KR20130079628A - 기질 금속단백분해효소 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 작용성인 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 기질 금속단백분해효소의 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure pat00060

상기 식에서,
A는 결합, C1-6알킬 또는 CH=CH-C1-4알킬이고;
B는 결합, 0, S, SO, SO2, CO, CR7R8, C02R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(S02R14)(COR15) 또는 NR14R15이고;
D는 결합 또는 C1-6알킬이고;
E는 치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
Q는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
X는 0, S, SO, SO2, CO, CNR5, CNOR5, CNNR5R6, NR11 또는 CR7R8이고;
Y는 CR5OR11, CR5SR11, NOR5, CR5NR6R11, SO, SO2, CO, CNR5, CNOR5 또는 CS이고;
R1 및 R1'은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
R2는 C02R12, CH20R12 또는 CONR12R13, CONR120R13, NR12COR13, SR12, PO(OH)2, PONHR12 또는 SONHR12이고;
R3는 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
R4는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z는 결합, CH2, 0, S, SO, S02, NR5, OCR5R6 또는 CR9R10O이거나, Z, R4 및 Q는 함께 치환되거나 비치환된 융합 트리사이클릭기를 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H이거나, 할로, 시아노, OR11 또는 NR6R11로 치환되거나 비치환된 C1 - 6알킬이거나, 할로, 시아노, OR11 또는 NR6R11로 치환되거나 비치환된 C1 - 4알킬아릴이거나, OR11이거나, R9 및 R10은 이들이 결합되는 N과 함께 헤테로사이클릭기를 형성하고;
R11은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4알킬아릴 또는 COR5이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬아릴 또는 C1 - 3알킬헤테로아릴이거나, R12 및 R13은 이들이 결합되는 작용기와 함께 헤테로사이클릭기를 형성하고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 4알킬아릴 또는 C1 - 4알킬헤테로아릴이거나, R14 및 R15는 이들이 결합되는 작용기와 함께 헤테로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클릭기를 형성한다.

Description

기질 금속단백분해효소 억제제{MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규의 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 기질 금속단백분해효소(MMP)의 억제제이다.
기질 금속단백분해효소는 세포외기질 성분 분해 및 리모델링에 있어서 중요한 역할을 한다. MMP의 예는 콜라게나아제 1, 2 및 3, 겔라티나아제 A 및 B, 스트로멜리신 1, 2 및 3, 매트릴리신, 대식세포 금속엘라스타아제, 에나멜리신 및 막 유형 1, 2, 3 및 4 MMP를 포함한다. 상기 효소들은 결합조직 세포 및 염증세포에 의해 분비된다. 효소 활성화는 조직 손상을 개시할 뿐만 아니라 조직으로의 염증세포 침윤을 증가시키고, 효소를 보다 많이 생성시켜 차후의 조직 손상을 발생시킨다. 예를들어, MMP 분해에 의해 생성된 엘라스틴 단편은 MMP 활성의 부위로 대식세포를 유인함으로써 염증을 자극하는 것으로 믿겨진다. MMP의 억제는 부적절한 금속단백효소 활성이 결합조직의 분해 및 염증을 발생시키는 질환 상태를 치료하는 수단을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 작용성인 유도체를 제공한다:
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 결합, C1 - 6알킬 또는 CH=CH-C1 - 4알킬이고;
B는 결합, 0, S, SO, SO2, CO, CR7R8, C02R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(S02R14)(COR15), NR14R15이고;
D는 결합 또는 C1 - 6알킬이고;
E는 치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
Q는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
X는 0, S, SO, SO2, CO, CNR5, CNOR5, CNNR5R6, NR11 또는 CR7R8이고;
Y는 CR5OR11, CR5SR11, NOR5, CR5NR6R11, SO, SO2, CO, CNR5, CNOR5 또는 CS이고;
R1 및 R1'은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
R2는 C02R12, CH20R12 또는 CONR12R13, CONR120R13, NR12COR13, SR12, PO(OH)2, PONHR12 또는 SONHR12이고;
R3는 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
R4는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z는 결합, CH2, 0, S, SO, S02, NR5, OCR5R6 또는 CR9R10O이거나, Z, R4 및 Q는 함께 치환되거나 비치환된 융합 트리사이클릭기를 형성하고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H이거나, 할로, 시아노, OR11 또는 NR6R11로 치환되거나 비치환된 C1 - 6알킬이거나, 할로, 시아노, OR11 또는 NR6R11로 치환되거나 비치환된 C1 - 4알킬아릴이거나, OR11이거나, R9 및 R10은 이들이 결합되는 N과 함께 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 헤테로사이클릭기를 형성하고;
R11은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4알킬아릴 또는 COR5이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬아릴 또는 C1 - 3알킬헤테로아릴이거나, R12 및 R13은 이들이 결합되는 작용기와 함께 C, 0, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 원자를 함유하거나 함유하지 않는 헤테로사이클릭기를 형성하고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 4알킬아릴 또는 C1 - 4알킬헤테로아릴이거나, R14 및 R15는 이들이 결합되는 작용기와 함께 C, 0, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클릭기를 형성한다.
'아릴"에 대한 참조는 모노사이클릭 카르보사이클릭 방향족 고리(예를들어, 페닐) 및 바이사이클릭 카르보사이클릭 방향족 고리(예를들어, 나프틸)에 대한 참조를 포함하고, '헤테로아릴'에 대한 참조는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리에 대한 참조를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족기에서, 각각의 고리 또는 단지 하나의 고리에 하나 이상의 헤테로원자가 존재할 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리의 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 우라실 또는 이미다졸릴을 포함하고, 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리의 예는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 인돌릴을 포함한다. 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 방향족 고리는, 예를들어 하나 이상의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -0CF3, -CF3, -COOC1 - 6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR6R7, -SO2N(CH3)2, -S02CH3 또는 -SCH3기로 치환되거나 비치환될 수 있거나, 예를들어 카르보닐기에 의해 스스로 치환될 수 있는 융합 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
'알킬'에 대한 참조는 상응하는 알킬의 직쇄 및 분쇄 지방족 이성질체 둘 모두에 대한 참조를 포함한다. 알킬렌 및 알콕시에 대한 참조는 유사한 것으로 해석되어야 한다는 것을 인식할 것이다.
적절하게는, A는 결합 또는 C1 - 6알킬, 예를들어 C2 또는 C3 알킬이다.
적절하게는, B는 결합이다.
적절하게는, D는 메틸렌 또는 결합, 바람직하게는 결합이다.
예를들어, A-B-D는 적절하게는 -CH2CH2-일 수 있다.
E에 대한 임의의 치환기는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1 - 6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH3기중 하나 이상을 포함하거나, 예를들어 카르보닐기에 의해 스스로 치환될 수 있는 융합된 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 하나의 서브그룹에서, E는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, 예를들어 질소 함유 헤테로방향족기, 예를들어 우라실이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 서브그룹에서, E는 아릴, 예를들어 치환되거나 비치환된 융합 헤테로사이클릭 고리, 예를들어 질소 함유 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 페닐이다. 상기 서브그룹의 예는 E가 프탈이미도인 본 발명에 따른 화합물이다.
Q에 대해 적절한 임의의 치환기는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -OCF3, -CF3, -C00C1 - 6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6-SO2N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH3 기중 하나 이상을 포함한다. 가장 적절하게는, Q는 비치환된 페닐이다.
적절하게는, R1 및 R1'는 각각 수소이다.
적절하게는, R2는 C02R12, 예를들어 CO2H이다.
적절하게는, R3는 수소이다.
적절하게는, R4는 벤조푸라닐, 페닐 또는 피리미디닐이다. R4에 대해 적절한 임의의 치환기는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1 - 6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO 2 N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH 3 기중 하나 이상을 포함한다. 바람직하게는, R4는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 피리미디닐이다.
적절하게는, X는 CH2이다.
적절하게는, Y는 CHOR11이고, 여기서 R11은 적절하게는 H, C1 - 6알킬 또는 COR5이다. 바람직하게는, R11은 H이다. R5는 바람직하게는 C1 - 6알킬이다.
적절하게는, Z는 결합이거나, Z, R4 및 Q는 함께 융합 트리사이클릭기이다. 바람직하게는, Z는 결합이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 서브그룹은 하기 화학식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 작용성인 유도체이다:
Figure pat00002
Figure pat00003
상기 식에서,
T는 존재하지 않거나 0, S, NR16 또는 CR16R17이고;
---는 임의의 결합이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
A는 결합, C1 - 6알킬 또는 CH=CH-C1 - 4알킬이고;
B는 결합, O, S, SO, SO2, CO, CR7R8, C02R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(SO2R14)(COR15), NR14R15이고;
D는 결합 또는 C1 - 6알킬이고;
E는 치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R16은 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
R17은 H 또는 C1 - 6알킬이고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OR16, SR16, COR16, NR17COR16, CONR16R17, 치환되거나 비치환된 페녹시 또는 OR16에 의해 치환되거나 비치환된 C1 - 6알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 정수 1, 2 또는 3이다.
화학식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, A는 적절하게는 알킬, 예를들어 C1 - 4알킬, 예를들어 에틸이다. 적절하게는, B는 결합이다. 적절하게는, D는 결합이다. 적절하게는, E는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 예를들어 질소 함유 헤테로아릴, 예를들어 우라실이거나, E는 치환되거나 비치환된 융합 헤테로사이클릭 고리, 예를들어 프탈이미도에 의해 치환된 페닐이다.
바람직하게는, n은 0이고, m은 1이다.
바람직하게는, R18은 NO2, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로, SC1 - 6알킬, CN 및 COC1 - 6알킬로부터 선택된 파라-치환기이다.
바람직하게는, G1 및 G2는 모두 CH이거나 N이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 서브그룹은 하기 화학식(Ⅰc)의 화합물 및 이의 생리학적으로 작용성인 유도체이다:
Figure pat00004
상기 식에서, A, B, D, E, R18 및 m은 상기 화학식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅰc)의 화합물에서, A-B-D는 적절하게는 -CH2-CH2-이다. 적절하게는, m은 0 또는 1이다. m이 1인 경우, R18은 적절하게는 NO2, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로, SC1 - 6알킬, CN, OCF3, 또는 COC1 - 6알킬로부터 선택된 파라 치환기이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 서브그룹은 하기 화학식(Ⅰd)의 화합물 및 이의 생리학적으로 작용성인 유도체이다:
Figure pat00005
상기 식에서,R20은 페닐, 벤조푸라닐 및 피리미디닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Figure pat00006
는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
화학식(Ⅰd)의 화합물에서, R20은 적절하게는 치환되거나 비치환된 페닐, 비치환된 벤조푸라닐 또는 비치환된 피리미디닐이다. R20이 치환된 페닐인 경우, 적절하게는 페닐 고리는 파라 위치에서 하나의 치환기에 의해 치환될 것이다. 적절한 치환기는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -OCF3, -CF3, -C02C1 - 6알킬, OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH3, 예를들어 시아노, COCH3, OCF3 및 SCH3를 포함한다.
용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 구애되지 않는, 예를들어 신체에서 전환가능한 동일한 생리학적 작용성을 지니는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 화학적 유도체를 의미하고, 이는 수용자에게 투여시에 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 활성 대사물질 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 아미드 및 카르바메이트, 염 및 용매화합물을 포함한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 적절한 염은 생리학적으로 허용되는 염, 및 생리학적으로 허용되지 않으나 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는데 유용할 수 있는 염을 포함한다. 적절한 경우, 산부가염이 무기산 또는 유기산, 예를들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 유래될 수 있다.
용매화합물의 예는 수화물을 포함한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 거울상 이성질체(라세미 혼합물을 포함함) 및 부분입체 이성질체의 혼합물 및 개별적인 거울상 이성질체까지 확장된다. 순수한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체는 키랄 선택적인 합성 또는 키랄 분리에 의해 입수가능하다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염 및 용매화합물은 이후 기술되는 방법에 의해 제조될 수 있고, 이는 본 발명의 추가의 양태를 구성한다.
Z가 결합인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 첫번째 방법(A)은 적절하게는 촉매, 예를들어 귀금속 촉매, 예를들어 팔라듐, 및 적절한 염기, 예를들어 알칼리 금속 카르보네이트, 예를들어 세슘 카르보네이트의 존재하에서 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 기 R4, 예를들어 화합물 R4B(OH)2를 도입시키기에 적절한 시약과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pat00007
상기 식에서, R1, R1', R2, R3, R3', A, B, D, E, Q, X 및 Y는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다. 상기 반응은 편리하게는 적절한 용매, 예를들어 극성 유기 용매, 예를들어 디메틸 포름아미드에서 수행된다. 적절한 이탈기는 L이 할로겐 화합물, 특히 브롬화물 또는 요오드화물을 포함하는 것이다.
예를들어, 본 발명에 따른 (치환되거나 비치환된) 비페닐 화합물(Q 및 R4가 모두 페닐임)의 합성에 대해, 페닐 보론산은 적절한 촉매의 존재하에서 [(4-브로모페닐)(메틸술포닐)아미노]아세트산과 반응될 수 있다:
Figure pat00008
Z가 0, S, SO, SO2 또는 NR5인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 두번째 방법(B)은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 기 R4, 예를들어 화합물 R4-L을 도입시키기에 적절한 시약과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pat00009
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, A, B, D 및 E는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, T는 OH, SH 또는 NR6H이고, L은 적절한 이탈기이다. 상기 반응은 편리하게는 적절한 촉매, 예를들어 팔라듐 촉매(T=NR5H에 대해 바람직함) 또는 구리 촉매(T=OH 또는 SH에 대해 바람직함)의 존재하에서 적절한 용매, 예를들어 헤테로원자, 예를들어 피리딘을 함유하는 용매에서 수행된다. 적절한 이탈기는 L이 할로겐 화합물, 특히 브롬화물 또는 요오드화물을 포함하는 것이다.
Z가 SO or SO2인 화합물에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 편리하게는 Z가 S인 화합물의 최초 제조 후에 설파이드의 설폭시드 또는 설폰으로의 산화에 의해 제조될 수 있다. 산화 단계는 설폰의 경우 과산화수소를 이용한 산화, 또는 설폭시드의 경우 옥손(Oxone®)(과산화일황산 칼륨)을 이용한 산화와 같이 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
Z가 OCR5R6인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 세번째 방법(C)은 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 기 R4-O, 예를들어 화합물 R4-OH를 도입시키기에 적절한 시약과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pat00010
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, R5, R6, A, B, D 및 E는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 편리하게는 염기성 조건 하의, 예를들어 수성 히드록시드, 예를들어 수산화나트륨의 존재하에서 적절한 용매, 예를들어 알코올 용매, 예를들어 에탄올에서 수행된다. 적절한 이탈기는 L이 할로겐 화합물, 특히 브롬화물 또는 요오드화물을 포함하는 것이다.
Z가 CR5R6O인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 네번째 방법(D)은 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 기 R4CR5R6, 예를들어 화합물 R4CR5R6-L을 도입시키기에 적절한 시약과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pat00011
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, A, B, D 및 E는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, L은 적절한 이탈기이다. 상기 반응은 편리하게는 염기성 조건 하의, 예를들어 수성 수산화물, 예를들어 수산화나트륨의 존재하에서 적절한 용매, 예를들어 알코올 용매, 예를들어 에탄올에서 수행된다. 적절한 이탈기는 L이 할로겐 화합물, 특히 브롬화물 또는 요오드화물을 포함하는 것이다.
Z가 CH2인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 다섯번째 방법(E)은 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 기 R4CH2, 예를들어 화합물 R4CH2-L을 도입시키기에 적절한 시약과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pat00012
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R2, R3, A, B, D 및 E는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, L은 적절하게는 촉매, 예를들어 루이스 산 촉매, 예를들어 AlCl3의 존재하의 적절한 이탈기, 예를들어 할로겐 화합물이다. 따라서, 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)이 적절할 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 여섯번째 방법(F)은 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물을 기 E, 예를들어 화합물 H-E를 도입시키기에 적절한 시약과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pat00013
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R 2 , R 3 , R4, A, B 및 D는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 편리하게는 염기성 조건하의, 예를들어 염기, 예를들어 수소화칼륨의 존재하에서 적절한 용매, 예를들어 비양성자성 용매, 예를들어 디메틸포름아미드에서 수행된다. 적절한 이탈기는 L이 할로겐 화합물, 예를들어 브롬화물 또는 요오드화물, 및 메틸술포닐옥시기를 포함하는 것이다.
본 발명에 따른 일곱번째 방법(G)은 방법(A) 내지 (F)로부터 선택된 방법을 수행한 후 하나 이상의 작용기를 상호전환시키는 것을 포함한다. 상호전환 단계는 합성 화학의 분야에서 일반적인 산화, 환원, 치환, 해제(deprotection) 등과 같은 단계를 포함한다.
화학식(Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)은 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 화학식 E-H의 화합물 또는 화학식 E-M+의 염과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pat00014
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R 2 , R 3 , A, B 및 D는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, U는 화합물(Ⅱ)의 경우에 L이고, 화합물(Ⅲ)의 경우에 T이고, 화합물(Ⅳ)의 경우에 L(R5)(R6)CH2이고, 화합물(Ⅴ)의 경우에 OH이고, 화합물(Ⅵ)의 경우에 H이고, L2는 L보다 더욱 불안정한 이탈기이다. 적절한 이탈기는 L2가 할로겐 화합물, 예를들어 브롬화물 또는 요오드화물, 및 메틸술포닐옥시기를 포함하는 것이다. 대안적으로, 미츠노부(Mitsunobu) 타입의 활성화된 이탈기 L2는 상응하는 알코올과 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀과의 반응에 의해 생성될 수 있고, 이후 상기 이탈기는 음이온 E-M+로 대체되어 상기 생성물을 생성할 수 있다.
화학식(Ⅷ)의 화합물은 차례로 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물을 화학식 H-A-B-D-L2의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pat00015
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R2 및 R3은 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, U는 화학식(Ⅷ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, L3는 이탈기이다. 상기 반응은 편리하게는 적절한 촉매, 예를들어 금속 수소화물의 존재하에서 적절한 용매, 예를들어 비양성자성 용매, 예를들어 디메틸포름아미드에서 수행된다.
화학식(Ⅸ)의 화합물은 차례로 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물과 하기 화학식(ⅩⅠ)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pat00016
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R2 및 R3는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, U는 화학식(Ⅷ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, L3는 화학식(Ⅸ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, L4는 이탈기이다. 상기 반응은 편리하게는 적절한 촉매, 예를들어 금속 수소화물의 존재하에서 적절한 용매, 예를들어 비양성자성 용매, 예를들어 테트라히드로푸란에서 수행된다.
유사하게, 화학식(Ⅶ)의 화합물은 하기 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 화학식 H-A-B-D-L의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pat00017
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R2, R3 및 R4는 화학식(Ⅶ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, L3는 이탈기이다. 상기 반응은 편리하게는 적절한 촉매, 예를들어 금속 히드라이드의 존재하에서 적절한 용매, 예를들어 비양성자성 용매, 예를들어 디메틸포름아미드에서 수행된다.
화학식(ⅩⅡ)의 화합물은 차례로 화학식(ⅩⅢ)의 화합물과 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pat00018
상기 식에서, Q, X, Y, R1, R1', R2, R3 및 R4는 화학식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, L3는 화학식(ⅩⅡ)에 대해 상기 정의된 바와 같고, L4는 이탈기이다. 상기 반응은 편리하게는 적절한 촉매, 예를들어 금속 수소화물의 존재하에서 적절한 용매, 예를들어 비양성자성 용매, 예를들어 테트라히드로푸란에서 수행된다.
화학식 R4B(OH)2, R4-L, R4-OH, R4CR5R6-L, R4CH2-L, H-E, H-A-B-D-L2, (X), (XI), (XⅢ) 및 (XⅣ)의 화합물은 공지되어 있거나, 당업자에게 익숙한 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
기 X, 기 Y, 기 R2, L, L2, L3 및 L4의 동일성에 따라, 상기 기중 하나 이상이 화학식(Ⅰ)의 화합물의 합성의 하나 이상의 단계 동안 보호되는 것이 바람직할 수 있다. 적절하게는, 보호기는 당업자에게 공지되어 있다. 보호기는 임의의 통상적인 보호기, 예를들어 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Greene and Peter G.M. Wuts (John Wiley and Sons Inc. 1999)]에 기술된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 거울상 이성질체 화합물은 (a) 상응하는 라세미 혼합물의 성분의 분리, 예를들어 키랄 크로마토그래피, 효소 분해법 또는 적절한 부분입체 이성질체의 제조 및 분리, (b) 상기 기술된 방법에 의해 적절한 키랄 출발 물질로부터의 직접적인 합성, 또는 (c) 키랄 작용제를 사용하는 상기 기술된 것과 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 상응하는 염으로의 임의의 전환은 편리하게는 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 실행될 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 상응하는 용매화합물 또는 기타 생리학적으로 작용성인 유도체로의 임의의 전환은 당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 실행될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 기질 금속단백분해효소를 억제하여 임의의 질환의 치료, 특히 염증 질환 및 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 잠재적으로 이로운 효과를 지니는 염증 질환 및 자가면역 질환의 예는 기도 질환, 예를들어 천식(알레르겐에 의해 유발된 천식 반응을 포함함), 낭성섬유증, 기관지염(만성 기관지염을 포함함), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 폐 염증, 비염 및 상기도관 염증 장애(URID), 인공호흡기에 의해 유발된 폐 손상, 규폐증, 폐 사르코이드증, 특발성 폐섬유증, 기관지 폐 형성 이상, 관절염, 예를들어 류마티스 관절염, 골관절염, 감염관절염, 건선관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 라이터 증후군, 통풍성 관절염 및 인공 관절 부전, 통풍, 급성 윤활막염, 척추염 및 비관절성 염증 질환, 예를들어 탈출성(herinated)/경추/탈출성(prolapsed) 추간판 증후군, 윤활낭염, 건염, 건초염, 섬유근육통 신드롬 및 인대 염좌 및 국부성 근골격 긴장과 관련된 기타 염증 질환, 위장관의 염증성 질환, 예를들어 궤양 대장염, 게실염, 크론병, 염증성창자병, 과민성대장증후군 및 위염, 다발성경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 공피증, 자가면역 엑소크리노패시(exocrinopathy), 자가면역 뇌척수염, 당뇨병, 종양 혈관신생 및 전이, 유방, 결장, 직장, 폐, 신장, 난소, 위, 자궁, 췌장, 간, 경구, 후두부 및 전립선의 암종을 포함하는 암, 흑색종, 급성 및 만성 백혈병, 치주병, 신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 근육 퇴행, 샅굴 탈장, 망막 변성, 당뇨망막병증, 황반변성, 안구 염증, 골흡수병, 골다공증, 골화석증, 이식 거부반응(graft vs. host reaction), 동종이식거부, 패혈증, 내독혈증, 독소 충격 증후군, 결핵, 통상성 간질성 폐렴 및 특발성 기질화 폐렴, 세균성 수막염, 전신성 악액질, 감염 또는 악성종양에 대한 속발성 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 대한 속발성 악액질, 말라리아, 나병, 리슈만 편모충증, 라임병, 사구체신염, 사구체경화증, 신장섬유증, 간섬유증, 췌장염, 간염, 자궁내막증, 동통, 예를들어 염증 및/또는 외상과 관련된 동통, 피부의 염증 질환, 예를들어 피부염, 피부병, 피부궤양, 건선, 습진, 전신성 혈관염, 혈관치매, 혈전증, 죽상동맥경화증, 재협착, 재관류 손상, 플라크 석회화, 심근염, 동맥류, 뇌졸중, 폐동맥 고혈압, 좌심실개조 및 심장기능상실을 포함한다.
주요 관심 질환은 COPD 및 기도 및 관절의 질환 및 혈관 질환을 포함한다.
치료를 위한 본원의 참조가 예방 및 확립된 질환의 치료로 확장된다는 것을 당업자는 인지할 것이다.
따라서, 약제로 사용하기 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 유도체가 본 발명의 추가의 양태에 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 염증 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 약제의 제조를 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 유도체의 용도가 제공된다.
추가의 또는 대안적 양태에 있어서, 자가면역 질환 또는 염증 질환에 걸려 있거나 이에 민감한 인간 또는 동물 피검체를 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 작용성인 유도체를 상기 인간 또는 동물 피검체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제형화될 수 있고, 이에 따라 본 발명은 이의 범위 내에서 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 유도체와 요망시 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석체 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 혼합된 상기 성분을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를들어 경구, 흡입, 비내, 국소, 구강, 비경구 또는 직장 투여, 바람직하게는 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 통상적인 부형제, 예를들어 결합제, 예를들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 전분장, 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 충전제, 예를들어 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨; 윤활제, 예를들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕괴제, 예를들어 감자 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 또는 습윤제, 예를들어 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 상기 정제는 당 분야에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 구강용 액제는, 예를들어 수성 또는 오일 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전 물 또는 기타 적절한 비히클을 사용하여 조성하기 위한 건조 제품으로 존재할 수 있다. 상기 액제는 통상적인 첨가제, 예를들어 현탁화제, 예를들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수소화된 식용 지방; 에멀션화제, 예를들어 레시틴, 소르비탄 모노-올레이트 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 예를들어 아몬드 오일, 분류된 코코넛 오일, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 또는 보존제, 예를들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산을 함유할 수 있다. 또한 상기 제제는 완충염, 착향제, 착색제 및/또는 감미제(예를들어, 만니톨)를 적절하게 함유할 수 있다.
국소 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션 또는 경피성 패치로서 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 적절한 증점제, 젤화제, 에멀션화제, 안정제, 분산제, 현탁제 및/또는 착색제를 지닌 수성 또는 오일성 베이스로 제형화될 수 있다.
로션은 수성 또는 오일성 베이스로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀션화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 또한, 이들은 보존제를 함유할 수 있다.
구강 투여에 대해, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 좌약, 예를들어 통상적인 좌약 베이스, 예를들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 함유하는 좌약으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있고, 단위 용량 형태, 예를들어 앰풀, 바이얼, 소량의 주입 또는 프리필드(pre-filled) 주사로 존재할 수 있거나, 보존제가 첨가된 다용량 용기내에 존재할 수 있다. 상기 조성물은 수성 또는 비수성 비히클내의 용액, 현탁액, 또는 에멀션 형태를 취할 수 있고, 포뮬레이토리(formulatory) 제제, 예를들어 산화방지제, 완충제, 항균제 및/또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용전 적절한 비히클, 예를들어 멸균된 발열원이 제거된 물과의 구성을 위해 분말 형태로 존재할 수 있다. 건조 고형물 프리젠테이션(presentation)은 개별적인 멸균된 용기내로 무균으로 멸균된 분말을 충전시키거나, 각각의 용기에 무균으로 멸균된 용액을 충전시켜 동결건조시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다른 치료제, 예를들어 항염증제, 예를들어 코르티코스테로이드(예를들어, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론 아세토니드 또는 부데소니드) 또는 NSAID(예를들어, 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, PDE-4 억제제, 류코트리엔 길항제, CCR-3 길항제, iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 2a 길항제) 또는 베타 아드레날린제(예를들어, 살메테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 페노테롤 또는 테르부탈린 및 이들의 염) 또는 항감염제(예를들어, 항생제, 항바이러스제)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 일반적으로 흡입 또는 비내 경로로 투여되는 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 상기 생성된 약제학적 조성물은 흡입 또는 비내 경로로 투여될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 편리하게는, 예를들어 0.01 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.1 내지 25 ㎎/㎏(체중), 더욱 바람직하게는 0.3 내지 5 ㎎/㎏(체중)의 양으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 전체 일일 용량과 동등한 매일 1회 이상으로 투여될 수 있다. 정확한 양은 당연히 피검체의 연령 및 질환 및 특히 선택된 투여 경로에 좌우될 것이고, 궁극적으로 전속 의사의 판단의 좌우될 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 언급된 용량으로 투여되는 경우에 독성 효과는 없었다.
본 발명의 화합물은 하기의 검정에 따라 시험관내 활성에 대해 시험될 수 있다:
MMP-12 검정에 사용된 형광 펩티드 기질은 FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg-Lys(TAMRA)으로, 여기서 FAM은 카르복시플루오레신이고, TAMRA는 테트라메틸로다민이다. MMP12 촉매 도메인(잔기 106-268) 단백질은 대장균(E. coil)에서 불용성 봉입체(inclusion body)의 형태로 발현되고, 변성 조건(8M 구아니딘 히드로클로라이드)하에서 농축된 용액으로 저장된다. 효소는 검정 반응물로의 직접적인 희석에 의해 제자리에서 활성 형태로 리폴딩(refolding)된다. 51 ㎕의 반응물을 NUNC-브랜드(NUNC-brand)의 흑색의 정사각형 384-웰 플레이트에서 반응시켰고, 여기서 각각의 웰은 50 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1 μM ZnAc, 0.6 mM CHAPS, 및 2 % DMSO중의 2 μM 기질, 20 nM 효소, 및 0.001-100 μM 억제제를 함유한다. 포지티브 대조 웰은 억제제를 함유하지 않는다. 네거티브 대조 웰은 EDTA 켄치(quench)(하기 참조)를 프리-디스펜싱(pre-dispensing)하거나 효소를 생략함으로써 실행될 수 있다. 반응물은 120분 동안 주위 온도에서 인큐베이션된 후, 15 ㎕의 100 mM EDTA를 첨가함으로써 켄칭된다. 각각의 웰에서의 생성물 형성은 몰레큘라 디바이시즈 어퀘스트(Molecular Device Acquest)를 이용한 형광을 측정함으로써 정량될 수 있다. 여기 파장은 485 nM에 고정되고, 발광 파장은 530 nM이다. IC50 값은 먼저 각각의 억제제 농도에서 억제 퍼센트(%I)를 계산(%I=100*(1-(I-C2)/(C1-C2))한 후(여기서, C1은 포지티브 대조군의 평군이고, C2는 네거티브 대조군의 평균임), %I 대 억제제 농도[I] 데이터를 %I=A+((B-A)/(1+((C/[I]^D)))(여기서, A는 하위 점근선(asymptote)이고, B는 상위 점근선이고, C는 IC50값이고, D는 기울기 인자(slope factor)임)로 피팅시킴으로써 수득된다. 상기 검정에서 시험되는 경우, 실시예 1 내지 12의 화합물은 100 마이크로몰 미만의 IC50을 지닌다.
본 발명은 하기의 실시예를 참조로 예시될 수 있으나, 이로 제한되는 것으로 간주되어선 안된다.
일반적인 실험 세부사항
LC / MS 데이터를 하기 조건하에서 수득하였다:
·컬럼 : 3.3 cm x 4.6 mm ID, 3 μm ABZ+PLUS
·흐름 속도 : 3 ㎖/분
·주입량 : 5 ㎕
·온도 : 실온
·UV 검출 범위 : 215 내지 330 nm
용매 : A : 0.1% 포름산 + 10 mM 암모늄 아세테이트.
B : 95% 아세토니트릴 + 0.05% 포름산.
구배 :
Figure pat00019
1HNMR 스펙트럼을 브루커-스펙트로스핀 울트라실드 400(Bruker-Spectrospin Ultrashield 400)상의 400 MHz에서 수득하였다.
실시예 1 : 5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산
Figure pat00020
칼륨 프탈이미드(8.8 mg, 60 μmol)을 실온에서 질소하에서 디메틸포름아미드(0.5 ㎖)중의 1,1-디메틸에틸 5-(4-비페닐릴)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}펜타노에이트(28.4 mg, 50 μmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 45분 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄(0.5 ㎖)중에 용해시켰다. 트리플로로아세트산(0.5 ㎖)을 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 질량 특이적 자동 분취 HPLC(mass directed auto-preparative HPLC)로 정제하여, 백색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(6.0 mg, 27%). LC/MS : 3.43 분; z/e 444, calcd (M+1) 444. 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.85 (2H), 7.70 (2H), 7.55 (1H), 7.50 (1H), 7.45 (2H), 7,30 (1H), 7.25 (4H), 3.85(3H), 2.95 (1H), 2.75 (1H), 2.60 (1H), 2.20 (1H), 2.05 (1H), 1.90 (2H).
실시예 2 : 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산
Figure pat00021
실시예 1과 유사한 연쇄 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS : 2.96 분; z/e 423, calcd (M+1) 423.
실시예 3 : 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산
Figure pat00022
실시예 1과 유사한 연쇄 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS: 2.98 분; z/e 423, calcd (M+1) 423.
실시예 4 : 5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산
Figure pat00023
디메틸포름아미드(0.5 ㎖)중의 3-히드록시-5-(4-요오도페닐)-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리미디닐)에틸]펜탄산(10 mg, 21 μmol) 용액을 스미스(Smith) 마이크로파 반응 바이얼중의 p-아세틸벤젠보론산(4.0 mg, 25 μmol) 및 피버캣(fibrecat) FC1OO1(2.71% Pd; 8.3 mg, 2.0 μmol)의 혼합물에 한번에 첨가하였다. 탄산나트륨 수용액(1.0 M; 53 ㎕, 53 μmol)을 첨가하고, 바이얼을 캡핑하였다. 미정제 반응 혼합물을 스미스 신시사이저 마이크로파 반응기(Smith Synthesizer microwave reactor)를 이용하여 15분 동안 150℃에서 가열하였다. 냉각시, 바이얼을 개방시키고, 내용물을 와트만(Whatman) 5 μM 필터 튜브를 통해 여과시키고, 메탄올(2x1 ㎖)로 필터 케이크(cake)를 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 생성된 잔여물을 질량 특이적 자동 분취 역상 HPLC(mass directed auto-preparative reverse phase HPLC)로 정제하여, 백색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(6.0 mg, 61%). LC/MS: 2.82 분; z/e 465, calcd (M+1) 465. H NMR (400 MHz: DMSO-d 6 ): 8.00 (2H), 7.80 (2H), 7.60 (4H), 7.30 (2H), 6.65 (1H), 3.70 (3H), 3.10 (3H), 2.80 (1H), 2.60 (2H), 2.30 (1H), 1.85 (2H), 1.60 (1H).
실시예 5 : 3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]-5-(4-피리미딘-5-일페닐)펜탄산
Figure pat00024
실시예 4와 유사한 연쇄 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS: 2.27 분; z/e 425, calcd (M+1) 425.
실시예 6 : 3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산
Figure pat00025
실시예 4와 유사한 연쇄 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS: 3.28 분; z/e 506, calcd (M+1) 506.
실시예 7 : 5-[4-(1-벤조푸란-2-일)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산
Figure pat00026
디메틸포름아미드(1.0 ㎖)중의 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4-요오도페닐) 펜탄산(25 mg, 50 μmol) 용액을 스미스 마이크로파 반응 바이얼중의 벤조푸란-2-일보론산(11 mg, 70 μmol) 및 피버캣 FC1001(2.71% Pd; 20 mg, 5.0 μmol) 혼합물에 한번에 첨가하였다. 탄산 세슘(41.0 mg, 125 μmol)을 첨가하고, 바이얼을 캡핑하였다. 미정제 반응 혼합물을 스미스 신시사이저 마이크로파 반응기를 이용하여 15분 동안 150℃에서 가열하였다. 냉각시, 바이얼을 개방시키고, 내용물을 메탄올/디클로로메탄(10:90; 10 ㎖) 및 염산 수용액(2.0 M; 10 ㎖) 사이로 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 와트만 5 μM 필터 튜브를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올(2x1 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 생성된 잔여물을 질량 특이적 자동 분취 역상 HPLC로 정제하여, 담황색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(3.0 mg, 12%). LC/MS: 3.69 분; z/e 484, calcd (M+1) 484. 1H NMR (400 MHz: DMSO-d 6): 7.80 (6H), 7.65 (2H), 7.30 (5H), 3.65 (1H), 3.60 (2H), 2.75 (1H), 2.55 (1H), 2.40 (1H 주 피크), 2.25 (1H 부 피크), 1.85 (2H), 1,65 (2H).
실시예 8 : 2-[2-(1,3-독소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산
Figure pat00027
실시예 7과 유사한 연쇄 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS: 3.72 분; z/e 528, calcd (M+1) 528.
실시예 9 : 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸티오)비페닐-4-일]펜탄산
Figure pat00028
실시예 7과 유사한 연쇄 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS: 3.61 분; z/e 490, calcd (M+1) 490.
실시예 10 : 5-(4'-시아노비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산
Figure pat00029
실시예 7과 유사한 연쇄 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS: 3.34 분; z/e 469, calcd (M+1) 469.
실시예 11 : 5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산
Figure pat00030
실시예 7과 유사한 연쇄 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS: 3.28 분; z/e 486, calcd (M+1) 486.
실시예 12 : 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4-피리미딘-5-일페닐)펜탄산
Figure pat00031
실시예 7과 유사한 연쇄 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS: 2.70 분; z/e 446, calcd (M+1) 446.
중간체 1 : 4-브로모메틸-비페닐
Figure pat00032
사브롬화탄소(8.99 g, 27.1 mmol) 및 트리페닐 포스핀(7.11 g, 27.1 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(100 ㎖)중 비페닐-4-일 메탄올(5.00 g, 27.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 교반을 1.5시간 동안 실온에서 지속시킨 후, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔(1:20 디에틸 에테르:시클로헥산)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(6.37 g, 95%). 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.6 (4 H), 7.45 (4 H), 7.35 (1 H), 4.55 (2 H).
중간체 2 : 5-비페닐-4-일-3-옥소-펜탄산 3차-부틸 에스테르
Figure pat00033
테트라히드로푸란(20 ㎖)중 t-부틸 아세토아세에이트 (1.84 ㎖, 11.1 mmol) 용액을 질소하에서 0℃에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)중 수소화나트륨(488 mg, 12.2 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, n-부틸 리튬(헥산중 1.6 M; 7.3 ㎖, 11.6 mmol)을 2분에 걸쳐 적가한 후, 10분 동안 추가로 교반시켰다. 테트라히드로푸란(6 ㎖)중 4-브로모메틸-비페닐(중간체 1, 3.00 g, 12.2 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 6M 염산(15 ㎖)을 첨가한 후, 미정제 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3x50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO 4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(1:20 디에틸 에테르:시클로헥산)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(1.37 g, 38%). LC/MS: 3.78 분; z/e 342, calcd (M+NH 4 ) 342. 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.55 (2 H), 7.50 (2 H), 7.43 (2 H), 7.32 (1 H), 7.25 (2 H), 3.34 (2 H), 2.95 (4 H), 1.45 (9 H).
중간체 3 : 3차-부틸 5-비페닐-4-일-2-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-옥소펜타노에이트
Figure pat00034
디메틸포름아미드(10 ㎖)중 5-비페닐-4-일-3-옥소-펜탄산 3차-부틸 에스테르 (13.7 g, 42.4 mmol) 용액을 질소하에서 0℃에서 디메틸포름아미드(10 ㎖)중 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 현탁액; 1.78 g, 44.4 mmol)의 교반된 현탁액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 20분 동안 교반시킨 후, (2-브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란(10.0g, 46.4 mmol)을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가한 후, 반응물을 2.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응물에 물(5 ㎖)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시킨 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여물을 포화된 염화암모늄 수용액(200 ㎖) 및 디클로로메탄(200 ㎖) 사이로 분배시키고, 상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄(3x200 ㎖)으로 세척한 후, 유기상을 결합시키고, 염수(200 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(10% 디에틸 에테르:시클로헥산)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 무색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(12.1 g, 59%). LC/MS: 4.70분; z/e 483, calcd(M+1) 483. 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.55 (2H), 7.50 (2H), 7.40 (2H), 7.35 (1H), 7.25 (2H), 3.60 (2H), 2.95 (3H), 2.20 (1H 부 피크) 2.0 (1H 주 피크), 1.55 (1H), 1.45 (11 H), 0.85 (9H), 0.5 (6H).
중간체 4 : 3차-부틸 5-비페닐-4-일-2-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-히드록시펜타노에이트
Figure pat00035
수소화붕소나트륨(1.05 g, 27.7 mmol)을 질소하에서 0℃에서 메탄올(80 ㎖)중 3차-부틸 5-비페닐-4-일-2-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-옥소펜타노에이트(12.1 g, 25.2 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 첨가의 완료시, 1.5시간 동안 교반을 지속시킨 후, 반응물을 포화된 염화암모늄 수용액(80 ㎖)으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르(3x200 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 결합시키고, 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(10% 내지 50% 디에틸 에테르:시클로헥산)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 무색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(8.47 g, 69%). LC/MS: 4.49 분; z/e 485, calcd (M+1) 485. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 7.60 (2H), 7.50 (2H), 7.45 (2H), 3.90 (1H 부 피크), 3.80 (1H 부 피크), 3.70 (1H 주 피크), 3.65 (1H 주 피크), 3.25 (1H 부 피크), 3.00 (1H 주 피크), 2.90 (1H), 2.75 (1H), 2.60 (1H 주 피크), 2.55 (1H 부 피크), 1.90 (1H), 1.85 (2H), 1.45 (10 H), 0.90 (9H), 0.5 (6H).
중간체 5 : 4-메톡시벤질 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트
Figure pat00036
[Smith, Amos B. Iii; Qiu, Yuping; Kaufman, Michael; Arimoto, Hirokazu; Jones, David R.; Kobayashi, Kaoru; Beauchamp, Thomas J. "Preparation of intermediates for the synthesis of discodermolides and their polyhydroxy dienyl lactone derivatives for pharmaceutical use" - WO 0004865]의 방법을 이용하여 4-메톡시벤질 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트를 제조하였다.
중간체 6 : 1,1-디메틸에틸 5-(4-비페닐릴)-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트
Figure pat00037
에테르산 트리플루오린화 붕소(8.0 ㎕, 65 μmol)을 질소하에서 0℃에서 테트라히드로푸란(40 ㎖)중 3차-부틸 5-비페닐-4-일-2-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-히드록시펜타노에이트(7.88 g, 16.3 mmol) 및 4-메톡시벤질 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트(6.88 g, 24.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반을 지속시키면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이후 에테르산 트리플루오린화 붕소(8.0 ㎕, 65 μmol)의 추가분을 첨가하고, 추가의 2시간 동안 실온에서 교반을 지속시켰다. 용매를 증발시키기 전에 에테르산 트리플루오린화 붕소(8.0 ㎕, 65 μmol)를 2회 추가로 첨가한 후 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 잔여물을 실리카 겔(5% 내지 10% 디에틸 에테르:시클로헥산)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 담황색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(3.39 g, 34%). LC/MS: 4.81 분; z/e 605, calcd (M+1) 605. 1H NMR (400 MHz: CDCl 3 ): 7.55 (2H), 7.45 (4H), 7.35-6.80 (7H), 4.50 (2H), 3.80 (3H), 3.60 (3H), 2.95 (1H), 2,80 (1H), 2.65 (1H), 1.85 (4H), 1.45 (9H), 0.85 (9H), 0.5 (6H).
중간체 7 : 1,1-디메틸에틸 5-(4-비페닐릴)-2-(2-히드록시에틸)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트
Figure pat00038
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0 M; 6.2 ㎖, 6.2 mmol) 용액을 질소 하에서 0℃에서 테트라히드로푸란(20 ㎖)중 1,1-디메틸에틸 5-(4-비페닐릴)-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트(3.39 g, 5.61 mmol)의 교반된 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반을 지속시키면서 실온으로 가온되도록 하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이로 분배시켰다. 상기 상을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 결합시키고, 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(50% 내지 75% 디에틸 에테르:시클로헥산)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 황색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(1.6 g, 58%). LC/MS: 3.98 분; z/e 491, calcd (M+1) 491. 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.55 (2H), 7.45 (4H), 7.30 (5H), 6.90 (2H), 4.50 (2H), 3.80 (3H), 3.65 (2H), 2.80 (2H), 2.65 (1 H 주 피크), 2.05 (1 H 부 피크), 1.85 (3H), 1.60-1.35 (11H).
중간체 8 : 1,1-디메틸에틸 5-(4-비페닐릴)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}펜타노에이트
Figure pat00039
메탄술포닐 클로라이드(64 ㎕, 0.83 mmol)를 질소하에서 실온에서 디클로로메탄(2 ㎖)중 1,1-디메틸에틸 5-(4-비페닐릴)-2-(2-히드록시에틸)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트(368 mg, 0.751 mmol) 및 트리에틸아민(15.4 mg, 209 ㎕, 1.52 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 미정제 혼합물을 포화된 시트르산 수용액(20 ㎖) 및 디클로로메탄(20 ㎖) 사이로 분배시켰다. 상기 상을 분리시키고, 유기층을 증발시켜, 부분입체 이성질체의 혼합물인 황색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(409 ㎎, 79%). LC/MS: 4.08 분; z/e 586, calcd (M+1) 586. 1H NMR (400 MHz: CDCl 3 ): 7.50 (6H), 7.25 (4H), 7.15 (1H), 6.90 (2H), 4.50 (2H), 4.25 (2H), 3.80 (3H), 3.75 (1H), 2.95 (3H), 2.90-2.50 (3H), 2.05 (2H), 1.95-1.65 (2H), 1.55-1.35 (9H).
중간체 9 : 5-(4-요오도-페닐)-3-옥소-펜탄산 3차-부틸 에스테르
Figure pat00040
t-부틸아세토아세테이트(1.5 ㎖, 9.2 mmol)를 질소하에서 0℃에서 테트라히드로푸란중 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 현탁액; 400 mg, 10.0 mmol)의 교반된 현탁액에 2분에 걸쳐 적가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 헥산(1.6 M; 6.0 ㎖, 9.6 mmol)중 n-부틸 리튬을 첨가한 후, 10분 동안 추가로 교반을 지속시켰다. 생성된 용액을 테트라히드로푸란(4 ㎖)중 4-요오도벤질 브로마이드(2.97 g, 10.0 mmol)의 용액을 적가하여 처리한 후, 실온으로 가온시켰다. 상기 반응물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 후, 6 M HCl(5 ㎖)로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르(3x50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(1:20 내지 1:10 에틸 아세테이트/시클로헥산)상의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜, 황색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(1.88 g, 54%). LC/MS: 3.66 분; z/e 375, calcd (M+1) 375. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 7.6 (2 H), 6.93 (2 H), 3.33 (2 H), 2.85 (4 H), 1.45 (9 H).
중간체 10 : 1,1-디메틸에틸 2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(4-요오도페닐)-3-옥소펜타노에이트
Figure pat00041
디메틸포름아미드(25 ㎖)중 5-(4-요오도-페닐)-3-옥소-펜탄산 3차-부틸 에스테르(10.0 g, 26.7 mmol) 용액을 질소하에서 0℃에서 디메틸포름아미드(25 ㎖)중 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 현탁액; 1.12 g, 28.0 mmol)의 교반된 현탁액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 20분 동안 교반시킨 후, (2-브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란(7.03g, 6.31 ㎖, 29.4 mmol)을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가한 후, 상기 반응물을 3.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 상기 반응물에 물(2㎖)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시킨 후, 휘발 물질을 증발시켰다. 잔여물을 포화된 염화암모늄 수용액(150 ㎖) 및 디클로로메탄(150 ㎖) 사이로 분배시키고, 상기 상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄(3x150 ㎖)으로 세척한 후, 유기상을 결합시키고, 염수(150 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(25% 디에틸 에테르:시클로헥산)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 무색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(10.0 g, 70%). LC/MS: 4.55 분; z/e 533, calcd (M+1) 533. 1H NMR (400 MHz: CDCl 3 ): 7.55 (2H), 6.90 (2H), 3.55 (3H), 2.85 (4H), 2.15 (2H 부 피크), 1.95 (2H 주 피크), 1.40 (9H), 0.85 (9H), 0.5 (6H).
중간체 11 : 1,1-디메틸에틸 2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-히드록시-5-(4-요오도페닐)펜타노에이트
Figure pat00042
수소화붕소 나트륨(0.59 g, 15.6 mmol)을 질소하에서 0℃에서 메탄올(100 ㎖)중 1,1-디메틸에틸 2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(4-요오도페닐)-3-옥소펜타노에이트(7.55 g, 14.2 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 첨가 완료시, 교반을 1.5시간 동안 지속시킨 후, 상기 반응물을 포화된 염화암모늄 수용액(100 ㎖)으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르(3x200 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 결합시키고, 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(25% 내지 50% 디에틸 에테르:시클로헥산)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 무색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(5.14 g, 68%). LC/MS: 4.72 분; z/e 535, calcd (M+1) 535. 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.55 (2H), 6.95 (2H), 3.85-3.55 (3H), 3.30 (1H 부 피크), 3.00 (1H 주 피크), 2.80 (1H), 2.65 (1H), 2.55 (1H 주 피크), 2.50 (1H 부 피크), 1.95-1.65 (4H), 1.45 (9H), 0.90 (9H), 0.5 (6H).
중간체 12 : 1,1-디메틸에틸 2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(4-요오도페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트
Figure pat00043
에테르산 트리플루오린화 붕소(5.0 ㎕, 39 μmol)를 질소하에서 0℃에서 테트라히드로푸란(40 ㎖)중 1,1-디메틸에틸 2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-히드록시-5-(4-요오도페닐)펜타노에이트(5.14 g, 9.63 mmol) 및 4-메톡시벤질 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트(4.05 g, 14.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반을 지속시키면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이후 에테르산 트리플루오린화 붕소(5.0 ㎕, 39 μmol)의 추가분을 첨가하고, 추가의 2시간 동안 실온에서 교반을 지속시켰다. 용매를 증발시키기 전에 에테르산 트리플루오린화 붕소(5.0 ㎕, 39 μmol)를 2회 추가로 첨가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 잔여물을 실리카 겔(0% 내지 10% 디에틸 에테르:시클로헥산)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 황색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(4.14 g, 66%). LC/MS: 4.78 분; z/e 655, calcd (M+1) 655. 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.55 (2H), 7.25 (2H), 6.90 (2H), 6.80 (2H), 4.55 (1H), 4.35 (1H), 3.80 (3H), 3.65 (1H), 3.55 (1H), 2.95 (1H 주 피크), 2.80 (1H 부 피크), 2.70 (1H), 2.55 (1H), 1.95-1.60 (4H), 1.45 (9H), 0.85 (9H), 0.5 (6H).
중간체 13 : 1,1-디메틸에틸 2-(2-히드록시에틸)-5-(4-요오도페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트
Figure pat00044
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0 M; 7.0 ㎖, 7.0 mmol) 용액을 질소하에서 0℃에서 테트라히드로푸란(25 ㎖)중 1,1-디메틸에틸 2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(4-요오도페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트(4.14 g, 6.33 mmol)의 교반된 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반을 지속시키면서 실온으로 가온되도록 하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이로 분배시켰다. 상기 상을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 결합시키고, 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(25% 내지 50% 에틸 아세테이트:시클로헥산)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 황색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(2.87 g, 84%). LC/MS: 3.86 분; z/e 541, calcd (M+1) 541. 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.55-7.25 (4H), 6.90-6.75 (4H), 4.55-4.35 (2H), 3.80 (3H), 3.65 (3H), 2.90-2.45 (3H), 1.90-1.60 (4H), 1.35 (9H).
중간체 14 : 1,1-디메틸에틸 5-(4-요오도페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}펜타노에이트
Figure pat00045
메탄술포닐 클로라이드(315 ㎕, 5.91 mmol)를 질소하에서 실온에서 디클로로메탄(10 ㎖)중 1,1-디메틸에틸 2-(2-히드록시에틸)-5-(4-요오도페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트(2.00 g, 3.70 mmol) 및 트리에틸아민(1.03 ㎖, 7.39 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 미정제 혼합물을 포화된 시트르산 수용액(40 ㎖) 및 디클로로메탄(40 ㎖) 사이로 분배시켰다. 상기 상을 분리시키고, 유기층을 증발시켜, 부분입체 이성질체의 혼합물인 황색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(2.3 g, 100%). LC/MS: 4.00 분; z/e 636, calcd (M+18) 636. 1H NMR (400 MHz: CDCl 3 ): 7.60-7.20 (4H), 6.90-6.75 (4H), 4.60-4.20 (5H), 3.80 (3H), 2.95 (3H), 2.90-2.45 (3H), 2.10-1.70 (4H), 1.40 (9H).
중간체 15 : 1,1-디메틸에틸 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4-요오도페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트
Figure pat00046
칼륨 프탈이미드(0.33 g, 2.2 mmol)를 질소하에서 실온에서 디메틸포름아미드(6 ㎖)중 1,1-디메틸에틸 5-(4-요오도페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}펜타노에이트(1.15 g, 1.86 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 45분 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 ㎖) 및 물(50㎖) 사이로 분배시켰다. 상기 층을 분리시키고, 유기상을 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔(50% 에틸 아세테이트:시클로헥산)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 황색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(0.26 g, 21%). LC/MS: 4.29 분; z/e 687, calcd (M+18) 687. 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.85 (2H), 7.70 (2H), 7.55-7.20(4H), 6.90-6.75 (4H), 4.55-4.30 (2H), 3.80 (3H), 3.75 (1 H), 3.65 (2H), 2.80-2.45 (3H), 2.10-1.50 (4H), 1.40 (9H).
중간체 16 : 1,1-디메틸에틸 5-(4-요오도페닐)-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리미디닐)에틸]-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트
Figure pat00047
3-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(0.28 g, 2.2 mmol)을 질소하에서 실온에서 디메틸포름아미드(3 ㎖)중 수소화나트륨(미네랄 오일중 60% 현탁액; 80 mg, 2.0 mmol)의 교반된 현탁액에 한번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5분 동안 교반시킨 후, 디메틸포름아미드(3 ㎖)중 1,1-디메틸에틸 5-(4-요오도페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}펜타노에이트(1.15 g, 1.86 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 45분 동안 80℃에서 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이로 분배시켰다. 상기 층을 분리시키고, 유기상을 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔(10% 메탄올:디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여, 부분입체 이성질체의 혼합물인 황색의 오일로서 표제 화합물을 생성시켰다(0.33 g, 27%). LC/MS: 3.87 분; z/e 649, calcd (M+1) 649. 1H NMR (400 MHz: CDCl 3 ): 7.55 (2H), 7.25 (2H), 7.10 (1H), 6.90-6.75 (4H), 5.70 (1H), 4.40 (2H), 3.85-3.60 (6H), 3.75-2.45 (3H), 2.00-1.70(4H), 1.40 (9H).
중간체 17 : 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4-요오도페닐)펜탄산
Figure pat00048
트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 질소하에서 실온에서 디클로로메탄(5 ㎖)중 1,1-디메틸에틸 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4-요오도페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐)메틸}옥시)펜타노에이트(261 mg, 0.390 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 45분 동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 증발시켜, 부분입체 이성질체의 혼합물인 황색의 고형물로서 표제 화합물을 생성시켰다(192 ㎎, 100%). LC/MS: 3.32 분; z/e 493, calcd (M+1) 493. 1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.85 (4H), 7.55 (2H), 6.95 (2H), 4.90 (1H), 3.80-3.50 (3H), 2.70-2.20 (3H), 1.85 (2H), 1.55 (2H).
중간체 18 : 3-히드록시-5-(4-요오도페닐)-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리미디닐)에틸]펜탄산
Figure pat00049
중간체 17과 유사한 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS: 2.85 분; z/e 473, calcd (M+1) 473.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 아미드 또는 카르바메이트, 염 또는 용매화물로부터 선택된 생리학적으로 작용성인 유도체:
    Figure pat00050

    Figure pat00051

    상기 식에서,
    T는 존재하지 않거나, 0, S, NR16 또는 CR16R17이고;
    ---는 임의의 결합이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    A는 결합, C1 - 6알킬 또는 CH=CH-C1 - 4알킬이고;
    B는 결합, O, S, SO, SO2, CO, CR7R8, C02R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(SO2R14)(COR15), NR14R15이고;
    D는 결합 또는 C1 - 6알킬이고;
    E는 하나 이상의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1 - 6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH3 기에 의해 치환된 아릴, 또는 자체가, 예를 들어, 카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 융합 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 아릴; 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 하나 이상의 C1 -6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1 - 6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH3 기에 의해 치환된 헤테로아릴, 또는 자체가, 예를 들어, 카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 융합 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족을 의미하고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 4알킬아릴 또는 C1 - 4알킬헤테로아릴이거나, R14 및 R15는 이들이 결합되는 작용기와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 또는 융합 헤테로사이클릭기를 형성하고;
    R16은 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
    R17은 H 또는 C1 - 6알킬이고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OR16, SR16, COR16, NR17COR16, CONR16R17, 치환되거나 비치환된 페녹시 또는 OR16에 의해 치환되거나 비치환된 C1 - 6알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 정수 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1항에 따른 화학식 (Ⅰa)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, T가 존재하지 않는 화학식 (Ⅰa)의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이고, m이 1인 화합물.
  5. 하기 화학식 (Ⅰc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 아미드 또는 카르바메이트, 염 또는 용매화물로부터 선택된 생리학적으로 작용성인 유도체:
    Figure pat00052

    상기 식에서,
    A는 결합, C1 - 6알킬 또는 CH=CH-C1 - 4알킬이고;
    B는 결합, O, S, SO, SO2, CO, CR7R8, CO2R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(SO2R14)(COR15), NR14R15이고;
    D는 결합 또는 C1 - 6알킬이고;
    E는 하나 이상의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1 - 6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH3 기에 의해 치환된 아릴, 또는 자체가, 예를 들어, 카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 융합 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 아릴; 또는 비치환된 헤테로아릴; 또는 하나 이상의 C1 - 6알킬, C2 -6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1 - 6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH3 기에 의해 치환된 헤테로아릴, 또는 자체가, 예를 들어, 카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 융합 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족을 의미하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 4알킬아릴 또는 C1 - 4알킬헤테로아릴이거나, R14 및 R15는 이들이 결합되는 작용기와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 또는 융합 헤테로사이클릭기를 형성하고;
    R16은 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬아릴이고;
    R17은 H 또는 C1 - 6알킬이고;
    R18은 할로, 시아노, 니트로, OR16, SR16, COR16, NR17COR16, CONR16R17, 치환되거나 비치환된 페녹시 또는 OR16에 의해 치환되거나 비치환된 C1 - 6알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 정수 1, 2 또는 3이다.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, A-B-D가 -CH2CH2-인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, E가 하나 이상의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 -6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1-6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH3 기에 의해 치환된 아릴, 또는 자체가, 예를 들어, 카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 융합 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 아릴인 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, E가 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, E가 하나 이상의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, -N(CH3)2, -NHCOC1 - 6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1 - 6알킬, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -SCH3 기에 의해 치환된 헤테로아릴, 또는 자체가, 예를 들어, 카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 융합 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 의해 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  10. 5-바이페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산;
    5-바이페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산;
    5-바이페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산;
    5-(4'-아세틸바이페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산;
    3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]-5-(4-피리미딘-5-일페닐)펜탄산;
    3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일]펜탄산;
    5-[4-(1-벤조푸란-2-일)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산;
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일]펜탄산;
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸티오)바이페닐-4-일]펜탄산;
    5-(4'-시아노바이페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산;
    5-(4'-아세틸바이페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산; 또는
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4-피리미딘-5-일페닐)펜탄산으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 아미드 또는 카르바메이트, 염 또는 용매화물로부터 선택된 생리학적으로 작용성인 유도체.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  12. 염증 질환 또는 자가면역 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. (A) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물과 기
    Figure pat00053
    또는
    Figure pat00054
    를 도입시키기에 적합한 시약을 반응시키거나;
    (B) 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물과 기 E를 도입시키기에 적합한 시약을 반응시키거나;
    (C) 상기 방법 (A) 및 (B)로부터 선택된 방법을 수행한 후, 하나 이상의 작용기를 상호전환시키는 것을 포함하는, 제 1항의 T가 존재하지 않는 화학식 (Ⅰa)의 화합물, 또는 화학식 (Ⅰb)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pat00055

    Figure pat00056

    상기 식에서,
    R1, R1' 및 R3는 각각 H이고;
    A, B, C, D 및 E는 청구항 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에서 화학식(Ｉa) 및 (Ｉb)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
    Q는
    Figure pat00057
    이고;
    X는 CH2이고;
    Y는 CHOH이고;
    R2는 COOH이고;
    L은 이탈기이고;
    Z는 결합이고;
    R4는 기
    Figure pat00058
    또는
    Figure pat00059
    이다.
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