KR100214353B1 - 불소 화합물 - Google Patents

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Abstract

일반식(I)의 화합물은 유용한 약제학적 특성을 가지며 종양에 대해 특히 유효하다.
상기식에서, Z, R, R1, R2및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 화합물은 그 자체를 긍지된 방법으로 제조된다.

Description

불소 화합물
본 발명은 일반식(1)의 화합물 및 이의 염, 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 사람 또는 동물을 치료하거나 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다 .
상기식에서 Z는 1, 2, 3 또는 4개의 환 질소원자를 함유하는 헤테로아릴이고, R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1과 R2가 함께 C3-C4알킬렌을 나타내거나 치환되지 않거나 치환된 벤조 그룹을 형성하며, R은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, X는 시아노, 카바모일, N-일치환되거나 N, N-이치환된 카바모일, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시 또는 아릴옥시이며, Z가 5환 원을 갖는 헤테로아릴인 경우, X는 또한 할로겐이다.
비대칭 탄소원자를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 각각 라세미체 형태 또는 R- 또는 S-에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 형태의 화합물, 예를 들어, 분자내에 2개 이상의 비대칭 중심이 존재할 경우, 존재할 수 있는 부분입체 이성체 및 이의 혼합물, 및 분자가 이중결합을 함유하는 경우 존재하는 기하 이성체(예 : 시스 이성체 및 트란스 이성체)에 관한 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 일반적 용어는 바람직하게는 다음의 의미를 갖는다.
용어 저급은 탄소수가 7이하, 특히 4이하, 보다 특히는 1 또는 2인라디칼을 나타낸다.
1, 2, 3 또는 4개의 환 질소원자를 함유하는 헤테로아릴 라디칼 Z는 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클릭(아자사이클릭) 라디칼이며, 바람직하게는 5원 또는 6원 환, 바람직하게는 5원 환을 형성한다. 그러나, Z는 또한 상이한 크기의 환이거나, 하나 이상의 융합된 벤조 환을 갖는 5원 또는 6원환일 수 있다. 헤테로아릴 Z는 환 질소원자 또는 환 탄소원자에 의해 결합되며, 5원 환은 환 질소원자에 의해 결합되는 것이 바람직한 반면, 6원 환은 환 탄소원자에 의해 결합되는 것이 바람직하다.
환 원자가 5개인 헤테로아릴 Z는 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이 바람직하나, 또한, 예를 들어, 피롤릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조파라졸릴 또는 벤조트리아졸이고 이들은 이의 헤테로사이클릭 환에 의해 결합된 융합된 벤조 환을 갖는다.
환 원가가 6개인 헤테로아릴 Z는 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐이 바람직하나, 또한 예를 들어, 피리다지닐 또는 트리아지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고 이들은 이의 헤테로사이클릭 환에 의해 결합된 융합된 벤조환을 갖는다.
환 원가가 5개이고 환 질소원가에 의해 결합된 헤테로아릴 Z는, 예를 들어, 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4-트리아졸릴), 1-(1,3,4-트리아졸릴), 1-(1,2,3-트리아졸릴), 1-테트라졸릴 또는 2-테트라졸릴이며, 또한 예를 들어, 1-(1,2,5-트리아졸릴), 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1-인돌릴, 1-벤즈이미다졸릴 또는 1-벤조트리아졸릴이다.
환 원자가 6개인 환 탄소원자에 결합된 헤테로아릴 Z는 예를 들어, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐 또는 2-피라지닐이고, 또한, 예를 들어, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피리딜, 2-피리미디닐, 2-(1,3,5-트리아지닐), 3-퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐이다.
환 원자가 5개인 환 탄소원자에 의해 결합된 헤테로아릴 Z는, 예를 들어, 3-피롤릴, 4(5)-이미다졸릴, 3- 또는 4-피라졸릴, 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,3-트리아졸릴) 또는 5-테트라졸릴이며, 또한, 예를 들어, 2-피롤릴 또는 3-인돌릴이다.
헤테로아릴 라디칼 Z는 바람직하게는 치환되지 않거나, 또한, 예를 들어, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다.
아릴은, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸(예 : 1- 또는 2-나프틸)이다. 페닐 및 나프틸 라디칼은 치환되지 않거나, 특히 페닐에 대해 후술하는 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴은 바람직하게는 치환되지 않거나 하이드로카빌, 예를 들어, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬렌(2개의 인접한 탄소원자에 결합됨), 사이클로알킬, 페닐-저급 알킬 또는 페닐; 치환된 하이드로카빌, 예를 들어, 하이드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 머캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 카복시, 저급알콕시 카보닐, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일 및/또는 시아노에 의해 치환된 저급 알킬; 하이드록시; 에테르화 하이드록시, 예를 들어, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 페닐옥시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥시 또는 저급 알릴렌디옥시(2개의 인접한 탄소원자에 결합됨); 에스테르화 하이드록시, 예를 들어, 저급 알카노일옥시, 페닐-저급 알카노일옥시 또는 페닐카보닐옥시(=벤조일옥시); 머캅토; 에테르화 머캅토 또는 산화된 에테르화 머캅노, 예를 들어, 저급 알킬티오, 테닐-저급 아킬티오, 페닐티오, 저급 알킬설포닐[-S=(O)-저급알킬], 페닐-저급 알킬설피닐, 페닐설피닐, 저급 알킬설포닐[-S(O2)-저급 알킬], 페닐-저급 알킬설포닐 또는 페닐설포닐; 할로겐, 니트로, 아미노; 모노하이드로카빌아미노, 예를 들어, 저급 알킬아미노, 사이클로알킬 아미노, 페닐-저급 알킬아미노 또는 페닐아미노; 디하이드로카빌아미노, 예를 들어, 디-저급 알킬 아미노, N-저급 알킬-N-페닐아미노, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬아미노, 저급 알킬렌아미노 또는 -O-, -S- 또는 -NR- (여기서, R는 수소, 저급 알킬 또는 아실이다)에 의해 차단된 저급 알킬렌아미노; 아실아미노, 예를 들어, 저급 알카노일아미노, 페닐-저급 알카노일 아미노 또는 페닐카보닐아미노(=벤조일아미노); 아실, 예를 들어, 저급 알카노일, 페닐-저급 알카노일 또는 페닐카보닐 (=벤조일); 카복시; 에스테르화 카복시, 예를 들어, 저급 알콕시카보닐; 아미드화 카복시, 예를 들어, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일, N,N-저급 알킬렌카바모일; -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알칸올이다)에 의해 차단된 N,N-저급 알킬렌카바모일; N-사이클로알킬알킬카바모일, N-(저급 알킬 치환된 사이클로알킬)-카바모일, N-사이클로알킬-저급 알킬카바모일, N-(저급 알킬 치환된 사이클로알킬)-저급 알킬카바모일, N-하이드록시카바모일, N-페닐-저급 알킬카바모일 또는 N-페닐 카바모일; 시아노, 설포(SO3H); 에스테르화 설포, 예를 들어, 저급 알콕시설포닐; 및 아미드화 설포, 예를 들어, 설파모일(SO2NH2), N-저급 알킬설파모일, N,N-디-저급 알킬설파모일 또는 N-페닐설파모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1개 이상, 특히는 1내지 4개, 보다 특히는 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐이며, 이때 치환체 중에 존재하는 각각의 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다.
아릴 라디칼 R은 특히 치환되지 않거나 바람직하게는 4위치가 시아노, 카바모일, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 페닐옥시에 의해 일치환된 페닐이며, 특히 4-시아노페닐이다.
통상적으로 아릴은 특히 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐이며, 가장 특히는 치환되지 않은 페닐이다.
치환된 페닐은 일치환되거나 또는 이치환된 것이 바람직하고, 특히는 일치환되는 것이 바람직하다.
헤테로아릴 라디칼 R은 1 또는 2개, 특히는 1개의 벤조 환(들)이 융합되고 바람직하게는 벤조 환의 환 탄소원자에 의해 결합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이 바람직하다. 그러나 또한 융합된 벤조환을 포함하지 않는 5원 또는 6원 헤테로 방향족 환일 수 있으며, 또한 헤테로방향족 환의 환 탄소원자 또는 환 질소원자에 의해 결합될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼 R은 치환되지 않거나 헤테로방향족 환(이 환 내부의 환 탄소원자 및/또는 환 질소원자에서) 및 존재할 수 있는 임의의 벤조 환에서, 예를 들어, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다.
헤테로아릴 라디칼 R은 특히 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴 이며, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된다. R은 특히 치환되지 않거나 각각 저급 알킬, 할로겐 및 시아노로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체 1내지 3개에 의해 치환된 벤조트리아졸릴 또는 벤조 [b]푸라닐이다.
저급 알킬은 예를 들어, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이고, 바람직하게는 에틸이며, 특히는 메틸이다.
할로겐에 의해 치환된 저급 알킬은 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
사이클로알킬은 바람직하게는 C3-C8사이클로알킬, 특히는 C3사이클로 알킬 또는 C5-C6사이클로알킬이고, 이들은 환 탄소원자를 각각 3 내지 8개 및 3, 5 또는 6개 함유한다.
할로겐은 특히 염소 및 브롬이나, 또한 불소 또는 염소일 수도 있다.
카바모일은 그룹 -CONH2이다.
N-일치환되거나 N,N-이치환된 카바모일은, 예를 들어, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일, N,N-저급 알킬렌 카바모일; -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알칸올이다)에 의해 차단된 N,N-저급 알킬렌카바모일; N-사이클로알킬카바모일, N-(저급 알킬 치환된 사이클로알킬)-카바모일, N-사이클로알킬-저급 알킬카바모일, N-(저급 알킬 치환된 사이클로알킬)-저급 알킬카바모일, N-아릴-저급 알킬카바모일, N-아릴카바모일 또는 N-하이드록시카바모일이다.
아실은 바람직하게는 저급 알카노일이고, 예를 들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 피발로일 또는 발레로일이다.
벤젠 환의 2개의 인접한 탄소원자에 결합된 저급 알킬렌은 바람직하게는 C3-C4알킬렌, 예를 들어 1, 3-프로필렌 또는 1, 4-부틸렌이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, R1과 R2가 함께 C3-C4알킬렌을 나타내는 경우, 이들 라디칼은 벤젠 환과 함께 인단- 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 구조를 형성한다. R1과 R2가 함께 벤조 그룹을 형성하는 경우, 이들 라디킬은 벤젠 환과 함께 나프탈렌 구조를 형성한다.
2개의 인접한 탄소원자에 결합된 저급 알킬렌디옥시는 바람직하게는 C1-C2알킬렌디옥시, 예를 들어, 메틸렌- 또는 1,2-에틸렌-디옥시이다.
저급 알킬렌아미노는, 예를 들어, C4-C7알킬렌아미노, 특히 C4-C5알킬렌아미노(예; 피페리디노) 이다. -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 차단된 저급 알킬렌아미노는, 예를 들어, 환 탄소원자가 상응하는 헤테로 그룹에 의해 치환된 C4-C7알킬렌아미노, 특히 C4-C5알킬렌아미노이며, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노 또는 4-저급 알킬- 또는 4-저급 알카노일-피페라지노이다.
N,N-저급 알킬렌카바모일은 저급 알킬렌아미노-카보닐에 상응하며, 차단된 N,N-저급 알킬렌카바모일은 유사하게 정의된다.
본 발명에 따르는 화합물의 염은 특히 약제학적으로 허용되는 비독성염이다. 예를 들어, 염기성 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어, 무기산(예 : 염산, 황산 또는 인산), 적합한 유기 카복실산 또는 설폰산(예 : 아세트산, 푸마르산 또는 메탄설폰산), 또는 아미노산 (예 : 아르기닌 또는 리신)과 산 부가염을 형성할 수 있다. 산성 그룹(예 : 카복시)을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(예 : 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘) 염과 같은 금속염 또는 암모늄염, 및 암모니아 또는 저급 알킬아민(예 : 트리에틸아민), 하이드록시-저급 알킬아민[예 : 2-하이드록시에틸아민, 비스(2-하이드록시에틸) 아민 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민], 카복실산의 염기성 지방족 에스테르(예 : 4-아미노벤조산 2-디에틸아미노에틸 에스테르), 저급 알킬렌아민(예 : 1-에틸피페리딘) 사이클로알킬아민(예 : 디사이클로텍실아민) 또는 벤질아민(예 : N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디벤질아민 또는 벤질-β-펜에틸아민)과 같은 적합한 유기아민과의 암모늄염을 형성한다. 산성 그룹 및 염기성 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또는 내부염 형태, 즉 양쪽성 이온 형태로 존재할 수 있다.
또한 분리 또는 정제를 위해, 약제학적으로 부적합한 염, 예를 들어, 피크린산염 또는 과염소산염을 사용할 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성 염만이 치료적으로 사용되며, 따라서 이들 염이 바람직하다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 귀중한 특성, 특히 약리학적으로 유용한 특성이 있다. 특히, 이들 화합물은 사람을 포함하는 포유동물 체내에서 효소 아로마타제(aromatase)를 선택적으로 억제한다. 그 결과 안드로겐(androgen)의 오에스트로겐(oestrogen)으로의 물질 대사적 전환이 억제된다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어, 특히 폐경기후 오에스트로겐 의존성 유방암을 포함하는 여성의 오에스트로겐 의존성 질환을 치료하는데 적합하다. 또한, 이들 화합물은, 예를 들어, 유방이상 비대, 즉 남성의 유방 발달질환을 치료하는 데 유용한 데, 이는 이들 화합물이 스테로이드의 방향족화를 억제하기 때문이다.
이러한 효과는 바람직하게는 예를 들어, 기니아피그, 마우스, 래트, 고양이, 개 및 원숭이와 같은 포유동물을 사용하여 시험관내 시험 또는 생체내 시험을 통해 증명할 수 있다. 사용되는 투여량은, 예를 들어, 약 0.001 내지 10mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 1mg/kg이다.
아로마타제 활성의 시험관내 억제는, 예를 들어, 문헌[참조 : J. Biol, Chem. 249, 5364(1974)]에 기재되어 있는 방법을 적용하여 증명할 수 있다. 또한 예를 들어, 사람 태반 마이크로좀 내에서 4-14C-안드로스텐디온의 4-14C-오에스트론으로의 전환 억제와 관련한 호소 역학 연구로부터 시험관내에서의 아로마타제 억제에 대한 IC50값을 구해낼 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 IC50값은 약 10-9M 이상이다.
생체내에서의 아로마타제 억제는 예를 들어, 먼저 암말 혈청의 생식선 자극 호르몬을 주사하고 이틀 후, 사람이 융모막성 생식선 자극 호르몬을 주사한 다음, 다음날 본 발명의 화합물로 처리하고 이어서, 1시간 후, 안드로스텐디온으로 비경구적으로 처리한 암컷 래트의 난소 오에스트로겐 함량의 저하를 통해 증명할 수 있다. 생체내에서의 아로마타제 억제율을 측정하는 또 다른 가능한 방법은 다음과 같다 : 안드로스텐디온(30mg/kg, 피하내 투여)을 단독으로 또는 본 발명의 화합물과 함께 4일동안 성적으로 미성숙된 암컷 래트에 투여(경구 또는 피하)한다. 네 번째 투여 후, 래트를 희생시킨 다음, 자궁을 분리하여 무게를 단다. 아로마타제 억제율을 안드로스텐디온만을 투여하여 유발시킨 자궁 비대가 본 발명의 화합물을 동시에 투여함으로써 억제되거나 저하되는 정도를 측정한다. 생체내 시험에서 본 발명에 따르는 화합물의 최소 유효 투여량은 약 0.001내지 lmg/kg 이다.
특히, 오에스트로겐 의존성 종양에 대한 종양치료 활성은 예를 들어, 암컷 스프라그-돌리 래트의 DMBA 유도된 유방 종양을 통해 생체내 증명할 수 있다[참조 : Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301(1979)]. 본 발명에 따르는 화합물을 사용하면 종양이 퇴행되고, 또한 매일 약 1mg/kg의 투여량으로 경구 투여하는 경우, 새로운 종양의 발생이 억제된다.
또한, 내분비선 기관 연구에 의해 증명된 바에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 콜레스테롤 측쇄 분열에 대해서는 억제 효과를 나타내지 않으며, 또한, 부신 비대를 유발시키지 않는다.
효소 아로마타제의 첨예한 선택적 억제제로서의 이의 약리학적 특성에 기인하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어, 유방종양(유방암), 자궁내막증, 여성의 조산 또는 자궁종양, 또는 남성의 유방비대와 같은 오에스트로겐 의존성 질환을 치료하는 데 적합하다.
본 발명은 바람직하게는 Z가 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐(이들 라디칼 모두는 이들의 헤테로사이클릭 환에 의해 결합되고, 이들 라디칼 모두는 치환되지 않거나 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다)이고, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나, R1과 R2가 함께 C3-C4알킬렌을 나타내거나, 치환되지 않거나 아릴에 대하여 이후에서 정의하는 바와 같이 치환된 벤조 그룹을 형성하며, R이 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, X가 시아노, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일, N,N-저급 알킬렌카바모일, -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이다)에 의해 차단된 N,N-저급 알킬렌카바모일, N-사이클로알킬카바모일, N-(저급 알킬 치환된 사이클로알킬)-카바모일, N-사이클로알킬-저급 알킬카바모일, N-(저급 알킬 치환된 사이클로알킬)-저급 알킬카바모일, N-아릴-저급 알킬카바모일, N-아릴카바모일, N-하이드록시카바모일, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시 또는 아릴옥시이며, Z가 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴 저급 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴 또는 벤조트리아졸릴인 경우, X는 또한 할로겐[여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸{여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬렌 (2개의 인접한 탄소 원자에 결합됨), C3-C8사이클로알킬, 페닐-저급 알킬 페닐(여기서, 저급 알킬은 하이드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 머캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일 및/또는 시아노에 의해 치환된다), 하이드록시, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 페닐옥시, 저급 알케닐옥시, 할로-저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥시, 저급 알킬렌디옥시(2개의 인접한 탄소원자에 결합됨), 저급 알카노일옥시, 페닐-저급 알카노일옥시, 페닐카보닐옥시, 머캅토, 저급 알킬티오, 페닐-저급 알킬티오, 페닐티오, 저급 알킬설피닐, 페닐-저급 알킬설피닐, 페닐설피닐, 저급 알킬설포닐, 페닐-저급 알킬설포닐, 페닐설포닐, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급, 알킬아미노, C3-C8사이클로알킬아미노, 페닐-저급 알킬아미노, 페닐아미노, 디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬-N-페닐아미노, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬아미노 저급 알킬렌아미노, -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알칸올이다)에 의해 차단된 저급 알킬렌아미노, 저급 알카노일아미노, 페닐-저급 알카노일아미노, 페닐카보닐아미노, 저급 알카노일, 페닐-저급 알카바모일, 페닐카보닐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일, N,N-저급 알킬 렌카바모일 -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이다)에 의해 차단된 N,N-저급 알킬렌카바모일, N-사이클로알킬카바모일, N-(저급알킬 치환된 사이클로알킬)-카바모일, N-사이클로알킬-저급 알킬카바모일, N-(저급알킬 치환된 사이클로알킬)-저급 알킬카바모일, N-하이드록시 카바모일, N-페닐-저급 알킬카바모일, N-페닐카바모일, 시아노, 설포, 저급, 알콕시설포닐, 설파모일, N-저급 알킬설파모일, N,N-디-저급 알킬설파모일 또는 N-페닐설파모일(이때, 페닐 및 나프틸 치환체에 존재하는 각각의 페닐 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된다}이며, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐, 벤조옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴이다]인 일반식(Ⅰ) 의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 바람직하게는 Z가 이미다졸릴, 트리아졸릴함께 테르라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1과 R2가 함께 C3-C4알킬렌을 나타내거나, 벤조 그룹을 형성하며, R이 수소; 저급 알킬; 치환되지 않거나 시아노, 카바모일, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 페닐옥시, 저급 알킬 티오, 저급 알킬설포닐, 니트로, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알카노일, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 설포, 저급 알콕시설포닐 또는 설파모일에 의해 치환된 페닐; 또는 치환되지 않거나 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐 및 시아노로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체 1내지 3개에 의해 치환된 벤조트리아졸릴 또는 벤조[b]푸라닐이고, X가 시아노, 카바모일, 하이드록시, 저급 알콕시, 페린-저급 알콕시 또는 페닐옥시이고, 단, Z가 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴인 경우 X가 또한 할로겐인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
특히 바람직한 화합물은 Z가 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4-트리아졸릴), 1-(1,3,4-트리아졸릴), 1-(1,2,3-트리아졸릴), 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐 또는 2-피라지닐이고, R1, R2가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R1과 R2가 함께 1,4-부틸렌을 나타내거나 벤조 그룹을 형성하며, R이 저급 알킬, 치환되지 않거나 시아노, 카바모일, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 페닐옥시에 의해 치환된 페닐, 또는 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐 및 시아노로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 벤조트리아졸릴 또는 벤조[b]푸라닐이고, X가 시아노 또는 카바모일이며, 단, Z가 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4-트리아졸릴), 1-(1,3,4-트리아졸릴), 1-(1,2,3-트리아졸릴), 1-테트라졸릴 또는 2-테트라졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염이다.
가장 특히 바람직한 화합물은 Z가 1-아미다졸릴, 1-(1,2,4-트리아졸릴), 1-(1,2,3-트리아졸릴), 1-테트라졸릴 또는 2-테트라졸릴이고, R1및 R2가 수소이며, R이 치환되지 않거나 시아노 또는 할로겐에의해 치환된 페닐, 또는 치환되니 않거나 저급 알킬, 할로겐 및 시아노로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 벤조트리아졸릴 또는 벤조[b]푸라닐이고, X가 시아노 또는 할로겐인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 그룹의 아그룹으로서는 다음의 화합물이 우수하다 : (a) Z가 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물; (b) Z가 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4-트리아졸릴), 1-(1,3,4-트리아졸릴), 1-(1,2,3-트리아졸릴), 1-테트라졸릴 또는 2-테트라졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물; (c) Z가 1-(1,2,4-트리아졸릴)인 일반식(Ⅰ)의 화합물; (d) R이 4-시아노페닐, 4-브로모페닐, 1-메틸-벤조트리아졸-6-일, 2,3-디메틸-7브로모벤조[b]푸란-4일 또는 2,3-디메틸-7-시아노벤조[b]-푸란-4일인 일반식(Ⅰ)의 화합물; (e) R이 4-시아노페닐 또는 4-브로모페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물; (f) R1및 R2가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물; (g) X가 시아노, 브롬 또는 염소인 일반식(Ⅰ)의 화합물; 및 (h) X가 시아노인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
본 발명은 특히 실시예에 기재한 특정 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어, (a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 불소화제와 반응시키거나, (b) 일반식(Ⅲ)의 화합물을 불소화제와 반응시켜 Z가 환 탄소원자에 의해 결합된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나, (c) 일반식(Ⅲa)의 화합물을 불소화제와 반응시키거나, (d) 일반식(Ⅳ)의 화합물에서, 그룹 X'를 라디칼 X로 전환시키고 / 시키거나, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시키고 / 시키거나, 생성된 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고 / 시키거나, 생성된 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물을 염으로 전환시키고 / 시키거나, 생성된 일반식(Ⅰ)의 이성체 화합물의 혼합물을 개개 이성체로 분리시키는 것과 같은 그 자체가 공지되어 있는 방법을 통해 제조할 수 있다.
상기식에서 Z, R, R1, R2및 X는 위에서 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 동일하고, X'는 라디칼 X로 전환될 수 있는 그룹을 나타내며, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
방법에 대한 다음의 설명에서, 특별한 언급이 없는 한, Z, R, R1, R2및 X는 각각 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 동일하다.
방법(a)
방법(a)는, 예를 들어, 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 예를 들어, 알칼리 금속 디이소프로필아미드(예 : 리튬, 나트륨 또는 칼륨 디이소프로필아미드)와 같은 강염기, 헥사메틸디실라잔 염기(예 : 칼륨, 나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실라잔) 또는 알칼리 금속영기(예 : 2급-, 3급- 또는 n-부틸리튬)과 반응시켜 상응하는 카보음이온(carbanion)으로 전환시킨 다음, 이 카보음이온을 친전자성 불소화제와 반응시켜 수행한다.
친전자성 불소화제로서는, 예를 들어, 다음의 것들을 언급할 수 있다. [참조 : 예를 들어, L.German and S. Zemskov(ed.), New Flourinating Agents in Organic Synthesis, Springer, Berlin etc. 1989] :
1. 예를 들어, F2[참조 : 예를 들어, Chem, Rev. 86, 997(1986)] 또는 퍼클로릴 플루오라이드(FC lO3)[참조 : 예를 들어, J. Amer. Chem, Soc. 80, 6533(1958)]와 같은 F-할로겐 결합을 갖는 불소화제.
2. 예를 들어, 트리플루오로메틸 하이포플루오라이트(CF3OF)[참조 : 예를 들어, Isr. J. Chem. 17, 60 (1978)], 아세틸 하이포플루오라이트(CH3COOF)[참조 : 예를 들어, J. Org. Chem. 46, 4629(1981)] 또는 트리플루오로아세틸 하이포플루오라이트(CH3COOF)[참조 : 예를 들어, J. Org. Chem, 45, 4122(1980)]와 같은 F-O 결합을 갖는 시약.
3. 예를 들어, N-F-설폰아미드[참조 : 예를 들면, J. Amer. Chem. Soc. 106, 452(1984) 또는 J. Fluor. Chem. 46, 297(1990)], 특히 N-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1,2-벤조티아졸-1,1-디옥사이드[참조 : 예를 들어, Hhelv. Chim, Acta 72, 1248(1989)], N-F-설폰 이미드[참조 : 예를 들어. J. Amer. Chem. Soc. 109. 7194(1987)], N-F-피리디늄 유도체[참조 : 예를 들어, J. Amer. Chem. Soc. 112, 8563(1990)], 특히 N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플루오로 메틸설포네이트, N-F-퍼플루오로피페리딘[참조 : 예를 들어 Chem. and Industry(London) 1964, 1864], N-F-퀴누클리디늄염[참조 : 예를 들어, J. Flour, Chem. 41, 297(1988) 또는 J. Chem. Soc. Perkin Trans, Ⅰ 1988, 2805], N-F-피리돈[참조 : 예를 들어, J. Fluor. Chem. 26, 43(1984)] 또는 N-F-아미드 또는 -락탐[참조 : 예를 들어, J. Org. Chem. 55, 3373(1990)]과 같은 F-질소 결합을 갖는 시약.
4. 예를 들어, 크세논 디플루오라이드(XeF2)[참조 : 예를 들어, M. Zupanin : S. Patai and Z. Rappoport(ed.), The Chemistry of Functional Groups, Supplement D,l Part 2, Wiley, Chichester etc. 1983]와 같이 F-불활성 기체 결합을 갖는 시약
5. 예를 들어, 중심 탄소원자가 키랄성인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 입체선택적으로 불소화시키는데 특히 적합한, 캄포로부터 유도된 N-플루오로설탐[참조 : 예를 들어, Tetrahedron Lett. 29, 6087(1988)]과 같은 에난티오 선택적인 불소화제.
일반식(Ⅱ)의 출발 화합물은, 예를 들어, 유럽 공개특허공보 제236 940호에 기재되어 있는 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조한다[참조 : 유럽 특허원 제90810515.8호]
예를 들어, Z가 환 질소원자에 의해 결합된 헤테로아릴인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 특히 이의 반응성 에스테르화 유도체, 예를 들어, 할로겐 유도체 또는 저급 알킬-또는 아릴-설포닐옥시 유도체 (예 : 메틸설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시)를 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 이의 N-보호된 유도체, 예를 들어, 트리-저급 알킬실릴, 저급 알카노일, N,N-디-저급 알킬카바모일 또는 트리페닐메틸에 의해 보호된 유도체와 반응시켜 제조한다.
일반식(Ⅴ)의 출발 화합물은, 예를 들어, 일반식(Va)의 금속화 화합물을 알데히드(R-CHO)와 반응시켜 제조한다.
상기식에서, M은 예를 들어, 할로마그네슘, 리튬 구리(Ⅰ) 또는 특히, 리튬이다.
또한, 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들어, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 염기성 조건하에서 라디칼 R의 반응성 작용성 유도체, 예를 들어, 이의 할로-저급 알킬-또는 아릴-설포닐옥시 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, Z가 환 탄소원자에 의해 결합된 헤테로아릴인 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들어, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 각각 환원시키거나 탈할로겐화시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 W1은 하이드록시 또는 할로겐이다.
W1이 OH인 일반식(Ⅷ)의 화합물의 환원 반응은, 예를 들어, 염화주석(Ⅱ) 또는 빙초산 / 수성 요오드화수소산을 사용하여 수행할 수 있다. W1이 할로겐 (예 : 염소)인 일반식(Ⅷ)의 화합물의 탈할로겐화는, 예를 들어, 아연 / 아세트산, 트리부틸 주석 수소화물 또는 알루미늄 아말감을 사용하여 수행할 수 있다.
W1이 OH인 일반식(Ⅷ)의 출발 화발물은, 예를 들어, 일반식(Ⅸ)의 알데히드 또는 케톤을 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
상기식에서, W2는 수소 또는 보호 그룹 또는 이탈 그룹이며, 예를 들어, 상응하는 환 탄소원자에 위치하는 트리-저급 알킬실릴 또는 할로겐이다.
W1이 할로겐인 일반식(Ⅷ)의 출발 화합물은 W1이 OH인 일반식(Ⅷ)의 상응하는 화합물로부터 제조하는 것이 유리하다. 상기의 목적을 위해, W1이 OH인 일반식(Ⅷ)의 상응하는 화합물을 할로겐화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드와 반응시킨다.
또한, 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들어, 일반식(XI)의 화합물을 염기성 매질 속에서 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, W3은 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬-또는 아릴-설포닐옥시, 특히 불소이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물, 특히 Z가 환 질소원자에 의해 결합된 화합물을 제조하는 추가의 가능한 방법은 상응하는 환 형성제를 사용하는 반응에 의해 일반식(ⅩⅢ)의 화합물중의 라디칼 W4를 Z로 전환시킴을 특징으로 한다.
상기식에서, W4는 헤테로아릴 Z로 전환될 수 있는 라디칼, 예를 들어, 이소시아노, 아미노, 아지도 또는 하이드라지노이다.
또한, 예를 들어, 그룹 X'을 X로 전환시킴으로써 일반식(XIⅤ)의 상응하는 화합물로부터 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조할 수도 있다.
상기식에서, X'는 리디칼 X로 전환될 수 있는 그룹이다.[참조 : 후술하는 방법(d)].
일반식(XIⅤ)의 출발 화합물은, 예를 들어, 상응하는 반응에서 라디칼 X 대신에 라디칼 X'를 사용하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위한 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 치료적으로 귀중한 일반식(Ⅰ)의 불소 화합물을 제조하기 위한 귀중한 중간체이며, 지금까지는 신규한 화합물이고, 본 발명은 또한 이들 화합물에 관한 것이다. 다음에 제시한 화합물(a) 내지(f) 및 이의 염, 특히 화합물에 (a) 및 이의 염이 특히 탁월하다.
(a) 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴
(b) 2,3-디메틸-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-7-시아노-벤조[b]푸란
(c) 4-[α-(4-시아노페닐)-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴
(d) 4-[α-(4-브로모페닐)-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴,
(e) 2,3-디메틸-4-[α-(4-시아노페닐)-(1-이미다졸릴)메틸]-7-브로모-벤조[b]푸란 및
(f) 2,3-디메틸-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-7-브로모-벤조[b]푸란
화합물 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)는 또한 약리학적으로 유용한 귀중한 특성을 갖는다. 이들 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 동일한 방식으로 아로마타제 악제제로서 작용한다. 이들의 활성은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 활성 정도와 거의 동일하다(상기 참조), 따라서, 이들 화합물을 또한, 예를 들어 일반식(Ⅰ)의 화합물의 경우와 관련하여 상기에서 언급한 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물과 마찬가지로, 화합물(a), (b), (c), (e) 및 (f)를 약제학적 조성물 내에 혼입시킬 수 있으며, 아로마타제 억제에 대해 반응하는 질환의 치료 및 종양 치료(약제학적 조성물의 제조용)에 사용할 수 있다.
방법(b)
예를 들어, 다음의 불소화제는 일반식(Ⅲ)의 하이드록시 화합물을 불소화시키는데 적합하다 : 2급-아미노-삼불화황, 예를 들어, 피페리디노-삼불화황 또는 디에틸아미노-삼불화황(DAST)[참조 : 예를 들어, J. Org. Chem. 40. 574(1975)] : 예를 들어, 시스템 SF4/HF 중의 SF4[참조 : 예를 들어, Organic Reactions 34, 319 Wiley, New York etc. 1985]; 일반식(R')2N-CF2-R의 플루오로알킬아민 시약(여기서, R'는, 예를들어, 에틸이고, R은, 예를 들어, CHFCl이다)[참조 : 예를 들어, Organic Reactions 21, 158, Wiley, New York etc. 1974]; α-플루오로-엔아민[참조 : 예를 들어 Tetrahedron Lett. 30, 3077(1989)]; 또는 트리에틸아민 / HF[참조 : 예를 들어, Tetrahedron Lett. 31, 6527(1990)].
일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은, 예를 들어, 일반식(Ⅸ)의 알데히드 또는 케톤(상기 참조)을 일반식 Z-W2(X)(여기서, W2는 수소 또는 상응하는 환 탄소원자에 위치하는 보호 그룹 또는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
방법(c)
방법(c)는 특히 친핵성 치환반응을 통해 친핵성 불소화제로 할로겐 라디칼, 즉 염소, 브롬 및 요오드를 치환반응시키는 방법에 관한 것이다. 본 원에서 언급할 수 있는 예로는 불화칼륨, KHF2또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다[참조 : 예를 들어, J. Org. Chem. 49, 3216(1984)].
일반식(Ⅲa)의 출발 화합물은, 예를 들어, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 예를 들어, N-할로석신이미드(예 : N-브로모- 또는 N-클로로-석신이미드), 설푸릴 할라이드(예 : SO2Cl2) 또는 할로겐 원소(예 : Cl2또는 Br2)로 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
예를 들어, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 티오닐 할라이드(예 : SOCl2또는 SOBr2), 인 할라이드(예 : PBr3, PI3또는 PCl5) 또는 하이드로할산(예 : HBr)과의 반응을 통해 할로겐화시켜 일반식(Ⅲa)의 출발 화합물을 제조할 수 있다.
방법(d)
일반식(Ⅳ)의 화합물에서, 라디칼 X로 전활될 수 있는 그룹 X'는, 예를들어, 할로겐, 아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 할로카보닐 또는 산 무수물이다.
X'가 할로겐, 특히 브롬인 일반식(Ⅳ)의 화합물은, 예를 들어, 시안화 제[예 : 시안화구리(Ⅰ)와의 반응을 통해 시아노로 전환될 수 있다. X'가 아미노인 일반식(Ⅳ)의 화합물은, 예를 들어, 디아조화를 통해 할로겐, 시아노 또는 하이드록시로 전환될수 있다. X'가 카복시, 저급 알콕시카보닐, 할로카보닐(예 : -COCl) 또는 산 무수물인 경우, 이들 라디칼은 암모니아 또는 상응하는 1급 또는 2급 아민과의 반응을 통해 각각 카바모일, 또는 N-일치환되거나 N,N-이치환된 카바모일로 전환될 수 있다. 방법(d)에 따르는 방향족 시스템의 치환체의 전환 반응은 그 자체가 공지되어 있다.
일반식(Ⅳ)이 화합물에서 그룹 R이 X'와 동일한 치환체를 함유하는 경우, 예를 들어, R이 -C6H4-X'인 경우, 방법(d)를 수행함과 동시에 -C6H4-X'를 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 출발 화합물은 예를 들어, 상응하는 반응에서 라디칼 X대신에 라디칼 X'를 사용하여 방법(a), (b) 또는 (c)와 유사한 방법으로 제조한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시킬 수 있다.
예를 들어, X가 할로겐, 특히 브롬인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리하게는, 예를 들어, 구리의 존재하에서의 하이드록시아릴 화합물 또는 이의 상응하는 알칼리 금속염(예 : 칼륨 페놀레이트)과의 반응을 통해 X가 아릴옥시인 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 예를 들어, X가 시아노인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들어, 탄산칼륨 및 H2O2수용액을 사용하여 부분적으로 가수분해시킴으로써 X가 카바모일인 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시킬 수 있다.
한편, 예를 들어, X가 카바모일 또는 N-저급 알킬카바모일인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 각각 물 또는 저급 알칸올을 제거함으로써 X가 시아노인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
방법(d)에서 이미 설명한 바와 같이, 3개의 전술한 문장에서 기술한 반응에서, 예를 들어, R=-C6H4-X로서 분자내에 존재할 수 있는 동일한 치환체 X를 동시에 전환시킬 수 있다.
상기 방법에 따라 수득할 수 있는 염 형성 특성을 갖는 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물은 그 자체가 공지되어 있는 방법을 통해 이의 염으로 전환시킬 수 있으며, 염기성 특성을 갖는 화합물은 산 또는 이의 적합한 유도체로 처리함으로써 전환시킬 수 있고, 산성 특성을 갖는 화합물은 염기 또는 이의 적합한 유도체로 처리함으로써 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성체의 혼합물은 그 자체가 공지되어 있는 방법을 통해 개개의 이성체로 분리할 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염 형성제로 염을 생성시킴으로서 분리할 수 있으며, 수득 가능한 부분입체 이성체 혼합물은, 예를 들어, 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다.
상기에서 언급한 반응은 감온, 실온 또는 승온에서, 예를 들어, 약 -80내지 약 200℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 -20 내지 약 150℃, 예를 들어, 실온 또는 사용된 용매의 비점에서 대기압하에 또는 경우에 따라, 가압된 밀폐 용기 속에서, 및/또는 불활성 대기(예 : 질소 대기) 하에서 바람직하게는 사용된 시약에 대해 불활성이며 이의 용매인 용매 또는 희석제의 부재하 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제의 부재 또는 존재하에 반응 및/또는 반응물의 종류에 따르는 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
유리 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계 측면에서, 본 명세서 전반에 걸쳐 언급되는 유리 화합물 또는 이의 염에는 경우에 따라, 편리하게는 상응하는 염 또는 유리 화합물이 각각 포함되는 것으로 인지되어야 한다.
염을 포함하는 화합물은 또한 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 결정은, 예를 들어, 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 출발 물질은 바람직하게는 본 명세서 도입부에 특히 귀중한 것으로서 기재한 화합물을 제공하는 물질이다 .
본 발명은 또한 방법의 임의의 단계에서 중간 생성물로서 수득할 수 있는 화합물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 반응 조건하에서 제조하거나 이의 유도체 형태(예 : 염)로 사용하는 방법의 양태에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 일반식(Ⅰ)의 약리학적 활성 화합물중의 하나를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 장, 특히 경구 투여용 및 비경구 투여용 조성물이 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분 그 자체만을 포함하거나, 바람직하게는 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료할 질환; 종, 이의 연령, 체중 및 개별적 상태 및 투여 방식에 따라 달라진다.
약제학적 조성물은 활성 성분 약 0.1 내지 약 95%를 포함하며, 단일 투여 형태로 투여하는 경우 조성물은 활성 성분을 약 1 내지 약 90% 포함하는 것이 바람직하고, 단일 투여 형태로 투여하지 않는 경우 조성물은 활성 성분을 약 0.1 내지 약 20% 포함하는 것이 바람직하다. 당의정, 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태는 활성 성분을 약 0.5 내지 100mg 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 입제화, 당제화, 용해 또는 동결건조 방법과 같은 그 자체가 공지되어 있는 방법으로 제조한다. 예를 들어, 경구 투여용의 약제학적 조성물은 활성 성분을 하나이상의 고체 담체와 합하고, 경우에 따라, 생성되는 혼합물을 입제화한 다음 경우에 따라, 필요할 경우, 추가의 부형제를 가함으로써 혼합물 또는 입제를 정제 또는 당의 정 코어(core)로 가공하여 제조할 수 있다.
적합한 담체는 특히, 당(예 : 락토오즈, 사카로오즈, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로오즈 제제 및/또는 인산칼슘[예 : 인산칼슘(Ⅲ) 또는 인산수소 칼슘]과 같은 충전제; 전분(예 : 옥수수, 밀, 쌀, 또는 감자 전분), 메틸셀룰로오즈, 하이드록시 프로필메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및/또는 경우에 따라, 상기한 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염(예 : 알긴산 나트륨)과 같은 붕해제이다. 추가의 부형제로는 특히, 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어, 규산, 활성, 스테아르산 또는 이의 염(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체가 있다.
당의정 코어는 장용 피복물일 수 있는 적합한 피복물과 함께 제공될 수 있으며, 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물중의 피복 용액, 또는, 장용 피복물을 제조하기 위한, 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오즈 제제 용액이 사용된다. 착색제 또는 안료를, 예를 들어, 활성 성분을 표시하기 위해서 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해서 정제 또는 당의정 피복물에 가할 수도 있다.
기타의 경구적으로 투여할 수 있는 약제학적 조성물은 젤라틴으로 이루어진 무수 충전된 캡슐제, 및 젤라틴 및 가소제(예 : 글리세롤 또는 소르비톨)로 이루어진 밀봉된 연질 캡슐제이다. 무수 충전된 캡슐제는 활성 성분을 입제 형태로, 예를 들어, 충전제(예 : 옥수수 녹말), 결합게 및/또는 활탁제(예 : 활성 또는 마그네슘 스테아레이트), 및, 경우에 따라, 안정화제와의 혼합물로서 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에 있어서, 활성 성분을 적합한 액체 부형제(예 : 지방유, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜)에 용해시키거나 현탁시키는 것이 바람직하며, 또한 이에 안정화제를 가할 수도 있다.
기타의 경구 투여 형태로는 예를 들어, 활성 성분을, 예를 들어, 현탁된 형태 및 농축물 속에 약 0.01 내지 2%, 바람직하게는 0.1%의 약으로 또는 시럽을 5 또는 10ml의 양으로 투여하는 경우 적합한 단일 투여량을 제공하는 유사한 농축물 속에 함유하는, 통상적인 방법으로 제조된 시럽이 있다. 또한 예를 들어, 밀크중의 쉐이크(shake) 제제용 분말 또는 액체 농축물이 적합하다. 이러한 농축물을 또한 단일 투여량으로 패키징(packaging)시킬 수도 있다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분과 좌약 기재의 배합물로 이루어진 좌제이다. 적합한 좌약 기재로는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이 있다.
비경구 투여용으로는 수용성 형태, 예를 들어, 수용성 염 형태의 활성 성분의 수용액, 또는 점도 증진 물질, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및, 경우에 따라, 안정화제를 함유하는 수성 주사용 현탁액이 특히 적합하다. 이 경우, 또한, 활성 성분은, 경우에 따라, 부형제와 함께 동결건조물 형태로 존재할 수 있으며, 비경구 투여전에 적합한 용매를 가하여 용해시킬 수도 있다.
예를 들어, 비경구 투여에 사용된 것과 같은 용액을 주입 용액 형태로 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 중의 하나를 상기한 병리학적 질환에 대한 치료적 유효량으로 포유 동물에게 투여함으로써 이러한 질환을 앓고 있으며, 따라서 치료를 요하는 포유동물(예 : 사람)의 상기한 병리학적 질환, 특히 오에스트로겐 의존성 병리학적 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 약제학적 조성물 형태로 사용된다. 체중이 약 70kg인 경우, 본 발명에 따르는 화합물을 매일 약 0.5 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg의 투여량으로 투여한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 여기서 온도는 ℃로 제시된다. 하기 약어를 사용한다.
에테르=디에틸 에테르; 에틸 아세테이트=아세트산 에틸 에스테르; THF=테트라하이드로푸란; 헥산=n-헥산; DMSO=디메틸 설폭사이드; DMF=디메틸포름아미드; N-플루오로-디메틸사카린설탕=N-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1,2-벤조티아졸-1,1-디옥사이드; TLC=박층 크로마토그래피; MS(FAB)=질량 스펙트럼(고속 원자 충격)
[실시예 1 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴]
톨루엔 1.6ml 중의 칼륨 헥사메틸디실라잔 0.8mmol의 용액을 THF 5ml로 희석하고 -78℃로 냉각시킨 후, 이에 THF 3ml 중의 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴(참조 : 유럽 공개특허공보 제236 940호, 실시예 20a) 190mg의 용액을 가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, THF 3ml 중의 N-플루오로 -디메틸사카린설탐 301mg의 암적색 용액에 적가한다. -78℃에서 추가로 1.5시간 후. 1시간내에 반응 혼합물을 실온으로 가열한 다음, 물 중의 염화암모늄 포화 용액에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 염화마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 농축시킴으로써 조 생성물을 수득한 다음, 이를 섬광 크로마토그래비(SiO2, 헥산 / 에틸 아세테이트 9:1, 4:1 내지 1:1)로 정제한다. TLC(SiO2, CHCl3/ 에탄올 9:1, Rf=0.85); IR(KBr) : 2220cm-1;1H-NMR(CDCl3) : δ(ppm)=7.46 및 7.76(8H, m), 8.07(1H, S), 8.16(1H, S)
[실시예 2 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴]
실시예 1과 유사하게, 4-[α-(4-시아노페닐)-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴(참조 : 유럽 공개특허공보 제408 509호, 실시예 7 및 2)을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 융점이 145내지 146℃인 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 3 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4-[α-(4-시아노페닐)-(1-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴[참조 : 유럽 공개특허공보 제408 509호 실시예 7)을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 4 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1-이미다졸릴)메틸]-벤조니트릴]
실시예 1과 유사한 방법으로 4-[α-(4-시아노페닐)-(1-이미다졸릴)메틸]-벤조니트릴(참조 : 유럽 공개특허공보 제236 940호, 실시예 2a, 3, 4 및 23) 1.075g을 칼륨 헥사메틸디실라잔 930mg 및 N-플루오로-디메틸사카린설탐 1.7g을 사용하여 융점이 133인 표제 화합물로 전환시킨다.
MS(FAB) : (M+H)+=303, TLC(메틸렌 클로라이드 / 메탄올=9:1) : Rf=0.7
[실시예 5 : 1-메틸-6-[α-(4-클로로페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조트리아졸]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-메틸-6-[α-(4-클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조트리아졸(참조 : 유럽 공개 특허공보 제293 978호, 예를 들어, 실시예 20)을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 6 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4-[(α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 융점이 138내지 140인 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 화합물은 다음과 같이 제조한다 :
(a) 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
DMF 5ml 중의 4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴 640mg의 용액을 일정한 온도(25 내지 26.5℃)에서 30분에 걸쳐 DMF 5ml 중의 칼륨 3급-부톡사이드 1.07g의 혼합물에 적가한다. 20℃에서 추가로 30분후, 반응 혼합물에 DMF 5ml 중의 4-플루오로벤조니트릴 525mg의 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이를 0로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시킨 다음, 6N HCl로 중화시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물/CH2Cl2에 용해시킨 다음, 수성 상을 분리한다. 유기 상을 염수체로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔 대 톨루엔 / 에틸 아세테이트 3:1)로 정제하고, CH2Cl2/에탄올/헥산으로부터 결정화하여 출발 화합물(a)을 수득한다 : 융점 230 : IR(CH2Cl2) : 2230, 1605, 1160cm-1
출발 화합물(a)을 제조하기 위한 전구물질은 다음과 같이 제조한다.
(1) 4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
1,2,3-트리아졸 8g, 탄산칼륨 10.67g 및 요오드화칼륨 750mg을 아세톤 375ml 중의 4-브로모메틸벤조니트릴 15.13g의 용액에 연속적으로 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 55℃에서 7.5시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 물 및 염수로 차례로 세척한다. 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 용액을 농축시키고 생성되는 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔 / 에틸 아세테이트 3:19)로 정제하여 전구물질(1)을 수득한다 : IR(CH2Cl2) : 2230, 1615, 1225, 1075cm-1
[실시예 7 : 7-시아노-4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란]
실시예 1과 유사한 방법으로, 7-시아노-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(a) 7-시아노-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란
실시예 6(a)와 유사한 방법으로, 7-시아노-4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란(참조 : 유럽 공개특허공보 제445 073호, 실시예 2 및 1) 252mg을 DMF 중의 칼륨 3급-부톡사이드 308mg 및 4-플루오로벤조니트릴 152mg을 사용하여 출발 화합물(a)로 전환시킨다 : 융점(에테르 / 헥산) : 200 내지 202 : IR(CH2Cl2) : 3051, 1613, 1499, 1351, 1104cm-1
[실시예 8 : 4-[α-(4-브로모페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4-[α-(4-브로모페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(a) 4-[α-(4-브로모페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
실시예 6(a)와 유사한 방법으로, 1-(4-브로모벤질)-1,2,4-트리아졸 190mg을 칼륨 3급-부톡사이드 188mg 및 4-플루오로벤조니트릴 106mg을 사용하여 출발 화합물(a)로 전환시킨다. :1H-NMR(CDCl3) : δ=6.73(1H, s), 7.05 및 7.55(4H, m), 7.2 및 7.68(4H, m), 8.02(1H, s), 8.05(1H, s).
출발 화합물(a)을 제조하기 위한 전구물질은 다음과 같이 제조한다.
(1) 1-(4-브로모벤질)-1,2,4-트리아졸
아세톤 30ml 중의 4-브로모벤질 브로마이드 1g, 1,2,4-트리아졸 0.41g, 탄산칼륨 0.55g 및 요오드화칼륨 33mg의 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반한다. 여과하여 고체를 제거하고 용액을 증발시켜 온축시킨다. 생성되는 조 전구물질(1)을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제한 다음, 에테르로부터 결정화한다; 융점 77 내지 79 :1H-NMR(CDCl3) : δ=5.3(2H, s), 7.15 및 7.5(4H, m), 7.95(1H, s), 8.08(1H, m).
[실시예 9 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4-[α-(4-시아노페닐)-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 화합물을 다음과 같이 제조한다.
(a) 4-[α-(4-시아노페닐)-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴
염화주석(Ⅱ) 2수화물 1.25g(5.53밀리몰) 및 진한 HCl 3.2ml을 빙초산 10ml 중의 4-[α-(4-시아노페닐)-α-하이드록시-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴[실시예 15(b2)] 863mg(2.76밀리몰)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 다량의 물에 붓는다. 침전물을 흡인여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고 THF 4ml에 용해시킨다. 피리딘 0.23ml를 당해 용액에 가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과한 다음, 여액을 증발시켜 농축시킨다. 이렇게 수득한 오일성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g, 에틸 아세테이트)로 표제 화합물을 수득한다; 융점 140 내지 141℃(에테르 / 석유 에테르로부터) : Rf값 : 0.25(실리카 겔 / 에킬 아세테이트) : IR(CH2Cl2) : 2223cm-1:1H-NMR(CDCl3) δ=5.63(s, 1H), 7.24(d, 4H), 7.68(d, 4H) : 8.48(s, 2H) : 9.18(s, 1H)
[실시예 10 : 4-[α-(4-브로모페닐)-α-플루오로-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4-[α-(4-브로모페닐)-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 화합물을 다음과 같이 제조한다.
(a) 4-[α-(4-브로모페닐)-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴
실시예 9a와 유사한 방법으로, 4-[α-(4-브로모페닐)-α-하이드록시-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴[실시예 15(b1)]을 염화주석(Ⅱ) 2수화물 및 진한 HCl를 사용하여 빙초산 속에서 환원시킨다.
[실시예 11 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(3-피리딜)메틸]-벤조니트릴]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4-[α-(4-시아노페닐)-(3-피리딜)메틸]-벤조니트릴(참조 : 유럽 공개특허공보 제236 940호, 실시예 21)을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 12 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴]
THF 10ml를 -30℃로 냉각시킨다. 먼저 디이소프로필아민 0.17ml(1.2밀리볼)을 가한 다음, 핵산 중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 0.75ml(1.2밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨다. THF 4ml에 용해시킨 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(참조 : 유럽 공개특허 공보 제 236 940호, 실시예 20a) 285mg(1밀리몰)을 서서히 적가하고 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, N-프루오로-2,4,6-트리메합틸피리디늄 트리플루오로 메틸설포테이트 346.8mg(1,2밀리몰)을 가하여 이전의 암적색 용액을 서서히 탈색시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 염화암모늄 포화 수용액에 부은 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 염화 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 이를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 9:1, 4:1 내지 1:1)로 정제한다. TLC(SiO2), CHCl3/메탄올 9:1) Rf=0.85 : IR(KBr) : 2220cm-1:1H-NMR(CDCl3) : δ= 7.46 및 7.76(8H, m), 8.07(1H, S), 8.16(1H, S)
[실시예 13 : 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1-이미다졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b}푸란
실시예 1과 유사한 방법으로 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-(1-이미다졸릴)메틸-2,3-디메틸벤조[b]푸란을 N-플루오로-디메틸 사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(a) 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-(1-이미다졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란
실시예 6(a)와 유사한 방법으로 7-브로모-4-(1-이미다졸릴메틸)-2,3-디메틸벤조[b]푸란(참조 : 유럽 공개특허공보 제445 073호, 실시예 3) 610mg을 DMF 중의 칼륨 3급-부톡사이드 617mg 및 4-플루오로벤조니트릴 303mg을 사용하여 출발 화합물(a)로 전환시킨 다음, 에테르로부터 결정화한다 : 융점 220 내지 223 : IR(CH2Cl2) : 2231, 1674, 1629, 1490, 1199, 1109cm-1
[실시예 14 : 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란]
실시예 1과 유사한 방법으로, 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제화합물로 전환시킨다.
출발 화합물을 다음과 같이 제조한다.
(a) 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸)]-2,3-디메틸벤조[b]푸란
실시예 6(a)와 유사한 방법으로, 7-브로모-4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸-2,3-디메틸벤조[b]푸란(참조 : 유럽 공개특허공보 제 445 073호, 실시예 1) 612mg을 DMF 중의 칼륨 3급-부톡사이드 617mg 및 4-플루오로 벤조니트릴 303mg을 사용하여 출발 화합물(a)로 전환시킨 다음, 에테르 / 헥산으로부터 결정화 한다 : 융점 198 내지 200℃ : IR(CH2Cl2) : 2231, 1629, 1498, 1347, 1254, 1200, 1015m-1
[실시예 15 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-(플루오로-(5-피리미디닐)메틸-벤조니트릴]
피페리디노-황 트리플루오라이드 0.35g(2.0mmol)을 1,2-디클로로에탄 10ml 중의 4-[α-(4-시아노페닐)-α-하이드록시-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴 0.62g(2.0mmol)의 용액에 가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 다시 물의 순서로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 농축시킨다. 오일성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g/에틸 아세테이트 100g)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. : IR(CH2Cl2) : 2220cm-1:1H-NMR(CDCl3) : δ=7.20 (d, 4H), 7.66(d, 4H), 8.43(s, 2H), 9.15(s, 1H).
출발 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(a) α,α-비스(4-브로모페닐)-5-피리미딘메탄올
헥산 중의 1.6N n-부틸리튬 20ml의 용액을 30분 이내에 교반하고 수분을 제거하면서 -75℃로 냉각시킨 THF 130ml 중의 5-브로모피리미딘 5.2g(33mmol) 및 4.4'-디브로모벤조페논 10.7g (31.2mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 -75℃에서 추가로 0.5시간동안 교반한 다음, 다시 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 얼음으로 냉각시키면서 물 20ml를 가하여 가수분해시킨다. 유기 상을 분리한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 용액을 2N HCl 및 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 400g, 메틸렌 클로라이드 / 에틸 아세테이트 85:15)로 정제한 다음, 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. : 융점 : 89 내지 90℃, Rf값=0.11(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 / 에틸 아세테이트 85:15)
(b1) 4-[α-(4-프로모페닐)-α-하이드록시(5-피리미디닐)메틸]-벤조 니트릴 및
(b2) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-하이드록시-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴
DMF 8ml 중의 α,α-비스(4-브로모페닐)-5-피리미딘메탄올 3.7g(8.8mmol)과 시안화구리(Ⅰ) 2.4g(26.4mmol)의 혼합물을 아르곤하에 160에서 4시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 70로 냉각시키고 2N HCl 20ml 중의 염화철(Ⅲ) 6.4g(39.6mmol)의 용액을 이에 적가한 다음, 생성되는 혼합물을 상기 온도에서 20분동안 철저하게 교반한다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출을 수행한다. 유기 상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 200g, 헥산/에틸 아세테이트 1:2)로 정제하고 화합물(b1) 및 (b2)로 분리하여 담황색 무정형 생성물 형태의 4-[α-(4-브로모페닐)-α-하이드록시-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴 [IR(CH2Cl2) : 2190, 3530cm-1, Rf값=0.27(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:2)] 및 4-[α-(4-시아노페닐)-α-하이드록시-(5-피리미디닐)메틸]벤조니트릴[융점 : 228 내지 230(에틸 아세테이트로 부터), IR(누졸) : 2225, 3150(브로드)cm-1, Rf값 : 0.14 :1H-NMR(DMSO-d6) : δ=7.42(s, 1H) : 7.55(d, 4H) : 7.86(d, 4H) : 8.67(s, 2H) : 9.16(s, 1H)]을 수득한다.
[실시예 16 : 4-[α-(4-브로모페닐)-α-플루오로-(5-피리미디닐)메틸]-벤조니트릴]
실시예 15에서와 유사한 방법으로, 4-[α-(4-브로모페닐)-α-하이드록시-(5-피리디미닐)-메틸]-벤조니트릴[실시예 15(b1)]을 1,2-디클로로에탄 중에서 피페리디노-삼불화황과 반응시킨다.
[실시예 17: 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴]
칼륨 헥사메틸디실라잔 399mg을 -5℃에서 무수 톨루엔 4ml에 용해시키고, 당해 용액을 무수 THF 12ml로 희석한다. 당해 용액을 -75℃로 냉각시키고 10분내 무수 THF 7.5ml 중의 4-[α-(4-시아노페닐)-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴(참조 : 유럽 공개특허공보 제408 509호,
●및 2) 475mg의 용액을 적가한다. 암적색 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하고 무수 THF 7.5ml 중의 N-플루오로-디메틸사카린설탐 0.75g의 용액을 15분이내에 가한 다음, 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반하고 1시간이내에 실온으로 가열한다. 용액을 NaCl 포화 수용액 50ml 에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 농축시킨다. 생성되는 조 생성물을 에테르로 3회 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헥산 1:1)로 정제한 다음, 헥산으로부터 결정화한다 : 융점 145내지 146, MS(FAB) : (M+H)+=305, TLC(에틸 아세테이트 / 헥산 1:1) : Rf=0.5
[실시예 18 : 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴]
-5℃로 냉각시킨, 무수 톨루엔 8ml 중의 칼륨 헥사메틸디실라잔 798mg의 용액을 무수 THF 25ml로 희석하고, -75℃로 냉각시킨 다음, 무수 THF 15ml 및 무수 DMF 1ml 중의 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴(실시예 6a) 950mg의 용액을 15분이내에 가한다. -75℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF 15ml 중의 N-플루오로-디메틸사카린설탐 1.5g의 용액을 가한다. 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 이어서 1시간 이내에 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 100ml에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성되는 조 생성물을 에테르로 2회 교반하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트 / 헥산 1:1)로 정제한다 : 융점 138내지 140℃, MS(FAB) : (M+H)+=304, TLC(에틸아세테이트/헥산 1:1) : Rf=0.41
[실시예 19]
활성 성분, 예를 들어, 실시예 1내지 18에서 제조한 화합물 중의 하나를 각각 5mg씩 함유하는 정제 10,000개를 제조한다.
[조성]
활성성분 50.00g
락토오즈 2535.00g
옥수수 전분 125.00g
폴리에틸렌 글리콜 6000 150.00g
마그테슘 스테아레이트 40.00g
정제수 적당량
[공정]
분쇄된 성분 모두를 메시 크기가 0.6mm인 체를 통해 체질한다. 이어서, 활성 성분, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트 및 전분 절반을 적합한 혼합기 속에서 혼합한다. 전분의 나머지 절반을 물 65ml에 현탁시키고 생성되는 현탁액을 물 260ml 중의 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액을 가한다. 생성되는 페이스트를 분말 혼합물에 가하고 생성되는 혼합물을, 필요할 경우, 보다 많은 양의 물을 가하여 입제화시킨다. 입제를 35에서 밤새 건조시키고 메시 크기가 1.2mm인 체를 통해 체질한 다음, 압착시켜 절단금(breaking notch)이 새겨진 정제를 제조한다.
[실시예 20]
활성 성분, 예를 들어, 실시예 1 내지 18에서 제조한 화합물 중의 하나를 각각 10mg씩 함유하는 캡슐제 1,000개를 제조한다.
[조성]
활성 성분 10.00g
락토오즈 207.00g
개질된 전분 80.00g
마그네슘 스테아레이트 3.00g
[공정]
분쇄된 성분 모두를 메시 크기가 0.6mm인 체를 통해 체질한다. 이어서, 활성 성분을 적합한 혼합기 속에서 먼저 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 다시 락토오즈 및 전분과 혼합하여 균질한 혼합물을 수득한다. 번호 2의 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐 충전기를 사용하여 생성되는 혼합물 300mg을 각각 충전시킨다.

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서 Z는 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4-트리아졸릴), 1-(1,3,4-트리아졸릴), 1-(1,2,3-트리아졸릴), 1-테트라졸릴 또는 2-테트라졸릴이고 : R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 7이하의 저급 알킬이거나, R1과 R2는 함께 1,4-부틸렌이거나 벤조 그룹을 형성하며, R은 4-시아노페닐 또는 4-브로모페닐이고, X는 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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