KR19990036032A - 엔도테린 수용체 길항제 - Google Patents

엔도테린 수용체 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR19990036032A
KR19990036032A KR1019980700697A KR19980700697A KR19990036032A KR 19990036032 A KR19990036032 A KR 19990036032A KR 1019980700697 A KR1019980700697 A KR 1019980700697A KR 19980700697 A KR19980700697 A KR 19980700697A KR 19990036032 A KR19990036032 A KR 19990036032A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
methoxy
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1019980700697A
Other languages
English (en)
Inventor
쥬안 이그나시오 루엔고
존 던컨 엘리엇트
Original Assignee
스티븐 베네티아너
스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스티븐 베네티아너, 스미스클라인 비참 코포레이션 filed Critical 스티븐 베네티아너
Publication of KR19990036032A publication Critical patent/KR19990036032A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

신규한 피롤, 피라졸 및 트리아졸, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 엔도테린 수용체 길항제로서의 이들의 용도가 서술된다.

Description

엔도테린 수용체 길항제
본 발명은 신규한 피롤, 피라졸 및 트리아졸, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 이들의 엔도테린 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
엔도테린(ET)은 혈관 내피에 의해 합성되고 방출되는 매우 강력한 혈관 수축 펩티드이다. 엔도테린은 세 개의 이성질체, ET-1, ET-2 및 ET-3으로 존재한다(달리 지적이 없다면, "엔도테린"은 엔도테린 이성질체 중 어느 것이나 또는 모든 것을 의미한다]. 엔도테린은 심장 혈관계, 특히 관상 동맥, 신장 및 대뇌 순환계에 큰 영향을 미친다. 엔도테린의 과다한 또는 비정상적인 방출은 심장혈관, 뇌혈관, 호흡기 및 신장 이상데 수반되는 평활근 수축과 관련이 있다. 근본적인 고혈압, 심근 경색, 지망막하출혈, 아테롬성 동맥 경화증을 앓고 있는 환자 및 투석 치료를 받고 있는 요독증 환자의 혈장에서 엔도테린의 수준이 증가하는 것으로 보고되었다.
생체 내에서, 엔도테린은 혈압 및 심장 출력에 영향을 미치는 것으로 판정되었다. 쥐에 ET(0.1 내지 3 나노몰/㎏)를 정맥내 환약 주입하면 일시적으로(0.5 내지 2 분 동안 지속됨) 사용량에 따라 혈압 강하가 반응이 나타난 후 사용량에 따른 동맥 혈압의 증가가 지속되어 투여 후 2 내지 3 시간 동안 혈압 상승이 유지될 수 있다. 3 나노몰/㎏ 보다 많은 사용량을 쥐에 투여하면 치사되는 것이 빈번히 확인되었다.
엔도테린은 신장 혈관층(Vascular bed)에 차별적인 효과를 보이는 것으로 나타난다. 신장 혈류를 꽤 장기간 감소시키는 동시에 GFR, 소변 용량, 소변의 나트륨 및 칼륨 배설을 크게 감소시킨다. 엔도테린은 심방 나트륨 배출증가성 펩티드의 현저한 상승에도 불구하고, 지속적인 항나트륨배출증가 효과를 보인다. 엔도테린은 또한 혈장 레닌 활성을 자극한다. 이러한 발견은 ET가 신장 기능의 제어에 관련되어 있고 급성 신장 기능 부전, 시클로스포린 현독성, 신장 기능 부전에 따른 방사성 대비 및 만성 신장 기능 부전을 포함한 여러 신장 질환에 관련되어 있음을 시사한다.
생체 내에서, 뇌 혈관 구조는 엔도테린의 혈관 확장제 및 혈관 수축제 효과 모두에 매우 민감한 것으로 연구 결과 밝혀졌다. 그러므로, ET는 뇌 혈관 경련, 지망막하출혈의 치명적인 결말의 중요한 매개체일 수 있다.
ET는 또한 심각한 무호흡 및 허혈성 병변과 같은 직접적인 중앙 신경계 시스템 효과를 보이며, 이는 ET가 뇌경색 및 신경 사멸의 전개에 원인이 될 수 있음을 제시한다.
ET는 또한 심근 허혈증(니콜스(Nichols) 일동, Br. J. Pharm. 99:597-601, 1989 및 클로젤 및 클로젤(Clozel), Circ. Res., 65:1193-1200, 1989), 관상 동맥 경련(후쿠다(Fukuda) 일동, Eur. J. Pharm. 165:301-304, 1989 및 러스처(Luscher), Cir. 83:701, 1991), 심마비, 심장 평활근 세포의 급증(타까기(Takagi), Biochem & Biophys. Res. Commun.; 168:537-543, 1990, 보벡(Bobek) 일동, Am. J. Physio. 258:408-C415, 1990) 및 아테롬성 동맥 경화증(나카끼(Nakaki) 일동, Biochem. & Biophys. Res. Commun. 158:880-881, 1989 및 레르만(Lerman) 일동, New Eng. J. of Med. 325:997-1001, 1991)에도 관련이 있다. 관상 동맥 기구 혈관형성술 후에 엔도테린 수준이 증가된 것으로 나타났다(카델(Kadel) 일동, No. 2491 Circ. 82:627, 1990).
또한, 엔도테린은 사람 기관지를 포함한 단리된 포유 동물 기도조직의 유력한 구성자로 밝혀졌다(우치다(Uchida) 일동, Eur. U. of Pharm. 154:227-228 1988, 라쟝트(LaGente), Clin. Exp. Allerge 20:343-348, 1990 및 스프링갈(Springall) 일동, Lancet, 337:697-701, 1991). 엔도테린은 간질성 폐질환 섬유증 및 관련 폐순환승압(글라드(Glard) 일동, Third International Conference on Endothelin, 1993, 34 페이지 및 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군, Adult Respiratory Distress Syndrome)(사나이(Sanai) 일동, 상기 문헌 112 페이지)의 발병에 참여할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
엔도테린은 뇌출혈의 유발 및 위 점막의 회저성 손상(휘틀(Whittle) 일동, Br. J. Pharm. 95:1011-1013, 1988); 레이노병(신니니에로(Cinniniello) 일동, Lancet 337:114-115, 1991); 크론병 및 궤양성 대장염(문치(Munch) 일동, Lancet, Vol. 339, 381 페이지); 편두통(에드메즈(Edmeads), Headache, Feb. 1991 127 페이지); 패혈증(비츠베르그(Weitzberg) 일동, Circ. Shock 33:222-227, 1991; 피텟트(Pittet) 일동, Ann. Surg. 213:262-264, 1991), 시클로스포린 유발 신장 기능 부전 또는 고혈압(Eur. J. Pharmacol., 180:191-192, 1990, Kidney Int, 37:1487-1491, 1990) 및 내독소성 쇼크 및 기타 내독소 유발 질환(Biochem. Biophys. Res. Commun., 161:1220-1227, 1989, Acta Physiol. Scand. 137:317-318, 1989) 및 염증성 피부 질환(Clin Res. 41:451 및 484, 1993)과 관련 있다.
엔도테린은 또한 임신의 조기수축(클라크(Clark) 일동, Am. J. Obstet. Gynecol. 1992년 3월, 962-968 페이지; 카모(Kamor) 일동, N. Eng. J. of Med., 1990 11월 22일, 1486-1487 페이지; 데커(Dekker) 일동, Eur. J. Ob. and Gyn. and Rep. Bio. 40(1991) 215-220; 쉬프(Schiff) 일동, Am. J. Ostet. Gynecol. 1992년 2월, 624-628 페이지); 당뇨병(다까하시(Takahashi) 일동, Diabetologia(1990) 33:306-310); 및 신장 이식 후 급성 혈관 거부반응(바츠싱거(Watschinger) 일동, Transplantation Vol. 52, No. 4, 743-746 페이지)과 관련이 있다.
엔도테린은 뼈 재흡수와 동화작용 모두를 자극하고 뼈 재형성의 결합에 참여할 수 있다(타트라이(Tatrai) 일동, Endocrinology, Vol. 131 페이지, 603-607 페이지).
엔도테린은 자궁강 내에서 정자의 운반을 자극하는 것으로 보고되었으며(캐시(Casey) 일동, J. Clin. Endo and Metabolism, Vol. 74, No. 1, 223-225 페이지), 따라서 엔도테린 길항제는 남성 피임약으로서 유용할 수 있다. 엔도테린은 난소/월경 주기를 조정하고(크넥스베르그(Kenegsberg), J. of Clin. Endo. and Met., Vol. 74, No. 1, 12 페이지), 사람의 음경 혈관 상태를 제어하는 역할을 수행할 수 있다(라우(Lau) 일동, Pacific J. of Pharm., 1991, 6:287-292 및 테자다(Tejada) 일동, J. Ame. Physio. Soc. 1991, H1078-H1085). 엔도테린은 또한 사람 전립선 평활근의 수축능을 중재한다(랑겐스트로어(Langenstroer) 일동, J. Urology, Vol. 149, 495-499 페이지).
그리하여, 엔도테린 수용체 길항제는 고혈압, 급성 및 만성 신장 기능 부전, 국소 빈혈 유발 신장 기능 부전, 패혈증-내독소 유발 신장 기능 부전의 약물 요법, 방사성 대비 유발 신장 기능 부전, 급성 및 만성 시클로스포린 유발 신장 기능 부전, 뇌혈관 질환, 뇌혈관 경련, 지망막하출혈, 심근 국소 빈혈, 앙기나, 울혈성 심마비, 급성 관상 동맥 증후군, 심근 회수, 불안정 앙기나, 천식, 일차 폐순환승압, 본래 폐질환에 대한 이차 폐순환승압, 아테롬성 동맥 경화증, 레이노드병, 궤양, 패혈증, 편두통, 녹내장, 내독소 쇼크, 내독소 유발 다기관 기능 부전 또는 전파된 혈관내 응고 작용, 시클로스포린 유발 신장 기능 부전의 예방 및(또는) 치료 및 재협착, 당뇨병, 당뇨병 망막증, 망막증, 당뇨병 신장해, 당뇨병 거대혈관 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 임신 조기 수축, 골재형성, 신장 이식, 남성 피임약, 불임 및 대속발기증 및 전립선 비대증의 억제를 위한 혈관 형성술에 있어서 보조제로서 완 에 훌륭한 접근을 제안한다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 일반식 I로 나타내어지는 화합물 및 그 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 고혈압, 급성 및 만성 신장 기능 부전, 시클로스포린 유발 신장해, 전립선 비대증, 폐순환승압, 편두통, 발작, 지망막하출혈, 뇌혈관 경련, 심근 혀혈, 앙기나, 울혈성 심마비, 불안정 앙기나, 관상 동맥 경련 및 심근성 장해, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병 신장해, 당뇨병 망막증, 망막증, 당뇨병 거대 혈관 질환을 포함하는 그러나 이에 제한되지 않는 당뇨병 후유증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 심장 혈관 및 신장 질환의 억제 또는 치료에 유용한 엔도테린 수용체 길항제로서 및 재협착 억제를 위한 맥관 형성술에서 보조제로서의 그의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 유효량을 엔도테린 수용체의 길항을 필요로하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 사람을 포함한 동물에서 엔도테린 수용체를 길항시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II로 나타내어지는 중간체를 포함한다. 본 발명은 또다른 양면에서 한 하기 화학식 Id의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I로 나타내어 진다.
상기 식에서,
(Z)은 하기 화학식 d, e, f, g, h, i 또는 j이고,
P는 테트라졸-5-일, CO2R6또는 C(O)N(R6)S(O)qR10이고;
Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 독립적으로 수소, Ar, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R2는이고;
R3및 R5는 독립적으로 R13OH, C1-8알콕시, S(O)qR11, N(R6)2, NO2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, R13CO2R7, -X-R9-Y, -X(C(R6)2)OR6, -(CH2)mX'R8또는 -X(CH2)nR8(이 때, -X(CH2)nR8중의 각 메틸렌기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 두 개의 -(CH2)nAr기로 치환될 수 있음)이고;
R4는 독립적으로 R11, OH, C1-5알콕시(이 때, C1-5알콕시는 치환되지 않거나 또는 OH, 메톡시 또는 할로겐으로 치환될 수 있음), S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl 또는 NHCOR6이고;
R6은 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬이고;
R7은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-8알키닐(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, N(R6)2, CO2R12, 할로겐 또는 XC1-10알킬로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R7은 (CH2)nAr이고;
R8은 독립적으로 R11, CO2R7, CO2(R11)2O(CO)XR7, PO3(R7)2, SO2NR7R11, NR7SO2R11, CONR7SO2R11, SO3R7, SO2R7, P(O)(OR7)R7, CN, CO2(CH2)mC(O)N(R6)2, C(R11)2N(R7)2, C(O)N(R6)2, NR7C(O)NR7SO2R11, OR6또는 치환되지 않거나 C1-6알킬로 치환된 테트라졸이고;
R9는 독립적으로 결합, C1-10알킬렌, C1-10알케닐렌, C1-10알킬리덴, C1-10알키닐렌(이들은 모두 선형 또는 분지형일 수 있음)이거나, 또는 페닐렌(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, N(R6)2, COOH 또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고;
R10은 독립적으로 C1-10알킬, N(R6)2또는 Ar이고;
R11은 독립적으로 수소, Ar, C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고;
R12는 독립적으로 수소 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-7알키닐이고;
R13은 독립적으로 이가 Ar, C1-10알킬렌, C1-10알킬리덴, C2-10알케닐렌(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고;
R14는 독립적으로 수소, C1-10알킬, XC1-10알킬, Ar 또는 XAr이고;
R15는 독립적으로 수소, Ar, C1-6알킬, 또는 XAr이고;
R16은 독립적으로 C1-6알킬 또는 하나 이상의 C1-6알킬, OH, C1-5알콕시, S(O)qR6, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3또는 NHCOR6으로 치환된 페닐이고;
X는 독립적으로 (CH2)n, O, NR6또는 S(O)q이고;
X'는 독립적으로 O, NR6또는 S(O)q이고;
Y는 독립적으로 CH3또는 X(CH2)nAr이고;
Ar은 하기 화학식 a, 화학식 b, 나프틸, 인돌릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 또는 피리미딜이고(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 Z1또는 Z2기로 치환될 수 있음)이고;
<화학식 a>
<화학식 b>
A는 독립적으로 C=O 또는 (C(R6)2)m이고;
B는 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이고;
Z1및 Z2는 독립적으로 수소, XR6, C1-8알킬, (CH2)qCO2R6, C(O)N(R6)2, CN, (CH2)nOH, NO2, F, Cl, Br, I, N(R6)2, NHC(O)R6, O(CH2)mC(O)NRaSO2R16, (CH2)mOC(O)NRaSO2R16, O(CH2)mNRaC(O)NRaSO2R16테트라졸릴(이 테트라졸릴은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, CF3또는 C(O)R6으로 치환될 수 있음)이고;
m은 독립적으로 1 내지 3이고;
n은 독립적으로 0 내지 6이고;
q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
단, R3, R4및 R5는 O-O(CH2)nAr 또는 O-OR6이 아니다.
모든 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
할로겐은 Br, Cl, F 또는 I일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 상기 모든 화합물 및 그들의 편좌우이성체가 본 발명의 범위 내인 것으로 예상된다.
바람직한 화합물은
P가 CO2R6(보다 바람직하게는 CO2H)이고,
R1이 수소이고,
Z1및 Z2가 독립적으로 수소, CO2R6, (CH2)nOH, C1-4알킬 또는 C1-6알콕시(예, 메톡시)이고,
R3및 R5가 독립적으로 수소, CO2R6, OH, C1-8알콕시, C1-8알킬, N(R6)2, NO2, Br, F, Cl, I, R13CO2R7, X(CH2)nR8, (CH2)mX'R8또는 X(C(R6)2)mOR6인 것이다.
R3및 R5의 경우에는 수소가 아닌 것이 바람직하다. 구체적으로, R3기는 Br, Cl, C1-8알콕시(예, 메톡시), X(CH2)nR8이고,
X는 O를 나타내는 것이 바람직하고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R8은 CO2R6(R6은 수소가 바람직함); OR6(R6은 수소가 바람직함); C1-8알킬(예, 에틸)로 임의로 치환된 테트라졸릴; CONR7SO2R11(R7은 H 또는 C1-8알킬(예, 메틸)이고, R11은 Br, Cl, F, C1-8알킬(예, 메틸)로 임의로 치환된 C1-8알킬 또는 페닐임)로부터 선택되거나 하나 이상의 Br, Cl, CO2H, CH2OH으로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R5는 C1-8알콕시(예, 메톡시) 또는 N(R6)2(R6은 H 또는 메틸이 바람직함)인 것이 바람직하다.
R4는 수소, OH, C1-5알콕시, N(R6)2, Br, F, Cl, I, NHCOCH3또는 S(O)qC1-5알킬(이 때, C1-5알킬은 치환되지 않거나 또는 OH, 메톡시 또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이 바람직하다. R4는 수소인 것이 보다 바람직하다.
R6은 수소 또는 C1-8알킬(예, 메틸 및 에틸)이 바람직하다.
R7은 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-8알키닐(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 OH, N(R6)2, CO2R12, 할로겐 또는 (CH2)nAr인 것이 바람직하다. R7이 (CH2)nAr일 때, n은 0 또는 1이 바람직하고, Ar은 할로겐 또는 C1-5알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이 바람직하다.
R11은 수소, 페닐, 피리딜(이 때, 페닐 및 피리딜은 하나 또는 두 개의 C1-4알킬기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음), C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐인 것이 바람직하다(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음).
R12는 수소 또는 C1-6알킬인 것이 바람직하다.
R13은 페닐, 피리딜 또는 C2-10알킬렌(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 CO2R6, OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음)인 것이 바람직하다.
R15는 수소 또는 C1-6알킬(예, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸)인 것이 바람직하다.
Z은 화학식 d가 바람직하다.
바람직한 화합물은
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-6-클로로페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산;
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산;
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산;
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-6-클로로페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산;
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-5-클로로페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산;
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(3-카르복시-2-피리딜)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메틸]-프로프-2-엔산; 또는
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-5-클로로페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 하기 제시된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
하기 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식 2의 케톤을 디메틸 카르보네이트 내에서 수소화 나트륨 존재하에 알킬화시켜 하기 화학식 3의 b-케토 에스테르를 제공함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 B 중 하나는 CH2이고 다른 하나는 O이다.
상기 화학식 3의 b-케토 에스테르를 대략 95℃의 톨루엔과 같은 적합한 용매 내에서 디메틸 포르메이트 디메틸 아세탈과축합시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 4의 화합물을 메탄올 및 물과 같은 적합한 용매 내에서 아세트산 나트륨 존재 하에 하기 화학식 5의 히드라진 유도체로 처리하여 하기 화학식 6의 피라졸을 얻는다.
상기 식에서
R15는 C1-6알킬이다.
상기 화학식 6의 에스테르를 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 환원시킨 후 아세톤 내에서 존스 시약과 같은 산화제로 산화시켜 하기 화학식 7의 알데하이드를 얻는다.
상기 화학식 7의 알데하이드를 딘 스탁 장치를 사용하여 물을 공비에 의해 제거하면서 피페리디늄 아세테이트 존재 하에 환류되는 벤젠과 같은 용매 내에서 하기 화학식 8의 반산으로 크노브나젤 축합시켜 하기 화학식 9의 에스테르를 얻는다.
필요한 경우 및 바람직한 경우, 하기를 수행한다.
1) 필요에 따라 R3, R4, R5, R15, R16, Z1및 Z2기의 탈보호 및 알킬화 및 가수분해;
2) 염 형성.
알데하이드 축합은 피리딘 및 아세트산 존재 하에 가열하여 수행할 수 있다.
상기 화학식 9를 산으로 전환시키는 것은 통상적인 탈보호 기술, 즉 가수분해를 사용하여 수행할 수 있다.
하기 화학식 8의 반산은 하기 화학식 10의 4-메톡시페놀로부터 출발하여 제조할 수 있는데, 상기를 브롬화시키면 하기 화학식 11의 브로모벤젠을 얻는다.
상기 식에서,
R16은 은 C1-8알킬이고,
n은 1이다.
상기 화학식 11의 페놀을 상전이 반응 조건 하에 1,2-디클로로에탄으로 알킬화시켜 화학식 12의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 12의 브로모벤젠을 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 n-부틸리튬과 같은 유기리튬 시약 또는 마그네슘과 같은 금속으로 처리하면 하기 화학식 13의 디히드로벤조푸란을 얻는다.
상기 화학식 13의 화합물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 헥사메틸렌테트라아민 히드로브로마이드 퍼브로마이드로 브롬화시키면 화학식 14의 브로모디히드로벤조푸란을 얻는다.
상기 화학식 14의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 n-부틸리튬과 같은 유기리튬 시약을 사용하여 금속-할로겐 교환시키면 알데하이드 하기 화학식 15의 알데하이드가 얻어진다.
상기 화학식 15의 알데하이드를 벤젠과 같은 용매 내에서 피페리딘 및 아세트산의 존재 하에 디에틸말로네이트와 같은 디알킬 말로네이트와 축합시키면 하기 화학식 16의 a,b-불포화 에스테르가 얻어진다.
상기 화학식 16의 a,b-불포화 에스테르를 에탄올 내에서 나트튬 붕소수소화물로 처리한 후, 에탄올과 같은 용매 내에서 수산화나트륨 수용액으로 단일 비누화시키키고 염산 수용액으로 산성화시키면 상기 화학식 8의 산이 얻어지며, 이 때, R16dma 에틸이고, n은 1이다.
화학식 Id의 다른 화합물은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한
(a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 형태 또는 전구체(이후 정의됨)를 하기 화학식 8의 화합물과 반응시키고; 이어서, 필요하거나 바람직한 경우:
(b) 당업계에 널리 공지된 방법으로 화학식 Id의 화합물을 화학식 Id의 다른 화합물로 전환시키는, 예를 들면,
(i) 화학식 Id가 CO2R6, CO2R7또는 CO2R12또는 CO2R16기(이 때, R6, R7, R12또는 R16이 알킬임)를 함유하는 경우는, R6, R7, R12또는 R16이 수소를 나타내는 화합물로 전환시키고;
(ii) 화학식 Id가 (예를 들면, R3, R4또는 R5내에) 히드록시기를 함유하는 경우, 다른 기, 예를 들면 (CH2)Ar기(이 때, Ar은 페닐로 임의로 치환될 수 있음)로 전환시키고; 및/또는
(c) 염을 형성시켜 화학식 Id의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 8>
당업자는 R15, R3, R4및 R5가 합성 중의 임의의 적당한 단계에서, 바람직하게는 초기 단계에서 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 혼입될 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로 상기 예시된 반응 중 몇몇, 특히 전체 합성 중 초기 단계의 반응에서는 치환체 R15, R3, R4및 R5가 최후 치환체의 전구체를 나타낼 수 있다. 치환체 R15, R3, R4및 R5가 중 임의의 것에 대한 전구체는 원하는 R15, R3, R4및 R5기로 유도되거나 전환될 수 있는 기를 의미한다. 반응 순서 중 다양한 단계에서 상기 특정 치환체들(또는 그들의 전구체들)을 보호하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 각각의 제거 전환에 적합한 전구체 및 보호기 및 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
다른 면에서 본 발명은 화학식 II의 중간체(이 때, R15, R3, R4, R5및 Ra는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)를 제공한다.
화학식 Ii의 화합물은 하기 화학식 17의 상업용 케톤으로 출발하여 에탄올과 같은 용앰 내에서 나트륨 에톡사이드와 같은 염기 존재 하에 화학식 18의 디에틸 옥살레이트와 반응시켜 하기 화학식 19의 디케톤을 생성함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
B 중 하나는 CH2이고 다른 하나는 O이다.
화학식 19의 디케톤을 활류 하의 에탄올과 같은 적합한 용매 내에서 하기 화학식 20의 히드라진 유도체와 반응시켜 화학식 21의 피라졸을 얻는다.
상기 화학식 21의 에스테르를 수성 메탄올과 같은 용매 내에서 수산화 리튬을 사용하여 비누화시키고 화학식 22의 산으로 산성화시키고나서 N-메틸피페리딘과 같은 염기 존재 하에 메틸 클로로포르메이트로 그리고나서 N,O-디메틸히드록실아민으로 처리하여 하기 화학식 23의 대응하는 N-메톡시-N-메틸아미드로 전환시킬 수 있다.
화학식 23의 화합물을 유기금속 시약 Ra-M(이 때, Ra는 C1-6알킬이고, M은 Li 또는 MgCl임)으로 처리하여 화학식 24의 화합물(이 때, Ra는 C1-6알킬임)을 얻을 수 있다.
대안으로는, 화학식 24의 화합물(이 때, Ra는 C1-6알킬임)을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 내에서 로웨손 시약과 반응시켜 하기 화학식 25의 티온을 얻고, 이를 환류하는 테트라히드로푸란 내에서 디아조에스테르(26)로 처리하여 하기 화학식 27의 티이란을 얻을 수 있다.
상기 화학식 27의 티이란을 클로로포름과 같은 용매 내에서 환류하는 트리메틸포스파이트로 처리하면 하기 화학식 28의 화합물이 얻어진다.
상기 식에서
Ra는 C1-6알킬이다.
상기 화학식 28의 에스테르를 수성 메탄올과 같은 용매 내에서 수산화리튬을 사용하여 비누화하고 아세트산으로 산성화시킨 후, 화학식 Ii의 산(이 때, P는 CO2H임)을 얻는다.
화학식 Ie화합물은 하기 반응식에 요약된 단계들을 따라 제조할 수 있으며, 화학식 29의 아릴 에스테르로부터 출발하여 화학식 30의 피롤을 얻는다.
상기 식에서,
B 중 하나는 CH2이고 다른 하나는 O이다.
화학식 30의 화합물을 뒤이어 화학식 6의 화합물 및 화학식 21의 화합물을 각각 화학식 Id의 화합물 및 화학식 Ii의 화합물로 전환시키기 위해 서술한 것과 같은 순서의 단계를 거쳐 화학식 Ie의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ih의 화합물을 표준 스즈키 결합 조건 하에 하기 화학식 32의 트리아졸과 붕산으로부터 출발하여 화학식 33의 에스테르를 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 X는 Cr 또는 Br이다.
상기 화학식 31의 화합물은 상응하는 유기 금속 유도체(예, 리튬 또는 그리나드 시약)을 트리알킬 보레이트와 반응시키고나서 가수분해하여 제조할 수 있다.
호학식 32의 화합물은 트리에틸 아민과 같은 염기 존재 하에 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 p-아세트아미노벤젠술포닐 아지드와 디메틸 말로네이트로부터 출발하여 화학식 34의 디메틸 디아조말로네이트를 얻음으로써 제조할 수 있다.
화학식 34의 디아조말로네이트를 하기 화학식 35의 아민으로 처리하고나서 산성 후처리하여 화학식 36의 트리아졸을 얻는다.
화학식 36의 화합물을 디메틸포름아미드 내에서 탄산칼륨 존재 하에 PX5(이 때, X는 Br 또는 Cl임)와 반응시켜 화학식 32의 화합물을 얻는다.
화학식 Ij의 화합물은 환류하는 에틸알콜과 같은 적합한 용매 내에서 화학식 37의 아날린과 화학식 38의 디케톤으로부터 출발하여 제조할 수 있다.
화학식 38의 디케톤은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 내에서 염화아연과 같은 루이스 산 존재 하에 화학식 40의 a,b-불포화 케톤과 화학식 41의 실릴 에놀 에테르를 반응시키고 산성 가수분해하여 제조할 수 있다.
화학식 33의 화합물 및 화학식 39의 화합물을 뒤이어 화학식 6의 화합물, 화학식 21의 화합물 및 화학식 30의 화합물을 각각 화학식 Id의 화합물, 화학식 Ii의 화합물 및 화학식 Ie의 화합물로 전환시키기 위해 서술한 것과 같은 순서의 단계를 따라 화학식 Ih의 화합물 및 화학식 Ij의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 사람 및 다른 포유 동물의 치료에 사용하기 위해 표준 제약학적 관행에 따라 제약학적 조성물로서 정상적으로 제제화한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 경구로, 비경구로, 설하로, 경피로, 직장으로, 흡입을 통해 또는 구강 투여를 통해 지적된 질환들의 치료를 위한 표준 방식으로 투여될 수 있다.
경구로 투여될 때 활성인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 시럽, 정제, 캡슐 및 로젠지로서 제제화할 수 있다. 시럽 제제는 일반적으로 예를 들면, 에탄올, 낙화생유, 올리브유, 글리세린 또는 물과 같은 액체 담체 내 향미제 또는 착색제를 갖는 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 조성물이 정제 형태일 경우에는, 고형 제제를 제조하는데 일상적으로 사용되는 임의의 제약학적 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 테라알바, 탈크, 젤라틴, 한천 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스가 있다. 조성물이 캡슐 형태일 경우에는, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐 쉘 내 상기 담체를 사용하는 임의의 일상적인 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 쉘 캡슐의 형태일 경우에는, 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 일상적으로 사용되는 임의의 제약학적 담체, 에를 들면, 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용할 수 있고, 연질 젤라틴 캡슐 쉘 내 혼입된다.
전형적인 비경구 조성물은 임의로 비경구 투여에 허용되는 오일, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스유 또는 참기름을 함유한 멸균 수성 또는 비수성 담체 내 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다.
전형적인 흡입용 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태이며 건조 분말로서 또는 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상적인 촉진제를 사용하여 에어로졸 형태로 투여될 수 있다.
전형적인 좌약 제제는 이 방식으로 투여될 때 활성인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 결합제 및(또는) 윤활제, 예를 들면, 중합체 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터 또는 기타 저용융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 그들의 합성 동등물을 포함한다.
전형적인 경피용 제제는 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들면, 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 또는 약물을 넣은 고약, 패치 또는 막 형태이다.
조성물은 환자 스스로가 1회 투여량을 투여할 수 있도록 예를 들면, 정제, 캡슐 또는 계측된 에어로졸 1회 분량의 단위 사용량 형태가 바람직하다.
경구 투여를 위한 각각의 투여량 단위는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유리산으로서 계산하여 적합하게는 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 100 ㎎/㎏을 함유하며 비경구 투여를 위한 각각의 투여량 단위는 적합하게는 0.1 내지 100 ㎎ 내지 100 ㎎을 함유한다. 경피 투여를 위한 각각의 단위 투여량은 1 인 당 적합하게는 1 내지 400 ㎎, 바람직하게는 10 내지 200 ㎎을 함유한다. 국부 투여용 배합물은 적합하게는 0.01 내지 1.0%의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
경구 투여를 위한 1일 투여 섭생은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏의 유리산으로서 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 적합하다. 비경구 투여를 위한 1일 투여 섭생은 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏의 유리산으로서 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 적합하다. 비강 내 투여 및 구강 흡입을 위한 1일 투여 섭생은 약 10 ㎎/1인 내지 500 ㎎/1인이 적합하다. 활성 성분을 1일 1 내지 6회 투여할 수 있으며, 이는 원하는 활성을 나타내기에 충분하다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하면 허용될 수 없는 독성 효가가 예상되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 하기 검사로서 입증한다.
I, 결합 분석
A) CHO 세포막 분리
사람 ETA및 ETB수용체로 안정하게 세포감염된 CHO 세포를 10% 태아 소 혈청이 보충된 둘베코 수정된 이글 배지 내 245 ㎜ × 245 ㎜ 조직 배양 플레이트 내에서 생장시켰다. 융합 세포들을 프로테아제 억제제 칵테일(5 mM EDTA, 0.5 mM PMSF, 류펩틴 5 ㎍/㎖ 및 아프로티닌 0.1 U/㎖)을 함유한 둘베코 인산 완충 생리수로 세척하고 동일 완충액 내에서 파쇠하였다. 800 x g으로 원심분리한 후, 세포를 액체 질소 내에서 냉동시키고 얼음 상에서 냉동시킨 후 20 mM Tris HCl(pH 7.5) 및 프로테아제 억제제 칵테일을 함유한 용해 완충액 내에서 균질화(유리 다운스 호모지나이저를 사용하여 30 회 실시)시킴으로써 용해시켰다. 800 x g에서 10 분 동안 개시 원심분리시켜 파쇄되지 않은 세포 및 핵을 제거한 후, 상등액을 40,000 x g에서 15 분 동안 원심분리시키고 펠렛을 50 mM Tris HCl(pH 7.5) 및 10 mM MgCl2내에 재현탁시키고 액체 N2내에서 동결시킨 후 -70℃에 소량씩 보관하였다. BCA 방법과 기준으로 BSA를 사용하여 단백질을 결정하였다.
B) 결합 조사
CHO 세포로부터 제조된 막에 결합된 [125I]ET-1를 엘셔베지(Elshourbagy) 일동의 절차(1993)를 따라 수행하였다. 간단히, 100 nM 표지되지 않은 ET-1의 부재 하에(전체 결합) 또는 존재 하에(비특이적 결합) 막에 0.05% BSA 내 [125I]ET-1(0.2 내지 0.3 nM) 25 ㎕을 첨가하여 100 ㎕ 부피로 분석을 개시하였다. 막 단백질의 농도는 ETA및 ETB수용체 각각의 분석 튜브 당 0.5 및 0.05 ㎍이었다. 차가운 완충액(20 mM Tris HCl(pH 7.6) 및 10 mM MgCl2)으로 희석하여 인큐베이션(30℃, 60 분)을 중지하고 0.1% BSA에 사전에 담군 와트만 GF/C 필터(뉴저지주 클리프톤)를 통해 요과하였다. 필터를 브란델 세포 수확기를 사용하여 상기와 같은 완충액으로 3회(매회 5 ㎖) 세척하고 감마 계수기를 사용하여 75% 효율에서 계수하였다.
하기 실시예는 예시를 위한 것이며 본 발명의 화합물을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-6-클로로페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
a) 2-브로모-4-메톡시페놀
DNF(50 ㎖) 내 4-메톡시페놀(13.00 g, 104.84 밀리몰)의 용액에 0℃의 염수(5.40 ㎖, 104.84 밀리몰)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 물로 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)fh 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하여 짙은 색 오일로서 조 표제 화합물 21.28 g을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 7.49(b, 1H), 6.96(d, 1H), 6.72-6.62(m, 2H), 3.71(s, 3H).
b) 2-브로모-1-(2-클로로에톡시)-4-메톡시벤젠
1,2-디-클로로에탄(50.00 ㎖, 0.63 몰) 내 2-브로모-4-메톡시페놀(20.00 g, 98.04 밀리몰)의 용액에 물(150 ㎖) 내 수산화나트륨(12.00 g, 0.29 몰) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(3.00 g)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 교반하고 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1:1 디에틸 에테르/헥산)시켜 황색 오일로서 표제 화합물 14.20 g(2 단계에 66%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 7.09(d, 1H), 6.82-6.72(m, 2H), 4.27(t, 2H), 3.75(t, 3H), 3.71(s, 3H).
c) 5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란
THF 내 2-브로모-1-(2-클로로에톡시)-4-메톡시벤젠(1.38 g, 5.22 밀리몰)의 용액에 Mg 190 ㎎(7.82 밀리몰) 및 MeI(3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 초음파처리하고 실온에서 추가 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 3N HCl(50 ㎖)로 켄칭하고 1:1 헥산/에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 NaHCO3염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(3:1 헥산/에틸 아세테이트)시켜 무색 액체로서 표제 화합물 0.66 g(85%)을 얻었다:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 6.80(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 4.53(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.18(t, 3H).
d) 6-브로모-5-메톡시 2,3-디히드로벤조푸란
디클로로메탄(10 ㎖) 내 5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란(1.00 g, 0.66 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 헥사메틸렌테트라아민 히드로브로마이드 페브로마이드(2.79 g, 7.32 밀리몰)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시켰다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하여 짙은 색 고체로서 표제 화합물 1.45 g(96%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 7.00(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.57(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.15(t, 2H).
e) 5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-알
THF(50 ㎖) 내 6-브로모-5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란(9.20 g, 40.35 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬(24.00 g, 38.40 밀리몰)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 한 후, DMF(5.00 ㎖, 60.53 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1:1 에테르/헥산)시켜 황색 고체로서 표제 화합물 5.42 g(76%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 10.32(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.57(t, 2H), 3.91(s, 3H), 3.25(t, 2H).
f) 디에틸 2-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일리덴)-말로네이트
벤젠 내 5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-알(295 ㎎, 1.66 밀리몰)의 용액에 디에틸 말로네이트(265 ㎎, 1.66 밀리몰), 아세트산(20 ㎖, 0.35 밀리몰) 및 피페리딘(30 ㎖, 0.30 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하고나서 물 100 ㎖에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하여 황색 오일로서 정량 수율의 표제 화합물을 얻었다;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.02(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.52(t, 2H), 4.30(m, 4H), 3.80(s, 3H), 3.18(t, 2H), 1.28(m, 6H).
g) 디에틸 2-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸라닐)메틸-말로네이트
에탄올(25 ㎖) 내 디에틸 2-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일리덴)-말로네이트(1.80 g, 5.62 밀리몰)의 용액에 실온에서 나트륨 보로히드라이드(0.22 g, 5.66 밀리몰)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반 한 후, 반응을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 후, 짙은 색 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1:1 디에틸 에테르/헥산)시켜 황색 오일로서 표제 화합물 1.47 g(82%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 6.70(s, 1H), 6.54(s, 1H), 4.44(t, 2H), 4.12(q, 2H), 3.74(m, 4H), 3.11(m, 4H), 1.18(t, 6H).
h) 에틸, 수소 2-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸-말로네이트
에탄올(50 ㎖) 내 2-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸라닐)메틸-말로네이트(6.55 g, 20.34 밀리몰)의 용액에 물(10 ㎖) 내 수산화칼륨(1.35 g, 24.40 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후 수성층을 에테르로 세척하고 진한 HCl로 pH 1까지 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 5.26 g(88%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 11.43(b, 1H), 6.72(s, 1H), 6.58(s, 1H), 4.48(t, 2H), 4.16(q, 2H), 3.82(t, 1H), 3.75(s, 3H), 3.14(t, 3H), 1.20(t, 3H);
MS(ESI) m/e 295.2 [M+H]+;
융점: 114-116℃.
i) 4-클로로-2-히드록시아세토페논
아르곤으로 퍼어징한 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 얼음 베쓰로 냉각시킨 3-아세톡시클로로벤젠 26.00 g(0.153 몰)을 넣었다. 그리고나서 AlCl330.00 g(0.225 몰)을 나누어 첨가하였다. 결과 혼합물을 2 시간 동안 140℃로 가열(주의:기체가 격렬히 발생함)하고나서 0℃로 냉각시키고, 얼음물 100 ㎖ 내 진한 HCl 15 ㎖로 처리하고 EtOAc로 추출하였다(3 x 300 ㎖). 용매를 제거하여 연한 황색 액체로서 표제 화합물 24.00 g(92%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 10.7(s, 1H), 7.65(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.98(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.87(dd, J=1.8, 8.6 Hz, 1H), 2.61(s, 3H).
j) 4-클로로-2-메톡시메톡시아세토페논
DMF(200 ㎖) 내 4-클로로-2-히드록시아세토페논(22.00 g, 0.129 몰)의 용액에 K2CO3(72.00 g, 0.516 몰) 및 브로모메틸메틸 에테르(0.134 몰)을 첨가하였다. 1 시간 동안 55℃에서 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다(3 x 300 ㎖). 합친 유기물을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물 25.00 g(90%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 7.68(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 3.53(s, 3H), 2.62(s, 3H).
k) 메틸 2-(4-클로로-2-메톡시메톡시)벤조일아세테이트
디메틸 카르보네이트(50 ㎖) 내 4-클로로-2-메톡시메톡시아세토페논(25.00 g, 0.116 몰)의 용액에 80% NaH 7.5 g(0.257 몰)을 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 45 분 동안 70℃로 가열하였다. 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물 29.00 g(92%)을 얻었다:
MS(ESI) m/z 273 (M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.82(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.51(s, 3H).
l) 메틸 (Z)-2-(4-클로로-2-메톡시메톡시)벤조일-3-(디메틸아미노)프로페노에이트
메틸 2-(4-클로로-2-메톡시메톡시아세테이트(24.00 g, 0.107 몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(25.51 g, 0.214 몰)의 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 감압 하에 농축시켜 오일로서 표제 화합물 34.86 g(100%)을 얻었다:
MS(ESI) m/z 328 (M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.71(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.13(s, H), 7.00(d, 1H), 5.12(s, 2H), 3.46(s, 6H), 3.44(s, 6H).
m) 메틸 1-n-부틸-5-(4-클로로-2-메톡시메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일 카르복실레이트
메틸 (Z)-2-(4-클로로-2-메톡시메톡시)벤조일-3-(디메틸아미노)프로페노에이트(34.00 g, 0.104 몰) 및 MeOH/H2O(9:1) 600 ㎖ 내 n-부틸히드라진(37.00 g, 0.208 몰)의 혼합물에 NaOAc(84.86 g, 0.624 몰)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고나서, 물과 CH2Cl2에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물 35.50 g(97%)을 얻었다:
MS(ESI) m/z 353 (M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.93(s, 1H), 7.04-7.22(m, 3H), 5.01(dd, J=6.8, 9.5 Hz, 2H), 3.75-3.92(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.30(s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.12(m, 2H), 0.74(t, 3H).
n) 1-n-부틸-5-(4-클로로-2-메톡시메톡시페닐)-4-히드록시메틸피라졸
0℃의 CH2Cl2200 ㎖ 내 메틸 1-n-부틸-5-(4-클로로-2-메톡시메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일 카르복실레이트(10.00 g, 0.028 몰)의 용액에 톨루엔 내 1.5 M 디발-H 85.2 ㎖를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 MeOH(100 ㎖)로 켄칭시킨 후 물 200 ㎖ 내 진한 HCl 35 ㎖를 첨가하였다. 결과 혼합물을 15 분 동안 교반하고 CH2Cl2(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하여 오일로서 표제 화합물 9.50 g(97%)을 얻었다:
MS(ESI) m/z 325 (M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.63(s, 1H), 7.13-7.29(m, 3H), 5.09(s, 2H), 4.36(dd, 2H), 3.80-3.98(m, 2H), 3.35(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.18(m, 2H), 0.81(t, 3H).
o) 1-n-부틸-5-(4-클로로-2-메톡시메톡시페닐)-4-1H-피라졸-4-일 카르복스알데하이드
0℃의 아세톤 150 ㎖ 내 1-n-부틸-5-(4-클로로-2-메톡시메톡시페닐)-4-히드록시메틸피라졸(10.00 g, 30.86 몰)의 용액에 분홍색이 지속될 때까지 존스 시약(30 ㎖)을 첨가하였다. 그리고나서 이소프로필 알콜 60 ㎖를 첨가하고, 결과 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하고, 냉수 300 ㎖로 희석하고 CH2Cl2(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥산 내 25% EtOAc로 플래시 칼럼 크로마토그래피시켜 오일로서 표제 화합물 5.50 g(56%)을 얻었다:
MS(ESI) m/z 323 (M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.54(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.18(m, 2H), 5.13(s, 2H), 3.90-4.05(m, 2H), 3.38(s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.20(m, 2H), 0.83(t, 3H).
p) 에틸 (E)-3-[1-n-부틸-5-(4-클로로-2-메톡시메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-2-프로페노에이트
1-n-부틸-5-(4-클로로-2-메톡시메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일 카르복스알데하이드(5.50 g, 17.08 밀리몰) 및 벤젠 50 ㎖ 내 에틸, 수소 2-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸-말로네이트(7.28 g, 24.70 밀리몰)의 혼합물에 각각 피페리딘(2.16 g, 25.41 밀리몰) 및 AcOH(0.51 g, 8.50 밀리몰)을 첨가하였다. 3 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥산 내 25% EtOAc로 플래시 칼럼 크로마토그래피시켜 오일로서 표제 화합물 4.50 g(48%)을 얻었다:
MS(ESI) m/z 555 (M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.53(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.13(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.47(t, 2H), 4.14(m, 2H), 3.89(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.16(t, 2H), 1.65(m, 2H), 1.20(t, 3H), 1.17(m, 2H), 0.79(t, 3H).
q) 에틸 (E)-3-[1-n-부틸-5-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-2-프로페노에이트
EtOH(60 ㎖) 내 에틸 (E)-3-[1-n-부틸-5-(4-클로로-2-메톡시메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-2-프로페노에이트(4.50 g, 8.10 밀리몰)의 용액에 진한 HCl 0.6 ㎖를 첨가하였다. 3 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 혼합물을 농축시키고나서 EtOAc로 희석시켰다. 결과 혼합물을 5% NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥산 내 25% EtOAc로 칼럼 크로마토그래피시켜 고체로서 표제 화합물 2.65 g(64%)을 얻었다:
융점: 158-160℃;
MS(ESI) m/z 511 (M+H)+;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.58(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 6.48(s, 2H), 5.50(bs, 1H), 4.48(t, 2H), 4.12(m, 2H), 3.85-3.95(m, 4H), 3.83(s, 3H), 3,81(s, 3H), 3.16(t, 2H), 1.67(m, 2H), 1.20(t, 3H), 1.17(m, 2H), 0.80(t, 3H).
r) 메틸 3-클로로-2-메틸벤조에이트
메탄올(25 ㎖) 내 3-클로로-2-메틸벤조산(1.00 g, 5.86 밀리몰)의 용액에 황산 3 방울을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 에테르에 용해시키고 10% 수산화나트륨 용액, 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.95 g(88%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 7.62(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.05(t, 1H), 3.82(s, 3H), 2.55(s, 3H).
s) 2-클로로-6-메틸 카르복실레이트 벤질브로마이드
벤젠(20 ㎖) 내 메틸 3-클로로-2-메틸벤조에이트(1.30 g, 7.04 밀리몰)의 용액에 NBS(1.50 g, 8.45 밀리몰) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.20 g, 0.83 밀리몰)을 첨가하였다. 18 시간 동안 환류 하에 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:1 에테르/헥산)시켜 짙은색 오일로서 표제 화합물 1.87 g(82%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 7.22(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.21(t, 1H), 5.09(s, 2H), 3.92(s, 3H).
t) 에틸 (E)-[1-n-부틸-5-[2-(2-메톡시카르보닐)페닐메톡시-4-클로로-페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-2-프로페노에이트
DMF(5 ㎖) 내 에틸 (E)-3-[1-n-부틸-5-(2-히드록시-4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-2-프로페노에이트(0.20 g, 0.39 밀리몰) 및 메틸 2-브로모메틸-3-클로로벤조에이트(0.13 g, 0.47 밀리몰)의 용액에 나트륨 수소화물(0.02 g, 0.59 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 처리 후, 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)시켜 오일로서 표제 화합물 (0.22 g, 80%)을 얻었다:
1H NMR(250 MHz, CDCl3) d 7.78(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.12(d, 2H), 6.75(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.55(dd, J=10, 27.5 Hz, 2H), 4.49(t, 2H), 4.10(q, 2H), 3.83(s, 3H), 3.77(t, 2H), 3.65(s, 3H), 3.15(t, 2H), 1.52(q, 2H), 1.20(t, 3H), 1.05(6피크, 2H), 0.75(t, 3H).
u) (E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-6-클로로페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로펜-2-산
메탄올(5 ㎖) 내 에틸 (E)-[1-n-부틸-5-[2-(2-(메톡시카르보닐)-6-클로로페닐메톡시]-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-2-프로페노에이트(0.20 g, 0.29 밀리몰)의 용액에 물(2 ㎖) 내 수산화나트륨(0.04 g, 0.87 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고 수성 층을 에테르로 세척하였다. 그리고나서 수성층을 진한 HCl을 사용하요 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하여 고체를 얻었다. 메탄올로부터 재결정화하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물(0.17 g, 91%)을 얻었다:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.75(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.48(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.25(t, 1H), 7.10(s, 1H), 7.05(m, 2H), 6.65(s, 1H), 6.35(s, 1H), 5.49(dd, J=10, 27.5 Hz, 2H), 4.40(t, 2H), 3.79(m, 5H), 3,63(t, 2H), 3.05(t, 2H), 1.50(q, 1H), 1.30(q, 1H), 0.94(q, 2H), 0.60(t, 3H);
MS(ESI) m/e 652.2[M+H]+;
융점 155-157℃(메탄올);
분석(C34H32Cl2N2O7)
계산치: C, 62.62; H, 4.96; N, 4.30.
실측치: C, 62.40; H, 5.32; N, 4.19.
실시예 2
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
a) 에틸 (E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-메톡시카르보닐)페닐메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-2-프로페노에이트
메틸 2-브로모메틸-3-클로로벤조에이트를 메틸 2-브로모메틸벤조에이트로 치환한 것을 제외하고는 실시예 (1t)의 절차를 따라 표제 화합물을 85% 수율로 제조하였다.
b) 에틸 (E)-[1-n-부틸-5-[2-(2-(메톡시카르보닐)-6-클로로페닐메톡시]-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-2-프로페노에이트를 에틸 (E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-메톡시카르보닐)페닐메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-2-프로페노에이트로 치환한 것을 제외하고는 실시예 1u의 절차를 따라 표제 화합물을 백색 고체(Rf0.58(1:1 EtOAc/헥산(1% AcOH 함유))로서 90% 수율로 제조하였다;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.19(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.49(t, 1H), 7.30(m, 2H), 7.13(m, 3H), 6.77(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.52(bs, 2H), 4.45(t, 2H), 3.92(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.80(bs, 2H), 3.12(t, 2H), 1.65(m, 2H), 1.12(m, 2H), 0.76(t, 3H);
MS(ESI) m/e 618 [M+H]+;
융점 116-118℃;
분석(C34H33ClN2O7·0.5H2O)
계산치: C, 65.22; H, 5.47; N, 4.47.
실측치: C, 65.03; H, 5.33; N, 4.37.
실시예 3
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(디히드로벤조푸란-5-일)메틸]-프로프-2-엔산
98-99℃
실시예 4
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(6-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메틸]-프로프-2-엔산
104-106℃
실시예 5
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
198-200℃
실시예 6
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-6-클로로페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
실시예 7
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-5-클로로페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
122-124℃
실시예 8
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-4-클로로페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
120-122℃
실시예 9
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(3-카르복시-2-피리딜)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
실시예 10
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
156-158℃
실시예 11
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(N,N-디에틸아미도)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
178-180℃
실시예 12
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(5-테트라졸릴)메톡시]-4-메톡시페닐-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
128-130℃
실시예 13
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-피콜릴)옥시-4-메톡시]페닐-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
132-135℃
실시예 14
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-5-클로로페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
110-112℃
실시예 15
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(4-메톡시페녹시)-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
91-92℃
실시예 16
(E)-3-[1-n-부틸-5-[2-N-에틸-5-테트라졸릴)메톡시-4-메톡시페닐-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
실시예 17
(E)-3-[1-n-부틸-5-[1-N-에틸-5-테트라졸릴)메톡시]-4-메톡시페닐-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산
실시예 18
본 발명의 화합물을 사용하는 제약학적 용도의 제제를 다양한 형태로 많은 부형제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 제제의 예를 하기에 제시하였다.
흡입 제제
화학식 I의 화합물(1 ㎎ 내지 100 ㎎)을 1회 사용 당 원하는 약물의 양을 전달하도록 계측된 사용량 흡입기로부터 에어로졸화한다.
정제/성분 정제 당 수량
1. 활성 성분(화학식 I의 화합물) 40 ㎎
2. 옥수수 전분 20 ㎎
3. 알긴산 20 ㎎
4. 알긴산나트륨 20 ㎎
5. Mg 스테아레이트 1.3 ㎎
2.3 ㎎
정제화 절차
단계 1: 적합한 혼합기/블렌더 내에서 성분 No. 1, NO. 2, No. 3 및 No. 4를 블렌딩시킨다.
단계 2: 단계 1로부터 얻은 블렌드에 매 첨가 후 조심스럽게 혼합하면서 충분한 물을 나누어 첨가한다. 이러한 물의 첨가 및 혼합은 덩어리가 일관되게 젖은 과립으로 전환될 때까지 수행한다.
단계 3: 젖은 덩어리를 No. 8 메시(2.38 ㎜) 스크린을 사용하여 진동하는 과립화기를 통해 통과시킴으로써 과립으로 전환시킨다.
단계 4: 젖은 과립을 140℉(60℃)의 오븐 내에서 건조될 때까지 건조시킨다.
단계 5: 건조 과립을 성분 No. 5로 윤활시킨다.
단계 6: 윤활된 과립을 적합한 정제 프페스 상에서 압착시킨다.
비경구 투여용 제제
폴리에틸렌 글리콜 내에 화학식 I의 화합물 적당량을 용해시키면서 가열하여 비경구 투여용 제약학적 조성물을 제조한다. 그리고나서 이 용액을 주입을 위해 물로 희석하였다(100 ㎖). 다음으로 이 용액을 0.22 미크론 막 필터를 통해 여과시켜 살균하고 무균 용기 내 밀봉하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    (Z)는 하기 화학식 d, e, f, g, h, i 또는 j이고,
    <화학식 d>
    <화학식 e>
    <화학식 f>
    <화학식 g>
    <화학식 h>
    <화학식 i>
    <화학식 j>
    P는 테트라졸-5-일, CO2R6또는 C(O)N(R6)S(O)qR10이고;
    Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 독립적으로 수소, Ar, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
    R2는이고;
    R3및 R5는 독립적으로 R13OH, C1-8알콕시, S(O)qR11, N(R6)2, NO2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, R13CO2R7, -X-R9-Y, -X(C(R6)2)OR6, -(CH2)mX'R8또는 -X(CH2)nR8(이 때, -X(CH2)nR8중의 각 메틸렌기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 두 개의 -(CH2)nAr기로 치환될 수 있음)이고;
    R4는 독립적으로 R11, OH, C1-5알콕시(이 때, C1-5알콕시는 치환되지 않거나 또는 OH, 메톡시 또는 할로겐으로 치환될 수 있음), S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl 또는 NHCOR6이고;
    R6은 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬이고;
    R7은 독립적으로 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-8알키닐(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, N(R6)2, CO2R12, 할로겐 또는 XC1-10알킬로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R7은 (CH2)nAr이고;
    R8은 독립적으로 R11, CO2R7, CO2(R11)2O(CO)XR7, PO3(R7)2, SO2NR7R11, NR7SO2R11, CONR7SO2R11, SO3R7, SO2R7, P(O)(OR7)R7, CN, CO2(CH2)mC(O)N(R6)2, C(R11)2N(R7)2, C(O)N(R6)2, NR7C(O)NR7SO2R11, OR6또는 치환되지 않거나 C1-6알킬로 치환된 테트라졸이고;
    R9는 독립적으로 결합, C1-10알킬렌, C1-10알케닐렌, C1-10알킬리덴, C1-10알키닐렌(이들은 모두 선형 또는 분지형일 수 있음)이거나, 또는 페닐렌(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, N(R6)2, COOH 또는 할로겐로 치환될 수 있음)이고;
    R10은 독립적으로 C1-10알킬, N(R6)2또는 Ar이고;
    R11은 독립적으로 수소, Ar, C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고;
    R12는 독립적으로 수소 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-7알키닐이고;
    R13은 독립적으로 이가 Ar, C1-10알킬렌, C1-10알킬리덴, C2-10알케닐렌(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고;
    R14는 독립적으로 수소, C1-10알킬, XC1-10알킬, Ar 또는 XAr이고;
    R15는 독립적으로 수소, Ar, C1-6알킬, 또는 XAr이고;
    R16은 독립적으로 C1-6알킬 또는 하나 이상의 C1-6알킬, OH, C1-5알콕시, S(O)qR6, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3또는 NHCOR6으로 치환된 페닐이고;
    X는 독립적으로 (CH2)n, O, NR6또는 S(O)q이고;
    X'는 독립적으로 O, NR6또는 S(O)q이고;
    Y는 독립적으로 CH3또는 X(CH2)nAr이고;
    Ar은 하기 화학식 a, 화학식 b, 나프틸, 인돌릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 또는 피리미딜(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 Z1또는 Z2기로 치환될 수 있음)이고;
    <화학식 a>
    <화학식 b>
    A는 독립적으로 C=O 또는 (C(R6)2)m이고;
    B는 독립적으로 -CH2- 또는 -O-이고;
    Z1및 Z2는 독립적으로 수소, XR6, C1-8알킬, (CH2)qCO2R6, C(O)N(R6)2, CN, (CH2)nOH, NO2, F, Cl, Br, I, N(R6)2, NHC(O)R6, O(CH2)mC(O)NRaSO2R16, (CH2)mOC(O)NRaSO2R16, O(CH2)mNRaC(O)NRaSO2R16테트라졸릴(이 테트라졸릴은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, CF3또는 C(O)R6으로 치환될 수 있음)이고;
    m은 독립적으로 1 내지 3이고;
    n은 독립적으로 0 내지 6이고;
    q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    단, R3, R4및 R5는 O-O(CH2)nAr 또는 O-OR6이 아니다.
  2. P가 CO2R6이고; R1이 수소이고; R3및 R5가 독립적으로 수소, CO2R6, OH, C1-8알콕시, C1-8알킬, N(R6)2, NO2, Br, F, Cl, I, R13CO2R7, X(CH2)nR8, (CH2)mX'R8또는 X(C(R6)2)mOR6이고; R4가 수소, OH, C1-5알콕시, N(R6)2, Br, F, Cl, I, NHCOCH3또는 S(O)qC1-5알킬(이 때, C1-5알킬은 치환되지 않거나 또는 OH, 메톡시 또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고; R6이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R7가 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-8알키닐(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, N(R6)2, CO2R12, 할로겐으로 치환될 수 있음)이거나 또는 (CH2)nAr(이 때, n은 0 또는 1이고, Ar은 치환된 페닐임)이고; R11가 수소, 페닐, 피리딜(이 때, 페닐 및 피리딜은 하나 또는 두 개의 C1-4알킬기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음), C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고; R12가 수소 또는 C1-6알킬이고; R13가 페닐, 피리딜 또는 C2-10알킬렌(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 CO2R6, OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고; R15가 수소 또는 C1-6알킬이고; (Z)가 화학식 d인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, P가 CO2H이고; R1이 수소이고; Z1및 Z2가 독립적으로 수소, CO2R6, (CH2)nOH, C1-4알킬 또는 C1-6알콕시이고; R3이 Br, Cl, C1-8알콕시 또는 X(CH2)nR8(이 때, X는 O이고, n은 0, 1 또는 2이고, R8은 CO2H, OH, C1-8알킬로 임의로 치환된 테트라졸릴, CONR7SO2R11(이 때, R7은 H 또는 C1-8알킬이고, R11은 C1-8알킬 또는 Br, Cl, F, C1-8알킬로 임의로 치환된 페닐임)로부터 선택되거나; 또는 R8은 하나 이상의 Br, Cl, CO2H, CH2OH으로 치환된 페닐 또는 피리딜이고; R5는 C1-8메톡시 또는 N(R6)2(이 때, R6은 H 또는 메틸임)이고; R4가 수소이고; R6가 수소, 메틸 또는 에틸이고; R7가 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-8알키닐(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, N(R6)2, CO2R12, 할로겐으로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7가 (CH2)nAr이고(이 때, R7이 (CH2)nAr이면, n은 0 또는 1이 바람직하고, Ar은 할로겐 또는 C1-5알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이 바람직함); R11가 수소, 페닐, 피리딜(이 때, 페닐 및 피리딜은 하나 또는 두 개의 C1-4알킬기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음), C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고; R12가 수소 또는 C1-6알킬이고; R13가 페닐, 피리딜 또는 C2-10알킬렌(이들은 모두 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 CO2R6, OH, CH2OH, N(R6)2또는 할로겐으로 치환될 수 있음)이고; R15가 수소, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸이고; (Z)가 화학식 d인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    (E)-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-6-클로로페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산;
    (E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-에노에이트;
    (E)-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산;
    (E)-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-6-클로로페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산;
    (E)-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-5-클로로페닐)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산;
    (E)-[1-n-부틸-5-[2-(3-카르복시-2-피리딜)메톡시-4-메톡시페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메틸]-프로프-2-엔산; 또는
    (E)-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-5-클로로페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, (E)-3-[1-n-부틸-5-[2-(2-카르복시-6-클로로페닐)메톡시-4-클로로페닐]-1H-피라졸-4-일]-2-[(5-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)메틸]-프로프-2-엔산인 화합물.
  6. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    Ra, R3, R4, R5및 R15는 제 1 항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
  7. 제 1 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 엔도테린 수용체 길항제로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 제 1 항의 엔도테린 수용체 길항제 유효량을 엔도테린 과잉으로 유발된 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 엔도테린 과잉으로 유발된 질환의 치료 방법.
  10. 제 1 항의 화합물 유효량을 고혈압, 신장 기능부전 또는 뇌혈관 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고혈압, 신장 기능부전 또는 뇌혈관 질환의 치료 방법.
  11. 제 1 항의 화합물 유효량을 만성 신장 기능부전의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 신장 기능부전의 치료 방법.
  12. 제 1 항의 화합물 유효량을 양성 전립선 비대증의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 양성 전립선 비대증의 치료 방법.
  13. 제 1 항의 화합물 유효량을 울혈성 심마비의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 울혈성 심마비의 치료 방법.
  14. 제 1 항의 화합물 유효량을 불안정 앙기나, 관상 동맥 경련 및 심근성 장해의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 불안정 앙기나, 관상 동맥 경련 및 심근성 장해의 치료 방법.
  15. 제 1 항의 화합물 유효량을 재협착의 예방 또는 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 재협착의 예방 또는 치료 방법.
  16. 제 1 항의 화합물 유효량을 폐순환승압의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐순환승압의 치료 방법.
  17. 제 1 항의 화합물 유효량을 아테롬성 동맥 경화의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아테롬성 동맥 경화의 치료 방법.
  18. 제 1 항의 화합물 유효량을 당뇨병 후유증의 예방 및 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 후유증의 예방 및 치료 방법.
  19. 제 1 항의 화합물 유효량을 발작 또는 지망막하 출혈의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 발작 또는 지망막하 출혈의 치료 방법.
  20. (a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 형태 또는 그의 전구체를 하기 화학식 8의 화합물과 반응시키고; 이어서, 필요하거나 바람직한 경우:
    (b) 당업계에 널리 공지된 방법으로 화학식 Id의 화합물을 화학식 Id의 다른 화합물로 전환시키는, 예를 들면,
    (i) 화학식 Id가 CO2R6, CO2R7또는 CO2R12기(이 때, R6, R7또는 R12는 알킬임)를 함유하는 경우, R6, R7, 또는 R12가 수소를 나타내는 화합물로 전환시키고;
    (ii) 화학식 Id가 (예를 들면, R3, R4또는 R5내에) 히드록시기를 함유하는 경우, 다른 기, 예를 들면 (CH2)Ar기(이 때, Ar은 페닐로 임의로 치환될 수 있음)로 전환시키고; 및/또는
    (c) 염을 형성시켜 화학식 Id의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 8>
    상기 식에서,
    B 중 하나는 CH2이고, 다른 하나는 O이고, R2및 R16은 제 1 항에서 화학식 Id에 대해 정의한 바와 같다.
KR1019980700697A 1995-08-02 1996-08-02 엔도테린 수용체 길항제 KR19990036032A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US179295P 1995-08-02 1995-08-02
US60/001,792 1995-08-02
US1098296P 1996-02-01 1996-02-01
US60/010,982 1996-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990036032A true KR19990036032A (ko) 1999-05-25

Family

ID=26669471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980700697A KR19990036032A (ko) 1995-08-02 1996-08-02 엔도테린 수용체 길항제

Country Status (25)

Country Link
US (5) US5969151A (ko)
EP (2) EP0841925B1 (ko)
JP (2) JP2001517195A (ko)
KR (1) KR19990036032A (ko)
CN (1) CN1196680A (ko)
AP (1) AP9801182A0 (ko)
AT (1) ATE341324T1 (ko)
AU (2) AU6646396A (ko)
BG (1) BG102229A (ko)
BR (1) BR9609914A (ko)
CA (2) CA2228296A1 (ko)
CZ (1) CZ30498A3 (ko)
DE (2) DE69619116T2 (ko)
EA (1) EA000952B1 (ko)
ES (2) ES2171697T3 (ko)
HU (1) HU220776B1 (ko)
MX (1) MX9800975A (ko)
NO (1) NO980422L (ko)
NZ (1) NZ315846A (ko)
OA (1) OA10755A (ko)
PL (1) PL184272B1 (ko)
RO (1) RO115802B1 (ko)
SK (1) SK282584B6 (ko)
TR (1) TR199800152T1 (ko)
WO (2) WO1997004772A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5021171A1 (es) * 1997-12-08 2001-03-27 Smithkline Beechman Corp Sal de monoargininilo del acido(e)-3-(1-n-butil-5-(2-(2- carboxifenil)metoxi-4-clorofenil)-1h-pirazol-4-il)-2- ((5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)-prop-2-enoico
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
EP1534683A4 (en) * 2002-06-27 2005-08-24 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
WO2006075955A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Astrazeneca Ab Pyrazolyl acylsulfonamide derivatives as endothelin converting enzyme inhibitors and useful in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US8012038B1 (en) 2008-12-11 2011-09-06 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club head
US10086240B1 (en) 2015-08-14 2018-10-02 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club head
EP3380970B1 (en) * 2015-11-24 2023-01-04 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Novel azole derivatives as apelin receptor agonist
US10773135B1 (en) 2019-08-28 2020-09-15 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club head

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1937241A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-19 Sumitomo Chemical Co 3,5-Dioxopyrazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH01211582A (ja) * 1988-02-16 1989-08-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾジオキソール誘導体
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
AU9137791A (en) * 1990-12-14 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP0714897B1 (en) * 1993-08-18 2001-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaromatic cyclopentene derivative having endothelin-antagonist activity
IL111613A0 (en) * 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69526738T2 (de) * 1994-09-02 2003-02-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin-rezeptor-antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
BR9609914A (pt) 1999-07-06
EP0843551B1 (en) 2002-02-06
US6482956B2 (en) 2002-11-19
TR199800152T1 (xx) 1998-05-21
JPH11511133A (ja) 1999-09-28
EP0843551A4 (en) 1998-08-12
DE69619116T2 (de) 2002-09-19
PL184272B1 (pl) 2002-09-30
US5969151A (en) 1999-10-19
CN1196680A (zh) 1998-10-21
EP0841925A4 (en) 2001-10-17
US5958968A (en) 1999-09-28
US6353116B1 (en) 2002-03-05
AU6764596A (en) 1997-02-26
MX9800975A (es) 1998-04-30
CZ30498A3 (cs) 1998-07-15
ATE341324T1 (de) 2006-10-15
RO115802B1 (ro) 2000-06-30
DE69636597T2 (de) 2007-08-16
AP9801182A0 (en) 1998-01-31
EP0841925B1 (en) 2006-10-04
PL324745A1 (en) 1998-06-08
ES2171697T3 (es) 2002-09-16
AU6646396A (en) 1997-02-26
EP0843551A1 (en) 1998-05-27
HUP9902817A3 (en) 2001-03-28
EA000952B1 (ru) 2000-08-28
EP0841925A1 (en) 1998-05-20
WO1997004772A1 (en) 1997-02-13
NO980422L (no) 1998-03-24
CA2228293A1 (en) 1997-02-13
CA2228296A1 (en) 1997-02-13
JP2001517195A (ja) 2001-10-02
SK282584B6 (sk) 2002-10-08
AU717172B2 (en) 2000-03-16
DE69636597D1 (de) 2006-11-16
ES2273350T3 (es) 2007-05-01
NO980422D0 (no) 1998-01-30
SK11398A3 (en) 1998-07-08
HUP9902817A2 (hu) 1999-12-28
HU220776B1 (hu) 2002-05-28
BG102229A (en) 1998-09-30
DE69619116D1 (de) 2002-03-21
EA199800185A1 (ru) 1998-10-29
NZ315846A (en) 1999-01-28
US6096897A (en) 2000-08-01
WO1997004773A1 (en) 1997-02-13
OA10755A (en) 2002-12-13
US20020072614A1 (en) 2002-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990036032A (ko) 엔도테린 수용체 길항제
US5942516A (en) Endothelin receptor antagonists
US5736564A (en) Endothelin receptor antagonists
EP0778833B1 (en) Endothelin receptor antagonists
US6017952A (en) Endothelin receptor antagonists
WO1997004774A1 (en) Endothelin receptor antagonists
US5929106A (en) Endothelin receptor antagonists
US20030004202A1 (en) Endothelin receptor antagonists
US6174906B1 (en) Endothelin receptor antagonists
US6545031B1 (en) Endothelin receptor antagonists
AU747664B2 (en) Intermediates for the preparation of endothelin receptor antagonists
US6030970A (en) Endothelin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application