HU218460B - Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218460B HU218460B HU174/87A HU317487A HU218460B HU 218460 B HU218460 B HU 218460B HU 174/87 A HU174/87 A HU 174/87A HU 317487 A HU317487 A HU 317487A HU 218460 B HU218460 B HU 218460B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- substituents
- defined above
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 477
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 264
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 197
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 167
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 154
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 134
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 122
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 115
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 98
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 65
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 55
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 53
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 8
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 5
- GTHXYMTYTVCQOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 GTHXYMTYTVCQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SJWOABDITIAULV-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)[Cd] Chemical compound FC(F)(F)[Cd] SJWOABDITIAULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQRYGEQNLPCYDT-FPYGCLRLSA-N 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 LQRYGEQNLPCYDT-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims description 3
- AMVRXQXLMVPAGT-FPYGCLRLSA-N 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 AMVRXQXLMVPAGT-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims description 3
- UUPNFNCKGJOLQE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 UUPNFNCKGJOLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CEOCUCXOSQUXGV-UHFFFAOYSA-N methanidylphosphanium Chemical compound [PH3]=C CEOCUCXOSQUXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- DJMIUOCUWPWHMV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(methoxycarbonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 DJMIUOCUWPWHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLTUDDWCVWTLLC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(propoxycarbonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)OCCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 HLTUDDWCVWTLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoyl chloride Chemical class NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPWUBHHRUIJILD-FPYGCLRLSA-N [2-[(e)-but-1-enyl]-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 UPWUBHHRUIJILD-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims description 2
- QFRIGXOYKIIKBJ-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 QFRIGXOYKIIKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 35
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEVNVDSWFRHHHC-FPYGCLRLSA-N 2-[(e)-but-1-enyl]-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VEVNVDSWFRHHHC-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims 1
- ZUSFNBJLPSRMKC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ZUSFNBJLPSRMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940065285 cadmium compound Drugs 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000584 angiotensin II type 2 receptor blocker Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 446
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 193
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 189
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 111
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 110
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 108
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 99
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 57
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 42
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 40
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 21
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 5
- YNONYHDIQPCCNE-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminopropanedinitrile Chemical compound N#CC(N)(N)C#N YNONYHDIQPCCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZAQTVQJVOALDK-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical class FC(F)(F)C=1N=CNN=1 KZAQTVQJVOALDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 5
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- IHNIAWHITVGYJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 IHNIAWHITVGYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GTHGMQHQPVDFRV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]acetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC1=CC=C(N)C=C1 GTHGMQHQPVDFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 5
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 5
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 5
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- DXSZKDOOHOBZMT-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-chloro-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1 DXSZKDOOHOBZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHKCUZYDEKVHIH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C#N)C=C1 NHKCUZYDEKVHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- LEJZVGSBGAZWGT-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LEJZVGSBGAZWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEIYIMNVNSHBSP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 ZEIYIMNVNSHBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVPXHHQZGQZGCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]acetonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)CC#N)C=C1 LVPXHHQZGQZGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGCNIDUBRIVYBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 FGCNIDUBRIVYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDBKYWVBXGBIPM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C#N GDBKYWVBXGBIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXOCRZVWJNLURA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MXOCRZVWJNLURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODQUSNLOHRCFHW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1 ODQUSNLOHRCFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPNBTJXOHVZWOB-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PPNBTJXOHVZWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMUWJUQCECNTJR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]aniline Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(N)C=C1 SMUWJUQCECNTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNLFVYFDZWGKIA-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-aminophenyl)methyl]-5-chloro-2-(2-methoxyethyl)imidazol-4-yl]methanol Chemical compound COCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(N)C=C1 YNLFVYFDZWGKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGEPKFAIEMDHGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 QGEPKFAIEMDHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PESLZCVYSPFTFH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 PESLZCVYSPFTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CXEMWUYNUIKMNF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chlorosulfonylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(S(Cl)(=O)=O)CC1 CXEMWUYNUIKMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N trans-stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- BNUVNVCYIGZSPI-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-(trifluoromethylsulfonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NS(=O)(=O)C(F)(F)F BNUVNVCYIGZSPI-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- KTVPBIDIHPIDOI-UHFFFAOYSA-N (2-heptyl-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCCCCCC1=NC=C(CO)N1 KTVPBIDIHPIDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSIKWZBNKBZADR-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-heptyl-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCCCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1 DSIKWZBNKBZADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 2
- MCXVGTADXFEWNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-(2-nitroethenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=C[N+]([O-])=O MCXVGTADXFEWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAVBIJSTVOCTBK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butylimidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1CC1=CC=C(N)C=C1 OAVBIJSTVOCTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical class C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRUODACYFFPYCV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(O)=O GRUODACYFFPYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNZMLIHMNWLHRL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O BNZMLIHMNWLHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNUKTDCOWTGAN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-5-chloro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CC(O)=O)=C(Cl)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BCNUKTDCOWTGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSXCMKWZZYPXIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(O)=O)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GSXCMKWZZYPXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFLDLXIIJWGDLT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]aniline Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COCOCCOC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 XFLDLXIIJWGDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUTARGBVNWDYDP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(chloromethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC(Cl)=C(CCl)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 JUTARGBVNWDYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSDQMQWUAASIKT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]aniline Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 BSDQMQWUAASIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZFHZMMEKJUYCO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 BZFHZMMEKJUYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQQJTLRAPJLTFX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[methoxy(2-methoxyethoxy)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(OC)OCCOC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 KQQJTLRAPJLTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBHPUFHMABGLDP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-(aminomethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CN)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 SBHPUFHMABGLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGBXMVPAQLPJI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VPGBXMVPAQLPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYVMPJHOSLXFEY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(cyanomethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C#N IYVMPJHOSLXFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNMVNXWFUQEMHK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[5-(hydroxymethyl)-2-propylsulfanylimidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCSC1=NC=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C#N UNMVNXWFUQEMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUORWXZIIWIVKB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QUORWXZIIWIVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1 OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKOYANUDKVSZNX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)-1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DKOYANUDKVSZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVOCLWUDDWXHFW-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-imidazole Chemical compound CSC1=NC=CN1 SVOCLWUDDWXHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFKXFLLANKHEND-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-1-trityltriazole Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 JFKXFLLANKHEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACKDPCGYJPVFKO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-2h-triazole Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=CNN=N1 ACKDPCGYJPVFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONLJTPQCLHALEK-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(cyanomethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC1=CC=C(C#N)C=C1 ONLJTPQCLHALEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKNMIIGICQCEFF-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=O)C=C1 PKNMIIGICQCEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZULKGFQAXBMKJS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(O)C=C1 ZULKGFQAXBMKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIGDDHMICFVDDI-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]-n-methylaniline Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(NC)C=C1 BIGDDHMICFVDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDBDPVATDKZAAF-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VDBDPVATDKZAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N Cistacarpin Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C\C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSVLKWKXDZXLDT-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxyethyl)-1h-imidazol-5-yl]methanol Chemical compound COCCC1=NC(CO)=CN1 PSVLKWKXDZXLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIIWDVPELVPQI-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)CO)C=C1 CGIIWDVPELVPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIZHGDPUAVDLGP-UHFFFAOYSA-N [2-methylsulfanyl-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SIZHGDPUAVDLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBKIKIXFOWZFLI-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-aminophenyl)methyl]-2-methylsulfanylimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C(N)C=C1 NBKIKIXFOWZFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFMKGNAXSLZCSL-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-aminophenyl)methyl]-5-chloro-2-heptylimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(N)C=C1 WFMKGNAXSLZCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXVGFFQAPDAUFG-UHFFFAOYSA-N [3-[[4-(2-aminophenyl)phenyl]methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 GXVGFFQAPDAUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTRVSQLQSMKJMA-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-(2-methoxyethyl)-1h-imidazol-5-yl]methanol Chemical compound COCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1 CTRVSQLQSMKJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGEUHMPGXWMZCR-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(2-methoxyethyl)-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound COCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IGEUHMPGXWMZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNGISKNWWXYRDT-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-heptyl-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FNGISKNWWXYRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LFRSHGPLLJRUPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylphenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound C1=COC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1C(=O)OCC LFRSHGPLLJRUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYUPVNRVGXYMRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[formyl-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC(CN(CC(=O)OCC)C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IYUPVNRVGXYMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- YUVWKZDKWYOCFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylphenoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C)C=C1 YUVWKZDKWYOCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTAFIJHJKANVIY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)benzoyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 QTAFIJHJKANVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVHQGMXCDDYGOC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenoxy]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(CBr)C=C1 QVHQGMXCDDYGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODNKWPRSXTYONL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-(1-bromobutyl)-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCC(Br)C1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 ODNKWPRSXTYONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNOJXQJHQJCIAJ-RUDMXATFSA-N methyl 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 SNOJXQJHQJCIAJ-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- BRVFTRIBYNPXJB-RUDMXATFSA-N methyl 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 BRVFTRIBYNPXJB-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- FBSPIUHMHVYSKE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(chloromethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CCl)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 FBSPIUHMHVYSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAIVLBXVUKANSP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(=O)OC WAIVLBXVUKANSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJPOORABHDJSHF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[5-(aminomethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CN)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 LJPOORABHDJSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLKAIUXHVYNRAW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[5-(azidomethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CN=[N+]=[N-])N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 CLKAIUXHVYNRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXSZJPPANHJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[5-(azidomethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CN=[N+]=[N-])N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 BLXXSZJPPANHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYLHRKOAGCJRM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 HCYLHRKOAGCJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACJBHSSYIZUOLC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(=S)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ACJBHSSYIZUOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLZYVTMUWLAZNX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC)C=C1 FLZYVTMUWLAZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLXZURAYELTYRD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC)C=C1 LLXZURAYELTYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUYSJQFAXATFSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WUYSJQFAXATFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANBACSHPNLVDPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)-4-nitroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC([N+]([O-])=O)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ANBACSHPNLVDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N (z)-2,3-diaminobut-2-enedinitrile Chemical compound N#CC(/N)=C(/N)C#N DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- NWAUPHAHIDQCHS-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;2h-tetrazole Chemical class C1=NN=NN1.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 NWAUPHAHIDQCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical class SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFOCFDXWDCHJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-nitrobenzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XOFOCFDXWDCHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-phenylbenzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNAXZNRGLVKXEK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(2-methylphenyl)benzene Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 MNAXZNRGLVKXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVFENCWZCWWTN-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethylsulfonylamino)cyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1(C(Cl)=O)CCCCC1 QGVFENCWZCWWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIPWPDLOWYNML-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-butyl-3-[[4-(2-carboxybenzoyl)phenyl]methyl]-5-chloroimidazol-4-yl]methyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1CN1C=C(C(O)=O)N=N1 AHIPWPDLOWYNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004963 1-benzylimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- XNQLCBFHVABMGE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C(Br)=C XNQLCBFHVABMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHAWRUAECEBHC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1 UDHAWRUAECEBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHCSXMNKNHJHY-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-yl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=NC=CN1 VTHCSXMNKNHJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC=1N=CNC=1C#N XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPHJUEFMQBHFTG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 3-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=C1 MPHJUEFMQBHFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOAWMKUDICJPHY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O GOAWMKUDICJPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVFOTNGZRGKDL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-phenyl-1h-imidazol-5-yl)acetic acid Chemical class ClC1=C(CC(=O)O)NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YAVFOTNGZRGKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGHWFYKQWZHCHK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-imidazole Chemical compound ClCC1=NC=CN1 UGHWFYKQWZHCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJMXVHBTWJSSBL-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-imidazole Chemical class FC(F)(F)C1=NC=CN1 KJMXVHBTWJSSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHRGAXHVUKHHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfonylamino)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O FKHRGAXHVUKHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYMFXJXOZSSIX-BUHFOSPRSA-N 2-[(e)-2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C(O)=O NNYMFXJXOZSSIX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- ROBLOUBQZLKMIF-BUHFOSPRSA-N 2-[(e)-2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]ethenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C#N ROBLOUBQZLKMIF-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- CBTMYFYBQWYVGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]acetic acid;n-cyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1.CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)CC(O)=O)C=C1 CBTMYFYBQWYVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYJYZQKQPCHPEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-5-chloro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(CC#N)=C(Cl)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYJYZQKQPCHPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRRTLWESARVFS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VGRRTLWESARVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSILUKRAXKDBLW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-methoxycarbonylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 RSILUKRAXKDBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBOPRZIRCTIHF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-carbamoyl-4-chloroimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ITBOPRZIRCTIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCQKDOSVEFQVJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1CC1=NN=NN1 XCQKDOSVEFQVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZVZCKMERXSFKG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(O)=O CZVZCKMERXSFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAEBSBFONHTJDC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-n-hydroxybenzamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)NO)C=C1 OAEBSBFONHTJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYRQIYVAGCOSF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-n-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)C=C1 GAYRQIYVAGCOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOOFKORTOTUKO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]furan-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C2=C(C=CO2)C(O)=O)C=C1 NQOOFKORTOTUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGSXMVQWABWIDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-n-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2NN=NN=2)C=C1 BGSXMVQWABWIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFVSKKDNBDXCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 VUFVSKKDNBDXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILZDHYCEMYDSNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(ethoxycarbonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ILZDHYCEMYDSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFQUSDLNPFZKS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(trifluoromethylsulfonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNS(=O)(=O)C(F)(F)F)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 QFFQUSDLNPFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGMBBGJWRKADJU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[methoxy(2-methoxyethoxy)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-n-methoxybenzamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(OC)OCCOC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)NOC)C=C1 IGMBBGJWRKADJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWABCFKHMTCPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(F)(F)F)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 JYWABCFKHMTCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASKDYNUULQTYBW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)-4-nitroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC([N+]([O-])=O)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ASKDYNUULQTYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDBXSIRKRNVEI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-chloro-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(Cl)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 JHDBXSIRKRNVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTLKPPWNUANBS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-(hydroxymethyl)-2-propylsulfanylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCSC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 DVTLKPPWNUANBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLOUGOVJJHDCS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-3-[(4-methoxy-3-methylphenyl)methyl]-2-phenylimidazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1CN1C(C=2C=CC=CC=2)=NC(Cl)=C1CC(O)=O YYLOUGOVJJHDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPPMDKWKHBQMH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2-phenylethenyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1C=CC1=CC=CC=C1 NCPPMDKWKHBQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXYDVXVXOLUVQG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O TXYDVXVXOLUVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQULEQYRFGXJGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C#N ZQULEQYRFGXJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIGAQDPARORML-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-methylcarbamoyl]-3,6-dichlorobenzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(N(C)C(=O)C=2C(=C(Cl)C=CC=2Cl)C(O)=O)C=C1 WWIGAQDPARORML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCWYECYVQNMLY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ZUCWYECYVQNMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCPWWVNMJMLDIY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-5-(2-carboxyethenyl)-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=C(N=1)Cl)C=CC(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)NC(C1=C(C=CC=C1)C(=O)O)=O OCPWWVNMJMLDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKMUYFUDWACTK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-5-(carboxymethyl)-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(O)=O)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O ILKMUYFUDWACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNHQIPGBLQOCP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-5-chloro-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CC(=O)OC)=C(Cl)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O AWNHQIPGBLQOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFYFDQXGNVBMU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-chloro-5-(hydroxymethyl)-2-(2-methoxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound COCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O RYFYFDQXGNVBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBMPEXZSXJYOE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[5-(hydroxymethyl)-2-methoxyimidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound COC1=NC=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O KMBMPEXZSXJYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEVSFDBVFOCVLO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[5-(hydroxymethyl)-2-methylsulfanylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CSC1=NC=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VEVSFDBVFOCVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAWFUVYSBNWGEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[5-(hydroxymethyl)-2-propylsulfanylimidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCSC1=NC=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O VAWFUVYSBNWGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- RTVVJNYYLIRUOD-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-nitro-1h-imidazole Chemical compound N1C([N+](=O)[O-])=CN=C1CC1=CC=CC=C1 RTVVJNYYLIRUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZSMTSTFMNWQF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-chloro-1-({4-[2-(1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methyl)-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 FQZSMTSTFMNWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIVIVGGNDOJEDG-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-chloro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]-5-(2-phenylethenyl)imidazole Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1C=CC1=CC=CC=C1 NIVIVGGNDOJEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEDMFZAFXTZRF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)-1-[[4-(2-nitrophenyl)phenyl]methyl]imidazole Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C=C1 XTEDMFZAFXTZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHDMDLNVVCTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1h-imidazole Chemical class IC1=NC=CN1 MHHDMDLNVVCTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008614 2-methylimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- UFUHTVXBQCKKPS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-1-en-1-ol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC=CO)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UFUHTVXBQCKKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGFSNPDTJTATK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=CC(O)=O)N1CC1=CC=C(N)C=C1 XMGFSNPDTJTATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBYUUFGNELZBQR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1 FBYUUFGNELZBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTCNLLXUQELJA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[5-(acetyloxymethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC(C)=O)N1CC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C=C1 FVTCNLLXUQELJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWWPXQYTIZKHQK-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-butyl-3-[[4-(2-carboxybenzoyl)phenyl]methyl]-5-chloroimidazol-4-yl]methyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1CN1N=NC=C1C(O)=O HWWPXQYTIZKHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPDYDUUYDFPBSS-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-butyl-4-chloro-5-(cyanomethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC1=CC=CC(C#N)=C1 CPDYDUUYDFPBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanenitrile Chemical compound COCCC#N OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUNZDJNCZJUDRU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-5h-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 JUNZDJNCZJUDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGLMCPFDADCAQ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C2=C1C(=O)OC2=O HEGLMCPFDADCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWHBHFUZBUCJW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-3-[(4-nitrophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound OCC1=CNC(=S)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KHWHBHFUZBUCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- YTZUVODZZOXRCD-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-5-(carboxymethyl)-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(O)=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YTZUVODZZOXRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVEMMLNXLPAEGC-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenol Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C(O)C=C1 VVEMMLNXLPAEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQVMUITDMSGJH-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(acetyloxymethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC(C)=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LKQVMUITDMSGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPPJLOJMJTZCEO-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(hydroxymethyl)-2-propylsulfanylimidazol-1-yl]methyl]phenol Chemical compound CCCSC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C(O)C=C1 DPPJLOJMJTZCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2h-triazole Chemical class [O-][N+](=O)C=1C=NNN=1 YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVWCIQZFMCARM-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[2-butyl-4-chloro-5-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC(C=2NN=NN=2)=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1CC1=NN=NN1 WOVWCIQZFMCARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHVLUYMOMISGJJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=C(C=2NN=NN=2)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1CC1=NN=NN1 LHVLUYMOMISGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAWFJKWKVBMSG-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C1=C(C(=O)NC2=CC=C(CN3C(=NC(=C3C=CCO)Cl)CCCC)C=C2)C=CC=C1 Chemical compound C(=O)(O)C1=C(C(=O)NC2=CC=C(CN3C(=NC(=C3C=CCO)Cl)CCCC)C=C2)C=CC=C1 KRAWFJKWKVBMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEJODXVQVKOBV-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=1NC(=C(N1)Cl)C(O)CC1=CC=C(C=C1)C(C1=C(C=CC=C1)C(=O)O)=O Chemical compound C(CCC)C=1NC(=C(N1)Cl)C(O)CC1=CC=C(C=C1)C(C1=C(C=CC=C1)C(=O)O)=O DJEJODXVQVKOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSEDGWFROBWXBZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CC2=NC(=C(N2)CO)Cl)C3=C(C=CO3)C(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1CC2=NC(=C(N2)CO)Cl)C3=C(C=CO3)C(=O)O FSEDGWFROBWXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFNAUWUCPPSFB-UHFFFAOYSA-N C1=NC=NN1CC1=NC=CN1 Chemical compound C1=NC=NN1CC1=NC=CN1 LPFNAUWUCPPSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQAQMGZJCPNFBU-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1CC1=CC=C(N(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1CC1=CC=C(N(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 BQAQMGZJCPNFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQWTXGHTACAWJC-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(O)=O)N1CC1=CC=C(N(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(O)=O)N1CC1=CC=C(N(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 IQWTXGHTACAWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHNDHBENUXLRI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(N(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound CCCCCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(N(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 IKHNDHBENUXLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFPWYQCWAGISZ-UHFFFAOYSA-N CCCCc1nc(Cl)c(CO)n1Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1-c1cn[nH]n1 Chemical compound CCCCc1nc(Cl)c(CO)n1Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1-c1cn[nH]n1 YMFPWYQCWAGISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006021 Dakin-West synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100232409 Drosophila melanogaster icln gene Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006763 Lemieux-Johnson oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCHZJJLLANBNM-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(CN2C(=NC(=C2C=CCO)Cl)CCCC)C=C1 Chemical compound NC1=CC=C(CN2C(=NC(=C2C=CCO)Cl)CCCC)C=C1 JTCHZJJLLANBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 101100232415 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) saf5 gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCRMLBEZOXEOO-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VZCRMLBEZOXEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQKKQEPTQMCKGP-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-(2-nitrophenyl)phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C=C1 FQKKQEPTQMCKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEWHXPHXPBQNIO-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(N)C=C1 MEWHXPHXPBQNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMIUOOCHXBXAPP-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-2-propylsulfanylimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCSC1=NC=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YMIUOOCHXBXAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVYWIBDCLYOLGS-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CN2C(=NC(=C2C=CCO)Cl)CCCC)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CN2C(=NC(=C2C=CCO)Cl)CCCC)C=C1 MVYWIBDCLYOLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005304 alkyl bromide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)stannane Chemical class C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- RTSGJTANVBJFFJ-UHFFFAOYSA-N benzo[d][2]benzoxepine-5,7-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 RTSGJTANVBJFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N benzo[f][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)OC(=O)C3=CC2=C1 IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N bromochlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Br MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- LFEOVWCTDRZPBR-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical group CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 LFEOVWCTDRZPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- WJYJULOBJLLPER-UHFFFAOYSA-N copper(1+);trifluoromethane Chemical compound [Cu+].F[C-](F)F WJYJULOBJLLPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)alumane Chemical compound CC(C)[AlH]C(C)C CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCl XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- KPMAPYWGVVZFGY-HTQZYQBOSA-N ethyl (1r,2r)-2-(trifluoromethylsulfonylamino)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NS(=O)(=O)C(F)(F)F KPMAPYWGVVZFGY-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- VODUKXHGDCJEOZ-HTQZYQBOSA-N ethyl (1r,2r)-2-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1N VODUKXHGDCJEOZ-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- AEIFFTVPAFUZJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylbenzoyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AEIFFTVPAFUZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQMJBPKCOZHMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methylphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GEQMJBPKCOZHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXNBUVFNMNPFV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-2-propylsulfanylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCSC1=NC=C(C(=O)OCC)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NLXNBUVFNMNPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEPEPNKOGYYPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=CC(=O)OCC)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ATEPEPNKOGYYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOBGLHOUSOBCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-formyl-2-(4-methylbenzoyl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(CC)C=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BTOBGLHOUSOBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVSXTNEASHWQT-UHFFFAOYSA-N ethyl pentanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(=N)OCC XLVSXTNEASHWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHCHUGAUUMEJU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-butyl-4-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]-2h-imidazol-4-yl]acetate Chemical compound CCCCC1N=CC(Cl)(CC(=O)OC)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VPHCHUGAUUMEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXPZEMNWUOZKU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KKXPZEMNWUOZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXEWQLHTVROZQE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-butyl-5-chloro-3-[[4-(trifluoromethylsulfonylamino)phenyl]methyl]imidazol-4-yl]acetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC1=CC=C(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 SXEWQLHTVROZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWUJKYFPPSDBMW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[4-(benzylamino)phenyl]methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]acetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC(C=C1)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 TWUJKYFPPSDBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YENZIMHWIWQMFD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[4-[benzyl-[2-(trifluoromethylsulfonylamino)benzoyl]amino]phenyl]methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]acetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 YENZIMHWIWQMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSYIBPODUDLIX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(aminomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CN)C=C1 LTSYIBPODUDLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHITJYTTZWFBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(aminomethyl)phenyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CN)C=C1 OHHITJYTTZWFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLMZWZSLYSILW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(azidomethyl)phenyl]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 UOLMZWZSLYSILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDYFKUSTFJPLP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1CN1C=NC=N1 FYDYFKUSTFJPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKVORIYGRZUZKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(Cl)=C1CC1=NN=NN1 IKVORIYGRZUZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHAJBRGFSZDX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(3-hydroxybut-1-enyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=CC(C)O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 GXPHAJBRGFSZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTDBIOCZKSPMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(chloromethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC(Cl)=C(CCl)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 CZTDBIOCZKSPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKKWUAAYXZQLG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(cyanomethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 KHKKWUAAYXZQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROCLYQIKIYSHH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(methoxycarbonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)OC)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 WROCLYQIKIYSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWIRLDRLOBLQZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(naphthalen-1-ylcarbamoylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC KNWIRLDRLOBLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKZHHJDHPFWPPW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(trifluoromethylsulfonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNS(=O)(=O)C(F)(F)F)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 AKZHHJDHPFWPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOAFKBRJKVGSG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-5-chloro-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(Cl)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 FOOAFKBRJKVGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVLYEZSUGRYUGX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC)C=C1 NVLYEZSUGRYUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(chloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYWQUFITSQGLP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 AAYWQUFITSQGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPPIDMIQFKCAJE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 ZPPIDMIQFKCAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- YSIMAPNUZAVQER-UHFFFAOYSA-N octanenitrile Chemical compound CCCCCCCC#N YSIMAPNUZAVQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004962 phenylmethylimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- MQXUINLVWYNNJE-UHFFFAOYSA-N potassium;2h-triazole Chemical compound [K].C=1C=NNN=1 MQXUINLVWYNNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M potassium;methanethiolate Chemical compound [K+].[S-]C BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical compound CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001575 sodium mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEDFWZJRNPJIV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)(C)C OWEDFWZJRNPJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEMEPYXTZSQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)-4-iodoimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(I)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 CQEMEPYXTZSQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical class [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N trans-Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical class NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek (I)általános képletében R1 jelentése (e), (f), 4-COOH, 4-NHSO2CF3 vagy 4-es helyzetben kapcsolódó (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (r)vagy (s) képletű csoport; vagy 3-as helyzetben kapcsolódó (h) képletűcsoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, alkil-,alkoxi- vagy karboxilcsoport; R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;R6 jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil- vagybenzilcsoport; vagy cikloalkil-, cikloalkil-alkil-csoport; vagy alkil-tio- vagy cikloalkil-tio-csoport; R7 jelentése hidrogén- vagyhalogénatom, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport; R8 jelentésehidrogénatom, cianocsoport, adott esetben szubsztituált –(CH2)m-1,2,3-triazolil-csoport, fenil-alkenil-, – (CH2)m-imidazol-1-il, –(CH2)n-tetrazolil-csoport, –(CH2)nOR25, –(CH2)nOCOR14, –CH=CH–CH(R14)OH,–CH=CHCOR17, –COR26; –CH=CHOCOR24, –CH2–CH(CH3)COR16, –CH(CH3)COOH,–(CH2)nCOR29, –(CH2)nNHC(O)OR11, –(CH2)nNHCONHR10, –(CH2)nNHSO2R30,–(CH2)nNHC(O)R24, –(CH2)nF vagy –CH2N3. A fenti vegyületek ésgyógyászatilag elfogadható savaddíciós és bázissal képezett sóikangiotenzin II-blokkoló hatásuk következtében gyógyszerkészítményekhatóanyagaként magas vérnyomás és tolulásos szívelégtelenségekkezelésére használhatók. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek (I) általános képletében
R1 jelentése (e), (f), 4-C00H, 4-NHSO2CF3 vagy 4-es helyzetben kapcsolódó (h), (i), (j), (k), (1), ,R® 'R7
R6
(I) (0
H (1) (m) ho2c.
-X '0' (0)
-CO — N\^ (l-ízomer) 'N—
CO2H _v-An?
(n) (e)
N-N
Λ )
N
I
H ,13
(i) (h)
— N
(s)
HU 218 460 B
A leírás terjedelme 156 oldal (ezen belül 45 lap ábra)
HU 218 460 Β (m), (η), (o), (r) vagy (s) képletű csoport; vagy 3-as helyzetben kapcsolódó (h) képletű csoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, alkil-, alkoxi- vagy karboxilcsoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R6 jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil- vagy benzilcsoport; vagy cikloalkil-, cikloalkil-alkil-csoport; vagy alkil-tio- vagy cikloalkil-tio-csoport;
R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, adott esetben szubsztituált -(CH2)m-l,2,3-triazolil-csoport, fenil-alkenil-, -(CH2)m-imidazol-l-il,
- (CH2)n-tetrazolil-csoport, - (CH2)„OR25, -(CH2)nOCOR14, -CH=CH-CH(R14)OH, -CH=CHCOR17, -COR26;
-CH=CHOCOR24, -CH2-CH(CH3)CORi6, -CH(CH3)COOH, -(CH2)„COR29, -(CH2)nNHC(O)OR!', -(CH2)nNHCONHRio, -(CH2)nNHSO2R30, -(CH2)„NHC(O)R24, -(CH2)nF vagy -CH2N3.
A fenti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és bázissal képezett sóik angiotenzin II-blokkoló hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként magas vérnyomás és tolulásos szívelégtelenségek kezelésére használhatók.
A találmány tárgya eljárás új helyettesített imidazolszármazékok előállítására és eljárás e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják az angiotenzin II (All)-hormon működését, és e tulajdonságuk következtében az angiotenzin által indukált magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók.
A reninenzim egy vérplazma- a2-globulinra, az angiotenziogénre hatva angiotenzin I-et termel, amelyet azután az angiotenzint átalakító enzim alakít át All-vé. Az utóbbi anyag erőteljes érszűkítő hatású szer, amely különböző emlősszervezetekben - például patkányban, kutyában és emberben is - a magas vérnyomás egyik előidézőjének tekintenek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a célsejtek receptorhelyein gátolják az Ali kötődését, ezáltal megakadályozzák az AII-hormon-receptor kölcsönhatás következtében kialakuló vérnyomás-növekedést. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az Ali következtében magas vémyomású emlősszervezeteknek adagolva a vérnyomás csökken.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vértolulásos szívelégtelenségek kezelésére is használhatók.
K. Matsumura és munkatársai a 4 207 324 számú, 1980. június 10-én nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik az (A) általános képletű 1,2-diszubsztituált-4-halogén-imidazol-5-ecetsav-származékokat - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport,
R2 jelentése fenil-, furil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy di(rövid szénláncújalkil-amino-csoporttal vannak helyettesítve,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
X jelentése halogénatom.
A fenti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
Furukawa és munkatársai a 4 355 040 számú, 1982. október 19-én nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik a (B) általános képletű, vérnyomáscsökkentő hatású imidazol-5ecetsav-származékokat - a képletben
R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
X1, X2 és X3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, benzil-oxicsoport vagy hidroxilcsoport,
Y jelentése halogénatom, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és sóikat.
Furukawa és munkatársai a 4 340 598 számú 1982. július 20-án nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik a (C) általános képletű imidazolszármazékokat és sóikat.
A fenti képletben
R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomosjalkil-csoport,
R2 jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 és R3 közül az egyik jelentése -(CH2)nCOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése amino-, rövid szénláncú alkoxivagy hidroxilcsoport, és n értéke 0,1 vagy 2, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy
R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy fenetilcsoport, ha
R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, és
R5 jelentése rövid szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport.
HU 218 460 Β
A fenti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
Furukawa és munkatársai a 103 647 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik az ödéma és a magas vérnyomás kezelésére alkalmazható (D) általános képletű 4-klór-2-fenil-imidazol-5-ecetsav-származékokat a képletben
R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és sóikat.
A vérnyomáscsökkentő hatású 4-klór-l-(4-metoxi3-metil-benzil)-2-fenil-imidazol-5-ecetsav metabolizmusát és tulajdonságait H. Tóni [Takeda Kenkuyushoho. 41 (3/4) 180-190 (1982)] ismertette.
Frazee és munkatársai a 125 033-A számú európai szabadalmi leírásban ismertették a dopamin-3-hidroxiláz-gátló hatású, vérnyomáscsökkentő, diuretikus és kardiotonizálószerként használható l-fenil(alkil)-2-alkil-tio-imidazol-származékokat.
A 146 228 számú, 1994. október 16-án bejelentett európai szabadalmi leírásban S. S. L. Parhi ismertette az l-szubsztituált-5-(hidroxi-metil)-2-merkapto-imidazol-származékokat.
Számos irodalmi helyen - például a 4 448 781 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Cross és Dickinson (nyilvánosságra hozatal: 1984. május 15.); a 4 226 878 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Ilzuka és munkatársai (nyilvánosságra hozatal: 1980. október 07.); a 3 772 315 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Regei és munkatársai (nyilvánosságra hozatal: 1973. november 13.); a 4 379 927 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Vorbrüggen és munkatársai (nyilvánosságra hozatal: 1983. április 12.) - ismertettek különféle 1-benzil-imidazol-származékokat.
Pals és munkatársai [Circulation Research 29, 673 (1971)] leírták, hogy az endogén érösszehúzó hatású ΑΙΙ-hormon 1-es helyzetébe egy szarkozilmaradékot és 8-as helyzetébe egy alanint bevive olyan oktapeptidet kapnak, amely blokkolja az Ali patkányok vérnyomására kifejtett hatását. Ez a [Sár1, Ala8]-AII-analóg amelyet kezdetben P-113-nak, majd Saralasinnak neveztek - kimutathatóan a legerőteljesebb kompetitív antagonistája az ΑΠ-nek, noha - az úgynevezett peptid-AII-antagonisták többségéhez hasonlóan - saját agonista hatással is rendelkezik. Kimutatták, hogy a Saralasin emlősökben és emberben is csökkenti az arteriális nyomást, ha a (megnövekedett) vérnyomás a keringésben lévő ΑΙΙ-től függ. [Pals és munkatársai: Circulation Research 29, 673 (1971)]; [Streeten és Anderson: Handbook of Hypertension, 5. kötet, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (szerkesztő), Elsevier Science Publishers Β. V., 246. oldal (1984)]. Azonban a saralasin agonista tulajdonsága következtében általában vémyomásnövelő hatást is kivált, ha a nyomást nem az Ali tartja fenn. Mivel a saralasin egy peptid, farmakológiai hatása viszonylag rövid ideig tart, és csak parenterális adagolás esetén fejt ki hatást, orálisan adva hatástalan. Noha a peptid-AII-blokkolók - például saralasin - gyógyászati alkalmazását erősen korlátozza orális hatástalanságuk és hatásuk rövid időtartama, mégis ezeket használják standard gyógyászati célokra.
Napjainkig nem ismertek olyan nempeptid-AII-antagonisták, amelyek orálisan adhatók, vagy amelyek in vitro olyan IC5C)-értékkel rendelkeznek, mint az általuk előállított vegyületek.
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós és bázisokkal képezett sóik előállítására vonatkozik, amelyek angiotenzin II-antagonizáló hatással rendelkeznek és vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként használhatók.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó -COOH;
(e) vagy (f) képletű csoport; 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódó (h) képletű csoport; vagy 4es helyzetben kapcsolódó -NHSO2CF3, (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (r) vagy (s) képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy karboxilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, klór- vagy fluoratom;
R4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy
-CO2R24;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R6 jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, -(CH2)n-O-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, -S-(CH2)m-R5 csoport, vagy a gyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(2-6 szénatomos)alkenil-csoport; adott esetben -CO2H vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)m1,2,3-triazolil-csoport; -(CH2)m-imidazol-l-ilcsoport; -(CH2) ,,-tetrazolil-csoport;
-(CH2)nOR25; -(CH2)nOCOR14; -CH=CH-CH(R14)OH; -CH=CHCOR17; -COR26; -CH=CHOCOR24;
-CH(CH3)COOH; -CH2-CH(CH3)-COR16; -(CH2)nCOR29;-(CH2)nNHC(=O)ORrt; -(CH2)nNHCONHR10; -(CH2)nNHSO2R30; -(CH2)nNHCOR24; -(CH2)nF; -CH2N3;
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-naftilcsoport vagy l-(l-naftil)-etil-csoport;
R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy adamantilcsoport;
R12 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
R13 jelentése -CO2H, -CO2CH2OCO-C(CH3)3; -CH2CO2H; -NHSO2CH3;
HU 218 460 Β
-CONHNHSO2CF3; -NHSO2CF3; -CONHOR12; (h), (1), (p) vagy (q) képletű csoport;
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R16 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy alfa-metil-benzil-amino-csoport;
R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R23 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
R24 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R25 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R26 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, NR27R28 vagy OR25;
R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R29 jelentése di(l —4 szénatomosjalkil-amino-csoport,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy (w) képletű csoport;
R30 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CF3csoport;
X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -O-, -S-, -CONH-, -N(R23)CO-, -CH=CHvagy -OCH2-;
m értéke 1-2;
n értéke 1-4;
azzal a megkötéssel, hogy (1) az R1 csoport nem orto-helyzetben van;
(2) ha R1 jelentése (i) képletű csoport,
X jelentése szén-szén egyes kötés, és
R13 jelentése karboxilcsoport vagy (h) képletű csoport, akkor
R13 kötelezően orto- vagy meta-helyzetben van; vagy ha
R1 és X jelentése a fenti, és
R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, akkor
R!3 kötelezően orto-helyzetben van;
(3) ha R1 jelentése (i) általános képletű csoport, és
X jelentése szén-szén egyes kötéstől eltérő, akkor
R13 kötelezően orto-helyzetben kapcsolódik, kivéve, ha
X jelentése -NHCO-, és
R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, mert akkor
R13 meta-helyzetben is lehet;
(4) ha R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó karboxilcsoport vagy annak sója, akkor
R6 jelentése -S-alkil-csoporttól eltérő;
(5) ha R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó karboxilcsoport vagy annak sója, akkor az imidazolgyűrű 4-es helyzetű szubsztituense -CH2OH-, -CH2OCOCH3- vagy -CH2COOHcsoporttól eltérő;
(6) ha Rj jelentése (i) általános képletű csoport,
X jelentése -OCH2-,
R13 jelentése 2-es helyzetben kapcsolódó karboxilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, akkor
R6 jelentése etil-tio-csoporttól eltérő;
(7) ha R1 jelentése (bb) képletű csoport, és
R6 jelentése n-hexil-csoport, akkor
R7 és R8 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom;
(8) ha R1 jelentése (bb) képletű csoport, akkor
R6 jelentése metoxi-benzil-csoporttól eltérő.
A találmány szerinti eljárással előállíthatók az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós és bázisokkal képezett sói is.
Vérnyomáscsökkentő hatásuk szempontjából előnyösek azok a (II) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében
R1 jelentése -COOH, -NHSO2CF3, (h), (cc) vagy (f) képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, nitrocsoport, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy karboxilcsoport;
R6 jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy a gyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport;
R8 jelentése fenil-(2-4 szénatomosj-alkenil-csoport; adott esetben -CO2H vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)m-l,2,3-triazolilcsoport; -(CH2)m-imidazol-1 -il-csoport;
- (CH2)n-tetrazolil-csoport; - (CH2)„OR25; -(CH2)nOCOR14; -CH=CH-CH(R14)OH; -CH=CHCOR17; -COR26; -(CH2)nCOR29; -(CH2)nNHC(=O)ORH;-(CH2)nNHSO2R30; vagy -(CH2)nF;
R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy adamantilcsoport;
R13 jelentése -CO2H, -CO2CH2OCO-C(CH3)3, -NHSO2CF3 vagy (h) képletű csoport;
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R23 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
R25 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R26 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, NR27R28 vagy OR25;
R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
HU 218 460 Β
R29 jelentése di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy (w) képleté csoport;
R30 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy CF3 csoport;
X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -0-, -S-, -CONH-, -N(R23)CO-, -CH=CHvagy -OCH2-;
m értéke 1-2;
n értéke 1 -4;
azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése (bb) képleté csoport, akkor
R6 jelentése metoxi-benzil-csoporttól eltérő.
A fenti előnyös vegyületek közül még előnyösebbek azok a (II) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése 3-7 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy trifluor-metil-csoport;
Rx jelentése -(CH2)nOR25, -(CH2)nOCOR14, -CH=CH-CH(RI4)OH, -(CH2)nCOR29, -CH2NHC(=0)0RH, -(CH2)n-NHSO2R30 vagy -COR26;
R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R13 jelentése karboxilcsoport,
-COOCH2OCOC(CH3)3, -NHSO2CF3 vagy (h) képleté csoport;
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R25 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R26 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -OR25;
R29 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -OH vagy (w) képleté csoport;
R30 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CF3;
n értéke 1-2; és
X jelentése egyes kötés, -0-, -C0-, -NHCOvagy -0CH2-.
Vérnyomáscsökkentő aktivitásuk szempontjából különösen előnyösek az alább megnevezett vegyületek:
2-butil-4-klór-1 - {[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -5-(hidroxi-metil)-imidazol, 2-butil-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol,
2-butil-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-[(metoxi-karbonil)-amino-metil]-imidazol,
2-butil-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-[(propoxi-karbonil)-amino-metil]-imidazol,
2-butil-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid,
2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5karbaldehid,
2-( 1 E-butenil)-4-klór-1 - [(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]5-(hidroxi-metil)-imidazol,
2-( 1 E-butenil)-4-klór-1 - [(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]imidazol-5-karbaldehid,
2-propil-4-klór-1 - {[2 ’ -(1 H-tetrazol-5 -il)-bifenil-4-il] -metil} -5-(hidroxi-metil)-imidazol,
2-propil-4-klór-1 - {[2 ’ -(1 H-tetrazol-5 -il)-bifenil-4-il] -metil} -imidazol-5-karbaldehid,
2-butil-4-klór-l - {[2’-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil} -imidazol-5-karbaldehid,
2-( 1 E-butenil)-4-klór-1 - {[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-metil} -5-(hidroxi-metil)-imidazol,
2-(l E-butenil)-4-klór-1 - {[2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-metil}-imidazol-5-karbonsav, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A leírásban alkilcsoport alatt - ha azt másképpen nem definiáljuk - minden esetben normál alkilláncot értünk, például a butilcsoport n-butil-csoportot jelent.
A találmány tárgyát képezi a hatóanyagként (I) általános képleté vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó eljárás is.
A fenti készítmények az (I) általános képleté hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaznak, és magas vérnyomás vagy vértolulásos szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diagnosztikai szerként is használhatók a renin-angiotenzinrendszer vizsgálatára.
Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletben egy szubsztituens több csoportban is előfordul, ezt a szubsztituenst egymástól függetlenül választhatjuk meg minden egyes csoportban.
Az (I) általános képleté új vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (1) általános képleté imidazolszármazékot - a képletben
R6, R7 és R8 jelentése egy, a fentiekben megadott, az alkalmazott reakciókörülmények között stabil csoport vagy annak védett származéka egy (2) általános képleté benzilszármazékkal - a képletben
X’ jelentése halogénatom, para-toluolszulfonil-oxivagy metilszulfonil-oxi-csoport, és
R1, R2 és R3 jelentése egy, a fentiekben megadott, az alkalmazott reakciókörülmények között stabil csoport, vagy annak védett származéka reagáltatunk, oldószerben, bázis jelenlétében, 1-10 órán keresztül, közel 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és a kapott vegyületből adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
b) olyan (I) általános képleté vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése karboxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott,
HU 218 460 Β egy megfelelő, R1 helyén cianocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - hidrolizálunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése (s) képletű csoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R1 helyén -NH2-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - ftaloil-kloriddal reagáltatunk;
vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
R13 jelentése -CONHNHSO2CF3, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R13 helyén -CONHNH2-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - (trifluor-metánszulfonsavj-anhidriddel reagáltatunk;
vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése (i) általános képletű csoport, ahol X jelentése -CH=CH-, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R1 helyén -CHO-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy (XVI) általános képletű foszforánnal - a képletben R13, R2 és R3 jelentése a fent megadott - reagáltatunk a Wittigreakció körülményei között;
vagy (f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
R13 jelentése karboxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R13 helyén (1-4 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vizes, alkoholos oldószerben bázissal vagy trifluor-ecetsavval reagáltatunk, közelítőleg 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1-24 órán keresztül, majd a reakcióelegy pH-értékét
3-7-re állítjuk;
vagy (g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
R13 jelentése karboxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R13 helyén cianocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott (a) erős savval reagáltatunk az oldószer forráspontjának hőmérsékletén 2-96 órán keresztül, vagy (β) erős bázissal reagáltatunk alkohol oldószerben közel 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 2-96 órán keresztül, majd a pHértéket 3-7-re állítjuk, vagy (γ) kénsavval reagáltatunk, majd savval vagy bázissal kezelünk, vagy (h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 vagy az R1 jelentésében megadott (i) vagy (k) általános képletű csoportban R13 jelentése 5-tetrazolilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R1 vagy R13 helyén cianocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - ekvimoláris mennyiségű nátrium-azidot és ammónium-kloridot tartalmazó eleggyel reagáltatunk poláros aprotonos oldószerben, közelítőleg 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1 óra-10 napon keresztül, vagy (j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
Rí3 jelentése -NHSO2CH3 vagy -NHSO2CF3 képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R13 helyén nitrocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - redukálószerrel R13 helyén aminocsoportot tartalmazó (3) általános képletű köztitermékké - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - alakítunk, majd egy (CH3SO2)2O vagy (CF3SO2)2O képletű szulfonsavanhidriddel vagy egy CH3SO2C1 vagy CF3SO2C1 képletű szulfonsav-kloriddal reagáltatunk oldószerben, vagy (k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)nCOR29 általános képletű csoport, ahol
R29 jelentése hidroxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)„COR29 általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben R29 jelentése hidrogénatom, és a többi
HU 218 460 Β szubsztituens jelentése a fent megadott - oxidálószerrel reagáltatunk oldószerben;
vagy (l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)m-irnidazol-l-il, -(CH2)m1,2,3-triazolil vagy -(CH2)n-tetrazolil-csoport, n értéke 1 vagy 2, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCl általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet
- ahol n értéke 1 vagy 2 és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - imidazollal, 1,2,3-triazollal vagy tetrazollal reagáltatunk, bázis jelenlétében oldószerben, közelítőleg 55 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-24 órán keresztül;
vagy (m) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)nCOR29 általános képletű csoport, ahol
R29 jelentése hidroxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCl általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet
- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - alkálifém-cianiddal reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, közelítőleg 1-24 órán keresztül, és a kapott, R8 helyén -(CH2)nCN általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - hidrolizáljuk, vagy (n) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)n-tetrazol-5-il, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCN általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet
- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 1 óra10 napon keresztül;
vagy (o) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)nNHC(=O)ORH vagy -(CH2)nNHSO2R3«, ahol
R11 és R30 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nNH2-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - krómsóját RHOCOC1 általános képletű klór-formiáttal vagy R30SO2Cl általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk bázis jelenlétében, oldószerben, közelítőleg 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 5 perc-24 órán keresztül;
vagy (p) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)nNHCONHR10 általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nNH2 általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy R10NCO általános képletű izocianáttal - a képletben R10 jelentése a fent megadott - reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 5 perc24 órán keresztül;
vagy (q) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (i) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
X jelentése -NHCO-, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R1 helyén 4-nitrocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vas és ecetsav, ón(II)-klorid vagy hidrogén és palládiumkatalizátor segítségével redukálunk, a kapott, R1 helyén 4aminocsoportot tartalmazó (3) általános képletű köztiterméket - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - megfelelő savanhidriddel - előnyösen ftálsavanhidriddel vagy szubsztituált ftálsavanhidriddel - reagáltatunk oldószerben; vagy megfelelő savkloriddal - előnyösen szubsztituált antranilsav-kloriddal - reagáltatjuk vizes lúg vagy egy bázis jelenlétében; vagy megfelelően szubsztituált ftálsavval vagy antranilsawal reagáltatjuk oldószerben, diciklohexil-karbodiimid jelenlétében;
vagy (r) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (i) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
X jelentése -OCH2-,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R1 helyén 4-benzil-oxi-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - trifluorecetsavval reagáltatunk az elegy forráspontjának hőmérsékletén, közelítőleg 0,2-1 órán keresztül, vagy hidrogénnel reagáltatunk palládiumkatalizátor jelenlétében, és a kapott, R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű köztiterméket - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy (XIV) vagy (XV) általános képletű aralkil-halogeniddel - a
HU 218 460 Β képletekben Hal jelentése halogénatom és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - és egy bázissal reagáltatjuk, közelítőleg 25 °C-on;
és kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
R13 jelentése -CONHOR12 általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy R13 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott (α) 1 -4 ekvivalens tionil-kloriddal reagáltatunk, tionil-klorid feleslegében vagy más oldószerben közel 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 5 perc-2 órán keresztül, és a kapott, R13 helyén -COCl-csoportot tartalmazó (3) általános képletű köztiterméket - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - közel 2-10 ekvivalens H2NOR12 általános képletű hidroxil-amin-származékkal - a képletben R12 jelentése a fent megadott - reagáltatjuk a fenti származék feleslegében vagy más oldószerben közelítőleg 25-80 °C hőmérsékleten, közelítőleg 2-18 órán keresztül; vagy (β) H2NOR12 általános képletű hidroxil-amin-származékkal - a képletben R12 jelentése a fent megadott -, diciklohexil-karbodiimiddel és 1-hidroxil-benzotriazollal reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 0-30 °C hőmérsékleten, közelítőleg 1-24 órán keresztül; vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)nOH általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nOR25 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
- ahol R25 jelentése a fentiekben megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vizes savval reagáltatunk közelítőleg 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 0,5-24 órán keresztül, vagy (iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)nOCOR14 általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nOH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott (a) egy (R14CO)2O általános képletű karbonsavanhidriddel vagy R14COC1 általános képletű karbonsav-kloriddal - a képletekben R14 jelentése a fent megadott - reagáltatunk oldószerben, bázis jelenlétében, közelítőleg 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 0,5-24 órán keresztül, vagy (β) egy R14CO2H általános képletű karbonsavval - a képletben R14 jelentése a fent megadott - reagáltatunk vízmentes körülmények között, erős sav vagy Lewis-sav jelenlétében, közelítőleg 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 0,5-24 órán keresztül;
vagy (iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)nOH általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nOCOR14 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vizes savval vagy lúggal reagáltatunk;
vagy (v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)nCOR29 általános képletű csoport, ahol
R29 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nCOR29 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
- a képletben R29 jelentése hidroxilcsoport és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy 1-4 szénatomos alkohollal észterezünk;
vagy (vi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -CH=CH-CH(R14)OH vagy -CH=CHCOR17 általános képletű csoport,
R14 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy (C6H5)3P=CHCOR17 általános képletű metilén-foszforánnal - a képletben R17 jelentése a fent megadott - reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 25 °C és az oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 1-24 órán keresztül, és a kapott, R8 helyén ~CH=CHCOR17 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott kívánt esetben redukálószenei reagáltatva oldószerben, közelítőleg 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, közelítőleg 0,5-24 órán keresztül R8 helyén -CH=CHCH(R14)OH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - a képletben
HU 218 460 Β a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - redukáljuk;
vagy (vii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (s) képletű csoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R1 helyén a 4-es helyzetben (i) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése -NHCO-, R13 jelentése -COOH orto-helyzetben és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - dehidratálunk;
vagy (viii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R7 és/vagy R8 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R7 jelentése Cl, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, hidrogenolízisnek vetünk alá katalizátor jelenlétében;
vagy (ix) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (i) vagy (k) általános képletű csoport, ahol R13 jelentése -CO2CH2OCOC(CH3)3, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R13 jelentése -COOH, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, klór-metil-trimetil-acetáttal reagáltatunk nátrium-metoxid jelenlétében;
vagy (x) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -COR26, ahol
R26 jelentése -NH2 vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R26 jelentése hidrogénatom és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, ammóniával vagy 1 -4 szénatomos alkanollal reagáltatunk mangán-dioxid és NaCN jelenlétében;
vagy (xi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)nOR25, ahol n értéke 1, és
R25 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R8 jelentése -COR26, ahol R26 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, nátrium-bór-hidriddel redukálunk;
vagy (xii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (i), (k) vagy (f) általános képletű csoport, ahol
X jelentése -CONH-, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó -COOH, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, tionil-kloriddal sav-kloriddá alakítunk, majd egy adott esetben védett (XVII), (XVIII) vagy (XIX) általános képletű aminnal - a képletekben R13, R2 és R3 jelentése a fent megadott - reagáltatjuk; majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk;
vagy (xiii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R6 jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő (1) általános képletű vegyületet, amelyben R6 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, N-bróm-szukcinimiddel brómozunk, majd a kapott bromid köztitermékből bázissal végzett kezeléssel lehasítjuk a hidrogénbromidot;
vagy (xiv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R7 jelentése trifluor-metil-csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R7 helyén jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - trifluor-metil-kadmium-reagenssel reagáltatunk hexametil-foszforsavtriamid és réz(I)-bromid jelenlétében; vagy (xv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R8 jelentése -(CH2)n-COR29, ahol
R29 jelentése di(l—4 szénatomos)alkil-aminocsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R29 helyén 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy di(l -4 szénatomos)alkil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk piridinben, diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.
A reakciókat a reaktánsok és az alkalmazott anyagok szempontjából megfelelő és a kívánt átalakításra alkalmas oldószerben játszatjuk le. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az imidazolgyűrűn és a molekula egyéb részein jelen lévő fünkciós csoportoknak összeférhetőknek kell lenniük a kívánt kémiai átalakításokkal. Ezért a szintetikus lépések sorrendjét, az alkalmazott
HU 218 460 Β védőcsoportokat, a védőcsoportok eltávolításának körülményeit és az imidazolgyűrűn a benzilcsoport kapcsolódási helyének aktiválását a nitrogénhez való kapcsolódás lehetővé tételére gyakran a szakembernek kell megítélnie. Megjegyezzük, hogy egy adott csoportba tartozó (I) általános képletű vegyületek közül nem szükségszerűen állítható elő minden vegyület az erre a csoportra ismertetett összes eljárásokkal. A kiindulási vegyületeken lévő szubsztituensek bizonyos reakciókörülményekkel összeférhetetlenek lehetnek bizonyos eljárásokban. Ilyen esetekben a szakember számára nyilvánvaló, hogy a szubsztituensek körét az összeférhető szubsztituensekre kell korlátozni és az egyéb ismertetett eljárásokat kell alkalmazni a kérdéses vegyületek előállítására.
A (3) általános képletű vegyületeket általában az (1) általános képletű imidazolok - amelyeket az US 4 355 040 számú szabadalmi leírás és az abban idézett irodalmi helyeken ismertetett eljárások segítségével állíthatunk elő - megfelelően védett (2) általános képletű benzil-halogeniddel, -toziláttal vagy -meziláttal végzett direkt alkilezésével állíthatjuk elő bázis jelenlétében az la) reakcióvázlat szerint. Előnyösen előállítjuk az imidazolid-fémsót úgy, hogy egy (1) általános képletű imidazolt egy protonakceptorral - például egy MH általános képletű vegyülettel, ahol
M jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom reagáltatunk megfelelő oldószerben - például dimetilformamidban -, vagy az (1) általános képletű imidazolt egy MÓR általános képletű fém-alkoxiddal - a képletben
R jelentése metil-, etil-, tercier butilcsoport vagy egyéb hasonló csoport reagáltatjuk alkohol oldószerben - például etanolban vagy tercier butanolban -, vagy dipoláros aprotonos oldószerben - például dimetil-formamidban. Az imidazolsót inért aprotonos oldószerben - például dimetilformamidban - oldjuk, és egy megfelelő (2) általános képletű alkilezőszerrel kezeljük.
Az (1) általános képletű imidazolt egy (2) általános képletű benzil-halogeniddel - a képletben X’ jelentése bróm- vagy klóratom egy bázis - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin - jelenlétében is alkilezhetjük. A reakció szempontjából inért szerves oldószerben például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban - játszatjuk le a reakciót, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 1-10 órán keresztül.
Például a (3a) általános képletű 4-nitro-benzil köztiterméket - a képletben R1 jelentése 4-NO2,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) általános képletű imidazolt egy 4-nitro-benzil-halogeniddel, -toziláttal, vagy -meziláttal közvetlenül alkilezzük bázis jelenlétében.
Abban az esetben, ha R7 és R8 jelentése eltérő, két helyzeti izomer alkilezett termék [(3b) és (3c)] elegyét kapjuk, amelyekben az R7 és R8 fel van cserélve. Abban az esetben, ha R8 jelentése -CHO-csoport, az elkilezés során a benzilcsoport elsősorban a szomszédos nitrogénatomra lép be. Ezek az izomerek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és a szokásos elválasztási módszerekkel, például kromatográfiásan és/vagy kristályosítással rendszerint elválaszthatók és izolálhatok.
Minden megvizsgált sorozatban egy adott izomerpárból a gyorsabban eluálódó izomer rendelkezik nagyobb biológiai aktivitással, mint a lassabban eluálódó izomer. A (3d) és (3e) képletű vegyületek (3d): a (3b) általános képletben R6=n-butil,
R7=C1
R8 = -CH2COOCH3 R1 =(ee) képletű csoport,
R2=R3=H;
(3e): a (3c) általános képletben R6=n-butil,
R7=C1
R8=-CH2OH,
R1 =(ff) képletű csoport,
R2=R3=H abszolút szerkezetét röntgenkrisztallográfiás analízissel határoztuk meg, hogy megvizsgáljuk az összefüggést a szerkezet, a fizikai tulajdonságok és a biológiai aktivitás között. A (3d) képletű szulfonamid a leggyorsabban eluálódó izomer a saját sorozatában, míg a (3e) képletű sav a leglassabban eluálódó izomer a saját sorozatában.
Úgy is eljárhatunk, hogy egy megfelelően funkcionalizált (4) általános képletű benzil-amin-származékot (5) általános képletű acil-amino-ketonnal kezelve (6) általános képletű iminné alakítunk, inért oldószer - például benzol, toluol vagy egyéb hasonló oldószer és katalitikus mennyiségű para-toluolszulfonsav vagy molekulaszűrő [N. Engel és W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978)] vagy alumínium-oxid [F. Texier-Boulet, Synthesis, 679 (1985)] jelenlétében. A kapott (6) általános képletű imint foszfor-pentakloriddal (PC15), foszfor-oxi-kloriddal (POC13) vagy trifenil-foszfinnal (PPh3) diklór-etánban, bázis, például trietil-amin jelenlétében (3) általános képletű N-benzilimidazollá ciklizálhatjuk [N. Engel és W. Steglich: Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978)].
Az (5) általános képletű acil-amino-ketont egyszerűen előállíthatjuk aminosavakból, Dakin-West-reakció segítségével [H. D. Dakin, R. West, J. Bioi. Chem. 78, 95 és 745 (1928)] vagy e reakció különféle módosításaival [W. Steglich, G. Höfle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 8, 981 (1969); G. Höfle, W. Steglich, H. Vorbrüggen, Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978); W. Steglich, G. Höfle, Bér., 102, 883 (1969)], vagy acil-cianidok szelektív redukálásával [A. Pfaltz, S. Anwar, Tét. Lett. 2977 (1984)], vagy ahalogén-, α-tozil- vagy a-mezi!-ketonokból megfelelő szubsztitúciós reakciókkal, amelyek szakember számára könnyen megválaszthatok.
A (4) általános képletű funkcionalizált benzil-aminokat a megfelelő (2) általános képletű benzil-halogenidból, -tozilátból vagy -mezilátból állíthatjuk elő egy nitrogén-nukleofillel végzett kiszorításos reakció segítségével, ismert módon.
A fenti kiszorításos reakcióban például azidiont, ammóniát vagy ftálimidaniont használhatunk semleges oldószerben - például dimetil-formamidban, dimetil10
HU 218 460 Β szulfoxidban - vagy fázistranszfer körülmények között.
A (2) általános képletű benzil-halogenidet különféle, oldallánc-halogénezésre szolgáló eljárásokkal állíthatjuk elő a szokásos módon, például toluolszármazékok N-bróm-szukcinimiddel végzett benziles brómozásával, inért oldószerben - például szén-tetrakloridban -, gyökiniciátor - például benzoil-peroxid - jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.
A toluolszármazékok széles körét az aromás gyűrű egyszerű szubsztitúciós reakcióival állíthatjuk elő, többek között nitrálással, szulfonálással, foszforilezéssel, Friedel - Crafts-alkilezéssel, Friedel - Crafts-acilezéssel, halogénezéssel és egyéb hasonló, ismert reakciókkal [G. A. Oláh, „Friedel-Crafts and Related Reactions” 1-5. kötet, Interscience, New York (1965)].
A funkcionalizált benzil-halogenidek a megfelelő aromás prekurzor klór-metilezésével is előállíthatók. így például a megfelelően helyettesített benzolgyűrűt formaldehiddel és hidrogén-kloriddal (HCI) klór-metilezhetjük, például inért oldószer - így kloroform, szén-tetraklorid, könnyű petroléter vagy ecetsav jelenlétében vagy távollétében. Katalizátorként vagy kondenzálószerként egy Lewis-savat — például cinkkloridot (ZnCl2) - vagy egy ásványi savat - például foszforsavat - is használhatunk [R. C. Fuson, C. H. McKeever, Org. Reactions, 1, 63 (1942)].
Amint az az la) reakcióvázlatból látható, az (1) általános képletű imidazolt különféle benzilszármazékokkal alkilezhetjük, amelyek között rejtett savfunkciós vegyületek - például ο-, m-, és p-ciano-benzil-halogenidek, -mezilátok, vagy -tozilátok - is előfordulhatnak, amint az az 1 (b) reakció vázlatból kitűnik.
A (9) általános képletű nitrileket erős savval vagy lúggal végzett kezeléssel (10) általános képletű karbonsavakká hidrolizálhatjuk. A kezelést előnyösen koncentrált vizes sósavoldat és jégecet 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük, az elegy forráspontjának hőmérsékletén, 2-96 órán keresztül, vagy 1 n nátrium-hidroxidoldattal alkohol oldószerben - például etanolban vagy etilénglikolban - 2-96 órán keresztül, 20 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha a molekulában egy másik nitrilcsoport is található, az szintén hidrolizálódik. A nitril funkciós csoportot két lépésben is hidrolizálhatjuk, úgy, hogy első lépésben kénsavval keverve amiddá alakítjuk, majd nátrium-hidroxiddal vagy ásványi savval hidrolizálva (10) általános képletű karbonsavat kapunk.
A (9) általános képletű nitrileket a megfelelő (11) általános képletű tetrazolszármazékká alakíthatjuk hidrazosavakat használva, különféle eljárások segítségével. Például a (9) általános képletű nitrilt nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal dimetil-formamidban 1-10 napon át, 30 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük [J. P. Hurwitz és A. J. Tomson, J. Org. Chem. 26, 3392 (1961)].
Az (1) általános képletű kiindulási imidazolszármazékokat számos ismert eljárással előállíthatjuk. Például egy (5) általános képletű acil-amino-ketont ammóniával vagy azzal egyenértékű vegyülettel a megfelelő imidazollá ciklizálhatunk az l(a) reakcióvázlat szerint [D. Davidson és munkatársai, J. Org. Chem. 2, 319 (1937)]. A megfelelő oxazolt is (1) általános képletű imidazollá alakíthatjuk ammóniával vagy aminokkal kezelve [H. Bredereck és munkatársai, Bér., 88, 1351 (1955); J. W. Comforth és R. H. Comforth, J. Chem. Soc., 96, (1947)].
Az (1) általános képletű imidazolok számos más eljárással is előállíthatók, amelyeket a 2. reakcióvázlattal szemléltetünk.
A 2(a) reakcióvázlat szerinti eljárás során egy (12) általános képletű R6-szubsztituált imidát-észtert egy megfelelően helyettesített (8) általános képletű a-hidroxi- vagy α-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel reagáltatunk ammóniában, a reakció termékeként (1) általános képletű imidazolt kapunk [P. Dziuron és W. Schunack, Archív. Pharmaz., 307 és 470 (1974)].
Azokat az (1) általános képletű imidazol kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R7 és R8 jelentése hidrogénatom, a 2(b) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő oly módon, hogy a megfelelő (12) általános képletű imidát-észtert a (13) képletű a-amino-acetaldehid-dimetil-acetállal reagáltatjuk [M. R. Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem. 12, 103 (1970)].
Azokat az (1) általános képletű imidazolszármazékokat, amelyek képletében
R7 jelentése hidrogénatom, és R8 jelentése -CH2OH-csoport [(15) általános képletű vegyületek] a 2(c) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, oly módon, hogy a (12) általános képletű imidát-észtert (14) képletű 1,3dihidroxi-acetonnal kezeljük ammóniában [Archive dér Pharmazie, 307, 470 (1974)].
A (15) általános képletű imidazolok vagy más, R7 és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó imidazolok halogénezését előnyösen úgy végezzük, hogy a fenti vegyületeket egy vagy két ekvivalens N-halogén-szukcinimiddel reagáltatjuk poláros oldószerben - például dioxánban vagy 2-metoxi-etanolban - 40-100 °C-on, 1-10 órán keresztül. A kapott (16) általános képletű halogénezett imidazolt (2) általános képletű benzil-halogeniddel az 1. reakcióvázlattal kapcsolatosan ismertetett módon reagáltatva megfelelő (17) általános képletű N-benzil-imidazolt kapunk [az (1) általános képletű imidazolban
R7 jelentése halogénatom, és
R8 jelentése -CH2OH-csoport],
Ezt az eljárást a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A (17) általános képletű imidazolokat a 4 207 324 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is előállíthatjuk.
A (17) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az R7 és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű kiindulási imidazolszármazékot a megfelelő benzil-halogeniddel kezeljük, majd formaldehides kezeléssel kialakítjuk az R7 és R8 funkciós csoportokat [R. F. Godefroi és munkatársai,
HU 218 460 Β
Recueil, 91, 1383 (1972)], majd a kapott vegyületet a fentiekben leírt módon halogénezzük.
Az (1) általános képletű imidazolszármazékokat a 2(d) reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk oly módon, hogy egy R6-szubsztituált (18) általános képletű amidint egy (8) általános képletű a-hidroxivagy α-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel reagáltatunk [F. Kunckel, Bér., 34, 637 (1901)].
Azokat az (1) általános képletű nitro-imidazol-származékokat, amelyek képletében R7 vagy R8 jelentése nitrocsoport, a 2(e) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, előnyösen oly módon, hogy a megfelelő kiindulási imidazolszármazékot tömény kénsav és tömény salétromsav 3:1 térfogatarányú elegyében 60-100 °C-on, 1-6 órán keresztül melegítjük. A (15) általános képletű imidazolok nitrálását úgy végezhetjük, hogy a hidroximetil-imidazolt első lépésben a megfelelő (22) általános képletű klór-metil-imidazollá alakítjuk tionil-klorid vagy oxalil-klorid segítségével. A fentiekben ismertetett módon végzett nitrálással, majd hidrolízissel (24) általános képletű nitro-imidazolt kapunk.
Azokat az (1) általános képletű imidazolszármazékokat, amelyek képletében R7 és R8 jelentése cianocsoport [(21) általános képletű imidazolok], a 2(f) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő oly módon, hogy egy R6-szubsztituált orto-észtert, orto-savat vagy aldehidet (20) képletű diamino-maleonitrillel reagáltatunk (majd az aldehidet oxidáljuk) [R. W. Begland és munkatársai: J. Org. Chem. 39, 2341 (1974)]. Úgy is eljárhatunk, hogy egy (12) általános képletű R6szubsztituált imidát-észtert is reagáltatunk diaminomaleonitrillel, a reakció termékeként (21) általános képletű 4,5-diciano-imidazolt kapunk. A nitrilcsoportokat ezután ismert módon más funkciós csoportokká alakíthatjuk.
Amint a 3 (a) reakció vázlatból látható, a (17) általános képletű benzil-imidazolok - a képletben R7 jelentése klóratom, és
R8 jelentése -CH2OH csoport a hidroxi-metil-csoportját különféle ismert eljárásokkal halogeniddé, mezilát- vagy tozilátcsoporttá alakíthatjuk. A (17) általános képletű alkoholt előnyösen tionilkloriddal, inért oldószerben, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten (25) általános képletű kloriddá.
A (25) általános képletű kloridokat nukleofilágensekkel reagáltatva ismert nukleofilkiszorításos reakciókkal alakíthatjuk át. A (26) általános képletű ciano-metil-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (25) általános képletű kloridot nátrium-cianid feleslegével reagáltatjuk dimetil-szulfoxidban, 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
A (26) általános képletű nitrileket ismert módon hidrolizálva (27) általános képletű ecetsavszármazékokká alakíthatjuk. A hidrolízist például a (9) általános képletű nitrilek hidrolízisével kapcsolatban a fent említett eljárásokkal végezhetjük. A hidrolízist például ásványi savakkal, így kénsavval, sósavval és ezek 30-50% ecetsavval alkotott elegyeivel (ha oldhatósági probléma van), vagy alkálifém-hidroxidokkal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezhetjük. A reakciót 50 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le, a reakcióidő 2-48 óra.
A (27) általános képletű karbonsavakat különféle eljárásokkal észterezhetjük, anélkül, hogy a molekula egyéb részeit megváltoztatnánk. A (27) általános képletű vegyületet előnyösen hidrogén-klorid/metanol oldatban 2-48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva alakítjuk (28) általános képletű észterré.
A (28) általános képletű észtert - például az R1, R2 és R3 szubsztituensek kialakítása után - (27) általános képletű karbonsavvá hidrolizálhatjuk. A hidrolízist különféle eljárásokkal - savas vagy bázikus módszerrel - végezhetjük. A (28) általános képletű vegyületet például 0,5 n kálium-hidroxiddal metanolban keverjük, vagy ha a bázis oldékony, 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal 1 -48 órán keresztül keveijük, 20 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (17) általános képletű hidroxi-metil-származékokat különféle eljárásokkal acilezhetjük, a reakció termékeként (29) általános képletű vegyületet kapunk. A 3(b) reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében az acilezést 1-3 ekvivalens savhalogeniddel vagy -anhidriddel végezzük, oldószerben - például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy egyéb hasonló oldószerben -, egy bázis - például piridin vagy trietil-amin - jelenlétében.
A (17) általános képletű vegyületet karbonsavval és diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) reagáltatva is acilezhetjük katalitikus mennyiségű 4-(N,N-dimetil-amino)piridin (DMAP) jelenlétében A. Hasner [Tét. Lett., 46, 4475 (1978)] eljárása szerint.
A (17) általános képletű vegyületet előnyösen egy karbonsavanhidrid piridines oldatával kezelve acilezzük, adott esetben katalitikus mennyiségű DMAP jelenlétében, 20-100 °C-on, 2-48 órád keresztül.
A (30) általános képletű éterszármazékot a (17) általános képletű alkoholból a 3(c) reakcióvázlat szerint például úgy állíthatjuk elő, hogy a (17) általános képletű vegyületet oldószerben - például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban - kálium-terc-butoxiddal, nátrium-hidriddel vagy hasonló vegyülettel, majd egy R25L általános képletű vegyülettel - a képletben
L jelentése halogénatom, tozilát- vagy mezilátcsoport kezeljük, 25 °C-on, 1-20 órán keresztül.
A (30) általános képletű éterszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (17) általános képletű vegyületet 1-5 ekvivalens tionil-kloriddal kezeljük kloroformban, 25 °C-on, 2-6 órán keresztül, majd a kapott (25) általános képletű köztiterméket 1-3 ekvivalens MÓR25 általános képletű vegyülettel - a képletben
M jelentése nátrium- vagy káliumatom kezeljük, 25 °C-on, 2-10 órán keresztül, vagy egy R25OH általános képletű alkoholban mint oldószerben, vagy poláros oldószerben - például dimetil-formamidban - vagy egyéb hasonló oldószerben.
HU 218 460 Β
A (30) általános képletű éterszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (17) általános képletű vegyületet szervetlen savat - például sósavat vagy kénsavat - tartalmazó, R25OH általános képletű alkoholban melegítjük 60-160 °C-on, 3-15 órán keresztül.
A (17) általános képletű vegyületet (31) általános képletű vegyületté dehalogénezhetjük, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel (megfelelő katalizátor, például 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében) metanolban, 25 °C-on 1-6 órán keresztül, vagy fémcinkkel ecetsavban kezelve.
A (33) általános képletű trifluor-metil-imidazolokat a 3(d) reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében (32) általános képletű jód-imidazolokból állíthatjuk elő trifluormetil-rézzel végzett kezeléssel [J. Am. Chem. Soc., 108, 832 (1986)].
A különféle eljárások során R1, R2 és R3 jelentése nem szükségszerűen azonos a kiindulási vegyületekben és a végtermékekben, hanem gyakran ismert reakciókkal átalakítjuk azokat a köztes reakciólépésekben, amint az 5-22. reakcióvázlatok szemléltetik. A 9. reakcióvázlaton ismertetett átalakításokat a terminális aromás gyűrűn (azaz bifenilgyűrűn) is végrehajthatjuk.
A (63) általános képletű anilin köztitermékek a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek, és a megfelelő nitrovegyület prekurzorból állíthatók elő redukálással. A redukálást különféle eljárásokkal, például vas/ecetsavval [D. C. Owsley, J. J. Bloomfield: Synthesis, 118 (1977)]; ón(II)-kloriddal [F. D. Bellamy, Tét. Lett., 839 (1984)]; vagy fémkatalizátor - például palládium — feletti kíméletes hidrogénezéssel végezhetjük.
A 9. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (63) általános képletű anilin köztitermékeket (10) általános képletű megfelelő karbonsavból vagy sav-kloridból is előállíthatjuk a (60) általános képletű acil-azid köztitermék Curtius-átrendeződésével. Újabb megoldás szerint azidforrásként difenil-foszforil-azidot [T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamade, J. Am. Chem. Soc., 94, 6203 (1972)] használva, és a Curtius-átrendeződéssel kapott (61) általános képletű izocianát köztiterméket 2(trimetil-szilil)-etanollal befogva, majd a kapott (62) általános képletű karbamátot fluoriddal hasítva szabadítjuk fel a (63) általános képletű amint [T. L. Capson és C. D. Poulter, Tét. Lett., 25, 3515 (1984)]. Természetesen a szakemberek által jól ismert klasszikus eljárások is alkalmazhatók.
Azokat a (73) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése -NHCO-csoport és
R13 jelentése -COOH-csoport, a 13. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, például úgy, hogy a (63) általános képletű anilinprekurzort ftálsavanhidrid-származékkal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például benzolban, kloroformban, etilacetátban stb. A kapott karbonsav termékek a reakcióelegyből gyakran csapadék formájában kiválnak, míg a reaktánsok oldatban maradnak [M. L. Sherrill, F. L. Schaeffer, Ε. P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc., 50, 474 (1928)].
Ha R13 jelentése -NHSO2CH3-, -NHSO2CF3-, vagy tetrazolilcsoport (vagy más, karboxilcsoporttal ekvivalens csoport), a (73) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (63) általános képletű anilint a kívánt sav-kloriddal reagáltatjuk vagy Schotten-Baumann-eljárás szerint, vagy egyszerűen úgy, hogy a reaktánsokat oldószerben - például metilén-kloridban - egy bázis - például nátrium-hidrogén-karbonát, piridin vagy trietil-amin - jelenlétében keveijük.
A (63) általános képletű anilinszármazékokat a megfelelő karbonsavakkal más, az amid- vagy peptidkötés kialakítására alkalmas eljárásokkal - például DCC-s kapcsolással, azidos kapcsolással, vegyes anhidrides szintézissel vagy más ismert kapcsolási módszerrel is összekapcsolhatjuk.
A (63) általános képletű anilinszármazékokat aldehidekkel vagy ketonokkal reduktíven aminálva (74) általános képletű szekunder aminokat kapunk. Eszerint az anilint először a karbonilvegyülettel dehidratálókatalizátor - például molekulaszűrő, vagy para-toluolszulfonsav - jelenlétében keveijük. A kapott imint ezután egy bór-hidrid-redukálószerrel - például nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel - aminná redukáljuk. A redukálást katalitikus hidrogénezéssel - például hidrogénnel és szénhordozós palládiumkatalizátorral - is elvégezhetjük.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (63) általános képletű anilinszármazékot etil-formiáttal reagáltatva monoalkilezzük, majd például lítium-alumínium-hidriddel redukálva (74) általános képletű N-metil-származékká alakítjuk. A (74) általános képletű anilineket viszont karbonsavanhidridekkel vagy karbonsav-kloridokkal, illetve kapcsolószer jelenlétében karbonsavakkal reagáltatva (73) általános képletű vegyületekké - a képletben X jelentése -N(CH3)CO-csoport alakíthatjuk.
A (63) vagy (74) általános képletű, vagy egyéb olyan anilin köztiterméket, ahol az aminocsoport egy másik aromás gyűrűn helyezkedik el, más savanhidridekkel is reagáltathatjuk, a reakció termékeként (75) általános képletű karbonsav-amid-származékokat kapunk. Például ha ftálsavanhidrid helyett maleinsavanhidriddel, 2,3-naftalindikarbonsavanhidriddel vagy [1,1 ’-bifenil]-2,2’-dikarbonsavanhidriddel reagáltatjuk a (63) vagy (74) általános képletű anilinszármazékot, (76), (77), illetve (78) általános képletű karbonsavakat kapunk.
A (63) általános képletű anilinnek ftálimidszármazékait különféle eljárásokkal állíthatjuk elő, előnyösen például úgy, hogy a (63) általános képletű anilint ftálsavanhidriddel keverjük ecetsavban, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten [G. Wanag, A. Veinbergs, Berg., 75, 1558 (1942)], vagy oly módon, hogy a (63) általános képletű anilinszármazékot ftaloilkloriddal és egy bázissal - például trietil-aminnal - keveijük, inért oldószerben.
A (63) általános képletű anilinek trifluor-metánszulfonamid-származékait előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (63) általános képletű vegyületet trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és egy bázissal - például trietil13
HU 218 460 Β aminnal - reagáltatjuk, inért oldószerben - például metilén-kloridban--78 °C-on, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése szén-szén kötés [(80) általános képletű vegyületek] a 14. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő.
A 14(a) reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (80) általános képletű bifenilszármazékot úgy állítjuk elő, hogy az (1) általános képletű imidazolt a (79) általános képletű megfelelő (halogén-metil)-bifenil-vegyülettel alkilezzük, az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett általános eljárás szerint.
A (79) általános képletű (halogén-metil)-bifenil-köztiterméket a (81) képletű és (82) általános képletű vegyület Ullman-féle kapcsolásával állíthatjuk elő [„Organic Reactions”, 2, 6 (1944)]. A kapott (83) általános képletű köztiterméket ezután halogénezzük. A halogénezést úgy végezhetjük, hogy a (83) általános képletű vegyületet inért oldószerben - például szén-tetrakloridban - N-halogén-szukcinimid és egy iniciátor - például azo-bisz(izobutironitril) - jelenlétében, 1-6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a 14(b) reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően.
Azokat a (83) általános képletű köztitermékeket, amelyekben az R13 szubsztituens 2’-helyzetben van [(83a) általános képletű vegyületek], szintén előállíthatjuk a J. Org. Chem., 41, 1320 (1976) irodalmi helyen ismertetett eljárással, vagyis egy 1,3-butadién és egy (84) általános képletű sztirol Diels-Alder-addíciójával, majd a kapott (85) általános képletű köztitermék aromatizálásával, a 14(c) reakcióvázlat szerint.
A szubsztituált bifenilprekurzorokat [a (83) általános képletben R13 jelentése -COOH] és (89) általános képletű észtereiket a 14(d) reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk, kulcsintermedierként oxazolinvegyületeket alkalmazva [A. I. Meyers és E. D. Mihelich, J. Am. Chem. Soc., 97, Ί3Κ3 (1975)].
A szubsztituált bifenil-tetrazol-prekurzorok [a (83 a) általános képletben R13 jelentése (h) képletű csoport] az R13 helyén cianocsoportot tartalmazó nitrilprekurzorokból állíthatjuk elő az 1 (b) és a 15(c) reakcióvázlatok szerinti eljárásokkal. A fenti tetrazolokat azonban előnyösen a 15(a) reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő. A (90) általános képletű vegyületeket a 15(a) reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében trialkil-ón- vagy trifenil-ón-azidoknak a megfelelő szubsztituált (83) általános képletű nihilekhez való 1,3-dipoláros cikloaddíciójával állítjuk elő. Alkilcsoport alatt 1-6 szénatomos normál alkilcsoportot vagy ciklohexilcsoportot értünk. A fenti eljárást S. Kozima és munkatársai [J. Organometallic Chemistry, 337 (1971)] ismertetik. A reakcióhoz szükséges trialkil- vagy triaril-ón-azidokat a kereskedelmi forgalomban lévő trialkil- vagy triaril-ónkloridból és nátrium-azidból állítjuk elő. A trialkilvagy triaril-ón-csoportot savas vagy bázikus hidrolízissel távolítjuk el, és a tetrazolt tritilcsoporttal védhetjük, tritil-kloriddal és trietil-aminnal reagáltatva. A reakció termékeként (91) képletű vegyületet kapunk, amelyet
N-bróm-szukcinimiddel és dibenzoil-peroxiddal a fentiekben ismertetett módon brómozva (92) képletű vegyületet kapunk.
Ezután a 15(b) reakcióvázlat szerint az (1) általános képletű vegyületet a megfelelően helyettesített benzilhalogeniddel alkilezve a fentiekben ismertetett körülmények között, majd a tritil-védőcsoportot hidrolízissel eltávolítva (80) általános képletű találmány szerinti vegyületet kapunk (R13 jelentése tetrazolcsoport). A tritilcsoport helyett más védőcsoportokat - például p-nitrobenzil- vagy 1-etoxi-etil-csoportot - is használhatunk a tetrazolmaradék védelmére. Ezeket a csoportokat és a tritilcsoporthoz hasonlóan például a Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis” Wiley-lnterscience (1980) irodalmi helyen ismertetett eljárásokkal vihetjük be a molekulába, illetve távolíthatjuk el onnan.
A (93)-(95) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése -O- vagy -S-, a 16. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, oly módon, hogy az (1) általános képletű imidazolt a megfelelő, (96) általános képletű benzil-halogeniddel alkilezzük.
A találmány szerinti eljárásban alkilezőszerként használt (109) általános képletű (halogén-metil)-difenil-étert a 16(b) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A (97) általános képletű fenol és egy halogénbenzoesav Ullman-féle éterkondenzációjával [Russian Chemical Reviews, 43, 679 (1974)] (101) általános képletű sav köztiterméket kapunk. A (101) általános képletű vegyületet diazo-metánnal észterezve, majd a kapott (105) általános képletű vegyületet halogénezve (109) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet a (79) általános képletű vegyületek előállítására használunk. A (110) általános képletű difenil-szulfidot a megfelelő (98) általános képletű tiofenolból állíthatjuk elő, a fenti eljárással.
Azokat a (73) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése -CO- képletű csoport, a 17. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, oly módon, hogy az (1) általános képletű imidazolt a megfelelő benzoil-benzil-halogeniddel alkilezzük.
Például a (113) általános képletű észtereket - a képletben
R13 jelentése 2-CO2CH3 úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) általános képletű imidazolt (114) általános képletű metoxi-karbonil-benzoilbenzil-halogeniddel alkilezzük. A (113) általános képletű észtert különféle eljárásokkal - például bázissal, így nátrium-hidroxiddal alkoholos, vizes oldószerben, például metanol-víz elegyben, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatva - hidrolizálhatjuk a megfelelő (116) általános képletű karbonsavakká.
A (114) általános képletű alkoxi-karbonil-benzoilbenzil-halogenideket a megfelelő toluoil-benzol prekurzor benziles halogénezésével állíthatjuk elő, különféle, a fentebb már ismertetett eljárások segítségével. Például a (115) képletű 2-(4-metil-benzoil)-benzoátot
HU 218 460 Β
2-48 órán keresztül N-bróm-szukcinimiddel, benzoilperoxiddal és szén-tetrakloriddal visszafolyató hűtő alatt forralva benzil-brómozott terméket kapunk.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése -OCH2- képletü csoport, a 19. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A 19. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (124) általános képletü benzil-étert vagy (125) általános képletü metil-étert hidrolizálva (126) általános képletű hidroxilszármazékot kapunk, amelyet megfelelő benzil-halogeniddel alkilezve (127) általános képletü vegyületet kapunk. A (125) általános képletü metiléterek esetében a hidrolízist úgy játszathatjuk le, hogy az étert 50-150 °C-on, 1-10 órán keresztül, 20-60%os hidrogén-bromid-oldatban melegítjük; vagy az étert 50-90 °C-on, acetonitrilben, 1-5 ekvivalens trimetilszilil-jodiddal 10-50 órán át melegítjük, majd vízzel kezeljük. A hidrolízist úgy is lejátszathatjuk, hogy a kiindulási vegyületet metilén-kloridban 1-2 ekvivalens bór-tribromiddal kezeljük 10-30 °C-on, 1-10 órán keresztül, majd vizes kezelést végzünk; vagy a kiindulási vegyületet egy savval - például alumínium-kloriddal és egy kéntartalmú vegyülettel - például tiofenollal, etán-ditiollal vagy dimetil-diszulfiddal - kezeljük, metilén-kloridban, 0-30 °C-on 1-20 órán keresztül, majd vizes kezelést végzünk. A (124) általános képletü vegyület hidrolízisét úgy végezhetjük, hogy a kiindulási vegyületet trifluor-ecetsavban 0,2-1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vagy katalitikusán hidrogenolizáljuk megfelelő katalizátor - például 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében.
A (126) általános képletü vegyületet egy bázissal - például nátrium-metoxiddal, nátrium-hidriddel vagy egyéb hasonló vegyülettel - oldószerben - például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban - szobahőmérsékleten deprotonálva, majd egy megfelelő benzil-halogeniddel 25 °C-on, 2-20 órán keresztül alkilezve (127) általános képletü étert kapunk, a 19. reakcióvázlatnak megfelelően.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése -CH=CH- képletü csoport, a 20. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
A (132) általános képletü cisz- vagy transz-sztilbént az (57) általános képletü aldehidből és a (131) általános képletü foszforánból állíthatjuk elő Wittig-reakcióval.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése -CONH- képletü csoport, a 22. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.
Mint már fent ismertettük, a (10) általános képletü savat a megfelelő imidazol metil-(4-klór-metil)-benzoáttal, bázis - például kálium-karbonát - jelenlétében, poláros oldószerben - például dimetil-formamidban végzett alkilezésével, majd a kapott észter hidrolízisével állíthatjuk elő. A (10) általános képletü vegyületet a kívánt (146) általános képletü aminnal (R13-at kívánt esetben védőcsoporttal látjuk el, majd a védőcsoportot eltávolítjuk) és diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) metilén-kloridban reagáltatva [J. R. Beek és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 90, 4706 (1968)]; vagy tozil-kloriddal piridinben reagáltatva [J. H. Brewster és C. J. Ciotti, Jr, J. Am. Chem. Soc., 77, 6214 (1955)] (148) általános képletü vegyületté alakíthatjuk.
A (148) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (10) általános képletü karbonsavat - például tionil-kloriddal - sav-kloriddá alakítjuk, majd a kapott sav-kloridot reagáltatjuk az aminnal, vizes bázisban (Schotten-Baumann-féle reakciókörülmények), vagy szerves oldószerben savmegkötő szer - például nátrium-hidrogén-karbonát, piridin vagy trietil-amin - jelenlétében, vagy egy aromás sav és egy amin közötti amidkötés kialakítására alkalmas körülmények között.
A (80) általános képletü bifenilvegyületek furánszármazékainak előállítását a 24. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal végezhetjük. E szerint a (162) általános képletü α-keto-észtert [W. Wierenga és Η. I. Skulnick, J. Org. Chem., 44, 310 (1979)] vagy a megfelelő nitrilt (E=CN) ismert módon alkil-bromid-származékkal alkilezve (163) általános képletü vegyületet kapunk. A kapott vegyület alkénmaradékát ezután oxidálással - például ozmium-tetroxiddal - lehasítva [Fieser és Fieser, V.l, 812. oldal (Lemieux-Johnson-oxidáció)] (164) általános képletü, dikarboniltartalmú vegyületet kapunk. A kapott vegyületet ásványi savban, savas ioncserélő gyantával, foszforil-klorid/piridinnel vagy trifluor-ecetsavanhidriddel katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsav jelenlétében ciklizálva (165) általános képletü furánszármazékot (Z=O) kapunk. A (166) általános képletü vegyületeket a (165) általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő a fent már ismertetett eljárásokkal.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében a savas funkciós csoport és a terminális aromás gyűrű között egy metiléncsoport található, a 25(a) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. E szerint a (167) általános képletü észtert - például lítium-alumínium-hidriddel - redukálva (168) általános képletü alkoholt kapunk, amelyet tionil-kloriddal (169) általános képletü kloriddá alakítunk, majd cianidanionnal a fent már ismertetett módon reagáltatva (170) általános képletü nitrilt kapunk. A kapott nitrilt ismert módon (171) általános képletü karbonsavvá hidrolizálhatjuk, vagy hidrazosavval vagy azzal egyenértékű reaktánssal reagáltatva (172) általános képletü tetrazollá alakíthatjuk.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében
R13 jelentése trifluor-metilszulfonil-hidrazid savfunkciós csoport, a 25(b) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő oly módon, hogy a (167) általános képletü észtert ismert módon végrehajtott hidrazinolízissel (173) általános képletü hidraziddá alakítjuk, majd a kapott vegyületet trifluor-metánszulfonsavanhidriddel (174) általános képletü hidraziddá alakítjuk.
Az R13 helyén szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1,2,3-triazolilcsoportot tartalmazó vegyületeket a 26. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő oly mó15
HU 218 460 Β dón, hogy a (175) általános képletű észtert redukálószerrel - például lítium-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel - (176) általános képletű alkohollá redukáljuk, a kapott vegyületet MnO2-dal vagy piridinium-klór-kromáttal (177) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. A (177) általános képletű aldehidet nitro-metánnal kondenzálva katalizátor jelenlétében [R. M. Letcher és Μ. P. Sammes, J. Chem. Ed., 62, 262 (1985)] (178) általános képletű nitro-etilén-származékot kapunk. A (178) általános képletű vegyületet nátrium-aziddal reagáltatva (179) általános képletű
I, 2,3-triazolszármazékot kapunk [N. S. Zefirov és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1001 (1971)], amelyet fentebb már ismertetett eljárásokkal (180) általános képletű vegyületté alakítunk.
A (177) általános képletű aldehidet (183) általános képletű szubsztituált 1,2,3-triazolszármazékká is átalakíthatjuk (181) általános képletű szulfonszármazékon keresztül [G. Beck, D. Günther: Chem. Bér., 106, 2758 (1973)], majd a kapott vegyületet nátrium-aziddal reagáltatva (182) általános képletű 1,2,3-triazolszármazékot kapunk. A kapott vegyületet ismert módon E helyén cianocsoportot vagy -CO2RH csoportot tartalmazó, (183) általános képletű 1,2,3-triazolszármazékká alakítjuk. Az E helyén nitrocsoportot tartalmazó (183) általános képletű nitro-triazol-származékokat a (179) általános képletű, védőcsoportot nem tartalmazó triazolokból (P=H) állíthatjuk elő, nitrálással [R. Hüttel és munkatársai, Chem. Bér., 88, 1586 (1955); vagy C. L. Habraken és P. Cohen-Femandes, J. Chem. Soc., 37 (1972)]; vagy a (184) általános képletű bróm-nitroetilén-származékból, nátrium-aziddal reagáltatva [G. Kb. Khisamutdinov és munkatársai: Zh. Org. Khim.,
II, 2445 (1975)].
A fenti triazolszármazékok különféle átalakításai során számos védőcsoportot, többek között tritilcsoportot használhatunk. Ezt a csoportot könnyen bevihetjük a molekulába oly módon, hogy a triazolt trifenilmetil-bromiddal vagy -kloriddal reagáltatjuk inért oldószerben - például metilén-kloridban -, savmegkötő szer - például trietil-amin - jelenlétében. A tritilcsoportot a későbbiekben úgy távolíthatjuk el, hogy a vegyületet savas közegben - például trifluor-ecetsav/víz, metilén-kloridos sósav vagy ecetsav/viz elegyben - keverjük vagy visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tritilcsoportot hidrogenolízissel is eltávolíthatjuk nemesfém-katalizátort - például palládiumot - és hidrogént használva.
A (190) általános képletű trifluor-metil-1,2,4-triazolok előállítását a 27. reakcióvázlat szerinti eljárással végezhetjük. Az eljárás értelmében a (186) általános képletű sav-kloridot ismert módszerekkel (187) általános képletű amiddá alakítjuk. Védőcsoportként előnyösen 2-propionitrilcsoportot (P = -CH2CH2CN) használunk. Eszerint a (187) általános képletű vegyületet (P = -CH2CH2CN) (186) általános képletű vegyületből és β-amino-propionitrilből állíthatjuk elő Schotten-Baumann-féle körülmények között, vizes bázist és szerves oldószert használva, a (186) és (187) általános képletű vegyületek oldódásának elősegítésére.
A (187) általános képletű amidot foszfor-pentakloriddal reagáltatva vagy foszgénnel reagáltatva iminoil-kloriddá alakítjuk, amelyet ezután hidrazin feleslegével reagáltatunk. A reakció termékeként kapott (188) általános képletű amidrazint trifluor-ecetsavanhidriddel (189) általános képletű trifluor-metil-1,2,4-triazollá ciklizáljuk, majd brómozással, alkilezéssel és a védőcsoport eltávolításával a fentiekben ismertetett módon (190) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A kívánt R6 csoportokat különböző eljárásokkal vihetjük be a molekulába, például a 28. reakcióvázlatban ismertetett eljárásokkal.
Az így kialakított R6 csoportokat vagy változatlanul hagyjuk, vagy megfelelő funkcionalizálás után továbbalakíthatjuk, szintén a 28. reakcióvázlatban ismertetett eljárások segítségével.
A 29. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (201) általános képletű 2-alkenil-imidazolokat a (199) általános képletű 2-alkil-imidazolok brómozásával, majd a kapott vegyületből hidrogén-bromid lehasításával állíthatjuk elő. A brómozást előnyösen úgy végezzük, hogy a (199) általános képletű imidazolt és az N-bróm-szukcinimidet inért oldószerben - például szén-tetrakloridban - 25 °C-on, 1 -4 órán keresztül, ultraibolya fénnyel besugározzuk. A (200) általános képletű bromid köztiterméket bázissal - például DBU-val, trietil-aminnal vagy kálium-tercier butoxiddal - kezelve (201) általános képletű transz-2-alkenil-imidazolokat kapunk. A (203) általános képletű cisz-alkenil-származékokat a transz-alkenil-származékokból állítjuk elő, ozmium-tetroxiddal és nátrium-perjodáttal végzett kezeléssel, majd a kapott (202) általános képletű aldehid Wittig-reakciójával.
Az R6 csoportokat a 30. reakcióvázlat szerinti (a) és (b) eljárások segítségével is bevihetjük a molekulába, oly módon, hogy a védett imidazolt vagy védett 2metil-imidazolt metalláljuk, majd egy megfelelő elektrofil vegyülettel reagáltatjuk. A kapott termékeket (alkoholokat, észtereket, halogenideket, aldehideket, alkilszármazékokat) ismert módon továbbalakíthatjuk. Az imidazolok metallálását például K. L. Kirk [J. Org. Chem. 43, 4381 (1978)]; R. J. Sundberg [J. Hét. Chem. 14, 517 (1977)]; J. V. Hay és munkatársai [J. Org. Chem. 38, 4379 (1973)]; és B. Iddon [Heterocycles, 23, 417 (1985)] módszere szerint végezhetjük.
A 2-metil-imidazolok és a megfelelő elektrofilek 30(b) reakcióvázlat szerinti kondenzálását katalitikus mennyiségű savval vagy bázissal végezhetjük [A. R, Katritzky (szerkesztő): „Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, 5. kötet, 431. oldal, Pergamon Press, New York (1984)], a reakció termékeként kapott, R6 helyén alkenilcsoportot tartalmazó vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk.
Különféle 2-szubsztituált-imidazolokat állíthatunk elő oly módon, hogy egy védett 2-trimetil-szilil-imidazolt egy megfelelő elektrofil vegyülettel reagáltatunk, F. H. Pinkerton és S. F. Thames [J. Hét. Chem. 9, 67 (1972)] módszere szerint, a kapott vegyületet más (I) általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk.
Az R6 csoportot a 31. reakcióvázlat szerinti eljárással is bevihetjük a molekulába oly módon, hogy a (212)
HU 218 460 Β általános képletű 2-(metil-tio)-imidazolt nikkelkatalizátor jelenlétében megfelelő Grignard-reagenssel kapcsolunk össze [E. Wenkert és T. W. Ferreira: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 840 (1982); E. Wenkert és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 637 (1979); H. Sugimura és H. Takei: Bull. Chem. Soc. Japan, 58, 664 (1985)].
A 2-(metil-tio)-imidazolokat a 2 618 370 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás és az abban idézett irodalmi helyeken ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.
Az R8 csoport kialakítását a 32-35. reakcióvázlatok szerinti eljárásokkal végezhetjük, amelyeket a 3., 28. és 30(b) reakció vázlatokkal kapcsolatban már ismertettünk, és abban az esetben, ha R8 egy láncvégi funkciós csoportot - például hidroxilcsoportot, halogénatomot, -CHO, -CO2R, -CO2H, -CH = CH2, —NH2, —NO2, -CN, -C(OR)=NH vagy egyéb hasonló csoportot - tartalmaz, ismert lánchosszabbítási reakciókkal vagy lebontási reakciókkal - például egy észter savvá alakításával vagy egy alkén aldehiddé alakításával - alakíthatjuk ki az R8 csoportot.
Közelebbről, a hidroxi-metil-csoportot a kicserélődési reakció lejátszatása céljából tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy szén-tetraklorid/trifenil-foszfinnal reagáltatva aktiválhatjuk, megfelelő klórszármazékká alakítva.
Hasonló reakcióval állíthatjuk elő a bróm- vagy jódszármazékokat is. A hidroxi-metil-csoportot megfelelő ρ-toluolszulfonát-, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-származékká alakítva is aktiválhatjuk. A hidroxilcsoportot fluorozószerekkel - például DASTvel - kezelve a megfelelő fluorszármazékot kapjuk, a 32. reakcióvázlat szerint.
A (17) általános képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját mangán-dioxid vagy cérium(IV)-ammóniumnitrát segítségével könnyen aldehidcsoporttá oxidálhatjuk. Az aldehidcsoportot lánchosszabbítási reakciókba - például Wittig- és Wittig-Homer-reakciókba - vihetjük, vagy Grignard-reagenssel és litiumreagenssel, valamint aktivált metiléncsoportot tartalmazó vegyületekkel szokásos szén-szén kötés kialakítására szolgáló reakciókba vihetjük. A hidroxi-metil-csoportot közvetlenül is oxidálhatjuk savfunkciós csoporttá, amelyet viszont észter- vagy amidszármazékokká alakíthatunk. Az észtereket és amidokat közvetlenül az aldehidből is előállíthatjuk, mangán-dioxiddal, nátrium-cianid és egy alkohol vagy amin jelenlétében oxidálva [J. Am. Chem. Soc. 90, 5616 (1968)]; [J. Chem. Soc. (C) 2355 (1971)].
A 33. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (25) általános képletű vegyület klóratomját egy dialkilmalonát anionjával helyettesíthetjük, a reakció termékeként a megfelelő (217) általános képletű malonátszármazékot kapjuk. A (217) általános képletű vegyületet nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal elszappanosítva megfelelő disavat kapunk, amelyet 120 °C-on melegítve a megfelelő (218) általános képletű propionsavszármazékká dekarboxilezhetünk.
A (218) általános képletű vegyületeket a (217) általános képletű vegyületekből ásványi savval - például sósavval vagy kénsavval - visszafolyató hűtő alatt forralva közvetlenül is előállíthatjuk. A (218) általános képletű szabad savat különféle alkoholos közegben katalitikus mennyiségű ásványi sav - például sósav vagy kénsav - jelenlétében melegítve észterezhetjük, a reakció termékeként (219) általános képletű észtert kapunk.
A (219) általános képletű észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy a (218) általános képletű szabad savat és a megfelelő alkoholt kondenzálószer - például DDQ vagy EEDQ - jelenlétében reagáltatjuk. A különféle mono- és diszubsztituált aminokkal végzett hasonló reakciók termékeként (220) általános képletű amidokat kapunk. Különböző merkaptánokkal végzett hasonló reakció termékeként megfelelő tioésztereket kapunk.
A 34. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (222) általános képletű aminszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (25) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatjuk.
A (25) általános képletű vegyület klóratomját nátrium-aziddal is helyettesíthetjük, a reakció termékeként azid köztiterméket kapunk, amelyet hidrogénnel, nemesfém-katalizátor felett, vagy redukálószerrel - például króm(II)-kloriddal - redukálva [W. K. Warburton, J. Chem. Soc., 2651 (1961)] (222) általános képletű vegyületet kapunk.
A (222) általános képletű aminokat a 34. reakcióvázlatban ismertetett ismert eljárásokkal megfelelő, (224) általános képletű karbamátokká, (225) általános képletű szulfonamidokká, (226) általános képletű amidokká vagy (227) általános képletű karbamidokká alakíthatjuk.
A 35. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (230) általános képletű ketonokat úgy állítjuk elő, hogy a (229) általános képletű tio-piridil-észtert egy megfelelő Grignard-reagenssel reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa (A) 2-Butil-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása
3,56 g (40 mmol, 1 ekvivalens), a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 300 ml metanollal készült oldatához 0,92 g (40 mmol, 1 ekvivalens) nátriumból és 30 ml metanolból frissen készített nátrium-metoxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a kapott üveges maradékot 100 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az elegyhez 8,60 g (44 mmol, 1,1 ekvivalens) α-bróm-p-tolunitril dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, és az elegyet egy éjszakán keresztül nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml etil-acetátban és 300 ml vízben oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, a nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluálást he17
HU 218 460 Β xán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 6,83 g fehér, szilárd anyag formájában kapjuk az egyik szerkezeti izomert, olvadáspontja 92,5-98,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,65 (d, 2H, J=8 Hz),
7,13 (d,2H, J=8 Hz),
5,30 (s, 2H),
4,46 (s, 2H),
2,49 (t, 2H, J=7 Hz),
1,59 (m, 2H),
1,28 (m, 2H),
0,84 (t, 3H, J=7 Hz);
Tömeg a C16H18N3OC1 összegképlet alapján: számított: 303,1138; talált: 303,1124.
Az eluálást tovább folytatva 3,56 g fehér, szilárd 5 anyag formájában kapjuk a második szerkezeti izomert, amelynek fizikai állandóit az 1. táblázat első vegyül étéként közöljük.
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (III—a) általános képletű köztiterméke10 két is, a megfelelően szubsztituált imidazol és benzilhalogenid kiindulási anyagokból.
1. táblázat (III—a) általános képletű köztitermékek fizikai állandói
R1 | R6 | R7 | R8 | Olvadáspont (°C) |
4-CN | n-butil | -CH2OH | Cl | 98,0-100,0 |
4-NO2 | n-butil | Cl | -CH2OH | 56,8-59,5 |
4-NO2 | n-butil | -CH2OH | Cl | 114,5-116,5 |
4-CN | n-butil | Cl | CH2OH | 93,0-95,5 |
(B) 2-Butil-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-imidazol előállítása
3,0 g (9,9 mmol, 1 ekvivalens), 2-butil-4-klór-l-(4ciano-benzil)-5-(hidroxi-metil)-imidazol kevés kloroformmal készült oldatához lassan 3,60 ml (49 mmol, 5 ekvivalens) tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml toluolban szuszpendáljuk. A toluolt rotációs bepárlóval eltávolítjuk, és a fenti eljárást megismételve eltávolítjuk a tionil-klorid teljes maradékát. A kapott kloridot kevés dimetil-szulfoxidban oldjuk, és hozzáadjuk 2,90 g (59 mmol, 6 ekvivalens) nátriumcianid 200 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához. Az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk 500 ml vizet, és a vizes fázist háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és koncentráljuk, majd a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
1,62 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja
109,5-113,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.70 (d,2H, J=10Hz),
7,12(d,2H,J=10Hz),
3,51 (s, 2H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz),
1.70 (m, 2H),
1,40 (m, 2H),
0,90 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömegspektrum: M +=312/314.
Tömeg a C17H17C1N4 összegképlet alapján:
számított: 312,1139; talált: 312,1126.
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (III—a) általános képletű köztitermékeket is a megfelelően szubsztituált imidazolból és benzilhalogenidből kiindulva.
2. táblázat (III—a) általános képletű köztitermékek fizikai állandói
R1 | R6 | R7 | R8 | Olvadáspont (°C) |
4-CN | n-butil | CH2CN | Cl | olaj3 |
4-NO2 | n-butil | Cl | -CH2CN | 117,0-119 |
4-NO2 | n-butil | -CH2CN | Cl | olaj6 |
2-CN | n-butil | Cl | -CH2CN | olajc |
3-CN | n-butil | Cl | -ch2cn | olajd |
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,66 (d, 2H, J=7Hz),
7,12 (d, 2H, 2, J=7Hz),
5,15 (s, 2H),
3,69 (s, 2H),
2,56 (t, 2H, J=7 Hz),
HU 218 460 Β
1,62 (tt, 2H,J=7, 7 Hz),
1.33 (q t-je, 2H, 1=7, 7 Hz),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8.24 (d, 2H, J=10 Hz),
7,18 (d, 2H, J=10 Hz),
5,20 (s, 2H),
3.67 (s, 2H),
2,55 (t, 2H, J=7 Hz),
1.64 (m, 2H),
1.34 (m, 2H),
0,85 (t, 3H, J=7 Hz);
c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,80 (d, 1H, J=10Hz),
8.64 (dd, 1H, J=10,10 Hz),
7.53 (dd, 1H,J=10,10 Hz),
6,74 (d, 1H, J=10Hz),
5,37 (s,2H),
3.64 (s, 2H),
2.55 (t, 2H, J=7 Hz),
1.67 (m, 2H),
1.34 (m, 2H),
0,85 (t, 3H, J=7Hz);
d) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,66 (d, 1H, J=7 Hz),
7.54 (dd, 1H, J=7, 7 Hz),
7,33 (s, 1H),
7.25 (d, 1H, J=7 Hz),
5.25 (s, 2H),
3.56 (s, 2H),
2,61 (t, 2H, J=7 Hz),
1,69 (m, 2H),
1.35 (m, 2H),
0,91 (t, 3H, J=7 Hz).
(C) 2-Butil-l-(4-karboxi-benzil)-4-klór-imidazol-5-ecetsav előállítása
0,5 g 2-butil-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-imidazol és 10 ml 1:1 térfogatarányú 12 n sósavjégecet elegyét 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket rotációs bepárlóval eltávolítjuk, és a kapott szilárd anyagot izopropanollal mossuk, majd szűrjük. Az anyalúgot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
mg cím szerinti terméket kapunk. Az oszlopot izopropanollal tovább eluálva, majd a bepárolt maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítva további 100 mg terméket nyerünk. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7,90 (d, 2H, J=8 Hz),
7,12 (d, 2H,J=8Hz),
5,30 (s, 2H),
3,08 (s, 2H),
2,50 (t, 2H, J=7 Hz),
1,49 (m,2H),
1,24 (m, 2H),
0,79 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C13Hi9C1N2O4 összegképlet alapján: számított: 350,1033; talált: 350,1066.
2. példa (A) 2-Butil-4~klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-ecetsav előállítása
7,08 g 2-butil-4-klór-5-(ciano-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazolt és 175 ml 1:1 térfogatarányú 12 n sósav-jégecet elegyet összekeverünk, és visszafolyató hűtő alatt 6 órán keresztül forralunk. Az oldószereket rotációs bepárlóval eltávolítjuk, majd a maradékhoz 300 ml vizet adunk. Néhány perc múlva a kicsapódott terméket összegyűjtjük és szárítjuk.
7,35 g cím szerinti szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 207,0-210,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dj/CDCl/) δ:
8.20 (d, 2H, J=10Hz),
7.22 (d, 2H, J=10Hz),
5,28 (s, 2H),
3,42 (s, 2H),
2.52 (t, 2H, J=7 Hz),
1,64 (m, 2H),
1,34 (m, 2H),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C16H18C1N3O4 összegképlet alapján:
számított: C=54,64%, H=5,16%, N = 11,94%; talált: C=54,52%, H=5,05%, N=12,21%.
(B) Metil-2-butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5acetát előállítása
7,35 g (20,9 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-l-(4nitro-benzil)-imidazol-5-ecetsav, 34,0 ml (105,4 mmol, 5 ekvivalens) 3,1 mol/1 koncentrációjú dioxános hidrogén-klorid-oldat és 100 ml metanol elegyét összekeverjük, és visszafolyató hűtő alatt 7,5 órán keresztül forraljuk. Az oldószereket rotációs bepárlóval eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml metilén-kloridban és 300 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist kétszer 300 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
5,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványpiros, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 97,5-100,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
8.23 (d, 2H, J=9 Hz),
7,33 (d, 2H, J=9 Hz),
5,50 (s, 2H),
3,73 (s, 2H),
3,40 (s, 3H),
2,66 (t, 2H, J=7 Hz),
1.53 (m, 2H),
1.22 (m,2H),
0,76 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C17H20N3O4Cl összegképlet alapján: számított: 365,1140; talált: 365,1158.
A 2(B) példa szerint eljárva állítjuk elő a metil-2butil-5-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-acetátot is, 2butil-5-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-ecetsavból. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8.23 (d,2H, J=10Hz),
7.20 (d, 2H,J=10Hz),
5.21 (s, 2H),
3,75 (s, 3H),
HU 218 460 Β
3,67 (s,2H),
2,58 (t t-je, 2H, J=7 Hz),
1,32 (t q-ja, 2H, J=7 Hz),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C17H20ClN3O4 összegképlet alapján: 5 számított: 365,1142; talált: 365,1132.
(C) Metil-2-butil-4-klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5acetát előállítása
5,00 g (13,7 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil- 10
4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-acetát, 2,67 g (47,8 mmol, 3,5 ekvivalens) vas, 5,47 ml (95,3 mmol, ekvivalens) jégecet és 250 ml metanol elegyét 5,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A maradékot 15 300 ml vízzel hígítjuk és ötször 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfíás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyével végezzük.
4,53 g cím szerinti vegyületet kapunk, aranysárga olaj formájában, amely néhány napos állás után kristályosodik.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
6,72 (d, 2H, J=7 Hz),
6.60 (d, 2H, J=7 Hz),
4,99 (s, 2H),
3.61 (s, 3H),
3,47 (s, 2H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz),
1,68 (m, 2H),
1,35 (m, 2H),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömegspektrum: M+=335/337
Tömeg a C17H22N3O2C1 összegképlet alapján: számított: 335,1400; talált: 335,1407.
A 2(C) példa szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő nitro köztitermékekből a 3. táblázatban ismertetett köztitermékeket.
3. táblázat (III—a) általános képletű köztitermékek fizikai állandói
R1 | R6 | R7 | R8 | Fizikai állandó |
4-NH2 | n-butil | -CH2CO2CH3 | Cl | olaj3 |
4-NH2 | n-butil | Cl | OCOCH, | olajb |
4-NH2 | n-butil | Cl | CHjOH | olajc |
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
6.85 (d, 2H, J=7 Hz),
6.63 (d, 2H, J=7 Hz),
4,95 (s,2H),
3.69 (s, 3H),
2,57 (t, 2H, J=7 Hz),
1.59 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,30 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz);
b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ):
6,74 (d, 2H, J=10 Hz),
6.60 (d, 2H, J=10Hz),
4,97 (s,2H),
4,95 (s, 2H),
3.56 (t, 2H, J=7Hz),
1.86 (s, 3H),
1.64 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,33 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,85 (t, 3H, J=7 Hz);
c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
6,80 (d,2H, J=10 Hz),
6.69 (d,2H,J=10 Hz),
5,05 (s, 2H),
4,43 (s,2H),
2.56 (t, 2H, J=7Hz),
1.56 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,26 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,83 (t, 3H, J=7 Hz).
(D) Metil-2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4klór-imidazol-5-acetát előállítása
500 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil-4klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5-acetát 10 ml kloroformmal készült oldatát 221 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens) ftálsavanhidrid 10 ml kloroformmal készült olda35 tával keverjük. Az elegyet 5 percen át szobahőmérsékleten keverve a termék kezd csapadék formájában kiválni. 24 óra múlva a terméket szűrjük, kevés kloroformmal mossuk és szárítjuk.
400 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szi40 lárd anyag formájában. Az anyalúgot bepárolva további 220 mg terméket kapunk, mindkettő olvadáspontja
109,5-112,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
10,37 (s, 1H),
7,85 (d, 2H, J=8 Hz),
7,71-7,50 (m, 5H),
6,96 (d, 2H,J=10Hz),
5,12 (s,2H),
3,60 (s, 2H),
3,49 (s, 3H),
2,55 (t, 2H, J=7Hz),
1,52 (m, 2H),
1,27 (m, 2H),
0,83 (t, 3H, J=7 Hz);
a karboxilcsoportot 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva nátriumsót kapunk.
Nagy feloldású tömegspektrum: M-18 (vízvesztés) Tömeg a C25H26C1N3O5 összegképlet alapján:
számított: 465,1455;
talált: 465,1440.
HU 218 460 Β
3. példa (A) 2-Butil-5-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-4-ecetsav előállítása
4,48 g 2-butil-5-klór-4-(ciano-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazolt a 2(A) példa szerinti eljárással a megfelelő karbonsavvá alakítunk. 300 ml víz hozzáadására nem válik ki a termék csapadék formájában, amíg a pH-t tömény ammónium-hidroxid-oldattal közelítőleg 3-ra emelve az imidazolt hidrogén-klorid-sójából fel nem szabadítjuk. A kapott csapadék amorf, a termék extrahálását ötször 300 ml etil-acetáttal végezzük. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk.
3,93 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában, az anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 3,06 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 138,0-139,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,25 (d, 2H, J=10Hz),
7,21 (d, 2H, J=10Hz),
5,23 (s, 2H),
3,30 (s, 2H),
2.63 (t, 2H, J=7Hz),
1.63 (t t-je, 2H, J=7,7 Hz),
1,32 (qt-je, 2H, J=7,7Hz),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C16H18C1N3O4 összegképlet alapján:
számított: C=54,63%, H=5,16%, N = ll,94%; talált: 054,75%, H=5,29%, N=12,14%.
(B) MetiT2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-5klór-imidazol-4-acetát előállítása
A 3(A) példa szerint előállított 2-butil-5-klór-l-(4nitro-benzil)-imidazol-4-ecetsavat a 2. példa szerinti eljárással cím szerinti vegyületté alakítjuk, olvadáspontja
150,5-152,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dj δ:
13,00 (széles s, 1H),
10,40 (s, 1H),
7,87 (d, 1H, J=8 Hz),
7,67 (d, 2H, J=8 Hz),
7,71-7,52 (m, 3H),
7,02 (d, 2H, J=8 Hz),
5,13 (s, 2H),
3,61 (s, 3H),
3.52 (s, 2H),
2,59 (t, 2H, J=7Hz),
2.53 (tt-je, 2H, J=7,7 Hz),
1,28 (qt-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,82 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C25H26C1N3O5.H2O összegképlet alapján: számított: 465,1455; talált: 465,1460.
4. példa (A) 2-Butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazol előállítása
10,5 g (32,4 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4-klór5-(hidroxi-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazol, 26 ml tömény kénsav és 300 m metanol elegyét keverés közben egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot körülbelül 300 ml vízben felvesszük. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk, majd a vizes fázist háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
11,57 g cím szerinti vegyületet kapunk borostyánsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8.22 (d, 2H, J=8 Hz),
7,15 (d, 2H,J=8Hz),
5.26 (s, 2H),
4,25 (s, 2H),
3.23 (s, 3H),
2,52 (t, 2H, J=7 Hz),
1,64 (tt-je, 2H, J=7,7Hz),
1,28 (qt-je, 2H, J=7,7Hz),
0,81 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C16H20ClN3O3.H2O0 5 összegképlet alapján:
számított: C=55,41%, H=6,10%, Cl=10,22%; talált: C=55,21%, H=6,22%, Cl=9,92%.
(B) l-(4-Amino-benzil)-2-butiT4-klór-5-(metoxi-metil)imidazol előállítása
11,22 g 2-(n-butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazol 100 ml metanollal készült oldatához nitrogénatmoszférában óvatosan 1,0 g, 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután az oldaton 4 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátort Celite®-en leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
9,23 g cím szerinti vegyületet kapunk, borostyánsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,99 (s, 1H),
6,78 (d d-je, 4H, J=5, 5 Hz),
5,05 (s, 2H),
4.24 (s, 2H),
3.27 (s, 3H),
2,59 (t, 2H, J=7 Hz),
1,62 (tt-je, 2H, J=7, 7 Hz),
1,32 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,84 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C16H23C1N3O összegképlet alapján: számított: 307,1451; talált: 307,1460.
(C) 2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4-klőr5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 3,00 g (9,7 mmol, 1 ekvivalens) 1 -(4-amino-benzil)-2-(n-butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazolból és 1,44 g (9,7 mmol, 1 ekvivalens) ftálsavanhidridből állítjuk elő, a 2(D) példa szerinti eljárással. A reakcióelegyet feldolgozva 1,71 g piszkosfehér port kapunk, amelyet acetonitrillel mosunk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet szárítjuk.
1,17 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, olvadáspontja 165,5-166,5 °C.
HU 218 460 Β
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: 13,01 (m, IH),
10,39 (s, IH),
7,87 (d, IH, J=7Hz),
7,75-7,46 (m, 5H),
7,03 (d, 2H, J=8Hz),
5,16 (s, 2H),
4.30 (s, 2H),
3,20 (s, 3H),
2.54 (t, 2H, J=7 Hz),
1.54 (t t-je, 2H, J=7,7 Hz),
1.30 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,83 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C24H26C1N3O4 összegképlet alapján:
számított: C=63,22%, H=5,75%, Cl=7,78%; talált: C=63,54%, H=5,76%, Cl=7,58%.
5-18. példák
A 2-4. példákban leírtak szerint eljárva, a megfelelően szubsztituált anilinszármazékokból, és a megfelelő savanhidridekből vagy sav-kloridokból állítjuk elő a
4. táblázatban ismertetett (IV) általános képletű vegyületeket. Kloroform helyett más oldószereket - például benzolt vagy etil-acetátot - is használhatunk.
4. táblázat (IV) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma R
Olvadáspont
R6 R7 R8 ( °0 )
.a n—butil Cl -ΟΗ2002 ΰΗ3 οΐθώ n-but.il Cl -CH2CO2CIf3 138,0 - 141,<
n-butil Cl -CR2CO2CH3 184,0 - 186,0
HO n-butil Cl -CH2CO2CH3
169,0 - 170,5
10.
o F
HO
n-butil Cl -CRgCO^Cí^ 172,0 - 173,5
HO
n-butil Cl -CH2OCCH3 140,0-144,5
HU 218 460 Β
4. táblázat (folytatás)
Példa száma R
R7 R8
Olvadáspont ( °G )
n-butil
Cl -CH2CO2CH3 129-131 n-butil
Cl -CH2CO2CH3 119-121
II hcno2) n-but il
Cl -CH2CO2CH3 148-151
Cl -CH2CO2CH3 159-160
Cl -CH2CO2CH3 175-176
-0H2C02CH3 199,0-200,0
-CH20CH3 173,5-177,0
HU 218 460 Β
4. táblázat (folytatás)
Példa száma | R | R6 | R? | R8 | Olvadáspont ( °G ) |
18. V | H(0CH3> | n-butil | Cl | -CH2CO2CH3 | 151-153 |
II 0 | OCHjtH) |
19. példa
2-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-(4-karboxi-benzil)imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-l-(4-ciano-benzil)-imidazolból állítjuk elő, a 2(A) példa szerinti eljárással.
NMR-spektrum (200 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ:
7,96 (d, 2H, J=8 Hz),
7,13 (d, 2H, J=8 Hz),
5,33 (s, 2H),
4,40 (s, 2H),
2,50 (t, 2H, J=7 Hz),
1,57 (t t-je, 2H, J=7,7Hz),
1,27 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,85 (t, 3H, J=7 Hz).
20. példa
5-(Acetoxi-metil)-2-butil-l-(4-karboxi-benzil)-4-klórimidazol előállítása
2,00 g (6,2 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-(4karboxi-benzil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol, 1,46 ml (15,5 mmol, 2,5 ekvivalens) ecetsavanhidrid, 2,59 ml (18,6 mmol, 3 ekvivalens) trietil-amin és 50 ml tetrahidrofürán elegyét 3 napon keresztül keverjük, az oldathoz 200 ml vizet adunk, és az elegyet 0,5 órán keresztül keverjük. A pH-t tömény sósavoldattal 5-re állítjuk, és az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk.
2,47 g barna olajat kapunk, amelynek 2,16 g-ját kevés etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk 1,18 ml (1 ekvivalens) diciklohexil-amint (DCHA), és összekeverjük. A kapott oldatot egy éjszakán át hagyjuk lassan bepárolódni. Az így kapott 1,43 g DCHA-sót 100 ml etilacetátban felvesszük, és háromszor 100 ml 1 n sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk.
670 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,09 (d, 2H, J= 10 Hz),
7,05 (d, 2H, J=10 Hz),
5,20 (s, 2H),
4,98 (s, 2H),
2,58 (t, 2H, J=7 Hz),
1,82 (t t-je, 2H, J=7,7Hz),
1,33 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C18H21C1N2O4 összegképlet alapján:
számított: C = 59,26%, H = 5,80%, N=7,68%; talált: C=58,89%, H=6,17%, N=7,39%.
Tömeg a C18H2|C1N2O4 összegképlet alapján: számított: 364,1200;
talált: 364,1167.
21. példa
Metil-2-butil-4-klór-l-[4-(trifluor-metil-szulfonamido)-benzil]-imidazol-5-acetát előállítása 0,88 ml (5,2 mmol, 1 ekvivalens) trifluormetánszulfonsavanhidrid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát -78 °C-on 1,74 g (5,2 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil-l-(4-amino-benzil)-4-klór-imidazol-5-acetát és 1,44 ml (10,4 mmol, 2 ekvivalens) trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatába csepegtetjük. Az oldatot 1 órán -78 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 24 óra elteltével a reakciót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk, és a pH-t tömény sósavoldattal 5-re állítjuk, majd a vizes fázist ötször 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
A nyerstermék oszlopra való felvitele közben az 1: 1 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyben képződő kristályos terméket (1,03 g) elválasztjuk. Az anyalúgot kromatografálva további 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 154,0-157,0 °C. A terméket 1 ekvivalens 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálhatjuk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,32 (d, 2H, J=10 Hz),
6,91 (d, 2H, J=10 Hz),
5,15 (s, 2H),
3,62 (s, 3H),
3,46 (s, 2H),
2,55 (t, 2H, J=7 Hz),
1,56 (m, 2H),
HU 218 460 Β
1,26 (m, 2H), 22-25. példák
0,75 (t, 3H, J=7 Hz). A 21. példa szerint eljárva állíthatjuk elő a megfeleTömeg a C18H21N3O4SF3C1 összegképlet alapján: lően szubsztituált l-(amino-benzil)-imidazolból, majd számított: 467,0890; kívánt esetben észterhidrolízissel az 5. táblázatban istalált: 467,0872. 5 mertetett (III—b) általános képletű vegyületeket.
5. táblázat (III-b) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma | R1 | R6 | R7 | R8 | Olvadáspont (°C) |
22. | -NHSO2CF3 | n-butil | Cl | -CH2OH | |
23. | -nhso2cf3 | n-butil | Cl | -ch2och3 ch3 / CH2OCH2CH \ ch3 | |
24. | -nhso2cf3 | n-butil | Cl | ||
25. | -nhso2cf3 | n-butil | Cl | -ch2co2h | olaj2 |
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.29 (d, 2H, J=10 Hz),
6,64 (d, 2H, J=10 Hz),
5,11 (s, 2H),
3,45 (s, 2H),
2.56 (t, 2H, J=7 Hz),
1,60 (m, 2H),
1.30 (m, 2H),
0,85 (t, 3H, J=7 Hz).
26. példa
2-Butil-4-klór-5-[(1 H-tetrazol-5-il)-metil]-l -[3-(lHtetrazol-5-il)-benzil]-imidazol előállítása
2,00 g (6,4 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-l-(3ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-imidazol, 0,91 g (17 mmol, 2,7 ekvivalens) ammónium-klorid, 1,11 g (17 mmol, 2,7 ekvivalens) nátrium-azid és 25 ml dimetil-formamid elegyét 80 °C-on 24 órán át keveijük. Az elegyet szüljük és az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízben és 100 ml metilén-kloridban oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk. A vizes fázist ezután tömény sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk.
560 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 254 °C (megsötétedik), 258 °C (bomlik). A terméket 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva pontosan két savas funkció jelenléte mutatható ki.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
8,79 (d, 1H, J=7 Hz),
7,69 (s, 1H),
7.53 (t, 1H, J=7 Hz),
7,10 (d, 1H, J=7 Hz),
5,37 (s,2H),
4,23 (s, 2H),
2.57 (t, 2H, J=7 Hz),
1.53 (t t-je, 2H, J=7 Hz),
1,27 (qt-je, 2H, J=7 Hz),
0,80 (t, 3H, J=7Hz).
Elemanalízis-eredmények a C17HI9C1N1O összegképlet 25 alapján:
számított: C=51,19%, H=4,80%; talált: C=51,04%, H=4,69%.
27. példa
2-Butil-4-klór-5-[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-l-[4-(lHtetrazol-5-il)-benzil]-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet 2-butil-4-klór-l-(4-cianobenzil)-5-(ciano-metil)-imidazolból állítjuk elő, a 26. példa szerint eljárva, olvadáspontja 228 °C (sötét),
229,0-230 °C (bomlik). 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva pontosan két savas funkció jelenléte mutatható ki.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
7,95 (d, 2H, J=7 Hz),
7,13 (d, 2H, J=7 Hz),
5,34 (s, 2H),
4,23 (s, 2H),
2,53 (t, 2H, J=7Hz),
1,50 (t t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
1,26 (q t-je, 2H,J=7 Hz),
0,79 (t, 3H, J=7 Hz).
IR-spektrum: 3420 (széles), 1930 (széles), 740 cm1. Tömeg a C13H19C1N1O összegképlet alapján:
számított: 398,1482; talált: 398,1509.
28. példa
2-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-[4-(N-ftálimido)benzil]-imidazol előállítása
0,49 ml (3,4 mmol, 1 ekvivalens) ftaloil-klorid, 0,95 ml (6,82 mmol, 2 ekvivalens) trietil-amin és 500 ml metilén-klorid kevert oldatába 1,00 g (3,4 mmol, 1 ekvivalens) l-(4-amino-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroximetilj-imidazol 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. 11 nap múlva az oldószert rotációs bepárló25
HU 218 460 Β val eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
240 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, üveges, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 65,0-73,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ (csak a kulcsfontosságú csúcsok):
7,97 (m, 2H),
7.79 (m, 2H),
7,43 (d, 2H,J=10Hz),
7,11 (d,2H, J=10Hz),
4.50 (s,2H),
2,57 (t, 2H, J=7 Hz),
1,67 (m, 2H),
1,34 (m, 2H),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C23H22C1N3O3 összegképlet alapján: számított: 423,1349; talált: 423,1324.
29. példa
Metil-2-butil-4-klór-l-[4-(N-ftálimido)-benzil]-imidazol-5-acetát előállítása
1,00 g metil-2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)benzil]-4-klór-imidazol-5-acetát, 50 ml metanol és
3,6 ml 3,1 n dioxános hidrogén-klorid-oldat elegyét 6 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist kétszer 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és egyszer 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyével végezzük.
400 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amely végül kristályosodik, olvadáspontja 141,5-143,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,92 (m, 2H),
7.80 (m, 2H),
7,43 (d, 2H,J=10Hz),
7,08 (d, 2H, J=10 Hz),
5,17 (s, 2H),
3.62 (s, 3H),
3.50 (s, 2H),
2.62 (t, 2H, J=7 Hz),
1,71 (tt-je, 2H, J=7, 7 Hz),
1,36 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,89 (t, 3H, J=7Hz).
Tömeg a C25H24C1N3O4 összegképlet alapján: számított: 465,1455; talált: 465,1440.
30. példa
Metil-2-butil-4-klór-l-{4-[N-(trifluor-metánszulfonil)antranil-amido]-benzil}-imidazol-5-acetát előállítása 1,00 g (2,98 mmol, 1 ekvivalens) metil-l-(4-amino-benzil)-2-butil-4-klór-5-imidazol-acetát, 0,86 g (2,99 mmol, 1 ekvivalens) N-(trifluor-metánszulfonil)antranoil-klorid - amelyet a 003836 számú európai szabadalmi leírásban ismertetnek -, és 1,25 g (14,9 mmol, 5 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 50 ml metilén-kloridban keverjük (utolsóként a sav-kloridot adjuk az elegyhez). 2,5 óra múlva a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk.
1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos formában, olvadáspontja 151,0-152,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9,32 (s, 1H),
8,02 (d, 1H, J=10Hz),
7,79 (d, 1H, J=10Hz),
7,56 (d d-je, 2H, J= 10,10 Hz),
7,50 (d, 2H, J=10 Hz),
7,78 (dd-je, 1H, J=10,10 Hz),
6,86 (d, 2H,J=10Hz),
5,10 (s, 2H),
3,58 (s, 3H),
3.45 (s, 2H),
2.45 (t, 2H, J=7 Hz),
1,52 (tt-je, 2H, J=7,7Hz),
1,22 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,75 (t, 3H, J=7 Hz).
A terméket 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva pontosan egy savas funkció jelenléte mutatható ki. Elemanalízis-eredmények a C25H26C1F3N4O5S összegképlet alapján:
számított: C = 51,15%, H=4,46%, N=9,54%; talált: C = 50,95%, H=4,26%, N=9,67%.
Tömeg a C25H26C1F3N4O5S összegképlet alapján: számított: 586,1264; talált: 586,1222.
37. példa
2-Butil-4-klór-l-{4-[N-(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil}-imidazol-5-ecetsav előállítása 400 mg (0,66 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil-4klór-l-{4-[N-(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]benzil}-imidazol-5-acetátot 0,66 ml (0,66 mmol, 1 ekvivalens) 1 n nátrium-hidroxid-oldatban nitrogénatmoszférában 3 órán keresztül keverünk. Az elegy pH-ját 1 n sósavoldattal 5-re állítjuk, a kicsapódott terméket összegyűjtjük és szárítjuk.
120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. A termék NMR-spektruma szerint a metil-észter-csoport hiányzik.
A tömegspektrum M-CO2 csúcsot mutat.
Tömeg a C23H24C1F3N4O3S összegképlet alapján:
számított: 528,1209; talált: 528,1236.
32. példa
2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4-klórimidazol-5-ecetsav előállítása A cím szerinti vegyületet metil-2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4-klór-imidazol-5-acetátból állítjuk elő, a 31. példában ismertetett módon, olvadáspontja 170,5-175,0 °C.
HU 218 460 Β
33-50. példák lázatban ismertetett (IV) általános képletű vegyüle
A 30. és 31. példában leírtak szerint állítjuk elő teket.
a megfelelő anilinekből és sav-kloridokból a 6. táb6. táblázat (IV) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma R
Olvadáspont
R6 R7 R8 ( °C )
33.
n-butil Cl
-CH2CO2CH3 Ola;a
36.
37.
38.
MHSO2CF3
n-butil cl n-butil cl n-propil n-hexil
-CHCOCH 2 2 3
-CH2CO2CH3 226-228
39.
HHSO2CF3
40.
CF 50 N H n-but il n-propil n-butil
-CHCOCH 153-156 2 2 3 (bomlás közben)
-CH2OH
CH CO CH„ 2 2 3 ci -ch2oh
Cl
-CH2OH (amorf, szilárd)
HU 218 460 Β
6. táblázat (folytatás)
NHSO CF, 2 3
42.
n-butil ci —CHjOcocHj
43.
NHSO2CF3 n-butil
Cl •CH2OCOCH3
44.
n-butil
Cl -CH2CO2H
45.
46.
47.
KHSO2CF3 cf3so2 „xy
CF.SON 3 ‘i H
| J n-hexil
CH„SO„N
n-butil butil cl n-butil
Cl -CH2CO2H
Cl -CH2CO2CH3 74,0-79,5
HU 218 460 Β
6. táblázat (folytatás)
Példa száma R
Olvadáspont
R6 R7 R8 ( °0 )
N-N.
48. CF SO N 3 zt H // '\ 200,5-205,0
-CH, N'N
49.
CF.SO -N 3 2 i
i, n-propil cl
W“H.
Λ S
-CH.
50.
Cl Cl CHjCH n-butil (amorf , szilárd)1
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: | 7,48 (d, 1H, J=9 Hz), | |
8,69 (s, 1H), | 7,31 (t, 1H, J=9Hz), | |
7,82 (s, 1H), | 7,17 (d, 2H, J=9 Hz), | |
7,75 (d, 1H, J=7Hz), | 30 | 6,98 (t, 1H, J=9 Hz), |
7,59 (d, 2H, J=10 Hz), | 5,43 (s, 2H), | |
7,55 (d, 1H, J=7 Hz), | 4,43 (s, 2H), | |
7,45 (t, 1H, J=7 Hz), | 2,88 (t, 2H, J=7 Hz), | |
6,87 (d,2H, J=10Hz), | 1,46 (toft, 2H, J=7,7 Hz), | |
5,06 (s, 2H), | 35 | 1,23 (t of g, 2H, J=7,7Hz), |
3,60 (s, 3H), | 0,77 (t, 3H, J=7 Hz). | |
3,46 (s, 2H), | ||
2,54 (t, 2H, J=7 Hz), | 57. példa | |
1,55 (tt-je, 2H, J=7, 7 Hz), | (A) Etil-(n-heptil)-imidát-hidrogén-klorid előállítása | |
l,24(qt-je, 2H,J=7,7Hz), | 40 | 30 g (0,24 mól) kaprilonitril 25 ml abszolút etanol- |
0,78 (t, 3H, J=7 Hz). | lal készült, 0 °C-ra hűtött oldatába 9,6 g (0,26 mól) só- | |
w) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ: | savgázt buborékoltatunk. Az oldatot 7 napon át 0 °C-on | |
12,23 (széles, 1H), | tartjuk, majd a viszkózus oldatot 250 ml vízmentes | |
8,92 (d, 1H, J=9 Hz), | dietil-éterrel hígítjuk, a csapadék formájában kivált ter- | |
8,67 (d, 2H, J=9 Hz), | 45 | méket durva üvegszűrőn leszívatjuk és dietil-éterrel ala- |
8,45 (m, 2H), | posan átmossuk, majd vákuumban eltávolítjuk a ma- | |
8,15 (m, 3H), | radék oldószert. A terméket nitrogénatomoszférában | |
5,27 (s,2H), | 0 °C-on tároljuk. | |
4,70 (H2O, m), | 22 g (44%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, | |
4,37 (s, 2H), | 50 | szilárd anyag formájában. |
2,58 (t, 2H, J=7 Hz), | NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: | |
1,47 (t of 5,2H, J=7,7 Hz), | 4,40 (q, 2H, J=7 Hz), | |
1,23 (tofg, 2H,J=7,7 Hz), | 3,30 (m, 4H), | |
0,78 (t, 3H, J=7 Hz). | 2,45 (m, 4H), | |
x) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ: | 55 | 1,40-0,75 (m, 12H). |
14,14 (széles, 1H), | Tömegspektrum: 172 (M-Cl). | |
13,12 (széles, 1H), | (B) 2-Heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása | |
7,98 (d, 1H, J=9 Hz), | 22 g (0,11 mól) etil-(n-heptil)-imidát-hidrogén-klo- | |
7,65 (d, 2H, J=8 Hz), | ridot, 9,5 g (0,053 mól) 1,3-dihidroxi-aceton-dimert és | |
7,62 (s, 1H), | 60 | 60 g (3,5 mól) cseppfolyós ammóniát nagynyomású |
HU 218 460 Β reakcióedénybe (bombacsőbe) helyezünk. A bombacsövet leforrasztjuk és 70 °C-on, 12 órán keresztül melegítjük. 24,7 g nyersterméket kapunk, amelyet 300 g szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást etil-acetát és etanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
12.7 g (61%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 82-84 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC^/aceton-dg) δ:
6,75 (s, 1H),
4,50 (s, 2H),
4,50-4,25 (széles s, 2H),
2,60 (t, 2H, 8 Hz),
1,75-1,60 (m, 2H),
1.40- 1,15 (m, 8H),
0,95-0,75 (m, 3H).
Tömegspektrum: 196,167 (M-Et),
149 (M-Et-H2O).
(C) 4-Klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása 10,0 g (51 mmol) 2-heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol 600 ml 1:1 térfogatarányú etanol-1,4-dioxán eleggyel készült oldatához 7,9 g (59 mmol) N-klórszukcinimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük, majd az oldószereket rotációs bepárlóval eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 300 ml etil-acetát és 300 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott 12,4 g nyersterméket 60 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítjuk.
5.7 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 134-140 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ :
4,50 (s, 2H),
4,00-3,80 (széles s, 2H),
2,65 (t, 2H, J=5 Hz),
1,80-1,60 (m, 2H),
1.40- 1,20 (m, 8H),
0,90-0,80 (m, 3H).
Tömegspektrum: 230.
(D) 4-Klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)-l-(4-nitro-benzil)imidazol előállítása
5.2 g (20,7 mmol) 4-klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)imidazol 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 4,3 g (31,1 mmol) vízmentes kálium-karbonátot, majd 5,4 g (24,9 mmol) 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az oldatot 65-70 °C-on, 3-5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 300 ml etil-acetátot és 300 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat háromszor 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott 9,0 g barna olajat 450 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
1.3 g (17%-os összhozam, az elméleti hozam 35%-a) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 110-115 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8.20 (d, 2H, J=5 Hz),
7.20 (d, 2H, J=5Hz),
5,35 (s,2H),
4,45 (s, 2H),
3,10-3,00 (m, 1H),
2,50 (t, 2H, J=5 Hz),
1.75- 1,50 (m, 2H),
1,40-1,10 (m, 8H),
0,90-0,75 (m, 3H).
Tömegspektrum: 365.
(E) l-(4-Amino-benzil)-4-klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása
1,00 g (2,7 mmol) 4-klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazol 30 ml etanollal és 5 ml jégecettel készült oldatához 2,5 g (44,8 mmol) vasport adunk. Az elegyet 20 percen keresztül keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, a vasport szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot 150 ml etilacetát és 150 ml 20%-os vizes kálium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A kapott 0,8 g narancssárga olajat 25 g szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,74 g (80%) sárgás, narancssárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
6,80-6,60 (ABq, 4H, J=7 Hz, 32 Hz),
5,10 (s, 2H),
4,45 (s, 2H),
3.75- 3,60 (m, 2H),
2,55 (t, 2H, J=5 Hz),
1.75- 1,65 (m, 2H),
1,30-1,15 (m, 8H),
0,90-0,80 (m, 3H).
Tömegspektrum: 335.
(F) 4-Klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)-l-{4-[N-(trifluormetánszulfonil)-antranil-amido]-benzil}-imidazol előállítása
211 mg (0,63 mmol) l-(4-amino-benzil)-4-klór-2heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol 10 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 263 mg (3,1 mmol) vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 180 mg (0,63 mmol) N-(trifluor-metánszulfonil)-antranoil-kloridot adunk. Két óra múlva a reakcióelegyet leszűijük, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot 10 g szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük.
298 mg (81%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 90-95 °C (bomlás közben).
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ:
7.75- 6,80 (m, 8H),
5,10 (s, 2H),
4,40 (s, 2H),
2,50 (t, 2H, J=7 Hz),
1.75- 1,50 (m, 2H),
HU 218 460 Β
1,35-1,15 (m, 8H),
0,95 -0,80 (m, 3H).
Tömegspektrum (nem észleltünk tömegiont a nyilvánvaló bomlás következtében):
424 (M-NHSO2CF3-CH3).
52. példa (A) Etil-(3-metoxi-propil)-imidát-hidrogén-klorid előállítása g (0,35 mól) 3-metoxi-propionitrilből és 14,1 g (0,39 mól) hidrogén-kloridból 25 ml etanolban az 54(A) példa szerinti eljárással 37,7 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Tömegspektrum: 132(M-C1).
(B) 5-(Hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazol előállítása
36,7 g (0,22 mól) etil-3-metoxi-propil-imidátból,
19,7 g (0,11 mól) 1,3-dihidroxi-aceton-dimerből és 90 g (5,3 mól) cseppfolyós ammóniából az 54(B) példa szerint eljárva 14,0 g (41%) cím szerinti vegyületet kapunk piszkosfehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspontja kromatográfiás tisztítás után 100-107 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
6,70 (s, 1H),
4,30 (s, 2H),
3,60 (t, 2H, J=5 Hz),
3.20 (s, 3H),
2,80 (t, 2H, J=5 Hz).
Tömegspektrum: 156.
(C) 4-Klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazol előállítása
13,5 g (81,7 mmol) 4-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxietil)-imidazolból és 13,8 g (103 mmol) N-klór-szukcinimidből az 54(C) példa szerinti eljárással 4,8 g (29%) cím szerinti vegyületet állítunk elő, halványsárga, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 500 g szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után (etil-acetáttal eluálva) 102-108 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ:
4,50 (s, 2H),
3,65 (m, 4H),
3,40 (s, 3H),
2,90 (t, 2H, J=5 Hz).
Tömegspektrum: 190.
(D) 4-Klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-l-(4-nitrobenzil)-imidazol előállítása
4,3 g (22,6 mmol) 4-klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2metoxi-etil)-imidazolból az 51(B) példa szerinti eljárással 2,2 g cím szerinti vegyületet állítunk elő (30% összhozam, az elméleti 60%-a), halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 91-95 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8.15 (d, 2H, J=8 Hz),
7.20 (d, 2H, J=8 Hz),
5.45 (s,2H),
4.45 (s,2H),
3,60 (t, 2H, J=5 Hz),
3.20 (s, 3H),
3.15 (s, 1H),
2,80 (t, 2H, J=5 Hz).
Tömegspektrum: 325.
(Ε) 1 -(4-Amino-benzil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazol előállítása
2,2 g (6,75 mmol) 4-klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2metoxi-etil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazolból és 6,7 g (120 mmol) vasporból az 51(E) példa szerinti eljárással 1,6 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 164-167°C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ:
6.80 (d, 2H, J=7 Hz),
6,65 (d, 2H, J=7 Hz),
5,15 (s, 2H),
4,45 (s, 2H),
4.30 (s, 3H),
3,60 (t, 2H, J=5 Hz),
3,25 (s, 3H),
2.80 (t, 2H, J=5 Hz).
Tömegspektrum: 295.
(F) l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-4-klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazol előállítása 150 mg (0,51 mmol) l-(4-amino-benzil)-4-klór-5(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazol 12 ml acetonitrillel készült oldatához 75 mg (0,51 mmol) ftálsavanhidrid 2 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverve az oldatból halványsárga csapadék válik ki. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, finom üvegszűrőn leszívatjuk, és a csapadékot hideg acetonitrillel, kloroformmal, végül dietiléterrel (mindegyikből 2 ml) mossuk.
180 mg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk halvány, sárgásbarna szilárd anyag formájában, olvadáspontja 185-186 °C (bomlás közben).
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ:
8,05-6,95 (m, 8H),
5.30 (s, 2H),
4,50 (s, 2H),
3,60 (t, 2H, J=5 Hz),
3,25 (s, 3H),
2,80 (t, 2H, J=5 Hz).
Tömegspektrum a C22HÍ8C1N3O3 összegképlet alapján (M-2H2O):
számított: 407,1037; talált: 407,1031.
53. példa
4-Klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-l-{4-[N(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]}-benzilimidazol előállítása
200 mg (0,68 mmol) l-(4-amino-benzil)-4-klór-5(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazolból, 190 mg (0,68 mmol) N-(trifluor-metánszulfonil)-antranoilkloridból és 280 mg (3,3 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátból 5 ml acetonitrilben az 51(F) példa szerinti eljárással 300 mg (81%) cím szerinti vegyületet állítunk elő, sárgásbarna szilárd anyag formájában, a tisztítást 20 g szilikagélen kromatografálva, etil-acetát és etanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálva végezzük. A termék olvadáspontja 75-95 °C (lassú bomlás közben). Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással egyetlen foltot kapunk.
HU 218 460 Β
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ: 8,00-6,80 (m, 8H),
5.15 (s,2H),
4,45 (s, 2H),
3,60 (t, 2H, J=5 Hz),
3.15 (s, 3H),
2,75 (t, 2H, J=5 Hz).
54-68. példák
Az 54. példa (D) és (E) lépésében és az 54. példa (F) lépésében vagy az 52. példa (F) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 7. táblázatban ismertetett (V-a) általános képletű vegyületeket.
7. táblázat (V-a) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma R
Olvadáspont R6 ( °O )
54.
55.
56.
57.
58.
59.
CF SO N J H etil
60.
61.
62.
63.
i-propil n-but.il n-pentil etil ho2c
HOjC
HO.
HO.
n-propil n-out il n-pentil n-hexil (amorf, szilárd)8, (amorf, szilárd)13 (amorf, szilárd)0 (amorf, szilárd)a (amorf, szilárd)e
188-189,5 (szabad sav)
181.5- 183 (szabad sav)
188.5- 189,5 (Na-só)
170.5- 171,5
171-171,5
HU 218 460 Β
7. táblázat (folytatás)
Példa száma R
Olvadáspont R6 ( °C )
64.
HO.
65.
66.
67.
68.
n-heptil 181-182
O CH3O_©CH2“ 150-152
175-177
a) NMR-spektrum δ: | 2,66 (t, 2H), | |
8,05 (d, 1H), | 1,53 (kvint., 2] | |
7,62 (d,2H), | 1,28 (szext., 21 | |
7,52 (d, 1H), | 35 | 0,83 (t, 3H). |
7,30 (t,lH), | d) NMR-spektrum δ | |
7,17 (m, 3H), | 8,07 (d, 1H), | |
6,93 (m, 2H), | 7,68 (d, 2H), | |
5,13 (s,2H), | 7,52 (m, 2H), | |
2,61 (kvart., 2H), | 40 | 7,30 (m, 4H), |
1,15 (t, 3H). | 6,93 (t, 1H), | |
b) NMR-spektrum δ: | 5,29 (s, 2H), | |
8,04 (d, 1H), | 2,83 (t, 2H), | |
7,63 (d,2H), | 1,56 (m, 2H), | |
7,51 (d, 1H), | 45 | 1,24 (m,4H), |
7,28 (t, 1H), | 0,82 (t, 3H). | |
7,13 (m, 3H), | e) NMR-spektrum δ: | |
6,89 (m, 2H), | 8,03 (d, 1H), | |
5,14 (s,2H), | 7,61 (d, 2H), | |
3,11 (szept., 1H), | 50 | 7,51 (d, 1H), |
1,11 (d, 6H). | 7,28 (t, 1H), | |
c) NMR-spektrum δ: | 7,10 (m, 3H), | |
8,05 (d, 1H), | 6,91 (t, 1H), | |
7,64 (d,2H), | 6,78 (s, 1H), | |
7,52 (d, 1H), | 55 | 5,09 (s, 2H), |
7,30 (t, 1H), | 2,46 (d,2H), | |
7,17 (m, 3H), | 1,62 (m, 6H), | |
6,92 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), | 60 | 0,99 (m, 5H). |
HU 218 460 Β
69. példa (A) 5-(Hidroxi-metil)-2-merkapto-l-(4-nitro-benzil)imidazol előállítása g (0,40 mól) 4-nitro-benzil-amin-hidrogénklorid, 32,1 g (0,17 mól) 1,3-dihidroxi-aceton-dimer és 51,9 g (0,53 mól) kálium-tiocianát 250 ml n-butanollal és 40 ml jégecettel készült elegyét szobahőmérsékleten 48 órán keresztül intenzíven keverjük. Az elegyet leszívatjuk, és a szilárd anyagot háromszor 300 ml vízzel és háromszor 300 ml dietil-éterrel mossuk, majd egy éjszakán át vákuumban szárítjuk.
70,9 g (75%) sárgásbarna por formájában cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 214-215 °C (bomlás közben).
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dft) δ:
12.25 (s, 1H; D2O-ban mérve hiányzik),
8,20 (d, 2H, J=8 Hz),
7.40 (d, 2H, J=8 Hz),
6,90 (s, 1H),
5.40 (s, 2H),
5.25 (t, 1H, J=5 Hz; D2O-ban mérve hiányzik),
4,15 (d, 2H, J=5 Hz; s D2O-ban mérve).
Tömegspektrum: 265.
(B) 5-(Hidroxi-rnetil)-2-(metil-tio)-l-(4-nitro-benzil)-imídazol előállítása
0,70 g (17,6 mmol) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót részletekben 150 ml abszolút etanolhoz adunk. Az így előállított etanolos nátrium-etoxidoldathoz 3,9 (14,7 mmol) 5-(hidroxi-metil)-2-merkaptol-(4-nitro-benzil)-imidazolt adunk, az elegyet 5-10 percen keresztül keveijük, majd hozzáadunk 2,5 g (1,1 ml,
17,6 mmol) metil-jodidot. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd rotációs bepárlón koncentráljuk, és a maradékot 500 ml etil-acetát és 250 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 250 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 150 ml vízzel, majd 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A 4,1 g sárgásbarna, szilárd anyag formájában kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
2,6 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk, halvány, sárgásbarna por formájában, olvadáspontja 160-162 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO -d6) δ:
8.20 (d, 2H, J=7 Hz),
7,30 (d, 2H, J=7 Hz),
6,95 (s, 1H),
5.40 (s, 2H),
5.20 (t, 1H, J=5 Hz; D2O-ban mérve hiányzik),
4.40 (d, 3H, J=5 Hz; D2O-ban s),
3.40 (s, 2H; monohidrát; 3,5 D2O-ban),
2,45 (s, 3H).
Tömegspektrum: 279.
(C) l-(4-Amino-benzil)-5-(hidroxi-metil)-2-(metil-tio)imidazol előállítása g (75,2 mmol) 5-(hidroxi-metil)-2-(metil-tio)-l(4-nitro-benzil)-imidazolból és 75 g (1,3 mól) vasporból az 51(E) példa szerinti eljárással 13,5 g (72%) cím szerinti vegyületet állítunk elő, sárga, nedvszívó, szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
6,90 (s, 1H),
6,85-6,45 (q, 4H, J=5 Hz, 51 Hz),
5,10 (s, 2H),
4.40 (s, 2H),
2.40 (s, 3H).
Tömegspektrum: 249.
(D) l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-5-(hidroxi-metil)-2-(metil-tio)-imidazol előállítása
323 mg (1,3 mmol) l-(4-amino-benzil)-5-(hidroximetil)-2-(metil-tio)-imidazolból és 192 mg (1,3 mmol) ftálsavanhidridből indulunk ki, és az 52(F) példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakciót kloroformban játszatjuk le, és a leszűrt terméket kloroformmal és dietil-éterrel mossuk.
488 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga por formájában, olvadáspontja 115-118 °C (bomlás közben).
NMR-spektrum (200 MHz, CDClj/DMSO-dJ δ:
9,80 (s, 1H),
8,00-6,85 (m, 9H),
5,20 (s, 2H),
4.40 (s, 2H),
2,50 (s, 3H).
Tömegspektrum: 379 (M-H2O).
70. példa l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-5-(hidroxi-metil)-2-metoxi-imidazol előállítása 5-(Hidroxi-metil)-2-metoxi-1 -(4-nitro-benzil)-imidazolból kiindulva, a 72(C) és 72(D) példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
71. példa (A) transz-2-(Trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexánkarbonsav előállítása
Az etil-transz-2-(trifluor-metánszulfonamido)-ciklo· hexánkarboxilátot a 21. példa szerinti eljárással állítjuk elő etil-transz-2-amino-ciklohexánkarboxilátból [E. J. Moriconi és P. H. Mazzocchi, J. Org. Chem. 31, 1372 (1966)]. A kapott, 2,59 g (8,55 mmol, 1 ekvivalens) nyersterméket ezután 26,5 ml (26,5 mmol, 3,1 ekvivalens) 1,00 n nátrium-hidroxid-oldattal nitrogénatmoszférában, egy éjszakán keresztül, visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáljuk. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és pH-ját 1 n sósavoldattal 3-ra állítjuk. A vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott kristályos fehér anyagot n-butil-kloridból átkristályosítjuk.
1,71 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 114,5-118,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dfi) δ:
12,47 (széles s, 1H),
9,52 (széles s, 1H),
2,35 (ddd, 1H, J=10,10,4 Hz),
2,10-1,13 (m, 9H).
Elemanalízis-eredmények a C8H12F3NO4S összegképlet alapján:
HU 218 460 Β számított: C=34,91%, H=4,39%, N=5,09%; talált: C=34,73%, H=4,22%, N = 5,04%.
(B) Metil-2-butil-4-klór-l-{-4-[transz-2-(trifluor-metánszulfonamidoj-ciklohexánkarboxamido]-benzil}-imidazol-5-acetát és metil-2-butil-4-klőr-l-{-4-[cisz-2(trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexánkarboxamido]-benzil}-imidazol-5-acetát előállítása 500 mg (1,82 mmol, 1 ekvivalens) transz-2-(trifluormetánszulfonamido)-ciklohexánkarbonsav és 2,30 ml (31,5 mmol, 17,3 ekvivalens) tionil-klorid elegyét órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluolban szuszpendáljuk. A toluolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a fenti eljárást megismételve eltávolítjuk a tionil-klorid nyomait. A végső rotációs bepárlással 460 mg fehér, kristályos sav-kloridot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk a következő reakciólépésben. (IR-spektrum: 1789 cm1).
530 mg (1,57 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil-4klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5-acetát, 460 mg (1,57 mmol, 1 ekvivalens) transz-2-(trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexanoil-klorid és 400 mg (4,70 mmol, ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 20 ml kloroformban egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és a pH-t 1 n sósavoldattal 4-re állítjuk. A vizes oldatot háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 60:40 térfogatarányú hexán-etil-acetát -> 100% etil-acetát-gradienssel végezzük. Két izomert kapunk, mindkettőt üvegszerű anyag formájában izoláljuk. A gyorsabban eluálódó termék a kisebb mennyiségű (170 mg) ciszizomer, míg a termék fő tömegét képező (520 mg) transz-izomer lassabban eluálódik.
Transz-izomer NMR-spektruma (200 MHz, CDC13) δ:
8,18 (s, 1H),
7,42 (d, 2H, J= 10 Hz),
6,84 (d, 2H, J=10 Hz),
6.47 (széles d, 1H, J=8 Hz),
5,07 (s, 2H),
3,72 (m, 1H),
3,57 (s, 3H),
3.47 (s, 2H),
2,53 (t, 2H, J=7 Hz),
2,24-1,12 (m, 13H),
0,82 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C25H32C1F3N4O5S összegképlet alapján:
számított: C=50,63%, H=5,44%, N=9,45%; talált: C=50,64%, H=5,44%, N=9,16%.
Tömeg a C25H32C1F3N4O5S összegképlet alapján: számított: 592,1734; talált: 592,1731.
Cisz-izomer NMR-spektruma (200 MHz, CDC13) δ:
7,94 (s, 1H),
7,42 (d, 2H, J=10 Hz),
6,88 (d, 2H, J=10 Hz),
6,52 (széles d, 2H, J=8 Hz),
5,11 (s,2H),
3,75 (m, 1H),
3,63 (s, 3H),
3,48 (s, 2H),
2,56 (t, 2H, J=7 Hz),
2,29-1,25 (m, 13H),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C25H32C1F3N4O5S összegképlet alapján:
számított: C=50,63%, H=5,44%; talált: C=49,87%, H=5,65%.
Tömeg a C25H32C1F3N4O5S összegképlet alapján: számított: 592,1734; talált: 592,1689.
72. példa (A) 2-Butil-4,5-diciano-imidazol előállítása
42,66 g (257,8 mmol, 1 ekvivalens) etil-pentánimidát-hidrogén-klorid, 27,90 g (258,1 mmol, 1 ekvivalens) diamino-maleonitril és 400 ml piridin elegyét nitrogénatmoszférában, 48 órán keresztül, visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk.
A maradékot etil-acetátban felvesszük és 7,62x10,16 cm-es florisilrétegen átszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyével végezzük.
16,59 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
Az anyag egy részét (3,03 g) dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva 1,55 g analitikai tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos formában, olvadáspontja 108,0-109,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
2,86 (t, 2H, J=7 Hz),
1,77 (t t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
1,41 (qt-je, 2H, J=7,7Hz),
0,98 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C9H10N4 összegképlet alapján:
számított: C=62,05%, H=5,79%, N=32,16%; talált: C=62,28%, H=5,81%, N=32,22%.
Tömegspektrum M-H csúcsot mutat.
Tömeg a C9H10N4-H összegképlet alapján: számított: 173,0827; talált: 173,0785.
(B) 2-Butil-4,5-diciano-l-(4-nitro-benzil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1(A) példa szerinti eljárással állítjuk elő, 2-(n-butil)-4,5-diciano-imidazolból kiindulva, alkilezőszerként 4-nitro-benzil-bromidot használunk. A cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8.29 (d, 2H, J=10 Hz),
7.29 (d, 2H, J=10Hz),
5,36 (s, 2H),
2,67 (t, 2H, J=7 Hz),
1,70 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
HU 218 460 Β
1.36 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C16H15N5O2 összegképlet alapján: számított: 309,1225; talált: 309,1211.
(C) l-(4-Amino-benzil)-2-butil-4,5-diciano-imidazol előállítása
2,00 g (6,5 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4,5-diciano-l-(4-nitro-benzil)-imidazol, 7,30 g (32,3 mmol, 5 ekvivalens) ón(II)-klorid-dihidrát és 13 ml etanol elegyét 70 °C-on, 50 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet jégre öntve leállítjuk a reakciót, és a pH-t telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk. A vizes elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk.
A kapott sűrű, borostyánszínű olajat szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 75:25 —> 70:30 térfogatarányú hexán-etil-acetát gradienssel végezzük.
330 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárga kristályos formában, olvadáspontja 99,0-103,5 °C. NMR-spektrum: (200 MHz, CDC13) δ:
6.97 (d, 2H, J=10 Hz),
6.68 (d, 2H, J=10 Hz),
5,10 (s, 2H),
2.69 (t, 2H, J=7 Hz),
1,72 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,38 (q t-je, 2H, J=7,7Hz),
0,91 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C15H17N5 összegképlet alapján: számított: 279,1483; talált: 279,1489.
(D) 2-Butil-4,5-diciano-l-{4-[N-(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil}-imidazol előállítása
A 30. példában leírtak szerint eljárva l-(4-aminobenzil)-2-butil-4,5-diciano-imidazolból és N-(trifluormetánszulfonilj-antranilsav-kloridból cím szerinti vegyületet állítunk elő.
NMR-spektrum: (200 MHz, CDCl3+DMSO-dJ δ:
7.98 (d, 1H, J=7 Hz),
7.32 (d, 2H, J=7 Hz),
7,62 (d, 1H, J=7 Hz),
7,47 (dd, 1H, J=7 Hz),
7,24 (dd, 1H, J=7, 7 Hz),
7,15 (d, 2H, J=7, 7 Hz),
5.32 (s, 2H),
2,75 (t, 2H, J=7 Hz),
1.70 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1.37 (q t-je, 2H,J=7,7Hz),
0,92 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C24H21F3N6O3S összegképlet alapján: számított: 503,1348; talált: 530,1343.
73. példa (A) Metil-l-[4-(N-benzil-amino)-benzil]-2-butil-4-klórimidazol-5-acetát előállítása
1,00 g (3,0 mmol, 1 ekvivalens) metil-l-(4-aminobenzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-acetát, 0,30 ml (3,0 mmol, 1 ekvivalens) benzaldehid, sűrű szuszpenzió készítéséhez elegendő, porított 4Á molekulaszűrőn és 40 ml tetrahidrofurán elegyét 1 éjszakán át keverjük. A következő napon hozzáadunk még 0,2 ml benzaldehidet és 1 g savas alumínium-oxidot (aktivitás: 1), és a szuszpenziót 24 órán keresztül továbbkeverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml metanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,19 g (3,0 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
A kapott zöld olajat szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 70: 30 térfogatarányú elegy ével végezzük.
740 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
NMR-spektrum: (200 MHz, CDC13) δ:
7,42-7,24 (m, 5H),
6,74 (d, 2H, J=7 Hz),
6,56 (d, 2H, J=7 Hz),
4,98 (s, 2H),
4,31 (s, 2H),
3,61 (s, 3H),
3,48 (s, 2H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz),
1,67 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,35 (q t-je, 2H,J=7,7Hz),
0,89 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C24H28C1N3O2 összegképlet alapján: számított: 425,1868; talált: 425,1853.
(B) Metil-2-butil-l-[4-{N-benzil-N-[2-(trifluor-metánszul· fonamido)-benzoil]-amino}-benzil]-4-klór-imidazol-5-acetát előállítása
A 73(A) példa szerint előállított vegyületből a 30. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,59 (d, 1H, J=10Hz),
7,33-7,16 (m, 6H),
6,89 (d, 2H, J=10Hz),
6,76 (d, 2H, J=10Hz),
6,93-6,70 (m, 2H),
5,12 (s,2H),
5,02 (s, 2H),
3,55 (s, 3H),
3,39 (s, 2H),
2,47 (t, 2H, J=7 Hz),
1,64 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,30 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,88 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C32H32C1F3N4O5S összegképlet alapján:
számított: C=56,76%, H=4,76%, N=8,27%; talált: C=56,64%, H=4,90%, N=7,98%.
74. példa (A) 2-Butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-(N-metil-4-aminobenzil)-imidazol előállítása
HU 218 460 Β
10,94 g l-(4-amino-benzil)-2-(n-butil)-4-klór-5(metoxi-metil)-imidazol és 150 ml etil-formiát elegyét 1 éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etil-formiát feleslegét vákuumban eltávolítjuk, majd újabb 150 ml etil-formiátot adunk az elegyhez, és 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etilformiát feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
9,52 g aranysárga olajat kapunk, amely néhány nap múlva lassan kristályosodik.
9,40 g (28 mmol, 1 ekvivalens) fenti olajat tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogénatmoszférában, fecskendő segítségével, lassan hozzáadunk 84,0 ml (84 mmol, 3 ekvivalens) 1 mol/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a Fieser és Fieser V.l kötet, 584. oldal irodalmi helyen leírtak szerint feldolgozzuk (Steinhardt-eljárás).
8,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, narancssárga olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
6,84 (d, 2H, J=10Hz),
6,55 (d, 2H, J=10 Hz),
5,02 (s, 2H),
4.26 (s, 2H),
3.27 (s,3H),
2,81 (s, 3H),
2,58 (t, 2H,J=7Hz),
1,67 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,35 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C17H24C1N3O összegképlet alapján:
számított: C=63,44%, H=7,52%, N = 13,06%; talált: C=63,60%, H=7,61%, N=12,85%.
(B) 2-Butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-[4-(N-metil-2-karboxi-3,6-diklór-benzamido)-benzil]-imidazol előállítása
2,00 g (6,2 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-5(metoxi-metil)-l-(N-metil-4-amino-benzil)-imidazol és
1,35 g (6,2 mmol, 1 ekvivalens) 3,6-diklór-ftálsavanhidrid elegyét a 2(D) példában leírtak szerint reagáltatva 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 120,0-123,5 °C. Az NMRspektrum szerint (DMSO-d6) a vegyület 7:2 arányú izomerelegy formájában van.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-c^) (csak a nagyobb arányban jelen lévő izomerre) δ:
14,25 (m, IH),
7,76-6,85 (m, 6H),
5,09 (s, 2H),
4,18 (s,2H),
3,06 (s, 3H),
2.37 (t, 2H, J=7 Hz),
1.38 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,21 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,77 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C25H26C13N3O4 összegképlet alapján:
számított: C = 55,72%, H=4,86%, Cl=19,74%; talált: C = 55,48%, H=4,88%, Cl=19,77%.
75. példa (A) 2-Butil-l-[4-(metoxi-karbonil)-benzil]-4-klór-5(metoxi-metil)-imidazol előállítása
Yl,6 g 2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-(4-karboxi-benzil)-imidazol, 500 ml metanol és 50 ml tömény kénsavoldat elegyét 1 éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldathoz ezután óvatosan 100 g kálium-karbonátot adunk, és jégfürdőn lehűtjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 1 liter vízben oldjuk. A vizes elegyet háromszor 400 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
15,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) δ:
8,46 (d, 2H, J=9 Hz),
7,68 (d, 2H, J=9 Hz),
5,82 (s, 2H),
4,80 (s, 2H),
4,37 (s, 3H),
3,66 (s, 3H),
3,02 (t, 2H, J=7 Hz),
2,01 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,77 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
1,33 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C18H23C1N2O3 összegképlet alapján:
számított: C=61,62%, H=6,61%, N=7,99%; talált: C=61,79%, H=6,78%, N=7,82%.
(B) 2-Butil-l-(4-karboxi-benzil)-4-klór-5-(metoxi-metil)imidazol előállítása
15,2 g (43,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-[4-(metoxi-karbonil)-benzil]-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol, 130 ml (65,0 mmol, 1,5 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat, 10 ml víz és 50 ml etanol elegyét 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml vízben oldjuk. Az elegy pH-ját tömény sósavoldattal 4-re állítjuk, és a kapott vizes elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot hexán és butil-klorid elegyéből átkristályosítjuk.
9,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 126,5-127,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
12,95 (széles s, IH),
7,93 (d, 2H, J=9 Hz),
7,16 (d, 2H, J=9 Hz),
5.30 (s, 2H),
4.31 (s, 2H),
3,19 (s, 3H),
2,50 (t, 2H, J=7 Hz),
1,49 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
HU 218 460 Β
1,24 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,80 (t, 3H,J=7Hz).
Elemanalízis-eredmények a C17H21QN2O3 összegképlet alapján:
számított: C=60,62%, H=6,29%, N=8,32%; talált: C=60,89%, H=6,10%, N=8,03%.
(C) 2-Butil-1-{4-[N-(2-karboxi-fenil)-karboxamido]-benzil}-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása 6,00 g (17,8 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-(4-karboxi-benzil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol 13,0 ml (178 mmol, 10 ekvivalens) tionil-klorid és 100 ml kloroform elegyét 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluolban oldjuk. Az oldószert rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk, és a toluolos bepárlást mégis- 15 mételve az összes tionil-kloridot eltávolítjuk.
6,0 g sav-kloridot kapunk, borostyánszínű gumi formájában.
IR-spektrum: 1776,1745 cm *.
0,737 g (5,36 mmol, 1 ekvivalens) antranilsavat 20
10,75 ml (10,7 mmol, 2 ekvivalens) 1,000 n nátriumhidroxid-oldat és 100 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Az oldathoz keverés és hűtés közben csepegtetőtölcsérből lassan hozzáadjuk 1,91 g (5,36 mmol, 1 ekvivalens) fenti sav-klorid 50 ml tetrahid- 25 rofuránnal készült oldatát. A következő napon a reakció teljessé tételére hozzáadunk még 74 mg (0,536 mmol,
0,1 ekvivalens) antranilsavat. 1,5 óra múlva a reakcióelegyet 1 n sósavoldattal pH=5-re savanyítjuk, és egyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fá- 30 zist ezután háromszor 50 ml vízzel, majd egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
2,28 g barna, üveges anyagot kapunk, amelyet minimális mennyiségű etil-acetátban oldunk, és hozzá- 35 adunk 1 ekvivalens diciklohexil-amint (DCHA-t). A só nem kristályosodik, ezért szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással választjuk el, az eluálást 100%-os etilacetáttal kezdjük, és 1:1 térfogatarányú etil-acetát-izo5 propanol eleggyel fejezzük be.
1,44 g olajat kapunk, amelyet 100 ml etil-acetátban és minimális mennyiségű metanolban oldunk, és az oldatot kétszer 50 ml 1 n sósavoldattal mossuk. Az etilacetátots fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szá10 rítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, borostyánsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
12,53 (s, 1H),
8,91 (d, 1H, J=8 Hz),
8,23 (d, 1H, J=7 Hz),
8,08 (d, 3H, J=7 Hz),
7,62 (t, 1H, J=6 Hz),
7,11 (t, 2H, J=7Hz),
5.30 (s, 2H),
4.30 (s, 2H),
3.30 (s, 3H),
2.72 (t, 2H, J=7 Hz),
1.72 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1.31 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,83 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C25H25ON304.1,5H20 összegképlet alapján:
számított: C=59,81%, H=5,85%, 0=7,36%; talált: C=59,78%, H=6,38%, 0=7,51%.
76-81. példák
A 75. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
8. táblázatban ismertetett (V-b) általános képletü vegyületeket.
8. táblázat (V-b) általános képletü vegyületek fizikai állandói
Példa száma R^
R8 R
Olvadáspont ( °G )
76. η-butil cl
77. η-butil Cl
78, n-butil . Cl
(>300)3 b
üveg (fehér, szilárd anyag)0
HU 218 460 Β
8. táblázat (folytatás)
Példa száma R^ r? r&
Olvadáspont
R ( °C )
79. n-butil Cl -CH2OCH3
80. n-butil ci -CH2OCH3
81. n-butil Cl -ch2och3
O Cl
a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
8,01 (d, 2H, J=7 Hz),
7.17 (d, 2H, J=7 Hz),
5,31 (s, 2H),
4,27 (s, 2H),
3.18 (s,3H),
2.50 (t, 2H, J=7 Hz),
1.50 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
I, 21 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,80 (t, 3H, J=7 Hz).
b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
II, 52 (s, 1H),
8,55 (d, 1H, J=7 Hz),
8,0(d,2H, J=7Hz),
7,41 (t, 1H, J=7 Hz),
7,14 (d, 2H, J=7 Hz),
7,04 (d, 1H, J=7 Hz),
5.30 (s, 2H),
4,25 (s, 2H),
3.30 (s, 3H),
2,73 (t, 2H, J=7 Hz),
2,60 (s, 3H),
1,68 [tt, (széles), 2H],
1.29 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,81 (t, 3H, J=7 Hz).
c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
12,05 (s, 1H),
8,88 (d, 1H, J=7Hz),
8,23 (d, 2H, J=8 Hz),
8,11 (d, 1H, J=7Hz),
7.51 (t, 1H, J=7 Hz),
7,25-7,11 (m, 3H),
5.29 (s,2H),
4.31 (s, 2H),
3.29 (s, 3H),
2.62 (t, 2H, J=7 Hz),
1.63 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1.26 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,75 (t, 3H, J=7 Hz).
IR-spektrum: 1621, 753 cm-* 1.
82. példa (A) Metil-4’-metil-bifenil-3-karboxilát előállítása
25,2 g metil-3-jód-benzoát és 21,0 g 4-jód-toluol ke35 vert oldatához 180-190 °C-on, nitrogénatmoszférában, óra alatt, részletekben 30,3 g rézport adunk. A réz közel egyharmadának hozzáadása után a reakció megindul, és a hőmérséklet spontán 240 °C-ra emelkedik. Az elegyet 210 °C-ra hagyjuk hűlni, majd a maradék réz hozzáadása alatt és további 1 órán keresztül 210 °C-on tartjuk.
Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni és szüljük, oldószerként benzolt használunk; a kapott szűrletet vákuumban koncentrálva nyersterméket kapunk.
A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 50-100% benzol-hexán eleggyel végezzük, majd a kapott terméket desztilláljuk.
7,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, forráspontja 114-115 °C 3,225 Pa nyo50 máson.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8.27 (széles s, 1H),
7,99 (d, 1H),
7,77 (d, 1H),
7,50 (t,lH),
7,39 (A2B2,4H),
3,94 (s, 3H),
2,41 (s, 3H).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi metil60 bifenil kiindulási anyagokat is.
HU 218 460 Β
a) Metil-4 ’ -metil-bifenil-2-karboxilát
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,78 (d, IH),
7,46 (d, IH),
7,35 (t,2H),
7,19 (s,4H),
3,64 (s, 3H),
2,37 (s, 3H).
b) 4’-Metil-2-nitro-bifenil
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,80(dd,lH),
7,57 (d t-je, IH),
7,41 (m,2H),
7,19 (s,4H),
2,37 (s, 3H).
A metil-4’-metil-bifenil-2-karboxilátot [(a) vegyületet] és a terc-butil-4’-metil-bifenil-2-karboxilátot A. Meyers eljárása szerint is előállíthatjuk, az alábbi ötlépéses eljárással.
1. lépés: 2-metoxi-benzoil-klorid előállítása
500 ml-es gömblombikba 30 g 2-ánizssavat mérünk, és cseppenként hozzáadunk 50 ml tionil-kloridot. A tionil-klorid beadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keveijük. Ezután a tionilklorid feleslegét vízsugárszivattyú segítségével ledesztilláljuk, és a visszamaradó folyadékot 82 °C-on, 90,3 Pa nyomáson desztilláljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen folyadék formájában.
2. lépés: 4,4-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-oxazolin előállítása g 2-amino-2-metil-l-propánok 100 ml metilénkloridban oldunk, és az elegyet jeges fürdőn lehűtjük. Közben 17 g, 1. lépésben előállított 2-metoxi-benzoilkloridot csepegtetőtölcsérbe helyezünk, 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, és cseppenként hozzáadjuk a 2-amino-2-metil-l-propanol metilén-kloridos oldatához. A savklorid beadagolása után a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük.
A reakcióelegyet koncentrálva az oldószert eltávolítjuk, és a kapott szilárd anyagot vízzel eldörzsöljük, szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. 20,5 g színtelen, könnyű, szilárd anyagot kapunk.
A fenti anyagot 200 ml-es gömblombikba helyezzük és oldószer nélkül, lassan hozzáadunk 22 ml tionilkloridot. A tionil-klorid beadagolásának elkezdésekor a reakció gyors, de szabályozható. A tionil-klorid beadagolása után a sárga reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet 200 ml dietiléterbe öntjük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 100 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxidoldattal 10-re állítjuk. A vizes oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 70-72 °C.
3. lépés: 2-(4’-metil-bifenil-2-il)-4,4-dimetil-oxazolin előállítása
2,5 g magnéziumból és 13 ml 4-bróm-toluolból 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4-metil-fenilGrignard-reagenst készítünk. A Grignard-reagenst 10 g 2. lépés szerint előállított vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatához adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, a maradékot 200 ml telített ammónium-kloriddal kezeljük, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A vizes oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumok bepárlásával kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
11,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen folyadék formájában.
4. lépés: 4’-metil-bifenil-2-karbonsav előállítása g 3. lépés szerint előállított termék és 200 ml
4,5 n hidrogén-klorid-oldat elegyét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezalatt a kívánt termék a reakcióelegy felületén úszó barna folyadékként elkülönül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kezdetben olajos termék a hűtés közben megszilárdul. A terméket dietil-éterrel extraháljuk. A dietiléteres extraktum koncentrálásával 7 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen szilárd anyag formájában, olvadáspontja 140-142 °C.
5. lépés: 4 ’-metil-bifenil-2-karbonsav észterezése - metil-4 ’-metil-bifenil-2-karboxilát előállítása
100 ml metanolhoz jeges hűtés közben cseppenként 5 ml acetil-kloridot adunk. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 5 g, 4. lépés szerint előállított savat és a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet koncentráljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, sűrű folyadék formájában.
tercier Butil-4’-metil-bifenil-2-karboxilát előállítása
42,4 g 4’-metil-bifenil-2-karbonsav 200 ml metilénkloriddal készült oldatához 0 °C-on cseppenként 20 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 25 °C-on 3 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot benzolban oldjuk, majd a benzolt vákuumban eltávolítjuk. 46,1 g nyers sav-kloridot kapunk.
A fent kapott sav-kloridot 600 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 0 °C-on részletekben 26,0 g kálium-terc-butoxidot adunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 15-20 °C-ot. A kapott elegyet ezután 25 °C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kapott emulziót dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A koncentrátumot 115-120 °C-on, 6,45 Pa nyomáson desztillálva 49,5 g cím szerinti terméket kapunk.
HU 218 460 Β
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,73 (dd, 1H),
7,46-7,27 (m, 3H),
7,18 (s,4H),
2,40 (s, 3H),
1,30 (s, 9H).
(B) Metil-4 ’-(bróm-metil)-bifenil-3-karboxilát előállítása
7,31 g metil-4’-metil-bifenil-3-karboxilát, 5,75 g
N-bróm-szukcinimid, 0,125 g azo-bisz(izobutironitril) és 500 ml szén-tetraklorid oldatát 3 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük és vákuumban koncentráljuk.
9,90 g nyers metil-4’-(bróm-metil)-bifenil-3-karboxilátot kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül felhasználunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,28 (s, 1H),
8,05 (d, 1H),
7,79 (d, 1H),
7,67-7,48 (m, 5H),
4,55 (s, 2H),
3,98 (s, 3H).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő (bróm-metil)-bifenil-köztitermékeket is.
a) Metil-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilát NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,82 (d, 1H),
7,59-7,23 (m, 7H),
4,52 (s,2H),
3,62 (s, 3H).
b) 4 ’-(Bróm-metil)-2-nitro-bifenil
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,86 (dd, 1H),
7,62(dt-je, 1H),
7,53-7,21 (m, 6H),
4,52 (s, 2H).
c) terc-Butil-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilát NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,79 (d, 1H),
7,56-7,24 (m, 7H),
4,51 (s,2H),
1,25 (s,9H).
(C) l-{[3 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il/-metil}-2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,43 g nátrium-metoxid 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 °C-on 5,00 g 2-butil4(5)-klór-5(4)-(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet 25 °C-on, 0,25 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 9,90 g metil-4 ’-(bróm-metil)-bifenil3-karboxilát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 40 °C-on, 4 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután 25 °C-ra hűtjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát alatt szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A nyerstermék 2 helyzeti izomert tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a gyorsabban mozgó izomer ad erősebb foltot.
Szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással, az eluálást 10-25% etil-acetátot tartalmazó benzollal végezve 3,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 162-163 °C.
A nagyobb Rrértékű helyzeti izomer NMR-spektruma (200 MHz, CDC13) δ:
8,24 (s, 1H),
8,03 (d, 1H),
7,76 (d, 1H),
7.52 (t, 1H),
7,33 (A2B2,4H),
5.27 (s, 3H),
4.52 (d, 2H),
3,93 (s, 3H),
2,60 (t, 2H),
1.89 (t,lH),
1,67 (kvintett, 2H),
1,35 (szextett, 2H),
0,88 (t, 3H).
(D) (l-{[3 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,00 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 1,00 g l-{[3’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml metanollal készült elegyét 25 °C-on 5 percen keresztül keveijük. Az oldaton hidrogéngázt buborékoltatunk keresztül, és az elegyet 9,8 χ 104 Pa nyomáson, hidrogénatmoszférában 25 °C-on, 3,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk.
Oszlopkromatográfiás eljárással, a tisztítást 0-5% metanolt tartalmazó kloroformmal végezve 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
8,20 (s, 1H),
7,98 (d, 2H),
7,65 (t, 1H),
7,41 (A2M2,4H),
6,80 (s, 1H),
5.90 (s, 2H),
5,12 (t, 1H),
4,37 (d, 2H),
3.90 (s, 3H),
2.52 (t, 2H),
1,51 (kvintett, 2H),
1.27 (szextett, 2H),
0,80 (t, 3H).
A 82(C) vagy a 82(C) és (D) példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 9. táblázatban ismertetett (VI) általános képletű köztitermékeket is.
HU 218 460 Β
9. táblázat (VI) általános képletű vegyületek fizikai állandói
n-butil n-butil n-butil
CO-jMe
139-141
125-126
116-118 n-butil -ch2oh cl «//
122-124
CC>2tBu
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,82 (dd, 1H),
7,58(dt-je, 1H),
7,44(dt-je, 1H),
7,35 (dd, 1H),
7,11 (AZBZ, 4H),
5,21 (s,2H),
4,46 (s, 2H),
2.59 (t,2H),
1.60 (kvintett, 2H),
1,29 (szextett, 2H),
0,82 (t, 3H).
(E) l-[(3 '-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0,30 g l-{[3’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 16 ml etanollal és 8 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal ké50 szült oldatát 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3,5-re állítjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és eta55 nolból átkristályosítjuk.
0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 180-181°C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
8,26 (s, 1H),
8,04 (d, 1H),
HU 218 460 Β
7,77 (d, 1H),
7,52 (t, 1H),
7,36 (A2M2,4H),
5,30 (s, 2H),
4,48 (s,2H),
2,57 (t,2H),
1,64 (kvintett, 2H),
1,34 (szextett, 2H),
0,87 (t, 3H).
83. példa (A) l-{[3 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása 5,00 g l-{[3’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol és 1,0 ml tö- 15 mény kénsav 200 ml metanollal készült oldatát 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet metilén-kloriddal extra- 20 háljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban koncentráljuk.
Szilikagélen oszlopkromatografálva, az eluálást 0-20% etil-acetátot tartalmazó benzollal végezve 5,35 g 5 cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) Ő:
8.26 (t, 1H),
8,03 (t d-je, 1H),
7,76 (t d-je, 1H),
7,51 (t, 1H),
7.33 (A2M2,4H),
5,20 (s, 2H),
4,31 (s, 2H),
3,94 (s, 3H),
3.27 (s, 3H),
2,59 (t, 2H),
1,68 (kvintett, 2H),
1.34 (szextett, 2H),
0,87 (t, 3H).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 10. táblázatban ismertetett (VI) általános képletű köztitermékeket is.
10. táblázat (VI) általános képletű köztitermékek fizikai állandói
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) δ:
7,82 (d, 1H, J=7 Hz), 7,50 (t, 1H, J=7 Hz), 7,38 (t, 1H, J=7 Hz), 7,30 (d, 1H, J=7 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 10 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 10 Hz),
5,14 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J=7 Hz), 1,70 (tt, 2H, J=7, 7 Hz), 1,36 (q t-je, 2H, 3=7, 7 Hz), 0,89 (t, 3H, 3=7 Hz).
b) NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) δ:
7,88 (dd, 1H), 7,63 (d t-je, 1H), 7,51 (d t-je, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,17 (A2B2,4H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,27 (s,3H), 2,59 (t, 2H),
1,67 (kvintett, 2H), 1,35 (szextett, 2H), 0,87 (t, 3H).
c) NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) δ:
7,84 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,61 (szextett, 1H), 2,59 (t, 2H), 1,68 (kvintett, 2H), 1,33 (szextett, 2H), 1,14 (d, 6H), 0,88 (t, 3H).
(B) l-[(3 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(metoxi-metil)-imidazol előállítása
5,35 g l-{[3’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazolból kiindulva, 60 a 82(E) példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,33 (s, 1H),
HU 218 460 Β
8,11 (d, 1H),
7,80 (d, 1H),
7.75 (t, 1H),
7.34 (A2M2,4H),
5,21 (s, 2H),
4.32 (s, 2H),
3.27 (s, 3H),
2,63 (t, 2H),
1,68 (kvintett, 2H),
1.34 (szextett, 2H),
0,88 (t, 3H).
84. példa l-[(3'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(acetoxi-metil)-imidazol előállítása
0,10 g l-[(3’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol, 5 mg N,N-dimetil-amino-piridin, 0,10 ml ecetsavanhidrid és 0,14 ml trietilamin 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 25 °C-on,
4,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal az elegy pHját 8-9-re állítjuk. Az oldatot ezután 10%-os vizes sósavoldattal pH 3,5-re állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0,15% izopropanolt tartalmazó kloroformmal végezzük.
0,065 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 172-173 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-í^) δ:
8,17 (s, 1H),
7,93 (t, 2H),
7,65 (t, 1H),
7,43 (A2M2,4H),
5.32 (s, 2H),
4,99 (s, 2H),
2,60 (t, 2H),
1.76 (s, 3H),
1,53 (kvintett, 2H),
1.28 (szextett, 2H),
0,82 (t, 3H).
85. példa l-{[3 ’-(Trimetil-acetoxi-metoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,25 g l-[(3’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 °C-on 0,17 g nátriummetoxidot, majd 5 perc múlva 0,45 g (klór-metil)-trimetil-acetátot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 4 napon keresztül keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
1,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, üveges, szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,87 (d, 1H),
7,54 (t, 1H),
7,43 (t, 1H),
7,29 (d, 1H),
7,11 (A2B2,4H),
5.72 (s, 2H),
5.24 (s, 2H),
4,51 (s, 2H),
2,61 (t,2H),
2,06 (széles s, 1H),
1,68 (kvintett, 2H),
1.36 (szextett, 2H),
1,17 (s, 9H),
0,88 (t, 3H).
86. példa (A) 4‘-Metil-bifenil-2-karbonsav előállítása
1,00 g (44,2 mmol, 1 ekvivalens) metil-4’-metilbifenil-2-karboxilát, 265,5 ml (133 mmol, 3 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat és 50 ml víz elegyét nitrogénatmoszférában, 5 órán keresztül, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 200 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk. A vizes fázist tömény sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
8,71 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 140,0-145,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) δ:
7.72 (d, 2H, J=7 Hz),
7,56 (t, 1H, J=7 Hz),
7,45 (d, 1H, J=7 Hz),
7,40 (t, 1H, J=7 Hz),
7.25 (s, 4H),
2.36 (s, 3H).
Elemanalízis-eredmények a C14H12O2 összegképlet alapján:
számított: C=79,23%, H=5,70%; talált: C=79,22%, H=5,47.
(B) 4 ’-Metil-2-ciano-bifenil előállítása
8,71 g (71 mmol, 1 ekvivalens) 4’-metil-bifenil-2karbonsav és 30 ml (411 mmol, 10 ekvivalens) tionilklorid elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluolban felvesszük. A toluolt rotációs bepárlókészülékkel eltávolítjuk, és a toluolos bepárlást megismételjük, hogy a tionil-klorid teljes mennyiségét eltávolítsuk. A kapott nyers sav-kloridot ezután lassan, a hőmérsékletet 15 °C alatt tartva 50 ml, 0 °C-os tömény ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd 100 ml víz hozzáadásával kicsapjuk a terméket. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és exszikkátorban, foszfor-pentoxid felett, nagyvákuumban, egy éjszakán keresztül szárítjuk.
7,45 g savamidot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 126,0-128,5 °C.
HU 218 460 Β
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7,65-7,14 (m, 10H),
2.32 (s, 3H).
Elemanalízis-eredmények a C14H13NO összegképlet alapján:
számított: C=79,59%, H=6,20%, N=6,63%; talált: C=79,29%, H=6,09%, N=6,52%.
7,45 g (35 mmol, 1 ekvivalens) fentiek szerint előállított savamid és 25,7 ml (353 mmol, 10 ekvivalens) tionil-klorid elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-kloridot a fentiek szerint eljárva eltávolítjuk. A maradékot kevés hexánnal mossuk, amely részben oldja a terméket, de a szennyeződést is eltávolítja.
6,64 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 44,0-47,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) δ:
7,95 (d, 1H, J=8 Hz),
7,78 (t, 1H, J=7 Hz),
7,69-7,32 (m, 6H),
2.39 (s, 3H).
Elemanalízis-eredmények a C14HnN összegképlet alapján:
számított: C=87,01%, H = 5,74%; talált: C=86,44%, H = 5,88%.
(C) 4’-(Bróm-metil)-2-ciano-bifenil előállítása
5,59 g 4’-metil-2-ciano-bifenilt a 85(B) példában leírtak szerint eljárva, iniciátorként benzoil-peroxidot használva brómozunk a benzilcsoporton. A terméket dietil-éterből átkristályosítjuk.
4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja
114.5- 120,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.82- 7,37 (m, 8H),
4,50 (s, 2H).
Elemanalízis-eredmények a C14H10BrN összegképlet alapján:
számított: C=61,79%, H=3,70%, N=5,15%; talált: C=62,15%, H=3,45%, N=4,98%.
(D) 2-Butil-4-klór-l-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
2-(n-butil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt az 1(A) példában leírtak szerint 4,6 g 4’-(bróm-metil)-2ciano-bifenillel alkilezünk. A reakcióelegyet feldolgozva és a helyzeti izomereket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással szétválasztva (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva) 2,53 g gyorsabban eluálódó izomert kapunk.
Acetonitrilből átkristályosítva 1,57 g analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja
153.5- 155,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.82- 7,43 (m, 6H),
7,12 (d, 2H, J=8 Hz),
5.32 (s, 2H),
4,52 (s, 2H),
2,62 (t, 2H, J=7 Hz),
1,70 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1.39 (q t-je, 2H, J=7,7Hz),
0,90 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C22H22C1N3O összegképlet alapján:
számított: C=69,56%, H=5,84%, N=ll,06%; talált: C=69,45%, H=5,89%, N = 10,79%.
(E) 2-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-{[2 ’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása
11,93 g 2-(n-butil)-4-klór-l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazolt a 90(C) példában leírtak szerint cím szerinti vegyületté alakítunk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 100% etil-acetát -> 100% etanol gradienssel végezve 5,60 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk. Az anyagot acetonitrilből átkristályosítva 4,36 g halványsárga, kristályos terméket kapunk, amelynek még mindig nem éles az olvadáspontja. A kristályokat 100 ml forró acetonitrilben felvesszük, a nem oldódó szilárd anyagot leszűtjük, 1,04 g halványsárga, szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 183,5-184,5 °C. Az anyalúgot lehűtve további 1,03 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 179,0-180,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7,75-7,48 (m, 4H),
7,07 (d, 2H, J=9 Hz),
7,04 (d, 2H, J=9 Hz),
5,24 (s, 2H),
5,24 (széles s, 1H),
4,34(s, 2H),
2.48 (t, 2H, J=7 Hz),
1.48 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,27 (q t-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,81 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C22H23C1N6O összegképlet alapján:
számított: C=62,48%, H=5,48%, Cl=8,38%; talált a 100 ml acetonitrilben nem oldódó szilárd anyagra:
C=62,73%, H=5,50%, Cl = 8,26%; talált az anyalúgból kapott termékre:
C=62,40%, H=5,23%, Cl=8,35%.
87. példa (A) 2-Butil-4-klór-5-(klór-metil)-l-[(2 ’-ciano-bifenil-4il)-metil]-imidazol-hidrogén-klorid előállítása
15,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4klór-5-(hidroxi-metil)-l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]imidazolt az 1(B) példában leírtak szerint eljárva kloriddá alakítunk. A kapott szilárd nyersterméket dietil-éterrel mosva eltávolítjuk a sárga színeződést. A fehér, porszerű, szilárd terméket nagyvákuumban szárítjuk,
10,02 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 152,0-154,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,85-7,46 (m, 6H),
7,20 (d,2H, J=10Hz),
5,47 (s,2H),
4,50 (s, 2H),
3,06 (t, 2H, J=7 Hz),
1,82 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
HU 218 460 Β
1,45 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,94 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C22H21C12N3 összegképlet alapján: számított: 397,1113; talált: 397,1105.
(B) 2-Butil-4-klór-l-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása 5,00 g (11,5 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-5(klór-metil)-1 -[(2 ’ -ciano-bifenil-4-il)-metil] -imidazol-hidrogén-klorid, 1,37 g (25,3 mmol, 2,2 ekvivalens) nátrium-metoxid és 100 ml metanol elegyét 3 napon keresztül keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 200 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adunk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
4,06 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, tiszta olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,82-7,43 (m, 6H),
7,10 (d, 2H, J=7 Hz),
5,23 (s,2H),
4,32 (s, 2H),
3,30 (s, 3H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz),
1,70 (tt, 2H, J=7,7 Hz),
1,38 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,89 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C23H24C1N3O összegképlet alapján:
számított: C=68,11%, H=6,54%, Cl=9,58%; talált: C=68,70%, H=6,ll%, Cl=9,51%.
Tömeg a C23H24C1N3O összegképlet alapján: számított: 393,1607; talált: 393,1616.
(C) 2-Butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-{[2 ’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metil/-imidazol előállítása
Visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikban, nitrogénatmoszférában 3,94 g (10 mmol, 1 ekvivalens) 2butil-4-klór-l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-(metoximetil)-imidazol, 1,95 g (30 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-azid, 1,60 g (30 mmol, 3 ekvivalens) ammóniumklorid és 150 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C-on, 2 napon keresztül keverjük, a hőmérsékletet termosztáttal ellátott olajfürdő segítségével biztosítjuk. A hőmérsékletet ezután 120 °C-ra emeljük, és az elegyet 6 napon keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és újabb 3 ekvivalens ammónium-kloridot és 3 ekvivalens nátrium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 120 °C-on további 5 napon keresztül melegítjük, majd lehűtjük, a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sötétsárga olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 100% etil-acetáttal végezzük.
3,54 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, üveges anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,83 (d, 1H, J=7 Hz),
7,59 (t, 1H, J=7 Hz),
7,50 (t, 1H, J=7 Hz),
7,39 (d, 1H, J=7 Hz),
7,03 (d, 2H, J=8 Hz),
6,73 (d, 2H, J=8 Hz),
5,08 (s, 2H),
4,12 (s,2H),
3,18 (s, 3H),
2,32 (t, 2H, J=7 Hz),
1,52 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,28 (qt-je, 2H, J=7,7Hz),
0,83 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C23H25C1N6O összegképlet alapján: számított: 436,1178; talált: 436,1750.
FIGYELMEZTETÉS! A fenti reakció - noha esetünkben nem fordult elő - robbanásveszélyes! A visszafolyató kondenzátorban gyűjtött szublimált, kristályos anyagot nem analizáltuk, de az valószínűleg ammónium-azid.
Ütésre érzékeny hidrazonsav szintén keletkezhet a reakció és a feldolgozás során. A reakciót különleges gondossággal kell végezni!
88. példa (A) 2-Butil-4(5)-(hidroxi-metil)-5(4)-nitro-imidazol előállítása
5,75 g 2-butil-4(5)-(hidroxi-metil)-imidazol - amelyet a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő - 200 ml vizes metanollal készült oldatához 25 °C-on annyi tömény sósavoldatot adunk, hogy az oldat pH-ja 3 legyen. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldathoz 25 °Con, cseppenként 15,0 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert és a tionilklorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, viszkózus, sárga olajat kapunk.
ml tömény kénsavoldat és 10 ml tömény salétromsavoldat elegy éhez -10 °C-on hozzáadjuk a fent kapott sárga olaj 10 ml tömény kénsavval készült oldatát. A kapott elegyet gőzfürdőn 2 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük, és a kapott emulziót kloroformmal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 100 ml 1:12 térfogatarányú propanol-víz elegyben oldjuk. Az oldatot
HU 218 460 Β ezután 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform elegyével végezzük.
2,64 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
12,92 (széles s, 1H),
5.80 (széles t, 1H),
4.82 (d, 2H),
2.60 (t, 2H),
1.61 (kvintett, 2H),
1,25 (szextett, 2H),
0,84 (t, 3H).
(B) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-5-(hidroxi-metil)-4-nitro-imidazol előállítása
2,64 g 2-butil-4(5)-(hidroxi-metil)-5(4)-nitro-imidazolból és 5,55 g (terc-butil)-4’-(bróm-metil)-bifenil-2karboxilátból kiindulva, a 82(C) példában leírtak szerint eljárva 2,05 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,79 (d,lH),
7,45 (m, 2H),
7.33 (d, 1H),
7,28 (d, 1H),
7,03 (d,2H),
5.34 (s,2H),
4,87 (s,2H),
2.81 (széles s, 1H),
2,67 (t, 2H),
1,73 (kvintett, 2H),
1,37 (szextett, 2H),
1,27 (s,9H),
0,90 (t, 3H).
(C) l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-nitro-imidazol előállítása
1,98 g l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-nitro-imidazol, 20 ml trifluor-ecetsav és 20 ml metilén-klorid oldatát 25 °C-on, 1 órán keresztül keveijük. Ezután az oldatot vízbe öntjük. A kapott elegy pH-ját 10%-os nátrium-hidroxidoldattal 3-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk az elegyet. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform elegyével végezzük.
1,49 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 204-205,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7,71 (d, 1H),
7,56 (t, 1H),
7,43 (t, 1H),
7,32 (m, 3H),
7,15 (d,2H),
7,15 (d,2H),
5,63 (széles s, 1H),
5,42 (s, 2H),
4.83 (s,2H),
2,54 (t,2H),
1,50 (kvintett, 2H),
1,24 (szextett, 2H),
0,76 (t, 3H).
89. példa (A) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-jód-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol előállítása
5,56 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú hexános n-butillítium-oldat és 80 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C-on
1,15 ml terc-butanolt csepegtetünk. A kapott oldathoz
3,28 g l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-jód-imidazolt, majd
1,15 ml 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot adunk. A kapott oldatot 25 °C-on, 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk.
Oszlopkromatográfiás tisztítás után 2,61 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.78 (d, 1H),
7,43 (m, 2H),
7,28 (m, 3H),
6,98 (d,2H),
5.26 (s, 2H),
4,69 (s, 2H),
4,45 (s, 2H),
3,68 (m, 2H),
3.57 (m,2H),
3,37 (s, 3H),
2.58 (t, 2H),
1,67 (kvintett, 2H),
1,34 (szextett, 2H),
1.26 (s, 9H),
0,87 (t, 3H).
(B) l-{[2 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-4-(trifluormetil)-imidazol előállítása
22,4 g kadmiumpor 50 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 °C-on, cseppenként 8,60 ml bróm-klór-difluor-metánt adunk. A kapott elegyet 25 °C-on, 2 órán keresztül keverjük, majd közepes pórusméretű Schlenk-tölcséren nitrogéngáznyomás alatt szüljük. A trifluor-metil-kadmium-reagenst sötétbarna oldat formájában kapjuk.
ml fenti oldat és 20 ml hexametil-foszforsavtriamid elegyéhez 0 °C-on, 2,10 g réz(I)-bromidot, majd 5 ml dimetil-formamidban 2,61 g l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-jód-5-[(2metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazolt adunk. A reakcióelegyet 70-75 °C-on, 6 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd vízzel hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát elegyével végezzük.
2,30 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.79 (d, 1H),
HU 218 460 Β
7,46 (m, 2H),
7.28 (m, 3H),
7,00 (d, 2H),
5.28 (s, 2H),
4,71 (s,2H),
4,58 (s,2H),
3,66 (m, 2H),
3.54 (m, 2H),
3,38 (s, 3H),
2,62 (t,2H),
1,70 (kvintett, 2H),
1.36 (szextett, 2H),
1,27 (s, 9H),
0,88 (t, 3H).
(C) l-[(2 ‘-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-(trifluor-metil)-imidazol előállítása
2,30 g l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-4(trifluor-metil)-imidazol 200 ml 1,5 mol/1 koncentrációjú, vizes tetrafluor-bórsav/acetonitril oldattal készült oldatát 25 °C-on, 18 órán keresztül keveijük, majd az elegyet vízbe öntjük. A kapott vizes oldat pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3-ra állítjuk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, koncentráljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform elegyével végezzük.
1,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 198-199,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
7,75 (d, 1H),
7.54 (t, 1H),
7,43 (t, 1H),
7,32 (m, 3H),
7,10 (d,2H),
5.36 (s, 2H),
4,51 (s, 2H),
2.56 (t,2H),
1.56 (kvintett, 2H),
1,30 (szextett, 2H),
0,83 (t, 3H).
90. példa (A) 4-(Azido-metil)-2 ’-(metoxi-karbonil)-bifenil előállítása
150 g (0,49 mól) 4-(bróm-metil)-2’-(metoxi-karbonil)-bifenil 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 80 g (1,23 mól,
2,5 ekvivalens) nátrium-azidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül (körülbelül 18 óra) keveijük, szűrjük, és a szűrletet 500 ml etilacetát és 500 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist még kétszer vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk.
111,3 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj formájában, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel. NMR-spektrum (CDC13, IMS) δ:
7.9- 7,1 (m, 8H),
4,35 (s,2H),
3,55 (s, 3H).
IR-spektrum vmax: 2487 cm-1.
(B) 4-(Amino-metil)-2 ’-(metoxi-karbonil)-bifenil-hidrogén-klorid előállítása
A 90(A) példa szerint előállított azidovegyületet 1 liter metanolban oldjuk. Az oldatot három egyenlő térfogatra osztjuk, és 500 ml-es Parr-készülékekbe helyezzük. Minden egyes lombikba 6,7 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort mérünk. (Vigyázat! Piroforos! Nitrogénatmoszférában adagoljuk!) A lombikokat Parr-hidrogénezőkészülékben
2,75 χ 105-3,45 χ 105 Pa hidrogéngáznyomáson 4-5 órán keresztül rázatjuk (a reakcióidő hosszabb is lehet, egy éjszakán keresztüli hidrogénezés is elfogadható). Az elegyet Celite-ágyon átszívatva szűrjük, és a szűrletet koncentráljuk.
g viszkózus, sárga maradékot kapunk, amelyet 500 ml etil-acetátban oldunk, és keverés közben hozzáadunk annyi, 100-150 ml vízmentes hidrogén-kloriddal telített etil-acetát-oldatot, amennyivel tökéletes csapadékleválasztást érünk el. A kapott amin-hidrogén-kloridot leszívatjuk, etil-acetáttal és hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
48,5 g (40%-os összhozam a bromidvegyületből számítva) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 204-208 °C. NMR-spektrum (CDC13, CD3OD; TMS) δ:
7.9- 7,25 (m, 8H),
4,2 (s, 2H),
4,1-3,8 (széles, 3H; eltolódás D2O-ban),
3,6 (s, 3H).
Nagy felbontású tömegspektrum a C15H15NO2 összegképlet (szabad bázis) alapján:
számított: M/Z 241,1103; talált: M/Z 241,1045.
(C) l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(propil-tio)-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
Metil-4 ’ -(amino-metil)-bifenil-2-karboxilátból kiindulva a 72(A) és 72(B); és a 85(E) példában leírtak szerint eljárva cím szerinti vegyületet állítunk elő, olvadáspontja 194-195 °C.
91-122. példák
A 82-89. példákban leírtak szerint vagy a korábbiakban ismertetett eljárásokkal állítjuk elő a 11. táblázatban összefoglalt (VI) általános képletű 4-bifenil-metil-származékokat.
HU 218 460 Β
11. táblázat (VI) általános képletű vegyületek fizikai állandói
92. n-butil Cl —CHjOH
93. n-butil CH^OH Cl
94. n-butil H -CH20H
95. n-butü H -ch2oh
168-169,5
154-155 (amorf, szilárd.)*
156-158
-198
96. n-butil Cl -CH20CH3 166,5-169,0
97. n-butil cl -ch2ochcch3)2
98. n-butil Br —CHjOH
CO.H ff \
99. n-butil F - CH OH
100. n-butil i -ch2oh
. ff \ * ' ' 165 (bomlás közben)
HU 218 460 Β
11. táblázat (folytatás)
Ν—V / \
Η KH
109. n-prwű. ex -ch2oh
4_# \ (amorf, szilárd.)'
II «H / \
KH
110. n-pxpil ci —cho (amorf, szilárd.)
HU 218 460 Β
11. táblázat (folytatás)
113. n-butíl -ch2oh -no2
CO H .Λ
154-157
114. n-hitü -ch2oh cl (fehér por)'
115. n-butil-no2 -ch2oh
116. n-butil Cl im, // Á
C<1^ 2 H
117. n-butil cl -ch2ococh3
118. n-C^HgS- H -CH2OH
119· j>CH2S- K - CH2°H
N=N / \
N NH
NzN
157-159
190-191
194,5-195,5
HU 218 460 Β
11. táblázat (folytatás)
Példa száma | R6 R7 | R8 | ü” | Olvadáspont ( °c ) | |
120. | n-propil (Tj | <32CH | 8 | 229-230,5 | |
121. | n-butil | Br | CSjCH | (amorf, szilárd)9 | |
122. | n-propil | ^3 | CIÍjCH | 4^ | (amorf , szilárd)*1 |
a)NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ: | 1,70-1,63 (m, 2H), | |
7,69 (dd, 1H), | 25 | 0,92 (t, 3H, J=7,5 Hz); |
7,54 (t d-je, 1H), | e) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: | |
7,43 (t d-je, 1H), | 7,76 (d, 1H, J=7 Hz), | |
7,33 (d, 1H), | 7,57 (t, 1H, J=7 Hz), | |
7,16 (A2B2,4H), | 7,49 (t, 1H, J=7Hz), | |
6,76 (s, 1H), | 30 | 7,40 (d, 1H, J=7 Hz), |
5,24 (s,2H), | 7,02 (d, 2H, J=8 Hz), | |
4,34 (s,2H), | 6,81 (d, 2H, J=8 Hz), | |
2,50 (t, 2H), | 5,03 (s, 2H), | |
1,49 (kvintett, 2H), | 4,28 (s, 2H), | |
1,25 (szextett, 2H), | 35 | 2,46 (t, 2H, J=7 Hz), |
0,80 (t, 3H); | 1,47 (tt, 2H, J=7, 7 Hz), | |
b) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: | 1,17 (qt-je, 2H,J=7,7Hz), | |
7,70 (d, 1H), | 0,73 (t, 3H, J=7 Hz). | |
7,55 (t, 1H), | f) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dj δ: | |
7,42 (t, 1H), | 40 | 7,68-7,47 (m, 4H), |
7,28 (m, 3H), | 7,02 (A2B2, 4H), | |
7,10 (d, 2H), | 5,43 (széles s, 1H), | |
5,28 (s, 2H), | 5,27 (s, 2H), | |
4,34 (s, 2H), | 4,44 (s,2H), | |
2,49 (t,2H), | 45 | 2,47 (t, 2H), |
1,29 (m, 2H), | 1,47 (kvintett, 2H), | |
1,18 (m, 4H), | 1,22 (szextett, 2H), | |
0,79 (t, 3H); | 0,77 (t,3H); | |
c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ: | g) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ | |
7,82-6,93 (m, 8H), | 50 | 7,71-7,50 (m,4H), |
5,21 (s,2H), | 7,04 (A2B2, 4H), | |
4,47 (s,2H), | 5,26 (s, 2H), | |
2,55 (t, 2H, J=7,5 Hz), | 4,32 (s, 2H), | |
1,70-1,59 (m, 2H), | 2,46 (t, 2H), | |
0,92 (t, 3H, J=7,5 Hz); | 55 | 1,45 (kvintett, 1H), |
d) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: | 1,24 (szextett, 2H), | |
9,65 (s, 1H), | 0,81 (t, 3H); | |
7,95-6,96 (m, 8H), | h) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ | |
5,51 (s,2H), | 16,25 (széles s, 1H), | |
2,59 (t, 2H, J=7,5 Hz), | 60 | 7,27-7,50 (m, 4H), |
HU 218 460 Β
7,05 (A2B2,4H),
5,44 (széles s, 1H),
5,30 (s, 2H),
4.46 (s,2H),
2.47 (t, 2H),
1,52 (szextett, 2H),
0,83 (t, 3H).
123. példa l-[(2 '-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klórimidazol-5-karbaldehid előállítása
1,46 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol és 7,30 g aktivált mangán-dioxid elegyét 40 ml tetrahidrofuránban, 25 °C-on, 5 napon keresztül keverjük. Az elegyet Celite-ágyon keresztülszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2-10% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük, majd az anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk.
0,71 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 154-158 °C (bomlás közben).
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
12,85 (széles s, 1H),
9.77 (s, 1H),
7.77 (d,lH),
7,62 (t, 1H),
7,50 (t, 1H),
7,40 (d,lH),
7,26 (A2B2,4H),
5,67 (s, 2H),
2,70 (t,2H),
1,56 (kvintett, 2H),
1,28 (szextett, 2H),
0,83 (t, 3H).
124. példa
Metil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-imidazol-5-karboxilát előállítása
1,45 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-imidazol-5-karbaldehid és 0,91 g nátrium-cianid 20 ml metanollal készült elegyéhez 25 °C-on 0,32 ml ecetsavat, majd 7,25 g mangán-dioxidot adunk. A kapott elegyet 25 °C-on, 40 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet Celite-ágyon átszűrjük, és a szűrletet vízzel hígítjuk. A vizes oldatot hidrogén-kloriddal pH=3-ra állítjuk, és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A nyersterméket dietil-éterből átkristályosítjuk.
0,90 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 154-155 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d„) δ:
12,75 (széles s, 1H),
7,73 (d, 1H),
7,58 (t, 1H),
7,46 (t,lH),
7,34 (m, 3H),
7,07 (d, 2H),
5.63 (s, 2H),
3,78 (s, 3H),
2,67 (t,2H),
1.56 (kvintett, 2H),
1,29 (szextett, 2H),
0,83 (t, 3H).
125. példa l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klórimidazol-5-karboxamid előállítása ml izopropanolba az oldat telítéséig vízmentes ammóniát buborékoltatunk. A kapott oldathoz 25 °Con 0,49 g porított nátrium-cianidot, majd 0,80 g l-[(2’karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-imidazol-5karbaldehidet és végül 3,48 g mangán-dioxidot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on, 65 órán keresztül keveijük, majd Celite-ágyon átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a vizes oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk az oldatot. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 0-10% izopropanolt tartalmazó kloroformmal végezzük.
0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 200-202 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
12,74 (széles s, 1H),
7,71 (d,2H),
7.56 (t, 1H),
7,48-7,30 (m, 6H),
7,09 (s, 2H),
5.57 (s, 2H),
2,59 (t, 2H),
1.51 (kvintett, 2H),
1,26 (szextett, 2H),
0,80 (s, 3H).
126. példa (A) l-{[2 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil4-klőr-imidazol-5-karbaldehid előállítása
2,06 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol és 3,08 g aktivált mangán-dioxid elegyét 20 ml metilén-kloridban, 25 °C-on, 40 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet Celite-ágyon átszűijük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és benzol elegyével végezzük.
1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9,76 (s, 1H),
7,83 (dd, 1H),
7.52 (dt-je, 1H),
7,40 (dt-je, 1H),
7,31 (dd, 1H),
7,17 (A2B2, 4H),
5.58 (s, 2H),
3.63 (s, 3H),
2,67 (t, 2H),
HU 218 460 Β
1,70 (kvintett, 2H),
1,38 (szextett, 2H),
0,90 (t, 3H).
(B) l-{[2 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-(lbróm-butil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása
1,12 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid és 0,49 g Nbróm-szukcinimid elegyét 40 ml szén-tetrakloridban 0,5 órán keresztül pyrexszűrővel ellátott UV-lámpával besugározzuk. A reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és benzol elegyével végezzük.
0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9,87 (s, 1H),
7,86 (d,lH),
7,54 (t,lH),
7,46 (t, 1H),
7.30 (m, 3H),
7,11 (d,2H),
6,16 (d, 1H),
5.32 (d, 1H),
4,79 (t, 1H),
3,65 (s, 3H),
2.32 (m, 2H),
1,34 (szextett, 2H),
0,83 (t, 3H).
(C) l-{[2 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-(ltransz-butenil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása
0,54 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-( 1 -bróm-butil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid és 0,33 ml l,8-diaza-biciklo[4.5.0]undec-7-én elegyét 10 ml tetrahidrofuránban, 25 °C-on, 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, híg sósavoldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és benzol elegyével végezzük.
0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9,75 (s, 1H),
7,82 (d, 1H),
7,51 (t, 1H),
7,40 (t,lH),
7,33-7,07 (m, 6H),
6,27 (d, 1H),
5.62 (s, 2H),
3.62 (s, 3H),
2.30 (kvintett, 2H),
1,09 (t, 3H).
(D) 1-{[2 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-(l transz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0,26 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-(l-transz-butenil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid 10 ml metanollal készült oldatához 0 °C-on, 0,5 óra alatt, részletekben 0,24 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet további 0,5 órán keresztül 0 °C-on keverjük, majd 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfrásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és benzol elegyével végezzük.
0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,84 (d, 1H),
7.53 (t, 1H),
7,40 (t,lH),
7.29 (m, 3H),
7,08 (d, 2H),
6,86 (t d-je, 1H),
6.17 (d, 1H),
5.30 (s, 2H),
4.54 (széles s, 2H),
3,63 (s, 3H),
2,23 (kvintett, 2H),
1,04 (t,3H).
(E) l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-transz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0,23 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil} -2-( 1 -transz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazolból kiindulva a 82(E) példában leírtak szerint eljárva 0,16 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, olvadáspontja 198,5-199,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7.71 (d, 1H),
7.56 (t, 1H),
7,44 (t, 1H),
7.32 (m, 3H),
7,11 (d,2H),
6,62 (t d-je, 1H),
6,39 (d,lH),
5,38 (s, 2H),
5.33 (széles s, 1H),
4,35 (széles s, 2H),
2.18 (kvintett, 2H),
0,99 (t, 3H).
127. példa l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-transzbutenil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása 0,50 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(ltransz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolból és
2,50 g mangán-dioxidból kiindulva, a 123. példában leírtak szerint eljárva 0,24 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, olvadáspontja 164-166 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
12,79 (széles s, 1H),
9,70 (s, 1H),
7.72 (d, 1H),
7.57 (t, 1H),
7,46 (t, 1H),
7.33 (m, 3H),
7,15 (d,2H),
HU 218 460 Β
128-144. példa
A 125-129. példában leírtak szerint eljárva vagy a korábbiakban ismertetett módon állítjuk elő a 12. táblázatban összefoglalt (VI) általános képletű vegyüle5 teket.
12. táblázat (VI) általános képletű vegyületek fizikai állandói
7,01 (t d-je, 1H), 6,65 (d, 1H),
5,71 (s,2H),
2,28 (kvintett, 2H), 1,04 (t, 3H).
129. n-butil cf3 -CHO
130. n-butil Cl -CHO
132-134
82,7
131.
n-butil -cf3 -CHO
132.
n-butil Cl
-CONHCHj
133.
n-butil cl
-CON(CH3)2
134.
CH3CH=CH- Cl
-ch2oh
135.
CH3CH2CH=CH- -CF3
-CH2OH
(amorf, . szilárd)0 szilárd szilárd
217-219
HU 218 460 Β
12. táblázat (folytatás)
Példa Olvadáspont száma R7 r® \=/ (°O
136. CH3CH2CH = CH- Cl -CHO •6
137. CH3CH2CH = CH- Cl -CH2OH /“Λ
ϊ. HH
(amorf, .e szilárd)
138. CH3CH2CH = CH- Cl -CHO
HH
139. n-propil CF, CHO <-b (amorf, f
szilárd)
140. n-propil CF, CHO
141. n-butil Br CHO
(amorf, szilárd)^
CO-H •h
169,5-171
142. n-butil Br CHO 4
(amorf, szilárd)1
143. <H3CH2CH<H- CF, CHO 4
134-135,5
144. n-butil
CT3 OO2CH3 4(amorf, szilárd)1
HU 218 460 Β
a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
12.76 (széles s, 1H),
9.67 (s, 1H),
7,93 (s, 1H),
7.71 (d, 1H),
7,55 (t, 1H),
7,43 (t, 1H),
7,30 (m, 3H),
7,06 (d, 2H),
5,63 (s, 2H),
2.67 (t, 2H),
2.57 (kvintett, 2H),
2.27 (szextett, 2H),
0,81 (t, 3H).
b) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
9,87 (s, 1H),
7,67-7,47 (m, 4H),
7,01 (A2B2,4H),
5.63 (s, 2H),
2,66 (t, 2H),
1,53 (kvintett, 2H),
1,25 (szextett, 2H),
0,78 (t, 3H).
c) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
12.75 (széles s, 1H),
8.10 (széles kvartett, 1H),
7.72 (d, 1H),
7.57 (t, 1H),
7,45 (t, 1H),
7.32 (m, 3H),
7.10 (d, 2H),
5.51 (s, 2H),
2.75 (d, 3H),
2.58 (t, 2H),
1.52 (kvintett, 2H),
1.27 (szextett, 2H),
0,81 (t, 3H).
d) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
12.77 (széles s, 1H),
7.73 (d, 1H),
7,57 (t, 1H),
7,45 (t, 1H),
7.33 (m, 3H),
7,09 (d,2H),
5,20 (széles s, 2H),
2,83 (s, 3H),
2.73 (t, 2H),
2,66 (s, 3H),
1.63 (kvintett, 2H),
1,36 (szextett, 2H),
0,89 (t, 3H).
e) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
7,51-7,71 (m,4H),
6,94-7,23 (m, 4H),
6,53-6,76 (m, 1H),
6,32 (d, 1H, J=7 Hz),
5.34 (s, 2H),
4.34 (s,2H),
2,10-2,30 (m, 2H),
0,98 (t, 3H, J=7 Hz).
f) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
12,79 (széles s, 1H),
9,95 (s, 1H),
7,69 (d, 1H),
7.57 (t, 1H),
7,45 (t, 1H),
7.35 (m, 3H),
7,12 (d,2H),
5.72 (s, 2H),
2.72 (t,2H),
1.64 (szextett, 2H),
0,88 (t, 3H).
h) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
9,90 (s, 1H),
7.72- 7,50 (m, 4H),
7,04 (A2B2, 4H),
5.64 (s, 2H),
2.66 (t, 2Η),
1.59 (szextett, 2H),
0,84 (t, 3H).
i) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dj δ:
9.57 (s, 1H),
7,69-7,47 (m, 4H),
7,01 (A2B2, 4H),
5,56 (s, 2H),
2.59 (t,2H),
1,50 (kvintett, 2H),
1,24 (szextett, 2H),
0,78 (t, 3H).
k) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
16.35 (széles s, 1H),
7.73- 7,51 (m,4H),
7,03 (A2B2,4H),
5.56 (s, 2H),
3,78 (s, 3H),
2.67 (t, 2H),
1.56 (kvintett, 2H),
1,28 (szextett, 2H),
0,83 (t, 3H).
145. példa (A) l-[(2 ’-Amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(metoxi-metil)-imidazol előállítása
4,40 g l-[(2’-nitro-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór5-(metoxi-metil)-imidazol, 2,10 g vaspor, 4,25 ml jégecet és 200 ml metanol elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. A csapadék formájában kivált vassókat Celite-ágyon átszűrve eltávolítjuk, a kapott oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 10-30% etil-acetátot tartalmazó benzollal végezzük.
2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,43 (d, 2H),
7,19-7,04 (m, 4H),
6,80 (m, 2H),
5,19 (s, 2H),
HU 218 460 Β
4.33 (s, 2H),
3,70 (széles s, 1H),
3,28 (s, 3H),
2,59 (t, 2H),
1,67 (kvintett, 2H),
1.34 (szextett, 2H),
0,87 (t, 3H).
(B) l-{[2 ’-(Trifluor-metánszulfonamido)-bifenil-4-il]metil}-2-butÍl-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása
2,95 g l-[(2’-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazol és 1,07 ml trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához -78 °C-on, cseppenként 2,59 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hő- 15 mérséklete -50 °C alatt maradjon. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet lassan 25 °C-ra hagyjuk melegedni. Ekkor az elegyet híg, vizes ecetsavoldatba öntjük. A kapott szuszpenziót néhány percen keresztül erőteljesen keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. 20 Az egyesített, szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlop kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20-50% etil acetátot tartalmazó benzollal végezzük.
0,80 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont ja 148-150 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,60 (d, 1H),
7,44-7,27 (m, 5H),
7,07 (d, 2H),
5,20 (s,2H),
4,29 (s, 2H),
3,27 (s, 3H),
2,57 (t, 2H),
1,65 (kvintett, 2H),
1,35 (szextett, 2H),
0,88 (t, 3H).
146-148. példák
A 145. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő ε 13. táblázatban ismertetett (VII) általános képletű ve gyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.
13. táblázat (III-a) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa z
szama R
Olvadáspont
R7 R8 R1' ( °C )
146. n-butil
147. n-hexil
148. n-butil
Cl CH2OH
H CH2OCH3
Cl CH2OCH3
171-172
149. példa (A) 2-Butil-l-{[2 ’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}4-klör-5-(klór-metil)-imidazol-hidrogén-klorid előállítása
A cím szerinti vegyületet 2-butil-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolból állítjuk elő az 1(B) példában leírtak szerint eljárva, olvadáspontja 156,0-161,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,90 (d, 1H, J=7 Hz),
7,56 (t, 1H, J=7 Hz),
7,45 (t, 1H, J=7 Hz),
7,43-7,26 (m, 3H),
7,12 (d, 2H, J=8 Hz),
5,47 (s, 2H),
4,48 (s, 2H),
3,70 (s, 3H),
3,14 (t, 2H, J=7 Hz),
1,80 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,44 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,92 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C23H24C12N2O2.HC1 összeg képlet alapján:
számított: C=59,05%, H=5,39%, N=5,99%; 55 talált: C=58,80%, H = 5,48%, N=5,69%.
Tömeg a C23H24C12N2O2 összegképlet alapján: számított: 430,1215; talált: 430,1215.
(B) 5-(Azido-metil)-2-butil-l-{[2 '-(metoxi-karbonil)-bife 60 nil-4-il]-metil}-4-klór-iimdazol előállítása
HU 218 460 Β
3,31 g (7,67 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(klór-metil)imidazol-hidrogén-klorid, 1,50 g (23,0 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-azid és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyhez ezután 500 ml vizet adunk, és a vizes elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk.
3,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,85 (d, 1H, J=7Hz),
7,54 (t, 1H, J=7 Hz),
7,40 (t, 1H, J=7 Hz),
7,28 (d, 2H, J=8 Hz),
7,00 (d, 2H, J=8 Hz),
5,20 (s, 2H),
4,23 (s, 2H),
3.67 (s, 3H),
2,63 (t, 2H, J=7 Hz),
1.73 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1.39 (q t-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,91 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C23H24C1N5O2 összegképlet alapján: számított: 438,1697; talált: 438,1669.
(C) 5-(Amino-metil)-2-butil-l-{[2 '-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-imidazol előállítása
3,48 g 5-(azido-metil)-2-butil-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-imidazolt 100 ml metanolban, 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor felett, 9,8 χ 104 Pa nyomáson, 1 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort ezután Celiteágyon átszűrve eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
2,80 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,84 (d, 1H, J=7Hz),
7,52 (t, 1H, J=7 Hz),
7.40 (t, 1H, J=7 Hz),
7,30 (d, 1H, J=7 Hz),
7.26 (d, 2H, J=8 Hz),
7,02 (d, 2H, J=8 Hz),
5.27 (s, 2H),
3.74 (s,2H),
3,65 (s, 3H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz),
1.67 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,36 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C23H26ClN3O5.0,5 (dimetilszulfoxid) összegképlet alapján: számított: C=63,91%, H=6,48%, N=9,32%; talált: C=63,78%, H=6,30%, N=9,14%.
(D) 5-(Amino-metil)-2-butil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)metil]-4-klór-imidazol előállítása
1,64 g (3,98 mmol, 1 ekvivalens) 5-(amino-metil)2-butil-1 - {[2 ’ -(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4klór-imidazol, 11,96 ml (5,98 mmol, 1,5 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat, 1,0 ml víz és 20 ml metanol elegyét nitrogénatmoszférában, egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután 1 n sósavoldattal semlegesítjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dimetil-formamidban felvesszük, és a sókat leszűrjük. A dimetil-formamidot ezután vákuumban eltávolítjuk.
1,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, üveges, szilárd anyagként.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7.50 (d, 1H, J=7 Hz),
7,40-7,18 (m, 5H),
6,92 (d, 2H, J=8 Hz),
6.50 (széles m, 3H),
5.26 (s, 2H),
3.60 (s, 2H),
2,55 (t, 2H, J=7 Hz),
1.51 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1.27 (q t-je, 2H, J=7,7Hz),
0,81 (t, 3H, J=7 Hz).
(E) 2-Butil-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5(etoxi-karbonil-amino-metil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 5-(amino-metil)-2-butil-l[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-imidazolból állítjuk elő a 212(B) példa szerinti Schotten-Baumann-féle eljárással, olvadáspontja 144,0-147,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dft) δ:
12,74(s, 1H),
7,73 (d, 1H, J=7 Hz),
7,63-7,27 (m, 5H),
7,03 (d, 2H,J=10Hz),
5.27 (s, 2H),
4.60 (széles d, 2H, J=7 Hz),
3,90 (q, 2H, J=7 Hz),
3,34 (s, 2H),
2.47 (t, 2H, J=7 Hz),
1.48 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,24 (q t-je, 2H,J=7,7Hz),
1,06 (t, 3H, J=7Hz),
0,78 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C25H2gClN3O4.0,33H2O összegképlet alapján:
számított: C=63,17%, H=6,06%, N=8,83%; talált: C = 63,30%, H=6,35%, N=8,44%.
150-160. példák
A 149(D) és 149(E) példában leírtak szerint eljárva (a reakciólépések sorrendjét felcserélhetjük), azaz a (C) lépésben kapott amino-észtert klór-formiáttal reagáltatva Schotten-Baumann-féle feltételek között, majd kívánt esetben az észtert hidrolizálva állítjuk elő a megfelelő klór-formiátok alkalmazásával a 14. táblázatban összefoglalt (VIII) általános képletű vegyületeket.
HU 218 460 Β
14. táblázat (VIII) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma | R6 | R7 R8 | R13 | Olvadáspont ( °c ) |
150. | n-butil | C1 C6H5- | -CO2H | 198,0-200,0 |
151. | n-butil | Cl -CH3 | -co2h | 151,0-155,0 |
152. | n-but il | Cl -ch7ch?ch, | -COjH | 115,5-117,0 |
153. | n-butil | Cl -CH2(CH3)2 | -CO2H | 135,5-138,0 |
154. | n-but il | Cl -CH2CH2CH2CH3 | -co2h | 123,0-125,0 |
155. | n-but il | Cl 1-adamantil | -CO2H | 170,0-172,0 |
156. | n-propil | Cl -CH3 | -CO2H W-N | |
157. | n-but il | Cl -CH3 | H N-N | 202,0-204,5 |
158. | n-butil | Cl -(CH2)2CH3 | H N-N | |
159. | n-propil | Cl -CH3 | Án,n H N-N. | |
160. | n-propil | H -CH2CH3 | H |
161-165. példák 35 148. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 15. táb
2-Butil-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-me- lázatban összefoglalt (IX) általános képletű vegyületil}-5-klór-4-(hidroxi-metil)-imidazolból kiindulva, a teket.
15. táblázat (IX) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma | R6 | R8 | R | R13 | Olvadáspont (°C) |
161. | n-butil | Cl | -ch3 | -COOH | 200-205 |
162. | n-butil | Cl | -ch2ch3 | -COOH | |
163. | n-butil | Cl | -ch2ch2ch3 | COOH | 166,5-169,5 |
164. | n-butil | Cl | -ch2ch2ch2ch3 | -COOH | |
165. | n-butil | Cl | -CH(CH3)2 | -COOH |
166. példa (A) 2-Butil-l-{[2 ’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}4-klór-5-(l-naftil-amino-karbonil-amino-metil)imidazol előállítása
1,00 g (2,4 mmol, 1 ekvivalens) 5-(amino-metil)-2- 55 butil-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4klór-imidazol és 0,35 ml (2,4 mmol, 1 ekvivalens) 1naftil-izocianát elegyét kloroformban, szobahőmérsékleten, 3 napon keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskro- 60 matográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
770 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, üveges anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,83 (d, 3H, J=6 Hz),
7,67 (d, 1H, J=6 Hz),
7,56-7,18 (m, 9H),
6,97 (d, 2H, J=7 Hz),
6,74 (s, 1H),
HU 218 460 Β
5,27 (s, 2H),
4,74 (s, IH),
4,39 (t, 2H, J=7 Hz),
3,58 (s, 3H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz), 5
1,43-1,21 (m,4H),
0,85 (t, 3H, J=7 Hz).
(B) 2-Butil-l-[(2 ’-(karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klör-5(l-naftil-amino-karbonil-amino-metil)-imidazol előállítása 10
2-Butil-1 - {[2 ’ -(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(l-naftil-amino-karbonil-amino-metil)imidazolt a 148(D) példában leírtak szerint hidrolizálunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk.
380 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristá- 15 lyos formában, olvadáspontja 169-175 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
8,45 (s, IH),
8,05-7,03 (m, 15H),
6,97 (s, IH),
5,34 (s, 2H),
4,30 (d, 2H, J=5 Hz),
2,52 (t, 2H, J=7 Hz),
1,48 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,21 (qt-je, 2H, J=7,7Hz),
0,85 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C33H31C1N403.0,5H20 összegképlet alapján:
számított: C=68,77%, H=5,60%, N=9,70%; talált: C=68,88%, H=5,67%, N=9,70%.
167-173. példák
A 166. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő izocianátokból kiindulva állítjuk elő a 16. táblázatban összefoglalt (X) általános képletű vegyületeket.
16. táblázat (X) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma | R6 | R8 | R | R^ | Olvadáspont ( °c ) |
167. | n-Bu | Cl | -ch3 | -co2 h | 187-193 |
168. | n-Bu | Cl | -CH2CH3 | -co2h | |
169. | n-Bu | Cl | -ch2ch2ch3 | -CO H | |
170. | n-Bu | Cl | -CH2CH2CH2CH3 | -co2h | |
171. | n-Bu | Cl | CH(CH3)2 | -CO H | |
172. | n-Bu | Cl | <1% | -co2h | 163-166 |
173. | n-Bu | Cl | 1-adamantil | H |
174. példa
2-Butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-[ {2 ’-[ (tetrazol-5il)-amino-karbonil]-bifenil-4-il}-metil]-imidazol előállítása
1,0 g 2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazolt először megfelelő sav-kloriddá alakítunk, majd a 78(C) példában leírtak szerint 5-amino-tetrazollal kondenzáljuk. 0,87 g sárga, üveges anyagot kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással, szilikagélen tisztítunk, az eluálást 100% etilacetáttal végezzük.
77,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 169-173 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13, DMSO-dJ δ:
12,0 (széles s, IH),
7,73-7,30 (m, 6H),
7,00 (d, 2H, J=7 Hz),
5,18 (s, 2H),
4,23 (s, 2H),
2,55 (t, 2H, J=7 Hz),
1,63 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,31 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,84 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C24H26C1N7O2.2H2O összegképlet alapján:
számított: C = 55,87%, H=5,86%; talált: C=56,01%, H=6,01%.
175. példa (A) 2-Butil-4-klór-l-{[2 ’-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]metil}-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása
5,62 g (13 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(metoxi60 metilj-imidazolt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és
HU 218 460 Β lassan hozzáadunk 39,5 ml (39 mmol, 3 ekvivalens) mol/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A kapott elegyet nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül, visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a Fieser és Fieser V.l. kötet, 584. oldal irodalmi helyen leírtak szerint (Steinhardt-eljárás) feldolgozzuk.
4,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában, amely lassan kristályosodik. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.57 (széles d, 1H, J=7 Hz),
7,47-7,20 (m, 5H),
7,03 (d, 2H, J=9 Hz),
5,18 (s, 2H),
4.58 (s, 2H),
4.32 (s, 2H),
3.28 (s, 3H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz),
1,67 (tt, 2H, J=7,7 Hz),
1,35 (qt-je, 2H, J=7,7 Hz),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C23H27C1N2O2 összegképlet alapján:
számított: C=69,25%, H=6,82%, Cl=8,89%; talált: C=69,42%, H=6,87%, Cl=8,65%.
(B) 2-Butil-4-klór-l-{[2 ’-(ciano-metil)-bifenil-4-il]-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása
4,68 g 2-butil-4-klór-l-{[2’-(hidroxi-metil)-bifenil4-il]-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazolt az 1(B) példában leírtak szerint eljárva alakítunk cím szerinti vegyületté. A reakcióelegy feldolgozásával 5,20 g barna olajat kapunk, amelyet tisztítás után használunk fel a következő reakciólépésben.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,54 (m, 1H),
7,40 (m, 2H),
7.28 (m, 3H),
7,08 (d, 2H, J=10 Hz),
5,23 (s, 2H),
4.33 (s,2H),
3,63 (s, 2H),
3,30 (s, 3H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz),
1,70 (tt, 2H, J=7,7 Hz),
1,37 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,90 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C24H26C1N3O összegképlet alapján: számított: 407,1764; talált: 407,1778.
(C) 2-Butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-[{2 '-[(tetrazol-5il)~metil]-bifenil-4-il/-metil]-imidazol előállítása
5,20 g 2-butil-4-klór-l-{[2’-(ciano-metil)-bifenil-4il]-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazolt a 90(C) példában leírtak szerint eljárva, két nap alatt alakítunk cím szerinti tetrazolszármazékká. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a kapott anyagot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyétől etil-acetát és izopropanol 1:1 térfogatarányú elegyéig változó gradienssel végezzük.
3,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 149,0-152,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,37-7,15 (m, 6H),
6,96 (d, 2H, J=9 Hz),
5,18 (s, 2H),
4,30 (s, 2H),
4,24 (s,2H),
3.27 (s, 3H),
2,57 (t, 2H, J=7Hz),
1,56 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1.28 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,77 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C24H27C1N6O összegképlet alapján:
számított: C=63,97%, H=6,03%, Cl=7,86%; talált: C=63,79%, H=6,04%, Cl=7,70%.
176. példa
2-ButiTl-{[2’-(karboxi-metil)-bifenil-4-il]-metil}-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol-diciklohexil-amin előállítása
2,60 g 2-butil-4-klór-l-{[2’-(ciano-metil)-bifenil-4il]-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazol és 50 ml 1:1 térfogatarányú tömény vizes sósavoldat-jégecet elegyét 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 200 ml vizet adunk. A pH-t tömény ammónium-hidroxid-oldattal 3-ra állítjuk, és a vizes elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat gyorskromatográfíás eljárással tisztítjuk, az eluálást 60:40 térfogatarányú etil-acetát-hexán -> 100% izopropanolgradienssel végezzük.
1,07 g üvegszerű anyagot kapunk, amelyet acetonban oldunk, és hozzáadunk 1 ekvivalens diciklohexilamint. A kicsapódott gumiszerű anyagot további aceton hozzáadásával (összesen 75 ml) újraoldjuk, majd az elegyet lehűtjük.
291 mg cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd csapadék formájában, olvadáspontja 135,0-137,0 °C. NMRspektruma szerint az -OCH3-csoport hiányzik. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,43-7,13 (m, 6H),
6,95 (d, 2H, J=8 Hz),
5,20 (s, 2H),
4,46 (s, 2H),
3,45 (s, 2H),
2,76 (m, 2H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz),
2,00-1,03 (m, 24H),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C23H25C1N2O3 összegképlet alapján: számított: 412,1554; talált: 412,1554.
177. példa (A) 2-Butil-4-klór-l-[(2 ’-hidrazido-bifenil-4-il)-metil]-5(metoxi-metil)-imidazol előállítása
HU 218 460 Β
2,00 g (4,7 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol, 1,5 ml (46,8 mmol, 10 ekvivalens) hidrazin és 30 ml metanol elegyét 3 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 1,5 ml hidrazint adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 1 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez még
1,5 ml hidrazint adunk, és 1 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. A reakcióelegyből a hidrazint és metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük, és háromszor 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
1,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, üveges anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,67-7,31 (m, 7H),
7,40 (d, 2H, J=9 Hz),
7,03 (d, 2H, J=9 Hz),
7.56 (széles s, 1H),
5.17 (s, 2H),
4,27 (s,2H),
3.25 (s, 3H),
2.57 (t, 2H, J=7 Hz),
1,70 (tt, 2H, J=7,7 Hz),
1,34 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,86 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a összegképlet alapján:
számított: 064,70%, H=6,37%, N= 13,12%; talált: C=64,47%, H=6,35%, N=12,85%.
(B) 2-Butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-{4-[2-(trifluor-metil-szulfonil-hidrazido)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása
0,42 ml (2,5 mmol, 1,5 ekvivalens) trifluor-metánszulfonsavanhidrid 2 ml metilén-kloriddal készült oldatát lassan becsepegtetjük 0,71 g (1,7 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-butil-4-klór-1 - [(2 ’ -hidrazido-bifenil-4-il)-metil]-5-(metoxi-metil)-imidazol és 0,35 ml (2,5 mmol,
1,5 ekvivalens) trietil-amin 5 ml metilén-kloriddal készült, -78 °C-on kevert oldatába. Az oldatot -78 °Con 1 órán keresztül keveijük, majd szobahőméréskletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá, a pH-t 5-re állítjuk, és a vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kezdjük, és 100% etil-acetáttal fejezzük be.
380 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga üveg formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,82-7,15 (m, 8H),
6,94 (d, 2H, J=8 Hz),
5,13 (s,2H),
4.25 (s,2H),
3.17 (s,3H),
2,53 (t, 2H, J=7 Hz),
1,69 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,27 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,81 (t, 3H, J=7 Hz).
Gyorsatom-bombázásos tömegspektrum szerint a tömeg a C24H26C1F3N4O4S összegképlet alapján:
számított: 559,15; talált: 559,12.
178. példa (A) 4 ’-Metil-bifenil-2-karbaldehid előállítása
20,00 g (88 mmol, 1 ekvivalens) metil-4’-metilbifenil-2-karboxilátot 250 ml vízmentes toluolban oldunk, és az oldatot -78 °C-ra hűtjük. Az oldatba lassan, a hőmérsékletet -70 °C-on tartva, 25 perc alatt 220 ml (220 mmol, 2,2 ekvivalens) 1,0 mol/1 koncentrációjú toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után az elegyet -78 °C-on, 15 percen keresztül keverjük, majd óvatosan hozzáadunk 10 ml metanolt. A gázfejlődés befejeződése után az elegyet 100 ml telített Rochelle-só-oldat és 600 ml víz elegyébe öntjük. Az elegyet addig keverjük vagy rázzuk, amíg extrahálható oldatot kapunk.
A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 16,7 g halványsárga olajat kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ :
7,56-7,16 (m, 8H),
4,59 (s, 2H),
2,40 (s, 3H),
1,74 (s, 1H).
16,7 g (84 mmol, 1 ekvivalens) fenti olajat 100 ml metilén-kloridban oldunk, és 7,34 g (84 mmol, 1 ekvivalens) magnézium-dioxiddal keverve oxidáljuk. Az elegyet 1 napon keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd újabb 14,68 g (168 mmol, 2 ekvivalens) mangándioxidot adunk hozzá. A következő napon újabb 14,68 g mangán-dioxidot adunk az elegyhez, és 1 napon keresztül tovább keveijük, majd Celite-ágyon átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 9: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. (A fenti oxidációt piridinium-klór-kromátot alkalmazva is elvégezhetjük.)
13,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, opak olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9,98 (s, 1H),
8,01 (d, 1H, J=7 Hz),
7,64 (t, 1H, J=7 Hz),
7,53-7,38 (m, 2H),
7,28-7,17 (m, 4H),
2,43 (s, 3H).
Tömeg a C14H12O összegképlet alapján: számított: 196,0888; talált: 196,0881.
(B) 4 ’-Metil-2-(2-nitro-eten-l-il)-bifenil előállítása
13,21 g (67,3 mmol, 1,0 ekvivalens) 4’-metil-bifenil-2-karbaldehid, 4,74 ml (87,5 mmol, 1,3 ekvivalens)
HU 218 460 Β nitro-metán, 2,07 g (26,0 mmol, 0,4 ekvivalens) ammónium-acetát és 30 ml jégecet elegyét 2 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk újabb 4,74 ml nitro-metánt és 2,07 ammónium-acetátot, és a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. Az elegyet ezután 300 ml jeges vízbe öntjük, és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist háromszor 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, az eluálást hexán és toluol 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
1,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában, amely kristályosodik. A terméket metil-ciklohexánból átkristályosítva 8,47 g cím szerinti, sárga, kristályos anyagot kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) 8:
8,04 (d, IH, J=13Hz),
7,69 (d, IH, J=9 Hz),
7,59-7,37 (m, 4H),
7,50 (d, IH, J=13Hz),
7,27 (d, 2H, J=7 Hz),
7,19 (d, 2H, J=7 Hz),
2,41 (s, 3H).
Elemanalízis-eredmények a C15H13NO2 összegképlet alapján:
számított: C=75,30%, H=5,48%, N = 5,85%; talált: C=75,32%, H=5,56%, N = 5,58%.
(C) 4 ’-Metil-2-(l,2,3-triazol-4-il)-bifenil előállítása
6,58 g (27,5 mmol, 1 ekvivalens) 4’-metil-2-(2-nitro-eten-l-il)-bifenil, 5,40 g (82,3 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-azid és a fentiek oldására elegendő mennyiségű dimetil-szulfoxid elegyét 4,5 órán át, szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 500 ml etilacetátot adunk, és a szerves fázist háromszor 400 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 3,5 g narancsszínű, üveges anyagot 75:25 térfogatarányú hexán-etil-acetát eleggyel kromatografáljuk.
2,87 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, üvegszerű anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,83 (m, IH),
7,51-7,32 (m, 3H),
7,18 (d, 2H, J=8Hz),
7,13 (d, 2H, J=8 Hz),
7,03 (s, IH),
2,38 (s, 3H).
Tömeg a Ci5H13N3 összegképlet alapján: számított: 235,1110; talált: 235,1111.
(D) 4 ’-Metil-2-[N-(trifenil-metil)-l,2,3-triazol-4-il]-bifenil előállítása
2,61 g (11 mmol, 1,0 ekvivalens) 4’-metil-2-(l,2,3triazol-4-il)-bifenil, 1,69 ml (12 mmol, 1 ekvivalens) trietil-amin, 3,88 g (12 mmol, 1 ekvivalens) tritil-bromid és 30 ml metilén-klorid elegyét 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1 óra múlva hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, és a szerves fázist háromszor 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 5,15 g sárga, szilárd anyag kapunk, amelyet metil-ciklohexánból átkristályosítunk.
3,26 g cím szerinti vegyületet kapunk, piszkosfehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 181,0-182,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,18 (d, IH, J=7 Hz),
7.50- 7,16 (m, 12H),
7,05-6,89 (m, 10H),
6,47 (s, IH),
2,54 (s, 3H).
Elemanalízis-eredmények a C34H27N3 összegképlet alapján:
számított: C=85,50%, H=5,70%, N=8,80%; talált: C=86,60%, H=5,80%, N=8,94%.
(E) 2-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-[{2 '-[N-(trifenilmetil)-l,2,3-triazol-4-il]-bifenil-4-il}-metil]-imidazol előállítása
3,14 g (6,57 mmol) 4’-metil-2-[N-(trifenil-metil)l,2,3-triazol-4-il]-bifenilt a 82(B) példában leírtak szerint benzilhelyzetben brómozunk, azzal az eltéréssel, hogy AIBN helyett benzoil-peroxidot használunk gyökiniciátorként. A szukcinimidet leszűrve és a szűrletet bepárolva 4,48 g olajat kapunk, amelyet nyers formában használunk fel a következő reakciólépésben. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
4,41 (CH2Br).
4,33 g (közelítőleg 7,8 mmol, 1 ekvivalens) fenti bromiddal, az 1(A) példában leírtak szerint eljárva 2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt alkilezünk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,67 g cím szerinti nyersterméket kapunk, sárga, szilárd anyag formájában, amelyet szén-tetrakloridból átkristályosítva 447 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos formában. Olvadáspontja: 173,0-176,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,03 (d, IH, J=9 Hz),
7.51- 7,14 (m, 14H),
6,98 (m, 6H),
6,86 (d, 2H, J=9 Hz),
6,63 (s, IH),
5.15 (s, 2H),
4,33 (s, 2H),
2,53 (t, 2H, J=7 Hz),
1.15 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,32 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C42H38C1N5O összegképlet alapján: számított: 663,2765; talált: 663,2762.
(F) 2-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-{[2 ’-(l,2,3-triazol4-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása
408 mg (0,6 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-1 -[ {2 ’-[N-(trifenil-metil)-1,2,3-triazol64
HU 218 460 Β
4-il]-bifenil-4-il}-metil]-imidazol, 5 ml 1,4-dioxán, 1 ml víz és 0,46 ml (1,8 mmol, 3 ekvivalens) 4,0 n dioxános hidrogén-klorid-oldat elegyét szobahőmérsékleten, 2 órán keresztül keveijük. Az elegyhez ezután 200 ml vizet adunk, és a vizes fázist háromszor 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 260 mg, piszkosfehér, üvegszerű anyagot kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, az eluálást etilacetáttal végezzük.
140 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, üvegszerű anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,82 (m, 1H),
7,50-7,25 (m, 3H),
7,17 (d, 2H, J=9 Hz),
6,98 (d, 2H, J=9 Hz),
6,95 (s, 1H),
5,23 (s, 2H),
4,52 (s, 2H),
2,58 (t, 2H, J=7 Hz),
1,63 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,30 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,82 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C23H24C1N5O összegképlet alapján:
számított: 421,1669; talált: 421,1670.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázat bán ismertetett (VI) általános képletű vegyületeket is.
(VI) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa d6 „7 szama R R
R8
-O”
Olvadáspont (°C)
V-HH
180.
n-butil
CH2OH
Cl
B-BH
(amorf, szilárd)0
181.
n-butil
Cl ch2oh
(amorf, szilárd)0
182.
n-butil
CH2OH
Cl
183. n-butil
Cl ch2oh
(amorf, szilárd)01(amorf, szilárd) 5
HU 218 460 Β
Táblázat (folytatás) | |||
Példa ' -D& szama R | E7 R8 | Olvadáspont ( °c ) | |
ő. | |||
184. n-butil | ch2oh Cl | 4-0 | (amorf, f szilárd) |
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: 7,66-7,44 (m, 4H), 7,15 (d, 2H, J=9 Hz), 6,95 (d, 2H, J=9 Hz), 5,25 (s, 2H), | 20 | 7,47 (t, 1H, J=9 Hz), 7,37 (d, 1H, J=9 Hz), 7,10 (d, 2H, J=9 Hz), 6,92 (d, 2H, J=9 Hz), 5,16 (s, 2H), |
4,50 (s, 2H), 2.55 (t,2H, J=7Hz), 1.55 (t t-je, 2H,J=7, 7 Hz), 1,27 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz), 0,80 (t,3H, J=7Hz). | 25 | 4,39 (s, 2H), 2,45 (t, 2H, J=7 Hz), 1,53 (t t-je, 2H,J=7,7 Hz), 1,25 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz), 0,82 (t, 3H, J=7 Hz). |
b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: 7,62-7,38 (m, 4H), 7,11 (d, 2H, J=9Hz), 6,97 (d, 2H, J=9 Hz), 5,09 (s, 2H), | 30 | f) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: 7,68 (d, 1H, J=9 Hz), 7,59-7,39 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J=9 Hz), 6,97 (d, 2H, J=9 Hz), |
4,52 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J=7 Hz), 1,60 (t t-je, 2H,J=7,7Hz), 1,34 (qt-je, 2H,J=7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J=7 Hz). | 35 | 5,08 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2.57 (t, 2H, J=7 Hz), 1.57 (t t-je, 2H, J=7,7Hz), 1,28 (qt-je, 2H,J=7,7Hz), |
c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: 7,57-7,37 (m, 4H), 7,00 (d, 2H, J=9 Hz), 6,33 (d, 2H, J=9 Hz), 5,15 (s, 2H), | 40 | 0,83 (t, 3H, J=7 Hz). 185-186. példák (A) Etil-3-(4-metil-fenil)-3-oxo-2-allil-propanoát előállítása |
4,45 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,50 (t, 2H, J=7 Hz), 1,55 (t t-je, 2H, J=7,9Hz), 1,26 (qt-je, 2H, J=7,7 Hz), | 45 | 7,43 g (323 mmol, 1,05 ekvivalens) nátriumból és 250 ml etanolból frissen előállított nátrium-etoxidoldathoz 63,66 g (309 mmol, 1 ekvivalens) etil-3-(4metil-fenil)-3-oxo-propanoátot adunk, amelyet W. Wierenga és Η. I. Skulnick [J. Org. Chem. 44, 310 |
0,80 (t, 3H, J=7 Hz). d) NMR-spektrum (200 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ: 7,44 (d, 2H, J=6 Hz), 7,42 (d, 2H, J=6 Hz), 5,05 (s, 2H), | 50 | (1979)] eljárása szerint állítunk elő. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 29,3 ml (338 mmol, 1,1 ekvivalens) allil-bromidot, majd 4,56 g (304 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-jodidot adunk, és a reakcióele- |
4,48 (s,2H), 3,58 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J=7Hz), 1,62 (t t-je, 2H, J=7,7 Hz), 1,33 (q t-je, 2H, J=7,7 Hz), | 55 | gyet 1 éjszakán keresztül, szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 250 ml vizet adunk, és a vizes fázist háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, |
0,85 (t, 3H, J=7 Hz), e) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: 12,67 (széles, 1H), 7,88 (d, 1H, J=9Hz), 7,55 (t, 1H, J=9Hz), | 60 | majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 74,21 g cím szerinti vegyületet kapunk, borostyán- színű olaj formájában. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: 7,81 (d, 2H, J=10Hz), |
HU 218 460 Β
7,30 (d, 2H, J=10 Hz),
5,96-5,72 (m, 1H),
5,21-5,00 (m, 2H),
4.41 (t, 1H, J=7 Hz),
4,16 (q, 2H, J=7Hz),
2.78 (t,2H, J=7Hz),
2.42 (s, 3H),
1,18 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C15H18O3 összegképlet alapján:
számított: C=73,15%, H=7,37%; talált: C=73,10%, H=7,38%.
(B) 3-(Etoxi-karbonil)-4-(4-metil-fenil)-4-oxo-butanal előállítása
74,21 g (301 mmol, 1,0 ekvivalens) etil-3-(4-metilfenil)-3-oxo-2-allil-propanoát, 100 mg ozmium-tetroxid (katalizátor), 141,8 g (663 mmol, 2,2 ekvivalens) nátrium-metaperjodát, 500 ml dietil-éter és 1 liter víz elegyét szobahőmérsékleten, 24 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk újabb 110 mg ozmium-tetroxidot, és az elegyet 24 órán keresztül keveijük, majd további 200 g ozmium-tetroxidot és 190 g (888 mól, 3 ekvivalens) nátrium-meta-peijodátot adunk az elegyhez, és 4 napon keresztül tovább keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk, és az éteres fázist egyszer 500 ml vizet, nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd egyszer 300 ml sóoldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 99,9 g sötétbarna olajat szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
37,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, borostyánsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9.79 (s, 1H),
7,93 (d, 2H, J=9 Hz),
7,27 (d, 2H, J=9 Hz),
4,87 (t, 1H, J=7 Hz),
4.13 (q, 2H, J=7 Hz),
3,37-3,08 (AB multiplett, 2H),
2,40 (s, 3H),
1.14 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a Ci4H14O4 összegképlet alapján:
számított: C=67,73%, H=6,50%; talált: C=67,53%, H=6,54%.
(C) 3-(Etoxi-karbonil)-2-(4-metil-fenil)-furán előállítása
10,00 g etil-3-(etoxi-karbonil)-4-(4-metil-fenil)-4oxo-butanal, 50 ml trifluor-ecetsavanhidrid és 2 csepp trifluor-ecetsav elegyét jeges fürdőn, 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 3 óra múlva újabb 50 ml trifluor-ecetsavanhidridet és 2 csepp trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten. A következő napon az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml 1 n nátrium-hidroxidoldat és 200 ml etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 9,95 g, barna olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 99:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 79,0-80,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,88 (d, 2H, J=9 Hz),
7,42 (d, 1H, J=2 Hz),
7,26 (d, 2H, J=9 Hz),
6.83 (d, 1H, J=2 Hz),
4.34 (q, 2H, J=7 Hz),
2,40 (s, 3H),
1.34 (t, 3H, J=7Hz).
Elemanalízis-eredmények a C14H14O3 összegképlet alapján:
számított: C=73,03%, H=6,13%; talált: C=73,52%, H=6,30%.
(D) 2-Butil-l-[4-(3-karboxi-furán-2-il)-benzil]-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol (A izomer) és 2-butil-l-[4(3-karboxi-furán-2-il)-benzil]-5-klór-4-(hidroximetil)-imidazol (B izomer) előállítása
3-(Etoxi-karbonil)-2-(4-metil-fenil)-furánt a 82(B), (C) és (E) példában leírtak szerint brómozunk, alkilezünk és elszappanosítunk.
A gyorsabban eluálódó A izomert acetonitrilből átkristályosítjuk, olvadáspontja 158,5-160,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ :
12,80 (széles m, 1H),
7,92 (d, 2H, J=9 Hz),
7,82 (d, 1H, J=2 Hz),
7,17 (d, 2H,J=9Hz),
6.84 (d, 1H, J=2 Hz),
5,30 (s, 2H),
5,30 (m, 1H),
4.34 (s,2H),
2.47 (t, 2H, J=7 Hz),
1.47 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,24 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,74 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C20H2iClN2O4 összegképlet alapján:
számított: C=61,78%, H=5,44%, N=9,12%; talált: C=61,66%, H=5,39%, N=9,09%.
A B izomert nitro-metán és acetonitril elegyéből kristályosítjuk át, olvadáspontja 118,5-120,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d^,) δ:
12,89 (széles m, 1H),
7.92 (d, 2H, J=9 Hz),
7.82 (d, 1H, J=2 Hz),
7,13 (d, 2H, J=9 Hz),
6.83 (d, 1H, J=2 Hz),
5,23 (s, 2H),
4.93 (m, 1H),
4,29 (d, 2H, J=7 Hz),
2,57 (t, 2H, J=7 Hz),
1,53 (tt, 2H, J=7, 7 Hz), l,27(qt-je,2H,J=7,7Hz),
0,77 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C20H21ClN2O4 összegképlet alapján: számított: 388,1190; talált: 388,1171.
HU 218 460 Β
187. példa (A) l-{[2 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil4-klór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol előállítása
7.50 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú hexános n-butillítium 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °Con cseppenként hozzáadunk 1,50 ml terc-butanolt. A kapott oldathoz 4,52 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil4-il]-metil} -2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt, majd 1,50 ml (2-metoxi-etoxi)-metil-kloridot adunk. A kapott oldatot 25 °C-on, 16 órán keresztül keveijük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
3.50 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,83 (d, 1H),
7,52 (t, 1H),
7.40 (t, 1H),
7,28 (m, 3H),
7,00 (d,lH),
5,19 (s, 2H),
4,68 (s, 2H),
4,48 (s,2H),
3.67 (m, 2H),
3.64 (s, 3H),
3.54 (m, 2H),
3.37 (s, 3H),
2,58 (t, 2H),
1.67 (kvintett, 2H),
1,34 (szextett, 2H),
0,88 (t, 3H).
(B) l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil] -imidazol előállítása
3,15 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-butil-4-klór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol és 2,77 g kálium-metántiolát 125 ml dimetilformamiddal készült oldatát 125 °C-on, 4 órán keresztül keverjük. Az oldatot lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, pH-ját 10%-os hidrogén-klorid-oldattal 3-ra állítjuk, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és koncentráljuk. A nyersterméket klór-butánból átkristályosítjuk.
2,45 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,95 (d, 1H),
7.57 (t, 1H),
7,46 (t, 1H),
7.38 (m, 3H),
7,05 (d,2H),
5,22 (s,2H),
4.64 (s, 2H),
4,48 (s, 2H),
4.58 (m, 4H),
3.40 (s,3H),
2.54 (t, 2H),
1,60 (kvintett, 2H),
1,32 (szextett, 2H),
0,84 (t, 3H).
1- {[2 ’-(Metoxi-amino-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2- butil-4-klór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]imidazol előállítása
0,24 ml oxalil-klorid 5 ml kloroformmal készült oldatát -20 °C-on cseppenként hozzáadjuk 1 ml dimetilformamid és 4 ml kloroform elegyéhez. A kapott oldatot -20 °C-on, 20 percen keresztül keverjük, ezután hozzáadunk 0,28 ml N-metil-morfolint, majd 1,21 g 1[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-[(2metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazolt. Az elegyet -20 °C-on 20 percen keresztül keveijük, majd hozzáadunk 0,55 ml N-metil-morfolint és 1,35 ml metoxiamint. A reakcióelegyet lassan 25 °C-ra melegítjük, 25 °C-on 4 órán keresztül keverjük, és végül 40 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kapott oldatot 10%-os sósavoldattal, vízzel, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform elegyével végezzük.
0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,85 (s, 1H),
7.63 (d, 1H),
7,53-7,33 (m, 5H),
7,05 (d, 2H),
5,20 (s, 2H),
4.67 (s, 2H),
4.47 (s, 2H),
3.63 (m, 5H),
3.55 (m, 2H),
3,36 (s, 3H),
2.56 (t, 2H),
1.67 (m, 2H),
I, 32 (m, 2H),
0,87 (t, 3H).
(D) l-{[2 ’-(Metoxi-amino-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0,20 g l-{[2’-(metoxi-amino-karbonil)-bifenil-4-il]metil} -2-butil-4-klór-5- [(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol 60 ml 1,5 mol/1 koncentrációjú vizes tetrafluor-bórsav-oldat/acetonitril eleggyel készült oldatát 25 °C-on, 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform elegyével végezzük.
0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
II, 31 (széles s, 1H),
7.48 (m, 1H),
7,41-7,33 (m, 5H),
7,09 (d, 2H),
HU 218 460 Β
5,27 (széles s, 3H),
4.32 (d,2H),
3.44 (s, 3H),
2.49 (t, 2H),
1.48 (kvintett, 2H),
I, 25 (szextett, 2H),
0,80 (t, 3H).
188. példa
1- {[2’-(Benzil-oxi-amino-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2- butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 187. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
II, 29 (széles s, 1H),
7.48 (m, 1H),
7.33 (m, 10H),
7,09 (d, 2H),
5.27 (d,2H),
4,67 (s, 2H),
4,31 (s,2H),
2,47 (t, 2H),
1,46 (kvintett, 2H),
1,21 (szextett, 2H),
0,76 (t, 3H).
189. példa
1- {[2 ’-(Hidroxi-amino-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2- butil-4-klör-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 180. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d,,) δ:
10,81 (széles s, 1H),
9,02 (széles s, 1H),
7,55-7,35 (m, 6H),
7,11 (d,2H),
5.28 (széles s, 3H),
4.34 (d, 2H),
2.50 (t, 2H),
1.49 (kvintett, 2H),
1,25 (szextett, 2H),
0,78 (t, 3H).
190. példa (A) l-[(2 ’-Amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
3,30 g l-[(2’-nitro-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór5-(hidroxi-metil)-imidazolból, 1,60 g vasporból, 3,20 ml ecetsavból és 160 ml metanolból kiindulva a 145(A) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
2,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.45 (d,2H),
7,23-7,08 (m,4H),
6,89-6,77 (m, 2H),
5,27 (s, 2H),
4,55 (széles s, 2H),
2,62 (t,2H),
1,69 (kvintett, 2H),
1.37 (szextett, 2H),
0,88 (t, 3H).
(B) l-[(2 ’-Amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol előállítása
2,03 g l-[(2’-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór5-(hidroxi-metil)-imidazolból, 3,75 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatból, 0,75 ml terc-butanolból, 0,75 ml (2-metoxi-etoxi)-metil-kloridból és 25 ml tetrahidrofuránból kiindulva, a 187(A) példában leírtak szerint eljárva 0,84 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,42 (d, 2H),
7,19-7,03 (m, 4H),
6,86 (m, 2H),
5,20 (s, 2H),
4,69 (m, 2H),
4,49 (m,2H),
3.67 (m, 2H),
3,54 (m, 2H),
3.37 (s, 3H),
2,59 (t, 2H),
1.67 (kvintett, 2H),
1,34 (szextett, 2H),
0,87 (t, 3H).
(C) l-{[2 ’-(Trifluor-acetamido)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-klór-5-/(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil/imidazol előállítása
0,84 g l-[(2’-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol, 0,23 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 1,28 ml trietil-amin és 10 ml tetrahidrofurán oldatához 25 °C-on, cseppenként hozzáadunk 1,30 ml trifluor-ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 25 °C-on, 4 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott oldat pH-ját 10%-os hidrogén-klorid-oldattal 4-re állítjuk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
0,96 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8.22 (d, 1H),
7,89 (széles s, 1H),
7,44 (m, 1H),
7,36-7,29 (m, 4H),
7,12 (d,2H),
5.23 (s,2H),
4.68 (s, 2H),
4,49 (s, 2H),
3,65 (m, 2H),
3,54 (m, 2H),
3,37 (s, 3H),
2,56 (t,2H),
1,67 (kvintett, 2H),
1,34 (szextett, 2H),
0,87 (t, 3H).
(D) l-{[2 ’-(Trifluor-acetamido)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0,96 g l-{[2’-(trifluor-acetamido)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imi69
HU 218 460 Β dazolból kiindulva a 187(D) példában leírtak szerint eljárva 0,35 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,24 (d, 1H),
7,89 (széles s, 1H),
7,46 (m, 1H),
7,32 (m, 4H),
7.15 (d, 2H),
5.35 (s, 2H),
4,55 (d, 2H),
2,60 (t,2H),
1,67 (széles t, 1H),
1,70 (kvintett, 2H),
1.36 (szextett, 2H),
0,88 (t, 3H).
191. példa (A) 2-(4-Metil-fenoxi)-benzoesav előállítása
5,95 g p-krezol és 7,83 g 2-klór-benzoesav 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 °C-on, részletekben 14,50 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. A kapott elegyet 80 °C-ra melegítjük, és hozzáadunk 0,10 g réz(I)-jodidot. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A még meleg elegyet jeges vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a szűrlet pH-ját vizes hidrogén-klorid-oldattal 3,0-ra állítjuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk. A szilárd nyersterméket vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 6,0-ra állítjuk, az oldatot szüljük, majd pH=3,0 értékre savanyítjuk.
Szűréssel 5,67 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8.15 (dd, 1H),
7,42 (ddd, 1H),
7,23-7,12 (m, 3H),
6,97 (d,2H),
6.80 (d, 1H),
2.37 (s, 3H).
(B) Metil-2-(4-metil-fenoxi)-benzoát előállítása
37,70 g 2-(4-metil-fenoxi)-benzoesav és 12,0 ml tömény kénsav 500 ml metanollal készült oldatát 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk, és a maradékot metilén-klorid és víz elegyéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A kapott nyersterméket Kugelrohr-feltéttel desztillálva (120-135 °C/3,225 Pa) 35,08 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 31-34 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.87 (dd, 1H),
7,39 (d t-je, 1H),
7,11 (m, 3H),
6.88 (m, 3H),
3.81 (s, 2H),
2,30 (s, 3H).
(C) Metil-2-[4-(bróm-metil)-fenoxi]-benzoát előállítása
35,08 g metil-2-(4-metil-fenoxi)-benzoát, 25,7 g Nbróm-szukcinimid, 0,57 g azo-bisz(izobutironitril) és 1200 ml szén-tetraklorid oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kapott szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk.
4.51 g cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ :
7,92 (dd, 1H),
7,45 (d t-je, 1H),
7,16 (m, 3H),
6,90 (m, 3H),
4,49 (s, 2H),
3,83 (s, 3H).
(D) 2-Butil-4-klór-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-fenoxi]benzil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
7.51 g nátrium-metoxid 100 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 °C-on hozzáadjuk
26,50 g 2-butil-4(5)-klór-5(4)-(hidroxi-metil)-imidazol 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A kapott elegyet 25 °C-on, 0,25 órán keresztül keverjük, majd az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 45,1 g metil-2-[4(bróm-metil)-fenoxi]-benzoát 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 40 °C-on, 4 órán keresztül keveijük, majd 25 °C-ra hűtjük, és vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, az eluálást 10-25% etil-acetátot tartalmazó benzollal végezzük.
7,80 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.92 (d, 1H),
7.48 (t, 1H),
7.21 (t, 1H),
6.93 (m, 5H),
5.21 (s, 2H),
4.48 (s, 2H),
3,79 (s, 3H),
2,56 (t, 2H),
1,65 (kvintett, 2H),
1,34 (szextett, 2H),
0,88 (t, 3H).
(E) 2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-fenoxi)-benzil]-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
7,70 g l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-fenoxi]-benzil}2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 250 ml etanollal és 125 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3,5-re állítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és acetonból átkristályosítjuk.
6.52 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 178-180 °C.
HU 218 460 Β
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7,79 (d, 1H),
7,53 (t, 1H),
7,23 (t, 1H),
7,07 (d, 2H), 5
6,94 (d, 1H),
6,87 (d, 2H),
5,18 (s, 2H),
4,32 (s, 2H),
2,47 (t, 2H),
1,46 (kvintett, 2H),
1,23 (szextett, 2H),
0,78 (t, 3H).
192-195. példák
A 191. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
17. táblázatban ismertetett (VI) általános képletű vegyületeket is.
17. táblázat (VI) általános képletű vegyületek fizikai állandói
196. példa (A) l-[4-(Benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol előállítása
1,43 g nátrium-metoxid 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 °C-on hozzáadjuk 5,00 g 2-butil-4(5)-klór-5(4)-(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A kapott elegyet 25 °C-on, 0,25 órán keresztül keverjük, majd az elegybe 4-(benzil-oxi)-benzil-klorid 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 °C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 10-25% etil-acetátot tartalmazó benzollal végezzük.
3,27 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk, olvadáspontja 115-116 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,39 (m, 5H),
6,94 (s, 4H),
5,15 (s, 2H),
5,04 (s, 2H),
4,47 (széles s, 2H),
2,56 (t,2H),
2,07 (széles s, 1H),
1,63 (kvintett, 2H),
1,32 (szextett, 2H),
0,87 (t, 3H).
(B) l-(4-Hidroxi-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása
0,50 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol, 0,50 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 40 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 9,8 χ 104 Pa hidrogéngáznyomáson, 6 órán keresztül keverjük. Az elegyet nitrogénatmoszférában Celite-rétegen átszűrjük, a kapott oldatot vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket fonó kloroformmal extraháljuk. A kloroformos elegyet lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot hexánnal mossuk.
0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) δ:
9,43 (s, 1H),
6,81 (A2B2, 4H),
5,21 (t, 1H),
HU 218 460 Β
5,10 (s, 2H),
4.33 (d, 2H),
2.47 (t,2H),
1.44 (kvintett, 2H),
1.23 (szextett, 2H),
0,79 (t, 3H).
(C) l-{4-[2-Ciano-(benzil-oxi)]-benzil}-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,00 g l-(4-hidroxi-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 °C-on, 0,185 g nátrium-metilátot adunk, és a kapott elegyet 25 °C-on, 0,25 órán át kevetjük. Az elegyhez ezután 0,80 g a-bróm-o-tolunitril 5 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 25 °C-on, 16 órán keresztül kevetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 10-25% etil-acetátot tartalmazó benzollal végezzük.
0,76 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,73-7,59 (m, 3H),
7.44 (m, 1H),
6,96 (s, 4H),
5.23 (s, 2H),
5,14 (s, 2H),
4,50 (d, 2H),
2,54 (t,2H),
1.66 (kvintett, 2H),
1.33 (szextett, 2H),
0,87 (t, 3H).
(D) l-{4-[2-Ciano-(benzil-oxi)]-benzil}-2-butil-4-klór-5(ciano-metil)-imidazol előállítása
0,76 g l-{4-[2-ciano-(benzil-oxi)]-benzil}-2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml kloroformmal készült oldatához 25 °C-on, cseppenként hozzáadunk 0,95 ml tionil-kloridot, és a reakcióelegyet 25 °C-on, 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 ml toluolban oldjuk, majd a toluolt vákuumban eltávolítjuk. Végül a maradékot 10 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és a kapott oldatot hozzáadjuk 0,71 g nátrium-cianid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához. Az elegyet 25 °C-on, 1 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott emulziót etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-25% etil-acetátot tartalmazó benzollal végezzük.
0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,79-7,60 (m, 3H),
7.47 (m, 1H),
7,00 (s, 4H),
5.24 (s, 2H),
5,14 (s, 2H),
3,46 (s, 2H),
2.66 (t, 2H),
1,71 (kvintett, 2H),
1,40 (szextett, 2H),
0,92 (t, 3H).
(E) 1-{4-[2-Karboxi-(benzil-oxi)]-benzil}-2-butil-4-klórimidazol-5-ecetsav előállítása
0,65 g l-{4-[2-ciano-(benzil-oxi)]-benzil}-2-butil4-klór-5-(ciano-metil)-imidazol 20 ml etilénglikollal és 10 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal készült oldatát 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját hidrogén-kloridban 3,5-re állítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és vizes etanolból átkristályosítjuk.
0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 170-172 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
12,9 (széles s, 2H),
7,94 (d, 1H),
7,61 (d, 1H),
7,60 (t, 1H),
7,46 (t, 1H),
6,99 (s, 4H),
5.45 (s, 2H),
5,11 (s,2H),
3,49 (s, 2H),
2,52 (t, 2H),
1,48 (kvintett, 2H),
1,24 (szextett, 2H),
0,82 (t, 3H).
197. példa (A) l-(4-Hidroxi-benzil)-2-butil-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,00 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 1,00 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol elegyét 20 ml metanolban, 25 °C-on, 5 percen keresztül keverjük. Az oldatba hidrogéngázt buborékoltatunk, és az elegyet 9,8-104 Pa nyomású hidrogéngázban, 25 °C-on, 2 órán keresztül keverjük. A kapott elegyet szüljük, a szűrletet vákuumban koncentráljuk.
0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
9,75 (széles s, 1H),
7,55 (s, 1H),
6,91 (A2B2, 4H),
5,80 (széles s, 1H),
5,35 (s, 2H),
4.45 (s, 2H),
2,89 (t,2H),
1,44 (kvintett, 2H),
1,21 (szextett, 2H),
0,80 (t, 3H).
(B) l-{4-[2-Karboxi-(benzil-oxi)]-benzil}-2-butil-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása l-(4-Hidroxi-benzil)-2-butil-5-(hidroxi-metil)-imidazolból kiindulva a 196(C) és 196(E) példában leírtak szerinti alkilezéssel és hidrolízissel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 115-116 °C.
HU 218 460 Β
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7,92 (d, 1H),
7,59 (m, 2H),
7,43 (m, 1H),
6,95 (A2B2,4H), 5
6,74 (s, 1H),
5,40 (s, 2H),
5,11 (s,2H),
4,31 (s, 2H),
2,48 (t,2H), 10
1,47 (kvintett, 2H),
1,23 (szextett, 2H),
0,77 (t, 3H).
198. példa 15 (A) l-{4-[2-Ciano-(benzil-oxi)]-benzil}-2-butil-4-klór-5(metoxi-metil)-imidazol előállítása 0,29 g l-{4-[2-ciano-(benzil-oxi)]-benzil}-2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 8,0 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 25 °C-on 0,93 g kálium- 20 terc-butilátot, majd 0,060 ml metil-jodidot adunk.
A reakcióelegyet 25 °C-on, 2,5 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes emulziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fe- 25 lett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk.
A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5-25% etil-acetátot tartalmazó benzollal végezzük.
0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,72-7,57 (m, 3H),
7,43 (m, 1H),
6,94 (s, 4H),
5,22 (s,2H),
5,04 (s, 2H),
4,27 (s, 2H),
3.26 (s, 3H),
2.56 (t, 2H),
1,65 (kvintett, 2H),
1,33 (szextett, 2H),
0,88 (t, 3H).
(B) l-{4-[2-Karboxi-(benzil-oxi)]-benzil}-2-butil-4-klór· 5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet l-{4-[2-ciano-(benziloxi)]-benzil} -2-butil-4-klór-5 -(metoxi-metil)-imidazol· ból állítjuk elő a 196(E) példában leírt hidrolízissel. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
7,91 (d, 1H),
7.57 (m, 2H),
7,42 (m, 1H),
6,97 (A2B2,4H),
5,41 (s, 2H),
5,09 (s,2H),
4.27 (s, 2H),
3,17 (s, 3H),
2,49 (t, 2H),
1,44 (kvintett, 2H),
1,21 (szextett, 2H),
0,79 (t, 3H).
199-204. példák 30 A 196-198. példákban leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a 18. táblázatban ismertetett (VI) általános képletű, X helyén -OCH2- csoportot tartalmazó vegyületeket.
18. táblázat (VI) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma R^
R7 R8
Z-~>r13 Olvadáspont < °C }
199.
200.
n-butil Cl n-butil Cl
-CH2OH
-CH2OH 4-OCH2
3-OCH,
olaj .a
CO2H
201. n-butil cl -CH2OCH2CH3 4-OCH
_.b
202. n-butil Cl -CH2OCCH3 4-och2 Olaj
HU 218 460 Β
a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dj δ: 7,91 (d, 1H),
7,58 (m, 2H),
7.42 (m, 1H),
6,98 (A2B2,4H),
5.42 (s,2H),
5,15 (s,2H),
4,32 (s,2H),
2,48 (t,2H),
1,44 (kvintett, 2H),
1,23 (szextett, 2H),
0,79 (t, 3H).
b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,13 (d, 1H),
7,75 (d, 1H),
7,58 (t, 1H),
7,39 (t, 1H),
6,88 (A2B2,4H),
5,51 (s, 2H),
5,04 (s, 2H),
4,95 (s, 2H),
2,60 (t,2H),
1,83 (s,3H),
1,65 (kvintett, 2H),
1,32 (szextett, 2H),
0,85 (t, 3H).
205. példa (A) Metil-2-[4-(bróm-metil)-benzoil]-benzoát előállítása 10,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-toluilbenzoát (C. A. nyilvántartási száma: 6424-25-5; a kereskedelmi forgalomban kapható 2-toluil-benzoesav egyszerű észterezésével állítható elő), 7,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) N-bróm-szukcinimid, 1,0 g benzoil-peroxid és 100 ml szén-tetraklorid elegyét - a peroxidot adjuk az elegyhez utoljára - egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szüljük, és hozzáadunk 250 ml 100 g/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A szilárd, barna maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk.
6,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 88,2-91,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,07 (d, 1H, J=7 Hz),
7,82-7,07 (m, 7H),
4,50 (s, 2H),
3,67 (s, 3H).
Elemanalízis-eredmények a Cl6Hl3O3Br összegképlet alapján:
számított: C=57,68%, H=3,93%, Br=23,98%; 25 talált: C=57,84%, H=4,04%, Br=23,99%.
Tömeg a C16H13O3Br összegképlet alapján: számított: 332,0048; talált: 332,0033.
(B) 2-Butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
11,12 g (54 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol 200 ml metanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,36 g (59 mmol, 1,1 ekvivalens) nátriumból és 50 ml metanolból frissen készített nátrium-metoxid-oldatot. A reakcióelegyet 0,5 órán keresztül keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a kapott üvegszerű anyagot 200 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az elegyhez hozzáadjuk 18,00 g (59 mmol, 1,1 ekvivalens) metil-2-[4-(brómmetil)-benzoil]-benzoát dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml etil-acetátban és 500 ml vízben oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és koncentráljuk, a kapott nyersterméket gyorskromatográfíás eljárással szilikagélen, 60: 40 térfogatarányú hexán-etilacetát eleggyel két helyzeti izomerre választjuk szét.
14,72 g gyorsabban mozgó izomert kapunk üveges, szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,03 (d, 1H, J=7 Hz),
7,67 (m, 4H),
7,36 (d, 1H, J=7 Hz),
7,05 (d, 2H, J=7 Hz),
5,28 (s, 2H),
4,43 (s,2H),
3,63 (s, 3H),
2,53 (t, 2H, J=7 Hz),
HU 218 460 Β
1.60 (tt, 2H, J=7,7 Hz),
1,30 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C25H26C1F3N4O5S összegképlet alapján: számított: 586,1264; talált: 586,1285.
(C) 2-Butil-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
500 mg (1,13 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-{4-[2(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol, 2,27 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat és 0,5 ml víz elegyét 6 órán keresztül keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját tömény sósavoldattal 3-5 értékre állítjuk. A vizes elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk.
200 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 90,0-95,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,05 (d, 1H, J=7 Hz),
7,48-7,75 (m, 4H),
7,37 (d, 1H, J=7Hz),
7,00 (d, 2H, J=7 Hz),
5,20 (s, 2H),
4,40 (s, 2H),
2,45 (t, 2H, J=7 Hz),
1.50 (tt, 2H, J=7 Hz),
1,25 (qt-je, 2H,J=7Hz),
0,79 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C23H23C1N2O4.CH3OH összegképlet alapján: számított: C=62,81%, H=5,93%; talált: C=62,95%, H=5,99%.
Tömeg a C23H23C1N2O4.H2O összegképlet alapján: számított: 408,1235; talált: 408,1228.
206. példa
2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-(hidroximetil)-5-klór-imidazol előállítása
2-butil-1 - {4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil} 4-(hidroxi-metil)-5-klór-imidazolból kiindulva, a 205. példában leírtak szerint eljárva cím szerinti vegyületet állítunk elő, olvadáspontja 214,0-216,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ:
8,07 (d, 1H, J=7, 7 Hz),
7.32 (d, 1H, J=7 Hz),
7,10 (d, 2H, J=7 Hz),
5,19 (s, 2H),
4.50 (s, 2H),
2.61 (t, 2H, J=7 Hz),
1,63 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1.33 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
A terméket 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva pontosan 1 savas funkció jelenléte mutatható ki.
Elemanalízis-eredmények a C23H23C1N2O4 összegképlet alapján:
számított: C=64,71%, H=5,43%, N=6,56%;
talált: C=64,75%, H=5,3O%, N=6,65%.
207. példa (A) 2-Butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4klór-5-(klör-metil)-imidazol előállítása
5,00 g (11,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-1-{4-[2(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazolt 50 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 4,13 ml (56,5 mmol, 5 ekvivalens) tionil-kloridot szobahőmérsékleten, keverés közben. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük, majd az oldószert és a tionil-klorid feleslegét rotációs bepárlókészülék segítségével eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml toluolt adunk, és az oldószert rotációs bepárlóval ismét eltávolítjuk. A maradékhoz ismét toluolt adunk, és a második bepárlás közben az oldatból a termék kristályos formában kiválik.
2,91 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 139,0-143,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,07 (d, 1H, J=7 Hz),
7,80 (d, 2H,J=10Hz),
7,68 (t, 1H, J=7 Hz),
7,58 (t, 1H, J=7 Hz),
7,35 (d, 1H, J=7 Hz),
7,13 (d, 2H,J=10Hz),
5,43 (s, 2H),
4,42 (s,2H),
3,67 (s, 3H),
2,96 (m, 2H),
1,75 (m, 2H),
1,39 (m, 2H),
0,88 (t, 2H, J=7 Hz).
Tömeg a C24H24C12N2O3 összegképlet alapján: számított: 458,1162; talált: 458,1160.
(B) 2-Butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4klör-5-[(l,2,4-triazol-l-il)-metil]-imidazol előállítása
1,00 g (2,06 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-butil-l-{4-[2(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-(klórmetil)-imidazol-hidrogén-klorid, 0,26 g (2,39 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-triazolid és 50 ml dimetil-formamid elegyét nitrogénatmoszférában, 90 °C-on, egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 200 ml vízben és 200 ml etil-acetátban felvesszük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 100% etil-acetáttal végezzük.
780 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér üveg formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,05 (s, 1H),
8,05 (d, 1H, J=7 Hz),
7,83 (s, 1H),
HU 218 460 Β
7,74 (d, 2H,J=10 Hz), 7,66 (t, 1H, J=7 Hz), 7,58 (t, 1H, J=7 Hz), 7,33 (d, 1H, J=7 Hz), 6,98 (d, 2H, J=7 Hz), 5,37 (s, 2H),
5,15 (s, 2H),
3,69 (s, 3H),
2,56 (t, 2H, J=7 Hz), 1,73 (m, 2H),
1,36 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C26H26C1N5O3 összegképlet alapján:
számított: 491,1722;
talált: 491,1816.
A fentiek szerint eljárva a megfelelő nukleofilágenseket, imidazol kiindulási anyagokat és oldószereket használva állítjuk elő a 19. táblázatban ismertetett (V-b) általános képletű köztitermékeket.
19. táblázat (V-b) általános képletű köztitermékek fizikai állandói
R olvadáspont (°C) n-butil Cl -CH2-N^___J n-butil Cl -CH2N3 n-butil cl -CH2CN n-butil Cl -CH2OCH3
olaja
127,0-129,5
-b olaj szilárd0
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: | 35 | 3,47 (s, 2H), |
8,05 (d, 1H, J=7 Hz), | 2,63 (t, 2H, J=7 Hz), | |
7,72 (d, 2H, J=8 Hz), | 1,70 (tt, 2H, J=7, 7 Hz), | |
7,65 (t, 1H, J=7 Hz), | 1,37 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz), | |
7,56 (t, 1H, J=7 Hz), | 0,89 (t, 3H, J=7 Hz); | |
7,36 (d, 1H, J=7 Hz), | 40 | c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: |
7,33 (széles s, 1H), | 8,05 (d, 1H, J=8 Hz), | |
7,00 (széles s, 1H), | 7,72 (d, 2H, J=8 Hz), | |
6,89 (d, 2H, J=8 Hz), | 7,61 (m, 2H), | |
6,78 (széles s, 1H), | 7,38 (d, 1H, J=7 Hz), | |
4,91 (s,2H), | 45 | 7,04 (d, 2H, J=7 Hz), |
4,88 (s, 2H), | 5,20 (s, 2H), | |
3,67 (s, 3H), | 4,26 (s, 2H), | |
2,54 (t, 2H, J=7 Hz), | 3,63 (s, 3H), | |
1,65 (tt, 2H, J=7, 7 Hz), | 3,21 (s, 3H), | |
1,33 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz), | 50 | 2,50 (t, 2H, J=7 Hz), |
0,85 (t, 3H, J=7 Hz); | 1,65 (m, 2H), | |
b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: | 1,29 (m,2H), | |
8,05 (d, 1H, J=7Hz), | 0,84 (t, 3H, J=7 Hz). | |
7,76 (d, 2H, J=10 Hz), | (C) 2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5- | |
7,64 (t, 1H, J=7 Hz), | 55 | [(l,2,4-triazol-l-il)-metil]-imidazol előállítása |
7,56 (t, 1H, J=7Hz), | 780 mg (1,59 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-{4-[2- | |
7,36 (d, 1H, J=7 Hz), | (metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil} -4-klór- 5- [(1,2,4-tria- | |
7,06 (d, 2H,J=10Hz), | zol-l-il)-metil]-imidazol, 6,34 ml (3,17 mmol, 2 ekviva- | |
5,24 (s, 2H), | lens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat és 20 ml | |
3,66 (s, 3H), | 60 | metanol elegyét nitrogénatmoszférában, 20 °C-on, |
HU 218 460 Β
2,5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk újabb 1 ekvivalens 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldatot.
óra múlva az oldatot 1 n sósavoldattal pH=4 értékre savanyítjuk, és hozzáadunk 200 ml etil-acetátot és 200 ml vizet. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 5 kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk.
640 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér, üveges, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 10 180,0-188,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,94 (d, 1H, J=7 Hz),
7,74 (s, 1H),
7,65 (s,lH), 15
7,55 (d, 2H, J=7 Hz),
7,70-7,50 (m, 3H),
6,67 (d, 2H, J=7 Hz),
5,34 (s, 2H),
5,14 (s, 2H),
2,64 (t, 2H, J=7 Hz),
1,74 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,36 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,89 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a
C25H24CIN5O3 CH3COOC2H5 összegképlet alapján: számított: C=61,53%, H=5,70%, N=12,37%; talált: C=61,72%, H=5,19%, N=12,27%.
201-210. példák
A 206(C) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő imidazol kiindulási vegyületekből a
20. táblázatban ismertetett (XI) általános képletű vegyületeket.
20. táblázat (XI) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma | R6 | R7 | R8 | R13 | Olvadáspont ( °c ) |
208. | n-but il | Cl | -CH.-N^ 2 | -CO2H | a olaj |
209. | n-butil | Cl | -CO2H | 188,0-190,0 | |
210. | n-butil | Cl | -CH2OCH3 | -co2 h | 210,0-211,5 |
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13/D2O kicserélődés) δ:
9,67 (s, 1H),
7,98 (d, 1H, J=7 Hz), 35
7,63 (t, 1H, J=7 Hz),
7,51 (t, 2H, J=7 Hz),
7,41 (d, 2H, J=10 Hz),
7,41 (d, 1H, J=7 Hz),
7,09 (s, 1H), 40
7,08 (s, 1H),
6.70 (d, 2H,J=10Hz),
5,65 (s, 2H),
5.58 (s, 2H),
2.59 (t, 2H, J=7 Hz), 45
1.71 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,36 (qt-je, 2H,J=7,7Hz),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
(A) 2-Butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klör-5-[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-(ciano-metil)-imidazolból. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
8,00 (d, 1H, J=7Hz),
7,78 (t, 1H, J=7Hz),
7,70 (t, 1H, J=7 Hz),
7,50 (d, 2H, J=8 Hz),
7,46 (d, 1H, J=7 Hz),
7,05 (d, 2H, J=8 Hz),
5,35 (s, 2H),
4,20 (s, 2H),
3,57 (s, 3H),
2.52 (t, 2H, J=7Hz),
1.52 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,27 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,70 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C25H25C1N6O3 összegképlet alapján:
számított: C=60,91%, H=5,ll%, N=17,05%; talált: C=60,84%, H=5,12%, N=16,71%.
Tömeg a C25H25C1N6O3 összegképlet alapján: számított: 492,1686;
talált: 492,1614.
(B) 2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 205(C) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő 2-butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-imidazolból, olvadáspontja 228,0-229,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7,98 (d, 1H, J=7 Hz),
7,73 (t, 1H, J=7 Hz),
7,69 (t, 1H, J=7 Hz),
7,55 (d, 2H, J=8 Hz),
7,38 (d, 1H, J=7 Hz),
HU 218 460 Β
7,05 (d, 2H, J=8 Hz),
5,32 (s, 2H),
4,16 (s,2H),
2,50 (t, 2H, J=7 Hz), l,50(tt,2H, J=7, 7 Hz), 5
1,24 (q t-je, 2H, J=7,7Hz),
0,80 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C24H23C1N6O3 összegképlet alapján:
számított: C=60,19%, H=4,84%, N=17,55%; 10 talált: C=59,73%, H=4,61%, N= 17,82%.
212. példa (A) 5-(Amino-metil)-2-butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)benzoil]-benzil}-4-klór-imidazol-króm-só előállí- 15 tása
4,24 g (9,01 mmol, 1 ekvivalens) 5-(azido-metil)-2butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klórimidazol, 40 ml aceton és 13 ml víz elegyéhez 6,75 g (54,7 mmol, 6 ekvivalens) króm(II)-kloridot adunk, és az 20 elegyet keveijük. A nitrogénfejlődés befejeződése után a reakcióelegyet 250 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk, és háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk, és a mara- 25 dékként kapott szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk.
2,92 g fehér, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyület krómsóját kapjuk, olvadáspontja 178,5-181,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ: 30
8.85 (széles s, 1H),
8,05 (d, 1H, J=7 Hz),
7,57-7,25 (m, 4H),
7.36 (d, 1H, J=7 Hz),
7,06 (széles d, 2H, J=7 Hz), 35
5.67 (széles s, 2H),
3.85 (széles s, 2H),
3.67 (s, 3H),
2,60 (t, 2H, J=7 Hz),
1.68 (m, 2H), 40
1.37 (q t-je, 2H, J=7,7Hz),
0,89 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C24H26C1N3O3 összegképlet alapján: számított: 439,1663;
talált: 439,1663. 45
Elemanalízis-eredmények a (C24H26ClN3O3)2Cr összegképlet alapján:
számított: C=61,87%, H=5,62%, N=9,02%; talált: C=61,46%, H=5,59%, N=8,54%.
(B) 2-Butil-4-klór-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]benzil}-5-(metoxi-karbonil-amino-metil)-imidazol előállítása
500 mg (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 5-(amino-metil)2-butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4klór-imidazol-króm-sót 1,14 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 1,00 n nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldódás elősegítésére tetrahidrofuránt adunk az elegyhez. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, és öt egyenlő részletben lassan hozzácsepegtetünk 0,176 ml (2,28 mmol, 2 ekvivalens) metil-klór-formiátot 5 ml tetrahidrofüránban oldva, váltakozva, szintén öt egyenlő részletben adott, összesen 1,14 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 1,00 n nátrium-hidroxid-oldattal. Amikor az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 4 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml vizet, és az oldat pH-ját 1 n sósavoldattal 5-re állítjuk. A vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 560 mg maradékot kapunk, fehér, üveges anyag formájában, amelyet gyorskromatográfiásan tisztítunk 100% etil-acetát —> 100% izopropanolgradienssel eluálva.
280 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,10 (d, 1H, J=7 Hz),
7,75 (d, 2H, J=7 Hz),
7,75-7,56 (m, 2H),
7,39 (d, 1H, J=7 Hz),
7,02 (d, 2H, J=7 Hz),
5,32 (s, 2H),
4,83 (m, 1H),
4,28 (d, 2H, J=7 Hz),
3,70 (s, 3H),
3.57 (s, 3H),
2.58 (t, 2H, J=7 Hz),
1,72 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,37 (q t-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,92 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C26H28C1N3O5 összegképlet alapján: számított: 497,1717; talált: 497,1699.
A 212(B) példában leírtak szerint eljárva a megfelelő 5-(amino-alkil)-imidazol-köztitermékekből és a megfelelő klór-formiátokból vagy szulfonil-kloridokból kiindulva állítjuk elő a 21. táblázatban ismertetett (III—b) általános képletű köztitermékeket.
21. táblázat (III—b) általános képletű köztitermékek fizikai állandói
R1 | R6 | R? | R8 | Olvadáspont ( °c ) |
o Λ | o H | |||
ch3o2cÁ | n-butil | Cl | -CH2NHCOCH2CH3 |
HU 218 460 Β
21. táblázat (folytatás)
Olvadáspont
R1 R6 R7 R8 ( °C )
n-butil Cl -CH2NHCOCH2CH2CH3
O /:h3 n-butil Cl —CH_NHCOCH
CH.
n-butil Cl -CH2NHCOCH2CH2CH2CH3 c«3o2 to n-butil Cl -CH2NHCOCfcH5
Ό
CH3O2c'\^ n-butil Cl -CH2-NH-SO2-CH3 163,0-168,0 (C) 2-Butil-4-klör-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-5(metoxi-karbonil-amino-metil)-imidazol előállítása
A 205(C) példában leírtak szerint eljárva (visszafolyató hűtő alatt forralva vagy a nélkül) 2-butil-l-{4-[2(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-(metoxi-karbonil-amino-metil)-imidazolból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amely olvadás helyett szublimál. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
4,06 (d, 2H, J=7 Hz),
2,46 (t, 2H, J=7 Hz),
1,48 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,22 (qt-je, 2H, J=7,7Hz),
0,78 (t, 3H, J=7 Hz).
Elemanalízis-eredmények a C25H26C1N3O5 összegképlet alapján:
számított: C = 62,05%, H=5,42%, N = 8,68%;
13,17 (széles s, 1H), | talált: C=61,97%, H=5,58%, N=8,40%. | |
7,97 (d, 1H, J=7Hz), | Tömeg a C25H26C1N3O5 összegképlet alapján: | |
7,71 (t, 1H, J=7 Hz), | számított: 483,1561; | |
7,63 (t, lH,J=7Hz), | talált: 483,1560. | |
7,56 (d, 2H, J=10 Hz), | 45 | |
7,50 (m, 1H), | 213-218. példák | |
7,36 (d, 1H, J=7 Hz), | A 112(C) példában leírtak szerint eljárva állítjuk | |
7,03 (d, 2H, J=10 Hz), | elő a megfelelő kiindulási anyagokból a 22. táblázatban | |
5,31 (s, 2H), | ismertetett (XI) általános képletű vegyületeket. 22. táblázat | |
(XI) általános képletű vegyületek fizikai állandói | ||
Példa | Olvadáspont | |
, 13 szama R | R6 | R7 R® ( °C ) |
213. -CO2H | n-butil | 0 Cl -CH2NHCOCH2CH3 |
HU 218 460 Β
22. táblázat (folytatás)
Példa száma | R13 | R6 | R? | R8 | Olvadáspont ( °c ) |
214. | o« | ||||
-CO2H | n-butil | Cl | -C1I2NHCOCH2CH2CH3 ? /CH3 | ||
215. | -CO2H | n-butil | Cl | -CH2NHC-OCH ch3 0 | |
216. | -C02H | n-butil | Cl | -CH2NHCOCH2CH2CH2CH 0 tt | 3 |
217. | -co2h | n-butil | Cl | -CH2NHCOC&H5 0 | |
218. | -co2h | n-butil | Cl | -CH2NHSCH3 ő | olaja |
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,97 (d, 1H, J=7 Hz),
7,71-7,50 (m,4H),
7,45 (d, 1H, J=7 Hz),
6.95 (d, 2H, J=8 Hz),
5,23 (s, 2H),
4,15 (s,2H),
2,57 (t, 2H, J=7 Hz),
1,67 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,36 (q t-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,87 (t, 3H, J=7 Hz).
219. példa (A) 2-Butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4klór-5-[(trifluor-metil-szulfonamido)-metil]-imidazol előállítása
0,50 g (1,1 mmol, 1,0 ekvivalens) 5-(amino-metil)-2butil-1 - {4- [2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil} -4-klórimidazol-króm-só 20 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on lassan hozzáadunk 0,21 ml (1,25 mmol, 1,1 ekvivalens) trifluor-metilszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 1,5 óra múlva újabb 1,5 ekvivalens trifluor-metilszulfonsavanhidridet adunk az oldathoz, 0 °C-on. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és a pH-ját 5-re állítjuk. A vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk.
150 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj formájában, amelyet a következő hidrolizálási lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,33 (széles s, 1H),
7.96 (d, 1H, J=7 Hz),
7,64 (d,2H, J=10Hz),
7,56 (t, 1H, J=7 Hz),
7,48 (t, 1H, J=7 Hz),
7,28 (d, 1H, J=7 Hz),
6,92 (d,2H, J=10Hz),
5,21 (s, 2H),
4,14 (s,2H),
3,17 (s, 3H),
2,48 (t, 2H, J=7 Hz),
1,55 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,24 (m,2H),
0,79 (t, 3H, J=7 Hz).
(B) 2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5-[(trifluor-metil-szulfonamido)-metil]-imidazol előállítása 150 mg (0,26 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-{4-[235 (metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-[(trifluor-metil-szulfonamido)-metil]-imidazol, 0,55 ml (0,55 mmol, 2,1 ekvivalens) 1,000 n nátrium-hidroxid-oldat, 20 ml metanol és 0,5 ml víz elegyét szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 5 órán keresztül keverjük. Az oldó40 szert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és apH-tl n sósavoldattal 4-re állítjuk. A csapadékként kivált sárgásbarna anyagot összegyűjtjük és szárítjuk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) δ:
7,98 (d, 1H, J=7 Hz),
7,70 (t, 1H, J=7 Hz),
7,68 (t, 1H, J=7 Hz),
7,63 (d, 2H, J=10Hz),
7,37 (d, 1H, J=7 Hz),
7,10 (d, 2H, J=10Hz),
5,34 (s, 2H),
4,20 (s,2H),
2,50 (t, 2H, J=7 Hz),
1,49 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,27 (qt-je, 2H, J=7,7Hz),
0,80 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C24H23C1F3N3O5S összegképlet alapján: számított: 557,0999;
talált: 557,0988.
HU 218 460 Β
220. példa (A) 2-Butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-5{[4-(metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il]-metil}-4klór-imidazol és 2-butil-1-{4-[2-(metoxi-karbonil)benzoil]-benzil}-5-{[5-(metoxi-karbonil)-1,2,3- 5 triazol-l-il]-metil}-4-klór-imidazol előállítása
0,50 g (1,07 mmol, 1 ekvivalens) 5-(azido-metil)-2butil-4-klór-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-imidazol, 0,95 ml (10,7 mmol, 10 ekvivalens) metil-propiolát és 20 ml toluol elegyét nitrogénatmoszférá- 10 bán, 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyével végezzük. A helyzeti izomerek szétválnak, 10 mg gyor- 15 sabban eluálódó izomert kapunk, üveges anyag formájában, és 330 mg lassabban eluálódó izomert szilárd anyagként. A lassabban eluálódó izomert etil-acetáttal mosva tovább tisztíthatjuk, így 190 mg fehér, kristályos anyagot kapunk. 20
A gyorsabban eluálódó izomer NMR-spektruma (200 MHz, CDC13) δ:
8,06 (d, 1H, J=8 Hz),
7,96 (s, 1H),
7,73-7,54 (m, 4H), 25
7,37 (d, 1H, J=8 Hz),
6,86 (d, 2H, J=8 Hz),
5,76 (s, 2H),
5,41 (s, 2H),
3,90 (s, 3H), 30
3,68 (s, 3H),
2,56 (t, 2H, J=7 Hz),
1,67 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,35 (qt-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,86 (t, 2H, J=7 Hz).
Tömege a C28H28N5O5C1 összegképlet alapján: számított: 549,1778; talált: 549,1860.
A lassabban eluálódó izomer olvadáspont
163,5-167,0 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,06 (d, 1H, J=8 Hz),
8,00 (s, 1H),
7,72 (d, 2H, J=8 Hz),
7,72-7,55 (m, 2H),
7,41 (d, 1H, J=7 Hz),
6,96 (d, 2H, J=8 Hz),
5,40 (s, 2H),
5,23 (s, 2H),
3,95 (s, 3H),
3.69 (s, 3H),
2,58 (t, 2H, J=7 Hz),
1.70 (tt, 2H, J=7, 7 Hz),
1,38 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,89 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömege a C28H28N5O5C1 összegképlet alapján: számított: 549,1778; talált: 549,1763.
A 220(A) példában leírtak szerint eljárva a meg felelő kiindulási vegyületekből állítjuk elő a 23. táb lázatban ismertetett (XI) általános képletű köztitermé keket.
23. táblázat (XI) általános képletű köztitermékek fizikai állandói
R6 | R^ | R8 | fi1? | Olvadáspont ( °o ) |
n-butil | Cl | -ch,-i/n*n n-Bu | -CO2CH3 | olaja (2 helyzeti izomer elegye) |
n-butil | Cl | -ch,-i/N4n CO2CH3 COjCHj | -CO2CH3 | |
n-butil | Cl | -ch,-n,N4n M /> C0’<J | -NHSOjCFj | |
n-butil | Cl | -ch,-n'N;ín CO2CH3 | -nhso2cf3 | |
n-propil | H | -CH,-irN*N co2ch2c6 5 | -nhso2cf3 |
HU 218 460 Β
23. táblázat (folytatás)
R6 | R? R8 | R13 | Olvadáspont ( °o ) |
n-propil | „ -CH,-N>N''n 2 y-J C°2CA | -NHSO2CF3 |
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,08 (d, 1H, J=8 Hz),
7.80- 7,55 (m, 4H),
7,44-7,34 (m, ih),
7.28 (s, IH),
7,00-6,88 (m, 2H),
5,40 (s, 0,5 x2H),
5,32 (s, 0,5 x4H),
5.29 (s, 0,5 x2H),
3,71 (s, 0,5 x3H),
3,69 (s, 0,5 x3H),
2,75-2,48 (m, 4H),
1.80- 1,21 (m, 8H),
1,00-0,81 (m, 6H).
(B) 2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-5-[(4karboxi-1,2,3-triazol-l-il)-metil]-4-klór-imidazol és 2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-5-[(5karboxi-1,2,3-triazol-l-il)-metil]-4-klór-imidazol előállítása
190 mg (0,35 mmol, 1 ekvivalens) 220(A) példa szerint előállított, lassabban eluálódó izomer, 2,76 ml (1,39 mmol, 4 ekvivalens) 0,5 n metanolos káliumhidroxid-oldat és 5 ml víz elegyét nitrogénatmoszférában, egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és pH-ját 5-re állítjuk. A vizes elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük.
160 mg szilárd terméket kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6+piridin-d5) Ő:
8,20 (d, IH, J=8 Hz),
7,86-7,63 (m, 4H),
7,57 (d, IH, J=8 Hz),
7,43 (s, IH),
7,04 (d, 2H,J=10Hz),
6,84 (s, 2H),
6,63 (s, 2H),
2,62 (t, 2H, J=7 Hz), l,65(tt,2H, J=7, 7 Hz),
1,30 (qt-je, 2H,J=7, 7 Hz),
0,81 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C26H24N5O5C1-CO2 összegképlet alapján: számított: 477,1567;
talált: 477,1593.
A 220(A) példa szerint előállított, gyorsabban eluálódó izomert is a fentiek szerint hidrolizáljuk, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegy feldolgozása során a savas pH beállításakor csapadék formájában kiválik a ter25 mék, olvadáspontja 149,0-152,5 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
8,02 (s, IH),
8,02 (d, 2H, J=7 Hz),
7,74 (t, IH, J=7 Hz),
7,66 (t, IH, J=7 Hz),
7,50 (d, 2H, J=7 Hz),
7,37 (d, IH, J=7 Hz),
6,92 (d, 2H, J=7 Hz),
5,83 (s, 2H),
5,42 (s, 2H),
2,52 (t, 2H, J=7 Hz),
1,55 (tt, 2H, J=7 Hz),
1,28 (qt-je, 2H, J=7, 7 Hz),
0,78 (t, 3H, J=7 Hz).
Tömeg a C26H24N5O5C1-CO2 összegképlet alapján: számított: 477,1567; talált: 477,1479.
221 -223. példák
A 220(B) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 24. táblázatban ismertetett (XI) általános képletű vegyületeket.
24. táblázat (XI) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa száma R^ R^ R®
Olvadáspont R13 ( °C )
221.
n-butil
Cl
-CH -n'N*N •COjH olaja (2 helyzeti izomer elegye)
HU 218 460 Β
24. táblázat (folytatás)
Példa száma | R6 | R7 | R8 | R^ | Olvadáspont ( °C ) |
222. | n-butil | Cl | -ch,-nxN*n | -NHSO2CF3 | |
COOH | |||||
223. | n-butil | Cl | -CH,-N'lÍ*N | -NHSO2CF3 | |
COOH |
a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,03 (m, 1H),
7,77-7,42 (m, 5H),
7,33 (s, 1H),
5,36 (s, 2H),
5,26 (s, 2H),
2,68-2,45 (m, 4H),
1,82-1,48 (m, 4H),
1,42-1,20 (m, 4H),
1,00-0,80 (m, 6H).
224. példa (A) l-(4-Formil-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása
5,05 g l-(4-ciano-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol 350 ml benzollal készült oldatához 25 °C-on cseppenként hozzáadunk 22,8 ml 0,15 mol/1 koncentrációjú toluolos diizobutil-alumínium-hidridoldatot. Az elegyet 45 °C-ra melegítjük, és 16 órán ke- 35 resztül keveijük. A reakcióelegyet lehűtjük, és jéghideg, 20%-os vizes kénsavoldatba öntjük. A kapott oldatot 25 °C-ra hagyjuk melegedni, majd 2 órán keresztül keverjük. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és etil-acetáttal extrahál- 40 juk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-20% etil-acetátot tartalmazó benzollal végezzük.
3,60 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9,96 (s, 1H),
7,47 (A2M2,4H),
5,26 (s, 2H),
4,42 (s,2H),
2,54 (t,2H),
1,64 (kvintett, 2H),
1,32 (szextett, 2H),
0,86 (t, 3H).
(B) l-[(2 ’-Ciano-transz-sztilbén-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0,98 g a-bróm-o-tolunitril 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 °C-on 1,40 g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 80 °C-on, 3 órán keresztül ke- 60 verjük, ezután 1,53 g l-(4-formil-benzil)-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazollal, majd közvetlenül ezután 0,54 g nátrium-etoxiddal kezeljük, és a reakció20 elegyet vízzel hígítjuk, végül benzollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-20% etil-ace25 tátot tartalmazó benzollal végezzük.
0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,01 (d, 1H),
7,85 (d, 1H),
7,73 (t, 1H),
7.47 (t,lH),
7,44 (A2B2, 2H, J=16,3 Hz),
7,38 (A2B2, 4H),
5,28 (s, 2H),
5.24 (t, 1H),
4,34 (d,2H),
2,49 (t, 2H),
1.47 (kvintett, 2H),
1.24 (szextett, 2H),
0,79 (t, 3H).
(C) l-[(2 '-Karboxi-transz-sztilbén-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása 0,40 g l-[(2’-ciano-transz-sztilbén-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml etiléngli45 kollal és 12 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 5,5 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szüljük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot sósavoldattal pH=3,5-re savanyítjuk, és a kapott emulziót kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük.
0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,08-8,00 (m, 2H),
7,71 (d, 1H),
7,57-7,47 (m, 3H),
HU 218 460 Β
7,34 (t, 1H),
7,01-6,92 (m, 3H),
5,21 (s,2H),
4,50 (s, 2H),
2,60 (t, 2H),
1,62 (kvintett, 2H),
1,31 (szextett, 2H),
0,03 (t, 3H).
225. példa (A) N-[4-(Benzil-oxi)-benzil]-glicin-etil-észter előállítása
11,0 g glicin-etil-észter-hidrogén-klorid 100 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 °Con 22,0 ml trietil-amint adunk. A kapott tej szerű szuszpenzióhoz 0,5 óra alatt cseppenként hozzáadunk 9,08 g 4-(benzil-oxi)-benzil-kloridot 50 ml dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 25 °C-on, 16 órán keresztül keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk, és a kicsapódott trietil-amin-hidrogén-kloridot szűréssel elválasztjuk. A kapott oldatot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és koncentráljuk. A maradékot golyós hűtővel desztilláljuk.
5,90 g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 160-180 °C, 1,935 Pa nyomáson.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,43-7,27 (m, 5H),
7,06 (A2B2,4H),
5,01 (s, 2H),
4,14 (kvartett, 2H),
3,71 (s,2H),
3,36 (s, 3H),
2,01 (széles s, 1H),
1,24 (t,3H).
(B) N-[4-(Benzil-oxi)-benzil]-N-formil-glicin-etil-észter előállítása
5,83 g N-[4-(benzil-oxi)-benzil]-glicin-etil-észter, 0,86 ml hangyasav és 20 ml xilol elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a reakcióban keletkező vizet Dean-Stark-csapdával távolítjuk el. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 20%-os vizes hangyasavoldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül sóoldattal mossuk. Az elegyet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet koncentráljuk.
6,23 g cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
(C) l-[4-(Benzil-oxi)-benzil]-5-(metoxi-karbonil)-2(3H)imidazol-tion előállítása
1,10 g nátrium-metoxid 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 10 °C-on egyszerre hozzáadjuk
6,23 g N-[4-(benzil-oxi)-benzil]-N-formil-glicin-etilészter és 3,46 ml metil-formiát 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 10 °C-on 1 órán keresztül, majd 25 °C-on 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 36 ml metanolban oldjuk. A kapott oldathoz 3,57 ml tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet 40 °C-on 0,5 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 2,80 g kálium-tiocianátot 6 ml vízben oldva, és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 40 °C-on keveijük. A reakcióelegyhez végül 40 ml vizet adunk, és 25 °C-ra hagyjuk hűlni. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük.
3,60 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
11,25 (széles s, 1H),
8,05 (s, 1H),
7,39 (m, 5H),
7,03 (A2B2, 2H),
5,05 (s, 2H),
4,56 (s, 2H),
3,81 (s, 3H).
(D) 1 -[4-(Benzil-oxi)-benzil]-2-(propil-tio)-5-(etoxi-karbonil)-imidazol előállítása ml etanolhoz 25 °C-on, részletekben 0,30 g fémnátriumot adunk. A fémnátrium feloldódása után hozzáadunk 3,54 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-5-(metoxi-karbonil)-2(3H)-imidazol-tiont, majd közvetlenül ezután
2,24 ml 1-jód-propánt, és a reakcióelegyet 24 °C-on 3 órán keresztül keveijük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk.
3,46 g cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,77 (s, 1H),
7,45-7,32 (m, 5H),
7,03 (A2B2,4H),
5,49 (s, 2H),
5,03 (s, 2H),
4,28 (kvartett, 2H),
3,20 (t, 2H),
1,32 (t, 3H),
1,02 (t, 3H).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 25. táblázatban ismertetett (XII) általános képletű köztitermékeket is.
25. táblázat (XII) általános képletű köztitermékek
R6 | R7 | R8 |
n-C6H13S- | H | CO2CH2CH3 |
n-C4H9S- | H | co2ch2ch3 |
(E) l-[4-(Benzil-oxi)-benzil]-2-(propil-tio)-5-(hidroximetil)-imidazol előállítása
2,05 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-(propil-tio)-5(etoxi-karbonil)-imidazol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-on, a hőmérsékletet 5 °C alatt tartva, cseppenként hozzáadjuk 10 ml 1 mol/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldathoz. A kapott oldatot ezután 0 °C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegybe cseppenként 0,40 ml vizet, 0,40 ml 15%-os, vizes nátrium-hidrid-oldatot, majd
HU 218 460 Β
1,20 ml vizet adunk a fenti sorrendben, ezzel a reakciót leállítjuk. A kapott szuszpenziót dietil-étert alkalmazva szűrjük, és a szűrletet koncentráljuk.
1,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,41-7,29 (m, 5H),
7,03-6,86 (m, 5H),
5,22 (s, 2H),
5,01 (s, 2H),
4,45 (s, 2H),
3,05 (t, 2H),
2,32 (széles s, 1H),
1,66 (szextett, 2H),
0,97 (t, 3H).
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 26. táblá- 15 zatban ismertetett (XII) általános képletű köztitermékeket is.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
9,41 (s, 1H),
6.88 (s, 1H),
6,79 (A2B2,4H),
5,14 (t,lH),
5,07 (s, 2H),
4,33 (d,2H),
2.89 (t, 2H),
1,54 (szextett, 2H),
0,88 (t,3H).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 27. táblázatban ismertetett (XIII) általános képletű köztitermékeket is.
26. táblázat (XII) általános képletű köztitermékek
R6 | R7 | R8 |
n-C6Ht3S- | H | ch2oh |
n-C4H9S- | H | -ch2oh |
27. táblázat (XIII) általános képletű köztitermékek
R6 | R7 | R8 |
n-C6H13S- | H | -CH2OH |
n-C4H9S- | H | -ch2oh |
(G) l-{4-[2-Ciano-(benzil-oxi)]-benzil}-2-(propil-tio)-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet l-(4-hidroxi-benzil)-2(propil-tio)-5-(hidroxi-metil)-imidazolból állítjuk elő, a 192(C) példában leírtak szerint eljárva.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,66 (m, 3H),
7,43 (m, 1H),
7,03 (s, 1H),
6,99 (A2B2,4H),
5,23 (s, 2H),
5,22 (s, 2H),
4,47 (s, 2H),
3,04 (t, 2H),
1,69 (szextett, 2H),
0,98 (t, 3H).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 28. táblázatban ismertetett (VI) általános képletű 2-merkapto-imi40 dazol-köztitermékeket is.
(F) l-(4-Hidroxi-benzil)-2-(propil-tio)-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása
1,40 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-(propil-tio)-5(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml trifluor-ecetsavval ké- 30 szült oldatát 0,25 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd feleslegben nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízbe öntjük, és a kapott emulziót etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes 35 nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 0-5% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük.
0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk.
28. táblázat (VI) általános képletű köztitermékek
R6 | R7 R8 | B13 |
n-C6Hn s- | H -CH2OH | CN |
n-C4H9S- | H -CH20H | CN 4-°CK2-^^ |
(H) l-{4-[2-Karboxi-(benzil-oxi)]-benzil}-2-(propil-tio)5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0,23 g l-{4-[2-ciano-(benzil-oxi)]-benzil}-2-(propil-tio)-5-(hidroxi-metil)-imidazol 17 ml etilénglikollal 60 és 7 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben old85
HU 218 460 Β juk, az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3,5-re állítjuk.
A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vizes etanolból átkristályosítjuk.
0,094 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) δ: 5
13,12 (széles s, IH),
7,93 (d, IH),
7,58 (m, 2H),
7,45 (m, IH),
6,99 (A2B2,4H), 10
6,98 (s, IH),
5,42 (s, 2H),
5,25 (széles s, IH),
5,17 (s, 2H),
4,35 (s, 2H),
2,92 (t, 2H),
1,54 (szextett, 2H),
0,89 (t, 3H).
226-227. példák
A 224(H) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 29. táblázatban ismertetett (VI) általános képletű 2-merkapto-imidazolokat is.
29. táblázat (VI) általános képletű vegyületek
Példa ' π 6 szama R | R7 R8 | B13 |
226. n-C6H13S- | H CH2OH | COjH 4-OCH |
227. n-C4H9S- | H CH2OH | co2h 4 OCH2^^ |
228. példa (A) l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klör-imidazol-5-karbaldehid előállítása g l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol és 5 g aktivált mangán-dioxid elegyét diklór-metánban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet Celite-en átszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A kapott sűrű olajat szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1,5:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 88-89 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9,74 (s, IH),
5,64 (s, 2H),
2,63 (t, 3H, J=7,4 Hz),
1,68 (m, 2H),
1,34 (m, 2H),
0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz).
(B) l-[l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]propánsav-etil-észter E- és Z-izomerjeinek előállítása
1,2 g l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5karbaldehid és 1,5 g (karboxi-metilén)-trifenil-foszforán elegyét 50 ml benzolban 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
Fő termékként 1,2 g cím szerinti E-izomert kapunk, amely először eluálódik, a kezdetben sűrű olaj megszilárdulva amorf, szilárd anyaggá alakul.
A következő eluátumból 85 mg cím szerinti Z-izo35 mert kapunk, sűrű folyadék formájában.
E-izomer NMR-spektruma (200 MHz, CDC13) δ:
7.3 és 6,53 (d, 2H,J=16Hz),
5.3 (s,2H),
2,62 (t, 2H, J=7,3 Hz),
1,69 (m,2H),
1,28 (m, 5H),
0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Z-izomer NMR-spektruma (csak a főcsúcsok) (200 MHz, CDC13) δ:
6,45 és 6,02 (d, 2H, J= 11,8 Hz),
5,17 (s, 2H).
(C) 3-[l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-2propén-l-ol E-izomerjének előállítása 0,5 g E-izomer formában lévő 3-[l-(4-nitro-benzil)50 2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propénsav-etil-észter ml tetrahidrofúránnal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, és lassan hozzáadunk 1,7 ml 1,5 mol/1 koncentrációjú toluolos diizopropil-alumínium-hidrid-oldatot. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szo55 bahómérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a reakciót 3 ml tömény ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 30 percen keresztül tovább keverjük. Ez alatt az idő alatt erőteljes gélesedés figyelhető meg. A reakcióelegyet dietil-éterrel tovább hígítjuk, és Celite-en átszűrjük. A szűrletet
HU 218 460 Β koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagéloszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
Cím szerinti vegyületet kapunk, sűrű folyadék formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
6,5-6,15 (m, 2H),
5,21 (s,2H),
4,25 (d, 2H, J=4,5 Hz),
2.35 (t, 3H, J=7,4 Hz),
1,68 (m, 2H),
1,34 (m,2H),
0,86 (t, 3H, J=7,4 Hz).
(D) 3-[l-(4-Amino-benzil)-2-butil-4-klór-irnidazol-5-ilJ2-propén-l-ol E-izomerjének előállítása
0,2 g 3-[l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol5-il]-propén-l-ol, 0,15 g vas és 0,3 ml jégecet elegyét 10 ml abszolút etanolban 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk, és az oldatot káliumkarbonáttal pH=8 értékre lúgosítjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk. A szerves fázisokat koncentráljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük.
Tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amorf, szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
6,76 és 6,62 (dd, 4H, J=8,5 Hz),
6,42-6,22 (m, 2H),
2,57 (t, 2H, J=7,3 Hz),
1,65 (m, 2H),
1.33 (m, 2H),
0,87 (t, 2H, J=7,3 Hz).
(E) 3-{l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-2-butil-4klör-imidazol-5-il}-2-propén-l-ol E-izomerjének előállítása mg 3-[l-(4-amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propén-l-ol 2 ml kloroformmal készült oldatához 45 mg ftálsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezalatt a kezdetben tiszta oldat zavarossá válik, és szilárd anyag válik ki belőle. A reakcióelegyet 2 ml dietiléterrel hígítjuk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd dietil-éterrel mossuk.
115 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 150-151 °C.
NMR-spektrum (10% DMSO-d^/CDCE) δ:
9,94 (s, IH),
7,71 és 6,93 (d, 4H, J=8,3 Hz),
6.36 (m, 2H),
5,l(s,2H),
4,18 (d, 2H, J=3,9 Hz),
2,6 (t, 3H, J=7,4 Hz),
1,68 (m, 2H),
1.34 (m, 2H),
0,89 (t, 3H, J=7,4 Hz).
229. példa (A) 3-[2-Butil-4-klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5-il]propénsav-etil-észter E-izomerjének előállítása
0,5 g 3-[2-butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol5-il]-propénsav-etil-észter (E-izomer) - amelyet a 228(B) példában leírtak szerint állítunk elő -, 1 g vas és 2 ml jégecet elegyét 30 ml abszolút etanolban 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. A reakcióelegy pH-ját kálium-karbonáttal 8-ra állítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktum koncentrálásával kapott nyersterméket szilikagéloszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, sűrű, színtelen olaj formájában.
(B) 3-{2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-imidazol-5-il}-propénsav-etil-észter E-izomerjének előállítása
361 mg 229(A) példa szerint előállított anilinszármazék és 150 mg ftálsavanhidrid elegyét 3 ml kloroformban szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk.
450 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 180-181 °C. NMR-spektrum (5% DMSO-df/CDCl·,) δ:
10,2 (s, IH),
8,0-6,0 (m, 8H),
7,38 és 6,46 (mindkettő d, 2H, J=16,1 Hz),
5,23 (s, 2H),
4,17 (q, 2H, J=7, 3 Hz),
2,71 (t, 2H, J=8, 4 Hz),
1,60 (q, 2H, J=7, 3 Hz),
1,4-1,1 (m, 5H),
0,91 (t, 3H, J=7,1 Hz).
230. példa (A) l-{[2 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása
0,68 g 82(C) példa szerint előállított hidroxi-metilköztitermék és 3,4 g aktivált mangán-dioxid elegyét 30 ml kloroformban szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet Celite-en átszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk.
A kapott sűrű, olajos maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, sűrű, színtelen olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9,78 (s, IH),
5,6(s,2H),
3.63 (s, 3H),
2.63 (t, 3H, J=7,4 Hz),
1,68 (m, 2H),
1,34 (m,2H),
0,89 (t, 3H, J=7,4 Hz).
HU 218 460 Β (Β) 4-[1-{[2 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-im idazol-5-il]-3-butén-2-on E-izomerjének előállítása
0,5 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid és 0,04 g 1(trifenil-foszforanilidén)-2-propanon elegyét 20 ml benzolban 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a kapott olajos maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, sűrű, sárgás folyadék formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,9-6,8 (m, 10H),
5,24 (s, 2H),
3,62 (s, 3H),
2,69 (t, 2H, J=7,7 Hz),
2,26 (s, 3H),
1,72 (m, 2H),
1,38 (m, 2H),
0,91 (t, 3H, J=7,4Hz).
(C) 4-[l-{[2 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-klór-imidazol-5-il]-3-butén-2-ol E-izomerjének előállítása
0,45 g 230(B) példa szerint előállított vegyület ml metanollal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, és részletekben hozzáadunk 0,2 g nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet a nátrium-bór-hidrid teljes mennyiségének hozzáadása után 10 percen keresztül keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 3 ml telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos extraktumot koncentráljuk.
0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, sűrű folyadék formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
6,45-6,15 (m, 2H),
5,16 (s,2H),
4,34 (m, 1H),
3,67 (s, 3H).
231. példa (A) l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-5-(2-fenil-eten-lil)-imidazol E-izomerjének előállítása
0,4 g benzil-trifenil-foszfónium-klorid 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készült oldatát -30 °C-ra hűtjük. A fenti oldathoz cseppenként 0,65 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú n-butil-lítiumot adunk. Az n-butil-lítium hozzáadása után az oldat sötétnarancs színű lesz. Az elegyet -30 °C-on 10 percen keresztül keveijük, majd hozzáadunk 0,32 g l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehidet, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük. A reakciót 2 ml telített ammóniumklorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetátot oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, végül bepároljuk. A kapott sűrű, olajos maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj formájában.
(B) l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-2-butil-4-klór-5(2-fenil-eten-l-il)-imidazol E-izomerjének előállítása
A 231 (A) példa szerint előállított vegyületből a
228(D) és (E) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 111-113 °C (bomlás közben).
232. példa (A) 3-[2-Butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-il]-3propén-l-ol-acetát E-izomerjének előállítása g 228(C) példa szerint előállított 3-[l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-ilj-propén-l-ol, 1 ml ecetsavanhidrid és 2 ml piridin elegyét 20 ml diklórmetánban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk. A szerves fázis koncentrálásával kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,95 g cím szerinti acetátot kapunk, sűrű, színtelen olaj formájában.
(B) 3-[2-Butil-4-klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5-ilJ3-propén-l-ol-acetát E-izomerjének előállítása
A 232(A) példa szerint előállított nitrovegyületet a 228(D) példában leírtak szerint aminovegyületté redukáljuk.
A cím szerinti vegyületet sűrű, színtelen olaj formájában kapjuk.
(C) 3-{2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-imidazol-5-il}-3-propén-l-ol-acetát E-izomerjének előállítása
A 232(B) példa szerint előállított anilinszármazékból és ftálsavanhidridből a 228(E) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti ftálaminsav-származékot.
A cím szerinti vegyületet színtelen, szilárd anyag formájában kapjuk, olvadáspontja 84-87 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
8,8 (s, 1H),
8,0-6,9 (m, 8H),
6,24 (m, 2H),
5,06 (s, 2H),
4,57 (d, 2H, J=5,4Hz),
2,7 (t, 2H, J=7,4 Hz),
2,0 (s, 3H), l,7(m, 2H), l,2(m,2H),
0,91 (t, 3H, J=7,1 Hz).
233. példa
3-[l-{4-[N-(Trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]benzil}-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-3-propén-l-olacetát E-izomerjének előállítása
HU 218 460 Β
0,72 g 232(B) példa szerint előállított 3-[2-butil-4klór-1 -(4-amino-benzil)-imidazol-5-il]-3-propén-1 -olacetát és 0,6 ml trietil-amin elegyét 20 ml diklór-metánban jeges fürdőn lehűtjük. A kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,6 g o-(trifluor-metánszulfonamido)-benzoil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3% acetonitrilt tartalmazó etil-acetáttal végezzük.
1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, olvadáspontja 156-158 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
12,9 (széles s, 1H),
8,12-6,91 (m),
6,3 (s),
5,09 (s),
4,61 (d, 2H, J=4, 5 Hz),
2,04 (s, 3H).
234. példa
3-[l-{4-[N-(Trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil}-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propén-l-ol E-izomerjének előállítása
0,9 g 233. példa szerint előállított vegyület és 3 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyét 6 ml metanolban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot 1 n sósavval pH=3 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 129-131 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, 5% DMSO-df/CDCy Ő:
11,15 (széles s, 1H),
8,02-6,95 (m, 8H),
6,5-6,3 (m, 2H),
5,13 (s, 2H),
4,19 (d, 2H, J=3, 5 Hz).
235. példa (A) 3-[2-Butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-il]-2(etoxi-karbonil)-propánsav-etil-észter előállítása
2,5 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból és 8 ml dietil-malonátból 100 ml vízmentes dimetilformamidban jeges hűtés közben dietil-malonát-nátrium-sót készítünk. A kapott oldathoz 5 g megfelelő klór-metil-vegyületet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A vizes fázist 1 n sósavval pH=6 értékre savanyítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, sűrű, sárga olaj formájában.
(B) 3-[2-Butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-il]propánsav-metil-észter előállítása
0,5 g 235(A) példa szerint előállított vegyület és 20 ml 3 n hidrogén-klorid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és 4 n nátrium-hidroxid-oldattal pH=6 értékre semlegesítjük. A kapott gumiszerű, szilárd anyagot etilacetáttal extraháljuk, és koncentráljuk. Az így kapott 0,5 g sűrű, sárga olajat etil-acetátban oldjuk, és dietiléterben diazo-metánnal kezeljük. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk viaszos anyag formájában.
(C) 3-{2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-im idazol-5-il}-propánsav-metil-észter előállítása
A 235(B) példa szerint előállított nitrovegyületet a korábban ismertetett módon aminovegyületté redukáljuk.
mg aminovegyület és 7,5 g ftálsavanhidrid elegyét 1 ml kloroformban szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, és dietil-éterrel mossuk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 150,5-151,5 °C (bomlás közben).
236. példa
3-[2-Butil-4-klór-l-{4-[N-(trifluor-metánszulfonil)antranil-amido]-benzil}-imidazol-5-il]-propánsavmetil-észter előállítása
A 235(C) példa szerint előállított aminovegyületet o-(trifluor-metánszulfonamido)-benzoil-kloriddal reagáltatjuk a 233. példában leírtak szerint.
Cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 168-172 °C.
237. példa (A) 3-[l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]propánsav-N,N-dimetil-amid előállítása
0,7 g 235(B) példa szerint előállított propánsavszármazék 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,5 ml piridint, 0,16 dimetil-amin-hidrogén-kloridot és 0,42 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd Celite-en átszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A sűrű olaj formájában kapott nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (100% eluálás).
0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű, színtelen olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
5,43 (s, 2H),
2,93 (s, 3H),
2,89 (s, 3H).
(B) 3-[l-(4-Amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]propánsav-N.N-dimetil-amid előállítása
HU 218 460 Β
A 237(A) példa szerint előállított nitrovegyületet a
228(D) példában leírtak szerint redukálva cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 146-148 °C.
(C) 3-[2-Butil-4-klór-l-/4-[N-(trifluor-metánszulfonil)antranil-amido]-benzil]-imidazol-5-il] -propánsavΝ,Ν-dimetil-amid előállítása
A 237(B) példa szerint előállított aminovegyületet a
233. példában leírtak szerint o-(trifluor-metánszulfonamidoj-benzoil-kloriddal reagáltatva cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 106-108 °C.
(D) 3- {2-Butil-4-klör-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-imidazol-5-il}-propánsav-N,N-dimetil-amid előállítása
A 237(B) példa szerint előállított aminovegyületet a
227(E) példában leírtak szerint ftálsavanhidriddel reagáltatva cím szerinti ftálaminsav-származékot kapunk, olvadáspontja 139-142 °C.
238. példa (A) 3-[l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-2(etoxi-karbonil)-2-metil-propánsav-etil-észter előállítása g 235(A) példa szerint előállított malonátszármazék 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük. Az oldathoz 0,22 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és az elegyet 5 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,3 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű, színtelen olaj formájában.
(B) 3-[l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-2metil-propánsav előállítása
A 238(A) példa szerint előállított malonát-származékot a 235(B) példában leírtak szerint hidrolizáljuk és dekarboxilezzük.
A cím szerinti vegyületet sűrű, sárga folyadék formájában kapjuk.
(C) 3-[1 -(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-2metil-propánsav-izopropil-észter előállítása
0,38 g 238(B) példa szerint előállított sav, 1 ml izopropanol és 0,22 g diciklohexil-karbodiimid elegyét 10 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű, színtelen olaj formájában.
(D) 3-[l-{4-[N-(Trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil}]-2-metil-propánsav-izopropil-észter előállítása
A 238(C) példa szerint előállított észterből a 237(B) és 237(C) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 132-135 °C.
239-240. példák (A) 3-[l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klör-imidazol-5-il]-2metil-propánsav-d-(+)-a.-metil-benzil-amid d- és lizomerjeinek előállítása
0,71 g 238(B) példa szerint előállított propionsavszármazék, 0,25 ml d-(+)-a-metil-benzil-amin és 0,4 g diciklohexil-karbodiimid elegyét 50 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot Celite-en átszűrve elválasztjuk, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
A cím szerinti két diasztereomert sűrű, színtelen olaj formájában kapjuk, 0,37 g-ot mindkét izomerből.
(B) 3-[l-(4-Amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]2-metil-propánsav-d-(+)-a-metil-benzil-amid d- és l-izomerjeinek előállítása
A fenti (A) lépésben előállított nitrovegyületet a
228(D) példában leírtak szerint redukálva cím szerinti aminovegyületet kapunk sűrű, színtelen olaj formájában.
(C) 3-{l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-2-butil-4klór-imidazol-5-il}-2-metil-propánsav-d-(+)-a-metil-benzil-amid előállítása
A fenti (B) lépés szerint előállított aminodiasztereomereket a 228(E) példában leírtak szerint ftálsavanhidriddel reagáltatva cím szerinti ftálaminsav-diasztereomereket kapunk, olvadáspontjuk 188-189,5 °C, illetve 201-202 °C.
241. példa l-[(2 '-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klör-imidazol-5-karbonsav előállítása
1,03 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 10 ml vízmentes ecetsavval készült oldatához 25 °C-on hozzáadjuk 0,62 g króm-trioxid 10 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 25 °C-on 15 percen keresztül keveijük, majd vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 50 ml 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. A lúgos oldatot 25 °C-on egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk.
0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 186-187 °C (bomlás közben).
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) 5:
12,97 (széles s, 2H),
7,68 (d, 1H),
7,53 (t, 1H),
7,41 (t, 1H),
7,34 (d, 1H),
7,28 (d,2H),
7,02 (d, 2H),
HU 218 460 Β
5,61 (s,2H),
2,60 (t,2H),
1,53 (kvintett, 2H), 1,27 (szextett, 2H), 0,81 (t, 3H).
242-260. példák
A 228-241. példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 30. táblázatban ismertetett (III—a) általános képletü vegyületeket.
30. táblázat (III—a) általános képletü vegyületek fizikai állandói
Példa száma R^ R? R^
Olvadáspont R1 ( °C )
242.
n-butil CF3
COOH
243.
n-buti.1 cl 'S*^SCH_OH
244.
n-butil cl co2ch3
245.
n-butil cl
115-120
171*5-172*5
160-162 (amorf, szilárd)3
246.
n-butil cl
-(CH.KCOCH.
247.
n-propil cl -ch2ch2co2ch3
248.
n-butil Cl -ch2ch(ch3>co2ch(ch3>2
249.
n-butil cl -<ch2)3oac ho2c
164-162
4-HHCO
HO2C
4-MH cf3so2h
4-HHCO ho2c
4-HHCO ho2c
123-125
124-127
HU 218 460 Β
30. táblázat (folytatás)
Példa száma R^ R? R®
Olvadáspont R1' ( °C )
250.
n-butil ci -(ch2>3oac
-HHCOCFSOM 3 2h
64-67
251.
n-butil ci -ch ch j 2 z \_/
4-1THC0HO.C
142-144
252.
n-but il cl -ch.ch.c-i/ \ 2 ;
4-WHC
CFSOlí 3 Si
63-64.5
253.
n-propil Cl co2h
(amorf, . szilárd)0
254.
255.
256.
257.
258.
ϊχϊ n-butil cl n-pentil H n-propil h n-butil cl n-butil
(amorf, szilárd)0
75-76,5
83-85
HU 218 460 Β
30. táblázat (folytatás)
Példa száma R& R7 R8
Olvadáspont R1' ( °C ) r\
Νχ NH
259. n-propil CF3 co2h
4(amorf, szilárd)0 co2h
260. n-propil c*3 co2h (amorf, szilárd)6
a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
7.70- 7,48 (m, 4H),
7,00 (A2B2,4H), 25
5.58 (s, 2H),
2.59 (t,2H),
1.51 (kvintett, 2H),
1,25 (szextett, 2H),
0,79 (t, 3H).
b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS) δ:
7,88-6,90 (m, 8H),
5.52 (s, 2H),
2,63 (t, 2H, J=7,5 Hz),
1,77-1,66 (m, 2H),
0,95 (t, 3H, J=7 Hz).
c) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
7,46-7,63 (m, 4H),
7,05 (d, 2H, J=8 Hz),
6,93 (d, 2H, J=8 Hz),
5.56 (s, 2H),
4,10 (s, 12H),
2,55 (t, 2H, J=7,5 Hz),
1,44-1,52 (m, 2H),
1,17-1,28 (m, 2H),
0,78 (t, 3H, J=7 Hz).
d) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dft) δ:
7.71- 7,50 (m, 4H),
7,02 (A2B2,4H),
5.60 (s, 2H),
2.59 (t,2H),
1.57 (szextett, 2H),
0,84 (t, 3H).
e) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ:
13,78 (széles s, 1H),
12,82 (széles s, 1H),
7,75 (d, 1H),
7.59 (t, 1H),
7,47 (t, 1H),
7,35 (m, 3H),
7,08 (d, 2H),
5,63 (s, 2H),
2,66 (t, 2H),
1,61 (szextett, 2H),
0,86 (t, 3H).
261. példa (A) 2-(But-l-en-l-il)-5-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oximetil]-l-{[2 '-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}4-klör-itnidazol előállítása
1.4 g 2-(but-l-en-l-il)-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol,
0,55 g (terc-butil)-dimetil-szilil-klorid és 0,5 g imidazol elegyét 5 ml dimetil-formamidban 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
1.5 g cím szerinti vegyületet kapunk, tiszta olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.83 (d, 1H),
7,52 (t, 1H),
7,40 (t, 1H),
7,33-7,24 (m, 3H),
7,08 (d, 2H),
6.83 (td-je, 1H),
6,13 (d, 1H),
5,30 (s, 2H),
4,57 (s,2H),
3,64 (s, 3H),
2,21 (kvintett, 2H),
1,04 (t,3H),
0,86 (s, 9H),
0,05 (s, 6H).
HU 218 460 Β (B) 5-[(terc-Butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-l-{[2'-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metilj-4-klór-imidazol2-karbaldehid előállítása
262 mg 2-(but-l-en-l-il)-5-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-1 - {[2 ’ -(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-imidazolt a 185(B) példában leírtak szerint ozmium-tetroxiddal és nátrium-perjodáttal reagáltatunk, 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
200 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd, amorf anyag formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
9,74 (s, 1H),
7.84 (d,lH),
7,54 (t, 1H),
7,43 (t, 1H),
7.34- 7,25 (m, 3H),
7,16 (d,2H),
5,83 (s, 2H),
4,65 (s,2H),
3,64 (s, 3H),
0,90 (s, 9H),
0,09 (s, 6H).
(C) 5-[(terc-Butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-2-(ciszpent-l-en-l-il)-imidazol előállítása
200 mg [(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-l-{[2’(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -4-klór-imidazol2-karbaldehidet egyszerre hozzáadunk 0,26 g (n-butil)trifenil-foszfónium-bromid és 70 mg terc-butoxid tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-os oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
100 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7.85 (d, 1H),
7,54 (t,lH),
7,42 (t, 1H),
7.35- 7,24 (m, 3H),
7,07 (d,2H),
6,07 (d, 1H),
5,87 (t d-je, 1H),
5,28 (s, 2H),
4,59 (s, 2H),
3,64 (s, 3H),
2,69 (kvartett, 2H),
1,46 (szextett, 2H),
0,91 (t, 3H),
0,86 (s, 9H),
0,05 (s, 6H).
(D) l-{[2 ’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór5-(hidroxi-metil)-2-(cisz-pent-l-en-l-il)-imidazol előállítása
100 mg 5-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-l{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-2(cisz-pent-l-en-l-il)-imidazolt ismert módon fluoriddal deszililezünk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, viszkózus, színtelen olaj formájában.
NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ:
7,85 (d, 1H),
7,55 (t, 1H),
7,42 (t, 1H),
7,28 (m, 3H),
7,05 (d, 2H),
6,11 (d,lH),
5,92 (t d-je, 1H),
5,30 (s,2H),
4,57 (d,2H),
3.64 (s, 3H),
2,69 (kvartett, 2H),
1,62 (t, 1H),
1.47 (szextett, 2H),
0,92 (t, 1H).
(E) l-[(2-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(hidroximetil)-2-(cisz-pent-l-en-l-il)-imidazol előállítása mg l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}4-klór-5 -(hidroxi-metil)-2-(cisz-pent-1 -en-1 -il)-imidazolt a 82(E) példában leírtak szerint hidrolizálunk.
A reakcióelegy feldolgozásával 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Olvadáspontja 148-150 °C.
NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ:
7,77 (d, 1H),
7,50 (t, 1H),
7,38 (t, 1H),
7,33 (m, 3H),
7,08 (d, 2H),
6,10 (d,lH),
5,84 (t d-je, 1H),
5,32 (s, 2H),
4.47 (s, 2H),
2.65 (kvartett, 2H),
1,45 (szextett, 2H),
0,92 (t, 3H).
262-272. példák
A leírásban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő a
31. táblázatban összefoglalt (I-a) általános képletű vegyületeket is.
HU 218 460 Β
31. táblázat (I-a) általános képleté vegyületek fizikai állandói
Példa száma r
RJ
Olvadáspont ( °C )
262. 1 n-butil -cf3-ch2oh
263. i n-butil cl -ch2oh
co2h /S
264. o n-butil cl -ch2oh
265. 1 n-but il cl -ch2oh
266. 1 n-hexil h -ch2oh
Cl
267. i
268. 1 n-butil cl -<ch ) f o
n-pentil h -ch2nhcnhch3
269. l n-butil cl -(ch2)3f
270. 1 n-butil cl -ch2oh
HU 218 460 Β
31. táblázat (folytatás)
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitása
Az angiotenzin II (All)-hormon számos biológiai választ - például érösszehúzódást - vált ki a sejtmembrá- 20 nokon lévő receptorjainak stimulálásával. Az AII-receptorokhoz kötődni képes ΑΙΙ-antagonista vegyületek felismerésére első szűrővizsgálatként ligandum-receptor kötődési vizsgálatot alkalmazunk. A vizsgálatot Glossmann és munkatársai [J. Bioi. Chem. 249, 825 (1974)] 25 módszere szerint végezzük, kis módosítással. A reakcióelegy All-receptor-forrásként mellékvesekéregmikroszómákat tartalmaz Tris-pufferben, és 2 nmol/1 3H-AII-t és adott esetben a vizsgálandó - feltételezhetően ΑΙΙ-antagonista hatású - vegyületet. A reakció- 30 elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül inkubáljuk, majd a reakciót üvegmikroszál szűrőn gyorsan keresztülszűrve és öblítve leállítjuk. A szűrőn fennmaradt, receptorhoz kötött 3H-AII mennyiségét szcintillációs számlálóval meghatározzuk. A vizsgált vegyületek Ali- 35 receptorhoz való kötődésének mértékéül az 50%-os gátlókoncentrációt (IC50) tekintjük, vagyis azt a koncentrációt, amely szükséges az összes, specifikusan kötött 3H-AII 50%-ának kiszorításához. Az eredményeket a
32. táblázatban ismertetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lehetséges vérnyomáscsökkentő hatását éber patkányokon határozhatjuk meg, amelyeket a bal veseartéria lekötésével hipertenzívvé tettünk [Cangiano és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 208, 310 (1979)]. A fenti módszerrel úgy idézhető elő magas vérnyomás, hogy fokozódik a reninképződés, és ennek következtében megnövekszik az ΑΙΙ-szint. A vizsgálandó vegyületeket 100 mg/kg dózisban orálisan és/vagy intravénásán adagoljuk 10 mg/kg dózisban a nyaki vénába vezetett kanül segítségével. Az artériás vérnyomást folyamatosan mérjük, közvetlenül a nyaki verőérbe illesztett kanül segítségével, és nyomásátalakító és kiírószerkezet segítségével regisztráljuk. A kezelés utáni vérnyomásértékeket a kezelés előtti értékekhez hasonlítva határozzuk meg a vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását. A vizsgálati eredményeket szintén a 32. táblázatban ismertetjük.
32. táblázat
Vegyület (példaszáma) | AII-receptor-kötődés | Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon | ||
IC50 (pmol/l) | Intravénás aktivitás1 | Orális aktivitás2 | ||
1 | 1,80 | + | NA | |
2 | nátriumsó | 0,140 | + | NA |
3 | nátriumsó | 0,420 | NA | |
4 | nátriumsó | 0,280 | + | NA |
5 | nátriumsó | 0,190 | NA | |
6 | 5,70 | NT | ||
7 | 0,420 | + | NA | |
8. | nátriumsó | 0,790 | NA | |
9. | nátriumsó | 5,80 | NT | |
10. | nátriumsó | 0,190 | NT | |
11. | nátriumsó | 0,380 | NA | NA |
12. | nátriumsó | 0,030 | + | NA |
13. | nátriumsó | 6,90 | + | NA |
HU 218 460 Β
31. táblázat (folytatás)
Vegyület All-receptor-kötődés Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
ICS0 (pmol/l) | Intravénás aktivitás1 | Orális aktivitás2 | ||||
14. | 3,20 | NT | ||||
15. | nátriumsó | 9,4 | + | NA | ||
16. | 0,018 | + | NA | |||
17. | nátriumsó | 0,042 | + | NA | ||
18. | 0,08 | + | NA | |||
19. | nátriumsó | 1,70 | NT | |||
20. | nátriumsó | 5,30 | NT | |||
21. | nátriumsó | 2,10 | + | NA | ||
25. | 3,90 | NT | ||||
26. | nátriumsó | 3,80 | NA | |||
27. | nátriumsó | 1,20 | + | + | ||
28. | 8,00 | NT | ||||
29. | 3,10 | NA | ||||
30. | nátriumsó | 0,39 | + | + | ||
31. | 0,64 | NT | ||||
32. | nátriumsó | 0,43 | NT | |||
33. | 0,940 | NT | ||||
35. | nátriumsó | 3,40 | + | + | ||
36. | nátriumsó | 0,19 | + | NA | ||
47. | 2,30 | NA | NA | |||
48. | 1,10 | NT | ||||
51. | 7,20 | + | ||||
52. | 0,930 | + | NA | |||
53. | 4,40 | NT | ||||
54. | 4,90 | + | NA | |||
55. | 8,30 | + | NA | |||
56. | 3,00 | NA | NA | |||
57. | 1,20 | NT | ||||
58. | 5,00 | NT | ||||
59. | nátriumsó | 9,20 | NT | |||
60. | nátriumsó | 3,70 | NA | |||
61. | 0,620 | + | NA | |||
62. | 0,240 | + | NA | |||
63. | 0,350 | + | NA | |||
64. | 1,10 | + | NA | |||
67. | 2,50 | + | NA | |||
68. | 2,80 | NT | ||||
69. | 6,50 | + | NA | |||
71. | transz-izomer | 3,90 | + | NA | ||
cisz-izomer | 4,50 | + | NA | |||
72. | nátriumsó | 7,60 | + | + | ||
73. | nátriumsó | 2,70 | + | NA |
HU 218 460 Β
31. táblázat (folytatás)
Vegyület AII-receptor-kötődés Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon (példaszáma) 1C5O (pmol/l) Intravénás aktivitás1 Orális aktivitás2
74. | nátriumsó | 5,70 | NA | NA | |
75. | nátriumsó | 8,00 | + | + | |
76. | nátriumsó | 0,50 | + | NA | |
77. | nátriumsó | 0,50 | + | + | |
78. | nátriumsó | 0,57 | NA | NA | |
79. | 6,10 | NT | |||
80. | 6,40 | NT | |||
82. | 0,49 | + | + | ||
83. | 2,90 | + | NA | ||
84. | 2,50 | NT | |||
85. | 1,30 | + | |||
86. | 0,039 | + | + | ||
87. | nátriumsó | 0,020 | + | + | |
88. | 0,26 | + | NA | ||
89. | 0,062 | + | |||
90. | 0,89 | + | NA | ||
92. | 0,280 | + | + | ||
93. | 1,20 | + | NA | ||
94. | 1,10 | NT | |||
95. | 0,270 | + | NA | ||
96. | nátriumsó | 0,099 | + | + | |
97. | 0,090 | + | + | ||
98. | 0,090 | + | + | ||
100. | 0,061 | + | + | ||
103. | 0,680 | + | + | ||
104. | 1,90 | + | + | ||
105. | 1,70 | NT | |||
106. | 0,160 | + | + | ||
107. | 0,98 | + | + | ||
108. | 1,30 | + | + | ||
109. | 0,020 | NT | |||
110. | 0,050 | + | + | ||
111. | 0,43 | + | + | ||
112. | 0,26 | + | + | ||
113. | 0,89 | + | |||
114. | 0,089 | + | + | ||
117. | 0,330 | + | + | ||
118. | 5,60 | + | NA | ||
119. | 1,80 | + | NA | ||
123. | 0,650 | + | + | ||
124. | 0,340 | + | + | ||
125. | 0,150 | + | + |
HU 218 460 Β
31. táblázat (folytatás)
Vegyület (példaszáma) | AII-receptor-kötődés | Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon | |||
IC50 (pmol/l) | Intravénás aktivitás* | Orális aktivitás2 | |||
126. | 0,08 | + | + | ||
127. | 0,330 | + | + | ||
128. | 0,470 | + | + | ||
130. | 0,020 | + | + | ||
132. | 0,180 | + | + | ||
133. | 1,30 | + | + | ||
145. | 0,190 | + | + | ||
148. | 0,083 | + | + | ||
149. | nátriumsó | 0,200 | + | ||
150. | nátriumsó | 0,450 | + | + | |
151. | nátrium só | 0,200 | + | + | |
152. | nátriumsó | 0,560 | + | + | |
153. | nátriumsó | 0,250 | + | + | |
154. | nátriumsó | 0,200 | + | + | |
155. | nátriumsó | 0,60 | + | + | |
157. | 0,060 | + | |||
161. | nátriumsó | 0,120 | + | + | |
163. | nátriumsó | 0,140 | + | + | |
166. | nátriumsó | 3,00 | + | NA | |
167. | nátriumsó | 0,240 | + | NA | |
172. | nátriumsó | 0,600 | + | NA | |
174. | nátriumsó | 0,700 | + | ||
175. | nátriumsó | 0,300 | + | NA | |
176. | DCHA-só | 1,50 | + | NA | |
177. | 0,200 | + | NA | ||
178. | 9,60 | + | NA | ||
185. | 4,20 | + | + | ||
186. | 4,40 | + | NA | ||
187. | 2,90 | + | NA | ||
188. | 4,90 | + | NA | ||
189. | 4,10 | + | NA | ||
190. | 6,30 | + | NA | ||
191. | 0,40 | + | NA | ||
192. | 0,400 | + | NA | ||
196. | 2,30 | NA | |||
197. | 0,31 | + | NA | ||
198. | 1,20 | NT | |||
199. | 0,92 | 4- | + | ||
202. | 1,80 | NA | |||
205. | nátriumsó | 0,160 | + | NA | |
206. | nátriumsó | 0,340 | + | + | |
207. | nátriumsó | 1,90 | + | NA | |
208. | nátriumsó | 2,50 | NT |
HU 218 460 Β
31. táblázat (folytatás)
Vegyület AII-receptor-kötődés Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon (példaszáma) IC50 (pmol/l) Intravénás aktivitás1 Orális aktivitás2
209. | nátriumsó | 1,40 | NT | ||
210. | nátriumsó | 0,15 | + | + | |
211. | nátriumsó | 0,330 | + | NA | |
212. | nátriumsó | 0,27 | NT | ||
218. | nátriumsó | 0,200 | + | NA | |
219. | nátriumsó | 2,70 | NT | ||
220. | nátriumsó | 2,0 | NT | ||
221. | 0,68 | NT | |||
224. | 5,40 | NT | |||
225. | 5,90 | NT | |||
228. | 0,110 | + | |||
229. | 0,530 | NT | |||
230. | 2,10 | + | + | ||
231. | 1,60 | 4- | |||
232. | 0,076 | NT | |||
233. | 0,510 | ||||
234. | 0,600 | + | + | ||
235. | 0,064 | + | NA | ||
236. | 0,160 | + | NA | ||
237. | 0,110 | + | |||
238. | 0,120 | + | NA | ||
239. | 0,110 | + | NA | ||
240. | 0,092 | + | |||
243. | 0,170 | + | |||
244. | 0,270 | + | |||
245. | 0,200 | NT | |||
246. | 0,088 | + | |||
248. | 0,120 | + | |||
249. | 0,110 | NT | |||
250. | 0,250 | + | |||
251. | 0,072 | + | NA | ||
252. | 0,120 | + | NA | ||
257. | 0,250 | + | + | ||
258. | 0,270 | + | + | ||
261. | 2,30 | + | |||
269. | 0,700 | + | + | ||
272. | 0,630 | + | NA |
1: 10 mg/kg vagy annál kisebb dózisban jelentős vérnyomáscsökkentő hatás.
2: 100 mg/kg vagy annál kisebb dózisban jelentős vérnyomáscsökkentő hatás.
NA: A vizsgált 100 mg/kg dózisban nem aktív.
A vizsgált vegyületek közül sok vegyület orálisan inaktív, intravénásán mutat aktivitást.
Néhány vegyület (10., 51., 59., 77. és 81. példa szerinti vegyület) 10 mg/kg intravénás dózisban nem fejt ki ugyan jelentős vérnyomáscsökkentő hatást, de kismértékben csökkenti a vérnyomást, és így várható, hogy nagyobb (például 30 mg/kg) dózisban intravénásán adagolva ezek is aktívak.
NT: Nem vizsgáltuk.
100
HU 218 460 Β
33. táblázat
Angiotenzin II receptor kötődése
Példa száma | IC50 (μιηοΐ/ΐ) |
50. | 0,36 |
40. | 0,21 |
91. | 0,012 |
120. | 0,13 |
121. | 0,02 |
122. | 0,006 |
131. | 0,036 |
135. | 0,053 |
137. | 0,011 |
139. | 0,39 |
140. | 0,02 |
141. | 0,40 |
142. | 0,033 |
143. | 0,20 |
144. | 0,076 |
179. | 0,28 |
180. | 0,76 |
181. | 0,26 |
182. | 1,70 |
183. | 0,37 |
184. | 0,27 |
242. | 0,15 |
253. | 0,045 |
254. | 0,011 |
259. | 1,1 |
260. | 1,1 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk. A hatóanyag adagolásának módja bármely olyan mód lehet, ami lehetővé teszi, hogy a hatóanyag eljusson a hatás helyére a meleg vérű állatok testében. A hatóanyag adagolási módja például parenterális - azaz szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális - vagy orális, illetve bizonyos esetekben egyidejűleg parenterális és orális is lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban szokásosan használt gyógyszerkészítmények formájában adagolhatjuk a kezelendő betegnek, a készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagon kívül más hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok önmagukban is alkalmazhatók, de általában valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve alkalmazzuk azokat, a hordozóanyagot az alkalmazási módtól függően választjuk meg a gyógyszerkészítésben szokásos gyakorlat szerint.
A leírásban meleg vérű állat alatt homeosztatikus mechanizmussal rendelkező állatokat - például emlősöket és madarakat - értünk.
A hatóanyag dózisa a kezelendő beteg korától, egészségi állapotától és testtömegétől, a betegség súlyosságától, az egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelések természetétől és a kezelés gyakoriságától, illetve az elérni kívánt hatás természetétől függően változhat. A hatóanyag napi dózisa rendszerint közelítőleg 1-500 mg. A kívánt hatás elérésére általában napi 1 -100 mg hatóanyag szükséges, egy vagy több alkalommal adagolva. A fenti dózisok hatásosak mind a magas vérnyomás, mind a tolulásos szívelégtelenség kezelésére, azaz a vérnyomás csökkentésére és a szív hemodinamikus termelésének korrigálására egyaránt alkalmazhatók.
A hatóanyagot orálisan szilárd dózisformákban
- például kapszulák, tabletták és porok formájában vagy folyékony dózisformákban - például elixírek, szirupok és szuszpenziók formájában - adagolhatjuk. Parenterálisan is adagolhatjuk a hatóanyagot, steril, cseppfolyós dózisformákban.
A zselatinkapszulák hatóanyagot és porított hordozóanyagokat - például laktózt, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat vagy egyéb hasonló anyagot - tartalmazhatnak.
A préselt tabletták előállítására is hasonló hordozóanyagokat használhatunk.
Mind a tabletták, mind a kapszulák elkészíthetők nyújtott hatást biztosító készítmények formájában is, amelyekből a hatóanyag több órán keresztül folyamatosan válik szabaddá. A préselt tablettákat cukorbevonattal vagy filmbevonattal is elláthatjuk, ezzel elnyomható a kellemetlen íz, és védhető a tabletta a levegő hatásától. Enterális bevonatos tablettát is készíthetünk, amelylyel biztosítható a gyomor-bél rendszerben a szelektív hatóanyag-felszabadulás.
Az orálisan alkalmazható folyékony dózisformák az adagolás megkönnyítésére színező- és ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak.
A parenterálisan adagolható oldatok hordozóanyagként általában vizet, megfelelő olajokat, sóoldatot, vizes dextróz (glükóz)-oldatot vagy hasonló cukoroldatokat és glikolokat - például propilénglikolt vagy polietilénglikolokat - tartalmazhatnak. A parenterálisan adagolható oldatokban a hatóanyag előnyösen vízoldható sója formájában van jelen, és az oldatok stabilizálószereket és kívánt esetben puffereket is tartalmazhatnak. Stabilizálószerként például antioxidánsokat
- így nátrium-hidrogén-szulfitot, nátrium-szulfitot vagy aszkorbinsavat, külön-külön vagy kombinációban használhatunk. Használhatók például citromsav és sói vagy nátrium-EDTA is. A parenterális oldatok ezenkívül konzerválószereket - például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabent és klór-butanolt - is tartalmazhatnak.
A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol ismerteti.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból például az alábbi dózisformákat készíthetjük.
101
HU 218 460 Β
Kapszulák
A szokásos, két részből álló keményzselatin kapszulákba kapszulánként 100 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnéziumsztearátot töltünk.
Lágyzselatin kapszulák
A hatóanyagot egy emészthető olajjal - például szójaolajjal, gyapotmagolajjal vagy olívaolajjal - elegyítjük és pozitív helyettesítő szivattyú segítségével zselatinba injektáljuk. Ily módon lágyzselatin kapszulákat kapunk, amelyek 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.
Tabletták előállítása
Egységdózis-tablettákat szokásos módon készítünk, az alábbi összetétellel:
100 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxid, 5 mg magnézium-sztearát, 275 mg mikrokristályos cellulóz, 11 mg keményítő és 98,8 mg laktóz.
A tablettákat az íz javítására vagy az abszorpció késleltetésére bevonattal is elláthatjuk.
Injekciós készítmények
Parenterális adagolásra alkalmas injekciós készítményt úgy állítunk elő, hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot 10 térfogat% propilénglikollal elegyítünk, majd az oldat térfogatát injekció készítésére alkalmas vízzel 100%-ra egészítjük ki, és sterilizáljuk.
Szuszpenziók
Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót készítünk, amely 5 ml-enként 100 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbitoldatot (U.S.P.) és 0,025 ml vanillint tartalmaz.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű imidazolszármazékok - a képletbenR1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó -COOH;(e) vagy (f) képletű csoport; 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódó (h) képletű csoport; vagy 4es helyzetben kapcsolódó -NHSO2CF3, (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (r) vagy (s) képletű csoport;R2 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy karboxilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom, klór- vagy fluoratom; R4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy-CO2R24;R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;R6 jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, -(CH2)n-O-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, -S-(CH2)m-R5 csoport, vagy a gyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport;R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport;R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(2-6 szénatomosjalkenil-csoport; adott esetben -CO2H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)m1,2,3-triazolil-csoport; -(CH2)m-imidazol-l-il csoport; -(CH2)n-tetrazolil-csoport; -(CH2)nOR25; -(CH2)nOCOR14; -CH = CH-CH(R14)OH; -CH=CHCOR17; -COR26; -CH=CHOCOR24; -CH(CH3)COOH; -CH2-CH(CH3)-COR16; -(CH2)nCOR29; -(CH2)nNHC(=O)ORH; ~(CH2)nNHCONHR10; -(CH2)nNHSO2R3°; -(CH2)nNHCOR24; -(CH2)nF; -CH2N3;R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-naftilcsoport vagy l-(l-naftil)-etil-csoport;R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy adamantilcsoport;R12 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;R13 jelentése -CO2H, -CO2CH2OCO-C(CH3)3; -CH2CO2H; -NHSO2CH3; -CONHNHSO2CF3; -NHSO2CF3; -CONHOR·2; (h), (1), (p) vagy (q) képletű csoport;R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R16 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy alfa-metil-benzil-amino-csoport;R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;R23 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;R24 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;R25 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R26 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, NR27R28 vagy OR25;R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R29 jelentése di(l -4 szénatomos)alkil-amino-csoport,1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy (w) képletű csoport;R30 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy CF3csoport;X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -O-, -S-, -CONH-, -N(R23)CO-, -CH=CHvagy -OCH2-;m értéke 1-2;n értéke 1-4;azzal a megkötéssel, hogy (1) az R1 csoport nem orto-helyzetben van;
- (2) ha R1 jelentése (i) képletű csoport,X jelentése szén-szén egyes kötés, ésR13 jelentése karboxilcsoport vagy (h) képletű csoport, akkorR13 kötelezően orto- vagy meta-helyzetben van; vagy haR1 és X jelentése a fenti, és102HU 218 460 ΒR13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, akkorR13 kötelezően orto-helyzetben van;
- (3) ha R1 jelentése (i) általános képletű csoport, ésX jelentése szén-szén egyes kötéstől eltérő, akkorR13 kötelezően orto-helyzetben kapcsolódik, kivéve, haX jelentése -NHCO-, ésR13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, mert akkorR13 meta-helyzetben is lehet;
- (4) ha R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó karboxilcsoport vagy annak sója, akkorR6 jelentése -S-alkil-csoporttól eltérő;
- (5) ha R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó karboxilcsoport vagy annak sója, akkor az imidazolgyűrű 4-es helyzetű szubsztituense -CH2OH-, -CH2OCOCH3- vagy -CH2COOHcsoporttól eltérő;
- (6) ha R1 jelentése (i) általános képletű csoport,X jelentése -OCH2-,R13 jelentése 2-es helyzetben kapcsolódó karboxilcsoport, ésR7 jelentése hidrogénatom, akkorR6 jelentése etil-tio-csoporttól eltérő;
- (7) ha R1 jelentése (bb) képletű csoport, ésR6 jelentése n-hexil-csoport, akkorR7 és R8 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom;
- (8) ha R1 jelentése (bb) képletű csoport, akkorR6 jelentése metoxi-benzil-csoporttól eltérő - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (1) általános képletű imidazolszármazékot - a képletbenR6, R7 és R8 jelentése egy, a tárgyi körben megadott, az alkalmazott reakciókörülmények között stabil csoport vagy annak védett származéka egy (2) általános képletű benzilszármazékkal - a képletbenX’ jelentése halogénatom, para-toluolszulfonil-oxivagy metilszulfonil-oxi-csoport, ésR1, R2 és R3 jelentése egy, a tárgyi körben megadott, az alkalmazott reakciókörülmények között stabil csoport vagy annak védett származéka reagáltatunk, oldószerben, bázis jelenlétében, 1-10 órán keresztül, közel 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és a kapott vegyületből adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése karboxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R1 helyén cianocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - hidrolizálunk, vagyc) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (s) képletű csoport,R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R1 helyén -NH2-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - ftaloil-kloriddal reagáltatunk;vagyd) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, aholRí3 jelentése -CONHNHSO2CF3, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R13 helyén -CONHNH2 csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - (trifluor-metánszulfonsav)-anhidriddel reagáltatunk;vagye) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (i) általános képletű csoport, aholXjelentése -CH=CH-, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R1 helyén -CHO-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy (XVI) általános képletű foszforánnal - a képletben R13, R2 és R3 jelentése a fent megadott - reagáltatunk a Wittigreakció körülményei között;vagy (f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, aholR13 jelentése karboxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R13 helyén (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vizes, alkoholos oldószerben bázissal vagy trifluor-ecetsavval reagáltatunk, közelítőleg 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1-24 órán keresztül, majd a reakcióelegy pH-értékét 3-7-re állítjuk;vagy (g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, ahol103HU 218 460 ΒR13 jelentése karboxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R13 helyén cianocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott (a) erős savval reagáltatunk az oldószer forráspontjának hőmérsékletén 2-96 órán keresztül, vagy (β) erős bázissal reagáltatunk alkohol oldószerben közel 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 2-96 órán keresztül, majd a pHértéket 3-7-re állítjuk, vagy (γ) kénsavval reagáltatunk, majd savval vagy bázissal kezelünk, vagy (h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 vagy az R1 jelentésében megadott (i) vagy (k) általános képletű csoportban R13 jelentése 5tetrazolilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R1 vagy R13 helyén cianocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - ekvimoláris mennyiségű nátrium-azidot és ammónium-kloridot tartalmazó eleggyel reagáltatunk poláros aprotonos oldószerben, közelítőleg 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1 óra-10 napon keresztül, vagy (j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, aholR13 jelentése -NHSO2CH3 vagy -NHSO2CF3 képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R13 helyén nitrocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - redukálószerrel R13 helyén aminocsoportot tartalmazó (3) általános képletű köztitermékké - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - alakítunk, majd egy (CH3SO2)2O vagy (CF3SO2)2O képletű szulfonsavanhidriddel vagy egy CH3SO2C1 vagy CF3SO2C1 képletű szulfonsav-kloriddal reagáltatunk oldószerben, vagy (k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nCOR29 általános képletű csoport, aholR29 jelentése hidroxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCOR29 általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben R29 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - oxidálószerrel reagáltatunk oldószerben;vagy (l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)m-imidazol-l-il, -(CH2)m1,2,3-triazolil- vagy -(CH2)n-tetrazolil-csoport, n értéke 1 vagy 2, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCl általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet- ahol n értéke 1 vagy 2, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - imidazollal, 1,2,3-triazollal vagy tetrazollal reagáltatunk, bázis jelenlétében oldószerben, közelítőleg 55 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 1 -24 órán keresztül;vagy (m) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nCOR29 általános képletű csoport, aholR29 jelentése hidroxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCl általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - alkálifém-cianiddal reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, közelítőleg 1-24 órán keresztül, és a kapott, R8 helyén -(CH2)nCN általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - hidrolizáljuk, vagy (n) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)n-tetrazol-5-il, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCN általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 1 óra10 napon keresztül;vagy (o) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nNHC( = O)OR>' vagy -(CH2)nNHSO2R30, aholR11 és R30 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nNH2-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - krómsóját104HU 218 460 ΒRJ'OCOCl általános képletű klór-formiáttal vagy R30SO2Cl általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk bázis jelenlétében, oldószerben, közelítőleg 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 5 perc-24 órán keresztül;vagy (p) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nNHCONHRio általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nNH2 általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy R10NCO általános képletű izocianáttal - a képletben R10 jelentése a fent megadott - reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 5 perc-24 órán keresztül;vagy (q) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (i) vagy (k) általános képletű csoport, aholX jelentése -NHCO-, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R* helyén 4-nitrocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vas és ecetsav, ón(II)-klorid vagy hidrogén és palládiumkatalizátor segítségével redukálunk, a kapott, R1 helyén 4-aminocsoportot tartalmazó (3) általános képletű köztiterméket- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - megfelelő savanhidriddel - előnyösen ftálsavanhidriddel vagy szubsztituált ftálsavanhidriddel - reagáltatjuk oldószerben; vagy megfelelő savkloriddal- előnyösen szubsztituált antranilsav-kloriddal - reagáltatjuk vizes lúg vagy egy bázis jelenlétében; vagy megfelelően szubsztituált ftálsavval vagy antranilsavval reagáltatjuk oldószerben, diciklohexil-karbodiimid jelenlétében;vagy (r) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (i) vagy (k) általános képletű csoport, aholX jelentése -OCH2-,R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő, R1 helyén 4-benzil-oxi-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - trifluorecetsavval reagáltatunk az elegy forráspontjának hőmérsékletén, közelítőleg 0,2-1 órán keresztül, vagy hidrogénnel reagáltatunk palládiumkatalizátor jelenlétében, és a kapott, R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű köztiterméket - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy (XIV) vagy (XV) általános képletű aralkil-halogeniddel - a képletekben Hal jelentése halogénatom és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - és egy bázissal reagáltatjuk, közelítőleg 25 °C-on;és kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (i) vagy (k) általános képletű csoport, aholR13 jelentése -CONHOR12 általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy R13 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott (α) 1 -4 ekvivalens tionil-kloriddal reagáltatunk, tionil-klorid feleslegében vagy más oldószerben közel 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 5 perc-2 órán keresztül, és a kapott, R13 helyén -COCl-csoportot tartalmazó (3) általános képletű köztiterméket - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - közel 2-10 ekvivalens H2NOR12 általános képletű hidroxil-amin-származékkal - a képletben R12 jelentése a fent megadott - reagáltatjuk a fenti származék feleslegében vagy más oldószerben közelítőleg 25-80 °C hőmérsékleten, közelítőleg 2-18 órán keresztül; vagy (β) H2NOR12 általános képletű hidroxil-amin-származékkal - a képletben R12 jelentése a fent megadott -, diciklohexil-karbodiimiddel és 1-hidroxi-benzotriazollal reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 0-30 °C hőmérsékleten, közelítőleg 1-24 órán keresztül;vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nOH általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)„OR25 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R25 jelentése a fentiekben megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vizes savval reagáltatunk közelítőleg 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 0,5-24 órán keresztül, vagy (iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nOCOR14 általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nOH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet105HU 218 460 Β- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott (a) egy (R,4CO)2O általános képletü karbonsavanhidriddel vagy R14COC1 általános képletü karbonsavkloriddal - a képletekben R14 jelentése a fent megadott - reagáltatunk oldószerben, bázis jelenlétében, közelítőleg 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 0,5-24 órán keresztül, vagy (β) egy R14CO2H általános képletü karbonsavval - a képletben R14 jelentése a fent megadott - reagáltatunk vízmentes körülmények között, erős sav vagy Lewis-sav jelenlétében, közelítőleg 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 0,5-24 órán keresztül;vagy (iv) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nOH általános képletü csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nOCOR14 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vizes savval vagy lúggal reagáltatunk;vagy (v) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nCOR29 általános képletü csoport, aholR29 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nCOR29 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet- a képletben R29 jelentése hidroxilcsoport és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy 1-4 szénatomos alkohollal észterezzük;vagy (vi) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -CH = CH-CH(RI4)OH vagy -CH=CHCOR17 általános képletü csoport,R14 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R8 helyén -CHO-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy (C6H5)3P=CHCOR17 általános képletü metilén-foszforánnal - a képletben R17 jelentése a fent megadott - reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 1-24 órán keresztül, és a kapott, R8 helyén -CH=CHCOR17 általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - kívánt esetben redukálószerrel reagáltatva oldószerben, közelítőleg 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, közelítőleg 0,5-24 órán keresztül R8 helyén -CH=CHCH(R14)OH általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képlett! vegyületté - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - redukáljuk;vagy (vii) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (s) képletű csoport,R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R1 helyén a 4-es helyzetben (i) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet - a képletben X jelentése -NHCO-, R13 jelentése -COOH orto-helyzetben és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - dehidratálunk;vagy (viii) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletébenR7 és/vagy R8 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben R7 jelentése Cl, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, hidrogenolízisnek vetünk alá katalizátor jelenlétében;vagy (ix) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (i) vagy (k) általános képletü csoport, aholRí3 jelentése -CO2CH2OCOC(CH3)3, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben R13 jelentése -COOH, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, klór-metil-trimetil-acetáttal reagáltatunk nátrium-metoxid jelenlétében;vagy (x) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -COR26, aholR26 jelentése -NH2 vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő (I) általános képletü vegyületet, amelyben R26 jelentése hidrogénatom és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, ammóniával vagy 1-4 szénatomos alkanollal reagáltatunk mangán-dioxid és NaCN jelenlétében;vagy (xi) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nOR25, ahol n értéke 1, ésR25 jelentése hidrogénatom,106HU 218 460 Β és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R8 jelentése -COR26, ahol R26 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, nátrium-bór-hidriddel redukálunk;vagy (xii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó (i), (k) vagy (f) általános képletű csoport, aholX jelentése -CONH-, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése 4-es helyzetben kapcsolódó -COOH, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, tionil-kloriddal savkloriddá alakítunk, majd egy adott esetben védett (XVII), (XVIII) vagy (XIX) általános képletű aminnal - a képletekben R13, R2 és R3 jelentése a fent megadott - reagáltatjuk; majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk;vagy (xiii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR6 jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R6 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, N-brómszukcinimiddel brómozunk, majd a kapott bromid köztitermékből bázissal végzett kezeléssel lehasítjuk a hidrogén-bromidot;vagy (xiv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR7 jelentése trifluor-metil-csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R7 helyén jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - trifluor-metil-kadmium-reagenssel reagáltatunk hexametil-foszforsav-triamid és réz(I)-bromid jelenlétében;vagy (xv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)„-COR29, aholR29jelentése di(l—4 szénatomos)alkil-aminocsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, egy kapott, R29 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott egy di(l—4 szénatomos)alkil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk piridinben, diciklohexil-karbodiimid jelenlétében;és/vagy (xvi) a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.(Elsőbbsége: 1987.05.22.)2. Eljárás az (I) általános képletű imidazolszármazékok szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek - a képletbenR1 jelentése -COOH, -NHSO2CF3, (h), (cc) vagy (f) képletű csoport;R2 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy karboxilcsoport;R6 jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy a gyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport;R7 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport;R8 jelentése fenil-(2-4 szénatomos)alkenil-csoport; adott esetben -CO2H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)m-l,2,3-triazolilcsoport; -(CH2)m-imidazol-1 -il-csoport;- (CH2)n-tetrazolil-csoport; - (CH2)nOR25; -(CH2)nOCOR14; -CH=CH-CH(R14)OH; -CH=CHCOR17; -COR26; -(CH2)nCOR29; -(CH2)nNHC( = O)ORH; -(CH2)nNHSO2R39; vagy -(CH2)nF;R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy adamantilcsoport;R13 jelentése -CO2H, -CO2CH2OCO-C(CH3)3, -NHSO2CF3 vagy (h) képletű csoport;R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;R23 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;R25 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R26 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, NR27R28 vagy OR25;R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;R29 jelentése di(l -4 szénatomos)alkil-amino-csoport,1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy (w) képletű csoport;R30 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy CF3csoport;X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -0-, -S-, -CONH-, -N(R23)CO-, -CH=CHvagy -OCH2-;m értéke 1-2;n értéke 1-4;és gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós és bázisokkal képezett sóik előállítására, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése (bb) képletű csoport, akkor107HU 218 460 ΒR6 jelentése metoxi-benzil-csoporttól eltérő; azzal jellemezve, hogya) egy (1) általános képletű imidazolszármazékot - a képletbenR6, R7 és R8 jelentése egy, a tárgyi körben megadott, az alkalmazott reakciókörülmények között stabil csoport vagy annak védett származéka egy (2) általános képletű benzilszármazékkal - a képletbenX’ jelentése halogénatom, para-toluolszulfonil-oxivagy metilszulfonil-oxi-csoport,R1 jelentése egy, a tárgyi körben megadott, az alkalmazott reakciókörülmények között stabil csoport vagy annak védett származéka, para-helyzetben, ésR2 és R3 jelentése hidrogénatom reagáltatunk, oldószerben, bázis jelenlétében, 1-10 órán keresztül, közel 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és a kapott vegyületből adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagyb) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése karboxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R1 helyén p-helyzetű cianocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - hidrolizálunk;vagyc) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (cc) általános képletű csoport, ahol X jelentése -CH=CH-, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R1 helyén -CHO-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az R1 szubsztituens para-helyzetű, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy (XVI) általános képletű foszforánnal - a képletben R13 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése hidrogénatom és R13 orto-helyzetben van reagáltatunk a Wittig-reakció körülményei között;vagyd) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (cc) általános képletű csoport, amelybenR13 jelentése karboxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R13 helyén (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az R1 szubsztituens para-helyzetű, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vizes, alkoholos oldószerben bázissal vagy trifluor-ecetsavval reagáltatunk, közelítőleg 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1-24 órán keresztül, majd a reakcióelegy pHértékét 3-7-re állítjuk;vagye) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (cc) általános képletű csoport, amelybenR13 jelentése karboxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R13 helyén cianocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az R* szubsztituens para-helyzetű, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott (a) erős savval reagáltatunk az oldószer forráspontjának hőmérsékletén 2-96 órán keresztül, vagy (β) erős bázissal reagáltatunk alkohol oldószerben közel 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 2-96 órán keresztül, majd a pHértéket 3-7-re állítjuk, vagy (γ) kénsavval reagáltatunk, majd savval vagy bázissal kezelünk, vagyf) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 vagy az R1 jelentésére megadott (cc) általános képletű csoportban R13 jelentése 5-tetrazolilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R1 vagy R13 helyén cianocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az R1 szubsztituens parahelyzetű, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - ekvimoláris mennyiségű nátrium-azidot és ammónium-kloridot tartalmazó eleggyel reagáltatunk poláros aprotonos oldószerben, közelítőleg 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1 óra-10 napon keresztül, vagyg) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (cc) általános képletű csoport, amelybenR13 jelentése -NHSO2CF3 képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R13 helyén nitrocsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az R1 szubsztituens para-helyzetű, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - redukálószerrel R13 helyén aminocsoportot tartalmazó (3) általános képletű köztitermékké - a képletben R1 és R2 hidrogénatom, R13 orto-helyzetben van, a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - alakítunk, majd egy (CF3SO2)2O képletű szulfonsavanhidriddel vagy egy CF3SO2C1 képletű szulfonsav-kloriddal reagáltatunk oldószerben, vagy108HU 218 460 Βh) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nCOR29 általános képletű csoport, aholR29 jelentése hidroxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCOR29 általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet - a képletben R29 jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az R1 szubsztituens para-helyzetű, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott oxidálószerrel reagáltatunk oldószerben;vagyj) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)m-imidazol-l-il, -(CH2)m1,2,3-triazolil- vagy -(CH2)n-tetrazolil-csoport, n értéke 1 vagy 2, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCl általános képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet- ahol n értéke 1 vagy 2, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az R1 szubsztituens para-helyzetű, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - imidazollal, 1,2,3-triazollal vagy tetrazollal reagáltatunk, bázis jelenlétében oldószerben, közelítőleg 55 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-24 órán keresztül;vagyk) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nNHC(=O)OR'i vagy -(CH2)nNHSO2R30, aholR11 és R30 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő, R8 helyén -(CH2)nNH2-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyület - a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az R1 szubsztituens parahelyzetű, a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - krómsóját RUOCOC1 általános képletű klórformiáttal vagy R3°SO2C1 általános képletű szulfonilkloriddal - a képletekben R11 és R30 jelentése a fent megadott - reagáltatjuk bázis jelenlétében, oldószerben, közelítőleg 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 5 perc-24 órán keresztül; és kívánt esetben (i) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nOH általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nOR25 általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet- ahol R25 jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vizes savval reagáltatunk közelítőleg 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 0,5-24 órán keresztül, vagy (ii) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nOCOR14 általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nOH általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott (a) egy (R14CO)2O általános képletű karbonsavanhidriddel vagy R14COC1 általános képletű karbonsav-kloriddal - a képletekben R14 jelentése a fent megadott - reagáltatunk oldószerben, bázis jelenlétében, közelítőleg 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 0,5-24 órán keresztül, vagy (β) egy R14CO2H általános képletű karbonsavval - a képletben R14 jelentése a fent megadott - reagáltatunk vízmentes körülmények között, erős sav vagy Lewis-sav jelenlétében, közelítőleg 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 0,5-24 órán keresztül; vagy (iii) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nOH általános képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nOCOR14 általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet- a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - vizes savval vagy lúggal reagáltatunk;vagy (iv) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nCOR29 általános képletű csoport, aholR29 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, R8 helyén -(CH2)nCOR29 általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet- a képletben R29 jelentése hidroxilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - egy 1-4 szénatomos alkohollal észterezünk;vagy (v) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -CH=CH-CH(Ri4)OH vagy -CH=CHCOR17 általános képletű csoport,R14 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, R8 helyén -CHO-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet - a képletben a többi109HU 218 460 Β szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott -(C6H5)3P=CHCOR17 általános képletű metilénfoszforánnal - a képletben R17 jelentése a fent megadott - reagáltatunk oldószerben, közelítőleg 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, közelítőleg 1-24 órán keresztül, és a kapott, R8 helyén -CH=CHCOR17 általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - kívánt esetben redukálószerrel reagáltatva oldószerben, közelítőleg 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, közelítőleg 0,5-24 órán keresztül R8 helyén -CH=CHCH(R14)OH általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - redukáljuk;vagy (vi) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR7 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (II) általános képletű vegyületet, amelyben R7 jelentése Cl és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, hidrogenolízisnek vetünk alá katalizátor jelenlétében;vagy (vii) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (cc) általános képletű csoport, ahol R'3 jelentése -CO2CH2OCOC(CH3)3, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott (II) általános képletű vegyületet, amelyben R13 jelentése -COOH, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - klór-metil-trimetil-acetáttal reagáltatunk nátrium-metoxid jelenlétében;vagy (viii) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -COR26, aholR26 jelentése -NH2 vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet, amelyben R26 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - ammóniával vagy 1-4 szénatomos alkanollal reagáltatunk mangán-dioxid és NaCN jelenlétében;vagy (ix) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR8 jelentése -(CH2)nOR25, ahol n értéke 1, ésR25 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet, amelyben R8 jelentése -COR26, ahol R26 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott - nátrium-bór-hidriddel redukálunk;vagy (x) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése (cc) vagy (f) általános képletű csoport, aholX jelentése -CONH-, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet, amelyben R* jelentése -COOH, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, tionil-kloriddal sav-kloriddá alakítunk, majd egy adott esetben védett (XVII) általános képletű aminnal - a képletben R2 és R13 jelentése a fent megadott, R3 jelentése hidrogénatom és R13 o-helyzetben van - vagy (XIX) képletű aminnal reagáltatjuk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy (xi) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR6 jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet, amelyben R6 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, N-brómszukcinimiddel brómozunk, majd a kapott bromid köztitermékből bázissal végzett kezeléssel lehasítjuk a hidrogén-bromidot;vagy (xii) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR7 jelentése trifluor-metil-csoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, R7 helyén jódatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a fent megadott — trifluor-metil-kadmium-reagenssel reagáltatunk hexametil-foszforsav-triamid és réz(I)-bromid jelenlétében, és/vagy (xiii) a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.(Elsőbbsége: 1986.07. 11.)3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletébenR2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;R6 jelentése 3-7 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport;R7 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy trifluor-metil-csoport;R8 jelentése -(CH2)nOR25, -(CH2)nOCOR14, -CH=CH-CH(R14)OH, -(CH2)nCOR29, -CH2NHC.(=O)OR, -(CH2)n-NHSO2R30 vagy -COR26;110HU 218 460 ΒR11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R13 jelentése karboxilcsoport, -COCX2H2CX2OC(CH3)3, -NHSO2CF3 vagy (h) képletű csoport;R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R25 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R26 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -OR25;R29 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, -OH vagy (w) képletű csoport;R30 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy CF3; n értéke 1-2; ésX jelentése egyes kötés, -0-, -CO-, -NHCOvagy -OCH2-, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1986.07. 11.)4. A 2. igénypont szerinti eljárás2-butil-4-klór-1 - {[2 ’-(lH-tetrazol-5 -il)-bifenil-4-il]-metil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-butil-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-butil-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-[(metoxi-karbonil)-amino-metil]-imidazol,2-butil-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-[(propoxi-karbonil)-amino-metil]-imidazol és gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós vagy bázissal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986.07. 11.)5. Az 1. igénypont szerinti eljárás2-butil-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid,2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid,2-( 1 E-butenil)-4-klór-1 -[(2 ’ -karboxi-bifenil-4-il)-metil]5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-( 1 E-butenil)-4-klór-1 - [(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]imidazol-5-karbaldehid,2-propil-4-klór-1- {[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-propil-4-klór-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -imidazol-5 -karbaldehid,2-butil-4-klór-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-karbaldehid,2-( 1 E-butenil)-4-klór-1 - {[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-metil} -5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-(lE-butenil)-4-klór-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-metil} -imidazol-5-karbaldehid vagy gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós vagy bázissal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987.05.22.)6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet- amelynek képletébenR1, R2, R3, R6, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós vagy bázissal képezett sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1987.05.22.)7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet- amelynek képletébenR>, R6, R7 és R8 jelentése a 2. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós vagy bázissal képezett sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9902075A HU218461B (hu) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US88492086A | 1986-07-11 | 1986-07-11 | |
US5034187A | 1987-05-22 | 1987-05-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT45976A HUT45976A (en) | 1988-09-28 |
HU218460B true HU218460B (hu) | 2000-08-28 |
Family
ID=26728162
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9902075A HU218461B (hu) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
HU174/87A HU218460B (hu) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9902075A HU218461B (hu) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0253310B1 (hu) |
KR (2) | KR900005020B1 (hu) |
AT (1) | ATE113276T1 (hu) |
AU (1) | AU599396B2 (hu) |
CA (1) | CA1334092C (hu) |
CY (1) | CY1855A (hu) |
DE (2) | DE3750687T2 (hu) |
DK (1) | DK174700B1 (hu) |
ES (1) | ES2063734T4 (hu) |
FI (1) | FI96025C (hu) |
HK (1) | HK55495A (hu) |
HU (2) | HU218461B (hu) |
IE (1) | IE69984B1 (hu) |
IL (1) | IL83153A (hu) |
LU (1) | LU88662I2 (hu) |
LV (1) | LV5486A3 (hu) |
NL (1) | NL950009I2 (hu) |
NO (2) | NO176049C (hu) |
PT (1) | PT85312B (hu) |
SU (1) | SU1694062A3 (hu) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6852725B1 (en) | 1998-06-12 | 2005-02-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S. A. S. | Imidazolyl derivatives |
US7566734B2 (en) | 2000-08-01 | 2009-07-28 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
Families Citing this family (281)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4851424A (en) * | 1986-06-06 | 1989-07-25 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Phenyl-lower alkyl-imidazole 4- or 5-carboxamide compounds which are useful in the treatment of epilepsy |
US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
US4851423A (en) * | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
IL86134A (en) * | 1987-05-02 | 1993-06-10 | Basf Ag | N-substituted azoles, their manufacture and their use as pesticides and compositions containing them |
US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
US5315013A (en) * | 1988-01-07 | 1994-05-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted pyrazole angiotensin II antagonists |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
US5081127A (en) * | 1988-01-07 | 1992-01-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists |
US5189048A (en) * | 1988-01-07 | 1993-02-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists |
US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
US4916129A (en) * | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
CA2016710A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
US5157026A (en) * | 1989-05-30 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Oxo-purines as angiotensin II antagonists |
IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
CA2018438C (en) * | 1989-06-14 | 2000-08-08 | Joseph Alan Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
EP0403158A3 (en) * | 1989-06-14 | 1991-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
US5418250A (en) * | 1989-06-14 | 1995-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
KR950009860B1 (ko) | 1989-06-30 | 1995-08-29 | 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 | 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 |
ATE134368T1 (de) * | 1989-06-30 | 1996-03-15 | Du Pont | Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii |
US5240928A (en) * | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
CA2020073A1 (en) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Eric E. Allen | Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists |
EP0407342A3 (en) * | 1989-07-06 | 1991-07-10 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidine derivatives |
EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
EP0411507B1 (en) * | 1989-08-02 | 1994-10-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrazole derivatives, their production and use |
NZ234854A (en) * | 1989-08-11 | 1993-02-25 | Ici Plc | Quinoline derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof |
US5100897A (en) * | 1989-08-28 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
US5298518A (en) * | 1989-09-29 | 1994-03-29 | Eisai Co., Ltd. | Biphenylmethane derivative and pharmacological use |
EP0424317A3 (en) * | 1989-10-19 | 1991-09-25 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidines |
US5250554A (en) * | 1989-10-24 | 1993-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors |
IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
AU640417B2 (en) * | 1989-10-25 | 1993-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles |
US5177096A (en) * | 1989-10-25 | 1993-01-05 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof |
IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
US5248689A (en) * | 1989-11-06 | 1993-09-28 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives |
CA2028925A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-07 | Gerald R. Girard | Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives |
PT95899A (pt) * | 1989-11-17 | 1991-09-13 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados indole |
IE903911A1 (en) * | 1989-11-20 | 1991-05-22 | Ici Plc | Diazine derivatives |
US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
US5104891A (en) * | 1989-12-11 | 1992-04-14 | G. D. Searle & Co. | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension |
EP0434038A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused imidazole derivatives, their production and use |
ZA9010460B (en) * | 1989-12-29 | 1992-11-25 | Univ Technologies Int | Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin |
US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
US5449682A (en) * | 1990-02-13 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
CA2036304C (en) * | 1990-02-15 | 2001-04-17 | Takehiko Naka | Pyrimidinedione derivatives, their production and use |
DE122007000050I1 (de) * | 1990-02-19 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
MY106533A (en) * | 1990-02-20 | 1995-06-30 | Sumitomo Chemical Co | A 4-tert.-butyl imidazole derivative and its production and use. |
US5284661A (en) * | 1990-02-22 | 1994-02-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused thiophene derivatives, their production and use |
CA2037630C (en) * | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
PT97078B (pt) * | 1990-03-20 | 1997-07-31 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
FR2665702B1 (fr) * | 1990-08-08 | 1994-02-25 | Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
FR2659967B1 (fr) * | 1990-03-20 | 1992-07-24 | Sanofi Sa | Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
US5166206A (en) * | 1990-03-30 | 1992-11-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines |
DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
US5198439A (en) * | 1990-04-19 | 1993-03-30 | Imperial Chemical Industries Plc | Angiotension II antagonizing pyridine derivatives |
US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
EP0453210A3 (en) * | 1990-04-19 | 1993-01-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyridine derivatives |
US5703110A (en) * | 1990-04-27 | 1997-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
US6004989A (en) | 1990-04-27 | 1999-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
ZA912983B (en) | 1990-04-27 | 1992-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzimidazole derivatives,their production and use |
US5098920A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders |
ES2097208T3 (es) | 1990-05-11 | 1997-04-01 | Pfizer | Composiciones y procedimientos terapeuticos y sinergicos. |
US5821232A (en) * | 1990-05-11 | 1998-10-13 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions and methods |
US5045540A (en) * | 1990-05-25 | 1991-09-03 | Warner-Lambert Co. | Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties |
FR2674523A1 (fr) * | 1991-03-28 | 1992-10-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
FR2670489B1 (fr) * | 1990-12-18 | 1994-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
FR2663028B1 (fr) * | 1990-06-08 | 1994-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
ES2121773T3 (es) * | 1990-06-08 | 1998-12-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derivados de bencimidazol, su procedimiento de preparacion, productos intermedios, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
JPH04235974A (ja) | 1990-06-08 | 1992-08-25 | Roussel Uclaf | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
WO1991019715A1 (en) * | 1990-06-15 | 1991-12-26 | G.D. Searle & Co. | 1H-SUBSTITUTED-IMIDAZO[4,5-d]PYRIDAZINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISORDERS |
NZ238688A (en) * | 1990-06-28 | 1992-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof |
CA2036148A1 (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Hiroki Tomioka | A 1-phenylimidazole derivative and its production and use |
FR2675503B1 (fr) * | 1991-04-19 | 1994-02-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
FR2664271B1 (fr) * | 1990-07-05 | 1994-02-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
IL98319A (en) * | 1990-07-05 | 1997-04-15 | Roussel Uclaf | Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them |
CA2044806A1 (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-19 | Roland Jaunin | Purine derivatives |
DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
GB9017480D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Chemical process |
GB9017482D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Manufacturing process |
AU8534291A (en) * | 1990-08-10 | 1992-03-02 | G.D. Searle & Co. | Renal-selective angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension |
US5089626A (en) * | 1990-08-23 | 1992-02-18 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an angiotensin II antagonist |
US5217985A (en) * | 1990-08-28 | 1993-06-08 | G. D. Searle & Co. | Renal-selective biphenylalkyl 1h-substituted-1,2,4-triazole angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension |
US5140036A (en) * | 1990-09-19 | 1992-08-18 | G. D. Searle & Co. | 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
US5229406A (en) * | 1990-09-19 | 1993-07-20 | G. D. Searle & Co. | 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
US5091390A (en) * | 1990-09-20 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs |
EP0481614A1 (en) * | 1990-10-01 | 1992-04-22 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists |
US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
AU9024591A (en) * | 1990-10-25 | 1992-05-26 | G.D. Searle & Co. | Biphenylalkyl xanthine compounds for treatment of cardiovascular disorders |
AU636066B2 (en) * | 1990-10-30 | 1993-04-08 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Thienoimidazole derivatives, their production and use |
US5087634A (en) * | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
US5238952A (en) * | 1990-10-31 | 1993-08-24 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
GB9025123D0 (en) * | 1990-11-19 | 1991-01-02 | Ici Plc | Nitrogen compounds |
DE69133019T2 (de) * | 1990-12-14 | 2002-11-28 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia | Imidazolyl-alkencarbonsäuren |
US5175180A (en) * | 1990-12-20 | 1992-12-29 | G. D. Searle & Co. | N-substituted n-(alpha-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds and use for treatment of circulatory disorders |
CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
IE914573A1 (en) * | 1991-01-17 | 1992-07-29 | Ici Plc | Boron compounds |
IE914572A1 (en) * | 1991-01-17 | 1992-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical process |
AT395853B (de) * | 1991-01-31 | 1993-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
IE920175A1 (en) * | 1991-02-11 | 1992-08-12 | Zeneca Ltd | Nitrogen heterocycles |
GB9102803D0 (en) * | 1991-02-11 | 1991-03-27 | Ici Plc | Pyridine compounds |
FR2672892B1 (fr) * | 1991-02-20 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5472967A (en) * | 1991-02-20 | 1995-12-05 | Synthelabo | 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy |
IE920540A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-08-26 | Sankyo Co | 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use |
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
US5187271A (en) * | 1991-02-28 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders |
US6008368A (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-28 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions for treatment of circulatory disorders using N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole aniotensin II antagonists |
US5385894A (en) * | 1991-03-06 | 1995-01-31 | Merck & Co., Inc. | Disubstituted 6-aminoquinazolinones |
US5202328A (en) * | 1991-03-06 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted fused pyrimidinones |
EP0502575A1 (en) * | 1991-03-06 | 1992-09-09 | Merck & Co. Inc. | Substituted 1-(2H)-isoquinolinones |
EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
US5191086A (en) * | 1991-03-19 | 1993-03-02 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole and benzimidazole derivatives |
US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
US5206235A (en) * | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone |
US5196537A (en) * | 1991-03-21 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
US5187179A (en) * | 1991-03-22 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole |
US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
US5177074A (en) | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5164403A (en) * | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
US5155117A (en) * | 1991-04-12 | 1992-10-13 | G. D. Searle & Co. | 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
TW274551B (hu) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5190942A (en) * | 1991-04-22 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
CZ227093A3 (en) * | 1991-04-29 | 1994-03-16 | Merck & Co Inc | Mixture suitable for the preparation of tablets by direct moulding |
US5198438A (en) * | 1991-05-07 | 1993-03-30 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5506361A (en) * | 1991-05-08 | 1996-04-09 | Theupjohn Company | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
US5223501A (en) * | 1991-05-10 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
GB9110636D0 (en) * | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9110625D0 (en) * | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5332820A (en) * | 1991-05-20 | 1994-07-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists |
US5175164A (en) * | 1991-06-05 | 1992-12-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole |
FR2677984B1 (fr) * | 1991-06-21 | 1994-02-25 | Elf Sanofi | Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5210211A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-11 | Warner-Lambert Company | 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity |
IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
US5177097A (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives |
CA2077419C (en) * | 1991-09-10 | 1998-08-25 | Yasushi Honma | Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof |
DE69216013T2 (de) * | 1991-09-10 | 1997-05-07 | Tanabe Seiyaku Co | Imidazoindolizinderivate mit Angiotensin-II Hemmwirkung |
ES2162792T3 (es) * | 1991-09-18 | 2002-01-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d. |
PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
AT398202B (de) * | 1991-10-04 | 1994-10-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
US5256654A (en) * | 1991-10-24 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists |
US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
US5484937A (en) * | 1992-08-04 | 1996-01-16 | G.D. Searle & Co. | N-substituted N-(α-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders |
US5252753A (en) * | 1991-11-01 | 1993-10-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof |
US5389661A (en) * | 1991-12-05 | 1995-02-14 | Warner-Lambert Company | Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties |
US5322950A (en) * | 1991-12-05 | 1994-06-21 | Warner-Lambert Company | Imidazole with angiotensin II antagonist properties |
US5350752A (en) * | 1991-12-16 | 1994-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5212177A (en) * | 1991-12-16 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives |
US5234923A (en) * | 1991-12-16 | 1993-08-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substitute indole and benzimidazole derivatives |
US5308853A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
EP0550313A1 (fr) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
FR2685697B1 (fr) * | 1991-12-30 | 1994-02-04 | Synthelabo | Nouveaux derives de 2-(tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyle), leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese. |
US5240953A (en) * | 1992-01-30 | 1993-08-31 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors |
US5312958A (en) * | 1992-01-31 | 1994-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing 4-bromomethylbiphenyl compounds |
DE4206043A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole |
TW215434B (hu) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
US5208235A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole- and benzimidazole-substituted imidazole derivatives |
US5208234A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives |
FR2689508B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1994-06-17 | Fournier Ind & Sante | Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
US5378704A (en) * | 1992-04-15 | 1995-01-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists |
US5294722A (en) * | 1992-04-16 | 1994-03-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism |
US5214153A (en) * | 1992-04-23 | 1993-05-25 | Merck & Co., Inc. | Actinoplanes transformation process anti-hypertensive compound and method of use thereas |
US5218125A (en) * | 1992-04-23 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compound and method of use thereas |
US5217882A (en) * | 1992-05-18 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for producing antihypertensive N2 -glucuronide products |
PT573218E (pt) * | 1992-06-02 | 2001-06-29 | Sankyo Co | 4-carbonilimidazoles como antagonistas de angiotensina ii e sua utilizacao terapeutica |
US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
DE4221009A1 (de) * | 1992-06-26 | 1994-01-05 | Bayer Ag | Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate |
EP0577023A3 (en) * | 1992-07-01 | 1996-12-18 | Hoechst Ag | Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices |
US5484955A (en) * | 1992-07-06 | 1996-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tri-higher alkyl tin azide and its use |
GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
IT1255461B (it) * | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Luso Farmaco Inst | Eteri di imidazoli ad attivita' a ii antagonista |
US5283241A (en) * | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5583130A (en) * | 1992-09-25 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5317017A (en) * | 1992-09-30 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release |
WO1994013666A1 (en) * | 1992-12-07 | 1994-06-23 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing imidazopyridine derivative and intermediate |
DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
JP3501484B2 (ja) * | 1992-12-17 | 2004-03-02 | 三共株式会社 | ビフェニル誘導体 |
DE4302956A1 (de) * | 1993-02-03 | 1994-08-04 | Bayer Ag | Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole |
US5284841A (en) * | 1993-02-04 | 1994-02-08 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
TW240224B (hu) * | 1993-02-15 | 1995-02-11 | Shikoku Kakoki Co Ltd | |
ATE157655T1 (de) * | 1993-03-12 | 1997-09-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von gegebenfalls 2- substituierten 5-chlorimidazolen |
DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
KR960701023A (ko) * | 1993-04-07 | 1996-02-24 | 도쿠시마 슈이치 | 피라졸 유도체(pyrazole derivatives) |
US5451597A (en) * | 1993-05-27 | 1995-09-19 | G.D. Searle & Co. | Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists |
LT3469B (en) | 1993-06-02 | 1995-10-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Novel acylales of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
IL110159A0 (en) * | 1993-06-30 | 1994-10-07 | Wellcome Found | Diaryl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5610301A (en) * | 1993-07-01 | 1997-03-11 | American Cyanamid Company | Process for the regioselective n-alkylation of quinazolinones |
US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
US5342944A (en) * | 1993-07-19 | 1994-08-30 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones |
US5298517A (en) * | 1993-10-07 | 1994-03-29 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking agents |
US5438136A (en) * | 1993-11-02 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone |
US5606054A (en) * | 1993-12-14 | 1997-02-25 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone |
DK0795326T3 (da) * | 1994-03-16 | 2001-11-26 | Sankyo Co | Okulærtensionssænkende middel |
US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
SE9502219D0 (sv) * | 1995-06-19 | 1995-06-19 | Astra Ab | Novel medical use |
HUP9802231A3 (en) * | 1995-08-10 | 2000-03-28 | Sumitomo Chemical Co | Pyrimidin-4-one derivatives, intermediates, preparation and use thereof, herbicide compositions containing these compounds as active ingredients |
ATE225657T1 (de) * | 1995-10-06 | 2002-10-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren |
AU1791497A (en) | 1996-02-29 | 1997-09-16 | Novartis Ag | At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis |
FR2753195B1 (fr) | 1996-09-09 | 1998-11-27 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un cyanobiphenyle |
JPH10203981A (ja) | 1997-01-21 | 1998-08-04 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 心疾患改善剤 |
TW418204B (en) * | 1997-03-28 | 2001-01-11 | Dev Center Biotechnology | Novel 1,2,4-triazine-5-ketonyl benzene derivatives and the analogs, the preparation, and the pharmaceutical compositions as angiotension II receptor antogonists |
AU2745199A (en) | 1998-03-04 | 1999-09-20 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release preparation for aii antagonist, production and use thereof |
DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
DE19830431A1 (de) | 1998-07-08 | 2000-01-13 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren |
JP2002533390A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | At−1またはat−2レセプターの増加に関連する疾患の処置のための、at−1レセプターアンタゴニストまたはat−2レセプターモジュレーターの使用 |
US6465502B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
CN101011390A (zh) | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
ES2328446T5 (es) | 2000-02-04 | 2014-02-27 | Children's Hospital Research Foundation | Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas |
AR033390A1 (es) | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
BR0102252B1 (pt) * | 2001-04-10 | 2013-10-22 | Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso | |
US7812044B2 (en) | 2001-11-13 | 2010-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticancer agents |
WO2003094856A2 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1l1rl-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target |
ATE388136T1 (de) | 2002-06-12 | 2008-03-15 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur herstellung von 4'-brommethyl-2- cyanobiphenyl |
WO2004011429A1 (ja) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体及び除草剤並びにその使用方法 |
DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
DE10306179A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
GB0316546D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
US7491743B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of cellular necrosis |
JP4537678B2 (ja) * | 2003-09-04 | 2010-09-01 | 住友化学株式会社 | 2’−(1h−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法 |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2004296829A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-23 | The Cleveland Clinic Foundation | Risk markers for cardiovascular disease |
GB0402262D0 (en) | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
BRPI0508880A (pt) | 2004-03-17 | 2007-09-04 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
ITTO20040264A1 (it) * | 2004-04-28 | 2004-07-28 | Rotta Res Lab Spa | Nuovi derivati pirrolici ad attivita' angiotensina-ii antagonista |
WO2006038223A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Matrix Laboratories Ltd | A process for preparation of 2-n-butyl -4-chloro - 1 - {[2`- (2-triphenylmethyl - 2h - tetrazole - 5- yl) - 1, 1’ - biphenyl-4-yl] methyl}-lh- imidazoie-5-methanol (intermediate of losartan) |
EP2927693A1 (en) | 2004-10-06 | 2015-10-07 | The Brigham and Women's Hospital | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
JP2008515903A (ja) | 2004-10-08 | 2008-05-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 拡張機能障害または拡張期心不全の予防または処置のためのレニン阻害剤の使用 |
US7501448B2 (en) | 2004-10-15 | 2009-03-10 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing telmisartan |
CA2585623C (en) | 2004-10-27 | 2012-06-05 | Daiichi Sankyo Company Limited | Ortho-substituted benzene derivatives |
WO2006081807A2 (de) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur herstellung von losartan |
EP1982711A1 (en) | 2005-05-31 | 2008-10-22 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comprsing nebivolol |
EP1752450A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-14 | Merck Sante | Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
US7915425B2 (en) | 2005-08-31 | 2011-03-29 | Suven Life Sciences Limited | Process for the preparation of losartan |
US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
CN101024643A (zh) * | 2006-02-20 | 2007-08-29 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 咪唑-5-羧酸类衍生物、制备方法及其应用 |
WO2007146229A2 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
CN101085772A (zh) * | 2006-06-07 | 2007-12-12 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 一类具有PPARγ激动剂活性的化合物及其应用 |
EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
JP5290190B2 (ja) | 2006-12-06 | 2013-09-18 | サルブリス・アセット・マネイジメント・カンパニー・リミテッド | イミダゾール−5−カルボン酸誘導体の塩、製造方法及びその医薬組成物 |
CN101214242A (zh) | 2007-01-05 | 2008-07-09 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 新的药用组合物 |
ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
EP2541254B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-11-12 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
CN101172953B (zh) * | 2007-12-04 | 2011-12-28 | 王俊华 | 沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法 |
GB2460915B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
JP5395905B2 (ja) * | 2008-09-02 | 2014-01-22 | エルダー・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 抗炎症化合物 |
ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
EP2531163A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-12-12 | The Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis |
JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ(qc、ec2.3.2.5)の複素環阻害剤 |
SG10201908570RA (en) | 2010-03-31 | 2019-11-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
EP2555692A2 (en) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
EA024096B1 (ru) | 2011-04-12 | 2016-08-31 | Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противогипертоническая фармацевтическая композиция |
BR112014001283A2 (pt) | 2011-07-18 | 2017-02-21 | Critical Care Diagnostics Inc | métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício |
CN103012377A (zh) * | 2011-09-27 | 2013-04-03 | 江苏艾力斯生物医药有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸酯的重结晶方法 |
US20130158080A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for treating hypertension in black patients |
KR20130074808A (ko) | 2011-12-16 | 2013-07-05 | 한올바이오파마주식회사 | 스타틴계 지질저하제에 의한 근육계 부작용의 치료 또는 예방을 위한 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물 |
IN2014CN04676A (hu) * | 2011-12-21 | 2015-09-18 | Ono Pharmaceutical Co | |
NZ728724A (en) | 2012-05-11 | 2018-03-23 | Reset Therapeutics Inc | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
WO2014022195A1 (en) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Tavakoli Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
JP2016514693A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤 |
TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
WO2018043400A1 (ja) | 2016-08-30 | 2018-03-08 | 日本曹達株式会社 | スルホニルアミノベンズアミド化合物および有害生物防除剤 |
CA3067918A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin ii receptor antagonish for the prevention or treatment of hypertension in cats |
EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE447653B (sv) * | 1978-11-14 | 1986-12-01 | Eisai Co Ltd | Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat |
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
JPS57188570A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Shionogi & Co Ltd | Benzylazole derivative |
EP0142754A2 (en) * | 1983-11-04 | 1985-05-29 | Ferrer Internacional, S.A. | 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-06-23 CA CA000540399A patent/CA1334092C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 LU LU88662C patent/LU88662I2/fr unknown
- 1987-07-09 EP EP87109919A patent/EP0253310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 NO NO872863A patent/NO176049C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 DE DE3750687T patent/DE3750687T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-09 AT AT87109919T patent/ATE113276T1/de active
- 1987-07-09 DE DE1996175001 patent/DE19675001I2/de active Active
- 1987-07-09 ES ES87109919T patent/ES2063734T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 SU SU874203085A patent/SU1694062A3/ru active
- 1987-07-10 FI FI873071A patent/FI96025C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-07-10 IE IE185287A patent/IE69984B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-07-10 IL IL83153A patent/IL83153A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 HU HU9902075A patent/HU218461B/hu unknown
- 1987-07-10 DK DK198703596A patent/DK174700B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 PT PT85312A patent/PT85312B/pt unknown
- 1987-07-10 HU HU174/87A patent/HU218460B/hu unknown
- 1987-07-10 AU AU75596/87A patent/AU599396B2/en not_active Expired
- 1987-07-11 KR KR1019870007464A patent/KR900005020B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-23 KR KR1019900002283A patent/KR900005045B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 LV LV930351A patent/LV5486A3/xx unknown
-
1995
- 1995-04-11 HK HK55495A patent/HK55495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-26 NO NO1995004C patent/NO1995004I1/no unknown
- 1995-06-07 NL NL950009C patent/NL950009I2/nl unknown
-
1996
- 1996-04-05 CY CY185596A patent/CY1855A/xx unknown
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6852725B1 (en) | 1998-06-12 | 2005-02-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S. A. S. | Imidazolyl derivatives |
US7238695B2 (en) | 1998-06-12 | 2007-07-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Imidazolyl derivatives |
US7566734B2 (en) | 2000-08-01 | 2009-07-28 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
US7638546B1 (en) | 2000-08-01 | 2009-12-29 | Ipsen Pharma S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU218460B (hu) | Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
AU617736B2 (en) | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids | |
US5389641A (en) | Fused heterocyclic compounds, having angiotensin II antagonistic activity | |
US5705517A (en) | Benzimidazole derivatives and use thereof | |
JP2550442B2 (ja) | 置換イミダゾール | |
JP2568315B2 (ja) | 縮合環アリール置換イミダゾール | |
KR910002823B1 (ko) | 치환된 트리아졸 안지오텐신 ⅱ 길항제 | |
US5703110A (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
JPH0529351B2 (hu) | ||
JP2003507424A (ja) | Npyアンタゴニスト:スピロイソキノリノン誘導体 | |
US6844443B2 (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
SK13195A3 (en) | Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof | |
US5587390A (en) | Imidazole derivatives having a II antagonist activity | |
JPH05507079A (ja) | 心臓血管系障害処置用の1h―置換―1,2,4―トリアゾール化合物 | |
JPH05506443A (ja) | 心臓血管障害の治療用n―置換1,2,4―トリアゾロン化合物 | |
EP0733366B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics | |
JPH09504804A (ja) | アンジオテンシンii拮抗薬としての新規なピラゾール誘導体 | |
HU211674A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik. | |
RU2052455C1 (ru) | Производные бензимидазола их фармацевтически приемлемые соли стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина ii | |
KR940006532B1 (ko) | 치환된 피롤 안지오텐신 ⅱ 길항제 | |
RU2144022C1 (ru) | Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения | |
IE911801A1 (en) | N-substituted-1,2,4-triazolone compounds for treatment of¹cardiovascular disorders |