KR900005020B1 - 앤지오텐신 ii 수용체 차단 이미다졸 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

앤지오텐신 Ⅱ 수용체 차단 이미다졸
본 발명은 신규 치환된 이미다졸, 이의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들을 사용하는 약제학적 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 호르몬 앤지오텐신 Ⅱ(AⅡ)의 활성을 억제하므로써, 앤지오텐신에 의해 유발된 고혈압을 경감시키는데 유용하다. 효소 레닌이 혈장 α2-글로불린, 즉 앤지오텐시노겐에 대해 작용하여 앤지오텐신 Ⅰ이 생성된 후, 이 물질은 앤지오텐신 전환효소에 의해 AⅡ로 전환된다. AⅡ 물질은 랫트, 개, 및 사람과 같은 각종 포유류에서 고혈압을 유발하는 원인제로서 관련된 강력한 혈관수축제이다. 본 발명의 화합물은 표적 세포상의 AⅡ 수용체에서 AⅡ 활성을 억제함으로써, 호르몬-수용체 상호작용에 의해 유발되는 혈압의 증가를 방지한다. AⅡ에 의한 고혈압이 있는 포유동물에 본 발명의 화합물을 투여하면, 혈압이 저하된다. 또한, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전증의 치료에도 유용하다.
1980년 6월 10일자로 케이, 마쯔무라(K,Matsumura)등에게 허여된 미합중국 특허 제4,207,324호에는 하기 일반식의 1,2-이치환된-4-할로이미다졸-5-아세트산 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 기술되어 있다:
Figure kpo00000
상기식에서, R1은 수소, 니트로 또는 아미노이고; R2는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 디-저급알킬아미노에 의해 임의로 치환된 페일, 푸릴 또는 티에닐이며; R3는 수소 또는 저급알킬이고; X는 할로겐이다. 이들 화합물은 이뇨 및 혈압강하활성을 나타낸다.
1982년 10훨 19일자로 푸루까와(Furukawa)등에게 허여된 미합중국 특허 제4,355,040호에는 하기 일반식의 혈압강하활성 이미다졸-5-아세트산 유도체 및 이의 염이 기술되어 있다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 임의로 치환된 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐이고; X1, X2및 X3는 각각 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급알킬, 저급알콕시, 벤질옥시, 또는 하이드록시이며; Y는 할로겐이고; R는 수소 또는 저급알킬이다.
1982년 7월 20일자로 푸루까와(Furukawa)등에게 허여된 미합중국 특허 제4,340,598호에는 하기 일반식의 혈압강하활성 이미다졸 유도체 및 이의 염이 기술되어 있다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 저급알킬이거나, 할로겐 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐 C1-2알킬이고, R2는 임의로 치환된 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐이며, R3및 R4중 하나는 -(CH2)nCOR5이고, 다른 그룹은 수소 또는 할로이며, 여기에서, R5는 아미노, 저급알콕시 또는 하이드록실이며, n는 0, 1 또는 2이고, 단, R3가 수소이고 n이 1이며 R5가 저급알콕시 또는 하이드록실이면 R1은 저급알킬 또는 펜에틸이다.
유럽특허원 제03,647호에는 푸르까와 등에 의해 부종 및 고혈압 치료에 유용한 하기 일반식시의 4-클로로-2-페닐이미다졸-5-아세트산유도체 및 이의 염이 기술되었다 :
Figure kpo00003
상기식에서, R은 저급알킬이다.
혈압강하제인 4-클로로-1-(4-메톡시-3-메틸벤질)-2-페닐이미다졸-5-아세트산의 신진대사 및 성질은 에치, 토리(H, Torii)등에 의해 문헌[Takeda kenkyushoho, 41, NO 3/4, 180-191(1982)]에 기술되었다.
유럽 특허원 제125,033-A호에는 프라지(Frazee)등에 의해 도파민-β-하이드록실라제의 억제제이며 고혈압 치료제, 이뇨제 및 강심제로서 유용한 1-페닐(알킬)-2- (알킬)-티오이미다졸 유도체가 보고되었다.
에스. 에스. 엘. 빠르히(S. S. L. Parhi)에 의해 1984년 10월 16일자로 출원된 유럽특허원 제146,228호에는 1-치환된-5-하이드록시메틸-2-머캅토이미다졸의 제조방법이 기술되어 있다. 많은 참고문헌, 예를 들면 크로스(Cross) 및 디킨슨(Dickinson)의 미합중국 특허 제4,448,781호(1984년 5월 15일자로 허여됨) : 일주카(Ilzuka)등의 미합중국 특허 제4,226,878호(1980년 10월 7일자로 허여됨) : 르겔(Legel)등의 미합중국 특허 제3,772,315호(1973년 11월 13일자로 허여됨) : 보르부뤼겐(Vorbruggen)등의 미합중국 특허4,379,927호(1983년 4월 12일자로 허여됨)에는 1-벤질이미다졸이 기술되어 있다.
팔즈(pals)등의 문헌[Circulation Research, 29, 673(1971)]에는 내생 혈관수축제 호르몬 AⅡ의 1위치에 사르코신 잔기와 8위치에, 알라닌을 도입함으로써 척수를 떼어낸 랫트의 혈압에 대한 AⅡ의 효과를 차단하는 (옥타)펩티드를 수득할 수 있음이 기술되어 있다. 초기에는 'P-113'으로, 차후에는 "사랄라신(saralasin)"으로 명명된 [Sar1,Alα n]AⅡ 동족체는 대부분의 소위 펩티드-AⅡ-길항제와 마찬가지로, 그 자체의 효능제 활성을 갖지만 AⅡ 활성의 가장 강력한 경쟁 길항제중의 하나인 것으로 밝혀졌다. 사랄라신은 (상승)혈압이 순환 AⅡ-의존성인 경우에 포유동물과 인간의 동맥 혈압을 저하시키는 것으로 입증되었다. [참조 : Pals et al., Circulation Research, 29, 673(1971) : Streeten and Anderson, Hndbook of Hypertension, Vol.5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle(Editor), Elsewer Science Publishers B.V., P. 246(19844)]. 그러나 사랄라신은 그의 효능특성 때문에 일반적으로 혈압이 AⅡ에 의해 유지되지 않을 때는 혈압 상승효과를 일으킨다. 펩티드이기 때문에 사랄라신의 약물학적 효과는 비교적 단시간 유지되고 비경구 투여후에만 그 효과가 나타나며, 경구 투여는 비효과적이다. 사랄라신과 같이, 펩티드 AⅡ-차단제는 경구 활성이 없으며 작용이 단시간 유지되기 때문에 펩티드 AⅡ-차단제의 치료적 용도가 심하게 제한되더라도, 이들은 약제학적 표준물로써 중요하게 사용된다.
지금까지 경구적으로 유용하거나 시험관내에서 우리가 관측할 수 있는 IC50의 범위내에서 결합하는 AⅡ의 비-펩티드 길항계에 대해서는 알려지지 않았다.
따라서, 본 발명은 앤지오텐신 Ⅱ-길항특성을 나타내며 혈압강하제로서 유용한 일반식(1)의 신규 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1은
Figure kpo00005
R2는 H Cl, Br, I, NO2, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, NHSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,
Figure kpo00006
, 아릴, 또는 푸릴이며, R3는 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, R4는 CN, NO2또는 CO2R11며, R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐이며, R6은 탄소수 2 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐이거나 F 또는 CO2R14로 치환된 동일 그룹 ; 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬 ; 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐 ; F 또는 CO2R14로 임의 치환된 (CH2)SZ(CH2)mR5; 벤질 또는 페닐환상에서 1 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로로 치환된 벤질이고, R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3또는 CN이며, R8은 H, CN, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 F로 치환된 동일 그룹 ; 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐 ; -(CH2)m-이미다졸-1-일 ; CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬중에서 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의 치환된 -(CH2)m-1,2,3-
트리아졸일;
Figure kpo00007
이며,
R9는
Figure kpo00008
이고, R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸, 또는 (CH2)PC6H5이며, R11H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R13은
Figure kpo00009
Figure kpo00010
R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실 또는 펜아실이며, R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)PC6H5, OR17, 또는 -NR18R19이고, R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R18및 R19는 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸 벤질이거나, R18및 R19가 함께는 일반식
Figure kpo00011
의 환을 형성하고, Q는 NR20, O 또는 CH2이며, R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 페닐이고, R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23, 또는
Figure kpo00012
이며, R22및 R23은 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 벤질이거나, R22및 R23이 함께는 (CH2)u(여기서, u는 3 내지 6이다)를 나타내고, R24는 H, CH3, 또는 -C6H5이며, R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2, -NHSO2
Figure kpo00013
CH3또는 -NHSO2-
Figure kpo00014
이고, R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질, 또는 알릴이며, R27및 R28은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 또는 페닐이고, R29및 R30은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R29및 R30이 함께는 -(CH2)q-이며, R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH, 또는 -CH2C6H4R32이고, R32는 H, NO2, NH2, OH 또는 OCH3이며, X는 탄소-단일결합,
Figure kpo00015
이고, Y는 O 또는 S이며, Z는 O, NR11, 또는 S이고, m은 1 내지 5이며, n은 1 내지 10이고, p는 0 내지 3이며, q는 2 내지 3이고, r은 0 내지 2이며, s는 0 내지 5이고, t는 0 또는 1이며, 단, (1) R1그룹은 오르토위치에 존재하지 않으며 ; (2) R1이
Figure kpo00016
이며, X는 단일결합이고, R13은 CO2H, 또는
Figure kpo00017
이면, R13은 오르토 또는 메타위치에 존재해야 하거나, R1및 X가 상기 정의한 바와 동일하고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3일 경우, R13은 오르토위치에 존재해야 하며 ; (3) R1이
Figure kpo00018
이며, X는 단일결합을 제외한 다른 그룹이면, R13은 오르토위치에 존재해야 하며, 단, X가 NH23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3일 경우, R13은 오르토 또는 메타위치에 존재해야 하고 ; (4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염일 경우, R6은 S-알킬일 수 없으며 ; (5) R1이 4-CO2H 또는 그의 염일 경우, 이미다졸의 4-위치상의 치환체는 CH2CH, CH2OCOCH3, 또는 CH2CO2H일 수 없고 ; (6) R1이
Figure kpo00019
이고, X는 -OCH2-이며, R13은 2-CO2H이고, R7은 H일 경우 R6은 C2H5S가 아니며 ; (7) R1이
Figure kpo00020
이고, R6이 n-헥실일 경우 R7및 R8은 둘다 수소가 아니고 ; (8) R1이
Figure kpo00021
일 경우, R6은 메톡시 벤질이 아니며 ; (9) R6그룹은
Figure kpo00022
또는 CH2OH가 아니다.
혈압강하 활성을 나타내는 바람직한 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure kpo00023
상기식에서, R1은
Figure kpo00024
또는
Figure kpo00025
이고, R6은 탄소수 3 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 탄소수 3 내지 10의 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 페닐 환 상에서 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 니트로 중에서 선택된 그룹 2개 이하에 의해 치환된 벤질이며, R8지방족 부위와 탄소수가 2 내지 4인 페닐알케닐, -(CH2)m-이미다졸-1-일, CO2CH3및 탄소수 1 내지 4의 알킬중에서 선택된 1 또는 2개와 그룹으로 임의 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸일, (CH2)m-테트라졸일,
Figure kpo00026
이며, R16은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17, 또는 NR18R19이고, X는 탄소-탄소단일결합,
Figure kpo00027
Figure kpo00028
또는
Figure kpo00029
이다.
보다 더 바람직한 화합물은 R2가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, R6은 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, R7은 H, Cl, Br, 또는 CF3이고, R8은
Figure kpo00030
, 또는 -COR16이며, R10은 CF3, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이고, R11은 H, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R13은 CO2H, CO2CH2OCOC(CH3)3, NHSO2(CF3,또는
Figure kpo00031
이고, R14는 H, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R15는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이고, R16은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17, 또는
Figure kpo00032
이며, m은 1 내지 5이고, X는 단일 결합, -O-, -CO-, -NHCO-, 또는 -OCH,-인 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
고혈압치료제 활성을 나타내는 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸.
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸.
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-[(메톡시카보닐)아미노메틸]이미다졸.
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-[(프로폭시카보닐)아미노메틸]이미다졸.
2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-이미다졸-5-카복스알데하이드.
2-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드.
2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸.
2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드.
2-프로필-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸.
2-프로필-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드.
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드.
2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-하이드록시메틸)이미다졸.
2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본 명세서 전반에 걸쳐, 알킬 치환체는 달리 언급된 바 없다면 직쇄 알킬 구조(즉 부틸은 n-부틸)를 의미한다.
또한, 적합한 약제학적 담체 및 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 고혈압 및 울혈성심부전증을 치료하기 위한 일반식(Ⅰ)화합물의 사용방법도 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 레닌 앤지오텐신 시스템을 시험하기 위한 진단제로서도 사용할 수 있다.
상기의 일반식에서 하나의 라디칼이 앞서 정의된 라디칼 하나 이상에서 치환체가 될 수 있는 경우에 처음 라디칼은 앞서 정의된 각각의 라디칼에서 독립적으로 선택할 수 있음을 주지해야만 한다. 예를 들면, R1, R2및 R3는 각각 CONHOR12일 수 있으며, R12는 R1, R2및 R3각각에서 동일한 치환체일 필요는 없고 단지 이들 각각에 대해 독립적으로 선택될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 이하에서 기술하는 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이 반응은 사용된 시약 및 물질에 적합하고 수행되는 전이반응에 적절한 용매중에서 이루어진다. 이미다졸 상에 존재하는 작용기 및 그 분자의 다른 부위는 제안된 화학적 전이 반응과 일치되어야 하는 것으로 유기 합성 분야의 숙련가에게는 인지된다. 이러한 사실로, 합성단계의 순서, 보호그룹의 필요성, 탈보호 조건 및 이미다졸 핵상의 질소에 결합할 수 있는 벤질 위치의 활성화에 대해서 판단하지 않을 수 없게 된다. 이하에서, 일정부류에서 속하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 모두를 그 부류에 대해 기술한 모든 방법으로 반드시 제조할 수는 없다. 출발물질에 대한 치환체는 기술한 몇가지 방법에서 요구되는 반응조건 몇가지에 적합하지 않을 수 있다. 반응조건에 적합한 치환체로 한정하는 것은 본 분야의 숙련가에게는 쉽게 명백해 질 것이며, 이때는 기술된 방법중 다른 방법을 사용하여야 한다.
[반응도식 1]
Figure kpo00033
일반적으로, 일반식(3)의 화합물은 미합중국 특허 제4,355,040호 및 이에 인용된 참고문헌에 기술된 방법에 따라 제조된 이미다졸(1)을 반응경로 a)에 도시된 바와 같이 염기의 존재하에, 적절히 보호된 벤질 할라이드 토실레이트 또는 메실레이트(2)로 직접 알킬화하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이미다졸(1)을 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매중에서 MH(여기에서, M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다)와 같은 양자수용체와 반응시키거나, 이미라졸(1)을 에탄을 또는 t-부탄올과 같은 알콜용매 또는 디메틸포름아미드와 같은 양극 비양자성 용매중에서 일반식 MOR(여기에서, R은 메틸, 에틸, 1-부틸 등이다)의 금속 알콕사이드와 반응시켜 금속성 이미다졸리드염을 제조한다. 이미다졸 염을 DMF와 같은 불활성 비양자성 용매중에 용해시키고 적절한 알킬화제(2)로 처리한다. 또 다른 방법으로, 이미다졸(1)을 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 벤질 할라이드(2, 여기서, X=Br, Cl)로 알킬화할 수 있다. 이 반응은 DMF 또는 DMSO와 같은 불활성 용매중 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 1 내지 10시간 동안 수행한다.
예를 들면, 이미다졸(1)을 염기의 존재하에 4-니트로벤질 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트로 직접 알킬화하여 4-니트로벤질 중간체(3a, 여기서 R1=4-NO2, R2=R3=H)를 수득할 수 있다.
R7및 R8이 상이할 경우, R7및 R8이 상호 교환된 두개의 레지오 이성체(regioisomer) 알킬화 생성물(3b 및 3c)의 혼합물이 수득된다. R8이 CHO이면, 알킬화 반응은 벤질 그룹이 선택적으로 인접한 질소에 결합되도록 이루어진다. 이들 이성체들은 뚜렷한 물리적, 생물학적 특성을 지니며 보통 크로마토그래피 및/또는 결정화와 같은 통상의 분리기술로 분리하여 유리시킬 수 있다.
Figure kpo00034
상기 검사된 일련의 화합물중 더욱더 급속히 용출된 한쌍의 이성체는 보다 서서히 용출된 이성체 보다 더욱 더 강한 생물학적 효능을 나타낸다. 화합물 3d 및 3e의 절대 구조를 X-선 결정 분석에 의해 확인하여 구조적, 물리적 특성 및 생물학적 활성 사이의 관계를 설정하였다. 설폰아미드 3d는 일련의 화합물중에서, 더욱더 급속히 용출된 이성체이며, 산 3e는 일련의 화합물 중에서 보다 서서히 용출된 이성체이다.
또 다른 방법으로, 적절히 작용화된 벤질아민 유도체(4)를 벤젠, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매, 및 p-톨루엔-설폰산 또는 분자체 촉매량의 존재하거나 (참조: N. Engel, and W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, (1978)) 또는 알루미나의 존재하에(참조: F. Texier-Boulet, Synthesis, 679(1985)) 아실아미노 케톤(5)으로 처리하여 이민(6)으로 전환시킬 수 있다. 생성된 이민(6)은 트리에틸아민(참조: N. Engel and W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978))과 같은 염기의 존재하에서 디클로로에탄 중의 오염화인(PCl5), 옥시염화인(POCl3) 또는 트리페닐포스핀(ppH3)을 사용하여 폐환시켜 N-벤질 이미다졸(3)을 수득할 수 있다.
아실아미노 케톤(5)은 다킨-웨스트(Dakin-West)반응(참조: M. D. Dakin, R. West, J. Biol. Chem., 78, 95 및 745(1928)) 및 그의 다양한 변형 반응(참조: W. Steglich, G. H
Figure kpo00035
fle, W. Steglich, H. Vorbr
Figure kpo00036
ggen, Angew. Chem. Int. Ed, Engel., 17, 569(1978) : W. Steglich, G. H
Figure kpo00037
fle, Ber, 102, 883(1969))에 의해 아미노산으로부터 쉽게 수득할 수 있거나 아실 시아나이드(참조: A. Pfaltz, S, Anwar, Tet. Lett. 2977(1984))를 선택적으로 환원시켜 수득하거나 본 분야의 전문가가 쉽게 인지할 수 있는 적절한 치환 반응에 의해 α-할로, α-토실 또는 α-메실 케톤으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
작용화된 벤질아민(4)은 상응하는 벤질 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트(2)로부터, 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법으로서 질소 친핵제를 사용한, 치환반응에 의해 수득할 수 있다. 이 치환반응은 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 중성 용매중에, 또는 상 전이 조건하에서 아지드 이온, 암모니아 또는 프탈이미드 음이온 등을 사용하여 수행할 수 있다. 벤질 할라이드(2)는 본 분야의 숙련가에게 인지된 여러 벤질 할로겐화 방법에 의해 예를 들면 벤조일 퍼옥사이드와 같은 라디칼 개시제의 존재하에 사염화탄소와 같은 불활성 용매중, 환류 온도 이하 온도에서 N-브로모석신이미드를 사용하여 톨루엔 유도체를 벤질 브롬화하여 제조할 수 있다.
아주 다양한 톨루엔 유도체는 방향족 환에 대한 간단한 친전자성 치환 반응으로 제조할 수 있다. 이 반응은 니트로화 반응, 설폰화 반응, 포스포릴화 반응, 프리델크레프트 알킬화 반응, 프리델-크레프트 아실화 반응, 할로겐화 반응, 및 본 분야의 전문가에게 알려진 다른 유사한 반응(G. A. Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Vol. 1-5, Interscience, New York, (1965))을 포함한다. 작용화된 할라이드를 합성하는 또 다른 방법은 상응하는 방향족 전구체를 클로로메틸화 하는 방법이다. 따라서, 적절하게 치환된 벤젠환은 클로로포름, 사염화탄소, 경유에테르 또는 아세트산과 같은 불활성 용매를 사용하거나 사용하지 않고 포름알데하이드 및 염산(HCl)으로 클로로메틸화할 수 있다. 또한 염화아연(ZnCl2)과 같은 루이스 산 또는 인산과 같은 무기산을 촉매 또는 축합제로서 첨가할 수 있다.[참조: R. C. Fuson, C. H. Mckeever, Org. Reactions., 1, 63(1942)].
또한, N-벤질이미다졸(3)은 적절한 치환된 벤질아민(4)으로부터 R6-치환된 아미딘(7)을 생성시킨 다음, 이를 α-할로케톤, α-하이드록시케톤(8), α-할로알데하이드 또는 α-하이드록시알데하이드와 반응시킴으로써 반응 경로 b)에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다(F. Kunckell, Ber., 34, 637(1901)참조).
반응경로 a)에 도시한 바와 같이, 이미다졸(1)을 다양한 벤질 유도체로 알킬화할 수 있다. 이들 유도체는 반응 경로 c)에 도시된 o-, m-, 및 p-시아노벤질할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 잠재적인 산 작용기를 갖는 화합물을 포함한다. 일반식(9)의 니트릴은 강산 또는 알카리로 처리하여 일반식(10)의 카복실산으로 가수분해할 수 있다. 바람직하게는, 환류 온도에서 2 내지 96시간 동안 농염산 수용액/빙초산의 1:1(V/V)혼합물로 처리하거나 20℃ 내지 환류온도에서 2 내지 96시간 동안 에탄올 또는 에틸렌 글리콜과 같은 알콜 용매중의 1N 수산화나트륨으로 처리할 수 있다. 만일 다른 니트릴 그룹이 존재할 경우 이 그룹도 또한 가수분해할 수 있다. 니트릴 작용기는 또한 먼저 황산중에서 교반시켜 아미드를 형성하고 이어서 수산화나트륨 또는 무기산으로 가수분해하여 카복실산(10)을 수득하는 2단계 방법으로 가수분해할 수 있다.
니트릴(9)은 하이드라조 산을 사용하는 다양한 방법에 따라 상응하는 테트라졸 유도체(11)로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 니트릴은 30℃ 내지 환류온도에서 1 내지 10일 동안 DMF중의 나트륨 아지드 및 염화암모늄과 함께 가열시킬 수 있다(J. P. Hurwitz and A. J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392(1961)). 테트라졸은 반응도식 15에 상세히 기술된 바와 같이 적절히 치환된 니트릴에 트리알킬틴 또는 트리-아릴틴 아지드를 1,3-양극 폐환부가 시킴으로써 제조된다.
이미다졸 출발 화합물(1)은 다수의 표준방법중 어떠한 방법에 의해서도 쉽게 수득할 수 있다. 예를 들면, 아실아미노케톤(5)을 반응도식 1에 도시된 바와 같이 암모니아 또는 그의 동등물[참조 : D. Davidsen, et al., J. Org. Chem,, 2, 319(1937)]로 폐환시켜 상응하는 이미다졸을 수득할 수 있다. 상응하는 옥사졸은 또한 일반적으로 암모니아 또는 아민의 작용에 의해 이미다졸(1)로 전환시킬 수 있다[참조 : H. Fredereek, et al., Ber., 88. 1351(1955) : J. W. Cornforth and. H. Cornforth, J. Chem Soc., 99(1947)].
이미다졸(1)의 합성을 위한 몇가지 다른 경로는 반응도식(2)에 도시하였다. 반응도식(2)의 반응경로 a)에 도시된 바와 같이, 적절히 α-치환된 이미데이트 에스테르(12)틀 암모니아중에서 적절히 치환된 α-하이드록시- 또는 a-할로케톤 또는 알데하이드(
Figure kpo00038
)와 반응시켜 일반식(1)의 이미다졸을 수득한다(참조 : P. Dziuron, and W. Schunack, Archiv. Pharmaz., 307 및 470 (1974)).
R7및 R8둘다가 수소인 이미다졸 출발 화합물(1)은 반응경로 b)에 도시한 바와 같이 적절한 R6-치환된 이미데이트 에스테르(12)를 α-아미노아세트 알데하미스 디메틸 아세탈(13)과 반응시켜 제조활 수 있다(참조 : M. R. Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem., 12, 103(1970)), 반응경로 c)에 도시한 바와 같이, 이미다졸(15 : 여기에서, R7=수소, R8=CH2OH)은 문헌(Archive der Pharmazie, 307, 470(1974)]에 기술된 방법에 따라 이미데이트 에스테르(12)을 암모니아 중에서 1,3-디하이드록시아세톤(14)으로 처리하여 제조 할 수 있다. 이미다졸(15) 또는 R7또는 R8이 수소인 이미다졸의 할로겐화 반응은 디옥산 또는 2-메톡시 에탄올과 같은 극성용매중, 40 내지 100℃의 온도에서 1 내지 10시간 동안 1 내지 2당량의 N-할로석신이미드와 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 반응도식에 도시된 방법에 따라 할로겐화된 이미다졸(16)을 벤질할라이드(2)와 반응시키면 상응하는 N-벤질이미다졸(17)(여기에서, R7=할로겐, R8=CH2OH)이 수득된다. 이 방법은 미합중국 특허 제4,355,040호에 기술되어 있다. 또 다른 방법으로, 이미다졸(17)은 미합중국 특허 제4,207,324호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 일반식(17)의 화합물은 이미다졸 출발화합물(여기에서, R7및 R8은 둘다 수소이다)을 적합한 벤질할라이드로 처리한 후 이어서 문헌[참조 : E. F. Godefroi et al., Recueil, 91, 1383(1972)]에 기술된 바와 같이 포름알데하이드로 처리하고 상술한 바와 같이 할로겐화하여 R7및 R8을 작용화함으로써 제조할 수 있다.
또한 반응 경로 d)에 도시한 바와 같이, 이미다졸(1)은 R6-치환된 아미딘(18)을 문헌(F. Kunckel, Ber., 34, 637, (1901))에 기술된 바와 같이 α-하이드록시- 또는 α-할로케톤 또는 알데하이드(8)와 반응시켜 제조할 수 있다.
반응경로 e)에 도시한 바와 같이 니트로 이미다졸(1, R7또는 R8=NO2)을 적당한 이미다졸 출발물질을 농황산/농질산의 3:1 혼합물 중, 60 내지 100℃에서 1 내지 6시간 동안 가열하여 제조하는 것이 바람직하다. 이미다졸(15)의 니트로화 반응은 일차로 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 하이드록시메틸이미다졸을 상응하는 플로로메틸 이미다졸(22)로 전환시켜 수행할 수 있으며, 니트로화 반응에 이어, 가수분해시켜, 니트로이미다졸(24)을 수득한다.
이미다졸(21, R7=R8=CN)은 반응경로 f)에 도시한 바와 같이 R6-치환된 오르토 에스테르, 오르토산 또는 알데하이드(이어서 알데하이드를 산화시킨다)를 문헌(R. W. Begland et al., J. Org. Chem., 39, 2341(1974))에 기술된 방법에 따라 디아미노말레오니트릴(20)과 반응시켜 제조할 수 있다. 같은 방법으로, R6-치환된 이미데이트 에스테르(12)를 디아미노말레오니트릴과 반응시켜 4,5-디시아노이미다졸(21)을 수득한다. 니트릴 그룹은 또한 본 분야의 전문가에게 널리 알려진 방법에 의해 다른 작용그룹으로 전환시킬 수 있다.
[반응도식 2]
Figure kpo00039
Figure kpo00040
[반응도식 3]
Figure kpo00041
Figure kpo00042
반응도식(3), 반응경로 a)에 도시된 바와 같이, R7=Cl 및 R8=CH2OH인 벤질이미다졸(17)에서 하이드록시메틸 그룹을 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 여러 방법에 의해 상응하는 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 쉽게 전환시킬 수 있다. 알콜(17)은 불활성 용매중, 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 티오닐 클로라이드에 의해 클로라이드로 전환시키는 것이 바람직하다.
클로라이드(25)는 본 분야의 숙련가에게 공지된 친핵성 치환 반응 방법에 따라 다양한 친핵체로 치환할 수 있다. 예를 들어, DMSO중의 과량의 시안화나트륨을 20℃ 내지 100℃에서 사용하여 시아노메틸 유도체(26)를 생성할 수 있다.
니트릴(26)은 여러 방법에 의해 가수분해하여 아세트산 유도체(27)를 수득할 수 있다. 이러한 방법들에는 일반식(9)의 니트릴의 가수분해에 대해 상술한 방법이 포함된다. 이러한 가수분해에 바람직한 산 및 염기의 예로는 황산, 염산과 같은 무기산, 및 30 내지 50% 아세트산과 상기 산과의 혼합물(용해도가 문제시될 경우) 및 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물이 있다. 가수분해 반응은 50 내지 160℃에서 2 내지 48시간동안 가열하에서 수행된다. 카복실산(27)은 분자의 다른 부분에는 영향을 미치지 않으면서 여러 방법에 의해 에스테르화 할 수 있다. 카복실산(27)을 2 내지 48시간동안 염산/메탄올 용액하에서 환류하여 에스테르(28)를 수득하는 것이 바람직하다.
에스테르(28)는 예를 들어, R1, R2및 R3가 치환된 후에 카복실산으로 가수분해할 수 있다. 다양한 방법, 산성 또는 염기성 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어 화합물(28)을 메탄올중에서 0.5N 수산화나트륨과 함께 교반하거나, 염기에 대해 가용성일때는 화합물(28)을 20℃ 내지 환류온도에서 1 내지 48시간동안 1.0N 수산화나트륨에서 교반시킨다.
하이드록시메틸 유도체(17)를 다양한 방법에 의해 아실화하여 화합물(29)을 수득할 수 있다. 반응경로 b)에 도시된 바와 같이, 아실화 반응은 피리딘 또는 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재하에서 디에틸에테르, 테트라하이드로 푸란, 메틸렌클로라이드등과 같은 용매중의 아실할라이드 또는 무수물 1 내지 3등 당량을 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 화합물(17)을 문헌(A. Hassner, Tet. Lett., 46, 4475(1978)에 기술된 방법에 따라 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP) 촉매량의 존재하에서 카복실산 및 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)와 반응시킴으로써 아실화할 수 있다. 화합물(17)을, 촉매량의 DMAP를 임의로 함유하는 피리딘중의 카복실산 무수물의 용액으로 20 내지 100℃에서 2 내지 48시간동안 처리하는 방법이 바람직하다.
에테르(30)은 반응경로 c)에 도시한 바와 같이 알콜(17)을 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매중에서 칼륨-부톡사이드, 수소화나트륨등으로-처리한 다음 25℃에서 1 내지 20시간 동안 R11L(여기에서 L은 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이다)로 처리하여 제조할 수 있다.
또한, 알콜(17)을 클로로포름중, 25℃에서 2 내지 6시간동안 티오닐 클로라이드 1 내지 5당량으로 처리한 다음 중간체(25)를 용매로서 R11OH중에, 또는 디메틸포름아미드등과 같은 극성용매중에, 25℃에서 2 내지 10시간동안 1 내지 3당량의 MOR11(여기에서, M은 나트륨 또는 칼륨이다)로 처리하여도, 에테르(30)가 수득된다.
에테르(30)는 또한 예를 들어 알콜(17)을, 염산 또는 황산과 같은 무기산을 함유하는 R11OH중, 60 내지 160℃에서 3 내지 15시간동안 가열하여 제조할 수도 있다.
화합물(17)은 메탄올중, 25℃에서 1 내지 6시간 동안 촉매에 의한 수소화반응(10% 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 촉매상에서)으로나, 또는 아세트산중, 아연금속으로 처리하므로써 탈할로겐화하여 화합물(31)을 수득하는 것이 바람직하다.
반응도식(3)에 도시된 바와 같이 트리플루오로메틸 이미다졸(33)은 상응하는 요오도 이미다졸을 트리플루오로메틸 구리로 처리함으로써 제조할 수 있다(참조 : J. Am. Chem. Soc., 108 832(1986)).
일반식(Ⅰ)의 N-아릴이미다졸(r=O인 화합물은 다음 방법에 의해 제조될 수 있으며, R6, R7, R8및 R12이 바람직하게 조합된 화합물을 생성하는데 조작, 보호 및 탈보호단계 및 상술된 다른 합성 방법이 필요하다는 것은 본 분야의 숙련가에게 인지된 것이다.
반응도식 4의 반응경로 a)에 도시된 바와 같이, 아닐린 유도체(34)를 이미데이트 에스테르(12)와 반응시켜 치환된 아미딘(35)을 생성하는 반응으로, 디하이드록시아세톤으로 폐환시켜 구조식(36)을 형성할 수 있는 물질이 제공된다. 계속해서 본 발명의 N-아릴이미다졸 화합물을 수득한다.
또한, 반응경로 b)에 도시된 바와 같이, 마크월드(Mark Wald)방법(참조 : Markwald et al.)Ber., 22, 568, 1353(1889) : Ber, 25. 2354(1892))을 사용하여 아닐린 유도체(34)로부터 이소티오시아네이트(37)를 거쳐 2-머캅토이미다졸(38)을 생성할 수 있다. 회 질산으로 화합물(38)을 탈황화 시킨다음, 이미다졸(39)의 2-위치에 음이온을 생성시키고 X가 Cl, Br, 또는 I인 R6X와 반응시켜 화합물(40)을 수득하여, 이를 계속해서 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환시킬 수 있다.
α-아미노케톤(41) 및 이소티오시아네이트(37)를 사용하는 반응경로 c)에 도시된 변형 마크월드의 방법을 또한 사용할 수 있다(참조 : Norris and Mckee, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1056(1955)). 중간체(42)를 공지된 순서에 의해 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한 문헌[Carboni et al., J. Amer. Chem. Soc., 89, 2626(1967)]의 일반적 방법(반응경로 d)로 예시됨)을 사용하여 적절한 할로방향족 화합물(43 : X=F, Cl, Br 및 이미다졸(1)로부터 N-아릴 치환된 이미다졸을 제조할 수 있다.
[반응도식 4]
Figure kpo00043
Figure kpo00044
다양한 합성 경로에서 R1, R2및 R3은 출발화합물에서 최종 생성물까지 반드시 동일하게 남아 있는 것이 아니며, 흔히 반응도식 5 내지 22에 도시된 중간체 단계에서 공지된 반응을 통해 조작된다. 또한 반응도식 5 내지 10 및 12에 도시된 모든 전이반응은 또한 말단 방향족 환(즉, 비페닐환)상에서 수행될 수 있다.
[반응도식 5]
Figure kpo00045
반응도식 5에서 도시된 바와 같이, 이 설폰산 그룹인 화합물은 상응하는 티올(45)의 산화반응에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 티올 그룹을 함유하는 N-벤질이미다졸 유도체는 과산화수소, 퍼옥시산(예 ; 메타클로로퍼옥시벤조산) 과망간산칼륨 또는 다른 다양한 산화제(참조 : E. E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, l. Chemical Publishing Co., New York, 120-121(1958)에 의해 설폰산(46)으로 전환시킬 수 있다.
방향족 하이드록시 또는 티올 그룹은 상응하는 알킬 에테르 또는 티오에테르를 탈보호하여 수득된다. 따라서, 예를 들어 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 N-벤질이미다졸의 메틸에테르 또는 메틸 티오에테르 유도체(44)를 삼브롬화 붕소 메틸 설파이드(참조 : P. G. Willard and C. F. Fryhle, Tet. Lett., 21, 3731(1980) : trimethy-Isilyl iodide, M. E. Jung and M. A. Lyster, J. Org. Chem., 42, 3761 (1977) : KSEt and derivatives thereof, G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tet. Lett., 1327(1970), 및 여러 다른 시약의 작용에 의해 유리페놀 또는 티오페놀(45)로 전환시킬 수 있다.
또한, N-벤질이미다졸은 용매의 존재 또는 부재하, 0 내지 200℃ 온도에서 디옥산 또는 피리딘과 같은 착화물화제를 사용하거나 사용하지 않고 다양한 농도의 H2SO4, 또는 클로로설폰산 또는 삼산화황과 같은 다른 설폰화제와 함께 교반하여 설폰화할 수 있다(참조 : K. LeRoi Nelson in Friedel-Crafts and Related Reactions, Ⅲ part 2, G. A. Olah, ed., Interscience Publ., 1355 (1964).
R1이 설페이트, 포스페이트 또는 인산인 화합물의 합성은 반응도식 6에 도시하였다.
[반응도식 6]
Figure kpo00046
Figure kpo00047
페놀성 하이드록신 그룹을 함유하는 N-벤질이미다졸(47)은 상응하는 설페이트(48) 또는 포스페이트(49)로 쉽게 전환될 수 있다. 반응경로 a)에 도시된 바와 같이, 페놀과 삼산화황-아민 복합체의 반응으로 상응하는 설페이트(48)가 수득된다(참조 : E. E. Gilbert, Sulfonation and Related Reactions, Interscience, New York, Chapter 6(1955)), 페놀(47)을 오염화인과 반응시킨 다음 가수분해하면 상응하는 포스페이트(45)가 수득된다(참조 : G. M. Kosolapoff, Organophosphorus Compounds, John Wiley, New York, 235(1950).
반응경로 b)에 도시된 바와 같이, N-벤질이미다졸은 불활성 용매중, 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 0.5 내지 96시간동안 삼염화인(PCl3) 및 염화알루미늄(AlCl3)과 반응시켜 상응하는 포스폰산으로 전환시킬 수 있다. 적절히 후처리한 후 염소(Cl2)와 반응시키고 사염화물(51)을 가수분해하면 포스폰산 유도체(52)가 수득된다(참조 : G. M. Kosolapoff in Org. Reactions, 6, R. Adams, editor, John Wiley and Sons, New York, 297(1951), 또 다른 더욱더 직접적인 경로는 N-벤질이미다졸과 PSCl3및 AlCl를 반응시킨 다음 가수분해하는 방법이다(참조 : R. S. Edmunson in Comprehensive Organic Chemistry, vol. 2 D. Barton and W. D. Ollis editios, Pergamon Press, New York, 1285(1979).
또한, 반응경로 c)에는, Cu(I)의 존재하에서 상응하는 디아조늄염(53)과 PCl3를 반응시킨 다음 물로 수분해하여 알리인산(52)을 수득하는 과정이 도시되어 있다(참조 : 상기문헌, P.1286).
반응경로 d)에 도시된 바와 같이, 아릴 할라이드(55)는 포스페이트 에스테르의 존재하에서 광분해하여 포스포네이트 에스테르(56)를 수득할 수 있다(참조 : R. Kluger, J. L. W. Chan, J. Am. Chem. Soc., 95, 2362, (1973), 또한 이들과 동일한 아릴 할라이드를 또한 니켈 또는 팔라듐염의 존재하에서 포스페이트 에스테르와 반응시켜 포스포네이트 에스테르를 수득한 다음(참조 : P. Tavs. Chem. Ber., 103 2428(1970) 계속해서 이를 본 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 포스폰산(52)으로 전환시킬 수 있다.
알데하이드, 또는 케톤을 함유하는 N-벤질이미다졸(57)은 삼할로겐화 인과 반응시킨 다음 가수분해하여 α-하이드록시포스폰산 유도체를 얻을 수 있고 (참조 : G. M. Kosolapoff, op. cite. 304) 그 과정을 반응도식 7에 도시하였다.
[반응도식 7]
Figure kpo00048
R1이 -CONHOR12인 화합물은 반응도식 8에 도시한 바와 같이, 카복실산(10)을 1 내지 10시간동안 티오닐 클로라이드 1 내지 4당량으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 25 내지 65℃에서 용매 부재 하에 또는 벤젠 또는 클로로포름과 같은 비반응성 용매중에서 수행할 수 있다. 그런 후, 중간체 산클로라이드를 테트라하이드로푸란 또는 디메틸설폭사이드와 같은 극성 비양자성 용매중 25 내지 80℃에서 2 내지 18시간동안 적절한 아민 유도체 H2N-OR122 내지 10당량으로 처리하여 하이드록삼 산(59)을 얻는다.
[반응도식 8]
Figure kpo00049
또한, 카복실산(10)을 문헌(J. Med. Chem., 28, 1158(1985)에 있는 방법에 따라 디사이클로헥실카보디이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸, 및 H2NOR12을 사용하거나, 문헌(Synthesis, 929(1985)에 기술된 방법에 따라 빌스마이어(Vilsmeier)시약 및 H2NOR12를 사용하여 하이드록삼 산(59)으로 전환시킬 수 있다.
아닐린 중간체(63)는 미합중국 특허 제4,355,040호에 기술되어 있으며 상응하는 니트로 화합물 전구체로 부터 환원반응에 의해 수득할 수 있다. 다양한 환원방법, 예를 들면 철/아세트산(참조 : D. C. Owsley, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118, (1977), 염화 제 1주석(참조 : F. D. Bellamy, Tet. Lett., 839, (1984) 또는 팔라듐과 같은 금속촉매상에서의 세심한 수소화 반응을 사용할 수 있다.
반응도식(9)에 도시한 바와 같이, N-벤질이미다졸의 아닐린 중간체는 또한 상응하는 카복실산(10) 또는 산클로라이드로부터 중간체 아실 아지드(60)의 커티어스(Curtius)재배열에 의해 제조될 수 있다.
더욱 최근의 방법에는 아지드의 공급원으로서 디페닐 포스포릴 아지드를 사용하는 방법(참조 : T. Shioiri, K. Ninomiya., S. Yamada, J. Am. Chem. Soc., 94, 6203(1972) 및 커티어스 재배열에 의해 생성된 이소시아네이트 중간체(61)를 2-트리메틸실릴에탄올로 트래핑(trapping)하고 생성된 카바메이트(62)를 플루오라이드로 분해하여 아민(63)을 유리시키는 방법(참조 : T. L Carson and C. D. Poulter, Tet. Lett., 25, 3515(1984)이 포함된다. 또한 본 분야의 숙련가에게 알려진 고전 방법을 사용할 수도 있다.
[반응도식 9]
Figure kpo00050
R1이 -SO2NH2인 화합물은 반응도식(10)에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다:
[반응도식 10]
Figure kpo00051
설폰아미드 화합물(65)은 아릴설포닐 플로라인드(64)를 암모니아 또는 이의 등가물과 반응시켜 제조할 수 있다. 치환되지 않은 아릴설폰아미드는 수용액 또는 불활성 유기 용매중의 암모니아(참조 : F. H. Bergheim and W. Braker. J. AM. Chem. Soc. 66, 1459(1944) 또는 건조분말 탄산 암모늄(참조 : E. H. Huntress and J. S. Autenrieth, J. AM. Chem. Soc., 63, 3446(1941) ; E. H. Huntress and F. H. Carten, J. Am. Chem. Soc., 62, 511(1940)과 반응시켜 제조된다.
설포닐 클로라이드 전구체는 직접적으로 방향족 환상에서 클로로설폰산으로 클로로 설폰화하거나(참조 : E. H. Huntress and F. H. Carten, ibid., E. E. Gilbert. op. Cit., 84) 상응하는 방향족 디아조늄 클로라이드염(53)을 구리촉매 존재하에서 이산화황과 반응시키거나(참조 : H. Meerwein. et al., J. Prakt Chem., [ⅱ], 152, 251(1939) 방향족 설폰산(46)을 pcl5또는 pocl3와 반응(참조 : C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley, 459(1948)시켜 제조할 수 있다.
R'이
Figure kpo00052
인 일반식(Ⅰ)의 결합 에스테르 화합물은 페니실린 및 세파로스포린 화학분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 목적은 친유성이 더 높고 소화기관에서 혈관으로 신속히 전달된 다음 활성 카복실산 형태의 치료학적으로 유용한 농도를 제공하기에 충분히 빠른 속도로 분해되는 경구활성이 있는 물질을 제공하는데 있다. 하기 잡지 및 참고문헌은 이러한 화합물을 제조하는데 수반되는 개념 및 화학에 대해 기술되었다(참고 : V. J. Stella, et al., Drugs, 29, 455-473(1985) ; H. Ferres, Drugs of Today. 19(9), 499-538(1983) ; A. A. Sirkula, Ann. Repts. Med. Chem., 10, 306-315(1975).
화학적으로 안정된 결합 에스테르의 제조시 적용될 수 있는 실험절차는 하기 반응도식 11의 반응경로 a) 내지 c)에 도시하였다.
[반응도식 11]
Figure kpo00053
Figure kpo00054
R1이 -C(CF3)2OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 12에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응도식 12]
Figure kpo00055
헥사플루오로이소프로판올 화합물(72)은 아릴실란(71)을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중, 약 -50 내지 25℃의 온도 범위에서 2 내지 10시간 동안 1 내지 5당량의 헥사플루오로아세톤으로 처리하여 제조할 수 있다. 필수물질인 아릴실란(71)은 문헌[참조 : Butterworth, "Silicon in Organic Chemistry", Chapter 10]에 기술된 방법과 같은 본 분야의 전문가에게 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
[반응도식 13]
Figure kpo00056
반응도식 13에 도시한 바와 같이, X가 -NHCO이고 R13이 -COOH인 화합물(73)은, 예를 들어 아닐린 전구체(63)를 벤젠, 클로로포름, 에틸 아세테이트등과 같은 적합한 용매중에서 프탈산 무수물 유도체와 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 카복실산 생성물은 흔히 차후의 잔여 반응물과 함께 용액으로부터 침전된다[참조 : M. L. Sherrill, F. L. Schatffer, E. P. Shoyer. J. Am. Chem. Soc., 50, 474(1928)]
R13이 NHSO2CH3, NHSO2CF3또는 테트라졸릴(또는 그외의 각종 카복실산 등가물)인 화합물(73)은 아닐린(63)을 필수물질 산 클로라이드와 쇼텐-바우만방법 (Schotten-Baumann Procedure)으로 반응시키거나, 중탄산 나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메틸렌클로라이드와 같은 용매중에서 간단히 교반시켜 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
유사하게, 아닐린(63)을 DCC 커플링, 아지드 커플링, 혼합 무수물 합성, 또는 본 분야의 전문가에게 널리 알려진 그외의 모든 커플링 방법과 같은 여러 가지의 아미드 또는 펩티드 결합 형성반응에 의해 적합한 카복실산과 커플링 시킬 수 있다.
아닐린 유도체(63)를 알데하이드 및 케톤을 사용하여 환원성 아미노화 시켜 2급 아민(74)을 형성한다. 따라서 아닐린을 먼저 분자체 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 탈수 촉매의 존재하에서 카보닐 화합물과 교반시킨다. 이어서 생성된 아민을 나트륨 시아노보조 하이드라이드 또은 나트륨 보조하이드라이드와 같은 보노하이드라이드 환원제로 환원시켜 아민을 얻는다, 수소 및 팔라듐/탄소와 같은 돔준 촉매 수소화시약 또는 사용할 수 있다.
또 다른 방법으로 아닐린(63)을 에틸 포르메이트와 반응시켜 모노알킬화한 다음, 예를 들어 리튬 알루미늄하이드라이드로 환원시켜 N-메틸 유도체(74)를 생성할 수 있다. 다음에는 아닐린(74)을 전술한 커플링 방법중 어느 방법으로라도 카복실산 무수물 및 산클로라이드 또는 카복실산과 반응시켜 X가 -N(CH3)CO-인 화합물(73)을 수득할 수 있다.
아닐린(63) 또는 (74), 또는 예를 들면, 아미노 그룹이 다른 방향족 환상에 위치할 수 있는 기타 아닐린 중간체는 또한 다른 무수물과 반응하여 일반식(75)의 아미드-카복실산 유도체를 생성한다. 따라서, 예를 들면, 말레산 무수물, 2,3-나프탈렌디카복실산 무수물 및 디펙산 무수물을 프탈산 무수물에 대한 방법과 유사한 방법으로 아닐린(63) 또는 (74)와 반응시켜 카복실 산(76), (77) 및 (78)을 각각 수득한다.
아닐린(63)의 프탈이미드 유도체는 다양한 방법으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 아닐린(63)을 20℃ 내지 환류온도에서 아세트산중의 프탈산 무수물과 함께 교반(참조 : G. Wanag, A. Veinbergs. Ber., 75, 1558(1942) 시키거나, 아닐린(63)을 프탈로일 클로라이드, 트리에틸 아민과 같은 염기, 및 불활성 용매와 함께 교반하여 제조할 수 있다.
아닐린(63)은, 바람직하게는 -78℃에서 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매중의 트리플산 무수물 또는 트리플루오로아세트산 무수물 및 염기(예, 트리에틸아민)와 반응시킨 다음 실온으로 가온함으로써 아닐린(63)의 트리플루오로메탄설폰아미드 유도체 또는 트리플루오로아세트아미도 유도체로 전환시킬 수 있다.
(80)으로서 도시되고 X가 탄소-탄소 결합인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 14에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응도식 14]
Figure kpo00057
Figure kpo00058
반응경로 a)에는, 이미다졸을 반응도식 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 적합한 할로메틸비페닐 화합물(79)로 알킬화하여 비페닐 화합물(80)을 제조하는 과정이 도시되어 있다.
필수물질 할로메틸비페닐 중간체(79)는 화합물(81)과 화합물(82)를 문헌["Organic Reactions" 2, 6(1944)]에 기술된 바와 같이 울만(ullman) 커플링 반응시켜 중간체(83)을 생성한 다음 할로겐화시켜 제조한다. 할로겐화 반응은 중간체(83)을 N-할로석신이미드 및 개시제(예, 아조비스이소부티로니트릴)의 존재하에 사염화탄소와 같은 불활성 용매중에서 1 내지 6시간동안 환류시킴으로써 수행할 수 있다(반응경로 b).
반응경로 c)에 도시한 바와 같이, R13이 2' 위치에 존재하는 중간체(83)의 유도체(83a)는 또한 1,3-부타디엔을 디일스-앨더 부가 반응에 의해 스티렌(84)에 부가시킨 다음 중간체(85)를 방향족화하는 문헌[J. Org.Chem., 41, 1320(1976)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한 치환된 비페닐 전구체(83 : 여기에서 R13은 COOH이다) 및 이의 에스테르(89)는 옥사졸린 화합물을 주요 중간체로서 포함하는 반응경로 d)에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다[참조 : A. I. Meyers 및 E. D. Mihelich, J. Am. Chem. Soc. 97, 7383(1975)].
치환된 비페닐 테트라졸(83 :여기에서 R13은
Figure kpo00059
이다)은 반응도식 1의 반응경로 c)와 반응도식 15의 반응경로 c)에 도시된 방법에 따라 니트릴 전구체(R13=CN)로부터 제조할 수 있다.
그러나, 테트라졸의 바람직한 제조방법은 반응도식 15의 반응경로 a) 및 b)에 기술되어 있다. 화합물(90)은 반응경로 a)에서와 같이 적절히 치환된 니트릴(83)에 트리알킬틴 또는 트리페닐틴 다지드를 1,3-양극성 폐환부가시켜 제조할 수 있다. 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 및 사이클로헥실로 정의된다. 이러한 기술의 예는 문헌[S. Kozima, et al., J. Organometallic Chemistry, 337(1971)]에 기술되어 있다. 필요한 트리알킬 또는 트리아릴틴 아지드는 필수물질로서 시판되고 있는 트리알킬 또는 트리아릴틴 클로라이드 및 나트륨 아지드로부터 제조할 수 있다. 트리알킬 또는 트리아릴틴 그룹은 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 제거하고 테트라졸은 트리틸 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시킴으로써 트리틸 그룹으로 보호하여 화합물(91)을 수득한다. 본 명세서에서 전술한 바와 같이, N-브로모석신이미드와 디벤조일퍼옥사이드로 브롬화시켜 화합물(92)를 수득한다. 화합물(1)을 전술한 조건하에서, 적절히 치환된 벤질 할라이드로 알킬화한 다음 가수분해에 의해 트리틸 그룹을 탈보호함으로써 화합물(80 ; R13=테트라졸)을 수득한다. p-니트로벤질 및 1-에톡시에틸과 같은 다른 보호그룹을 트리틸 그룹 대신에 사용하여 테트라졸 잔기를 보호할 수 있다. 트리틸 그룹 뿐만 아니라 상기 그룹도 문헌[Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1980)]에 시술된 방법에 따라 도입하고 제거할 수 있다.
[반응도식 15]
Figure kpo00060
Figure kpo00061
X가 -O-, -S- 또는
Figure kpo00062
결합인 일반식(93) 내지 (95)의 화합물은 반응도식 16에 도시된 바와 같이 이미다졸(1)을 적합한 벤질 할라이드(96)로 알킬화하여 제조할 수 있다.
[반응도식 16]
Figure kpo00063
본 발명에 있어서 알킬화제로서 사용된 할로메틸 디페닐 에테르(109)는 반응경로 b)에 도시한 바와 같이 제조한다.[문헌 Russian Cnemical Reviews, 43, 679(1974)]에 기술된 바와 같이, 페놀(97)과 할로벤조산을 울만 에테르 축합반응시키면 중간체 산(101)이 생성된다. 중간체(101)을 디아조메탄으로 에스테르화하여 화합물(105)을 생성한 다음 화합물(79)의 제조시에 사용된 방법에 따라 할로겐화하여 화합물(109)로 전환시킨다. 디페닐설피드(110) 및 디페닐아민(111)은 상기 방법에 따라 적합한 티오페놀(98) 또는 아닐린(99)으로부터 제조할 수 있다.
3급 디페닐아민(112)은 2급 아닐린(100)으로부터 상기 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 화합물(107)은 하기의 방법중의 한 방법으로 알킬화할 수 있다 : 1) 문헌[Tetrahedron Letters 24, 5907(1983)]에 기술된 바와 같이, 상-전이 조건과 초음파를 사용하여 화합물(107)을 R26L(여기서, L은 할로겐 또는 토실레이트와 같은 이탈그룹이다)로 직접 알킬화하는 방법, 2) 화합물(107)을 25℃, pH 3 내지 6의 메탄올과 같은 용매중에서 적합한 알데하이드 1 내지 1.5 당량 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.5 내지 5.0당량으로 1 내지 24시간동안 처리하는 방법, 3) 화합물(107)을 문헌[참조 : J. Am. Chem. Soc., 96, 7812(1974)]에 기술된 바와 같이, 적합한 카복실산 및 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원성 아미노화시키는 방법. 이어서, 3급 아민(108)을 전술한 방법으로 할로겐화시켜 화합물(112)을 생성한다.
[반응도식 17]
Figure kpo00064
X가 -CO-인 일반식(73)의 화합물은 반응도식 17에 도시한 바와 같이 이미다졸(1)을 필수물질 벤조일 벤질 할라이드로 알킬화하여 제조한다. 예를 들면, R13이 2-CO2CH3인 에스테르(113)는 이미다졸(1)을 카보메톡시벤조일 벤질 할라이드(114)로 알킬화하여 제조한다. 에스테르(113)는 메탄올/H2O와 같은 알콜성 수성용매중, 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 가수분해등의 여러 가지 방법에 의하여 상응하는 카복실산(116)으로 가수분해시킬 수 있다.
카보알콕피벤조일벤질 할라이드(114)는 상응하는 톨루오일벤젠 전구체를 전술한 여러 가지 방법으로 벤질 할로겐화하여 제조한다. 예를 들면, 메틸 2-(4-메틸벤조일)벤조에이트(115)는 N-브로모석신이미드, 벤조일퍼옥사이드 및 사염화탄소와 함께 2 내지 48시간동안 벤질 브롬화시킬 수 있다.
[반응도식 18]
Figure kpo00065
반응도식 18에 도시한 바와 같이, 톨루오일 케톤(73 : 여기에서 X는 CO이다)은 X가
Figure kpo00066
Figure kpo00067
및,
Figure kpo00068
인 화합물을 포함하는 여러 가지 케톤 유도체로 추가로 전환시킬 수 있다. 케톤(73a)과 하이드록실아민 또는 적절히 치환된 히드라진과의 반응으로, 필수물질인 옥심(117)과 히드라존(118)이 생성된다. 물을 제거하면서 산성 촉매의 존재하에 알콜과 반응시키면 케탈(119)이 수득된다. 리튬 알루미늄 하이드라이드, 금속 보로하이드라이드, 아연/아세트산 또는 촉매적 수소화 반응으로 환원시키면 상응하는 알콜(120) 또는 완전히 환원된 메틸렌 화합물(121)이 생성된다. 이러한 알콜을 용매를 사용하거나 사용하지 않고 염기 존재하에 여러 가지 무수물 또는 산 할라이드에 의해 아실화하여 상응하는 에스테르(122)를 수득한다.
알콜(120)은 금속 알콕사이드를 적합한 용매중에서 알킬할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 반응시키거나, 알콜성 용매중에서 무기산으론 처리하거나, 또는 알콜과 디아조메탄을 반응시켜 상응하는 에테르(123)로 전환시킬 수 있다[참조 : G. Hilgetag 및 A. Martini, "Preparative Organic Chemistry", John Wiley, New York, 355-368(1972)].
X가 -OCH2-, -SCH2-, 및 -NHCH2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 19에 도시한 바와 같이 제조한다.
[반응도식 19]
Figure kpo00069
Figure kpo00070
반응도식 19의 반응경로 a)에 도시한 바와 같이, 벤질 에테르(124) 또는 메틸 에테르(125)를 가수분해하여 하이드록시 화합물(126)을 수득하고, 이를 적합한 벤질 할라이드로 알킬화하여 화합물(127)을 얻는다, 메틸에테르(125)의 경우에, 가수분해 단계는 에테르를 20 내지 60% 브롬화 수소산중, 50 내지 150℃의 온도에서 1 내지 10시간동안 가열하거나, 1 내지 5당량의 트리메틸실릴 요오다이드를 함유하는 아세토니트릴 중, 50 내지 90℃에서 10 내지 50시간동안 가열한 다음 물로 처리하여 수행할 수 있다. 또한, 가수분해 반응은 메틸렌 클로라이드중에서 10 내지 30℃로 1 내지 10시간동안 1 내지 2당량의 삼브롬화붕소로 처리한 다음 물로 처리하거나, 또는 메틸렌클로라이드중, 0 내지 30℃에서 1 내지 20시간동안 염화 알루미늄과 같은 산 및 티오페놀, 에탄디티올, 또는 디메틸 디설파이드와 같은 황-함유 화합물 3 내지 30당량으로 처리한 다음 물로 처리하여 수행할 수 있다. 화합물(124)에 있어서, 가수분해는 트리플루오로아세트산에서 0.2 내지 1시간동안 환류시키거나, 10% 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매 존재하에서 촉매적으로 가수소분해하여 수행할 수 있다. 반응경로 a)에 도시한 바와 같이, 화합물(126)을 디에틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매중, 실온에서 나트륨 메톡사이드, 수소화나트륨 등과 같은 염기로 탈양자화한 다음, 25℃에서 2 내지 20시간동안 적합한 벤질 할라이드로 알킬화시켜 일반식(127)의 에테르를 수득한다.
설파이드(129)는 페놀(326)로부터 에테르(127)를 제조하는 전술한 방법에 의하여 티오페놀(45)로부터 제조할 수 있다. 티오페놀(45)은 예를 들면, 벤질설파이드(128)를 액체 암모니아중에서 나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다.
반응경로 c)에 도시한 바와 같이, 아민(130)은 전술한 상응하는 p-니트로 화합물(39)을 환원하여 이용할 수 있는, 아닐린(63)으로부터 제조할 수 있다. 환원성 아미노화 반응은 화합물(74)을 제조하기 위한 반응도식 13에 도시된 방법과 동일하게 수행할 수 있다.
X 결합이 -CH=CH-, -CH2CH2-, 및 A인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 20에 도시한 바와 같이 제조한다.
[반응도식 20]
Figure kpo00071
시스 또는 트랜스 스틸벤(132)은 알데하이드(57)와 포스포란(131) 사이에 위티히(Wittig) 반응을 사용하여 수득할 수 있다.
스틸벤(132)은 예를 들면, 팔라듐/탄소 또는 백금/탄소와 같은 이종 촉매를 사용하거나 트리스트리페닐포스핀 로듐 클로라이드와 같은 동종 촉매로서 촉매수소화시켜 포화된 유도체(133)로 용이하게 전환시킬 수 있다. 환원반응은 1 내지 3기압의 수소하에 벤젠, 테트라하이드로푸란 또는 에탄올과 같은 용매에서 25℃로 1 내지 24시간동안 수행한다.
사이클로프로판(134)은 스틸벤(132)을 문헌[참조 : J. Am. Chem. Soc., 81, 4256(1959)]에 기술된 사이몬-스미스(Simmons-smith) 시약으로 처리하거나, 또는 화합물(132)을 문헌[참조 : J. Am. Chem. Soc., 101, 2139(1979)]에 기술된 메틸렌 디요오다이드와 구리 분말로 처리하거나, 문헌[참조 : J. Am. Chem. Soc., 101 6473(1979)]에 기술된 철-함유 메틸렌-전이 시약으로 처리하여 제조할 수 있다.
X가 -CF2CH2-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF-, 및 -CF2CF2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 반응도식 21에 도시되어 있다.
[반응도식 21]
Figure kpo00072
비닐렌 플루오라이드(137) 및 (140)은 SF, 또는 Et2NSF3(DAST)와 적합한 케톤(135) 또는 (138) (여기서, Ar은 이미다졸의 질소에 결합하기에 적합한 벤질 할라이드로 전환할 수 있는 메틸 그룹을 함유하고, Ar1은 시아노, 니트로, 에스테르, 또는 차후에 CO2H, NHSO2CF3등으로 전환시킬 수 있는 그외의 적합한 그룹을 함유한다)을 반응시켜 제조할 수 있다. 최초에 생성된 디플루오로에틸렌(136) 및 (139)를 메틸렌 클로라이드와 같은 비극성 용매중에서 생성시킨 다음 알루미나를 사용하여 비닐렌 플루오라이드로 전환시키거나, 무기산의 존재하에 테트라하이드로푸란, 디글라임 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 용매에서 반응시킴으로써 불포화 플루오라이드로 직접 전환시킬 수 있다[반응경로 a) 및 b)],
상기 방법의 상세한 설명은 문헌에 기술되어 있다. [참조 D. R. Strobach 및 G. A. Boswell, J. Org. Chem., 36, 818(1971) : G. A. Boswell, 미합중국 특허 제 3,413,321호(1968) 및 제 4,212,515호(1980)].
반응경로 c)에 도시한 바와 같이, 적합한 벤조인(141)은 상응하는 1,2-디플루오로스틸벤(143)으로 유사하게 전환시킬 수 있다. 반응경로 d)에 도시한 바와 마찬가지로, 적합한 벤질(144)을 DAST 또는 SF4를 사용하여 테트라플루오로디아릴에틸렌(145)으로 전환시킬 수 있다. 이의 상세한 설명은 문헌[참조 : M. E. Christy, et al., J. Med. Chem., 20, (3), 421-430, (1977)]에 기술되어 있다.
X가
Figure kpo00073
인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 22에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응도식 22]
Figure kpo00074
전술한 바와 같이, 산(10)은 적합한 이미다졸을 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 메틸 4-플로로메틸벤조에이트로 알킬화한 다음 생성된 에스테르를 가수분해하여 제조할 수 있다. 화합물(10)은 메틸렌 클로라이드 중에서 필수물질인 아민(146) (R13은 경우에 따라 보호한 다음 탈보호할 수 있다) 및, 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)와 반응[참조 : J. R. Beek, et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 4706(1968)]시키거나, 피리딘 중에서 토실 클로라이드와 반응[참조 : J. H. Brewster 및 C. J. Ciotti, Jr., J. Am. Chem. Soc., 77, 6241(1955)]시켜 화합물(148)로 전환시킬 수 있다. 또 다른 방법은 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여 카복실산(10)을 그의 산 클로라이드로 전환시킨 다음, NaHCO3, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 산 제거제의 존개하에 수용성 염기(쇼텐-바우만 조건) 또는 유기 용매 중에서 아민과 반응시키거나, 다른 공지된 방법으로 방향족 산과 아민 사이에 아미드 결합을 형성하는 방법이다.
X가 -CH2O-, -CH2S-, 및 -CH2NH2-인 화합물은 반응경로 b)에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다. 에스테르(149)를 불활성 용매중에서 리륨 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 알콜(150)을 생성한 다음 피리딘 중에서 토실 클로라이드와 반응시켜 토실레이트(151)를 수득하고, 이어서 염기의 존재하에 상응하는 페놀(152), 티오페놀(153), 또는 아닐린(146:여기서 R23은 H이다)과 반응시켜 화합물(154), (155) 또는 (156)을 수득한다. 여기에서 또한, R13을 적합한 보호 그룹으로 보호해야할 필요가 있지만, 특정의 작용성 그룹으로 인하여 유기합성 분야의 전문가가 변형시킬 수 있을 것이다.
또한, 알콜(150)은 SOCl2, (COCl)2, 등을 사용하여 상응하는 할라이드로 전환시킬 수 있으며, 이어서 생성된 할라이드를 염기 존재하에 페놀, 티오페놀 또는 아닐린과 반응시켜 X가 각각, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NH-인 목적하는 화합물을 생성할 수 있다.
[반응도식 23]
Figure kpo00075
X가 -SO2NR23- 및 -NR23SO2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 23에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다. 반응경로 a)에 도시한 바와 같이, 실포닐 클로라이드 유도체(157)를 중탄산나트륨, 트리에틸아민 또른 피리딘과 같은 산 제거제의 존재하에, 또는 쇼텐-바우만과 유사한 조건하에 용매중의 아닐린 유도체(158)와 반응시켜 화합물(159)를 생성할 수 있다. 설포닐 클로라이드 유도체(157)는 상응하는 벤질 유도체를 전술한 바와 같이 설폰화한 다음, PCl5또는 POCl3와 반응시켜 수득할 수있다. 유사하게, 아닐린(74)을 상기 방법과 동일하게 설포닐 클로라이드 유도체(160)와 반응시켜 화합물(161)을 수득할 수 있다.
반응도식 24는 비페닐 화합물(80)의 푸란 동족체의 제조방법을 도시한 것이다. 따라서, α-케토에스테르[참조 : W. Wierenga 및 H. I. Skulnick, J. Org. Chem., 44, 310(1979)], 또는 상응하는 니트릴(E=CN)은 전술한 표준 방법으로 알킬 브로마이드 유도체에 의해 용이하게 알킬화하여 화합물(163)을 생성할 수 있다. 이어서, 화합물(163)의 알켄 잔기를 예를 들면, 사산화 오스뮴[참조 : Fieser and Fieser, V. l, P. 812(Lemieux-Johnson Oxidation)]로 산화에 의해 분해하여 디카보닐-함유 화합물(164)을 수득할 수 있다. 무기산, 산성 이온-교환 수지, POCl3/피리딘, 또는 트리플루오로 아세트산 무수물 중에서 촉매량의 트리플루오로 아세트산으로 폐환화시키면 푸란(165 Z=O)이 수득된다. 예를 들면, 화합물(164)를 P4S10과 반응시키면 상응하는 티오펜(165:Z=S)이 수득된다. 화합물(164)를 환류 밴젠중에서 공비증류시켜 물을 제거하거나 분자체를 사용하여 물을 흡수시키면서 아민과 반응시켜 상응하는 피롤(165 : Z=NR11)을 수득한다. 화합물(166)은 화합물(165)로부터 전술한 표준 방법으로 제조할 수 있다.
[반응도식 24]
Figure kpo00076
Figure kpo00077
메틸렌 그룹이 말단의 방향족 환과 산성 작용기 사이에 삽입된 화합물은 반응도식 25의 반응경로 a)에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 에스테르(167)를, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 알콜(168)을 생성한다. 알콜(168)을 티오닐 클로라이드에 의해 염화물(169)로 전환시킨 다음, 전술한 바와 같이 시아나이드 음이온과 반응시켜 니트릴(170)을 수득한다. 화합물(170)을 전술한 방법에 의해 가수 분해하여 카복실산(171)을 수득하거나, 히드라조산 등가물과 반응시켜 테트라졸(172)을 수득할 수 있다.
R13이 트리플루오로메틸설포닐히드라지드 산성 작용 그룹인 화합물은 반응경로 b)에 기술된 방법으로 제조한다. 즉, 에스테르(167)를 표준 가하이드라진 분해(hydrazinolysis)시켜 하이드라지드(173)로 전환시킨 다음, 트리플산 무수물과 반응시켜 하이드라지드(174)를 수득한다.
[반응도식 25]
Figure kpo00078
Figure kpo00079
R13이 치환 및 비치환된 1,2,3-트리아졸인 화합물의 합성은 반응도식 26에 도시하였다. 따라서, 에스테르(175)를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 알콜(176)을 생성한다. MnO2또는 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 화합물(176)을 알데하이드(177)로 전환시킨다. 니트로에틸렌 유도체(178)는 알데하이드(177)를 촉매의 존재하에 니트로메탄과 축합시켜 제조한다[참조: K. M. Let Cher 및 M. P. Sammes, J. Chem. Ed., 69, 262(1985)]. 화합물(178)과 나트륨 아지드를 반응시켜 1,2,3-트리아졸(179)을 수득하고[참조 : N. S. Zefirov, et al., J. Chem. Comm., 1001(1971)], 이어서 전술한 방법에 의해 생성물(180)로 전환시킬 수 있다.
또한, 알데하이드(177)는 설폰(181)을 거쳐 치환된 1,2,3-트리아졸(183)로 전환[참조 : G. Beck. D. G
Figure kpo00080
nther, Chem. Ber., 106, 2758(1973)]시킨 다음, 나트륨 아지드와 반응시켜 1,2,3-트리아졸(182)를 생성시킬 수 있다. 표준 후속 조작으로 E가 CN 및 CO2R11인 1,2,3=트리아졸(183)을 수득한다. 니트로트리아졸(183 : E=NO2)은 비-보호된 트리아졸(179 : P=H)로부터, 니트로화에 의해[참고 : R. H
Figure kpo00081
ttel, et al., Chem. Ber., 88, 1586(1955) : C. L. Habraken 및 P. Cohen-Fernandes J. Chem., Soc., 37(1972) 합성하거나, 브로모니트로에틸렌 유도체(184)[참조 : G. Kh. Khisamutdinov, et al., Zh. Org. Khim., 11, 2445(1975)]를 나트륨아지드와 반응시켜 합성할 수 있다.
상기의 트리아졸을 변형하는데 여러 가지 보호 그룹이 사용될 수 있으며, 그중에 트리틸 그룹이 포함된다. 트리틸 그룹은 트리에틸 아민과 같은 산 제거제의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매중에서 트리아졸과 트리페닐메틸 브로마이드 또는 클로라이드를 반응시켜 용이하게 결합시킬 수 있다. 이 트리틸 그룹은, 차후에 트리플루오로아세트산/물, 메틸렌 클로라이드 중의 HCl, 또는 아세트산/물과 같은 산성 매질 중에서 교반 또는 환류시킴으로써 제거할 수 있다. 또한, 트리틸 그룹은 팔라듐과 같은 귀금속 촉매 및 수소를 사용하여 가수소분해시킬 수도 있다.
[반응도식 26]
Figure kpo00082
P : 보호그룹
트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸(190)의 합성은 반응도식 27에 도시하였다. 산 클로라이드(186)는 본 분야의 전문가에게 공지된 표준 방법을 사용하여 아미드(187)로 전환시킨다. 바람직한 보호 그룹은 2-프로피오니트릴 그룹(P=CH2CH2CN)이다. 따라서, 화합물(187 : P=CH2CH2CN)은 쇼텐-바우만과 유사한 조건하에, 화합물(186)과 (187)를 용해시킬 수 있는 유기 용매중의 수성 염기를 사용하여 화합물(186)과 β-아미노프로피오니트릴로부터 합성할 수 있다. 아미드(187)를 PCl5또는 포스겐과 반응시켜 이미노일 클로라이드를 생성한 다음, 과량의 하이드라진과 반응시켜 아미드라존(188)으로 전환시킨다. 아미드라존(188)을 트리플루오로 아세트산 무수물과 폐환시켜 트리플루오로 메틸-1,2,4-트리아졸(189)을 생성한 다음 전술한 브롬화, 알킬화 및 탈보호를 거쳐 화합물(190)으로 전환시킨다.
[반응도식 27]
Figure kpo00083
적합한 R6그룹은 이미다졸을 생성하는 반응도식 28에 기술된 방법을 포함한 여러 가지 방법에 의해 다양하게 도입시킬 수 있다.
도입된 R6그룹은 그대로 유지시킬 수 있거나, 또는 경우에 따라 반응도식 28에 예시된 바와 같은 본 분야의 전문가에게 알려진 방법에 따라 작용화시켜 추가로 변형시킬 수 있다.
[반응도식 28]
Figure kpo00084
Figure kpo00085
2-알케닐이미다졸(201)은 2-알킬이미다졸(199)을 브롬화한 다음, 브롬화수소를 제거하여 제조할 수 있다. 브롬화는 이마도(199)과 N-브로모석신 아미드를 25℃에서 사염화탄소와 같은 불황성 용매중에서 1 내지 4시간 동안 uv-조사함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 중간체 브롬화물(200)을 DBu, 트리에틸아민, 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기로 처리하여 트랜스 2-알케닐이미다졸(201)을 수득한다. 시스 알케닐 유도체(203)는 트랜스 알케닐 화합물을 사산화오스뮴과 나트륨 퍼요오데이트로 처리하여 알데하이드(202)를 수득한 다음, 위티히 반응에 의해 제조할 수 있다.
[반응도식 29]
Figure kpo00086
Figure kpo00087
또한, 반응도식 30의 반응경로 a) 및 b)에 도시한 바와 같이, R6그룹은 보호된 이미다졸 또는 보호된 2-메틸이미다졸을 금속화시킨 다음, 적합한 친전자체를 첨가하여 도입시킬 수 있다. 생성물(알콜, 에스테르, 할라이드, 알데하이드, 알킬)은 본 분야의 전문가에게 익숙한 방법에 의해 추가로 제조될 수 있다. 이미다졸의 금속화 반응은 문헌에 기술되어 있다[참조 : K. L. Kirk . J. Org. Chem., 43, 4381(1978) : R. J. Sundberg, J. Het. Chem., 14 517(1977) : J. V. Hay et al., J. Org. Chem., 38, 4379(1973) : B. Iddon, Heterocycles, 23, 417(1985)].
문헌 [참조 : A. R. Katritzky (Ed.), "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 5, p.431, Per-gamon Press, N. Y., 1984]에 기술된 바와 같은 산 또는 염기 촉매를 사용하여 2-메틸이미다졸과 적합한 친전자체를 축합반응(반응경로 b)시키면 R6가 알케닐인 생성물이 수득되며, 이 생성물은 추가로 반응시킬 수 있다.
[반응도식 30]
Figure kpo00088
여러 가지 2-치환된 이미다졸은, 보호된 2-트리메틸실릴이미다졸을 문헌[F. H. Pinkerton 및 S. F. Thames J. Het. Chem., 9.67(1972)]에 기술된 방법에 따라 적합한 친전자체와 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 이는 경우에 따라 추가로 처리할 수 있다. 다른 방법으로, R6는 또한 문헌[E. Wenkert 및 T. W. Ferreira, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 840, (1982) : E. Wenkert et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 637(1979) ; 및 H. Sugimura 및 H. Takei, Bull. Chem. Soc. Japan, 58, 664(1985)]에 기술된 바와 같이 그리나드 시약과 2-(메틸티오)이미다졸과의 니켈 촉매화 교차-커플링에 의해 도입할 수 있다. (반응도식 31), 2-(메틸티오)이미다졸은 독일연방공화국 특허 제 2,618,370호 및 이에 인용된 참조문헌에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응도식 31]
Figure kpo00089
반응도식 32 내지 35에 도시한 바와 같이, R8에 대한 처리는 반응도식 3,28 및 306에서 기술된 방법에 의해, 그리고 R8가 반응성 말단 작용성 그룹, 예를 들어, -OH, 할로겐, -CHO, -CO2R, -CO2H, -CH=CH2, -NH2, -NO2, -CN,
Figure kpo00090
등을 함유하는 경우에 본 분야에 숙련가에게 친숙한 쇄 연장 반응에 의해, 또는 에스테르의 산으로의 전환 또는 알켄의 알데하이드로의 전환과 같은 분해 반응에 의해 이루어 질 수 있다.
상세하게는, 하이드로시메틸 그룹은 티오닐 클로라이드, PCl5, 또는 사염화탄소/트리페닐포스핀과 반응시켜 상응하는 클로로 유도체를 형성시킴으로써 치환반응을 위해 활성화할 수 있다. 유사한 반응에 의해 브로모 및 요오도 유도체를 수득할 수 있다. 또한 하이드록시메틸 그룹은 상응하는 p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트 및 트리블루오로 메탄설포네이트 유도체를 형성시킴으로써 활성화할 수 있다. 하이드록실 그룹은 반응도식 32에 나타낸 바와 같이 DAST와 같은 각종 플루오르화제에 의해 상응하는 플루오로 화합물로 전환시킬 수 있다.
[반응도식 32]
Figure kpo00091
Figure kpo00092
또한 반응도식 32에 도시한 바와 같이, 하이드록실 그룹은 티올아세트산 유도체(215)[J. Y. Gauthier, Tet. Lett., 15(1986)]로 전환시킨 다음 가수분해에 의해 티올 유도체로 전환시킬 수 있다.
화합물(17)상의 하이드록시메틸 그룹은 이산화망간 또는 세릭 암모늄 니트레이트를 사용하여 알데하이드 그룹으로 쉽게 산화시킬 수 있다. 알데하이드 그룹에 대해 위티히 및 위티히-호르너 반응과 같은 쇄 연장 반응을 수행하고 활성화된 메틸렌 그룹을 함유한 화합물 뿐 아니라 그리나드 및 리튬 시약과의 전형적인 탄소-탄소 결합 형성 반응으로 들어간다. 다른 방법으로, 하이드록시메틸 그룹을 산 작용기로 직접 산화시킨 다음 에스테르 및 아미드 유도체로 전환시킬 수 있다.
에스테르 및 아미드는 알데하이드를 시안화나트륨 및 알콜 또는 아민의 존재하에 이산화망간 산화시켜 직접 제조할 수 있다[참조 : J. Am. Chem. Sec., 90, 5616(1968) 및 J. Chem. Soc. (C), 2355(1971)].
반응도식 33에 도시한 바와 같이, 화합물(25)상의 염소는 디알킬말로네이트의 음이온으로 치환시켜 상응하는 말로네이트 유도체(217)를 수득할 수 있다. 화합물(217) NaOH을 (또는 KOH)로 비누화하여 상응하는 이산을 수득하고, 이를 탈카복실화하여 120℃에서 가열시킴으로써 상응하는 프로피온산 유도체(218)를 수득할 수 있다. 다른 방법으로, 화합물(218)은 HCl 또는 황산과 같은 무기산과 화합물(217)을 환류시킴으로써 직접 수득할 수 있다. 유리산(218)은 각종 알콜과 염산 또는 황산과 같은 무기산 촉매량의 매질중에서 가열시킴으로써 에스테르화하여 상응하는 에스테르(219)를 수득할 수 있다. 다른 방법으로, 에스테르는 유리산(218)을 DDQ 또는 EEDQ와 같은 커플링 시약의 존재하에서 상응하는 알콜과 반응시켜 수득할 수 있다. 각종 일치환 및 이치환된 아민과의 유사한 반응으로 상응하는 아미드(220)를 제조할 수 있다. 각종 머캅탄과 유사하게 반응시키면 상응하는 티오에스테르가 생성된다.
[반응도식 33]
Figure kpo00093
반응도식 34에 도시한 바와 같이, 화합물(25)상의 클로로 그룹을 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 머캅탄의 나트륨 염 또는 칼륨 염으로 치환시켜 상응하는 설파이드 유도체(221)를 수득할 수 있다. 아민 유도체(222)는 화합물(25)를 암모니아로 처리하거나 상응하는 일치환된 아민으로 처리하여 수득할 수 있다. 다른 방법으로, 클로로 그룹을 나트륨 아지드로 치환하여 아지드 중간체를 수득한 후 귀금속 촉매상에서 H2로 환원시키거나 염화크롬과 같은 환원제[W. K. Warburton, J. Chem. Soc., 2651(1961)]로 환원시켜 R10및 R11이 수소인 화합물(222)을 수득할 수 있다. 이러한 아민은 계속해서 알킬 할라이드로 알킬화하거나 알데하이드 및 켄톤으로 환원적으로 알키화하여 화합물(222)의 알킬 유도체를 수득할 수 있다. 아민(222)은 반응도식 34에서 설명되고 본 분야의 숙련가에게 친숙한 표준 방법에 의해 상응하는 카바메이트(224), 설폰아미드(225), 아미드(226) 또는 우레아(227)로 전환시킨다. 니트로 화합물(223)은 화합물(25)를 아질산나트륨 또는 아질산칼륨으로 처리하여 수득할 수 있다. 니트레이트(228)는 화합물(25)를 AgNO3로 처리하여 합성할 수 있다[참고 : A. F. Ferris, et al. J. Am. Chem. Soc., 75, 4078(1953)].
[반응도식 34]
Figure kpo00094
Figure kpo00095
티오피리딜 에스테르(299)와 적합한 그리나드 시약과의 반응으로 케톤(230)을 제조한다.
Figure kpo00096
하기의 실시예는 본 발명의 화합물 및 이들의 제조 방법을 좀더 상세히 설명하여 주지만 본 발명을 이에 제한하고자 하는 것은 아니다. 이들 실시예에서, 특정 언급이 없는 한 모든 온도는 섭씨도를 나타내고 부 및 백분율은 중량으로 나타낸 것이다.
[실시예 1]
A부 : 2-부틸-4-클로로-1-(4-시아노벤질)-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
메탄올 300㎖ 중의 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시-메틸이미다졸(미합중국 특허 제 4,355,040호에 기술된 바와 같이 제조함 : 3.56g, 40m㏖, 1당량)에 새로이 제조한 나트륨메톡사이드 용액(MeOH 30㎖중의 0.92Na, 40m㏖ 1.1당량)을 적가한다. 0.5시간동안 교반시킨 후, 진공하에 메탄올을 제거하고 생성된 유리상물질을 DHF 100㎖중에 용해시킨다. 상기 혼합물에 DMF 중의 α-브로모-p-톨루니트릴 용액(8.60g, 44m㏖, 1.1당량)을 가하고 전 성분을 N2존재하에 실온에서 교반시킨다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고 그 잔사를 에틸 아세테이트 300㎖ 및 물 300㎖중에 용해시킨다. 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트로 300㎖씩으로 2회 추출한다. 유기층을 건조시킨 다음 증발시키고 조생성물을 1 : 1 헥산/에틸아세테이트로 실리카겔 상에서 섬광크로마토그래피하여 융점이 92.5 내지 98.0인 한종류의 레지오 이성체(regioisomer) 6.83g을 백색고체로서 수득한다.
Figure kpo00097
Figure kpo00098
C16H18N3OCl에 대한 질량 분석 :
계산치 : 303.1138.
실측치 : 303.1124.
연속적으로 용출시켜, 표 1에 첫 란 하단에 기재한 제 2레지오 이성체 3.56g을 백색고체로서 수득한다.
하기에 나타낸 중간체는 실시예 1, A부에 기술된 방법에 따라, 출발물질로서 적절히 치환된 이미다졸 및 벤질할라이드를 사용하여 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure kpo00099
Figure kpo00100
B부 : 2-부틸-4-클로로-1-(4-시아노벤질)-5-시아노메틸이미다졸의 제조
티오날 클로라이드(3.60㎖, 49m㏖, 5당량)를 최소량의 CHCl3중의 2-부틸-4-클로로-1-(4-시아노벤질)-5-하이드록시메틸이미다졸(3.0g, 9.9m㏖, 1당량)의 용액에 서서히 적가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시킨 후 용매를 진공하에 제거하고 그 잔사를 톨루엔(200㎖)중에 현탁시킨다. 톨루엔 회전 증발기상에서 제거하고 상기 방법을 반복하여 모든 미량의 티오닐클로라이드를 제거한다. 이어서 클로라이드를 DMSO(용해시키기 위한 최소량)중에 용해시키고 DMSO(200㎖)중의 시안화나트륨(2.90g, 59m㏖, 6당량)의 용액을 가한다. 이 용액에 물 500㎖를 가하고 수성층을 에틸아세레이트 300㎖씩으로 3회 추출한 후 Nx존재하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 유기층을 건조시키고 농축시킨 다음 잔사를 4:1 헥산/에틸아세테이트르 실리카 겔상에서 섬광크로마토그래피하여 융점이 109.5 내지 113.0°인 담황색 고체 1.62g을 수득한다 :
Figure kpo00101
질량 스펙트럼 (M4=312/314) .
C17H17ClN4에 대한 질량 분석 :
계산치 : 312.1139.
실측치 : 312.1126.
하기 제시된 중간체는 실시예 1, B부에 기술된 방법에 따라, 출발물질조서 적절히 치환된 이미다졸 및 벤질할라이드를 사용하여 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure kpo00102
Figure kpo00103
Figure kpo00104
C부 : 2-부틸-1-(4-카복시벤질)-4-클로로이미다졸-5-아세트산의 제조
2-부틸-4-클로로-1-(4-시아노벤질)-5-(시아노-메틸)이미다졸(0.5g) 및 1 ; 1 12N HCl/빙초산(10㎖)용액을 혼합하여 6시간동안 환류 시킨다. 용매를 회전 증발기로 제거하고 생성물 고체를 이소프로판올로 세척가고 여과한다. 모액을 1:1 헥산/에틴아세테이트로 실리카겔상에서 섬광크로마토그래피하여 생성물 60㎎을 수득한다. 다시 이소프로판올로 컬럼을 세척하고 이어 증발된 잔사를 예비 TLC하여 생성물 100㎎을 축가로 수득한다.
Figure kpo00105
C13H19ClN2O4에 대한 질량 분석 :
계산치 : 350.1033
실측치 : 350.1066
[실시예 2]
A부 : 2-부틸-4-클로로-1-(4-니트로벤질)이미다졸-5-아세트산의 제조
2-부틸-4-클로로-5-(시아노메틸)-1-(4-니트로벤질)-이미다졸(7.08g), 및 12N HCl과 빙초산(175㎖)의 1 : 1혼합물을 혼합하여 6시간동안 환류시킨다. 회전 증발기로 용매를 제거한 다음 잔사에 물(300㎖)을 가한다. 수분후, 생성물이 침전되면 이를 수거하고 건조시켜 융점이 207.0 내지 210.0°인 고체 7.35g을 수득한다 :
Figure kpo00106
C16H18ClN3O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C : 54.63, H : 5.16, N : 11.94.
실측치 : C : 54.52, H : 5.05. N : 12.21.
B부 : 메틸 2-부틸-4-클로로-1-(4-니트로벤직)이미다졸-5-아세테이트의 제조
2-부틸-4-클로로-1-(4-니트로벤닐)이미다졸-5-아세트산(7.35g, 20.9m㏖, 1당량) 디옥산(34.0㎖, 105.4밀리물, 5당량), 및 메탄올 100㎖중의 3.1M HCl을 혼합하여 7.5시간동안 환류시킨다. 회전 증발기로 용매를 제거하고 잔사를 메틸렌클로라이드 및 1N NaOH(각각 300㎖)중에 용해시킨다. 층을 분리하고 유기층을 1N NaOH(각각 300㎖)로 2회 이상 세척하고 건조시킨 다음 농축시켜 융점이 97.5 내지 100.0°인 연분흥색 고체 5.43g을 수득한다 :
Figure kpo00107
C17H20N3O4Cl에 대한 질량 분석 :
계산치 : 365.1140.
실측치 : 365.1158.
메틸 2-부틸-5-클로로-1-(4-니트로벤질)이미다졸-5-아세테이트를 실시예 2, B부에 기술된 방법에 따라, 2-부틸-5-클로로-1-(4-니트로벤질)이미다졸-5-아세트산으로부터 제조한다.
Figure kpo00108
C17H20ClN3O4에 대한 질량 분석 :
계산치 : 365.1142.
실측치 : 365.1132
C부 : 메틸 2-부틸-4-클로로-1-(4-아미노벤질)이미다졸-5-아세테이트의 제조
메틸 2-부틸-4-클로로-1-(4-니트로벤질)이미다졸-5-아세테이트(5.00g, 13.7m㏖, 1당량). 철(2.67g, 47.8m㏖, 3.5당량), 빙초산(5.47㎖, 95.3m㏖, 7당량), 및 메탄올(250㎖)의 혼합물을 5.5시간동안 환류시킨다. 회전 증발기로 용매를 제거한다. 잔사를 물(300㎖)로 희석하고 에틸아세테이트 300㎖씩으로 5회 추출한다. 유기층을 건조시키고 농축시킨다.
잔사를 실리카겔상에서 75 : 25 헥산/에틸아세테이트로 섬광크로마토그래피하여 수일간 방치한 후 결정화하여 금황색오일 4.53g을 수득한다.
Figure kpo00109
질량스펙트럼 (ML=335/337).
C17H22N3O2Cl에 대한 질량 분석 :
계산치 : 335.1400.
실측치 : 335.1407.
하기의 중간체는 C부에 기술된 방법에 따라 상응하는 니트로 중간체를 사용하여 제조한다.
Figure kpo00110
Figure kpo00111
Figure kpo00112
D부 : 메틸 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤질]-4-클로로-이미다졸-5-아세테이트의 제조
메틸 2-부틸-4-클로로-1-(4-아미노벤질)이미다졸-5-아세테이트(500㎎, 1.5m㏖, 1당량)의 클로로포름 용액(10㎖)을 프탈산 무수물(221㎎, 1.5m㏖, 1당량)의 클로로포름 용액(10㎖)과 혼합한다. 실온에서 교반시킨 후, 5분 경과하여 생성물이 침전되기 시작한다. 24시간 후에, 생성물을 여과하고, 최소량의 CHCl3로 세척한 다음 건조시켜 백색 고체 400㎎을 수득한다. 잠시 증발시킨 후, 모액으로부터 융점이 109.5 내지 112.5°인 생성물 220㎎을 추가로 수득하며, 수득된 모든 생성물은 동일한 융점을 갖는다 :
Figure kpo00113
카복실산을 1.000N NaOH로 적정하여 나트륨염을 형성할 수 있다. 고분리도의 질량 스펙트럼(M-18(H2O의 손실)).
C25H26ClN3O5에 대한 질량 분석
계산치 : 465.1455.
실측치 : 465.1440.
[실시예 3]
A부 : 2-부틸-5-클로로-1-(4-니트로벤질)이마다졸-4-아세트산의 제조
2-부틸-5-클로로-4-시아노메틸-1-(4-니트로벤질)-이미다졸(4.48g)을 실시예 2의 A부에 기술된 방법에 따라 상응하는 카복실산으로 전환시킨다. 이미다졸을 이의 염산염으로부터 유리시키기 위해 농수산화암로늄을 사용하여 pH를 약 3으로 증가시킬 때까지는 물(300㎖)을 가했을 때 생성물은 침전되지 않는다. 침전된 고체는 비결정성이며, 에틸아세테이트(5×300㎖)를 사용하여 생성물을 추출한다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 3.93g의 황색 고체를 수득한다. 헥산/에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 138.0 내지 139.5°인 백색 고체 3.06g을 수득한다 :
Figure kpo00114
C16H18ClN3O4에 대한 원소 분석
계산치 : C : 54.63, H : 5.16, N : 11.94.
실측치 : C : 54.75, H : 5.29, N : 12.14.
B부 : 메틸 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤질]-5-클로로-이미다졸-4-아세테이트의 제조
2-부틸-5-클로로-1-(4-니트로벤질)이미다졸-4-아세트산(A부)을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 융점이 150.5 내지 152.5°인 메틸 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤질]-5-클로로이미다졸-4-아세테이트와 반응시킨다 :
Figure kpo00115
C25H26ClN3O5·H2O에 대한 질량분석
계산치 : 465.1455.
실측치 : 465.1460.
[실시예 4]
A부 : 2-n-부틸-4-클로로-5-메톡시-메틸-1-(4-니트로벤질)이미다졸의 제조
2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-(4-니트로벤질)이미다졸(10.5g, 32.4m㏖, 1당량), 농황산(26㎖) 및 메탄올(300㎖)를 혼합하여 밤새 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 물(약 300㎖)중에 용해시킨다. 1N NaOH를 사용하여 pH를 5로 조절한 다음, 수성분획을 에틸아세테이트(3×250㎖)로 추출한다. 유기층을 수거하고, 건조(MgSO4)시킨 다음 진공하에서 용매를 제거하여 호박색 오일 11.57g을 수득한다 :
Figure kpo00116
C16H20ClN3O3·(H2O)0.5에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 55.41, H ; 6.10, N ; 10.22.
실측치 : C ; 55.21, H ; 6.22, N ; 9.92.
B부 : 1-(4-아미논벤질)-2-n-부틸-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸의 제조
메탄올(100㎖)중에 용해된 2-n-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸-1-(4-니트로벤질)이미다졸(11.22g)의 용액에 1.0g의 10% 목탄상 팔라듐을 질소하에서 조심스럽게 가한다. 이어서, 수소 기체를 4시간 동안 용액을 통해 버블시킨다. 셀라이트
Figure kpo00117
(celite
Figure kpo00118
)를 통해 용액을 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 호박색 오일 9.23g을 수득한다 :
Figure kpo00119
C16H23ClN3O에 대한 질량분석
계산치 : 307.1451.
실측치 : 307.1460.
C부 : 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤질]-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸의 제조
상기 화합물을 실시예 2의 D부 방법을 사용하여 1-(4-아미노벤질)-2-n-부틸-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸(3.00g, 9.7m㏖, 1당량) 및 프탈산 무수물(1.44g, 9.7m㏖, 1당량)로부터 제조한다. 후처리하여 회색분말 1.71g을 수득하고, 아세토니트릴로 세척한다. 불용성 물질을 여과하고 건조시켜 융점이 165.5 내지 166.5℃인 백색 분말 1.17g을 수득한다 :
Figure kpo00120
C24H26ClN3O4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 63.22, H ; 5.75, Cl ; 7.78
실측치 : C ; 63.54, H ; 5.76, Cl ; 7.58.
표4에 나타낸 실시예 5 내지 18은 적절하게 치환된 아닐린 유도체 및 적합한 무수물 또는 산 클로라이드로부터 실시예 2 내지 4에 기술된 방법에 따라 제조하거나 제조할 수 있다. 벤젠 또는 에틸 아세테이트와 같은 기타 용매는 클로로포름으로 대체할 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00121
Figure kpo00122
Figure kpo00123
Figure kpo00124
Figure kpo00125
[실시예 19]
2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-(4-카복시벤질)이미다졸의 제조
표제 화합물을 실시예 2의 A부에 기술된 방법에 따라 2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1- (4-시아노벤질)이미다졸로부터 제조한다 :
Figure kpo00126
[실시예 20]
5-아세톡시메틸-2-부틸-1-(4-카복시벤질)-4-클로로이미다졸의 제조
2-부틸-1-(4-카복시벤질)-4-클로로-5-(하이드록시메틸)이미다졸(2.00g, 6.2m㏖, 1당량), 아세트산 무수물(1.46㎖, 15.5m㏖, 2.5당량), 트리에틸아민(2.59㎖, 18.6m㏖, 3당량) 및 THF(50㎖)를 혼합하여 3일동안 교반시킨다. 이 용액에 물(200㎖)을 가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반시킨다. 농 HCl을 사용하여 pH를 5로 낮추고 에틸 아세테이트(3×100㎖)를 사용하여 혼합물을 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 갈색 오일 2.47g을 수득한다. 상기 생성물(2,16g)을 최소량의 에틸 아세테이트중에 용해시키고 디사이클로헥실아민(DCHA) (1.18㎖, 1당량)을 가하고 혼합한다. 용액을 밤새 서서히 증발시킨다. 이어서, 이와 같이 수득한 DCHA 염 (1.43g)을 에틸 아세테이트(100㎖)중에 용해시키고 1N HCl(3×100㎖)로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 황색 오일(670mg)을 수득한다 :
Figure kpo00127
C18H21ClN2O4에 대한 원소분석
계산치 : C ; 59.26, H ; 5.80, N ; 7.68,
실측치 : C ; 58.89, H ; 6.17. N ; 7.39.
C18H21ClN2O4에 대한 질량분석
계산치 : 364.1200.
실측치 : 364.1167.
[실시예 21]
메틸 2-부틸-4-클로로-1-[4-(트리플루오로메틸술폰아미노)벤질]이미다졸-5-아세테이트의 제조
메틴렌 클로라이드(5㎖)중에 용해된 트리플산 무수물(0.98㎖, 5.2m㏖, 1당량)의 용액을 -78°에서 20㎖의 메틸렌 클로라이드중에 용해된 메틸 2-부틸-1-(4-아미노 벤질)-4-클로로이미다졸-5-아세테이트(1.74g, 5.2m㏖, 1당량) 및 트리에틸아민(1.44㎖, 10.4m㏖l ,2당량)의 용액에 적가한다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 유지한 후 실온으로 가온한다. 24시간 후, 반응을 물(100㎖)로 급냉시키고 농 HCl을 사용하여 pH를 5로 조정한 다음, 수성분획을 에틸렌 클로라이드(5×100㎖)로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 실라카겔상에서 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피한다. 조생성물을 컬럼에 가하는 동안 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트중에 형성된 결정 생성물을 분리한다(1.03g). 모액을 크로마토그래피하여 융점이 154.0 내지 157.0°인 표제 화합물 1.03g을 백색 고체로서 추가로 수득한다. 생성물을 1당량의 1.000N NaOH로 적정할 수 있다 :
Figure kpo00128
C18H21N3O4SF3Cl에 대한 질량분석
계산치 : 467.0809.
실측치 : 467.0872.
표5의 실시예 22 내지 25는 적절하게 치환된 1-(아미노벤질)-이미다졸을 사용하여 상기 실시예에 기술된 방법에 따라, 필요한 경우 본 분야의 전문가에게 널리 알려진 에스테르 가수분해를 수행하여 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 2]
Figure kpo00129
Figure kpo00130
Figure kpo00131
[실시예 26]
2-부틸-4-클로로-5-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1-[3-(1H-테트라졸-5-일)벤질]이미다졸의 제조
2-부틸-4-클로로-1-(3-시아노벤질)-5-(시아노메틸)이미다졸(2.00g, 6.4m㏖, 1당량), 염화 암모늄(0.91g, 17m㏖, 2.7당량), 나트륨 아지드(1.11g, 17m㏖, 2.7당량) 및 DMF(25㎖)를 혼합하여 80℃에서 24시간동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 회전증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 물(100㎖)과 메틸렌 클로라이드(100㎖)중에 용해시킨다. 층을 분리하고 수성층을 다시 메틸렌 클로라이드(2×10㎖)로 추출한다. 이어서 수성층을 농 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화한다. 침전된 고체를 수거하고 건조시켜 융점이 254°(분명치않음), 258°(분해)인 표제 화합물 560㎎을 황갈색 고체로서 수득한다. 1.000N NaOH로 적정시 생성물은 정확하게 2개의 산성 작용기가 존재함을 나타낸다.
Figure kpo00132
C17H19ClN10에 대한 원소분석
계산치 : C ; 51.19, H ; 4.80
실측치 : C ; 51.04, H ; 4.69
[실시예 27]
2-부틸-4-클로로-5-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]이미다졸의 제조
실시예 26에 기술된 방법에 따라 2-부틸-4-클로로-1-(4-시아노벤질)-5-(시아노메틸)-이미다졸로부터 융점이 228(분명치 않음), 229.0 내지 230°(분해)인 표제 화합물을 제조한다 : 1.000N NaOH로 적정시 정확하게 2개의 산 작용기가 존재함을 나타낸다.
Figure kpo00133
C13H19ClN10에 대한 질량 분석
계산치 : 398.1482.
실측치 : 398.1509.
[실시예 28]
2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-(4-N-프탈이미도벤질)이미다졸의 제조
20㎖의 메틸렌 클로라이드중에 용해된 1-(4-아미노벤질)-2-부틸-4-클로로-5-(하이드록시메틸)이미다졸(1.00g, 3.4m㏖, 1당량)을 프탈로일 클로라이드(0.49㎖, 3.4m㏖, 1당량), 트리에틸아민(0.95㎖, 6.82m㏖, 2당량) 및 메틸렌 클로라이드(500㎖)의 교반된 용액에 적가한다. 11일 후, 회전 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔상에서 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 융점이 65.0 내지 73.5°인 표제 화합물 240㎎을 황색 유리상 고체로서 수득한다.
Figure kpo00134
Figure kpo00135
C23H22ClN3O2에 대한 질량 분석
계산치 : 423.1349
실측치 : 423.1324
[실시예 29]
메틸 2-부틸-4-클로로-1-(4-N-프탈이미도벤질)이미다졸-5-아세테이트의 제조
디옥산중에 용해된 메틸 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤질]-4-클로로이미다졸-5-아세테이트(1.00g), 메탄올(50㎖) 및 3.1N HCl 3.6㎖을 6일동안 환류시킨다. 진공하에서 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)중에 용해한다. 유기상을 1N NaOH(2×100㎖) 및 염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 75 : 25 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 결국 결정화하는 융점이 141.5 내지 143.0°인, 오일 400㎎을 수득한다 :
Figure kpo00136
C25H24ClN3O4에 대한 질량분석
계산치 : 465.1455
실측치 : 465.1440
[실시예 30]
메틸 2-부틸-4-클로로-1-[4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안트라닐아미노)벤질]-이미다졸-5-아세테이트의 제조
유럽특허 제 003836호에 기술된 메틸-1-(4-아미노벤질)-2-부틸-4-클로로-5-이미다졸아세테이트(1.00g, 2.98m㏖, 1당량), N-(트리플루오로메탄설포닐)안트노일 클로라이드(0.86g, 2.99m㏖, 1당량), 및 중탄산나트륨(1.25g, 14.9m㏖, 5당량)을 혼합하여 50㎖의 메틸렌 클로라이드(산 클로라이드는 마지막에 가한다)중에서 교반한다. 반응을 수행한 지 2.5시간 후 여과하고, 진공하에서 여액으로부터 용매를 제거한 다음 에틸 아세테이트/헥산으로 잔사를 재결정화하여 융점이 151.0 내지 152.0°인 담황색 결정 1.07g을 수득한다 :
Figure kpo00137
1.000N NaOH를 사용하여 생성물을 적정하면 정확하게 하나의 산성 작용기가 존재함을 나타낸다.
C25H26ClF3N4O5S에 대한 원소분석
계산치 : C ; 51 15, H ; 4.46, N ; 9.54
실측치 : C ; 50.95, H ; 4.26, N ; 9.67
C25H26ClF3N4O5S에 대한 질량분석
계산치 : 586.1264
실측치 : 586.1222
[실시예 31]
2-부틸-4-클로로-1-[4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안트라닐아미도)벤질]이미다졸-5-아세트산의 제조
메틸 2-부틸-4-클로로-1-[4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안트라닐아미도)벤질]이미다졸-5-아세테이트(400㎎, 0.66m㏖, 1당량)를 질소하에 3시간동안 1.0N HCl (0.66㎖, 0.66m㏖, 1당량) 중에서 교반시킨다. 1.0N HCl을 사용하여 pH를 5로 조절하고 침전된 생성물을 수거하고 건조시켜 표제 화합물 120㎎을 백색 고체로서 수득한다. NMR 스펙트럼은 메틴 에스테르가 존재하지 않음을 나타낸다. 질량 스펙트럼은 M-CO2최대값을 나타낸다.
C23H24CIFN4O3S에 대한 질량분석 :
계산치 : 528.1209
실측치 : 528.1236
[실시예 32]
2-부틸-1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤즈]-4-클로로이미다졸-5-아세트산의 제조
실시예 31에 기술된 방법에 따라 메틸 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벨질]-4-클로로이미다졸-5-아세테이트로부터 융점이 170.5 내지 175.0°인 표제 화합물을 제조한다.
표 6의 실시예 33 내지 53은 실시예 30 및 30에 기술된 방법에 따라 적절한 아닐린 및 산 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 3]
Figure kpo00138
Figure kpo00139
Figure kpo00140
Figure kpo00141
Figure kpo00142
[실시예 54]
A부 : 에틸 n-헵틸이미데이트 하이드로클로라이드의 제조
0°로 냉각된 무수 에탄올 25㎖ 중의 카프릴로니트릴(30g, 0.24몰) 용액에 HCl 기체(9.6g, 0.26몰)을 버블(bubble) 시킨다. 0°에서 7일간 방치한 후, 점성 용액을 무수 에테르 250㎖로 희석하고 침전된 생성물을 거친 프릿(frit) 상에서 흡입여과한 다음 에테르로 대충 세척하고 진공하에서 잔류 용매를 제거한다. 생성물을 질소하, 0℃에서 방치하여 백색고체 22g(44%)을 수득한다 : NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 4.40(q, 2H, J=7㎐) ; 3.30(m, 4H) ; 2.45(m, 4H) ; 1.40 내지 0.75(m, 12H).
질량 스펙트럼 172(M-Cl)
B부 : 2-헵틸-5-(하이드로시메틸)-이미다졸의 제조
에틸 n-헵틸이미데이트 하이드록클로라이드(22g, 0.11몰), 1, 3-디하이드록시아세톤 이량체(9.5g, 0.053몰) 및 액체 암모니아(60g, 3.5몰)를 고압(bomb) 반응기내에 넣는다. 반응기를 밀폐시키고 12시간 동안 70°로 가열한다. 조생성물(24.7g)을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 300g ; 10:1 EtoAc/EtoH)로 정제하여 융점이 82 내지 84°인 연황색 고체 12.7g(61%)을 수득한다 :
NMR(200㎒, CDCl3/아세톤-d6) δ 6.75(s, 1H) ; 4.50(s, 2H) ; 4.50 내지 4.25(br s, 2H) ; 2.60(t, 2H, 8㎐) ; 1,75 내지 1.60(m, 2H) ; 1.40 내지 1.15(m,8H), 0.95 내지 0.75(m, 3H).
질량 스펙트럼 : 196,167(M-Et), 149(M-Et-H2O)
C부 : 4-클로로-2-헵틸-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
EtoH/1, 4-디옥산(1:1:600㎖) 중의 2-헵틸-5-(하이드록시메틸) 이미다졸(10.0g, 51밀리 몰)의 용액에 N-클로로석신이미드(7.9g, 59밀리몰)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 회전 증발기상에서 용매를 제거하고 고체 잔사를 에틸아세테이트와 물(각각 300㎖) 사이에서 분배시킨다. 유기상을 물(150㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고 농축시켜 조 생성물 12.4g을 수득한다. 재결정화(1:1 EtoAc/헥산, 60㎖)하여 융점이 134 내지 140°인 백색결정 5.7g(45%)을 수득한다 :
NMR(200㎒, CDCl3/CD3OD) δ 4.50(s, 2H) : 4.00 내지 3.80(br s, 2H) ; 2.65(t, 2H, 5㎐) ; 1.80 내지 1.60(m, 2H) ; 1.40 내지 1.20(m, 8H) ; 0.90 내지 0.80(m, 3H).
질량 스펙트럼 230
D부 : 4-클로로-2-헵틸-5-(하이드록시메틸)-1-(4-니트로벤질) 이미다졸의 제조
무수 DMF(100㎖)중의 4-클로로-2-헵틸-5-(하이드록시메틸)이미다졸(5.2g, 20.7밀리몰) 용액에 무수 K2CO3(4.3g, 31.1밀리몰), 이어서 4-니트로 벤질브로마이드(5.4g, 24.9밀리몰)를 가한다. 상기 용액을 65 내지 70°에서 3 내지 5시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 EtoAc 및 H2O(각각 300㎖)를 함유하는 분별 깔때기에 붓는다. 수상을 EtoAc(150㎖)로 추출하고 합한 유기상을 H2O(150㎖)로 3회 세척한 후 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음 농축시켜 갈색의 조오일 9.0g을 수득한다. 크로마토그래피(실리카겔, 450g ; 1:1 IEtoAc/헥산)하여 융점이 110 내지 115°인 생성물 1.3g(전체의 17%, 이론치의 35%)을 수득한다 :
NMR(200㎒, CDCl3) δ 8.20(d, 2H, 5㎐) ; 7.20(d, 2H, 5㎐) ; 5.35(s, 2H) ; 4.45(s, 2H) ; 3.10 내지 3.00(m, 1H) ; 2.50(1, 2H, 5㎐) ; 1.75 내지 1.50(m, 2H) ; 1.40 내지 1.10(m, 8H) : 0.90 내지0.75(m, 3H).
질량 스펙트럼 365
E부 : 1-(4-아미노벤질)-4-클로로-2-헵틸-5-하이드록시메틸-이미다졸의 제조
EtoH(30㎖) 및 빙초산(5㎖) 중의 4-클로로-2-헵틸-5-하이드록시메틸-1-(4-니트로벤질) 이미다졸(1.00g, 2.7밀리몰) 용액에 철 분말(2.5g, 44.8밀리몰)을 가한다. 상기 혼합물을 20분간 환류하에 교반시킨다. 용액을 냉각시키고, 여과하여 철을 제거하며, 용액을 EtoAc 및 20% 수성, K2CO3(각각 150㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고 농축시켜 황색 오렌지색 오일 0.8g을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 25g, EtoAc/헥산, 1:1)를 하여 황색 오렌지색 오일 0.74g(80%)을 수득한다.
NMR(200㎒, CDCl3) δ 6.80 내지 6.60(ABq, 4H, 7㎐, 32㎐) ; 5.10(s, 2H) ; 4.45(s, 2H) : 3.75 내지 3.60(m, 2H) ; 2.55(t, 2H, 5㎐), 1.75 내지 1.65(m, 2H), 1.30 내지 1.15(m, 8H), 0.90 내지 0.80(m, 3H).
질량 스펙트럼 335
F부 : 4-클로로-2-헵틸-5-하이드록시메틸-1-[4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안트라닐 아미도)벤질]이미다졸의 제조
무수 메틸렌클로라이드(10㎖)중의 1-(4-아미노벤질)-4-클로로-2-헵틸-5-(하이드록시메 틸)이미다졸(211㎎, 0.63밀리몰) 용액에 무수 중탄산나트륨(263㎎, 3,1밀리몰), 이어서 N-(트리플루오로메탄설포닐) 안트라노일플로라이드(180㎎, 0.63밀리몰)를 가한다. 2시간 후에 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 그 잔사를 섬광 크로마토그캐피(실리카겔 10gEtoAc)에 의해 정제하여 융점이 90 내지 95°(분해)인 연황색 고체 298mg(81%)을 수득한다 : NMH(200㎒, CDCl3/CD3OD) δ 7.75 내지 6.80(m, 8H) : 5.10(s, 2H) ; 4.40(s, 2H) ; 2.50(t, 2H, 7㎐) ; 1.75 내지 1.50(m, 2H) ; 1.35 내지 1.15(m, 8H) ; 0.95 내지 0.80(m, 3H).
질량 스펙트럼-분명한 분해로 인해 질량 이온이 관찰되지 않음 : 424(M-NHSO2CF3-CH3).
[실시예 55]
A부 : 에틸 3-메톡시프로필이미데이트 하이드로클로라이드의 제조
본 화합물은 실시예 54, A부에 기술된 방법에 따라 제조한다. 에탄올(25㎖)중의 3-메톡시프로피오니트릴(30g, 0.35몰) 및 염화수소(14.1g, 0.39몰)로 부터 백색 고체 37.7g(64%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 132(M-Cl)
B부 : 5-하이드록시메틸-2-(2-메톡시에틸) 이미다졸의 제조
본 화합물은 실시예 54, B부에 기술된 방법에 따라 제조한다. 에틸-3-메톡시프로필이미데이트(36.7g, 0.22몰), 1,3-디하이드록시아세톤 이합체(19.7g, 0.11몰) 및 액체 암모니아(90g, 5.3몰)로부터 크로마토그래피하여 융점이 100 내지 107°인 회백색 고체 14.0g(41%)을 수득한다.
NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 6.70(s, 1H), 4.30(s, 2H) ; 3.6(t, 2H, 5㎐) ; 3.20(s, 3H) ; 2.80(t, 2H, 5㎐).
질량 스펙트럼 156
C부 : 4-클로로-5-하이드록시 메틸-2-(2-메톡시에틸)이미다졸의 제조
본 화합물은 실시예 54, C부에 기술된 방법에 따라 제조한다. 4-하이드fhr시메틸-2-(2-메톡시에틸)이미다졸(13.5g, 81.7밀리몰) 및 N-플로로숙신이미드(13.8g, 103alf리몰)로부터 크로마토그래피(실리카겔, 500g ; EtoAc)하여 융점이 102 내지 108°인 밝은 황색고체 4.8g(29%)을 수득한다.
NMR(200㎒, CDCl3/CD3OD) δ 4.50(s, 2H) ; 3.65(m, 4H) ; 3.40(s, 3H) ; 2.90(t, 2H, 5㎐)
질량 스펙트럼 190
D부 : 4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(2-메톡시메틸)-1-(4-니트로벤질) 이미다졸의 제조
본 화합물은 실시예 54, D부에 기술된 방법에 따라 제조한다. 4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(2-메톡시에틸)-이미다졸(4.3g, 22.6밀리몰)로부터 융점이 91 내지 95°인 밝은 황색 고체 2.2g(전체의 30%, 이론치의 60%)을 수득한다.
NMR(200㎒, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, 8㎐), 7.20(d, 2H, 8㎐) ; 5.45(s, 2H) ; 4.45(s, 2H) ; 3.60(t, 2H, 5㎐) ; 3.20(s, 3H) ; 3.15(s, 1H) ; 2.80(t, 2H, 5㎐).
질량 스펙트럼 325
E부 : 1-(4-아미노벤질)-4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(2-메톡시에틸) 이미다졸의 제조
본 화합물은 실시예 54, E부에 기술된 방법에 따라 제조한다. 4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(2-메톡시에틸)-1-(4-니트로벤질)이미다졸(2.2g, 6.75밀리몰) 및 철 분말(6.7g, 120밀리몰)로부터 융점이 164 내지 167℃인 밝은 황색 고체 1.6g(80%)을 수득한다:
NMR(200㎒, CDCl3/CD3OD) δ 6.80(d, 2H, 7㎐) ; 6.65(d, 2H, 7㎐) ; 6.65(d, 2H, 7㎐) ; 5.15(s, 2H) ; 4.45(s, 2H) ; 4.30(s, 3H) ; 3.60(t, 2H, 5㎐) ; 3.25(s, 3H) ; 2.8(t, 2H, 5㎐).
질량 스펙트럼 295
F부 : 1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤질]-4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(2-메톡시에틸)미다졸의 제조
1-(4-아미노벤질)-4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(2-메톡시에틸)이미다졸(150㎎, 0.51밀리몰)중의 아세토니트릴 용액(12㎖)에 프탈산 무수물(75㎎, 0.51밀리몰)의 아세토니트릴 용액(2㎖)을 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후 밝은 황색 침전을 수득한다. 흔합물을 0°로 냉각시키고, 미세한 프릿(frit) 깔때기(funnel) 상에서 흡입여과하며 고체를 냉 아세토니트닐, 클로로포름 및 최종적으로는 에테르(각각 2㎖)를 사용하여 세척하여 융점이 185 내지 186°(분해)인 밝은 황갈색 고체 180㎎(80%)을 수득한다:
NMR(200㎒, CDCL3/CD3OD) δ 8.05 내지 6.95(m, 8H) ; 5.30(s, 2H) ; 4.50(s, 2H), 3.60(t, 2H,5㎐) ; 3.25(s, 3H) ; 2.8(t, 2H, 5㎐).
C22H28ClN3O3(M-2H2O)의 질량 스펙트럼:
계산치 : 407.1037
실측치 : 407.1031
[실시예 56]
4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(2-메톡시에틸)-1-[4-((N-트리플루오로메탄설포닐) 안트라닐아미도)벤질]아미다졸의 제조
본 화합물은 실시예 54, F부에 기술된 방법에 따라 제조한다. 아세토니트릴(5㎖)중의 1-(4-아미노벤질)-4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(2-메톡시에틸)이미다졸(200㎎, 0.68밀리몰), N-(트리플루오로메탄설포닐) 안트라노일클로라이드(190㎎, 0.68밀리몰) 및 중탄산나트륨(280㎎, 3.3밀리몰)으로부터 크로마토그래피(실리카겔, 20g ; EtoAc/EtoH, 20:1)한 후 융점이 75 내지 95°(서서히 분해)인 황갈색 고체 300㎎(81%)을 수득한다 : TLC상에 하나의 반점(spot)으로 나타남.
NMR(200㎒, CDCl3/CD3OD) δ 8.00 내지 6.80(m, 8H) ; 5,15(s, 2H) ; 4.45(s, 2H) ; 3.60(t, 2H,5㎐) ; 3.15(s, 3H) ; 2.75(t, 2H, 5㎐).
표 7에 기록된 하기 화합물은 실시예 54, D부, E 및 54, F부 또는 55, F부에 기술된 방법에 의해 제조한다.
[표 4]
Figure kpo00143
Figure kpo00144
Figure kpo00145
a NMR δ 8.05(D, 1H) ; 7.62(d, 2H) ; 7.52(d, 1H) ; 7.30(t, 1H) ; 7.17(m, 3H) ; 6.93(m, 2H) ; 5.13(s, 2H) ; 2.61(4중선, 2H) ; 1.15(t, 3H).
b NMR δ 8.04(d, 1H) ; 7.63(d, 2H) ; 7.51(d, 1H) ; 7.28(t, 1H) ; 7.13(m, 3H) ; 6,89(m, 2H) ; 5.14(s, 2H) ; 3.11(6중선, 1H) ; 1.11(d, 6H).
c NMR δ 8.05(d, 1H) ; 7.64(d, 2H) ; 7.52(d, 1H) ; 7.30(t, 1H) ; 7.17(m, 3H) ; 6.92(m, 2H) ; 5.15(s, 2H) ; 2.66(t, 2H) ; 1.53(5중선, 2H) ; 1.28(6중선, 2H) ; 0.83(t, 3H).
d NMR δ 8.07(d, 1H) ; 7,68(d, 2H) ; 7.52(m, 2H) ; 7.30(m, 4H) ; 6.93(t, 1H) ; 5.29(s, 2H) ; 2.83(t, 2H) : 1.56(m, 2H) ; 1.24(m, 4H) ; 0.82(t, 3H).
e NMR δ 8.03(d, 1H) ; 7.61(d, 2H) ; 7.51(d, 1H) ; 7.28(t, 1H) ; 7.10(m, 3H) ; 6.91(t, 1H) ; 6.78(s, 1H) ; 5.09(s, 2H) : 2.46(d, 2H) ; 1.62(m, 6H) ; 0.99(m, 5H).
[실시예 72]
A부 : 5-하이드록시메틸-2-머캅토-1-(4-니트로벤질)이미다졸의 제조
n-부탄올(250㎖) 및 빙초산(40㎖)중의 4-니트로벤질아민 하이드로클로라이드(75g, 0.40몰), 1,3-디하이드록시-아세톤 이합체(32.1, 0.17몰) 및 칼륨 티오시아네이트(51.9g, 0.53몰)의 혼합물을 48시간 동안 실온에서 격렬하게 교반시킨다. 혼합물을 홉입여과하고 고체를 물(300㎖)로 3회 및 에테르(300㎖)로 3회 세척한 후 진공하에 밤새 건조시켜 융점이 214 내지 215°(분해)인 황갈색의 분말 70.9g(75%)을 수득한다:
NMR(200㎒, DMSO-d6)δ 12.25(s, 1H : D2O 쉐이크중에서 부재) : 4.15(d, 2H, 5㎐ : D2O 쉐이크중에는 s).
질량 스펙트럼 265
B부 : 5-하이드록시메틸-2-메틸티오-1-(4-니트로벤질)이미다졸의 제조
나트륨에톡사이드의 에탄올성 용액은 무수에탄올(150㎖)에 수소화나트륨(광유중의 60% NaH 0.70g, 17.6밀리몰)을 점차로 가하여 제조한다. 이에 5-하이드록시메틸-2-머캅토-1-(4-니트로벤질)이미다졸(3.9g, 14.7밀리몰)을 가하고, 5 내지 10분간 교반시킨 후, 요오도메탄(2.5g, 1.1㎖, 17.6밀리몰)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 회전식 증발기상에서 농축시키고 그 잔사를 에틸 아세테이트(500㎖) 및 물(250㎖) 사이에 분배시킨다. 수상은 추가의 에틸 아세테이트(250㎖)로 추출하고 합한 유기상은 물(150㎖), 포화수성염화나트륨(150㎖)으로 세척한 다음, 여과하고 농축시켜 황-갈색 고체 4.1g을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 160 내지 160°인 밝은 황갈색 분말 2.6g(64%)을 수득한다.
NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 8.20(d, 2H, 7㎐) : 7.30(d, 2H, 7㎐) : 6.95(s, 1H) : 5.40(s, 2H) : 5.20(t, 1H, 5㎐ :. D2O 쉐이크중에서 부재) : 4.40(d, 3H, 5㎐ : D2O 쉐이크중에는 s) : 3.40(s, 2H : 일수화물 : D2O 중 δ 3.5) : 2.45(s, 3H).
질량 스펙트럼 279
C부 : 1-(4-아미노벤질)-5-하이드록시메틸-2-(메틸티오)-이미다졸의 제조.
본 화합물은 실시예 54, E부에 기술된 방법에 따라 제조한다. 5-하이드록시메틸-2-메틸티오-1-(4, 니트로벤질)이미다졸(21g, 75.2밀리몰) 및 철 분말(75g, 1,3몰)로부터 황색의 흡습성 고체 13.5g(72%)을 수득한다:
NMR(200㎒, CDCl3) δ 6.90(s, 1H) : 6.85 내지 6.45(q, 4H, 5㎐, 51㎐) : 5.10(s, 2H) : 4.40(s, 2H) : 2.40(s, 3H).
질량 스펙트럼 249
D부 : 1-[4-(2-카복시벤즈아미도) 벤질]-5-하이드록시메틸-2-(에딜티오)이미다졸의 제조
본 화합물은 실시예 55, F부에 기술된 방법에 따라 제조하지만, 이 경우에 반응은 클로로포름중에서 수행하여 여과된 생성물을 클로로포름 및 에테르로 세척한다. 1-(4-아미노벤질)-5-하이드록시메틸-2-(메틸티오)이미다졸(323㎎, 1.3밀리몰) 및 프탈산 무수물(192㎎, 1.3밀리몰)로부터 융점이 115 내지 118°(분해)인 황색 분말의 표제 화합물 498㎎(95%)을 수득한다.
NMR(200㎒, CDCl3/DMSO-d6)δ 9.80(s, 1H) : 8.00 내지 6.85(m, 9H) : 5.20(s, 2H) : 4.40(s, 2H) : 2.50(s, 3H).
질량 스펙트럼 379(M-H2O)
[실시예 73]
1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤질]-5-하이드록시메틸-2-메톡시이미다졸의 제조
C부에서 출발물질로 5-하이드록시메틸-2-메톡시-1-(4-니트로벤질)이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 72의 C 및 D부를 반복하여 화합물 1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤질]-5-하이드록시메틸-2-메톡시이미다졸을 제조할 수 있다.
[실시예 74]
A부 : 트랜스-2-(트리플루오로메탄설폰아미도)사이클로헥산카복실산의 제조
에틸 트랜스-2-(트리플루오로메탄설폰아미도)사이클로헥산카복실레이트를 실시예 21에 기술된 방법에 의해 에틸 트랜스-2-아미노사이클로헥산카복실레이트[E.J.Moriconi 및 D.H. Mazzocchi, J.Org.Chem., 31, 1372(1966)]로부터 합성시킨다 이어서 조 생성물(2.59g, 8.55m㏖, 1eq)을 N2하에 밤새 1.00 N NaOH(26.5㎖, 26.5m㏖, 3.1eq)중에서 환류시켜 가수분해시킨다. 이어서 물(100㎖)을 가하고, 1N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정한다. 수용액을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출시키고, 유기층을 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시켜 n-부틸클로라이드로부터 재결정화시켜 백색 결정질 고체를 수득한다. 융점이 114.5 내지 118.5°인 1.71g의 생성물이 수득한다.
NMR(200㎒, DMSO-d6)δ 12.47(bs, 1H) : 9.52(bs, 1H) : 2.35(d의 d의 d, 1H, : J=10.10, 4㎐) : 2.10-1.13(m, 9H).
C8H12F3NO4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 34.9, H ; 4.39, N ; 5.09
실측치 : C ; 34.73, H ; 4.22, N ; 5.04.
B부 : 메틸 2-부틸-4-클로로-1-[4-(트랜스-2-(트리플루오로메탄설폰아미도)사이클로헥산카복스아미도)벤질]이미다졸-5-아세테이트 및 메틸-2-부틸-4-클로로-1-[4-(시스-2-(트리플루오로메탈설폰아미도) 사이클로헥산카복스아미도)벤질]이미다졸-5-아세테이트의 제조
트랜스-2-(트리플루오로메탄설폰아미도)사이클로헥산카복실산(500㎎, 1.82m㏖, 1eq) 및 티오닐클로라이드(2.30㎖, 31.5m㏖, 17.3eq)를 2시간 동안 혼합하고 환류시킨다. 과량의 티오닐클로라이드를 진공하에 제거하고 잔사를 톨루엔중에 현탁시킨다. 톨루엔을 회전증발하여 제거시키고 방법을 반복하여 티오닐클로라이드 소량을 제거한다. 최종 회전증발시켜 460㎎의 백색 결정 산 클로라이드 생성물을 수득하여 더 정제하지 않고 사용한다(1R 1789cm-1).
메틸 2-부틸-클로로-1-(4-아미노벤질)-이미다졸-5-아세테이트(530㎎, 1.57m㏖, 1eq), 트랜스-2-(트리플루오로메탄설폰아미도)사이클로헥사노일클로라이드(460㎎, 1.57m㏖, 1eq) 및 중탄산나트륨(400㎎, 4.70m㏖, 3eq)를 밤새 클로로포름(20㎖)중에서 혼합하고 교반한다. 그후 물을 가하고, 1N HCl로 pH를 4로 조정한다. 수용액을 메틸렌클로라이드(3×100㎖)로 추출하고 유기층을 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 60:40 헥산/에틸 아세테이트로부터 100% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 2가지 이성체를 수득한다 : 둘다 유리상 물질로 유리되었다. 더욱 신속히 용출되는 생성물은 부 시스 이성체(170㎎)인 반면, 더욱 서서히 용출되는 생성물은 주 트랜스 이성체(520㎎)이다.
트랜스-이성체 : NMR(200㎒, CDCl3)δ 8.18 (s, 1H) : 7.42(d, 2H, J=10㎐) : 6.84 (d, 2H, J=10㎐) : 6.47(bd, 1H, J=8㎐) : 5.07(s, 2H) : 3.72(m, 1H) : 3.57(s, 3H) : 3.47(s, 2H) : 2.53(t, 2H, 7㎐) : 2.24-1.12(m, 13㎐) : 0.82(t, 3H, J=7㎐).
C25H32ClF3N4O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 50,63, H ; 5.44, N ; 9.45.
실측치 : C ; 50.64, H ; 5.44, N ; 9.16.
C25H32ClF3N4O5S 대한 질량분석 :
계산치 : 592.1734
실측치 : 592.1731.
시스-이성체 : NMR(200㎒, CDCl3)δ 7.94(s, 1H) : 7.42(d, 2H, J=10㎐) : 6.88(d, 2H, J=10㎐) : 6.52(bd, 2H, J=8㎐) : 5.11(s, 2H) 3.75(m, 1H) : 3.63(s, 3H) : 3.48(s, 2H) : 2.56(t, 2H, 7㎐) : 2.29-1.25(m, 13H) . 0.86(t, 3H, J=7㎐).
C25H32ClF3N4O5S에 대한 원소분석:
계산치 : C ;50.63, H ; 5.44.
실측치 : C ; 49.87, H ; 5.65.
C25H32F3NO5S에 대한 질량분석 :
계산치 : 592.1734.
실측치 : 592.1689.
[실시예 75]
A부 : 2-부틸-4, 5-디시아노이미다졸의 제조
에틸펜탄이미데이트 하이드로클로라이드(42.66g, 257.8m㏖, leq), 디아미노말레오니트릴(27.90g, 258.1m㏖, 1eq) 및 피리딘(400㎖)을 N2하에서 48시간 동안 혼합하고 환류시킨다. 용매를 회전 증발하며 제거시킨다.
잔사를 에틸 아세테이트중에 가하고 플로리실(florisil)의 패드(3"×4")를 통하여 여과시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 60:40 헥산/에틸 아세테이트를 용출제로하여 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피시켜 16.59g의 황색 고체를 수득하고 수득한 고체를 더 정제함이 없이 하기 단계중에서 사용한다. 분석용 샘플로서, 에테르/헥산으로부터 조 생성물(3.03g)을 재결정화하여 융점이 108.0 내지 109.0인 황색 결정 1.55g을 수득한다:
NMR(200㎒, CDCl3)δ 2.86(t, 2H, J=7㎐) : 1.77(t의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.41(t의 q, 2H, J=7.7㎐) : 0.98(t, 3H, J=7㎐).
C9H10N4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 62.05, H ; 5.79, N ; 32.16.
실측치 : C ; 62.28, H ; 5.81, N ; 32.22.
질량 스펙트럼 결과 M-H 피크가 나타난다.
C9H10N4H에 대한 질량분석 :
계산치 : 173.0827.
실측치 : 173.0785.
B부 : 2-부틸-4, 5-디시아노-(4-니트로벤질)이미다졸의 제조
2-n-부틸-4, 5-디시아노-1-(4-니트로벤질)이미다졸은 실시예 1, A부의 방법으로 알킬화제로서 4-니트로벤질 브로마이드를 사용하여 2-n-부틸-4, 5-디시아노이미다졸로부터 제조한다. 생성물을 오일상에서 수득한다.
NMR(200㎒, CDCl3)δ 8.29(d, 2H, J=10㎐) : 7.29(d, 2H, J=10㎐) : 5.36(s, 2H), 2.67(t, 2H, J=7㎐) : 1.70(t의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.36(t의 q, 2H, J=7.7㎐) : 0.86(t, 3H, J=7㎐).
C16H15N5O2에 대한 질량분석 :
계산치 : 309.1225.
실측치 : 309.1211.
C부 : 1-(4-아미노벤질)-2-부틸-4,5-디시아노 이미다졸의 제조
2-부틸-4, 5-디시아노-1-(4-니트로벤질)이미다졸(200g, 6.5m㏖, 1eq)의 혼합물, 이염화주석 이수화물(7.30g, 32.3m㏖, 5eq) 및 에탄올(13㎖)를 70℃에서 50분 동안 교반시키고 가열시킨다. 얼음 위로 혼합물 붓고 포화된 NaHCO3수용액을 사용하여 pH를 8로 조정함으로써 반응을 종결시킨다. 수성혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출시키고 유기층을 건조시킨 다음(MgSO4) 농축시켜 진한 황갈색 오일을 수득한다. 이 오일을 75: 25 내지 70:30의 헥산/에틸 아세테이트중의 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피하여 융점이 99.0 내지 103.5°인 황색 결정 330㎎을 수득한다.
NMR(200㎒, CDCl3)δ 6.97(d, 2H, J=10㎐) : 6.68(d, 2H, J=10㎐), 5.10(s, 2H) : 5.10(δ, 2H) : 2.69(t, 2H, J=7㎐) : 1.72(t의 q, 2H, J=7.7㎐) : 1.38(t, 3H, J=7㎐) : 0.91(t, 3H, J=7㎐).
C16H17N5에 대한 질량분석 :
계산치 : 279.1483
실측치 : 279.1489.
D부 : 2-부틸-4, 5-디시아노-1-[4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안스라닐아미도)-벤질]이 미다졸의 제조
표제 화합물을 1-(4-아미노벤질)-2-부틸-4,5-디시아노이미다졸 및 N-(트리플루오로메탄설포닐)안스라닐 산 클로라이드로 시작하는 실시예 30에 기술된 방법으로 제조한다.
NMR(200㎒, CDCl3+DMSO-d6)δ 7.98(d, 1H, J=7.7㎐) : 7.32(d, 2H, J=7㎐) : 7.62(d, 1H, J=7㎐) : 7.47(d의 d, 1H, J=7.7㎐) : 7.24(d의 d, 1H, J=7.7㎐) : 7.15(d, ,1H, J=7.7㎐) : 7.15(d, 2, J=7,7㎐) : 5.32(s, 2H) : 2.75(t, 2H, J=7㎐) : 1.70(t의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.37(t의 q, 2H, J=7.7㎐) : 0.92(t, 3H, J=7㎐).
C24H21F3N6O3S에 대한 질량분석 :
계산치 : 503.1348
실측치 : 503.1343.
[실시예 76]
A부 : 메틸 1-[4-(N-벤질아미노)-벤질]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-아세테이트의 제조
메틸 1-(4-아미노벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-아세테이트(1.00g, 3.0m㏖, 1eq) 벤즈알데하이드(0.30㎖, 3.0m㏖, 1eq) 4A의 분자체 분말(슬러리를 형성하기에 충분한 양) 및 40㎖의 혼합물을 밤새 교반시킨다. 다음날, 추가 벤즈알데하이드(0.2㎖) 및 산성의 Al2O3(활동도 1.1g)을 가하고 슬러리를 다시 한번 24시간 교반시킨다. 고체를 여과하고 여과액으로부터 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 메탄올(10㎖)중에 용해시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드를 가한다(0.19g, 3.0m㏖, 1eq), 혼합물을 24시간동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여 녹색-오일을 수득하고, 이를 70:30의 헥산/에틸 아세테이트중의 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래괴하여 생성물 740㎎을 오일상으로 수득한다:
NMR(200㎒, CDCl3)δ 7.42-7.24(m, 5H) : 6.74(d, 2H, J=7㎐) : 6.56(d, 2H, J=7㎐) : 4.98(s, 2H) : 4.31(s, 2H) : 3.61(d, 2H, J=7㎐) : 4.98(s, 2H) : 4.31(s, 2H) : 3.61(s, 3H) : 3.48(s, 2H) : 2.60(t, 2H, J=7㎐) : 1.67(t의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.35(t의 q, 2H, J=7.7㎐) : 0.89(t, 3H, J=7㎐)
C24H28ClN3O에 대한 질량분석 :
계산치 : 425.1868.
실측치 : 425.1853.
B부 : 메틸-부틸-1-[4-(N-벤질-N-(2-트리플루오로메탄설폰아미도)벤조일)-아미노)벤질] -4-클로로이미다졸-5-아세테이트의 제조
표제 화합물은 실시예 30에 언급된 방법으로 A부의 화합물로부터 제조한다.
NMR(200㎒, CDCl3)』 87.59(d, 1H, J=10㎐) : 7.33-7.16(m, 6H) : 6.89(d, 2H, J=10㎐) : 6.76(d, 2H, J=10㎐) : 6.93-6.70(m, 2H) : 5.12(s, 2H) : 5.02(s, 2H) : 3.55(s, 3H) : 3.39(s, 2H) : 2.47(t, 2H, J=7㎐) : 1.64(t의 t, 2H, 7.7㎐) : 1.30(t의 q, 2H, J=7.7㎐) : 0.88(t, 3H, J=7㎐).
C32H32ClF3N4O5S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.76, H ; 4.76, N ; 8.27.
실측치 : C ; 6.64, H ; 4.90, N ; 7.98.
[실시예 77]
A부 : 2-n-부틸-4-클로로-5-메톡시-메틸-1-(N-메틸-4-아미노벤질)-이미다졸의 제조
1-(4-아미노벤질)-2-n-부틸-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸(10.94g) 및 에틸포르메이트(150㎖)를 혼합하여 밤새 환류시킨다. 과량의 에틸 포르메이트를 진공하에서 제거하고 에틸 포르메이트 150㎖를 더 가하고 혼합물을 재차 밤새 환류시킨다. 과량의 에틸 포르메이트를 진공하에서 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 9.52g의 금색 오일을 수득한다. 이 오일은 몇일 후 서서히 결정화된다. 이 오일(9.40g, 28m㏖, 1당량)을 THF 중에 용해시키고 이 용액에 LAH(THF중의 1M, 84.0㎖, 84m㏖, 3당량)를 N2하에서 주사기(syring)를 통하여 서서히 가한다. 한시간 동안 교반한 후, 혼합물을 문헌[Fieser and Fieser, V. Lpg. 584(Steinhardt procedure)]에 기술된 바와 같이 후처리하여 8.44g의 오렌지색 오일을 수득한다:
NMR(200㎒, CDCl3)δ 6.84(d, 2H, J=10㎐) : 6.55(d, 2H, J=10㎐) : 5.02(s, 2H) : 4.26(s, 2H) : 3.27(s, 3H) : 2.81(s, 3H) : 2.58(t, 2H, J=7㎐) : 1.67(t의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.35(g의 t, 2H, J=7.7㎐) : 0.87(t, 3H, J=7㎐).
C17H24ClN3O에 대한 원소분석:
계산치 : C ; 63.44, H ; 7.52, N ; 13.06.
실측치 : C ; 63.60, H ; 7.61, N ; 12.86.
B부 : 2-n-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸-1-[4-(N-메틸-2-카복시-3, 6-디클로로벤즈아미드)벤질]이미다졸의 제조
2-n-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸-1-(N-메틸-4-아미노벤질)이미다졸(2.00g, 6.2m㏖, 1당량 및 3, 6-디클로로프탈산 무수물(1.35g, 6.2mmole, 1당량)을 실시예 2, D부에 기술된 방법에 따라 반응시켜 융점이 120.0 내지 123.5°인 2.37g의 백색 분말을 수득한다: NMR은 DMSO-d6중에 이형태체의 7:2 혼합물을 나타낸다.
NMR(200㎒, DMSO-d6)(주요 이형태체만) 14.25(m, 1H) : 7.76-6.85(m, 6H) : 5.09 (s, 2H) : 4.18(s, 2H) : 3.06(s, 3H) : 2.37(t, 2H, J=7㎐) : 1.38(t의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.21(t의 q, 2H, J=7.7㎐) : 0.77(t, 3H, J=7㎐).
C25H26Cl3N3O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 55.72, H ; 4.86, Cl ; 19.74.
실측치 : C ; 55.48, H ; 4.88, Cl ; 19.77.
[실시예 78]
A부 : 2-n-부틸-1-(4-카보메톡시벤질)-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸의 제조
2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-(4-카복시-벤질)이미다졸(17.6g), 메탄올(500㎖) 및 농황산(50㎖)을 혼합하여 밤새 환류시킨다. 그런 다음 이 용액에 탄산칼륨(100g)을 주의깊게 가하여 얼음상에서 냉각시킨다. 이어서 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 물(1ℓ)중에 용해시킨다. 이 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×400㎖)로 추출한다 유기층을 합하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공하에서 제거하여 15.2g의 오일을 수득한다:
NMR(200㎒, DMSO-d6)δ 8.46(d, 2H, J=9㎐) : 7.68(d, 2H, J=9㎐) : 5.82(s, 2H) : 4.80(s, 2H) : 4.37(s, 3H) : 3.66(s, 3H) : 3.02(t, 2H, J=7㎐) : 2.01(t의 t, 2H, J=7 7㎐) : 1.77(q의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.33(t, 3H, J=7㎐).
C18H23ClN2O3에 대한 원소분석:
계산치 : C ; 61.62, H ; 6.61, N ; 7.99.
실측치 : C ; 61.79, H ; 7.78, N ; 7.82.
B부 : 2-n-부틸-1-(4-카복시벤질)-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸의 제조
2-n-부틸-1-(4-카보메톡시벤질)-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸(15.2g, 43.3mmole, 1당량), 메탄올중의 0.5N KOH(130㏖, 65.0nmole, 1당량), 물(10㎖) 및 메탄올(50㎖)를 혼합하여 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 물(300㎖)중에 용해시킨다. 농 HCl를 가하여 pH 4로 조정하고 이 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거한 다음 조 잔사를 헥산/부틸 플로라이드로 재결정화하여 융점이 126.5 내지 127.5°인 9.6g의 백색 고체를 수득한다 :
NMR(200㎒, DMSO-d6)δ12.95(bs, 1H) : 7.93(d, 2H, J=9㎐) : 7.16(d, 2H, J=9㎐) : 5.30(s, 2H) : 4.31(s, 2H) : 3.19(s, 3H) : 2.50(t, 2H, J=7㎐) : 1.49(t의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.24(q의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.08(t, 3H, J=7J㎐).
C17H21ClN2O3에 대한 원소분석 :
계측치 : C ; 60.62, H ; 6.29, N ; 8.32
실측치 : C ; 60.89, H ; 6.10, N ; 8.03
C부 : 2-n-부틸-1-[4-(N-(2-카복시페닐)카복스아미드)벤질]-4-클로로-5-메톡시메틸 이미다졸의 제조
2-n-부틸-1-(4-카복시벤질)-4-클로로-5 (메톡시메틸)이미다졸(6.00g, 17.8mmole, 1당량) , 티오닐 크롤라이드(13.0㎖, 178mmo1e, 10당량) 및 클로로포름(100㎖)을 혼합하여 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 톨루엔중에 용해시킨다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 톨루엔을 사용하여 모든 티오닐 클로라이드가 제거될 때까지 반복하여 증발시킨다. 결과적으로 6.0g산 를로라이드를 호박색 검으로서 수득한다. IR 1776, 1745cm-1, 안트라닐산(0.737g, 5.36mmo1e, 1당량)을 1,000N NaOH(10.75㎖, 10.7mmole, 2당량) 및 물(100㎖)중에 용해시키고 얼음상에서 냉각시킨다. THF(50㎖)중에 용해된 상기 언급한 산 클로라이드(1.91g, 5.36mmo1e, 1당량)를 적하 여두를 통하여 교반되어 냉각된 안트라닐 산 용액에 서서히 가한다. 다음날 안트라닐 산(74㎎, 0.536mmo1e, 0.1당량)을 더 가하여 반응을 완결한다. 1.5시간 경과후, 용액에 1N HCl을 가하여 pH=5로 산성화하고 에틸아세테이트(1×100㎖)로 추출한다. 그런 다음 에틸아세테이트 층을 물(3×50㎖) 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음 용매를 진공 하에서 제거하여 2.28g의 갈색 유리상 물질을 수득한다. 이 유리상 물질을 최소량의 에틸아세테이트 중에 용해시키고 이 용액에 디사이클로헥실아민.("DCHA", 1당량)을 가한다. 염을 결정화하지 않으므로 실리카겔 상에서 처음에 100% 에틸아세트로, 마지막에 1:1에틸 아세테이트/이소프로판올로 섬광크로마토그래피하여 1.44g의 오일을 수득한다. 이 오일을 에틸아세테이트(100㎖) 및 최소량의 메탄올중에 용해시키고, 1N HCl(2×50㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공하에서 제거하여 0.52g의 호박색 오일을 수득한다:
NMR(200㎒, CDCl3)δ12.53(S, 1H) : 8.91(d, 1H, J=8㎐) : 8.23(d, 1H, J=7㎐) : 8.08(d, 3H, J=7㎐) : 7.62(t, 1H, J=6㎐) : 7.11(t, 2H, J=7㎐) : 5.30(s, 2H) : 4.30(s, 2H) : 3.30(s, 3H) : 2.72(t, 2H, J=7㎐) : 1.72(t의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.31(q의 t, 2H, J=7.7㎐) : 0.83(t, 3H, J=7㎐) : 1.31(q의 t, 2H, J=7.7㎐) : 0.83(t, 3H, J=7㎐).
C25H25ClN3C4(H2O)1.5에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.81, H ; 5.85, N ; 7.36
실측치 : C ; 59.78, H ; 6.38, N ; 7.51
표 8에 나타낸 실시예 79 내지 84는 실시예 78에 기술된 방법 및 본 분야의 전문가에게 널리 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
[표 5]
Figure kpo00146
Figure kpo00147
Figure kpo00148
a NMR(200㎒, DMSO-d6)δ8.01(d, 2H, J=7㎐) : 7.17(d, 2H, J=7㎐) : 5.31(s, 2H) : . 4.27(s, 2H) : 3.18(s, 3H) : 2.50(t, 2H, J=7㎐) : 1.50(t of t, 2H, J=7.7㎐) : 1.21(t of q, 2H, J=7.7㎐) :0.80(t, 3H, J=7㎐).
b NMR(200㎒, CDCl3)δ11.52(s, 1H) 8.55(d, 1H, J=7㎐) : 8.0(d, 2H, J=7㎐) : 7.41(t, 1H, J=7㎐) : 7.14(d, 2H, J=7㎐) 7.04(d, 1H, J=7㎐), 5.30(s, 2H) : 4.25(s, 2H) : 3.30(s, 3H) : 2.73(t, 2H, J=7㎐) : 2.60(s, 3H) : 1.68(t of t(br), 2H) : 1.29(q의 t) 2H, J=7.7㎐) : 0.81(t,3H, J=7㎐)
c NMR(200㎒, CDCl3)δ12.05(s, 1H) : 8.88(d, 1H, J=7㎐Hz) : 8.23(d, 2H, J=8㎐) : 8.11(d, 1H, J=7㎐) : 7.51(t, 1H, J=7㎐) : 7.25-7.11(m, 3H) : 5.29(s, 2H) : 4.31(s, 2H) : 3.29(s, 3H) : 2.62(t, 2H, J=7㎐) : 1.63(t of t, 2H, J=7.7㎐). 1.26(q의 t) 2H J=7 .7㎐), 0.75(t, 3H, J=7㎐) IR : 1621,753㎝-1.
[실시예 85]
A부 : 메틸 4'-메틸비페닐-3-카복실레이트의 제조
메틸 3-이오도벤조에이트 25.2g 및 4-이오도톨루엔 21.0g의 교반된 용액을 질소하 180 내지 190°에서 30.3g의 구리 분말을 1시간에 걸쳐서 조금씩 나누어 가한다. 구리의 약 1/3을 가했을 때, 반응이 개시되며 온도는 자발적으로 240°까지 증가한다. 혼합물을 210°로 냉각시킨 다음 잔여 구리를 첨가하는 동안 210°에서 1시간 동안 더 유지해둔다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매로서 벤젠을 사용하여 여과한다. : 생성된 여액을 진공하에서 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 증류에 따른 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제=50 내지 100% 벤젠/헥산)한 다음 증류시켜 7.60g의 메틸 4'-메틸비페닐-3-카복실레이트[비점 : 114 내지 115℃(0.025torr)]를 무색오일로서 수득한다 :
NMR(200㎒,CDCl3) : δ8.27(bros, 1H) : 7.99(d, 1H) : 7.77(d, 1H) : 7.50(t, 1H) : 7.39(A2B2, 4H( :3.94(s, 3H) : 2.41(S, 3H).
하기의 메틸비페닐 출발물질은 상기 방법을 사용하여 제조한다.
Figure kpo00149
또한 메틸 4'-메틸비페닐-2-카복실레이트(화합물 a) 및 t-부틸 4'-메틸비페닐-2-카복실레이트는 하기 5-단계 방법을 경유하여 에이.메이어(A.Meyer)에 의해 기술된 화학반응에 따라 제조할 수 있다.
단계 1 : 2-메톡시벤조일 플로라이드의 제조
500㎖의 환저 플라스크내의 2-아니스산 30g에 50㎖의 티오닐 클로라이드를 적가한다. 모든 티오닐 클로라이드를 가한 후 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 그런다음 과량의 티오닐 클로라이드를 수분 흡기기로 증류시키고 여액을 진공 증류(82%, 7mmHg)시킨다. 목적하는 2-메톡시 벤조일 클로라이드를 무색 액체(32g)로서 수득한다.
단계 2 : 4,4-디메틸-2-(2-메톡시페닐)옥사졸린의 제조
20g의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 100㎖의 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 혼합물을 얼음으로 냉각시킨다. 한편, 단계 1로부터 제조된 17g의 2-메톡시벤조일 클로라이드를 적하 여두에 넣고, 50㎖의 메틸렌클로라이드로 희석시킨 다음 적가한다. 산 클로라이드를 첨가한 후, 냉빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다.
반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고 수득된 고체를 물로 마쇄시킨 다음 여과하여 수거하고 물로 세척한다. 수득된 고체를 진공파에서 건조시켜 무색의 연한 고체 20.5g을 수득한다.
고체를 200㎖의 환저 플라스크내에 넣고 22㎖의 티오닐 클로라이드를 어떠한 용매도 없는 고체에 서서히 가한다. 첨가 개시시 반응은 격렬하게 진행되지만 하지만 통제가 가능하다. 티오닐 클로라이드의 첨가를 완결한 후. 황색의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 200㎖의 에테르에 붓고 생성된 고체를 수거한 다음 물로 세척한다. 고체를 100㎖의 물중에 용해시키고 1N NaOH를 가하여 용액의 pH를 10으로 조정한다. 수용액을 에테르로 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 융점이 70 내지 72°인 목적 생성물 18g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 3 : 2-(4'-메틸비페닐-2-일)-4,4-디메틸옥사졸린의 제조
4-메틸페닐 그리나드 시약을 무수 THF 200㎖중의 마그네슘 2.5g 및 4-브로모 톨루엔 13㎖를 사용하여 제조한다. 그리나드 시약을 무수 THF 100㎖중의 단계 2의 생성물 10g에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 200㎖의 NH4Cl 포화 용액으로 처리하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 그런 다음 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 농축시켜 수득한 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 11.8g을 무색 액체로서 수득한다.
단계 4 : 4'-메틸비페닐-2-카복실산의 제조
단계 3의 생성물 10g 및 4.5N HCl 200㎖의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 이 기간 동안에 목적 화합물이 반응매질의 표면상에 떠있는 갈색오일로서 분리된다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨다. 오일성 생성물은 냉각시 초기에 고체화 하기 시작한다. 에테르 추출물을 농축시켜 융점이 140 내지 142°인 목적 생성물 7g을 무색 고체로서 수득한다.
단계 5 : 4'-메틸비페닐-2-카르복실산의 에스테르화 메틸 4'-메틸비페닐-2-카르복실레이트의 제조
100㎖의 메탄올에 얼음 냉각시키면서 5㎖의 아세트 클로라이드를 적가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 단계 4의 산 5g을 즉시 가하여 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하여 목적 메틸 에스테르 5g을 농후한 액체로서 수득한다.
t-부틸 4'-메틸비페닐-2-카복실레이트의 제조
메틸렌 클로라이드 20㎖ 중의 4'-메틸비페닐-2-카복실산 42.4g의 용액 20㎖의 옥살릴 클로라이드를 0℃에서 적가한다. 반응물을 25°로 가온한 다음 25°에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 벤젠 중에 산 클로라이드를 600㎖의 테트라 하이드로푸란 중에 용해시킨다. 이 용액에 26.0g의 칼륨 t-부톡사이드를 0°에서 조금씩 나누어가하고 이때 반응 온도는 15 내지 20℃를 초과하지 않는다. 그런 다음 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 유제를 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨다. 증류시켜 49.5g의 t-부틸 4'-에틸-비페닐-2-카복실레이트(비점 115 내지 120°/0.05troo)를 수득한다.
NMR(200㎒, CDCl3) : δ7.73(d의 d, 1H), 7.46 내지 7.27(m, 3H) : 7.18(s, 4H) : 2.40(s, 3H) : 1.30(s, 9H).
B부 : 메틸 4'-메틸비페닐-3-카복실레이트의 제조
메틸 4'-브로모메틸비페닐-3-카복실레이트 7.31g, N-브로모석신이미드 5.75g, 아조(비스 이소부티로니트릴) 0.125g 및 사염화탄소 500㎖의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 생성된 현탁액을 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 9.90g의 조 메틸 4'-브로모메틸비페닐-3-카복실레이트를 수득하고 이를 더이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
NMR(200㎒, CDCl3) : δ8.28(s, 1H) : 8.05(d, 1H) : 7.67 내지 7.48(m, 5H) : 4.55(s, 2H) : 3.98(s, 3H).
하기의 브로모메틸페닐 중간체는 상기 방법을 사용하여 제조한다.
NMR (200MHz, COCl3)
Figure kpo00150
Figure kpo00151
C부 : 1-[(3'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-이미다졸의 제조
디메틸포름아미드 20㎖중의 1.43g의 나트륨 메톡사이드 1.43g의 현탁액에 DMF 15㎖ 중의 2-부틸-4(5)-클로로-5(4)-하이드록시메틸이미다졸 5.0g의 용액을 25℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 25℃에서 0.25시간 동안 교반시킨 후 이 혼합물을 DMF 15㎖ 중의 메틸 4'-부로모메틸비페닐-3-카복실레이트 9.90g의 용액에 적가한다. 마지막으로, 반응 혼합물을 40°에서 4시간 동안 교반시킨다. 25°로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 이 용액을 물 및 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물은 2종류의 레지오 이성체를 함유하며, TLC하여 더욱 급속히 이동하는 이성체가 더욱 강력한 이성체이다. 실리카겔(용출제 : 10 내지 25% 에틸 아세테이트/벤젠) 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 고 Rf의 레지오 이성체인 1-[(3'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸(융점 162 내지 163°) 3.85g을 수득한다 :
NMR(200㎒, CDCl3) 8.24(s, 1H) : 8.03(d, 1H) : 7.76(d, 1H) : 7.52(t, 1H) : 7.33(A2B2, 4H) : 5.27(s, 2H) : 4.52(d, 2H) : 3.93(s, 3H) : 2.60(t, 2H) : 1.89(t, 1H) : 1.67(5중선, 2H) : 1.35(6중선, 2H) : 0.88(t, 3H).
D부 : 1-[(3'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-히드록시메틸이미다졸의 제조
메탄올 20㎖중의 10% 팔라듐/탄소 1.00g 및 1-[(3'-카보메톡시페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸 1.00g의 혼합물을 25℃에서 5분간 교반시킨다. 수소 개스를 용액 내로 버블링 한다. 혼합물 H2(g) (1기압)하 25℃에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고, 생성된 용액은 진공하에서 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 0 내지 5% 메탄올/클로로포름)하여 0.33g의 1-[(3'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-하이드록시메틸 이미다졸을 수득한다:
NMR(200㎒, DMSO-d6)δ8.20(s, 1H) : 7.98(d, 2H) : 7.65(t, 1H) : 7.41(A2M2, 4H) : 6.80(s, 1H) : 5.30(s, 2H) : 5.12(t, 1H) : 4.37(d, 2H) : 3.90(s, 3H) : 2.52(t, 2H) : 1.51(5중선, 2H) : 1.27(6중선, 2H) : 0.80(t, 3H).
하기에 도시한 다음 중간체는 또한 상기의 C부, 또는 C부와 D부에 기술된 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00152
Figure kpo00153
NMR(200㎒,CDCl3)δ7.82(d of d, 1H) : 7.58(t의 d, 1H) : 7.44(d의 t, 1H) : 7.35(d의 d, 1H) : 7.11(A2B2, 4H) : 5.21(s, 2H) : 4.46(s, 2H) : 2.59(t, 2H) : 1.60(5중선, 2H) : 1.29(6중선, 2H) : 0.82(t, 3H).
E부 : 1-[(3'-카복시페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
에탄올 16㎖ 및 10% 수성 수산화나트륨 8㎖ 중의 1-[(3'-카복메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.30g의 용액을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 용매는 진공하에서 제거한다. 잔사를 물 중에 용해시키고, 용액에 염산을 가하여 pH 3.5로 산성화된다. 침전된 고체를 여과하여 회수하고 수성 에탄올로 재결정하여 0.24g의 1-[(3'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸(융점 180 내지 181°를 수득한다.
NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ8.26(s, 1H) : 8.04(d, 1H), 7.77(d, 1H) : 7.52(t, 1H) : 7.36(A2M2, 4H) : 5.30(s, 3H) : 4.48(s, 2H) : 2.57(t, 2H) : 1.64(5중선, 2H), 1.34(6중선, 2H) : 0.87(t, 3H).
[실시예 36]
A부 : 1-[(3'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸의 제조
메탄올 200㎖ 중의 1-[(3'-카보메톡시-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 5.00g 및 농황산 1.0㎖의 용액을 20시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 중탄산나트륨 포화용액에 붓는다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 0 내지 20% 에틸 아세테이트/벤젠)하여 5.35g의 1-[(3'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시이미다졸을 수득한다 :
NMR(200㎒, CDCl3) : δ8.26(t, 1H) : 8.03(t의 d, 1H) : 7.76(t의 d, 1H) : 7.51(t, 1H) : 7.33(A2M2, 4H) : 5.20(s, 2H) : 4.31(s, 2H) : 3.94(s, 3H) : 3.27(s, 3H) :2.59(t, 2H) : 1.68(5중선, 2H) : 1,34(6중선, 2H) : 0.87(t, 3H).
하기의 중간체는 상술한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00154
Figure kpo00155
a-NMR(200㎒, CDCl3) δ 7.82(d, 1H, J=7㎐) : 7.50(t, 1H, J=7㎐) , 7.38(t, 1H, J=7㎐Hz) : 7.30(d, 1H, J=7㎐) : 7.26(d, 2H, J=10㎐) : 7.00(d, 2H, J=10㎐) ; 5.14(s, 2H) : 4.32(s, 2H) : 3.63(s, 3H) : 3.28(s, 3H), 2.60(t, 2H, J=7㎐) : 1.70(t의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.36(q의 t, 2H, J=7.7㎐) : 0.89(t, 3H, J=7㎐).
b-NMR(200㎒, CDCl3) δ 7.88(d의 d, 1H), 7.63(d의 t, 1H), 7.51(d의 t, 1H) , 7.41(d의 d, 1H) : 7.17(A2B2, 4H) ; 5.20(s, 2H) ; 4.30(s, 2H) : 3.27(s, 3H) : 2.59(t, 2H) : 1.67(5중선, 2H), 1.35(6중선, 2H) ; 0.87(t, 3H).
c-NMR(200㎒, CDCl3) δ 7.84(d, 1H) : 7.53(t, 1H) : 7.40(t, 1H) : 7.29(m, 3H) : 7.04(d, 2H) : 5.22(s, 2H) : 4.36(s, 2H) : 3.65(s, 3H) ; 3.61(sept., 1H), 2.59(t, 2H) : 1.68(5중선, 2H) : 1.33(6중선, 2H) : 1.14(d, 6H) : 0.88(t, 3H).
B부 : 1-(3'-카복시비페닐-4-일)-메틸-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸-이미다졸의 제조
실시예 85, E부에 기술된 방법에 따라, 1-[(3'-카보메톡시)비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸 5.35을 사용하여 표제 화합물 3.35g을 제조한다 :
NMR(200㎒, CDCl3) δ 8.33(s, 1H) : 8.11(d, 1H) : 7.80(d, 1H) : 7.55(t, 1H) : 7,34(A2M2, 4H) : 5.21(s, 2H) : 4.32(s, 2H) : 3.27(s, 3H) ; 2.63(t, 2H) : 1.68(5중선, 2H) : 1.34(6중선, 2H) : 0.86(t, 3H)
[실시예 87]
1-[(3'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-아세톡시메틸이미다졸의 제조
테트라하이드로푸란 8㎖ 중의 1-[(3'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.1g, N, N-디메틸아미노피리딘 5㎎, 아세트산 무수물 0.1㎖, 및 트리에틸아민 0.14㎖의 용액을 25℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 희 수성 수산화나스륨을 가하여 용액의 pH를 8 내지 9의 범위로 조정한다. 그런 후 10% 수성 염산을 사용하여 pH 3.5로 용액을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척한 다음 무수 황화나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 실리카 겔(용출제 : 0.5%
Figure kpo00156
-프로판올/클로로포름)상에서 컬럼 크로마토그라피하여 융점이 172 내지 173℃인 1-[(3'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-아세톡시메틸이미다졸 0.065g을 생성한다.
NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 8.17(s, 1H) : 7.93(t, 2H) : 7.61(t, 1H) : 7.43(A2M2, 4H) : 5.32(s, 2H) : 4.99(s, 2H) : 2.60(t, 2H) : 1.76(s, 3H) : 1.53(5중선, 2H) : 1.28(6중선, 2H) : 0.82(t, 3H).
[실시예 88]
1-[(3'-트리메틸아세톡시메톡시카보닐-비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록 시메틴-이미다졸의 제조
디메틸포름아미드 10㎖중의 1-[(3'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 1.25g의 용액에 나트륨메톡사이드 0.17g을 25℃에서 가한 다음 5분 경과후, 클로로메틸 트리메틸아세테이트 0.45g을 가한다. 혼합물을 25℃에서 4일동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 이 용액을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축시킨다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 유리상 고체로서 1.38g의 생성물을 수득한다:
NMR(200㎒, CDCl3) δ 7.87(d, 1H) : 7.54(t, 1H) : 7.43(t, 1H) : 7.29(d, 1H) : 7.11(A2B2, 4H) : 5.72(s, 2H) : 5.24(s, 2H) : 4.51(s, 2H) : 2.61(t, 2H) : 2.06(br s, 1H) : 1.68(5중선, 2H) : 1.36(6중선, 2H) : 1.17(s, 9H) : 0.88(t, 3H).
[실시예 89]
A부 : 4'-메틸비페닐-2-카복실산의 제조
메틸 4'-메틸비페닐-2-카복실레이트(10.0g, 44.2m㏖, 1당량), 메탄올(265.5㎖, 133m㏖, 3당량)중의 0.5N KOH 및 물(50㎖)을 혼합하여 질소하에서 환류시킨다. 5시간 경과후, 용매를 진공하에 제거하고 물(200㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)를 가한다. 농염산을 사용하여 수성층을 pH 3으로 산성화하여 층을 분리한다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하고, 유기층을 수거하여, 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공하에 제거하여 융점이 140.0 내지 145.0인 백색고체 8.71g을 수득한다:
NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 7.72(d, 1H, J=7㎐) : 7.56(t, 1H, J=7㎐) : 7.45(d, 1H, J=7㎐) : 7.40(t, 1H, J=7㎐) : 7.25(s, 4H) : 2.36(s, 3H).
C14H12O2에 대한 원소분석:
계산치 : C ; 79.23, H ; 5.70.
실측치 : C ; 79.22, H ; 5.47.
B부 : 4'-메틸-2-시아노비페닐의 제조
4'-메틸비페닐-2-카복실산(8.71g, 41m㏖, 1당량) 및 티오닐클로라이드(30.0㎖, 41m㏖, 10당량)를 혼합하여 2시간 동안 환류시킨다. 과량의 티오닐클로라이드를 진공하에 제거하고 잔사를 톨루엔 중에 녹인다. 톨루엔을 회전 증발기로 제거하고 모든 티오닐 클로라이드가 확실히 제거될 때까지 이 톨루엔 증발법을 반복한다. 그런 다음 조 산클로라이드를 냉(0℃) 농 NH4OH(50㎖)에 서서히 가하여 온도가 15° 이하가 되도록 한다. 15분간 교반시킨 후에, 물(100㎖)을 가하고 고체를 침전시킨다. 고체를 수거하고, 물로 잘 세척한 다음 건조기내의 고진공하 P2O5상에서 밤새 건조시켜 융점이 126 내지 128.5°인 백색 고체 7.45g을 수득한다:
NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 7.65 내지 7.14(m, 10H) : 2.32(s, 3H).
C14H13NO 대한 원소분석
계산치 : C ; 79.59, H ; 6.20, N ; 6.63.
실측치 : C ; 79.29, H ; 6.09, N ; 6.52.
상기 생성물 아미드(7.45g, 35m㏖, 1당량) 및 티오닐 클로라이드(25.7㎖, 353m㏖, 10당량)을 혼합하여 3시간 동안 환류시킨다. 티오닐 클로라이드를 상술한 바와 동일 방법을 사용하여 제거한다. 잔사를 소량의 헥산으로 세척한다. 이때 생성물이 부분적으로 용해되지만, 불순물이 제거되어 융점이 44.0 내지 47.0°인 백색 고체 6.64g을 수득한다:
NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 7.95(d, 1H, J=8㎐) : 7.78(t, 1H, J=7㎐) : 7.69-7.32(m, 6H) : 2.39(s, 3H).
C14H11N에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 87.01, H ; 5.74
실측치 : C ; 86.44, H ; 5.88
C부 : 4'-브로모메틸-2-시아노비페닐의 제조
4'-메틸-2-시아노비페닐(5.59g)을 실시예 85' B부의 방법으로 개시제로서 벤조일 퍼옥사이드를 사용하여 벤질 위치에서 브롬화시킨다. 생성물을 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 114.5 내지 20.0°인 생성물 4.7g을 수득한다:
NMR(200㎒, CDCl3) δ 7.82-7.37(m, 8H) ; 4.50(s, 2H).
C14H10BrN에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.79, H ; 3.70, N ; 5.15.
실측치 : C ; 62.15, H ; 3.45, N ; 4.98.
D부 : 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸의 제조
4'-브로모메틸-2-시아노비페놀(4.6g)을 실시예 1, A부에 기술한 방법에 따라 2-n-부틸-4-클로로-5-(하이드록실메틸)이미다졸상에서 알킬화한다. 후처리하고 실리카겔 상에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트로부터 섬광 크로마토그래피하여 레지오 이성체 생성물을 분리하고 좀더 고속으로 용출되는 이성체 2.53g을 수득한다. 아세토니트릴을 사용하여 재결정화하여 융점이 153.5 내지 155.5°인 분석상 순수생성물 1.57g을 수득한다.
NMR(200㎒, CDCl3) δ7.82-7.43(m, 6) ; 7.12(d, 2, J=8㎐) ; 5.35(s, 2) ; 4.52(s, 2) ; 2.62(t, 2, J=7㎐) ; 1.70(t의 t, 2, J=7.7㎐) ; 1.39(q의 t, 2, J=7.7㎐) ; 0.90(t, 3, J=7㎐).
C22H22Cl3O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 69.56, H ; 5.84, N ; 11.06.
실측치 : C ; 69.45, H ; 5.89, N ; 10.79.
E부 : 2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메 틸]이미다졸의 제조
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노비레닐-4-일)-메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸(11.93g)을 실시예 90, C부에 기술한 방법에 따라 상기 생성물로 전환시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 100% 에틸아세테이트 대 100% 에탄올을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체 5.60g을 수득한다.
아세토니트릴로부터 재결정화시켜 광범위하게 용융되는 담황색 결정 4.,36g을 수득한다. 결정을 열 아세토니트릴 100㎖중에 녹인다. 용해되지 않은 고체를 여과하여 융점이 183.5 내지 184.5인 생성을 1.04g을 담황색 고체로서 수득한다. 냉각시, 모액으로부터 융점이 179.0 내지 180.0。인 생성물 1.03g이 담황색 고체로서 추가로 수득된다.
NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 7.75-7.48(m, 4H) : 7.07(d, 2H, J=9㎐) . 7.04(4,2H.J=9Hz) : 5.24(s, 2H) : 5.24(bs, 1H) : 4.34(s, 2H) : 2.48(t, 2H, J=7.7㎐) : 1.27(q의 t, 2H, J=7.7㎐) : 1.27(q의 t, 2H, J=7.7㎐) : 0.81(t, 3H, J=7㎐).
C22H23ClN6O에 대한 원소분석:
계산치 : C ; 62.48, H ; 5.48, Cl ; 8.38.
아세토니트릴 100㎖에 용해되지 않은 고체에 대한
실측치 : C ; 62,73, H ; 5.50. Cl ; 8.26.
모액으로부터 수득한 고체에 대한
실측치 : C ; 62.40, H ; 5.23 Cl ; 8.35.
[실시예 90]
A부 : 2-n-부틸-4-클로로-5-클로로메틸-1-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]이미다졸·HCl염의 제조
2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]이미다졸(15.00g, 39.3m㏖, 1당량)을 실시예 1, B부의 방법에 따라 클로라이드로 전환시킨다. 반응시간은 5시간이다. 조 고체 생성물을 에테르로 세척하여 황색을 제거한다. 이어서 백색 고체 분말 생성물을 고진공하에 건조시켜 융점이 152.0 내지 154.0。인 10.02g을 수득한다:
Figure kpo00157
C22H21Cl2에 대한 질량분석:
계산치 : 397.1113.
실측치 : 397.1105.
B부 : 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-5-(메톡시메틸)이미다졸의 제조
2-n-부틸-4-클로로-5-클로로메틸-1-[(2'-시아노비페닐=4-일)메틸]이미다졸·HCl염(5.00g, 11.5m㏖, 1당량), 나트륨 메톡사이드(1.37g, 25.3m㏖, 2.2당량) 및 메탄올(100㎖)를 혼합하여 3일동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(200㎖)을 가한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에서 제거한 후 잔사를 실리카겔 상에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 등명한 담황색 오일 4.06g을 수득한다.
Figure kpo00158
C23H24ClN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 68.11, H ; 6.54, Cl ; 9.58.
실측치 : C ; 68.70, H ; 6.11, Cl ; 9.51.
C23H24ClN3O에 대한 원소 분석 :
계산치 : 393.1607.
실측치 : 393.1616.
C부 : 2-n-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-메틸]이미다졸의 제조
2-n-부틸-4-클로로-1-[2'-시아노비페닐-4-일 메틸]-5-메톡시메틸)이미다졸(3.94g, 10m㏖, 1당량), 나트륨 아지드(1.95g, 30m㏖, 3당량), 및 염화 암모늄(1.60g, 30m㏖, 3당량)을 혼합하여 질소하에 환류냉각기에 연결된 환저플라스크 내의DMF(150㎖)중에서 교반시킨다. 이어서 온도조절기를 갖춘 오일욕을 사용하여 반응물을 100℃로 2일 동안 가열한 후, 온도를 120℃로 상승시켜 6일동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고 염화 암모늄 및 나트륨 아지드를 각각 3당량씩 더 가한다. 반응물을 다시 120℃로 5일 동안 더 가열한다. 반응물을 냉각시키고 무기염을 여과한 다음 여액 용매을 진공하에서 제거한다. 물(200㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)를 잔사에 가하고 층을 분리시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하고 유기층을 수거하여 건조(MgSO4)시킨 다음 용매를 진공하에서 제거하여 담황색 오일을 수득한다. 100% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피 하여 백색 유리상 물질 3.54g을 수득한다:
Figure kpo00159
C23H25ClN6O에 대한 원소 분석:
계산치 : 436.1178.
실측치 : 436.1750.
주(註) : 상기 반응은 본 발명자들의 시험시에는 사고가 없었지만, 잠재적으로 폭발 가능성이 있다. 반응 도중 환류 냉각기내에서 승화되어 수거된 결정은 분석하지 않았지만 암모늄 아지드일 수 있다. 충격에 민감한 하이드라조 산 또한 반응 및 후처리 시 생성될 수 있다. 극심한 주의가 요구된다.
[실시예 91]
A부 : 2-부틸-4(5)-하이드록시메틸-5(4)-니트로이미다졸의 제조
수성 메탄올 200㎖ 중의 2-부틸-4(5)-하이드록시메틸이미다졸(미합중국 특허 제 4,355,040에 기술한 바와 같이 제조됨) 5.75g의 용액에 용액의 pH가 PH 3에 이를 때까지 농염산을 25℃에서 가한다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 클로로포름 100㎖ 중에 용해시킨다. 이 용액에 티오닐 클로라이드 15.0㎖를 25。에서 적가하고, 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에서 제거하여 황색의 점성 오일을 수득한다.
농황산 20㎖ 및 농질산 10㎖의 용액에 농황산 10㎖중의 상기 제조된 황색 오일의 용액을 -10。에서 가한다. 생성된 혼합물을 증기(steam)욕에서 2시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수-빙(water-ice)상에 붓고 생성된 유화액을 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 나프륨상에서 건조시킨 다음 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 이어서 잔사를 1:12-프로판올/물 100㎖중에 용해시킨 다음, 용액을 16시간동안 환류시킨다. 마지막으로, 냉각시킨 후, 용액을 진공하에서 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 메탄올/클로로포름)하여 2-부틸-4(5)-하이드록시메틸-5(4)-니트로 이미다졸 2.64g을 수득한다:
Figure kpo00160
B부 : 1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-하이드록시메틸-4-니트로이미다졸의 제조
실시예 85, C부에 기술된 방법에 따라, 표제 화합물을 제조한다. 2-부틸-4(5)-하이드록시메틸-5(4)-니트로이미다졸 2.64g 및 3급-부틸 4'-브로모메틸-비페닐-2-카르복실레이트 5.55g을 사용하여 1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-하이드록시메틸-4-니트로이미다졸 2.05g을 수득한다:
Figure kpo00161
C부 : 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-하이드록시메틸-4-니트로이미다졸의 제조
트리플루오로아세트산 20㎖ 및 메틸렌 클로라이드 20㎖중의 1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-하이드록시메틸-4-니트로이미다졸 1.98g의 용액을 25℃에서 1시간동안 교반시킨다.
이 시점에서, 용액을 물에 붓는다. 생성된 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 3으로 조정한 다음 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에서 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 메탄올/클로로포름)하여 융점이 204 내지 205.5。인 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸 -5-하이드록시메틸-4-니트로이미다졸 1.49g을 수득한다:
Figure kpo00162
[실시예 92]
A부 : 1- [(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-요오도-5-(2-메톡시에톡시메 톡시메틸)이미다졸의 제조
테트라하이드로푸란 80㎖중의 1.6M n-부틸리듐/헥산 5.56㎖의 용액에 3급-부탄올 1.15㎖를 0℃에서 적가한다. 이 용액에 1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-하이드록시메틸-4-요오도이미다졸 3.28g을 가한 후 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 1.15㎖를 가한다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간동안 교반시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피하여 1-[2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-요오도-5-(2-메톡시에톡시메틸)이미다졸 2.61g을 수득한다:
Figure kpo00163
B부 : 1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)-4-트리플루오로메틸이미다졸의 제조
디메틸포름아미드 50㎖ 중의 카드뮴 분말 22.4g의 현탁액에 브로모클로디플루오로메탄 8.60㎖를 25℃에서 2시간동안 교반시킨 다음 질소압하에 매질-프릿된 쉬렌트 여두(medium-fritted schlenk funnel)를 통해 여과하여 트리플루오로메틸 카드뮴 시약의 암갈색 용액을 수득한다.
15㎖의 상기 용액 및 헥사메틸 인산 트리아미드 20㎖의 혼합물에 브롬화구리(Ⅰ) 2.10g 및 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 1-[(2'-테트라-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-요오드-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸 2.61g을 차례로 가한다. 반응혼합물을 70 내지 75。에서 6시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석한 후 메틸렌클로라이드로 추출한다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하여, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그라피(용출제 : 에틸아세테이트/헥산)하여 2.30g의 1-[(2'-테트라-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)-4-트리플루오로메틸이미다졸을 수득한다:
Figure kpo00164
C부 : 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]-부틸-5-하이드록시메틸-4-트리플루오로-메틸이미다졸의 제조
1.5M 수성 테트라플루오로 붕산/아세토니트릴 200㎖ 중의 1-[(2-테트라-부톡시-카보닐페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)-5-트리플루오로메틸이미다졸 2.30g의 용액을 25。에 18시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 붓는다. 생성된 수용액을 중탄산 나트륨 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 메탄올/클로로포름)하여 1.38g의 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-5-하이드록시메틸-4-트리플루오로메틸이미다졸(융점 : 198 내지 199.5。)을 수득한다:
Figure kpo00165
[실시예 93]
A부 : 4-아지도메틸-2'-메톡시-카보닐페닐의 제조
무수DMF(500㎖) 중의 4-브로모메틸-2'-메톡시카보닐 비페닐(150g, 0.49㏖)의 교반된 용액에 NaN3(80g, 1.23㏖. 2.5당량)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새(약 18시간) 교반시키고, 여과한 다음, 여액을 에틸 아세테이트와 H2O(500㎖ 각각) 사이에 분배한다. 유기상을 물로 2회 이상, NaCl 포화 수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과하고 농축시켜 111.3g(85%)의 황색 오일을 수득하며 이 오일은 더 이상 정제하지 않고 후속단계에 사용한다.
Figure kpo00166
B부 : 4-아미노메틸-2'-메톡시-카보닐비페닐하이드로 클로라이드의 제조
상기 제조된 아지도 화합물을 1리터의 메탄올중에 용해시킨다. 용액을 동일용량으로 3등분하여 500㎖의 파르(Parr) 병에 넣는다. 각 플라스크에 5%탄소상(주의 ; 인화성 : 질소대기압하에 가할것).
Pd 6.7g을 가한다. 플라스크를 40 내지 50psi H2하 파르(Parr) 수소화기 상에서 4 내지 5시간 동안(또한, 밤새도 가능함) 진탕시킨다. 혼합물을 셀라이트
Figure kpo00167
의 베드를 통해 흡입여과시키고 여액을 농축시켜 황색의 점성 잔사(88g)를 수득한다. 이 잔사를 EtOAc(500㎖) 중에 용해시키고 이 용액에 무수 HCl(100 내지 150㎖)로 포화된 EtOAc의 용액을 교반하면서 완전히 침전이 이루어질 때까지 가한다. 생성된 아민 하이드로클로라이드를 흡입여과하고, EtOAc 및 헥산으로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 융점이 204 내지 208℃인 48.5g(브로마이드로부터 총 40%)의 백색 고체를 수득한다; 융점이 204 내지 208。.
Figure kpo00168
C15H15NO2(유리염기)에 대한 HRMS :
계산치 : M/Z 241. 1103
실측치 : M/Z 241. 1045.
C부 : 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-페닐]-2-프로필티오-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
표제 화합물(융점, 194 내지 195。)은 실시예 72의 A 및 B, 및 실시예 85의 E에 기술된 방법에 따라 메틸 4'-아미노메틸비페닐-2-카복실레이트을 사용하여 제조한다. 융점 : 194 내지 195。.
표 11에 도시한 4-비페닐메틸화합물은 실시예 85 내지 92에 예시된 방법 또는 전술한 방법에 따라 제조되었거나 제조할 수 있다.
[표 6]
Figure kpo00169
Figure kpo00170
Figure kpo00171
Figure kpo00172
Figure kpo00173
Figure kpo00174
[실시예 125]
1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복스알데히드의 제조
테트라하이드로푸란 40㎖ 중의 1-[2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 1.46g 및 활성화된 이산화망간 7.30g의 혼합물을 25℃에서 5일동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트
Figure kpo00175
(Celite
Figure kpo00176
)을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 실라카겔(용출제 : 2 내지 10% 메탄올/클로로포름) 상에서 컬럼 크로마토그래피한 후 에틸 아세데이트로부터 재결정화시켜 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-클로로이미다졸-5-카복스알데히드(융점 154 내지 158℃(분해) 0.71g을 수득한다.
Figure kpo00177
Figure kpo00178
[실시예 126]
메틸 1-[(2'-카복시비페닐-일)-메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복실레이트의 제조
메탄올 20㎖ 중의 1-[2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드 1.45g 및 나트륨 시아나이드 0.91g의 혼합물에 아세트산 0.32㎖을 25℃에서 가한 후 이산화망간 7.25g을 가한다. 생성 혼합물을 25℃에서 40시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 셀라이트
Figure kpo00179
를 통해 여과하고, 여액을 물로 희석한다. 수용액은 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하고 염화메틸렌으로 추출한다. 합해진 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 재결정화시켜 메틸 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복실레이트(융점 154 내지 155℃) 0.90g을 수득한다.
Figure kpo00180
[실시예 127]
1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복스아미드의 제조
무수 암모니아를 용매가 포화될 때까지 i-프로판을 40㎖중으로 버블링시킨다. 이 용액에 분말 나트륨시아나이드 0.49g을 25℃에서 가한 다음, 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복스알데히드 0.80g, 마지막으로 이산화망간 3.48g을 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 65시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 샐라이트
Figure kpo00181
를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 수용액은 염산을 사용하여 pH 3으로 조정한 다음 염화메틸렌으로 추출한다. 합해진 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 실리카겔 상에서(용출제 : 0 내지 10% i-프로판을(클로로포름)) 컬럼 크로마토그래피하여 융점이 200 내지 202℃인 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복스아미드 0.22g을 백색고체로서 수득한다.
Figure kpo00182
[실시예 128]
A부 : 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조
염화메틸렌 20㎖중의 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 2.06g 및 활성화된 이산화망간 3.08g의 혼합물을 25℃에서 40시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 셀라이트
Figure kpo00183
를 통해 여과하고, 여액을 진공중에 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 :에틸 아세테이트/벤젠)하여 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드 1.15g을 수득한다:
Figure kpo00184
B부 : 1-[(2-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-브로모부틸)-4-클로로이미다졸-5-카복스알데히드의 제조
CCl4, 40㎖ 중의 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드 1.12g 및 N-브로모석신이미드 0.49g을 0,5시간동안 방사선 조사 [UV-램프, 파이렉스 필터(Pyrex filter)시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 에틸 아세테이트/벤젠)하여 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)-메틸]-2-(1-브로모부틸)-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드 0.54g을 수득한다.
Figure kpo00185
C부 : 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로이미다졸-5-카복시알데하이드의 제조
테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-브로모부틸)-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드 0.54g 및 1, 8-디아자비사이클로[4, 5, 0]운데크-7-엔 0.33㎖를 25℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 묽은 염산, 물, 및 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 에틸 아세테이트/벤젠)하여 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드 0.26g을 수득한다:
Figure kpo00186
D부 : 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로-5-하이드록시 메틸이미다졸의 제조
메탄올 10㎖ 중의 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드 0.26g의 용액에 나트륨 보로하이드리드 0.24g을 0℃에서 0.5시간 이상 조금씩 나누어 가한다.
혼합물을 추가로 0.5시간 동안 0℃에서 교반시킨 다음 물 중의 10% 수산화나트륨 용액에 붓는다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기상을 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에서 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 메틸아세테이트/벤젠)하여 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.23g을 수득한다:
Figure kpo00187
E부 : 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
실시예 85, E부에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다. 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.23g으로부터 융점이 198.5 내지 199.5℃인 1-[(2'-카복시비페닐)-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.16g을 수득한다:
Figure kpo00188
[실시예 129]
1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조
실시예 125의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.50g 및 이산화망간 2.50g으로부터 융점이 164 내지 166℃인 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드 0.24g을 수득한다:
Figure kpo00189
표 12에서 화합물은 실시예 125 내지 129에 기술된 방법을 사용하여 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 7]
Figure kpo00190
Figure kpo00191
Figure kpo00192
Figure kpo00193
[실시예 141]
A부 : 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸의 제조
빙초산 4.25㎖ 및 메탄올 200㎖중의 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-(1-트랜스-부텐일)-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸 4.40g, 철분말 2.10g의 용액을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 침전된 철염을 셀라이트
Figure kpo00194
를 통해 여과하여 제거하고, 생성된 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다.
실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 10 내지 30%에틸 아세테이트/벤젠)하여 1-[2'-아미노비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸 2.95g을 수득한다:
Figure kpo00195
B부 : 1-[(2'-트리플루오로 메탄설폰아미도 비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸의 제조
염화메틸렌 30㎖중의 1-[(2'-아미노비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸 2.95g 및 트리에틸아민 1.07㎖의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 2.59㎖을 -78℃에서 반응 온도를 -50℃ 이하로 유지하는 속도로 적가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25。로 천천히 가온한다. 이 시점에서 혼합물을 묽은 수성 아세트산에 붓는다. 생성된 현탁액을 수분간 격렬하게 교반시킨 다음 염화메틸렌으로 추출시킨다. 합해진 유기상을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출 : 20 내지 50% 에틸 아세테이트/벤젠)하여 융점이 148 내지 150。인 1-[(2'-트리플루오로메탄설폰아미도비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸 0.80g을 수득한다 :
Figure kpo00196
실시예 142 내지 147은 적절한 출발물질을 사용하여 실시예 141에 기술한 방법에 의해 제조할 수 있거나 제조할 수 있었다.
[표 8]
Figure kpo00197
Figure kpo00198
Figure kpo00199
[실시예 148]
A부 : 2-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(클로로메틸)이미다졸, HCl염의 제조
2-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(클로로메틸)이미다졸, HCl염을, 실시예 1, B부의 방법을 사용하여 융점이 156.0 내지 161.0°인 2-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(하이드록시메틸)이미다졸로부터 제조한다.
Figure kpo00200
C23H24Cl2N2O2·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.05, H ; 5.39, N ; 5.99.
실측치 : C ; 58.80, H ; 5.48, N ; 5.69.
C23H24Cl2N2O2에 대한 질량분석 :
계산치 : 430.1215.
실측치 : 430.1215.
B부 : 5-아지도메틸-2-n-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸의 제조
2-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(클로로메틸)이미다졸, HCl염(3.31g, 7.67m㏖, 1당량), 나트륨 아지드(1.50g, 23.0m㏖, 3당량) 및 DMSO(100㎖)를 혼합하고 밤새 교반시킨다. 이어서 물(500㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출시킨다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 오일로서 생성물 3.48g을 수득한다:
Figure kpo00201
C23H22ClN5O2에 대한 질량분석 :
계산치 : 438.1697
실측치 : 438 1669
C부 : 5-아미노메틸-2-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸의 제조
5-아미노메틸-2-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-플로로이미다졸(3.48g)을 latm에서 메탄올(100㎖)중에 10% 팔라듐/탄소(0.5g)상에서 수소화시킨다. 1시간 후 혼합물을 셀라이트R를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 생성물(2.80g)을 오일로서 수득한다:
Figure kpo00202
C23H26ClN3O2·(DMSO)0.5에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.51, H ; 6.48, N ; 9.32
실측치 : C ; 63 78, H ; 6.30, N ; 9.14
D부 : 5-아미노메틸-2-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸의 제조
5-아미노메틸-2-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸의(1.64g, 3.98m㏖, 1당량), 메탄올 중의 0.5N 1OH(11.96㎖, 5.98m㏖, 1.5당량), 물(1.0㎖) 및 메탄올(20㎖)을 혼합하고 N2하에 밤새 환류시킨다. 이어서 용액을 1N HCl를 사용하여 중화시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 DMF에 가하고 염을 여과한다. 이어서 DMF를 진공하에 제거하여 유리상 물질 1.76g을 수득한다:
Figure kpo00203
E부 : 2-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(에톡시카보닐아미노메틸)이미다졸의 제조
2-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(에톡시카보닐 아미노메틸)이미다졸을, 에틸클로로포르메이트 및 실시예 209, B부에 기술된 스코튼-바우만(Scotten-Baumann)방법을 사용하여 융점이 144 내지 147.0°인 5-아미노메틸-2-n-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸로부터 제조한다.
Figure kpo00204
C25H28ClN3O4·(H2O)0.33에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.17, H ; 9.00, N ; 8.83.
실측치 : C ; 53.30, H ; 6.35, N ; 9.44.
표 14에 있어서 실시예 149 내지 159는 실시예 148, D부 및 E부(본 분야의 전문가에 의해 변경될 수 있는 순서)에 기술된 방법에 의해, 적절한 클로로포르메이트를 사용하여 즉, C부로부터 아미노에스테르로 개시하고, 이를 스코튼-바우만 형태 조건하에 클로로포르메이트와 반응시킨 후 필요한 경우 에스테르를 가수분해시킴으로써, 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 9]
Figure kpo00205
Figure kpo00206
실시예 10에 있어서 실시예 160 내지 164는 실시예 148의 방법을 사용하여 2-n-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-5-클로로-4-(하이드록시메틸) 이미다졸로부터 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 10]
Figure kpo00207
Figure kpo00208
[실시예 165]
A부 : 2-n-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(1-나프틸아미노카보닐아미노메틸)이미다졸의 제조
5-아미노메틸-2-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸(1.00g, 2.4mM, 1당량) 및 1-나프틸 이소시아네이트(0.35㎖, 2.4mM, 1당량)을 혼합하여 실온에서 3일간 클로로포름 중에서 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 1:1헥산/에틸 아세테이트중의 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 유리상 물질을 770㎎를 수득한다:
Figure kpo00209
B부 : 2-n-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(1-나프틸아미노카보닐아미노메틸)이미다졸의 제조
표제 화합물을 실시예 148, D에서 기술된 가수분해 공정으로 2-n-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(1-나프틸아미노카보닐아미노메틸)이미다졸로부터 제조한다. 후처리하여 융점 169 내지 175°인 백색 결정 고체 380㎎을 수득한다.
Figure kpo00210
C33H31ClN4O3·(H2O)0.5에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 68.77, H ; 5,60, N ; 9.70.
실측치 : C ; 68.88, H ; 5.67, N ; 9.70.
표 16에서 실시예 166 내지 172는 실시예 165에서 기술된 제조방법으로 적절한 이소시아네이트를 사용하여 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 11]
Figure kpo00211
Figure kpo00212
[실시예 173]
2-n-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸-1-[(2'-((테트라졸-5-일)아미노카보닐)비페닐-4-일)메틸]이미다졸의 제조
2-n-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틴]-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸(1.0g)을 우선 상응하는 산염화물로 전환시킨 다음 실시예 78, C의 제조방법으로 5-아미노테트라졸과 커플링시켜 황색 유리상 물질을 0.87g 수득한다. 실리카겔 상에서 100% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 융점이 169 내지 173°인 백색 고체 77.1㎎을 수득한다:
Figure kpo00213
C24H26ClN7O2·(H2O)2에 대한 원소분석:
계산치 : C ; 55.87, H ; 5.86.
실측치 : C ; 56.01, H ; 6.01.
[실시예 174]
A부 : 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-(히드록시메틸)비페닐-4-일)메틸]-5-(메톡시메틸)이미다졸의 제조
2-n-부틸-1-(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸(5.69g, 13mM, 1당량)을 THF(50㎖)중에 용해시키고 여기에 THF중의 1M리튬 알루미늄 히드라이드 용액(39.5㎖, 39mM, 3당량)을 서서히 가한다.
생성된 혼합물을 N2하에 2시간 동안 환류시켜 문헌[Fieser and Fieser, V.1,p-584(슈타인하르트 공정)]에 따라 후처리하여 서서히 결정화하는 담황색 오일 4.68g을 수득한다:
Figure kpo00214
C23H27ClN2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 69.25, H ; 6.82, Cl ; 8.89.
실측치 : C ; 69.42, H ; 6.87, Cl ; 8.65.
B부 : 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-(시아노메틸)비페닐-4-일)메틸]-5-(메톡시메틸)이미다졸의 제조
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-히드록시메틸)비페닐-4-일)메틸]-5-(메톡시메틸)이미다졸(4.69g)을 실시예 1, B에서 기술된 방법으로 표제 화합물 시아노메틸로 전환시킨다. 후처리하여 갈색 오일 5.20g을 수득하고 이는 정제시키면 더 반응한다.
Figure kpo00215
C24H26ClN3O에 대한 질량:
계산치 : 407. 1764.
실측치 : 407. 1778.
C부 : 9-n-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸-1-[(2'-((테트라졸-5-일)메틸)비페닐-4-일)메틸]이미다졸의 제조
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-(시아노메틸)비페닐-4-일)메틸]-5-(메톡시메틸)이미다졸(5.20g)을 실시예 90, C의 방법으로 2일 내에 상기 테트라졸로 전환시킨다. 후처리하고 1:1 헥산/에틸 아세테이트 : 1:1 에틸 아세테이트/이소프로판올의 성분 용매 시스템을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 융점이 149.0 내지 152.5°인 담황색 고체를 3.13g 수득한다:
Figure kpo00216
C24H27ClN6O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.97, H ; 6.03. Cl ; 7.86.
실측치 : C ; 63.79, H ; 6.04, Cl ; 7.70.
[실시예 175]
2-n-부틸-1-[(2'-(카복시메틸)비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(히드록시메틸)이미다졸, 디사이클로헥실아민염의 제조
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-(시아노메틸)비페닐-4-일)메틸]-5-[(메톡시메틸)이미다졸(2.60g) 및 농 수성 HCl과 빙초산(50㎖)의 1:1 혼합물을 함께 혼합한 다음 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 물(200㎖)를 잔사에 첨가한다. 농 NH4OH로 pH를 3으로 조정하고, 이 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출시킨다. 유기층을 혼합, 건조(MgSO4) 시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득한다. 60:40에틸 아세테이트/헥산 : 100% 이소프로판올로 연속적으로 섬광 크로마토그래피하여 유리상 물질 1.07g을 수득한다. 이 생성물을 아세톤 중에 용해시키고 디사이클로헥실아민을 가한다(1당량). 침전된 검을 추가의 아세톤(총 75㎖)으로 용해시켜 가열한다. 냉각시켜, 고체 생성물(291㎎)을 수득한다. 융점 135.0 내지 137.0 NMR은 제거될 -OCH3를 나타낸다.
Figure kpo00217
C23H25ClN2O3에 대한 질량:
계산치 : 412.1554.
실측치 : 412.544.
[실시예 176]
A부 : 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2' (히드라지드)비페닐-4-일)메틸]-5-(메톡시메틸)이미다졸의 제조.
2-n-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(메톡시메틸)이미다졸(2.00g, 4.7mM, 1당량), 히드라진(1.5㎖, 46.8mM, 10당량) 및 메탄올(30㎖)을 함께 혼합한 다음 3일간 환류시킨후 부가 하이드라진 1.5㎖를 가하고 반응물을 하루동안 환류시킨다. 부가 하이드라진(1.5㎖)을 다시 가하고 반응물을 추가로 1일간 환류시킨다. 우선 하이드라진 및 에탄올을 진공하에 제거하여 반응의 후처리를 한다. 그 다음에 에틸 아세테이트(200㎖) 중의 잔사를 용해시키고, 이 용액을 물(3×100㎖)로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 용매를 진공하에 제거하여 백색 유리상 물질 1.37g을 수득한다:
Figure kpo00218
C23H27ClN4O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.70, H ; 6.37, N ; 13.12.
실측치 : C ; 64.47, H ; 6.35, N ; 12.85.
B부 : 2-n-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸-1-[4-(2-트리플루오로메틸설포닐히드라지노)비페닐-4-일)메틸]이미다졸의 제조
메틸렌 클로라이드(2㎖)중의 트리플 산무수물(0.42㎖, 2.5mM, 1.5당량)의 용액을 -78℃에서 교반된 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-(히드라지드)비페닐-4-일)메틸]-5-(메톡시메틸)이미다졸(0.31g, 1.7mM, 1.0당량) 및 트리에틸아민(0.35㎖, 2.5mM, 1.5당량)의 용액에 서서히 적가한다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 가온한다. 실온에서 2시간 경과후, 물(100㎖)을 가하고, pH를 5로 조정하여 수성층을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출시킨다. 유기층을 건조(MgSO4) 시키고, 용매는 진공하에 제거하여, 잔사를 실리카겔 상에서 처음엔 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 마지막엔 100% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래프하여 담황색 유리상 물질 380㎎을 수득한다:
Figure kpo00219
급속 원자 충격 질량 스펙트럼:
계산치 : 559.15.
실측치 : 559.12.
[실시예 177]
A부 : 4'-메틸비페닐-2-카복스알데히드의 제조
메틸 4'-메틸비페닐-2-카복실레이트(20.00g-88mM, 1당량)를 무수 톨루엔(950㎖)중에 용해시킨 다음 -78°로 냉각시킨다.
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중 1.0M. 220.0㎖, 220밀리몰, 2.2당량)를 -70°이하의 온도로 유지하면서 25분에 걸쳐 서서히 적가한다. 첨가완료후 혼합물을 -78°로 15분 교반하고 이어서 메탄올(10㎖)를 조심스럽게 가한다. 개스 발생이 완료되면 혼합물을 로첼 염(Rochelle salt)의 용액(포화 용액 100㎖+물 600㎖)에 붓는다. 혼합물을 추출 용액이 수득될 때까지 교반 또는 진탕시킨다. 층을 분리하고 수성층을 에테르(2×300㎖)로 추출한다.
유기층을 합하고 건조(MgSO4)하며 용매를 진공하에 담황색 오일 16.7g을 수득한다. NMR(200㎒, CDCl2) : δ 7.56-7.16(m, 8H) : 4.59(s, 2H) ; 2.40(s, 3H) ; 1.74(s, 1H). 이 오일을 메틸렌 클로라이드(100㎖)중에 용해시켜 산화시키고 이산화망간(7.34, 84밀리몰, 1당량)과 함께 교반한다.
실온에서 1일 교반후 이산화망간(14.68ｇ, 168밀리몰, 2당량)을 더 가한다. 다음날 이산화망간 14.68ｇ을 다시 더 가한다. 교반 하루후 반응물을 셀라이트R를 통해 여과하고 여과물을 오일로 증발시킨다. 오일을 실리카겔 상에서 9:1헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 불투명한 담황색 오일 13.4g을 수득한다. 상기 산화반응은 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 수행할 수 있다.
Figure kpo00220
C14H12O에 대한 질량분석:
계산치 : 196.0888.
실측치 : 196.0881.
B부 : 4'-메틸-2-(2-니트로에텐-1-일)비페닐의 제조
4'-메틸비페닐-2-카복스알데하이드(13.21g, 67.3밀리몰, 1.0당량), 니트로메탄(4.74㎖, 87.5밀리몰, 1.3 당량), 암모늄 아세테이트(2.07g, 26.0밀리몰, 0.4당량) 및 빙초산(30㎖)을 혼합하여 2일 동안 환류시키고, 니트로메탄(4.74㎖) 및 암모늄 아세테이트(2.07g)를 더 가한 다음 반응물을 5시간 동안 더 환류시킨다. 반응 혼합물을 빙수(300㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물(3×200㎖)로 세척하고, 유기층을 건조(HgSO4)시킨 다음, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 1:1 헥산/톨루엔으로 크로마토그래피하여 담황색 오일 11.22g을 수득하여, 이를 결정화한다. 생성물을 메틸사이클로헥산으로 재결정화하여 융점이 64.0-65.0°인 황색 결정 8.47g을 수득한다:
Figure kpo00221
C15H13NO2에 대한 원소분석:
계산치 : C ; 75.30, H ; 5.48, H ; 5.85.
실측치 : C ; 75.32, H ; 5.56, N ; 5.58 .
C부 : 4'-메틸-2-(1,2,3-트리아졸-4-일)비페닐의 제조
4'-메틸-2-(2-니트로에텐-1-일)비페닐(6.58g, 27.5밀리몰, 1당량). 나트륨 아지드(5.40g. 82.3밀리몰, 3당량) 및 디메틸설폭사이드(모든 것을 용해시키기 위한 소량)을 혼합하여 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(500㎖)를 가하고 유기상을 물(3×400㎖)로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공하에서 제거하여 오렌지색 유리상 물질 6.54g을 수득한다. 75:25 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 흰색 유리상 물질 2.87g을 수득한다:
Figure kpo00222
C15H13N3에 대한 질량 분석:
계산치 : 235.1110.
실측시 : 235.1111.
D부 : 4'-메틸-2-(N-(트리페닐메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)비페닐의 제조
4-메틸-2-(1,2,3-트리아졸-4-일)비페닐(2.61g, 11밀리몰, 1.0당량), 트리에틸아민(1.69㎖, 12밀리몰, 1당량), 트리틸브로마이드(3.88g, 12밀리몰, 1당량) 및 메틸렌 클로라이드(30㎖)를 혼합하여 0℃에서 교반시킨 다음 실온으로 가온한다. 1시간후 에틸 아세테이트틀 가하고(200㎖) 유기상을 물(3×200㎖)로 세척한다. 유기상을 건조(HgSO4) 시키고 용매를 진공하에서 제거하여 황색 고체 5.15ｇ을 수득한다. 이 생성물을 메틸-사이클로헥산으로 재결정화하여 융점이 181.0-182.5°인 회색 결정 3.26g을 수득한다 :
Figure kpo00223
C34H27N3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 85.50, H ; 5.70, N ; 8.90.
실측치 : C ; 86.60, H ; 5.80, N , 8.94.
E부 : 2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(N -(트리페닐메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)비페닐-4-일)메틸]-이미다졸의 제조
실시예 85, B부와 방법에 따라 라디칼 개시제로서 AIBN 대신에 벤조일퍼옥사이드를 사용하여 4'-메틸-2-(N-(트리페닐메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일)비페닐 (3.14g, 6.57밀리몰)을 벤질 위치에서 브롬화한다. 석신이미드를 여과하고 증발시켜 조오일 4.45g을 수득하며 이를 그대로 사용한다.
Figure kpo00224
이 브로마이드(4.33g, 약 7.8m㏖, 1당량)를 실시예 1, A부에 기술된 방법에 따라 2-n-부틸-4-클로로-5-(하이드록시메틸)이미다졸상에서 알킬화 한다. 실리카 겔상에서 75:25 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 황색 고체(0.67g)을 수득하고 사염화탄소로 재결정화하여 융점이 173.0 내지 176.5°인 백색 결정 447㎎을 수득한다:
Figure kpo00225
C42H38ClN5O에 대한 질량분석:
계산치 : 663.2765.
실측치 : 663.2762.
F부 : 2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-[(2'-1,2,3-트리아졸-4-일) 비페닐-4-일)메틸]이미다졸
2-n-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-1-1(2'-(N-(트리페닐메틸)트리아졸-4-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸(408㎎, 0.6m㏖, 1당량), 1-4-디옥산(5㎖), 물(1㎖) 및 디옥산(0.46㎖, 1.8m㏖, 3당량)중의 4.0NHCl을 혼합하여 실온에서 교반시킨다. 2시간 후, 물(200㎖)을 가하고, 수성층을 에틸아세테이트(3×200㎖)로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 회색 유리상 물질 260㎎을 수득한다. 생성물을 실리카겔상에서 100% 에틸아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 백색 유리상 물질 140㎎을 수득한다:
Figure kpo00226
C23H24ClN5O에 대한 질량분석 :
실측치 : 421.1670.
계산치 : 421.1669.
[실시예 178 내지 179]
A부 : 에틸 3-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-(알릴)프로파노에이트의 제조
에틸 3-(4-메틸페닐)-3-옥소프로파노에이트[문헌 : W. Wierenge and H.I.Skulnick, J. Org.Chem(1979), 44, 310에 기술된 바와 같이 제조됨](63.66g, 309밀리몰, 1당량)을 새로이 제조된 나트륨 에톡사이드용액(Na, 7.43g, 323밀리몰. 1.05당량 : EtOH 250㎖)에 가한다. 에탄올을 진공하에서 제거하고 잔사를 DMF(250㎖)중에 용해시킨다. 알릴 브로마이드(29.3㎖, 338밀리몰, 1.1당량) 및 요오드화나트륨(4.56g, 304밀리몰, 1당량)을 차례로 가하고 내용물을 실온에서 밤새 교반한다. DMP를 진공하에서 제거하고 물(250㎖)을 가하며, 수성층을 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공하에서 제거하여 호박색 오일 74.21g을 수득한다:
Figure kpo00227
C15H18O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 73.15, H ; 7.37.
실측치 : C ; 73.10, H ; 7.38.
B부 : 3 -카보에톡시-4-(4-메틸페닐)-4-(옥소)부탄알의 제조
에틸 3-(4-메틸페닐)-3-옥소-2-(알릴)프로파노에이트(74.21g, 301밀리몰, 1.0당량), 오스뮴 테트록 사이드(100㎎, Cat.), 나트륨메타퍼요오데이트(141.8g, 663밀리몰, 2.2당량), 에테르(500㎖) 및 물(11)을 혼합하여 실온에서 교반한다. 24시간 후 OsO4110㎎을 추가로 가하고 24시간 후 OsO4200㎎을 나트륨 메타-퍼요오데이트(190g, 888밀리몰, 3.0당량), 와 함께 더 가한다. 4일후 층들을 분리하고 에테르층을 수성 중아황산나트륨(1×500㎖) 및 염수(1×300㎖)로 차례로 세척한다. 에테르층을 건조(MgSO4) 시키고 용매를 진공하에서 제거하여 암갈색 오일 64.99g을 수득한다. 이 오일을 실리카겔 상에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 호박색 오일 37.5g을 수득한다:
Figure kpo00228
C14H16O4에 대한 원소분석:
계산치 : C ; 67.73, H ; 6.50.
실측치 : C ; 67.53, H ; 5.54.
C부 : 3-카보에톡시-2-(4-메틸페닐)푸란의 제조
에틸 3-카보에톡시-4-(4-메틸페닐)-4-(옥소)-부탄알(10.00g), 트리플루오로아세트산 무수물(50㎖) 및 트리플루오로아세트산(2적)을 혼합하여 얼음상의 0°에서 교반한 다음 실온으로 가온한다. 3시간후 트리플루오로아세트산 무수물(50㎖)와 함께 트리플루오로아세트산(2적)을 실온에서 가한다. 다음날 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 1N NaOH(200㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖) 사이에서 분별시킨다. 층돌을 분리하고 유기층을 1N NaOH(2×200㎖)로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 갈색오일(9.95g)을 수득하며, 99:1 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 융점이 79.0-80.5°인 회색 오일 2.57g을 수득한다 :
Figure kpo00229
C14H14O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 73.03, H ; 6.13.
실측치 : C ; 73.52, H ; 6.30.
D부 : 2-n-부틸-1-[4-(3-카복시푸란-2-일)벤질]-4-클로로-5-(하이드록시메틸)-이미다졸(이성체 A) 및 2-n-부틸-1-[4-(3-카복시푸란-2-일)벤질]-5-클로로-4-(하이드록시메틸)이미다졸(이성체 B)의 제조
3-카보에톡시-2-(4-메틸페닐)푸란을 실시예 85, B, C 및 E부에 기술된 방법에 따라 브롬화, 알킬화, 및 비누화 한다.
보다 급속히 용출되는 이성체인 이성체 A를 아세토니트릴로 재결정화한다 : 융점 158.5-160.0℃.
Figure kpo00230
C20H21ClN2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.78, H : 5.44, N ; 9.12.
실측치 : C ; 61,66, H ; 5.39, N ; 9.09.
이성체 B를 니트로메탄/아세토니트릴로 재결정화한다 : 융점 118.5-120.5
Figure kpo00231
C20H21ClNO4에 대한 질량분석 :
계산치 : 388.1190.
실측치 : 388.1171.
[실시예 180]
A부 : 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸의 제조
테트라하이드로푸란 50㎖중의 1.6M n-부틸리튬/헥산 7.50㎖의 용액에 t-부탄올 150㎖를 0°에서 적가한다. 이 용액에 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-플로로-5-하이드록시메틸이미다졸 4.52g 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드 1.50㎖를 차례로 가한다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 교반한다. 혼합물을 디에틸에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고, 농축한다. 컬럼 크로마토그래피하여 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸 3.50g을 수득한다:
Figure kpo00232
B부 : 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸의 제조
디메틸포름아미드 125㎖중의 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸 3.15g 및 칼륨 메탄티올레이트 2.77g의 용액을 125°에서 4시간 교반한다. 냉각시킨 후 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 물중에 용해시킨다.
생성된 수용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 10% 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 클로로부탄으로 재결정화하여 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸 2.45g을 수득한다:
Figure kpo00233
C부 : 1-[(2'-메톡시아미노카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸의 제조
클로로포름 5㎖중의 옥살릴 클로라이드 0.24㎖의 용액을 -20°에서 클로로포름 4㎖ 중의 디메틸포름아미드 1㎖의 용액에 적가한다. 이 용액을 -20°에서 28분간 교반한 후, N-메틸모폴린 0.28㎖를 가하고, 이어서 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸 1.21g을 가한다. -20°에서 20분 더 방치한후 혼합물에 N-메틸모폴린 0.55㎖ 및 메톡실아민 1.35㎖를 가한다. 반응 혼합물을 25°로 서서히 가온하고 25°에서 4시간 교반시킨 다음 최종적으로 40시간 환류시킨다. 냉각시킨후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성된 용액을 10% 염산, 물 10% 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 최종적으로 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공중에서 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 메탄올/클로로포름)하여 1-[(2'-메톡시아미노카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸 0.21g을 수득한다.
Figure kpo00234
D부 : 1-[(2'-메톡시아미노카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
1.5M 수성 테트라플루오로보르산/아세토니트릴 60㎖ 중의 1-[2'-메톡시아미노카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸 0.20g의 용액을 25°에서 20시간 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 메탄올/클로로포름)하여 1-[(2'-메톡시아미노카보닐비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.11g을 수득한다:
Figure kpo00235
하기 화합물들은 상기 실시예에서 기술된 방법에 따라 제조된다.
[실시예 181]
Figure kpo00236
[실시예 182]
Figure kpo00237
[실시예 183]
A부 : 1-[(2'-아미노비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
상기 화합물들은 실시예 141, A부에 기술된 방법에 따라 제조한다. 1-[(2'-니트로비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 3.30g, 철가루 1.60g, 아세트산 3.20㎖, 및 메탄올 160㎖로부터 1-[(2'-아미노비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 2.05g을 수득한다:
Figure kpo00238
B부 : 1-[(2'-아미노비페닐-4-일)-메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸의 제조
상기 화합물은 실시예 180, A부에 기술된 방법에 따라 제조된다. 1-[(2'-아미노비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸2.03g, 1.6M의 n-부틸리튬/헥산 3.75㎖, t-부탄올 0.75㎖, 2-메톡시에톡시메틸클로라이드 0.75㎖, 및 테트라하이드로푸란 25㎖로부터 1-[(2'-아미노비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸 0.84g을 수득한다:
Figure kpo00239
C부 : 1-[(2'-트리플루오로아세트아미도비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸의 제조.
1-[(2'-아미노비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)이미다졸 0.84g, 4-디메틸아미노피리딘 0.23g, 트리에틸아민 1.28㎖, 및 테트라하이드로푸란 10㎖의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 1.30㎖를 25°에서 적가한다. 반응 혼합물을 25°에서 4시간 교반시키고 물에 붓는다.
생성된 용액을 10% 염산을 사용하여 pH4로 보정하고 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 진공하에서 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피 하여 1-[(2'-트리플루오로아세트아미노페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)-이미다졸 0.96g을 수득한다:
Figure kpo00240
D부 : 1-[(2'-트리플루오로아세트아미도비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
상기 화합물은 실시예 180, D부에 기술한 방법에 따라 제조한다. 1-[(2'-트리플루오로아세트아미도비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시메톡시메틸)-이미다졸 0.96g으로부터 1-[(2'-트리플루오로아세트아미도비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.35g을 수득한다:
Figure kpo00241
[실시예 184]
A부 : 2-(4-메틸페녹시)벤조산의 제조
디메틸포름아미드 50㎖중의 p-크레졸 5.95g 및 2-클로로벤조산 7.83g의 용액에 무수탄산칼륨 14.50g을 25°에서 조금씩 나누어 가한다. 생성된 혼합물을 80°로 가열하고 요오드화구리( I ) 0.10g을 가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 현재 뜨거운 상태의 혼합물을 빙수에 붓는다. 생성된 현탁액을 여과하고 여액을 수성 염산을 사용하여 pH 3.0으로 조정한다. 침전물을 여과하여 회수한다. 조고체를 수성 수산화나트륨 용액중에 용해시킨다. 이 용액을 염산을 사용하여 pH 6.0으로 조정하고 여과한 다음 PH 3.0으로 산성화한다. 여과하여 2-(4-메틸페녹시)벤조산 5.67g을 수득하고 이 물질을 더이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
Figure kpo00242
B부 : 메틸 2-(4-메틸페녹시)벤조에이트의 제조
농황산 12.0㎖ 및 메탄올 500㎖중의 2-(4-메틸페녹시)벤조산 37.70g의 용액을 14시간동안 환류시킨다.
냉각시킨 후 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 메틸렌 플로라이드 및 물의 혼합물에 가한다. 유기상을 분리하고, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 쿠젤로어(Kugelrohr) 증류(120-135。/0.025토르)시켜 융점이 31-34°인 메틸 2-(4-메틸페녹실)벤조에이트 35.08g을 수득한다:
Figure kpo00243
C부 : 메틸 2-(4-브로모메틸페녹시)벤조에이트의 제조
메틸 2-(4-메틸페녹시)벤조에이트 35.08g, N-브로모석신이미드 25.7g, 아조비스이소부티로니트릴 0.57g 및 사염화탄소 1200㎖의 용액을 3시간동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 생성된 현탁액을 여과하고 진공하에서 농축시켜 조메틸 2-(4-브로모메틸페녹시)벤조에이트 4.51g을 수득하며, 이 물질은 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
Figure kpo00244
D부 : 2-부틸-4-클로로-1[4-(2-카보메톡시페녹시)벤질]-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
디메틸포름아미드 100㎖ 중의 나트륨 메톡사이드 7.51g의 현탁액에 DMF 100㎖ 중의 2-부틸-4(5)클로로-5(4)-하이드록시메틸이미다졸 26.50g의 용액을 25。에서 가한다. 생성된 혼합물을 0.25시간 동안 25°에서 교반하고 이 혼합물에 DMF 100㎖중의 메틸 2-(4-브로모메틸페녹시)벤조에이트 45.1g의 용액을 적가한다. 최종적으로 반응 혼합물을 40°로 4시간 교반한다. 25°로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거한다.
잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이 용액을 물 및 염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고, 농축시킨다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여(용출제 : 10-25% 에틸 아세테이트/벤젠)2-부틸-4-클로로-1-[4-(2-카보메톡시페녹시)벤질]-5-하이드록시메틸이미다졸 7.80g을 수득한다:
Figure kpo00245
E부 : 2-부틸-4-클로로-1-[4-(2-카복시페녹시)벤질]-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
에탄올 250㎖ 및 10% 수성 수산화나트륨 125㎖ 중의 1-[4-(2-카보메톡시페녹시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸 7.70g의 용액을 5시간 동안 환류한다. 냉각시킨후 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 물중에 용해시키고 용액을 염산을 사용하여 pH 3.5로 산성화한다. 침전된 고체를 여과로 회수하고 아세톤으로 재결정화하여 융점이 178-180°인 2-부틸-4-클로로-1-[4-(2-카복시페녹시)벤질]-9-하이드록시메틸이미다졸 6.52g을 수득한다:
Figure kpo00246
하기 화합물들은 상기 방법에 의해 제조되거나 또는 제조할 수 있다.
[표 12]
Figure kpo00247
Figure kpo00248
[실시예 192]
A부 : 1-(4-벤질옥시벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
25℃에서 디메틸포름아미드 20㎖중 나트륨 메톡사이드 1.43g의 현탁액에 디메틸포름아미드(DMF) 15㎖ 중 2-부틸-4(5)-클로로-5(4)-하이드록시 메틸이미다졸 5.00g의 용액을 가한다. 생성혼합물을 25℃에서 0.25시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물에 DMF 15㎖중 4-벤질옥시벤질 플로라이드의 용액을 적가한다.
마지막으로, 반응혼합물을 40°에서 교반한 다음, 진공하에 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축한다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 10-25% 에틸 아세테이트/벤젠)하여 용점이 115 내지 116°인 1-(4-벤질옥시벤질)-2-부틸-4-플로로-5-하이드록시메틸이미다졸 3.27g을 수득한다 :
Figure kpo00249
B부 : 1-(4-하이드록시벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
1-(4-벤질옥시벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.50g, 10% 팔라듐/탄소 0.50g 및 테트라하이드로푸란 40㎖의 혼합물을 수소개스(1기압)하 실온에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 질소하 셀라이트
Figure kpo00250
(Celite
Figure kpo00251
)을 통하여 여과한 다음, 생성용액을 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 뜨거운 클로로포름으로 추출한다. 냉각 후, 클로로포름 혼합물을 진공중 농축시킨 다음, 생성 고체를 헥산으로 세척하여 1-(4-하이드록시벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.16g을 수득한다 :
Figure kpo00252
C부 : 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
25°에서 DMF 15㎖중 1-(4-하이드록시벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 1.00g의 용액에 나트륨 메틸레이트 0.185g을 가한 다음, 생성혼합물을 25°에서 0.25시간 동안 교반한다. 이어서, 이 혼합물에 DMF 5㎖ 중 α-브로모-O-톨루나이트릴 0.80g의 용액을 가한다. 반응혼합물을 25°에서 16시간 동안 교반한다. 진공중에서 용매를 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 당해 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하여, 진공하에 농축시킨다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 10-25% 에틸 아세테이트/벤젠)하여 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.76g을 수득한다:
Figure kpo00253
D부 : 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-시아노메틸이미다졸
25°에서 클로로포름 20㎖중 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.76g의 용액에 티오닐 클로라이드 0.95㎖를 적가한 다음, 이 혼합물을 25°에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 톨루엔 20㎖에 용해시킨 다음, 진공중에서 톨루엔을 제거한다. 마지막으로, 잔사를 디메틸 설폭사이드 10㎖ 중에 용해시킨 다음, 생성용액을 디메틸설폭사이드 10㎖ 중 시안화나트륨 0.71g의 용액에 가한다. 혼합물을 25°에서 1시간 동안 교반한 다음, 생성용액을 디메틸설폭사이드 10㎖ 중 시안화나트륨 0.71g의 용액에 가한다. 혼합물을 25°에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓는다. 이 유화액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하여 농축한다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 0-25% 에틸 아세테이트/벤젠)하여 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-시아노메틸이미다졸 0.67g을 수득한다 :
Figure kpo00254
Figure kpo00255
E부 : 1-[4-(2-카복시벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-아세트산의 제조
에틸렌글리콜 20㎖ 및 10% 수성 수산화나트륨 10㎖중 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-시아노메틸이미다졸 0.65g의 용액을 14시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 반응혼합물을 여과한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 물에 용해시킨 다음, 염산을 사용하여 용액을 pH 3.5로 산성화시킨다. 침전된 고체를 여과하여 회수한 다음, 수성 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 170 내지 172°인 1-[4-(2-카복시벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-아세트산 0.21g을 수득한다 :
Figure kpo00256
[실시예 193]
A부 : 1-(4-하이드록시벤질)-2-부틸-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
메탄올 20㎖중 1-(4-벤질옥시벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 1.00g 및 10% 팔라듐/탄소 1.00g의 혼합물을 25°에서 5분 동안 교반한다. 수소개스를 용액속으로 버블링시킨 다음, 혼합물을 수소개스(1기압)하 25°에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과한 다음, 생성용액을 진공하에 농축하여 1-(4-하이드록시벤질)-2-부틸-5-하이드록시메틸이미다졸 0.75g을 수득한다 :
Figure kpo00257
B부 : 1-[4-(2-카복시벤질옥시)벤질]-2-부틸-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
실시예 191(C) 및 (E)에 기재된 알킬화 및 가수분해절차를 사용하여 1-(4-하이드록시벤질)-2-부틸-5-하이드록시메틸이미다졸로부터 융점이 115 내지 116°인 표제화합물을 제조한다:
Figure kpo00258
[실시예 194]
A부 : 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸의 제조
25°에서 디메틸 설폭사이드 8.0㎖l중 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.29g의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 0.93g을 가한 다음, 이어서 메틸 요오다이드 0.060㎖를 가한다. 반응혼합물을 25°에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 물에 붓는다. 수성 유화액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 여과한 다음, 진공하에 농축한다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 5-25% 에틸 아세테이트/벤젠)하여 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸을 0.17g을 수득한다:
Figure kpo00259
B부 : 1-[4-(2-카복시벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-카복시메틸이미다졸의 제조
실시예 192(E)에 기재된 가수분해절차에 의하여 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-메톡시메틸이미다졸로부터 표제화합물을 제조한다 :
Figure kpo00260
실시예 192 내지 194의 상기 절차 및 전술한 절차를 사용하여 X=-OCH2-인 표 18의 화합물을 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 13]
Figure kpo00261
Figure kpo00262
Figure kpo00263
[실시예 202]
A부 : 메틸 2-[4-(브로모메틸)벤조에이트의 제조
메틸 2-톨루일벤조에이트(CA reg·#6424-25-5 : 시판되는 2-톨루일벤조산을 간단히 에스테르화하여 수득할 수 있다)(10.00g, 30.3m㏖, 1당량), N-브로모숙신이미드(7.00g, 39.3m㏖, 1당량), 벤조일 퍼옥사이드(1.0g) 및 사염화탄소 100㎖를 혼합하여 밤새 환류시킨다(퍼옥사이드를 마지막으로 가한다). 혼합물을 여과한 다음, 나트륨 비설파이트 용액의 100g/l 수용액 250㎖를 가한다. 층들을 분리한 다음, 유기층을 건조시켜(MgSO4) 농축한다. 갈색 고체 잔사를 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 88.2 내지 91.5인 생성물 6.47g을 수득한다 :
Figure kpo00264
C16Hl3O3Br에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.68, H ; 3.93, Br ; 23.98.
실측치 : C ; 57.84, H ; 4.04, Br ; 23.99.
C16Hl3O3Br에 대한 질량분석 :
계산치 : 332.0048.
실측치 : 332.0033.
B부 : 2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
메탄올 200㎖중 2-부틸-4-클로로-5-(하이드록시메틸)이미다졸(11.12g, 54m㏖, 1당량)의 용액에 새롭게 제조한 나트륨 메톡사이드 용액(1.36g Na, 59m㏖, MeOH 50㎖ 중 1당량)을 적가한다. 0.5시간 동안 교반한 후, 진공하에서 메탄올을 제거한 다음, 생성된 유리(glass)를 DMF 200㎖에 용해시킨다. 당해 혼합물에 DMF중 메틸 2-[4-(브로모메틸)벤조일]벤조일에이트(18.00g, 59mmol, 1.1당량)의 용액을 가한 다음, 전체를 N2하 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 500ml 및 물 500ml중에 용해시킨다. 층을 분리한 다음, 수성층을 에틸 아세테이트 각각 500㎖씩으로 2회 추출한다. 유기층을 농축한 다음, 조 생성물을 실라카겔상에서 60:40 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 두 개의 레지오이소머(regioisomer)를 분리한다. 더 빠르게 이동하는 이성질체를 분리시켜 유리상 고체 14.72g을 수득한다.
Figure kpo00265
C25H26F3N4O5S에 대한 질량분석:
계산치 : 586.1264.
실측치 : 586.1285.
C부 : 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-4-클로로-5-(하이드록시메틸)이미다졸의 제조
2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸(500㎎, 1.13mmol, 1당량), 메탈올중 0.5㎖를 혼합하여 교반한다. 6시간 후, 물(50㎖)을 가한 다음, 진한 HCl로 pH를 3 내지 5로 낮춘다. 에틸 아세테이트(3×50ml)로 수성 혼합물을 추출하고, 유기층을 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축하여 융점이 90.0 내지 95.0。인 생성물 200㎎을 수득한다:
Figure kpo00266
C23H23ClN2O4(CH3OH)에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 62.81, H ; 5.93.
실측치 : C ; 62.95, H ; 5.99.
질량 스펙트럼은 M-H2O를 나타낸다 .
C23H23ClN2O4-H2O에 대한 질량분석 :
계산치 : 408.1235.
실측치 : 408.1228.
[실시예 203]
2-n-부틸-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-4-하이드록시 메틸-5-클로로이미다졸의 제조
실시예 202의 절차를 사용하여, 2-n-부틸-1-4-(2-카보메톡시벤조일)벤질-4-하이드록시메틸-5-클로로이미다졸로부터 융점이 214.0 내지 216.0°인 2-n-부틸-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-4-하이드록시메틸-5-클로로이미다졸을 제조한다.
Figure kpo00267
생성물을 1,000N NaOH로 적정하면 완전히 하나의 산성 작용성이 존재함을 나타낸다.
C23H23ClN2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.71, H ; 5.43, N: 6.56.
실측치 : C ; 64.75, H ; 5.30, N ; 6.65.
[실시예 204]
A부 : 2-부틸-4-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-(클로로메틸)이미다졸, 하이드로 클로라이드 염의 제조
2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸(5.00g, 11.3m㏖, 1당량)을 클로로포름 50㎖에 용해시킨 다음, 당해 용액에 티오닐 클로라이드(4.13㎖, 56.6m㏖, 5당량)를 실온에서 교반하면서 적가한다. 4시간 후, 용매 및 초과량의 티오닐 클로라이드를 회전증발시켜 제거한다.
잔사에 톨루엔(100㎖)를 가한 다음, 다시 용매를 회전증발시켜 제거한다. 다시 톨루엔을 가한 다음, 재차 증발시키면서 생성물을 용액으로부터 결정화하여 융점이 139.0 내지 143.5°인 백색 고체를 2.91g 수득한다:
Figure kpo00268
C24H24C12N2O3에 대한 질량분석:
계산치 : 458.1162.
실측치 : 458.1160.
B부 : 2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-[(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]이미다졸
2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-클로로메틸이미다졸, HCl염(1.00g, 2.06m㏖. 1.0당량), 칼륨 트리아졸리드(0.26g, 2.39m㏖, 1.1당량) 및 DMF(50㎖)를 혼합하여 N2하 90°에서 밤새 가열한다. 진공하에 용매를 제거하여 반응을 끝처리하고, 잔사를 물(200㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 층들을 분리한 다음, 수성층을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출한다. 유기층을 건조시켜(MgSO4) 농축하고 ; 잔사를 실리카겔상에서 100% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 백색 유리상 고체를 780㎎ 수득한다.
Figure kpo00269
C26H26ClN5O3에 대한 질량분석:
계산치 : 491.1722.
실측치 : 491.1816.
하기의 중간체들은 적당한 친핵체, 이미다졸 출발물질 및 용매를 사용하여 상기 절차에 따라 제조한다.
Figure kpo00270
Figure kpo00271
Figure kpo00272
C부 : 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-4-클로로-5-((1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)이미다졸
2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-((1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)이미다졸(780㎎, 1.59m㏖, 1당량), MeOH 중 0.5N KOH(6.34㎖, 3.17m㏖, 2당량) 및 메탄올(20㎖)를 혼합하여 N2하 20°에서 교반한다. 2.5시간 후, 1당량 이상의 MeOH 중 0.5N KOH를 가한다. 7시간 후, 1N HCl로 용액을 pH4까지 산성화 한 다음, 에틸 아세테이트 및 물 각각 200㎖를 가한다. 층을 분리한 다음, 수성층을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출한다 : 유기층을 건조(MgSO4)시킨 다음 농축하여 융점이 180.0 내지 188.0인 백색 유리질 고체 640㎎를 수득한다:
Figure kpo00273
C25H24ClN5O3·EtOAc에 대한 원소분석:
계산치 : C ; 61.53, H ; 5.70, N ; 12,37.
실측치 : C ; 61.72, H ; 5.19, N ; 12,27.
표 20의 실시예 205 내지 207은 적당한 이미다졸 출발 물질을 실시예 203(C)에 기재된 절차에 따라 제조한다.
[표 14]
Figure kpo00274
Figure kpo00275
Figure kpo00276
[실시예 208]
A부 : 2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-[(1H)-테트라졸-5-일)메틸]이미다졸의 제조
실시예 26에 기재된 절차에 따라, 2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-(시아노메틸)이미다졸로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure kpo00277
C25H25ClN6O3에 대한 질량분석:
계산치 : C ; 60.91, H ; 5.11, N ; 17.05.
실측치 : C ; 60.84, H ; 5.12, N : 16.71.
C25H25ClN6O3에 대한 질량분석 :
계산치 : 492.1686.
실측치 : 492.1614.
B부 : 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-4-클로로-5-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]이미다졸의 제조
실시예 202(C)에 기재된 절차에 따라, 2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]이미다졸로부터 융점이 228.0 내지 229.5°인 표제 화합물을 제조한다.
Figure kpo00278
C24H23ClN6O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.19, H ; 4.84, N : 17.55.
실측치 : C ; 59.73, H ; 4.61, N ; 17.82.
[실시예 209]
A부 : 5-아미노메틸-2-n-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로이미다졸, 크롬염의 제조
5-아지도메틸-2-n-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로이미다졸(4.24g, 9.1m㏖, 1당량), 크롬(Ⅱ)클로라이드(6.75g, 54.7m㏖, 6당량), 아세톤(40㎖) 및 물(13㎖)를 혼합한 다음 교반한다(크롬(Ⅱ) 클로라이드를 최후에 가한다).
N2방출이 정지된 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨(250㎖)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3×250㎖)로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4) 시킨 다음 농축하여 수득한 고체를 에테르로 세척하여 융점이 178.5 내지 181.0°인 백색 고체(생성물의 크롬염)를 2.92g 수득한다:
Figure kpo00279
C24H26ClN3O3에 대한 질량분석:
계산치 : 439.1663.
실측치 : 439.1663.
Cr(C24H26ClN3O3)에 대한 원소분석:
계산치 : C ; 61.87, H ; 5.62, N ; 9.02.
실측치 : C ; 61.46, H ; 5.59, N ; 8.54.
B부 : 2-부틸-4-클로로-1-[4-(2-카복메톡시벤조일)벤질]-5-(메톡시카보닐아미노메틸)이미다졸의 제조
2-아미노메틸-2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로이미다졸(크롬염)(500㎎, 1.14m㏖, 1당량)을 1.00N NaOH(1.14㎖. 1.14m㏖, 1당량) 및 H2O(10㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 테트라하이드로 푸란을 가하여 용해를 도울 수 있다. 용액을 0°로 냉각시키면서 THF(5㎖) 중 메틸클로로포르메이트(0.176㎖, 2.28m㏖, 2당량)를 5개의 동등한 분획으로 나누어 1.00N NaOH의 5개의 분획(총 1.14㎖, 1.14m㏖, 1당량)과 번갈아가면 적가한다. 부가가 완결되었을 때, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 물(100㎖)을 가한 다음, 1NHCl을 사용하여 pH를 5로 조절한다. 수성층을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한 다음, 유기층을 건조(MgSO4) 시키고 스트리핑(stripping)하여 백색 유리(560㎎)를 수득한다. 100% 에틸 아세테이트/100% 이소프로판올중 섬광 크로마토그래피하여 생성물 280㎎을 오일로서 수득한다:
Figure kpo00280
C26H28ClN3O5에 대한 질량분석:
계산치 : 497.1717.
실측치 : 497.1699.
하기의 중간체들은 실시예 209(B)에 기재된 절차에 따라 상응하는 5-(아미노알킬)이미다졸 중간체 및 적당한 클로로포르메이트 또는 설포닐 클로라이드로부터 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure kpo00281
Figure kpo00282
C부 : 2-부틸-4-클로로-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-5-(메톡시카보닐아미노메틸)이미다졸의 제조.
실시예 202의 C부를 사용하여 (환류하거나 하지 않고), 2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-(메톡시카보닐아미노메틸) 이미다졸로부터 융점이 최대치인 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-4-클로로-5-(메톡시카보닐아미노메틸)이미다졸을 제조한다.
Figure kpo00283
C25H26ClN3O5에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 62.50, H ; 5.42, N ; 8.68.
실측치 : C ; 61.97, H ; 5.58, N ; 8.40.
C25H26ClN3O5에 대한 질량분석.
계산치 : 483.1561.
실측치 : 483.1560.
표 22의 실시예 210 내지 216은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 209의 C부에 기술된 방법으로 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 15]
Figure kpo00284
Figure kpo00285
Figure kpo00286
Figure kpo00287
[실시예 217]
A부 : 2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-[(트리플루오로메틸설폰아미도)메틸 이미다졸의 제조
트리플산 무수물(0.21㎖, 1.25m㏖, 1.1당량)을 5-아미노메틸-2-부틴-1-[4-(2-카보메톡시-벤조일)벤질]-4-클로로이미다졸(0.50g, 1.1m㏖, 1.0당량)의 크로뮴염의 피리딘(20㎖)용액에 0℃에서 서서히 가한다. 용액을 실온으로 가온하여 방치한다. 1.5 시간 후, 트리플산 무수물 1.5당량을 0℃에서 가한다. 실온에서 추가로 4시간 더 경과한 후, 물(200㎖)을 가하고 pH를 5로 조정한다. 수상을 에틸아세테이트(3×100㎖)로 추출하고 유기상을 건조(MgSO4)시킨 다음 농축시켜 황색 오일 150㎎을 수득하고 후속 가수분해 단계에 사용한다.
Figure kpo00288
B부 : 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-4-클로로-5-[(트리플루오로메틸설폰아미도)메틸]이미다졸의 제조.
2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-4-클로로-5-(트리플루오로메틸설폰아미도)메틸]이미다졸(150㎎, 0.26m㏖, 1.1당량). 1,000N NaOH(0.55㎖, 0.55m㏖, 2.1당량), 메탄올(20㎖), 및 물(0.5㎖)을 혼합하고 N2하에 5시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 물(50㎖)을 가하고 pH는 1N HCl를 사용하여 4로 조정반다 황갈색 고체가 침전된다. 이를 수거하고 건조하여 89㎎을 수득한다:
Figure kpo00289
C24H23ClF3N3O5S에 대찬 질량분석 :
계산치 : 557.0999.
실측치 : 557.0988.
[실시예 218]
A부 : 2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-5-[(4-카보메톡시-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4-클로로이미다졸 및 2-부틸-1-[4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]-5-[(5-카보메톡시-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4-클로로이미다졸의 제조
5-아지도메틸-2-부틸-4-클로로-1-[(4-(2-카보메톡시벤조일)벤질]이미다졸(0.50g, 1.07m㏖, 1당량), 메틸 피로피올레이트(0.95㎖, 10.7m㏖, 10당량) 및 톨루엔(20㎖)을 혼합하고 N2하에 3시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 농축시키고 잔사는 75 : 25 헥산 : 에틸아세테이트로 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 두 종류의 레지오 이성체를 분리하여 급속히 용출되는 이성체를 유리로서 10㎎ 수득하고 서서히 용출되는 이성체를 고체 330㎎으로 수득한다. 후자의 이성질체를 에틸 아세테이트로 세척하여 더 정제시켜 백색 결정질 고체 190㎎g을 수득한다 :
급속히 용출되는 이성체 :
Figure kpo00290
C28H28N5O5Cl에 대한 질량분석 :
계산치 : 549.1778.
실측치 : 549.1860.
서서허 용출되는 이성체 : 융점 163.5 내지 167℃
Figure kpo00291
C26H26N5O5Cl에 대한 질량분석 :
계산치 : 549.1778.
실측치 : 549.1763.
하기에 나타낸 중간체를 실시예 218의 A부에 기술된 방법으로 적절한 출밭물질을 사용하여 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure kpo00292
Figure kpo00293
Figure kpo00294
Figure kpo00295
B부 : 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-5-[(4-카복시-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4-클로로이미다졸 및 2-부틸-1-[4-(2-카복시벤조일)벤질]-5-[(5-카복시-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4-클로로이미다졸의 제조
실시예 218, A부의 서서히 용출되는 이성체(190㎎, 0.35m㏖, 1당량), 메탄올중의 0.5N KOH(2.76㎖, 1.39m㏖, 4당량) 및 물 5㎖을 혼합하고 N2하에 밤새 교반시킨다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3×50㎖)로 추출하고 유기 분획을 건조(MgSO4)시킨 다음 농축시켜 잔사를 얻고 에테르로 연마시켜 고체 생성물 160㎎을 수득한다:
Figure kpo00296
C26H24N5O5Cl-CO2에 대한 질량분석 :
계산치 : 477.1567.
실측치 : 477.1593.
실시예 218, B부의 급속히 용출되는 이성체를 반응시 산성화시키는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 가수 분해시켜 융점이 149.0 내지 152.5°인 침전된 고체 생성물을 수득한다:
Figure kpo00297
Figure kpo00298
C26H24N5O5Cl-CO2에 대한 질량분석
계산치 : 477.1567.
실측치 : 477.1479.
표 24의 실시예는 실시예 218, B부에 기술된 방법으로 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 16]
Figure kpo00299
Figure kpo00300
Figure kpo00301
[실시예 223]
A부 : 1-(4-포르밀벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
벤젠 350㎖중의 1-(4-시아노벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 5.50g의 용액에 디이소부틸알루미늄 수화물(톨루엔중의 0.15M) 22.8㎖를 25℃에서 적가한다. 혼합물을 45°로 가온하고 16시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙-냉 20% 수성 황산중에 붓는다. 이 용액을 25°로 가온하고 방치한 후 2시간 동안 교반시킨다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 수성 수산화나트륨을 사용하여 중화시키고 에틸아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 0 내지 20% 에틸 아세테이트/벤젠)하여 1-(4-포르밀벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-이미다졸 3.60g을 수득한다 :
Figure kpo00302
B부 : 1-[(2'-시아노-트랜스-스틸벤-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
디메틸포름아미드 25㎖중의 α-브로모-O-톨루니트릴 0.98g의 용액에 트리페닐포스핀 1.40g을 25℃에서 가한다. 혼합물을 80°에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 1-(4-포르밀벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 1.53g으로 처리한 후, 즉시 나트륨 메톡사이드로 처리하고, 혼합물을 물로 희석시킨 다음 벤젠으로 추출시킨다. 유기상을 혼합하고 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피(용출제 : 0 내지 20% 에틸아세테이트/벤젠)하여 1-[(2'-시아노-트랜스-스틸벤-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시-메틸이미다졸 0.45g을 수득한다 :
Figure kpo00303
C부 : 1-[(2'-카복시-트랜스-스틸벤-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
에틸렌글리콜 20㎖ 및 10%수성 수산화나트륨 12㎖중의 1-(2'-시아노-트랜스-스틸벤-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시-메틸이미다졸 0.40g 용액을 5.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사는 물에 용해시키고, 용액은 염산을 사용하여 pH3.5로 산성화시킨 다음 생성된 유제는 클로로포름으로 추출시킨다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 5% 메탄올/클로로포름)하여 1-[2'-카복시-트랜스-스틸벤-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 0.12g을 수득한다 :
Figure kpo00304
[실시예 224]
A부 : N-(4-벤질옥시벤질)글리신 에틴에스테르의 제조
25°에서 디메틸포름아미드 100㎖중의 글리신 에틸에스테르 하이드로클로라이드 11.0g의 현타액에 트리에틸아민 22.0㎖를 가한다. 생성된 우유빛 현탁액에 DMF 50㎖중의 4-벤질-옥시벤질 클로라이드 9.08g을 0.5시간 이상 적가한다. 혼합물을 25°에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디에틸에트르로 회석시킨 다음 여과하여 침전된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거한다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 융점이 160 내지 180°(0.015 torr)인 쿠겔로르(Kugelrohr) 중류시켜 N-(4-벤질옥시벤질)글리신 에틸에스테르 5.90g을 수득한다:
Figure kpo00305
B부 : N-(4-벤질옥시벤질)-N-포르밀-글리신 에틸에스테르의 제조
포름산 0.86㎖ 및 크실렌 20㎖중의 N-(4-벤질옥시벤질)-글리실 에틸에스테르 5.83g 용액을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 2시간 동안 환류시켜 반응시 생성된 물을 제거한다. 냉각시킨 후, 반응생성물을 2% 수성 포름산, 물, 포화 중탄산나트륨용액 물, 및 염수로 세척한다. 마지막으로 혼합물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시켜 조 N-(4-벤질-옥시벤질)-N-포르밀 글리신 에틸에스테르 6.23g을 수득하고 하기 반응에서 다시 정제하지 않고 사용한다.
C부 : 1-(4-벤질옥시벤질)-5-카보메톡시-2-(3H)-이미다졸에티온의 제조
테트라하이드로푸란 35㎖중의 나트륨 메톡사이드 1.10g의 현탁액에 THF 15㎖중의 N-(4-벤질옥시벤질)-N-포르밀 글리신 에틸에테르 6.23g 및 메틸 포르메이트 3.46㎖의 용액 일부를 10°에서 가한다. 혼합물을 10°에서 1시간 동안 교반시킨 다음 25°에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 메탄올 35㎖중에 용해시킨다. 이 용액에 농염산 3.57㎖를 가하고, 혼합물을 40°에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 물 6㎖중의 칼륨티오시아네이트 2.80g의 용액을 가하고, 혼합물을 25°로 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과로 회수하여 1(4-벤질옥시벤질)-5-카보메톡시-2-(3H)-이미다졸티온 3.60g을 수득한다 :
Figure kpo00306
D부 : 1-(4-벤질옥시벤질)-2-프로필티오-5-카보에톡시이미다졸의 제조
25°에서 에탄올 60㎖에 나트륨 금속 0.30g을 조금씩 나누어 가한다. 나트륨 금속이 반응한 후 1-(4-벤질옥시벤질)-5-카보메톡시-2-(3H)-이미다졸에티온 3.54g을 가하고 즉시 1-요오도프로판 5.24㎖를 가한 다음 혼합물을 24°에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 시점에서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 염화메틸렌중에 용해시킨다. 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 후속반응에서 다시 정제하지 않고 사용되는 조 1-(4-벤질옥시벤질)-프로필티오-5-카보에톡시이미다졸 3.46g을 수득한다 :
Figure kpo00307
상기 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure kpo00308
Figure kpo00309
E부 : 1-(4-벤질옥시벤질)-2-프로필티오-5-하이드록시메틸 이미다졸의 제조
테트라하이드로푸란 10㎖중의 1-(4-벤질옥시벤질)-2-프로필티오-5-카보에톡시이미다졸 2.05g의 용액을 THF중의 1M 리튬 알루미늄 수화물 10㎖에 반응온도를 5°이하로 유지하면서 0°에서 적가한다. 이어서 생성된 용액을 0°에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 물 40㎖, 15% 수성 수소화나트륨 및 물 120㎖을 차례로 적가하여 냉각시킨다. 생성된 현탁액을 디에틸에테르를 사용하여 여과하고, 여액을 농축시켜 1-(4-벤질옥시벤질)-2-프로필티오-5-하이드록시메틸이미다졸 1.55g을 수득한다 :
Figure kpo00310
상기 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure kpo00311
Figure kpo00312
F부 : 1-(4-하이드록시벤질)-2-프로필티오-5-하이드록시메틸 이미다졸의 제조
트리플루오로아세트산 15㎖ 중의 1-(4-벤질옥시벤질)-2-프로필티오-5-하이드록시메틸이미다졸 1.40g의 용액을 0.25시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 반응물을 과량의 중탄산나트륨을 함유하는 물에 붓고 생성된 유제를 에틸아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 0 내지 5% 메탄올/클로로포름)하여 1-(4-하이드록시벤질)-2-프로필티오-5-하이드록시메틸이미다졸 0.28g을 수득한다 :
Figure kpo00313
상기 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하거나 제조할 수 있다.
Figure kpo00314
Figure kpo00315
G부 : 1-[4-(2-시아노벤질옥시)벤질]-2-프로필티오-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
실시예 192, C부에 기술된 방법을 사용하여 1-(4-하이드록시벤질)-2-프로필티오-5-하이드록시메틸 이미다졸로부터 표제 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00316
상기 기술된 방법을 사용으로 하기 2-머캅토이미다졸을 제조한다.
Figure kpo00317
Figure kpo00318
H부 : 1-[4-(2-카복시벤질옥시)-벤질]-2-프로필티오-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
에틸렌 글리콜 17㎖ 및 10% 수성 수산화나트륨 7㎖중의 1-[4-(2-시아노벤질옥시)-벤질]-2-프로필티오-5-하이드록시메틸이미다졸 0.23g의 용액을 14시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고, 염산을 사용하여 용액의 pH를 3.5로 조정한다. 침전된 고체를 여과하여 회수하고 수성 에탄올로 재결정화 시켜 1-[4-(2-카복시벤질옥시)벤질]-2-프로필티오-5-하이드록시메틸이미다졸 0.094g을 수득한다 ;
Figure kpo00319
상기 기술한 방법을 사용하여 표29의 하기 2-머캅토이미다졸을 제조하거나 제조할 수 있다.
[표 17]
Figure kpo00320
Figure kpo00321
[실시예 227]
A부 : 1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-알데하이드의 제조
CH2Cl2중의 1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 1g 및 활성화된 MnO2, 5g의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고 여액을 농축시킨 다음 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피(용출제 헥산 : 에틸아세테이트=1.5 : 1)하여 정제시켜 농 오일을 얻는다. 융점이 88 내지 89°인 목적 화합물 0.76g을 무색 고체로서 수득한다 :
Figure kpo00322
B부 : 3-[1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]피로펜산, 에틸 에스테르, E 및 Z이성체의 제조
벤젠 50㎖중의 1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-알데하이드 1.2g 및(카복시메틸렌)트리페닐포스포란 1.5g의 혼합물을 2시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물 농축시키고 잔사를 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피(용출제 : 헥산 : EtOAc=3 : 1)하여 정제시킨다. 주 생성물인 이성체를 먼저 용출시키고 초기에 농 오일로서 수득하고 고체화 시켜 비결정 고체 1.2g을 얻는다. 부 생성물인 Z이성체는 그 다음으로 용출시키고 농 액체 85㎎로서 분리한다.
Figure kpo00323
C부 : 3-[1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]프로펜-1-올, E 이성체의 제조
THF 20㎖중의 3-(1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]프로펜산, 에틸 에스테르, E 이성체의 용액을 빙욕중에 냉각시키고(톨루엔중의) 15 M 디이소프로필알루미늄 수소화물 1.7㎖를 서서히 가한다.
냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 농 NH4Cl용액 3㎖로 냉각시키고 혼합물을 추가로 30분동안 교반시킨다. 교반중에 팽창하는 겔-모양의 물질이 형성된다. 반응 혼합물을 에테르로 또 한번 희석시키고 셀라이트틀 통해 여과한다. 여액을 농축시키고 실리카겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 헥산 : EtOAc=l : 1)하여 조 생성물을 정제시킨다. 목적 화합물을 농 액체로서 수득한다 :
Figure kpo00324
D부 : 3-[1-(4-아미노벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]프로펜-1-올, E이성체의 제조
무수 에탄올 10㎖중의 3-[1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]프로펜-1-올 0.2g, 철 0.15g 및 빙초산 0.3㎖의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고 잔사를 물 201㎖중에 용해시킨 다음 용액은 K2K2CO3를 가하여 pH 8의 염기성으로 조정한다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한다. 유기상을 농축시켜 조 생성물을 수득하고 실리카겔상에서 섬광 컬럼크로마토그래피(용출제 : 에틸 아세테이트)하여 정제시킨다.
순수 생성물을 비결정성 고체로서 수득한다 :
Figure kpo00325
E부 : 3-[1-(4-(2-카복시벤즈아미도)-벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]-프로렌-1-올, E 이성체의 제조
CHCl32㎖중의 3-[1-(4-아미노벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]프로펜-1-올 95㎎의 용액에 프탈산 무수물 45㎎을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 교반시 초기에 투명 용액이 혼탁해지고 고체가 생성된다. 반응 혼합물을 에테르 2㎖중에 용해시키고 고체를 여과하여, 수거한 다음 물로 세척한다. 황갈색 고체로서 융점이 150 내지 151인 목적 생성물 115g을 수득한다 :
Figure kpo00326
[실시예 228]
A부 : 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-아미노벤질)이미다졸-5-일]프로펜산 에틸 에스테르, E이성체의 제조
무수 에탄올 30㎖중의 실시예 227, B부에서 제조한 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-니트로벤질)이미다졸-5-일]프로펜산 에틸 에스테르(E 이성체)0.5g, 철 1g 및 빙초산 2㎖의 혼합물을 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고 잔사를 H2O 50㎖중에 용해시킨다. K2CO3를 사용하여 수용액의 pH를 8로 조정하고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고 섬광 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1 용출제)하여 정제한다. 목적화합물을 농 무색 오일로서 0.35g 수득한다.
B부: 3-[2-부틸-4-클로로-(4-(2-카복시벤자미도)벤질)이미다졸-5-일]-프로페노산 에틸 에스테르, E이성체의 제조
클로로포름 3㎖중의 A부에서 수득한 아닐린 유도체 361㎎ 및 프탈산 무수물 150㎎의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸에테르로 연마한다. 생성된 고체를 수거하고 건조시켜 융점이 180 내지 181°인 무색 고체를 450㎎수득한다 ;
Figure kpo00327
[실시예 229]
A부 : 1- (25°카보메톡시비페닐-4-일)메틸-2-부틸-4-클로로-이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조
CHCl330㎖중의 실시예 85, C부에서 제조된 하이드록시메틸 전구체 0.68g 및 활성 MnO23.4g의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 농 오일성 잔사를 수득한 다음 이 잔사를 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트2 : 1 용출제)하여 정제한다. 목적 알데하이드를 농 무색 오일로서 0.5g수득한다 :
Figure kpo00328
B부 : 4-(1-(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]-3-부텐-2-온, E이성체의 제조
벤젠 20㎖중의 1-(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복스알데하이드 0.5g 및 1-트리페닐포스포아닐리덴-2-프로파논 0.4g의 혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 오일성 잔사를 수득하고 이 잔사를 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=1:1 용출제)하여 정제한다. 목적 화합물을 농황색 액체로서 0.46g을 수득한다.
Figure kpo00329
C부 : 4-[1-(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]-3-부텐-2-올, E이성체의 제조
메탄올 5㎖중의 B부에서 제조된 화합물 0.45g의 용액을 얼음으로 냉각시키고 NaBH4, 0.2g을 조금씩 나누어 가한다. NaBH4, 전량을 가한 후, 반응 혼합물을 10분동안 교반시킨다. 반응 혼합을 농축 건조시키고 잔사를 포화 NH4Cl 3㎖로 처리한 다음 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시킨다. 그런다음 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트 추출물을 농축시켜 농 액체 0.45g을 수득한다:
Figure kpo00330
[실시예 230]
A부 : 1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로-5-(2-페닐에텐-1-일)이미다졸, E이성체의 제조
무수 THF 20㎖중의 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 0.4g의 용액을 -30°로 냉각시킨다. 이 용액에 1.6M n-BuLi 0.65㎖를 적가한다. BuLi를 용액에 가할 때 용액의 색깔은 농 오렌지색으로 변한다. -30°에서 10분동안 교반시킨 후, 1-(4-니트로벤질)2-부틸-4-클로로이미다졸-5-알데하이드 0.32g을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 NH4, Cl 포화 용액 2㎖로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척한다. 이어서 증발시켜 농 오일성 잔사를 수득하고 섬광 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 :에틸 아세테이트=3 : 1 용출제)로 정제하여 농황색 오일 0.39g을 수득한다.
B부 : 1-[4-(2-카복시벤즈아미도)벤질]-2-부틸-4-클로로-5-(2-페닐에틴-1-일)이미다졸, E 이성체의 제조
실시예 227D 및 E부에 기술된 절차에 따라 A부의 화합물로부터 융점이 111 내지 113°(분해)인 본 화합물을 제조한다.
[실시예 231]
A부 : 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-니트로벤질)이미다졸-5-일]-3-프로펜-1-올아세테이트, E이성체의 제조
CH2CH220㎖중의 실시예 227, c부에서 제조된 3-[1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]프로펜-1-올 1g, 아세트산 무수물 1㎖ 및 피리딘 2㎖의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 반응 흔합물을 에틸아세테이트 100㎖로 희석시키고 유기층을 H2O로 세척한다. 유기층을 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이 생성물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=1:1 용출제)로 정제하여 목적 아세테이트 0.95g을 농 무색오일로서 수득한다.
B부 : 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-아미노벤질)이미다졸-5-일]-3-프로펜-1-올 아세테이트, E 이성체의 제조
부에서 수득된 니트로 화합물을 실시예 227, D부에서 기술한 조건에 따라 아미노 화합물로 환원시킨다. 목적 화합물을 무색 농 오일로서 수득한다.
C부 : 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-(2-카복시벤즈아미도)벤질)이미다졸-5-일]-3-프로펜-1-올 아세테이트, E이성체의 제조
실시예 227, E부에 기술된 방법에 따라 B부로부터 제조된 아닐린 유도체 및 프탈산 무수물로부터 프탈암산 유도체를 수득한다. 융점이 84 내지 87°인 목적 화합물을 무색 고체로서 수득한다:
Figure kpo00331
[실시예 232]
3-[1-(4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안트라닐아미도)벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]-3-프로펜-1-올 아세테이트, E이성체의 제조
CH2Cl2, 206ml중의 실시예 231, B부에서 수득된 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-아미노벤질)이미다졸-5-일]-3-프로펜-1-올 아세테이트 0.72g 및 트리에틸 아민 0.6㎖의 혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨다.
이 용액에 O-(트리플루오로메탄 설폰아미도)벤조일 클로라이드 0.6g을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 100㎖로 희석한 다음 에틸 아세테이트용액을 물로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 조생성물을 수득한 후, 이를 섬광 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트중의 3% 아세토니트릴)로 정제하여 융점이 156 내지 158°인 목직 화합물 1.05g을 고체로 수득한다:
Figure kpo00332
[실시예 233]
3-[1-(4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안트라닐-아미도)벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]프로펜-1-올, E이성체의 제조
메탄올중의 실시예 232화합물 0.9g 및 1N NaOH 3㎖의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 50㎖로 희석하고 1N HCl을 사용하여 수용액의 pH를 pH3으로 산성화한 다음 고체를 생성하고 수거하여 물로 세척한다. 그런 다음 고체를 진공하에서 건조시켜 융점이 129 내지 131°인 목적생성물 0.85g을 수득한다:
Figure kpo00333
[실시예 234]
A부 : 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-니트로벤질)이미다졸-5-일]-2-(카보에톡시)프로파노산, 에틸에스테르의 제조
무수 DMF 100㎖중의 NaH(50%오일 분산액)2.5g 및 디에틸말로네이트 8㎖를 사용하여 빙-냉각시키면서 디에틸말로네이트의 나트륨염을 수득한다. 이 용액에 클로로메틸 화합물 5g을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 100㎖의 물로 희석시킨다. 수층에 1N HCl를 가하여 pH 6으로 산성화하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 : EtOAc =2:1 용출제)로 정제하여 생성물 2.8g을 농황색오일로서 수득한다.
B부 : 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-니트로벤질)이미다졸-5-일]프로파노산 메틸에스테르의 제조
3N HCl 20㎖중의 A부 화합물 0.5g의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 4N NaOH 용액을 가하여 pH 6으로 중화시킨다.
생성된 고무상 고체를 에틸아세테이트로 추출하고 농축시켜 농황색오일 0.5g을 수득한다. 프로피온산 유도체를 에틸에테르중에 용해시키고 에틸에테르중의 디아조메탄으로 처리하여 조메틸에스테르를 수득한 다음 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)로 정제하여 생성물 0.34g을 왁스상 고체로서 수득한다.
C부 : 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-(2-카복시벤즈아미도)벤질)이미다졸-5-일]프로파노산 메틸에스테르의 제조
이전에 기술한 방법에 따라 B부의 니트로 화합물을 상응하는 아민 화합물로 환원시킨다.
CHCl31㎖중의 아미노 화합물 17㎎ 및 프탈산 무수물 7.5g의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔사를 에테르로 연마한다. 생성된 고체를 수거하여 에테르로 세척한다.
융점이 150.5 내지 151.5(분해)인 순수 생성물 20㎎을 무색 고체로서 수득한다.
[실시예 235]
3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안트라닐아미도)벤질)이미다졸-5-일]프로파노산 메틸 에스테르의 제조
실시예 232에 기술된 조건을 사용하여 실시예 234, C부의 아미노 화합물을 O-(트리플루오로메탄설폰아미도)벤조일 클로라이드와 반응시켜 융점이 168 내지 172°인 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
[실시예 236]
A부 : 3-(1-(4-니트로벤질)-3-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]프로파노산 N, N -디메틸아미도의 제조
메틸렌 클로라이드 20㎖중에 용해된 실시예 234, B부의 프로피온산 0.7g의 용액에 피리딘 0.5㎖, 디메틸아민 HCl염 0.16g 및 디시클로헥실카보디이미드 0.42g을 가한다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 반응이 완결된 즈음에 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 농오일성 생성물을 수득한다. 수득된 조 생성물을 섬광 컬럼크로마토그래피(100%용출제)로 정제하여 순수 생성물 0.68g을 농 무색오일로서 수득한다.
NMR(200㎒, CDCl3): δ 2.89(s, 3H) : 2,93(s, 3H) : 5.43(s, 2H)
B부 : 3-[1-(4-아미노벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]프로파노산, N, N-디메틸아미드의 제조
A부의 니트로 화합물을 실시예 227의 D부에 기술된 바와 동일한 방법에 따라 환원시켜 융점이 146 내지 148°인 아미노 화합물을 고체로서 수득한다.
C부 : 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안트라닐아미도)벤질)이미다졸-5-일]프로파노산, N,N-디메틸아민 아미드의 제조
B부의 아미노 화합물을 실시예 232에 기술된 바와 같이 O-(트리플루오로메탄설폰아미도)벤조일 클로라이드로 처리하여 융점이 106 내지 108°인 트리플루오로메틸설폰 아미드 생성물을 수득한다.
D부 : 3-[2-부틸-4-클로로-1-(4-(2-카복시벤즈 아미도)벤질)이미다졸-5-일]프로파노산, N,N-디메틸아민 아미드의 제조
B부의 아미노 화합물을 실시예 297의 E부에서 기술한 바와 같이 프탈산 무수물과 반응시켜 융점이 139 내지 142°인 프탈암산 유도체를 수득한다.
[실시예 237]
A부 : 3-[1-(4-니트로벤질-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일)-2-카보에톡시-2-메틸프로파노산, 에틸 에스테르의 제조
무수 DMF 10㎖중의 실시예 234, A부에서 수득한 말로네이트 유도체 2g의 용액을 얼음으로 냉각시킨다. 이용액에 NaH(50%오일 분산액)0.22g을 가하고 용액을 5분동안 교반시킨 다음 메틸요오다이드 0.3㎖를 가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 400㎖의 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 유기층을 H2O 및 염수로 세척한다.
유기층을 농축시켜 조 생성물을 수득하고 섬광 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 :에틸아세테이트=1 : 1 용출제)로 정제하여 순수 화합물 1.8g을 농 무색오일로써 수득한다.
B부 : 3-[1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]-2-메틸프로파노산의 제조
A부의 말로네이트 유도체를 실시예 234의 B부에 기술된 바와 같이 가수분해-탈카복실화 한다. 목적 생성물을 농황색 액체로서 수득한다.
C부 : 3-[1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]-2-메틸프로파노산, 이소프로필 에스테르의 제조
CH2Cl210㎖중의 B부의 산 0.38g, 이소프로필 알코올 1㎖ 및 디시클로헥실카보디이미드 0.22g의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트 중에 녹인다. 불용성 물질은 여과하고 여액을 농축시켜 조생성물을 수득한 다음 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1 용출제)로 정제하여 목적 화합물을 0.36g을 농 무색오일로서 수득한다.
D부 : 3-[1-(4-((N-트리플루오로메탄설포닐)안트라닐아미도)벤질)-2-메틸프로파노산, 이소프로필에스테르의 제조
실시예 236의 B부 및 C부에 기술된 방법에 따라 C부와 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다. 융점 132 내지 135°
[실시예 238 및 239]
A부 : d 및 1 3-[1-(4-니트로벤질)-2-부틸-4-클로로아미다졸-5-일]-2-메틸프로파노산, d-(+)-α-메틸벤질아미드의 제조
CH2Cl250㎖중의 실시예 237, B부의 프로피온산유도체 0 71g, d-(+)-α-메틸벤질아민 0.25㎖ 및 디시클로헥실 카보디이미드 0.4g의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트 100㎖중에 용해시킨다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1 용출제)하여 정제한다. 각각 0.37g의 부분 입체 이성체 두 종류를 농 무색오일로서 분리한다.
B부 : d 및 1 3-[1-(4-아미노벤질)-2-부틸-4-클로로이마다졸-5-일]-2-메틸프로파노산, d-(+)-α-메틸벤질 아미드의 제조
A부의 니트로 화합물을 실시예 227, D부에 기술된 바와 동일한 방법으로 환원시켜 아미노 화합물 농 무색 오일로서 수득한다.
C부 : d 및 1 3-[1-(4-(2-카복시벤즈아미도)벤질-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-일]-2-메틸프로파노산, d-(+)-α-메틸벤질아미드의 제조
B부의 아미노 화합물의 부분 입체 이성체 각각을 실시예 227의 E부에 기술된 바와 같이 프탈산 무수물과 각각이 반응시켜 융점이 각각 188 내지 189.5° 및 201 내지 202°인 프탈산 유도체를 수득한다.
[실시예 240]
1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복실산의 제조
무수 아세트산 10㎖중의 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸이미다졸 1.03g의 용액에 물 10㎖중의 삼산화크롬 0.62g의 용액을 25°에서 가한다. 혼합물을 25°에서 15분동안 교반시킨 다음 물에 붓는다. 침전된 고체를 여과하여 회수한 다음 1.0N 수산화나트륨 수용액 50㎖ 중에 용해시킨다. 이 알카리용액을 25°에서 밤새 정치시킨 다음 10% 수성 염산을 가하여 pH3으로 산성화한다. 침전된 고체를 여과하여 회수하고 에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 186 내지 187°(분해)인 1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-5-카복실산 0.10g을 수득한다:
Figure kpo00334
실시예 227 내지 240에 설명된 방법을 사용하여 실시예 241 내지 264의 화합물을 제조한다.
[표 18]
Figure kpo00335
Figure kpo00336
Figure kpo00337
Figure kpo00338
[실시예 266]
A부 : 2-(부트-1-엔-1-일)-5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-1-일)메틸]-4-클로로 이미다졸의 제조
2-(부트-1-엔-1-일)-1-[(9'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-(하이드록시메틸)이미다졸(1.4g), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.55g), 및 이미다졸(0.5g)을 혼합하고 DMF(5㎖)중 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트로 희석하고 유기상을 물로 세척한 다음 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 용매를 증발시켜 3:1헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 등명한 오일 1.5g을 수득한다:
Figure kpo00339
B부 : 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸-2-카복스 알데하이드의 제조
2-(부트-1-엔-일)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-[(2-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸(262㎎)을 실시예 178에 기술된 방법에 따라 사산화오스뮴 및 과요오드산나트륨과 실온에서 1.5시간동안 반응시킨다. 후처리하고 3 : 1 헥산/에틸아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 무정형 고체 200㎎을 수득한다:
Figure kpo00340
C부 : 5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]4-클로로-2-(시스-펜트-1-엔-1일)이미다졸의 제조
THF중의 n-부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(0.26g)의 용액에 5-t-부틸디메틸실옥시메틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로이미다졸-2-카복스알데하이드(200㎎)전량을 25℃에서 한번에 가한다. 반응혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시킨 다음 실온에서 15분동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척한 다음 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(5 : 1)로 크로마토그래피하여 100㎎의 오일을 수득한다:
Figure kpo00341
D부 : 1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(시스-펜트-1-엔-1-일)이미다졸의 제조
5-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-2-(시스-펜트-1-엔-1-일)이미다졸(100㎎)을 본 분야의 전문가에게 알려진 절차에 따라 플루오라이드로 탈실화한다. 1 : 1헥산/에틸아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 무색의 점성오일 65㎎을 수득한다:
Figure kpo00342
E부 : 1-[(2-카복시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(시스-펜트-1-엔-1-일)이미다졸의 제조
1-[(2-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-4-클로로-5-하이드록시메틸-2-(시스-펜트-1-엔-1-일)이미다졸(65㎎)을 실시예 85, E부에 기술된 바와 유사한 방법에 따라 가수분해한다. 후처리하여 45㎎의 무색고체를 수득한다. 융점 148 내지 150℃
Figure kpo00343
표 31는 본 명세서에 기술된 방법에 따라 제조 되었거나 제조 가능한 화합물을 좀더 상세히 설명해준다.
[표 19]
Figure kpo00344
Figure kpo00345
Figure kpo00346
Figure kpo00347
Figure kpo00348
Figure kpo00349
[용도]
호르몬 앤지오덴신 Ⅱ(AⅡ)는 세포막상의 AⅡ의 수용체를 자극하여 다수의 생물학적 반응(예, 혈관 수축)을 일으킨다. AⅡ 수동체와 상호 작용할 수 있는 AⅡ 길항제와 같은 화합물을 확인하고자, 초기 선별에 리간드-수용체 결합 분석법을 이용하였다. 이 분석법은 문헌[Glossmann et al., J. Biel, Chem., 249, 825(1974)]에 기술된 방법에 따르지만, 약간 변형시켜 수행한다. 반응 혼합물은 잠재성 AⅡ 길항제를 함유하거나 함유하지 않는 2nM의3H-AⅡ 및 트리스(Tris)완충액중의 랫트부신피질 마이크로좀 AⅡ-수용체 공급원을 함유한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 배양한 다음 유리 미세섬유 여과기를 통하여 급속 여과하고 세정하여 반응을 종결시킨다. 여과기에 모아진 수용체-결합된3H-AⅡ를 섬광 계수기로 정량한다. 특이적으로 결합된3H-AⅡ 총량의 50%를 대치시키는 잠재성 AⅡ 길항제의 억제 농도(IC 50)를 AⅡ수용체에 대한 잠재성 AⅡ 길항제 화합물의 친화도의 척도로서 나타낸다(표 32참조).
본 발명에 따른 화합물의 잠재성 혈압강하 효과는 좌측 신장 동맥을 결찰시켜 고혈압을 유발시킨 랫트에 본 발명 화합물을 투여하여 입증할 수 있다. [참고 : Cangiano et al., j. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310(1979)]. 이 방법으로 레닌 생성량이 증가함에 따라 결국 AⅡ 량이 증가하여 혈압이 상승된다. 본 화합물 100㎎/㎏으로 경구 투여하고/하거나, 10㎎/㎏을 캐뉼라를 통해 경정맥에 정맥내 투여한다. 동맥혈압은 직접 경동맥 캐뉼라를 통하여 연속적으로 측정하고 혈압 변환기 및 폴리그래프를 사용하여 기록한다. 치료후의 혈압 수준을 치료전의 혈압 수준과 비교하여 본 발명의 혈압 강하 효과를 결정한다(표 32참조).
[표 20]
Figure kpo00350
Figure kpo00351
Figure kpo00352
Figure kpo00353
Figure kpo00354
Figure kpo00355
주) 1. 10㎎/㎏ 이하의 용량으로 혈압이 현저히 감소함
2. 100㎎/㎏ 이하의 용량으로 혈압이 현저히 감소함
NA-100㎎/㎏의 투여량에서 활성이 없음. 다수의 시험 화합물이 경구적 활성을 나타내지 않았지만, 정맥내 투여시 활성을 나타냈다. 소수의 화합물(실시예 10,51,59,77 및 81)은 10㎎/㎏의 정맥내 투여시 혈압을 상당히 감소시키지 못했지만, 이 투여량에서 어느 정도는 감소시켰으며, 이들 화합물은 보다 높은 투여량에서(예, 30㎎/㎏) 정맥내 투여 활성을 나타낼 것으로 기대된다.
NT-시험하지 않았음
[용량형]
활성 성분 화합물을 온혈 동물의 체내 작용 부위와 접촉시킴으로써 본 발명에 따라 고혈압 치료를 위해 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 예를 들면, 피하투여, 정맥내투여, 근육내투여, 또는 복강내투여의 의해 비경구 투여할 수 있다. 또한, 특정 경우에는 경구 투여도 가능하다.
본 발명의 화합물은 개별적 치료제로서 또는 치료제와 혼합물로서의 약제와 함께 사용할 수 있는 통상적인 방법에 의해 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있지만 통상적으로 선택된 투여경로 및 표준 약제학적 실습을 근거로 선택된 약제학적 담체와 함께 투여한다.
실험용으로서, 온혈동물은 동적평형 반응기전을 소유한 동물에의 일원이며 이에 포유동물 및 조류가 포함된다.
투여량은 환자의 연령, 건강상태 및 체중, 중증도, 치료법, 치료 횟수 및 목적한 효율성에 따라 결정될 것이다. 통상, 활성 성분 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 50㎎/일이다. 보통, 1일에 10 내지 100㎎을 1회 이상 투여하면 목적하는 결과를 효과적으로 얻을 수 있다. 이러한 투여량이 고혈압 및 울혈성 심부전증 둘다를 치료하기에, 즉 혈압을 저하시키고 심장에 가중된 압을 조정하여 울혈을 완화시키기에 효과적인 양이다.
활성 성분은 고체 용량형(예, 캅셀제, 정제 및 산제), 또는 액체 용량형(예, 엘릭서제, 시럽제, 및 현탁제)으로 경구 투여할 수 있다. 또한 활성 성분은 멸균 액체 용량형으로 비경구 투여할 수 있다.
젤라틴 캡슐에는 활성성분, 및 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 분말 담체가 함유된다. 유사한 희석제를 사용하여 타정할 수도 있다. 정제 및 캅셀제 둘다는 장시간에 걸쳐 약물을 계속 방출할 수 있도록 서방형으로 제형화할 수 있다. 압착 정제는 어떠한 싫은 맛이라도 차폐할 수 있으며 대기로부터 정제를 보호할 수 있도록 당 또는 필름으로 피복시키거나 위장관 내에서만 선택적으로 붕해되도록 장용피화할 수 있다.
경구 투여용 액체 용량은 환자의 선호도를 높이기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 텍스트로즈(글루코즈), 및 관련된 당 용액 및 글리콜(예, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜) 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성성분의 수용성염, 적합한 안정화제, 및 필요하다면 완충물질을 함유하는 것이 바람직하다. 중아황산 나트륨, 아황산 나트륨 또는 아스코브 산과 같은 산화 방지제를 단독으로 또는 혼합으로 사용하는 것이 적절하다. 또한 시트르산 및 이외염, 및 나트륨 EDTA도 사용된다. 이외에도 비경구 용액을 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 보존제를 함유할 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 본 분야의 표준 참고 서적인 문헌[Remingtou's Pharmaceutical Scienes A. Osol]에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 유용한 약제학적 용량형은 다음과 같다:
[캅셀제]
다수의 상하가 분리된 표준 경질 젤라틴 캡슐 각각에 활성성분 분말 100㎎, 락토즈 150㎎, 셀룰로즈 50㎎, 및 마그네슘 스테아레이트 6㎎을 충진하여 다수의 단위 캡슐을 제조한다.
[연질 젤라틴 캅셀제]
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 분해 가능한 오일중의 활성성분의 혼합물을 제조하고 용량형 펌프(positive displacement pump)를 사용하여 젤라틴내로 주입하여 100㎎의 활성성분을 함유한 연질 젤라틴 캅셀제를 제조한다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
[정제]
용량 단위가 활성성분 100㎎, 교질성 이산화규소 0.2㎎, 마그네슘 스테아레이트 5㎎, 미세결정성 셀룰로즈 275㎎, 전분 11㎎ 및 락토즈 98.9㎎을 함유하도록 통상의 방법으로 다수의 정제를 제조한다. 적당히 피복시켜 선호도를 증가시키거나 흡수 속도를 지연시킬 수 있다.
[주사용]
주사에 의해 투여하기 적합한 비경구 조성물은 프로필렌 글리콜 10용량% 중에서 활성성분 1.5중량%를 교반시켜 제조한다. 이 용액은 주사용수로 용량을 조절하여 멸균시킨다.
[현탁액]
5㎖당 미세 활성성분 분말 100㎎, 나트륨 벤조에이트 5㎎, 솔리톨 용액 U. S. P. 1.0g 및 바닐린 0.025㎖이 함유되도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다.

Claims (48)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00356
    상기식에서, R1은
    Figure kpo00357
    이고; R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, NHSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2또는 아릴이며; R3는 H, Cl, Br, I, F; 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고; R4는 CN, NO2또는 CO2R11이며; R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 탄소수 2내지 4의 아라케닐 또는 아키닐이고: R6눈 탄소수 2 내지 10으 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐이거나 F또는 CO2R11에 의해 치환돈 동일한 그룹: 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소 수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬; 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐; F 또는 CO2R14에 의해 임의 치환된 (CH2)sZ(CH2)m R5; 벤질, 또는 페닐환상에서 하나 또는 두 개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로에 의해 치환된 벤질이며; R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3또는 CN이고; R8은 H, CN, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐이거나 F에 의해 치환된 동일한 그룹; 지방족 부위의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐;
    Figure kpo00358
    Figure kpo00359
    Figure kpo00360
    ;R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬; 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)p C6H5이며; R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 페닐 또는 벤질이고; R12은 H, 메틸 또는 벤질이며;
    Figure kpo00361
    R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 페닐 또는 벤질이며; R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 페닐, 벤질; 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이고; R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)p C6H5, OR17또는 NR18R19이며; R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고; R18및 R19는 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬; 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이며; R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이며; R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    Figure kpo00362
    또는
    Figure kpo00363
    이고, ; R22및 R23은 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나; R22및 R23이 함께는 (CH2)u이며, 이때 u는 3 내지 6이고; R24는 H, CH3또는 -C6H5이며; R25는
    Figure kpo00364
    NR27이고; R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이며; R27및 R28은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고; R29및 R30은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나; R29및 R30이 함께는 -(CH2)q-이며; R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고; R32는 H, NO2, NH2, OH 또는 OCH3이며; X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -O-, -S-, -
    Figure kpo00365
    이고; Y는 O 또는 S이며; Z는 O, NR11또는 S이고; m는 1 내지 5이며; n은 1 내지 10이고; p는 0 내지 3이며; q는 2 내지 3이고; r은 0 내지 2이고; s는 0 내지 5이고; t는 0 또는 1이며; 단, (1) R1그룹은 오로토 위치에 존재하지 않고; (2) R1이
    Figure kpo00366
    이며, X는 단일결합이고 R13은 CO2H인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 존재해야 하거나; R1및 X가 상기에서 정의한 바와 같고 R13은 NHWO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 존재해야 하며; (3) R1이
    Figure kpo00367
    이고 X는 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 존재해야 하며; 단, X가 NR23CO이고, R13은 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 메타 위치에 존재해야 하고; (4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6는 S-알킬일 수 없으며; (5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4-위치상의 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없고; (6) R1이
    Figure kpo00368
    이고 X는 -OCH2-이며 R13은 2-CO2H이고 R7은 H인 경우, R6은 C2H5S가 아니며; (7) R1이
    Figure kpo00369
    이며 R6은 n-헥실인 경우, R7및 R8은 둘다 수소가 아니고; (8) R1이
    Figure kpo00370
    인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니며, (9)R6그룹은
    Figure kpo00371
    또는 CH2OH가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00372
    상기식에서 R1은 -CO2H, -NHSO2C3,
    Figure kpo00373
    또는
    Figure kpo00374
    이고; R6은 탄소수 3 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 탄소수 3 내지 10의 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 페닐환상에서 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 니트로중에서 선택된 2개 이하의 그룹에 의해 치환된 벤질이며; R8은 지방족 부위의 탄소수가 2 내지 4인 페닐알케닐;
    Figure kpo00375
    또는
    Figure kpo00376
    이고; R13은 -CO2H, -CO2R9또는 NHSO2CF3이며; R16은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17또는 NR18R19이고; X는 탄소-탄소 단일결합,
    Figure kpo00377
    또는 -CH=CH-이다.
  3. 제2항에 있어서, R2가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고; R6은 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며; R7은 H, Cl, Br, I 또는 CF3이고; R8은
    Figure kpo00378
    또는 -COR16이며, R10은 CF3, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이고; R11은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R13은 CO2H, CO2CH2OCOC(CH3)3또는 NHSO2CF3이고; R14는 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R15는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이고; R16은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 OR17이며; m은 1 내지 5의 알킬 또는 OR17미며; m은 1 내지 5이고; X는 단일결합, -O-, -CO-, NHCO- 또는 -OCH2인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-[(메톡시카보닐)아미노메틸]이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, 2-부틸-4-클로로-1-[ (2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-[(프로폭시카보닐)아미노메틸]이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서, 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제3항에 있어서, 2-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제3항에 있어서, 2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제3항에 있어서, 2-(1E-부테닐)-4-클로로-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 약제학적으로 적합한 담체 및 제1항 내지 3항 및 4항 내지 10항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는, 고혈압 및 울혈성 심부전증 치료용 약제학적 조성물.
  12. 일반식(1)의 이미다졸 유도체를 염기의 존재하에 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 1 내지 약 10시간 동안 용매중에서 일반식(2)의 벤질 유도체와 접촉시켜 일반식(3)의 벤질이미다졸을 생성시킨 다음, 필요한 경우 R 그룹의 중간형태 또는 보호된 형태를 제1항에서 정의한 바와 같은 R 그룹으로 전환시킴을 특징으로 하여, r이 1인 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00379
    상기식에서, R1, R2. R3, R6, R7및 R8은 각각 반응조건하에서 안정하며, 제1항에서 정의한 바와 같은 그룹이거나, 그러한 그룹으로 전환시킬 수 있는 그의 중간 형태 또는 보호된 형태이고, X1는 할로겐, p-톨루엔설포닐옥시 또는 메틸설포닐옥시이다.
  13. 제12항에 있어서, 화합물(1)과 화합물(2)를, 금속 하이드라이드, MH, 금속 알콕사이드, MOR, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 및 피리딘중에서 선택된 염기의 존재하에 쌍극성 비양자성 용매중에서 접촉시키거나, 염기가 MOR 인 경우에는 알콜(ROH)일 수 있는 용매중에서 접촉시키며 이때, M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨이고, R은 메틸, 에틸 또는 3급-부틸인 방법.
  14. 제12항에 있어서, R1이
    Figure kpo00380
    또는
    Figure kpo00381
    이고; X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -O-, -S- 또는 -NH-이며; R2및 R3은 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, CO2R14, F, NO2, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 아릴이고; R8은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐이거나 F에 의해 치환된 동일한 그룹; 지방족 부위의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알케닐; -(CH2)n OR11, -(CH2)n SR15또는 -(CH2)n CN이며; R13은 CO2R14, CN 또는 NO2이고; R4, R7, R11, R14및 R15는 제20항에서 정의한 바와 같은 방법.
  15. 제14항에 있어서, R13이 -CO2R14이고 ; 일반식(3)의 생성물을 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 1 내지 24시간 동안 알콜성 수성 용매중의 알칼리와 접촉시키거나 CF3CO2H와 접촉시킨 후. 혼합물의 pH를 3 내지 7의 범위로 조정하여, 생성물을 R13이 -CO2H인 상응하는 생성물로 전환시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서. 일반식(1)에서 R2, R3및 R13중 적어도 한 그룹이 -CO2R14이고 이를 -CO2H로 전환시키는 방법.
  17. 제15항에 있어서, R14가 3급-부틸이고, 반응을 CF3CO2H중에서 수행하는 방법.
  18. 제14항에 있어서. R13이 -CN이고 ; 일반식(3)의 생성물을, (i) 용매의 환류온도에서 약 2 내지 96시간 동안 강산과 접촉시키거나 ; (ⅱ) 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 2 내지 96시간 동안 알콜용매 중에서 강 알칼리와 접촉시킨 후, 혼합물의 pH를 약 3 내지 7로 조정하거나 ; (ⅲ) 황산과 접촉시킨 다음 산 또는 알칼리와 접촉시킴으로써 ; 생성물을 R13이 -CO2H인 상응하는 화합물로 전환시키는 방법.
  19. 제18항에 있어서, R2, R3및 R13중 적어도 한 그룹이 -CO2R14이고 이를 -CO2H로 전환시키는 방법.
  20. 제18항에 있어서, R13을 -CO2H로 전환시킬 경우, R8이 -(CH2)n CN이고 이를-(CH2)n CO2H로 전환시키거나 R8이 -(CH2)n OR11이고 이를 (CH2)n OH로 전환시키는 방법.
  21. 제14항에 있어서, R13이 -NO2이고 : 일반식(3)의 생성물을 환원제와 접촉시켜. R13이 NH2인 일반식(3)의 제 2중간체를 생성한 다음 이를 용매중에서 설폰산의 무수물(CH3SO2), O 또는 (CF3S02)2O, 또는 설폰산의 염화물 CH3SO2Cl 또는 CF3SO2Cl과 접촉시켜, R13이 -NHSO2CH3또는 -NHSO2CF3인 화합물을 생성하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, R2, R3및 R13중 적어도 한 그룹은 -NO2이고 이를 -NHSO2CH3또는 -NHSO2CF3로 전환시키는 방법.
  23. 제15항 또는 18항에 있어서, R13이 CO2H인 일반식(3)의 화합물을, (a) 약 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 약 5분 내지 약 2시간 동안 과량의 티오닐 클로라이드 또는 다른 용매중에서 약 1 내지 4당량의 티오닐 클로라이즈와 접촉시켜, R13이 COCl인 일반식(3)의 중간체를 형성한 후, 이를 약 25 내지 80℃에서 약 2 내지 18시간 동안 과량의 하이드록실아민 유도체 H2NOR12또는 다른 용매중에서 약 2 내지 10당량의 하이드록실아민 유도체 H2NOR12와 접촉시키거나 ; (b) 약 0 내지 30℃에서 약 1 내지 24시간 동안 용매중에서 하이드록실아민 유도체 H2NOR12, 디사이클로헥실카보디이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸과 접촉시켜 ; R13이 CONHOR12인 화합물을 수득하는 방법.
  24. 제12항에 있어서, R1이
    Figure kpo00382
    또는
    Figure kpo00383
    이고; X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -O-, -S- 또는 -NH-이며 ; R8은 (CH2)n OR11, (CH2)nOCOR14, (CH2)n CH(OH)R16, (CH2)nCOR16, (CH2)nCl, (CH2)n CN 또는 CHO이고 : R2, R3, R6.R7, R11,R14, R16및 n은 제20항에서 정의한 바와 같은 방법.
  25. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n OH이고 ; 일반식(3)의 생성물을 강산 또는 루이스산의 존재하에 무수상태에서 알콜 R11OH와 접촉시킨 후, 중간체 3과 동시에 형성되거나 중간체 3에 존재하는 모든 CO2R14그룹을 비누화시켜, R8이(CH2)n OR11이고 R11은 H가 아닌 상응하는 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n OR11이고 R11은 H가 아니며 ; 일반식(3)의 생성물을 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 0.5 내지 24시간 동안 산수용액 매질과 접촉시켜, R8이 (CH2)n OH인 상응하는 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)nOH이고 ; 일반식(3)의 생성물을, (a) 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 0.5 내지 24시간 동안 염기의 존재하에, 용매중에서 카복실산 무수물(R14CO)2O 또는 염화물 R14COCl과 접촉시키거나 ; (b) 약 0 내지 100℃에서 약 0.5 내지 24시간 동안 강산 또는 루이스산의 존재하에 무수 조건하에 카복실산 R14CO2H와 접촉시켜, R8이 (CH2)n OCOR14인 상응하는 화합물을 수득하는 방법.
  28. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n O COR14이고 ; 일반식(3)의 생성물을 수성산 또는 알칼리와 접촉시켜, R8이 (CH2)n OH인 상응하는 화합물을 수득하는 방법.
  29. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n OH이고 ; 일반식(3)의 생성물을 약 25 내지 45℃에서 약 1 내지 200시간 동안 산화제와 접촉시켜, R8이 (CH2)n-1 COR16이고 R16은 H인 상응하는 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  30. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n COR16이고 R16은 H이며 ; 일반식(3)의 생성물을 용매중, 약 -78℃ 내지 100℃에서 약 0.5 내지 24시간 동안 P가 MgBr 또는 Li인 유기금속 화합물 R16P와 접촉시켜. R8이 (CH2)n CH(OH)R16이고 R16은 H가 아닌 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  31. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n CH(OH)R16이고 R16은 H가 아니며 ; 일반식(3)의 생성물을 용매중에서 산화제와 접촉시켜 R8이 (CH2)n COR16이고 R16이 H가 아닌 상응하는 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  32. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n COR16이고 R16은 H이며 ; 일반식(3)의 화합물을 용매중에서 산화제와 접촉시켜, R8이(CH2)n COR16이고 R16은 OH인 상응하는 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  33. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n COR16이고 R16은 OH이며, 일반식(3)의 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 과량의 티오닐 클로라이드 또는 다른 용매중에서 티오닐클로라이드와 접촉시켜, R8이 (CH2)n COCl인 상응하는 일반식(3)의 화합물을 수득한 후, 이를 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 과량의 아민 NHR18R19또는 용매중에서 아민 NHR18R19와 접촉시켜, R8이 (CH2)n CONR18R19인 상응하는 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  34. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n OR11이고 R11은 H이며 ; 일반식(3)의 생성물을 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 0.5 내지 24시간 동안 과량의 티오닐 클로라이드 또는 용매중에서 티오닐 클로라이드와 접촉시켜, R8이 (CH2)n Cl인 일반식(3)의 중간체 화합물을 수득하는 방법.
  35. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n Cl인 일반식(3)의 화합물을 약 25 내지 100℃에서 약 1 내지 24시간 동안 용매중에서 머캅탄 R15SH의 나트륨 또는 칼륨염과 접촉시켜, R8이 (CH2)n SR15인 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  36. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n Cl인 일반식(3)의 화합물을 약 20 내지 100℃에서 약 1 내지 24시간 동안 용매중에서 알칼리 금속 시아나아드와 접촉시켜, R8이 (CH2)n CN인 일반식(3)의 화합물을 수득하고 이를 가수분해하여, R8이 (CH2)n COR16이고 R16은 OH인 상응하는 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  37. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n-1 Cl인 일반식(3)의 화합물을 약 20 내지 100℃에서 약 0.5 내지 24시간 동안 용매중에서 디알킬 말로네이트와 나트륨 또는 칼륨염과 접촉시켜, R8이 (CH2)n CH(CO2알킬)2인 일반식(3)의 화합물을 수득한 후, 이를 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 수성 알칼리로 비누화시킨 다음, 무기산으로 산성화시켜. R8이 (CH2)n CH(CO2H)2인 일반식(3)의 화합물을 수득하고, 이어서 이를 약 120℃로 가열하거나 회무기산중에서 환류온도로 가열하여, R8이 (CH2)n COR16이고 R16은 OH인 일반식(3)의 생성물을 수득하는 방법.
  38. 제24항에 있어서, R8이 -CHO이고 ; 일반식(3)의 화합물을 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 1 내지 24시간 동안 용매중에서 메틴렌 포스포란 (C6H5)3P=CH(CH2)s CHR14OR15또는 (C6H5)s P=CH(CH2)s COR16과 접촉시켜, R8이 -CH=CH(CH2)s CHR14OR15또는 -CH=CH(CH2)s COR16인 일반식(3)의 화합물 (단, R15가 H이고 R16이 OH인 경우는 제외)를 수득한 후, 임의로 R8이 -CH=CH(CH2)s COR16인 일반식(3)의 화합물을 약 0 내지 25℃에서 약 0.5 내지 24시간 동안 용매중에서 환원제와 접촉시켜, R8이 -CH=CH(CH2)s CHR14OH인 일반식(3)의 생성물을 수득하는 방법.
  39. 제24항에 있어서. R8이 (CH2)m OH이고; 일반식(3)의 화합물을 -30℃ 내지 25℃에서 약 0.5 내지 24시간 동안 용매중에서 불소화제와 접촉시켜, R8이 (CH2)mF인 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  40. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)mCl인 일반식(3)의 화합물을 약 25 내지 80℃에서 약 1 내지 24시간 동안 쌍극성 비양자성 용매중에서 질산은과 접촉시켜, R8이 (CH2)mONO2인 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  41. 제24항에 있어서. R8이 (CH2)n OH이고 ; 일반식(3)의 화합물을 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 용매중에서 일반식R10NCO의 이소시아네이트와 접촉시켜, R8이 (CH2)n OCONHR10인 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  42. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n Cl인 일반식(3)의 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 1 내지 24시간 동안 과량의 아민 R11NH2또는 다른 용매중에서 아민 R11N와 접촉시켜, R11H2n NHR11인 일반식(3)의 중간체를 수득하는 방법.
  43. 제24항에 있어서, R8이 (CH2)n Cl이고 ; 일반식(3)의 화합물을 약 25 내지 80℃에서 약 1 내지 24시간 동안 비양자성 용매중에서 알칼리 금속 아지드와 접촉시켜, R8이 (CH2)n N3인 일반식(3)의 화합물을 수득하고, 이를 환원제와 접촉시켜, R8이 (CH2)n NH2인 일반식(3)의 중간체를 수득하는 방법.
  44. 제42항 또는 43항에 있어서, R8이 (CH2)n NHR11또는 (CH2)n NH2이고 ; 일반식(3)의 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 염기의 존재하에 용매중에서 일반식 R10OCOCl의 클로로포르메이트, 또는 일반식 R10SO2Cl 또는 (R10SO2)O의 설포닐 유도체와 접촉시켜, R8이 -(CH2)n NR11CO2R10또는 -(CH2)n NR11SO2R10인 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  45. 제42항 또는 43항에 있어서, R8이 -(CH2)n NHR11또는 (CH2)n NH2인 일반식(3)의 화합물을 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간동안 용매중에서 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 R10NCY와 접촉시켜, R8이 -(CH2)n NR11CYNHR10인 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  46. 제12항에 있어서, R2,R3,R6.R7및 R8이 제12항에서 정의한 바와 같고 ; R1이 NO2인 일반식(3)의 화합물을 철 및 아세트산, 염화제일주석 또는 수소 및 팔라듐을 사용하여, R1이 NH2인 일반식(3)의 화합물로 환원시키고, 이를 용매중에서 프탈산 무수물 또는 치환된 프탈산 무수물과 같은 적합한 산 무수물과 반응시키거나 ; 수성 알칼리 또는 염기의 존재하에 치환된 안트라닐산 클로라이드와 같은 적합한 산 클로라이드와 반응시키거나 ; 디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 용매중에서 적절히 치환된 프탈산 또는 안트라닐산과 반응시켜; R1이
    Figure kpo00384
    또는
    Figure kpo00385
    이고 X는 NHCO인 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  47. 제12항에 있어서, R1이 OCH2C6H5이고 R2및 R3는 H이고 R6, R7및 R8은 제20항에서 정의한 바와 같고 ; R1이 OCH2C6H5인 일반식(3)의 생성물을 환류온도에서 약 0.2 내지 1시간 동안 트리플루오로아세트산과 접촉시키거나 수소 및 팔라듐과 접촉시켜, R1이-OH인 상응하는 일반식(3)외 화합물슬 수득한 후. 이를 약 25℃에서 염기와 접촉시키고 일반식
    Figure kpo00386
    또는
    Figure kpo00387
    의 적합한 벤질 할라이드와 접촉시켜 R1이
    Figure kpo00388
    또는
    Figure kpo00389
    이고 X 는 -OCH2-인 상응하는 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  48. 제12항에 있어서, R8이 -CHO 이고; 일반식(2)의 벤질 유도체를, R8이 결합된 이미다졸환의 탄소원자에 인접한 질소원자에서 일반식(1)의 이미다졸 유도체에 선택적으로 결합시키는 방법.
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