JPH04300866A - フッ素化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉの化合物：

【化７】 （上式中、Ｚは１，２，３または４個の環窒素原子を有
するヘテロアリールであり、Ｒ１　およびＲ２　は各々
互いに独立に、水素または低級アルキルであり；または
Ｒ１　とＲ２　が一緒になってＣ３　−Ｃ４　アルキレ
ンであるかまたは非置換のもしくは置換されているベン
ゾ基を形成し；Ｒは水素、低級アルキル、アリールまた
はヘテロアリールであり；そしてＸはシアノ、カルバモ
イル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アル
コキシまたはアリールオキシであり、そしてＺが５員環
を有するヘテロアリールである時Ｘは更にハロゲンでも
ある）およびその塩；それらの化合物の調製方法；それ
らの化合物を含んで成る医薬組成物；ヒトもしくは動物
の体の療法処置のためのまたは医薬組成物の調製のため
の、それらの化合物の用途に関する。

【０００２】不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は、ラセ
ミ体の形またはＲ−もしくはＳ−鏡像体の形であること
ができる。本発明はそれらの形の全て、更には例えば、
２以上の不斉中心が分子中に存在する場合にはジアステ
レオマーおよびその混合物、並びに分子が二重結合を有
する場合には幾何異性体、例えばシス−およびトランス
−異性体にも関する。

【０００３】本出願の範囲内で、上記および下記に使用
する一般的用語は、好ましくは次のような意味を有する
。「低級」という用語は、７以下、好ましくは４以下、
そして更に好ましくは１または２個の炭素原子を有する
基を表す。

【０００４】１，２，３または４個の環窒素原子を有す
るヘテロアリール基Ｚは、芳香族性の複素環式（窒素環
式）基であり、好ましくは５または６員環、特に５員環
を形成する。しかしながら、ほかのサイズの環であって
もよく、または１もしくは複数の縮合ベンゾ環を有する
５もしくは６員環であってもよい。ヘテロアリールＺは
、環窒素原子を経由でまたは環炭素原子経由で結合し；
５員環は好ましくは環窒素原子経由で結合し、一方６員
環は好ましくは環炭素原子経由で結合する。

【０００５】５員環のヘテロアリールＺは、好ましくは
イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである
が、例えばピロリル、ピラゾリル、インドリル、イソイ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリルまた
はベンゾトリアゾリルであることもでき、縮合ベンゾ環
を有する基はヘテロ環経由で結合している。６員環のヘ
テロアリールＺは、好ましくはピリジル、ピリミジニル
またはピラジニルであるが、例えばピリダジニル、トリ
アジニル、キノリニルまたはイソキノリニルであること
もでき、縮合ベンゾ環を有する基はヘテロ環経由で結合
している。

【０００６】５員環を有しそして環窒素原子経由で結合
しているヘテロアリールＺは、例えば、１−イミダゾリ
ル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，３
，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリ
ル）、１−テトラゾリルまたは２−テトラゾリルであり
、更には例えば１−（１，２，５−トリアゾリル）、１
−ピロリル、１−ピラゾリル、１−インドリル、１−ベ
ンズイミダゾリルまたは１−ベンゾトリアゾリルである
。

【０００７】６員環を有しそして環炭素原子経由で結合
しているヘテロアリールＺは、例えば、３−ピリジル、
４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルま
たは２−ピラジニルであり、更には例えば３−もしくは
４−ピリダジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、
２−（１，３，５−トリアジニル）、３−キノリニルま
たは４−イソキノリニルである。

【０００８】５員環を有しそして環炭素原子経由で結合
しているヘテロアリールＺは、例えば、３−ピロリル、
４（５）−イミダゾリル、３−もしくは４−ピラゾリル
、３−（１，２，４−トリアゾリル）、４−（１，２，
３−トリアゾリル）または５−テトラゾリル、更には例
えば２−ピロリルまたは３−インドリルである。ヘテロ
アリール基Ｚは、好ましくは非置換であるが、例えば低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい。

【０００９】アリールは、例えばフェニルまたはナフチ
ル、例えば１−もしくは２−ナフチルである。フェニル
およびナフチル基は、非置換であるか、または特にフェ
ニルについて下記に指摘されるように置換されていても
よい。アリールは、好ましくは非置換のフェニルである
か、あるいはヒドロカルビル、例えば低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン（２つ
の隣接炭素原子に結合する）、シクロアルキル、フェニ
ル−低級アルキルまたはフェニル；置換されたヒドロカ
ルビル、例えば、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニ
ル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモ
イルおよび／またはシアノにより置換された低級アルキ
ル；ヒドロキシ；エーテル化されたヒドロキシ、例えば
低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低
級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルケニルオキシ
、ハロ−低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ
または低級アルキレンジオキシ（２つの隣接炭素原子に
結合する）；エステル化されたヒドロキシ、例えば低級
アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキ
シまたはフェニルカルボニルオキシ（＝ベンゾイルオキ
シ）；メルカプト；エーテル化されたメルカプトまたは
酸化エーテル化されたメルカプト、例えば低級アルキル
チオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低
級アルキルスルフィニル〔−Ｓ（＝Ｏ）−低級アルキル
〕、フェニル−低級アルキルスルフィニル、フェニルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル〔−Ｓ（Ｏ２　）
−低級アルキル〕、フェニル−低級アルキルスルホニル
またはフェニルスルホニル；ハロゲン；ニトロ；アミノ
；モノヒドロカルビルアミノ、例えば低級アルキルアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキルア
ミノまたはフェニルアミノ；ジヒドロカルビルアミノ、
例えばジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ
−フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−
低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、または−
Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ″−（ここでＲ″は水素、
低級アルキルまたはアシルである）により中断されてい
る低級アルキレンアミノ；アシルアミノ、例えば低級ア
ルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイルアミノ
またはフェニルカルボニルアミノ（＝ベンゾイルアミノ
）；アシル、例えば低級アルカノイル、フェニル−低級
アルカノイルまたはフェニル−カルボニル；カルボキシ
；エステル化されたカルボキシ、例えば低級アルコキシ
カルボニル；アミド化されたカルボキシ、例えばカルバ
モイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−
低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカ
ルバモイル、または−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ″−
（ここでＲ″は水素、低級アルキルまたは低級アルカノ
イルである）により中断されているＮ，Ｎ−低級アルキ
レンカルバモイル、Ｎ−シクロアルキルカルバモイル、
Ｎ−（低級アルキル置換シクロアルキル）カルバモイル
、Ｎ−シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ
−（低級アルキル置換シクロアルキル）−低級アルキル
カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−フェ
ニル−低級アルキルカルバモイルまたはＮ−フェニルカ
ルバモイル；シアノ；スルホ（ＳＯ３　Ｈ）；エステル
化されたスルホ、例えば低級アルコキシスルホニル；お
よびアミド化されたスルホ、例えばスルファモイル（Ｓ
Ｏ２　ＮＨ２　）、Ｎ−低級アルキルスルファモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイルまたはＮ−フ
ェニルスルファモイル、から成る群から選択された１も
しくは複数、特に１〜４個、更に特別には１もしくは２
個の置換基により置換されているフェニルであり；ここ
で置換基中に存在する各フェニル基は非置換であるかま
たは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲンおよび／またはトリフルオロメチルにより置換され
ている。

【００１０】アリール基Ｒは、特に、非置換であるかま
たはシアノ、カルバモイル、ハロゲン、低級アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシもし
くはフェニルオキシにより、特に４位において、単置換
されているフェニルであり、特に４−シアノフェニルで
ある。一般のアリールは、特に、非置換であるかまたは
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
および／またはトリフルオロメチルにより置換されてい
るフェニルであり、最も好ましくは非置換のフェニルで
ある。置換フェニルは、好ましくは単置換または二置換
されており、特に単置換されている。

【００１１】ヘテロアリール基Ｒは、好ましくは、１個
または２個、特に１個のベンゾ環が縮合しており、そし
て好ましくはベンゾ環の環炭素原子経由で結合している
５または６員のヘテロ芳香環である。しかしながら、縮
合ベンゾ環を持たない５または６員のヘテロ芳香環であ
ることもでき、そしてヘテロ芳香環の環窒素原子経由で
結合することもできる。ヘテロアリール基Ｒは非置換で
あるか、またはヘテロ芳香環（環炭素原子および／また
は環窒素原子のところで）および存在し得る任意のベン
ゾ環の両方において、例えば低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノおよび／またはト
リフルオロメチルにより置換されていてもよい。

【００１２】ヘテロアリール基Ｒは、特にインドリル、
イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ〔ｂ〕フラニル、ベン
ゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチ
アゾリルであり、それらの基は全て非置換であるかまた
は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、シアノおよびトリフルオロメチルから成る群から選
択された１〜３個の同一もしくは異なる置換基により置
換されている。Ｒは特に、非置換であるかまたは低級ア
ルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択され
た１〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換され
ている、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾ〔ｂ〕フラニ
ルである。

【００１３】低級アルキルは、例えば、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル
、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであり、好ましくは
エチル、特にはメチルである。ハロゲンにより置換され
た低級アルキルは、好ましくはトリフルオロメチルであ
る。シクロアルキルは、好ましくはＣ３　−Ｃ８　−、
特にＣ３　−もしくはＣ５　−Ｃ６　−シクロアルキル
であり、これはそれぞれ３〜８個、３，５または６個の
環炭素原子を含むことを意味する。ハロゲンは、特に塩
素および臭素であるが、フッ素またはヨウ素であっても
よい。

【００１４】カルバモイルは−ＣＯＮＨ２　基である。 Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイルは、例
えば、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカル
バモイル；−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ″−（ここで
Ｒ″は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであ
る）により中断されているＮ，Ｎ−低級アルキレンカル
バモイル；Ｎ−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（低
級アルキル置換シクロアルキル）カルバモイル、Ｎ−シ
クロアルキル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−（低級
アルキル置換シクロアルキル）−低級アルキルカルバモ
イル、Ｎ−アリール−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−
アリールカルバモイルまたはＮ−ヒドロキシカルバモイ
ルである。

【００１５】アシルは、好ましくは低級アルカノイル、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、ピバロイルまたはバレロイルである。ベンゼン環の
２つの隣接炭素原子に結合した低級アルキレンは、好ま
しくはＣ３　−Ｃ４　アルキレン、例えば１，３−プロ
ピレンまたは１，４−ブチレンである。

【００１６】式Ｉの化合物のＲ１　とＲ２　が一緒にな
ってＣ３　−Ｃ４　アルキレンを表す場合には、それら
の基は、ベンゼン環と共に、インダン−または１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン構造を形成する。２つ
の隣接炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシは、
好ましくはＣ１　−Ｃ２　アルキレンジオキシ、例えば
メチレン−または１，２−エチレン−ジオキシである。

【００１７】低級アルキレンアミノは、例えば、Ｃ４　
−Ｃ７　−、特にＣ４　−Ｃ５　−アルキレンアミノ、
例えばピペリジノである。−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−Ｎ
Ｒ″−により中断されている低級アルキレンアミノは、
例えば、環炭素原子が対応するヘテロ基により置き換え
られているＣ４　−Ｃ７　−、特にＣ４　−Ｃ５　−ア
ルキレンアミノであり、特にモルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペラジノまたは４−低級アルキル−もしくは４−
低級アルカノイル−ピペラジノである。Ｎ，Ｎ−低級ア
ルキレンカルバモイルは低級アルキレンアミノ−カルボ
ニルに相当する；中断されたＮ，Ｎ−低級アルキレンカ
ルバモイルは同様に定義される。

【００１８】本発明の化合物の塩は、特に医薬上許容さ
れる非毒性の塩である。例えば、塩基性基を有する式Ｉ
の化合物は、適当な無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくは
リン酸、または適当な有機カルボン酸もしくはスルホン
酸、例えば酢酸、フマル酸もしくはメタンスルホン酸、
またはアミノ酸、例えばアルギニンもしくはリジンと共
に酸付加塩を形成することができる。酸性基、例えばカ
ルボキシ基を有する式Ｉの化合物は、例えば金属塩また
はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属およびアルカリ
土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムもしくはカルシウム塩、更にはアンモニアまたは適当
な有機アミンとのアンモニウム塩、例えば低級アルキル
アミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級ア
ルキルアミン、例えば２−ヒロドキシエチルアミン、ビ
ス（２−ヒロドキシエチル）アミンもしくはトリス（２
−ヒロドキシエチル）アミン、カルボン酸の塩基性脂肪
族エステル、例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルア
ミノエチルエステル、低級アルキレンアミン、例えば１
−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジ
シクロヘキシルアミン、またはベンジルアミン、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジベンジルア
ミンもしくはベンジル−β−フェネチルアミンと共にア
ンモニウム塩を形成する。酸性基と塩基性基を有する式
Ｉの化合物は、内部塩の形、即ち両性イオンの形である
こともできる。

【００１９】単離または精製目的では、医薬上不適当な
塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用するこ
とも可能である。医薬上許容される非毒性の塩のみが療
法的に使用され、従ってそれらが好ましい。

【００２０】本発明の式Ｉの化合物は、有効な、特に薬
理学的に有用な性質を有する。特に、それらはヒトを含
む哺乳動物においてアロマターゼ酵素を選択的に阻害す
る。結果として、アンドロゲンからエストロゲンへの代
謝変換が阻害される。従って式Ｉの化合物は、例えば、
特に閉経後の婦人において、エストロゲン依存性乳癌を
含むエストロゲン依存性疾患の治療に適当である。それ
らはステロイドの芳香化を阻害するので、例えば女性化
乳房、即ち男性における乳房の過剰な発育の治療におい
ても有用である。

【００２１】それらの効果は、好ましくは哺乳動物、例
えばモルモット、マウス、ラット、ネコ、イヌまたはサ
ルを使って、試験管内試験または生体内試験により証明
することができる。使用される用量は、例えば、約０．
００１　〜１０　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１　
〜１　ｍｇ／ｋｇ　の範囲であろう。アロマターゼ活性
の試験管内阻害は、例えば、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅ
ｍ．　２４９，　５３６４　（１９７４）　に記載の方
法を適用することにより、証明することができる。例え
ば、ヒト胎盤ミクロソームにおける４−１４Ｃ−アンド
ロステンジオンから４−１４Ｃ−エストロンへの変換の
阻害に関する酵素速度論研究から試験管内で、アロマタ
ーゼ阻害のＩＣ５０値を得ることもできる。本発明の化
合物のＩＣ５０値は、少なくとも約１０−９　Ｍである
。

【００２２】生体内アロマターゼ阻害は、例えば、最初
に雌ウマの血清ゴナトトロピンを注入し、次いで２日後
ヒトのコリオゴナトトロピンを注入し、そして翌日本発
明の化合物でおよび１時間後にアンドロステンジオンで
ｐ．ｏ．処置した雌ラットの卵巣エストロゲン含量の抑
制により、証明することができる。生体内でアロマター
ゼ阻害を測定する更に可能な方法は次のものである：性
的に未熟な雌ラットにアンドロステンジオン（３０ｍｇ
／ｋｇ　皮下）を単独でまたは本発明の化合物（経口ま
たは皮下）と一緒に４日間投与する。４回目の投与後、
ラットを犠牲にし、子宮を単離し、重さを量る。アンド
ロステンジオンだけの投与により引き起こされる子宮の
肥大が本発明の化合物の同時投与により抑制または減少
される程度により、アロマターゼ阻害を測定する。生体
内試験における本発明の化合物の最小有効量は約０．０
０１　〜１　ｍｇ／ｋｇ　である。

【００２３】特にエストロゲン依存性腫瘍における、抗
腫瘍活性は、例えば、雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ラットのＤＭＢＡ−誘発乳ガンにおいて〔Ｐｒｏｃ．　
Ｓｏｃ．　Ｅｘｐ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．　１６０，
　２９６−３０１　（１９７９）参照〕、生体内で証明
することができる。本発明の化合物の使用は、約１　ｍ
ｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．以上の一日量で腫瘍の後退を引き起
こし、更に新しい腫瘍の発生を抑制する。更に、式Ｉの
化合物はコレステロール側鎖開裂に対する阻害活性を持
たず、内分泌器官研究により証明されるように、副腎の
肥大を誘発しない。極めて選択的なアロマターゼ酵素阻
害剤としての薬理学的性質のため、式Ｉの化合物は、例
えば、エストロゲン依存性疾患、例えば女性の乳癌、子
宮内膜症、早産もしくは子宮内膜腫、または男性の女性
化乳房の治療において適当である。

【００２４】本発明は、好ましくは、Ｚがイミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル
、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、
ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
キノルニルまたはイソキノリニルであって、それらの基
は全てヘテロ環経由で結合しており、そしてそれらの基
は全て非置換であるかまたは低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチ
ルにより置換されており；Ｒ１　およびＲ２　が各々互
いに独立に、水素または低級アルキルであり；またはＲ
１　とＲ２　が一緒になってＣ３　−Ｃ４　アルキレン
であるかまたは非置換のもしくはアリールについて下記
に指摘されるように置換されているベンゾ基を形成し；
Ｒが水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルであり；そしてＸがシアノ、カルバモイル、Ｎ−低級
アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル；−Ｏ
−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ″−（ここでＲ″は水素、低
級アルキルまたは低級アルカノイルである）により中断
されているＮ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル；Ｎ−
シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（低級アルキル置換
シクロアルキル）カルバモイル、Ｎ−シクロアルキル−
低級アルキルカルバモイル、Ｎ−（低級アルキル置換シ
クロアルキル）−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリ
ール−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバ
モイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリール−低級アルコキシまたはアリー
ルオキシであり、そしてＺがイミダゾリル、チアゾリル
、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、
イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリ
ルまたはベンゾチアゾリルである時Ｘは更にハロゲンで
もあり；ここでアリールはフェニルまたはナフチルであ
り、それらの基は非置換であるかまたは低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン（２
つの隣接炭素原子に結合する）、Ｃ３　−Ｃ８　シクロ
アルキル、フェニル−低級アルキル、フェニル；ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルおよび／またはシア
ノにより置換されている低級アルキル；ヒドロキシ；低
級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；フェニル−低級
アルコキシ；フェニルオキシ；低級アルケニルオキシ；
ハロ−低級アルケニルオキシ；低級アルキニルオキシ；
低級アルキレンジオキシ（２つの隣接炭素原子に結合す
る）；低級アルカノイルオキシ；フェニル−低級アルカ
ノイルオキシ；フェニルカルボニルオキシ；メルカプト
；低級アルキルチオ；フェニル−低級アルキルチオ；フ
ェニルチオ；低級アルキルスルフィニル；フェニル−低
級アルキルスルフィニル；フェニルスルフィニル；低級
アルキルスルホニル；フェニル−低級アルキルスルホニ
ル；フェニルスルホニル；ハロゲン；ニトロ；アミノ；
低級アルキルアミノ；Ｃ３　−Ｃ８　シクロアルキルア
ミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；フェニルアミノ
；ジ−低級アルキルアミノ；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フ
ェニルアミノ；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級
アルキルアミノ；低級アルキレンアミノ；−Ｏ−，−Ｓ
−もしくは−ＮＲ″−（ここでＲ″は水素、低級アルキ
ルまたは低級アルカノイルである）により中断されてい
る低級アルキレンアミノ；低級アルカノイルアミノ；フ
ェニル−低級アルカノイルアミノ；フェニルカルボニル
アミノ；低級アルカノイル；フェニル−低級アルカノイ
ル；フェニル−カルボニル；カルボキシ；低級アルコキ
シカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバ
モイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，
Ｎ−低級アルキレンカルバモイル；−Ｏ−，−Ｓ−もし
くは−ＮＲ″−（ここでＲ″は水素、低級アルキルまた
は低級アルカノイルである）により中断されているＮ，
Ｎ−低級アルキレンカルバモイル；Ｎ−シクロアルキル
カルバモイル；Ｎ−（低級アルキル置換シクロアルキル
）カルバモイル；Ｎ−シクロアルキル−低級アルキルカ
ルバモイル；Ｎ−（低級アルキル置換シクロアルキル）
−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イル；Ｎ−フェニル−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−
フェニルカルバモイル；シアノ；スルホ；低級アルコキ
シスルホニル；スルファモイル；Ｎ−低級アルキルスル
ファモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイル
；およびＮ−フェニルスルファモイル、から成る群から
選択された１〜４個の置換基により置換されており；こ
こでフェニルおよびナフチルの置換基中に存在するフェ
ニル基は、非置換であるかまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび／またはトリフ
ルオロメチルにより置換されており；ここでヘテロアリ
ールはインドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ〔
ｂ〕フラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾオキサゾ
リルまたはベンゾチアゾリルであって、それらの基は非
置換であるかまたは低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチル
から成る群から選択された１〜３個の同一もしくは異な
る置換基により置換されている式Ｉの化合物；およびそ
の塩に関する。

【００２５】本発明は、特に好ましくは、Ｚがイミダゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミ
ジニルまたはピラジニルであり；Ｒ１　およびＲ２　が
各々互いに独立に、水素または低級アルキルであり；ま
たはＲ１　とＲ２　が一緒になってＣ３　−Ｃ４　アル
キレンであるかまたはベンゾ基を形成し；Ｒが水素、低
級アルキル、非置換であるかまたはシアノ、カルバモイ
ル、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ
、フェニルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルホニル、ニトロ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アル
カノイルアミノ、低級アルカノイル、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、スルホ、低級アルコキシスルホ
ニルもしくはスルファモイルにより置換されているフェ
ニル；またはベンゾトリアゾリルもしくはベンゾ〔ｂ〕
フラニルであり、後者の２つの基は非置換であるかまた
は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
ンおよびシアノから成る群から選択された１〜３個の同
一もしくは異なる置換基により置換されており；そして
Ｘがシアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、フェニル−低級アルコキシまたはフェニルオキシで
あり、Ｚがイミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリ
ルである時Ｘは更にハロゲンでもある、式Ｉの化合物；
およびその塩に関する。

【００２６】特に好ましいのは、Ｚが１−イミダゾリル
、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，３，
４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリル
）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニ
ルまたは２−ピラジニルであり；Ｒ１およびＲ２　が各
々互いに独立に、水素または低級アルキルであり；また
はＲ１　とＲ２　が一緒になって１，４−ブチレンであ
るかまたはベンゾ基を形成し；Ｒが低級アルキル；非置
換であるかまたはシアノ、カルバモイル、ハロゲン、低
級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシもしくはフェニルオキシにより置換されている
フェニル；またはベンゾトリアゾリルもしくはベンゾ〔
ｂ〕フラニルであり、後者の２つの基は非置換であるか
または低級アルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群
から選択された１〜３個の同一もしくは異なる置換基に
より置換されており；そしてＸがシアノまたはカルバモ
イルであり、Ｚが１−イミダゾリル、１−（１，２，４
−トリアゾリル）、１−（１，３，４−トリアゾリル）
、１−（１，２，３−トリアゾリル）、１−テトラゾリ
ルまたは２−テトラゾリルである時Ｘは更にハロゲンで
もある、式Ｉの化合物；およびその塩である。

【００２７】最も好ましいのは、Ｚが１−イミダゾリル
、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，２，
３−トリアゾリル）、１−テトラゾリルまたは２−テト
ラゾリルであり；Ｒ１　およびＲ２　が水素であり；Ｒ
が非置換であるかまたはシアノもしくはハロゲンにより
置換されているフェニル、あるいはベンゾトリアゾリル
またはベンゾ〔ｂ〕フラニルであり、後者の２つの基は
非置換であるかまたは低級アルキル、ハロゲンおよびシ
アノから成る群から選択された１〜３個の同一もしくは
異なる置換基により置換されており；そしてＸがシアノ
またはハロゲンである、式Ｉの化合物；および医薬上許
容されるその塩である。

【００２８】式Ｉの化合物のグループのサブグループと
して特に下記ものが挙げられる： （ａ）　Ｚがイミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラ
ゾリルである式Ｉの化合物； （ｂ）　Ｚが１−イミダゾリル、１−（１，２，４−ト
リアゾリル）、１−（１，３，４−トリアゾリル）、１
−（１，２，３−トリアゾリル）、１−テトラゾリルま
たは２−テトラゾリルである式Ｉの化合物；（ｃ）　Ｚ
が１−（１，２，４−トリアゾリル）である式Ｉの化合
物；（ｄ）　Ｒが４−シアノフェニル、４−ブロモフェ
ニル、１−メチルベンゾトリアゾール−６−イル、２，
３−ジメチル−７−ブロモベンゾ〔ｂ〕フラン−４−イ
ルまたは２，３−ジメチル−７−シアノベンゾ〔ｂ〕フ
ラン−４−イルである式Ｉの化合物；（ｅ）Ｒが４−シ
アノフェニルまたは４−ブロモフェニルである式Ｉの化
合物；（ｆ）　Ｒ１　およびＲ２　が水素である式Ｉの
化合物；（ｇ）　Ｘがシアノ、臭素または塩素である式
Ｉの化合物；および（ｈ）　Ｘがシアノである式Ｉの化
合物。

【００２９】本発明は、特に実施例に記載の特定化合物
および医薬上許容されるその塩に関する。

【００３０】式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法によ
り、例えば（ａ）　式ＩＩの化合物：

【化８】 （上式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ１　，Ｒ２　およびＸは式Ｉにつ
いて定義した通りである）をフッ素化剤と反応させ、ま
たは（ｂ）　Ｚが環炭素原子経由で結合している式Ｉの
化合物の調製のためには、式ＩＩＩの化合物：

【化９】 （上式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ１　，Ｒ２　およびＸは式Ｉにつ
いて定義した通りである）をフッ素化剤と反応させ、ま
たは（ｃ）　式ＩＩＩａの化合物：

【化１０】 （上式中、Ｈａｌ　は塩素、臭素またはヨウ素であり、
そしてＺ，Ｒ，Ｒ１　，Ｒ２　およびＸは式Ｉについて
定義した通りである）をフッ素化剤と反応させ、または
（ｄ）　式ＩＶの化合物：

【化１１】 （上式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉについて
定義した通りであり、そしてＸ′は基Ｘに変換すること
ができる基である）において、基Ｘ′を基Ｘに変換し、
そして／または生じた式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物
に変換し、そして／または生じた塩を遊離化合物もしく
は別の塩に変換し、そして／または生じた式Ｉの遊離化
合物を塩に変換し、そして／または生じた式Ｉの異性化
合物の混合物を個々の異性体に分離することにより、調
製することができる。

【００３１】下記の方法の記載において、他に特記しな
い限り、Ｚ，Ｒ，Ｒ１　，Ｒ２　およびＸは式Ｉについ
て定義した通りである。

【００３２】方法　（ａ）：方法（ａ）　は、例えば、
強塩基、例えばアルカリ金属ジイソプロピルアミド、例
えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウムジイソプロ
ピルアミド、ヘキサメチルジシラザン塩基、例えばヘキ
サメチルジシラザンカリウム、ナトリウムもしくはリチ
ウム、またはアルカリ金属塩基、例えばｓｅｃ−，　ｔ
ｅｒｔ−　もしくはｎ−ブチルリチウムとの反応により
、式ＩＩの化合物を対応するカルバニオンに変換し、そ
してカルバニオンを求電子性フッ素化剤と反応させるこ
とにより行われる。

【００３３】求電子性フッ素化剤として、例えば次のも
のを挙げることができる〔例えばＬ．Ｇｅｒｍａｎおよ
びＳ．Ｚｅｍｓｋｏｖ　編，　Ｎｅｗ　Ｆｌｕｏｒｉｎ
ａｔｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，　Ｂｅｒｌｉｎ
等　１９８９　も参照のこと〕：１．Ｆ−ハロゲン結合
を有するフッ素化剤、例えばＦ２　〔例えば　Ｃｈｅｍ
．　Ｒｅｖ．　８６，　９９７　（１９８６）参照〕お
よび過塩素酸フッ化物〔ＦＣｌＯ３，例えばＪ．　Ａｍ
ｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　８０，　６５３３　（
１９５８）　参照〕。 ２．Ｆ−酸素結合を有する試薬、例えば次亜フッ素酸ト
リフルオロメチル〔ＣＦ３０Ｆ，例えばＩｓｒ．　Ｊ．
　Ｃｈｅｍ．　１７，　６０（１９７８）　参照〕、次
亜フッ素酸アセチル〔ＣＨ３ＣＯＯＦ，例えばＪ．　Ｏ
ｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４６，　４６２９　（１９８１）
参照〕または次亜フッ素酸トリフルオロアセチル〔ＣＦ
３ＣＯＯＦ，例えばＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４５
，　４１２２　（１９８０）　参照〕。

【００３４】３．Ｆ−窒素結合を有する試薬、例えばＮ
−Ｆ−スルホンアミド〔例えばＪ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈ
ｅｍ．　Ｓｏｃ．　１０６，　４５２　（１９８４）　
またはＪ．　Ｆｌｕｏｒ．　Ｃｈｅｍ．　４６，　２９
７　（１９９０）参照〕、特にＮ−フルオロ−３，３−
ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾー
ル１，１−ジオキシド〔例えばＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．　
Ａｃｔａ．　７２，　１２４８　（１９８９）　参照〕
、Ｎ−Ｆ−スルホンイミド〔例えばＪ．　Ａｍｅｒ．　
Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１０９，　７１９４　（１９８
７）参照〕、Ｎ−Ｆ−ピリジニウム誘導体〔例えばＪ．
　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１１２，　８５
６３　（１９９０）参照〕、特にＮ−フルオロ−２，４
，６−トリメチルピリジニウムトリフルオロメチルスル
ホネート、Ｎ−Ｆ−ペルフルオロピペリジン〔例えばＣ
ｈｅｍ．　ａｎｄＩｎｄｕｓｔｒｙ　（Ｌｏｎｄｏｎ）
　１９６４，　１８６４参照〕、Ｎ−Ｆ−キヌクリジニ
ウム塩〔例えばＪ．Ｆｌｕｏｒ．　Ｃｈｅｍ．　４１，
　２９７　（１９８８）またはＪ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏ
ｃ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ　　１９８８，　
２８０５参照〕、Ｎ−Ｆ−ピリドン〔例えばＪ．　Ｆｌ
ｕｏｒ．　Ｃｈｅｍ．　２６，　４３　（１９８４）　
参照〕またはＮ−Ｆ−アミドもしくは−ラクタム〔例え
ばＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　５５，　３３７３　（
１９９０）　参照〕。

【００３５】４．Ｎ−貴ガス結合を有する試薬、例えば
二フッ化キセノン〔例えばＭ．Ｚｕｐａｎ，　Ｓ．Ｐａ
ｔａｉおよびＺ．Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ　編，　Ｔｈｅ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ，　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　Ｄ，　Ｐａｒｔ
　２，　Ｗｉｌｅｙ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ　等　１９
８３　を参照のこと〕。 ５．鏡像選択性フッソ化剤、例えばカンファーから誘導
されるＮ−フルオロスルタム〔例えばＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　２９，　６０８７　（１９８８）
　参照〕、これは特に中心炭素原子が不斉である式ＩＩ
の化合物の立体選択的フッ素化に適当である。

【００３６】式ＩＩの出発化合物は、例えば、ＥＰ−Ａ
−２３６　９４０に記載のようにして、または類似の方
法により調製される（ＥＰ特許出願第９０８１０５１５
．８号も参照のこと）。例えば、Ｚが環窒素原子経由で
結合したヘテロアリールである式ＩＩの化合物は、式Ｖ
の化合物：

【化１２】 または特にそれの反応性エステル化誘導体、例えばハロ
ゲン誘導体または低級アルキル−もしくはアリール−ス
ルホニルオキシ誘導体、例えばメチルスルホニルオキシ
もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシを、式ＶＩの化
合物： Ｚ−Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　（ＶＩ）また
はそれのＮ−保護誘導体、例えばトリ−低級アルキルシ
リル、低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカ
ルバモイルもしくはトリフェニルメチルにより保護され
たものと反応させることにより調製される。

【００３７】式Ｖの出発化合物は、例えば、式Ｖａ　の
金属化合物：

【化１３】 （上式中Ｍは、例えば、ハロマグネシウム、銅（Ｉ）　
リチウム、または特にリチウムである）をアルデヒドＲ
−ＣＨＯと反応させることにより調製される。

【００３８】更に、式ＩＩの化合物は、例えば、式ＶＩ
Ｉ　の化合物：

【化１４】 を塩基性条件下で基Ｒの反応性機能誘導体、例えばハロ
−、低級アルキル−またはアリール−スルホニルオキシ
誘導体と反応させることにより、調製することができる
。

【００３９】Ｚが環炭素原子経由で結合したヘテロアリ
ールである式ＩＩの化合物は、更に、例えば、式ＶＩＩ
Ｉの化合物：

【化１５】 （上式中、Ｗ１　はそれぞれヒドロキシまたはハロゲン
である）を還元または脱ハロゲンすることにより調製す
ることができる。Ｗ１　＝ＯＨの還元は、例えば、塩化
錫（ＩＩ）または氷酢酸／水性ヨウ化水素酸を用いて行
うことができる。Ｗ１　＝ハロゲン、例えば塩素の脱ハ
ロゲンは、例えば、亜鉛／酢酸、水素化トリブチル錫ま
たはアルミニウムアマルガムを用いて行うことができる
。

【００４０】Ｗ１　＝ＯＨの式ＶＩＩＩの出発化合物は
、例えば、式ＩＸのアルデヒドまたはケトン：

【化１６
】 と式Ｘの化合物： Ｚ−Ｗ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　（Ｘ）（ここでＷ２　は、対応す
る環炭素原子のところに位置する水素または保護基もし
くは脱離基、例えばトリ−低級アルキルシリルまたはハ
ロゲンである）との反応により調製される。

【００４１】Ｗ１　＝ハロゲンの式ＶＩＩＩの出発化合
物は、有利には、Ｗ１　＝ＯＨの式ＶＩＩＩの化合物か
ら調製される。このためには、後者をハロゲン化剤、例
えば塩化チオニルと反応させる。

【００４２】式ＩＩの化合物は更に、例えば、式ＸＩの
化合物：

【化１７】 を塩基性溶媒中で式ＸＩＩ　の化合物：

【化１８】 （ここでＷ３　は脱離基、例えばハロゲン、低級アルキ
ル−またはアリール−スルホニルオキシ、特にフッ素で
ある）と反応せしめることにより、調製することができ
る。

【００４３】式ＩＩの化合物、特にＺが環窒素原子経由
で結合している式ＩＩの化合物の更に可能な調製方法は
、式ＸＩＩＩの化合物：

【化１９】 （ここでＷ４　はヘテロアリールＺに変換することがで
きる基、例えばイソシアノ、アミノ、アジドまたはヒド
ラジドである）中の基Ｗ４　を、対応する環形成試薬と
の反応によりＺに変換することを含んで成る。

【００４４】また、対応する式ＸＩＶ　の化合物：

【化
２０】 （ここでＸ′は基Ｘに変換することができる基である〔
方法（ｄ）　を参照のこと〕）から、基Ｘ′をＸに変換
することによって、式ＩＩの化合物を調製することも可
能である。

【００４５】式ＸＩＶ　の出発化合物は、例えば、式Ｉ
Ｉの化合物の調製について上述した方法と同様にして調
製され、ただし対応する反応において基Ｘの代わりに基
Ｘ′を使用する。

【００４６】式ＩＩの化合物は、式Ｉの療法的に有効な
フッ素化合物の調製のための有効な中間体であり、それ
らが新規である限りにおいて、本発明はそれらにも関す
る。特に下記の化合物が挙げられる：（ａ）　４−〔α
−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，３−トリア
ゾリル）メチル〕ベンゾニトリル、（ｂ）　２，３−ジ
メチル−４−〔α−（４−シアノフェニル）−１−（１
，２，４−トリアゾリル）メチル〕−７−シアノ−ベン
ゾ〔ｂ〕フラン、（ｃ）　４−〔α−（４−シアノフェ
ニル）−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル
、（ｄ）　４−〔α−（４−ブロモフェニル）−（５−
ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル、（ｅ）　２，
３−ジメチル−４−〔α−（４−シアノフェニル）−（
１−イミダゾリル）メチル〕−７−ブロモ−ベンゾ〔ｂ
〕フラン、および（ｆ）　２，３−ジメチル−４−〔α
−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリア
ゾリル）メチル〕−７−ブロモ−ベンゾ〔ｂ〕フラン、
並びにその塩、特に化合物（ａ）　およびその塩。

【００４７】化合物（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），
（ｅ）　および（ｆ）　は更に薬理学的に有用な有効な
性質を有する。それらは、式Ｉの化合物と同じようにア
ロマターゼ阻害剤として作用する。それらの活性は、式
Ｉの化合物のものと同じ程度の大きさである（上記参照
）。従って、それらも、例えば式Ｉの化合物の場合にお
いて上述した疾病の処置に有用である。式Ｉの化合物と
同様に、化合物（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ
）　および（ｆ）は医薬組成物中に含めることができ、
アロマターゼの阻害に応答する疾病の処置および腫瘍の
処置（医薬組成物の調製）に用いることができる。

【００４８】方法　（ｂ）：式ＩＩＩ　のヒドロキシ化
合物のフッ素化には、例えば次のフッ素化剤が適当であ
る。第二アミノ−三フッ化硫黄、例えばピペリジノ−三
フッ化硫黄もしくはジエチルアミノ−三フッ化硫黄〔”
ＤＡＳＴ”，　例えばＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４
０，　５７４（１９７５）参照〕；ＳＦ４　〔例えばＯ
ｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　３４，　３１９，
　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ等１９８５　参照〕
、例えばＳＦ４　／ＨＦの系で；式（Ｒ’）２Ｎ−ＣＦ
２−Ｒ　（ここでＲ’は例えばエチルであり、そしてＲ
　は例えばＣＨＦＣｌ　である）　のフルオロアルキル
アミン試薬〔例えばＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ　２１，　１５８，　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ等　１９７４　参照〕；α−フルオロ−エナミン〔例
えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　３０，　３
０７７　（１９８９）　参照〕；またはトリエチルアミ
ン／ＨＦ〔例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．
　３１，　６５２７　（１９９０）　参照〕。

【００４９】式ＩＩＩ　の出発化合物は、例えば、式Ｉ
Ｘのアルデヒドまたはケトン（上記参照）と式Ｘの化合
物Ｚ−Ｗ２　（ここでＷ２　は対応する環炭素原子のと
ころに置かれた水素または保護基もしくは脱離基である
）との反応により調製される。

【００５０】方法　（ｃ）：方法（ｃ）　は、特に、求
核性フッ素化剤を用いた求核置換によるハロゲン基塩素
、臭素またはヨウ素の置換に関する。ここで言及する例
は、フッ化カリウム、ＫＨＦ２　またはフッ化テトラブ
チルアンモニウムである〔例えばＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈ
ｅｍ．　４９，　３２１６（１９８４）参照〕。式ＩＩ
Ｉａの出発化合物は、例えば、Ｎ−ブロモ−もしくはＮ
−クロロ−スクシンイミド、ハロゲン化スルフリル、例
えばＳＯ２Ｃｌ２、または元素のハロゲン、例えばＣｌ
２　もしくはＢｒ２　を用いた式ＩＩの化合物のハロゲ
ン化により調製することができる。例えば、ハロゲン化
チオニル、例えばＳＯＣｌ２　もしくはＳＯＢｒ２　、
ハロゲン化リン、例えばＰＢｒ３，　ＰＩ３　もしくは
ＰＣｌ５、またはハロゲン化水素、例えばＨＢｒ　との
反応による式ＩＩＩ　の化合物のハロゲン化によって、
式ＩＩＩａの出発化合物を調製することも可能である。

【００５１】方法　（ｄ）：式ＩＶの化合物において、
基Ｘに変換することのできる基Ｘ′は、例えば、ハロゲ
ン、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
ハロカルボニルまたは酸無水物である。Ｘ′＝ハロゲン
、特に臭素は、シアン化剤、例えばシアン化銅（Ｉ）　
との反応により、シアノに変換することができる。Ｘ′
＝アミノは、例えばジアゾ化を経由して、例えばハロゲ
ン、シアノまたはヒドロキシに変換することができる。 Ｘ′がカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロカ
ルボニル、例えば−ＣＯＣｌ　、または酸無水物である
場合、アンモニアまたは対応する第一もしくは第二アミ
ンとの反応により、それぞれカルバモイルまたはＮ−モ
ノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイルに変換する
ことができる。方法（ｄ）　に従った芳香環系の置換基
の変換は、それ自体既知である。式ＩＶの化合物におい
て、基Ｒは、Ｘ′と同じである置換基を含む。例えばＲ
が−Ｃ６Ｈ４−Ｘ′である時、これは方法（ｄ）　を行
うことにより同時に変換することができる。式ＩＶの出
発化合物は、対応する反応において基Ｘの代わりに基Ｘ
′を使って、例えば方法（ａ），（ｂ）　または（ｃ）
　と同様にして調製される。

【００５２】式Ｉの化合物は、別の式Ｉの化合物に変換
することができる。例えば、Ｘがハロゲン、特に臭素で
ある式Ｉの化合物は、有利には銅の存在下において、ヒ
ドロキシアリール化合物または対応するそれのアルカリ
金属塩、例えばカリウムフェノラートとの反応により、
Ｘがアリールオキシである別の式Ｉの化合物に変換する
ことができる。更に、Ｘがシアノである式Ｉの化合物は
、例えば炭酸カリウムおよび水性Ｈ２Ｏ２溶液を用いた
部分加水分解により、Ｘがカルバモイルである別の式Ｉ
の化合物に変換することができる。他方で、例えば、Ｘ
がカルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルで
ある式Ｉの化合物は、それぞれ水または低級アルカノー
ルの脱離により、Ｘがシアノである式Ｉの化合物に変換
することができる。

【００５３】既に方法（ｄ）　において説明したように
、前の３段落に記載した反応において、分子中に存在し
得る同一の置換基Ｘ、例えば−Ｃ６Ｈ４−Ｘを同時に変
換することができる。該方法に従って得られる塩形成性
を有する式Ｉの遊離化合物はそれ自体既知の方法により
、塩基性を有する化合物は例えば酸またはそれの適当な
誘導体での処理により、酸性を有する化合物は例えば塩
基またはそれの適当な誘導体での処理により、それらの
塩に変換することができる。本発明に従って得られる異
性体の混合物は、それ自体既知の方法により、例えば光
学的に純粋な塩形成性試薬で塩を形成せしめ、そしてこ
うして得られたジアステレオマー塩を例えば分別結晶に
より分離することにより、個々の異性体に分離すること
ができる。

【００５４】上述の反応は、それ自体既知である反応条
件下で、溶剤もしくは希釈剤、好ましくは使用される試
薬に対して不活性でありそしてそれの溶媒であるものの
非存在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤または中
和剤の非存在下もしくは存在下で、そして、反応および
／または反応体の種類に応じて、低温、室温または高温
において、例えば約−８０℃〜約２００　℃、好ましく
は約−７８℃〜約１５０　℃、より好ましくは−２０℃
〜約１５０℃の温度範囲内で、例えば室温もしくは使用
する溶媒の沸点において、大気圧下または密閉容器中で
、適当ならば圧力下で、そして／または不活性雰囲気下
で、例えば窒素雰囲気下で行うことができる。

【００５５】遊離形の式Ｉの化合物とそれらの塩の形の
化合物との間の密接な関係により、上記または下記にお
いて遊離化合物またはそれらの塩への言及は常に、適当
または好都合である場合には、対応する塩または遊離化
合物も含むものと解釈すべきである。塩を含むそれらの
化合物は、それらの水和物の形で得ることもでき、また
はそれらの結晶は例えば結晶化に使用した他の溶媒を含
むこともある。

【００５６】本発明の方法で使用する出発物質は、好ま
しくは、特に有効であるとして初めに記載した化合物を
導くものである。本発明は更に、該方法のいずれかの段
階で得ることのできる中間生成物を出発物質として用い
そして残りの段階を行うか、または出発物質が反応条件
下で形成されるかまたは反応成分が誘導体、例えば塩の
形で使用されるような、本発明の方法の実施態様にも関
する。

【００５７】本発明は、薬理学的に活性な式Ｉの化合物
の１つを活性成分として含んで成る医薬組成物にも関す
る。腸内、特に経口投与用、または非経口投与用組成物
が好ましい。該組成物は、単独でまたは好ましくは１も
しくは複数の医薬上許容される担体と一緒に、活性成分
を含んで成る。活性成分の用量は、治療しようとする病
気並びに種、年齢、体重および個体状態、更には投与の
形式に依存する。医薬組成物は、約０．１　％〜約９５
％の活性成分を含有し、そして１回投与形態である投与
形は好ましくは約１％〜約９０％の活性成分、１回投与
形態でない投与形は好ましくは約０．１　〜約２０％の
活性成分を含んで成る。糖剤、錠剤またはカプセル剤と
いった単位投薬形態は、約０．５　ｍｇ〜約１００　ｍ
ｇの活性成分を含んで成る。

【００５８】本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方
法により、例えば常用の混合、造粒、糖衣化、溶解また
は凍結乾燥法により調製される。例えば、経口投与用の
医薬組成物は、活性成分を固体担体と混合し、所望であ
れば得られた混合物を顆粒化し、そして所望または必要
であれば追加の賦形剤を添加することよって、混合物ま
たは顆粒を錠剤または糖剤コアに加工することにより得
ることができる。

【００５９】適当な担体は、特に充填剤、例えば糖、例
えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくは
ソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カ
ルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水
素カルシウム；結合剤、例えばデンプン、例えばトウモ
ロコシ、小麦、米もしくはジャガイモのデンプン、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／　また
はポリビニルピロリドン；および／または、所望であれ
ば崩壊剤、例えば上記のデンプン、カルボシキメチルス
ターチ、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしく
はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加の
賦形剤は、特に流れ調整剤および潤滑剤、例えば珪酸、
タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリ
ン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／または
ポリエチレングリコールもしくはその誘導体である。

【００６０】糖剤コアには、所望により腸溶性コーティ
ングであってもよい、適当なコーティングが提供され、
この場合特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化
チタンを含有することができる濃縮糖溶液、または適当
な有機溶剤もしくは溶剤混合物中のコーティング溶液、
または腸溶性コーティングの調製のためには適当なセル
ロース製剤の溶液、例えばアセチルセルロースフタレー
トもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートの溶液が使用される。例えば識別の目的でまたは活
性成分の種々の用量を表示するために、錠剤または糖剤
コーティングに着色料または顔料を添加してもよい。

【００６１】他の経口投与可能な医薬組成物は、ゼラチ
ンから成る乾式充填カプセル、およびゼラチンと可塑剤
、例えばグリセロールまたはソルビトールとから成る軟
質密封カプセルである。乾式充填カプセルは、例えば充
填剤、例えばコーンスターチ、結合剤および／または滑
剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、
および適当であれば安定剤との混合物において、顆粒の
形態で活性成分を含むことができる。軟カプセルの場合
、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パ
ラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解
または懸濁され、それに安定剤を添加することもできる
。

【００６２】他の経口投与形は、例えば、懸濁された形
で、そして約０．０１％〜２％、好ましくは約０．１　
％の濃度、またはシロップ剤を５　〜１０　ｍｌ　の量
で投与する時は適当な一回量を提供する同等の濃度にお
いて活性成分を含有する、常法に従って調製されたシロ
ップ剤である。 また、例えばミルク中のシェークの調製用の粉末または
液体濃縮物も適当である。そのような濃縮物は一回量に
包装することもできる。適当な直腸投与可能な医薬組成
物は、例えば活性成分と坐剤基剤との組合せから成る坐
剤である。適当な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成
トリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレン
グリコールまたは高級アルカノールである。

【００６３】非経口投与用には、特に水溶性形態、例え
ば水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、または増粘性物
質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソ
ルビトールおよび／またはデキストラン、および適当で
あれば更に安定剤を含む水性注射懸濁液が適当である。 この場合、活性成分は、所望により賦形剤と一緒に、凍
結乾燥物の形であることもでき、非経口投与前に適当な
溶剤の添加により溶解することもできる。溶液、例えば
非経口投与に使用する溶液は、注入液の形で投与するこ
ともできる。

【００６４】本発明は、病的状態、特にエストロゲン依
存性病的状態に対して療法的に有効である１つの本発明
の化合物の量を哺乳動物に投与することによる、前記病
気の治療、例えばそのような病気を患っておりそのよう
な治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトの治療方法に
関する。本発明の化合物は、予防的にまたは治療的に投
与することができ、そして好ましくは医薬組成物の形で
使用される。通常、約７０　ｋｇ　の体重については、
本発明の化合物約０．５ｍｇ〜約１００　ｍｇ、好まし
くは約１ｍｇ〜約２０　ｍｇ　の一日量が投与されるだ
ろう。

【００６５】次の実施例は本発明を例示する。温度は摂
氏度で与えられる。次の略語を使用する：エーテル＝ジ
エチルエーテル；酢酸エチル＝酢酸エチルエステル；Ｔ
ＨＦ＝テトラヒドロフラン；ヘキサン＝ｎ−ヘキサン；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝ジメチルホ
ルムアミド；Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタ
ム＝Ｎ−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒド
ロ−１，２−ベンソチアゾール１，１−ジオキシド；Ｔ
ＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭＳ（ＦＡＢ）＝質量
分析（「高速原子衝撃」）。

【００６６】実施例１：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル
）メチル〕ベンゾニトリル １．６　ｍｌのトルエン中の０．８　ミリモルのヘキサ
メチルジシラザンカリウムの溶液を５　ｍｌのＴＨＦで
希釈し、−７８℃に冷却した後、それに３　ｍｌのＴＨ
Ｆ中の１９０　ｍｇの４−〔α−（４−シアノフェニル
）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕ベンゾ
ニトリル（ＥＰ−Ａ−２３６　９４０，　実施例２０ａ
　を参照のこと）の溶液を添加する。同温度で１時間攪
拌した後、暗赤色溶液に３　ｍｌのＴＨＦ中の３０１　
ｍｇのＮ−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを滴
下添加する。−７８℃で１．５　時間攪拌した後、反応
混合物を１時間以内で室温まで加熱し、飽和食塩水上に
注ぎ、次いで塩化メチレンで抽出する。塩化マグネシウ
ム上で乾燥し、そして蒸発により溶媒を除去して粗生成
物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２，ヘキサン／酢酸エチル　９：１，　４：１　から１
：１　）により精製する。ＴＬＣ　（ＳｉＯ２，ＣＨＣ
ｌ３／メタノール　９：１）：Ｒｆ　＝０．８５；ＩＲ
　（ＫＢｒ）　：　２２２０　ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ
　（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．４６および７．
７６（８Ｈ，ｍ），　８．０７（１Ｈ，ｓ），　８．１
６（１Ｈ，ｓ）。

【００６７】実施例２：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（２−テトラゾリル）メチル〕ベ
ンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニル
）−（２−テトラゾリル）メチル〕ベンゾニトリル（Ｅ
Ｐ−Ａ−４０８　５０９，　実施例７および２を参照の
こと）を目的化合物に変換する。ｍ．ｐ．　１４５−１
４６°。

【００６８】実施例３：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（１−テトラゾリル）メチル〕ベ
ンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニル
）−（１−テトラゾリル）メチル〕ベンゾニトリル（Ｅ
Ｐ−Ａ−４０８　５０９，　実施例７を参照のこと）を
目的化合物に変換する。

【００６９】実施例４：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（１−イミダゾリル）メチル〕ベ
ンゾニトリル 実施例１と同様にして、９３０　ｍｇのヘキサメチルジ
シラザンカリウムと１．７　ｇ　のＮ−フルオロ−ジメ
チルサッカリンスルタムを用いて、１．０７５　ｇ　の
４−〔α−（４−シアノフェニル）−（１−イミダゾリ
ル）メチル〕ベンゾニトリル（ＥＰ−Ａ−２３６　９４
０，　実施例２ａ，３，４および２３を参照のこと）を
目的化合物に変換する。ｍ．ｐ．１３３°；　ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）　：　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝３０３　；　ＴＬＣ　（
塩化メチレン／メタノール　　９：１　）：Ｒｆ　＝０
．７　。

【００７０】実施例５：１−メチル−６−〔α−（４−
クロロフェニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−
トリアゾリル）メチル〕ベンゾトリアゾール実施例１と
同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタ
ムを用いて１−メチル−６−〔α−（４−クロロフェニ
ル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕ベン
ゾトリアゾール（ＥＰ−Ａ−２９３　９７８，　例えば
実施例２０を参照のこと）を目的化合物に変換する。

【００７１】実施例６：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−１−（１，２，３−トリアゾリル
）メチル〕ベンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニル
）−１−（１，２，３−トリアゾリル）メチル〕ベンゾ
ニトリルを目的化合物に変換する。ｍ．ｐ．　１３８−
１４０°。

【００７２】出発物質は次のようにして調製する。 （ａ）　４−〔α−（４−シアノフェニル）−１−（１
，２，３−トリアゾリル）メチル〕ベンゾニトリル５　
ｍｌのＤＭＦ中の６４０　ｍｇの４−〔１−（１，２，
３−トリアゾリル）メチル〕ベンゾニトリルの溶液を、
一定温度（２５〜２６．５°）において３０分間に渡り
、５　ｍｌのＤＭＦ中の１．０７　ｇのカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシドの混合物に滴下添加する。２０°で更に
３０分間の後、反応混合物に５　ｍｌのＤＭＦ中の５２
５　ｍｇの４−フルオロベンゾニトリルの溶液を添加し
、この混合物を室温で１．５　時間攪拌する。次いで０
　℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして６Ｎ　Ｈ
Ｃｌで中和する。反応混合物を濃縮し、水／ＣＨ２Ｃｌ
２中に取り出し、水相を分離する。有機相をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン〜
トルエン／酢酸エチル　３：１）により精製し、ＣＨ２
Ｃｌ２／エタノール／ヘキサンから結晶化すると出発化
合物（ａ）　を得る。ｍ．ｐ．＞２３０　°；　ＩＲ　
（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　２２３０，　１６０５，　１５
００，　１１６０ｃｍ　−１。

【００７３】出発化合物（ａ）　の調製のための前駆体
は、次のようにして調製する。 （１）　４−〔１−（１，２，３−トリアゾリル）メチ
ル〕ベンゾニトリル ３７５　ｍｌのアセトン中の１５．１３　ｇ　の４−ブ
ロモメチルベンゾニトリルの溶液に、８　ｇ　の１，２
，３−トリアゾール、１０．６７　ｇ　の炭酸カリウム
および７５０　ｍｇのヨウ化カリウムを連続して添加す
る。次いで反応混合物を５５°で７．５　時間攪拌し、
次いで冷却し、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解
し、水とブラインで連続して洗浄する。硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、溶液を濃縮し、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，　トルエン／酢酸
エチル　３：１９　）により精製すると前駆体（１）　
を得る。 ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　２２３０，　１６１５，
　１２２５，　１０７５　ｃｍ　−１。

【００７４】実施例７：７−シアノ−４−〔α−（４−
シアノフェニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−
トリアゾリル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ
〕フラン 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて７−シアノ−４−〔α−（４−シ
アノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メ
チル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フランを目的化
合物に変換する。

【００７５】出発物質は次のようにして調製する。 （ａ）　７−シアノ−４−〔α−（４−シアノフェニル
）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕−２，
３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例６（ａ）　と同様にして、ＤＭＦ中で３０８　ｍ
ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと１５２　ｍｇの４
−フルオロベンゾニトリルを用いて２５２　ｍｇの７−
シアノ−４−〔１−（１，２，４−トリアゾリル）メチ
ル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン（ＥＰ−Ａ
−４４５　０７３，　実施例２および１を参照のこと）
を出発化合物（ａ）　に変換する。ｍ．ｐ．（エーテル
／ヘキサン）：２００−２０２　°；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ
ｌ２）　：　３０５１，　１６１３，　１４９９，　１
３５１，　１１０４　ｃｍ　−１。

【００７６】実施例８：４−〔α−（４−ブロモフェニ
ル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル
）メチル〕ベンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−ブロモフェニル
）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕ベンゾ
ニトリルを目的化合物に変換する。出発物質は次のよう
にして調製する。 （ａ）　４−〔α−（４−ブロモフェニル）−１−（１
，２，４−トリアゾリル）メチル〕ベンゾニトリル実施
例６（ａ）　と同様にして、１８８　ｍｇのカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドと１０６　ｍｇの４−フルオロベン
ゾニトリルを用いて、１９０　ｍｇの１−（４−ブロモ
ベンジル）−１，２，４−トリアゾールを出発化合物（
ａ）　に変換する。１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）：δ
＝６．７３（１Ｈ，ｓ），　７．０５および７．５５（
４Ｈ，ｍ），　７．２　および７．６８（４Ｈ，ｍ），
　８．０２（１Ｈ，ｓ），　８．０５（１Ｈ，ｓ）。

【００７７】出発化合物（ａ）　の調製のための前駆体
は、次のようにして調製する。 （１）　１−（４−ブロモベンジル）−１，２，４−ト
リアゾール ３０　ｍｌ　のアセトン中の１　ｇ　の４−ブロモベン
ジルブロミド、０．４１　ｇの１，２，４−トリアゾー
ル、０．５５　ｇの炭酸カリウムおよび３３　ｍｇ　の
ヨウ化カリウムの混合物を５０°で２０時間攪拌する。 濾過により固体を除去し、そして溶液を蒸発により濃縮
する。得られた粗前駆体（１）　をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２，　ヘキサン／酢酸エチル　１：１）
により精製し、エーテルから結晶化させる。ｍ．ｐ．　
７７−７９°；　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）：δ＝
５．３（２Ｈ，ｓ），　７．１５　および７．５（４Ｈ
，ｍ），　７．９５（１Ｈ，ｓ），　８．０８（１Ｈ，
ｍ）　。

【００７８】実施例９：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベ
ンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニル
）−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリルを目
的化合物に変換する。

【００７９】出発化合物は次のようにして調製する。 （ａ）　４−〔α−（４−シアノフェニル）−（５−ピ
リミジニル）メチル〕ベンゾニトリル １．２５　ｇ（５．５３ミリモル）の塩化錫（ＩＩ）二
水和物と３．２　ｍｌの濃ＨＣｌ　を、１０　ｍｌ　の
氷酢酸中の８６３　ｍｇ（２．７６ミリモル）の４−〔
α−（４−シアノフェニル）−α−ヒドロキシ−（５−
ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル〔実施例１５（
ｂ２）〕の溶液に添加し、そして反応混合物を還流させ
ながら２時間加熱する。冷却後、反応混合物を多量の水
上に注ぐ。沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥し、そ
して４　ｍｌのＴＨＦに溶解させる。この溶液に０．２
３　ｍｌのピリジンを添加し、次いで室温で３時間攪拌
し、濾過し、そして濾液を蒸発により濃縮する。こうし
て得られた油状残渣をカラムクロマトグラフィー（１０
０　ｇ　のシリカゲル，酢酸エチル）により精製し、目
的の出発化合物を得る。ｍ．ｐ．　１４０−１４１°（
エーテル／石油エーテルから）；Ｒｆ　値＝０．２５（
シリカゲル／酢酸エチル）；ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　
：　２２２３　ｃｍ　−１　；　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）　：δ＝５．６３（ｓ，１Ｈ），　７．２４（
ｄ，４Ｈ），　７．６８（ｄ，４Ｈ），　８．４８（ｓ
，２Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。

【００８０】実施例１０：４−〔α−（４−ブロモフェ
ニル）−α−フルオロ−（５−ピリミジニル）メチル〕
ベンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−ブロモフェニル
）−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリルを目
的化合物に変換する。出発化合物は次のようにして調製
する。 （ａ）　４−〔α−（４−ブロモフェニル）−（５−ピ
リミジニル）メチル〕ベンゾニトリル 実施例９（ａ）　と同様にして、塩化錫（ＩＩ）二水和
物と濃ＨＣｌを用いて氷酢酸中で４−〔α−（４−ブロ
モフェニル）−α−ヒドロキシ−（５−ピリミジニル）
メチル〕ベンゾニトリル〔実施例１５（ｂ１）〕を還元
する。

【００８１】実施例１１：４−〔α−（４−シアノフェ
ニル）−α−フルオロ−（３−ピリジル）メチル〕ベン
ゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニル
）−（３−ピリジル）メチル〕ベンゾニトリル（ＥＰ−
Ａ−２３６　９４０，　実施例２１参照）を目的化合物
に変換する。

【００８２】実施例１２：４−〔α−（４−シアノフェ
ニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリ
ル）メチル〕ベンゾニトリル １０　ｍｌ　のＴＨＦを−３０°に冷却する。まず　０
．１７　ｍｌ（１．２　ミリモル）のジイソプロピルア
ミン、次に　０．７５　ｍｌ（１．２　ミリモル）のヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を添加し
、反応混合物を−７０°に冷却する。４　ｍｌのＴＨＦ
中に溶解した２８５　ｍｇ（１ミリモル）の４−〔α−
（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾ
リル）メチル〕ベンゾニトリル（ＥＰ−Ａ−２３６　９
４０，　２０ａ　参照）をゆっくり滴下添加し、反応混
合物を−７０°で３時間攪拌する。次いで３４６．８　
ｍｇ（１．２　ミリモル）のＮ−フルオロ−２，４，６
−トリメチルピリジニウムトリフルオロメチルスルホン
酸塩を添加すると、前の暗赤色溶液がゆっくりと脱色す
る。反応混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム
水溶液上に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出する。有機
抽出物を塩化マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮
し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２，　　ＣＨＣｌ３／酢酸エチル　９：１，　
４：１　から１：１　）により精製する。ＴＬＣ　（Ｓ
ｉＯ２，　ＣＨＣｌ３／メタノール　９：１）　：Ｒｆ
　＝０．８５　；　ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　２２２０　
ｃｍ　−１　；　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：δ
＝７．４６および７．７６（８Ｈ，ｍ），　８．０７（
１Ｈ，ｓ），　８．１６（１Ｈ，ｓ）。

【００８３】実施例１３：７−ブロモ−４−〔α−（４
−シアノフェニル）−α−フルオロ−（１−イミダゾリ
ル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン実
施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカリ
ンスルタムを用いて７−ブロモ−４−〔α−（４−シア
ノフェニル）−（１−イミダゾリル）メチル〕−２，３
−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フランを目的化合物に変換する
。出発化合物は次のようにして調製する。 （ａ）　７−ブロモ−４−〔α−（４−シアノフェニル
）−（１−イミダゾリル）メチル〕−２，３−ジメチル
ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例６（ａ）　と同様にして、ＤＭＦ中で６１７　ｍ
ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと３０３　ｍｇの４
−フルオロベンゾニトリルを用いて６１０　ｍｇの７−
ブロモ−４−（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジ
メチルベンゾ〔ｂ〕フラン（ＥＰ−Ａ−４４５　０７３
，実施例３参照）を出発化合物（ａ）　に変換し、そし
てエーテルから結晶化させる。ｍ．ｐ．　２２０−２２
３°；　ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　２２３１，　１
６７４，　１６２９，　１４９０，　１１９９，　１１
０９　ｃｍ　−１。

【００８４】実施例１４：７−ブロモ−４−〔α−（４
−シアノフェニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４
−トリアゾリル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔
ｂ〕フラン 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて７−ブロモ−４−〔α−（４−シ
アノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メ
チル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フランを目的化
合物に変換する。出発化合物は次のようにして調製する
。 （ａ）　７−ブロモ−４−〔α−（４−シアノフェニル
）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕−２，
３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例６（ａ）　と同様にして、ＤＭＦ中で６１７　ｍ
ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと３０３　ｍｇの４
−フルオロベンゾニトリルを用いて６１２　ｍｇの７−
ブロモ−４−〔１−（１，２，４−トリアゾリル）メチ
ル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン（ＥＰ−Ａ
−４４５　０７３，　実施例１参照）を出発化合物（ａ
）　に変換し、そしてエーテル／ヘキサンから結晶化さ
せる。ｍ．ｐ．　１９８−２００°；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ
ｌ２）　：　２２３１，　１６２９，　１４９８，　１
３４７，　１２５４，　１２００，　１０１５　ｃｍ　
−１。

【００８５】実施例１５：４−〔α−（４−シアノフェ
ニル）−α−フルオロ−（５−ピリミジニル）メチル〕
ベンゾニトリル ０．３５　ｇ（２．０　ミリモル）のピペリジノ−三フ
ッ化硫黄を１０　ｍｌ　の１，２−ジクロロエタン中の
０．６２　ｇ（２．０　ミリモル）の４−〔α−（４−
シアノフェニル）−α−ヒドロキシ−（５−ピリミジニ
ル）メチル〕ベンゾニトリルの溶液に添加し、反応混合
物を５０°で４８時間攪拌する。 反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および
再度水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発により濃縮する。油状残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（１００　ｇ　のシリカゲル／酢酸エチル）により
精製し、目的化合物を得る。ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　
：　２２２０　ｃｍ　−１　；　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）　：δ＝７．２０（ｄ，４Ｈ），　７．６６（
ｄ，４Ｈ），　８．４３（ｓ，２Ｈ），　９．１５（ｓ
，１Ｈ）。

【００８６】出発化合物は次のようにして調製する。 （ａ）　α，α−ビス（４−ブロモフェニル）−５−ピ
リミジンメタノール １３０　ｍｌのＴＨＦ中の５．２　ｇ　（３３ミリモル
）の５−ブロモピリミジンと１０．７　ｇ（３１．２ミ
リモル）の４，４′−ジブロモベンゾフェノンの−７５
°に冷却した溶液に、水分を除去しながら且つ攪拌しな
がら、ヘキサン中の１．６Ｎ　　ｎ−ブチルリチウムの
溶液　２０　ｍｌを３０分以内で滴下添加する。反応混
合物を−７５°で更に０．５　時間、次いで室温で１６
時間攪拌した後、氷で冷却しながら、２０　ｍｌ　の水
の添加によりそれを加水分解する。有機相を分離し、酢
酸エチルで希釈する。この溶液を２Ｎ　ＨＣｌと半飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
そして蒸発により濃縮する。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（４００　ｇ　のシリカゲル，塩化メチレン／酢
酸エチル　８５：１５）により精製し、酢酸エチルから
再結晶する。ｍ．ｐ．　８９−９０°；Ｒｆ　値＝０．
１１（シリカゲル，塩化メチレン／酢酸エチル　８５：
１５）。

【００８７】（ｂ１）４−〔α−（４−ブロモフェニル
）−α−ヒドロキシ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベ
ンゾニトリルおよび（ｂ２）４−〔α−（４−シアノフ
ェニル）−α−ヒドロキシ−（５−ピリミジニル）メチ
ル〕ベンゾニトリル ８　ｍｌのＤＭＦ中の　３．７　ｇ（８．８　ミリモル
）のα，α−ビス（４−ブロモフェニル）−５−ピリミ
ジンメタノールと　２．４　ｇ（２６．４ミリモル）の
シアン化銅（Ｉ）　の混合物をアルゴン下で１６０　°
にて４時間攪拌する。次いで反応混合物を７０°に冷却
し、それに２０　ｍｌ　の２Ｎ　ＨＣｌ中の　６．４　
ｇ（３９．６ミリモル）の塩化鉄（ＩＩＩ）　の溶液を
滴下添加し、生じた混合物をその温度で２０分間徹底的
に攪拌する。冷却後、酢酸エチルでの抽出を行う。有機
相を半飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして蒸発により濃縮する。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（２００　ｇのシリカゲル，ヘキサン／酢酸エ
チル　１：２）により精製し、そして化合物（ｂ１）と
（ｂ２）とに分離すると、淡黄色非晶質の形で４−〔α
−（４−ブロモフェニル）−α−ヒドロキシ−（５−ピ
リミジニル）メチル〕ベンゾニトリル，ＩＲ　（ＣＨ２
Ｃｌ２）：　２１９０，　３５３０　ｃｍ　−１；Ｒｆ
　値＝０．２７（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル　
１：２）、および４−〔α−（４−シアノフェニル）−
α−ヒドロキシ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾ
ニトリル，　ｍ．ｐ．　２２８−２３０°（酢酸エチル
から）；ＩＲ（ヌジョール）：２２２５，　３１５０（
ブロード）ｃｍ−１；Ｒｆ　値＝０．１４　；　１Ｈ−
ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ＝７．４２（Ｓ，１
Ｈ），　７．５５（ｄ，４Ｈ），　７．８６（ｄ，４Ｈ
），　８．６７（ｓ，１Ｈ），　９，１６（ｓ，１Ｈ）
。

【００８８】実施例１６：４−〔α−（４−ブロモフェ
ニル）−α−フルオロ−（５−ピリミジニル）メチル〕
ベンゾニトリル 実施例１５と同様にして、１，２−ジクロロエタン中で
４−〔α−（４−ブロモフェニル）−α−ヒドロキシ−
（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル〔実施例
１５（ｂ１）〕をピペリジノ−三フッ化硫黄と反応させ
る。

【００８９】実施例１７：４−〔α−（４−シアノフェ
ニル）−α−フルオロ−（２−テトラゾリル）メチル〕
ベンゾニトリル ３９９　ｍｇのヘキサメチルジシラザンカリウムを−５
　°で４　ｍｌの無水トルエンに溶解し、この溶液を１
２　ｍｌ　の無水ＴＨＦで希釈する。この溶液を−７５
°に冷却し、それに７．５　ｍｌの無水ＴＨＦ中の４７
５　ｍｇの４−〔α−（４−シアノフェニル）−（２−
テトラゾリル）メチル〕ベンゾニトリル（ＥＰ−Ａ−４
０８　５０９，　実施例７および２を参照のこと）の溶
液を１０分間で滴下添加する。暗赤色の反応混合物を同
じ温度で更に１時間攪拌し、次いで７．５　ｍｌの無水
ＴＨＦ中の０．７５　ｇのＮ−フルオロ−ジメチルサッ
カリンスルタムの溶液を１５分間で添加し、反応混合物
を更に１．５　時間攪拌し、次いで１時間以内に室温ま
で加熱する。この溶液を５０　ｍｌ　の飽和ＮａＣｌ水
溶液上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相をブラ
インで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した後濃
縮する。得られた粗生成物をエーテルと共に３回攪拌し
、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル
／ヘキサン　１：１）により精製し、ヘキサンから結晶
化させる。ｍ．ｐ．　１４５−１４６°；ＭＳ（ＦＡＢ
）：　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝３０５　；　ＴＬＣ（酢酸エチ
ル／ヘキサン　１：１）：Ｒｆ　＝０．５　。

【００９０】実施例１８：４−〔α−（４−シアノフェ
ニル）−α−フルオロ−１−（１，２，３−トリアゾリ
ル）メチル〕ベンゾニトリル −５　°に冷却した８　ｍｌの無水トルエン中の７９８
　ｍｇのヘキサメチルジシラザンカリウムの溶液を２５
　ｍｌ　の無水ＴＨＦで希釈し、−７５°に冷却し、そ
してそれに１５ｍｌ　の無水ＴＨＦ　と１ｍｌの無水Ｄ
ＭＦ中の９５０　ｍｇの４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−１−（１，２，３−トリアゾリル）メチル〕ベン
ゾニトリル（実施例６ａ）の溶液を１５分間以内で滴下
添加する。−７５°で１時間攪拌した後、１５　ｍｌ　
のＴＨＦ中の１．５　ｇ　のＮ−フルオロ−ジメチルサ
ッカリンスルタムの溶液を添加する。更に１．５　時間
攪拌し、冷却浴を除去すると反応混合物が１時間以内で
室温まで温まる。反応混合物を１００　ｍｌの飽和食塩
水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得
られた粗生成物をエーテルと共に２回攪拌し、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン
　１：１）により精製する。ｍ．ｐ．　１３８−１４０
°；　ＭＳ（ＦＡＢ）：　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝３０４　；
ＴＬＣ　（酢酸エチル／ヘキサン　１：１）：Ｒｆ　＝
０．４１。

【００９１】実施例１９： 各々が５　ｍｇの活性成分、実施例１〜１８において調
製した化合物のうちの１つを含有する１０，０００錠剤
を調製する。 組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５０．００　ｇラクトース　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５３５．００
　ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１２５．００　ｇポリエチレングリコール６
０００　　　　　　　　　１５０．００　ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　４０．００　
ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　適量

【００９２】手順：全ての
微粉砕成分を０．６　ｍｍの網目の大きさを有する篩い
に通す。次いで活性成分、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウムおよび半分のスターチを適当なミキサー中で
混合する。残りの半分のスターチを６５　ｍｌ　の水に
懸濁し、生じた懸濁液を２６０　ｍｌの水中のポリエチ
レングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペース
トを粉末混合物に添加し、そして生じた混合物を、必要
ならば更に水を添加して、顆粒化する。顆粒を３５°で
一晩乾燥し、１．２　ｍｍの網目の大きさの篩いから押
出し、割れ目を有する錠剤を形成させる。

【００９３】実施例２０： 各々が１０　ｍｇ　の活性成分、実施例１〜１８におい
て調製した化合物のうちの１つを含有する１０００カプ
セルを調製する。 組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０．００　ｇラクトース　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０７．００
　ｇ変性スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８０．００　ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　　３．００　ｇ

【００９４
】手順：全ての微粉砕成分を０．６　ｍｍの網目の大き
さを有する篩いに通す。次いで適当なミキサー中で、均
質混合物が得られるまで活性成分をまずステアリン酸マ
グネシウムと、次にラクトースおよびスターチと混合す
る。カプセル充填機を使って、得られた混合物３００　
ｍｇを硬質ゼラチンカプセルＮｏ．２に各々充填する。

【００９５】実施例２１： 上記に記載したようにして〔Ｐｕｒｂｅｒら、Ｊ．　Ｅ
ｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　　４　，　１６９
−１７８（１９９０）も参照のこと〕アロマターゼ活性
の試験管内阻害を測定し、そして下記の実施例の化合物
についてＩＣ５０をナノモル／リットルにおいて測定し
た。 化合物　　　　　　　　　　ＩＣ５０（ナノモル／リッ
トル）実施例１，１２　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１３．４実施例２　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３０．３実施例４　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５．７実施例６　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２０．５実施例６の出発化合
物　　　　　　　　　　１２

【００９６】実施例２２： 上記に記載したようにしてラットにおいて生体内アロマ
ターゼ阻害を測定し、そして下記の実施例の化合物につ
いてｐ．ｏ．投与のＥＤ５０（最小有効量）を測定した
（値はμｇ／ｋｇで与えられている）。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉの化合物： 【化１】 （上式中、Ｚは１，２，３または４個の環窒素原子を有
   するヘテロアリールであり、Ｒ１　およびＲ２　は各々
   互いに独立に、水素または低級アルキルであり；または
   Ｒ１　とＲ２　が一緒になってＣ３　−Ｃ４　アルキレ
   ンであるかまたは非置換のもしくは置換されているベン
   ゾ基を形成し；Ｒは水素、低級アルキル、アリールまた
   はヘテロアリールであり；そしてＸはシアノ、カルバモ
   イル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アル
   コキシまたはアリールオキシであり、そしてＺが５員環
   を有するヘテロアリールである時Ｘは更にハロゲンでも
   ある）またはその塩。
2. 【請求項２】　　Ｚがイミダゾリル、トリアゾリル、テ
   トラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イソ
   インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、
   ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
   ル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニルまたはイ
   ソキノリニルであって、それらの基は全てヘテロ環経由
   で結合しており、そしてそれらの基は全て非置換である
   かまたは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
   ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されて
   おり；Ｒ１　およびＲ２　が各々互いに独立に、水素ま
   たは低級アルキルであり；またはＲ１　とＲ２　が一緒
   になってＣ３　−Ｃ４　アルキレンであるかまたは非置
   換のもしくはアリールについて下記に指摘されるように
   置換されているベンゾ基を形成し；Ｒが水素、低級アル
   キル、アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＸ
   がシアノ、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
   ル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
   低級アルキレンカルバモイル；−Ｏ−，−Ｓ−もしくは
   −ＮＲ″−（ここでＲ″は水素、低級アルキルまたは低
   級アルカノイルである）により中断されているＮ，Ｎ−
   低級アルキレンカルバモイル；Ｎ−シクロアルキルカル
   バモイル、Ｎ−（低級アルキル置換シクロアルキル）カ
   ルバモイル、Ｎ−シクロアルキル−低級アルキルカルバ
   モイル、Ｎ−（低級アルキル置換シクロアルキル）−低
   級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリール−低級アルキル
   カルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヒドロ
   キシカルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリ
   ール−低級アルコキシまたはアリールオキシであり、そ
   してＺがイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピ
   ロリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベ
   ンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾチア
   ゾリルである時Ｘは更にハロゲンでもあり；ここでアリ
   ールはフェニルまたはナフチルであり、それらの基は非
   置換であるかあるいは低級アルキル、低級アルケニル、
   低級アルキニル、低級アルキレン（２つの隣接炭素原子
   に結合する）、Ｃ３　−Ｃ８　シクロアルキル、フェニ
   ル−低級アルキル、フェニル；ヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
   キシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低
   級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低
   級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、カ
   ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
   Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
   キルカルバモイルおよび／またはシアノにより置換され
   ている低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ハ
   ロ−低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；フェ
   ニルオキシ；低級アルケニルオキシ；ハロ−低級アルケ
   ニルオキシ；低級アルキニルオキシ；低級アルキレンジ
   オキシ（２つの隣接炭素原子に結合する）；低級アルカ
   ノイルオキシ；フェニル−低級アルカノイルオキシ；フ
   ェニルカルボニルオキシ；メルカプト；低級アルキルチ
   オ；フェニル−低級アルキルチオ；フェニルチオ；低級
   アルキルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフ
   ィニル；フェニルスルフィニル；低級アルキルスルホニ
   ル；フェニル−低級アルキルスルホニル；フェニルスル
   ホニル；ハロゲン；ニトロ；アミノ；低級アルキルアミ
   ノ；Ｃ３　−Ｃ８　シクロアルキルアミノ；フェニル−
   低級アルキルアミノ；フェニルアミノ；ジ−低級アルキ
   ルアミノ；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルアミノ；Ｎ
   −低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ；
   低級アルキレンアミノ；−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ
   ″−（ここでＲ″は水素、低級アルキルまたは低級アル
   カノイルである）により中断されている低級アルキレン
   アミノ；低級アルカノイルアミノ；フェニル−低級アル
   カノイルアミノ；フェニルカルボニルアミノ；低級アル
   カノイル；フェニル−低級アルカノイル；フェニル−カ
   ルボニル；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；カ
   ルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−
   ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−低級アルキレ
   ンカルバモイル；−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ″−（
   ここでＲ″は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイ
   ルである）により中断されているＮ，Ｎ−低級アルキレ
   ンカルバモイル；Ｎ−シクロアルキルカルバモイル；Ｎ
   −（低級アルキル置換シクロアルキル）カルバモイル；
   Ｎ−シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−
   （低級アルキル置換シクロアルキル）−低級アルキルカ
   ルバモイル；Ｎ−ヒドロキシカルバモイル；Ｎ−フェニ
   ル−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−フェニルカルバモ
   イル；シアノ；スルホ；低級アルコキシスルホニル；ス
   ルファモイル；Ｎ−低級アルキルスルファモイル；Ｎ，
   Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイル；およびＮ−フェ
   ニルスルファモイル、から成る群から選択された１〜４
   個の置換基により置換されており；ここでフェニルおよ
   びナフチルの置換基中に存在するフェニル基は、非置換
   であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによ
   り置換されており；ここでヘテロアリールは、インドリ
   ル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラ
   ゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ〔ｂ〕フラニル、
   ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾオキサゾリルまたはベン
   ゾチアゾリルであって、それらの基は非置換であるかま
   たは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ
   ゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから成る群から
   選択された１〜３個の同一もしくは異なる置換基により
   置換されている、請求項１に記載の式Ｉの化合物；また
   はその塩。
3. 【請求項３】　　Ｚがイミダゾリル、トリアゾリル、テ
   トラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル
   であり；Ｒ１　およびＲ２　が各々互いに独立に、水素
   または低級アルキルであり；またはＲ１　とＲ２　が一
   緒になってＣ３　−Ｃ４　アルキレンであるかまたはベ
   ンゾ基を形成し；Ｒが水素、低級アルキル、非置換であ
   るかまたはシアノ、カルバモイル、ハロゲン、低級アル
   キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級
   アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ニトロ、ジ−
   低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級ア
   ルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
   スルホ、低級アルコキシスルホニルもしくはスルファモ
   イルにより置換されているフェニル；またはベンゾトリ
   アゾリルもしくはベンゾ〔ｂ〕フラニルであり、後者の
   ２つの基は非置換であるかまたは低級アルキル、ヒドロ
   キシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから成る
   群から選択された１〜３個の同一もしくは異なる置換基
   により置換されており；そしてＸがシアノ、カルバモイ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アル
   コキシまたはフェニルオキシであり、Ｚがイミダゾリル
   、チアゾリルまたはテトラゾリルである時Ｘは更にハロ
   ゲンでもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物；または
   その塩。
4. 【請求項４】　　Ｚが１−イミダゾリル、１−（１，２
   ，４−トリアゾリル）、１−（１，３，４−トリアゾリ
   ル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）、１−テトラ
   ゾリル、２−テトラゾリル、３−ピリジル、４−ピリジ
   ル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルまたは２−ピ
   ラジニルであり；Ｒ１　およびＲ２　が各々互いに独立
   に、水素または低級アルキルであり；またはＲ１　とＲ
   ２　が一緒になって１，４−ブチレンであるかまたはベ
   ンゾ基を形成し；Ｒが低級アルキル；非置換であるかま
   たはシアノ、カルバモイル、ハロゲン、低級アルキル、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシもし
   くはフェニルオキシにより置換されているフェニル；ま
   たはベンゾトリアゾリルもしくはベンゾ〔ｂ〕フラニル
   であり、後者の２つの基は非置換であるかまたは低級ア
   ルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択され
   た１〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換され
   ており；そしてＸがシアノまたはカルバモイルであり、
   Ｚが１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリ
   ル）、１−（１，３，４−トリアゾリル）、１−（１，
   ２，３−トリアゾリル）、１−テトラゾリルまたは２−
   テトラゾリルである時Ｘは更にハロゲンでもある、請求
   項１に記載の式Ｉの化合物；またはその塩。
5. 【請求項５】　　Ｚが１−イミダゾリル、１−（１，２
   ，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリ
   ル）、１−テトラゾリルまたは２−テトラゾリルであり
   ；Ｒ１　およびＲ２　が水素であり；Ｒが非置換である
   かまたはシアノもしくはハロゲンにより置換されている
   フェニル、あるいはベンゾトリアゾリルまたはベンゾ〔
   ｂ〕フラニルであり、後者の２つの基は非置換であるか
   または低級アルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群
   から選択された１〜３個の同一もしくは異なる置換基に
   より置換されており；そしてＸがシアノまたはハロゲン
   である、請求項１に記載の式Ｉの化合物；またはその塩
   。
6. 【請求項６】　　４−〔α−（４−シアノフェニル）−
   α−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチ
   ル〕ベンゾニトリルである請求項１に記載の化合物また
   は医薬上許容されるその塩。
7. 【請求項７】　　４−〔α−（４−シアノフェニル）−
   α−フルオロ−１−（１，２，３−トリアゾリル）メチ
   ル〕ベンゾニトリルである請求項１に記載の化合物また
   は医薬上許容されるその塩。
8. 【請求項８】　　エストロゲン依存性病的状態を有する
   哺乳動物におけるエストロゲン依存性病的状態の治療の
   ための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか一
   項に記載の化合物またはその塩および少なくとも１つの
   医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物。
9. 【請求項９】　　請求項１〜７のいずれか一項に記載の
   式Ｉの化合物またはその塩を少なくとも１つの医薬上許
   容される担体と混合することを含んで成る、医薬組成物
   の調製方法。
10. 【請求項１０】　　請求項１に記載の式Ｉの化合物の調
    製方法であって、（ａ）式ＩＩの化合物：【化２】 （上式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ１　，Ｒ２　およびＸは式Ｉにつ
    いて定義した通りである）をフッ素化剤と反応させ、ま
    たは（ｂ）　Ｚが環炭素原子経由で結合している式Ｉの
    化合物の調製のためには、式ＩＩＩの化合物： 【化３】 （上式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ１　，Ｒ２　およびＸは式Ｉにつ
    いて定義した通りである）をフッ素化剤と反応させ、ま
    たは（ｃ）　式ＩＩＩａの化合物： 【化４】 （上式中、Ｈａｌ　は塩素、臭素またはヨウ素であり、
    そしてＺ，Ｒ，Ｒ１　，Ｒ２　およびＸは式Ｉについて
    定義した通りである）をフッ素化剤と反応させ、または
    （ｄ）　式ＩＶの化合物： 【化５】 （上式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉについて
    定義した通りであり、そしてＸ′は基Ｘに変換すること
    ができる基である）において、基Ｘ′を基Ｘに変換し、
    そして／または生じた式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物
    に変換し、そして／または生じた塩を遊離化合物もしく
    は別の塩に変換し、そして／または生じた式Ｉの遊離化
    合物を塩に変換し、そして／または生じた式Ｉの異性化
    合物の混合物を個々の異性体に分離することを含んで成
    る方法。
11. 【請求項１１】　　式ＩＩの化合物： 【化６】 （上式中、Ｚは１，２，３−トリアゾリル、１，２，４
    −トリアゾリル、５−ピリミジニルまたは１−イミダゾ
    リルであり、Ｒは４−シアノフェニル、２，３−ジメチ
    ル−７−シアノ−ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−イルまたは
    ２，３−ジメチル−７−ブロモ−ベンゾ〔ｂ〕フラン−
    ４−イルであり、Ｒ１　は水素であり、Ｒ２　は水素で
    あり、そしてＸはブロモまたはシアノである）またはそ
    の塩。
12. 【請求項１２】　　４−〔α−（４−シアノフェニル）
    −１−（１，２，３−トリアゾリル）メチル〕ベンゾニ
    トリルである請求項１１に記載の化合物、またはその塩
    。