75 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,76 ml (0,01 ) m.ethylesteru kyseliny chloromravonči se míchá 6 hodin teploty 80-90°C. Horká reakční směs se filtruje, krystaly, m v.' se vyloučí z filtrátu chladnutím ce odsají a získá se P: ; 732 g (23,5%) směsi sloučenin (1:1), jak jsou uvedeny n-.flse, a krystalováním z ethanolu se dele získá 3 — (1—metho7: ?bonyl~lH-tetrazol-5~yl)-4“OXo-4K-pyrido[l,2-a3pyrimidin, . t, 182-183°C.

mlysa:

' ^GU^H8 ^N6° spočteno: 48,53 % C, 2,36 Π 30,87 3 H /lezeno: 48,61 % G, 2,91 % H, 30,92 3 x ‘Iríkled 14 oxo

Pří pr ova 3 - (2 -me thoxy kar Po npl-lx- - .setra zol-5-y 1) - -9-me tny 1-4-4H-pyrido (ί,2-aýpyrimidinu a 3-(2-methoxykarbony1-2H-17!trazol-5-yl)-9-methy t-4-oxo-4H-pyrido |l, 2-aJjpyrimidinu

Směs 0,25 g (0,0011 mol) 3-(IH-tetrazol-5-yl)-9-methy14-oxo-4H-pyrido Q.,2-a3pyTÍmidinu, 10 ml dimethyliormamidu,

0,15 g (0,0011 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,17 ml (0,0022 mol) methylesteru kyseliny chloromrcvenčí se zahřívá na 80-85°C za míchání po 2 hodiny. Dále se reakční směs zředí přidáním 15 ml vody a vše ;-e extrahuje třikrát vždy do 15 ml benzenu. Spojeny roztok v benzenu se vysuší bezvodým síranem,, sodným, po filtraci se filtrát zahustí a získá se tak 0,1 g (37,0%) krystalků, což je směs sloučenin, uvedených v nadpise. Překrystatováním z ethanolu se získají žluté krystaly 3-(lH-tetrazol-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4H~ pyrido [l,2-a ^pyrimidinu, tedy jednoho z isomerů, t.t, (za rozkl.).

i\ na lysá: pro C₁₂H₁₀Hg0₃ vypočteno: 52,17 % C, 3,65 % H, 30,42 % II nalezeno: 52,21 % C, 3,75 % H, 30,28

240°C c/_

Příklad 15

Příprava 3- |l-(3-methylbutyl)-lH-tetrazol-5-yl]-4-oxo-4Hpyrido 1,2-a pyrimidinu a 3-[2-(3-methylbutyl)-2H-tetrazol-5-ydJ-4-oxo-4H-pyrido j_l,2-a} pyrimidinu.

Směs 1,07 g (0,005 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)_4-o?:o-4Hpyrido Q., 2-a^pyrimidinu, 15 ml dimethylformamidu, Ο,γο g (0,005 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 1,51 g (0,01 mol) 3-methylbutylbromidu se zahřívá za míchání 3 hodiny na 1OO°C. Po ochlazení horké reakční směsi se přidá 50 ml vody, vae.se extrahuje 3-krát do 25 ml vždy benzenu, spojqný benzenový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje, a po filtraci se filtrát zahustí. V olejovité formě se získá 1,12 g (80,0%'směsi isomerů sloučenin, uvedených v nadpise

18a to ve formě oleje, který krystaluje stáním sa teploty místnosti, t.t. 9O-95°C.

Analysa:

^{pro C}14^H16ⁿ6° vypočteno: 59,14 % C, 5,67 % H, 29,56 % N nalezeno: 59,30 % C, 5,61 % H, 29,67 % N

Příklad 16

Příprava 3-(l-pro,pargyl-lH-tetrosol-5-yl)-9-methyl-4-oxo4H-pyrido[l,2-ajpyrimidinu a 3-(2-propargyl-2H~tetrazol-5yl)-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido £l,2-a]pyrimidinu

Směs 3,42 g (0,015 mol) 3-(ΙΗ-tetrasol-5-yl)-9-methyl4-oxo-4H-pyrido [l,2-aJpyrimidinu, 35 ml dimethylformamidu. 2,07 g (0,015 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 3,57 ml (0,05 mol) propargylbromidu se míchá 10 hodin za teploty 100°C. Po ochlazení se reakční směs zředí přidáním 100 ml vody, vyloučené krystaly se odsají, promyjí vodou a získá se tak 2,46 g (61,65%) isomerní směsi sloučenin, jak jsou uvedeny v nadpise, t.t. 182-184°0.

Analysa:

pro C₁₃H₁₀1I₆0 vypočteno: 58,64 % C, 3,79 % H, 31,56 % N nalezeno: 58,52 % C, 3,64 % H, 31,82 % N

Příklad 17

Příprava 3-(l-p-chlorbenzyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4Hpyrido[j,2-ajpyrimidinu a 3-(2-p-chlorbenzyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a3pyrimidinu

Směs 4,28 g (0,02 mol) 3-(lH-tetrasol-5-yl)-4-oxo-4Hpyrido[l,2-εβpyrimidinu, 50 ml dimethylformamidu, 2,76 g (0,02 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 6,0 g (0,04 mol) p-chlorbenzylchloridu ce míchá 3 hodiny za teploty 100°G.

-19?o ochlazení se reakční snes zředí přidáním 100 ml vody, žluté krystalky, které se tím vylohčí, se odsají, promyjí vodou a získá se tak 4,27 g (63,73/-0 smési 1 : 1 sloučenin, jak jsou uvedeny v nadpise, t.t. lé6-l67°C.

hnalysa:

pro C^gH^HgOCl vypočteno: 56,73 % 0, nalezeno: 56,89 % C,

3,27 u H, 24,81 k 1Ί, 10,47 / Cl 3,45 % H, 24,79 k W, 10,28 % Cl ’d 18

Příprava 3-(l-isoamyl-lH-tetrazol-5-yl)~9-methyIt-4-oxo~4Hpyrido [l,2-a3py=imidinu a 3-(2-isoamyl-2Ií-tetrazol-5-yl)9-methyl-4-oxo~4H-pyrido [l, 2-a^ pyrimidinu

Směs 3,42 g (0,015 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-9-methyl4-oxo-4H-pyridoQl,2-a2pyrimidinu, 30 ml dimethylformamidu, 2,07 g (0,015 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 4,53 ml (0,03 mol) isoamylbromidu se míchá 3 hodiny za teploty 100°0. Po zředění přidáním 100 ml vody se vyloučí hnědý olej, krystalující stáním. Krystaly se odsají se tak 2,65 g (59,20%) směsi sloučenin, nadpise, t.t. 124-126°C.

Analysa:

pro C₁₅H_l6ligO vypočteno: 60,39 % C, 6,08 k H, 28,17 k nalezeno: 60,08 ý C, 6,26 k H, 28,35 promyjí vodou a získá jak jsou uvedeny v

Příklad 19

Příprava 3-(1-feny1ethy1-1H-t e t r a zo1-5-y1)-9-me t hy1-4-oxc4H-pyrido jl,2-aJ pyrimidinu a 3-(2-fenylethyl-2H-tetrazol-5yl)-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido [l,2-aj pyrimidinu

Směs 4,56 g (0,02 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-9~methyl-4-20oxo-4H-pyrido [l,2-ajpyrimidinu, 60 ml dimethylformamidu,

2,3 g (0,02 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 7,4 ml (0,04 mol) 2-fenylethylbromidu se za míchání zahřívá 3 hodiny /...7 100 C. Žlutá suspense se vlije do vody (ISO ml), vysrážeaa krystaly se odsají, promyjí vodou a získá ce tím 5,84 g .37,82%) směsi 3 : 7 sloučenin, jak jsou uvedeny v nadpise,

t.t. 153-155°C.

Anály sa:

P^{ro C}l6^I1l6^It6° vypočteno: 65,05 (3 C, 4,85 % H, 25,29 % N nalezeno: 65,38 % C, 4,89 % H, 25,44 % N

Příklad 20

Příprava 3-(l-icobuty1-lH-tetrazol-5-yl)-9-methy1-4-oxo4H-pyrido [l,2-aj pyrimidinu a 3-(2-icobutyl-2H-tetrazol-5yl)-9-m ethy l-4-o xo-4H-pyrido[l,2 - aj^py r imid i nu

Směs 9,13 g (0,04 mol)3-(lH-tetrasol-5-yl)-9-methyl-4-oxo~4H-pyrido[l,2-£j pyrimidinu, 100 ml dimethylformamidu, 5,53 g (0,04 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 11,0 g (0,03 mol) isobutylbromidu se zahřívá za míchání 5 hodin na 100°C, potom se zředí přidáním 300 ml vody, vysráží se tím olej, krystalující delším stáním za chlazení. Odsátím a promytím vodou se takto získá 8,28 g (73,34 %) krystalů směsi isomerů (3 : 7) sloučenin, jak jsou uvedeny v nadpise, t.t. 108-109°C.

Analysa:

pío ^Cl₄H_l6H₆O vypočteno: 59,57 % C, nalezeno: 59,87 % C,

5,71 % H, 29,77 % N 5,63 % H, 29,52 % N

Příklad 21

Příprava 3-(2-propyl-2H-tetrszol-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a\pyrimidinu ve formě hydrochloridu

V 20 ml absolutního alkoholu ozpustí za zahřívání a

-21míchání 1,5 g (0,0055 mol) 3-(2-propyl-2H-tetrazol-5-yl)-9methyk-4-o.o-4H-pyrido [l,2-ajpy-iraidinu o do roztoku se přikapává 10 ml 10%ní vodné chlorovodíkové kyseliny. Po několiko minutách míchání se reakční směs filtruje, filtrát se ochla dí, vyloučené krystaly se odfiltrují a získá se tak 1,50 g (89,29%)sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, to ve formě bílých krystalů, t.t. 198-199°C.

Analysa:

pro C₁₃H₁₅C1N₆O vypočteno: 50,90 % C, 4,93 % H, 27,40 % M, 11,56 % 01) nalezeno: 50,67 A C, 4,87 % H, 27,18 £ N, 11,50 % 01

Příklad 22

Sůl 3-(2-propyl-2H-tetrazol-5-yl)-9-methyt-4-oxo-4Hpyrido ^l,2-a_ýpyrimidinu o methansulfonovou kyselinou.

V 20 ml absolutního ethanolu se rozpustí za zahřívání a míchání pod zpětným chladičem 1,5 g (0,0055 mol) 3-(2~pro~ pyl-2H-tetrazol-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido£l,2-a_Jpyrimidinu a do roztoku se přikapává 0,6 ml (0,009 mol) kyseliny methansulfonové. Po několikaminutovém míchání se reakční směs filtruje, filtrát se ochladí a vyloučené krystaly se odsají. Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se získá ve výtěžku 1,77 g (87,84%) ve formě bílých krystalů, t.t. 154155°C.

Analysa:

pro C_lz,H_l6ií₆O₄S vypočteno: 45,89 % C, 4,95 % H, 22,94 % íí, 8,75 % S nelezeno: 45,73 % 0, 4,91 % H, 22,72 % N, 8,96 % S

-22Příklad 23

Sůl 3-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-o?:o-4H-pyrido0.,2-aJpyriniidinu s kyselinou chlorovodíkovou se připraví podobně, jak jo to popsáno v příkladu 22. Je to bílá krystalická látka, t.t. 222°C (za rozkl.).

- nalysa:

pro C-jjjH-jjCllTgO vypočteno: 49,24 % C, 4,48 ‘1 H, 28,71 % H, 12,11 % Cl nalezeno: 49,42 % C, 4,18 % H, 28,48 % N, 12,23 % Cl

Příklad 24

Hydrochlorid 3-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5~yl )-9-me thylMoxo^H-pyrido [í,2-a]pyrimidinu se připravuje obdobně, jak

popsáno v příkladu ( za rozkl.). Analysa: pro C-^H^ClNgO	22	. Bílá,	krystalická látka, t.t. 219 C
vypočteno: 50,90 %	o,	4,93 h	H, 27,40 H, 11,56 (S Cl
nalezeno: 50,99 %	o,	4,90 i	H, 26,97 % H, 11,49 % Cl

Příklad 25

Sůl methansulfonovc kyseliny a 3-(2-isopropyl-2H-tetrazol5-yl)-4-oxo-4H-pyrido [l,2-a2]pyrimidinu se připravuje podobné, jak to bylo popsáno v příkladu 23. Tvoří bílé krystalky, t..t 213-214°C.

Analysa:

pro C_l3K_l6N₆O₄S vypočteno: nalezeno:

44,31 % C, 44,22 % C,

4,5θ 1 H, 23,85 1 H, 9,10 g Cl 4,33 1 H, 23,52. / H, 9,28 / Cl

-23-.

Příklad 26

Adiční sůl kyseliny methansulfonové o 3-(2~isopropyl-2Hte trazol-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-cQ pyrimidinu se připravuje obdobné dle postupu z příkladu 23; tvoří bílou, krystalickou látku o t.t, 155-156°C.

Analysa

P^{ro C}14^H16^1T6°4^S vypočteno: 45,89 % C, 4,95 % H, 22,94 % N, 8,75 % S nalezeno: 45,70 % C, 4,75 % H, 22,40 % IT, 8,74 % S

Příklad 2?

Hydrochlorid 3-(2-allyl-2H-tetrazol-5-yl)-9-methy1-4-oxo4H-pyridoJl,2-a^pyrimidinu se připravuje jak to bylo popsáno v příkladu 22; bílá krystalická látka, t.t. 2O3°C (za roskl,). Analysa pro C^H^ClNgO vypočteno: 51,24 % C, 4,30 % H, 27,58 % H, 11,63 % Cl nalezeno: 51,06 % C, 3,99 % H, 27,28 % H, 11,97 % H

Příklad 28

Adiční sůl kyseliny methansulfonové a 3-(2-allyl-2H-tetrazolr5-yl)-9-methyl-4-oxo-4Ií-pyrido [l,2-a_3pyTimidinu se připravuje podobné, jak to bylo popsáno v příkladu 23; bílá krystalická látka, t.t. 156-157°C.

Anály sa:
pro C₁₄H_l6í	'^T6°4^S
vy počte no:	46,15
n a1eseno:	45,91

4,43 % H, 23,06 % N, 8,80 % S 4,47 % H, 23,48 % H, 8,54 % S

Příklad 2g

Příprava 3-(l-methyl~lH-tetrazol-5-yl)-6-mjthyl-4-oxo-4Hpyrido [l,d-a^pyrimidinu

Smčs 2,3 g 3-( in-tetrazol-5-yl)-6-methyl-4'-o::o-4H-2 4iúo£l,2—cQ pyrimidinu, 50 ml dimethylformamidu, 1,38 g 0CI. mol) bezvodého uhličitanu draselného a 2,85 g (0,02 ) methyljodidu se míchá hodinu za teplot.'/ 80 °C; potom :cní směs ochladí na tenistu místnoi :ti, zrodí se k/idá150 ml vody, vysrážené krystaly se odsají a získá se tak 1 (66,5%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, a ta se krystaluje z dimethylformamidu, t.t. 232-234°C.

’?'sa:

.í hol⁰ : ·..· ·.' eno zeno:

54,54 %-C, 54,83’% C,

4,16 % H, 34,69 % N 3,76 % H, 34,92 % íí nkn.Í.ad 30 . ava 3-( l-butyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]?miidinu a 3-(2-butyl-2H-tstrazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyridoQ.,2-aJ midinu^z

Směs 4,8 g (0,0224 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4Hp./rido [1,2-aJ pyrimúinu, 100 ml dimethylformamidu, 3,2 g (0,232 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 6,13 g (0,0448 cl) butylbromidu se míchá 3 hodiny za teploty 80-85°C.

Po ochlazení reakční vody,· provede směsi na teplotu místnosti se píidá se extrakce třikrát do 25 ml benzenu, benzenové výtřepky se vysusí bezvodým síranem soc , a po filtraci se filtrát zahustí, V olejovité formě získá 4,77 g (78,84 %) olejovité směsi isomerů, jak to > vedeno v nadpise; stáním sa teploty místnosti produkt ataluje, t.t. 98-100°C.

.iysa:

• ^C13^H14^N6°O ./ ,y po č t e no: 57,77 % nalezeno: 58,11 %

5,22 k H, 31,09 5,22 % H, 31,33

-25Příklad 31

Příprava 3-(1-iaobuty1-lH-tetrazo1-5-yl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a^pyrimidinu a 3-(2-isobutyl-2H-tctrazol-5-yl)-d~oxo4H-pyrico Ql,2-a^pyrimióinu

Smas 1,07 g (0,005 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4HpyridoQ-^-aJpyrimďinu, 15 ml dimethylformamidu, 0,70 g (0,005 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 1,32 g (0,01 mol) isobutylbromidu se míchá 5 hodin za teploty 100°C. Po ochlazení reakční'· směsi na teplotu místnosti a psidaní 50 ml vody se extrahuje vše třikrát do 25 ml benzenu, spojený roztok v tomto rozpouštědle se vysuší bezvodým síranem sodným, po filtraci se filtrát zahustí a získá se tak 1,03 g (76,3%) olejovité isomerní směsi sloučenin, jak jsou uvedeny v nadpise. Stáním za teploty místnosti produkt krystaluje, t.t, 85-89°C.

Analysa:

pro C₁₃H₁₄N₆0 vypočteno: 57,77 % 0, 5,22 % H, 31,09 % N nalezeno: 57,52 % C, 5,08 % H, 31,25 % P

Příklad 32

Příprava 3-(1-et hy1-1H-1 e t ra z o1-5-y1)-6-me t hy1-4-o xo-4Hpyrido[l,2-a]pyrimidinu a 3-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6methyl-4-oxo-4H-pyrido [í,2-alpyrimidinu

Směs 2,3 g (0,01 mol) 3-( IH-tetrazol-S-yD-S-methylé-oxo-éH-ppr ido |l,2-aJpyrimidinu, 50 ml dimethylformamidu, 1,38 g (0,01 mol) bezvodého uhličitanu draselného a

3,12 g (0,02 mol) ethyljodidu se míchá hodinu za teploty

80°C

Ještě horká reakční smě se zředí přidáním 150 ml vody, podíl načež se delším stáním a chlazením vysráží krystalický který se odsaje a promyje vodou: 0,63 g (24,6%) isosmesi sloučenin, jak jsou uvedeny v nadpise. T.t. 182•26-184°C.

Analysa:

pro C₁₂H₁₂N₆0 vypočteno: 56,24 % C, nalezeno: 56,52 % C,

4,72 % H, 32,79 % ií 4,81 % H, 32,72 % H

Příklad 33

Příprava 3- (1-ethyl-lH-tetrazol-5-yl)-6-methyl-4-oxo-4Hpyrido[i,2-ajpyrimidinu a 3-(2-ethyl-2íI-tetrazol~5~yl)6 -m s t hy 1 - 4-o xo - 4H- py r id o [l, 2 - a3 p y r imid i nu

Směs 2,3 g (0,01 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-methyl4-oxo-4H-pyrido^1,2-a^pyrimidinu, 8,5 ml (0,05 mol) triethylesteru kyseliny fosforečné a 1,38 g (0,Ul mol) bezvodého uhličitanu draselného se míchá za teploty 280°C 30 minut.

Horká reakční směs se^zz.ředí přidáním 150 ml vody, a po ochlazení se extrahuje třikrát do 30 ml benzenu. Spojený roztok v benzenu se odbarví aktivním uhlím, vysuší, se bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahustí. K olejovitému zbytku se přidá 20 ml diethyletheru, krystalický produkt se odsaje a získá se tak 1,12 g (80,0%) krystalků, což je směs 1 : 4 isomerů v nadpise uvedených sloučenin, t.t. 122-13O°C.

Analysa:

pr° 0₁₂H₁₂H₆0 vypočteno: 56,24 % C, 4,72 2 H, nalezeno: 56,11 % C, 4,58 2> H, op ,79 2

32,87

Příklad 34

Příprava 3-(1-cyklopěntyl-ΙΗ-tetrazol-5-yl)-9-methy1-4-oxo4H-pyrido[l,2-aJpyrimidinu a 3-(2-cyklopentyi-2II-tetrazol- 5 - y 1) - 9 - m e t hy 1 - 4 - o x o - 4 Η - p y r i d o (dl·, 2 - áyp y r i m í ú i n u

Směs 6,85 g (0,03 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-9-mcthyl4-oxo-4H-pyrido[l,2-£jpyrimidinu, 35 ml dimethyIformamidu,

-274,17 g (0,03 mol) bezúodého uhličitanu draselnéiio a 8,54 g (0,03 mol ) cyklopentylbromidu ce míchá za teploty 1OO°C hodin, reakční srnos se potom ochladí na teplotu místnosti, vlije se do 450 ml vychlazené vody, vyloučené krystaly ce odsají a promyjí vodou: 7,08 g (79,64%) isomerní směsi (1 : 4) sloučenin, jak jsou uvedeny v n úpise, t.t. 13013l°G. Složení isomerní směsi bylo vyhodnoceno použitím ^H-llLR-.cpektroskopie.

Analvsa:

pro C₁₅H_l6H₆O vypočteno: 60,80% C, 5,44 % H, 28,36 % P nalezeno: 60,21 % C,· 5,36 % H, 28,36 % P

Příklad 35

Příprava 3-(l-p-nitrobenzyl_lK-tetra zol-5-yl)-6-methyl-4oxo-4H-p.yrido Jl,2-a3py-iciidinu a, 3-(2-p-nitrobenzy 1-2IItetrczol-5-yl)“6-methyl-4-oxo-4H-pyrido Q.,2-a3pyrimidinu

Směs 2,28 g (0,01 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-methyl4-oxo-4H-pyrido [1,2-aJpyrimidinu, 50 ml dimethylformamidu, 1,38 g (0,01 mol) b£ zvodého uhličitanu draselného a 3,43 g (0,02 mol) p-nitrobenzyIchloridu se míchá 3 hodiny za teploty 100°C, reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti, tály, které ce ,26%) isomerní 182-184°C (za zředí se přidáním 150 ml vody a krys delším stáním, se odsají: 2,26 g (62 sloučenin, uvedených v nadpise, t.t.

vyloučí smě si rozkl.)

A na ly sa:

pro C ií η ÍJ y vypočteno: 56,20 % C, 3,61 % H, 26,98 % P nalezeno: 56,43 % C, 3,94 % H, 26,46 /· P

Příklad 36

Přípravek Oložení tablet obsahujících l<>0 mg účinné složky:

-283-(2-propy1-2H-tetrazo1-5-yl)-9-methyl-4-oxo-4H pyridoQ.,2-a3pyrimidin > 10,0 g

CLÍC-Ha 2,0 g laktosa 1,5 g sádra 12,0 g stearová kyselina 1,5 g horečnatá sůl stearová kyseliny 0,25 g talek 0,5 g

Příklad 37

Příprava 3-(2-propy1-2H-tetrazol-5-yl)-6-methyl-4-oxo-4H~ pyrido [l,2-aJ pyrimidinu

Směs'3,62 g (0,0159 mol) 3-(HI-teťrazol-5-yl)~6-methyl-4-oxo-4H-pyrido |l,2-a3pyrimidinu, 30 ml dimethylformamidu, 2,21 g (0,016 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 3,70 g (0,03 mol) propylbromidu se míchá za teploty 100°C hodinu. Potom se reakčni směs ještě za horka zředí přidáním 60 ml vody, po ochlazení se vytřepává třikrát do 35 ml benzenu, spojený roztok v benzenu se vysuší bezvodým síranem sodným, a po filtraci se filtrát zahustí.

Olejovatý zbytek se dělí sloupcovou chromatografií (silikagel Kieselgel 60, eluční činidlachloroform a methanol).

Získá se tak 2,12 g (57,30% sloučeniny, jak je uvedena v nadpise. Po krystalizaci z diisopropyletheru jasno žlutá krystalická látka, b.t. 88-90°C.

Analysa:

pro C_uK_léH₆0 vypočteno: 57,77 % C, 5,22 % H, 31,09 % H nalezeno: 57,83 % C, 5,10 % H, 30,78 % H

-29Příklad 38

Příprava 3 - (1-propy 1-1ΙΊ- tet raso 1-5-y l)-6-methy 1-4-oxo— pyrido Q.,2-aJpyrimidinu

V průběhu sloupcové chromatogrnfie, popsané v příkladu 37, se získá ve formě krystalického podílu o b.t. 137-138 C 1,20 g (32,43%) 3-( 1-propy l-í}iH-tetrazol-5-yl)-6-methy 1-4oxo-pyrido [l,2-a~\pyrimidinu.

Analysa:

pro C₁₃H₁₄i-T₆0 vypočteno: 57,77% C, 5,22 % H, 31,09 % N nalezeno: 57,53 % C, 4,81 % II, 30,65 % N

Příklad 39

Příprava 3-(2-isopropy1-2H-tetrazol—5-y1)-6-methyl-4-oxo—4Hpyrido[l,2-a3py£imidinu

Směs 4,60 g (0,0200 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-methyl4-oxo-4H-pyridojl,2-a3pyrimidinu, 100 ml dimethylformamidu, 2,76 g (0,020 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 4,92 g (0,04 mol? isopropylbromidu se míchá 2 hodiny za teploty 100°C.

Ještě za horka se přidá 200 ml vody, po ochleřní se protřepává směs třikrát vždy s 60 ml benzenu, výtřepky se spojí a po vysušení bezvodým síranem sodným, filtraci a zahuštění se získá olejovitý zbytek. Ten se dělí sloupcovou chromatografií na roform a methanol jak je uvedena v ethanolu: žlutá, osilikagelu Kieselgel 60, eluování: chl . Získá se tak 3,34 g (71,83%) sloučeniny nadpise. Po krystalizaci z absolutního krystalická látka, b.t. 117-118-^91^0.

Analys:

oro

C-, .hl, ,h<0 lo 14 o

-30vypočteno: 57,77 % 0, nelezeno: 57,66 % 0,

5.22 1 Π, 31,09 % N

5.23 % Η, 30,85 % K

Příklad 40

Příprava 3-(l-isopropyl-lH-tetrazol-5-yl)-6-methy1-4-oxopyrido [ί,2-a^pyrimidinu

Při sloupcové chromatografii, příkladu 38, bylo ., získáno 1,19 g (25 je uvedena v nadpise, v krystalické jak byla popsána v ,60%) sloučeniny, jak formě, b.t. 166-167°C.

Analysa:

^pro <?ύ^Η14^° vypočteno: 57,77 % C, nalezeno: 57,88 % C,

5,22 % H, 21,09 % N 5,27 1 H, 31,51 % II

Příklad 41

Příprava 3-(2-penty1-2H-tetrazol-5-yl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[%,2-a3pyrimidinu

Směs 2,28 g (0,0100 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6methyl-4-oxo-4H-pyrido (l,2-ajpyrimidinu, 25 ml dimcthyliormamidu, 1,38 g (0,010 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 3,02 g (0,02 mol) pentylbromidu se míchá za teploty místnosti hodinu při 100-110°C. Ještě za horka se reakční směs zředí přidáním 75 ml vody, ochladí se za míchání a protřcOpojený rosí-ok v benzenu po filtraci se filtrát tek, kt .rý se čistí silikagelu Kieselgel pává třikrát vždy s 60 ml benzenu, se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí, výsledkem jo olejovitý zby sloupcovou chromatografii na kolono a eluování chloroformem methanolemo Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se získá ve výtažku 1,2.0 g (44,28%)

-2 1ve formě žlutavo-hnědéhc oleje.

Analysa:

vypočteno:	60,39 %
nalezeno:	60,74 %

6,08 A H, 28,17 % N 6,12 V H, 28,37 % N

Příklad 42

Příprava 3-(1-pentyl-llí-tetrazo1-5-yl)-6-methyl-4-oxopyrido |l,2-a ^pyrimidinu

Bohem chromatografování na slOupci, jak to bylo popsáno v příkladu'41, se získá 0,71 g (26,20/L·) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě krystalického produktu o b.t. 113-115°C. ₄

Analysa:

pro C₁₅H₁₈itgO vypočteno: 60,39 % C, 6,08% H, 28,17 £ N nalezeno: 6l,12 % C, 6,17 % H, 28,08 % N rříklad 43

Příprava 3-(1-ethonykarbonyImethy1-lH-tetrazol-5-yl)4-oxo-4H-pyrido Jl,2pyrimidinu a 3-(2-ethoxykarbonylme thy 1-2K— te tra zol-5-y 1)-4-oxo 4H-pyrido jú,, 2-a j pyrimidinu

Směs 2,28 g (0,0100 mol) 3-(lH-tetrazol-?-yl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido£l,2-a'\pyrimidinu, 25 ml dimethylformomidu, 1,38 g (0,010 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 5,01 g (0,03 mol) ethylesteru kyseliny bromoc tové se míchá hodinu za teploty 100°C.

Ješté za horka se zředí reakční směs vody, chlazením se pak vyloučí krystalická odsaje. Ve formě kr stalické látky o b.t. jí 2,00 g (63,70%)isomerní směsi sloučenin přidáním 75 ml látka, jež se ló4-l65°G se získá jak jsou uvedeny v nadpise.

A nalysa:

-32Pi-o ^c14^H14^K6°3 vypočteno: 53,50 % C, nalezeno: 53,39 % 0,

4,49 < H, 26,74 % B 4,54 % H, 26,31 % B 'říklad 44 ^říprova 3- |?L-(4-brombenzyl)-lH-tetrasol-5-yl -4-oxo-4Hrióo jjL,²-ajpyrimidinu a 3-[2-(4-brombenzyl)-2H-tetrosol~yl}-4-oxo-4H-pyrido ^1,2-aJpyrimidinu

Směs 2,28 g’ (0,0100 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)“9-methy1y-oxo-4H-pyrido [Ϊ, 2-a Jpyrimidin^ 50 ml dimethylformamidu, f,38 g (0,010 mol)’bezvodého uhličitanu draselného a 2,49 g (0,01 mol) 4-brombenzylbromidu se míchá 3 hodiny za teploty 100°C. Ještě zo horka 'se zředí reakční směs přidáním 100 ml vody, chlazením se-vyloučí krystalický podíl, který se odsaje ve vakuu. Získá se tak 3,06 g (77,08%) směsi 3-Ql-(4-brombenzy1)-IH-tetrazol-5-ylj-4-oxo-4H~pyrido^1,2-ajpyrimidinu a

3- [2-( 4-brombenzyl)_21I- tetra zol-5-yl]-4-cxo-4H-pyrido (1,2-a jnyrimidinu ve formě krystalické látícy o t.t. l66-17O°C.

Anály sa:

pro C_1?H_l3Brlí₆O vypočteno: 51,40 f- G, 3,30 % H, 2 6,16 % N, 2 0,12 Br nalezeno: 51,81 % C, 3,35 % H, 21,60 % B, 19,50 % Br

Příklad 45

Příprava 3-[l~(3,4-áichlorbenzyl)-lH-tetrazol-5-yl}-4-oxo4K-pyrido[l, 2-aj pyrimidinu a 3-Jj-(3,4-dichlorbenzyl)-2Htetrazol-5-ylJ-4-oxo-pyriáo jl,2-aJpyrimidinu.

Směs 2,28 g (0,0100 mol) 3-(lH-tetrazol-5-yl)-9-methyl4- oxo-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidinu, 30 ml dimethylformamidu, 1,38 g (0,010 mol) bezvodého uhličitanu draselného n 1,95 g

C ,·

-33(0,υ2 mol) 3,4-dichlorbenzylchloridu se míchá hodinu za teploty 100°C, ještě za. horka se zř 'dí reakční směs přidáním 100 ml vody, chlazením se vyloučí krystalická látka, jež se odsaje v..· vakuu.

Získá se tak 3,35 g (86,56%) isomerní směsi (2 : 1) sloučenin, uvedených v nadpise, to ve formě krystalické láto t.t. 168-17O°C.

Anály sa:

pro vypočteno: 52,7.3 %C, 3,12 % H, 21,70 % ΪΤ, 18,31 % 01 nalezeno: 52,20 % C, 2,94 % H, 20,99 % N, 18,56 % Cl

Claims

Sloučeninv obecného vzorce I

CD kde

R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se třemi až Jesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až sedmi atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi či osmi atomy uhlíku, vždy případně substituovanou jednou či vícekráte atomem halogenu či halogenů nebo nitro skupinou a ρΛ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jakož i farmaceuticky vhodné jejich soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce II %

(ID

IT—R koe

R znamená alkylovou skupinu s jedním as šesti sterny uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu se třeni až šesti vždy atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až sedni atomy uhlí

-35ku, alkoxykarbonylovou skupinu n jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi nebo osmi atomy uhlíku, vždy případně substituovanou jednou či víoekráte atomem halogenu či halogenů nebi nitroskupinou, a R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu, s jedním az čtyřmi > atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli»
3. 3-(2-Propyl-2H-tetrazol-5-yl)-9-methyl-4-oxo4H-pyrido [l,2-a3pyrimidin.
4. 3-(2-Isopropyl-2H-tetrazol~5-yl)-9-methyl-4— oxo-4H-pyrido jTl,2-a] pyrimidin.
5. 3-(2-Allyl-2H-tetrazol-5-yl)-9-methyl-4~oxo-4íí~ pyrido p.,2-ajpyrimidin.
6. 3-(2-Isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-pyridojl,2-ajpyrimidin_o
7. 3~(1-1sopropyl-IH-tetrazol-5-yl)-9-methy1-4-oxo4H-pyrido ^.,2-ajpyrimidin_o
8« Způsob výroby nových 4-oxo-4H-pyrido [l,2-aJpyrimidinových derivátů obecných vzorců I a/nebo II, kde

1; znamená alkylovou skupinu, s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou. skupinu vždy se třemi az šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi az sedmi atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s jedním až čtyřmi atom?/ uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi nebo osmi atomy uhlíku, případně substituovanou jednou či vícekráte atomem halogenu či halogenů nebo nitroskupinou, a ρΛ znamená vodík nebo alkylovou skupinus jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jakož i. odpovídajících farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se působí na 3-tetrazolyl-4-oxo_4H-pyrido [l,2-a (-pyrimidinový derivát obecného vzorce III lede R m.;á významy, uvedené zde pravé výše, halo^enidem obecného vzorce IV

R-X (IV) lede R má významy, uvedené zde prává výše a X znamená chlor, brom nebo jid, nebo esterem kyseliny sírové obecného vzorce V

R-0^Z % (V) kde R má významy, uvedené právě zde výše, nebo sulfonátem obecného vzorce VI

H o

R-0-S~R^ (VI)

II

P kde R má významy, uvedené zde prává výše a R znamená skupinu fenylovou, p_methylfenylovcu nebo methylovou, nebo esterem kyseliny fosforečné obecného vzorce VII

R-0.

r_O-R=O

R-0^Z (VII) kde R má významy, uvedené zde právě výše nebo esterem obecného vzorce VIII

X-(0¾)_n-COOR³ (VIII)

-37kde rP znamená alkylovou skupinu' .s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, X znamená chlor nebo' brom a n znamená 0 nebo 1, a, je-li to žádoucí, .

dělí se takto získaná směs isomerů obecných vzorců I a II, kde R a R·¹ mají zde právě výše uvedené významy, a - je-li to žádoucí, převádějí se sloučeniny obecných vzorců I a II nebo jejich směsi na odpovídající soli, nebo se uvolňují z takových solí a převádějí se no jiné soli.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce III, kde R^ má významy uvedené v nároku 8, sloučeninou obecného vzorce IV, V, VI, VII nebo VIII, kde R, R¹, R², ť a X mají významy, jak byly uvedeny v nároku 8, za přítomnosti rozpouštědla a činidla, vázajícího kyseliny.

lg. Způsob podle národu 8, vyznačující se tím, že se dělí od sebe sloučeniny obecných vzorců I a II, kde R a R·' mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, chromatografickými postupy nebo krystalováním.
10. Farmaceutický přípravek, obsahující jako aktivní složku slouciny obecného vzorce I a/nebo 2, kde R a mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, nebo odpovídající farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s nosiči a/nebo přísadami, jak se obvykle používají ve farmaceutickém průmyslu.