SK282584B6

SK282584B6 - Deriváty pyrolov, pyrazolov a triazolov, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK282584B6
Application number: SK113-98A
Authority: SK
Inventors: Juan Ignacio Luengo; John Duncan Elliott
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 2002-10-08
Also published as: AU6764596A; NO980422L; EP0841925B1; EA199800185A1; AU6646396A; EP0841925A4; US6096897A; EP0843551A4; JPH11511133A; PL324745A1; MX9800975A; DE69636597T2; NZ315846A; CA2228296A1; BG102229A; NO980422D0; ES2273350T3; DE69636597D1; HUP9902817A3; US6353116B1

Abstract

Sú opísané deriváty pyrolov, pyrazolov a triazolov všeobecného vzorca (I) alebo (II), farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje uvedené zlúčeniny, spôsob prípravy a použitie uvedených zlúčenín ako antagonistov endotelínových receptorov.ŕ

Description

Vynález sa týka nových pyrolov, pyrazolov a triazolov, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny a ich použitia ako antagonistov endotelínových receptorov.

Doterajší stav techniky

Endotelín (ET) je vysoko účinný vazokonstrikčný peptid, syntetizovaný a uvoľňovaný cievnym endotelom. Endotelín jestvuje v troch izoformách, označovaných ET-1, ET-2 a ET-3. [Pokiaľ sa ďalej neuvádza inak, výraz endotelín tu znamená ktorúkoľvek formu, alebo všetky izoformy endotelínu.] Endotelín má významný vplyv na srdcovocievny systém, najmä na koronárnu, renálnu a cerebrálnu cirkuláciu. Zvýšená alebo abnormálna tvorba endotelínu je spojená so sťahovaním hladkého svalstva, čo je patogenézou srdcovocievnej, mozgovo-cievnej, dýchacej a obličkovej patofyziológie. Zvýšené hladiny endotelínu sa zaznamenávajú v plazme pacientov s vysokým tlakom, akútnym infarktom myokardu, krvácaním do mozgu, aterosklerózou a u pacientov s urémiou, podrobujúcich sa dialýze.

In vivo má endotelín výrazný účinok na krvný tlak a na výkon srdca. Intravenózna injekcia endotelínu (0,1 až 3 nmol.kg'¹) u potkanov spôsobuje prechodný stav zníženia krvného tlaku, závislý od dávky (trvajúci 0,5 až 2 minúty), a následné ustálené zvyšovanie arteriálneho krvného tlaku, tiež v závislosti od dávky, ktoré môže pretrvávať počas 2 až 3 hodín po podaní. Dávky vyše 3 nmol.kg'¹ u potkanov sú zvyčajne smrteľné.

Endotelínu sa pripisuje hlavný účinok v obličkovom cievnom systéme. Spôsobuje významné a dlho trvajúce zníženie renálneho krvného toku, spojené s významným znížením GFR, objemu moču a vylučovania sodíka a draslíka močom. Endotelín má napriek zvýšeniu atriálneho natriuretického peptidu trvalý anti-natriuretický účinok. Endotelín tiež stimuluje účinnosť renínu v plazme. Uvedené zistenia podporujú názor, že ET je súčasťou regulačného systému obličkových funkcií a je v spojení s rôznymi poruchami vrátane zlyhania obličiek, cyklosporínovej nefrotoxickosti, zlyhania obličiek vyvolaného kontrastnými látkami a chronického zlyhávania obličiek.

V rôznych štúdiách sa preukázalo, že in vivo sú mozgové cievy vysoko citlivé aj na vazodilatačné, aj na vazokonštrikčné účinky endotelínu. ET preto môže byť dôležitým sprostredkovateľom (mediátorom) mozgových cievnych záchvatov, opakovaných a často smrteľných následkov krvácania do mozgu.

Endotelín má účinky tiež na ústredný (centrálny) nervový systém, ako sú ťažké apnoe a ischemické poškodenia, z čoho sa usudzuje, že ET môže prispievať k mozgovým infarktom a úmrtiam mozgových buniek.

ET sa dáva do súvisu s ischémiou myokardu (Nichols et al., Br. J. Pharm. 99, 597 až 601(1989), Clozel a Clozel, Circ. Res. 65, 1193 až 1200 (1989)), koronárnou vazospazmou (Fukuda et al., Eur. J. Pharm. 165. 301 až 304 (1989) aLúscher, Circ. 83, 701 (1991)), so zlyhaním srdca, s proliferáciou buniek hladkých svalov (Takagi, Biochem. and Biophys. Res. Commun. 168, 537 až 543 (1990), Bobek et a!., Am. J. Physioi. 258, 408 až C-415 (1990)) a aterosklerózou (Nakaki et al., Biochem. and Biophys, Res. Commun. 158, 880 až 881 (1989) a Lerman et al., New Eng. J. of Med. 325. 997 až 1001 (1991)). Zvýšené úrovne endotelínu sa zaznamenali po angíoplastike srdcových ciev (Kadet et al., No.2491, Circ. 82,627 (1990)).

Ďalej sa zistilo, že endotelín je účinný konštriktor izolovaných tkanív dýchacích ciest cicavcov vrátane priedušiek človeka (Uchida et al., Eur. J. of Pharm. 154, 227 až 228 (1988), LaGente, Clin. Exp. Allergy 20, 343 až 348 (1990), a Springall et al., Lancet, 337. 697 až 701 (1991)). Endotelín môže mať význam v patogenéze vnútornej pľúcnej fibrózy a pľúcnej hypertenzie (Glard et al., Proc. 3rd Intemational Conference on Endothelin, strana 34 (1993)) a ARDS (Adult Respirátory Distress Syndróme) (Sanai et al., Supra strana 112).

Endotelín sa dáva do súvisu s vyvolávaním krvácania a nekrotickým poškodením žalúdočnej sliznice (Whittle et al., Br. J. Pharm. 95, 1011 až 1013 (1988)) s Raynaudsovým javom (Cinniniello et al., Lancet 337. 114 až 115 (1991)) s Crohnovou chorobou a vredovitou kolitidou (Munch et al., Lancet 339, 381), migrénou (Edmeads, Headache, Feb. 1991, strana 127), sepsou (Weitzberg et al., Circ. Shock 33, 222 až 227 (1991), Pittet et al., Ann. Surg. 213. 262 až 264 (1991)), cyklosporínom vyvolaným zlyhaním obličiek, alebo hypertenziou (Eur. J. Pharmacol. 180. 191 až 192 (1990), Kidney Int. 37, 1487 až 1491 (1990)), s endotoxínovým šokom a ďalšími endotoxínom vyvolanými chorobami (Biochem. Biophys. Res. Commun. 161, 1220 až 1227 (1989), Acta Physioi. Scand. 137, 317 až 318 (1989)) a so zápalovými ochoreniami pokožky (Clin. Res. 44,451 a484(1993)).

Endotelín je v spojení s pre-eklamptickými tehotenskými stavmi (Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., marec 1992, strany 962 až 968, Kamor et al., N. Eng. J. of Med., november 22,1990, stany 1486 až 1487, Dekker et al., Eur, J. Ob. and Gyn. and Rep. Bio. 40, 215 až 220 (1991), Schiff et al., Am. J. Ostet. Gynecol., február 1992, strany 624 až 628), s diabetes mellitus (Takahashi et al., Diabetológia 33, 306 až 310 (1990)), a s akútnym odmietaním následne po transplantácii obličiek (Watschinger et al., Transplatation 52,(4) 743 až 746).

Endotelín stimuluje vstrebávanie kostí aj anabolizmus a môže mať význam pri spájaní v kostnej remodelácii (Tatrai et al., Endocrinology 131, 603 až 607).

Uvádza sa, že endotelín stimuluje transport spermií v dutine maternice (Casey et al., J. Clin. Endo and Metabolism 74(1), 223 až 225) a preto antagonisty endotelínu by mohli byť účinné ako mužské antikoncepčné prostriedky. Endotelín moduluje vaječníkový/menštruačný cyklus (Kenegsberg, J. of Clin. Endo and Metabolism. 74(1), 12 a môže mať vplyv pri regulácii peniálneho cievneho tlaku u mužov (Lau et al., Asia Pacific J. of Pharm. 6, 287 až 292 (1991) a Tejada et al., J. Am. Physio. Soc. H1078 ažH1085 (1991)). Endotelín tiež sprostredkúva potentné kontrakcie hladkých svalov ľudskej prostaty (Langenstroer et al., J. Urology 149,495 až 499).

Potom by antagonisty endotelínových receptorov ponúkali jedinečný prístup vo farmakoterapii hypertenzie, akútneho a chronického zlyhania obličiek, ischémie vyvolanej zlyhaním obličiek, endotoxínovej sepsy, vyvolanej zlyhaním obličiek, akútneho a chronického zlyhania obličiek, vyvolaného cyklosporínom, mozgovo-cievneho ochorenia, mozgovocievnych kŕčov, krvácania do mozgu, myokardiálnej ischémie, angíny, kongestívneho zlyhania srdcového svalu, akútneho koronárneho syndrómu, srdcovej príhody, nepravidelných anginóznych stavov, astmy, primárnej pľúcnej hypertenzie, pľúcnej hypertenzie sekundárne po vnútornom pľúcnom ochorení, aterosklerózy, Raynaudsovej choroby, vredov, seps, migrény, glaukómu, endotoxínového šoku, endotoxínom vyvolaného zlyhania viacerých orgánov, alebo rozptýlenej vnútrocievnej koagulácie, cyklosporínom vyvolaného zlyhania obličiek a ako pomocná látka pri angioplastike na prevenciu restenózy, cukrovky, diabetickej retinopatie, retinopatie, diabetickej nefropatie, diabetického makrocievneho ochorenia, aterosklerózy, preeklampsie v tehotenstve, pri remodelácii kostí, transplantácii obličiek, v mužskej antikoncepcii, neplodnosti a priaprizme a pri benígnej hypertrofii prostaty.

Podstata vynálezu

Vynález zahŕňa zlúčeniny, znázornené vzorcom (I), farmaceutické kompozície s obsahom uvedených zlúčenín, a ich použitie ako antagonistov endotelínových receptorov; uvedené látky sú užitočné pri prevencii alebo liečbe rôznych srdcovocievnych chorôb a pri ochorení obličiek vrátane ďalej uvedených, ale neobmedzujúc sa iba na ďalej uvedené, ako je: hypertenzia, akútne a chronické zlyhanie obličiek, cyklosporínom vyvolaná nefrotoxickosť, benígna hypertrofia prostaty, pľúcna hypertenzia, migréna, porážka, krvácanie do mozgu, mozgovocievny vasospazmus, myokardiálna ischémia, angína, kongestívne zlyhanie srdca, nepravidelné anginózne stavy, koronárny vasospazmus a srdcové príhody, následné ochorenia po diabetes vrátane, ale neobmedzujúc sa iba na ďalej uvedené: ateroskleróza, diabetická nefŕopatia, diabetická retinopatia, retinopatia, diabetické makrovaskulárne ochorenie a pri angioplastike na prevenciu restenózy.

Vynález ďalej poskytuje spôsob na antagonizáciu endotelínových receptorov u živočíchov vrátane človeka, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny so vzorcom (I) živočíchovi, ktorý to potrebuje.

Vynález zahŕňa tiež medziprodukty, ktoré sú reprezentované vzorcom (II). Z iného hľadiska vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom (I)(d).

Podrobný opis vynálezu

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú štruktúrny vzorec (I):

ΐ

R³a R⁵ sú nezávisle R^I3OH, Cj.8alkoxy, S(O)qR”, N(R⁶)2, NO₂, Br, F, I, Cl, CF₃, NHCOR⁶, R¹³CO2R⁷, -X-R⁹-Y, -X(C(R⁶)2OR⁶, -(CH,)mX'R⁸, alebo -X(CH2)_nR⁸, v ktorom každá metylénová skupina v -X(CH2)nR⁸ môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo dvoma -(CH2)_nAr skupinami,

R⁴ je nezávisle R¹¹, OH, C^alkoxy, S(O)qR^H, N(R⁶)2, Br, F, I, Cl alebo NHCOR⁶, kde C].5alkoxy môže byť nesubstituované alebo substituované s OH, metoxy skupinou, alebo halogénom,

R⁶ je nezávisle vodík, alebo Cj.₈alkyl,

R⁷je nezávisle vodík, Ci.|Oalkyl, C2.iOalkenyl, alebo C2.salkinyi, ktoré všetky môžu byť buď nesubstituované, alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami OH, N(R⁶)2i CO₂R¹², halogénom, alebo XC1.10alkylom, alebo R⁷je (CH2)_nAr,

R⁸ je nezávisle R¹¹, CO2R⁷, CO2C(R)₂O(CO)XR⁷, PO3(R⁷)2j SO₂NR⁷Rⁱ¹,NR⁷SO2R, CONR⁷SO2R^u, SO3R⁷, P(O)(OR⁷)R⁷, CN, CO2(CH₂)_mC(O)N(R⁶)2, C(R)2N(R⁷)2, C(O)N(R⁶)2, NR⁷C(O)NR⁷SO2Rⁿ, OR⁶, alebo tetrazol, ktorý je substituovaný alebo nesubstituovaný Cj^alkylom,

R⁹je nezávisle väzba, Cj.walkylén, C^oalkenylén, C].10alkylidén, Cw().alkinylén; všetky uvedené môžu byť nerozvetvené, alebo rozvetvené, alebo ťenylén; všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami OH, N(R⁶)2, COOH, alebo halogénom,

R¹⁰ je nezávisle Cb,oalkyl, N(R⁶)2 alebo Ar,

R¹¹ je nezávisle vodík, Ar, Ci.8alkyl, C2.8alkenyl, C2.salkinyl, ktoré všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom,

R¹² je nezávisle vodík, C^alkyl, C₂.₆alkenyl, alebo C_{; 7}alkinyl,

R¹³ je nezávisle divalentný Ar, C].ioalkylén, Ci.|Oalkylidén, C2.l0alkenylén, každý z nich môže byť nesubstituovaný, alebo substituovaný jednou alebo viacerými OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom,

R¹⁴ je nezávisle vodík, Ci.₁₀alkyl, XCi_|_Oalkyl, Ar, alebo XAr,

R¹⁵je nezávisle vodík, Ar, C].₆alkyl, alebo XAr,

R¹⁶ je nezávisle C^alkyl, alebo fenyl substituovaný jednou alebo viacerými OH, Ci_6alkyl, C^alkoxy, S(O)qR⁶, N(R⁶)2, Br, F, I, Cl, CF₃, alebo NHCOR⁶,

X je nezávisle (CH₂)_n, O, NR⁶, alebo S(O)_q,

X'je nezávisle O, NR⁶, alebo S(O)_q,

Y je nezávisle CH₃, alebo X(CH₂)_nAr,

Arje:

(M (i)

0)

P je tetrazol-5-yl, CO₂R⁶, alebo C(O)N(R⁶)S(O)_qR¹⁰,

R^aje nezávisle vodík, alebo C₍.₆alkyl,

R¹ je nezávisle vodík, Ar, C^alkyl, alebo C₁.₆alkoxy,

R²je (a) (b) naftyl, indolyl, pyridyl, tienyl, oxazolidinyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, morfolinyl, piperidmyl, piperazinyl, pyrolyl, alebo pyrimidyl; všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami Z¹ alebo Z²,

A je nezávisle C = O, alebo (C(R⁶)₂)_m,

B je nezávisle -CH₂- alebo -O-,

Z¹ a Z² sú nezávisle vodík, XR⁶, C].8alkyl, (CH2)qCO2R⁶, C(O)N(R⁶)2, CN, (CH₂)„OH, NO_2j F, Cl, Br, I, N(R⁶)2, NHQOjR⁶, OŕCH-XCŕOlNR’SO.R¹⁶, (CH^OCfOjNR^OzR¹⁶, O(CH2)_mNR^aC(O)NR^aSO₂R¹⁶, tetrazolyl, ktoré môžu byť substituované, alebo nesubstituované skupinami C^alkyl, CFj alebo C(O)R⁶, mje nezávisle 1 až 3, n je nezávisle 0 až 6, q je nezávisle 0,1 alebo 2, s výhradou, že R³, R⁴ a R⁵ nie sú O-O(CH₂)_nAr alebo O-OR⁶, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Všetky alkylové, alkenylové, alkinylové a alkoxylové skupiny môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené.

Halogénom môže byť Br, Cl, F, alebo I.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických uhlíkových atómov a môžu jestvovať v racemickej forme a v opticky aktívnej forme. Všetky tieto zlúčeniny a ich diastereoizoméry sa považujú za zlúčeniny v rozsahu tohto vynálezu.

Výhodné sú také zlúčeniny, v ktorých:

P je CO₂R⁶, výhodnejšie je, ak P je CO₂H.

R je vodík.

Z¹ a Z² sú nezávisle od seba vodík, CO2R^S, (CH2)_nOH, C_Malkyl, alebo C|.₆alkoxy, napríklad metoxy.

R³ a R³ sú nezávisle vodík, CO2R⁶, OH, C^alkoxy, C|.galkyl, N(R⁶)2, NO₂, Br, F, Cl, I, R¹³CO2R⁷, X(CH2)_nR⁸, (CHJhX'R⁸, alebo X(C(R⁶)₂)_mOR⁶.

V súvislosti so skupinami R³ a R³ je výhodné, ak nepredstavujú vodík. Bližšie, výhodná skupina R³ je predstavovaná Br, Cl, C].₈alkoxy, napríklad metoxy; X(CH₂)_nR⁸, kde X výhodne znamená O, n sa rovná 0,1, alebo 2 a R⁸ je výhodne vybrané z:

CO₂R⁶, v ktorej R⁶ výhodne znamená vodík;

OR⁶, v ktorej R⁶ výhodne znamená vodík;

tetrazolyl voliteľne substituovaný skupinou C|.₈alkyl, napríklad skupinou etyl;

CONR⁷SO2R¹¹, v ktorej R⁷ je vodík, alebo C,.8alkyl, napríklad metyl, R¹¹ výhodne je C|.₈alkyl (napríklad metyl, izopropyl, alebo t-butyl), alebo fenyl, voliteľne substituovaný brómom, chlórom, fluórom, C^alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou; alebo

R⁸ je fenyl alebo pyridyl substituovaný jedným alebo viacerými Br, Cl, CO2H, CH2OH; a R⁵ je Ci.salkoxy, napríklad metoxy, alebo N(R⁶)₂, v ktorom R⁶výhodne je H alebo metyl.

R⁴ je vodík, OH, C^alkoxy, N(R⁶)₂, Br, F, Cl, I, NHCOCH3, alebo S(O)_qC|₅ alkyl, kde C|.₅alkyl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou OH, metoxy alebo halogénom. R⁴ výhodnejšie znamená vodík.

R⁶je vodík alebo Ci.₈alkyl, napríklad metyl a etyl.

R⁷je vodík, CnOalkyl, C2.1()alkenyl, alebo C2.8alkinyl, ktoré všetky môžu byť nesubstituované, alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami OH, N(R⁶)2, CO₂R¹², halogénom, alebo R⁷ je (CH2)nAr. Ak R⁷ je (CH2)_nAr, potom n je výhodne 0 alebo 1 a Ar je výhodne fenyl, substituovaný, alebo nesubstituovaný halogénom, alebo C|.₅alkoxylovou skupinou.

R¹¹ je vodík, fenyl, pyridyl, kde fenyl a pyridyl môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou, alebo dvoma Ci.4alkylovými skupinami; Ci_8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami OH, CH2OH, N(R^e)2 alebo halogénom;

R¹²je vodík alebo C^alkyl.

R¹³je fenyl, pyridyl, alebo C2.|0alkylen, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou, alebo viacerými skupinami CO2R⁶, OH, CH2OH, N(R⁶)₂, alebo halogénom;

R¹⁵ výhodne je vodík alebo Ci^alkyl, napríklad etyl, izopropyl, n-butyl, cyklopropylmetyl, alebo cyklopropyletyl, Zje výhodne (d).

Výhodné zlúčeniny sú:

kyselina (£)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-lŕŕ-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzo-furan-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-3-[ 1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-lŕf-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (£)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfcnyl) metoxy-4-metoxyfenyl]-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (£)-3 -[ 1 -n-butyl-5- [2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-lff-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (£)-3-[ 1 -n-butyl-5-[2-(3-karboxy-2-pyridyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-l/ŕ-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]-prop-2-énová;

alebo kyselina (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl) metoxy-4-chlórfeny 1] -1 H-pyrazo 1-4-yl] -2-[(5 -metoxy-2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová.

Vynález zahŕňa zlúčeniny so vzorcom (I), ktoré možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú podobné spôsobom, aké sa uvádzajú v ďalšom texte.

Zlúčeniny so vzorcom (Id):

v ktorom jedno B je CH₂ a druhé je O, sa môžu pripraviť alkyláciou ketónu so vzorcom (2):

r- _R>

v prostredí dimetylkarbonátu a za prítomnosti hydridu sodíka, pričom vzniká b-ketoester so vzorcom (3).

Kondenzáciou b-ketoesteru, ktoiý má vzorec (3) s dimetylformiátom dimetylacetálu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, pri približne 95 °C sa ziska zlúčenina so vzorcom (4).

I

CH,

Spracovaním zlúčeniny, ktorá má vzorec (4) s derivátom hydrazínu, ktorý má vzorec (5)

R^I5-NH-NH₂ (5), kde R¹⁵je Ci.₆alkyl;

v prostredí vhodného rozpúšťadla, ako je metanol a voda, za prítomnosti octanu sodného vznikne pyrazol so vzorcom (6)·

(6)

Alkyláciou fenolu, ktorý má vzorec (11), s 1,2-dichlóretánom v reakčných podmienkach pre fázový prenos vzniRedukciou esteru, ktorý má vzorec (6) redukčným činidlom, ako je diizo-butylaluminiumhydrid v prostredí rozpúšťadla, ako je dichlórmetán a nasledujúcou oxidáciou oxidačným činidlom, ako je Jonesovo činidlo, v acetóne, sa

(12)

Spracovaním brómbenzénu, ktorý má vzorec (12), s organolítnym činidlom, ako je n-butylítium, alebo s kovom, ako je horčík, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, sa získa dihydrobenzofitrán so vzorcom (13).

M

(13)

Knoevenagelovou kondenzáciou aldehydu, ktorý má vzorec (7) s polokyselinou so vzorcom (8), kde R¹⁶ je Ci_₈alkyl

CO/I

ROŕ Z*

Brómovaním zlúčeniny, ktorá má vzorec (13), s perbromidom hexametyléntetraamínhydrobromidu v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán sa získa brómdihydrobenzofúránso vzorcom (14).

M

(14) v rozpúšťadle, ako je benzén pri teplote refluxu reakčnej zmesi, za prítomnosti octanu piperidínia a za súčasného azeotropného odstraňovania vody s použitím Dean-Starkovho pristroja sa ziska ester, ktorý má vzorec (9).

Výmenou halogénu za kov v zlúčenine, ktorá má vzorec (14), s použitím organolítiového činidla, ako je n-butyllítium, v prostredí rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán vzniká aldehyd so vzorcom (15).

MeO

Z’

(15)

Kondenzáciou aldehydu, ktorý má vzorec (15), s dialkylmalonátom, ako je dietylmalonát, za prítomnosti piperidínu a kyseliny octovej v prostredí rozpúšťadla, ako je benzén sa získa a,b-nenasýtený ester so vzorcom (16).

Ak je nevyhnutné, alebo ak sa to vyžaduje, nasleduje potom:

1. odstránenie ochranných skupín a podľa potreby hydrolýza skupín R³, R⁴, R⁵, R¹⁵, R¹⁶, Z¹ a Z², a

2. vytvorenie soli.

Kondenzácia aldehydu sa môže vykonať zahrievaním za prítomnosti pyridínu a kyseliny octovej.

Konverzia esteru, ktorý má vzorec (9), na kyselinu sa môže vykonať použitím bežných deprotekčných techník, napríklad hydrolýzou.

Polokyselina, ktorá má vzorec (8) .H

(16)

Spracovaním a,b-nenasýteného esteru, ktorý má vzorec (16) s bórhydridom sodným v etanole a následným monozmydelnením vodným roztokom hydroxidu v rozpúšťadle, ako je etanol vzniká, po okyslení vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, kyselina, ktorá má vzorec (8), kde R¹⁶je etyl a n je 1.

Ďalšie zlúčeniny so vzorcom (Id) sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danom odbore dobre známe.

Vynález zahŕňa tiež spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec (Id):

a) reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (II) v ktorom R¹⁶ je Ci.₈alkyl a n je 1, sa môže pripraviť, ak sa vychádza z 4-metoxyfenolu (10)

(II)

OMa

OH alebo jej prekurzora s ochrannými skupinami (ako je určený ďalej) so zlúčeninou, ktorá má vzorec (8)

H ktorý brómovaním poskytuje brómbenzén so vzorcom (11).

OMa

OH

kde jedno B je CH₂ a druhé je O, a Z¹, Z² a R¹⁶ sú rovnako určené ako pre vzorec (Id);

a ak je nevyhnutné, alebo ak sa vyžaduje, potom nasleduje:

b) premena jednej zlúčeniny, ktorá má vzorec (Id) na inú zlúčeninu, ktorá má vzorec (Id), napríklad

i) ak vzorec (Id) obsahuje skupinu CO₂R⁶, CO2R⁷, alebo CO2R¹², alebo CO₂R^IS, kde R⁶, R⁷, R¹², alebo R¹⁶ je alkyl, premena na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej R⁶, R⁷, R¹², alebo R¹⁶ je znamená vodík;

ii) ak vzorec (Id) obsahuje hydroxyskupinu (napríklad v R³, R⁴ alebo R⁵), premena na inú skupinu, napríklad na skupinu (CH₂)Ar, kde Ar je voliteľne substituovaný fenyl, spôsobom, ktorý je v danom odbore dobre známy; a/alebo

c) vytvorenie soli.

Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že substituenty R¹⁵, R³, R⁴ a R⁵ sa pri syntéze môžu vložiť v ktoromkoľvek vhodnom reakčnom stupni, výhodne v počiatočnom stupni, spôsobom, ktorý je v odbore známy. V niektorých z vyznačených reakcií, najmä v počiatočných stupňoch celej syntézy, môžu preto jeden alebo viac substituentov R¹⁵, R³, R⁴ a R³ znamenať prekurzor prípadného substituenta. Prekurzor ktoréhokoľvek zo substituentov R¹⁵, R³, R⁴ a R⁵ znamená skupinu, ktorá môže byť vznikom derivátu alebo premenou zmenená na vyžadovanú skupinu R¹⁵, R³, R⁴ a R . Ďalej je zrejmé, že môže byť nevyhnutné, alebo vyžadované chrániť určité z uvedených substituentov (alebo ich prekurzorov) v rôznych stupňoch syntézy reakčnej postupnosti syntézy. Vhodné prekurzory a ochranné skupiny, ako aj spôsoby ich premien a odstránenia sú odborníkom v danej oblasti dobre známe.

Z iného hľadiska vynález zahŕňa medziprodukt, ktorý má vzorec (II), v ktorom R¹⁵, R³, R⁴, R³ a R^a sú určené rovnako, ako boli opísané pre vzorec (I).

Zlúčeniny so vzorcom (Ii)

Zmydelnením esteru, ktorý má vzorec (21) s použitím hydroxidu lítneho v rozpúšťadle, ako je vodou zriedený metanol, sa po okyslení získa kyselina, ktorá má vzorec (22)

ktorá sa môže následne premeniť na príslušný /V-mctoxy-.V-metylamid, ktorý' má vzorec (23),

R* (23)

reakciou s mctylchlórmravčanom a následne s hydrochloridom V,O-dimetylhydroxylamínu za prítomnosti zásady, ako je A'-metylpiperidín. Zlúčenina, ktorá má vzorec (23) sa môže nechať reagovať s organokovovým činidlom R^a- M, kde R“ je Ci_₆alkyl a M je Li, alebo LiCl, čím sa získa zlúčenina so vzorcom (24), v ktorom R^aje C^alkyl.

(24) v ktorom jedno B je CH₂ a druhé je O, sa môžu pripraviť tak, že sa vychádza z komerčne dostupných ketónov so vzorcom (17)

Voliteľne sa reakciou zlúčeniny (24), v ktorej R^aje C_{b 6}alkyl, s Lawessonovým činidlom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, získa tión, ktorý má vzorec (25)

o

S

R’ (25) , reakciou s dietyloxalátom, ktorý má vzorec (18) o (18 O ktorý sa môže podrobiť reakcii s diazoesterom (26) N CO,R Ύ

R^J (26) za prítomnosti zásady, ako je etoxid sodný, v rozpúšťadle, ako je etanol, čím vzniká diketón so vzorcom (19).

pri teplote refluxu v tetrahydrofuráne, čím sa získa tiirán, ktorý má vzorec (27).

(19)

Reakciou uvedeného diketónu, ktorý má vzorec (19), s derivátom hydrazínu, ktorý má vzorec (20) „HH, (20) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri teplote refluxu vzniká pyrazol, ktorý má vzorec (21).

Reakciou tiiránu, ktorý’ má vzorec (27) s trimetylfosfitom pri teplote refluxu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform, vzniká zlúčenina so vzorcom (28), v ktorom R^aje Ci.₆alkyl.

(28)

Zmydelnením esteru, ktorý má vzorec (28) s použitím hydroxidu lítneho v rozpúšťadle, ako je vodný roztok metanolu, po okyslení kyselinou octovou vzniká kyselina, ktorá má vzorec (Ii), v ktorom P je CO₂H.

Zlúčeniny so vzorcom (Ie)

(ie) , kde jedno B je CH₂a druhé je O, sa môžu pripraviť postupnými krokmi, znázornenými v na sledujúcej reakčnej schéme

vychádzajúc z arylesteru, ktorý má vzorec (29), v ktorom R¹⁶je Cj.galkyl za vzniku pyrolu so vzorcom (30). Zlúčenina so vzorcom (30) sa môže následne premeniť na zlúčeniny, ktoré majú vzorec (Ie) rovnakými postupnými reakčnými krokmi, aké boli opísané na premenu zlúčeniny (6) na zlúčeniny (Id) a zlúčeniny (21) na zlúčeniny (Ii).

Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (Ih) sa môžu pripraviť tak, že sa vychádza z borónovej kyseliny, ktorá má vzorec (31),

R* _R,

β(ΟΗ), reakciou s triazolom, ktorý má vzorec (32), v ktorom X je

Cl alebo Br, x

CO,M·

N=N (32) v reakčných podmienkach, ktoré sú bežné pre Suzukovu väzobnú reakciu, čím vzniká ester so vzorcom (33).

Zlúčenina, ktorá má vzorec (31) sa môže pripraviť reakciou príslušného organokovového derivátu (napríklad lí tia, alebo Grignardovho činidla) s trialkylborátom a nasledujúcou hydrolýzou.

Zlúčenina so vzorcom (32) sa môže pripraviť tak, že sa vychádza z dimetylesteru kyseliny malónovej reakciou s p-acetaminobenzénsulfonylazidom v rozpúšťadle, ako je acetonitril, za prítomnosti zásady, ako je trietylamín, čím vzniká dimetyldiazomalonát (34).

o o

(34) (36)

CH,0 OCH,

Reakciou diazomalonátu, ktorý má vzorec (34), s amínom, ktorý má vzorec (35)

R¹⁵ - NH₂ (35) a následným okyslením vzniká triazol so vzorcom (36).

OH _κ,.__ΝΛγ00.Μ.

N=N

Reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (36) s PX₅, kde X je Br alebo Cl, za prítomnosti uhličitanu draselného, v prostredí dimetylformamidu sa získa zlúčenina, ktorá má vzorec (32).

Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (Ij), sa môžu pripraviť tak, že sa vychádza z anilínu, ktorý' má vzorec (37) * R·

R‘

(37)

NHj reakciou s diketónom, ktorý má vzorec (38) o o (38) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri teplote refluxu, čím sa získa pyrol so vzorcom (39).

* R>

R^s

(39) (40) r»_xⁿx^-CO_!R^,‘

ΎΑ

Diketón so vzorcom (38) sa môže pripraviť reakciou a,b-nenasýtcného ketónu, ktorý má vzorec (40) o V

R’⁵ so silylenoléterom, ktorý má vzorec (41)

Me.SiO OSiM·.

H ŕlO OEt (41) za prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid zinočnatý, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a následnou kyslou hydrolýzou.

Zlúčeniny so vzorcom (33) sa môžu následne premeniť na zlúčeniny so vzorcom (Ih) a zlúčeniny so vzorcom (39) na zlúčeniny so vzorcom (Ij) rovnakou postupnosťou reakčných krokov, ako sú opísané na premeny zlúčeniny (6) na zlúčeniny (Id), zlúčeniny (21) na zlúčeniny (Ii) a zlúčeniny (30) na zlúčeniny (Ie).

Zlúčenina so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prípustná soľ sa použije ako farmaceutická kompozícia na liečbu človeka a ostatných cicavcov normálne formulovaná podľa bežných farmaceutických zvyklostí.

Zlúčeniny so vzorcom (I) a ich farmaceutický prípustné soli sa môžu na liečbu indikovaných ochorení podávať bežným spôsobom, napríklad perorálne, parenterálne, sublinguálne, transdermálne, rektálne, inhalačné alebo bukálne.

Zlúčeniny so vzorcom (I) a ich farmaceutický prípustné soli, účinné, ak sa podávajú perorálne, sa môžu formulovať ako sirupy, tablety, kapsuly, pastilky. Sirupová formulácia

všeobecne pozostáva zo suspenzie alebo z roztoku zlúčeniny, alebo jej soli v kvapalnom nosiči, napríklad v etanole, podzemnicovom oleji, olivovom oleji, glycerole, alebo vo vode s príchuťou a farbivom. Keď je kompozícia v liekovej forme tabliet, môže sa použiť akýkoľvek bežný farmaceutický nosič, ktorý sa používa na prípravu tuhých liekových foriem. Príklady takých nosičov zahŕňajú stearan horečnatý, bielu hlinku, mastenec, želatínu, agar, pektín, akáciu, kyselinu stearová, škrob, laktózu a sacharózu. Keď je kompozícia vo forme kapsúl, možno na jej prípravu vhodne použiť ktorýkoľvek spôsob enkapsulácie, napríklad použiť už uvedené nosiče v tuhom želatínovom puzdre kapsuly. Keď je kompozícia vo forme kapsuly v mäkkom želatínovom puzdre, možno počítať s akýmkoľvek farmaceutickým nosičom, ktorý sa bežne používa na prípravu disperzií alebo suspenzií, napríklad vodné gumy, celulózy, kremičitany alebo oleje, ktoré sú naplnené do puzdra mäkkej želatínovej kapsuly.

Typické parenterálne kompozície pozostávajú z roztoku alebo suspenzie zlúčeniny alebo soli v sterilnom vodnom alebo nevodnom nosiči, voliteľne obsahujúcom parenterálne prípustný olej, napríklad polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, lecitín, arašidový alebo sezamový olej.

Typické kompozície na podávanie inhaláciou sú vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie, ktoré sa môžu podávať ako suché prášky vo forme aerosólu s použitím bežných propelantov, ako je dichlórdifluórmetán alebo trichlórfluórmetán.

Typické čapíkové formulácie obsahujú zlúčeninu so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, aktívne pri podávaní týmto spôsobom, s väzbovým a/alcbo lubrikačným činidlom, napríklad s polymémymi glykolmi, želatínou, kakaovým maslo, alebo ďalšími rastlinnými tukmi a voskami s nízkou teplotou topenia, alebo s ich syntetickými analógmi.

Typické transdermálne formulácie pozostávajú z bežného vodného alebo nevodného nosiča, napríklad krému, masti, pleťovej vody alebo pasty, alebo sú vo forme liečivého obväzu, náplasti alebo membrány.

Uvedené kompozície sú výhodne vo forme jednotkových dávok, napríklad vo forme ako tableta, kapsula alebo odmeraná aerosólová dávka tak, že pacient si dávku môže podať sám.

Každá jednotková dávka na perorálne podávanie obsahuje vhodne od 0,1 do 500 mg.kg’výhodnc od 1 mg do 100 mg.kg'¹, a každá jednotková dávka na parenterálne podávanie vhodne obsahuje od 0,1 do 100 mg zlúčeniny so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, počítané ako voľná kyselina. Každá jednotková dávka na intranazálne podávanie obsahuje vhodne 1 až 400 mg a výhodne 10 až 200 mg na osobu. Topikálna formulácia obsahuje vhodne 0,01 až 1,0 % zlúčeniny so vzorcom (I).

Denný dávkový režim na perorálne podávanie je vhodne približne 0,01 mg.kg’¹ až 40 mg.kg'¹ zlúčeniny so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prípustnej soli, počítané ako voľná kyselina. Denný dávkový režim na parenterálne podávanie je približne od 0,001 mg.kg'¹ až 40 mg.kg'¹ zlúčeniny so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prípustnej soli, počítané ako voľná kyselina. Denný dávkový režim na intranazálne podávanie a na perorálnu inhaláciu je vhodne 10 až 500 mg na osobu. Účinná látka sa môže podávať od 1 do 6-krát za deň, čo je dostatočné na dosiahnutie vyžadovaného účinku.

Pri podávaní zlúčenín podľa tohto vynálezu sa neočakávajú nijaké neprípustné toxické účinky.

Biologická účinnosť uvedených zlúčenín so vzorcom (I) sa uvádza pomocou ďalej uvedených skúšok:

I. Väzbová skúška

A. Prípravy membrány CHO bunky

Bunky CHO stabilne transfektované ľudskými ET_A a ET_b receptormi sa pestovali na tkanivovej kultivačnej platni 245 x 245 mm v podľa Dulbecco modifikovanom Eaglesovom prostredí, doplnenom s 10 % fetálneho bovinného séra. Bunky sa premyli Dulbeccovým fosforečnanom tlmeným roztokom soli, obsahujúcom proteázový inhibičný kokteil (5 mM EDTA, 0,5 mM PMSF, 5 pg.mľ¹ leupeptínu a 0,1 U.mľ¹ aprotínu) a zoškrabali do uvedeného tlmivého roztoku. Po odstredení pri 800 x g sa bunky podrobili lýzii zmrazením v kvapalnom dusíku a roztopením na ľade s nasledujúcou homogenizáciou (30-krát s použitím skleného homogenzátora) v tlmivom roztoku, vhodnom na lýziu, obsahujúcom 20 mM Tris HC1, pH 7,5 a proteázový inhibičný kokteil. Po počiatočnom odstredení pri 800 x g počas 10 minút na odstránenie nerozbitých buniek a jadier sa supernatant odstredil pri 40 000 x g počas 15 minút a peletky sa znova suspendovali v 50 mM Tris HC1, pH 7,5 a 10 mM MgCl₂ a uchovávali sa rozdelené na malé dávky pri -70 °C po zmrazení v kvapalnom dusíku. Proteín sa stanovil použitím spôsobu BCA a ako štandardná látka sa pritom použil BSA.

B. Väzbové štúdie

Uskutočnilo sa viazanie [¹²⁵I]ET-1 na membrány, pripravené z buniek CHO podľa postupu, ktorý opísal Elshourbagy et al. (1993). Stručne, skúška sa začína v 100 μί objeme prídavkom 25μ1 [¹²⁵I]ET-1 (0,2 až 0,3 nM) v 0,05 %-nom BSA k membránam za neprítomnosti (celková väzbovosť) alebo za prítomnosti (nešpecifická väzbovosť) 100 nM neznačkovaného ET-1. Koncentrácie membránových proteínov boli 0,5 pg na skúmavku pre receptor ET_A a 0,05 pg na skúmavku pre receptor ET_B. Inkubácie (30 °C, 60 minút) sa ukončili zriedením studeným tlmivým roztokom (20 mM Tris HC1, pH 7,6 a 10 mM MgCl₂) a filtráciou cez filtre Whatman GF/C (Cliflon, NJ), vopred nasiaknutými v 0,1 %-nom BSA. Filtre sa potom trikrát premyli (vždy s 5 ml) rovnakým tlmivým roztokom s využitím Brandelovho bunkového kultivátora a počítali sa s použitím gama-počítača pri 75 %-nej účinnosti.

Ďalej sa uvádzajú príklady na ozrejmenie a uvedené príklady v žiadnom prípade však nevymedzujú rozsah zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kyselina (£)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

a) 2-Bróm-4-metoxyfenol

K roztoku 4-metoxyfenolu (13,00 g, 104,84 mmolov) v DMF (50 ml) sa pri 0 °C pridal bróm (5,4 ml, 104,84 mmolov). Reakčná zmes sa potom nechala zohriať na teplotu miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní sa potom reakcia prerušila zriedením vodou a extrakciou s octanom etylnatým (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na,SO₄). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 21,28 g surovej zlúčeniny, uvedenej v nadpise, vo forme tmavého oleja.

‘H NMR (250 MHz, CDCl₃) d: 7,49 (b, IH), 6,96 (d, IH), 6,72 - 6,62 (m, 2H), 3,71 (s, 3H).

b) 2-Bróm-1 -(2-chlóretoxy)-4-metoxybenzén

K roztoku 2-bróm-4-metoxyfenolu (20,00 g, 98,04 mmolov) v 1,2-dichlóretáne (50 ml, 0,63 molu) sa pridal hydroxid sodný (12 g, 0,29 molu) a chlorid benzyltrietylamónia (3,00 g) vo vode (150 ml). Zmes sa miešala pri teplote refluxu počas 24 hodín a potom sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa rýchlou chromatografiou (1 : 1 dietyléter/hexán) zvyšku získalo 14,20 g (66 % teoretického výťažku po dvoch reakčných stupňoch) v nadpise uvedenej zlúčeniny. Produkt bol vo forme žltej olejovitej látky.

'H NMR (250 MHz, CDClj) d; 7,09 (d, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,75 (t, 3H), 3,71 (s, 3H).

c) 5-Metoxy-2,3-dihydrobenzofurán

K roztoku 2-bróm-l-(2-chlóretoxy)-4-metoxybenzénu (1,38 g, 5,22 mmolov) v THF sa pridalo 190 ml (7,82 mmolu) Mg a Mel (3 ml). Zmes sa sonifikovala počas 2 hodín a miešala sa pri teplote miestnosti ďalších 20 hodín. Reakcia sa zastavila roztokom HCI (c_Hcr 3 moly.dm'³, 50 ml) a extrahovala s hexánom/etylacetátom (1 : 1, 3x50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom NaHCO₃, potom roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa rýchlou chromatografiou (3 : 1 hexán/etylacetát) zvyšku získalo 0,66 g (85 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej kvapaliny.

’H NMR (400 MHz, CDClj) d: 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H),

6.65 (dd,lH), 4,53 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,18 (t, 3H).

d) 6-Bróm-5-metoxy-2,3-dihydrobenzofúrán

K roztoku 5-metoxy-2,3-dihydrobenzofúránu (1,00 g,

6.66 mmolov) v dichlórmetáne (10 ml) pri - 78 °C sa pridal perbromid hydrobromidu hexametyléntetraamínu (2,79 g, 7,32 mmolu). Reakčná zmes sa potom nechala zohriať na teplotu miestnosti. Po trojhodinovom miešaní sa reakcia zastavila vodou a extrakciou octanom etylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 1,45 g (96 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tmavej tuhej látky.

’H NMR (250 MHz, CDClj) d: 7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,15 (t, 2H).

e) 5-Metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-al

K roztoku 6-bróm-5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuránu (9,20 g, 40,35 mmolu) v THF (50 ml) sa pri teplote -78 °C po kvapkách pridalo n-butyllítium (24 ml, 38,40 mmolov). Po 30 minútovom miešaní sa pridal DMF (5 ml, 60,53 mmolov) a zmes sa nechala miešať počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastavila vodou a zmes sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Rýchla chromatografia (1 : 1 éter/hexán) zvyšku poskytla 5,42 g (76 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny v podobe žltej tuhej látky.

Ή NMR (250 MHz, CDClj) d: 10,32 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,25 (t, 2H).

f) Dietylester kyseliny 2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzobenzoíuran-6-ylidén)malónovej

K roztoku 5-metoxy-2,3-dihydrobenzofaran-6-alu (295 mg,

1.66 mmolu) v benzéne sa pridal dietylester kyseliny melónovej (265 mg, 1,66 mmolu), kyselina octová (20 ml, 0,35 mmolu) a piperidín (30 ml, 0,30 mmolu).

Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 3 hodín a potom sa naliala do 100 ml vody. Táto zmes sa extrahovala s troma 50 ml dávkami octanu etylnatého. Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa kvantitatívne získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltkastej olejovitej látky.

’H NMR (400 MHz, CDClj) d: 8,02 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,30 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 1,28 (m, 6H).

g) Dietylester kyseliny 2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)metylmalónovej

K roztoku dietyl-2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran6-ylidén)-malonátu (1,80 g, 5,62 mmolu) v etanole (25 ml) sa pri teplote miestnosti pridal hydrid bóru (0,22 g, 5,66 mmolu). Po dvojhodinovom miešaní sa reakcia zastavila vodou a zmes sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa rýchlou chromatografiou (1:1 dietyléter/hexán) tmavého zvyšku sa získalo 1,47 g (82 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltého oleja.

’H NMR (250 MHz, CDClj) d: 6,70 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,44 (t, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 1,18 (t, 6H).

h) Monoetylester kyseliny hydrogen-2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metylmalónovej

K roztoku dietylesteru kyseliny 2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzoíuranyl)-metylmalónovej (6,55 g, 20,34 mmolu) v etanole (50 ml) sa pridal roztok hydroxidu draselného (1,35 g, 24,40 mmolov) vo vode (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Po skoncentrovaní sa vodná vrstva premyla éterom a okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Zmes sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 100 ml). Organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 5,26 g (88 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá bola vo forme bielej tuhej látky.

’H NMR (250 MHz, CDClj) d: 11,43 (b, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).

MS (ESI) m/z 295,2 [M+H]⁺; teplota topenia produktu bola 114ažll6°C.

i) 4-Chlór-2-hydroxyacetofenón

Do 500 ml banky s okrúhlym dnom a s prebublávaním argónu sa vložilo 26,00 g (0,153 molu) 3-acetoxychlórbenzénu a banka sa chladila ľadovým kúpeľom. Potom sa po dávkach pridalo 30,00 g (0,225 molu) A1C1. Výsledná zmes sa zahrievala na 140 °C počas 2 hodín (upozornenie: pri reakcii nastáva uvoľnenie značného objemu plynu) a potom sa ochladila na 0 °C; pridalo sa 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 100 ml ľadovej vody a zmes sa extrahovala s octanom etylnatým (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 24,00 g (92 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej kvapaliny.

’H NMR (250 MHz, CDClj) d: 10,7 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 2,61 (s,3H).

j) 4-Chlór-2-metoxymetoxyacetofenón

K roztoku 4-chlór-2-hydroxyacetofenónu (22,00 g, 0,129 molu) v DMF (200 ml) sa pridal uhličitan draselný (72 g, 0,516 molu) a brómmetylmetyléter (0,134 molu). Po jednohodinovom miešaní pri teplote 55 °C sa zmes naliala do vody a extrahovala sa octanom etylnatým (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 25,00 g (90 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.

‘H NMR (250 MHz, CDC1₃) d: 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).

k) Metylester kyseliny 2-(4-chlór-2-metoxymetoxy)-benzoyloctovej

K roztoku 4-chlór-2-metoxymetoxyacetofenónu (25,00 g, 0,116 molu) v dimetylkarbonáte (150 ml) sa pridalo 7,5 g 80 %-ného NaH (0,257 molu). Po 10-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zahriala na 70 °C, pri ktorej sa udržiavala 45 minút. Výsledná zmes sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti a rozdelila medzi vodu a octan etylnatý. Organická vrstva sa oddelila, premyla roztokom soli a sušila (Na₂SO₄). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa z nej získalo 29,00 g (92 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.

‘H NMR (400 MHz, CDC1₃) d: 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).

MS (ESI) m/z 273 [M+H]⁺.

l) Metylester kyseliny (Z)-2-(4-chlór-2-metoxymetoxy)-benzoyl-3-(dimetylamino)-prop-2-énovej

Zmes metyl 2-(4-chlór-2metoxymetoxy)benzoylacetátu (24,00 g, 0,107 molu) a dimetylacetálu .V.N-dimetylformamidu (25,51 g, 0,214 molu) sa cez noc zahrievala na 90 °C. Skoncentrovaním za zníženého tlaku sa získalo 34,86 g (100 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá mala vzhľad olejovitej látky. MS (ESI) mlz 328 [M+H]⁺.

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) d: 7,71 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,46 (s, 6H), 3,44 (s, 6H).

m) Metylester kyseliny l-«-butyl-5-(4-chIór-2-metoxy-metoxyfenyl)-1 H-pyrazol-4-ylkarboxylovej

K zmesi metylesteru kyseliny (Z)-2-(4-chlór-2-metoxymetoxy)benzoyl-3-(dimetylamino)propénovej (34,00 g, 0,104 molu) a «-butylhydrazínu (37,00 g, 0,208 molu) v 600 ml MeOH/H₂O (9 : 1) sa pridal octan sodný (84,86 g, 0,624 molu). Výsledná zmes sa pri teplote miestnosti miešala cez noc a potom sa rozdelila medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelila a premyla roztokom soli a sušila (Na₂SO₄). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 35,50 g olejovitej (97 % teoretického výťažku), v nadpise uvedenej zlúčeniny.

MS (ESI) mlz 353 [M+H]⁺.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃) d: 7,93 (s, 1H), 7,04 až 7,22 (m, 3H), 5,01 (dd, J = 6,8, 9,5 Hz, 2H), 3,75 až 3,92 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,74 (t, 3H).

n) l-n-Butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-4-hydroxymetylpyrazol

K roztoku metylesteru kyseliny l-»-butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-17/-pyrazol-4-yl-karboxylovej (10,00 g, 0,0208 molu) v 200 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pridalo 85,2 ml 1,5 M roztoku dibalu-H v toluéne. Po jednohodino vom miešaní sa reakcia zastavila pomocou MeOH (100 ml) a následne 35 ml koncentrovanej HCI v 200 ml vody. Výsledná zmes sa miešala 15 minút a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 9,50 g olejovitej (97 % teoretického výťažku), v nadpise uvedenej zlúčeniny· MS (ESI) mlz 325 [M+H]⁺.

‘H NMR (400 MHz, CDC1₃) d: 7,63 (s, 1H), 7,13 až 7,29 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,36 (dd, 2H), 3,80 až 3,98 (m, 2H),

3.35 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,81 (t, 3H).

o) 1 -fl-Butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-1 A'-pyrazoM-ylkarboxaldehyd

K roztoku l-n-butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-4-hydroxymetylpyrazolu (10,00 g, 30,86 mmolu) v 150 ml acetónu sa pri 0 °Č pridalo Jonesovo činidlo až do trvalo ružovej farby roztoku (30 ml). Potom sa pridalo 60 ml izopropylalkoholu a získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 15 minút. Reakčná zmes sa potom zriedila 300 ml chladnej vody, extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a rýchlou chromatografiou zvyšku 25 %ným roztokom octanu etylnatého v hexáne sa získalo 5,50 g (56 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny. Produkt mal olejovitý vzhľad. MS (ESI) mlz 323 [M+H]⁺.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃) d: 9,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H),

7.35 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,90 až 4,05 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).

p) Etylester kyseliny (£)-3-[l-/i-butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej

K zmesi 1 -n-butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)1 H-pyrazol-4-ylkarboxaldehydu (5,50 g, 17,08 mmolov) a etylesteru kyseliny hydrogen-2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metylmalónovej (7,28 g, 24,70 mmolov) v 50 ml benzénu sa pridal piperidín (2,16 g, 25,41 mmolu) a AcOH (0,51 g, 8,50 mmolu). Po trojhodinovom zahrievaní pri teplote refluxu sa reakčná zmes naliala do vody a extrahovala octanom etylnatým (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a rýchlou chromatografiou zvyšku 25 %-ným roztokom octanu etylnatého v hexáne sa získalo 4,50 g (48 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny. Produkt mal olejovitý vzhľad. MS (ESI) mlz 555 [M+H]⁺.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃) d: 7,53 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,20 (m, 3H), 0,79 (t, 3H).

q) Etylester kyseliny (E)-3-[l-n-butyl-5-(4-chlór-2-hydroxyfenyl)-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej

K roztoku etyl-(£')-3-[l-n-butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-l/f-pyra-zol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydro-benzr>fiiran-6-yl)metyl]-2-propenoátu (4,50 g, 8,10 mmolov) v etanole (60 ml) sa pridalo 0,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po trojhodinovom zahrievaní reakčnej zmesi pri teplote refluxu sa zmes skoncentrovala a potom zriedila octanom etylnatým. Výsledná zmes sa premyla 5 %-ným roztokom NaHCO₃, roztokom soli a sušila (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla, stĺpcovej chromato

SK 282584 Β6 grafii zvyšku s 25 %-ným roztokom octanu etylnatého v hexáne sa získalo 2,65 g (64 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tuhej látky. Produkt mal teplotu topenia 158 až 160 °C.

MS (ESI) m/z 511 [M+H]⁺.

'H NMR (400 MHz, CDCIj) d: 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,48 (s, 2H), 5,50 (bs, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,12 (m, 4H), 3,85 až 3,95 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,20 (m, 3H), 0,80 (t, 3H).

r) Metylester kyseliny 3-chlór-2-metylbenzoovej

K roztoku 3-chlór-2-metylbenzoovej kyseliny (1,00 g, 5,86 mmolu) v metanole (25 ml) sa pridali 3 kvapky kyseliny sírovej. Zmes sa miešala 18 hodín pri teplote refluxu. Po skoncentrovaní sa zvyšok rozpustil v éteri, premyl 10 %-ným roztokom hydroxidu sodného, roztokom soli a sušil (Na₂SO₄). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 0,95 g ( 88 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

’H NMR (250 MHz, CDCIj) d: 7,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).

s) 2-Chlór-6-metyl karboxylát benzylbromid

K roztoku metylesteru kyseliny 3-chlór-2-metylbenzoovej (1,30 g, 7,04 mmolu) v benzéne sa pridal NBS (1,50 g, 8,45 mmolu) a benzoylperoxid (0,20 g, 0,83 mmolu). Po 18 hodinách miešania pri teplote refluxu sa reakčná zmes naliala do vody a zmes s vodou sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a rýchlou chromatografiou (éter/hexán, 1 : 1) zvyšku po odparení sa získalo 1,87 g (82 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tmavej olejovitej látky.

Ή NMR (250 MHz, CDCIj) d: 7,72 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).

t) Etylester kyseliny (E)-[l-n-butyl-5-[2-(2-metoxy-karbonyl)fenylmetoxy-4-chlór-fenyl]-l/Ť-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofúran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej

K roztoku etylesteru kyseliny (£)-[l-n-butyl-5-(2-hydroxy-4-chlór-fenyl]-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej (0,20 g, 0,39 mmolu) a metylesteru kyseliny 2-brómmetyl-3-chlórbenzoovej (0,13 g, 0,47 mmolu) v DMF ( 5 ml) sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (0,02 g, 0,59 mmolu). Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti. Po zriedení vodou a extrakcii octanom etylnatým (3x15 ml) sa spojené organické extrakty premyli roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a rýchlou stĺpcovou chromatografiou (1:1 octan etylnatý/hexán) zvyšku po odparení sa získalo 0,22 g (80 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.

‘H NMR (250 MHz, CDCIj) d: 7,78 (d, 1 H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,55 (dd, J = 10, 27,5 Hz, 2H), 4,49 (t, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 1,52 (kvintet, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,05 (sextet, 2H), 0,75 (t, 3H).

u) Kyselina (E)-3-[l-n-Butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlór-fenyl)metox_v-4-chlórfcnyl]-l/7-pyrazol-4-ylJ-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofúran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

K roztoku etylesteru kyseliny (£)-[l-n-butyl-5-[2-[2-(mctoxykarbonyl)-6-chlórfenylmetoxy]-4-chlórfenyl]-l/7-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-metyl]-prop-2-énovej (0,20 g, 0,29 mmolu) v metanole (5 ml) sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,04 g, 0,87 mmolu) vo vode (2 ml). Zmes sa miešala pri teplote refluxu počas 18 hodín. Metanol bol zo zmesi odstránený za zníženého tlaku a vodná vrstva sa premyla éterom. Vodná vrstva sa potom okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahovala sa octanom etylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli a sušili (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla sa získala tuhá látka. Rekryštalizáciou tuhej látky z prostredia metanolu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetložltej tuhej látky (0,127 g, 91 % teoretického výťažku).

’H NMR (400 MHz, CDCIj) d: 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,49 (dd, J= 10, 27,5 Hz, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,79 (m, 5H), 3,63 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 1,52 (kvintet, 1H), 1,30 (kvintet, 1H), 0,60 (t, 3H), MS (ESI) mle 652,2 [M+H]⁺. Teplota topenia produktu 155 až 157 °C (metanol).

Analýza (Cj₄Hj₂C1₂N₂O7): výpočet 62,62 % C, 4,96 % H, 4,30 % N, stanovené 62,40 % C, 5,32 % H, 4,19 % N.

Príklad 2

Kyselina (£)-3-[l-w-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-1 7/-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzoíuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

a) Etylester kyseliny (£)-3-[l-rc-butyl-5-[2-(2-metoxykarbonyl)fenyl-metoxy-4-chlór-fenyl]-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobcnzofúran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa postupu, uvedeného v príklade (lt) s tým, že sa miesto 2-brómmetyl-3-chlórbenzoátu použil metyl-2-brómmetylbenzoát. Uvedená zlúčenina sa získala s výťažkom 85 % teoretického výťažku.

b) Postupom podľa príkladu (lu) s tým, že sa miesto etylesteru kyseliny (E)-[l-w-butyl-5-[2-[2-(metoxykarbonyl)-6-chlórfenylmetoxy]-4-chlórfenyl]-l/f-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofúran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej použil etylester kyseliny (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-[2-(metoxykarbonyl)-fenylmetoxy-4-chlórfenyl]-17/-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofúran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina s výťažkom 90 % teoretického výťažku. Produktom bola biela tuhá látka: Rf= 0,58 (1 : 1 octan etylnatý/hexán s 1 % AcOH);

’H NMR (400 MHz, CDCIj) d: 8,19 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,52 (bs, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (bs, 2H), 3,12 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,76 (t, 3H),

MS (ESI) m! e 618 [M+H]⁺. Teplota topenia produktu 116 až 118 °C.

Analýza (Cj₄H33C1N₂O7.0,5 H₂O): výpočet 65,22 % C, 5,47 % H, 4,47 % N, stanovené 65,0 % C, 5,33 % H, 4,37 % N.

Príklad 3

Kyselina (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu 98 až 99 °C.

Príklad 4

Kyselina (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-lf/-pyrazol-4-yl]-2-[(6-metoxy-2,3-dihydrobenzofúran-5-yl)metyl]-prop-2-énová

SK 282584 Β6

Teplota topenia produktu bola 104 až 106 °C.

Príklad 5

Kyselina (£)-3-[ 1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)metoxy-4-metoxyfcnyl]-l£-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofUran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu 198 až 200 °C.

Príklad 6

Kyselina (£)-3-( 1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Príklad 7

Kyselina (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-17/-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 122 až 124 °C.

Príklad 8

Kyselina (E)-3-[l-«-butyl-5-[2-(2-karboxy-4-chlórfenyl)-) metoxy-4-metoxyfenyl] -1 H-pyrazol-4-yl] -2- [(5 -metoxy-2,3-dihydrobenzoíuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 120 až 122 °C.

Príklad 9

Kyselina (£)-3-(1 -n-butyl-5-[2-(3-karboxy-2-pyridyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-l//-py-razol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]-prop-2-énová

Príklad 10

Kyselina (£)-3-(1-n-butyl-S-fž-ícyklopentyloxyJ-Ametoxyfenyl]-lW-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofúran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 156 až 158 °C.

Príklad 11

Kyselina (£)-3-(1 -n-butyl-5-[2-(7V,ÍV-dietylamido)-metoxy-4-metoxyfenyl]-l//-pvrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 178 až 180 °C.

Príklad 12

Kyselina (£)-3-[l-w-butyl-5-[2-(5-tetrazolyl)-metoxy]-4-metoxyfenyl-l/£pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 128 až 130 °C.

Príklad 13

Kyselina (£)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-pikolyl)oxy-4-metoxy]fenyl-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 132 až 135 °C.

Príklad 14

Kyselina (£)-3-(1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)metoxy-4-chlórfenyl]-l/£pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 110 až 112 °C.

Príklad 15

Kyselina (£)-3-(1-«-butyl-5-[2-(4-metoxyfenoxy)-4-metoxyfenyl]-17Z-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 91 až 92 °C.

Príklad 16

Kyselina (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-7V-etyl-5-tetrazolyl)-metoxy] -4-metoxyfenyl-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Príklad 17

Kyselina (£)-3-(1 -n-butyl-5-[l -N-etyl-5-tctrazolyl)-metoxy]-4-metoxyfenyl-l//-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová.

Príklad 18

Formulácie, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, určené na farmaceutické použitie, sa môžu pripraviť v rôznych formách a s viacerými ďalšími látkami. Príklady niektorých formulácií sú uvedené ďalej.

Formulácia na podávanie inhaláciou

Zlúčenina, ktorá má vzorec (I), (1 mg až 100 mg) sa dávkovacím inhalátorom uvádza do formy aerosólu tak, aby sa pacientovi podala vyžadovaná dávka.

Tablety a pomocné látky
	Množstvo v 1 tablete
1. Účinná látka	40 mg
(Zlúčenina so vzorcom (1))
2. Kukuričný škrob	20 mg
3. Kyselina alginová	20 mg
4. Alginát sodný	20 mg
5. Stearan horečnatý	1,3 g
Spolu	2,3 g

Postup tabletovania:

1. krok: vo vhodnom miešači/miesiči sa zmiešajú zložky číslo 1,2, 3 a 4.

2. krok: k zmesi z 1. kroku sa postupne pridá vhodný podiel vody; po každom prídavku sa zmes starostlivo premieša; v pridávaní vody a miešaní sa pokračuje, kým konzistencia zmesi neumožní dosiahnuť premenu práškovej zmesi na vlhkú granulovanú zmes.

3. krok: vlhká hmota sa granuluje oscilačným granulačným zariadením s použitím sita s otvormi 2,38 mm (sito č. 8 mesh).

4. krok: vlhké granuly sa potom vysušia v sušiarni pri 60 °C.

5. krok: suché granuly sa lubrikujú zložkou číslo 5.

6. krok: lubrikované granuly sa lisujú vhodným tabletovacím lisom.

Parenterálna formulácia

Farmaceutická kompozícia na parenterálne podávanie sa pripraví rozpustením vhodného množstva zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), v polyetylénglykole za tepla. Roztok sa potom zriedi vodou pre injekcie (do 100 ml). Roztok sa potom sterilizuje filtráciou membránovým filtrom s pórmi s veľkosťou 0,22 mikrometrov a uchováva v tesných sterilných nádobách.

Claims

1. Deriváty pyrolov, pyrazolov a triazolov vzorec (I):

R· tCH,)„ I r^! v ktorom Z je

SK 282584 Β6

X je nezávisle (CH₂)„, O, NR⁶, alebo S(O)_q,

X'je nezávisle O, NR⁶, alebo S(O)_q,

Y je nezávisle CH₃, alebo X(CH₂)_nAr, Ar je:

(3) (b) (M (') ®

P je tetrazol-5-yl, CO₂R⁶, alebo C(O)N(R⁶)S(O)_qR¹⁰, R^aje nezávisle vodík, alebo C^alkyl,

R¹ je nezávisle vodík, Ar, C_bsalkyl, alebo C|._Ďalkoxy, R²je z’

R³ a R⁵ sú nezávisle R¹³OH, Cb8alkoxy, S(O)qR'’, N(R⁶)2, NO₂, Br, F, I, Cl, CF₃, NHCOR⁶, R^I3CO2R⁷, -X-R⁹-Y, -X(C(R⁶)2OR⁶, -(CHojmX'R⁸ alebo -X(CH2)„R⁸, v ktorom každá metylénová skupina v -X(CH2)_nR⁸ môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou, alebo dvoma -(CH₂)_nAr skupinami,

R⁴ je nezávisle R¹¹, OH, Cb5alkoxy, S(O)qR”, N(R⁶)2, Br, F, I, Cl, alebo NHCOR⁶, kde Cj.₅alkoxy môže byť nesubstituované alebo substituované s OH, metoxyskupinou, alebo halogénom,

R⁶je nezávisle vodík, alebo C^alkyl,

R⁷ je nezávisle vodík, Cj.iOalkyl, C2_iOalkenyl, alebo C2.8alkinyl, z ktorých každý môže byť buď nesubstituovaný, alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami OH, N(R⁶)2 CO₂R¹², halogénom, alebo XCj.joalkylom, alebo R⁷je(CH₂)_nAr,

R⁸ je nezávisle R¹¹’ CO2R⁷, CO2C(R)₂O(CO)XR⁷, PO3(R⁷)2, SO₂NR⁷R, NR⁷SO2R' CONR⁷SO2R, SO₃R⁷, P(O)(OR⁷)R⁷, CN, CO2(CH2)mC(O)N(R⁶)2, C(R)₂N(R⁷)2, C(O)N(R⁶)2,NR⁷C(O)NR⁷SO₂R, OR⁶, alebo tetrazol, ktorý je substituovaný alebo nesubstituovaný C'i^alkylovou skupinou,

R⁹ je nezávisle väzba, Ci_iOalkyIén, Cj.joalkenylén, Cj.ioalkylidén, Cj.malkinylén; všetky z uvedených môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené, alebo fenylén; všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou, alebo viacerými skupinami OH, N(R⁶)2, COOH alebo halogénom, R¹⁰je nezávisle Cj.joalkyl, N(R⁶)₂, alebo Ar,

R¹¹ je nezávisle vodík, Ar, C].8alkyl, C^alkenyl, C2.8alkinyl, ktoré všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom,

R¹² je nezávisle vodík, C^alkyl, C₂.₆alkenyl, alebo C₂.₇alkinyl,

R¹³je nezávisle divalentný Ar, Cbl()alkylén, Cbloalkylidén, C2.10alkenylén, ktoré všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom,

R¹⁴ je nezávisle vodík, C]_ioalkyl, XCi._l0a1kyl, Ar, alebo XAr,

R^l5je nezávisle vodík, Ar, C_b6alkyl, alebo XAr,

R¹⁶ je nezávisle Cj^alkyl, alebo fenyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami OH, Cj.6alky1, C|.5alkoxy, S(O)qR⁶, N(R⁶)2, Br, F, I, Cl, CF₃, alebo NHCOR⁶, naftyl, indolyl, pyridyl, tienyl, oxazolidinyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrolyl, alebo pyrimidyl; ktoré všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou, alebo viacerými skupinami Z¹ alebo Z²,

A je nezávisle C = O, alebo (C(R⁶)₂)_m,

B je nezávisle -CH₂-, alebo -O-,

Z¹ a Z² sú nezávisle vodík, XR⁶, Cb8alkyl, (CH2)qCO2R⁶, C(O)N(R⁶)2, CN, (CH₂)„OH, NO₂, F, Cl, Br, I, N(R⁶)2, NHC(O)R⁶, O(CH2)_mC(O)NR^aSO2R¹⁶, (CH2)_mOC(O)NR^aSO2R^!6, O(CH2)_mNR^aC(O)NR^aSO2R¹⁶, tetrazolyl, z ktorých každý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami C^alkyl, CF3, alebo C(O)R⁶, m je nezávisle 1 až 3, n je nezávisle 0 až 6, q je nezávisle 0, 1, alebo 2, s výhradou, že R³, R⁴ a R⁵ nie sú O-O(CH₂)_nAr alebo O-OR⁶;

alebo ich farmaceutický prípustné soli.

2. Deriváty pyrolov, pyrazolov a triazolov vzorca (I), podľa nároku 1, kde

P je CO₂R⁶,

R¹ je vodík,

R³ a R⁵ sú nezávisle vodík,, CO2R⁶, OH, Ci_8alkoxy, Cj.₈alkyl, N(R⁶)2, NOj, Br, F, Cl, I, R‘CO2R⁷, X(CH2)„R⁸, (CH,)mX'R^s, alebo X(C(R⁶)2)_mOR⁶,

R⁴ je vodík, OH, Cb5alkoxy, N(R⁶)2, Br, F, Cl, I, NHCOCH₃, alebo SfOjqChjalkyl, kde C_]_₅alkyl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou OH, metoxy, alebo halogénom,

R^Ďje vodík, metyl, alebo etyl,

R⁷ je vodík, Cj.joalkyl, C2.joalkenyl, alebo C2.galkinyl, ktoré všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, alebo viacerými OH, N(R⁶)2, CO₂R¹², halogénom, alebo R⁷ je (CH₂)_nAr, v ktorom n je 0 alebo 1 a Ar je substituovaný fenyl,

R¹¹ je vodík, fenyl, pyridyl, z ktorých každý môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný jednou alebo dvoma Cj.4alkylovými skupinami; Cj.8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, z ktorých každý môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný jednou alebo viacerými skupinami OH, CH2OH, N(R⁶)2 alebo halogénom;

R^l2je vodík, alebo C_b6alkyl,

R¹³ je fenyl, pyridyl, alebo C2.iOalkylén, z ktorých každý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými skupinami CO2R⁶, OH, CH2OH, N(R⁶)₂, alebo halogénom;

R^l5je vodík, alebo Cj.₆alkyl, a

Zje výhodne (d).

3. Deriváty pyrolov, pyrazolov a triazolov vzorca (I), podľa nároku 2, kde

P je CO₂H; R¹ je vodík;

Z¹ a Z² sú nezávisle od seba vodík, CO2R⁶, (CH2)_nOH, Cj.₄alkyl, alebo Cj.₆alkoxy;

R³ je Br, Cl, Cj.8alkoxy, X(CH2)nR⁸, kde X jc 0, n je 0, 1, alebo 2 a R⁸ je vybrané z CO2H, OH, tetrazolyl voliteľne substituovaný Cj.₈alkylovou skupinou; CONR⁷SO2R, kde R⁷ je vodík alebo C|.8alkyl, R¹¹ je Cj.₈alkyl, alebo fenyl vo13 liteľne substituovaný Br, Cl, F, Cj.galkylom; alebo je R⁸ fenyl alebo pyridyl, substituovaný jedným alebo viacerými Br, Cl, CO₂H, CH₂OH;

R⁴ j e vodík;

R⁶ vodík, metyl, alebo etyl;

R⁷je vodík, C^oalkyl, C2.iOalkenyl, kde každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami OH, N(R⁶)2, CO₂R¹², halogénom, alebo R⁷ je (CH2)nAr, v ktorom R⁷ je (CH2)_nAr a n je výhodne 0 alebo 1 a Ar je výhodne fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, alebo CMalkoxy;

R¹¹ je vodík, fenyl, pyridyl, z ktorých každý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými CMalkylovými skupinami; Cj.galkyl, C2.galkenyl, C2.8alkinyl, z ktorých každá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou, alebo viacerými skupinami OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom;

R^l2je vodík, alebo Ci^alkyl;

R¹³ je fenyl, pyridyl, alebo C2_ioalkylén, z ktorých každý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou, alebo viacerými skupinami CO2R⁶, OH, CH2OH, N(R⁶)₂, alebo halogénom;

R¹⁵je vodík, etyl, izopropyl, n-butyl, cyklopropylmetyl alebo cyklopropyletyl; a

Zje (d).

4. Deriváty pyrolov, pyrazolov a triazolov podľa nároku 1, vybrané zo skupiny:

kyselina (E)-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-l/Z-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzoíuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-[ 1 -n-butyl-5 -[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-lŕ/-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (£)-[ 1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl] -1 /Z-pyrazol-4-yl] -2-[ (5 -metoxy-2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (£)-[!-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl] -1 /f-pyrazol-4-y 1] -2-[(5 -metoxy-2,3 -dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-[l-n-butyl-5-[2-(3-karboxy-2-pyridyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-lžZ-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]-prop-2-énová;

alebo kyselina (E)-[ 1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-ltf-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzoíuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová.

5. Derivát pyrolov, pyrazolov a triazolov podľa nároku 1, ktorýmje kyselina (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová.

6. Medziprodukt vzorca (II):

8. Deriváty pyrolov, pyrazolov a triazolov podľa nároku 1, na použitie na liečenie chorôb spôsobených nadbytkom endotelínu.

9. Deriváty pyrolov, pyrazolov a triazolov podľa nároku 1, na použitie na liečenie vysokého tlaku, zlyhania obličiek alebo mozgovo-cicvnych ochorení subjektu, ktorý to potrebuje.

10. Deriváty pyrolov, pyrazolov a triazolov podľa nároku 1, na použitie na liečenie kongestívneho zlyhania srdcového svalu subjektu, ktorý to potrebuje.

11. Spôsob prípravy derivátov vzorca (I), kde Z = (d): a) reakciou zlúčeniny vzorca (II)

R* R’ alebo jej chránenej formy, alebo jej prekurzora, so zlúčeninou vzorca (8) v ktorom jedno B je CH₂ a druhé je O; R² a R¹⁶ sú definované v nároku 1, pre vzorec (I) ak Z=(d);

a následne, ak je to nevyhnutné, alebo sa to vyžaduje:

b) premenou jednej zlúčeniny vzorca (I), kde Z = (d) na inú zlúčeninu vzorca (I), kde Z = (d) napríklad

i) ak vzorec (I), kde Z = (d) obsahuje skupinu CO₂R⁶, CO2R⁷, alebo CO2R¹², v ktorých R⁶, R⁷, alebo R¹²je alkyl, premenou na príslušnú zlúčeninu, v ktorej R⁶, R⁷, alebo R¹²znamenajú vodík;

ii) ak vzorec (I), kde Z = (d) obsahuje hydroxylovú skupinu (napríklad v R³, R⁴, alebo v R⁵), konverziou na inú skupinu, napríklad na skupinu (CH₂)Ar, kde Ar je voliteľne substituovaný fenyl, spôsobom, ktorý je v odbore dobre známy; a/alebo

c) vytvorením soli.

Koniec dokumentu na výrobu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R^a, R³, R⁴, R⁵ a R¹⁵ sú definované v nároku 1.

7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prípustný nosič.