NO176049B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske imidazoler som blokkerer angiotensin-II-reseptorer - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske imidazoler som blokkerer angiotensin-II-reseptorer Download PDF

Info

Publication number
NO176049B
NO176049B NO872863A NO872863A NO176049B NO 176049 B NO176049 B NO 176049B NO 872863 A NO872863 A NO 872863A NO 872863 A NO872863 A NO 872863A NO 176049 B NO176049 B NO 176049B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
solvent
imidazole
hours
Prior art date
Application number
NO872863A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872863L (no
NO176049C (no
NO872863D0 (no
Inventor
David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26728162&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO176049(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO872863D0 publication Critical patent/NO872863D0/no
Publication of NO872863L publication Critical patent/NO872863L/no
Publication of NO176049B publication Critical patent/NO176049B/no
Publication of NO176049C publication Critical patent/NO176049C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme imidazolforbindelser.
De nye forbindelser inhiberer virkningen av hormonet angiotensin II (All) og er derfor anvendelige for å lindre an-giotensinindusert hypertensio. Enzymet renin virker på et blo-dplasma-a2-globulin, angiotensinogen, under dannelse av angiotensin I, som så overføres av angiotensinomdannende enzym til All. Den sistnevnte forbindelse er et effektivt vasopres-sormiddel, som er blitt trukket inn som et middel som er årsak til høyt blodtrykk hos mennesker og diverse pattedyr, som rotter og hunder. De nye forbindelser inhiberer virkningen av All
- ved dets reseptorer - på målceller og forhindrer således den økning i blodtrykket som forårsakes av denne innbyrdes påvirk-ning av hormon og reseptorer. Ved administrering av en av de nye forbindelser til et menneske eller pattedyr med hypertensio forårsaket av All blir blodtrykket redusert. De nye forbindelser er også nyttige ved behandling av hjertefeil forårsaket av forøket blodtilførsel. I US patentskrift nr. 4 207 324 redegjør K. Matsumura et al. (10. juni 1980) for 1,2-disubstituert-4-halogenimida-zol-5-eddiksyrederivater med formelen
hvor R<1> er hydrogen, nitro eller amino, R2 er fenyl, furyl eller thienyl som eventuelt er substituert med halogen, laverealkyl, laverealkoxy eller di-lavere-alkylamino, R<3> er hydrogen eller laverealkyl og X er halogen, og fysiologisk aksepterbare salter derav. Disse forbindelser har diuretisk og hypotensiv virkning.
I US patenskrift nr. 4 355 040 (Furukawa, et al., 19. oktober 1982) redegjøres det for hypotensive imidazol-5-eddik-syrederivater med formelen:
hvor R<1> er laverealkyl, cycloalkyl, eller eventuelt substituert fenyl, X<1>, X<2> og X<3> alle er hydrogen, halogen, nitro, amino, laverealkyl, laverealkoxy, benzyloxy eller hydroxy, Y er halogen og R2 er hydrogen eller laverealkyl, og salter derav.
I US patenskrift nr. 4 340 598 (Furukawa et al., 20. juli 1982) redegjøres det for hypotensive imidazolderivater med formelen:
hvor R<1> er laverealkyl eller fenyl-C.,_2-alkyl, som eventuelt er substituert med halogen eller nitro, R<2> er laverealkyl, cycloalkyl eller eventuelt substituert fenyl, én av gruppene R<3> og R4 er -(CH2)nCOR5 hvor R<5> er amino, laverealkoxyl eller hydroxyl og n er 0, 1, 2 og den andre av gruppene R<3> og R<4> er hydrogen eller halogen, forutsatt at R<1> er laverealkyl eller fenethyl når R3 er hydrogen, n=l og R<5> er lavere alkoxyl eller hydroxyl, og saltene derav.
I europeisk patentsøknad nr. 103 647 (Furukawa et al.) redegjøres det for 4-klor-2-fenylimidazol-5-eddiksyre-derivater som er nyttige ved behandling av ødem og forhøyet blodtrykk, og som har formelen:
hvor R er laverealkyl eller salter derav.
Metabolismen og fordelingen av det hypotensive middel 4-klor-l-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-2-fenylimidazol-5-eddiksyre redegjøres for av H. Torii i Takeda Kenkyushoho, 41, nr. 3/4, 1980-191 (1982).
I europeisk patentsøknad nr. 125 033-A (Frazee et al.) redegjøres det for l-fenyl-(alkyl)-2-(alkyl)-thioimida-zolderivater som er inhibitorer av dopamin-B-hydroxylase og er nyttige som antihypertensive, diuretiske og hjertestyrkende midler.
I europeisk patentsøknad nr. 146 228 (inngitt 16. oktober 1984 av S.S.L. Parchi) redegjøres det for en fremgangsmåte for fremstilling av l-substituert-5-hydroxymethyl-2-mer-captoimidazoler.
En rekke steder i litteraturen redegjøres det for 1-benzylimidazoler, bl.a. i US patentskrift nr. 4 448 781 (Cross og Dickinson, 15. mai 1984), US patentskrift nr. 4 226 878 (Ilzuka et al., 7. oktober 1980), US patentskrift nr. 3 772 315 (Regel et al., 13. november 1973) og US patentskrift nr. 4 379 927 (Vorbriiggen et al., 12. april 1983).
Pals et al., (Circulation Research, 29, 673, (1971)) redegjør for innføring av en sarcosinrest i 1-stillingen og alanin i 8-stillingen i det endogene vasokonstriktorhormon All for å danne et (octa)peptid som blokkerer virkningen av All på blodtrykket hos rotter som har fått skåret over ryggmargen. Denne analog [Sar<1>, Ala<8>]-All, opprinnelig betegnet "P-113" og deretter "Saralasin", ble funnet å være ett av de kraftigste konkurransedyktige midler som motvirker virkningene av All, skjønt den - som de fleste av de såkalte peptid-AII-antagonister - også selv oppviser agonistisk virkning. Saralasin er blitt vist å senke pulsåreblodtrykket hos mennesker og pattedyr når det (forhøyede) trykk er avhengig av sirkulerende All (Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971), Streeten og Anderson, Handbook of Hypertension, Vol. 5, Clini-cal Pharamcology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (utgiver), Elsevier Science Publishers B.V., side 246 (1984)). Likevel frembringer saralasin, på grunn av dets agonistiske karakter, vanligvis pressorvirkninger når blodtrykket ikke opprettholdes ved hjelp av All. Fordi det er et peptid, er de farmakologiske virkninger av saralasin relativt kortvarige og gir bare utslag efter parenteral administrering, idet orale doser er virkningsløse. Skjønt den terapeutiske anvendelse av peptid-AII-blokkere, som saralasin, er alvorlig begrenset p.g.a. av deres ineffektivitet ved oral bruk og deres korte virkningstid, er deres viktigste anvendelse likevel anvendel-sen som en farmasøytisk standard.
Opp til i dag er det ikke kjent noen ikke-peptid-antagonist til All som er brukbart oralt eller som binder in vi tro i de IC50-områder som her er aktuelle.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det nå en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme imidazolforbindelser som har angiotensin-II-motvirkende egenskaper og som er nyttige som antihypertensive midler. De nye imidazolforbindelser er forbindelser med den generelle formel:
hvor R<2> er H, Cl, Br, I, F, N02-, alkyl med 1-4 carbonatomer, acy-loxy med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, C02H, C02R<9>, NHS02CH3, NHS02CF3,
fenyl, eller furyl.
R<3> er H, Cl, Br, I eller F, alkyl med 1-4 carbonatomer eller
alkoxy med 1-4 carbonatomer,
R<4> er CN, N02 eller CC^R<11>,
R<5> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, alkenyl med 2-4 carbonatomer eller alkynyl med
2-4 carbonatomer,
R<6> er alkyl med 2-10 carbonatomer, alkenyl med 3-10 carbonatomer eller alkynyl med 3-10 carbonatomer eller de samme grupper substituert med F eller C02R<14>, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-10 carbonatomer, cycloalkylalkenyl med 3-10 carbonatomer eller cyclo-alkylalkynyl med 5-10 carbonatomer, (CH2)sZ(CH2)mR<5> som eventuelt er substituert med F eller C02R<14>; benzyl eller benzyl som er substituert på fenylringen med 1 eller 2 halogenatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkyl med 1-4
carbonatomer eller nitro,
R<7> er H, F, Cl, Br, I, N02, CF3 eller CN,
R<8> er H, CN, alkyl med 1-10 carbonatomer, alkenyl med 3-10
carbonatomer, eller de samme grupper substituert med F, fenylalkenyl hvor den alifatiske del har 2-6 carbonatomer; -(C<H>2)m-imidazol-l-yl, -(CH2)ro-l,2,3-triazolyl, som eventuelt er substituert med én eller to grupper valgt
blant C02CH3 og alkyl med 1-4 carbonatomer; eller R<8> er
-(CH2)m-tetrazolyl,
R<9>
R<10> er alkyl med 1-6 carbonatomer eller perfluoralkyl med 1-6
carbonatomer, 1-adamantyl, 1-nafthyl, 1-(1-nafthyl)-ethyl
eller (CH2)pC6H5,
R<11> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, fenyl eller benzyl,
R<12> er H, methyl eller benzyl,
R<13> er -C02H, -C02R<9>, -CH2C02H, -CH2C02R<9>,
R<14> er H, alkyl eller perfluoralkyl med 1-8 carbonatomer,
cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, fenyl eller benzyl,
R<15> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, fenyl, benzyl, acyl med 1-4 carbonatomer eller
fenylcarbonyl,
R<16> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, (CH2)pC6H5, OR<17> eller NR18R19,
R<17> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, fenyl eller benzyl,
R<18> og R<19>, uavhengig av hverandre, er H, alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl, benzyl eller a-methylbenzyl, eller sammen danner en ring med formelen
Q er NR<20>, O eller CH2,
R20 er H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenyl,
R21 er alkyl med 1-6 carbonatomer, -NR<22>R23, eller
R<22> og R<23> uavhengig av hverandre er H, alkyl med 1-6 carbonatomer eller benzyl, eller sammen danner (CH2)U hvor u er
3-6,
R2<4> er H, CH3 eller -C6H5,
R<25> er NR27R28, OR<2>8, NHCONH2, NHCSNH2,
R<26> er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, benzyl eller
allyl,
R<27> og R<28> uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-5
carbonatomer eller fenyl,
R<29> og R<30> uavhengig av hverandre er alkyl med 1-4 carbonatomer eller sammen danner -(CH2)q-,
R<31> er H, alkyl med 1-4 carbonatomer, -CH2CH=CH2 eller
-CH2C6H4R32,
R<32> er H, N02, NH2, OH eller OCH3,
X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-,
-NH-. -N- . -CON- . -NC0-. -0CH -. -CH20-.
R26 R23 R23
-SCH,-. -CH_S-. -NHC(R27)(R28) . -NR23SO -.
-S00NR<23>-. -C(R<27>)(R<28>)NH-. -CH=CH-, -CF=CF-,
-CH=CF-. -CF=CH-, -CH2CH2-. -CF2CP2-.
OR<14>OC0R<17> NR<25>
-CH- , -CH- , -C- eller
Y er 0 eller S,
Z er 0, NR<11> eller S,
m er 1 til 5,
n er 1 til 10,
p er 0 til 3,
q er 2 til 3,
s er 0 til 5,
t er 0 eller 1,
under forutsetning av at:
(1) F^-gruppen ikke står i orthostilling, (2) når R<1> er er en enkeltbinding, og R<13> er C02H eller da må R<13> stå i ortho- eller metastilling, eller når R<1> og X er som ovenfor angitt og R<13> er NHS02<C>F3 eller NHS02CH3, må R<13 >stå i orthostilling, 3 ) når R<1> er
og X ikke er en enkeltbinding,
må R<13> stå i orthostilling, bortsett fra når X = NR<23>CO og R<13> er NHS02CF3 eller NHS02CH3, i hvilke tilfeller R<13> må stå i ortho- eller metastilling,
(4) når R<1> er 4-C02H eller et salt derav, kan R<6> ikke være
S-alkyl,
(5) når R<1> er 4-C02H eller et salt derav, kan substituen-ten i imidazolets 4-stilling ikke være CH2OH, CH2OCOCH3 eller CH2C02H, ( 6 ) når R<1> er
X er -OCH2- og
R<13> er 2-C02H, og R7 er H, skal R<6> ikke være C2H5S,
(7) når R<1> er
og R<6> er n-hexyl, er R<7> og R<8 >iKKe oegge nydrogen, (8) når R<1> er er R6 ikke methoxybenzyl, (9) R -gruppen er ikke
eller -CH2OH.
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av disse forbindelser .
Analogifremgangsmåten for fremstilling av de nye imidazolforbindelser er kjennetegnet ved de trekk som fremgår av krav l's karakteristikk.
Særlig foretrukne for sin antihypertensive virkning er: 2-butyl-4-klor-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol,
2-butyl-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol,
2-butyl-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-5-[(methoxycarbonyl)-aminomethyl]-imidazol,
2-butyl-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-5-[(propoxycarbonyl)-aminomethyl]-imidazol,
2-butyl-4-klor-l-[(2<1->carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehy1,
2-butyl-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd,
2-(lE-butenyl)-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl) - methyl]-5-hydroxymethyl)-imidazol,
2-(lE-butenyl)-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl) - methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd,
2-propyl-4-klor-l-[2<1->(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol,
2-propyl-4-klor-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd,
2-butyl-4-klor-l-[(21 -(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd,
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.
Det skal bemerkes at når det i teksten refereres til en alkylsubstituent, menes en normal alkylstruktur (dvs. butyl er n-butyl) medmindre annet er spesifisert. Det er også å merke at når et radikal i den ovenstående strukturformel kan være en substituent i mer enn ett av de ovenfor definerte radikaler, kan hvert radikal velges uavhengig av de øvrige for hvert radikal. Eksempelvis kan hvert av radikalene R<1>, R<2> og R<3 >være CONHOR12. R<12> behøver ikke være den samme substituent i hvert av radikalene av R<1>, R2 og R<3>, men kan velges fritt for hvert av dem.
De nye imidazolforbindelser med den ovenfor angitte generelle formel I og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter er anvendelige for behandling av hypertensio og hjertefeil forårsaket av forøkt blodtilførsel. De nye forbindelser kan også benyttes som diagnostiske midler for å teste renin-angiotensinsystemet.
De nye imidazolforbindelser kan administreres for behandling av forhøyet blodtrykk på en hvilken som helst måte som bevirker kontakt mellom den aktive bestanddel og virk-ningsstedet i kroppen hos et menneske eller varmblodig dyr. Eksempelvis kan administreringen være parenteral, dvs. sub-cutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal. Alternativt, eller samtidig, kan administrering i noen tilfelle foretas oralt.
Med et varmblodig dyr menes her et dyr som er i be-sittelse av et homøostatisk forløp i organismen, og som kan være et pattedyr eller en fugl.
Den administrerte dose vil være avhengig av alder, helse og vekt hos den som blir behandlet, sykdomsgrad, art av eventuell samtidig behandling, behandlingens hyppighet og hva slags virkning som ønskes. Vanligvis vil en daglig dose aktiv bestanddel være 1-500 mg pr. dag. I alminnelighet er fra 10 til 100 mg pr. dag i én eller flere omganger effektivt for å oppnå det ønskede resultat. Disse doser er effektive mengder både for behandling av forhøyet blodtrykk og for behandling av hjertesvikt forårsaket av forøket blodtilførsel, dvs. for å senke blodtrykket og for å lette hjertets hemodynamiske byrde for å avdempe den økte blodtilførsel.
Undersøkelse av den antihypertensive virkning av de nve imidazolforbindelser .
Hormonet angiotensin-II (All) frembringer tallrike biologiske reaksjoner (f.eks. sammensnøring av årene) gjennom stimulering av dets reseptorer på cellemembraner. For å iden-tifisere forbindelser, såsom AII-antagonister som er i stand til å samvirke med AII-reseptoren, ble en ligand-reseptor-bin-dingsprøve anvendt som innledende utvelgingsundersøkelse. Prøven ble utført i henhold til metoden beskrevet av Glossmann et al., J. Biol. Chem. 249, 825 (1974), men med enkelte modifikasjoner. Reaksjonsblandingen inneholdt adrenale corticale microsomer fra rotter (AII-reseptorkilde) i tris-buffer og 2 nM <3>H-AII med eller uten potensiell AII-antagonist. Denne blanding ble inkubert i én time ved romtemperatur, og reaksjonen ble derefter avsluttet ved hurtig filtrering og rensning gjennom et mikroglassfiberfilter. De reseptorbundne <3>H-AII som ble oppfanget i filteret, ble mengdebestemt ved scintilla-sjonstelling. Inhiberingskonsentrasjonen (IC50) av den potensielle AII-antagonist som gir 50% fortrengning av hele det spesifikt bundne <3>H-AII benyttes som et mål på forbindelsens affinitet til AII-reseptoren (se Tabell 20).
Den potensielle antihypertensive virkning av de nye forbindelser kan vises ved administrering av forbindelsene til våkne rotter som har fått forhøyet blodtrykket ved avsnøring av den venstre nyrepulsåre (Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310 (1979)). Denne fremgangsmåte øker blodtrykket ved å øke reninproduksjonen med derav følgende økning av mengden av All. Forbindelsene administreres oralt i doser, på 100 mg/kg og/eller intravenøst i doser på 10 mg/kg via en kanyle i halsblodåren. Pulsåreblodtrykket måles kontinuerlig, direkte gjennom en kanyle i halsblodåren og registreres ved anvendelse av en trykkomformer og en polygraf. Blodtrykket efter behandlingen sammenlignes med blodtrykket før behandlingen for å bestemme forbindelsenes antihypertensive virkning
(se Tabell 20.)
Fremstilling av forbindelsene.
De nye forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av de reaksjoner og fremgangsmåter som er beskrevet i denne del. Reaksjonene utføres i et oppløsningsmiddel som er egnet for reaktantene og bestanddelene som benyttes, og som er egnet for den omdannelse som utføres. Det vil innsees av fag-folk på området organisk syntese at de tilstedeværende funksjonelle grupper på imidazolet og andre deler av molekylet må være overensstemmende med de foreslåtte kjemiske omdannelser. Dette vil ofte kreve en vurdering av rekkefølgen av de syn-tetiske trinn, behovet for beskyttende grupper, avbeskyttel-sesbetingelser og aktivering av en benzylisk stilling for å muliggjøre binding til nitrogen på imidazolkjernen. Gjennom den følgende del vil ikke alle forbindelser med formel (I) som kommer innenfor en gitt klasse nødvendigvis kunne fremstilles i henhold til alle metodene beskrevet for denne klasse. Subs-tituenter på utgangsmaterialene kan være uforlikelige med enkelte av reaksjonsbetingelsene som kreves ved noen av de beskrevne fremgangsmåter. Slike begrensninger m.h.t. substituentene som er forlikelige med reaksjonsbetingelsene, vil være åpen-bare for en fagmann, og alternative metoder som er beskrevet, må da benyttes.
Forbindelser med formel (3) kan vanligvis fremstilles ved direkte alkylering på imidazol (1) fremstilt som beskrevet i US patentskrift nr. 4 355 040 og de der angitte henvisninger, med et hensiktsmessig beskyttet benzylhalogenid, tosylat eller mesylat (2) i nærvær av en base, som vist ved metode a). Fortrinnsvis fremstilles metallimidazolsaltet ved omsetning av imidazol (1) med en protonakseptor, såsom MH hvor M er lithium, natrium eller kalium, i et oppløsningsmiddel, såsom dimethylformamid (DMF) eller ved omsetning med et metallalkoxyd med formel MOR hvor R er methyl, ethyl, t-butyl e.l. i et alkohol-oppløsningsmiddel, såsom ethanol eller t-butanol, eller et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom dimethylformamid. Imidazolsaltet oppløses i et inert aprotisk oppløsningsmid-del, såsom DMF, og behandles med et egnet alkyleringsmiddel (2). Alternativt kan imidazol (1) alkyleres med et benzylhalogenid (2, hvor X=Br, Cl) i nærvær av en base, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, triethylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, såsom DMF eller DMSO, ved fra 20"C til oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur i 1-10 timer.
Eksempelvis kan 4-nitrobenzyl-mellomproduktet (3a, hvor R^ = 4-NO2, R^ = r<3> = h) erholdes ved direkte alkylering av imidazol (1) med et 4-nitrobenzylhalogenid, tosylat eller mesylat i nærvær av en base.
Dersom R<7> og R^ er forskjellige, fåes blandinger
av to regioisomere alkyleriftgsprodukter (3b og 3c) hvor R?
og R<**> er byttet om. Når R^ er CHO, medfører alkyleringen at benzylgruppen preferentielt bindes til det nærmeste nitrogen-atom. Disse isomerer har særskilte fysikalske og biologiske egenskaper og kan vanligvis adskilles og isoleres ved hjelp av konvensjonelle separasjonsteknikker, såsom kromatografering og/eller krystallisering.
I samtlige undersøkte rekker har den hurtigst eluerte isomer i et gitt par større biologisk styrke enn den mindre hurtig eluerte isomer. Den absolutte struktur av forbindelsene 3d og 3e er blitt bekreftet ved hjelp av røntgenkrystal-lografiske analyser foretatt med sikte på å fastsette sammen-hengen mellom struktur, fysikalske egenskaper og biologisk aktivitet. Sulfonamidet 3d er den raskest eluerte isomer i sin rekke, mens syren 3e er den isomer som elueres langsomst i rekken.
Alternativt kan en hvilken som helst hensiktsmessig funksjonalisert benzylaminderivat (4) overføres til et imin (6) ved behandling med et acylaminoketon (5) i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, o.l., og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre eller molekylsikter,
(N. Engel, og W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, (1978)), eller i nærvær av aluminiumoxyd (F. Texier-Boulet, Synthesis, 679 (1985)). Det resulterende imin (6) kan ringsluttes til N-benzylimidazol (3) med fosforpentaklorid (PCI5), fosforoxy-klorid (POCI3) eller trifenylfosfin (PPh3> i diklorethan i nærvær av en base, såsom triethylamin (N. Engel og W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, (1978)).
Acylaminoketon (5) kan lett fremstilles fra amino-syrer via Dakin-West-reaksjonen (H.D. Dakin, R. West, J. Biol. Chem., 78, 95 og 745 (1928)) og diverse modifikasjoner av denne (W. Steglich, G. Hofle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,
8, 981 (1969), G. Hofle, W. Steglich, H. Vorbriiggen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978), W. Steglich, G. Hofle, Ber., 102, 883 (1969)) eller ved selektiv reduksjon av acyl-cyanider (A. Pfaltz, S. Anwar, Tet. Lett. 2977 (1984)) eller fra a-halogen-, a-tosyl- eller a-mesylketoner via egnede substitusjonsreaksjoner som vil være velkjente for en fagmann på området.
De funksjonaliserte benzylaminer (4) kan dannes fra det tilsvarende benzylhalogenid, tosylat eller mesylat (2) ved fortrengning med en nitrogennukleofil, en fremgangsmåte som vil være kjent for fagmannen. Fortrengningen kan foretas ved bruk av azidioner, ammoniakk eller fthalimidanioner, osv., i et nøytralt oppløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxyd osv., eller under faseoverføringsbetingelser. Benzylhalogenidet kan fremstilles fra en rekke benzyliske halogeneringsmetoder som vil være velkjente for en fagmann på området, f.eks. benzylisk bromering av toluenderivater med N-bromsuccinimid i et inert oppløsningsmiddel, såsom carbontetraklorid, i nærvær av en radikalinitiator, såsom benzoylperoxyd, ved temperaturer opp til tilbakeløpstempera-turen.
Et stort utvalg av toluenderivater kan fremstilles ved hjelp av enkle elektrofile substitusjonsreaksjoner utført på en aromatisk ring, deriblant nitrering, sulfonering, fosforylering, Friedel-Crafts-alkylering, Friedel-Crafts-acylering, halogenering og andre lignende reaksjoner som vil være kjent for en fagmann (G. A. Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions," Vol. 1-5, Interscience, New York, (1965)).
En annen måte å syntetisere funksjonaliserte benzylhalogenider på er via klormethylering av den tilsvarende aromatiske forløper. Således kan den hensiktsmessig substituerte benzenring klormethyleres med formaldehyd og saltsyre (HCl), f.eks. med eller uten et inert oppløsningsmiddel, såsom kloroform, carbontetraklorid, lett petrolether eller eddiksyre. En Lewis-syre, såsom zinkklorid (ZnCl2) eller en mineralsyre, såsom fosforsyre, kan også tilsettes som katalysator eller kondenseringsmiddel (R.C. Fuson, CH. McKeever, Org. Reactions, 1, 63 (1942)).
Alternativt kan N-benzylimidazoler (3) også fremstilles som vist ved metode b), ved å danne et R^-substituert amidin (.7) fra et hensiktsmessig substituert benzylamin (4), hvilket amidin i sin tur omsettes med et a-halogenketon, oc-hydroxyketon (8), a-halogenaldehyd eller a-hydroxyaldehyd (F. Kunckell, Ber., 34, 637 (1901)).
Som vist ved metode a), kan imidazol (1) alkyleres med en rekke benzylderivater. Disse omfatter forbindelser med latente syreegenskaper, såsom o-, m- og p-cyanobenzylhaloge-nider, -mesylater eller -tosylater som vist ved metode c). Nitriler med formel (9) kan hydrolyseres til carboxylsyrer
med formel (10) ved behandling med sterk syre eller alkali. Fortrinnsvis kan det benyttes en behandling med en 1:1 (v/v) blanding av konsentrert vandig saltsyre/iseddik ved tilbake-løpstemperaturer i 2-96 timer eller en behandling med 1N natriumhydroxyd i et alkohol-oppløsningsmiddel, såsom ethanol eller ethylenglycol, i 2-96 timer ved temperaturer på fra 20°C til tilbakeløstemperaturen. Hvis ytterligere en nitril-gruppe er tilstede, vil også denne hydrolyseres. Nitrilfunk-sjonaliteten kan også hydrolyseres i to trinn ved at man først foretar omrøring i svovelsyre for dannelse av amidet og deretter foretar hydrolyse med natriumhydroxyd eller en mineralsyre for dannelse av carboxylsyren (10).
Nitrilene (9) kan overføres til det tilsvarende tetrazolderivat (11) på flere måter ved bruk av hydrazonsyre Eksempelvis kan nitrilet oppvarmes med natriumazid og ammoniumklorid i DMF ved temperaturer mellom 30°C og tilbakeløps-temperaturen i 1-10 dager (J.P. Hurwitz og A.J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961). Fortrinnsvis fremstilles tetrazolet ved 1,3-dipolar cycloaddisjon av trialkyltinn- eller triaryltinnazider til det hensiktsmessig substituerte nitril, som beskrevet i detalj i Reaksjonsskjema 15.
Imidazolutgangsmaterialet (1) kan lett fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst av en rekke standardmetoder. Eksempelvis kan acylaminoketon (5) ringsluttes med ammoniakk eller tilsvarende forbindelser (D. Davidson, et al., J. Org. Chem., 2, 319 (1937)) til det tilsvarende imidazol som vist
i Reaksjonsskjema 1. Det tilsvarende oxazol kan også overføres til imidazol (1) ved innvirkning av ammoniakk eller aminer generelt (H. Bredereck, et al., Ber., 88, 1351 (1955), J.W. Cornforth og R.H. Cornforth, J. Chem. Soc, 96, (1947).
Flere alternative veier for fremstilling av imidazoler (1) er illustrert i Reaksjonsskjema 2. Som vist i Reaksjonsskjema 2, ligning a), fører omsetning av de passende R^-substituerte imidatestere (12) med et hensiktsmessig substituert a-hydroxy- eller a-halogenketon eller aldehyd (8) i ammoniakk til imidazoler med formel (1) (P. Dziuron og W. Schunack, Archiv. Pharmaz., 307 og 470 (1974)).
Imidazolutgangsforbindelsene (1) hvor R<7> og R^
begge er hydrogen, kan fremstilles som vist ved ligning b)
ved omdannelse av den passende R^-substituerte imidatester (12) med a-aminoacetaldehyddimethylacetal (13) (M.R. Grimmett,
Adv. Heterocyclic Chem., 12, 103 (1970)).
Som vist i reaksjon c) kan imidazol (15, hvor R<7> = hydrogen og R^ = CH2OH) fremstilles ved behandling av imidat-esteren (12) med 1,3-dihydroxyaceton (14) i ammoniakk ved fremgangsmåten beskrevet i Archive der Pharmazie, 307, 470
(1974). Halogenering av imidazol (15), eller av et hvilket
som helst imidazol hvor R<7> eller R^ er hydrogen, utføres fortrinnsvis ved omsetning med én eller to ekvivalenter N-halogensuccinimid i et polart oppløsningsmiddel, såsom dioxan eller 2-methoxyethanol, ved en temperatur på 40-100°C i 1-10 timer. Omsetning av det halogenerte imidazol (16) med et benzylhalogenid (2) efter metoden beskrevet i Reaksjonsskjema 1 gir det tilsvarende N-benzylimidazol (17), hvor R<7> er halogen og R^ er CH2OH). Denne fremgangsmåte er beskrevet i US patentskrift nr. 4 355 040. Alternativt kan imidazol (17) fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 207 324.
Forbindelser med formel (17) kan også fremstilles ved behandling av imidazolutgangsforbindelsen (1) hvor R<7> og r<8> begge er hydrogen, med det egnede benzylhalogenid, med påfølgende funksjonalisering av R<7> og R^ ved behandling med formaldehyd som beskrevet av E.F. Godefroi, et al., Recueil, 91, 1383 (1972) og påfølgende halogenering som beskrevet ovenfor.
Som vist ved ligning d) kan imidazolene (1) også fremstilles ved omsetning av R^-substituerte amidiner (18) med et a-hydroxy- eller a-halogenketon eller aldehyd (8) som beskrevet av F. Kunckel, Ber., 34, 637, (1901).
Som vist ved ligning e) foretas fremstillingen av nitroimidazolene (1, R<7> eller R^ = NO2) fortrinnsvis ved å oppvarme det passende imidazolutgangsmateriale i en 3:1 blanding av konsentrert svovelsyre og konsentrert salpetersyre ved 60-100°C i 1-6 timer. Nitrering av imidazolet (15) kan foretas ved at man omdanner hydroxymethylimidazolet til det tilsvarende klormethylimidazol (22) under anvendelse av thionylklorid eller oxalylklorid. Ved nitrering, som beskrevet ovenfor og påfølgende hydrolyse fåes nitroimidazolene (24).
Imidazoler (21) hvor R<7> og R^ er CN, kan fremstilles som vist ved ligning f) ved omsetning av R^-substituerte orthoestere, orthosyrer eller aldehyder (etterfulgt av oxydering av aldehydet) med diaminomaleonitril (20) ifølge fremgangsmåten beskrevet av R.W. Begland et al., J. Org. Chem., 39, 2341 (1974). På samme måte reagerer også R^-substituerte imidestere (12) med diaminomaleonitril under dannelse av 4,5-dicyanoimidazoler (21). Nitrilgruppene kan videre opp-arbeides til andre funksjonelle grupper ved hjelp av vanlige fremgangsmåter.
Som vist i Reaksjonsskjema 3, metode a) for fremstilling av benzylimidazoler (17) hvor R<7> = Cl og R<8> = CH2OH, kan hydroxymethylgruppene lett omdannes til det tilsvarende halogenid, mesylat eller tosylat efter en rekke vanlige fremgangsmåter. Fortrinnsvis overføres alkoholen (17) til kloridet (25) med thionylklorid i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer på fra 20°C til oppløsningsmidlets tilbake-løpstemperatur.
Klorid (25) kan erstattes med en rekke nukleofiler ved hjelp av nukleofile fortrengningsreaksjoner, som vil være kjent for en fagmann. Eksempelvis kan overskytende natriumcyanid i DMSO benyttes for dannelse av cyanomethyl-derivater (26) ved temperaturer på fra 20°C til 100°C.
Nitril (26) kan hydrolyseres til eddiksyrederivat (27) ved flere metoder. Disse metoder innbefatter metoder beskrevet ovenfor for hydrolyse av nitriler med formel (9). Eksempler på egnede syrer og baser for denne hydrolyse er mineralsyrer, såsom svovelsyre, saltsyre og blandinger av slike med 30-50% eddiksyre (hvis oppløselighet er et problem), og alkalimetallhydroxyder, såsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd. Hydrolysereaksjonen forløper under oppvarming ved temperaturer i området 50-160°C i 2-48 timer. En carboxylsyre (27) kan forestres på mange Klåter uten at andre deler av molekylet påvirkes. Fortrinnsvis kokes (27) med tilbakeløps-kjøling i en saltsyre/methanol-oppløsning i 2-48 timer for dannelse av en ester (28).
Esteren (28) kan hydrolyseres til carboxylsyren (27), f.eks. efter at R^ , R^ og R-* er blitt dannet. En rekke forskjellige fremgangsmåter, sure eller basiske, kan anvendes. For eksempel omrøres forbindelse (28) med 0,5N kaliumhydroxyd i methanol. Hvis den er baseoppløselig, kan den omrøres i 1,0N natriumhydroxyd i 1-48 timer ved 20°C til tilbakeløps-temperaturen.
Hydroxymethylderivatet (17) kan acyleres for dannelse av (29) ved hjelp av en rekke fremgangsmåter. Som vist ved metode b) kan acylering foretas med 1-3 ekvivalenter av et acylhalogenid eller et anhydrid i et oppløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran, methylenklorid el.l. i nærvær av en base, såsom pyridin eller triethylamin. Alternativt kan (17) acyleres ved omsetning med en carboxylsyre og dicyclohexylcarbodiimid (DCC) i nærvær av en katalytisk mengde 4-(N,N-dimethylamino)-pyridin (DMAP) ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet av A. Hassner, Tet. Lett., 46, 4475
(1978). Behandling av (17) med en oppløsning av carboxylsyreanhydrid i pyridin, eventuelt med en katalytisk mengde DMAP, ved temperaturer på 20-100°C i 2-48 timer er den foretrukne fremgangsmåte.
Etheren (30) kan fremstilles fra alkohol (17), som vist ved metode c), ved behandling av (17) i et oppløsnings-middel, såsom dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd, med kalium-t-butoxyd, natriumhydrid eller lignende, efterfulgt av behandling med R<11>L ved 25 °C i 1-20 timer, hvor L er et halogen, tosylat eller mesylat.
Alternativt oppnåes også ether (30) ved behandling av (17) med 1-5 ekvivalenter thionylklorid i kloroform i 2-6 timer ved 25°C efterfulgt av behandling av mellomproduktet (25) med 1-3 ekvivalenter MOR<11>, hvor M er natrium eller kalium, i 2-10 timer ved 25 °C enten i R^OH som oppløsnings-middel eller i et polart oppløsningsmiddel, såsom dimethylformamid el.l.
Etheren (30) kan også fremstilles f.eks. ved å oppvarme (17) i 3-15 timer ved 60-160°C i R<l1>0H inneholdende en uorganisk syre, såsom saltsyre eller svovelsyre.
Forbindelse (17) kan dehalogeneres til forbindelse (31) , fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenolyse (over en egnet katalysator, såsom 10% palladium på carbon) i methanol ved 25°C i 1-6 timer eller ved behandling med zinkmetall i eddiksyre.
Som vist i Reaksjonsskjema 3 kan trifluormethyl-imidazolene (33) fremstilles fra de tilsvarende jodimidazoler (32) ved behandling med trifluormethylkobber (J. Am. Chem. Soc, 108, 832 (1 986)).
N-arylimidazoler med formel I (forbindelser hvor r=o) kan fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter, idet en fagmann på område vil forstå at visse modifikasjoner, beskyttende og avbeskyttende trinn og andre syntese-prosedyrer redegjort for ovenfor kan være nødvendige for å frembringe forbindelser med de ønskede kombinasjoner av R.6,
R7, R8 og R13.
Som vist i Reaksjonsskjema 4, ligning a) vil omsetningen av et anilinderivat (34) med en imidatester (12)
for dannelse av et substituert amidin (35) gi et materiale som kan ringsluttes med dihydroxyaceton for dannelse av en struktur (36). Videre bearbeidelse til (I) gir de nye N-aryl-imidazolforbindelser.
Alternativt, som vist ved ligning b), kan Marckwald-prosedyren, (Marckwald et al., Ber., 22, 568, 1353 (1889), Ber., 25, 2354 (1892)) benyttes for dannelse av 2-mercapto-imidazol (38) fra anilinderivat (34) via isothiocyanat (37). Avsvovling av (38) med fortynnet salpetersyre efterfulgt av aniondannelse ved imidazolets (39) 2-stilling og omsetning med R^X hvor X er Cl, Br, I, gir (40), som videre kan bearbeides til I.
En variant av Marckwalds fremgangsmåte, vist ved ligning c), hvor det benyttes et a-aminoketon (41) og isothiocyanat (37) kan også anvendes, se Norris og McKee, J. Amer. Chem. Soc, 77, 1056 (1955). Mellomproduktet (42) kan overføres til (I) ved bruk av kjente trinn. Den alminnelige fremgangsmåte ifølge Carboni et al., J. Amer. Chem. Soc, 89, 2626
(1967) (illustrert ved ligning d)) kan også benyttes for fremstilling av N-aryl-substituerte imidazoler fra egnede halogenaromatiske forbindelser (43, X=F, Cl, Br) og imidazoler (1 ):
Ved bruk av de forskjellige synteseveier forblir
ikke R<1>, R^ og R^ nødvendigvis de samme fra utgangsforbin-delsen til det endelige produkt, idet de ofte blir endret gjennom kjente reaksjoner i de mellomliggende trinn som vist i Reaksjonsskjemaene 5-22. Alle omdannelser vist i Reaksjonsskjemaer 5-10 og 12 kan også utføres på den aromatiske endering (dvs. bifenylringen).
I alle de etterfølgende reaksjonsskjemaer hvor symbolet r måtte forekomme, er r = 1.
Som vist i Reaksjonsskjema 5, kan forbindelser hvor R<1> er en sulfonsyregruppe, fremstilles ved oxydering av den tilsvarende thiol (45). Således kan et N-benzylimidazol-derivat med en thiolgruppe overføres til en sulfonsyre (46) ved innvirkning av hydrogenperoxyd, peroxysyrer, såsom meta-klorperoxybenzoesyre, eller kaliumpermanganat eller ved hjelp av en rekke andre oxydasjonsmidler (E.E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, 1, Chemical Publishing Co., New York, 120-121 (1958)).
Aromatiske hydroxy- eller thiolgrupper erholdes ved avbeskyttelse av den tilsvarende alkylether eller thio-ether. Således kan eksempelvis et methylether- eller methyl-thioetherderivat (44) av et N-benzylimidazol inneholdende én eller flere aromatiske ringer overføres til den frie fenol eller thiofenol (45) ved innvirkning av bortribromidmethyl-sulfid (P.G. Willard og CF. Fryhle, Tet. lett., 21 , 3731
(1980)), trimethylsilyljodid (M.E. Jung og M.A. Lyster, J.
Org. Chem., 42, 3761 (1977)), KSEt og derivater derav (G.I. Feutrill, R.N. Mirrington, Tet. Lett., 1327, (1970)) og forskjellige andre reaksjonsmidler.
Alternativt kan N-benzylimidazoler sulfoneres ved omrøring med H2SO4 i forskjellige konsentrasjoner eller med andre sulfoneringsmidler, såsom klorsulfonsyre eller svovel-trioxyd med eller uten kompleksdannere såsom dioxan eller pyridin ved temperaturer på fra 0 til 200°C med eller uten oppløsningsmiddel (K. LeRoi Nelson in Friedel-Crafts and Related Reactions, III part 2, G.A. Olah, ed., Interscience Publ., 1355 (1964)).
Syntese av forbindelser hvor R<1> er sulfat, fosfat eller fosfonsyre, er gjengitt i Reaksjonsskjema 6:
N-benzylimidazoler inneholdende en fenolisk hydroxyl-gruppe (47) kan uten vanskelighet overføres til det tilsvarende sulfat (48) eller fosfat (49). Som vist ved ligning a) vil omsetningen av fenolen med et svoveltrioxydaminkompleks gi det tilsvarende sulfat (48) (E.E. Gilbert, Sulfonation and Related Reactions, Interscience, New York, chapter 6 (1965)). Omsetning av fenolen (47) med fosforpentaklorid efterfulgt av hydrolyse vil gi det tilsvarende fosfat (49) (G.M. Kosolapoff, Organophosphorus Compounds, John Wiley, New York, 235 (1950)).
Som vist ved ligning b) kan N-benzylimidazoler overføres til de tilsvarende fosfonsyrer ved omsetning med fosfortriklorid (PCI3) og aluminiumklorid (AICI3) i et inert oppløsningsmiddel i 0,5-96 timer ved temperaturer på fra 25°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Hensiktsmessig opparbeidelse efterfulgt av omsetning med klor (CI2)
og efterfølgende hydrolyse av tetrakloridet (51) gir fosfon-syrederivatet (52) (G.M. Kosolapoff i Org. Reactions, 6, R. Adams, utgiver, John Wiley and Sons, New York, 297 (1951)).
En annen, mer direkte fremgangsmåte innbefatter omsetning av N-benzylimidazolet med PSCI3 og AICI3, efterfulgt av hydrolyse (R.S. Edmunson i Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, D. Barton og W.D. Ollis, utgivere, Pergamon Press, New York,
1285 (1979)).
Alternativt illustrerer ligning c) at arylfosfonsyrer (52) kan dannes ved omsetning av det tilsvarende diazoniumsalt (53) med PCI3 i nærvær av Cu(J), efterfulgt av hydrolyse med vann (ibid. s. 1286).
Som vist ved ligning d), kan arylhalogenidene (55) fotolyseres i nærvær av fosfittestere under dannelse av fosfonatestere (56) (R. Kluger, J.L.W. Chan. J. Am. Chem. Soc, 95 2362, (1973)). De nevnte arylhalogenider reagerer også med fosfittestere i nærvær av nikkel eller palladiumsalter under dannelse av fosfonatestere (P. Tavs, Chem. Ber. 103,
2428 (1970)), som deretter kan overføres til fosfonsyrer (52) ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent innen faget.
N-benzylimidazoler inneholdende et aldehyd eller keton (57) kan omsettes med et fosfortrihalogenid efterfulgt av vannhydrolyse under dannelse av ct-hydroxyfosfonsyrederivater
(G.M. Kosolapoff, op.eit., 304) som vist i Reaksjonsskjema 7.
Forbindelser hvor R<1> er -CONHOR<12>, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 8 ved behandling av en carboxylsyre (10) med 1-4 ekvivalenter thionylklorid i 1-10 timer. Denne reaksjon kan foretas uten oppløsningsmiddel eller i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel, såsom benzen eller kloroform ved temperaturer på 25-65°C. Syrekloridet som fåes som mellomprodukt, behandles derefter med 2-10 ekvivalenter av det egnede aminderivat, H2N-OR<12>, ± 2-18 timer ved temperaturer på 25-80°C i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller dimethylsulfoxyd, hvorved hydroxaminsyren (59) fåes.
Alternativt kan carboxylsyren (10) overføres til hydroxaminsyren (59) i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 28, 1158 (1985) under anvendelse av dicyclohexylcarbodiimid/ 1-hydroxybenzotriazol og H2NOR<12> eller i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 929 (1985) under anvendelse av Vilsmeier-reagenset og H2NOR<12>.
I US patentskrift nr. 4 355 040 redegjøres det for anilinmellomprodukter som kan erholdes fra den tilsvarende nitroforbindelse ved reduksjon. En rekke reduksjonsprosedyrer kan anvendes, såsom jern/eddiksyre (D.C. Owsley, J.J. Bloom-field, Synthesis, 118, (1977), tinn(II)klorid, (F.D. Bellamy, Tet. Lett., 839, (1984) eller forsiktig hydrogenering over
en metallkatalysator, såsom palladium.
Som vist i Reaksjonsskjema 9 kan anilinmellomprodukter av N-benzylimidazoler også fremstilles fra den tilsvarende carboxylsyre (10) eller syreklorid via en Curtius-omleiring av et mellomprodukt i form av acylazid (60). Nyere metoder inkluderer anvendelse av difenylfosforylazid som azid-
kilde (T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J. Am. Chem.
Soc, 94, 6203 (1972)) og oppfanging av isocyanatmellom-produktet (61) som dannes ved Curtius-omleiringen, med 2-trimethylsilylethanol og spaltning av det resulterende carbamat (62) med fluorid for å frigjøre aminet (63) (T.L. Capson og CD. Poulter, Tet. Lett., 25, 3515 (1 984)). Vanlige fremgangsmåter som vil være kjent for en fagmann, kan også anvendes.
Forbindelser hvor R<1> er -SO2NH2, kan erholdes som vist i Reaksjonsskjema 10:
Sulfonamidforbindelser (65) kan fremstilles ved omsetning av et arylsulfonylklorid (64) med ammoniakk eller lignende. Usubstituerte arylsulfonamider fåes ved omsetning av ammoniakk i vandig oppløsningsmiddel eller et inert organisk oppløsningsmiddel (F.H. Bergheim og W. Braker, J. Am. Chem. Soc, 66, 1459 (1944)) eller ved hjelp av tørt ammoniumcarbo-natpulver (E.H. Huntress og J.S. Autenrieth, J. Am. Chem. Soc, 63, 3446 (1941 ), E.H. Huntress og F.H. Carten, J. Am. Chem. Soc, 62, 51 1 (1940)).
Sulfonylkloridforløperen kan fremstilles ved klor-sulfonering med klorsulfonsyre direkte på den aromatiske ring (E.H. Huntress og F.H. Carten, ibid., E.E. Gilbert, op.eit., 84) eller ved omsetning av det tilsvarende aromatiske diazoniumkloridsalt (53) med svoveldioxyd i nærvær av en kobberkatalysator (H. Meerwein, et al., J. Prakt. Chem., tii], 152, 251 (1939)) eller ved omsetning av den aromatiske sulfonsyre (46) med PCI5 eller POCI3 (CM. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley, 459 (1948).
Sammenkjedede esterforbindelser med formel (I)
hvor R<1> er -C02<C>H(R<24>)
kan fremstilles ved hjelp av
velkjente fremgangsmåter innen penicillin- og cefalosporin-kjemien. Siktemålet er å tilveiebringe materialer som er mer lipofile og som vil være egnede for oral administrering p.g.a. rask overgang fra tarmen til blodomløpet, og som så spaltes tilstrekkelig hurtig til at det oppnås terapeutisk nyttige konsentrasjoner av den aktive carboxylsyreform. De følgende skrifter med gitte henvisninger redegjør for dette prinsipp og den anvendte kjemi for fremstilling av slike forbindelser: V.J. Stella, et al., Drugs, 29, 455-473 (1985), H. Ferres, Drugs of Today, 19 (9), 499-538 (1983), A.A. Sirkula, Ann. Repts. Med. Chem., 10, 306-315 (1975).
Forsøksprosedyrer som er anvendelige for fremstilling av kjemisk stabile sammenkjedede estere illustreres ved ligninger a-e i Reaksjonsskjema 11.
J. Budavin, US patentskrift nr. 4 440 942.
B. Daehne et al, britisk patentskrift nr. 1 290 787. Ferres, Chem. Ind., 435-440 (1980)
Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy, 5, (6), 670-671 (1974).
I ligningene a-e:
Forbindelser med formel I hvor R<1> er -C(CF3)20H kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 12.
Hexafluorisopropanolforbindelser (72) kan fremstilles ved behandling av arylsilan (71) med 1-5 ekvivalenter hexafluoraceton i et oppløsningsmiddel, såsom methylenklorid, ved temperaturer på fra -50° til 25<*>C i løpet av 2-10 timer. Det nødvendige arylsilan (71) kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter innen faget, såsom fremgangsmåten beskrevet i kapittel 10 i Butterworths "Silicon in Organic Chemistry".
Som vist i Reaksjonsskjema 13 kan en forbindelse (73) hvor X = -NHCO og R<13> = -COOH, enkelt fremstilles, f.eks. ved omsetning av anilinforløper (63) med et fthalsyreanhydrid-derivat i et egnet oppløsningsmiddel, såsom benzen, kloroform, ethylacetat, osv. Carboxylsyreproduktet vil ofte falle ut fra oppløsningen, mens reaktantene blir tilbake (M.L. Sherrill, F.L. Schaeffer, E.P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc, 50, 474
(1928)).
Når R13 = NHS02CH3, NHS02CF3 eller tetrazolyl
(eller diverse andre carboxylsyreekvivalenter), kan forbindelse (73) erholdes ved omsetning av anilin (63) med det nødvendige syreklorid, enten ved Schotten-Baumanh-prosedyren eller bare ved omrøring i et oppløsningsmiddel, såsom methylenklorid, i nærvær av en base, såsom natriumbicarbonat, pyridin eller triethylamin.
På samme måte kan anilin (63) bindes til en egnet carboxylsyre ved hjelp av en rekke forskjellige amid- eller peptidbindingsreaksjoner, såsom ved DDC-kobling, azidkobling, blandet-anhydridsyntese eller en hvilken som helst koblings-prosedyre som vil være velkjent for en fagmann.
Anilinderivatene (63) vil undergå reduktiv aminering med aldehyder og ketoner under dannelse av sekundære aminer (74). Således omrøres først anilinet med carbonylforbindel-sen i nærvær av en dehydratiseringskatalysator, såsom molekylsikter eller p-toluensulfonsyre. Derefter reduseres det resulterende imin til aminet ved hjelp av et borhydridreduk-sjonsmiddel, såsom natriumcyanoborhydrid eller natriumborhydrid. Standard katalytiske hydrogeneringsmidler, såsom hydrogen og palladium/carbon, kan også anvendes.
Alternativt kan anilin (63) monoalkyleres ved omsetning med ethylformiat, efterfulgt av reduksjon med f.eks. lithiumaluminiumhydrid, for dannelse av N-methylderivatet (74). Aniliner (74) kan i sin tur omsettes med carboxylsyre-anhydrider og -syreklorider eller carboxylsyrer ved hjelp av en hvilken som helst av koblingsmetodene som tidligere er beskrevet for dannelse av (73) hvor X = -N(CH3)C0-.
Anilin (63) eller (74) eller andre anilinmellomprodukter hvor aminogruppen kan befinne seg eksempelvis på en annen aromatisk ring, reagerer også med andre anhydrider under dannelse av amid-carboxylsyrederivater med formel (75). Således omsettes f.eks. maleinsyreanhydrid, 2,3-nafthalendicarboxylsyreanhydrid og difensyreanhydrid på tilsvarende måte som fthalsyreanhydrid med anilin (63) eller (74), hvorved man får carboxylsyrer hhv. (76), (77) og (78).
Fthalimidderivater av anilin (63) kan fremstilles ved hjelp av en rekke forskjellige metoder, fortrinnsvis ved omrøring av anilin (63) med fthalsyreanhydrid i eddiksyre ved en temperatur på mellom 20°C og tilbakeløpstemperaturen (G. Wanag, A. Veinbergs, Ber., 75, 1558 (1942)) eller ved omrøring av (63) med fthaloylklorid, en base såsom triethylamin, og et inert oppløsningsmiddel.
Anilin (63) kan overføres til dets trifluormethan-sulfonamidderivat eller dets trifluoracetamidderivat, fortrinnsvis ved omsetning med "triflic"-anhydrid eller trifluoreddiksyreanhydrid og en base, såsom triethylamin, i et inert oppløsningsmiddel, såsom methylenklorid, ved -78°C, efterfulgt av oppvarmning til romtemperatur.
Forbindelser med struktur (I), hvor X er en carbon-carbon-binding, som er angitt ved (80), kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 14.
Ligning a) illustrerer at bifenylforbindelsene (80) kan fremstilles ved alkylering av imidazol (1) med den passende halogenmethylbifenylforbindelse (79) etter den generelle prosedyre beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
De nødvendige halogenmethylbifenylmellomprodukter (79) fremstilles ved Ullman-kobling av (81) og (82) som beskrevet i "Organic Reactions", 2, 6 (1944) for frembringelse av mellomprodukter (83), som derefter halogeneres. Haloge-ner ingen kan utføres ved koking av (83) med tilbakeløpskjø-ling i et inert oppløsningsmiddel, såsom carbontetraklorid,
i 1-6 timer i nærvær av et N-halogensuccinimid og en initiator, såsom azobisisobutyronitril (ligning b).
Som vist ved ligning c) kan derivater av mellomproduktet (83) hvor R<13> står i 2-stillingen (83a), også fremstilles efter metoden beskrevet i J. Org. Chem. 41, 1320 (1976), dvs. ved Diels-Alder-addisjon av et 1,3-butadién til et styren (84), efterfulgt av aromatisering av mellomproduktet (85).
Alternativt kan de substituerte bifenylforløpere (83, hvor R<13> = COOH) og deres estere (89) fremstilles som illustrert ved ligning d), som involverer oxazolinforbindelser som nøkkelmellomprodukter (A.I. Meyers og E.D. Mihelich, J. Am. Chem. Soc, 97, 7383 (1 975)).
De substituerte bifenyltetrazoler (83, hvor
Ri 3
kan fremstilles fra nitrilforløperne (R^<3>=CN)
efter metoder beskrevet i Reaksjonsskjema 1, ligning c) og Reaksjonsskjema 15, ligning c).
Imidlertid er en foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av tetrazoler beskrevet i Reaksjonsskjema 15, ligning a) og b). Forbindelser (90) kan fremstilles ved 1,3-dipolar cycloaddisjon av trialkyltinn- eller trifenyltinnazider til det hensiktsmessig substituerte nitril (83), som vist ved ligning a). Med alkyl forstås normalt alkyl med 1-6 carbonatomer og cyclohexyl. Et eksempel på denne teknikk er beskrevet av S. Kozima, et al., J. Organometallic Chemistry, 337 (1971). De nødvendige trialkyl- eller triaryltinnazider fremstilles fra de kommersielle handelsvarer trialkyl- eller triaryltinn-klorid og natriumazid. Trialkyl- eller triaryltinngruppen fjernes ved sur eller basisk hydrolyse, og tetrazolet kan beskyttes med tritylgruppen ved omsetning med tritylklorid og triethylamin, hvorved (91) fåes. Bromering, som tidligere beskrevet, med N-bromsuccinimid og dibenzoylperoxyd gir forbindelse (92). Alkylering av (1) med det passende substituerte benzylhalogenid under anvendelse av betingelser beskrevet ovenfor, efterfulgt av avbeskyttelse av tritylgruppen ved hydrolyse, gir (80, R<13> = tetrazol). Andre beskyttende grupper, såsom p-nitrobenzyl og 1-ethoxyethyl, kan benyttes istedenfor tritylgruppen for beskyttelse av tetrazoldelen. Disse grupper, såvel som tritylgruppen, kan innføres og fjernes ved prosedyrer beskrevet i Greene, Protective Groups in organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1980).
Forbindelser med strukturer 93-95 hvor X er en forbindelsesgruppe -0-, -S- eller kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 16 ved alkylering av et imidazol (1) med det egnede benzylhalogenid (96).
Halogenmethyldifenyletheren (109) som anvendes som alkyleringsmiddel i henhold til oppfinnelsen, fremstilles som vist ved ligning b). En Ullman-etherkondensering av fenolen (97) og en halogenbenzoesyre som beskrevet i Russian Chemical Reviews, 43, 679 (1974) gir syren (101) som et mellomprodukt. Overføringen av (101) til (109) foretas ved forestring med diazomethan, hvorved man får (105), som halogeneres under anvendelse av prosedyren benyttet for fremstilling av (79). Difenylsulfidet (110) og difenylaminet (111) kan fremstilles fra den egnede thiofenol (98) eller det egnede anilin (99) ved denne fremgangsmåte.
Det tertiære difenylamin (112) kan fremstilles fra det sekundære anilin (100) ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte. Alternativt kan (107) alkyleres under anvendelse av en av de følgende prosedyrer: 1) direkte alkylering av (107) med R^<G>l, hvor L er en uttredende gruppe, såsom et halogen eller tosylat, under anvendelse av fase-overføringsbetingelser og ultralyd, som beskrevet i Tetrahedron letters, 24, 5907
(1983), 2) behandling av (107) med 1-1,5 ekvivalenter av et egnet aldehyd og 0,5-5,0 ekvivalenter av natriumcyanoborhydrid i et oppløsningsmiddel, såsom methanol, ved 25°C og pH 3-6 i 1-24 timer eller 3) reduktiv aminering av (107) under anvendelse av en egnet carboxylsyre og natriumborhydrid som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 96, 7812 (1974). Det tertiære amin (108) halogeneres derefter ved hjelp av prosedyrer som tidligere er beskrevet for fremstilling av (112).
Forbindelser med struktur (73) hvor X er -CO-, fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 17 ved alkylering av et imidazol (1) med det nødvendige benzoylbenzylhalogenid. Eksempelvis fremstilles estere (113) hvor R<13> er 2-CO2CH3, ved alkylering av imidazol (1) med carbomethoxybenzoylbenzyl-halogenid (114). Esteren (113) kan hydrolyseres til den tilsvarende carboxylsyre (116) ved hjelp av en rekke metoder, deriblant hydrolyse med en base, såsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd, i et alkoholisk, vandig oppløsningsmiddel, såsom methanol/H20, ved en temperatur på fra 20°C til opp-løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Carboalkoxybenzoylbenzylhalogenider (114) fremstilles ved benzylisk halogenering av den tilsvarende toluoyl-benzenforløper ved hjelp av en rekke forskjellige metoder som tidligere er beskrevet. Eksempelvis kan methyl-2-(4-methylbenzoyl)-benzoat (115) kokes med tilbakeløpskjøling i 2-48 timer med N-bromsuccinimid, benzoylperoxyd og carbontetraklorid for å frembringe benzylisk bromering. Som vist i Reaksjonsskjema 18, kan toluoylketonene (73, hvor X = CO) videre omdannes til en rekke ketonderivater, innbefattende forbindelser hvor X er
Omsetning av keton (73a) med et hydroxylamin eller et hensiktsmessig substituert hydrazin vil gi de nødvendige oximer
(117) og hydrazoner (118). Omsetning med alkoholer i nærvær
av en sur katalysator med fjerning av vann vil gi ketaler
(119). Reduksjon med lithiumaluminiumhydrid, et metallbor-hydrid, zink/eddiksyre eller katalytisk hydrogenering vil gi den tilsvarende alkohol (120) eller den fullstendig reduserte methylenforbindelse (121). Disse alkoholer kan acyleres med en rekke forskjellige anhydrider eller syrehalogenider i nærvær av en base, med eller uten oppløsningsmiddel, under dannelse av de tilsvarende estere (122). Alkoholene (120) kan overføres til de tilsvarende ethere (123) ved omsetning av metallalkoxydet med et alkylhalogenid, -mesylat eller -tosylat i det egnede oppløsningsmiddel eller ved behandling med en mineralsyre i et alkoholisk oppløsningsmiddel eller ved omsetning av alkoholen med diazomethan (G. Hilgetag og A. Martini, "Preparative Organic Chemistry", John Wiley, New York, 355-368 (1972)).
Forbindelser med formel (I) hvor X er -OCH2-,
-SCH2- og -NHCH2-, fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 19.
Som illustrert i Reaksjonsskjema 19, ligning a, erholdes ved hydrolyse av benzylether (124) eller methylether
(125) hydroxyforbindelsen (12^), som kan alkyleres med et egnet benzylhalogenid for dannelse av (127). For methylethernes
(125) vedkommende kan hydrolysetrinnet utføres ved oppvarmning av etheren ved temperaturer på 50°-150°C i 1-10 timer i 20-
60% hydrogenbromid eller ved oppvarmning ved 50°-90°C i acetonitril med 1-5 ekvivalenter trimethylsilyljodid i 10-50 timer, efterfulgt av behandling med vann. Hydrolyse kan også utføres ved behandling med 1-2 ekvivalenter bortribromid i methylenklorid ved 10°-30°C i 1-10 timer, efterfulgt av behandling med vann, eller ved behandling med en syre, såsom aluminiumklorid, og 3-30 ekvivalenter av en svovelholdig forbindelse, såsom thiofenol, ethandithiol eller dimethyl-disulfid, i methylenklorid ved 0-30°C i 1-20 timer, efterfulgt av behandling med vann. For en forbindelse (124) kan hydrolysen utføres ved kokning med tilbakeløpskjøling i trifluoreddiksyre i 0,2-1 time eller ved katalytisk hydrogenolyse i nærvær av en egnet katalysator, såsom 10% palladium på carbon. Deproto-nering av (126) med en base, såsom natriummethoxyd, natriumhydrid eller lignende, i et oppløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd, ved romtemperatur, efterfulgt av alkylering med et egnet benzylhalogenid ved 25"C i 2-20 timer gir ethére med formel (127), som vist ved ligning a.
Sulfidet (129) kan fremstilles fra thiofenolen
(45) ved prosedyren beskrevet ovenfor for fremstilling av etheren (127) fra fenolen (126). Thiofenolen (45) kan fremstilles f.eks. ved behandling av benzylsulfidet (128) med natrium i flytende ammoniakk.
Aminet (130) kan fremstilles som vist ved ligning
c fra anilinet (63), som selv kan fåes ved reduksjonen av den tilsvarende p-nitroforbindelse (3a), som tidligere er blitt beskrevet. Den reduktive aminering kan utføres ved hjelp av de samme fremgangsmåter som den beskrevet i Reaksjonsskjema 13 for fremstilling av forbindelse (74).
Forbindelser med formel (I) hvor X-bindingen er
-CH=CH-, -CH2CH2- og
skjema 20.
fremstilles som vist.i Reaksjons-
Cis- eller transstilben (132) kan fremstilles ved anvendelse av en Wittig-reaksjon mellom aldehydet (57) og fosforanet (131 ).
Stilben (132) kan lett overføres til det mettede derivat (133), f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en heterogen katalysator, såsom palladium/carbon eller platina/carbon, eller alternativt med en homogen katalysator, såsom tristrifenylfosfinrhodiumklorid. Reduksjonen utføres i et oppløsningsmiddel, såsom benzen, tetrahydrofuran eller ethanol, ved 25°C under 1-3 atmosfærers hydrogentrykk i 1-24 timer.
Cyclopropanet (134) kan fremstilles ved behandling av stilbenet (132) med Simmons-Smith-reagenset som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 81 , 4256 (1959), eller ved behandling av (132) med methylendijodid og kobberpulver som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 101 , 2139 (1979) eller ved behandling med det jernholdig methylenoverføringsreagens som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 101 , 6473 (1 979).
Fremstillingen av forbindelser med formel (I) hvor X er -CF2CH2-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF- og -CF2-CF2- er vist i Reaksjonsskjema 21.
Vinylenfluorider (137) og (140) kan fremstilles
ved omsetning av SF4 eller Et2NSF3 (DAST) med det egnede keton (135) eller (138) hvori Ar bærer en methylgruppe som kan overføres til et benzylhalogenid egnet for binding til et imidazolnitrogen og Ar' bærer en cyano-, nitro- eller ester-gruppe eller en annen egnet gruppe som videre kan overføres til CO2H, NHSO2CF3, osv. Det opprinnelig dannede difluorethylen
(136) og (139) kan dannes i et ikke-polart oppløsningsmiddel, såsom methylenklorid, og derefter overføres til vinylenfluo-ridet ved hjelp av aluminiumoxyd, eller det kan overføres direkte til det umettede fluorid ved at reaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diglym, eller N-methylpyrrolidon, i nærvær av en mineralsyre. [Ligninger a og bl. Enkelthetene ved slike prosedyrer vil finnes i D.R. Strobach og G.A. Boswell, J. Org. Chem., 36, 818 (1971), G.A. Boswell, US patentskrifter 3 413 321 (1968) og 4 212 515
(1980).
Som vist ved ligning c kan på tilsvarende måte et egnet benzoin (141) overføres til det tilsvarende 1,2-di-fluorstilben (143). Som vist ved ligning d, kan et egnet benzil (144) overføres til et tetrafluordiarylethylen (145) ved anvendelse av DAST eller SF4. Detaljene beskrives i M.E. Christy, et al., J. Med. Chem., 20, (3), 421-430, (1977).
Forbindelser med formel 1 hvor
-CH2S-, -CH2NH-, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 22.
Som beskrevet ovenfor kan syren (10) dannes ved alkylering av det egnede imidazol med methyl-4-klormethyl-benzoat i nærvær av en base, såsom kaliumcarbonat, i et polart oppløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, efterfulgt av hydrolyse av den resulterende ester. Forbindelsen (10) kan omdannes til (148) ved omsetning med det nødvendige amin
(146) (det kan være nødvendig med beskyttelse og påfølgende avbeskyttelse av R<13>) og dicyclohexylcarbodiimid (DCC) i
methylenklorid tJ.R. Beek, et al., J. Am. Chem Soc, 90,
4706 (1968)] eller ved omsetning med tosylklorid i pyridin [J.H. Brewster og C.J. Ciotti, Jr., J. Am. Chem. Soc, 77, 6214 (1955)]. Nok en fremgangsmåte innbefatter overføring av carboxylsyren (10) til dens syreklorid med f.eks. thionylklorid, efterfulgt av omsetning med aminet i vandig base (Schotten-Baumann-betingelser) eller i et organisk oppløs-ningsmiddel i nærvær av et syrefjernende middel, såsom NaHCC>3, pyridin eller triethylamin, eller ved hjelp av andre kjente prosedyrer for dannelse av en amidbinding mellom en aromatisk syre og et amin.
Forbindelsene hvor X = -CH2O-, -CH2S- og -CH2NH2-, kan fremstilles som vist ved metode b. Esteren (149) reduseres med et reduksjonsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, i et inert oppløsningsmiddel hvorved man får alkoholen (150), som så kan omsettes med tosylklorid i pyridin under dannelse av et tosylat (151), som i sin tur omsettes i nærvær av base med en tilsvarende fenol (152) thiofenol (153) eller anilin (146, hvor r<23> = h), hvorved man får forbindelse (154),
(155) eller (156). Igjen kan dette fordre at R<13> blir beskyttet med en egnet beskyttende gruppe. Det regnes imidlertid med at nødvendige modifiseringer på grunn av særskilte funksjonelle grupper blir foretatt av en fagmann på området organiske synteser.
Alternativt kan alkoholen (150) overføres til det tilsvarende halogenid med SOCI2/ (COCD2 osv., og det resulterende halogenid kan derefter omsettes med fenol, thiofenol eller anilin i nærvær av en base under dannelse av den ønskede forbindelse, hvor X er hhv. -CH2O-, -CH2S- og -CH2NH-.
Forbindelser med formel (I) hvor X = -SG"2Nr23_ og
-NR<23>sc>2-, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 23.
Som det fremgår av ligning a kan sulfonylkloridderivatet
(157) omsettes med anilinderivatet (158) i et oppløsnings-middel i nærvær av et syrefjernende middel, såsom natriumbicarbonat, triethylamin eller pyridin, eller under Schotten-Baumann-lignende betingelser, for dannelse av (159). Sulfonylkloridderivatet (157) kan fremstilles ved sulfonering av det tilsvarende benzylderivat som tidligere beskrevet, efterfulgt av omsetning med PCI5 eller POCI3. Likeså kan et anilin (74) omsettes på samme måte som beskrevet ovenfor med et sulfonyl-kloridderivat (160) for dannelse av (161).
Reaksjonsskjema 24 viser fremstillingen av furan-analoger av bifenylforbindelsene (80). Således kan en a-ketoester (162) (W. Wierenga og H.I. Skulnick, J. Org. Chem., 44, 310 (1979)) eller det tilsvarende nitril (E=CN) lett alkyleres, ved hjelp av standard prosedyrer som allerede er blitt nevnt, med et alkylbromidderivat under dannelse av
(163). Alkendelen av (163) kan derefter avspaltes ved oxydering, f.eks. med osmiumtetroxyd (Fieser og Fieser, V.1, s.
812) (Lemieux-Johnson-oxydasjon) for dannelse av en dicarbonyl-holdig forbindelse (164). Ringslutning i mineralsyrer, sure ionebytterharpikser, P0Cl3/pyridin eller trifluoreddiksyreanhydrid med en katalytisk mengde av trifluoreddiksyre gir et furan (165, Z=0). Omsetning av (164) med f.eks. P4S1 q vil gi det tilsvarende thiofen (165, Z=S). Omsetning av (164) med et amin i benzen under tilbakeløpsbetingelser og azeotropisk fjerning av vann eller ved benyttelse av molekylsikter for absorpsjon av vannet vil gi det tilsvarende pyrrol (165, Z=NR<11>). Forbindelsene (166) kan fremstilles fra (165) ved hjelp av standard prosedyrer som allerede er beskrevet.
Forbindelser hvori en methylengruppe er innlemmet mellom den terminale aromatiske ring og den sure funksjonalitet kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 25, ligning a). Således erholdes alkohol (168) ved reduksjon av esteren
(167) med f.eks. lithiumaluminiumhydrid. Nitrilet (170)
dannes ved overføring av (168) til kloridet (169) via thionylklorid og påfølgende omsetning med cyanidanion som tidligere beskrevet. Forbindelsen (170) kan hydrolyseres til carboxylsyre
(171) ved anvendelse av metoder som er blitt beskrevet tidligere, eller omsettes med en hydrazonsyreekvivalent for dannelse av et tetrazol (172).
Forbindelser hvor R<13> er en sur funksjonell tri-fluormethylsulfonylhydrazidgruppe, ble fremstilt ifølge prosedyrene beskrevet ved ligning b), dvs. overføring av esteren
(167) til hydrazidet (173) ved standard hydrazinolyse efterfulgt av omsetning med "triflic"-anhydrid gir hydrazider (174).
Syntesene av forbindelser hvor R<13> er substituerte og usubstituerte 1,2,3-triazoler, beskrives i Reaksjonsskjema 26. Således fåes alkohol (176) ved reduksjon av ester (175) med et reduksjonsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Ved oxydasjon med Mn02 eller pyridinklorkromat overføres (176) til aldehydet (177). Nitroethylenderivatet (178) fremstilles ved kondensering av aldehydet (177) med nitromethan i nærvær av en katalysator (R.M. Letcher og M.P. Sammes, J. Chem. Ed., 62, 262 (1985)). Ved omsetning av (178) med natriumazid fåes 1,2,3-triazolet
(179) (N.S. Zefirov, et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1001
(1971)), som kan omdannes til produktet (180) ved hjelp av prosedyrer som allerede er beskrevet.
Aldehydet (177) kan også overføres til substituerte 1,2,3-triazoler (183) via sulfonet (181) (G. Beck, D. Gunther, Chem. Ber., 106, 2758 (1973)), efterfulgt av omsetning med natriumazid, hvorved man får 1,2,3-triazolet (182). Påfølgende standard behandlinger fører til 1,2,3-triazoler (183) hvor E = CN og CO2R11 • Nitrotriazolet (183, E=NC>2) kan syntetiseres fra det ubeskyttede triazol (179, P=H) ved nitrering (R. Huttel, et al., Chem. Ber. 88, 1586 (1955), CL. Habraken og P. Cohen-Fernandes, J. Chem. Soc, 37 (1972), eller fra bromnitroethylenderivatet (184) ved omsetning med natriumazid (G.Kh. Khisamutdinov, et al., Zh. Org. Khim., 11, 2445 (1975)).
En rekke beskyttende grupper kan benyttes under behandlingen av de ovennevnte triazoler, deriblant tritylgruppen. Denne gruppe kan lett tilbindes ved omsetning av triazolet med trifenylmethylbromid eller -klorid i et inert oppløsningsmiddel, såsom methylenklorid, i nærvær av et syrefjernende middel, såsom triethylamin. Tritylgruppen kan deretter fjernes ved omrøring eller koking med tilbakeløps-kjøling i et surt medium, såsom trifluoreddiksyre/vann, HC1
i methylenklorid eller eddiksyre/vann. Tritylgruppen kan også hydrogenolyseres under anvendelse av en edelmetallkatalysator, såsom palladium og hydrogen.
Syntesen for trifluormethyl-1,2,4-triazoler (190)
er vist i Reaksjonsskjema 27. Syrekloridet (186) overføres til amidet (187) ved anvendelse av standard prosedyrer. En fore-trukken beskyttende gruppe er 2-propionitrilgruppen (P = CH2CH2CN). Således kan (187, P = CH2CH2CN) syntetiseres fra (186) og B-aminopropionitril ved Schotten-Baumann-lignende betingelser, under anvendelse av en vandig base i et organisk oppløsningsmiddel for å lette oppløsningen av (186) og (187). Amidet (187) omdannes til amidrazonet (188) ved omsetning med PCI5 eller fosgen for dannelse av iminoylklorid, som deretter omsettes med overskytende hydrazin. Amidrazon (188) ringsluttes til trifluormethyl-1,2,4-triazol (189) med trifluoreddiksyreanhydrid og omdannes deretter til 190 ved bromering, alkylering og avbeskyttelse som tidligere beskrevet.
Aktuelle R<6->grupper kan innføres på forskjellige måter ved hjelp av mange prosedyrer, innbefattet dem beskrevet i Reaksjonsskjema 28, som beskriver imidazoloppbygningen.
De således innførte R^-grupper kan forbli uendrede eller de kan bearbeides videre, dersom de er hensiktsmessig funksjonalisert, i henhold til kjente metoder såsom dem beskrevet i Reaksjonsskjema 28.
2-alkenylimidazolene (201) kan fremstilles ved bromering av 2-alkylimidazolene (199) med påfølgende elimi-nering av hydrogenbromid. Bromeringen utføres fortrinnsvis ved hjelp av UV-bestråling av imadoyol (199) og N-bromsuccinimid i 1-4 timer i et inert oppløsningsmiddel, såsom carbontetraklorid, ved 25°C. Ved behandling av bromidmellomproduktet
(200) med en base, såsom DBU, triethylamin eller kalium-t-butoxyd, fåes trans-2-alkenylimidazolene (201). Cis-alkenyl-derivatene (203) fremstilles fra trans-alkenylforbindelsene ved behandling med osmiumtetroxyd og natriumperjodat for dannelse av aldehyder (202) og påfølgende Wittig-reaksjon.
Som vist i Reaksjonsskjema 30, ligninger a) og b), kan R^-gruppene alternativt innføres ved metallisering av et beskyttet imidazol eller beskyttet 2-methylimidazol efterfulgt av tilsetning av en egnet elektrofil. Produktene (alkoholer, estere, halogenider, aldehyder, alkylforbindelser) er egnede for videre bearbeidelse etter kjente metoder. Metallisering av imidazoler er beskrevet i K.L. Kirk, J. Org. Chem., 43, 4381 (1978), R.J. Sundberg, J. Het. Chem., 14, 517 (1977), J.V. Hay et al, J. Org. Chem., 38, 4379 (1973), B. Iddon, Heterocycles, 23, 417 (1985).
Ved kondensering av 2-methylimidazoler og egnede elektrofiler (trinn b) med katalytisk syre eller base som beskrevet i A.R. Katritzky (utgiver), "Comprehensive heterocyclic Chemistry", vol. 5, s. 431, Pergamon Press, N.Y. 1984, fåes produkter hvor R<6> er alkenyl, hvilke er egnede for videre bearbeidelse.
Forskjellige 2-substituerte imidazoler kan fremstilles ved omsetning av et beskyttet 2-trimethylsilylimidazol med en egnet elektrofil ved anvendelse av metoden beskrevet av F.H. Pinkerton og S.F. Thames, J. Het. Chem., 9, 67 (1972). Disse kan så viderebearbeides etter ønske. Alternativt kan r<6> også innføres ved nikkelkatalysert krysskobling av Grignard-reagenser med 2-(methylthio)-imidazoler (Reaksjonsskjema 31) slik som beskrevet av E. Wenkert og T.W. Ferreira, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 840 (1982), E. Wenkert et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 637 (1979) og H. Sugimura og H. Takei, Bull. Chem. Soc Japan, 58, 664 (1985). 2-(methylthio)-imidazolene kan fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i tysk patentskrift nr. 2 618 370 og de der gitte referanser.
Som vist i Reaksjonsskjemaer 32-35 kan bearbeidelse av R<8> foretas etter prosedyrer som er beskrevet i Reaksjonsskjemaer 3, 28 og 30b og ved kjedeforlengelsesreaksjoner som vil være kjent for fagmannen, hvor R<8> har en reaktiv funksjonell endegruppe, f.eks. -OH, halogen, -CHO, -C02R, -C02H, -CH=CH2, -NH2, -N02, -CN,
osv., eller ved hjelp av nedbrytningsreaksjoner, såsom ved overføring av en ester til en syre eller av et alken til et aldehyd.
Nærmere bestemt kan hydroxymethylgruppen aktiveres for forskyvningsreaksjonen ved omsetning med thionylklorid, PCI5 eller carbontetraklorid/trifenylfosfin for dannelse av det tilsvarende klorderivat. Ved hjelp av en lignende reaksjon kan brom- og jodderivatene fremstilles. Hydroxymethylgruppen kan også aktiveres ved dannelse av de tilsvarende p-toluensulfonat-, methansulfonat- og trifluormethansulfonat-derivater. Som vist i Reaksjonsskjema 32 kan hydroxylgruppen overføres til den tilsvarende fluorforbindelse ved hjelp av forskjellige fluoreringsmidler, såsom DAST.
Hydroxylgruppen kan også, som vist i Reaksjonsskjema 32, overføres til thioleddiksyrederivatet (215) (J.Y. Gauthier, Tet. Lett., 15 (1986)), og til thiolderivatet (216) ved etterfølgende hydrolyse.
Hydroxymethylgruppen i forbindelsen (17) kan lett oxyderes til en aldehydgruppe ved hjelp av mangandioxyd eller ceriumammoniumnitrat. Aldehydgruppen vil undergå kjedeforlengelsesreaksjoner, såsom Wittig- og Wittig-Horner-reaksjonene og inngår i typiske carbon-carbon-bindingsreaksjoner med Grignard- og lithiumreagenser og med forbindelser inneholdende aktiverte methylengrupper. Alternativt kan hydroxymethylgruppen oxyderes direkte til en sur funksjonell gruppe som i sin tur kan overføres til ester- og amidderivater. Esterne og amidene kan fremstilles direkte fra aldehydene
ved mangandioxydoxydering i nærvær av natriumcyanid og en alkohol eller et amin (J. Am. Chem. Sec, 90, 5616 (1968) og J. Chem. Soc. (C), 2355 (1971)).
Som vist i Reaksjonsskjema 33 kan klorgruppen i forbindelsen (25) erstattes med dialkylmalonatanionet for dannelse av det tilsvarende malonatderivat (217). Ved forsåpning av (217) med NaOH (eller KOH) fåes den tilsvarende disyre, som kan decarboxyleres til det tilsvarende propionsyre-derivat (218) ved oppvarmning til 120°C. Alternativt kan
(218) fåes direkte ved å koke (217) med tilbakeløpskjøling
med en mineralsyre, såsom HCl eller svovelsyre. Den frie syre (218) kan forestres ved oppvarmning i et medium bestående av forskjellige alkoholer og en katalytisk mengde mineralsyrer, såsom HCl eller svovelsyre, for dannelse av de tilsvarende estere (219). Alternativt kan esterne fåes ved omsetning av den frie syre (218) og de tilsvarende alkoholer i nærvær av koblingsreagenser, såsom DDQ eller EEDQ. En lignende omsetning med forskjellige monosubstituerte og disubstituerte aminer gir de tilsvarende amider (220). En tilsvarende omsetning med forskjellige mercaptaner gir de tilsvarende thioestere.
Som vist i Reaksjonsskjema 34 kan klorgruppen i
(25) fortrenges av natriumsaltet eller kaliumsaltet av alkyl-, aryl- eller arylalkylmercaptanene for dannelse av de tilsvarende sulfidderivatet (221). Aminderivatet (222) kan fåes ved behandling av (25) med ammoniakk eller med de tilsvarende monosubstituerte aminer. Alternativt kan klorgruppen fortrenges med natriumazid for dannelse av et azidmellom-produkt, som ved reduksjon med H2 over en edelmetallkatalysator eller med et reduksjonsmiddel, såsom kromklorid (W.K. Warbur-ton, J. Chem. Soc, 2651 (1961 )), danner (222) hvor R<10> og
R<11> er hydrogen. Dette amin kan derefter alkyleres med alkyl-halogenider eller reduktivt alkyleres med aldehyder og ketoner til alkylderivatene av (222). Aminene (222) overføres til de tilsvarende carbamater (224), sulfonamider (225), amider
(226) eller urinstoffer (227) ved bruk av standard metoder
som er beskrevet i Reaksjonsskjema 34, og som vil være velkjente for en fagmann på området. Nitroforbindelsen (223)
kan fremstilles ved behandling av (25) med natriumnitritt eller kaliumnitritt. Nitratet (228) kan syntetiseres ved behandling av (25) med AgN03 (A.F. Ferris, et al., J. Am. Chem. Soc, 75, 4078 (1953).
Omsetning av thiopyridylesteren (229) med et egnet Grignard-reagens gir ketonene (230).
De nye forbindelser og fremstillingen av dem beskrives nærmere i dé etterfølgende eksempler. I disse eksempler er alle temperaturer angitt i °C, mens deler og prosentangivelser er regnet på vektbasis, dersom ikke annet er angitt.
Eksempel 1
Del Ar Fremstilling av 2-butyl-4-klor-1-(4-cyanobenzyl)-5-hydroxymethylimidazol
En nyfremstilt natriummethoxydoppløsning (0,92 g
Na, 40 mmol, 1 ekvivalent, i 30 ml MeOH) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning bestående av 3,56 g (40 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol (fremstilt i henhold til US patentskrift nr. 4 355 040) i 300 ml methanol. Efter omrøring i 0,5 time ble methanolen fjernet under vakuum og det resulterende glass ble oppløst i 100 ml DMF. Til denne blanding ble tilsatt en oppløsning av 8,60 g (44 mmol, 1,1 ekvivalent) a-brom-p-tolunitril i DMF og hele blandingen ble omrørt over natten under N2 ved romtemperatur. Oppløsnings-midlet ble derefter fjernet under vakuum og residuet oppløst i 300 ml ethylacetat og 300 ml H20. Lagene ble skilt fra hverandre, og det vandige skikt ble ekstrahert to ganger med 300 ml<1>s porsjoner med ethylacetat. De organiske skikt ble tørret og fordampet og råproduktet flashkromatografert over silicagel i 1:1 hexan/ethylacetat, hvorved det ble oppnådd 6,53 g av én regioisomer i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 92,5-98,0°C. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,65 (d, 2H, J=8Hz), 7,13 (d, 2H, J=8Hz), 5,30 (s, 2H), 4,46 (s, 2H),
2,49 (t, 2H, J=7Hz), 1,59 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,84 (t,
3H, J=7Hz). Masse beregnet: C-| qH-\ 8N3OCI: 303,1 1 38. Funnet: 303.1124.
Fortsatt eluering ga 3,56 g av den andre regioisomer som et hvitt, fast stoff, nedenfor oppført som den første oppføring i Tabell 1.
Mellomproduktene vist nedenfor ble fremstilt eller kunne fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Del A, ved anvendelse av de hensiktsmessig substituerte imidazoler og benzylhalogenider som utgangsmateriale.
DEL B: Fremstilling av 2-butyl-4-klor-1-(4-cyanobenzyl)-5-cyanomethy1imida zol
3,60 ml (49 mmol, 5 ekvivalenter) thionylklorid
ble langsomt tildryppet til en oppløsning av 3,0 g (9,9
mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-4-klor-1-(4-cyanobenzyl)-5-hydroxy-methylimidazol i den minste mengde CHCI3. Blandingen ble omrørt i to timer ved romtemperatur, hvorefter oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum og residuet oppløst i 200 ml toluen. Toluenet ble fjernet på en rotasjonsfordamper, og denne fremgangsmåte ble gjentatt for å fjerne alle spor av thionylklorid. Kloridet ble så oppløst i DMSO (minste mengde for å oppløse) og tilsatt til en oppløsning av 2,90 g (59 mmol, 6 ekvivalenter) natriumcyanid i 200 ml DMSO. Oppløsningen ble omrørt over natten under N2 ved romtemperatur, hvoretter det ble tilsatt 500 ml H20 og det vandige skikt ble ekstrahert tre ganger med 300 ml ethylacetat. De organiske skikt ble tørret og konsentrert og residuet flashkromatografert i 4:1 hexan/ethylacetat over silicagel under dannelse av 1,62 g av et lysegult fast stoff med sm.p. 109,5-113°C NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,70 (d, 2H, J=10Hz), 7,12 (d, 2H, J= 10Hz), 3,51
(s, 2H), 2,60 (t, 2H, J=7Hz), 1,70 (m, 2H), 1,40 (m, 2H),
0,90 (t, 3H, J=7Hz). Massespektrum viser M<+>=312/314. Masse beregnet for C17H17CIN4: 312,1139. Funnet 312,1126.
Mellomproduktene vist nedenfor ble fremstilt eller kunne fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Del B under anvendelse av de hensiktsmessig substituerte imidazoler og benzylhalogenider som utgangsmateriale.
DEL C: Fremstilling av 2-butyl-1-(4-carboxybenzyl)-4-klorimidazol-5-eddiksyre
0,5 g 2-butyl-4-klor-1-(4-cyanobenzyl)-5-(cyano-methyl)-imidazol og 10 ml av en oppløsning bestående av 12 N HCl/iseddik i forholdet 1:1 ble blandet og kokt med tilbake-løpskjøling i seks timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordampning, og det resulterende fast stoff ble vasket med isopropanol og frafiltrert. Modervæsken ble flashkromatografert over silicagel i hexan/ethylacetat i forholdet 1:1, hvorved det ble oppnådd 60 mg produkt. Videre gjennomstrømning av kolonnen med isopropanol efterfulgt av preparativ TLC (tynn-skiktkromatografering) av det fordampede residuum ga ytterligere 100 mg produkt. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 7,90 (d, 2H,
J= 8Hz), 7,12 (d, 2H, J= 8Hz), 5,30 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,50 (t, 2H, J= 7Hz), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,79 (t,
3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C-| 3H19CIN2O4: 350,1033. Funnet: 350,1066.
Eksempel 2
DEL A: Fremstilling av 2-butyl-4-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-eddiksyre
7,08 g 2-butyl-4-klor-5-(cyanomethyl)-1-(4-nitrobenzyl ) -imidazol og 175 ml av en blanding av 12N HCl og iseddik i forholdet 1:1 ble blandet og kokt under tilbake-løpskjøling i seks timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved rotasjonsfordampning og 300 ml vann ble tilsatt til residuet.
Efter noen minutter utfeltes produktet. Det ble oppsamlet og tørret, hvorved det ble oppnådd 7,35 g av et fast stoff med smeltepunkt 207,0-210,0°C. NMR (200 MHz, DMSO-d6/CDCl3) 6
8,20 (d, 2H, J= 10Hz), 7,22 (d, 2H, J= 10 Hz), 5,28 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J= 7Hz), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m,
2H), 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C-] gH-| 8CIN3O4,
C 54,63, H 5,16, N 11,94. Funnet C 54,52, H 5,05, N 12,21.
DEL B: Fremstilling av methyl-2-butyl-4-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-acetat
7,35 g (20,9 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-4-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-eddiksyre, 34,0 ml (105,4 mmol 5 ekvivalenter) 3,1M HCl i dioxan og 100 ml methanol ble blandet og kokt med tilbakeløpskjøling i 7,5 time. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved rotasjonsfordampning og residuet tatt opp i 300 ml methylenklorid og 300 ml 1N NaOH. Skiktene ble fra-separert, og det organiske skikt ble vasket ytterligere to ganger med 300 ml 1N NaOH, tørret og konsentrert, hvorved man fikk 5,43 g av et lys rosa fast stoff med smeltepunkt 97,5-100,0"C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 8,23 (d, 2H, J= 9Hz), 7,33 (d, 2H, J= 9Hz), 5,50 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,40 (s, 3H),
2.66 (t, 2H, J= 7Hz), 1,53 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,76 (t,
3H, J= 7Hz). Masse beregnet for Ci7H20N3O4CI: 365,1140. Funnet: 365,1158.
Methyl-2-butyl-5-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-acetat ble også fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 Del B fra 2-butyl-5-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-eddiksyre. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,23 (d, 2H, J= 10Hz), 7,20 (d, 2H, J= 10Hz), 5,21 (s, 2H), 3,75 (s, 3H),
3.67 (s, 2H), 2,58 (t av t, 2H, J= 7Hz), 1,32 (q av t, 2H,
J= 7Hz), 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for Ci7H20CIN3O4: 365,1142. Funnet: 365,1132.
DEL C: Methyl-2-butyl-4-klor-1-(4-aminobenzyl)-imidazol-5-acetat
En blanding av 5,0 g (13,7 mmol, 1 ekvivalent) methyl-2-butyl-4-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-acetat,
2,67 g (47,8 mmol, 3,5 ekvivalent) jern, 5,47 ml (95,3 mmol,
7 ekvivalenter) iseddik og 250 ml methanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5,5 time. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Residuet ble fortynnet med 300 ml vann og ekstrahert fem ganger med 300 ml's porsjoner ethylacetat. De organiske skikt ble tørret og konsentrert. Residuet ble flashkromatografert i en 75:25 blanding av hexan/ethylacetat over silicagel under dannelse av 4,53 g av en gyldengul olje som krystalliserte efter flere dagers henstand. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,72 (d, 2H, J= 7Hz), 6,60 (d, 2H, J= 7Hz),
4,99 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 1,68 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J= 7Hz).
Massespektrum viser M<+> = 335/337. Masse beregnet for C17H22N302C1: 335,1400. Funnet 335,1407.
De følgende mellomprodukter ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 2, Del C fra de tilsvarende nitromellomprodukter:
DEL D: Fremstilling av methyl-2-butyl-1-[4-(2-carboxy-benzamido)-benzyl]-4-klorimidazol-5-acetat En 10 ml's kloroformløsning bestående av 500 mg
(1,5 mmol, 1 ekvivalent) methyl-2-butyl-4-klor-1-(4-amino-benzyl)-imidazol-5-acetat ble blandet med en 10 ml's kloro-formløsning bestående av 221 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalent) fthalsyreanhydrid. Efter fem minutters omrøring ved romtemperatur, begynte produktet å utfelles. Efter 24 timer ble produktet filtrert, vasket med minste mengde CHCI3 og tørret, hvorved det ble oppnådd 400 mg av et hvitt, fast stoff. Efter endel fordampning ble det fra modervæsken oppnådd ytterligere 220 mg produkt, som begge hadde samme smeltepunkt 109,5-112,5°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 10,37 (S, 1H), 7,85 (d,
2H, J= 8Hz), 7,71-7,50 (m, 5H), 6,96 (d, 2H, J= 10Hz), 5,12
(s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J= 7Hz),
1,52 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J= 7Hz). Carboxylsyren kunne titreres med 1,000N NaOH, hvorved man fikk natriumsaltet. Høy oppløsning massespektrum viser M-18 (tap av H2O). Masse Beregnet for C25H26CIN3O5: 465,1455. Funnet 465,1440.
Eksempel 3
DEL A: Fremstilling av 2-butyl-5-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-4-eddiksyre
4,48 g 2-butyl-5-klor-4-cyanomethyl-1-(4-nitrobenzyl ) -imidazol ble omdannet til den tilsvarende carboxylsyre ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, Del A. Det utskiltes intet produkt ved tilsetning av 300 ml vann før pH-verdien
ble hevet til 3 med konsentrert ammoniumhydroxyd for å frigjøre imidazolet fra sitt HCl-salt. De utskilte faststoffer var amorfe og ethylacetat (5 x 300 ml) ble benyttet for å ekstrahere produktet. De organiske lag ble tørret og konsentrert under dannelse av 3,93 g av et gult fast stoff. Omkrystallisering fra hexan/ethylacetat ga 3,06 g av et hvitt fast stoff med smeltepunkt = 138,0-139,5°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,25 (d, 2H, J= 10Hz), 7,21 (d, 2H, J= 10Hz), 5,23 (s, 2H), 3,30
(s, 2H), 2,63 (t, 2H, J= 7Hz), 1,63 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,32 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C-\ 6^ 1 8clN3°4c 54,63, H 5,16, N 11,94. Funnet: C 54,75, H 5,29, N 12,14.
DEL B: Fremstilling av methyl-2-butyl-1-[4-(2-carboxybenz-amido)-benzyl]-5-klorimidazol-4-acetat 2-butyl-5-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-4-eddiksyre (Del A) ble tilsatt til methyl-2-butyl-1-[4-(2-carboxybenz-amido)-benzyl]-5-klorimidazol-4-acetat med smeltepunkt 150,5-152,5°C i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 2. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 13,00 (bs, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 8Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8Hz), 7,71-7,52 (m, 3H), 7,02
(d, 2H, J= 8Hz), 5,13 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,59 (t 2H, J= 7Hz), 2,53 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,28 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,82 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C25H26C1N3°5'H20: 465,1455. Funnet 465,1460..
Eksempel 4
DEL A: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-methoxymethyl-1 -(4-nitrobenzyl)-imidazol
10,5 g (32,4 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol, 26 ml konsentrert svovelsyre og 300 ml methanol ble blandet og kokt under til-bakeløpskjøling natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet tatt opp i ca. 300 ml vann. pH ble justert til 5 med 1N NaOH, og denne vandige porsjon ble så ekstrahert med 3 x 250 ml ethylacetat. De organiske lag ble oppsamlet, tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet fjernet
under vakuum, hvorved det ble erholdt 11,57 g av en ravgul olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,22 (d, 2H, J= 8Hz), 7,15 (d,
2H, J= 8Hz), 5,26 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,52
(t, 2H, J= 7Hz), 1,64 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,28 (t av q,
2H, Js 7,7Hz), 0,81 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C16H20C1N3°3"(<H>2°)0,5: c 55,41, H 6,10, Cl 10,22. Funnet: C 55,21, H 6,22, Cl 9,92.
DEL B: Fremstilling av 1 -(4-aminobenzyl)-2-n-butyl-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol
Til en løsning av 11,22 g 2-n-butyl-4-klor-5-methoxymethyl-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol i 100 ml methanol under nitrogenatmosfære ble det forsiktig tilsatt 1,0 g 10%-ig palladium på trekull. Hydrogen ble deretter boblet gjennom oppløsningen i fire timer. Oppløsningen ble filtrert over "Celite" (reg.var.) og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved det ble erholdt 9,23 g av en ravgul olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,99 (s, 1H), 6,78 (d av d, 4H, J= 5,5Hz), 5,05 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J= 7Hz), 1,62
(t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,32 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,84
(t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C16H23CIN3O: 307,1451. Funnet 307,1460.
DEL C: Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl]-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol
Den ovenstående forbindelse ble fremstilt fra
3,0 g (9,7 mmol, 1 ekvivalent) 1-(4-aminobenzyl)-2-n-butyl-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol og 1,44 g (9,7 mmol, 1 ekvivalent) fthalsyreanhydrid under anvendelse av prosedyren i Eksempel 2, Del D. Opparbeidelse ga et utbytte på 1,71 g av et hvitaktig pulver, som ble vasket med acetonitril. Det uoppløselige materiale ble filtrert og tørret, hvorved man fikk 1,17 g av et hvitt pulver med smeltepunkt 165,5-166,5°C. NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 13,01 (m, 1H), 10,39 (s, 1H), 7,87
(d, 1H, J= 7Hz), 7,75-7,46 (m, 5H), 7,03 (d, 2H, J= 8Hz),
5,16 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J= 7Hz), 1,54 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,30 (t av q, 2H, J=
7,7Hz), 0,83 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C24H26CIN3O4: C 63,22, H 5,75, Cl 7,78. Funnet: C 63,54, H 5,76, Cl 7,58.
Forbindelser ifølge eksempler 5-18 vist i Tabell 1 ble fremstilt eller kunne fremstilles i henhold til prosedyrene beskrevet i Eksempler 2-4 fra det hensiktsmessig substituerte anilinderivat og et passende anhydrid eller syreklorid. Andre oppløsningsmidler, såsom benzen eller ethylacetat kan erstatte kloroform.
Eksempel 1 9
Fremstilling av 2-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-1-(4-carboxy-benzyl)-imidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-1-(4-cyanobenzyl)-imidazol ifølge metoden beskrevet i Eksempel 2, Del A. NMR (200 MHz, CDCI3 + DMSO-
de) 6 7,96 (d, 2H, J= 8Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8Hz), 5,33 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,50 (t, 2H, J= 7Hz), 1,57 (t av t, 2H,
J= 7,7Hz), 1,27 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
Eksempel 20
Fremstilling av 5-acetoxymethyl-2-butyl-1-(4-carboxybenzyl)-4-klorimidazol
2,0 g (6,2 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-1-(4-carboxy-benzyl ) -4-klor-5- (hydroxymethyl ) -imidazol , 1,46 ml (15,5
mmol, 2,5 ekvivalenter) eddiksyreanhydrid, 2,59 ml (18,6
mmol, 3 ekvivalenter) triethylamin og 50 ml THF ble blandet og omrørt i tre dager. 200 ml vann ble tilsatt til løsningen og blandingen ble omrørt i 0,5 time. pH ble senket til 5 med konsentrert HCl og blandingen ekstrahert tre ganger med 100
ml ethylacetat. De organiske skikt ble tørret over MgSC>4 og konsentrert, hvorved man fikk 2,47 g av en brun olje. Produktet (2,16 g) ble oppløst i et minimum av ethylacetat, og 1,18 ml (1 ekvivalent) dicyclohexylamin (DCHA) ble tilsatt og det hele blandet. Løsningen ble tillatt å fordampe langsomt over natten. Det således erholdte 1,43 g DCHA-salt ble deretter tatt opp i 100 ml ethylacetat og vasket tre ganger med 1N
HCl i 100 ml's porsjoner, og derefter med saltoppløsning.
Det organiske skikt ble tørret over MgSC>4 og konsentrert, hvorved det ble erholdt 670 mg av en gul olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,09 (d, 2H, J= 10Hz), 7,05 (d, 2H, J= 10Hz), 5,20
(s, 2H), 4,98 (s, 2H), 2,58 (t, 2H, J= 7Hz), 1,82 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,33 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,86 (t, 3H, J=
7Hz). Analyse beregnet for Ci 3821CIN2O4: C 59,26, H 5,80, N 7,68. Funnet C 58,89, H 6,17, N 7,39. Masse beregnet for C18H21CIN2O4: 364,1200. Funnet 364,1167.
Eksempel 21
Fremstilling av methyl-2-butyl-4-klor-1-[4-(trifluormethyl-sulfonamido)-benzyl]-imidazol-5-acetat
En oppløsning bestående av 0,88 ml (5,2 mmol, 1 ekvivalent) "triflic" anhydrid i 5 ml methylenklorid ble dryppet til en oppløsning av 1,74 g (5,2 mmol, 1 ekvivalent) methyl-2-butyl-1-(4-aminobenzyl)-4-klorimidazol-5-acetat og 1,44 ml (10,4 mmol, 2 ekvivalenter) triethylamin i 20 ml methylenklorid ved -78°C. Oppløsningen ble holdt ved -78°C i én time for derefter å oppvarmes til romtemperatur. Efter 24 timer ble reaksjonen undertrykket med 100 ml vann og pH justert til 5 med konsentrert HCl og den vandige fase ekstrahert med methylenklorid (5 x 100 ml). De organiske skikt ble tørret over MgSC-4 og konsentrert og residuet flashkromatografert i 1:1 hexan/ethylacetat på silicagel. De 1,03 g krystallinsk produkt som ble erholdt i 1:1 hexan/ethylacetat-oppløsningen mens råproduktet ble påført kolonnen, ble isolert. Ved kromatografering av modervæsken erholdtes ytterligere
1,03 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 154,0-157,0°C. Produktet kunne titreres med 1 ekvivalent av 1,000N NaOH. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,32 (d,
2H, J= 10Hz), 6,91 (d, 2H, J= 10Hz), 5,15 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J= 7Hz), 1,56 (m, 2H), 1,26
(m, 2H), 0,72 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C13H21N3O4SF3CI: 467,0890. Funnet: 467,0872.
Forbindelsen ifølge eksempel 22 i Tabell 2 ble fremstilt i henhold til prosedyrer beskrevet i ovenstående eksempel under anvendelse av det hensiktsmessig substituerte l-(aminobenzyl)-imidazol, i enkelte tilfeller etterfulgt av en konvensjonell esterhydrolyse.
Eksempel 2 3
Fremstilling av 2-butyl-4-klor-5-[(1H-tetrazol-5-yl)-methyl]-1 -[3-(1H-tetrazol-5-yl)-benzyl]-imidazol
2,00 g (6,4 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-4-klor-1-(3-cyanobenzyl)-5-(cyanomethyl)-imidazol, 0,91 g (17 mmol, 2,7 ekvivalent) ammoniumklorid, 1,11 g (17 mmol, 2,7 ekvivalent) natriumazid og 25 ml DMF ble blandet og omrørt ved 80"C i 24 timer. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmid-lene fjernet ved rotasjonsfordampning. Residuet ble oppløst i 100 ml vann og 100 ml methylenklorid. Skiktene ble skilt fra hverandre og de vandige lag på nytt ekstrahert to ganger, med 100 ml methylenklorid. Det vandige skikt ble deretter surgjort med konsentrert HCl til pH 3. Faststoffet som utskiltes, ble oppsamlet og tørret under dannelse av 560 mg av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt, fast stoff med smeltepunkt 254°C (mørk) 258°C (spaltes). Produktet viste tilstedeværelse av nøyaktig to syrefunksjoner da det ble titrert med 1,000N NaOH. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 8,79 (d, 1H, J= 7Hz), 7,69 (s, 1H), 7,53 (t, 1H, J= 7Hz), 7,10 (d, 1H, J= 7Hz), 5,37 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J= 7Hz), 1,53 (t av t, 2H, J= 7Hz), 1,27 (t av q, 2H, J= 7Hz), 0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for Ci7H19Cl<N>i0: C 51,19, H 4,80. Funnet: C 51,04, H 4,69.
Eksempel 24
Fremstilling av 2-butyl-4-klor-5-[(1H-tetrazol-5-yl)-methyl]-1 -[4-(1H-tetrazol-5-yl)-benxyl]-imidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-butyl-4-klor-1-(4-cyanobenzyl)-5-(cyanomethyl)-imidazol i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 23. Sm.p. 228°C
(mørk), 229.0-230°C (spaltes). Titrering med 1,000N NaOH
viste nærvær av nøyaktig to syrefunksjoner. NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 7,95 (d, 2H, J= 7Hz), 7,13 (d, 2H, J= 7Hz), 5,34
(s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J= 7Hz), 1,50 (t av t,
2H, J= 7,7Hz), 1,26 (t av q, 2H, J= 7Hz), 0,79 (t, 3H, J= 7Hz), IR 3420 br, 1930 br, 740 cm-<1>. Masse beregnet for C13H19ClNio: 398,1482. Funnet: 398,1509.
Eksempel 2 5
Fremstilling av 2-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-1 -(4-N-fthal-imidobenzy1)-imidazol
1,00 g (3,4 mmol, 1 ekvivalent) 1-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4-klor-5-(hydroxymethyl)-imidazol i 20 ml methylenklorid ble tildryppet til en omrørt oppløsning av 0,49 ml (3,4 mmol, 1 ekvivalent) fthaloylklorid, 0,95 ml (6,82 mmol,
2 ekvivalenter) triethylamin og 500 ml methylenklorid. Efter
11 dager ble oppløsningsmidlet fjernet ved hjelp av rotasjonsfordampning og residuet flashkromatografert i hexan/ethylacetat (1:1) over silicagel, hvorved det ble erholdt 240 mg av tittelforbindelsen i form av et lysegult glassaktig, fast stoff. Sm.p. 65,0-73,5°C. NMR (200 MHz, CDC13) 6 (kun nøkkel-topper) 7,97 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,43 (d, 2H, J= 10Hz),
7,11 (d, 2H, J= 10Hz), 4,50 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J= 7Hz), 1,67 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C23<H>22CIN3O3: 423,1349. Funnet: 423,1324.
Eksempel 26
Fremstilling av methyl-2-butyl-4-klor-1-(4-N-fthalimidobenzyl)-imidazol-5-acetat
1,00 g methyl-2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl]-4-klorimidazol-5-acetat, 50 ml methanol og 3,6 ml 3,1N HCl i dioxan ble kokt under tilbakeløpskjøling i seks dager. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet tatt opp i 100 ml ethylacetat. Den organiske fase ble vasket to ganger med 100 ml 1N NaOH og én gang med 100 ml saltopp-løsning, tørret over MgS04 og konsentrert. Residuet ble flashkromatografert over silicagel i hexan/ethylacetatopp-
løsning (75:25), hvorved det ble erholdt 400 mg av en olje som til slutt krystalliserte. Sm.p. 141,5-143,0°C. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,92 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,43 (d, 2H, J= 10Hz), 7,08 (d, 2H, J= 10Hz), 5,17 (s, 2H), 3,62 (s, 3H),
3,50 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J= 7Hz), 1,71 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,36 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C25H24CIN3O4: 465,1455. Funnet: 465,1440.
Eksempel 27
Fremstilling av methyl-2-butyl-4-klor-1-[4-((N-trifluormethan-sulfonyl)-anthranilamido)-benzyl]-imidazol-5-acetat
1,00 g (2,98 mmol, 1 ekvivalent) methy1-1-(4-amino-benzyl ) -2-butyl-4-klor-5-imidazolacetat , 0,86 g (2,99 mmol,
1 ekvivalent) av N-(trifluormethansulfonyl)-anthranoylkloridet som er beskrevet i EP 003836 og 1,25 g (14,9 mmol, 5 ekvivalenter) natriumbicarbonat ble blandet og omrørt i 50 ml methylenklorid (syreklorid ble tilsatt sist). Reaksjonsblandingen ble opparbeidet efter 2,5 timer ved filtrering, fjerning under vakuum av oppløsningsmiddel fra filtratet og rekrystal-lisering av residuet fra ethylacetat/hexan, hvorved man fikk 1,07 g lysegule krystaller. Sm.p. 151,0-152,0°C. NMR (200
MHz, CDCI3) 6 9,32 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 10Hz), 7,79 (d,
1H, J= 10Hz),.7,56 (d av d, 2H, J= 10, 10Hz), 7,50 (d, 2H,
J= 10Hz), 7,78 (d av d, 1H, J= 10, 10Hz), 6,86 (d, 2H, J= 10Hz), 5,10 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,45 (t,
2H, J= 7Hz), 1,52 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,22 (t av q, 2H,
J= 7,7Hz), 0,75 (t, 3H, J= 7Hz). Titrering av produktet med 1,000N NaOH viser tilstedeværelse av nøyaktig én syrefunksjonalitet. Analyse beregnet for C25H26CIF3N4O5S: C 51,15, H 4,46, N 9,54. Funnet: C 50,95, H 4,26, N 9,67. Masse beregnet for C25H26 CIF3N4O5S: 586,1264. Funnet 586,1222.
Eksempel 28
Fremstilling av 2-butyl-4-klor-1-[4-((N-trifluormethansul-fonyl)-anthranilamido)-benzyl]-imidazol-5-eddiksyre
400 mg (0,66 mmol, 1 ekvivalent) methyl-2-butyl-4-klor-1-[4-((N-trifluormethansulfonyl)-anthranilamido)-benzyl]-
imidazol-5-acetat ble omrørt i 0,66 ml (0,66 mmol, 1 ekvivalent) 1,0N NaoH i tre timer under nitrogenatmosfære. pH ble justert til 5 med 1,ON HCl og utfeiningen ble oppsamlet og tørret under dannelse av 120 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. NMR spektrum viser at methylesteren mangler.
Massespektrum viser M-CC>2-topp. Masse beregnet for C23H24CIF3N4O3S: 528,1209. Funnet: 528,1236.
Eksempel 2 9
Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl]-4-klorimidazol-5-eddiksyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra methyl-2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl]-4-klorimidazol-5-acetat i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 28. Sm.p. 170,5-175,0°C.
Forbindelsene ifølge eksempler 30 -34 i Tabell 3
ble fremstilt eller kunne fremstilles i henhold til prosedyrene beskrevet i Eksempler 2 7 og 28 , under anvendelse av de egnede anilin- og syreklorider som utgangsmaterialer.
Eksempel 35
DEL A: Fremstilling av ethyl-n-heptylimidathydroklorid
Til en oppløsning av 30 g (0,24 mol) caprylonitril
i 25 ml absolutt ethanol nedkjølt til 0°C ble det boblet 9,6
g (0,26 mol) HCl-gass. Efter syv dager ved 0°C ble den viskøse oppløsning fortynnet med 250 ml vannfri ether og utfelningen ble frafiltrert på en grov fritte ved sugefiltrering og vasket med rikelig ether før den ble satt under vakuum for fjerning av overskytende oppløsningsmiddel. Produktet ble lagret under nitrogenatmosfære ved 0oC, hvorved man fikk 22 g (44%) av et hvitt, fast stoff. NMR (200 MHz, DMSO-de) 6 4,40 (q, 2H, J= 7Hz), 3,30 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 1,40-0,75 (m, 12H). Massespektrum. 172 (M-Cl).
DEL B: Fremstilling av 2-heptyl-5-(hydroxymethyl)-imidazol
I en høytrykksreaktor (bombereaktor) ble det anbragt 22 g (0,11 mol) ethyl-n-heptylimidathydroklorid, 9,5 g (0,053 mol) 1,3-dihydroxyacetondimer og 60 g (3,5 mol) vandig ammoniakk. Reaksjonsbeholderen ble forseglet og oppvarmet til 70°C i 12 timer. 24,7 g råprodukt ble renset ved flashkromato-graf ering (300 g silicagel, EtOAc/EtOH i forholdet 10:1)
under dannelse av 12,7 g (61%) av et lysegult, fast stoff. Sm.p. 82-84°C. NMR (200 MHz) CDCl3/aceton-d6) 6 6,75 (s,
1H), 4,50 (s, 2H), 4,50-4,25 (br s, 2H), 2,60 (t, 2H, 8Hz), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 8H), 0,95-0,75 (m, 3H). Massespektrum: 196, 167 (M-Et), 149 (M-Et-H20).
DEL C: Fremstilling av 4-klor-2-heptyl-5-hydroxymethyl-imidazol
Til en oppløsning av 10,0 g (51 mmol) 2-heptyl-5-(hydroxymethyl)-imidazol i 600 ml EtOH/1,4-dioxan i forholdet 1:1 ble det satt 7,9 g (59 mmol) N-klorsuccinimid. Efter omrøring i én time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlene fjernet i en rotasjonsfordamper, og det faste residuum ble fordelt mellom ethylacetat og vann (300 ml hver). Den organiske fase ble vasket med 150 ml vann, tørret over MgSC-4, filtrert og konsentrert, hvorved det ble erholdt 12,4 g råprodukt. Omkrystallisering med 60 ml EtOAc/hexan i forholdet 1:1 ga
5,7 g (45%) hvite krystaller med smeltepunkt 134-140°C. NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) 6 4,50 (s, 2H), 4,00-3,80 (br s, 2H), 2,65 (t, 2H, 5Hz), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,90-0,80 (m, 3H). Massespektrum 230.
DEL D: Fremstilling av 4-klor-2-heptyl-5-(hydroxymethyl)-1 -(4-nitrobenzyl)-imidazol
Til en oppløsning bestående av 5,2 g (20,7 mmol) 4-klor-2-heptyl-5-(hydroxymethyl)-imidazol i 100 ml tørt DMF ble det tilsatt 4,3 g (31,1 mmol) vannfritt K2CO3 efterfulgt av 5,4 g (24,9 mmol) 4-nitrobenzylbromid. Oppløsningen ble omrørt i 3-5 timer ved 65-70°C. Reaksjonsblandingen ble hellet over i en separasjonstrakt inneholdende 300 ml EtOAc og 300
ml H2O. Den vandige fase ble ekstrahert med 150 ml ethylacetat, og de kombinerte organiske faser ble vasket tre ganger med 150 ml vann før tørring over MgS04, filtrering og konsentrering, hvorved det ble erholdt 9,0 g av en brun råolje. Kromatografering (450 g silicagel, EtOAc/hexan i forholdet 1:1)
ga 1,3 g (17% samlet, 35% av teoretisk) med smeltepunkt 110-115°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,20 (d, 2H, 5Hz), 7,20 (d,
2H, 5Hz), 5,35 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 1H),
2,50 (t, 2H, 5Hz), 1,75-1,50 (m, 2H), 1,40-1,10 (m, 8H), 0,90-0,75 (m, 3H). Massespektrum. 365.
DEL E: Fremstilling av 1-(4-aminobenzyl)-4-klor-2-heptyl-5-hydroxymethylimidazol
Til en løsning bestående av 1,00 g (2,7 mmol) 4-klor-2-heptyl-5-hydroxymethyl-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol i 30 ml EtOH og 5 ml iseddik ble det tilsatt 2,5 g (44,8 mmol) jernpulver. Blandingen ble omrørt under koking med tilbake-løpskjøling i 20 minutter. Oppløsningen ble avkjølt, jernet ble fjernet ved filtrering og oppløsningen ble fordelt mellom 150 ml EtOAc og 150 ml 20% vandig K2CO3. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaCl, tørret over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved det ble erholdt 0,8 g av en gul-orange olje. Flashkromatografering (25 g silicagel, EtOAc/hexan i forholdet 1:1) ga 0,74 g (80%) gul-orange olje. NMR (200
MHz, CDC13) 6 6,80-6,60 (ABq, 4H, 7Hz,32Hz), 5,10 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,75-3,60 (m, 2H), 2,55 (t, 2H, 5Hz), 1,75-
1,65 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 8H), 0,90-0,80 (m, 3H). Massespektrum 335.
DEL F: Fremstilling av 4-klor-2-heptyl-5-hydroxymethyl-1-[4-((N-trifluormethansulfonyl)-anthranilamido)-benzyl]-imidazol
Til en løsning bestående av 211 mg (0,63 mmol) 1-(4-aminobenzyl)-4-klor-2-heptyl-5-(hydroxymethyl)-imidazol i 10 ml tørt methylenklorid ble tilsatt 263 mg (3,1 mmol) vannfritt natriumbicarbonat efterfulgt av 180 mg (0,63 mmol) N-(trifluormethansulfonyl)-anthranoylklorid. Efter to timer ble blandingen filtrert, filtratet ble konsentrert og residuet ble renset ved flashkromatografering (10 g silicagel, EtOAc) under dannelse av 298 mg (81%) av et blekgult, fast stoff med smeltepunkt 90-95°C (spaltes). NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) 6 7,75-6,80 (m, 8H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,50 (t, 2H, 7Hz), 1 ,75-1 ,50 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 8H) , 0,95-0,80 (m, 3H). Massespektrum - intet masseion ble observert p.g.a. tydelig spaltning, 424 (M-NHSO2CF3-CH3).
Eksempel 3 6
DEL A: Fremstilling av ethyl-3-methoxypropylimidathydro-klorid
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 35 , Del A. Fra 30 g (0,35
mol) 3-methoxypropionitril og 14,1 g (0,39 mol) hydrogenklorid i 25 ml ethanol ble det erholdt 37,7 g (64%) hvitt, fast stoff. Massespektrum 132 (M-Cl).
DEL B: Fremstilling av 5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 35, Del B. Fra 36,7 g (0,22 mol) ethyl-3-methoxypropylimidat, 19,7 g (0,11 mol) 1,3-dihydroxyacetondimer og 90 g (5,3 mol) vandig ammoniakk ble det efter kromatografering erholdt 14,0 g (41%) av et hvitaktig, fast stoff. Sm.p. 100-107°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 6,70 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,6 (t, 2H, 5Hz), 3,20 (s,
3H), 2,80 (t, 2H, 5Hz). Massespektrum 156.
DEL C: Fremstilling av 4-klor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxy-ethyl)-imidazol
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 35 , Del C. Fra 13,5 g (81,7 mmol) 4-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol og 13,8 g (103 mmol) N-klorsuccinimid ble det efter kromatografering (500 g silicagel, EtOAc) erholdt 4,8 g (29%) av et lysegult, fast stoff. Sm.p. 102-108°C. NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) 6 4,50 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,90 (t, 2H, 5Hz). Massespektrum 190.
DEL D: Fremstilling av 4-klor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxy-ethyl)-1 -(4-nitrobenzyl)-imidazol
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 35 , Del D. Fra 4,3 g (22,6 g) 4-klor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol ble det erholdt 2,2 g (30% samlet, 60% teoretisk) av et lysegult, fast stoff med smeltepunkt 91-95°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,15 (d, 2H, 8Hz), 7,20 (d, 2H, 8Hz), 5,45 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, 5Hz), 3,20 ( s, 3H), 3,15 (s, 1H), 2,80 (t, 2H, 5Hz). Massespektrum 325.
DEL E: Fremstilling av 1-(4-aminobenzyl)-4-klor-5-hydroxy-methyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 35 , Del E. Fra 2,2 g (6,75 mmol) 4-klor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-1 -(4-nitrobenzyl)-imidazol og 6,7 g (120 mmol) jernpulver ble det erholdt 1,6 g (80%) av et lysegult, fast stoff med smeltepunkt 164-167'C. NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) 6 6,80 (d, 2H, 7Hz), 6,65 (d, 2H, 7Hz), 5,15 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, 5Hz), 3,25 (s, 3H), 2,8 (t, 2H, 5Hz). Massespektrum 295.
DEL F: Fremstilling av 1-[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl]-4-klor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol Til en 12 ml's acetonitriloppløsning bestående av 150 mg (0,51 mmol) 1-(4-aminobenzyl)-4-klor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol ble det tilsatt en 2 ml1s aceto-nitriloppløsning bestående av 75 mg (0,51 mmol) fthalsyreanhydrid. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble det dannet en lysegul utfelning. Blandingen ble kjølt til 0°C og sugefiltrert gjennom en finporet frittetrakt, og faststoffet ble vasket med 2 ml's porsjoner av kaldt acetonitril, kloroform og endelig ether under dannelse av 180 mg (80%) av et lys gyldenbrunt, fast stoff. Sm.p. 185-186°C (spaltes). NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) 6 8,05-6,95 (m, 8H) , 5,30 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, 5Hz), 3,25 (s, 3H), 2,8 (t, 2H, 5Hz). Massespektrum. Beregnet for C22H18clN3°3 (M-2H20): 407,1037. Funnet 407,1031.
Eksempel 37
Fremstilling av 4-klor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-1-[4-((N-trifluormethansulfonyl)-anthranilamido)-benzyl]-imidazol
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 35 , Del F. Fra 200 mg (0,68 mmol) 1 -(4-aminobenzyl)-4-klor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxy-ethyl)-imidazol, 190 mg (0,68 mmol) N-(trifluormethansulfonyl)-anthranoylklorid og 280 mg (3,3 mmol) natriumbicarbonat i 5
ml acetonitril ble det efter kromatografering (20 g silicagel, EtOAc/EtOH i forholdet 20:1) erholdt 300 mg (81%) av et gyldenbrunt, fast stoff. Sm.p. 75-95°C (langsom spaltning),
en flekk med TLC. NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) 6 8,00-6,80 (m, 8H), 5,15 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, 5Hz), 3,15 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, 5Hz).
De følgende forbindelser oppfart i Tabell 4 ble
* f Del F eller 36 , Del F.
Eksempel 51
DEL A: Fremstilling av 5-hydroxymethyl-2-mercapto-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol
En blanding av 75 g (0,40 mol) 4-nitrobenzylamin-hydroklorid, 32,1 g (0,17 mol) 1,3-dihydroxyacetondimer og 51,9 g (0,53 mol) kaliumthiocyanat i 250 ml n-butanol og 40
ml iseddik ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble sugefiltrert, og faststoffet ble vasket tre ganger med 300 ml vann og tre ganger med 300 ml ether før det ble tørret over natten under vakuum. Det ble oppnådd 70,9 g (75%) av et gult gyldenbrunt pulver. Sm.p. 214-215°C (spaltes). NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,25 (s, 1H, fraværende i D20-risting), 8,20 (d, 2H, 8Hz), 7,40 (d, 2H, 8Hz), 6,90 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,25 (t, 1H, 5Hz, fraværende i D20-risting), 4,15 (d, 2H, 5Hz, s i D20-risting). Massespektrum 265.
DEL B: Fremstilling av 5-hydroxymethyl-2-methylthio-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol
En ethanolisk oppløsning av natriumethoxyd ble fremstilt ved gradvis tilsetning av natriumhydrid (0,70 g 60%-ig NaH i mineralolje, 17,6 mmol) til 150 ml absolutt ethanol. Til denne oppløsning ble det tilsatt 3,9 g (14,7 mmol) 5-hydroxymethyl-2-mercapto-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol og efter omrøring i 5-10 minutter ble det tilsatt 2,5 g (1,1 ml, 17,6 mmol) jodmethan. Efter tre timers omrøring ved romtemperatur ble blandingen konsentrert i en rotasjonsfordamper og residuet ble fordelt mellom 500 ml ethylacetat og 250 ml vann. Den vandige fase ble videre ekstrahert med 250 ml ethylacetat og de sammenslåtte organiske faser ble vasket med 150 ml vann og 150 ml mettet vandig natriumklorid, tørret over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 4,1 g av et gulbrunt, fast stoff. Omkrystallisering fra ethylacetat ga 2,6 g (64%) av et lys gulbrunt pulver. Sm.p. 160-162°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 8,20 (d, 2H, 7Hz), 7,30 (d, 2H, 7Hz), 6,95
(s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,20 (t, 1H, 5Hz, fraværende ved D20-rysting), 4,40 (d, 3H, 5Hz, s in D20-rysting), 3,40 (s, 2H, monohydrat, 6 3,5 i D20), 2,45 (s, 3H). Massespektrum 279.
DEL C: Fremstilling av 1-(4-aminobenzyl)-5-hydroxymethyl-2-(methylthio)-imidazol
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 35 , Del E. Fra 21 g (75,2 mmol) 5-hydroxymethyl-2-methylthio-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol og 75 g (1,3 mol) jernpulver ble det erholdt 13,5 g (72%) av et gult hygroskopisk, fast stoff. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,90 (s, 1H), 6,85-6,45 (q, 4H, 5Hz, 51Hz), 5,10 (s, 2H), 4,40
(s, 2H), 2,40 (s, 3H). Massespektrum 249.
DEL D: Fremstilling av 1-[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl-5-hydroxymethyl-2-(methylthio)-imidazol Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 36 , Del F skjønt i dette tilfelle ble omsetningen foretatt i kloroform og det frafilt-rerte produkt ble vasket med kloroform og ether. Ut fra 323 mg (1,3 mmol) 1-(4-aminobenzyl)-5-hydroxymethyl-2-(methyl-thio)-imidazol og 192 mg (1,3 mmol) fthalsyreanhydrid ble det erholdt 488 mg (95%) av tittelforbindelsen som et gult pulver med smeltepunkt 115-118°C (spaltes). NMR (200 MHz, CDCl3/DMSO-d6) 6 9,80 (s, 1H), 8,00-6,85 (m, 9H), 5,20 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). Massepsektrum 379 (M-H20).
Eksempel 52
Fremstilling av 1 -[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl-5-hydroxy-methyl-2-methoxyimidazol
Ved gjentagelse av Eksempel 51, Delene C og D, men ved å benytte 5-hydroxymethyl-2-methoxy-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol som utgangsmateriale i Del C, kan 1-[4-(2-carboxy-benzamido ) -benzyl ]-5-hydroxymethyl-2-methoxyimidazolforbin-delsen fremstilles.
Eksempel 53
DEL A: Fremstilling av trans-2-(trifluormethansulfonamido)-cyclohexancarboxylsyre
Ethyl-trans-2-(trifluormethansulfonamido)-cyclo-hexancarboxylat ble syntetisert fra ethyl-trans-2-aminocyclo-hexancarboxylat [E.J. Moriconi og P.H. Mazzocchi, J. Org.
Chem, 31, 1372 (1966)] i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 21. 2,59 g (8,55 mmol, 1 ekvivalent) råprodukt ble hydrolysert ved koking med tilbakeløpskjøling i 26,5 ml (26,5 mmol, 3,1 ekvivalent) 1,00N NaOH over natten under nitrogenatmosfære. 100 ml vann ble så tilsatt og pH justert til 3 ved bruk av IN HCl. Den vandige fase ble ekstrahert med ethylacetat (3 x 100 ml), de organiske skikt tørret over MgS04 og konsentrert under dannelse av et krystallinsk hvitt, fast stoff som på nytt ble krystallisert fra n-butylklorid. Utbytte: 1,71 g produkt, sm.p. 114,5-118,5°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,47 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H), 2,35 (d av d av d, 1H, J= 10,10,4Hz), 2,10-1,13 (m, 9H)..Analyse beregnet for C8H12F3N04S: c 34,91, H 4,39, N 5,09. Funnet C 34,73, H
4,22, N 5,04.
DEL B: Fremstilling av methyl-2-butyl-4-klor-1-[4-(trans-2-(trifluormethansulfonamido)-cyclohexancarboxamido)-benzyl)-imidazol-5-acetat og methyl-2-butyl-4-klor-1-[4-(cis-2-(trifluormethansulfonamido)-cyclo-hexancarboxamido )-benzyl]-imidazol-5-acetat 500 mg (1,82 mmol, 1 ekvivalent) trans-2-(trifluor-methansulf onamido ) -cyclohexancarboxylsyre og 2,30 ml (31,5 mmol, 17,3 ekvivalenter) thionylklorid ble blandet og kokt med tilbakeløpskjøling i to timer. Overskuddet av thionylklorid ble fjernet under vakuum og residuet oppslemmet i toluen. Toluenet ble fjernet ved rotasjonsfordampning og prosedyren ble gjentatt for å fjerne spor av thionylklorid. Endelig rotasjonsfordampning ga 460 mg av hvitt krystallinsk syreklorid som ble benyttet uten videre rensning (IR 1789 cm-<1>).
530 mg (1,57 mmol, 1 ekvivalent) methyl-2-butyl-4-klor-1-(4-aminobenzyl)-imidazol-5-acetat, 460 mg (1,57 mmol, 1 ekvivalent) trans-2-(trifluormethansulfonamido)-cyclohexa-noylklorid og 400 mg (4,70 mmol, 3 ekvivalenter) natriumbicarbonat ble blandet og omrørt i 20 ml kloroform over natten. 100 ml vann ble så tilsatt og pH justert til 4 med IN HCl.
Den vandige fase ble ekstrahert med tre ganger 100 ml methylenklorid og de organiske skikt tørret og konsentrert. Gradient-flash-kromatografering av residuet i hexan/ethylacetat i forholdet 60:40 til 100% ethylacetat på silicagel ga to isomerer som begge ble isolert som glass. Det hurtigst eluerende produkt var cis-isomeren (170 mg) og ret saktere eluerte produkt trans-isomeren (520 mg).
trans-isomer: NMR (200 MHz, CDC13) 6 8,18 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, Js 10Hz), 6,84 (d, 2H, J= 10Hz), 6,47 (bd, 1H,
J= 8Hz), 5,07 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, 7Hz), 2,24-1,12 (m, 13Hz), 0,82 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C25H32CIF3N4O5S: C 50,63, H 5,44,
N 9,45. Funnet: C 50,64, H 5,44, N 9,16. Masse kalkulert for C25H32CIF3N4O5S: 592,1734. Funnet 592,1731.
cis-isomer: NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,94 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J= 10Hz), 6,88 (d, 2H, J= 10Hz), 6,52 (bd, 2H,
J= 8Hz), 5,11 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,56 (t, 2H, 7Hz), 2,29-1,25 (m, 13H), 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C25H32CIF3N4O5S: C 50,63, H 5,44. Funnet: C 49,87, H 5,65. Masse kalkulert for C25H32CIF3N4O5S: 592,1734. Funnet 592,1689.
Eksempel 54
DEL A: Fremstilling av 2-butyl-4,5-dicyanoimidazol
42,66 g (257,8 mmol, 1 ekvivalent) ethylpentan-imidathydroklorid, 27,90 g (258,1 mmol, 1 ekvivalent) diaminomaleonitril og 400 ml pyridin ble blandet og kokt under til-bakeløpskjøling i 48 timer under nitrogenatmosfære. Oppløs-ningsmidlene ble fjernet ved rotasjonsfordampning.
Residuet ble tatt opp i ethylacetat og filtrert gjennom en florisilpute av dimensjoner 7,62 cm x 10,16 cm. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet flash-kromatograf ert i hexan/ethylacetat i forholdet 60:40 over silicagel, hvorved man fikk 16,59 g av et gult, fast stoff som ble benyttet i de følgende trinn uten videre rensning. En prøve for analyse ble fremstilt ved omkrystallisering av råproduktet (3,03 g) fra ether/hexan, hvorved det ble erholdt 1,55 g gule krystaller med smeltepunkt 1 08,0-1.09,0oC.
NMR (200 MHz, CDCI3) 6 2,86 (t, 2H, J= 7Hz), 1,77 (t av t,
2H, J= 7,7Hz), 1,41 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,98 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for CgH-io^: C 62,05, H 5,79, N 32,16. Funnet C 62,28, H 5,81, N 32,22. Massespekteret viser M-H-topp. Masse beregnet for C9H10N4-H: 173,0827. Funnet: 173,0785.
DEL B: Fremstilling av 2-butyl-4,5-dicyano-1-(4-nitrobenzyl )-imidazol
2-n-butyl-4,5-dicyano-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol
ble fremstilt fra 2-n-butyl-4,5-dicyanoimidazol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, Del A ved bruk av 4-nitrobenzylbromid som alkyleringsmiddel. Produktet ble erholdt som en olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,29 (d, 2H, J= 10Hz), 7,29 (d, 2H, J= 10Hz), 5,36 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J= 7Hz), 1,70 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,36 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,86 (t, 3H,
J= 7Hz). Masse beregnet for C16H15N5O2: 309,1225. Funnet 309,1211 .
DEL C: Fremstilling av 1-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4,5-dicyanoimidazol
En blanding av 2,00 g (6,5 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-4,5-dicyano-1-(4-nitrobenzoyl)-imidazol, 7,30 g (32,3 mmol, 5 ekvivalenter) tinndikloriddihydrat og 13 ml ethanol ble omrørt og oppvarmet ved 70°C i 50 minutter. Omsetningen ble stoppet ved å helle blandingen på is og justere pH til 8 med mettet vandig NaHC03. Den vandige blanding ble ekstrahert med tre ganger 100 ml ethylacetat og de organiske skikt ble tørret over MgS04 og konsentrert, hvorved det ble erholdt en tykk, ravgul olje. Denne olje ble flashkromatografert over silicagel i hexan/ethylacetatløsning i forholdet 75:25 til 70:30, hvorved det ble erholdt 330 mg gule krystaller med smeltepunkt 99,0-103,5°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,97 (d,
2H, J= 10Hz), 6,68 (d, 2H, J= 10 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,69 (t, 2H, J= 7Hz), 1,72 (t av t, 2H, J= 7,7Hz) 1,38 (t av q, 2H,
J= 7,7Hz) 0,91 (t, 3H, J= 7Hz) . Masse beregnet for C-|6H17N5: 279,1483. Funnet 279,1489.
DEL D: Fremstilling av 2-butyl-4,5-dicyano-1-[4-((N-tri-f luormethansulf onyl) -anthranilamido)-benzyl ] -imidazol Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 27 idet man startet med 1-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4,5-dicyanoimidazol og N-(trifluormethansulfonyl)-anthranilsyreklorid. NMR (200 MHz, CDci3 + DMSO-d6) 6 7,98 (d, 1H, J= 7Hz), 7,32 (d, 2H, J= 7Hz), 7,62 (d, 1H, J= 7Hz), 7,47 (d av d, 1H, J= 7,7Hz), 7,24 (d av d, 1H, J= 7,7Hz), 7,15 (d, 2,
J= 7,7Hz), 5,32 (s, 2H), 2,75 (t, 2H, J= 7Hz), 1,70 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,37 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,92 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C24H21F3N6O3S: 503,1348. Funnet: 530,1343.
Eksempel 55
DEL A: Fremstilling av methyl-1-[4-(N-benzylamino)-benzyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-acetat
En blanding av 1,00 g (3,0 mmol, 1 ekvivalent) methyl-1-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-acetat,
0,30 ml (3,0 mmol, 1 ekvivalent) benzaldehyd, 4A° knust molekylsikt (nok til å danne en oppslemning) og 40 ml THF ble omrørt over natten. Den neste dag ble 0,2 ml mer benzaldehyd og 1 g surt AI2O3 (aktivitet 1) tilsatt og oppslemningen omrørt 24 timer til. Faststoffene ble frafiltrert, og opp-løsningsmidlet fra filtratet ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i 10 ml methanol og 0,19 g (3,0 mmol, 1 ekvivalent) natriumcyanoborhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer, og derefter ble oppløsningsmidlene fjernet under vakuum, hvorved man fikk en grønn olje som ble flash-kromatograf ert over silicagel i hexan/ethylacetat i forholdet 70:30, hvorved det ble erholdt 740 mg produkt i form av en olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,42-7,24 (m, 5H), 6,74 (d, 2H, J= 7Hz), 6,56 (d, 2H, J= 7Hz), 4,98 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 1,67 (t av t,
2H, J= 7,7Hz), 1,35 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C24H28CI3O2: 425,1868. Funnet 425,1853.
DEL B: Fremstilling av methyl-2-butyl-1-[4-(N-benzyl-N-(2-(trifluormethansulfonamido)-benzoyl)-amino)-benzyl]-4-klorimidazol-5-acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen
i Del A i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 2 7.
NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,59 (d, 1H, J= 10Hz), 7,33-7,16 (m, 6H), 6,89 (d, 2H, J= 10Hz), 6,76 (d, 2H, J= 10Hz), 6,93-6,70 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,47 (t, 2H, J= 7Hz), 1,64 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,30 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,88 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C32H32CIF3N4O5S: C 56,76, H 4,76, N 8,27. Funnet C 56,64, H 4,90, N 7,98.
Eksempel 56
DEL A: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-methoxymethyl-1 -[N-methyl-4-aminobenzyl]-imidazol 10,94 g 1-(4-aminobenzyl)-2-n-butyl-4-klor-5-(methoxymethyl ) -imidazol og 150 ml ethylformiat ble blandet og kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Overskuddet av ethylformiat ble fjernet under vakuum og nye 150 ml tilsatt og blandingen ble nok en gang kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Overskuddet av ethylformiat ble fjernet under vakuum og residuet ble flashkromatografert over silicagel i hexan/ethylacetat i forholdet 1:1 under dannelse av 9,52 g av en gylden olje som langsomt krystalliserte efter flere dager. Olje (9,40 g, 28 mmol, 1 ekvivalent) ble oppløst i THF og
til denne blanding ble 84,0 ml LAH (1M i THF, 84 mmol, 3 ekvivalenter) langsomt tilsatt ved bruk av sprøyte under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i én time ble blandingen opparbeidet som beskrevet i Fieser og Fieser, V.1 side 584 (Steinhardt-prosedyren) under dannelse av 8,47 g av en orange olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,55 (d, 2H, J= 10Hz), 6,55 (d, 2H, J= 10Hz) 5,02 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J= 7Hz), 1,67 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,35 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C17H24CIN3O: C 63,44, H 7,52, N 13,06. Funnet C 63,60, H 7,61, N 12,86.
DEL B: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-methoxymethyl-1 -[4-(N-methyl-2-carboxy-3,6-diklorbenzamid)-benzyl]-imidazol
2,00 g (6,2 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-4-klor-5-methoxymethyl-1-[N-methyl-4-aminobenzyl]-midazol og 1,35 g (6,2 mmol, 1 ekvivalent) 3,6-diklorfthalsyreanhydrid ble omsatt i henhold til prosedyren i Eksempel 2, Del D under dannelse av 2,37 g av et hvitt pulver. Sm.p. 120,0-123,5°C. NMR viser en 7:2 blanding av konformere i DMSO-dg. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 (bare hovedkonformer) 14,25 (m, 1H), 7,76-5,85 (m, 6H), 5,09 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,37 (t, 2H, J= 7Hz), 1,38 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,21 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,77 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C25H26C13N3°4: c 55,72, H 4,86, Cl 19,74. Funnet: C 55,48, H 4,88, Cl 19,77.
Eksempel 57
DEL A: Fremstilling av 2-n-butyl-1-(4-carbomethoxybenzyl)-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol
17,6 g 2-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-1-(4-carboxy-benzyl)-imidazol, 500 ml methanol og 50 ml konsentrert svovelsyre ble blandet og kokt med tilbakeløpskjøling over natten. 100 g kaliumcarbonat ble så forsiktig tilsatt til oppløs-ningen som ble kjølt over is. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 2,5 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet oppløst i 1 1 vann. Denne vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 400 ml ethylacetat. De organiske lag ble sammenslått og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 15,2 g av en olje.
NMR (200 MHz, DMSO-de) 6 8,46 (d, 2H, J= 9Hz), 7,68 (d, 2H, J= 9Hz), 5,82 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,37 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,02 (t, 2H, J= 7Hz), 2,01 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,77 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 1,33 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for Ci8H23ClN203: C 61,62, H 6,61, N 7,99. Funnet C 61,79, H 6,78, N 7,82.
DEL B: Fremstilling av 2-n-butyl-1-(4-carboxybenzyl)-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol
15,2 g (43,3 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-1-(4-carbomethoxybenzyl)-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol, 130 ml (65,0 mmol, 1,5 ekvivalent) 0,5N KOH i methanol, 10 ml vann og 50 ml methanol ble blandet og kokt med tilbakeløpskjøling i fire timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet oppløst i 300 ml vann. pH ble justert til 4 med konsentrert HCl og denne vandige blanding ble ekstrahert tre ganger med 300 ml ethylacetat. De organiske skikt ble slått sammen og tørret over MgSC>4, oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og det urene residuum ble omkrystallisert fra hexan/butylklorid under dannelse av 9,6 g av et hvitt, fast stoff. Sm.p. 126,5-127,5°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,95 (bs, 1H), 7,93 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 9Hz), 5,30 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,50 (t, 2H, J= 7Hz), 1,49 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,24 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for Ci7H21CIN2O3: C 60,62, H 6,29, N 8,32. Funnet: C 60,89, H 6,10, N 8,03.
DEL C: Fremstilling av 2-n-butyl-1-[4-(N-(2-carboxyfenyD-carboxamido) -benzyl ] - 4 -klor-5 -methoxyme t hy 1 )-imidazol
6,00 g (17,8 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-1-(4-carboxybenzyl)-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol, 13,0 ml (178 mmol, 10 ekvivalenter) thionylklorid og 100 ml kloroform ble blandet og kokt med tilbakeløpskjøling i seks timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet oppløst i toluen. Oppløsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsfordamper og fordampning fra toluen ble gjentatt for å fjerne alt thionylklorid. Det ble erholdt 6,0 g syreklorid i form av en ravgul gummi. IR 1776, 1745 cm-<1>. 0,737 g (5,36 mmol,
1 ekvivalent) anthranilsyre ble oppløst i 10,75 ml (10,7 mmol, 2 ekvivalenter) 1,000N NaOH og 100 ml vann og kjølt over is. Det ovenfornevnte 1,91 g (5,36 mmol, 1 ekvivalent) syreklorid oppløst i 50 ml THF ble langsomt tilsatt til den omrørte og avkjølte anthranilsyreoppløsning ved bruk av en dryppetrakt. Den påfølgende dag ble ytterligere 74 mg (0,536 mmol, 0,1 ekvivalent) tilført for å fullføre reaksjonen. Efter 1,5 time ble løsningen surgjort til pH=5 med 1N HCl og ekstrahert én gang med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget ble deretter vasket tre ganger med 50 ml vann, én gang med 50 ml saltoppløsning, tørret over MgSC>4 og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved det ble erholdt 2,28 g av et brunt glass. Dette glass ble oppløst i en minst mulig mengde ethylacetat og dicyclohexylamin ("DCHA", 1 ekvivalent) ble tilsatt til blandingen. Saltet krystalliserte ikke og ble derfor flashkromatografert over silicagel, idet man begynte med 100% ethylacetat og avsluttet med ethylacetat/isopropanol i forholdet 1:1 for å erholde 1,44 g av en olje. Denne olje ble oppløst i 100 ml ethylacetat og et minimum av methanol og vasket to ganger med 50 ml 1N HCl. Ethylacetatskiktet ble tørret over MgSC>4 og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk 0,52 g av en ravgul olje. NMR (200 MHz, CDC13) 6 12,53 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J= 8Hz), 8,23 (d, 1H,
J= 7Hz), 8,08 (d, 3H, J= 7Hz), 7,62 (t, 1H, J= 6Hz), 7,11
(t, 2H, J= 7Hz), 5,30 (s, 2H)(, 4,30 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, J= 7Hz), 1,72 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,31 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,83 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C25H25C1N304-(H20)if5: C 59,81, H 5,85, Cl 7,36. Funnet: C 59,78, H 6,38, Cl 7,51.
Eksempler 58 - 62 i Tabell 5 ble utført eller kunne utføres under anvendelse av prosedyrene beskrevet i Eksempel 57 og metoder kjent for en fagmann.
Eksempel 63
DEL A: Fremstilling av methyl-4 ' -methylbif enyl-3-carboxylat
Til en omrørt oppløsning av 25,2 g methyl-3-jod-benzoat og 21,0 g 4-jodtoluen ved 180-190°C under nitrogenatmosfære ble det i løpet av én time porsjonsvis tilsatt 30,3 g kobberpulver. Reaksjonen begynte da ca. én tredjedel av kobberet var blitt tilsatt og temperaturen økte umiddelbart til 240°C. Blandingen ble tillatt å avkjøles til 210°C og ble deretter holdt ved 210°C under tilsetning av det resterende kobber og i ytterligere én time. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble filtrert under anvendelse av benzen som oppløsningsmiddel. Det resulterende filtrat ble konsentrert under vakuum under dannelse av råproduktet. Kolonnekromatografi over silicagel (50-100% benzen/hexan-løsning) efterfulgt av destillasjon ga 7,60 g methyl-4'-methylbifenyl-3-carboxylat [bp: 114-115°C (0,025 torr)] som en farveløs olje: NMR (200 MHz, CDC13) 6 8,27 (br S, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,39 (A2B2, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
De følgende methylbifenylutgangsmaterialer ble fremstilt under anvendelse av den ovennevnte fremgangsmåte.
Alternativt kan methyl-4'-methylbifenyl-2-carboxylat (forbindelse a) og tert-butyl-4'-methylbifenyl-2-carboxylat fremstilles under anvendelse av den følgende fem-trinns prosedyre som beskrevet av A. Meyers.
Trinn 1 : Fremstilling av 2-methoxybenzoylklorid
50 ml thionylklorid ble dråpevis tilsatt til 30 g 2-anissyre i en 500 ml<1>s rundkolbe. Efter at alt thionylklorid var blitt tilsatt ble reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Det overskytende thionylklorid ble destil-lert fra ved hjelp av et vannsugeapparat og den resulterende væske ble vakuumdestillert ved 82°/0,7 mm Hg. Det ønskede 2-methoxybenzoylklorid ble erholdt som 32 g av en farveløs væske. Trinn 2: Fremstilling av 4,4-dimethyl-2-(2-methoxyfenyl)- oxazolin 20 g 2-amino-2-methyl-1-propanol ble oppløst i 100 ml methylenklorid og blandingen ble kjølt med is. I mellomtiden ble 17 g av 2-methoxybenzoylklorid fremstilt i trinn 1 anbragt i en dryppetrakt, oppløst med 50 ml methylenklorid og tilsatt dråpevis. Efter tilsetning av syrekloridet ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i to timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne oppløsningsmidlet og det erholdte faststoff ble triturert med vann, oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. De således erholdte faststoffer ble tørret under vakuum, hvorved man fikk 20,5 g av et farveløst, lett, fast stoff.
Faststoffet ble anbragt i en 200 ml<1>s rundkolbe og
22 ml thionylklorid ble langsomt tilsatt til faststoffet uten noe oppløsningsmiddel. Ved begynnelsen av tilsetningen var reaksjonen voldsom, men kontrollerbar. Efterat tilsetningen av thionylklorid var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 200 ml ether og det resulterende faststoff ble oppsamlet og vasket med ether. Faststoffene ble oppløst i 100 ml vann og oppløsningens pH justert til 10 under tilsetning av 1N NaOH. Den vandige oppløsning ble ekstrahert over i ether tre ganger. De sammenslåtte etherekstrakter ble tørret over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk 18 g av det ønskede produkt i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 70-72°C.
Trinn 3: Fremstilling av 2-(4<1->methylbifenyl-2-yl)-4,4-dimethyloxazolin
4-methylfenyl-Grignard-reagens ble fremstilt fra
2,5 g magnesium og 13 ml 4-bromtoluen i 200 ml vannfritt THF. Grignard-reagenset ble tilsatt til 10 g av produktet
fra trinn 2 i 100 ml vannfritt THF og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble behandlet med 200 ml mettet NH4Cl-oppløsning hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den vandige oppløsning ble deretter ekstrahert med ethylacetat. Råproduktet erholdt ved konsentrasjon av ethylacetatekstraktene ble renset ved flash-kolonnekromatografering med hexan:ethylacetat i forholdet 2:1 over silicagel, hvorved den ønskede forbindelse ble erholdt i form av 11,8 g av en farveløs væske.
Trinn 4: Fremstilling av 4'-methylbifenyl-2-carboxylsyre
En blanding av 10 g produkt fra trinn 3 og 200 ml 4,5N HCl ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. I løpet av denne tid ble den ønskede forbindelse isolert som en brunlig olje, flytende på overflaten av reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Produktet som var oljeaktig til å begynne med begynte å størkne ved kjøling. Produktet ble ekstrahert med ethylether. Ved konsentrasjon av etherekstrakten ble det ønskede produkt erholdt som 7 g av et farveløst, fast stoff med smeltepunkt 140-142°C.
Trinn 5: Forestring av 4'-methylbifenyl-2-carboxylsyre Fremstilling av methyl-4 ' -methylbif enyl-2-carboxylat Til 100 ml methanol ble det dråpevis tilsatt 5 ml acetylklorid under isavkjøling. Efter omrøring av blandingen i 15 minutter ble det på én gang tilsatt 5 g av syren fra trinn 4 og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i fire timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne oppløsningsmidlet og den ønskede methylester ble erholdt i form av 5 g av en tykk væske.
Fremstilling av tert-butyl-4'-methylbifenyl-2-carboxylat
Til en blanding av 42,4 g 4'-methylbifenyl-2-carboxylsyre i 200 ml methylenklorid ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 20 ml oxalylklorid. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes til 25"C og ble så omrørt i tre timer ved 25°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i benzen og benzenet ble fjernet under vakuum under dannelse av 46,1 g urent syreklorid.
Syrekloridet fremstilt ovenfor ble oppløst i 600
ml tetrahydrofuran. Til denne oppløsning ble det ved 0°C tilsatt 26,0 g kalium-t-butoxyd porsjonsvis slik at reaksjonstemperaturen ikke oversteg 15-20°C. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved 25°C i én time. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann og den resulterende emulsjon ble ekstrahert med diethylether. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Destillasjon frembragte 49,5 g
tert-butyl-4'-methylbifenyl-2-carboxylat (bp 115-120°/0,05 torr). NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,73 (d av d, 1H), 7,46-7,27 (m, 3H), 7,18 (s, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
DEL B: Fremstilling av methyl-4'-brommethylbifenyl-3-carboxylat
En oppløsning av 7,31 g methyl-4'-methylbifenyl-3-carboxylat, 5,75 g N-bromsuccinimid, 0,125 g azo-(bisiso-butyronitril) og 500 ml carbontetraklorid ble kokt i tre timer under tilbakeløpskjøling. Efter kjøling til romtemperatur ble den resulterende suspensjon filtrert og så konsentrert under vakuum under dannelse av 9,90 g urent methyl-4'-brommethylbifenyl-3-carboxylat som ble anvendt i en efter-følgende omsetning uten videre rensning. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,28 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67-7,48 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
De følgende brommethylbifenylmellomprodukter ble fremstilt under anvendelse av ovenstående prosedyre.
DEL C: Fremstilling av 1 -[(3'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol Til en suspensjon bestående av 1,43 g natriummethoxyd i 20 ml dimethylformamid ved 25°C ble det tilsatt en oppløs-ning av 5,00 g 2-butyl-4(5)-klor-5(4)-hydroxymethylimidazol i 15 ml DMF. Den resulterende blanding ble omrørt ved 25°C i 0,25 time. Til denne blanding ble det så dråpevis tilsatt en oppløsning bestående av 9,90 g methyl-4'-brommethylbifenyl-3- carboxylat i 15 ml DMF. Til slutt ble reaksjonsblandingen omrørt ved 40°C i fire timer. Efter avkjøling til 25°C ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i ethylacetat og oppløsningen ble vasket med vann og saltopp-løsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet inneholder to regioisomerer. Den av dem som beveger seg hurtigst ved TLC, er den sterkeste isomer. Kolonnekromatografering over silicagel (10-25% ethylacetat/ benzen) ga 3,85 g 1-[(3'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol med smeltepunkt 162-163°C. Dette er regioisomeren med den høyeste Rf; NMR (200 MHz, CDC13) 6 8,24 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,33 (A2B2, 4H), 5,27 (s, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,93
(s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,89 (t, 1H), 1,67 (quint., 2H), 1,36 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
DEL D: Fremstilling av 1-[(3'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol En blanding av 1,00 g 10%-ig palladium/carbon og 1,00 g 1,[(3<1>carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol i 20 ml methanol ble omrørt ved 25"C i fem minutter. Hydrogengass ble boblet inn i oppløs-ningen og blandingen ble omrørt under 1 atmosfæres H2(g) ved 25"C i 3,5 time. Blandingen ble filtrert og den resulterende oppløsning konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografi (0-5% methanol/kloroform) ga 0,33 g 1-[(3<1->carbomethoxybifenyl-4- yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,20 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,41
(A2M2, 4H), 6,80 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,12 (t, 1H), 4,37
(d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 1,51 (quint., 2H), 1,27 (sext., 2H), 0,80 (t, 3H).
De følgende mellomprodukter vist nedenfor ble også fremstilt i henhold til prosedyrene beskrevet i Del C eller Deler C og D ovenfor.
DEL E: Fremstilling av 1-[(3<1->carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol En oppløsning bestående av 0,30 g 1 -[(3'-carboxy-methoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-imidazol i 16 ml ethanol og 8 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd ble kokt under tilbakeløpskjøling i fem timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i vann og oppløsningen ble surgjort til pH 3,5 under anvendelse av saltsyre. Det utfelte faststoff ble utvunnet ved filtrering og omkrystallisert fra vandig ethanol under dannelse av 0,24 g 1 — [(3' — carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-imidazol med smeltepunkt 180-181°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 8,26 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,36 (A2M2, 4H), 5,30 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,64 (quint., 2H), 1.34 (sext., 2H), 0,87 (t, 3H).
Eksempel 64'
DEL A: Fremstilling av 1-[(3<1->carboxymethoxybifeny1-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol
En blanding av 5,00 g 1-[(3<1->carboxymethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol og 1,0
ml konsentrert svovelsyre i 200 ml methanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Efter avkjøling ble oppløs-ningsmidlet fjernet under vakuum og residuet hellet over i mettet natriumbicarbonatop<p>løsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med methylenklorid og de sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: 0-20% ethylacetat /benzen) ga 5,35 g 1-[(3'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-
methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,26 (t, 1H), 8,03 (d av t, 1H), 7,76 (d av t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,33 (A2M2, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,68 (quint., 2H), 1.34 (sext., 2H), 0,87 (t, 3H).
De følgende mellomprodukter ble fremstilt eller kunne fremstilles under anvendelse av den ovenfor beskrevne prosedyre.
DEL B: Fremstilling av 1-[(3'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 63, Del E, ble 3,35 g av tittelforbindelsen fremstilt fra 5,35 g 1-[(3'-carboxymethoxy)-bifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol, NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,33 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,34 (A2M2, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,63
(t, 2H), 1,68 (quint., 2H), 1,34 (sext., 2H), 0,86 (t, 3H).
Eksempel 65
Fremstilling av 1 -t(3'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-acet6xymethylimidazol
En blanding av 0,10 g 1-[(3'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol, 5 mg N,N-dimethylaminopyridin, 0,10 ml eddiksyreanhydrid og 0,14 ml triethylamin i 8 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 4,5 time ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann, og fortynnet vandig natriumhydroxyd ble tilsatt inntil løsningens pH-verdi forble i området pH 8-9. Oppløsningen ble deretter surgjort til pH 3,5 ved anvendelse av 10% vandig saltsyre og ekstrahert med ethylacetat. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Kolonnekromatografering på silicagel med 0,5% i-propanol/kloroform som elueringsmiddel ga 0,065 g 1 -[(3'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-acetoxy-methylimidazol med smeltepunkt 172-173°C, NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 8,17 (s, 1H), 7,93 (t, 2H), 7,61 (t, 1H) 7,43 (A2M2, 4H), 5,32 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,76
(s, 3H), 1,53 (quint., 2H), 1,28 (sext., 2H), 0,82 (t, 3H).
Eksempel66
Fremstilling av 1 -[(31-trimethylacetoxymethoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol
Til en oppløsning av 1,25 g 1-[(3'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol i 1 0 ml dimethylformamid ved 25°C ble det tilsatt 0,17 g natriummethoxyd efterfulgt efter 5 minutter av 0,45 g klormethyl-trimethylacetat. Blandingen ble omrørt ved 25°C i fire dager. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble oppløst i ethylacetat. Blandingen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering på silicagel ga 1,38
g produkt som et glassaktig, fast stoff. NMR (200 MHz, CDCI3)
6 7,87 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,29 (d, 1H),
7,11 (A2B2, 4H), 5,72 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,51 (s, 2H),
2,61 (t, 2H), 2,06 (br s, 1H), 1,68 (quint., 2H), 1,36 (sext., 2H),1,17 (s, 9H), 0,88 (t, 3H).
Eksempel 67
DEL A: Fremstilling av 4'-methylbifenyl-2-carboxylsyre
10,0 g (44,2 mmol, 1 ekvivalent) methyl-4'-methylbif enyl-2-carboxylat, 265,5 ml (133 mmol, 3 ekvivalenter) 0,5N KOH i methanol og 50 ml vann ble blandet og kokt under tilbake-løpskjøling under nitrogenatmosfære. Efter fem timer ble opp-løsningsmidlet fjernet under vakuum og 200 ml vann og 200 ml ethylacetat tilsatt. Det vandige skikt ble surgjort til pH
3, og skiktene ble skilt fra hverandre. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 200 ml ethylacetat og de organiske skikt oppsamlet og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum, hvorved det ble erholdt 8,71 g av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 140,0-1 45,0°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 5 7,72 (d, 1H, J= 7Hz), 7,56 (t, 1H,
J= 7Hz), 7,45 (d, 1H, J= 7Hz), 7,40 (t, 1H, J= 7Hz), 7,25
(s, 4H), 2,36 (s, 3H). Analyse beregnet for C-| 4H1 2°2 '• c 79,23, H 5,70. Funnet: C 79,22, H 5,47.
DEL B: Fremstilling av 4<1->methyl-2-cyanobifenyl
8,71 g (41 mmol, 1 ekvivalent) 4'-methylbifenyl-2-carboxylsyre og 30,0 ml (411 mmol, 10 ekvivalenter) thionylklorid ble blandet og kokt under tilbakeløpskjøling i to timer. Det overskytende thionylklorid ble fjernet under vakuum og residuet ble tatt opp i toluen. Toluenet ble fjernet ved rotasjonsfordampning og toluenfordampningsprosedyren ble gjentatt for å sikre at alt thionylklorid ble fjernet. Det urene syreklorid ble deretter langsomt tilsatt til 50 ml kald (0°C), konsentrert NH4OH slik at temperaturen ble opp-rettholdt under 15°C. Efter omrøring i 15 minutter ble 100
ml vann tilsatt, og faste stoffer utfeltes. Disse ble oppsamlet, nøye vasket med vann og tørret over natten under høyvakuum over P2O5 i en dessikator. Det ble erholdt 7,45 g av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 126,0-128,5°C. NMR (200 MHz, DMS0-d5) 6 7,65-7,14 (m, 10H), 2,32 (s, 3H). Analyse beregnet for C14H13NO: C 79,59, H 6,20, N 6,63. Funnet: C 79,29, H 6,09, N 6,52.
Amidproduktet ovenfor (7,45 g, 35 mmol, 1 ekvivalent) og 25,7 ml (353 mmol, 10 ekvivalenter) thionylklorid ble blandet og kokt under tilbakeløpskjøling i tre timer. Thionylkloridet ble fjernet ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet ovenfor. Residuet ble vasket med litt hexan som delvis gjorde produktet oppløsbart, men også fjernet urenhetene, , hvorved man fikk 6,64 g hvitt, fast stoff med smeltepunkt 44,0-47,0°C. NMR (200 MHz, DMSO-de) 5 7,95 (d,
1H, J= 8Hz), 7,78 (t, 1H, J= 7Hz), 7,69-7,32 (m, 6H), 2,39
(s, 3H) . Analyse beregnet for C-] 4H11N: C 87,01, H 5,74. Funnet: C 86,44, H 5,88.
DEL C: Fremstilling av 4<1->brommethyl-2-cyanobifenyl
5,59 g 4'-methyl-2-cyanobifenyl ble bromert i
benzylstillingen under anvendelse av prosedyren ifølge Eksempel 63 / Del B, idet man benyttet benzoylperoxyd som initiator. Produktet ble omkrystallisert fra ether, hvorved det ble erholdt 4,7 g produkt med smeltepunkt 114,5-120,0°C. NMR
(200 MHz, CDC13) 6 7,82-7,37 (m, 8H), 4,50 (s, 2H). Analyse beregnet for C-| 4H1 øBrN: c 61,79, H 3,70, N 5,15. Funnet: C 62,15, H 3,45, N 4,98.
DEL D: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-1-[2<1->cyanobifenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol 4,6 g 4'-brommethy1-2-cyanobifenyl ble alkylert på 2-n-butyl-4-klor-5-(hydroxymethyl)-imidazol under anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 1, Del A. Opparbeidelse og flash-kromatografering på silicagel i hexan/ethylacetat i forholdet 1:1 for å skille de regioisomere produkter fra hverandre, ga 2,53 g av den raskest eluerende isomer. Omkrystallisering fra acetonitril ga 1,57 g analytisk rent produkt. Sm.p. 153,5-155,5°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,82-7,43 (m,
6H), 7,12 (d, 2, J= 8Hz), 5,32 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,62
(t, 2H, J= 7Hz), 1,70 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,39 (t av q,
2H, J= 7,7Hz), 0,90 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C22H22C1N30: c 69,56, H 5,84, N 11,06. Funnet: C 69,45, H 5,89, N 10,79.
DEL E: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-1 -t(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol
11,93 g 2-n-butyl-4-klor-1-[(2<*->cyanobifenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol ble omdannet til produktet ovenfor under anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 68 , Del C. Produktet ble renset ved flash-kromato-graf ering i 100% ethylacetat til 100% ethanol på silicagel, hvorved man fikk 5,60 g av et lysegult, fast stoff. Omkrystallisering fra acetonitril ga 4,36 g lysegule krystaller som i stor grad fortsatte å smelte. Krystallene ble tatt opp i 100 ml varmt acetonitril. Det faste stoff som ikke oppløstes ble frafiltrert, hvorved man fikk 1,04 g produkt i form av et
lysegult, fast stoff med smeltepunkt 183,5-184,5°C. Ved kjøling ga modervæsken ytterligere 1,03 g produkt som et lysegult, fast stoff med smeltepunkt 179,0-180,0°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 7,75-7,48 (m, 4H), 7,07 (d, 2H, J= 9Hz), 7,04 (d, 2H,
J= 9Hz), 5,24 (s, 2H), 5,24 (bs, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,48 (t, 2H, J= 7Hz), 1,48 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,27 (t av q, 2H,
Js 7,7Hz), 0,81 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C22H23C1N60: c 62,48, H 5,48, Cl 8,38. Funnet for faststoffene som ikke var blitt oppløst i 100 ml acetonitril: C 62,73, H 5,50, Cl 8,26. Funnet for faststoffene erholdt fra modervæsken: C 62,40, H 5,23, Cl 8,35.
Eksempel 68
DEL A: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-klormethyl-1-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-HCl-salt 15,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-4-klor-5-(hydroxymethyl)-1-t(2'-cyanobifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol ble overført til kloridet ved prosedyren ifølge Eksempel 1, Del B. Reaksjonstiden var fem timer. Det urene faste stoff ble vasket med ether for å fjerne den gule farve. Det faste, hvite, pulveraktige produkt ble deretter tørret under høyvakuum under dannelse av 10,02 g, sm.p. 152,0-154,0°C. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,85-7,46 (m, 6H), 7,20 (d, 2H, J= 10Hz), 5,47 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,06 (t, 2H, J= 7Hz),
1,82 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,45 (t av q, 2H, J= 7,7Hz),
0,94 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C22H21CI2N3: 397,1113. Funnet: 397,11 05.
DEL B: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-1-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol 5,00 g (11,5 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-4-klor-5-(klormethyl)-1 -[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-HC1-salt, 1,37 g (25,3 mmol, 2,2 ekvivalenter) natriummethoxyd og 100 ml methanol ble blandet og omrørt i tre dager. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum og 200 ml ethylacetat og 200 ml vann ble tilsatt. Skiktene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med ethylacetat (2 x 200 ml). De organisKe SKixt oie tørret over mgt>U4, oppj.øsningsmia±er. fjernet under vakuum og residuet flash-kromatografert på silicagel i hexan/ethylacetat (1:1), hvorved man fikk 4,06 g av en klar, lysegul olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,82-7,43
(m, 6H), 7,10 (d, 2H, J= 7Hz), 5,23 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 1,70 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,38 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C23H24CIN3O: C 68,11, H 6,54, Cl 9,58. Funnet 68,70, H 6,11, Cl 9,51. Masse beregnet for C23H24CIN3O: 393,1607. Funnet 393,1616.
DEL C: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-methoxymethyl-1-[(2<1->(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-methyl]-imidazol 3,94 g (10 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-4-klor-1-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-methyl]-5-methoxymethyl)-imidazol, 1,95 g (30 mmol, 3 ekvivalenter) natriumazid og 1,60 g (30 mmol, 3 ekvivalenter) ammoniumklorid ble blandet og omrørt i 150 ml DMF i en rundkolbe forbundet med en tilbakeløpskjøler under nitrogenatmosfære. Det ble deretter benyttet et oljebad med temperaturkontroll for å varme reaksjonsblandingen ved 100°C i to dager, hvorefter temperaturen ble hevet til 120°C
i seks dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ytterligere 3 ekvivalenter ammoniumklorid og 3 ekvivalenter natriumazid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble på ny oppvarmet i ytterligere fem dager ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, det uorganiske salt ble frafiltrert, og filtratoppløsningen ble fjernet under vakuum. 200 ml vann og 200 ml ethylacetat ble tilsatt til residuet og skiktene ble separert. Det vandige skikt ble ekstrahert to ganger, hver med 200 ml ethylacetat, det organiske skikt ble oppsamlet og tørret over MgSC>4, og opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en mørkegul olje. Flash-kromatografering i 100% ethylacetat ga 3,54 g av et hvitt glassaktig produkt. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,83 (d, 1H, J= 7Hz), 7,59 (t, 1H, J= 7Hz), 7,50 (t, 1H,
J= 7Hz), 7,39 (d, 1H, J= 7Hz), 7,03 (d, 2H, J= 8Hz), 6,73
(d, 2H, J= 8Hz), 5,08 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,32 (t, 2H, J= 7Hz), 1,52 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,28 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,83 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet
for C23H25CIN6O: 436,1178. Funnet 436,1750.
Advarsel: Reaksjonen kan være ytterst eksplosiv, selv om den foregikk uten dramatikk under det ovenfor beskrevne forsøk. Krystallene som ble foredlet og oppsamlet i tilbakeløpskjøleren under reaksjonen, ble ikke analysert, men kunne gjerne være ammoniumazid. Hydrazonsyre, som er følsom overfor støt, kunne
også muligens frembringes i løpet av reaksjonen og opparbeidelsen. Det bør utvises ytterste grad av forsiktighet!
Eksempel 69
DEL A: Fremstilling av 2-butyl-4(5)-hydroxymethyl-5(4)-nitroimidazol
Til en oppløsning av 5,75 g 2-butyl-4(5)-hydroxy-methylimidazol (fremstilt som beskrevet i US patentskrift nr. 4 355 040) i 200 ml vandig methanol ble det ved 25°C tilsatt konsentrert saltsyre inntil oppløsningens pH-verdi nådde 3. Oppløsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og residuet
ble oppløst i 100 ml kloroform. Til denne oppløsning ble det ved 25"C dråpevis tilsatt 15,0 ml thionylklorid og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i én time. Efter kjøling ble oppløsningsmidlet og overskuddet av thionylklorid fjernet under vakuum, hvorved man fikk en viskøs gul olje.
Til en oppløsning bestående av 20 ml konsentrert svovélsyre og 10 ml konsentrert salpetersyre ble det ved
-10°C tilsatt en oppløsning av den ovenfor erholdte gule olje i 10 ml konsentrert svovelsyre. Den resulterende blanding ble oppvarmet i et dampbad i to timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet over i et isbad, og den resulterende emulsjon ble ekstrahert med kloroform. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble deretter oppløst i 100 ml propanol/vann i forholdet 1:12. Oppløsningen ble så kokt under tilbakeløpskjø-ling i 16 timer. Efter avkjøling ble til slutt oppløsningen konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografering med methanol/kloroform som elueringsmiddel ga 2,64 g 2-butyl-4(5)-
hydroxymethyl-5(4)-nitroimidazol. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,92 (br s, 1H), 5,80 (br t, 1H), 4,82 (d, 2H), 2,60 (t,
2H), 1,61 (quint., 2H), 1,25 (sext., 2H), 0,84 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1 -[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl) -methyl ] -2-butyl-5-hydroxymethyl-4-ni troimidazol Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel63 , Del C. Fra 2,64 g 2-butyl-4(5)-hydroxymethyl-5(4)-nitroimidazol og 5,55 g tert-butyl-4<1->brommethylbifenyl-2-carboxylat ble det erholdt 2,05
g 1 -[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-nitroimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,79
(d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,81 (br s, 1H), 2,67 (t, 2H), 1,73 (quint., 2H), 1,37 (sext. 2H), 1,27 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).
DEL C: Fremstilling av 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-nitroimidazol En oppløsning bestående av 1,98 g 1-[(2'-tert-butoxycarbonylbif enyl-4-yl )-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4- nitroimidazol, 20 ml trifluoreddiksyre og 20 ml methylenklorid ble omrørt ved 25°C i én time. Ved dette punkt ble oppløsningen hellet over i vann. Den resulterende blanding ble justert til pH 3 ved bruk av 10%-ig natriumhydroxydoppløs-ning og deretter ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografering med methanol/kloroform som elueringsmiddel ga 1,49 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5- hydroxymethyl-4-nitroimidazol med smeltepunkt 204-205,5'C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 7,71 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,43
(t, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 5,63 (br s, 1H), 5,42
(s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,50 (quint., 2H), 1,24 (sext., 2H), 0,76 (t, 3H).
Eksempel 70
DEL A: Fremstilling av 1-[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-j od-5-(2-methoxyethoxy-methoxymethyl-imidazol
Til en oppløsning av 5,56 ml 1,6 M n-butyl-lithium/- hexan i 80 ml tetrahydrofuran ble det, ved 0°C, dråpevis tilsatt 1,15 ml t-butanol. Til oppløsningen ble det tilsatt 3,28 g 1 -t(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-jodimidazol efterfulgt av 1,15 ml 2-methoxyethoxymethylklorid. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med diethylether, vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonne-kromatograf i ga 2,61 g av 1-[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-jod-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,78 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,67 (quint., 2H), 1,34 (sext., 2H), 1,26 (s, 9H) 0,87 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1-[(2<1->tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxy-methyl-4-trifluormethylimidazol
Til en suspensjon bestående av 22,4 g kadmiumpulver i 50 ml dimethylformamid ble det ved 25°C dråpevis tilsatt 8,60 ml bromklordifluormethan. Den resulterende blanding ble omrørt ved 25°C i to timer og så filtrert gjennom en medium Schlenk frittetrakt under nitrogenatmosfære, hvorved man fikk en mørkebrun oppløsning av trifluormethylkadmiumreagens.
Til en blanding bestående av 15 ml av oppløsningen ovenfor og 20 ml hexamethylfosfortriamid ble det ved 0°C tilsatt 2,10 g kobber(I)bromid efterfulgt av 2,61 g 1-[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-jod-5-(2-methoxyethoxymethoxymethylimidazol i 5 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i seks timer ved 70-75°C. Efter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann og så ekstrahert med methylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering med ethylacetat/hexan som elueringsmiddel ga 2,30 g 1-[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl-4-trifluormethylimidazol. NMR
(200 MHz, CDCI3) 6 7,79 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 1,70 (quint., 2H), 1,36 (sext., 2H), 1,27 (s, 9H), 0,88 (t, 3H).
DEL C: Fremstilling av 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-buty1-5-hydroxymethyl-4-trifluormethy1imidazol En oppløsning bestående av 2,30 g 1-t(2'-tert-butoxycarbonylbif enyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-(2-methoxyethoxy-methoxymethyl-5-trifluormethylimidazol i 200 ml 1,5 M vandig tetrafluorborsyre/acetonitril ble omrørt ved 25°C i 18 timer og deretter helt over i vann. Den resulterende vandige opp-løsning ble justert til pH 3 under anvendelse av mettet natriumbicarbonatoppløsning og ble så ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering med methanol/kloroform som elueringsmiddel ga 1,38 g 1-[(2<1->carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol med smeltepunkt 198-199,5°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 7,75 (d, 1H), 7,54
(t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,56 (quint., 2H), 1,30 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).
Eksempel 71
DEL A: Fremstilling av 4-azidomethyl-2'-methoxycarbonyl-bif enyl
80 g (1,23 mol, 2,5 ekvivalent) NaN3 ble tilsatt
til en omrørt oppløsning bestående av 150 g (0,49 mol) 4-brommethyl-2'-methoxycarbonylbifenyl i 500 ml tørt DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten (ca. 18
timer) og filtrert. Filtratet ble fordelt mellom 500 ml ethylacetat og 500 ml vann. Den organiske fase ble vasket ytterligere to ganger med vann og én gang med mettet vandig NaCl-oppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat før den ble filtrert og konsentrert, hvorved det ble erholdt 111,3 g (85%) av en gul olje som ble benyttet i det følgende trinn uten videre rensning. NMR (CDCI3, TMS, 6) 7,9-7,1 (m, 8H), 4,35 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), IR Vmax 2487 cm"1.
DEL B: Fremstilling av 4-aminomethyl-2'-methoxycarbonyl-bifenylhydroklorid
Azidoforbindelsen fremstilt ovenfor ble oppløst i liter methanol. Oppløsningen ble fordelt i tre like mengder og anbragt i 500-ml's Parr-kolber. Til hver kolbe ble det tilsatt 6,7 g av 5% Pd på carbon (Forsiktig: PyrofortI må tilsettes under nitrogenatmosfære). Kolbene ble ristet på en Parr-hydrogenator under 2,81-3,52 kg/cm<2> H2 i 4-5 timer (over natten er også akseptabelt). Blandingen ble sugefiltrert gjennom et "Celite" (reg.var.) lag og filtratet ble konsentrert, hvorved det ble erholdt 88 g av et viskøst, gult residuum. Dette ble oppløst i 500 ml EtOAc som under omrøring ble tilsatt en oppløsning mettet med 100-150 ml vannfritt HCl inntil utfelningen var fullstendig. Aminhydrokloridet som ble fremstilt ble sugefiltrert, vasket med EtOAc og hexan og tørret under vakuum, hvorved man fikk 48,5 g (40% totalt fra bromidet) hvitt, fast stoff med smeltepunkt 204-208°C. NMR (CDCI3, CD3OD, TMS) 6 7,9-7,25 (m, 8H), 4,2 (s, 2H), 4,1-3,8 (br, 3H, skifter i D20), 3,6 (s, 3H). HRMS beregnet for C15Hi5N02 (fri base): M/Z 241,1103. Funnet: M/Z: 241,1045.
DEL C: Fremstilling av 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra methyl-4'-aminomethylbifenyl-2-carboxylat under anvendelse av prosedyrene beskrevet i Eksempler 51 A, B og 63 E; sm.p. 194-195°C.
4-bifenylmethylforbindelsene i Tabell 6 ble fremstilt
eller kunne fremstilles i henhold til prosedyrene illustrert i Eksempler 63 -70 eller efter prosedyrer som beskrevet tidligere.
Eksempel 95
Fremstilling av 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd
En blanding av 1,46 g 1 -[2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol og 7,30 g aktivert mangandioxyd i 40 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 25'C i fem dager. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite"
(reg.var.), og filtratet ble konsentrert under vakuum. Kolon-nekromatograf ering på silicagel med 2-10% methanol/kloroform som elueringsmiddel, efterfulgt av omkrystallisering fra ethylacetat ga 0,71 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd. Sm.p. 154-158°C (spaltes).
NMR 200 MHz, DMSO-dg) 6 12,85 (br s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,26 (A2B2, 4H), 5,67 (s, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,56 (quint., 2H), 1,28 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).
Eksempel 9 6
Fremstilling av methyl-1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxylat
Til en blanding av 1,45 g av 1-[(2<1->carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,91 g natriumcyanid i 20 ml methanol ved 25°C ble det tilsatt 0,32 ml eddiksyre efterfulgt av 7,25 g mangandioxyd. Den resulterende blanding ble omrørt ved 25°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" (reg.var.) og filtratet ble fortynnet med vann. Den vandige oppløsning ble justert til pH 3 ved anvendelse av saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble omkrystallisert fra diethylether under dannelse av 0,90 g methyl-1-[(2<1->carboxy-bif enyl-4-yl )-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxylat med smeltepunkt 154-155°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,75 (br s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,56 (quint., 2H), 1,29 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).
Eksempel 97
Fremstilling av 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxamid
Vannfri ammoniakk ble boblet inn i 40 ml i-propanol inntil oppløsningsmidlet ble mettet. Til denne oppløsning ble det ved 25°C tilsatt 0,49 g pulverisert natriumcyanid, 0,80 g 1-[(2<1->carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd og til slutt 3,48 g mangandioxyd. Blandingen ble omrørt ved 25"C i 65 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" (reg.var.) og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble oppløst i vann og den vandige oppløsning ble justert til pH 3 med saltsyre og derefter ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering på silicagel med 0-10% i-propanol (kloroform) som elueringsmiddel ga 0,22 g 1-[(2<1->carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxamid som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 200-202°C. NMR (200 MHz, DMSO-de) 6 12,74
(br s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,48-7,30 (m, 6H),
7,09 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,51 (quint., 2H), 1,26 (sext. 2H), 0,80 (s, 3H).
Eksempel 98
DEL A: Fremstilling av 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd En blanding av 2,06 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol og 3,08
g aktivert mangandioxyd i 20 ml methylenklorid ble omrørt i 40 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite,<;> (reg.var.) og filtratet konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografering med ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 1,15 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9,76 (s, 1H), 7,83 (d av d, 1H), 7,52 (t av d, 1H), 7,40 (t av d, 1H), 7,31 (d av d, 1H), 7,17 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,70 (quint., 2H), 1,38 (sext., 2H), 0,90 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-brorabutyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd
En blanding av 1,12 g 1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,49
g N-bromsuccinimid i 40 ml CCI4 ble bestrålt i 0,5 time med en ultrafiolett lampe utstyrt med pyrexfilter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografering med ethylacetat/benzen som eluerings-
middel ga 0,54 g 1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-brombutyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd. NMR (200 MHz, CDC13) 6 9,87 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 6,16 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,79 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,34 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).
DEL C: Fremstilling av 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd
En oppløsning bestående av 0,54 g 1-[(2<1->carbo-methoxybif enyl-4-yl )-methyl]-2-(1-brombutyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,33 ml 1,8-diazabicyclo-[4.5.0]-undec-7-en i 10 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 18 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diethylether, vasket med fortynnet saltsyre, vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografering med ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 0,26 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9,75 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,33-7,07 (m, 6H), 6,27 (d, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,30 (quint., 2H), 1,09 (t, 3H).
DEL D: Fremstilling av 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klor-5-hydroxymethyl-imidazol
Til en oppløsning av 0,26 g 1-[(2'-carbomethoxy-bif enyl-4-yl ) -methyl ]-2-(1-trans-butenyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd i 10 ml methanol ved 0PC ble det i løpet av 0,5 time porsjonsvis tilsatt 0,24 g natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time ved 0°C og derefter hellet over i en oppløsning av 10% natriumhydroxyd i vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med ethylacetat og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografering med ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 0,23 g 1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1 -trans-butenyl)-4-klor-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,84 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 6,86 (d av t, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,54 (br s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,23 (quint., 2H), 1,04 (t, 3H).
DEL E: Fremstilling av 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1 -trans-butenyl)-4-klor-5-hydroxymethylimidazol
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 63, Del E. Fra 0,23 g 1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klor-5-hydroxymethylimidazol ble det erholdt 0,16 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klor-5-hydroxymethylimidazol med smeltepunkt 198,5-199,5°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 7,71 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 6,62 (d av t, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,33 (br s, 1H), 4,35 (br s, 2H), 2,18 (quint., 2H), 0,99 (t, 3H).
Eksempel 99
Fremstilling av 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 95. Fra 0,50 g av 1-[(2<1->carboxy-bif enyl-4-yl )-methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klor-5-hydroxy-methylimidazol og 2,50 g mangandioxyd ble det erholdt 0,24 1 -[(21-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd med smeltepunkt 164-166°C. NMR (200 MHz, DMSO-de) 6 12,79 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,72
(d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,01 (d av t, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 2,28 (quint., 2H), 1,04 (t, 3H).
Forbindelsene i Tabell 7 ble fremstilt eller kunne fremstilles under anvendelse av prosedyrene beskrevet i Eksempler 95 - 99 eller ved tidligere beskrevne prosedyrer.
Eksempel 105
DEL A: Fremstilling av 1 -[21-aminobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol En oppløsning bestående av 4,40 g 1 -[(2'-nitrobi-fenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol, 2,10 g jernpulver, 4,25 ml iseddik og 200 ml methanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i fem timer. Efter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet ble oppløst i ethylacetat. Det utfelte jernsalt ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite" (reg.var.) og den resulterende oppløsning ble vasket med vann og saltoppløsning,. tørret over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Kolonnekromato-graf ering på silicagel med 10-30% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 2,95 g 1 -[21-aminobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,43 (d, 2H), 7,19-7,04 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,70 (br s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,67 (quint., 2H), 1,34 (sext., 2H), 0,87 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1 -[2'-trifluormethansulfonamid-bifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxy-methylimidazol
Til en blanding av 2,95 g 1 -[2'-aminobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol og 1,07 ml triethylamin i 30 ml methylenklorid ved -78°C ble det dråpevis tilsatt 2,59 ml trifluormethansulfonanhydrid med en hastighet som tillot reaksjonstemperaturen å forbli under
-50°C. Efter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til 25"C. Nå ble blandingen hellet over i fortynnet vandig eddiksyre. Den resulterende suspensjon ble kraftig omrørt i flere minutter og ble så ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering på silicagel med 20-50% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 0,80 g 1 - [2 ' - trifluormethansulfonamidbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol med smeltepunkt 148-150"C. NMR
(200 MHz, CDCI3) 6 7,60 (d, 1H), 7,44-7,27 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,65 (quint., 2H), 1,35 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
Forbindelsen ifølge eksempel 106 kan fremstilles eller ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i Eksempel 105 ved anvendelse av de egnede utgangsmaterialer.
Eksempel 10 7
DEL A: Fremstilling av 2-butyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl) -methyl ] -4-klor-5-(klormethyl)-imidazol-HCl-salt
2-butyl-1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(klormethyl)-imidazol-HCl-salt ble fremstilt fra 2-butyl-1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(hydroxymethyl)-imidazol ved anvendelse av fremgangsmåten i Eksempel 1, Del B. Sm.p. 156,0-161,0°. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,90 (d, 1H, 7Hz), 7,56 (t, 1H, J= 7Hz), 7,45 (t, 1H, J= 7Hz), 7,43-7,26 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J= 8Hz), 5,47 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J= 7Hz), 1,80 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,44 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,92 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C23H24CI2N2O2•HCl: C 59,05, H 5,39, N 5,99. Funnet: C 58,80, H 5,48, N 5,69. Masse beregnet for C23H24CI2N2O2: 430,1215. Funnet: 430,1215.
DEL B: Fremstilling av 5-azidomethyl-2-n-butyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klorimidazol 3,31 g (7,67 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(klormethyl)-imidazol*HCl-salt, 1,50 (23,0 mmol, 3 ekvivalenter) natriumazid og 100 ml DMSO ble blandet og omrørt over natten. 500
ml vann ble så tilsatt og den vandige fase ekstrahert tre ganger med 300 ml ethylacetat. De organiske lag ble tørret over MgS04 og konsentrert under dannelse av 3,48 g produkt i form av en olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,85 (d, 1H, J= 7Hz), 7,54 (t, 1H, J= 7Hz), 7,40 (t, 1H, J= 7Hz), 7,28 (d, 2H, Js 8Hz), 7,00 (d, 2H, J= 8Hz), 5,20 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,63 (t, 2H, J= 7Hz), 1,73 (t av t, 2H,
J= 7,7Hz), 1,39 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,91 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C23H24CIN5O2: 438,1697. Funnet: 438,1669.
DEL C: Fremstilling av 5-aminomethyl-2-butyl-1-[(2<1->carbo-methoxybif enyl-4-yl )-methyl]-4-klorimidazol 3,48 g 5-azidomethyl-2-butyl-1-[(2'-carbomethoxy-
bifenyl-4-yl)-methyl]-4-klorimidazol ble hydrogenert ved 1
atm. i 100 ml methanol over 0,5 g 10% palladium/carbon.
Efter én time ble blandingen filtrert gjennom "Celite"
(reg.var.) og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved det ble erholdt 2,80 g produkt i form av en olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,84 (d, 1H, J= 7Hz), 7,52 (t, 1H, J= 7Hz), 7,40
(t, 1H, J= 7Hz), 7,30 (d, 1H, J= 7Hz), 7,26 (d, 2H, J= 8Hz), 7,02 (d, 2H, J= 8Hz), 5,27 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (s,
3H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 1,67 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,36
(t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C23H26CIN3O2 *(DMSO)0 f5: C 63,91, H 6,48, N 9,32. Funnet: C 63,78, H 6,30, N 9,14.
DEL D: Fremstilling av 5-aminomethyl-2-butyl-1-[(2<1->carboxy-bif enyl-4-yl )-methyl]-4-klorimidazol
1,64 g (3,98 mmol, 1 ekvivalent) 5-aminomethyl-2-butyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klorimidazol, 11,96 ml (5,98 mmol, 1,5 ekvivalent) 0,5N KOH i methanol,
1,0 ml vann og 20 ml methanol ble blandet og kokt under til-bakeløpskjøling under nitrogenatmosfære over natten. Oppløs-ningen ble så nøytralisert med 1N HCl og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i DMF og saltene filtrert fra. DMF ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 1,76 g av et glassaktig stoff. NMR (200 MHz, DMSO-de) 6 (d,
1H, J= 7Hz), 7,40-7,18 (m, 5H), 6,92 (d, 2H, J= 8Hz), 6,50 (bm, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J= 7Hz), 1,51
(t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,27 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,81
(t, 3H, J= 7Hz).
DEL E: Fremstilling av 2-butyl-1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(ethoxycarbonylaminomethyl)-imidazol
2-butyl-1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(ethoxycarbonylaminomethyl)-imidazol ble fremstilt fra 5-aminomethyl-2-n-butyl-1-1(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klorimidazol under anvendelse av ethylklorformiat og Schotten-Baumann-prosedyren beskrevet i Eksempel 14 6, Del
B. Sm.p. 144,0-147,0°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,74 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 7Hz), 7,63-7,27 (m, 5H), 7,03 (d, 2H,
J= 10Hz), 5,27 (s, 2H), 4,60 (bd, 2H, J= 7Hz), 3,90 (g, 2H,
J= 7Hz), 3,34 (s, 2H), 2,47 (t, 2H, J= 7Hz), 1,48 (t av t,
2H, J= 7,7Hz), 1,24 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 1,06 (t, 3H, J= 7Hz), 0,78 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C25<H>25C1N304-(<H>2O)0,33: C 63,17, H 6,06, N 8,83. Funnet: C 63,30, H 6,35, N 8,44.
Forbindelsene ifølge eksempler 108-115 i Tabell 9
ble fremstilt ved anvendelse av det egnede klorformiat ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 107, Delene D og E (rekke-følgen vil kunne ombyttes av en fagmann på området), dvs.
ved å starte med aminoesteren fra Del C og omsette denne med et klorformiat under Schotten-Baumann-lignende betingelser, etterfulgt av hydrolysering av esteren om nødvendig.
Forbindelsene ifølge eksempler 116-117 i Tabell 10 ble fremstilt eller kunne fremstilles fra 2-n-butyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-klor-4-(hydroxymethyl)-imidazol ved bruk av fremgangsmåtene ifølge Eksempel 107 •
Eksempel 118
DEL A: Fremstilling av 2-n-butyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(1-nafthylaminocarbonylamino-methyl)-imidazol
1,00 g (2,4 mmol, 1 ekvivalent) 5-aminomethyl-2-butyl-1-[(<1>carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klorimidazol og 0,35 ml (2,4 mmol, 1 ekvivalent) 1-nafthylisocyanat ble blandet og omrørt i kloroform ved romtemperatur i tre dager. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved flash-kromatografering på silicagel i hexan/ethylacetat i forholdet 1:1 under dannelse av 770 mg av et hvitt glassaktig stoff. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,83 (d, 3H, J=
6Hz), 7,67 (d, 1H, J= 6Hz), 7,56-7,18 (m, 9K), 6,97 (d, 2H,
J= 7Hz), 6,74 (sr 1H), 5,27 (s, 2K), 4,74 (s, 1H), 4,39 (d, 2H, J= 7Hz), 3,58 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 1,43-1,21
(m, 4H), 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
DEL B: Fremstilling av 2-n-butyl-1-[(2<1->carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(1-nafthylaminocarbonylamino-methyl )-imidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-n-butyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(1-nafthyl-aminocarbonylaminomethyl)-imidazol ved hydrolyse som beskrevet i Eksempel 107, Del D. Opparbeidelse ga 380 mg hvitt krystallinsk, fast stoff med smeltepunkt 169-175°C. NRM (200 MHz, DMSO-d6) 6 8,45 (s, 1H), 8,05-7,03 (m, 15H), 6,97 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,30 (d, 2H, J= 5Hz), 2,52 (t, 2H, J= 7Hz),
1,48 (t av t, 2H), J= 7,7Hz), 1,21 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,85 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for
<C>33H31C1N4°3'(H2O)0,5: C 68,77, H 5,60, N 9,70. Funnet: C 68,88, H 5,67, N 9,70.
Forbindelsene ifølge eksempler 119-120 i Tabell 11 ble fremstilt eller kunne fremstilles ved anvendelse av de egnede isocyanater i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 118 .
Eksempel 121
Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-methoxymethyl-1-[(2'-((tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol
1,0 g 2-n-butyl-1-f(2<1->carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol blé først overført til det tilsvarende syreklorid og deretter sammenkoblet til 5-amino-tetrazol ved anvendelse av fremgangsmåten i Eksempel 5 7 , Del C. Det ble oppnådd 0,87 g av et glassaktig gult stoff. Flash-kromatografering i 100 % ethylacetat over silicagel ga 77,1 mg hvitt, fast stoff med smeltepunkt 169-173"C. NMR (200
MHz, CDC13, DMSO-de) 6 12,0 (br s, 1H), 7,73-7,30 (m, 6H), 7,00 (d, 2H, J= 7Hz), 5,18 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,55 (t,
2H, J= 7Hz), 1,63 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,31 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,84 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for c24H26clN7°2'(H2°)2: c 55,87, H 5,86. Funnet: C 56,01, H 6,01.
Eksempel 122
DEL A: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-1-[(2'-(hydroxy-methyl )-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol
5,62 g (13 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-1-[(2 * - carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol ble oppløst i 50 ml THF og til denne blanding ble det langsomt tilsatt 1M lithiumaluminiumhydrid-oppløsning i THF (39,5 ml 39 mmol, 3 ekvivalenter). Den resulterende blanding ble kokt med tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i to timer og opparbeidet i henhold til Fieser og Fieser, V.1, s. 584 (Steinhardt-prosedyren), hvorved man fikk 4,68 g av en lysegul olje som langsomt krystalliserte. NMR (200
MHz, CDC13) 6 7,57 (bd, 1H, J= 7Hz), 7,47-7,20 (m, 5H) , 7,03 (d, 2H, J= 9Hz), 5,18 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 1,67 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,35 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C23H27CIN2O2: C 69,25, H 6,82, Cl 8,89. Funnet: C 69,42, H 6,87, Cl 8,65.
DEL B: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-1-[(2'-(cyano-methyl )-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol
4,68 g 2-n-butyl-4 klor-1-[(2'-hydroxymethyl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol ble overført til cyanomethyltittelforbindelsen efter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Del B. Opparbeidelse ga 5,20 g av en brun olje som ble videre omsatt med rensning. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,54 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,08 (d, 2H, J= 10Hz), 5,23 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,30 (s,
3H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 1,70 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,37 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,90 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C24H26CIN3O: 407,1764. Funnet: 407,1778.
DEL C: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-methoxymethyl-1 -[(21 -((tetrazol-5-yl)-methyl)-bifenyl-4-yl)-methyl3-imidazol
5,20 g 2-n-butyl-4-klor-1-[(2'-(cyanomethyl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol ble overført til det ovenstående tetrazol i løpet av to dager ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 68 , Del C. Opparbeidelse og flash-kromatograf ering over silicagel med eluering med et gradient-oppløsningsmiddelsystem av hexan/ethylacetat i forholdet 1:1 økende til ethylacetat/isopropanol i forholdet 1:1 ga 3,13 g av et lysegult, fast stoff med smeltepunkt 149,0-152,5°C.
NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,37-7,15 (m, 6H), 6,96 (d, 2H, J= 9Hz), 5,18 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,27 (s,
3H), 2,57 (t, 2H, J= 7Hz), 1,56 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,28 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,77 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C24H27C1N60: C 63,97, H 6,03, Cl 7,86. Funnet: C 63,79,
H 6,04, Cl 7,70.
Eksempel 12 3
Fremstilling av 2-n-butyl-1-[(2 * -(carboxymethyl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(hydroxymethyl)-imidazol*dicyclohexyl-aminsalt
2,60 g 2-n-butyl-4-klor-1-[(2'-(cyanomethyl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol og en 50 ml av en blanding av konsentrert vandig saltsyre og iseddiksyre i forholdet 1:1 ble blandet sammen og deretter kokt under til-bakeløpskjøling i seks timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og 200 ml vann ble tilsatt til residuet. pH-verdien ble justert til 3 med konsentrert NH4OH og denne vandige blanding ble ekstrahert tre ganger med 200 ml ethylacetat. De organiske lag ble slått sammen og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, en olje. Påfølgende flash-kromatografering i ethylacetat/hexan (60:40) til 100% isopropanol ga 1,07 g av et glassaktig stoff. Produktet ble oppløst i aceton og 1 ekvivalent dicyclohexylamin ble tilsatt. Det utfeltes en gummi som ble oppløst på nytt i mer aceton (i alt 75 ml) og varme. Ved kjøling ble
det erholdt 291 mg fast utfeining. Sm.p. 135,0-137,0. NMR viser at -OCH3 ikke er tilstede. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,43-7,13 (m, 6H), 6,95 (d, 2H, J= 8Hz), 5,20 (s, 2H), 4,46
(s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 2,00-1,03 (m, 24H), 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C23H25CIN2O3: 412,1554. Funnet: 412,1544.
Eksempel 12 4
DEL A: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-1-[(2'-(hydrazid)-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol 2,00 g (4,7 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-1- [ (2'-(carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl)-4-klor-5-(methoxymethyl)-imidazol, 1,5 ml (46,8 mmol, 10 ekvivalenter) hydrazin og 30
ml methanol ble blandet og deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i tre dager, hvorefter ytterligere 1,5 ml hydrazin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling én dag til. Nye 1,5 ml hydrazin ble igjen tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp nok en dag. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved at man først fjernet hydrazinet og methanolen under vakuum og derefter tok opp residuet i 200 ml ethylester og vasket det tre ganger med vann, hver gang med 100 ml. Det organiske skikt ble tørret over MgSC>4 og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk 1,37 g av et hvitt glassaktig stoff. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,67-7,31 (m, 4H), 7,40 (d, 2H, J= 9Hz), 7,03 (d,
2H, J= 9Hz), 7,56 (bs, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J= 7Hz), 1,70 (t av t, 2H, 7,7Hz),
1,34 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C23H27C1N402: C 64,70, H 6,37, N 13,12. Funnet: C 64,47, H 6,35, N 12,85.
DEL B: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-methoxymethyl-1 -[4-(2-(trifluormethylsulfonylhydrazid)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol
En oppløsning bestående av 0,42 ml (2,5 mmol, 1,5 ekvivalent) triflic anhydrid i 2 ml methylenklorid ble langsomt tildryppet til en omrørt oppløsning av 0,71 g (1,7 mmol, 1,0 ekvivalent) 2-n-butyl-4-klor-1-[(2'-(hydrazid)-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol og 0,35 ml (2,5 mmol, 1,5 ekvivalent) triethylamin i 5 ml methylenklorid ved -78"C. Oppløsningen ble omrørt ved -78°C i én time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Efter to timer ved romtemperatur ble det tilsatt 100 ml vann, hvoretter pH-verdien ble justert til 5 og det vandige skikt ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat, hver gang med 100 ml. De organiske lag ble tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble flash-kromatografert over silicagel,
idet man begynte med hexan/ethylacetat i forholdet 1:1 og avsluttet med 100% ethylacetat. Det ble oppnådd 380 mg av et lysegult glassaktig stoff. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,82-7,15
(m, 8H), 6,94 (d, 2H, J= 8Hz), 5,13 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J= 7Hz), 1,69 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,27 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,81 (t, 3H, J= 7Hz). Massespektrum med hurtig atombombardement: Masse beregnet
for C24H26CIF3N4O4S: 559,15. Funnet: 559,12.
Eksempel 125
DEL A: Fremstilling av 4'-methylbifenyl-2-carboxaldehyd
20,00 g (88 mmol, 1 ekvivalent) methyl-4<*->methylbif enyl-2-carboxylat ble oppløst i 250 ml tørt toluen og nedkjølt til -78°C. 220,0 ml diisobutylaluminiumhydrid (1,0M
i toluen, 220 mmol, 2,2 ekvivalenter) ble så langsomt tildryppet i løpet av 25 minutter, mens temperaturen ble holdt under -70°C. Da tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt ved -78°C i 15 minutter og 10 ml methanol ble så forsiktig tilsatt. Da gassutviklingen var avsluttet, ble blandingen hellet over i en oppløsning av Rochelle-salt (100 ml mettet oppløsning pluss 600 ml vann). Blandingen ble omrørt og rystet, inntil det ble erholdt en ekstraherbar opp-løsning. Skiktene ble skilt fra hverandre, og de vandige lag ble ekstrahert to ganger med 200 ml ether. De organiske skikt ble slått sammen og tørret over MgS04, og oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum, hvorved det ble oppnådd 16,7 g av en lysegul olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,56-7,16
(m, 8H), 4,59 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,74 (s, 1H). Den erholdte
olje (16,7 g, 84 mmol, 1 ekvivalent) ble nå oxydert ved oppløsning i 100 ml methylenklorid og omrøring med 7,34 g (84 mmol, 1 ekvivalent) mangandioxyd. Efter omrøring i én dag ved romtemperatur ble ytterligere 14,68 g (168 mmol, 2 ekvivalenter) tilsatt. Den påfølgende dag ble nye 14,68 g mangandioxyd tilsatt. Efter nok en dags omrøring ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom "Celite" (reg.var.) og filtratet fordampet til en olje. Oljen ble kromatografert over silicagel i hexan/ ethylacetat i forholdet 9:1, hvorved det ble oppnådd 13,4 g av en lysegul ugjennomsiktig olje.
Den ovenfor omtalte oxydasjon kan også utføres ved anvendelse av pyridiniumklorkromat. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9,98 (s,
1H), 8,01 (d, 1H, J= 7Hz), 7,64 (t, 1H, J= 7Hz), 7,53-7,38
(m, 2H), 7,28-7,17 (m, 4H), 2,43 (s, 3H). Masse beregnet for C14H120: 196,0888. Funnet: 196,0881.
DEL B: Fremstilling av 4<1->methyl-2-(2-nitroethen-1-yl)-bifenyl
13,21 g (67,3 mmol, 1,0 ekvivalent) 4<1->methylbifenyl-2-carboxaldehyd, 4,74 ml (87,5 mmol, 1,3 ekvivalent) nitromethan, 2,07 g (26,0 mmol, 0,4 ekvivalent) ammoniumacetat og 30 ml iseddik ble blandet og kokt under tilbakeløpskjøling i to dager, på hvilket tidspunkt ytterligere 4,74 ml nitromethan og 2,07 g ammoniumacetat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløpskjøling i fem timer til. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 300 ml isvann og ekstrahert med 300 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket tre ganger med 200 ml vann, det organiske lag ble tørret over MgS04, oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble kromatografert i hexan/toluen i forholdet 1:1, hvorved det ble oppnådd 11,22 g av en lysegul olje som krystalliserte. Produktet ble omkrystallisert fra methylcyclohexan, hvorved det ble oppnådd 8,47 g gule krystaller med smeltepunkt 64,0-65,0'C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,04 (d, 1H, J= 13Hz), 7,69
(d, 1H, J= 9Hz), 7,59-7,37 (m, 4H), 7,50 (d, 1H, J= 13Hz), 7,27 (d, 2H, J= 7Hz), 7,19 (d, 2H, J= 7Hz), 2,41 (s, 3H). Analyse beregnet for C15H13NO2: C 75,30, H 5,48, N 5,85. Funnet: C 75,32, H 5,56, N 5,58.
DEL C: Fremstilling av 4'-methyl-2-(1,2,3-triazol-4-yl)-bifenyl
6,58 g (27,5 mmol, 1 ekvivalent) 4<1->methyl-2-(2-nitroethen-1-yl)-bifenyl, 5,40 g (82,3 mmol, 3 ekvivalenter) natriumazid og dimethylsulfoxyd (minste mengde nødvendig for å oppløse det hele) ble blandet og omrørt ved romtemperatur i 4,5 time. 500 ml ethylacetat ble så tilsatt, og den organiske fase vasket tre ganger med 400 ml vann. Det organiske lag ble tørret over MgSC>4 og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved det ble oppnådd 6,54 g av et orange glassaktig stoff. Kromatografering i hexan/ethylacetat i forholdet 75:25 ga 2,87 g av et gult glassaktig stoff. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,83 (m, 1H), 7,51-7,32 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J= 8Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8Hz), 7,03 (s, 1H), 2,38 (s, 3H).
Masse beregnet for C15H13N3: 235,1110. Funnet: 235,1111.
DEL D: Fremstilling av 4'-methyl-2-(N-(trifenylmethyl)-1,2,3-triazol-4-yl)-bifenyl
2,61 g (11 mmol, 1,0 ekvivalent) 4<1->methyl-2-(1,2,3-triazol-4-yl)-bifenyl, 1,69 ml (12 mmol, 1 ekvivalent) triethylamin, 3,88 g (12 mmol, 1 ekvivalent) tritylbromid og 30 ml methylenklorid ble blandet og omrørt ved 0°C og fikk så oppvarmes til romtemperatur. Efter én time ble 200 ml ethylacetat tilsatt, og den organiske fase ble vasket tre ganger med 200 ml vann. Det organiske skikt ble tørret over MgS04, og oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved det ble oppnådd 5,15 g gult, fast stoff. Dette produkt ble omkrystallisert fra methylcyclohexan, hvorved man fikk 3,26 g hvitaktige krystaller med smeltepunkt 181,0-182,5°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,18
(d, 1H, J= 7Hz), 7,50-7,16 (m, 12H), 7,05-6,89 (m, 10Hz),
6,47 (s, 1H), 2,54 (s, 3H). Analyse beregnet for C34H28N3: C 85,50, H 5,70, N 8,80. Funnet: C 86,60, H 5,80, N 8,94.
DEL E: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-1 -[(2 * -(N-(trifenylmethyl)-1,2,3-triazol-4-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol
3,14 g (6,57 mmol) 4'-methyl-2-(N-(trifenylmethyl)-1 ,2,3-triazol-4-yl)-bifenyl ble bromert i benzylstillingen i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 63 , Del B under anvendelse av benzoylperoxyd istedenfor AIBN som radikalinitiator. Frafiltrering av succinimid og fordampning ga 4,45 g uren olje som ble anvendt som den var. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 CH2Br, 4,41. Dette bromid (4,33 g ca. 7,8 mmol, 1 ekvivalent) ble alkylert til 2-n-butyl-4-klor-5-(hydroxymethyl)-imidazol ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 , Del A. Flash-kromatografering på silicagel med hexan/ethylacetat i forholdet 75:25 som elueringsmiddel ga 0,67 g gult, fast stoff som ble omkrystallisert fra carbontetraklorid, hvorved man fikk 447 mg hvite krystaller med smeltepunkt 173,0-176,5°. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,03 (d, 1H, J= 9Hz), 7,51-7,14 (m, 14H), 6,98 (m, 6H), 6,86 (d, 2H, J= 9Hz), 6,63 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J= 7Hz), 1,15 (t av t,
2H, J= 7,7Hz), 1,32 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C42H38CIN5O: 663,2765. Funnet: 663,2762.
DEL F: Fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-1 -[(2 *-1,2,3-triazol-4-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol
408 mg (0,6 mmol, 1 ekvivalent) 2-n-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-1-[(2'-(N-(trifenylmethyl)-triazol-4-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol, 5 ml 1,4-dioxan, 1 ml vann og 0,46 ml (1,8 mmol, 3 ekvivalenter) 4,ON HCl i dioxan ble blandet og omrørt ved romtemperatur. Efter to timer ble 200 vann tilsatt og det vandige skikt ekstrahert tre ganger med 200 ml ethylacetat. De organiske skikt ble tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved det ble oppnådd 260 mg av et hvitaktig glassaktig stoff. Flash-kromatograf ering i 100% ethylacetat over silicagel ga 140 mg av et hvitt glassaktig stoff. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,82
(m, 1H), 7,50-7,25 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J= 9Hz), 6,98 (d,
2H, J= 9Hz), 6,95 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,58 (t, 2H, J= 7Hz), 1,63 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,30 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,82 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C23H24C1N50: 421'1669- Funnet: 421,1670.
Eksempler 12 6 og 127
DEL A: Fremstilling av ethyl-3-(4-methylfenyl)-3-oxo-2-(allyl)-propanoat
63,66 g (309 mmol, 1 ekvivalent) ethyl-3-(4-methylfenyl)-3-oxopropanoat (fremstilt som beskrevet i W. Wierenga og H.I. Skulnick, J. Org. Chem (1979), 44, 310) ble tilsatt til en nylig fremstilt natriumethoxydoppløsning bestående av 7,43 g (323 mmol, 1,05 ekvivalent) Na og 250 ml EtOH. Ethanolen ble fjernet under vakuum, og residuet ble oppløst i 250 ml DMF. 29,3 ml (338 mmol, 1,1 ekvivalent) allylbromid ble tilsatt, efterfulgt av 4,56 g (304 mmol, 1 ekvivalent) natrium-jodid. Innholdet ble omrørt natten over ved romtemperatur. DMF-løsningen ble fjernet under vakuum, 250 ml vann ble tilsatt,
og det vandige skikt ble ekstrahert tre ganger med 200 ml ethylacetat. De organiske skikt ble tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved det ble oppnådd 74,21 g av en ravgul olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,81, (d, 2H, J= 10Hz), 7,30 (d, 2H, J= 10Hz), 5,96-5,72 (m, 1H), 5,21-5,00 (m, 2H), 4,41 (t, 1H, J= 7Hz), 4,16 (q, 2H, J= 7Hz), 2,78 (t, 2H, J= 7Hz), 2,42 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C-| 5H1303: C 73,15, H 7,37. Funnet: C 73,10, H 7,38.
DEL B: Fremstilling av 3-carboethoxy-4-(4-methylfenyl)-4-(oxo)-butanal
74,21 g (301 mmol, 1,0 ekvivalent) ethyl-3-(4-methylfenyl)-3-OXO-2-(allyl)-propanoat, 100 mg, katalytisk osmiumtetroxyd, 141,8 g (663 mmol, 2,2 ekvivalent) natrium-metaperjodat, 500 ml ether og 1 1 vann ble blandet og omrørt ved romtemperatur. Efter 24 timer ble ytterligere 110 mg OSO4 tilsatt og efter nye 24 timer ble enda 200 mg tilsatt sammen med 190 g (888 mmol, 3,0 ekvivalenter) natriummeta-perjodat. Efter fire dager ble lagene skilt fra hverandre og etherlaget vasket én gang med 500 ml vandig natriumbisulfitt og én gang med 300 ml saltoppløsning. Etherskiktet ble tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved det ble oppnådd 64,99 g av en mørk brun olje. Oljen ble flash-
kromatografert på silicagel i hexan/ethylacetat i forholdet 4:1, hvorved det ble erholdt 37,5 g av en ravgul olje. NMR (200 MHz, CDC13) 5 9,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H, J= 9Hz), 7,27 (d,
2H, J= 9Hz), 4,87 (t, 1H, J= 7Hz), 4,13 (q, 2H, J= 7Hz), 3,37-3,08 (AB multiplet, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C^H-igG^: C 67,73, H 6,50. Funnet: C 67,53, H 6,54.
DEL C: Fremstilling av 3-carboethoxy-2-( 4-methylf enyl)-f uran
10 g ethyl-3-carboethoxy-4-(4-methylfenyl)-4-(oxo)-butanal, 50 ml trifluoreddiksyreanhydrid og 2 dråper trifluoreddiksyre ble blandet og omrørt ved 0°C over is og oppvarmet til romtemperatur. Efter tre timer ble ytterligere 50 ml trifluoreddiksyreanhydrid sammen med 2 dråper trifluoreddiksyre tilsatt ved romtemperatur. Dagen efter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom 200 ml 1N
NaOH og 200 ml ethylacetat. Det organiske skikt ble tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved det ble oppnådd 9,95 g av en brun olje som ble flash-kromatograf ert i hexan/ethylacetat i forholdet 99:1, hvorved man fikk 2,57 g av et hvitaktig, fast stoff med smeltepunkt 79,0-80,5°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,88 (d, 2H, J= 9Hz), 7,42 (d, 1H, J= 2Hz), 7,26 (d, 2H, J= 9Hz), 6,83 (d, 1H, J= 2Hz), 4,34 (q, 2H, J= 7Hz), 2,40 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C14H14O3: C 73,03, H 6,13. Funnet: C 73,52, H 6,30.
DEL D: Fremstilling av 2-n-butyl-1-[4-(3-carboxyfuran-2-yl)-benzyl]-4-klor-5-(hydroxymethyl)-imidazol (A-isomeren) og 2-n-butyl-1-[4-(3-carboxyfuran-2-yl)-benzyl]-5-klor-4-(hydroxymethyl)-imidazol (B-isomeren)
3-carboethoxy-2-(4-methylfenyl)-furan ble bromert, alkylert og forsåpet efter fremgangsmåtene beskrevet i Eksempel 63, Deler B, C og E.
A-isomeren, som var den raskest eluerende isomer, ble omkrystallisert fra acetonitril. Sm.p. 1 58,5-1 60,0°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,80 (bm, 1H), 7,92 (d, 2H, J= 9Hz), 7,82 (d, 1H, J= 2Hz), 7,17 (d, 2H, J= 9Hz), 6,84 (d, 1H, J= 2Hz), 5,30 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,47 (t, 2H, J= 7Hz), 1,47 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,24 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,74 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C20H21C1N2°4: c 61,78, H 5,44, N 9,12. Funnet: C 61,66, H 5,39, N 9,09.
B-isomeren ble omkrystallisert fra nitromethan/- acetonitril. Sm.p. 118,5-120,5°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,89 (bm, 1H), 7,92 (d, 2H, J= 9Hz), 7,82 (d, 1H, J= 2Hz), 7,13 (d, 2H, J= 9Hz), 6,83 (d, 1H, J= 2Hz), 5,23 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,29 (d, 2H, J= 7Hz), 2,57 (t, 2H, J= 7Hz), 1,53 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,27 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,77 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C20H21C1N2°4: 388,1190. Funnet: 388,1171.
Eksempel 12 8
DEL A: Fremstilling av 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxymethoxy-methyl)-imidazol
Til en oppløsning bestående av 7,50 ml 1,6M n-butyllithium/hexan i 50 ml tetrahydrofuran ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 1,50 ml t-butanol. Til denne oppløsning ble det tilsatt 4,52 g 1-[(2<1>carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol efterfulgt av 1,50 ml 2-methoxyethoxymethylklorid. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 25" C i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med diethylether, vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekro-matograf ering ga 3,50 g 1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,83 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,67 (quint., 2H), 1,34 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-buty1-4-klor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethy1)-imidazol
En oppløsning bestående av 3,15 g 1-[(2<1->carbo-methoxybif enyl-4-yl )-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxy-ethoxymethoxymethyl)-imidazol og 2,77 g kaliummethanthiolat i 125 ml dimethylf ormamid ble omrørt i fire timer ved 125°C. Efter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum
og residuet oppløst i vann. Den resulterende vandige oppløs-ning ble vasket med diethylether, justert til pH 3 under anvendelse av 10% saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. De sammenslåtte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble omkrystallisert fra klorbutan, hvorved det ble oppnådd 2,45 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,95 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 1,60 (quint., 2H), 1,32 (sext., 2H), 0,84 (t, 3H).
DEL C: Fremstilling av 1 -[(21-methoxyaminocarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxy-methoxymethyl )-imidazol
En oppløsning av 0,24 ml oxalylklorid i 5 ml kloroform ble dråpevis tilsatt til en oppløsning bestående av 1
ml dimethylformamid i 4 ml kloroform ved -20°C. Da denne oppløsning var blitt omrørt ved -20°C i 20 minutter ble 0,28 ml N-methylforfolin tilsatt, efterfulgt av 1-[(2'-carboxy-bif enyl-4-yl )-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxymethoxy-methyl ) -imidazol . Efter ytterligere 20 minutter ved -20°C
ble 0,55 ml N-methylmorfolin og 1,35 ml methoxylamin tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til 25°C, omrørt ved 25°C i fire timer og til slutt kokt under tilbakeløpskjøling i 40 timer. Efter avkjøling ble blandingen fortynnet med ethylacetat. Den resulterende opp-løsning ble vasket med 10% saltsyre, vann, 10% natriumbi-
carbonatoppløsning og saltoppløsning. Til slutt ble oppløs-ningen tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografering med methanol/kloroform som elueringsmiddel ga 0,21 g 1 -[(2'-methoxy-aminocarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxy-ethoxymethoxymethyl)-imidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,85
(s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,53-7,33 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,63 (m, 5H), 3,55 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
DEL D: Fremstilling av 1-[(2'-methoxyaminocarbonylbifenyl-4-yl) -methyl ] -2-butyl-4-klor-5 -hydroxymethylimidazol En oppløsning bestående av 0,20 g 1-[(2'-methoxy-aminocarbonylbif enyl-4-yl )-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxy-ethoxymethoxymethyl)-imidazol i 60 ml 1,5M vandig tetrafluor-borsyre/acetonitril ble omrørt i 20 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble hellet over i fortynnet natriumbicarbonat-oppløsning, og den resulterende blanding ble ekstrahert med diethylether. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering med methanol/kloroform som elueringsmiddel ga 0,11 1-[(2'-methoxyaminocarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol. NMR
(200 MHz, CDCI3) 6 11,31 (br s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,09 (d, 2H), 5,27 (br s, 3H), 4,32 (d, 2H), 3,44
(s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,48 (quint., 2H), 1,25 (sext., 2H), 0,80 (t, 3H).
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i ovenstående eksempel.
Eksempel 131
DEL A: Fremstilling av 1-[(2<1->aminobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydrpxymethylimidazol Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 105 , Del A. Fra 3,30 g 1 -[(2'-nitrobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxy-methylimidazol, 1,60 g jernpulver, 3,20 ml eddiksyre og 160
ml methanol ble det erholdt 2,05 g 1-[(2'-aminobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,45 (d, 2H), 7,23-7,08 (m, 4H), 6,89-6,77 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,55 (br s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,69 (quint., 2H), 1,37 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1-[(2<1->aminobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 128» Del A. Fra 2,03 g 1 -[(21-aminobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxy-methylimidazol, 3,75 ml 1,6M n-butyllithium/hexan, 0,75 ml t-butanol, 0,75 ml 2-methoxyethoxymethylklorid og 25 ml tetrahydrofuran ble det erholdt 0,84 g 1-[(2'-aminobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,42 (d, 2H), 7,19-7,03 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,67 (quint., 2H), 1,34 (sext., 2H), 0,87 (t, 3H).
DEL C: Fremstilling av 1-[(2<1->trifluoracetamidobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxy-methoxymethyl )-imidazol
Til en oppløsning bestående av 0,84 g 1-[(2<1->amino-bif enyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxy-methoxymethyl ) -imidazol , 0,23 g 4-dimethylaminopyridin, 1,28 ml triethylamin og 10 ml tetrahydrofuran ved 25"C ble det dråpevis tilsatt 1,30 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i fire timer og ble så hellet over i vann. Den resulterende oppløsning ble justert til pH 4 ved anvendelse av 10% saltsyre og ekstrahert med diethylether. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografering ga 0,96 g 1-[(2'-trifluoracetamidobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol.
NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,22 (d, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,44
(m, 1H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,67 (quint., 2H), 1,34 (sext., 2H), 0,87 (t, 3H).
DEL D: Fremstilling av 1-[(2'-trifluoracetamidobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 128 , Del D. Fra 0,96 g 1 -[(21-trifluoracetamidobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol ble det erholdt 0,35 g 1-[(2'-trifluoracetamidobifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,24
(d, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,15
(d, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,67 (br t, 1H), 1,70 (quint., 2H), 1,36 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
Eksempel 132
DEL A: Fremstilling av 2-(4-methylfenoxy)-benzoesyre
Til en oppløsning av 5,95 g p-cresol og 7,83 g 2-klorbenzoesyre i 50 ml dimethylformamid ved 25°C ble det porsjonsvis tilsatt 14,50 g vannfritt kaliumcarbonat. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C og 0,10 kobber-(I)jodid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Mens blandingen fremdeles var varm, ble den hellet over vann-is. Den resulterende suspensjon ble filtrert, og filtratet ble justert til pH 3 ved bruk av vandig saltsyre. Utfeiningen ble fraskilt ved filtrering.
Det urene produkt ble oppløst i vandig natriumhydroxydopp-løsning. Oppløsningen ble surgjort til pH 6,0 med saltsyre, filtrert og deretter surgjort til pH 3,0. Filtrering ga 5,67
g 2-(4-methylfenoxyl)-benzoesyre som ble benyttet i den følgende omsetning uten videre rensning. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,15 (d av d, 1H), 7,42 (d av d av d, 1H), 7,23-7,12 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 2,37 (s, 3H).
DEL B: Fremstilling av methyl-2-(4-methylfenoxy)-benzoat
En oppløsning bestående av 37,70 g 2-(methylfenoxy)-benzoesyre og 12,0 ml konsentrert svovelsyre i 500 ml methanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og residuet ble tilsatt til en blanding av methylenklorid og vann. Den organiske fasé ble fraskilt, vasket med mettet natriumbicar-bonatoppløsning og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble kulerørdestillert (120-135°/0,025 torr), hvorved man fikk 35,08 g methyl-2-(4-methylfenoxyl)-benzoat med smeltepunkt 31-34°C. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,87 (d av d, 1H), 7,39 (t av d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,88 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
DEL C: Fremstilling av methyl-2-(4-brommethylfenoxy)-benzoat
En oppløsning bestående av 35,08 g methyl-2-(4-methylfenoxy)-benzoat, 25,7 g N-bromsuccinimid, 0,57 g azobisisobutyronitril og 1200 ml carbontetraklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i tre timer. Efter kjøling til romtemperatur ble den resulterende suspensjon filtrert og så konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 4,51 g urent methyl-2-(4-brommethylfenoxy)-benzoat som ble benyttet i den videre omsetning uten ytterligere rensning. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,92 (d av d, 1H), 7,45 (t av d, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
DEL D: Fremstilling av 2-butyl-4-klor-1-[4-(2-carbomethoxy-fenoxy)-benzyl]-5-hydroxymethylimidazol Til en suspensjon bestående av 7,51 g natriummethoxyd i 100 ml dimethylformamid ved 25°C ble det tilsatt en opp-løsning av 26,50 g 2-butyl-4(5)-klor-5(4)-hydroxymethylimidazol i 100 ml DMF. Den resulterende blanding ble omrørt ved 25"C
i 0,25 time. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 45,1 g methyl-2-(4-brommethylfenoxy)-benzoat i 100 ml DMF. Til slutt ble reaksjonsblandingen omrørt ved 40"C i fire timer. Efter kjøling til 25°C ble oppløsnings-midlet fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i ethylacetat og oppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonne-kromatograf ering på silicagel med 10-25% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 7,80 g 2-butyl-4-klor-1-[4-(2-carbo-
methoxyfenoxy)-benzyl]-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200
MHz, CDCI3) 6 7,92 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,93 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,65 (quint., 2H), 1,34 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
DEL E: Fremstilling av 2-butyl-4-klor-1-[4-(2-carboxy-fenoxy)-benzyl]-5-hydroxymethylimidazol En oppløsning bestående av 1 -[4-(2-carbomethoxy-fenoxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol i 250 ml ethanol og 125 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd ble kokt under tilbakeløpskjøling i fem timer. Efter kjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i vann og oppløsningen ble surgjort til pH 3,5 med saltsyre. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton, hvorved det ble oppnådd 6,52 g 2-butyl-4-klor-1-[4-(2-carboxy-fenoxy)-benzyl]-5-hydroxymethylimidazol, sm.p. 178-180°C.
NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,79 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,46 (quint., 2H), 1,23 (sext., 2H), 0,78 (t, 3H).
Den følgende forbindelse ble fremstilt eller ville kunne fremstilles efter de ovenstående fremgangsmåter.
Eksempel 134
DEL A: Fremstilling av 1 -(4-benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol
Til en suspensjon av 1,43 g natriummethoxyd i 20
ml dimethylformamid av temperatur 25°C ble det tilsatt en oppløsning av 5,00 g 2-butyl-4(5)-klor-5(4)-hydroxymethyl-imidazol i 15 ml dimethylformamid (DMF). Den resulterende blanding ble omrørt ved 25°C i 0,25 time. Til denne blanding ble det så dråpevis tilsatt en oppløsning av 4-benzyloxybenzylklorid i 15 ml DMF. Til slutt ble reaksjonsblandingen omrørt ved 40°C og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i ethylacetat, og oppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering på silicagel med 10-25% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 3,27 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol, sm.p. 115-116. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,39 (m, 5H), 6,94 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,07 (bs, 1H), 1,63 (quint., 2H),
1,32 (sext., 2H), 0,87 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1-(4-hydroxybenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol
En blanding av 0,50 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol, 0,50 g 10%-ig palladium på carbon og 40 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur under 1 atmosfæres hydrogengass i seks timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" (ireg.var.) under nitrogenatmosfære, og den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum. Det urene produkt ble ekstrahert med varm kloroform. Efter kjøling ble kloroformblandingen konsentrert under vakuum, og det resulterende faste stoff ble vasket med hexan, hvorved det ble oppnådd 0,16 g 1-(4-hydroxybenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9,43 (s, 1H), 6,81 (A2B2, 4H), 5,21 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,33
(d, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,44 (quint., 2H), 1,23 (sext., 2H), 0,79 (t, 3H).
DEL C: Fremstilling av 1-[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol
Til en oppløsning bestående av 1,00 g 1-(4-hydroxy-benzyl ) -2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol i 15 ml DMF
ved 25°C ble det tilsatt 0,185 g natriummethylat, og den resulterende blanding ble omrørt ved 25°C i 0,25 time. Til denne blanding ble det så tilsatt en oppløsning av 0,80 g a-brom-o-tolunitril i 5 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet oppløst i ethylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Kolonne-kromatograf ering på silicagel med 10-25% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 0,76 g 1 -[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,73-7,59 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 6,96 (s, 4H), 5,23 (s,
2H), 5,14 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,66 (quint., 2H), 1,33 (sext., 2H), 0,87 (t, 3H).
DEL D: 1 -[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-cyanomethylimidazol
Til en oppløsning av 0,76 g 1 -[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol i 20 ml kloroform ved 25°C ble det dråpevis tilsatt 0,95 ml thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 25°C i to timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i 20 ml toluen, og toluenet ble deretter fjernet under vakuum. Til slutt ble residuet oppløst i 10 ml dimethylsulfoxyd, og den resulterende oppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 0,71 g natriumcyanid i 10 ml dimethylsulfoxyd. Blandingen ble omrørt ved 25°C i én time og så hellet over i vann. Denne emulsjon ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering på silicagel med 0-25% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 0,67 g 1-[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-cyanomethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,79-7,60
(m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,00 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,71 (quint., 2H), 1,40 (sext., 2H), 0,92 (t, 3H).
DEL E: 1 -[4-(2-carboxybenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-eddiksyre
En oppløsning bestående av 0,65 g 1 -[4-(2-cyano-benzyloxy)-benzyl ]-2-butyl-4-klor-5-cyanomethylimidazol i 20 ml ethylenglycol og 10 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd ble kokt under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Efter kjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i vann, og oppløsningen ble surgjort til pH 3,5 med saltsyre. Det utfelte faste stoff ble utvunnet ved filtrering og omkrystallisering fra vandig ethanol, hvorved man fikk 0,21 g 1 -[4-(2-carboxybenzyloxy)~ benzyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-eddiksyre med smeltepunkt 170-172°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 12,9 (bs, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,99 (s, 4H), 5,45 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,48 (quint., 2H), 1,24 (sext., 2H), 0,82 (t, 3H).
Eksempel 135
DEL A: Fremstilling av 1-(4-hydroxybenzyl)-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol
En blanding av 1,00 g 10%-ig palladium på carbon og 1,00 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxy-methylimidazol i 20 ml methanol ble omrørt ved 25°C i fem minutter. Hydrogengass ble boblet inn i oppløsningen, og blandingen ble omrørt under hydrogengass av 1 atmosfæres trykk og 25°C i to timer. Blandingen ble filtrert og den resulterende oppløsning konsentrert under vakuum, hvorved det ble oppnådd 0,75 g 1-(4-hydroxybenzyl)-2-butyl-5-hydroxy-methylimidazol. NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 9,75 (bs, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,91 (A2B2, 4H), 5,80 (bs, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,44 (quint., 2H), 1,21 (sext., 2H), 0,80 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1 -[4-(2-carboxybenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-(4-hydroxy-benzyl ) -2-butyl-5-hydroxymethylimidazol under anvendelse av alkylerings- og hydrolyseprosedyrer som beskrevet i Eksempel 134, Deler C og E. Sm.p. 115-116°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 7,92 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 6,95 (A2B2, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s 2H), 5,11 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,47 (quint., 2H), 1,23 (sext., 2H), 0,77 (t, 3H).
Eksempel 136
DEL A: Fremstilling av 1 -[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol
Til en oppløsning av 0,29 g 1 -[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol i 8,0 ml dimethylsulfoxyd ved 25°C ble det tilsatt 0,93 g kalium-t-butoxyd efterfulgt av 0,060 ml methyljodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 2,5 time og ble så hellet over i vann. Den vandige emulsjon ble ekstrahert med ethylacetat, og de organiske faser ble slått sammen og vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Kolonnekromatografering på silicagel med 5-25% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 0,17 g 1 -[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,72-7,56 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 6,94 (s, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,65 (quint., 2H), 1,33 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1 - I4-(2-carboxybenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ut fra 1-[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-klor-5-methoxymethylimidazol under anvendelse av hydrolyseprosedyren beskrevet i Eksempel 134, Del E. NMR (200 MHz, DMSO-de): & 7,91 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,97 (A2B2, 4H), 5,41 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,44 (quint., 2H), 1,21 (sext., 2H), 0,79 (t, 3H).
Forbindelsene vist i Tabell 13, hvor X = -OCH2-, ble fremstilt eller ville kunne fremstilles ved anvendelse av prosedyrene i Eksempler 134-136 og prosedyrene tidligere beskrevet.
Eksempel 139
DEL A: Methyl-2-[4-(brommethyl)-benzoyl]-benzoat
10,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalent) methyl-2-toluyl-benzoat (CA reg. # 6424-25-5: fåes ved enkel forestring av kommersielt tilgjengelig 2-toluylbenzoesyre), 7,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalent) N-bromsuccinimid, 1,0 g benzoylperoxyd og 100 ml carbontetraklorid ble blandet og kokt under til-bakeløpskjøling over natten (peroxyd ble sist tilsatt). Blandingen ble filtrert, og 250 ml av en 100 g/l vandig opp-løsning av natriumbisulfittoppløsning ble tilsatt. Lagene ble fraskilt og det organiske lag tørret over MgSC>4 og konsentrert. Det brune faste residuum ble omkrystallisert fra ether/hexan, hvorved det ble oppnådd 6,47 g produkt med smeltepunkt 88,2-91,5°C. NMR (200 MHz, CDC13) 6 8,07 (d, 1H,
J= 7Hz), 7,82-7,07 (m, 7H), 4,50 (s, 2H), 3,67 (s, 3H). Analyse beregnet for CigH-^C^Br: C 57,68, H 3,93, Br 23,98. Funnet: C 57,84, H 4,04, Br 23,99. Masse beregnet for Ci6H-|303Br: 332,0048. Funnet: 332,0033.
DEL B: Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-hydroxymethylimidazol En nylaget natriummethoxydoppløsning bestående av 1,36 g Na (59 mmol, 1,1 ekvivalent) i 50 ml MeOH ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 11,12 g (54 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-4-klor-5-(hydroxymethyl)-imidazol i 200 ml methanol. Efter omrøring i en halv time ble methanolen fjernet under vakuum, og det resulterende glassaktige stoff ble oppløst i 200 ml DMF. Til denne blanding ble det tilsatt en oppløs-ning bestående av 18,00 g (59 mmol, 1,1 ekvivalent) methyl-2-[4-(brommethyl)-benzoyl]-benzoat i DMF, og hele innholdet ble omrørt over natten under nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum og residuet oppløst i 500 ml ethylacetat og 500 ml vann. Skiktene ble skilt fra hverandre, og det vandige skikt ble ekstrahert to ganger med 500 ml's porsjoner med ethylacetat. De organiske skikt ble tørret og konsentrert og det urene produkt flashkromatografert i hexan/ethylacetat i forholdet 60:40 på silicagel for å skille de to regioisomerer. Den raskest bevegelige isomer ble isolert, hvorved det ble erholdt 14,72 g av et glassaktig, fast stoff. NMR (200 MHz, CDCI3) 5 8,03 (d, 1H, J= 7Hz), 7,67 (m, 4H), 7,36 (d, 1H, J= 7Hz), 7,05 (d, 2H), J= 7Hz), 5,28 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), J= 7Hz), 1,60 (t av t, 2H, J= 7,7Hz),
1,30 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C25H26CIF3N4O5S: 586,1264. Funnet: 586,1285.
DEL C: 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-(hydroxymethyl)-imidazol
500 mg (1,13 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-hydroxymethylimidazol, 2,27 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalent) 0,5N KOH i methanol og 0,5 ml vann ble blandet og omrørt. Efter seks timer ble 50 ml vann tilsatt og pH-verdien ble senket til 3-5 med konsentrert saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert tre ganger, hver med 50 ml ethylacetat, og de organiske skikt ble tørret over MgS04 og konsentrert, hvorved man fikk 200 mg produkt med smeltepunkt 90,0-95,0°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,05 (d, 1H, J= 7Hz), 7,48-7,75 (m, 4H), 7,37 (d, 1H, J= 7Hz), 7,00
(d, 2H, J= 7Hz), 5,20 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,45 (t, 2H, J= 7Hz), 1,50 (t av t, 2H, J= 7Hz), 1,25 (t av q, 2H, J= 7Hz), 0,79 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for
C23H23C1N2°4'(CH3OH): C 62,81, H 5,93. Funnet: C 62,95, H 5,99. Massespekteret viser M-H2O. Masse beregnet for C23H23CIN2O4-H2O: 408,1235. Funnet: 408,1228.
Eksempel 140
Fremstilling av 2-n-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl]-4-hydroxymethyl-5-klorimidazol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i Eksempel 139
ble 2-n-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl]-4-hydroxymethyl-5-klorimidazol fremstilt fra 2-n-butyl-1-[4-(2-carbomethoxy-benzoyl)-benzyl]-4-hydroxymethyl-5-klorimidazol. Sm.p. 214,0-216,0°C. NMR (200 MHz, CDC13 + DMSO-dg) 6 8,07 (d, 1H, J= 7,7Hz), 7,32 (d, 1H, J= 7Hz), 7,10 (d, 2H, J= 7Hz), 5,19 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,61 (t, 2H, J= 7Hz), 1,63 (t av t, 2H,
J= 7,7Hz), 1,33 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,87 (t, 3H, J=
7Hz). Titrering av produktet med 1,000N NaOH viste tilstedeværelse av nøyaktig én syrefunksjonalitet. Analyse beregnet for C23H23CIN2O4: C 64,71, H 5,43, N 6,56. Funnet: C 64,75,
H 5,30,.N 6,65.
Eksempel 141
DEL A: Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-(klormethyl)-imidazol, hydroklorid-salt.
5,00 g (11,3 mmol; 1 ekvivalent) 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-hydroxymethylimidazol ble oppløst i 50 ml kloroform, og til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt 4,13 ml (56,6 mmol, 5 ekvivalenter) thionylklorid under omrøring ved romtemperatur. Efter fire timer ble oppløsningsmidlet og overskudd av thionylklorid fjernet ved rotasjonsfordampning. 100 ml toluen ble tilsatt til residuet, og oppløsningsmidlet ble igjen fjernet ved rotasjonsfordampning. Igjen ble toluen tilsatt, og under annen gangs fordampning ble det fra oppløsningen erholdt 2,91 g krystallisert produkt i form av et hvitt, fast stoff. Sm.p. 139,0-143,5°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,07 (d, 1H, J= 7Hz), 7,80 (d, 2H, J= 10Hz), 7,68 (t, 1H, J= 7Hz), 7,58 (t,
1H, J= 7Hz), 7,35 (d, 1H, J= 7Hz), 7,13 (d, 2H, J= 10Hz),
5,43 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,88 (t, 2H, J= 7Hz). Masse beregnet for C24H24Cl2N203: 458,1162. Funnet: 458,1160.
DEL B: 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-((1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-imidazol 1,00 g (2,06 mmol, 1,0 ekvivalent) 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-klormethylimidazol-HCl-salt, 0,26 g (2,39 mmol, 1,1 ekvivalent) kalium-triazolid og 50 ml DMF ble blandet og oppvarmet ved 90°C under nitrogenatmosfære over natten. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved å fjerne oppløsningsmidlet under vakuum, ta opp residuet i 200 ml vann og 200 ml ethylacetat, separere skiktene og ekstrahere de vandige skikt to ganger med 200 ml ethylacetat. De organiske skikt ble tørret over MgSC>4 og konsentrert. Residuet ble flash-kromatografert over silicagel i 100% ethylacetat, hvorved det ble oppnådd 780 mg av et hvitt glassaktig, fast stoff. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 7Hz), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J= 10Hz), 7,66 (t, 1H, J= 7Hz), 7,58 (t, 1H, J= 7Hz), 7,33 (d, 1H, J= 7Hz), 6,98 (d, 2H, J= 7Hz), 5,37 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J= 7Hz), 1,73 (m, 2H), 1,36 (t av q,
2H, J= 7,7Hz), 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C26H26C1N5°3: 491,1722. Funnet: 491,1816.
De følgende mellomprodukter ble fremstilt ved bruk av fremgangsmåten beskrevet ovenfor under anvendelse av det egnede nukleofil, imidazolutgangsmateriale og oppløsnings-middel .
DEL C: 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-((1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-imidazol 780 mg (1,59 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-((1,2,4-triazol-1-yl)-methyl)-imidazol, 6,34 ml (3,17 mmol, 2 ekvivalenter) 0,5N
KOH i MeOH og 20 ml methanol ble blandet og omrørt ved 20°C under nitrogenatmosfære. Efter 2,5 time ble ytterligere 1 ekvivalent 0,5N KOH i MeOH tilsatt. Efter syv timer ble opp-løsningen surgjort til pH 4 med 1N HCl, og 200 ml ethylacetat og 200 ml vann ble tilsatt. Lagene ble skilt fra hverandre,
og de vandige skikt ble ekstrahert to ganger med ethylacetat, hver gang med 200 ml. De organiske skikt ble tørret over MgS04 og konsentrert, hvorved man fikk 640 mg av et hvitt glassaktig, fast stoff med smeltepunkt 180,0-188,0°C. NMR
(200 MHz, CDCI3) 6 7,94 (d, 1H, J= 7Hz), 7,74 (s, 1H), 7,65
(s, 1H), 7,55 (d, 2H, J= 7Hz), 7,70-7,50 (m, 3H), 6,67 (d,
2H, J= 7Hz), 5,34 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,64 (t, 2H, J=
7Hz), 1,74 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,36 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for c25H24clN5°3'EtOAc: c 61,53, H 5,70, N 12,37. Funnet: C 61,72, H 5,19, N 12,27.
Forbindelsene ifølge eksempler 205-207 i Tabell 14 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 140, Del C ved anvendelse av det egnede imidazolutgangsmateriale.
Eksempel 14 5
DEL A: Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl ] -4-klor-5-1 (1 H-tetrazol-5-yl) -methyl ] - imidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ut fra 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-(cyanomethyl)-imidazol ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 3 . NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 8,00 (d, 1H, J= 7Hz), 7,78 (t, 1H,
J= 7Hz), 7,70 (t, 1H, J= 7Hz), 7,50 (d, 2H, J=8Hz), 7,46 (d, 1H, J= 7Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8Hz), 5,35 (s, 2H), 4,20 (s,
2H), 3,57 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J= 7Hz), 1,52 (t av t, 2H,
J= 7,7Hz), 1,27 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,70 (t, 3H, J=
7Hz). Analyse beregnet for C25H25CIN6O3: C 60,91, H 5,11, N 17,05. Funnet: C 60,84, H 5,12, N 16,71. Masse beregnet for C25H25CIN6O3: 492,1686. Funnet: 492,1614.
DEL B: Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl ] -4-klor-5- [ (1 H-tetrazol-5-yl) -methyl ] -imidazol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-[(1H-tetrazol-5-yl)-methyl]-imidazol i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 139 , Del C. Sm.p. 228,0-229,5°C. NMR (200 MHz, DMS0-d6) 6 7,98 (d, 1H, J= 7Hz), 7,73 (t, 1H, J= 7Hz), 7,69
(t, 1H, J= 7Hz), 7,55 (d, 2H, J= 8Hz), 7,38 (d, 1H, J= 7Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8Hz), 5,32 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,50 (t,
2H, J= 7Hz), 1,50 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,24 (t av q, 2H,
J= 7,7Hz), 0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C24H23C1N6°3: c 60,19, H 4,84, N 17,55. Funnet: C 59,73, H 4,61, N 17,82.
Eksempel 14 6
DEL A: Fremstilling av 5-aminomethyl-2-butyl-1 -[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klorimidazol, kromsalt 4,24 g, (9,1 mmol, 1 ekvivalent) 5-azidomethyl-2-n-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klorimidazol, 6,75 g (54,7 mmol, 6 ekvivalenter) krom(II)klorid, 40 ml aceton og 13 ml vann ble blandet og omrørt (krom(II)kloridet ble sist tilsatt). Efter at N2~utviklingen var opphørt ble reaksjonsblandingen fortynnet med 250 ml mettet vandig natriumbicarbonat og ekstrahert tre ganger med 250 ml ethylacetat.
De organiske skikt ble tørret over MgS04 og konsentrert, hvorved man fikk faststoffer som efter vaskning med ether ga 2,92 g hvitt, fast stoff (kromsalt av produktet). Sm.p. 178,5-181,0°C. NMR (200 MHz, CDCl3/DMSO-d6) 6 8,85 (bs, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 7Hz), 7,57-7,25 (m, 4H), 7,36 (d, 1H, J=
7Hz), 7,06 (bd, 2H, J= 7Hz), 5,67 (bs, 2H), 3,85 (bs, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 1,68 (m, 2H), 1,37 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for c24H26clN3°3: 439,1663. Funnet: 439,1663. Analyse beregnet
for Cr(C24H26ClN303)2: C 61,87, H 5,62, N 9,02. Funnet: C 61,46, H 5,59, N 8,54.
DEL B: Fremstilling av 2-butyl-4-klor-1-[4-(2-carbomethoxy-benzoyl )-benzyl]-5-(methoxycarbonylaminomethyl)-imidazol
500 mg (1,14 mmol, 1 ekvivalent) 5-aminomethyl-2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klorimidazol (kromsalt) ble oppløst i en blanding av 1,14 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalent) 1,00N NaOH og 10 ml vann. Tetrahydrofuran kan tilsettes for å fremme oppløsingen. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, og 0,176 ml (2,28 mmol, 2 ekvivalenter) methylklor-formiat i 5 ml THF ble langsomt tildryppet i fem like porsjoner, alternerende med fem porsjoner 1,00N NaOH (tilsamraen 1,14 ml, 1,14 mmol, 1 ekvivalent). Da tilsetningen var full-ført, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i fire timer. 100 ml vann ble tilsatt og pH-verdien justert til 5 med 1N saltsyre. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat, og de organiske skikt ble tørret over MgS04 og strippet, hvorved man fikk 560 mg av et hvitt, glassaktig stoff. Flashkromatografering i 100% ethylacetat til 100% isopropanol ga 280 mg produkt som en olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,10 (d, 1H, J= 7Hz), 7,75 (d, 2H, J= 7Hz), 7,75-7,56 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J= 7Hz), 7,02 (d, 2H, J= 7Hz),
5,32 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,28 (d, 2H, J= 7Hz), 3,70 (s,
3H), 3,57 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J= 7Hz), 1,72 (t av t, 2H,
J= 7,7Hz), 1,37 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,92 (t, 3H, J=
7Hz). Masse beregnet for C26<H>28C1<N>3°5: 497,1717. Funnet: 497,1699.
Det følgende mellomprodukt ble fremstilt eller kunne fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 146, Del B, fra det tilsvarende 5-(aminoalkyl)-imidazolmellomprodukt og det egnede klorformiat eller sulfonyl-klorid.
DEL C: Fremstilling av 2-butyl-4-klor-1-[4-(2-carboxy-benzoyl )-benzyl]-5-(methoxycarbonylaminomethyl)-imidazol
Ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 139 , Del C (med eller uten tilbakeløpskoking) ble 2-butyl-1-[4-(2-carboxy-benzoyl )-benzyl]-4-klor-5-(methoxycarbonylaminomethyl)-imidazol fremstilt fra 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-(methoxycarbonylaminomethyl)-imidazol. Sm.p. = sublimeres. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 13,17 (bm, 1H), 7,97
(d, 1H, J= 7Hz), 7,71 (t, 1H, J= 7Hz), 7,63 (t, 1H, J= 7Hz), 7,56 (d, 2Hf J= 10Hz), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J= 7Hz), 7,03 (d, 2H, J= 10Hz), 5,31 (s, 2H), 4,06 (d, 2H, J= 7Hz), 2,46 (t, 2H, J= 7Hz), 1,48 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,22 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,78 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse beregnet for C25H26CIN3O5: C 62,05, H 5,42, N 8,68. Funnet: C 61,97,
H 5,58, N 8,40. Masse beregnet for C25H26CIN3O5: 483,1561. Funnet 483,1560.
Forbindelsen ifølge eksempel 215 i Tabell 15 ble fremstilt eller kunne fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 146 , Del C, under anvendelse av det egnede utgangsmateriale.
Eksempel 148
DEL A: Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-[(trifluormethylsulfonamido)-methyl]-imidazol
0,21 ml (1,25 mmol, 1,1 ekvivalent) "triflic"^ anhydrid ble langsomt tilsatt til en 20 ml pyridinoppløsning bestående av 0,50 g (1,1 mmol, 1,0 ekvivalent) av kromsaltet av 5-aminomethyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klorimidazol ved 0°C. Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Efter 1,5 time ble 1,5 ekvivalent <I!>triflic"-anhydrid tilsatt ved 0°C. Efter ytterligere fire timer ved romtemperatur ble 200 ml vann tilsatt og pH-verdien justert til 5.
Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger, hver med 100 ml ethylacetat, og de organiske lag ble tørret over MgS04 og konsentrert, hvorved det ble erholdt 150 mg av en gul olje,
som ble anvendt som den var i det påfølgende hydrolysetrinn. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,33 (bm, 1H), 7,96 (d, 1H, J= 7Hz), 7,64 (d, 2H, J= 10Hz), 7,56 (t, 1H, J= 7Hz), 7,48 (t, 1H, J= 7Hz), 7,28 (d, 1H, J= 7Hz), 6,92 (d, 2H, J= 10Hz), 5,21 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J= 7Hz), 1,55
(t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,24 (m, 2H), 0,79 (t, 3H, J= 7Hz).
DEL B: Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-[(trifluormethylsulfonamido)-methyl]-imidazol
150 mg (0,26 mmol, 1 ekvivalent) 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-klor-5-[(trifluormethylsulfon-amido) -methyl ] -imidazol , 0,55 ml (0,55 mmol, 2,1 ekvivalent) 1,000N NaOH, 20 methanol og 0,5 ml vann ble blandet og omrørt i fem timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. 50 ml vann ble tilsatt, og pH-verdien ble justert til 4 med 1N HCl. Gyllen-brune, faste stoffer ble utfelt. Disse ble oppsamlet og tørret, hvorved man fikk 89 mg. NMR (200 MHz, DMSO-ds) 6 7,98 (d,
1H, J= 7Hz), 7,70 (t, 1H, J= 7Hz), 7,68 (t, 1H, J= 7Hz),
7,63 (d, 2H, J= 10Hz), 7,37 (d, 1H, J= 7Hz), 7,10 (d, 2H, J= 10Hz), 5,34 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,50 (t, 2H, J= 7Hz),
1,49 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,27 (t av q, 2H, J= 1, 1Hz),
0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C24H23CIF3N3O5S: 557,0999. Funnet: 557,0988.
Eksempel 149
DEL A: Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-5-[(4-carbomethoxy-1 ,2,3-triazol-1-yl)-methyl]-4-klorimidazol og 2-butyl-1-[4-(2-carbo-methoxybenzoyl )-benzyl]-5-[(5-carbomethoxy-1,2,3-triazol-1-yl)-methyl]-4-klorimidazol
0,50 g (1,07 mmol, 1 ekvivalent) 5-azidomethyl-2-butyl-4-klor-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-imidazol, 0,95 ml (10,7 mmol, 10 ekvivalenter) methylpropiolat og 20
ml toluen ble blandet og kokt under tilbakeløpskjøling i tre timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet flash-kromatografert over silicagel i hexan/ethylacetat i forholdet 75:25. De to regioisomerer ble fraskilt, hvorved det ble erholdt 10 mg av den raskest eluerende isomer som et glassaktig stoff og 330 mg av den senest eluerende som et fast stoff. Den langsomste isomer kunne renses ytterligere ved vaskning med ethylacetat, hvorved man fikk 190 mg av hvitt, krystallinsk, fast stoff. Den hurtigst eluerende isomer: NMR (200 MHz, CDCI3) 5 8,06 (d, 1H, J=
8Hz), 7,96 (s, 1H), 7,73-7,54 (m, 4H), 7,37 (d, 1H, J= 8Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8Hz), 5,75 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,90 (s,
3H), 3,68 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J= 7Hz) , 1,67 (t av t, 2H,
J= 7,7Hz), 1,35 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,86 (t, 2H, J=
7Hz). Masse beregnet for <C>28<H>28N505C1: 549,1778. Funnet: 549,1860. Den langsomst eluerende isomer: sm.p. 163,5-167,0°C, NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,06 (d, 1H, J= 8Hz), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J= 8Hz), 7,72-7,55 (m, 2H), 7,41 (d, 1H, J=
7Hz), 6,96 (d, 2H, J= 8Hz), 5,40 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J= 7Hz), 1,70 (t av t,
2H, J= 7,7Hz), 1,38 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Masse beregnet for <C>28<H>28N5°5C1: 549,1778. Funnet: 549,1763.
Det nedenstående mellomprodukt ble fremstilt
eller kunne fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet
i Eksempel 149, Del A, under anvendelse av de egnede utgangsmaterialer.
DEL B: Fremstilling av 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl]-5-[(4-carboxy-1,2,3-triazol-1-yl)-methyl]-4-klorimidazol og 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl]-5-[(5-carboxy-1,2,3-triazol-1-yl)-methyl]-4-klorimidazol
190 mg (0,35 mmol, 1 ekvivalent) av den langsomst eluerende isomer i Eksempel 149, Del A, 2,76 ml (1,39 mmol, 4 ekvivalenter) 0,5N KOH i methanol og 5 ml vann ble blandet og kokt under tilbakeløpskjøling over natten under nitrogenatmosfære. 50 ml vann ble tilsatt og pH-verdien justert til 5. Den vandige blanding ble ekstrahert tre ganger, hver gang
med 50 ml ethylacetat, og den organiske fraksjon tørret over MgSC-2 og konsentrert, hvorved det ble erholdt et residuum
som ved triturering med ether ga 160 mg fast stoff. NMR (200 MHz, DMSO-de + py-d5) 6 8,20 (d, 1H, J= 8Hz), 7,86-7,63 (m, 4H), 7,57 (d, 1H, J= 8Hz), 7,43 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J= 10Hz), 6,84 (s, 2H), 6,63 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J= 7Hz), 1,65 (t av t, 2H, J= 7,7Hz), 1,30 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,81 (t, 3H,
J= 7Hz). Masse beregnet for C26H24<N>5O5CI-CO2: 477,1567. Funnet: 477,1593.
Den raskest eluerende isomer i Eksempel 149 , Del
A, ble hydrolysert på lignende måte, bortsett fra at det
faste stoff utfeltes ved surgjøring under opparbeidelsen. Sm.p. 149,0-152,5°C. NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 8,02 (s, 1H), 8,02
(d, 2H, J= 7Hz), 7,74 (t, 1H, J= 7Hz), 7,66 (t, 1H, J= 7Hz), 7,50 (d, 2H, J= 7Hz), 7,37 (d, 1H, J= 7Hz), 6,92 (d, 2H, J= 7Hz), 5,83 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J= 7Hz), 1,55
(t av t, 2H, J= 7Hz), 1,28 (t av q, 2H, J= 7,7Hz), 0,78 (t,
3H, J= 7Hz). Masse beregnet for C26H24N505C1-C02: 477,1567. Funnet: 477,1479.
Forbindelsen ifølge eksempel 150 i Tabell 16
ble fremstilt eller kunne fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 149 , Del B.
Eksempel 151
DEL A: Fremstilling av 1 -(4-formylbenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol
Til en oppløsning bestående av 5,05 g 1-(4-cyano-benzyl )-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol i 350 ml benzen ved 25°C ble det dråpevis tilsatt 22,8 ml diisobutylaluminiumhydrid (0,15M i toluen). Blandingen ble oppvarmet til 45°C og omrørt i 16 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet over i iskald 20%-ig vandig svovelsyre. Oppløsningen ble oppvarmet til 25°C og ble så omrørt i to timer. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, nøytralisert med vandig natriumhydroxyd og ekstrahert med ethylacetat. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og saltopp-løsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering på silicagel med 0-20% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 3,60 g 1-(4-formyl-benzyl ) -2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol . NMR (200
MHz, CDC13) 6 6,96 (s, 1H), 7,47 (A2M2, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,64 (quint., 2H), 1,32 (sext., 2H), 0,86 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av 1 -[(2'-cyano-trans-stilben-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol 1,40 g trifenylfosfin ble tilsatt til en oppløs-ning bestående av 0,98 g a-brom-o-tolunitril i 25 ml dimethylformamid ved 25°C. Blandingen ble omrørt ved 80°C i tre timer og deretter behandlet med 1,53 g 1-(4-formylbenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol, umiddelbart efterfulgt av 0,54 g natriummethoxyd. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. De organiske faser ble slått sammen og vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering på silicagel med 0-20% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel ga 0,45 g 1 -[(21-cyano-trans-stilben-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,01 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,73 (t, 1H),.7,47 (t, 1H), 7,44 (AB, 2H, J= 16,3Hz), 7,38 (A2B2, 4H), 5,28 (s, 2H), 5,24 (t, 1H), 4,34 (d, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,47 (quint., 2H), 1,24 (sext., 2H), 0,79 (t, 3H).
DEL C: 1-[(2'-carboxy-trans-stilben-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol
En oppløsning bestående av 0,40 g 1 -[(2'-cyano-trans-stilben-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethyl-imidazol i 20 ml ethylenglycol og 12 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5,5 time. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og oppløsnings-midlet fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i vann, oppløsningen ble surgjort til pH 3,5 med saltsyre, og den resulterende emulsjon ble ekstrahert med kloroform. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografering på silicagel med 5% methanol/kloroform som elueringsmiddel ga 0,12 g 1-[(2'-carboxy-trans-stilben-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxy-methylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 8,08-8,00 (m, 2H),
7,71 (d, 1H), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,34 (t,'lH), 7,01-6,92 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,62 (quint., 2H), 1,31 (sext., 2H), 0,03 (t, 3H).
Eksempel 152
DEL A: Fremstilling av N-(4-benzyloxybenzyl)-glycinethyl-ester
22,0 ml triethylamin ble tilsatt til en suspensjon av 11,0 g glycinethylesterhydroklorid i 100 ml dimethylformamid ved 25°C. 9,08 g 4-benzyloxybenzylklorid i 50 ml DMF ble i løpet av en halv time dryppet til den resulterende melkeaktige suspensjon. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Reak-
sjonsblandingen ble fortynnet med diethylether og så filtrert for å fjerne det utfelte triethylaminhydroklorid. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum og residuet ble oppløst i ethylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kulerørdestillasjon ga 5,90 g N-(4-benzyloxybenzyl)-glycinethylester [bp 160-180° (0,015 torr.)]. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,43-7,27 (m, 5H), 7,06 (A2B2, 4H),
5,01 (s, 2H) 4,14 (quart., 2H), 3,71 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,01 (bs, 1H), 1,24 (t, 3H).
DEL B: Fremstilling av N-(4-benzyloxybenzyl)-N-formyl-glycinethylester
En oppløsning bestående av 5,83 g N-(4-benzyloxy-benzyl ) -glycinethylester , 0,86 ml maursyre og 20 ml xylen ble kokt under tilbakeløpskjøling i to timer under anvendelse av en Dean-Stark-felle for å fjerne vannet som ble dannet under reaksjonen. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med 20%-ig vandig maursyre, vann, mettet natriumbi-carbonatoppløsning, vann og saltoppløsning. Til slutt ble blandingen tørret over vannfritt natriumsulfat og filtrert,
og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 6,23 g uren N-(4-benzyloxybenzyl)-N-formylglycinethylester, som ble benyttet i den følgende omsetning uten videre rensning.
DEL C: Fremstilling av 1-(4-benzyloxybenzyl)-5-carbomethoxy-2-(3H)-imidazolthion
En oppløsning bestående av 6,23 g N-(4-benzyloxy-benzyl )-N-formylglycinethylester og 3,46 ml methylformiat i 15 ml THF ble i én porsjon tilsatt til en oppløsning av 1,10
g natriummethoxyd i 35 ml tetrahydrofuran ved 10°C. Blandingen ble omrørt ved 10°C i én time og deretter i 16 timer ved 25°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet oppløst i 36 ml methanol. Til denne oppløsning ble det tilsatt 3,57 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble omrørt i en halv time ved 4,0°C. En oppløsning av 2,80 g kaliumthiocyanat i 6 ml vann ble tilsatt, og den resulterende blanding ble
omrørt i 16 timer ved 40°C. Til slutt ble 40 ml vann tilsatt og blandingen fikk avkjøles til 25°C. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, hvorved man fikk 3,60 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-5-carbomethoxy-2-(3H)-imidazolthion. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 11,25 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,03 (A2B2, 4H), 5,06 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
DEL D: Fremstilling av 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-propylthio-5-carboethoxyimidazol
0,30 g natriummetall ble porsjonsvis tilsatt til
50 ml ethanol ved 25°C. Efter at natriummetallet hadde reagert ble det tilsatt 3,54 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-5-carbomethoxy-2-(3H)-imidazolthion, umiddelbart efterfulgt av 2,24 ml 1-jodpropan, og blandingen ble omrørt i tre timer ved 24 °C. På dette tidspunkt ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet oppløst i methylenklorid. Oppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved det ble erholdt 3,46 g urent 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-propylthio-5-carboethoxyimidazol, som ble anvendt i den etterfølgende omsetning uten ytterligere rensning. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,77 (s, 1H, 7,45-7,32 (m, 5H), 7,03 (A2B2, 4H), 5,49 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,28 (quart., 2H), 3,20 (t, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,02 (t, 3H).
DEL E: Fremstilling av 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol
En oppløsning bestående av 2,05 g 1-(4-benzyloxy-benzyl )-2-propylthio-5-carboethoxyimidazol i 10 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til 10 ml 1M lithiumaluminiumhydrid i THF ved 0°C, slik at reaksjonstemperaturen holdt seg under 5°C. Den resulterende oppløsning ble så omrørt i én time ved 0°C. På dette tidspunkt ble reaksjonen undertrykket ved fortløpende dråpevis tilsetning av 0,40 ml vann, 0,40 ml 15%-ig vandig natriumhydrid og 1,20 ml vann. Den resulterende suspensjon ble filtrert ved anvendelse av diethylether og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 1,55 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,41 -7,29 (m, 5H), 7,03-6,86 (m, 5H) ,
5,22 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,32 (bs, 1H), 1,66 (sext., 2H), 0,97 (t, 3H).
DEL F: Fremstilling av 1-(4-hydroxybenzyl)-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol
En oppløsning bestående av 1,40 g 1-(4-benzyloxy-benzyl ) -2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol i 15 ml trifluoreddiksyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,25 time.
Efter avkjøling ble eaksjonsblandingen hellet over i vann inneholdende et overskudd av natriumbicarbonat, og den resulterende emulsjon ble ekstrahert med ethylacetat. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolon-nekromatograf ering på silicagel med 0-5% methanol/kloroform som elueringsmiddel ga 0,28 g 1-(4-hydroxybenzyl)-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 9,41 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,79 (A2B2, 4H), 5,14 (t, 1H), 5,07 (s,
2H), 4,33 (d, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,54 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H) .
DEL G: Fremstilling av 1 -[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ut fra 1-(4-hydroxy-benzyl )-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 134 , Del C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,66 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (A2B2, 4H), 5,23 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,04
(t, 2H), 1,69 (sext., 2H), 0,98 (t, 3H).
DEL H: Fremstilling av 1 -[4-(2-carboxybenzyloxy)-benzyl]-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol
En oppløsning bestående av 0,23 g 1-[4-(2-cyano-benzyloxy ) -benzyl ] -2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol i 17 ml ethylenglycol og 7 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd ble kokt under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i vann, og oppløsningen ble surgjort til pH 3,5 med saltsyre. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra vandig ethanol, hvorved det ble erholdt 0,094 g 1 -[4-(2-carboxybenzyloxy)-benzyl]-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 13,12 (bs, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 6,99 (A2B2, 4H) 6,98 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,25
(bs, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,54 (sext., 2H), 0,89 (t, 3H).
Eksempel 153
DEL A: Fremstilling av 1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-aldehyd
En blanding av 1 g 1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol og 5 g aktivert Mn02 i CH2C12 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" (reg.var.) og filtratet konsentrert, hvorved man fikk en tykk olje som ble renset ved flash-kolonnekromatografering på silicagel med hexan:ethylacetat i forholdet 1,5:1 som elueringsmiddel. Den ønskede forbindelse ble erholdt i en mengde av 0,76 g, i form av et farveløst, fast stoff med smeltepunkt 88-89"C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9,74 (2, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,63 (t, 3H, J= 7,4Hz), 1,68 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J= 7,3Hz).
DEL B: Fremstilling av E- og Z-isomerer av 3-[1-(4-nitrobenzyl )-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-propensyreethylester
En blanding av 1,2 g 1-(4-nitrobenzyl)-2-buty1-4-klorimidazol-5-aldehyd og 1,5 g (carboxymethylen)-trifenyl-fosforan i 50 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i to timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet renset ved flash-kolonnekromatografering på silicagel med hexan:EtOAc i forholdet 3:1 som elueringsmiddel. Størstedelen av produkt, E-isomeren, ble eluert først og ble til å begynne med erholdt som en tykk olje som størknet, hvorved det ble erholdt 1,2 g av et amorft, fast stoff. Minstedelen av produktet, Z-isomeren, ble deretter eluert og isolert i en mengde av 85 mg, i form av en tykk væske. E-isomer: NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,3 og 6,53 (d, 2H, 5= 16Hz), 5,3 (s, 2H),
2,62 (t, 2H, J= 7,3Hz), 1,69 (m, 2H), 1,28 (m, 5H), 0,89 (t, 3H, J= 7,3Hz). Z-isomeren: NMR (200 MHz, CDCI3): (bare nøkkel-topper) 6 6,45 og 6,02 (d, 2H, J= 11,8Hz), 5,17 (s, 2H).
DEL C: Fremstilling av 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-propen-1-ol, E-isomer En blanding bestående av 0,5 g av E-isomeren av 3-[1 -(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-propensyreethylester i 20 ml THF ble kjølt med et isbad, og 1,7 ml 1,5M diisopropylaluminiumhydrid i toluen ble langsomt tilsatt. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble så undertrykket med 3 ml konsentrert NH4Cl-oppløsning og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. I løpet av denne tid dannet det seg et voluminøst gellignende materiale. Reaksjonsblandingen ble videre fortynnet med ether og filtrert gjennom "Celite" (reg.var.). Filtratet ble konsentrert, og råproduktet ble renset ved flash-kolonnekromatografering på silicagel med Hexan:EtOAc som elueringsmiddel i forholdet 1:1. Den ønskede forbindelse ble erholdt som en tykk væske. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,5-6,15 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,25 (d, 2H, J= 4,5Hz), 2,35 (t, 3H, J= 7,4Hz), 1,68 (m, 2H),
1,34 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J= 7,4Hz).
DEL D: Fremstilling av E-isomeren av 3-[1-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-propen-1-ol En blanding av 0,2 g 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4- klorimidazol-5-yl]-propen-1-ol, 0,15 g jern og 0,3 ml iseddiksyre i 10 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbake-løpskjøling i én time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og residuet ble oppløst i 20 ml vann. Oppløs-ningen ble surgjort til pH 8 ved tilsetning av K2CO3. Blandingen ble så ekstrahert med ethylacetat og ethylacetatlaget ble vasket med vann. Det organiske skikt ble konsentrert, hvorved man fikk et råprodukt som ble renset ved flash-kro-matograf ering på en silicagelkolonne med ethylacetat som elueringsmiddel. Et rent produkt ble erholdt som et amorft, fast stoff. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,76 og 6,62 (dd, 4H, J= 8,5Hz), 6,42-6,22 (m, 2H), 2,57 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 1,65 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,87 (t, 2H, J= 7,3Hz).
DEL E: Fremstilling av E-isomeren av 3-[1-(4-(2-carboxy-benzamido ) -benzyl )-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-propen-1-ol 45 mg fthalsyreanhydrid ble tilsatt til en oppløs-ning bestående av 3-[1-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5- yl]-propen-1-ol i 2 ml CHCI3, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. I løpet av denne tid ble den opprinnelig klare oppløsning grumset og avga fast stoff. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 ml ether, og det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med ether. Det ønskede produkt ble erholdt i en mengde av 115 g, i form av et gyllenbrunt, fast stoff med smeltepunkt 150-151°C. NMR (10% DMSO-d6/CDCl3): 6 9,94 (s, 1H), 7,71 og 6,93 (d, 4H, J= 8,3Hz), 6,36 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,18 (d, 2H, J= 3,9Hz), 2,6 (t, 3H, J= 7,4Hz), 1,68 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J= 7,4Hz).
Eksempel 154
DEL A: Fremstilling av E-isomeren av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-aminobenzyl) -imidazol-5-yl ] -propensyreethylester En blanding av E-isomeren av 0,5 g 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-yl]-propensyreethylester fremstilt fra Del B i Eksempel 153 , 1 g jern og 2 ml iseddiksyre i 30 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjø-ling i én time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i 50 ml vann. Den vandige oppløsning ble justert til pH 8 med K2CO3 og ble ekstrahert med ethylacetat. Råproduktet erholdt ved konsentrasjon av ethylacetatekstraktet ble renset ved flash-kromatografering på silicagelkolonne med hexan:ethylacetat i forholdet 1:1
som elueringsmiddel. Den ønskede forbindelse ble erholdt som en tykk, farveløs olje i en mengde av 0,35 g.
DEL B: Fremstilling av E-isomeren av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-(2-carboxybenzamido)-benzyl)-imidazol-5-yl]-propensyreethylester
En blanding av 361 mg av anilinderivatet erholdt fra Del A og 150 mg fthalsyreanhydrid i 3 ml kloroform ble omrørt ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet triturert i ethylether. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og tørret, hvorved det ble erholdt 450 mg av et farveløst, fast stoff med smeltepunkt 180-181°C. NMR (CDCI3, 5% DMSO-de) 6 0,91 (t, 3H, J= 7,1Hz), 1,1-1,4 (m, 5H), 1,60 (q, 2H, J= 7,3Hz), 2,71 (t, 2H, J= 8,4Hz), 4,17 (q, 2H, J= 7,3Hz), 5,23 (s, 2H), 6,46 + 7,38 (d hver, 2H, J= 16,1Hz), 6,0-8,0 (m, 8H), 10,2 (s, 1H).
Eksempel 155
DEL A: Fremstilling av 1-(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd En blanding av 0,68 g av hydroxymethylforløperen fremstilt i Eksempel 63 , Del C, og 3,4 g aktivert MnC>2 i 30 ml CHCI3 ble omrørt i fire timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom "Celite" (reg.var.) og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk et tykt oljeaktig residuum som ble renset ved flash-kromatografering på silicagel med hexan:ethylacetat i forholdet 2:1 som elueringsmiddel. Det ønskede aldehyd ble erholdt som en tykk, farveløs
olje i en mengde av 0,5 g. NMR (CDCI3) 6 9,78 (s, 1H), 5,6
(s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,63 (t, 3H, J= 7,4Hz), 1,68 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J= 7,4Hz).
DEL B: E-isomeren av 4-[1-(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-3-buten-2-on En blanding av 0,5 g 1-(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,04 g 1-trifenylfosforanyliden-2-propanon i 20 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, hvorved det ble erholdt et oljeaktig residuum som ble renset ved flasskromatografering på silicagel med hexan:ethylacetat i forholdet 1:1 som elueringsmiddel. Den ønskede forbindelse ble erholdt i en mengde av 0,46 g, som en tykk, gulaktig væske. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,9-6,8 (m, 10H), 5,24 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,69 (t,
2H), J= 7,4Hz), 2,26 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,38 (m, 2H),
0,91 (t, 3H, J= 7,4Hz).
DEL C: Fremstilling av E-isomeren av 4-[1-(2'-carbomethoxy-bif enyl-4-yl )-methyl-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-3-buten-2-ol
En oppløsning bestående av 0,45 g av forbindelsen fremstilt i Del B i 5 ml methanol ble kjølt med is, og 0,2 g NaBH4 ble tilsatt porsjonsvis. Efterat alt NaBH4 var blitt tilsatt ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble behandlet med 3 ml mettet NH4CI, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Blandingen ble deretter ekstrahert med ethylacetat og ethylacetatekstraktet ble konsentrert, hvorved det ble erholdt 0,45 g av en tykk væske. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,45-6,15 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,34 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) .
Eksempel 156
DEL A: Fremstilling av E-isomeren av 1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klor-5-(2-fenylethen-1-yl)-imidazol En oppløsning av 0,4 g benzyltrifenylfosfoniumklorid i 20 ml tørt THF ble avkjølt til -30"C. Til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 0,65 ml 1,6M n-BuLi. Da BuLi ble tilsatt, fikk oppløsningen en dyp orange farve. Efter omrøring i 10 minutter ved -30°C ble 0,32 g 1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-aldehyd tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonen ble undertrykket med 2ml mettet NH4CI-0PP-løsning. Det ble fortynnet med ethylacetat, og ethylacetatopp-løsningen ble vasket med vann og saltoppløsning. Fordampning ga et tykt oljeaktig residuum som ble renset ved flash-kro-matograf ering på en silicagelkolonne med hexan:ethylacetat i forholdet 3:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,39 g av en tykk gul olje.
DEL B: Fremstilling av E-isomeren av 1-[4-(2-carboxybenz-amido) -benzyl ]-2-butyl-4-klor-5-(2-fenylethen-1-yl)-imidazol
Forbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i Del
A, efter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15 3 , Deler D og E. Sm.p. 111-113°C (spaltes).
Eksempel 157
DEL A: Fremstilling av E-isomeren av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-nitrobenzyl) -imidazol-5-yl ] -3-propen-1 -ol-acetat En blanding bestående av 1 g 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-propen-1-ol erholdt i Del C i Eksempel 153, 1 ml eddiksyreanhydrid og 2 ml pyridin i 20 ml CH2CI2 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml ethylacetat, og det organiske skikt ble vasket med vann. Råproduktet som ble erholdt ved konsentrering av det organiske skikt, ble renset ved flash-kromatografering på silicagel med hexan:ethylacetat i forholdet 1:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk det ønskede acetat i en mengde av 0,95 g og i form av en tykk farveløs olje.
DEL B: Fremstilling av E-isomeren av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-aminobenzyl)-imidazol-5-yl ] -3-propen-1 -ol-acetat Nitroforbindelsen erholdt i Del A ble redusert til aminoforbindelsen under forhold som beskrevet i Del D av Eksempel 153. Den ønskede forbindelse ble erholdt som en farveløs, tykk olje.
DEL C: Fremstilling av E-isomeren av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-(2-carboxybenzamido)-benzyl)-imidazol-5-yl]-3-propen-1-ol-acetat
Fthalaminsyrederivatet ble erholdt fra anilinderivatet erholdt i Del B og fthalsyreanhydrid i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Del E av Eksempel 153 . Den ønskede forbindelse ble erholdt som et farveløst, fast stoff med smeltepunkt 84-87°C.
NMR (CDCI3) 6 0,91 (t, 3H, J= 7,1Hz), 1,2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,7 (t, 2H, J= 7,4Hz), 4,57 (d,
2H, J= 5,4Hz), 5,06 (s, 2H), 6,24 (m, 2H), 6,9-8,0 (m, 8H), 8.8 (s, 1H).
Eksempel 158
Fremstilling av E-isomeren av av 3-[1-(4-((N-trifluormethan-sulf onyl )-anthranilamido)-benzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-y1]-3-propen-1-ol-acetat
En blanding av 0,72 g 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-amino-benzyl ) -imidazol-5-yl ] -3-propen-1 -ol-acetat erholdt i Eksempel 157, Del B og 0,6 ml triethylamin i 20 ml CH2CI2 ble kjølt med et isbad. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt 0,6 g o-(trifluormethansulfonamido)-benzoylklorid og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 100 ml ethylacetat og ethylacetatoppløsningen ble vasket med vann, tørret over Na2SC>4 og konsentrert, hvorved det ble erholdt et råprodukt som ble renset ved flash-kromatografering på silicagelkolonne med 3% acetonitril i ethylacetat, hvorved det ble erholdt 1,05 g av den ønskede forbindelse som et fast stoff. Sm.p.
156-158°C. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 12,9 (bs, 1H), 8,12-6,91 (m), 6,3 (s), 5,09 (s), 4,61 (d, 2H, J= 4,5Hz), 2,04 (s, 3H).
Eksempel 159
Fremstilling av E-isomeren av av 3-[1-(4-((N-trifluormethan-sulf onyl )-anthranilamido)-benzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-3-propen-1-ol
En blanding av 0,9 g av forbindelsen fra Eksempel 158 og 3 ml IN NaOH i 6 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50
ml vann, og den vandige oppløsning ble surgjort til pH 3 med 1N HCl, hvorved det ble dannet en stor mengde fast stoff som ble oppsamlet og vasket med vann. Det faste stoff ble så tørret under vakuum, hvorved det ble erholdt 0,85 g av det ønskede produkt. Sm.p. 129-131°C. NMR (200 MHz, 5% DMSO-d2/CDCl3) 6 11,15 (bs, 1H), 8,02-6,95 (m, 8H), 6,5-6,3 (m,
2H), 5,13 (s, 2H), 4,19 (d, 2H, J= 3,5Hz).
Eksempel 160
DEL A: Fremstilling av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-yl]-2-(carboethoxy)-propansyreethyl-ester
Natriumsaltet av diethylmalonatet ble dannet fra
2,5 g av eh 50%-ig oljedispersjon av NaH og 8 ml diethylmalonat i 100 ml tørt DMF under iskjøling. Til oppløsningen ovenfor ble det tilsatt 5 g av klormethylforbindelsen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i tre timer ved romtemperatur og konsentrert, og residuet ble fortynnet med 100 ml vann. Det vandige skikt ble surgjort til pH 6 med 1N HCl, og produktet ble ekstrahert med ethylacetat. Råproduktet ble renset ved kolonnekromato-graf ering med hexan:EtOAc i forholdet 2:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2,8 g produkt som en tykk gul olje.
DEL B: Fremstilling av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-yl]-propansyremethylester
En blanding av 0,5 g av forbindelsen erholdt i Del
A i 20 ml 3N HCl ble kokt under tilbakeløpskjøling i to
timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og nøytralisert til pH 6 med 4N NaOH-oppløsning. Det resulterende gummiaktige, faste stoff ble ekstrahert med ethylacetat og konsentrert, hvorved det ble erholdt 0,5 g av en tykk gul olje. Propionsyrederivatet ble oppløst i ethylether og ble behandlet med diazomethan i ethylether, hvorved det ble erholdt en uren methylester som ved rensning med kolonnekromatografering i hexanrethylacetat i forholdet 1:1 ga 0,34 g produkt i form av et voksaktig, fast stoff.
DEL C: Fremstilling av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-2-carboxy-benzamido)-benzyl)-imidazol-5—yl]-propansyre-methylester
Nitroforbindelsen fra Del B ble redusert til den tilsvarende aminoforbindelse efter metoder beskrevet tidligere. En blanding bestående av 17 mg av aminoforbindelsen og 7,5 g fthalsyreanhydrid i 1 ml CHCI3 ble omrørt ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet,
og residuet ble triturert med ether. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og vasket med ether. Det rene produkt ble erholdt i en mengde av 20 mg og som et farveløst, fast stoff med smeltepunkt 150,5-151,5°C (spaltes).
Eksempel 161
Fremstilling av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-((N-trifluormethan-sulf onyl )-anthranilamido)-benzyl)-imidazol-5-yl]-propan-syremethylester
Tittelforbindelsen ble erholdt som et fast stoff
ved omsetning av aminoforbindelsen fra Eksempel 160 , Del C, med o-(trifluormethansulfonamido)-benzoylklorid under betingelser som beskrevet i Eksempel 158 . Sm.p. 168-172°C.
Eksempel 162
DEL A: Fremstilling av 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-propansyre-N,N-dimethylamid Til en oppløsning av 0,7 g propionsyre fra Del B i Eksempel 160 i 20 ml methylenklorid ble det tilsatt 0,5 ml pyridin, 0,16 g dimethylamin-HCl-salt og 0,42 g dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Ved slutten av reaksjonen ble blandingen filtrert gjennom "Celite" (reg.var.) og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk et tykt oljeaktig produkt. Det således erholdte råprodukt ble renset ved flash-kolonne-kromatografering (100% eluering), hvorved det ble erholdt 0,68 g av et rent produkt bestående av en tykk, farveløs olje. NMR (200 MHz, CDC13) 6 2,89 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 5,43 (s, 2H).
DEL B: Fremstilling av 3-[4-aminobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-propanonsyre, N,N-dimethylamid Nitroforbindelsen fra Del A ble redusert efter
samme fremgangsmåte som den beskrevet i Del D av Eksempel 153 , hvorved man fikk aminoforbindelsen som et fast stoff med smeltepunkt 146-148°C.
DEL C: Fremstilling av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-((N-trifluor-methansulf onyl )-anthranilamido)-benzyl)-imidazol-5-yl]-propanonsyre, N,N-dimethylaminamid Aminoforbindelsen fra Del B ble behandlet med o-(trifluormethansulfonamido)-benzoylklorid som beskrevet i Eksempel 158 , hvorved det ble erholdt trifluormethylsulfon-amidproduktet. Sm.p. 106-108°C.
DEL D: Fremstilling av 3-[2-butyl-4-klor-1-(4-(2-carboxy-benzamido) -benzyl)-imidazol-5-yl]-propanonsyre, N,N-dimethylaminamid
Aminforbindelsen fra Del B ble omsatt med fthalsyreanhydrid som beskrevet i Del E i Eksempel 153 , hvorved det ble erholdt fthalaminsyrederivatet. Sm.p. 139-142°C.
Eksempel 163
DEL A: Fremstilling av 3-[ 1 -(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-2-carboethoxy-2-methylpropanon-syreethylester
En oppløsning av 2 g av malonatderivatet erholdt i Del A av Eksempel 160 i 10 ml tørt DMF ble kjølt med is. Til oppløsningen ble det tilsatt 0,22 g NaH (50%-ig oljedispersjon), og oppløsningen ble omrørt i fem minutter før det ble tilsatt 0,3 ml methyljodid. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 400 ml ethylacetat,og det organiske skikt ble vasket med vann og saltoppløsning. Råproduktet erholdt ved konsentrering av det organiske skikt ble renset ved flash-kromatograf ering på silicagelkolonne med hexan:ethylacetat i forholdet 1:1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk 1,8 g av en ren forbindelse i form av en tykk farveløs olje.
DEL B: Fremstilling av 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-2-methylpropanonsyre
Malonatderivatet fra Del A ble underkastet hydrolyse-decarboxylerings-betingelser som beskrevet av Del B av Eksempel 160. Den ønskede forbindelse ble erholdt som en tykk gulaktig væske.
DEL C: Fremstilling av 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-2-methylpropanonsyre-isopropyl-ester
En blanding av 0,38 g av syren fra Del B, 1 ml iso-propylalkohol og 0,22 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml CH2CI2 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i ethylacetat. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografering med hexan:ethylacetat i forholdet 2:1 som elueringsmiddel. Man fikk 0,36 g av den ønskede forbindelse som en tykk farveløs olje.
DEL D: Fremstilling av 3-[1-(4-((N-trifluormethansulfonyl)-anthranilamido)-benzyl)]-2-methylpropanonsyre-iso-propylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren fra Del C efter metoder beskrevet i Deler B og C av Eksempel 162. Sm.p. 132-135°C.
Eksempler 164 og 165
DEL A: Fremstilling av d- og 1-3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-2-methylpropanonsyre, d-(+)-a-methylbenzylamid
En blanding av 0,71 g av propionsyrederivatet fra Del B av Eksempel 163 , 0,25 ml d-(+)-a-methylbenzylamin og
0,4 g dicyclohexylcarbodiimid i 50 ml CH2CI2 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble oppløst i 100 ml ethylacetat. Uoppløselig materiale ble filtrert fra gjennom "Celite" (reg.var.) og filtratet ble konsentrert, hvorved det ble erholdt et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografering over silicagel med hexan: ethylacetat i forholdet 2:1 som elueringsmiddel.
To diastereoisomerer ble fraskilt som en tykk farveløs olje, hver på 0,37 g.
DEL B: Fremstilling av d- og 1-3-[1-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-2-methylpropanonsyre, d-(+)-a-methylbenzylamid
Nitroforbindelsen fra Del A ble redusert efter metoden beskrevet av Del D av Eksempel 153 , hvorved man fikk aminoforbindelsen som en tykk farveløs olje.
DEL C: Fremstilling av d- og 1-3-[1 -(4-2-carboxybenzamido)-benzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]-2-methyl-propanonsyre , d-(+)-a-methylbenzylamid Diastereoisomerene av aminoforbindelsen fra Del B ble hver for seg omsatt med fthalsyreanhydrid som beskrevet i Del E av Eksempel 153 , hvorved man fikk fthalaminsyre-derivatene. Sm.p. henholdsvis 188-189,5°C og 201-202°C.
Eksempel 166
Fremstilling av 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxylsyre
Til en oppløsning av 1,03 g 1-[(2'-carbomethoxy-bif enyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol i 10 ml vannfrit eddiksyre ved 25°C ble det tilsatt en opp-løsning av 0,62 g kromtrioxyd i 10 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 15 minutter og ble så hellet over i vann. De utfelte faste stoffer ble frafiltrert og deretter oppløst i 50 ml 1N vandig natriumhydroxydoppløsning. Den alkaliske oppløsning fikk stå natten over ved 25°C og ble så surgjort til pH 3 med 10%-ig vandig saltsyre. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,10 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxylsyre med smeltepunkt 186-187°C (spaltes). NMR (DMSO-dg) 6 12,97 (br s, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 5,61 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,53 (quint., 2H), 1,27 (sext., 2H), 0,81 (t, 3H).
Forbindelsene ifølge eksempler 167-177 ble fremstilt efter fremgangsmåtene illustrert i Eksempler 153-166.
Eksempel 178
DEL A: Fremstilling av 2-(but-1-en-1-yl)-5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-1-1(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klorimidazol
1,4 g 2-(but-1-en-1-yl)-1-[(2<1->carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-(hydroxymethyl)-imidazol, 0,55 g t-butyldimethylsilylklorid og 0,5 g imidazol ble blandet og omrørt i 5 ml DMF i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med ethylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann og tørret over MgSC>4. Fordampning av oppløs-ningsmidlet under vakuum og flash-kromatografering med hexan/- ethylacetat i forholdet 3:1 som elueringsmiddel ga 1,5 g av en klar olje. NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,83 (d, 1H), 7,52 (t,
1H), 7,40 (t, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 6,83 (d av t, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,64
(s, 3H), 2,21 (quint., 2H), 1,04 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
DEL B: Fremstilling av 5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-1 -
[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klorimidazol -2 -carboxaldehyd
262 mg 2-(but-1 -en-1 -yl)-5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klorimidazol ble omsatt med osmiumtetroxyd og natriumperjodat i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 126, Del B, i 1,5 time og ved romtemperatur. Opparbeidelse og flash-kromato-graf ering i hexan/ethylacetat i forholdet 3:1 ga 200 mg av et amorft, fast stoff. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9,74 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,16 (d, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
DEL C: Fremstilling av 5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-2-(cis-pent-1-en-1-yl)-imidazol
200 mg 5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klorimidazol-2-carboxaldehyd ble tilsatt under ett til en oppløsning bestående av 0,26 g n-butyltrifenylfosfoniumbromid og 70 mg kalium-t-butoxyd i THF ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, og reaksjonen ble stanset med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat, de organiske lag vasket med vann og tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble flash-kromatografert i hexan/ethylacetat i forholdet 5:1 under dannelse av 100 mg av en olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,85 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,87 (d av t,
1H), 5,28 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (quart., 2H), 1,46 (sext., 2H), 0,91 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H) .
DEL D: Fremstilling av 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-hydroxymethyl-2-(cis-pent-1 -en-1-yl)-imidazol
100 mg 5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-2-(cis-pent-1 -en-1 - yl)-imidazol ble desilylert med fluorid efter fremgangsmåter som vil være kjente for en fagmann. Flash-kromatografering i hexan/ethylacetat i forholdet 1:1 ga 65 mg av en viskøs, farveløs olje. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,85 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 5,92 (d av t, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (quart., 2H), 1,62 (t, 1H), 1,47 (sext., 2H), 0,92 (t, 1H) .
DEL E: Fremstilling av 1-[(2-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-hydroxymethyl-2-(cis-pent-1-en-1 -yl)-imidazol
65 mg 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-4-klor-5-hydroxymethyl-2-(cis-pent-1-en-1-yl)-imidazol ble hydrolysert i henhold til en fremgangsmåte lignende den beskrevet i Eksempel 63, Del E. Opparbeidelse ga 45 mg farve-løst, fast stoff med smeltepunkt 148-150°C. NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 7,77 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,33
(m, 3H), 7,08 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 5,84 (d av t, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,65 (quart., 2H), 1,45 (sext., 2H), 0,92 (t, 3H).
Tabell 19 illustrerer ytterligere forbindelser som ble fremstilt eller kunne fremstilles i henhold til fremgangsmåtene her beskrevet.

Claims (12)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolforbindelser med den generelle formel: hvor R<2> er H, Cl, Br, I, F, N02-, alkyl med 1-4 carbonatomer, acy- loxy med 1-4 carbonatomer, alkoxy- med 1-4 carbonatomer, C02H, C02R<9>, NHS02CH3, NHS02CF3, R<3> er H, Cl, Br, I eller F, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R<4> er CN, N02 eller C02R<n>, R<5> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 car bonatomer, alkenyl med 2-4 carbonatomer eller alkynyl med 2-4 carbonatomer, R<6> er alkyl med 2-10 carbonatomer, alkenyl med 3-10 car bonatomer eller alkynyl med 3-10 carbonatomer eller de samme grupper substituert med F eller C02R<14>, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-10 carbonato mer, cycloalkylalkenyl med 3-10 carbonatomer eller cyclo-alkylalkynyl med 5-10 carbonatomer, (CH2)sZ(CH2)mR<5> som eventuelt er substituert med F eller C02R<14>; benzyl eller benzyl som er substituert på fenylringen med 1 eller 2 halogenatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkyl med 1-4 carbonatomer eller nitro, R<7> er H, F, Cl, Br, I, N02, CF3 eller CN, R<8> er H, CN, alkyl med 1-10 carbonatomer, alkenyl med 3-10 carbonatomer, eller de samme grupper substituert med F, fenylalkenyl hvor den alifatiske del har 2-6 carbonatomer; -(C<H>2)m-imidazol-l-yl, -(CH2)m-l, 2, 3-triazolyl, som eventuelt er substituert med én eller to grupper valgt blant C02CH3 og alkyl med 1-4 carbonatomer; eller R<8> er - (CH2) m-tetrazolyl, R<24> 0 I II R9 er -CH-OCR21, R<10> er alkyl med 1-6 carbonatomer eller perfluoralkyl med 1-6 carbonatomer, 1-adamantyl, 1-nafthyl, 1-(1-nafthyl)-ethyl eller (CH2)pC6H5, R<11> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 car bonatomer, fenyl eller benzyl, R<12> er H, methyl eller benzyl, R<13> er -C02H, -C02R<9>, -CH2C02H, -CH2C02R<9>, R<14> er H, alkyl eller perfluoralkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, fenyl eller benzyl, R<15> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 car bonatomer, fenyl, benzyl, acyl med 1-4 carbonatomer eller fenylcarbonyl, R<16> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 car bonatomer, (CH2)pC6H5, OR<17> eller NR18R19, R<17> er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 car bonatomer, fenyl eller benzyl, R<18> og R<19>, uavhengig av hverandre, er H, alkyl med 1-4 car bonatomer, fenyl, benzyl eller a-methylbenzyl, eller sammen danner en ring med formelen Q er NR<20>, 0 eller CH2, R<20> er H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenyl, R2<1> er alkyl med 1-6 carbonatomer, -NR<22>R<23>, eller -CHCH2C02CH3, NH2 R<22> og R<23> uavhengig av hverandre er H, alkyl med 1-6 carbon atomer eller benzyl, eller sammen danner (CH2)U hvor u er 3-6, R<24> er H, CH3 eller -C6H5, R<25> er NR27R28, OR<28>, NHCONH2, <N>HCSNH2, R<26> er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, benzyl eller allyl, R<27> og R<28> uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer eller fenyl, R<29> og R<30> uavhengig av hverandre er alkyl med 1-4 carbonato mer eller sammen danner -(CH2)q-,~ R<31> er H, alkyl med 1-4 carbonatomer, -CH2CH=CH2 eller -CH2C5H4R<32>, R<32> er H, N02, NH2, OH eller OCH3, X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-, -NH-. -N- . -CON- . -NC0-. -OCH -. -CHzO-. R26 R23 R23 -SCH.-. -CH_S-. -NHC(R<2?>)(R<28>). -NR<23S0>2-. -SO NR23-. -C(R<2?>)(R<28>)NH-. -CH=CH-. -CF=CF-. -CH-CF-. -CF=CH-, -CH2CH2-. -CP2CP2-. OR<14> OCOR<17> NR25 -CH- , -CH- , -C- eller Y er O eller S, Z er O, NR<11> eller S, m er 1 til 5, n er 1 til 10, p er 0 til 3, q er 2 til 3, s er 0 til 5, t er 0 eller 1, under forutsetning av at: (1) Rx-gruppen ikke står i orthostilling, ( 2 ) når R<1> er X er en enkeltbinding, og R<13> er C<0>2H eller da må R<13> stå i ortho- eller metastilling, eller når R<1> og X er som ovenfor .angitt og R13 er NHS02CF3 eller NHS02CH3, må R<13 >stå i orthostilling, 3 ) når R<1> er Dg X ikke er en enkeltbinding, må R<13> stå i orthostilling, bortsett fra når X = NR<23>C0 og R<13> er NHS02CF3 eller NHS02CH3, i hvilke tilfeller R<13> må stå i ortho- eller metastilling, (4) når R<1> er 4-C02H eller et salt derav, kan R6 ikke være S-alkyl, (5) når R<1> er 4-C02H eller et salt derav, kan substituen-ten i imidazolets 4-stilling ikke være CH2OH, CH2OCOCH3 eller CH2C02H, ( 6 ) når R<1> er X er -OCH2- og R<13> er 2-C02H, og R7 er H, skal R6 ikke være C2H5S, ( 7 ) når R<1> er og R6 er n-hexyl, er R7 og R<8 >ikke begge hydrogen, (8) når R<1> er er R6 ikke methoxybenzyl, (9) R<6->gruppen er ikke eller -CH2OH. og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av disse forbindelser, karakterisert ved at A) et imidazolderivat med den generelle formel (1): hvor hver av gruppene R6 , R7 og R<8> er en gruppe som ovenfor angitt for henholdsvis R<6>, R7 og R8 eller en beskyttet form derav, omsettes med et benzylderivat med den generelle formel (2): hvor hver av gruppene R<1>', R2 og R3 er en gruppe som ovenfor angitt for henholdsvis R<1>, R2 og R3 eller en beskyttet form derav, og hvor X<1> er halogen, p-toluensulfonyloxy eller methyl-sulfonyloxy, i et oppløsningsmiddel i nærvær av en base, i 1-10 timer, ved en temperatur i området fra 20°C til oppløs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur, for dannelse av en benzylimidazol med den generelle formel (3): hvor R<1>', R<2>', R<3>', R<6>', R<7>' og R<8>' har de ovenfor angitte betyd-ninger, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper R<1>', R<2>', R3 , R6', R7 og R8 avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende grupper R<1>-R<3> og R<6>, R<7> og R<8> med de ovenfor angitte betydnin-ger, eller - og når nødvendig for å danne de nedenfor angitte forbindelser - de følgende fremstillinger foretas, hvor ikke-spe-sifiserte substituenter/symboler har de ovenfor angitte betyd-ninger, B) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<2 > og/eller R<13> er -C00H, en forbindelse med formel 3 hvor tilsvarende substituent(er) R<2>', R<3>' og/eller R<13> er -C02R<14>, omsettes med et alkali i et vandig alkoholisk oppløsningsmiddel eller med CF3C02H, ved en temperatur i området mellom 20°C og oppløsningsmidlets til-bakeløpstemperatur i 1-24 timer, og blandingens pH deretter justeres til en verdi i området fra 3 til 7, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller C) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<2 >og/eller R<13> er -C02H og/eller R<8> er -(CH2)nC02H eller (CH2)nOH, en forbindelse med formel 3 hvor tilsvarende substituent(er) R<2>' og/eller R3' er -C02R<14> og/eller R<13> er -CN eller -C02R<14>, og/eller R<8> er -(CH2)nCN, henholdsvis -(CH2)n0R<n>, omsettes med (i) en sterk syre ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 2-96 timer eller med (ii) et sterkt alkali i et alkoholisk oppløsningsmiddel ved en temperatur i området mellom 20°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 2-96 timer, hvoretter blandingens pH-verdi justeres til 3-7, eller med (iii) svovelsyre og deretter syre eller alkali; hvoretter, når nød-vendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller D) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<13 > er 5-tetrazolyl og/eller R<8> er -(CH2 )m-tetrazolyl , en forbindelse med formel 3 hvor tilsvarende substituent(er) R<13> er -CN og/eller R<8>' er -(CH2)CN, omsettes med en blanding av ekvimolare mengder av natriumazid og ammoniumklorid i et polart aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur i området mellom 30°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i et tidsrom av fra 1 time til 10 dager, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller E) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<13 > er 5-tetrazolyl og/eller R<8> er -(CH^-tetrazolyl, en forbindelse med formel 3 hvor tilsvarende substituent(er) R<13> er -CN og/eller R8' er -(CH2)nCN, omsettes med trialkyltinn-azid eller triaryltinnazid, og det deretter foretas sur eller basisk hydrolyse, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller F) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<2>, R3 og/eller R<13> er -NHS02CH3 eller -NHS02CF3, en forbindelse med formel 3 hvor tilsvarende substituent(er) R<2>', R3' og/eller R<13> er -N02, omsettes med et reduksjonsmiddel for å danne et annet mellomprodukt med formel 3 hvor R<2>, R<3 >og/eller R<13> er NH2, og dette mellomprodukt omsettes med et sulfonsyreanhydrid (CH3S02)20 eller (CF3S02)20 eller et sulfon-syreklorid CH3S02C1 eller CF3S02C1 i et oppløsningsmiddel, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller G) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<13 > er -CONHOR<12>, en forbindelse med formel 3 hvor R<13> er -C02H enten: (i) omsettes med 1-4 ekvivalenter thionylklorid i et overskudd av thionylklorid eller et annet oppløsningsmiddel ved en temperatur i området mellom 20°C og oppløsningsmidlets til-bakeløpstemperatur over et tidsrom på fra fem minutter til to timer for dannelse av et mellomprodukt med formel 3 hvor R<13> er -C0C1, og dette mellomprodukt omsettes med 2-10 ekvivalenter hydroxylaminderivat H2NOR<12> i overskudd av hydroxylaminderivatet H2NOR<12> eller i et annet oppløsningsmiddel, ved en temperatur i området 25-80°C i 2-18 timer, eller (ii) omsettes med hydroxylaminderivatet H2NOR<12>, dicyclohexylcarbodiimid og 1-hydroxybenzotriazol i et oppløsningsmid-del ved en temperatur i området 0-30°C i 1-24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller H) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 >er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R<6> og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)n0R<n> og R<11> ikke er H, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n0H, omsettes med en alkohol R<n>0H i vannfri tilstand og i nærvær av en sterk syre eller en Lewis-syre, etterfulgt av forsåpning av hvilke som helst av -C02R<14>-gruppene som er dannet eller er tilstede i mellomproduktet med formel 3, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller I) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)n0H, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n0R<11> og R<11> ikke er H, omsettes med et vandig surt medium ved en temperatur i området mellom 25°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstempera-tur i 0,5-24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller J) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1> er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)n0C0R<14>, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n0H omsettes med: (i) et carboxylsyreanhydrid (R<14>CO)20 eller -klorid R<14>C0C1 i et oppløsningsmiddel i nærvær av en base ved en temperatur i området mellom 0°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 0,5-24 timer, eller (ii) en carboxylsyre R<14>C02H under vannfrie betingelser i nærvær av en sterk syre eller Lewis-syre ved 0-100°C i fra 0,5 til 24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller K) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R<6> og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)n0H, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nOCOR<14>, omsettes med vandig syre eller alkali, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller L) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R<3>, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CHj^COR<16> og R<16> er H, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n0H, omsettes med et oksydasjonsmiddel ved 25-45°C i 1-200 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller M) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R2, R3, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)nCOR16 og R1<6> ikke er H, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n<C>H(OH)R<16> og R<16 >ikke er H, omsettes med et oksydasjonsmiddel i et oppløsnings-middel, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller N) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R<6> og R7 er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)nCOR<16> og R<16> er 0H, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n<C>OR<16> og R<16> er H, omsettes med et oksydasjonsmiddel i et oppløsningsmiddel, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller 0) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1> er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R<6> og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)nCONR18R19, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n<C>OR16 og R16 er -0H, omsettes med thionylklorid i overskudd eller i et annet oppløsningsmiddel ved en temperatur i området mellom 0°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i et tidsrom av fra 5 minutter til 24 timer for dannelse av en tilsvarende forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nC0Cl, hvoretter denne forbindelse omsettes med et amin NHR18R<19> i overskudd eller i et oppløsningsmiddel, ved temperaturer i området mellom 0°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i fra 5 minutter til 24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller P) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R<6> og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(C<H>2)æ-imidazol, -(CH2)m-triazol, -(CH2)m-tetrazol eller -(CH2)m-fthalimid, (i) en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n0R<n> og R<11> er H, omsettes med thionylklorid i overskudd eller i opp-løsningsmiddel, ved en temperatur i området mellom 20°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 0,5-24 timer, for dannelse av et mellomprodukt med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCl, og (ii) forbindelsen med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)mCl omsettes med imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol eller fthalimid i nærvær av en base i et oppløsningsmiddel ved temperaturer i området mellom 55°C og oppløsningsmidlets tilbake-løpstemperatur i 1-24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller Q) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R2, R<3>, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)nSR15, (i) en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n0R<11> og R<11> er H, omsettes med thionylklorid i overskudd eller i et oppløsningsmiddel, ved en temperatur i området mellom 20°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 0,5-24 timer, for dannelse av et mellomprodukt med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCl, og (ii) forbindelsen med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCl omsettes med natrium- eller kaliumsalt av et merkaptan R<15>SH i et oppløsningsmiddel ved en temperatur i området 25-100°C i 1-24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller R) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R<6> og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)nCOR<16> og R<16> er -0H, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er (CH2)nCl omsettes med et alkalimetallcyanid i et oppløsningsmiddel ved en temperatur i området 20-100°C i 1-24 timer for dannelse av en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCN, og at sistnevnte forbindelse hydrolyseres, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller S) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R6 og R7 er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)nCOR<16> og R<16> er -0H, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n_1Cl omsettes med natrium- eller kaliumsaltet av et dialkylmalonat i et oppløs-ningsmiddel ved en temperatur i området mellom 20-100°C i 0,5-24 timer for dannelse av en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(C<H>2)nCH(C02-alkyl)2, etterfulgt av forsåpning av den sistnevnte forbindelse med vandig alkali ved en temperatur i området mellom 25°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstempera-tur, etterfulgt av surgjøring med mineralsyre for dannelse av en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCH(C02H)2, etterfulgt av oppvarmning av den sistnevnte forbindelse til ca. 120°C eller i fortynnet mineralsyre ved tilbakeløpstemperatur, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller T) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R<6> og R7 er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)n-tetrazol, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCN, omsettes med natriumazid og ammoniumklorid i et oppløsningsmiddel ved en temperatur i området mellom 30°C og oppløsningsmidlets til-bakeløpstemperatur i fra én time til ti dager, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller U) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -CH=CH(CH2)sCHR<14>0H, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -CH0, omsettes med methylenf os foran (C6H5)3<P=>CH(CH2)sCHR<14>OR15 eller (C6<H>5)3P=CH(CH2)sCOR16 i et oppløsningsmiddel ved en temperatur i området mellom 25°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstempera-tur i 1-24 timer for å tilveiebringe en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -CH=CH(CH2)sCHR14OR<15> eller -CH=CH(CH2)sC0R<16>, bortsett fra når R<15> er H og R<16> er OH, og at forbindelsen med formel 3 hvor R<8>' er -CH=CH(CH2)sC0R<16>, eventuelt omsettes med et reduksjonsmiddel i et oppløsningsmiddel ved en temperatur på 0-25°C i 0,5-24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller V) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R6 og R7 er som ovenfor angitt, og R8 er <->(CH2)BF, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)ffi0H, omsettes med et fluoreringsmiddel i et oppløsningsmiddel ved en temperatur i området mellom -30°C og 25°C i 0,5-24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller W) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-énkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R<6> og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)n0N02, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)mCl, omsettes med sølvnitrat i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur i området 25-80°C i 1-24 timer, hvoretter, når nød-vendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller X) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -(CH2)n0C0NHR<10>, en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)n0H, omsettes med et isocyanat med formel R<10>NC0 i et oppløsningsmiddel ved en temperatur i området mellom 25°C og oppløsningsmidlets til-bakeløpstemperatur i fra fem minutter til 24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller Y) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R<3>, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er -{ CH2) nltR11C02R10 eller -(CH2)nNR11S02R10, (i) en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCl, omsettes med et amin R<11>NH2 i aminoverskudd eller i et annet opp-løsningsmiddel i 1-24 timer ved en temperatur i området mellom 0°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur for å danne et mellomprodukt med formel 3 hvor R<8>' er (CH2)nNHR<n>, eller (ii) en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCl, omsettes med et alkalimetallazid i et aprotisk oppløsningsmid-del ved en temperatur i området 25-80°C i 1-24 timer for å danne en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nN3, og at den sistnevnte forbindelse omsettes med et reduksjonsmiddel for å danne et mellomprodukt med formel 3 hvor R<8>' er -(C<H>2)nNH2, og (iii) en forbindelse med formel 3 hvor R<8*> er -(CH2)nNHR<n >eller -(CH2)nNH2, omsettes med et klorformiat med formel R100C0C1 eller et sulfohylderivat med formel R<10>S02<C>1 eller (R<10->S02)0 i et oppløsningsmiddel i nærvær av en base ved en temperatur i området mellom 0°C og oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur i fra 5 minutter til 24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller Z) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er X er en carbon-carbon-enkeltbinding, -CO-, -0-, -S-eller -NH-, R<2>, R3, R6 og R<7> er som ovenfor angitt, og R<8> er - (CH2 )nNR11CYNHR10, (i) en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCl, omsettes med et amin R1:LNH2 i aminoverskudd eller i et annet op-pløsningsmiddel i 1-24 timer ved en temperatur i området mellom 0°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur for å danne et mellomprodukt med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nNHR<11>, eller (ii) en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nCl, omsettes med et alkalimetallazid i et aprotisk oppløsningsmid-del ved en temperatur i området 25-80°C i 1-24 timer for å danne en forbindelse med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nN3, og at den sistnevnte forbindelse omsettes med et reduksjonsmiddel for å danne et mellomprodukt med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nNH2, og (iii) forbindelsen med formel 3 hvor R<8>' er -(CH2)nNHR<11 >eller -(CH2)nNH2, omsettes med et isocyanat eller isothiocyanat R<10>NCY i et oppløsningsmiddel ved en temperatur i området mellom 25°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i fra 5 minutter til 24 timer, hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller Æ) for dannelse av en forbindelse med formel 3 hvor R<1 > er og X er -NHCO, en forbindelse med formel 3 hvor R<1>' er -N02, reduseres under anvendelse av jern og eddiksyre, tinn(II)klorid eller hydrogen og palladium til en forbindelse med formel 3 hvor R<1>' er -NH2, og at den sistnevnte forbindelse omsettes med et egnet syrean-hydrid, såsom fthalsyreanhydrid eller et substituert fthalsyreanhydrid, i et oppløsningsmiddel, eller med et egnet syreklorid, såsom substituert anthranilsyreklorid, i nærvær av vandig alkali eller en base eller med en hensiktsmessig sub stituert fthalsyre eller antranilsyre i nærvær av dicyclohexylcarbodiimid i et oppløsningsmiddel, hvoretter, når nød-vendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller
0) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<1 > er og X er -OCH2-, en forbindelse med formel 3 hvor R<1>' er -OCH2C6H5, omsettes med trifluoreddiksyre ved tilbakeløpstemperatur i 0,2-1 time eller med hydrogen og palladium for å danne den tilsvarende forbindelse med formel 3 hvor R<1>' er -0H, og at denne omsettes ved ca. 25°C med en base og et egnet benzylhalogenid med formelen: hvoretter, når nødvendig, beskyttede grupper avbeskyttes for dannelse av de tilsvarende ubeskyttede grupper, eller Å) for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R<8 >er -CHO, og benzylderivatet med formel 2 er bundet til imidazolderivatet med formel 1 ved nitrogenatomet tilstøtende det carbonatom på imidazolringen til hvilket R<8> er bundet, et imidazolderivat med formel 1, hvor R<8>' er -CHO, omsettes med et benzylderivat med formel 2, og at en forbindelse oppnådd ved én av disse fremgangsmåter, når nødvendig, overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
2. Analogifremgansmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-butyl-4-klor-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-butyl-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-5-(hyd-roxymethyl) -imidazol, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-butyl-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-5-[(methoxycarbonyl)-aminomethyl]-imidazol, eller et i farmasøy-tisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-butyl-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-5-[(pro-poxycarbonyl)-aminomethyl]-imidazol, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-butyl-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyl, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av2-butyl-l-[(2<1->carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(lE-butenyl)-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-5-hydroxymethyl)-imidazol, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(lE-butenyl)-4-klor-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-propyl-4-klor-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl] -5- (hydroxymethyl ) -imidazol, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-propyl-4-klor-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
12. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-butyl-4-klor-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.
NO872863A 1986-07-11 1987-07-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske imidazoler som blokkerer angiotensin-II-reseptorer NO176049C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88492086A 1986-07-11 1986-07-11
US5034187A 1987-05-22 1987-05-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872863D0 NO872863D0 (no) 1987-07-09
NO872863L NO872863L (no) 1988-01-12
NO176049B true NO176049B (no) 1994-10-17
NO176049C NO176049C (no) 1995-01-25

Family

ID=26728162

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872863A NO176049C (no) 1986-07-11 1987-07-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske imidazoler som blokkerer angiotensin-II-reseptorer
NO1995004C NO1995004I1 (no) 1986-07-11 1995-05-26 Losartan/ 2-butyl-4-klor-1-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-metyl)-5-(hydroksylmetyl)-imidazol

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1995004C NO1995004I1 (no) 1986-07-11 1995-05-26 Losartan/ 2-butyl-4-klor-1-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-metyl)-5-(hydroksylmetyl)-imidazol

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0253310B1 (no)
KR (2) KR900005020B1 (no)
AT (1) ATE113276T1 (no)
AU (1) AU599396B2 (no)
CA (1) CA1334092C (no)
CY (1) CY1855A (no)
DE (2) DE19675001I2 (no)
DK (1) DK174700B1 (no)
ES (1) ES2063734T4 (no)
FI (1) FI96025C (no)
HK (1) HK55495A (no)
HU (2) HU218460B (no)
IE (1) IE69984B1 (no)
IL (1) IL83153A (no)
LU (1) LU88662I2 (no)
LV (1) LV5486A3 (no)
NL (1) NL950009I2 (no)
NO (2) NO176049C (no)
PT (1) PT85312B (no)
SU (1) SU1694062A3 (no)

Families Citing this family (283)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851424A (en) * 1986-06-06 1989-07-25 Ciba-Geigy Corporation 1-Phenyl-lower alkyl-imidazole 4- or 5-carboxamide compounds which are useful in the treatment of epilepsy
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
IL86134A (en) * 1987-05-02 1993-06-10 Basf Ag N-substituted azoles, their manufacture and their use as pesticides and compositions containing them
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5315013A (en) * 1988-01-07 1994-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrazole angiotensin II antagonists
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US5081127A (en) * 1988-01-07 1992-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5189048A (en) * 1988-01-07 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5157026A (en) * 1989-05-30 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Oxo-purines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
DK0955294T3 (da) * 1989-06-14 2004-02-02 Smithkline Beecham Corp Imidazolylalkensyre
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
WO1991000281A2 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
ATE134368T1 (de) * 1989-06-30 1996-03-15 Du Pont Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
US5240928A (en) * 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
EP0411507B1 (en) * 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
PT94960A (pt) * 1989-08-11 1991-04-18 Ici Plc Processo para a preparacao de derivados de quinolina e de composicoes farmaceuticas que as contem
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5298518A (en) * 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
US5177096A (en) * 1989-10-25 1993-01-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5248689A (en) * 1989-11-06 1993-09-28 Smithkline Beecham Corporation Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
IE903911A1 (en) * 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
US5234917A (en) * 1989-12-29 1993-08-10 Finkelstein Joseph A Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
ZA9010460B (en) * 1989-12-29 1992-11-25 Univ Technologies Int Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE69129998T2 (de) * 1990-02-15 1998-12-24 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka Pyrimidindionderivate, deren Herstellung und Verwendung
DE59107440D1 (de) * 1990-02-19 1996-04-04 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
KR910021381A (ko) * 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
US5284661A (en) * 1990-02-22 1994-02-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused thiophene derivatives, their production and use
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
FR2665702B1 (fr) * 1990-08-08 1994-02-25 Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
PT97078B (pt) * 1990-03-20 1997-07-31 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
FR2659967B1 (fr) * 1990-03-20 1992-07-24 Sanofi Sa Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5166206A (en) * 1990-03-30 1992-11-24 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0453210A3 (en) * 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
US5198439A (en) * 1990-04-19 1993-03-30 Imperial Chemical Industries Plc Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
ZA912983B (en) 1990-04-27 1992-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Benzimidazole derivatives,their production and use
US6004989A (en) 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5098920A (en) * 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
JPH0729938B2 (ja) 1990-05-11 1995-04-05 フアイザー・インコーポレイテツド 相乗的治療用組成物及び方法
US5045540A (en) * 1990-05-25 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties
FR2674523A1 (fr) * 1991-03-28 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU7820091A (en) * 1990-06-08 1991-12-12 Roussel-Uclaf New benzimidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
EP0461040A1 (fr) 1990-06-08 1991-12-11 Roussel Uclaf Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2670489B1 (fr) * 1990-12-18 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1991019715A1 (en) * 1990-06-15 1991-12-26 G.D. Searle & Co. 1H-SUBSTITUTED-IMIDAZO[4,5-d]PYRIDAZINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISORDERS
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
CA2036147A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
FR2675503B1 (fr) * 1991-04-19 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2664271B1 (fr) * 1990-07-05 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
CA2044806A1 (en) * 1990-07-18 1992-01-19 Roland Jaunin Purine derivatives
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9017482D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Manufacturing process
GB9017480D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
AU8534291A (en) * 1990-08-10 1992-03-02 G.D. Searle & Co. Renal-selective angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5089626A (en) * 1990-08-23 1992-02-18 Merck & Co., Inc. Process for preparing an angiotensin II antagonist
US5217985A (en) * 1990-08-28 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Renal-selective biphenylalkyl 1h-substituted-1,2,4-triazole angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5140036A (en) * 1990-09-19 1992-08-18 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5229406A (en) * 1990-09-19 1993-07-20 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5091390A (en) * 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
EP0481614A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
AU9024591A (en) * 1990-10-25 1992-05-26 G.D. Searle & Co. Biphenylalkyl xanthine compounds for treatment of cardiovascular disorders
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
US5238952A (en) * 1990-10-31 1993-08-24 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
GB9025123D0 (en) * 1990-11-19 1991-01-02 Ici Plc Nitrogen compounds
WO1992010189A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US5175180A (en) * 1990-12-20 1992-12-29 G. D. Searle & Co. N-substituted n-(alpha-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds and use for treatment of circulatory disorders
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
IE914572A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Zeneca Ltd Chemical process
IE914573A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Ici Plc Boron compounds
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB9102803D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
FR2672892B1 (fr) * 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5472967A (en) * 1991-02-20 1995-12-05 Synthelabo 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
IS1756B (is) 1991-02-21 2000-12-28 Sankyo Company Limited Hliðstæðuaðferð til framleiðslu 1-Biphenylmethylimidazole afleiða
US5187271A (en) * 1991-02-28 1993-02-16 G. D. Searle & Co. N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
US6008368A (en) * 1993-04-28 1999-12-28 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions for treatment of circulatory disorders using N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole aniotensin II antagonists
EP0502575A1 (en) * 1991-03-06 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Substituted 1-(2H)-isoquinolinones
US5202328A (en) * 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
US5385894A (en) * 1991-03-06 1995-01-31 Merck & Co., Inc. Disubstituted 6-aminoquinazolinones
US5191086A (en) * 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
TW274551B (no) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
SK117793A3 (en) * 1991-04-29 1994-05-11 Merck & Co Inc Optimized tablet formulation
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5506361A (en) * 1991-05-08 1996-04-09 Theupjohn Company Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same
US5223501A (en) * 1991-05-10 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
GB9110625D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5332820A (en) * 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
US5210211A (en) * 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
AU644539B2 (en) * 1991-09-10 1993-12-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazoindolizine derivatives and process for preparation thereof
AU644540B2 (en) * 1991-09-10 1993-12-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof
PT533268E (pt) * 1991-09-18 2002-02-28 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AT398202B (de) * 1991-10-04 1994-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5187159A (en) * 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5256654A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists
US5484937A (en) * 1992-08-04 1996-01-16 G.D. Searle & Co. N-substituted N-(α-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
US5234923A (en) * 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
US5350752A (en) * 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
EP0550313A1 (fr) * 1991-12-30 1993-07-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
FR2685697B1 (fr) * 1991-12-30 1994-02-04 Synthelabo Nouveaux derives de 2-(tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyle), leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese.
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
US5312958A (en) * 1992-01-31 1994-05-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing 4-bromomethylbiphenyl compounds
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
TW215434B (no) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5208234A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
US5208235A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole derivatives
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5378704A (en) * 1992-04-15 1995-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5218125A (en) * 1992-04-23 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compound and method of use thereas
US5214153A (en) * 1992-04-23 1993-05-25 Merck & Co., Inc. Actinoplanes transformation process anti-hypertensive compound and method of use thereas
US5217882A (en) * 1992-05-18 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for producing antihypertensive N2 -glucuronide products
DE69329982T2 (de) * 1992-06-02 2001-09-27 Sankyo Co., Ltd. 4-Carboxyimidazolderivate als Angiotensin-II-Antagonisten und ihre therapeutische Verwendung
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
EP0577023A3 (en) * 1992-07-01 1996-12-18 Hoechst Ag Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices
US5484955A (en) * 1992-07-06 1996-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tri-higher alkyl tin azide and its use
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
IT1255461B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Luso Farmaco Inst Eteri di imidazoli ad attivita' a ii antagonista
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
DE69332736T2 (de) * 1992-12-07 2004-03-25 Eisai Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von imidazopyridinderivaten und zwischenprodukte
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
NO304429B1 (no) * 1992-12-17 1998-12-14 Sankyo Co Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom
DE4302956A1 (de) * 1993-02-03 1994-08-04 Bayer Ag Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5514811A (en) * 1993-02-15 1996-05-07 Shikoku Chemicals Corporation Process for synthesizing 4-halo-5-(hydroxymethyl) imidazole compounds
DK0614890T3 (da) * 1993-03-12 1997-10-13 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af eventuelt 2-substituerede 5-chlorimidazoler.
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
CA2158737A1 (en) * 1993-04-07 1994-10-13 Keizo Tanikawa Pyrazole derivatives
US5451597A (en) * 1993-05-27 1995-09-19 G.D. Searle & Co. Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists
LT3469B (en) 1993-06-02 1995-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel acylales of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
AU7006094A (en) * 1993-06-30 1995-01-24 Wellcome Foundation Limited, The Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5610301A (en) * 1993-07-01 1997-03-11 American Cyanamid Company Process for the regioselective n-alkylation of quinazolinones
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5342944A (en) * 1993-07-19 1994-08-30 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones
US5298517A (en) * 1993-10-07 1994-03-29 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking agents
US5438136A (en) * 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
US5606054A (en) * 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
HUT74734A (en) * 1994-03-16 1997-02-28 Sankyo Co Use of biphenyl methyl imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions having ocular tension derpessant activity
US5753672A (en) * 1994-04-19 1998-05-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
SE9502219D0 (sv) * 1995-06-19 1995-06-19 Astra Ab Novel medical use
CZ35998A3 (cs) * 1995-08-10 1998-07-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidin-4-onové deriváty, jejich použití, meziprodukty pro jejich přípravu a způsob přípravy těchto meziproduktů
US6071931A (en) * 1995-10-06 2000-06-06 Novartis Ag AT1 -receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
ATE230263T1 (de) 1996-02-29 2003-01-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh At1 rezeptor antagonist zur anregung von apoptosis
FR2753195B1 (fr) 1996-09-09 1998-11-27 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un cyanobiphenyle
JPH10203981A (ja) 1997-01-21 1998-08-04 Kureha Chem Ind Co Ltd 心疾患改善剤
TW418204B (en) * 1997-03-28 2001-01-11 Dev Center Biotechnology Novel 1,2,4-triazine-5-ketonyl benzene derivatives and the analogs, the preparation, and the pharmaceutical compositions as angiotension II receptor antogonists
EE200000499A (et) 1998-03-04 2002-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Angiotensiin II antagonistliku toimega toimeainetprolongeeritult vabastav preparaat, selle valmistamise meetod ja kasutamine
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
ATE279396T1 (de) 1998-06-12 2004-10-15 Sod Conseils Rech Applic Imidazolderivate und ihre verwendung als somatostatin rezeptorliganden
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
TR200805275T2 (tr) 1998-12-23 2008-09-22 Novartis Ag AT-1 veya AT-2 reseptörlerindeki artışın neden olduğu hastalıkların tedavisi için AT-1 reseptör antagonisti veya AT-2 reseptör modülatörünün kullanımı@
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DE60138535D1 (de) 2000-02-04 2009-06-10 Children S Hospital Res Founda Verwendung von lysosomal acid lipase zur behandlung von atherosklerose und ähnlichen krankheiten
AU2001279098B2 (en) 2000-08-01 2005-04-14 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S Imidazolyl derivatives
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
BR0102252B1 (pt) * 2001-04-10 2013-10-22 Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso
WO2003041739A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticaner agents
CA2484897C (en) 2002-05-09 2015-10-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Soluble st2 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
DE60225486T2 (de) 2002-06-12 2009-04-02 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von 4'-brommethyl-2-cyanobiphenyl
WO2004011429A1 (ja) * 2002-07-26 2004-02-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体及び除草剤並びにその使用方法
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP1663184A2 (en) 2003-08-29 2006-06-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Hydantoin derivatives as inhibitors of cellular necrosis
JP4537678B2 (ja) * 2003-09-04 2010-09-01 住友化学株式会社 ２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
ATE546734T1 (de) 2003-12-05 2012-03-15 Cleveland Clinic Foundation Risikomarker für eine herzkreislaufkrankheit
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
JP2007529459A (ja) 2004-03-17 2007-10-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 治療に置けるレニン阻害剤の使用
ITTO20040264A1 (it) * 2004-04-28 2004-07-28 Rotta Res Lab Spa Nuovi derivati pirrolici ad attivita' angiotensina-ii antagonista
US9164104B2 (en) 2004-10-06 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
WO2006038223A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-13 Matrix Laboratories Ltd A process for preparation of 2-n-butyl -4-chloro - 1 - {[2`- (2-triphenylmethyl - 2h - tetrazole - 5- yl) - 1, 1’ - biphenyl-4-yl] methyl}-lh- imidazoie-5-methanol (intermediate of losartan)
RU2407523C2 (ru) 2004-10-08 2010-12-27 Новартис Аг Применение ингибиторов ренина для профилактики или лечения диастолической дисфункции или диастолической сердечной недостаточности
WO2006044648A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing telmisartan
AU2005297984B2 (en) 2004-10-27 2009-11-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzene compound having 2 or more substituents
EP2080756A3 (de) 2005-02-03 2011-02-16 Ratiopharm GmbH Verfahren zur Herstellung von Losartan
EP2808015A1 (en) 2005-05-31 2014-12-03 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprising nebivolol
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
KR101050256B1 (ko) 2005-08-31 2011-07-19 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 로사르탄의 제조 방법
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
CN101024643A (zh) * 2006-02-20 2007-08-29 上海艾力斯医药科技有限公司 咪唑－5－羧酸类衍生物、制备方法及其应用
CN101085772A (zh) * 2006-06-07 2007-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一类具有PPARγ激动剂活性的化合物及其应用
US20080057590A1 (en) 2006-06-07 2008-03-06 Mickey Urdea Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
CA2671816C (en) 2006-12-06 2012-06-05 Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. Salts of imidazole-5-carboxylic acid derivatives, a method for preparing same and pharmaceutical compositions comprising same
CN101214242A (zh) 2007-01-05 2008-07-09 上海艾力斯医药科技有限公司 新的药用组合物
WO2008104580A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
DK2147315T3 (da) 2007-04-18 2013-09-23 Tethys Bioscience Inc Diabetesrelaterede biomarkører og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101172953B (zh) * 2007-12-04 2011-12-28 王俊华 沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法
GB2462022B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof
US8236843B2 (en) * 2008-09-02 2012-08-07 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2011094730A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 The Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and reventon of restenosis
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2545047B9 (en) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
CA2795053A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
EP2555692A2 (en) 2010-04-08 2013-02-13 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011365756B2 (en) 2011-04-12 2015-07-30 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive pharmaceutical composition
ES2611403T3 (es) 2011-07-18 2017-05-08 Critical Care Diagnostics, Inc. Procedimientos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares y de predicción de la eficacia de terapia de ejercicio
CN103012377A (zh) * 2011-09-27 2013-04-03 江苏艾力斯生物医药有限公司 一种咪唑-5-羧酸酯的重结晶方法
US20130158080A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating hypertension in black patients
KR20130074808A (ko) 2011-12-16 2013-07-05 한올바이오파마주식회사 스타틴계 지질저하제에 의한 근육계 부작용의 치료 또는 예방을 위한 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물
KR102011534B1 (ko) * 2011-12-21 2019-08-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인자 ＸＩａ 억제제로서 피리디논 및 피리미디논 유도체
MX361457B (es) 2012-05-11 2018-12-06 Reset Therapeutics Inc Sulfonamidas que contienen carbazol como moduladoras de criptocromo.
CA2881563C (en) 2012-08-01 2021-07-20 Zahra TAVAKOLI Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
EP2968276A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 President and Fellows of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
EP3508475A4 (en) 2016-08-30 2020-04-15 Nippon Soda Co., Ltd. SULFONYLAMINOBENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL
EP4299120A3 (en) 2017-07-07 2024-03-06 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Telmisartan for the prophylaxis or treatment of hypertension in cats
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4301169A (en) * 1978-11-14 1981-11-17 Eisai Co., Ltd. Novel imidazole compound and anti-depressing agent containing the same
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS57188570A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Shionogi & Co Ltd Benzylazole derivative
EP0142754A2 (en) * 1983-11-04 1985-05-29 Ferrer Internacional, S.A. 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IE69984B1 (en) 1996-10-16
NO872863L (no) 1988-01-12
LU88662I2 (fr) 1995-12-01
KR880001609A (ko) 1988-04-25
IL83153A0 (en) 1987-12-31
NL950009I2 (nl) 1997-02-03
DE3750687T2 (de) 1995-02-23
AU599396B2 (en) 1990-07-19
EP0253310A2 (en) 1988-01-20
DK174700B1 (da) 2003-09-22
PT85312B (pt) 1990-04-30
KR900005020B1 (ko) 1990-07-18
ES2063734T3 (es) 1995-01-16
HU9902075D0 (en) 1999-08-30
SU1694062A3 (ru) 1991-11-23
FI873071A (fi) 1988-01-12
EP0253310A3 (en) 1990-08-29
CY1855A (en) 1996-04-05
FI873071A0 (fi) 1987-07-10
ES2063734T4 (es) 2012-04-18
DE3750687D1 (de) 1994-12-01
DK359687A (da) 1988-01-12
KR900005045B1 (ko) 1990-07-18
CA1334092C (en) 1995-01-24
FI96025B (fi) 1996-01-15
IL83153A (en) 1991-12-15
FI96025C (fi) 1996-04-25
NL950009I1 (nl) 1995-07-17
IE871852L (en) 1988-01-11
DK359687D0 (da) 1987-07-10
HU218460B (hu) 2000-08-28
PT85312A (en) 1987-08-01
HK55495A (en) 1995-04-21
AU7559687A (en) 1988-01-21
NO1995004I1 (no) 1995-05-26
EP0253310B1 (en) 1994-10-26
NO176049C (no) 1995-01-25
NO872863D0 (no) 1987-07-09
ATE113276T1 (de) 1994-11-15
LV5486A3 (lv) 1994-03-10
HUT45976A (en) 1988-09-28
HU218461B (hu) 2000-08-28
DE19675001I2 (de) 2002-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176049B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske imidazoler som blokkerer angiotensin-II-reseptorer
EP0324377B1 (en) Angiotensin II receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and NSaids
CA2059000C (en) Fused-ring aryl substituted imidazoles
FI102610B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi
JPH0529351B2 (no)
JP2550442B2 (ja) 置換イミダゾール
PH12014502775B1 (en) TRIAZOLONE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
EP0733366B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics
HU211674A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik.
IL95259A (en) Substituted n-aryl and -aralkyl-imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired