JP3133432B2 - フッ素化合物 - Google Patents

フッ素化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】 およびその塩；それらの化合物の調製方法；それらの化
合物を含んで成る医薬組成物；ヒトもしくは動物の体の
療法処置のためのまたは医薬組成物の調製のための、そ
れらの化合物の用途並びにそれらの中間体に関する。
【０００２】不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は、ラセ
ミ体の形またはＲ−もしくはＳ−鏡像体の形であること
ができる。本発明はそれらの形の全て、更には例えば、
２以上の不斉中心が分子中に存在する場合にはジアステ
レオマーおよびその混合物、並びに分子が二重結合を有
する場合には幾何異性体、例えばシス−およびトランス
−異性体にも関する。
【０００３】本出願の範囲内で、上記および下記に使用
する一般的用語は、好ましくは次のような意味を有す
る。「低級」という用語は、７以下、好ましくは４以
下、そして更に好ましくは１または２個の炭素原子を有
する基を表す。
【０００４】アリール基Ｒは、特に、非置換であるかま
たはシアノもしくはハロゲンにより、好ましくは、４位
において、単置換されているフェニルである。置換フェ
ニルは、好ましくは単置換または二置換されており、特
に単置換されている。
【０００５】低級アルキルは、例えば、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキ
シルまたはｎ−ヘプチルであり、好ましくはエチル、特
にはメチルである。ハロゲンは、特に塩素および臭素で
あるが、フッ素またはヨウ素であってもよい。
【０００６】本発明の化合物の塩は、特に医薬上許容さ
れる非毒性の塩である。例えば、塩基性基を有する式Ｉ
の化合物は、適当な無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくは
リン酸、または適当な有機カルボン酸もしくはスルホン
酸、例えば酢酸、フマル酸もしくはメタンスルホン酸、
またはアミノ酸、例えばアルギニンもしくはリジンと共
に酸付加塩を形成することができる。酸性基、例えばカ
ルボキシ基を有する式Ｉの化合物は、例えば金属塩また
はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属およびアルカリ
土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムもしくはカルシウム塩、更にはアンモニアまたは適当
な有機アミンとのアンモニウム塩、例えば低級アルキル
アミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級ア
ルキルアミン、例えば２−ヒロドキシエチルアミン、ビ
ス（２−ヒロドキシエチル）アミンもしくはトリス（２
−ヒロドキシエチル）アミン、カルボン酸の塩基性脂肪
族エステル、例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルア
ミノエチルエステル、低級アルキレンアミン、例えば１
−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジ
シクロヘキシルアミン、またはベンジルアミン、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジベンジルア
ミンもしくはベンジル−β−フェネチルアミンと共にア
ンモニウム塩を形成する。酸性基と塩基性基を有する式
Ｉの化合物は、内部塩の形、即ち両性イオンの形である
こともできる。
【０００７】単離または精製目的では、医薬上不適当な
塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用するこ
とも可能である。医薬上許容される非毒性の塩のみが療
法的に使用され、従ってそれらが好ましい。
【０００８】本発明の式Ｉの化合物は、有効な、特に薬
理学的に有用な性質を有する。特に、それらはヒトを含
む哺乳動物においてアロマターゼ酵素を選択的に阻害す
る。結果として、アンドロゲンからエストロゲンへの代
謝変換が阻害される。従って式Ｉの化合物は、例えば、
特に閉経後の婦人において、エストロゲン依存性乳癌を
含むエストロゲン依存性疾患の治療に適当である。それ
らはステロイドの芳香化を阻害するので、例えば女性化
乳房、即ち男性における乳房の過剰な発育の治療におい
ても有用である。
【０００９】それらの効果は、好ましくは哺乳動物、例
えばモルモット、マウス、ラット、ネコ、イヌまたはサ
ルを使って、試験管内試験または生体内試験により証明
することができる。使用される用量は、例えば、約0.00
1 〜10 mg/kg、好ましくは0.001 〜1 mg/kg の範囲であ
ろう。アロマターゼ活性の試験管内阻害は、例えば、J.
Biol. Chem. 249, 5364 (1974) に記載の方法を適用す
ることにより、証明することができる。例えば、ヒト胎
盤ミクロソームにおける４−14Ｃ−アンドロステンジオ
ンから４−14Ｃ−エストロンへの変換の阻害に関する酵
素速度論研究から試験管内で、アロマターゼ阻害のＩＣ
50値を得ることもできる。本発明の化合物のＩＣ50値
は、少なくとも約10-9 Mである。
【００１０】生体内アロマターゼ阻害は、例えば、最初
に雌ウマの血清ゴナトトロピンを注入し、次いで２日後
ヒトのコリオゴナトトロピンを注入し、そして翌日本発
明の化合物でおよび１時間後にアンドロステンジオンで
p.o.処置した雌ラットの卵巣エストロゲン含量の抑制に
より、証明することができる。生体内でアロマターゼ阻
害を測定する更に可能な方法は次のものである：性的に
未熟な雌ラットにアンドロステンジオン（30mg/kg 皮
下）を単独でまたは本発明の化合物（経口または皮下）
と一緒に４日間投与する。４回目の投与後、ラットを犠
牲にし、子宮を単離し、重さを量る。アンドロステンジ
オンだけの投与により引き起こされる子宮の肥大が本発
明の化合物の同時投与により抑制または減少される程度
により、アロマターゼ阻害を測定する。生体内試験にお
ける本発明の化合物の最小有効量は約0.001 〜1 mg/kg
である。
【００１１】特にエストロゲン依存性腫瘍における、抗
腫瘍活性は、例えば、雌Sprague-DawleyラットのDMBA−
誘発乳ガンにおいて〔Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 16
0, 296-301 (1979)参照〕、生体内で証明することがで
きる。本発明の化合物の使用は、約1 mg/kg p.o.以上の
一日量で腫瘍の後退を引き起こし、更に新しい腫瘍の発
生を抑制する。更に、式Ｉの化合物はコレステロール側
鎖開裂に対する阻害活性を持たず、内分泌器官研究によ
り証明されるように、副腎の肥大を誘発しない。極めて
選択的なアロマターゼ酵素阻害剤としての薬理学的性質
のため、式Ｉの化合物は、例えば、エストロゲン依存性
疾患、例えば女性の乳癌、子宮内膜症、早産もしくは子
宮内膜腫、または男性の女性化乳房の治療において適当
である。
【００１２】式Ｉの化合物のグループのサブグループと
して特に下記ものが挙げられる： (a) Ｚが１−（１，２，４−トリアゾリル）である式Ｉ
の化合物；(b) Ｒが４−シアノフェニル、４−ブロモフ
ェニル、１−メチルベンゾトリアゾール−６−イル、
２，３−ジメチル−７−ブロモベンゾ〔ｂ〕フラン−４
−イルまたは２，３−ジメチル−７−シアノベンゾ
〔ｂ〕フラン−４−イルである式Ｉの化合物；(c) Ｒが
４−シアノフェニルまたは４−ブロモフェニルである式
Ｉの化合物；(d)Ｘがシアノ、臭素または塩素である式
Ｉの化合物；および(e) Ｘがシアノである式Ｉの化合
物。
【００１３】本発明は、特に実施例に記載の特定化合物
および医薬上許容されるその塩に関する。
【００１４】式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法によ
り、例えば (a) 式IIの化合物：
【化３】 （上式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＸは式Ｉについて
定義した通りである）をフッ素化剤と反応させ、または (b) Ｚが環炭素原子経由で結合している式Ｉの化合物の
調製のためには、式IIIの化合物：
【化４】 （上式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＸは式Ｉについて
定義した通りである）をフッ素化剤と反応させ、または (c) 式IIIaの化合物：
【化５】 （上式中、Hal は塩素、臭素またはヨウ素であり、そし
てＺ，Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＸは式Ｉについて定義した
通りである）をフッ素化剤と反応させ、または (d) 式IVの化合物：
【化６】 （上式中、Ｚ，Ｒ，Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉについて定義
した通りであり、そしてＸ′は基Ｘに変換することがで
きる基である）において、基Ｘ′を基Ｘに変換し、そし
て／または生じた式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変
換し、そして／または生じた塩を遊離化合物もしくは別
の塩に変換し、そして／または生じた式Ｉの遊離化合物
を塩に変換し、そして／または生じた式Ｉの異性化合物
の混合物を個々の異性体に分離することにより、調製す
ることができる。
【００１５】下記の方法の記載において、他に特記しな
い限り、Ｚ，Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＸは式Ｉについて定
義した通りである。
【００１６】方法 (a)：方法(a) は、例えば、強塩基、
例えばアルカリ金属ジイソプロピルアミド、例えばリチ
ウム、ナトリウムもしくはカリウムジイソプロピルアミ
ド、ヘキサメチルジシラザン塩基、例えばヘキサメチル
ジシラザンカリウム、ナトリウムもしくはリチウム、ま
たはアルカリ金属塩基、例えばsec-, tert- もしくはn-
ブチルリチウムとの反応により、式IIの化合物を対応す
るカルバニオンに変換し、そしてカルバニオンを求電子
性フッ素化剤と反応させることにより行われる。
【００１７】求電子性フッ素化剤として、例えば次のも
のを挙げることができる〔例えばL.GermanおよびS.Zems
kov 編, New Fluorinating Agents in Organic Synthes
is,Springer, Berlin等 1989 も参照のこと〕： １．Ｆ−ハロゲン結合を有するフッ素化剤、例えばＦ2
〔例えば Chem. Rev. 86, 997 (1986)参照〕および過塩
素酸フッ化物〔FClO3,例えばJ. Amer. Chem. Soc. 80,
6533 (1958) 参照〕。 ２．Ｆ−酸素結合を有する試薬、例えば次亜フッ素酸ト
リフルオロメチル〔CF30F,例えばIsr. J. Chem. 17, 60
(1978) 参照〕、次亜フッ素酸アセチル〔CH3COOF,例え
ばJ. Org. Chem. 46, 4629 (1981) 参照〕または次亜フ
ッ素酸トリフルオロアセチル〔CF3COOF,例えばJ. Org.
Chem. 45, 4122 (1980) 参照〕。
【００１８】３．Ｆ−窒素結合を有する試薬、例えばＮ
−Ｆ−スルホンアミド〔例えばJ. Amer. Chem. Soc. 10
6, 452 (1984) またはJ. Fluor. Chem. 46, 297 (1990)
参照〕、特にＮ−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３
−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキ
シド〔例えばHelv. Chim. Acta. 72, 1248 (1989) 参
照〕、Ｎ−Ｆ−スルホンイミド〔例えばJ. Amer. Chem.
Soc. 109, 7194 (1987)参照〕、Ｎ−Ｆ−ピリジニウム
誘導体〔例えばJ. Amer. Chem. Soc. 112, 8563 (1990)
参照〕、特にＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピ
リジニウムトリフルオロメチルスルホネート、Ｎ−Ｆ−
ペルフルオロピペリジン〔例えばChem. andIndustry (L
ondon) 1964, 1864参照〕、Ｎ−Ｆ−キヌクリジニウム
塩〔例えばJ.Fluor. Chem. 41, 297 (1988)またはJ. Ch
em. Soc. Perkin Trans.I 1988, 2805参照〕、Ｎ−Ｆ
−ピリドン〔例えばJ. Fluor. Chem. 26, 43 (1984) 参
照〕またはＮ−Ｆ−アミドもしくは−ラクタム〔例えば
J. Org. Chem. 55, 3373 (1990) 参照〕。
【００１９】４．Ｎ−貴ガス結合を有する試薬、例えば
二フッ化キセノン〔例えばM.Zupan, S.PataiおよびZ.Ra
ppoport 編, The Chemistry of Functional Groups, Su
pplement D, Part 2, Wiley, Chichester 等 1983 を参
照のこと〕。 ５．鏡像選択性フッソ化剤、例えばカンファーから誘導
されるＮ−フルオロスルタム〔例えばTetrahedron Let
t. 29, 6087 (1988) 参照〕、これは特に中心炭素原子
が不斉である式IIの化合物の立体選択的フッ素化に適当
である。
【００２０】式IIの出発化合物は、例えば、EP-A-236 9
40に記載のようにして、または類似の方法により調製さ
れる（EP特許出願第90810515.8号も参照のこと）。例え
ば、Ｚが環窒素原子経由で結合したヘテロアリールであ
る式IIの化合物は、式Ｖの化合物：
【化７】 または特にそれの反応性エステル化誘導体、例えばハロ
ゲン誘導体または低級アルキル−もしくはアリール−ス
ルホニルオキシ誘導体、例えばメチルスルホニルオキシ
もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシを、式VIの化合
物： Ｚ−Ｈ （VI） またはそれのＮ−保護誘導体、例えばトリ−低級アルキ
ルシリル、低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルカルバモイルもしくはトリフェニルメチルにより保護
されたものと反応させることにより調製される。
【００２１】式Ｖの出発化合物は、例えば、式Ｖa の金
属化合物：
【化８】 （上式中Ｍは、例えば、ハロマグネシウム、銅(I) リチ
ウム、または特にリチウムである）をアルデヒドＲ−Ｃ
ＨＯと反応させることにより調製される。
【００２２】更に、式IIの化合物は、例えば、式VII の
化合物：
【化９】 を塩基性条件下で基Ｒの反応性機能誘導体、例えばハロ
−、低級アルキル−またはアリール−スルホニルオキシ
誘導体と反応させることにより、調製することができ
る。
【００２３】Ｚが環炭素原子経由で結合したヘテロアリ
ールである式IIの化合物は、更に、例えば、式VIIIの化
合物：
【化１０】 （上式中、Ｗ1 はそれぞれヒドロキシまたはハロゲンで
ある）を還元または脱ハロゲンすることにより調製する
ことができる。Ｗ1 ＝ＯＨの還元は、例えば、塩化錫(I
I)または氷酢酸／水性ヨウ化水素酸を用いて行うことが
できる。Ｗ1 ＝ハロゲン、例えば塩素の脱ハロゲンは、
例えば、亜鉛／酢酸、水素化トリブチル錫またはアルミ
ニウムアマルガムを用いて行うことができる。
【００２４】Ｗ1 ＝ＯＨの式VIIIの出発化合物は、例え
ば、式IXのアルデヒドまたはケトン：
【化１１】 と式Ｘの化合物： Ｚ−Ｗ2 （Ｘ） （ここでＷ2 は、対応する環炭素原子のところに位置す
る水素または保護基もしくは脱離基、例えばトリ−低級
アルキルシリルまたはハロゲンである）との反応により
調製される。
【００２５】Ｗ1 ＝ハロゲンの式VIIIの出発化合物は、
有利には、Ｗ1 ＝ＯＨの式VIIIの化合物から調製され
る。このためには、後者をハロゲン化剤、例えば塩化チ
オニルと反応させる。
【００２６】式IIの化合物は更に、例えば、式XIの化合
物：
【化１２】 を塩基性溶媒中で式XII の化合物：
【化１３】 （ここでＷ3 は脱離基、例えばハロゲン、低級アルキル
−またはアリール−スルホニルオキシ、特にフッ素であ
る）と反応せしめることにより、調製することができ
る。
【００２７】式IIの化合物、特にＺが環窒素原子経由で
結合している式IIの化合物の更に可能な調製方法は、式
XIIIの化合物：
【化１４】 （ここでＷ4 はヘテロアリールＺに変換することができ
る基、例えばイソシアノ、アミノ、アジドまたはヒドラ
ジドである）中の基Ｗ4 を、対応する環形成試薬との反
応によりＺに変換することを含んで成る。
【００２８】また、対応する式XIV の化合物：
【化１５】 （ここでＸ′は基Ｘに変換することができる基である
〔方法(d) を参照のこと〕）から、基Ｘ′をＸに変換す
ることによって、式IIの化合物を調製することも可能で
ある。
【００２９】式XIV の出発化合物は、例えば、式IIの化
合物の調製について上述した方法と同様にして調製さ
れ、ただし対応する反応において基Ｘの代わりに基Ｘ′
を使用する。
【００３０】式IIの化合物は、式Ｉの療法的に有効なフ
ッ素化合物の調製のための有効な中間体であり、それら
が新規である限りにおいて、本発明はそれらにも関す
る。特に下記の化合物が挙げられる： (a) ４−〔α−（４−シアノフェニル）−１−（１，
２，３−トリアゾリル）メチル〕ベンゾニトリル、 (b) ２，３−ジメチル−４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕−７
−シアノ−ベンゾ〔ｂ〕フラン、 (c) ４−〔α−（４−シアノフェニル）−（５−ピリミ
ジニル）メチル〕ベンゾニトリル（参考）、 (d) ４−〔α−（４−ブロモフェニル）−（５−ピリミ
ジニル）メチル〕ベンゾニトリル（参考）、 (e) ２，３−ジメチル−４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−（１−イミダゾリル）メチル〕−７−ブロモ−ベ
ンゾ〔ｂ〕フラン、および (f) ２，３−ジメチル−４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕−７
−ブロモ−ベンゾ〔ｂ〕フラン、並びにその塩、特に化
合物(a) およびその塩。
【００３１】化合物(a),(b),(c),(d),(e) および(f) は
更に薬理学的に有用な有効な性質を有する。それらは、
式Ｉの化合物と同じようにアロマターゼ阻害剤として作
用する。それらの活性は、式Ｉの化合物のものと同じ程
度の大きさである（上記参照）。従って、それらも、例
えば式Ｉの化合物の場合において上述した疾病の処置に
有用である。式Ｉの化合物と同様に、化合物(a),(b),
(c),(d),(e) および(f)は医薬組成物中に含めることが
でき、アロマターゼの阻害に応答する疾病の処置および
腫瘍の処置（医薬組成物の調製）に用いることができ
る。
【００３２】方法 (b)：式III のヒドロキシ化合物のフ
ッ素化には、例えば次のフッ素化剤が適当である。第二
アミノ−三フッ化硫黄、例えばピペリジノ−三フッ化硫
黄もしくはジエチルアミノ−三フッ化硫黄〔"DAST", 例
えばJ. Org. Chem. 40, 574(1975)参照〕；ＳＦ4 〔例
えばOrganic Reactions 34, 319, Wiley, New York等19
85 参照〕、例えばＳＦ4 ／ＨＦの系で；式(R')2N-CF2-
R (ここでR'は例えばエチルであり、そしてR は例えばC
HFCl である) のフルオロアルキルアミン試薬〔例えばO
rganic Reactions 21, 158, Wiley, New York等 1974
参照〕；α−フルオロ−エナミン〔例えばTetrahedron
Lett. 30, 3077 (1989) 参照〕；またはトリエチルアミ
ン／ＨＦ〔例えばTetrahedron Lett. 31, 6527 (1990)
参照〕。
【００３３】式III の出発化合物は、例えば、式IXのア
ルデヒドまたはケトン（上記参照）と式Ｘの化合物Ｚ−
Ｗ2 （ここでＷ2 は対応する環炭素原子のところに置か
れた水素または保護基もしくは脱離基である）との反応
により調製される。
【００３４】方法 (c)：方法(c) は、特に、求核性フッ
素化剤を用いた求核置換によるハロゲン基塩素、臭素ま
たはヨウ素の置換に関する。ここで言及する例は、フッ
化カリウム、ＫＨＦ2 またはフッ化テトラブチルアンモ
ニウムである〔例えばJ. Org. Chem. 49, 3216(1984)参
照〕。式IIIaの出発化合物は、例えば、Ｎ−ブロモ−も
しくはＮ−クロロ−スクシンイミド、ハロゲン化スルフ
リル、例えばSO2Cl2、または元素のハロゲン、例えばCl
2 もしくはBr2 を用いた式IIの化合物のハロゲン化によ
り調製することができる。例えば、ハロゲン化チオニ
ル、例えばSOCl2 もしくはSOBr2 、ハロゲン化リン、例
えばPBr3, PI3 もしくはPCl5、またはハロゲン化水素、
例えばHBr との反応による式III の化合物のハロゲン化
によって、式IIIaの出発化合物を調製することも可能で
ある。
【００３５】方法 (d)：式IVの化合物において、基Ｘに
変換することのできる基Ｘ′は、例えば、ハロゲン、ア
ミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロカ
ルボニルまたは酸無水物である。Ｘ′＝ハロゲン、特に
臭素は、シアン化剤、例えばシアン化銅(I) との反応に
より、シアノに変換することができる。Ｘ′＝アミノ
は、例えばジアゾ化を経由して、例えばハロゲン、シア
ノまたはヒドロキシに変換することができる。Ｘ′がカ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロカルボニ
ル、例えば-COCl 、または酸無水物である場合、アンモ
ニアまたは対応する第一もしくは第二アミンとの反応に
より、それぞれカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジ−置換カルバモイルに変換することができ
る。方法(d) に従った芳香環系の置換基の変換は、それ
自体既知である。式IVの化合物において、基Ｒは、Ｘ′
と同じである置換基を含む。例えばＲが-C6H4-Ｘ′であ
る時、これは方法(d) を行うことにより同時に変換する
ことができる。式IVの出発化合物は、対応する反応にお
いて基Ｘの代わりに基Ｘ′を使って、例えば方法(a),
(b) または(c) と同様にして調製される。
【００３６】式Ｉの化合物は、別の式Ｉの化合物に変換
することができる。例えば、Ｘがハロゲン、特に臭素で
ある式Ｉの化合物は、有利には銅の存在下において、ヒ
ドロキシアリール化合物または対応するそれのアルカリ
金属塩、例えばカリウムフェノラートとの反応により、
Ｘがアリールオキシである別の式Ｉの化合物に変換する
ことができる。更に、Ｘがシアノである式Ｉの化合物
は、例えば炭酸カリウムおよび水性H2O2溶液を用いた部
分加水分解により、Ｘがカルバモイルである別の式Ｉの
化合物に変換することができる。他方で、例えば、Ｘが
カルバモイルまたはＮ−低級アルキルカルバモイルであ
る式Ｉの化合物は、それぞれ水または低級アルカノール
の脱離により、Ｘがシアノである式Ｉの化合物に変換す
ることができる。
【００３７】既に方法(d) において説明したように、前
の３段落に記載した反応において、分子中に存在し得る
同一の置換基Ｘ、例えば-C6H4-Ｘを同時に変換すること
ができる。該方法に従って得られる塩形成性を有する式
Ｉの遊離化合物はそれ自体既知の方法により、塩基性を
有する化合物は例えば酸またはそれの適当な誘導体での
処理により、酸性を有する化合物は例えば塩基またはそ
れの適当な誘導体での処理により、それらの塩に変換す
ることができる。本発明に従って得られる異性体の混合
物は、それ自体既知の方法により、例えば光学的に純粋
な塩形成性試薬で塩を形成せしめ、そしてこうして得ら
れたジアステレオマー塩を例えば分別結晶により分離す
ることにより、個々の異性体に分離することができる。
【００３８】上述の反応は、それ自体既知である反応条
件下で、溶剤もしくは希釈剤、好ましくは使用される試
薬に対して不活性でありそしてそれの溶媒であるものの
非存在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤または中
和剤の非存在下もしくは存在下で、そして、反応および
／または反応体の種類に応じて、低温、室温または高温
において、例えば約−80℃〜約200 ℃、好ましくは約−
78℃〜約150 ℃、より好ましくは−20℃〜約150 ℃の温
度範囲内で、例えば室温もしくは使用する溶媒の沸点に
おいて、大気圧下または密閉容器中で、適当ならば圧力
下で、そして／または不活性雰囲気下で、例えば窒素雰
囲気下で行うことができる。
【００３９】遊離形の式Ｉの化合物とそれらの塩の形の
化合物との間の密接な関係により、上記または下記にお
いて遊離化合物またはそれらの塩への言及は常に、適当
または好都合である場合には、対応する塩または遊離化
合物も含むものと解釈すべきである。塩を含むそれらの
化合物は、それらの水和物の形で得ることもでき、また
はそれらの結晶は例えば結晶化に使用した他の溶媒を含
むこともある。
【００４０】本発明の方法で使用する出発物質は、好ま
しくは、特に有効であるとして初めに記載した化合物を
導くものである。本発明は更に、該方法のいずれかの段
階で得ることのできる中間生成物を出発物質として用い
そして残りの段階を行うか、または出発物質が反応条件
下で形成されるかまたは反応成分が誘導体、例えば塩の
形で使用されるような、本発明の方法の実施態様にも関
する。
【００４１】本発明は、薬理学的に活性な式Ｉの化合物
の１つを活性成分として含んで成る医薬組成物にも関す
る。腸内、特に経口投与用、または非経口投与用組成物
が好ましい。該組成物は、単独でまたは好ましくは１も
しくは複数の医薬上許容される担体と一緒に、活性成分
を含んで成る。活性成分の用量は、治療しようとする病
気並びに種、年齢、体重および個体状態、更には投与の
形式に依存する。医薬組成物は、約0.1 ％〜約95％の活
性成分を含有し、そして１回投与形態である投与形は好
ましくは約１％〜約90％の活性成分、１回投与形態でな
い投与形は好ましくは約0.1 〜約20％の活性成分を含ん
で成る。糖剤、錠剤またはカプセル剤といった単位投薬
形態は、約0.5 mg〜約100 mgの活性成分を含んで成る。
【００４２】本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方
法により、例えば常用の混合、造粒、糖衣化、溶解また
は凍結乾燥法により調製される。例えば、経口投与用の
医薬組成物は、活性成分を固体担体と混合し、所望であ
れば得られた混合物を顆粒化し、そして所望または必要
であれば追加の賦形剤を添加することよって、混合物ま
たは顆粒を錠剤または糖剤コアに加工することにより得
ることができる。
【００４３】適当な担体は、特に充填剤、例えば糖、例
えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくは
ソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カ
ルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水
素カルシウム；結合剤、例えばデンプン、例えばトウモ
ロコシ、小麦、米もしくはジャガイモのデンプン、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/ または
ポリビニルピロリドン；および／または、所望であれば
崩壊剤、例えば上記のデンプン、カルボシキメチルスタ
ーチ、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくは
その塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加の賦
形剤は、特に流れ調整剤および潤滑剤、例えば珪酸、タ
ルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン
酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポ
リエチレングリコールもしくはその誘導体である。
【００４４】糖剤コアには、所望により腸溶性コーティ
ングであってもよい、適当なコーティングが提供され、
この場合特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化
チタンを含有することができる濃縮糖溶液、または適当
な有機溶剤もしくは溶剤混合物中のコーティング溶液、
または腸溶性コーティングの調製のためには適当なセル
ロース製剤の溶液、例えばアセチルセルロースフタレー
トもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートの溶液が使用される。例えば識別の目的でまたは活
性成分の種々の用量を表示するために、錠剤または糖剤
コーティングに着色料または顔料を添加してもよい。
【００４５】他の経口投与可能な医薬組成物は、ゼラチ
ンから成る乾式充填カプセル、およびゼラチンと可塑
剤、例えばグリセロールまたはソルビトールとから成る
軟質密封カプセルである。乾式充填カプセルは、例えば
充填剤、例えばコーンスターチ、結合剤および／または
滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウ
ム、および適当であれば安定剤との混合物において、顆
粒の形態で活性成分を含むことができる。軟カプセルの
場合、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪
油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中
に溶解または懸濁され、それに安定剤を添加することも
できる。
【００４６】他の経口投与形は、例えば、懸濁された形
で、そして約0.01％〜２％、好ましくは約0.1 ％の濃
度、またはシロップ剤を5 〜10 ml の量で投与する時は
適当な一回量を提供する同等の濃度において活性成分を
含有する、常法に従って調製されたシロップ剤である。
また、例えばミルク中のシェークの調製用の粉末または
液体濃縮物も適当である。そのような濃縮物は一回量に
包装することもできる。適当な直腸投与可能な医薬組成
物は、例えば活性成分と坐剤基剤との組合せから成る坐
剤である。適当な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成
トリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレン
グリコールまたは高級アルカノールである。
【００４７】非経口投与用には、特に水溶性形態、例え
ば水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、または増粘性物
質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソ
ルビトールおよび／またはデキストラン、および適当で
あれば更に安定剤を含む水性注射懸濁液が適当である。
この場合、活性成分は、所望により賦形剤と一緒に、凍
結乾燥物の形であることもでき、非経口投与前に適当な
溶剤の添加により溶解することもできる。溶液、例えば
非経口投与に使用する溶液は、注入液の形で投与するこ
ともできる。
【００４８】本発明は、病的状態、特にエストロゲン依
存性病的状態に対して療法的に有効である１つの本発明
の化合物の量を哺乳動物に投与することによる、前記病
気の治療、例えばそのような病気を患っておりそのよう
な治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトの治療方法に
関する。本発明の化合物は、予防的にまたは治療的に投
与することができ、そして好ましくは医薬組成物の形で
使用される。通常、約70 kg の体重については、本発明
の化合物約0.5 mg〜約100 mg、好ましくは約1mg〜約20
mg の一日量が投与されるだろう。
【００４９】次の実施例は本発明を例示する。温度は摂
氏度で与えられる。次の略語を使用する：エーテル＝ジ
エチルエーテル；酢酸エチル＝酢酸エチルエステル；Ｔ
ＨＦ＝テトラヒドロフラン；ヘキサン＝ｎ−ヘキサン；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝ジメチルホ
ルムアミド；Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタ
ム＝Ｎ−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒド
ロ−１，２−ベンソチアゾール１，１−ジオキシド；Ｔ
ＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭＳ（ＦＡＢ）＝質量
分析（「高速原子衝撃」）。
【００５０】実施例１：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリ
ル）メチル〕ベンゾニトリル 1.6 mlのトルエン中の0.8 ミリモルのヘキサメチルジシ
ラザンカリウムの溶液を5 mlのＴＨＦで希釈し、−78℃
に冷却した後、それに3 mlのＴＨＦ中の190 mgの４−
〔α−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−ト
リアゾリル）メチル〕ベンゾニトリル（EP-A-236 940,
実施例20a を参照のこと）の溶液を添加する。同温度で
１時間攪拌した後、暗赤色溶液に3 mlのＴＨＦ中の301
mgのＮ−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを滴下
添加する。−78℃で1.5 時間攪拌した後、反応混合物を
１時間以内で室温まで加熱し、飽和食塩水上に注ぎ、次
いで塩化メチレンで抽出する。塩化マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発により溶媒を除去して粗生成物を得、
これをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2，ヘキサン
／酢酸エチル 9:1, 4:1 から1:1 ）により精製する。TL
C (SiO2, CHCl3／メタノール 9:1）：Ｒf ＝0.85；IR
(KBr) : 2220 cm-1；1H-NMR (CDCl3)：δ(ppm)＝7.46お
よび7.76(8H,m), 8.07(1H,s), 8.16(1H,s)。
【００５１】実施例２：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（２−テトラゾリル）メチル〕ベ
ンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−（２−テトラゾリル）メチル〕ベンゾニトリル
（EP-A-408 509, 実施例７および２を参照のこと）を目
的化合物に変換する。m.p. 145-146°。
【００５２】実施例３：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（１−テトラゾリル）メチル〕ベ
ンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−（１−テトラゾリル）メチル〕ベンゾニトリル
（EP-A-408 509, 実施例７を参照のこと）を目的化合物
に変換する。
【００５３】実施例４：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（１−イミダゾリル）メチル〕ベ
ンゾニトリル 実施例１と同様にして、930 mgのヘキサメチルジシラザ
ンカリウムと1.7 g のＮ−フルオロ−ジメチルサッカリ
ンスルタムを用いて、1.075 g の４−〔α−（４−シア
ノフェニル）−（１−イミダゾリル）メチル〕ベンゾニ
トリル（EP-A-236 940, 実施例2a,3,4および23を参照の
こと）を目的化合物に変換する。m.p. 133°； MS(FAB)
: (M+H)+ ＝303 ; TLC （塩化メチレン／メタノール
9:1 ）：Ｒf ＝0.7 。
【００５４】実施例５：１−メチル−６−〔α−（４−
クロロフェニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−
トリアゾリル）メチル〕ベンゾトリアゾール 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて１−メチル−６−〔α−（４−ク
ロロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メ
チル〕ベンゾトリアゾール（EP-A-293 978, 例えば実施
例20を参照のこと）を目的化合物に変換する。
【００５５】実施例６：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−１−（１，２，３−トリアゾリ
ル）メチル〕ベンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−１−（１，２，３−トリアゾリル）メチル〕ベン
ゾニトリルを目的化合物に変換する。m.p. 138-140°。
【００５６】出発物質は次のようにして調製する。(a) ４−〔α−（４−シアノフェニル）−１−（１，
２，３−トリアゾリル）メチル〕ベンゾニトリル 5 mlのＤＭＦ中の640 mgの４−〔１−（１，２，３−ト
リアゾリル）メチル〕ベンゾニトリルの溶液を、一定温
度（25〜26.5°）において30分間に渡り、5 mlのＤＭＦ
中の1.07 gのカリウムtert−ブトキシドの混合物に滴下
添加する。20°で更に30分間の後、反応混合物に5 mlの
ＤＭＦ中の525 mgの４−フルオロベンゾニトリルの溶液
を添加し、この混合物を室温で1.5 時間攪拌する。次い
で0 ℃に冷却し、CH2Cl2で希釈し、そして6N HClで中和
する。反応混合物を濃縮し、水／CH2Cl2中に取り出し、
水相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（SiO2，トルエン〜トルエン／酢酸エチル
3:1）により精製し、CH2Cl2／エタノール／ヘキサンか
ら結晶化すると出発化合物(a) を得る。m.p.＞230 °;
IR (CH2Cl2) : 2230, 1605, 1500, 1160 cm -1。
【００５７】出発化合物(a) の調製のための前駆体は、
次のようにして調製する。(1) ４−〔１−（１，２，３−トリアゾリル）メチル〕
ベンゾニトリル 375 mlのアセトン中の15.13 g の４−ブロモメチルベン
ゾニトリルの溶液に、8 g の１，２，３−トリアゾー
ル、10.67 g の炭酸カリウムおよび750 mgのヨウ化カリ
ウムを連続して添加する。次いで反応混合物を55°で7.
5 時間攪拌し、次いで冷却し、濃縮する。残渣をCH2Cl2
中に溶解し、水とブラインで連続して洗浄する。硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、溶液を濃縮し、得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2, トルエン／酢
酸エチル 3:19 ）により精製すると前駆体(1) を得る。
IR (CH2Cl2) : 2230, 1615, 1225, 1075 cm -1。
【００５８】実施例７：７−シアノ−４−〔α−（４−
シアノフェニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−
トリアゾリル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて７−シアノ−４−〔α−（４−シ
アノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メ
チル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フランを目的化
合物に変換する。
【００５９】出発物質は次のようにして調製する。(a) ７−シアノ−４−〔α−（４−シアノフェニル）−
１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕−２，３−
ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例６(a) と同様にして、ＤＭＦ中で308 mgのカリウ
ムtert−ブトキシドと152 mgの４−フルオロベンゾニト
リルを用いて252 mgの７−シアノ−４−〔１−（１，
２，４−トリアゾリル）メチル〕−２，３−ジメチルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン（EP-A-445 073, 実施例２および１を
参照のこと）を出発化合物(a) に変換する。m.p.（エー
テル／ヘキサン）：200-202 °; IR (CH2Cl2) : 3051,
1613, 1499, 1351, 1104 cm -1。
【００６０】実施例８：４−〔α−（４−ブロモフェニ
ル）−α−フルオロ−１−（１，２， ４−トリアゾリ
ル）メチル〕ベンゾニトリル 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−ブロモフェニ
ル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕ベン
ゾニトリルを目的化合物に変換する。出発物質は次のよ
うにして調製する。(a) ４−〔α−（４−ブロモフェニル）−１−（１，
２，４−トリアゾリル）メチル〕ベンゾニトリル 実施例６(a) と同様にして、188 mgのカリウムtert−ブ
トキシドと106 mgの４−フルオロベンゾニトリルを用い
て、190 mgの１−（４−ブロモベンジル）−１，２，４
−トリアゾールを出発化合物(a) に変換する。1H-NMR
(CDCl3)：δ＝6.73(1H,s), 7.05および7.55(4H,m), 7.2
および7.68(4H,m), 8.02(1H,s), 8.05(1H,s)。
【００６１】出発化合物(a) の調製のための前駆体は、
次のようにして調製する。(1) １−（４−ブロモベンジル）−１，２，４−トリア
ゾール 30 ml のアセトン中の1 g の４−ブロモベンジルブロミ
ド、0.41 gの１，２，４−トリアゾール、0.55 gの炭酸
カリウムおよび33 mg のヨウ化カリウムの混合物を50°
で20時間攪拌する。濾過により固体を除去し、そして溶
液を蒸発により濃縮する。得られた粗前駆体(1) をカラ
ムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン／酢酸エチル
1:1）により精製し、エーテルから結晶化させる。m.p.
77-79°;1H-NMR (CDCl3)：δ＝5.3(2H,s), 7.15 および
7.5(4H,m), 7.95(1H,s), 8.08(1H,m) 。
【００６２】実施例９：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベ
ンゾニトリル（参考） 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリルを
目的化合物に変換する。
【００６３】出発化合物は次のようにして調製する。(a) ４−〔α−（４−シアノフェニル）−（５−ピリミ
ジニル）メチル〕ベンゾニトリル 1.25 g（5.53ミリモル）の塩化錫(II)二水和物と3.2 ml
の濃HCl を、10 ml の氷酢酸中の863 mg（2.76ミリモ
ル）の４−〔α−（４−シアノフェニル）−α−ヒドロ
キシ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル
〔実施例15(b2)〕の溶液に添加し、そして反応混合物を
還流させながら２時間加熱する。冷却後、反応混合物を
多量の水上に注ぐ。沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、乾
燥し、そして4 mlのＴＨＦに溶解させる。この溶液に0.
23 ml のピリジンを添加し、次いで室温で３時間攪拌
し、濾過し、そして濾液を蒸発により濃縮する。こうし
て得られた油状残渣をカラムクロマトグラフィー（100
g のシリカゲル，酢酸エチル）により精製し、目的の出
発化合物を得る。m.p. 140-141°（エーテル／石油エー
テルから）；Ｒf 値＝0.25（シリカゲル／酢酸エチ
ル）；IR (CH2Cl2) : 2223 cm-1 ; 1H-NMR (CDCl3) ：
δ＝5.63(s,1H), 7.24(d,4H), 7.68(d,4H), 8.48(s,2
H), 9.18(s,1H)。
【００６４】実施例10：４−〔α−（４−ブロモフェニ
ル）−α−フルオロ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベ
ンゾニトリル（参考） 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−ブロモフェニ
ル）−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリルを
目的化合物に変換する。出発化合物は次のようにして調
製する。(a) ４−〔α−（４−ブロモフェニル）−（５−ピリミ
ジニル）メチル〕ベンゾニトリル 実施例９(a) と同様にして、塩化錫(II)二水和物と濃HC
l を用いて氷酢酸中で４−〔α−（４−ブロモフェニ
ル）−α−ヒドロキシ−（５−ピリミジニル）メチル〕
ベンゾニトリル〔実施例15(b1)〕を還元する。
【００６５】実施例11：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（３−ピリジル ）メチル〕ベンゾ
ニトリル（参考） 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−（３−ピリジル）メチル〕ベンゾニトリル（EP-A
-236 940, 実施例21参照）を目的化合物に変換する。
【００６６】実施例12：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリ
ル）メチル〕ベンゾニトリル 10 ml のＴＨＦを−30°に冷却する。まず 0.17 ml（1.
2 ミリモル）のジイソプロピルアミン、次に 0.75 ml
（1.2 ミリモル）のヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
1.6M溶液を添加し、反応混合物を−70°に冷却する。4
mlのＴＨＦ中に溶解した285 mg（１ミリモル）の４−
〔α−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−ト
リアゾリル）メチル〕ベンゾニトリル（EP-A-236 940,
20a 参照）をゆっくり滴下添加し、反応混合物を−70°
で３時間攪拌する。次いで346.8 mg（1.2 ミリモル）の
Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムト
リフルオロメチルスルホン酸塩を添加すると、前の暗赤
色溶液がゆっくりと脱色する。反応混合物を室温まで温
め、飽和塩化アンモニウム水溶液上に注ぎ、そして塩化
メチレンで抽出する。有機抽出物を塩化マグネシウム上
で乾燥し、蒸発により濃縮し、得られた粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO2, CHCl3／酢酸エチル
9:1, 4:1 から1:1 ）により精製する。TLC (SiO2, CHC
l3／メタノール 9:1) ：Ｒf ＝0.85 ; IR (KBr) : 2220
cm -1 ; 1H-NMR (CDCl3) ：δ＝7.46および7.76(8H,
m), 8.07(1H,s), 8.16(1H,s)。
【００６７】実施例13：７−ブロモ−４−〔α−（４−
シアノフェニル）−α−フルオロ−（１−イミダゾリ
ル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて７−ブロモ−４−〔α−（４−シ
アノフェニル）−（１−イミダゾリル）メチル〕−２，
３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フランを目的化合物に変換す
る。出発化合物は次のようにして調製する。(a) ７−ブロモ−４−〔α−（４−シアノフェニル）−
（１−イミダゾリル）メ チル〕−２，３−ジメチルベン
ゾ〔ｂ〕フラン 実施例６(a) と同様にして、ＤＭＦ中で617 mgのカリウ
ムtert−ブトキシドと303 mgの４−フルオロベンゾニト
リルを用いて610 mgの７−ブロモ−４−（１−イミダゾ
リルメチル）−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン
（EP-A-445 073,実施例３参照）を出発化合物(a) に変
換し、そしてエーテルから結晶化させる。m.p. 220-223
°; IR (CH2Cl2) : 2231, 1674, 1629, 1490, 1199, 11
09 cm -1。
【００６８】実施例14：７−ブロモ−４−〔α−（４−
シアノフェニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−
トリアゾリル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾ
〔ｂ〕フラン 実施例１と同様にして、Ｎ−フルオロ−ジメチルサッカ
リンスルタムを用いて７−ブロモ−４−〔α−（４−シ
アノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メ
チル〕−２，３−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フランを目的化
合物に変換する。出発化合物は次のようにして調製す
る。(a) ７−ブロモ−４−〔α−（４−シアノフェニル）−
１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕−２，３−
ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例６(a) と同様にして、ＤＭＦ中で617 mgのカリウ
ムtert−ブトキシドと303 mgの４−フルオロベンゾニト
リルを用いて612 mgの７−ブロモ−４−〔１−（１，
２，４−トリアゾリル）メチル〕−２，３−ジメチルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン（EP-A-445 073, 実施例１参照）を出
発化合物(a) に変換し、そしてエーテル／ヘキサンから
結晶化させる。m.p. 198-200°; IR (CH2Cl2) : 2231,
1629, 1498, 1347, 1254, 1200, 1015 cm -1。
【００６９】実施例15：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベ
ンゾニトリル（参考） 0.35 g（2.0 ミリモル）のピペリジノ−三フッ化硫黄を
10 ml の１，２−ジクロロエタン中の0.62 g（2.0 ミリ
モル）の４−〔α−（４−シアノフェニル）−α−ヒド
ロキシ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル
の溶液に添加し、反応混合物を50°で48時間攪拌する。
反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および
再度水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発により濃縮する。油状残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（100 g のシリカゲル／酢酸エチル）により精製
し、目的化合物を得る。IR (CH2Cl2) : 2220 cm -1 ; 1
H-NMR (CDCl3) ：δ＝7.20(d,4H), 7.66(d,4H), 8.43
(s,2H), 9.15(s,1H)。
【００７０】出発化合物は次のようにして調製する。(a) α，α−ビス（４−ブロモフェニル）−５−ピリミ
ジンメタノール 130 mlのＴＨＦ中の5.2 g （33ミリモル）の５−ブロモ
ピリミジンと10.7 g（31.2ミリモル）の４，４′−ジブ
ロモベンゾフェノンの−75°に冷却した溶液に、水分を
除去しながら且つ攪拌しながら、ヘキサン中の1.6N n-
ブチルリチウムの溶液 20 mlを30分以内で滴下添加す
る。反応混合物を−75°で更に0.5 時間、次いで室温で
16時間攪拌した後、氷で冷却しながら、20 ml の水の添
加によりそれを加水分解する。有機相を分離し、酢酸エ
チルで希釈する。この溶液を2N HClと半飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発
により濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（40
0 g のシリカゲル，塩化メチレン／酢酸エチル 85:15）
により精製し、酢酸エチルから再結晶する。m.p. 89-90
°；Ｒf 値＝0.11（シリカゲル，塩化メチレン／酢酸エ
チル 85:15）。
【００７１】(b1)４−〔α−（４−ブロモフェニル）−
α−ヒドロキシ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾ
ニトリルおよび(b2)４−〔α−（４−シアノフェニル）
−α−ヒドロキシ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベン
ゾニトリル 8 mlのＤＭＦ中の 3.7 g（8.8 ミリモル）のα，α−ビ
ス（４−ブロモフェニル）−５−ピリミジンメタノール
と 2.4 g（26.4ミリモル）のシアン化銅(I) の混合物を
アルゴン下で160 °にて４時間攪拌する。次いで反応混
合物を70°に冷却し、それに20 ml の2N HCl中の 6.4 g
（39.6ミリモル）の塩化鉄(III) の溶液を滴下添加し、
生じた混合物をその温度で20分間徹底的に攪拌する。冷
却後、酢酸エチルでの抽出を行う。有機相を半飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発に
より濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（200
gのシリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル 1:2）により精
製し、そして化合物(b1)と(b2)とに分離すると、淡黄色
非晶質の形で４−〔α−（４−ブロモフェニル）−α−
ヒドロキシ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニト
リル, IR (CH2Cl2): 2190, 3530 cm -1；Ｒf 値＝0.27
（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル 1:2）、および４
−〔α−（４−シアノフェニル）−α−ヒドロキシ−
（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル, m.p. 2
28-230°（酢酸エチルから）；IR（ヌジョール）：222
5, 3150（ブロード）cm-1；Ｒf 値＝0.14 ; 1H-NMR (DM
SO-d6) ：δ＝7.42(S,1H), 7.55(d,4H), 7.86(d,4H),
8.67(s,1H), 9,16(s,1H)。
【００７２】実施例16：４−〔α−（４−ブロモフェニ
ル）−α−フルオロ−（５−ピリミジニル）メチル〕ベ
ンゾニトリル（参考） 実施例15と同様にして、１，２−ジクロロエタン中で４
−〔α−（４−ブロモフェニル）−α−ヒドロキシ−
（５−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル〔実施例
15(b1)〕をピペリジノ−三フッ化硫黄と反応させる。
【００７３】実施例17：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−（２−テトラゾリル）メチル〕ベ
ンゾニトリル 399 mgのヘキサメチルジシラザンカリウムを−5 °で4
mlの無水トルエンに溶解し、この溶液を12 ml の無水Ｔ
ＨＦで希釈する。この溶液を−75°に冷却し、それに7.
5 mlの無水ＴＨＦ中の475 mgの４−〔α−（４−シアノ
フェニル）−（２−テトラゾリル）メチル〕ベンゾニト
リル（EP-A-408 509, 実施例７および２を参照のこと）
の溶液を10分間で滴下添加する。暗赤色の反応混合物を
同じ温度で更に１時間攪拌し、次いで7.5 mlの無水ＴＨ
Ｆ中の0.75 gのＮ−フルオロ−ジメチルサッカリンスル
タムの溶液を15分間で添加し、反応混合物を更に1.5 時
間攪拌し、次いで１時間以内に室温まで加熱する。この
溶液を50 ml の飽和NaCl水溶液上に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後濃縮する。得られた粗生成物を
エーテルと共に３回攪拌し、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン 1:1）により精製
し、ヘキサンから結晶化させる。m.p. 145-146°; MS(F
AB): (M+H)+＝305 ； TLC（酢酸エチル／ヘキサン 1:
1）：Ｒf ＝0.5 。
【００７４】実施例18：４−〔α−（４−シアノフェニ
ル）−α−フルオロ−１−（１，２，３−トリアゾリ
ル）メチル〕ベンゾニトリル −5 °に冷却した8 mlの無水トルエン中の798 mgのヘキ
サメチルジシラザンカリウムの溶液を25 ml の無水ＴＨ
Ｆで希釈し、−75°に冷却し、そしてそれに15ml の無
水THF と１mlの無水ＤＭＦ中の950 mgの４−〔α−（４
−シアノフェニル）−１−（１，２，３−トリアゾリ
ル）メチル〕ベンゾニトリル（実施例6a）の溶液を15分
間以内で滴下添加する。−75°で１時間攪拌した後、15
ml のＴＨＦ中の1.5 g のＮ−フルオロ−ジメチルサッ
カリンスルタムの溶液を添加する。更に1.5 時間攪拌
し、冷却浴を除去すると反応混合物が１時間以内で室温
まで温まる。反応混合物を100 mlの飽和食塩水上に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得られた粗
生成物をエーテルと共に２回攪拌し、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン 1:1）に
より精製する。m.p. 138-140°; MS(FAB): (M+H)+＝304
；TLC （酢酸エチル／ヘキサン 1:1）：Ｒf ＝0.41。
【００７５】実施例19： 各々が5 mgの活性成分、実施例１〜18において調製した
化合物のうちの１つを含有する10,000錠剤を調製する。組成： 活性成分 50.00 g ラクトース 2535.00 g コーンスターチ 125.00 g ポリエチレングリコール6000 150.00 g ステアリン酸マグネシウム 40.00 g 精製水 適量
【００７６】手順：全ての微粉砕成分を0.6 mmの網目の
大きさを有する篩いに通す。次いで活性成分、ラクトー
ス、ステアリン酸マグネシウムおよび半分のスターチを
適当なミキサー中で混合する。残りの半分のスターチを
65 ml の水に懸濁し、生じた懸濁液を260 mlの水中のポ
リエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られた
ペーストを粉末混合物に添加し、そして生じた混合物
を、必要ならば更に水を添加して、顆粒化する。顆粒を
35°で一晩乾燥し、1.2 mmの網目の大きさの篩いから押
出し、割れ目を有する錠剤を形成させる。
【００７７】実施例20： 各々が10 mg の活性成分、実施例１〜18において調製し
た化合物のうちの１つを含有する1000カプセルを調製す
る。組成： 活性成分 10.00 g ラクトース 207.00 g 変性スターチ 80.00 g ステアリン酸マグネシウム 3.00 g
【００７８】手順：全ての微粉砕成分を0.6 mmの網目の
大きさを有する篩いに通す。次いで適当なミキサー中
で、均質混合物が得られるまで活性成分をまずステアリ
ン酸マグネシウムと、次にラクトースおよびスターチと
混合する。カプセル充填機を使って、得られた混合物30
0 mgを硬質ゼラチンカプセルNo.2に各々充填する。
【００７９】実施例21： 上記に記載したようにして〔Purberら、J. Enzyme Inhi
bition 4 , 169-178(1990)も参照のこと〕アロマター
ゼ活性の試験管内阻害を測定し、そして下記の実施例の
化合物についてＩＣ50をナノモル／リットルにおいて測
定した。 化合物 ＩＣ 50 （ナノモル／リットル） 実施例１，12 13.4 実施例２ 30.3 実施例４ 5.7 実施例６ 20.5 実施例６の出発化合物 12
【００８０】実施例22： 上記に記載したようにしてラットにおいて生体内アロマ
ターゼ阻害を測定し、そして下記の実施例の化合物につ
いてp.o.投与のＥＤ50（最小有効量）を測定した（値は
μg/kgで与えられている）。 化合物 ＥＤ 50 （μg/kg） 実施例１，12 0.1-0.3 実施例２ ＜10 実施例６ 1-3 実施例６の出発化合物 1-3
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/4174 Ａ６１Ｋ 31/4174 31/4178 31/4178 31/4192 31/4192 31/4196 31/4196 Ａ６１Ｐ 5/32 Ａ６１Ｐ 5/32 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ジャロスラブ シュタネック スイス国，4144 アーレシャィム，ハン クシュトラーセ ９ (56)参考文献 特開 昭59−148722（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−31771（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−258167（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 249/08 C07D 233/64 C07D 257/04 C07D 403/06 C07D 405/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｚは１−イミダゾリル、１−（１，２，４−ト
    リアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）、１
    −テトラゾリルまたは２−テトラゾリルであり；Ｒ1 お
    よびＲ2 が水素であり；Ｒが非置換であるかまたはシア
    ノもしくはハロゲンにより置換されているフェニル、あ
    るいはベンゾトリアゾリルまたはベンゾ〔ｂ〕フラニル
    であり、最後の２つの基は非置換であるかまたは低級ア
    ルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択され
    た１〜３個の同一もしくは異なる置換基により置換され
    ており；そしてＸがシアノまたはハロゲンである）によ
    り表される化合物または医薬上許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 ４−〔α−（４−シアノフェニル）−α
    −フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチ
    ル〕ベンゾニトリルである請求項１に記載の化合物また
    は医薬上許容されるその塩。
  3. 【請求項３】 ４−〔α−（４−シアノフェニル）−α
    −フルオロ−１−（１，２，３−トリアゾリル）メチ
    ル〕ベンゾニトリルである請求項１に記載の化合物また
    は医薬上許容されるその塩。
  4. 【請求項４】 ４−〔α−（４−シアノフェニル）−１
    −（１，２，３−トリアゾリル）メチル〕ベンゾニトリ
    ルまたはその塩。
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