MXPA06002458A - Inhibidores de metaloproteinasa matriz. - Google Patents

Inhibidores de metaloproteinasa matriz.

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MXPA06002458A
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Abstract

Se describen compuestos de la formula (I): en donde A representa enlace, C1-6alquil o CH=CH-C1-4alquil; B representa enlace, O, S, SO, SO2, CO, CR7R8, CO2R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(SO2R14) (COR15) o NR14R15; D representa enlace, o C1-6alquil; E representa aril substituido o heteroaril substituido o no substituido; Q representa un anillo aril o heteroaril opcionalmente substituido de 5-o 6-miembros; X representa O, S, SO, SO2, CO, CNR5, CNOR5, CNNR5R6, NR11 o CR7R8; Y representa CR5OR11, CR5SR11, NOR5, CR5NR6R11, SO, SO2, CO, CNR5, CNOR5 o CS; R1 y R1' cada uno representa independientemente H, C1-6alquil o C1-4alquilaril; R2 representa CO2R12, CH2OR12 o CONR12R13, CONR12OR13, NR12COR13, SR12, PO(OH)2, PONHR12 o SONHR12; R3 representa H, C1-6alquil o C1-4alquilaril; R4 representa heteroaril o aril opcionalmente substituido; Z representa un enlace CH2, O, S, SO, SO2, NR5, OCR5R6, CR9R10 o Z, R4 y Q juntos forman un grupo triciclico fusionado opcionalmente substituido; R5 y R6 cada uno representa independientemente H, C1-6alquil o C1-4alquilaril; R7 y R8 cada uno representa independientemente H, halo, C1-6alquil o C1-4alquilaril; R9 y R10 cada uno representa independientemente H, C1-6alquil opcionalmente substituido por halo, ciano, OR11 o NR6R11, C1-4alquilaril opcionalmente substituido por halo, ciano, OR11 o NR6R11, OR11 o, junto con el N al cual se unen, R9 y R10 forman un grupo heterociclico; R11 representa H, C1-6alquil, C1-4alquilaril o COR5; R12 y R13 cada uno representa independientemente H, C1-3alquil, C1-3alquilaril o C1-3alquilheteroaril o, junto con la funcionalidad a la cual se unen, R12 y R13 forman un grupo heterociclico; R14 y R15 cada uno representa independientemente H, C1-6alquil, C1-4alquilaril o C1-4alquilheteroaril o junto con la funcionalidad a la cual se unen R14 y R15 forman un grupo heterociclico fusionado o heterociclico; y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos, procesos para su preparacion, formulaciones farmaceuticas que los contienen y su uso como inhibidores de enzimas de metaloproteinasa matriz (MMPs).

Description

INHI BI DORES DE METALOPROTEI NASA MATRIZ Esta invención se refiere a nuevos compuestos químicos, procesos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. Los compuestos de la invención son inhibidores de enzimas de metaloproteinasa matriz (MMPs). Las enzimas de metaloproteinasa matriz juegan un papel importante en la degradación del componente matriz extracelular y remodelado. Ejemplos de MMPs incluyen colagenasa 1 , 2 y 3, gelatinasa A y B, estromelisina 1 , 2 y 3, matrilisina, macrófago metaloelastasa, enamelisina y MMP tipo membrana 1 ,2, 3 y 4. Las enzimas se secretan por células de tejido conectivo y células inflamatorias. La activación de enzima no puede solamente iniciar el daño del tejido sino que también induce la infiltración de la célula inflamatoria incrementada en el tejido, conduciendo a más producción de enzima y daño de tejido subsiguiente. Por ejemplo, los fragmentos de elastina producidos por la degradación de MMP se cree que estimulan la inflamación al atraer a los macrófagos al sitio de actividad MMP. La inhibición de MMPs proporciona un medio para tratar los estados de enfermedad en donde la actividad de metaloproteasa inapropiada resulta en la degradación de tejido conectivo e inflamación. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): ( En donde: A representa enlace, C -6alquil o CH=CH-C1- alquil; B representa enlace, O, S, SO, S02, CO, CR7R8, C02R14, CONR 4R15, N(COR14)(COR15), N(S02R14) (COR15) o NR 4R15; D representa enlace, o Ci_6alqu¡I; E representa aril substituido o heteroaril substituido o no substituido; Q representa un anillo aril o heteroaril opcionalmente substituido de 5-o 6-miembros; X representa O, S, SO, S02, CO, CNR5, CNOR5, CNNR5R6, NR1 o CR7R8; Y representa CR5OR1 1 , CR5SR11 , ÑOR5, CR5NR6R1 1 , SO, S02, CO, CNR5, CNOR5 o CS; R y R1 cada uno representa independientemente H, C -6alquil o Ci_ 4alquilaril; R2 representa C02R12, CH2OR12 o CONR12R13, CONR12OR13, NR 2COR13, SR 2, PO(OH)2, PONHR12 o SONHR12; R3 representa H, C -6alquil o C1-4alquilaril; R4 representa heteroaril o aril opcionalmente substituido; Z representa un enlace, CH2, O, S, SO, S02, NR5, OCR5R6, CR9R 0O o Z, R4 y Q juntos forman un grupo tricíclico fusionado opcionalmente substituido; R5 y R6 cada uno representa independientemente H, C -6alquil o Ci. 4alquilaril; R7 y R8 cada uno representa independientemente H, halo, C -6alqu¡l o C1 -4alquilaril; R9 y R10 cada uno representa independientemente H, C -6alquil opcionalmente substituido por halo, ciano, OR1 o NR6R1 1 , d. 4alquilaril opcionalmente substituido por halo, ciano, OR11 o NR6R1 1, OR1 1 o, junto con el N al cual se unen, R9 y R 0 forman un grupo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; R 1 representa H, C -6alquil, C -4alquilar¡l o COR5; R12 y R 3 cada uno representa independientemente H, C1 -3alquil, C1 -3 alquilaril o Ci_3alqu¡lheteroaril o, junto con la funcionalidad a la cual se unen, R12 y R13 forman un grupo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o más átomos adicionales seleccionados de C, O, N y S; R 4 y R15 cada uno representa independientemente H, C1 -6alquil, d. 4a Iq u ilaril o C -4alquilheteroaril o junto con la funcionalidad a la cual se unen R14 y R15 forman un grupo heterocíclico fusionado o heterocíclico que puede contener uno o más átomos adicionales seleccionados de C, O, N y S; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. Referencias a 'aril' incluyen referencias a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos (por ejemplo, fenil) y anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos (por ejemplo, naftil) y referencias a 'heteroaril' incluyen referencias a anillos aromáticos heterocíclicos mono-y bicíclicos conteniendo 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En un grupo aromático heterocíclico bicíclico puede haber uno o más heteroátomos en cada uno de los anillos, o solamente en un anillo. Ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos incluyen piridinil, pirimidinil, tiofenil, furanil, pirrolil, oxazolll, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, uracil o imidazolil, y ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos incluyen benzofuranil, benzimidazolil, quinolinil o indolil. Los anillos aromáticos heterocíclicos y carbocíclicos pueden opcionalmente substituirse, por ejemplo, por uno o más grupos d_ salquil, C2-6alquenil, halógeno, Ci-6alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCOC1-6alquiI, -OCF3, -CF3, -COOC1-6alquil, -OCHCF2, -SCF3,-CONR6R7-S02N(CH3)2, -S02CH3 o -SCH3, o por anillos heterocíclicos o cicloalquil fusionados que pueden substituirse ellos mismos, por ejemplo, por grupos carbonilo. Referencias a 'alquil' incluyen referencias tanto a isómeros alifáticos de cadena ramificada como de cadena recta del alquil correspondiente. Se apreciará que las referencias a alquileno y alcoxi deben interpretarse de manera similar. De manera adecuada A representa enlace o C1-6alquil, tal como C2 o C3 alquil. De manera adecuada B representa enlace. De manera adecuada D representa metileno o enlace, preferentemente enlace.
Por ejemplo, A-B-D pueden representar de manera adecuada -CH2CH2-. Los substituyentes opcionales para E incluyen uno o más grupos C1 -6alquil, C2.6alquenil, halógeno, C1 -6alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCOC1-6alquil, -OCF3, -CF3, -COOC1 -6alquil, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6-S02N(CH3)2, -S02CH3 o -SCH3, o por anillos heterocíclicos o cicloalquilo fusionados que pueden ellos mismos substituirse, por ejemplo, por grupos carbonil. En un subgrupo de los compuestos de acuerdo con la invención, E representa heteroaril de 5 a 6 miembros substituido o no substituido tal como grupo heteroaromático que contiene nitrógeno, por ejemplo, uracil. En un subgrupo adicional de compuestos de acuerdo a la invención E representa aril, tal como fenil, substituido por un anillo heterocíclico substituido o no substituido fusionado, tal como un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno. Ejemplos de este subgrupo son los compuestos de acuerdo a la invención en donde E representa eftalamido Los substituyentes opcionales adecuados para Q incluyen uno o más grupos d-6alquil, C2-6alquenil, halógeno, C1 -6alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCOCi_6alquil, -OCF3, -CF3, -COOC1 -6alquil, -OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6-S02N(CH3)2, -S02CH3 o -SCH3. De manera más adecuada, Q representa fenil no substituido. De manera adecuada, R1 y R1 cada uno representa hidrógeno.
De manera adecuada R2 representa C02R12, tal como C02H. De manera adecuada R3 representa hidrógeno. De manera adecuada R4 benzofuranil, fenil o pirimidinil. Los substituyentes opcionales adecuados para R4 incluyen uno o más grupos Ci-6alquil, C2-6alquenil, halógeno, C -6alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCOC1-6alquil, -OCF3, -CF3, -COOC1 -6alquil, -OCHCF2> -SCF3) -CONR5R6, -S02N(CH3)2, -S02CH3 o -SCH3. Preferentemente R4 representa fenil opcionalmente substituido o pirimidinil opcionalmente substituido. De manera adecuada X representa CH2. De manera adecuada Y representa CHOR 1 , donde R1 1 representa de manera adecuada H, C1 -6alquil o COR5. Preferentemente R11 representa H. R5 preferentemente representa Ci_ 6alquil. De manera adecuada Z representa un enlace, o Z, R4 y Q juntos representan un grupo tricíclico fusionado. Preferentemente, Z representa un enlace. Un subgrupo de compuestos de la fórmula (I) se presenta por la fórmula (la) y fórmula (Ib): (la) en donde: T está ausente o representa O, S, NR16 o CR 6R17; —representa enlaces opcionales; G1 y G2 cada uno representa independientemente CH o N; A representa enlace, C1-6alquil o CH=CH-C1-4alquil; B representa enlace, O, S, SO, S02, CO, CR7R8, C02R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(S02R 4)(COR15), NR 4R15; D representa enlace, o C1-6alquil; E representa aril substituido o heteroaril substituido o no substituido; R16 representa H, C -6alquil o C -4alquilaril; R17 representa H o Ci.6alquil; R18 y R19 cada uno representa independientemente halo, ciano, nitro, OR, SR16, COR16, NR 7COR16, CONR16R17, fenoxi opcionalmente substituido o C1-Salquil opcionalmente substituido por OR16; m y n cada uno representa independientemente 0 o un entero 1, 2 o 3; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. En compuestos de la fórmulas (la) y (Ib), A representa de manera adecuada alquil, tal como C -4alquil, por ejemplo etil. De manera adecuada, B representa enlace. De manera adecuada D representa enlace. De manera adecuada E representa heteroarii substituido o no substituido tal como heteroarii conteniendo nitrógeno, por ejemplo uracil, o E representa fenil substituido por un anillo heterocíclico substituido o no substituido fusionado, tal como eftalimido. Preferentemente n es 0 y m es 1 . Preferentemente R 8 representa un para-substituyente seleccionado de N02, Ci-6alq uil, C -6alcoxi, halo, SC1-6alquil, CN y COC1-6alqu¡l. Preferentemente, G1 y G2 son ambos CH o ambos N. Un subgrupo adicional de compuestos de acuerdo a la invención se representa por compuestos de la fórmula (Ic): (le) en donde A, B, D, E, R18 y m son como se define para las fórmulas (la) y (Ib) anteriores; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. En compuestos de la fórmula (le), A-B-D de manera adecuada representan -CH2-CH2-. De manera adecuada m representa 0 o 1 . Cuando m es 1 , R 8 de manera adecuada representa un para-substituyente seleccionado de N02, C1 -6alq uil, C -6alcoxi, halo, Sd_ 6alquil, CN , OCF3, o COC1 -6alquil.
Un subgrupo adicional de compuestos de acuerdo a la invención se representa por compuestos de la fórmula (Id): (Id) en donde R representa un grupo heteroaril o aril substituido substituido seleccionado de fenil, benzofuraril y pirimidinil; y representa un grupo aril substituido o heteroaril substituido o no substituido comprendiendo al menos un átomo de nitrógeno; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. En compuestos de la fórmula (Id), R 20 de manera adecuada representa fenil, benzofuraril no substituido o pirimidinil no substituido. Cuando R20 representa fenil substituido, de manera adecuada el anillo fenil será substituido por un substituyente único en la posición para. Los substituyentes adecuados incluyen C1 -6alquil, C2-6alquen¡l, halógeno, C1-6alcox¡, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCOC1 -6aiquil, -OCF3, -CF3, -C02C1 -6alquil, OCHCF2, -SCF3, -CONR5R6, -S02N(CH3)2, -S02CH3 o -SCH3, tal como ciano, COCH3, OCF3 y SCH3. Por el término "derivado fisiológicamente funcional" se entiende un derivado químico de un compuesto de la fórmula (!) teniendo la misma función fisiológica que el compuesto libre de la fórmula (I), por ejemplo, al ser convertible en el cuerpo, e incluye cualquier éster, amida y carbamatos farmacéuticos, aceptables, sales y solvatos de compuestos de la fórmula (I) que, en la administración al recipiente, son capaces de proporcionar (directa o indirectamente) compuestos de la fórmula (I) o residuo o metabolito activos de los mismos. Las sales adecuadas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales y sales fisiológicamente aceptables que pueden no ser fisiológicamente aceptables pero pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Si es apropiado, las sales de adición ácida pueden derivarse de ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1 -hidroxi-2-naftoatos, palmoatos, metanosulfonatos, formatos o trifluoroacetatos. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos. Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen centros quirales, la invención se extiende a mezclas de enantiómeros (incluyendo mezclas racémicas) y diastereoisómeros así como también a enantiómeros individuales. Generalmente, se prefiere utilizar un compuesto de la fórmula (I) en la forma de un enantiómero único purificado. Los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula (I) están disponibles a manera de síntesis quiralmente selectiva o a manera de separación quiral. Los compuestos de la fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos pueden prepararse por la metodología descrita de aquí en adelante, constituyendo un aspecto adicional de esta invención. Un primer proceso (A) de acuerdo a la invención para preparar un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa un enlace comprende reaccionar un compuesto de fórmula (II): en donde R1, R1 , R2, R3, R3 , A, B, D, E, Q, X y Y son como se definen previamente para la fórmula (I) y L representa un grupo de salida, con un reactivo adecuado para introducir el grupo R4, tal como un compuesto R4B(OH)2) de manera adecuada en la presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal noble, por ejemplo, paladio, y una base adecuada, tal como un carbonato de metal álcali, por ejemplo, carbonato de cesio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, tal como un solvente orgánico polar, por ejemplo, formamida de dimetilo. Los grupos de salida adecuados representados por L incluyen haluros, especialmente bromuro o yoduro. Por ejemplo, para la síntesis de un compuesto bifenilo (opcionalmente substituido) de acuerdo a la invención (es decir, Q y R4 son ambos fenil), un ácido borónico de fenilo puede reaccionarse con ácido [(4-bromofenil)(metilsulfonil)amino]acético en la presencia de un catalizador adecuado: Un segundo proceso (B) de acuerdo con la invención para preparar un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa O, S, SO, S02, o NR5, comprende reaccionar un compuesto de fórmula (I II): en donde Q, X, Y, R1, R ', R2, R3, A, B, D y E son como se definen previamente para la fórmula (I), y T representa OH, SH o NR6H, con un reactivo adecuado para introducir el grupo R4, tal como un compuesto R4-L, en donde L es un grupo de salida adecuado. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, tal como un solvente conteniendo un heteroátomo, por ejemplo, piridina en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un catalizador de paladio (preferido para T = NR5H) o un catalizador de cobre (preferido para T = OH o SH). Los grupos de salida adecuados representados por L incluyen haluros, especialmente bromuro o yoduro. Para compuestos en los cuales Z representa SO o S02, el compuesto de la fórmula (I) puede prepararse convenientemente por la preparación inicial del compuesto en el cual Z representa S, seguido por oxidación del sulfuro al sulfóxido o la sulfota. La etapa de oxidación puede llevarse a cabo utilizando métodos conocidos en la materia tal como oxidación con peróxido de hidrógeno en el caso de la sulfota, u oxidación con Oxone® (peroximonosulfato de potasio) en el caso del sulfóxido. Un tercer proceso (C) de acuerdo a la invención para preparar un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa OCR5R6, comprende reaccionar un compuesto de la fórmula (IV): en donde Q, X, Y, R1, R1 ', R2, R3, R5, R6, A, B, D y E son como se definen previamente para la fórmula (I), con un reactivo adecuado para introducir el grupo R -0 tal como un compuesto R -OH. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, tal como un solvente de alcohol, por ejemplo, etanol, bajo condiciones básicas, por ejemplo en la presencia de un hidróxido acuoso tal como hidróxido de sodio. Grupos de salida adecuados representados por L incluyen haluros, especialmente bromuro o yoduro. Un cuarto proceso (D) de acuerdo a la invención para preparar un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa CR5R50, comprende reaccionar un compuesto de la fórmula (V): en donde Q, X, Y, R\ R1 ', R2, R3, A, B, D y E son como se definen previamente para la fórmula (I), con un reactivo adecuado para introducir el grupo R CR5R6 tal como un compuesto R4CR5R6-L, en donde L es un grupo de salida adecuado. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, tal como un solvente de alcohol, por ejemplo, etanol, bajo condiciones básicas, por ejemplo en la presencia de un hidróxido acuoso tal como hidróxido de sodio. Grupos de salida adecuados representados por L incluyen haluros, especialmente bromuro o yoduro. Un quinto proceso (E) de acuerdo a la invención para preparar un compuesto de la fórmula (I) en donde 2 representa CH2, comprende reaccionar un compuesto de la fórmula (VI): (VI) en donde Q, X, Y, R1, R1 ', R2, R3, A, B, D y E son como se definen previamente para la fórmula (I), con un reactivo adecuado para introducir el grupo R4CH2, tal como un compuesto R CH2-L, en donde L es un grupo de salida adecuado, por ejemplo haluro, de manera adecuada en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador ácido Lewis tal como AICI3. Una reacción Friedel-Crafts puede de acuerdo con lo anterior ser apropiado. Un sexto proceso (F) de acuerdo a la invención para preparar un compuesto de la fórmula (I) comprende reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en donde Q, X, Y, R1, R1 ', R2, R3, R4, A, B y D son como se definen previamente para la fórmula (l), con un reactivo adecuado para introducir el grupo E tal como un compuesto H-E. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, tal como un solvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida, bajo condiciones básicas, por ejemplo en la presencia de una base tal como hidruro de potasio. Grupos de salida adecuados representados por L incluyen haluros, tal como bromuro o yoduro, y grupos metilsulfoniloxi. Un séptimo proceso (G) de acuerdo a la invención comprende llevar a cabo un proceso seleccionado de procesos (A) a (F) seguido por ¡nterconversión de uno o más grupos funcionales. Procesos de ¡nterconversión incluyen procesos tales como oxidación, reducción, substitución, desprotección etc. , estándar en la materia de química sintética. Compuestos de la fórmula (II), (I II), (IV), (V) y (VI) pueden prepararse por reacción de compuestos de la fórmula (VI II): ( IH) en donde Q, X, Y, R1 , R1 , R2, R3, A, B y D son como se definen previamente para la fórmula (I) y U es L en el caso del compuesto (I I), T en el caso del compuesto (I II), L(R5)( 6)CH2 en el caso del compuesto (IV), OH en el caso del compuesto (V) y H en el caso del compuesto (VI), y L2 representa un grupo de salida más lábil que L, con un compuesto de la fórmula E-H o una sal de la fórmula E-M+. Grupos de salida adecuados representados por L2 incluyen haluros, tal como bromuro o yoduro, y grupos metilsulfoniloxi. Alternativamente, un grupo de salida activado L2 del tipo Mitsunobu puede generarse al reaccionar un alcohol correspondiente con diisopropilazodicarboxilato y trifenilfosfina; ese grupo de salida puede entonces desplazarse por un anión E-M+ para generar el producto. Compuestos de la fórmula (VI I I) pueden a su vez prepararse por reacción de compuestos de la fórmula (IX): (IX) en donde Q, X, Y, R1 , R1 , R2 y R3 son como se definen previamente para la fórmula (I), U es como se define previamente para la fórmula (VII I) y L3 representa un grupo de salida, con un compuesto de la fórmula H-A-B-D-L2. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, tal como un solvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un hidruro de metal. Compuestos de la fórmula (IX) pueden a su vez prepararse por reacción de compuestos de la fórmula (X) con compuestos de la fórmula (XI) (X) (XI) en donde Q, X, Y, R1, R1 , R2 y R3 son como se definen previamente para la fórmula (I), U es como se define previamente para la fórmula (VI I I), L3 es como se define previamente para la fórmula (IX), y L4 representa un grupo de salida. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, tal como un solvente aprótico, por ejemplo, tetrahidrofuran en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un idruro de metal. Análogamente, compuestos de la fórmula (VII) pueden prepararse por reacción de compuestos de la fórmula (XII): (XII) en donde Q, X, Y, R1 , R1 ', R2, R3 y R4 son como se definen previamente para la fórmula (VI I), y L3 representa un grupo de salida, con un compuesto de la fórmula H-A-B-D-L. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, tal como un solvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un hidruro de metal. Compuestos de la fórmula (XI i ) pueden a su vez prepararse por reacción de compuestos de la fórmula (XII I) con compuestos de la fórmula (XIV): (XIII) (XIV) en donde Q, X, Y, R1 , R1 ', R2, R3 y R4 son como se definen previamente para la fórmula (I) L3 es como se define previamente para la fórmula (XI I), y L4 representa un grupo de salida. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, tal como un solvente aprótico, por ejemplo, tetrahidrofuran en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un hidruro de metal. Compuestos de la fórmula R4B(OH)2, R4-L, R4-OH, R4CR5R6-L, R4CH2-L, H-E, H-A-B-D-L2, (X), (XI), (XIII) y (XIV) se conocen o pueden prepararse de compuestos conocidos por métodos familiares para aquellos expertos en la materia. Dependiendo de la identidad del grupo X, grupo Y, grupo R2, L, L2, L3 y L4 puede ser preferible para uno o más de aquellos grupos a protegerse durante una o más etapas de la síntesis de un compuesto de la fórmula (I). Los grupos protectores adecuados se conocen por aquellos expertos en la materia. Grupos protectores pueden ser cualquier grupo protector adicional, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley and Sons Inc. 1999). Los compuestos enantioméricos de la invención pueden obtenerse (a) por la separación de los componentes de la mezcla racémica correspondiente, por ejemplo, por cromatografía quiral, métodos de resolución enzimática o preparación y separación adecuada de diastereoisómeros, (b) por síntesis directa de los materiales iniciales quirales, apropiados por los métodos descritos arriba, o (c) por métodos análogos a aquellos descritos arriba utilizando reactivos quirales. La conversión opcional de un compuesto de la fórmula (I) a una sal correspondiente puede efectuarse convenientemente por reacción con la base o ácido apropiados. La conversión opcional de un compuesto de la fórmula (I) en un solvato correspondiente u otro derivado fisiológicamente aceptable puede efectuarse por métodos conocidos por aquellos expertos en la materia. Compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles para el tratamiento de cualquier condición en la cual la inhibición de metaloproteínas matriz sería benéfica, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y desórdenes autoinmunes. Ejemplos de condiciones inflamatorias y desórdenes autoinmunes en los cuales los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente benéficos incluyen enfermedades del tracto respiratorio tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgeno), fibrosis cística, bronquitis (incluyendo bronquitis crónica), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de distensión respiratoria adulta (ARDS), inflamación pulmonar crónica, rinitis y desórdenes inflamatorios del tracto respiratorio superior (URID), lesión del pulmón inducida por ventilador, silicosis, sarcoidosis pulmonar, flbrosis pulmonar idiomática, displasia broncopulmonar, artritis, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis infecciosa, artritis psoriática, artritis traumática, artritis rubéola, síndrome de eiter, artritis por gota y falla de articulación prostética, gota, sinovitis aguda, espondilitis y condiciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de disco invertebrado herniado/roto/colapsado, bursitis, tendonitis, tenosinovítica, síndrome fibromiálgico y otras condiciones inflamatorias asociadas con cadena filamentosa y cadena musculoesquelética regional, desórdenes inflamatorios del tracto gastrointestinal, por ejemplo, colitis ulcerativa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, enfermedades del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable y gastritis, esclerosis múltiple, lupus sístémico eritematoso, escleroderma, exocrinopatía autoinmune, encefalomielitis autoinmune, diabetes, angiogénesis tumoral y metástasis, cáncer incluyendo carcinoma de mama, colón, recto, pulmón, riñon, ovario, estómago, útero, páncreas, hígado, oral, laríngeal y prostético, melanoma, leucina aguda y crónica, enfermedad periodontal, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, degeneración muscular, hernia inginal, degeneración retinal, retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación ocular, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, osteopretosis, injerto vs. reacción del huésped, rechazos de aloinjerto, sepsis, endotoxemia, síndrome de ataque tóxico, tuberculosis, neumonía cirptogénica e intersticial usual, meningitis bacteriana, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o padecimiento, caquexia secundaria para síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SI DA), malaria, lepra, leismaniasis, enfermedad de Lima, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, fibrosis renal, fibrosis del hígado, pancreatitis, hepatitis, endometriosis, dolor, por ejemplo, aquel asociado con inflamación y/o trauma, enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo, dermatitis, dermatosis, úlceras de la piel, psoriasis, eczema, vasculitis sistémica, demencia vascular, trombosis, ateroesclerosis, restenosis, lesión por repercusión, calificación de la placa, miocarditis, aneurisma, ataque, hipertensión pulmonar, remodelado ventricular izquierdo y falla cardiaca. Las enfermedades de interés principal incluyen COPD y enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio y enfermedades vasculares. Se apreciará por aquellos expertos en la materia que la referencia en la presente al tratamiento se extiende a profilaxis así como también al tratamiento de condiciones establecidas. Se proporciona de esta manera como un aspecto adicional de la invención un compuesto de la fórmula (I) o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo para utilizarse en medicina. De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones inflamatorias o desórdenes autoinmunes. En un aspecto adicional o alternativo se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal q ue padece de o es susceptible a un desorden autoinmune o una condición inflamatoria, tal método comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad efectiva de un com puesto de la fórmula (I) o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para adm inistración en cualquier manera conveniente, y la invención por lo tanto también incluye dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo junto, si es deseable, con uno o más dil uyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. Tam bién se proporciona un proceso para preparar tal formulación farmacéutica q ue comprende mezclar los ingredientes. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden, por ejemplo, form ularse para administración oral, inhalada, intranasal , tópica, bucal, parenteral o rectal, preferentemente para administración oral. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol , tragacanto, mucílago de almidón, celulosa, o pirrolidona de polivinilo; rellenos, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, glicol de polietileno o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de papa, sodio de croscarmelosa o glicolato de almidón de sodio; o agentes humectantes tal como sulfato lauril de sodio. Las tabletas pueden cubrirse de acuerdo a los métodos bien conocidos en la materia. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua y otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, celulosa de metilo, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, celulosa de hidroximetilo, celulosa de carboximetilo, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes de emulsión, por ejemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitan o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos, glicol de propileno o alcohol de etilo; o conservadores (por ejemplo, metil o propil p-hidrobenzoatos o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales reguladoras, saborizantes, colorantes y/o endulzantes (por ejemplo, manitol) como sea apropiado. Los compuestos de acuerdo a la invención para administración tópica pueden formularse como cremas, geles, pomadas o lociones o como un parche transdérmico. Tales composiciones pueden, por ejemplo, formularse con una base aceitosa o acuosa con la adición de agentes espesadores, gelificadores, emulsionantes, estabilizadores, dispersantes, de suspensión y/o colorantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base aceitosa o acuosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesadores o agentes colorantes. También pueden contener un conservador. Para administración bucal las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas en manera convencional. Los compuestos también pueden formularse como supositorios, por ejemplo, contener bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden formularse para administración parenterai por inyección de bolo o infusión continua y pueden presentarse en forma de dosis única, por ejemplo, como ampolletas, frascos, infusiones de volumen pequeño o jeringas pre-llenadas, o en contenedores de multidosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como soluciones, suspensiones, o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes formuladotes tales como anti-oxidantes, reguladores, agentes antimicrobianos y/o agentes de ajuste de tonicidad. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, antes de uso. La presentación sólida puede prepararse al llenar un polvo estéril asépticamente en contenedores estériles individuales o al llenar una solución estéril asépticamente en cada contenedor y liofilizar. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención también pueden utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes anti-inflamatorios (tales como corticoesteroides (por ejemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, acetonita de triamcinolona o budesonida), o NSAIDs (por ejemplo, cromoglicato de sodio, sodio de nedocromilo, inhibidores PDE-4, antagonistas de leucotrieno, antagonistas CCR-3, inhibidores ¡NOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrin beta-2 y agonistas de adenosina 2a)) o agentes adrenérgicos beta (tales como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos) o agentes antiinfectivos (por ejemplo, antibióticos, antivirales). Se apreciará que cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con otros agentes terapéuticos normalmente administrados por la vía intranasal o inhalada, que la composición farmacéutica resultante puede administrarse por la vía inhalada o intranasal. Los compuestos de la invención pueden administrarse convenientemente en cantidades de, por ejemplo, 0.01 a 100mg/kg peso corporal, preferentemente 0.1 a 25 mg/kg peso corporal, más preferentemente 0.3 a 5mg/kg peso corporal , . Los compuestos pueden darse más de una vez d iariamente para ser equivalente a la dosis diaria total. La dosis precisa dependerá, por supuesto, de la edad y condición del paciente y la vía particular de administración elegida y por último será a discreción del médico que atiende. No se esperan efectos toxicológicos cuando un compuesto de acuerdo a la presente invención se ad ministra en el rango de dosis mencionado arriba. Los compuestos de la invención pueden probarse para actividad in vitro de acuerdo con el siguiente ensayo: El substrato de péptido fluorescente utilizando en el ensayo MMP-12 es FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg-Lys (TAMRA), donde FAM representa carboxifluoresceina, y TAMRA representa tetrametilrodamina. La proteína de dominio catalítico MMP 1 2 (residuos 1 06-268) se expresa en E. coli en la forma de cuerpos de incl usión insolubles & almacenados en solución concentrada bajo condiciones de desnaturalización (8M hidrocloruro de g uaniduna). La enzima se redobla en forma activa in situ por dilución directa en reacciones de ensayo. Las reacciones de 51 u L se corren en placas de 384 cavidades cuadradas, neg ras, de marca NU NC, cada cavidad conteniendo 2 u M substrato, 20 nM enzima, y 0.001 -1 00 u M inhibidor, en 50 mM HEPES, pH 7.5, 1 50 mM NaCI , 1 0 mM CaCI2, 1 uM ZnAc, 0.6 mM CHAPS, y 2% DMSO. Las cavidades de control positivo no contienen inhibidor. Las cavidades de control negativo se efectúan ya sea al pre-distribuir el enfriamiento EDTA (ver abajo) o al omitir la enzima. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente por 120 min, después se enfrían por la adición de 15uL de 1 00mM EDTA. La formación del producto en cada cavidad se cuantifica al medir la fluorescencia con Dispositivos Moleculares Acquest. La longitud de onda de excitación se fija a 485 nM, y la longitud de onda de emisión es 530 nM. Los valores IC50 se obtienen al calcular primero el por ciento de inhibición (%l) en cada concentración del inhibidor (%I = 100*(1 -(I-C2)/(C1 -C2)), donde C1 es el promedio los controles positivos, y C2 es el promedio de los controles negativos), después de ajustar el %l vs. la concentración del inhibidor [I] datos para:% l=A+((B-A)/(1 +((C/[I]AD))), donde A es el valor inferior, B es el valor superior, C es el valor IC50, y D es el factor de pendiente. Cuando se prueba en este ensayo, los compuestos de los Ejemplos 1 a 12 tuvieron IC50s por debajo de 100 micromolares. La invención puede ilustrarse por referencia a los siguientes ejemplos, que no deben construirse como una limitación a los mismos: Detalles Experimentales Generales Datos LC/MS se obtienen bajo las siguientes condiciones: • Columna: 3.3cm x 4.6mm ID, 3um ABZ+PLUS • Velocidad de flujo: 3 ml/min • Volumen de inyección: 5 µ? • Temp: RT · Rango de detección UV: 215 a 330 nm Solventes: A: 0.1 % ácido fórmico + 1 0 m acetato de amonio molar. B: 95% Acetonitrilo + 0.05% ácido fórm ico Gradiente: Tiempo A% B% 0.00 100 0 0.70 1 00 0 4.20 0 1 00 5.30 0 1 00 5.50 100 0 1 H NMR espectro se obtienen a 400 MHz en un espectrofotómetro Bruker-Spectrospin Ultrashield 400. Ejemplo 1 : ácido 5-Bifenil-4-il-2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etiI]-3-hidroxipentanóico Eftalamida de potasio (8.8 mg , 60 µ?t???) se agrega en una porción a una solución agitada de , 1 -dimetiIetil 5-(4-bifenilil)-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}ox¡)-2-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}pentanoato (28.4 mg, 50 µ????) en dimetilformamlda (0.5 m l_) bajo nitrógeno a tem peratura am biente. La solución resultante se calienta a 80°C por 1 h 45 min después se enfría a temperatura ambiente, los volátiles se evaporan y el residuo tomado en d iclorometano (0.5 mL) . Ácido Trifloroacético (0.5 ml_) se agrega en una porción y la solución resultante se agita por 1 h a temperatura ambiente, los volátiles se evaporan y el residuo se purifica HPLC auto-preparativa dirigida por masa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6.0 mg, 27%). LC/MS: 3.43 min; z/e 444, caled (M+1 ) 444. 1 H NMR (400 MHz: CDCI3): 7.85 (2H), 7.70 (2H), 7.55 (1 H), 7.50 (1 H), 7.45 (2H), 7.30 (1 H), 7.25 (4H), 3.85 (3H), 2.95 (1 H), 2.75 (1 H), 2.60 (1 H), 2.20 (1 H), 2.05 (1 H), 1 .90 (2H). Ejemplo 2: ácido 5-Bifenil-4-M-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidin-1 (2H)-il)etil]pentanó¡co Preparado por una secuencia de reacción análoga al ejemplo 1 . LC/MS: 2.96 min; z/e 423, caled (M+1 ) 423. Ejemplo 3: ácido 5-Bifenil-4-¡I-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)etil]pentanóico Preparado por una secuencia de reacción análoga al ejemplo 1 . LC/MS: 2.98 min; z/e 423, caled (M+1 ) 423.
Ejemplo 4: ácido 5-(4,-Acetilbifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-¡l)etil]pentanó¡co Una solución de ácido 3-hidroxi-5-(4-yodofenil)-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1 (2H)-pirimidinil)etil]pentanóico (10 mg, 21 µ????) en dimetilformamida (0.5 mL) se agrega en una porción a una mezcla de ácido p-acetilbenzeneborónico (4.0 mg, 25 pmol) y fibrecat FC1001 (2.71 % Pd; 8.3 mg, 2.0 µ????) en un frasco de reacción de microondas Smith. Solución de carbonato de sodio acuoso (1 .0 M; 53 µ[_, 53 µ????) se agrega y el frasco se tapa. La mezcla de reacción cruda se calienta a 150°C por 15 min utilizando un reactor de microondas Sintetizador Smith. Al enfriar el frasco se abre y los contenidos se filtran a través de un tubo filtrador Whatman de 5 µ ?, enjuagando la tarta de filtro con metanol (2x1 mL). El filtrado se evapora y el residuo resultante se purifica utilizando HPLC de fase inversa auto-preparativa dirigida por masa para dar el compuesto del título (6.0 mg, 61 %) como un sólido blanco. LC/ S: 2.82 min; z/e 465, caled (M + 1 ) 465. H NM (400 MHz: DMSO-d6): 8.00 (2H), 7.80 (2H), 7.60 (4H), 7.30 (2H), 6.65 (1 H), 3.70 (3H), 3.10 (3H), 2.80 (1 H), 2.60 (2H), 2.30 (1 H), 1 .85 (2H), 1 .60 (1 H).
Ejemplo 5: ácido 3-Hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-¡l)eíil]-5-(4-pirimidin-5-ilfen¡l)pentanóico Preparado por una secuencia de reacción análoga al ejemplo 4. LC/MS: 2.27 min; z/e 425, caled (M+1 ) 425. Ejemplo 6: ácido 3-Hidroxi-2-[2-(3-metii-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimldin-1 (2H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-iljpentanóico Preparado por una secuencia de reacción análoga al ejemplo 4. LC/MS: 3.28 min; z/e 506, caled (M+1 ) 506. Ejemplo 7: ácido 5-[4-(1 -Benzofuran-2-il)fenil]-2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico Una solución de ácido 2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dih¡dro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4-yodofenil) pentanóico (25 mg, 50 pmol) en dimetilformamida (1 .0 mL) se agrega en una porción a una mezcla de ácido benzofuran-2-ilborónico (1 mg, 70 µ????) y fibrecat FC 001 (2.71 % Pd; 20 mg, 5.0 mol) en un frasco de reacción de microondas Smith. Carbonato de cesio (41 .0 mg, 125 µ????) se agrega y el frasco se tapa. La mezcla de reacción cruda se calienta a 150°C por 15 min utilizando un reactor de microondas sintetizador Smith. Al enfriar el frasco se abre y los contenidos se dividen entre metanol/diclorometano (10:90; 10 mL) y solución de ácido hidroclórico acuoso (2.0 M; 10 mL). La fase orgánica se separa y filtra a través de un tubo filtrador Whatman de 5 µ?, enjuagando la tarta de filtro con metanol (2x1 mL). El filtrado se evapora y el residuo resultante se purifica utilizando HPLC de fase inversa auto-preparativa dirigida por masa para dar el compuesto del título (3.0 mg, 12%) como un sólido amarillo pálido. LC/MS: 3.69 min; z/e 484, caled (M+1 ) 484. H NMR (400 MHz: DMSO-d6): 7.80 (6H), 7.65 (2H), 7.30 (5H), 3.65 (1 H), 3.60 (2H), 2.75 (1 H), 2.55 (1 H), 2.40 (1 H mayor), 2.25 (1 H menor), 1 .85 (2H), 1 .65 (2H). Ejemplo 8: ácido 2-[2-(1 ,3-Doxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanóico F Preparado por una secuencia de reacción análoga al ejemplo 7. LC/MS: 3.72 min; z/e 528, caled (M+ 1 ) 528. Ejemplo 9: ácido 2-[2-( ,3-Dioxo-1 ,3-dih idro-2H-¡soindol-2-iI)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(metiltio)bifenil-4-¡l]pentanó¡co Preparado por una secuencia de reacción análoga al ejemplo 7. LC/MS: 3.61 min; z/e 490, caled (M+ 1 ) 490. Ejemplo 10 : ácido 5-(4'-C¡anob¡fenil-4-il)-2-[2-(1 ,3-d ioxo-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico Preparado por una secuencia de reacción análoga ejemplo 7. LC/MS: 3.34 min; z/e 469, caled (M+ 1 ) 469.
Ejemplo 1 1 : ácido 5-(4'-Acetilbifenil-4-il)-2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-iI)etil]-3-hidroxipentanóico Preparado por una secuencia de reacción análoga al ejemplo 7. LC/MS: 3.28 min; z/e 486, caled (M+1 ) 486. Ejemplo 12: ácido 2-[2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-iI)etil]-3- idroxi-5-(4-pirimidin-5-ilfenil) pentanóico Preparado por una secuencia de reacción análoga al ejemplo 7. LC/MS: 2.70 min; z/e 446, caled (M+1 ) 446. Intermediario 1 : 4-Bromometil-bifenil Tetrabromuro de carbono (8.99 g, 27.1 mmol) y trifenil fosfina (7.1 1 g, 27.1 mmol) se agregan a una solución agitada de bifenil-4-il metanol (5.00 g, 27.1 mmol) en diclorometano (1 00 mL) a temperatura ambiente. Agitación se continúa a temperatura ambiente por 1 .5 horas después el solvente se remueve por evaporación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (1 :20 éter de dietilo:ciclohexano) para dar el compuesto del título (6.37g, 95%) como un sólido blanco. H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.6 (4 H), 7.45 (4 H), 7.35 (1 H), 4.55 (2 H). Intermediario 2: tert-butil éster de ácido 5-Bifenil-4-il-3-oxo-pentanóico Una solución de t-butil acetoaceato (1 .84 mL, 1 1 .1 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) se agrega a una suspensión agitada de hidruro de sodio (488 mg, 12.2 mmol) en tetrahidrofuran (1 0 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de agitar por 10 minutos n-butil litio (1.6 M en hexanos; 7.3 mL, 1 1 .6 mmol) se agrega gota a gota durante 2 minutos después la agitación se continúa 10 minutos más. Una solución de 4-bromometil-bifenil (Intermediario 1 , 3.00g, 12.2 mmol) en tetrahidrofuran (6 mL) se agrega gota a gota durante 10 minutos y la solución resultante se agita a 0°C por 1 .5 horas. 6 M ácido hidroclórico (15 mL) se agrega; después la mezcla de reacción cruda se extrae con éter de dietilo (3x50 mL). Las fases orgánicas se combinan, enjuagan con salmuera (50 mL), se secan (MgS04) después, el solvente se evapora bajo presión red ucida. El residuo se purifica por cromatog rafía de columna en gel de sílice (1 :20 éter de dietilo:ciclohexano) para dar el compuesto del título (1 .37 g , 38%) como un sólido amarillo. LC/MS: 3.78 min ; z/e 342, caled ( +NH4) 342. H N MR (400 MHz: CDCI3): 7.55 (2 H), 7.50 (2 H), 7.43 (2 H), 7.32 (1 H), 7.25 (2 H), 3.34 (2 H), 2.95 (4 H), 1 .45 (9 H). I ntermediario 3: tert-Butil 5-bifenil-4-il-2-(2-{[tert-butil (dimetil)silil]oxi}etil)-3-oxopentanoato Una solución de tert-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-oxo-pentanóico (13.7 g, 42.4 mmol) en dimetilformamida ( 1 0 mL) se agrega gota a gota d urante 20 min a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% suspensión de aceite mineral; 1 .78 g , 44.4 mmol) en dimetilformam ida (1 0 m L) a 0°C bajo nitrógeno. Después de agitar por 20 min (2-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano (10. Og, 46.4 mmol) se agrega gota a gota durante 20 min a 0°C después la reacción se calienta a 70°C por 2.5 h. AI enfriar a temperatura ambiente la reacción se enfría por adición cuidadosa de agua (5 m L) después los volátiles se evaporan . El resid uo se divide entre solución de cloruro de amonio acuosa, saturada (200 mL) y diclorometano (200 mL) y las fases se separan. La fase acuosa se enjuaga con diclorometano (3x200 mL) después las fases orgánicas se combinan, enjuagan con salmuera (200 mL), secan (sulfato de sod io) y el solvente se evapora. El residuo se cromatografía en gel de sílice ( 1 0% éter de dietilo:ciclohexano) para dar el compuesto del título (12.1 g , 59%) como aceite sin color que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 4.70 min; z/e 483, caled (M+ 1 ) 483. 1 H NMR (400 MHz: CDCI3): 7.55 (2H), 7.50 (2H), 7.40 (2H), 7.35 ( 1 H), 7.25 (2H), 3.60 (2H), 2.95 (3H), 2.20 (1 H menor) 2.0 (1 H mayor), 1 .55 (1 H), 1 .45 (1 1 H), 0.85 (9H), 0.5 (6H). I ntermediario 4: tert-Butil 5-bifenil-4-il-2-(2-{[tert-butil(dimetil)sil¡I]oxi)etil)-3-hidroxipentanoato Borohidruro de sodio (1 .05 g , 27.7 mmol) se agrega en porciones a una solución agitada de tert-butil 5-bifem'l-4-il-2-(2-{[tert-butil(d lmetil)siIil]oxi}etil)-3-oxopentanoato (12.1 g , 25.2 mmol) en metanol (80 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Al term inar la adición se continúa la agitación por 1 .5 h después la reacción se enfría con solución de cloruro de amonio acuosa, saturada (80 mL). La mezcla resultante se extrae con éter de dietilo (3x200 m L) después las capas orgánicas se combinan, enjuagan con salmuera (1 00 mL) , secan (sulfato de magnesio) y el solvente se evapora. El residuo se cromatografía en gel de sílice (1 0% a 50% éter de dietilo:cicIohexano) para dar el compuesto del título (8.47 g, 69%) como un aceite sin color que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 4.49 min; z/e 485, caled (M+1 ) 485. 1H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.60 (2H), 7.50 (2H), 7.45 (2H), 3.90 (1 H menor), 3.80 (1 H menor), 3.70 (1 H mayor), 3.65 (1 H mayor), 3.25 (1 H menor), 3.00 (1 H mayor), 2.90 (1 H), 2.75 (1 H), 2.60 (1 H mayor), 2.55 (1 H menor), 1 .90 (1 H), 1 .85 (2H), 1 .45 (1 0 H), 0.90 (9H), 0.5 (6H). Intermediario 5: 4- etoxibenzil 2,2,2-tricloroetanimidoato 4-Metoxibenzil 2,2,2-tricloroetanimidoato se prepara utilizando el procedimiento de Smith, Amos B. Mi; Qiu, Yuping; Kaufman, Michael; Arimoto, Hirokazu; Jones, David R.; Kobayashi, Kaoru; Beauchamp, Thomas J . "Preparation of intermediates for the synthesis of discodermolides and their polyhidroxi dienil lactone derivatives for pharmaceutical use" - WO 0004865. Intermediario 6: 1 , 1 -Dimetiletil 5-(4-bifenilil)-2-(2-{[(1 , 1 -dimetiIetiI)dimetil)silil]oxi}etil)-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)pentanoato Eterato de trifluoruro de boro (8.0 µ?_, 65 µ?t???) se agrega a una solución agitada de tert-butil 5-bifenil-4-il-2-(2-{[tert-butil (dimetil)silil]oxi}etil)-3-hidroxipentanoato (7.88 g, 16.3 mmol) y 4-metoxibenzil 2,2,2-tricloroetanimidoato (6.88 g, 24.5 mmol) en tetrahidrofuran (40 ml_) a 0°C bajo nitrógeno. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente a la cual se continúa la agitación por 2 h. Una porción adicional de eterato de trifluoruro de boro (8.0 µ?_, 65 µ?t???) se agrega después y se continúa la agitación a temperatura ambiente por 2 h más. Dos adiciones más de eterato de trifluoruro de sodio (8.0 µ?_, 65 pmol) seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 h se llevan a cabo antes de evaporación del solvente. El residuo se cromatografía en gel de sílice (5% a 10% éter de dietilo:ciclohexano) para dar el compuesto del título (3.39 g, 34%) como un aceite amarillo pálido que fue una mezcla de diastereoméros. LC/ S: 4.81 min; z/e 605, caled (M+ 1 ) 605. H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.55 (2H), 7.45 (4H), 7.35-6.80 (7H), 4.50 (2H), 3.80 (3H), 3.60 (3H), 2.95 (1 H), 2.80 (1 H), 2.65 (1 H), 1.85 (4H), 1 .45 (9H), 0.85 (9H), 0.5 (6H).
Intermediario 7: 1 ,1-Dimetiletil 5-(4-bifenilil)-2-(2-hidroxietil)-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)pentanoato Una solución de tetra-n-butilamonio fluoruro (1.0 M en THF; 6.2 mL, 6.2 mmol) se agrega gota a gota durante 15 min a una solución agitada de ,1-dimetiletil 5-(4-bifenilil)-2-(2-{[(1 ,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-3-({[4- (metiloxi)fenil]metil}oxi)pentanoato (3.39 g, 5.61 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) a 0°C bajo nitrógeno. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente a la cual se continúa la agitación por 2 h. los volátiles se evaporan y el residuo se divide entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). Las fases se separan y la capa acuosa se enjuaga con acetato de etilo (3x100 mL). Las capas orgánicas se combinan, enjuagan con salmuera (100 mL), se secan (sulfato de magnesio) y el solvente se evapora. El residuo se cromatografía en gel de sílice (50% a 75% éter de dietilo:ciclohexano) para dar el compuesto del título (1.6 g, 58%) como un aceite amarillo que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 3.98 min; z/e 491, caled ( +1) 491. 1H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.55 (2H), 7.45 (4H), 7.30 (5H), 6.90 (2H), 4.50 (2H), 3.80 (3H), 3.65 (2H), 2.80 (2H), 2.65 (1H mayor), 2.05 (1H menor), 1.85 (3H), 1.60-1.35 (11 H). Intermediario 8: 1 ,1-D¡met¡letil 5-(4-bifenilil)-3-({[4- (metiloxi)fenil]metil}oxi)-2-{2-[(metilsulfonil)oxi]et¡l} pentanoato Cloruro de Metanosulfonil (64 µ?_, 0.83 mmol) se agrega en una porción a una solución agitada de 1 ,1-dimetlletil 5-(4-bifenilil)-2-(2-hidroxietiI)-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)pentanoato (368 mg, 0.751 mmol) y trietilamina (15.4 mg, 209 µ?_, 1.52 mmol) en diclorometano (2 ml_) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h la mezcla cruda se divide entre solución de ácido cítrica acuosa, saturada (20 ml_) y diclorometano (20 mL). Las fases se separan y la capa orgánica se evapora para dar el compuesto del título (409 mg, 79%) como un aceite amarillo que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 4.08 min; z/e 586, caled (M+1) 586. 1H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.50 (6H), 7.25 (4H), 7.15 (1H), 6.90 (2H), 4.50 (2H), 4.25 (2H), 3.80 (3H), 3.75 (1H), 2.95 (3H), 2.90-2.50 (3H), 2.05 (2H), 1.95-1.65 (2H), 1.55-1.35 (9H). Intermediario 9: tert-butil éster de ácido 5-(4-Yodo-fenil)-3-oxo- pentanóico t-butilacetoacetato (1 .5 mL, 9.2 mmol) se agrega gota a gota durante 2 minutos a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% suspensión de aceite mineral; 400 mg, 10.0 mmol) en tetrahidrofuran a 0°C bajo nitrógeno. Después de agitar por 10 minutos n-butil litio en hexano (1 .6 M; 6.0 mL, 9.6 mmol) se agrega después la agitación se continúa por diez minutos más. La solución resultante se trata gota a gota con una solución de 4-yodobenzil bromuro (2.97 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofuran (4 mL) y después se calienta a temperatura ambiente. La reacción se agita por 40 minutos a temperatura ambiente y después se enfría con 6 M HCI (5 mL). La mezcla resultante se extrae con éter de dietilo (3x50 mL). Las fases orgánicas se combinan, enjuagan con salmuera (50 mL) y secan (MgS04) después el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica a través de cromatografía flash en gel de sílice (1 :20 a 1 : 10 acetato de etilo/ciclohexano) para dar el compuesto del título (1 .88 g , 54%) como un aceite amarillo. LC/MS: 3.66 min; z/e 375, caled (M+1 ) 375. 1 H N R (400 MHz; CDCI3): 7.6 (2 H), 6.93 (2 H), 3.33 (2 H), 2.85 (4 H), 1 .45 (9 H). Intermediario 10: 1 , -Dimetiletil 2-(2-{[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-5-(4-yodofenil)-3-oxopentanoato Una solución de tert-butil éster de ácido 5-(4-yodo-fenil)-3-oxo-pentanóico (10.0 g, 26.7 mmol) en dimetilformamida (25 mL) se agrega gota a gota durante 20 min a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% suspensión de aceite mineral; 1.12 g, 28.0 mmol) en dimetilformamida (25 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de agitar por 20 min (2-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano (7.03 g, 6.31 mL, 29.4 mmol) se agrega gota a gota durante 20 min a 0°C después la reacción se calienta a 70°C por 3.5 h. Al enfriar a temperatura ambiente la reacción se enfría por adición cuidadosa de agua (2 mL) después los volátiles se evaporan. El residuo se divide entre solución de cloruro de amonio acuosa, saturada (150 mL) y diclorometano (150 mL) y las fases se separan. La fase acuosa se enjuaga con diclorometano (3x150 mL) después las fases orgánicas se combinan, enjuagan con salmuera (150 mL), secan (sulfato de sodio) y el solvente se evapora. El residuo se cromatografía en gel de sílice (25% éter de dietilo iclohexano) para dar el compuesto del título (10.0 g, 70%) como aceite sin color que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 4.55 min; z/e 533, caled (M+1) 533. 1H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.55 (2H), 6.90 (2H), 3.55 (3H), 2.85 (4H), 2.15 (2H menor), 1.95 (2H mayor), 1.40 (9H), 0.85 (9H), 0.5 (6H). Intermediario 11: 1,1-Dimetiletil 2-(2-{[(1,1- dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-3-hidroxi-5-(4-yodofenil)pentanoato Borohidruro de sodio (0.59 g, 15.6 mmol) se agrega en porciones a una solución agitada de 1 , 1 -dimetiletil 2-(2-{[(1 , 1 -d¡metiletil)(dimetil)s¡liI]oxi}etil)-5-(4-yodofenil)-3-oxopentanoato (7.55 g , 14.2 mmol) en metanol (100 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Al terminar la adición se continúa la agitación por 1 .5 h después la reacción se enfría con solución de cloruro de amonio acuosa, saturada (100 mL). La mezcla resultante se extrae con éter de dietilo (3x200 mL) después las capas orgánicas se combinan, enjuagan con salmuera (100 mL), secan (sulfato de sodio) y el solvente se evapora. El residuo se cromatografía en gel de sílice (25% a 50% éter de dietilo: ciclohexano) para dar el compuesto del título (5.14 g, 68%) como un aceite sin color que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 4.72 min; z/e 535, caled (M+1 ) 535. H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.55 (2H), 6.95 (2H), 3.85-3.55 (3H), 3.30 (1 H menor), 3.00 (1 H mayor), 2.80 (1 H), 2.65 (1 H), 2.55 (1 H mayor), 2.50 (1 H menor), 1.95-1 .65 (4H), 1 .45 (9H), 0.90 (9H), 0.5 (6H). Intermediario 12: 1 , 1 -Dimetiletil 2-(2-{[(1 , 1 -dlmetiletil)(dimetil)s¡lil]oxi}et¡l)-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(met¡lox¡)feni!]metil}oxi)pentanoato Eterato de trifluoruro de boro (5.0 µ?_, 39 µ????) se agrega a una solución agitada de 1 , 1 -dimetiletil 2-(2-{[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil) siliI]oxi}etil)-3-hidrox¡-5-(4-yodofenil)pentanoato (5.14 g, 9.63 mmol) y 4-metoxibenzil 2,2,2-tricloroetanimidoato (4.05 g, 14.4 mmol) en tetrahidrofuran (40 ml_) a 0°C bajo nitrógeno. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente a la cual se continúa la agitación por 2 h. Una porción adicional de eterato de trifluoruro de sodio (5.0 µ?_, 39 µ????) se agrega después y se continúa la agitación a temperatura ambiente por 2 h más. Dos adiciones más de eterato de trifluoruro de sodio (5.0 µ1_, 39 pmol) seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 h se llevan a cabo antes de evaporación del solvente. El residuo se cromatografía en gel de sílice (0% a 1 0% éter de dietilo:ciclohexano) para dar el compuesto del título (4.14 g, 66%) como un aceite amarillo que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 4.78 min; z/e 655, caled (M+1 ) 655. 1 H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.55 (2H), 7.25 (2H), 6.90 (2H), 6.80 (2H), 4.55 (1 H), 4.35 (1 H), 3.80 (3H), 3.65 (1 H), 3.55 (1 H), 2.95 (1 H mayor), 2.80 (1 H menor), 2.70 (1 H), 2.55 (1 H), 1 .95-1 .60 (4H), 1 .45 (9H), 0.85 (9H), 0.5 (6H). Intermediario 13: 1 , 1 -Dimetiletil 2-(2-hidroxietiI)-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)pentanoato Una solución de tetra-n-butilamonio fluoruro (1 .0 M en THF; 7.0 mL, 7.0 mmol) se agrega gota a gota durante 15 min a una solución agitada de 1 , 1 -dimetiletil 2-(2-{[(1 ,1 -dimetiletil)(dimetil)siliI]oxi}etil)-5-(4-yodofenil)-3-({[4- (metiloxi)fenil]metil}oxi)pentanoato (4.14 g, 6.33 mmol) en tetrahidrofuran (25 mL) a 0°C bajo nitrógeno. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente a la cual se continúa la agitación por 2 h. Los volátiles se evaporan y el residuo se divide entre acetato de etilo (100 mL) y agua (1 00 mL). Las fases se separan y la capa acuosa se enjuaga con acetato de etilo (3x100 mL). Las capas orgánicas se combinan, enjuagan con salmuera (100 mL), secan (sulfato de magnesio) y el solvente se evapora. El residuo se cromatografía en gel de sílice (25% a 50% acetato de etilo.'ciclohexano) para dar el compuesto del título (2.87 g, 84%) como un aceite amarillo que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 3.86 min; z/e 541 , caled (M + 1 ) 541 . H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.55-7.25 (4H), 6.90-6.75 (4H), 4.55-4.35 (2H), 3.80 (3H), 3.65 (3H), 2.90-2.45 (3H), 1 .90-1 .60 (4H), 1 .35 (9H).
Intermediario 14: 1 , 1 -Dimetiletil 5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}ox¡)-2-{2-[(met¡lsulfonil)oxi]et¡l}pentanoato Cloruro de metanosulfonil (315 µ?, 5.91 mmol) se agrega en una porción a una solución agitada de 1 , 1 -dimetiletil 2-(2-hidroxietil)-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)feniI]metil}ox¡)pentanoato (2.00 g, 3.70 mmol) y trietilamina (1 .03 mL, 7.39 mmol) en diclorometano (1 0 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h la mezcla cruda se divide entre solución de ácido cítrico acuosa, saturada (40 mL) y diclorometano (40 mL). Las fases se separan y la capa orgánica se evapora para dar el compuesto del título (2.3 g, 100%) como un aceite amarillo que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 4.00 min; z/e 636, caled (M+18) 636. 1 H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.60-7.20 (4H), 6.90-6.75 (4H), 4.60-4.20 (5H), 3.80 (3H), 2.95 (3H), 2.90-2.45 (3H), 2.10-1 .70 (4H), 1 .40 (9H). Intermediario 15: 1 , 1 -Dimetiletil 2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindoi-2-il)et¡l]-5-(4-yodofenil)-3-({[4- (metiloxi)fenil]metil}oxi)pentanoato Eftalamida de potasio (0.33 g , 2.2 mmol) se agrega en una porción a una solución agitada de 1 , 1 -dimetiletil 5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-2-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}pentanoato (1 .15 g, 1 .86 mmol) en dimetilformamida (6 ml_) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante se calienta a 80°C por 1 h 45 min después se enfría a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporan y el residuo se divide entre diclorometano (50 mL) y agua (50 mL). Las capas se separan y la fase orgánica se evapora hasta secarse. El residuo se cromatografía en gel de sílice (50% acetato de etilo:ciclohexano) para dar el compuesto del título (0.26 g, 21 %) como un aceite amarillo que fue una mezcla de diastereoisoméros. LC/MS: 4.29 min; z/e 687, caled (M+18) 687. 1 H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.85 (2H), 7.70 (2H), 7.55-7.20 (4H), 6.90-6.75 (4H), 4.55-4.30 (2H), 3.80 (3H), 3.75 (1 H), 3.65 (2H), 2.80-2.45 (3H), 2.1 0-1 .50 (4H), 1 .40 (9H). Intermediario 16: 1 , 1 -Dimetiletil 5-(4-yodofenil)-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dih¡dro-1 (2H)-pirimidinil)etil]-3-({[4- (metiloxi)feniI]metil}oxi)pentanoato 3-Metil-2,4 (1 H,3H)-pirimidinadiona (0.28 g, 2.2 mmol) se agrega en una porción a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% suspensión en aceite mineral; 80 mg, 2.0 mmol) en dimetilformamida (3 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agita por 5 min después una solución de 1 ,1 -dimetiletil 5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenil]met¡l}oxi)-2-{2-[(metilsuIfonií)oxi]etil}pentanoato (1.15 g, 1 .86 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se agrega en una porción. La solución resultante se calienta a 80°C por 1 h 45 min después se enfría a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporan y el residuo se divide entre diclorometano (50 mL) y agua (50 mL). Las capas se separan y la fase orgánica se evapora hasta secarse. El residuo se cromatografía en gel de sílice (10% metanoLdiclorometano) para dar el compuesto del título (0.33 g, 27%) como un aceite amarillo que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 3.87 min; z/e 649, caled (M+1 ) 649. H NMR (400 MHz:CDCI3): 7.55 (2H), 7.25 (2H), 7.10 (1 H), 6.90-6.75 (4H), 5.70 (1 H), 4.40 (2H), 3.85-3.60 (6H), 3.75-2.45 (3H), 2.00-1 .70 (4H), 1 .40 (9H). Intermediario 17: ácido 2-[2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2- ¡l)etil]-3-hidroxi-5-(4-yodofenil)pentanóico Ácido trifluoroacético (5 mL) se agrega en una porción a una solución agitada de 1 , 1 -dimetiletil 2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-¡l)etiI]-5-(4-yodofenii)-3-({[4- (metiloxi)fenil]metil}oxi)pentanoato (261 mg, 0.390 mmol) en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución resultante se agita por 45 min después los volátiles se evaporan para dar el compuesto del título (1 92 mg, 1 00%) como un sólido amarillo que fue una mezcla de diastereoméros. LC/MS: 3.32 min; z/e 493, caled ( +1 ) 493. 1 H N R (400 MHz:CDCI3): 7.85 (4H), 7.55 (2H), 6.95 (2H), 4.90 (1 H), 3.80-3.50 (3H), 2.70-2.20 (3H), 1.85 (2H), 1 .55 (2H). Intermediario 18: ácido 3-Hidroxi-5-(4-yodofenil)-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1 (2H)-pirimidiniI)etil]pentanóico Preparado por una reacción análoga al intermediario 17. LC/MS: 2.85 min; z/e 473, caled (M+1 ) 473.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I): (0 en donde: A representa enlace, C -6alquil o CH=CH-Ci-4alqu¡l; B representa enlace, O, S, SO, S02, CO, CR7R8, C02R14, CONR1 R15, N(COR14)(COR15), N(S02R14) (COR15) o NR1 R15; D representa enlace, o C -6alquil; E representa aril substituido o heteroaril substituido o no substituido; Q representa un anillo aril o heteroaril opcionalmente substituido de 5-o 6-miembros; X representa O, S, SO, S02, CO, CNR5, CNOR5, CNNR5R6, NR1 o CR7R8; Y representa CR5OR11, CR5SR11, ÑOR5, CR5NR6R11, SO, S02, CO, CNR5, CNOR5 o CS; R y R1' cada uno representa independientemente H, C1-6alquil o C^ 4alquilaril; R2 representa C02R12, CH2OR12 o CONR12R13, CONR12OR13, NR12COR13, SR12, PO(OH)2, PONHR12 o SONHR12; R3 representa H, Ci_6alquil o C1-4alquilaril; R4 representa heteroaril o aril opcionalmente substituido; Z representa un enlace, CH2, O, S, SO, S02, NR5, OCR5R6, CR9R10O o
  2. Z, R4 y Q juntos forman un grupo tricíclico fusionado opcionalmente substituido; R5 y R6 cada uno representa independientemente H, C -6alquil o 4alquilaril; R7 y R8 cada uno representa independientemente H, halo, C1-6alquil o C1-4alquilaril; R9 y R10 cada uno representa independientemente H, Ci-6alquil opcionalmente substituido por halo, ciano, OR11 o NR6R11, C-,. 4alquilaril opcionalmente substituido por halo, ciano, OR11 o NR6R11, OR11 o, junto con el N al cual se unen, R9 y R10 forman un grupo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; R11 representa H, C1-6alquil, C - alquilaril o COR5; R12 y R13 cada uno representa independientemente H, C1-3alquil, C1-3 alquilaril o Ci-3alquilheteroaril o, junto con la funcionalidad a la cual se unen, R 2 y R13 forman un grupo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o más átomos adicionales seleccionados de C, O, N y S; R 4 y R15 cada uno representa independientemente H, C1-6alquil, 4alquilaril o C -4alquilheteroaril o junto con la funcionalidad a la cual se unen R14 y R15 forman un grupo heterocíclico fusionado o heterocíclico que puede contener uno o más átomos adicionales seleccionados de C, O, N y S; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 de las fórmulas (la) y (Ib):
  3. (Ib) en donde: T está ausente o representa O, S, NR16 o CR 6R17; —representa enlaces opcionales; G1 y G2 cada uno representa independientemente CH o N; A representa enlace, Ci-6alquil o CH=CH-C -4alquil; B representa enlace, O, S, SO, S02, CO, CR7R8, C02R14, CONR 4R15, N(COR14)(COR15), N(S02R )(COR15), NR14R15; D representa enlace, o C -6alquil; E representa aril substituido o heteroaril substituido o no substituido; R16 representa H, C -6alquil o C -4alquilaril; R17 representa H o C -6alquil; R18 y R19 cada uno representa independientemente halo, ciano, nitro, OR, SR16, COR16, NR17COR1B, CONR16R17, fenoxi opcionalmente substituido o C^alquil opcionalmente substituido por OR16; m y n cada uno representa independientemente 0 o un entero 1, 2 o 3; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (le) (le) A representa enlace, C1 -6alqu¡l o CH=CH-C1 -4alquil; B representa enlace, O, S, SO, S02, CO, CR7R8, C02R14, CONR14R15, N(COR14)(COR15), N(S02R14)(COR15), NR R15; D representa enlace, o C1 -6alquil; E representa aril substituido o heteroaril substituido o no substituido; R18 y R19 cada uno representa independientemente halo, ciano, nitro,
  4. OR, SR16, COR16, NR17COR16, CONR16R17, fenoxi opcionalmente substituido o C^alquil opcionalmente substituido por OR16; m y n cada uno representa independientemente 0 o un entero 1 , 2 o 3; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (Id):
  5. (Id) en donde R20 representa un grupo heteroaril o aril substituido o no substituido seleccionado de fenil, benzofuraril y pirimidinil; y -o representa un grupo aril substituido o heteroaril substituido o no substituido comprendiendo al menos un átomo de nitrógeno; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2 seleccionado de: ácido 5-Bifenil-4-il-2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-N)etil]-3-hidroxipentanóico; ácido 5-Bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-met¡l-2,6-dioxo-3,6-dih¡dropirimidin-1 -(2H)-il)et¡l]pentanóico; ácido 5-Bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)etil]pentanóico; ácido 5-(4'-Acetilbifenil-4-il)-3-h¡droxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)etil]pentanóico; ácido 3-Hidrox¡-2-[2-(3-met¡I-2,4-dioxo-3,4-dihidropirim¡d¡n-1 (2H)-il)etil]-5-(4-pirlmid¡n-5-ilfen¡I)pentanó¡co; ácido 3-Hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)etil]-5-[4'-(tr¡fluorometoxi)bifenil-4-il]pentanóico; ácido 5-[4-(1 -Benzofuran-2-il)fenil]-2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico; ácido 2-[2-(1 ,3-Doxo- ,3-dih¡dro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(trifluorometoxl)bifenil-4-il]pentanóico; ácido 2-[2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(metiltio)bifenil-4-iI]pentanóico; ácido 5-(4'-Cianobifenil-4-¡l)-2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico; ácido 5-(4'-Acet¡lb¡fenil-4-il)-2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico; y ácido 2-[2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4-pirimidin-5-ilfenil)pentanóico.
  6. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usarse en medicina.
  7. 7. Un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que padece de o es susceptible a un desorden autoinmune o una condición inflamatoria, tal método comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones inflamatorias o desórdenes autoinmunes.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos.
  10. 10. Un proceso para la preparación de compuetos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , tal proceso comprende: (A) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa un enlace, reaccionando un compuesto de fórmula (II): en donde R1 , R1 ', R2, R3, R3', A, B, D, E, Q, X y Y son como se definen previamente para la fórmula (I) y L representa un grupo de salida, con un reactivo adecuado para introducir el grupo R4, (B) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa O, S, SO, S02, o NR5, reaccionando un compuesto de fórmula (II I): en donde Q, X, Y, R , R1 ', R2, R3, A, B, D y E son como se definen previamente para la fórmula (I), y T representa OH, SH o NR6H, con un reactivo adecuado para introducir el grupo R4, seguido en el caso donde T es SH por oxidación opcional del sulfuro al sulfóxido o sulfota (C) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa OCR4R5, reaccionando un compuesto de la fórmula (IV): (iv) en donde Q, X, Y, R1, R ', R2, R3, R5, R6, A, B, D y E son como se definen previamente para la fórmula (I), con un reactivo adecuado para introducir el grupo R4-0; (D) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa CR5R60, reaccionando un compuesto de la fórmula (V): HO-Q-X^Y^A^D^E R1 RV R3 R2 (V) en donde Q, X, Y, R1, R1 ', R2, R3, A, B, D y E son como se definen previamente para la fórmula (I), con un reactivo adecuado para introducir el grupo R CR5R6; (E) la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Z representa CH2, reaccionando un compuesto de la fórmula (I) comprende reaccionar un compuesto de la fórmula (VI): R1 1' R3 R* (VI) en donde Q, X, Y, R1, R1 ', R2, R3, A, B, D y E son como se definen previamente para la fórmula (I), con un reactivo adecuado para introducir el grupo R4CH2, (F) la preparación de un compuesto de la fórmula (I), reaccionando un compuesto de la fórmula (VII) R1_2_ Q_X y ? R' R1' R3 R2 (Vil) en donde Q, X, Y, R1 , R1 ', R2, R3, R4, A, B y D son como se definen previamente para la fórmula (I), con un reactivo adecuado para introducir el grupo E; o (G) llevar a cabo un proceso seleccionado de los procesos (A) a (F) seguido por interconversion de uno o más grupos funcionales. RESUMEN Se describen compuestos de la fórmula (I): en donde: A representa enlace, Ci_6alquil o CH=CH-C1 -4alquil; B representa enlace, O, S, SO, S02, CO, CR7R8, C02R14, CONR 4R15, N(COR14)(COR15), N(S02R14) (COR15) o NR14R15; D representa enlace, o C1 -6alquil; E representa aril substituido o heteroaril substituido o no substituido; Q representa un anillo aril o heteroaril opcionalmente substituido de 5-o 6-miembros; X representa O, S, SO, S02, CO, CNR5, CNOR5, CNNR5R6; NR1 1 o CR7R8; Y representa CR5OR11 , CR5SR1 1 , ÑOR5, CR5NR6R1 1 , SO, S02, CO, CNR5, CNOR5 o CS; R1 y R cada uno representa independientemente H, C1 -6alquil o C1 -4alquilaril; R2 representa C02R12, CH2OR12 o CONR12R13, CONR12OR13, NR12COR13, SR12, PO(OH)2, PONHR12 o SONHR12; R3 representa H, C1 -6alquil o C -4alqu¡laril; R4 representa heteroaril o aril opcionalmente substituido; Z representa un enlace, CH2, O, S, SO, S02, NR5, OCR5R6, CR9R10O o Z, R4 y Q juntos forman un grupo tricíclico fusionado opcionalmente substituido; R5 y R6 cada uno representa independientemente H, C1 -6alquil o C1 -4alquilaril; R7 y R8 cada uno representa independientemente H, halo, Ci-6alquil o Ci-4alquilaril; R9 y R 0 cada uno representa independientemente H, C1 -6alquil opcionalmente substituido por halo, ciano, OR11 o NR6R1 1 , Ci_ 4alquilaril opcionalmente substituido por halo, ciano, OR11 o NR6R1 1 , OR11 o, junto con el N al cual se unen, R8 y R10 forman un grupo heterocíclico; R1 representa H, Ci-Salquil, C1 -4alquilaril o COR5; R12 y R 3 cada uno representa independientemente H , C1 -3alquil, d-3 alquilaril o Ci-3alquilheteroaril o, junto con la funcionalidad a la cual se unen, R12 y R13 forman un grupo heterocíclico; R 4 y R15 cada uno representa independientemente H, C1-6alquil, C1-4alquilaril o C-,. 4alquilheteroaril o junto con la funcionalidad a la cual se unen R14 y R15 forman un grupo heterocíclico fusionado o heterocíclico; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, procesos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y su uso como inhibidores de enzimas de metaloproteinasa matriz ( MPs).
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