DE69133019T2

DE69133019T2 - Imidazolyl-alkencarbonsäuren

Info

Publication number: DE69133019T2
Application number: DE69133019T
Authority: DE
Inventors: Joseph Alan Finkelstein; Richard Mcculloch Keenan; Joseph Weinstock
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1990-12-14
Filing date: 1991-12-13
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2011-12-14
Also published as: WO1992010189A1; JPH06504284A; EP0563238A4; JP3214856B2; EP0563238B1; EP0563238A1; DE69133019D1; AU9137791A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolyl-Alkencarbonsäuren, die Angiotensin-II-rezeptorantagonisten sind und die bei der Regulation von Hypertonie, die durch Angiotensin II induziert oder verschlimmert wird, und bei der Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und Glaukom verwendbar sind. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als Antagonisten von Angiotensin II, als Antihypertonika und als Mittel zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und Glaukom.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Klasse der Pressorpeptidhormone, die als Angiotensin bekannt sind, ist für die vasopressorische Wirkung verantwortlich, die mit der Ätiologie der Hypertonie beim Menscheh in Verbindung gebracht wird. Eine unpassende Aktivität der Renin-Angiotensin-Systeme scheint ein Schlüsselelement bei essentieller Hypertonie, Stauungsherzinsuffizienz und bei einigen Formen von Nierenkrankheiten zu sein. Zusätzlich zur direkten Wirkung auf Arterien und Arteriolen stimuliert Angiotensin II (AII), das einer der potentesten bekannten endogenen Vasokonstriktoren ist, die Freisetzung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde. Deshalb spielt das Renin-Angiotensin-System auf Grund seiner Partizipation bei der Kontrolle der Natriumretention in der Niere eine wichtige Rolle bei der kardiovaskulären Hämostase.
Die Unterbrechung des Renin-Angiotensin-Systems mit Inhibitoren für das Converting Enzyme, wie Captopril, hat sich bei der Behandlung von Hypertonie und Stauungsherzinsuffizienz als klinisch verwendbar erwiesen (Abrams, W. B., et al., Federation Proc. 43 (1984), 1314). Der direkteste Ansatz zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems ist die Blockierung der Wirkung von AII am Rezeptor. Überzeugende Beweise legen nahe, dass AII auch zur renalen Vasokonstriktion und Natriumretention beiträgt, die für eine Reihe von Krankheiten characteristisch ist, wie Herzversagen, Zirrhose und Komplikationen in der Schwangerschaft (Hollenberg, N.K., J. Cardiovas. Pharmacol. 6 (1984), 5176). Außerdem legen jüngste Tierversuche nahe, dass die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems vorteilhaft für das Aufhalten oder Unterdrücken des Fortschreitens von chronischem Nierenversagen sein kann (Anderson, S., et al., J. Clin. Invest. 76 (1985), 612). Ebenso beansprucht eine neuere Patentanmeldung (südafrikanische Patentanmeldung Nr. 87/01,653), dass AII-Antagonisten als Mittel zur Verminderung und Steuerung von erhöhtem Augeninnendruck, insbesondere Glaukom, bei Säugetieren verwendbar sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen, blockieren und antagonisieren die Wirkung des Hormons AII und sind deshalb bei der Regulierung und Linderung von durch Angiotensin induzierter Hypertonie, Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und anderen Störungen verwendbar, die mit den Wirkungen von AII in Verbindung gebracht werden. Wenn Verbindungen dieser Erfindung an Säugetiere verabreicht werden, wird der auf Grund von All erhöhte Blutdruck verringert und andere auf AII-Vermittlung basierende Manifestationen werden minimiert und kontrolliert. Von Verbindungen dieser Erfindung wird auch erwartet, dass sie diuretische Wirkung zeigen.
Die Erkenntnis, wie wichtig es ist, die Wirkungen von AII zu blockieren und zu hemmen, hat weitere Anstrengungen zur Synthese von Antagonisten für AII stimuliert. In den folgenden Literaturstellen werden Imidazolderivate offenbart, die als wirksam bei der AII- Blockade und verwendbar als Hypotonika beschrieben werden.
Furukawa et al., U. S. Patent 4,340,598, offenbart Imidazol-5-yl-essigsäuren und Imidazol-5-yl-propansäuren. Insbesondere schließt der Anmelder 1-Benzyl-2-n-butyl-5-chlorimidazol-4-essigsäure und 1-Benzyl-2-phenyl-5-chlorimidazol-4-propansäure ein.
Furukawa, et al., U. S. Patent 4,355,040, offenbart substituierte Imidazol-5-essigsäurederivative. Eine spezifisch offenbarte Verbindung ist 1-(2-Chlorbenzyl)-2-n-butyl-4-chlorimidazol-5-essigsäure.
Carini et al. offenbaren in EP 253,310 bestimmte Imidazolylpropensäuren. 2 in diesem Patent beschriebene Zwischenprodukte sind Ethyl-3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propenoat und Ethyl-3-[2-butyl-4-chlor-1-(4-aminobenzyl)imidazol-5-yl]propenoat.
Ebenso offenbart Wareing in PCT/EP 86/00297 bestimmte Imidazolylpropenoatverbindungen als Zwischenprodukte. Auf Seite 62 ist Formel (CX) Ethyl-3-[1-(4-fluorphenyl)- 4-isopropyl-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]-2-propenoat.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Blocker von Angiotensin-II-rezeptoren der folgenden Formel (I):
in der:
R¹ eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Sulfonamido, Cyan, Carboxy, Carbo-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Carbamoyl oder Tetrazol-5-yl, substituiert ist;
m 0 oder 2 ist;
X eine Einfachbindung oder S ist;
R² ein C&sub2;-C&sub8;-Alkylrest ist;
R³ für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl steht;
R&sup4; für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest steht;
R&sup5; eine Thienylmethyl-, Furylmethyl-, Imidazolylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe ist, die jeweils unsubstituiert oder mit Methyl oder Methoxy substituiert ist; oder R&sup5; eine Benzylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Cl, Br, F, NO&sub2;, OCH&sub3;, OH, CF&sub3;, NR&sup7;R&sup7;, CH&sub3; oder CO&sub2;R&sup7;, oder mit Methylendioxy substituiert ist;
R&sup6; für CO&sub2;H, CO&sub2;C&sub1;-C&sub2;-Alkyl oder CONH&sub2; steht; und
jeder Rest R&sup7; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder (CH&sub2;)q-Phenyl steht, wobei q 0 bis 4 ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung werden durch Formel (I) wiedergegeben, wenn jeder Rest R&sup7; unabhängig voneinander für H oder CH&sub3; steht.
Die E-Isomeren (trans-Stereochemie der Carboxy- und Imidazolgruppen) sind im Allgemeinen wirksamer und werden deshalb gegenüber den Z-Isomeren (cis) bevorzugt.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff Alkyl eine Kohlenstoffkette, die verzweigt oder unverzweigt ist, wobei die Länge der Kette vom Deskriptor, der dem Begriff voransteht, bestimmt wird.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen schließen die folgenden ein, sind aber nicht darauf begrenzt:
(E)-3-[2-n-Butyl-1-{4-carboxyphenyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure und
(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)ethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2- propensäure;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I).
In der vorliegenden Erfindung auch eingeschlossen sind Verfahren, um Angiotensin-II- rezeptoren zu antagonisieren, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten, der es benötigt. Verfahren zur Erzeugung von antihypertonischer Wirkung und Verfahren zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Glaukom und Nierenversagen durch Verabreichen dieser Verbindungen sind auch in dieser Erfindung eingeschlossen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den hier beschriebenen und in den Beispielen veranschaulichten Vorgehensweisen hergestellt. Die Reagenzien, Schutzgruppen und Funktionalität am Imidazol und anderen Fragmenten des Moleküls müssen mit den vorgeschlagenen chemischen Umwandlungen in Übereinstimmung stehen. Die Schritte bei der Synthese müssen mit den funktionellen Gruppen und den Schutzgruppen am Imidazol und anderen Teilen des Moleküls kompatibel sein.
Die Ausgangsmaterialien 2-R²X-Imidazol sind im Fachgebiet bekannt (J. Org. Chem. 45 (1980), 4038) oder werden mit bekannten Vorgehensweisen synthesiert. Beispielsweise wird Imidazol in 2-n-Butylimidazol umgewandelt, indem Imidazol mit Triethylorthoformiat und p-Toluolsulfonsäure zu 1-Diethoxyorthoamidimidazol umgesetzt wird und dann mit n- Butyllithium behandelt wird, so dass sich das 2-Lithiumderivat des Orthoamids ergibt, und mit n-Butyliodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), alkyliert wird.
Die folgende Vorgehensweise ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendbar, insbesondere wenn R¹ für 2-Chlorbenzyl oder 4-Carboxyphenyl steht, R² für n- Butyl oder n-Propyl steht, X eine Einfachbindung oder S ist, R³ für Wasserstoff, Chlor oder CF&sub3; steht, R&sup4; für Wasserstoff steht, R&sup5; wie in Formel (I) beschrieben ist und R&sup6; für COOH oder CO&sub2;C&sub1;-C&sub2;-Alkyl steht.
Der 1-R¹(CH&sub2;)m-Rest wird mit bekannten Vorgehensweisen am 2-R²X-Imidazol eingeführt, beispielsweise durch Umsetzung mit einem R¹-(CH&sub2;)m-Halogenid, -Mesylat oder -Acetat, wie 2-Chlorbenzylbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, wie Natriumalkylat, Kalium- oder Natriumcarbonat, oder eines Metallhydrids, vorzugsweise Natriumhydrid, bei einer Reaktionstemperatur von 25ºC bis 100ºC, vorzugsweise 50ºC. Das resultierende 1-R¹(CH&sub2;)m- 2-R²X-Imidazol wird in der 5-Position hydroxymethyliert, beispielsweise durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von Natriumacetat in Essigsäure zu den 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²X- 5-Hydroxymethyl-imidazol-Zwischenprodukten.
In einer anderen Ausführungsform werden die 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²-5-Hydroxymethylimidazol-Zwischenprodukte hergestellt, indem ein Imidoether, R²-C(=NH)-O-Alkyl, wie Valeramidinmethylether, mit Dihydroxyaceton in flüssigen Ammoniak unter Druck zu 2-R²- 5-Hydroxymethyl-imidazol umgesetzt wird. Dieses Zwischenprodukt wird mit Essigsäureanhydrid zu 1-Acetyl-5-acetoxymethyl-2-R²-imidazol umgesetzt. Das Diacetat-Zwischenprodukt wird N-alkyliert, beispielsweise unter Verwendung von 2-Chlorbenzyltriflat, und das resultierende 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²-5-Acetoxy-methylimidazol wird mit wässriger Base, wie 10%iger Natriumhydroxidlösung, behandelt, wodurch sich das 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²-5-Hydroxymethyl-imidazol-Zwischenprodukt ergibt.
In einer anderen Ausführungsform werden die 2-R²S-Imidazolverbindungen mit der folgenden Vorgehensweise hergestellt. Benzylamine, die mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert sind, werden mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylchloracetat, beispielsweise Methylchloracetat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, alkyliert. Die resultierenden Alkylaminoalkylesterverbindungen werden mit Ameisensäure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Xylole, N-formyliert, gefolgt von C-Formylierung am Kohlenstoff in α-Stellung zu sowohl Amino- als auch Estergruppe. Die Umsetzung dieses Zwischenprodukts mit einem sauren Thiocyanat, vorzugsweise Kaliumthiocyanat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylalkohol, ergibt 1-R¹-(CH&sub2;)m-2-Mercapto-5-alkanoatesterimidazolverbindungen. Die freie Thiogruppe des Esterimidazols wird mit einer Halogen-R²-Verbindung, in der R² für C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyl, vorzugsweise Propylbromid, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, umgesetzt. Der Ester wird durch Reduktion mit einem geeigneten Reagens, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -78ºC bis 25ºC, vorzugsweise bei weniger als -10ºC, zum Hydroxymethyl-imidazol-Zwischenprodukt reduziert.
Die Hydroxymethylgruppe des vorstehend hergestellten Zwischenprodukts wird durch Behandlung mit einem geeigneten Reagens, wie wasserfreier Chromsäure-Kieselgel in Tetrahydrofuran oder vorzugsweise mit aktiviertem Mangandioxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol oder vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 25ºC bis 140ºC, vorzugsweise bei 25ºC, zum Aldehyd oxidiert. Die 1-R¹(CH&sub2;)m- 2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehyde werden mit einem geeigneten Phosphonat umgesetzt. Die Phosphonate werden beispielsweise aus Trialkylphosphonoacetaten durch Alkylierung mit einem geeigneten Halogenid, Mesylat oder Acetat in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Glyme, bei einer Reaktionstemperatur von 25ºC bis 110ºC, vorzugsweise bei 55ºC, zu beispielsweise den Phosphonaten hergestellt. Die Umsetzung der Imidazol-5-carboxaldehyde mit den Phosphonaten wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie ein Metallalkoxid, Lithiumhydrid oder vorzugsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Glyme, bei einer Reaktionstemperatur von 10ºC bis 50ºC, vorzugsweise bei 25ºC, zu einem veränderlichen Gemisch aus trans- und cis-, z. B. (E)- und (Z)-, 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-5-CH=C(R&sup5;)-(COO-Alkyl)-imidazolen durchgeführt. Diese Isomeren werden leicht durch Chromatographie an Kieselgel mit geeigneten Lösungsmittelsystemen, vorzugsweise Gemische von Hexan in Ethylacetat, getrennt. Die Ester werden unter Verwendung von Basen, wie Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsrnittelsystem, wie beispielsweise wässrige Alkohole oder Diglyme, zu den Säuren 1-R¹-(CH&sub2;)m-2-R²X-5-CH=C(R&sup5;)COOH- Imidazole hydrolysiert. Die trans- und cis-Strukturen der Säuren werden leicht durch NMR an Hand des NOE-Effekts ebenso wie durch die biologischen Aktivitäten bestimmt, da im Allgemeinen die isomeren trans-(E)-Säuren die potenteren Isomeren sind.
In einer anderen Ausführungsform werden die 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehyde mit der folgenden Vorgehensweise hergestellt. Die Ausgangs-2-R²X-imidazol-5- carboxaldehyde werden mit einem N-alkylierenden Schutzreagens, wie Chlormethylpivalat (POM-Cl), in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 20ºC bis 50ºC, vorzugsweise bei 25 ºC, umgesetzt, wodurch das am wenigsten gehinderte Stickstoffatom des Imidazolkerns N- alkyliert wird (z. B. POM-Derivatisierung). Die 1-R¹(CH&sub2;)m-Gruppe wird am Imidazol durch N-Alkylierung des vorstehend hergestellten Aldehyds mit Halogenmethylbenzolverbindungen, wie Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat, bei einer Temperatur von 80ºC bis 125ºC, vorzugsweise bei 100ºC, eingeführt. Die Schutzgruppe am 3-Stickstoff des Imidazolrings wird durch basische Hydrolyse entfernt, beispielsweise unter Verwendung eines zweiphasigen Gemischs von Ethylacetat und wässrigem Natriumcarbonat, wodurch sich die 1- R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehydverbindungen ergeben. Die Verbindungen der Formel (I) können aus diesen 5-Carboxaldehydverbindungen mit den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup6; für COOH oder CO&sub2;C&sub1;-C&sub2;-Alkyl steht und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) beschrieben sind, werden auch mit der folgenden Vorgehensweise hergestellt.
Die 2-R²X-Imidazol-Ausgangsmaterialien werden mit Trimethylsilylethoxymethyl- (SEM)chlorid zu 1-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl-2-R²X-imidazol umgesetzt. Die Reaktion wird beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Die 5-Tributylzinnderivate werden durch Lithiierung mit beispielsweise Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, gefolgt von Behandlung des Lithioimidazolderivats mit einem Tributylzinnhalogenid, vorzugsweise Tri-n-butylzinnchlorid, bei -10ºC bis 35ºC, vorzugsweise bei 25ºC hergestellt. Das 1-SEM-2-R²X-5-Tributylzinnimidazol wird mit einem α,β-ungesättigten Säureester mit einer Austrittsgruppe an der β-Position, wie ein Halogenid oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, beispielsweise BrCR&sup4;=C(R&sup5;)(COO-Alkyl), in Gegenwart eines Phosphinliganden, wie Bis(diphenyl-phosphino)propan oder Triphenylphosphin und eine Palladium(II)- verbindung oder vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), mit oder ohne eine Base, wie Tributylamin, bei einer Temperatur von 50ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei 120 ºC gekuppelt. Sowohl die olefinischen (E)- als auch die (Z)-Isomeren werden mit dieser Vorgehensweise hergestellt und die isomeren Ester werden leicht durch Chromatographie an Kieselgel getrennt. Die 1-SEM-Gruppe an den (E)- und (Z)-Isomeren wird mit Säure hydrolysiert, beispielsweise wässrige Chlorwasserstoffsäure, in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, und die 1-unsubstituierten Imidazolderivate werden mit Di-t-butyldicarbonat in die 1-t-Butoxycarbonyl- (t-BOC)-imidazole überführt (Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 (1976), 1651). Die t-BOC-Ester werden alkyliert und hydrolysiert mit beispielsweise 2-Chlorbenzyl-O-triflat in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise Diisopropylethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, wodurch sich die 1-(2-Chlorphenyl)methyl-imidazolderivate (Ester) ergeben. Die (E)- und (Z)-Isomeren werden mit den vorstehend beschrieben Verfahren zu den (E)- und (Z)-Säuren hydrolysiert.
Verbindungen der Formel (I) werden auch mit der folgenden Vorgehensweise hergestellt. Die wie vorstehend beschrieben hergestellten 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehyde werden mit einem substituierten Halbsäure-Halbester-Derivat eines Malonats, wie Ethyl-2-carboxy-3-(2-thienyl)propionat, in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von 80ºC bis 110ºC, vorzugsweise bei 100ºC umgesetzt. Die resultierenden 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-5-CH= C(R&sup5;)COO-Alkylimidazole werden wie vorstehend beschrieben durch alkalische Hydrolyse zu den entsprechenden Säureverbindungen der Formel (I) hydrolysiert.
Verbindungen der Formel (I), in der R¹ für 2-Chlorphenyl oder 4-Carboxyphenyl steht, R&sup5; für n-Butyl oder n-Propyl steht, X eine Einfachbindung oder S ist, R³ für H, Cl oder CF&sub3; steht, R&sup4; für Methyl steht, R&sup5; wie in Formel (I) beschrieben ist, R&sup6; für COOH oder CO&sub2;C&sub1;- C&sub2;-Alkyl steht und die anderen Parameter wie vorstehend beschrieben sind, werden wie folgt hergestellt. Die wie vorstehend beschrieben hergestellten 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5- carboxaldehyde werden mit einem organometallischen Derivat oder Grignard-Reagens, vorzugsweise Methyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in die entsprechenden Alkohole überführt. Der Alkohol wird beispielsweise unter Verwendung von Mangandioxid zum Keton oxidiert. Die olefinischen Ester werden aus dem Keton durch Umsetzung mit geeigneten Phosphonaten zu den (E)- und/oder (Z)-Isomeren hergestellt, die leicht zu trennen sind. Die Säuren werden aus den Estern wie vorstehend beschrieben durch alkalische Hydrolyse hergestellt.
Verbindungen der Formel (I), in denen R³ für H, Cl oder CF&sub3; steht, werden wie folgt hergestellt. Die 1-R¹-(CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehyde werden mit dem Lithiumderivat eines substituierten Ethyl- oder Methylesters behandelt. Diese Lithioderivate werden durch Umsetzung von Lithiumdiisopropylamid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit einem Säureester, wie ROOC-CH&sub2;-(2-Thienyl), zu den α-Lithioderivaten bei -78ºC bis -10ºC, vorzugsweise bei -78ºC, hergestellt, die dann mit dem Imidazol-carboxaldehyd behandelt werden. Die intermediäre β-Hydroxygruppe des Imidazolesters wird in ein Mesylat oder ein Acetat überführt und das Mesylat oder vorzugsweise das Acetat wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, mit ein bis zwei Äquivalenten 1,8-Diazo-bicyclo[5.4.0]undec-7-en, auf 50 bis 110ºC, vorzugsweise auf 80ºC, erhitzt, wodurch sich die Esterverbindungen der Formel (I) ergeben, wie 3-(Imidazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäureester. Das (E)-Isomer ist das vorherrschende olefinische Isomer. Die Säuren werden aus den Estern mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
Verbindungen der Formel (I), in der R¹ für 2-Chlorphenyl oder 4-Carboxyphenyl steht, R² für n-Butyl oder n-Propyl steht, X eine Einfachbindung oder 5 ist, R³ für H, Cl oder CF&sub3; steht, R&sup4; für H steht, R&sup5; ein heterocyclischer oder ein substituierter heterocyclischer Rest ist, wie in Formel (I) beschrieben, und R&sup6; für COOH steht, können durch Erhitzen der 1-R¹- (CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehyde auf 50ºC bis 180ºC, vorzugsweise auf 140ºC, mit einer geeigenten substituierten heterocyclischen Essigsäure und mit Essigsäureanhydrid und Kaliumcarbonat hergestellt werden, wodurch ungesättigte Säuren der Formel (I) bereit gestellt werden, wie 3-[2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-R&sup5;-2-propensäure. Die trans-olefinische Säure ist das Hauptprodukt.
Verbindungen der Formel (I), in der der Substituent R¹ mit Hydroxy substituiert ist, werden aus Verbindungen der Formel (I), in der der Rest R¹ mit C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, unter Verwendung eines Ether spaltenden Mittels, wie Bortribromid oder Bromwasserstoffsäure, erzeugt.
Verbindungen der Formel (I), in der der Substituent R¹ mit Carboxy substituiert ist, werden aus Verbindungen der Formel (I), in der der Rest R¹ mit Carbo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy substituiert ist, unter Verwendung basischer Hydrolyse, wie wässriges Natrium- oder Kaliumhydroxid in Methanol oder Ethanol, oder unter Verwendung saurer Hydrolyse, wie wässrige Salzsäure, erzeugt.
Verbindungen der Formel (I), in der der Substituent R¹ mit einer Tetrazol-5-ylgruppe substituiert ist, werden aus den entsprechenden Carboxyverbindungen hergestellt. Beispielsweise werden Säureverbindungen der Formel (I) mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, zu den entsprechenden Säurehalogenidverbindungen umgesetzt. Die Säurehalogenide werden dann durch Umsetzung mit konzentriertem Ammoniak in die primären Amidverbindungen überführt. Nachfolgende Dehydratation der Amide mit Oxalylchlorid/Dimethylformamid in Acetonitril/Dimethylformamid ergibt die Nitrilverbindungen, die die unmittelbaren Vorstufen für die Tetrazolverbindungen der Formel (I) sind. Die Tetrazolbildung wird durch Umsetzung der Nitrile mit Azid, vorzugsweise Aluminiumazid, das in situ durch Umsetzung von Natriumazid mit Aluminiumchlorid hergestellt wurde, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, erreicht. Die Verbindungen der Formel (I), in der R&sup6; für -CO&sub2;H steht, werden aus diesen Tetrazolesterverbindungen der Formel (I) wie vorstehend beschrieben durch basische Hydrolyse hergestellt.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) werden mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren mit im Fachgebiet bekannten Verfahren erzeugt. Beispielsweise wird die Base mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Ethanol, mit Isolieren des Salzes durch Entfernung des Lösungsmittels oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wenn die Säure darin löslich ist, wie Ethylether oder Chloroform, umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz direkt abscheidet oder durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert wird. Repräsentative Beispiele für geeignete Säuren sind Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfam-, Phosphor- und Salpetersäure.
Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I), in der R&sup6; für COOH steht, werden mit bekannten Verfahren aus organischen und anorganischen Basen, einschließlich nicht giftiger Alkalimetall- und Erdalkalibasen, beispielsweise Calcium-, Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid; Ammoniumhydroxid und nicht giftiger organischer Basen, wie Triethylamin, Butylamin, Piperazin, Meglumin, Cholin, Diethanolamin und Tromethamin, hergestellt.
Die Angiotensin-II-antagonistenaktivität von Verbindungen der Formel (I) wird mit in vitro und in vivo Verfahren bewertet. Die in vitro Antagonistenaktivität wird durch die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, mit ¹²&sup5;I-Angiotensin II um die Bindung an vaskuläre Angiotensin-II-rezeptoren zu konkurrieren, und durch deren Fähigkeit, die kontraktile Antwort auf Angiotensin II in der isolierten Hasenaorta zu antagonisieren. Die in vivo Aktivität wird durch die Effizienz der Verbindungen, die Pressorenantwort auf exogenes Angiotensin II bei Ratten, die bei Bewusstsein sind, zu hemmen und den Blutdruck in einem Rattenmodell der Renin abhängigen Hypertonie zu senken.

Bindung

Das Radioligandenbindungsassay ist eine Modifikation eines zuvor ausführlich beschriebenen Verfahrens (Gunther et al., Circ. Res. 47 (1980), 278). Ein bestimmter Teil von mesenterialen Arterien von Ratten wird 1 Stunde bei 25ºC in Tris-Puffer mit 80 pM ¹²&sup5;I-Angiotensin II mit oder ohne Angiotensin-II-antagonisten inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration beendet und an Rezeptor gebundenes ¹²&sup5;I-Angiotensin II, das auf dem Filter aufgefangen wurde, wird mit einem Gammazähler quantifiziert. Die Wirksamkeit der Angiotensin-II-antagonisten wird als IC&sub5;&sub0; ausgedrückt, was die Konzentration an Antagonist ist, die erforderlich ist, um 50% des gesamten spezifisch gebundenen Angiotensins II zu verdrängen. Die IC&sub5;&sub0; von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{4-carboxyphenyl)-1H-imidazo-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure beträgt etwa 250,0 nM.

Aorta

Die Fähigkeit der Verbindungen, die durch Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion zu antagonisieren, wurde an der Hasenaorta untersucht. Ringsegmente werden aus der Aorta thoracica von Hasen geschnitten und in Organbädern, die physiologische Salzlösung enthalten, suspendiert. Die Ringsegmente werden an Metallträgern angebracht und an Kraft- Auslenkungs-Messwertgebern befestigt, die mit einem Aufzeichnungsgerät verbunden sind. Konzentrations-Antwort-Summenkurven auf Angiotensin II werden ohne Antagonist oder nach einer 30-minütigen Inkubation mit Antagonist aufgezeichnet. Die Antagonistdisassoziationskonstanten (KB) werden mit dem Dosisverhältnisverfahren unter Verwendung der mittleren wirksamen Konzentrationen berechnet. Der KB von (E)-3-[2-n-Butyl-1-(4-carboxyphenyl)-1H-imidazo-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure beträgt etwa 25 nM.

Hemmung der Pressorenantwort auf Angiotensin II bei Ratten, die bei Bewusstsein sind

Den Ratten wurden Femoralarterien- und -venenverweilkatheter und ein Magenschlauch gelegt (Gellai et al., Kidney Int. 15 (1979), 419). 2 bis 3 Tage nach der Operation wurden die Ratten in Fesseln gelegt und der Blutdruck wird kontinuierlich über den arteriellen Katheter mit einem Druckgeber überwacht und an einem Polygraphen aufgezeichnet. Die Änderung des mittleren arteriellen Drucks als Antwort auf intravenöse Injektionen von 250 mg/kg Angiotensin II wird zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach der intravenösen oder oralen Verabreichung der Verbindungen mit Dosen von 0,1 bis 300 mg/kg verglichen. Die Dosis der Verbindung, die erforderlich ist, um 50%ige Hemmung der Kontrollantwort auf Angiotensin II hervorzurufen (IC&sub5;&sub0;), wird verwendet, um die Potenz der Verbindungen abzuschätzen.

Antihypertonische Wirkung

Die antihypertonische Wirkung der Verbindungen wird an ihrer Fähigkeit gemessen, den mittleren arteriellen Druck bei Ratten, die bei Bewusstsein sind und durch Ligatur der linken renalen Arterie in Abhängigkeit von Renin hypertonisch gemacht wurden, zu senken (Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 208 (1979), 310). Den Ratten mit unterbundener renaler Arterie wurden wie vorstehend beschrieben Verweilkatheter gelegt. 7 bis 8 Tage nach der Ligatur der renalen Arterie, dem Zeitpunkt, an dem die Reninspiegel im Plasma am höchsten sind, werden den Ratten, die bei Bewusstsein sind, Fesseln angelegt und der mittlere arterielle Druck wird kontinuierlich vor und nach der intravenösen oder oralen Verabreichung der Verbindungen aufgezeichnet. Die Dosis der Verbindung, die zur Senkung des mittleren arteriellen Drucks um 30 mm Hg (IC&sub3;&sub0;) erforderlich ist, wird als Abschätzung der Potenz verwendet.
Die Wirkungen der Senkung des Augeninnendrucks, die in dieser Erfindung eingesetzt werden, können mit der von Watkins, et al., J. Ocular Pharmacol., 1 (2) (1985), 161-168, beschriebenen Vorgehensweise gemessen werden.
Die Verbindungen der Formel (I) werden in bequeme Dosierungsformen eingebracht, wie injizierbare Präparate oder bei oral wirksamen Verbindungen Kapseln oder Tabletten. Feste oder flüssige pharmazeutische Träger werden eingesetzt. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfat-Dihydrat, Terra alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Akazin, Magnesiumstearat und Stearinsäure ein. Flüssige Träger schließen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Kochsalzlösung und Wasser ein. In gleicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jedes Mittel zur verlängerten Freisetzung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs einschließen. Die Menge an festem Träger variiert weit, beträgt aber vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g pro Dosierungseinheit. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, liegt das Präparat in Form eines Sirups, Elixirs, einer Emulsion, weichen Gelatinekapsel, sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie eine Ampulle, oder einer wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspension vor.
Zur topischen ophthalmologischen Verabreichung schließen die angepassten Arzneimittel Lösungen, Suspensionen, Salben und feste Einlagen ein. Typische pharmazeutisch verträgliche Träger sind beispielsweise Wasser, Gemische aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niedere Alkanole oder Pflanzenöle, und wasserlösliche ophthalmologisch verträgliche ungiftige Polymere, beispielsweise Cellulosederivate, wie Methylcellulose. Das Arzneimittel kann auch ungiftige Hilfssubstanzen, wie Emulgier-, Konservier-, Netz- und Verdickungsmittel enthalten, wie beispielsweise Polyethylenglykole; antibakterielle Komponenten, wie quarternäre Ammoniumverbindungen; Pufferbestandteile, wie Alkalimetallchlorid; Antioxidanzien, wie Natriummetabisulfit; und weitere herkömmliche Bestandteile, wie Sorbitanmonolaurat.
Außerdem können geeignete opthalmische Vehikel als Trägermedien für den vorliegenden Zweck verwendet werden, einschließlich herkömmlicher Phosphatpuffervehikelsysteme.
Das Arzneimittel kann auch in Form einer festen Einlage vorliegen. Beispielsweise kann man ein festes, wasserlösliches Polymer als Träger für das Medikament verwenden. Feste, wasserunlösliche Einlagen, wie die aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer hergestellten, können auch verwendet werden.
Die Arzneimittel werden unter Befolgung von herkömmlichen Verfahren eines Pharmazeuten hergestellt, die Mischen, Granulieren und Komprimieren, falls notwendig, für Tablettenformen, oder Mischen, Abfüllen und Auflösen der Bestandteile, wie angemessen, beinhalten, wodurch sich die gewünschten oralen, parenteralen oder topischen Produkte ergeben.
Die Dosen der Verbindungen der Formel (I) in einer vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Dosierungseinheit sind eine wirksame, ungiftige Menge, ausgewählt aus dem Bereich von 0,01 bis 200 mg/kg wirksame Verbindung, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg. Die ausgewählte Dosis wird einem menschlichen Patienten, der Angiotensin-II-rezeptorenantagonismus benötigt, 1- bis 6-mal täglich oral, rektal, topisch, durch Injektion oder kontinuierlich durch Infusion verabreicht. Orale Dosierungseinheiten zur Verabreichung an Menschen enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg wirksame Verbindung. Vorzugsweise werden für die parenterale Verabreichung niedrigere Dosierungen verwendet. Die orale Verabreichung mit höheren Dosierungen kann jedoch auch verwendet werden, wenn es sicher und bequem für den Patienten ist. Topische Formulierungen enthalten die wirksame Verbindung in einer Menge, ausgewählt aus 0,0001 bis 0,1 (w/v%), vorzugsweise 0,0001 bis 0,01. Als eine topische Dosierungseinheitsform wird eine Menge an wirksamer Verbindung von 50 ng bis 0,05 mg, vorzugsweise 50 ng bis 5 mg, auf das menschliche Auge aufgebracht.
Das Verfahren dieser Erfindung zur Antagonisierung von Angiotensin-II-rezeptoren bei Säugetieren, einschließlich Menschen, umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten, der solchen Antagonismus benötigt. Das Verfahren dieser Erfindung zur Hervorrufung von antihypertonischer Wirkung und das Verfahren zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Glaukom und Nierenversagen umfassen das Verabreichen einer wirksamen Menge, um diese Wirkung hervorzurufen, einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten, der es benötigt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung. Die Beispiele sollen nicht den Umfang dieser Erfindung begrenzen, wie er vorstehend definiert und nachstehend beansprucht ist.

Beispiel 1

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{4-carboxyphenyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure

Imidazol wurde mit dem Verfahren von Curtis und Brown, J. Org. Chem. 45 (1980), 20, in das 1-Diethoxyorthoamidderivat überführt. Imidazol (12,8 g, 0,19 mol) und 118,4 g (0,8 mol) Triethylorthoformiat wurden in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure zu 20,6 (61%), Sdp. 65-70ºC (0,1 mm) 1-Diethoxyorthoamidimidazol umgesetzt. Dieses Produkt (24,0 g, 0,14 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (250 mL) gelöst, auf -40ºC abgekühlt und n-Butyllithium (0,14 mol, 56,4 mL, 2,5 M in Hexan) wurde bei -40ºC bis -35ºC zugegeben. Nach 15 Minuten wurde n-Butyliodid (31,1 g, 0,169 mol) bei -40ºC zugegeben und der Ansatz wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wurde zwischen Ether und 0,3 N Salzsäure verteilt und die organische Phase wurde wiederholt mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Eine Flashdestillation an einem Kugelrohrapparat ergab 14,8 g (85%) 2-n-Butylimidazol.
Ein Gemisch aus 2-n-Butylimidazol (12,42 g, 0,10 mol), Ethyl-4-fluorbenzoat (19,0 g, 0,113 mol) und Kaliumcarbonat (27,64 g, 0,20 mol) in 100 mL Dimethylsulfoxid wurde 16 Stunden bei 135ºC unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wurde gründlich mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch sich 16,10 g Rohprodukt ergaben. Das Produkt wurden mit Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (80/20 bis 60/40) eluiert wurde, wodurch sich 7,82 g (29%) 2-n-Butyl-1-(4-carboethoxyphenyl)-1H-imidazol ergaben.
Ein Gemisch aus 2-n-Butyl-1-(4-carboethoxyphenyl)-1H-imidazol (3,39 g, 0,0124 mol), 37% Formaldehyd (11,5 mL, 0,153 mol), Natriumacetat (1,82 g, 0,0222 mol) und Essigsäure (1,36 mL) wurde 40 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde 4 Stunden mit 500 mL 20%iger Natriumhydroxidlösung gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel mit einem Gradienten von Ethylacetat nach 10% Methanol in Ethylacetat flashchromatographiert, wodurch sich 0,81 g 2-n-Butyl-1-(4-carboethoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-1-H-imidazol ergaben.
Zu einer Lösung von 2-n-Butyl-1-(4-carboethoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-1H-imidazol (0,78 g, 0,0026 mol) in Methylenchlorid (40 mL) wurde aktiviertes Mangandioxid (2,4 g) gegeben. Die Suspension wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat zu 0,70 g (91%) 2-n-Butyl-1-(4-carboethoxyphenyl)-1H- imidazol-5-carboxaldehyd als Öl eingeengt.
Ethyl-2-carboxy-3-(2-thienyl)propionat (14 g, 0,061 mol) wurde hergestellt, indem eine Lösung von Diethyl-2-thienylmalonat (16,8 g, 0,0655 mol) und Kaliumhydroxid (4,41 g, 0,0786 mol) in 200 ml Ethanol 12 Tage bei Zimmertemperatur unter Argon gerührt wurde und dann durch Entfernen des Lösungsmittel unter Vakuum, Auflösen des Rückstands in Wasser, Waschen der wässrigen Phase mit wässriger Salzsäure und mit Diethylether gereinigt wurde.
Ein Gemisch aus dem vorstehend hergestellten Halbsäure-Halbester (4,64 g, 0,0203 mol), 2-n-Butyl-1-(4-carboethoxyphenyl)-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (0,66 g, 0,0022 mol), Piperidin (0,56 g, 65 mL, 0,0066 mol) und 3,07 mL Pyridin in 75 mL Benzol wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung von Wasser unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei Spuren von Pyridin durch azeotropes Destillieren mit Toluol entfernt wurden. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel flashchromatographiert, wobei mit Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, und dann wurde dieses Produkt erneut chromotographiert, wobei mit Chloroform/Aceton (97,5/2,5) eluiert wurde, wodurch sich 0,79 g Ethyl-(E)-3-[2-n- butyl-1-(4-carboethoxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat ergaben.
Ein Gemisch aus Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-(4-carboethoxyphenyl)-1H-imidazol-5yl]-2- (2-thienyl)methyl-2-propenoat und Natriumhydroxid (0,40 g, 0,01 mol) in 2 : 1 Ethanol/Wasser (15 mL) wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, mit 15 mL Wasser verdünnt, in einem Eisbad abgekühlt und dann wurde der pH- Wert mit 10%iger wässriger Salzsäurelösung auf 4,0 eingestellt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch sich 0,633 g (95%) der Titelverbindung ergaben; Schmp. 260-256ºC(d).

Beispiel 2

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)ethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure

Die Titelverbindung wurde unter Befolgung der Vorgehensweise aus Beispiel 1 hergestellt; Schmp. 256-259ºC(d).

Beispiel 3

Eine orale Dosierungsform zur Verabreichung von oral wirksamen Verbindungen der Formel (I) wird hergestellt, indem die Bestandteile in beispielsweise den nachstehend gezeigten Anteilen gesiebt, gemischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt werden.

Inhaltsstoffe Mengen

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)-ethyl}-1H-imidazol-5-yl]- 2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure 100 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Lactose 100 mg

Beispiel 4

Die Saccharose, Calciumsulfat-Dihydrat und oral wirksame Verbindungen der Formel (I) werden gemischt und mit einer 10%igen Gelatinelösung granuliert. Die nassen Granulate werden gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure gemischt, gesiebt und zu einer Tablette komprimiert.

Inhaltsstoffe Mengen

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{4-carboxyphenyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2- thienyl)methyl-2-propensäure 75 mg
Calciumsulfat-Dihydrat 100 mg
Saccharose 15 mg
Stärke 8 mg
Talkum 4 mg
Stearinsäure 2 mg

Beispiel 5

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)ethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl- 2-propensäure, 50 mg, wird in 25 ml normaler Kochsalzlösung dispergiert, wodurch ein injizierbares Präparat hergestellt wird.

Beispiel 6

Eine topische ophthalmologische Lösung zur Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) wird hergestellt, indem die Bestandteile unter sterilen Bedingungen beispielsweise in den nachstehend gezeigten Anteilen gemischt werden.

Inhaltsstoffe Mengen (mg/mL)

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{4-carboxyphenyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2- thienyl)methyl-2-propensäure 1,0
zweibasiges Natriumphosphat 10,4
einbasiges Natriumphosphat 2,4
Chlorbutanol 5,0
Hydroxypropanolmethylcellulose 5,0
Steriles Wasser q.s. ad 1,0 mL
1,0 N Natriumhydroxid q.s. ad pH 7,4
Es versteht sich, dass die Erfindung nicht auf die vorstehend veranschaulichten Ausführungsformen begrenzt ist und die Rechte an den veranschaulichten Ausführungsformen und allen Veränderungen, die in den Umfang der folgenden Ansprüche kommen, vorbehalten sind.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

in der:

R¹ eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Sulfonamido, Cyan, Carboxy, Carbo-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Carbamoyl und Tetrazol-5- yl, substituiert ist;

m 0 oder 2 ist;

X eine Einfachbindung oder S ist;

R² ein C&sub2;-C&sub8;-Alkylrest ist;

R³ für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl steht;

R&sup4; für Wasserstoff oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest steht;

R&sup5; eine Thienylmethyl-, Furylmethyl-, Imidazolylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe ist, die jeweils unsubstituiert oder mit Methyl oder Methoxy substituiert ist; oder R&sup5; eine Benzylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Cl, Br, F, NO&sub2;, OCH&sub3;, OH, CF&sub3;, NR&sup7;R&sup7;, CH&sub3; oder CO&sub2;R&sup7;, oder mit Methylendioxy substituiert ist;

R&sup6; für CO&sub2;H, CO&sub2;C&sub1;-C&sub2;-Alkyl oder CONH&sub2; steht; und

jeder Rest R&sup7; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder (CH&sub2;)q- Phenyl steht, wobei q 0 bis 4 ist;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das E-Isomer, wobei der Rest R&sup6; und das Imidazol in der trans-Stellung zueinander stehen.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{4-carboxyphenyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; oder

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)ethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl- 2-propensäure;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als ein Medikament.

5. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei:

(A) R¹ für 2-Chlorphenyl oder 4-Carboxyphenyl steht, R² für n-Butyl oder n-Propyl steht, X eine Einfachbindung oder S ist, R³ für Wasserstoff, Chlor oder CF&sub3; steht, R&sup4; für Wasserstoff steht, R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert ist, R&sup6; für CO&sub2;H oder CO&sub2;C&sub1;-C&sub2;-Alkyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen eines 1-R¹-(CH&sub2;)m-2-R²-X-Imidazol-5-carboxaldehyds, bei dem X, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit:

(a) einem geeigneten Phosphonat in Gegenwart einer Base,

(b) mit einem substituierten Halbsäure-Halbester-Derivat eines Malonats in Gegenwart einer Base und danach, und falls notwendig, Hydrolysieren des resultierenden Esters unter alkalischen Bedingungen zur entsprechenden Verbindung der Formel (I); oder

(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), die wie in (A) definiert und bei der R&sup5; ein heterocyclischer oder substituierter heterocyclischer Rest ist, wie in Anspruch 1 definiert, und R&sup6; für CO&sub2;H steht, mit einer geeigneten heterocyclischen Essigsäure in Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und danach, wenn notwendig:

bei Verbindungen der Formel (I), bei denen der Rest R¹ mit Carboxy substituiert ist, Hydrolysieren der Verbindungen der Formel (I), bei denen der Rest R¹ mit Carbo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy substituiert ist, unter basischen oder sauren Bedingungen;

(B) R&sup6; für CO&sub2;H oder CO&sub2;C&sub1;-C&sub2;-Alkyl steht und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren Alkylieren eines entsprechenden 1- t-Butoxycarbonylimidazols in Gegenwart einer Base und danach Hydrolysieren des Produkts zu einem 1-alkylierten Imidazolester und danach, und falls notwendig, Hydrolysieren des resultierenden Esters zur entsprechenden Verbindung der Formel (I) umfasst;

(C) R³ für H, Cl oder CF&sub3; steht, wobei das Verfahren Umsetzen eines Mesylats oder Acetats des entsprechenden β-Hydroxyimidazolesters, der durch Behandeln eines 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehyds mit dem the Lithiumderivat eines substituierten Ethyl- oder Methylesters ROOC-CH&sub2;-R&sup5; erhältlich ist, mit 1,8-Diazo-bicyclo[5.4.0]undec-7-en zu einer Esterverbindung der Formel (I) umfasst; und danach gegebenenfalls Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angiotensin-II-rezeptorenantagonismus eine Rolle spielt.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz.