PL184272B1 - Nowa pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób spowodowanych nadmiarem endoteliny i sposób wytwarzania pochodnej pirazolu - Google Patents

Nowa pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób spowodowanych nadmiarem endoteliny i sposób wytwarzania pochodnej pirazolu

Info

Publication number
PL184272B1
PL184272B1 PL96324745A PL32474596A PL184272B1 PL 184272 B1 PL184272 B1 PL 184272B1 PL 96324745 A PL96324745 A PL 96324745A PL 32474596 A PL32474596 A PL 32474596A PL 184272 B1 PL184272 B1 PL 184272B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
methoxy
compound
hydrogen
group
Prior art date
Application number
PL96324745A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324745A1 (en
Inventor
Juan I. Luengo
John D. Elliott
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL324745A1 publication Critical patent/PL324745A1/xx
Publication of PL184272B1 publication Critical patent/PL184272B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1 N o w a p o c h o d n a p i r a z o l u o w z o r z e ( I ) , w którym (Z) oznacza grupe o wzorze (d) P oznacza grupe -COOH, Ra oznacza atom wodoru; R 1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza grupe o wzorze R3 lub R5 niezaleznie oznaczaja grupe o wzorze -O (CH2)mR8, w którym m oznacza 0- 1 , R8 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupa -COOH, atomem fluorowca lub grupa C 1-6 alko- ksylowa, tetrazolil, C 1-6Cykloalkil, pirydyl; pikolil; lub grupe o wzorze -C(=O )N (C1-6 alkil)2, R4 oznacza atom fluorowca lub C 1-6alkil, Z 1 oznacza atom wodoru lub C 1-6alkoksyl; Z2 oznacza atom wodoru; R15 oznacza C 1-6alkil; i n oznacza 1, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego zwiazku PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób spowodowanych nadmiarem endoteliny i sposób wytwarzania pochodnej pirazolu. Nowe związki znajdują zastosowanie jako środki antagonistyczne receptorów endoteliny.
Endotelina (ET) jest silnym peptydem zwężającym naczynia, syntezowanym i wydzielanym przez śródbłonek naczyniowy. Endotelina istnieje w trzech postaciach izomerycznych, ET-1, ET-2 i ET-3 (jeżeli nie podano inaczej, to „endotelina” będzie oznaczać każdą lub wszystkie postacie izomeryczne). Endotelina wywiera głębokie skutki w układzie sercowo-naczyniowym, a zwłaszcza w krążeniu wieńcowym, nerkowym i mózgowym. Podwyższone lub nienormalne wydzielanie endoteliny jest związane ze skurczem mięśni gładkich, który ma udział w patogenezie patofizjologii sercowo-naczyniowej, mózgowo-naczyniowej, oddechowej nerkowej. Doniesiono o podwyższonych poziomach endoteliny w plazmie u chorych z ciśnieniem samoistnym, ostrym zawałem mięśnia sercowego, krwotokiem podpajęczynówkowym, miażdżycą tętnic oraz u chorych z uremią poddawaną dializie.
In vivo endotelina ma głęboki wpływ na ciśnienie krwi i sprawność serca. Dożylny duży zastrzyk ET (0,1 do 3 nmoli/kg) u szczurów powoduje związaną z dawką przejściową reakcję obniżenia ciśnienia (trwającą od 0,5 do 2 minut), a następnie utrzymujący się, zależny od dawki wzrost ciśnienia tętniczego krwi, który może utrzymywać się w stanie podwyższonym w ciągu do 3 godzin po podaniu leku. Dawki powyżej 3 nmoli/kg u szczurów często okazują się śmiertelne.
Wydaje się, że endotelina wywiera zróżnicowany wpływ na łożysko naczyniowe nerek. Powoduje ono wyraźne, długotrwałe obniżenie przepływu krwi w nerkach, któremu towarzyszy znaczne obniżenie GFR (współczynnik filtracji kłębkowej), objętości moczu, wydzielania sodu i potasu z moczem. Endotelina daje utrzymujący się efekt hamowania wydzielania się sodu z moczem, pomimo znacznego zwiększenia poziomu przedsionkowego peptydu wydzielania sodu z moczem. Endotelina stymuluje także plazmatyczną aktywność reniny.
184 272
Odkrycia te sugerują, że ET ma swój udział w regulowaniu funkcji nerek oraz w szeregu schorzeń nerek, włącznie z ostrą niewydolnością nerek, cyklosporynowym zatruciem nerek, niewydolnością nerek indukowaną radiokontrastem oraz chroniczną niewydolnością nerek.
Badania wykazały, że in vivo unaczynienie mózgowe jest bardzo wrażliwe zarówno na skutki endoteliny, zarówno skurczowe, jak i rozszerzające naczynia. Zatem ET może być ważnym czynnikiem pośredniczącym przy skurczu naczyń mózgowych, częstym skutkiem śmiertelnym krwawienia podpąjęczynówkowego.
ET ma także bezpośrednie skutki dla centralnego układu nerwowego, takie jak ostre obrażenia z powodu bezdechu i niedotlenienia, co sugeruje, że ET może przyczyniać się do rozwoju zawałów mózgowych i śmierci neuronów.
ET ma także swój udział w niedokrwieniu mięśnia sercowego (Nichols et al.. Br. J. Pharm.. 99:597-601, 1989; Clozel, Circ. Res.. 65:1193-1200, 1989), skurczu naczyń wieńcowych (Fukuda et al.. Eur. J. Pharm.. 165:301-304, 1989, oraz Liischer, Circ.. 83:701, 1991), niedomaganiu serca, rozroście komórek mięśni gładkich naczyń (Takagi, Biochem & Biophvs. Res. Commun.. 168:537-543, 1990, oraz Bobek et al.. A. J. Physiol., 258:408-C415, 1990) i miażdżycy tętnic (Nakaki et al.. Biochem & Biophvs. Res. Commun.. 158:880-881, oraz Lerman et al.. New Eng. J. ofMed.. 325:997-1001,1991). Podwyższone poziomy endoteliny wykazano po wieńcowej, balonowej plastyce naczyń (Kadel et: al.. Nr 2491 Circ.. 82:627, 1990).
Ustalono ponadto, że endotelina jest silnym środkiem skurczowym dla wyizolowanej tkanki dróg odechowych ssaków, włącznie z oskrzelami ludzkimi (Uchida et al., Eur. J. of Pharm.. 154:227-228,1988, LaGente, Clin. Exp. Allergy. 20:343-348,1990, oraz Springall et al.. Lancet. 337:697-701, 1991). Endotelina może odgrywać pewną rolę przy patogenezie śródmiąższowego zwłóknienia płucnego i związanego z tym nadciśnienia płucnego (Glard et al.. Third International Conference on Endothelin, 1993, strona 34, oraz ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych) (Sanai et al.. Supra, strona 112.
Endotelina została powiązana z indukcją krwotocznego i martwiczego uszkodzenia w błonie śluzowej żołądka (Whittle et al.. Br. J. Pharm.. 95:1011-1013, 1988), ze zjawiskiem Raynauda (Cinniniello et al., Lancet, 337:114-115, 1991), chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy (Munch et al., Lancet, tom 339, strona 381), migreną (Edmeads, Headache. Luty 1991, strona 127), posocznicą (Weitzberg et al.. Circ. Shock. 33:222-227,1991, Pittet el al., Ann. Sura.. 213:262-264,1991), niedomaganiem nerek lub nadciśnieniem indukowanymi cyklosporyna (Eur. J. Pharmacol.. 180:191-192,1990. Kidney Int.. 37:1487-1491,1990), udarem endotoksynowym i innymi schorzeniami indukowanymi endotoksyną (Biochem. Biophvs. Res. Commun.. 161:1220-1227,1989. Acta Physiol. Scand.. 137:317-318,1989) oraz zapaleniowymi schorzeniami skóry (Clin. Res., 41:451 i 484, 1993).
Ustalono, że endotelina bierze również udział w preklampsji ciąży (Clark et al.. Am. J. Obstet. Gynecol., marzec 1992, strony 962-968; Kamor et al.. N. Eng. J. of Med., listopad 22,
1990, strony 1486-1487; Dekker et al.. Eur. J. Ob. and Gyn. and Rep. Bio. 40 (1991) 215-220; Schiffet al., Am. J. Ostet. Gynecol., luty 1992, strony 624-628), moczówce cukrowej (Takahashi etal.. Diabetologia (1990), 33:30(6-:310) oraz ostrym odrzucaniu naczyniowym po transplantacji nerek (Watschinger et al.. Transplantation, tom 52, Nr 4, strony 743-746).
Endotelina stymuluje zarówno resorpcję kości, jak i anabolizm, i może odgrywać pewną rolę w sprzężeniu przebudowy kości (Tatrai et al.. Endocrinology, tom 131, strony 603-607).
Doniesiono, że endotelina stymuluje transport nasienia w jamie macicy (Casey et al.. J. Clin. Endo and Metabolism, tom 74, Nr 1, strony 223-225), a zatem środki antagonistyczne endoteliny mogą być użyteczne jako męskie środki antykoncepcyjne. Endotelina moduluje cykl jajeczkowania/menstruacji (Kenegsberg. J. of Clin. Endo, and Met., tom 74, Nr 1, strona 12) i może odgrywać pewną rolę przy regulowaniu prądowego napięcia naczyniowego u mężczyzn (Lau et al.. Asia Pacific J. of Pharm.. 1991, 6:287-292 oraz Tejada et al.. J. Amer. Physio. Soc.,
1991, H1078-H1085). Endotelina pośredniczy także przy silnym skurczu mięśnia gładkiego sterczą u ludzi (Langenstroer et al., J. Urology, tom 149, strony 495-499).
184 272
Zatem środki antagonistyczne receptorów endoteliny zapcwniająjedyne w swoim rodzaju podejście do farmakoterapii nadciśnienia, ostrego i chronicznego niedomagania nerek, niedomagania nerek indukowanego niedokrwieniem, niedomagania nerek indukowanego posocznicą, profilaktyki i ewentualnie leczenia niedomagania nerek indukowanego przez radiokontrast, ostrego i chronicznego niedomagania nerek indukowanego przez cyklosporynę, schorzenia mózgowo-naczyniowego, skurczu mózgowo-naczyniowego, krwotoku podpajęczynówkowego, niedokrwieniu mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, przekrwiennego niedomagania serca, ostrego zespołu wieńcowego, ratowania mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej chwiejnej, dychawicy, pierwotego nadciśnienia płucnego, schorzenia spowodowanego nadciśnieniem płucnym wtórnym względem płucnego nadciśnienia wewnętrznego, miażdżycy tętnic, zjawiska Raynauda, wrzodów', posocznicy, migreny, jaskry, wstrząsu endotoksynowego, wielokrotnego niedomagania organu indukowanego endotoksyną lub rozsianej skrzepliny naczyń, niedomagania nerek indukowanego cyklosporyną oraz jako dodatek przy plastyce naczyń dla zapobieżenia nawrotowi zwężenia, przy cukrzycy, retynopatii cukrzycowej, retynopatii, neuropatii cukrzycowej, cukrzycowemu schorzeniu wielkich naczyń, miażdżycy tętnic, preklampsji ciąży, przebudowie kości, przeszczepie nerek, męskich środkach antykoncepcyjnych, bezpłodności i priapiźmie oraz łagodnym przeroście stercza.
Wynalazek obejmuje związki przedstawione wzorem (I) oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, jak również ich zastosowanie jako środków antagonistycznych receptorów endoteliny, które są użyteczne przy zapobieganiu lub leczeniu szeregu chorób sercowo-naczyniowych i nerek, obejmujących, lecz nie tylko, nadciśnienie, ostre i chroniczne niedomaganie nerek, nefrotoksyczność indukowaną cyklosporyną, łagodny przerost stercza, nadciśnienie tętnicze, migrenę, udar, krwotok podpajęczynówkowy, mózgowo-naczyniowy skurcz naczynia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, przekrwienne niedomaganie serca, dusznicę bolesną chwiejną, wieńcowy skurcz naczyń oraz ratowanie mięśnia sercowego, następstwa cukrzycy obejmujące, lecz nie tylko, miażdżycę tętnic, nefropatię cukrzycową, retynopatię cukrzycową, retynopatię, cukrzycową chorobę wielkich naczyń, oraz jako dodatek wspomagający przy plastyce naczyń dla zapobieżenia nawrotowi zwężenia.
Sposób antagonizowania receptorów endoteliny u zwierząt, w tym ludzi, polega na podawaniu zwierzęciu, w przypadku takiej potrzeby, skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Nowa pochodna pirazolu o wzorze (I) w którym (Z) oznacza grupę o wzorze (d)
(I) (d)
184 272
P oznacza grupę -COOH; Ra oznacza atom wodoru; R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza grupę o wzorze
R3 lub R5 niezależnie oznaczają grupę o wzorze -O(CH2)mR8, w którym m oznacza 0-1, R8 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą -COOH, atomem fluorowca lub grupą C^alkoksylową; tetrazolil; C1.6cykloalkil; pirydyl; pikolil; lub grupę o wzorze -C(=0)N (C1-6alkil)2;
R4 oznacza atom fluorowca lub C^alkil;
Z, oznacza atom wodoru lub C^alkoksyl;
Z2 oznacza atom wodoru;
R15 oznacza C^alkil; i n oznacza 1;
lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku.
Korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
kwas (E)-3-[ 1 -rt-butylo-5-[2-(2-karboksy66-chlorofenylo)-metoksy44-chloroeenylo]-1H-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo]prop-2-enowy;
kwas (.E')-3-[1-e-butylo-5-[2-(2-karboksy0enylo)metoksy-4-chloro0enylo]-1Er-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo]prop-2-eeown;
kwas (E)-3-[1-e-butylo-5-[2--2-OarboksyOenylo)metoOsy-4-metoksyOenylo]-l·H-pirazol-4-ilo] -2-[-5-metoksy-2,3-dihydoobenzofurae-6-ylo)metylo]propen-2-own;
kwas (.E')-3-[1-e-butylo-5-[2-(2-0arbo0sy-5-chlorofenylo)-metoksy-4-metoksyfenylo]-1.H-pioazol-4-ilo]-2-[(5-metoOsy-2,3-dihydoobeezofurae-6-ylo)metylo]poopen-2-own; i kw a s (£)-3 -[1-e-butylo-5-[2-(2-karboksy-5 - cCloroOeeylo)-metoOsy-4-cClloroOenylo]-1JH-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metokky-2,3-dihydrobenzofUrae-6-ylo)metnlo]prop-2-enowy.
Szczególnie korzystny jest kwas (.E')-3-[1-e-butylo-5-[2-(2-karbo0ky-6-chlorofeenlo)metoksy-4-chloro-fenylo]-1.H-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydoo-beezofuran-6ylo)metylo]prop-2-eeown.
Wynalazek dotyczy także związku pośredniego, nowej pochodnej pirazolu o wzorze (II)
w którym,
Ra oznacza atom wodoru;
R3 oznacza atom fluorowca;
R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza Cμ6al0o0syCl.6alko0snl; i Rj5 oznacza Cl_6al0o0kyl.
184 272
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób spowodowanych nadmiarem endoteliny zawierająca znane nośniki i/lub substancję pomocnicą oraz substancję czynną, według wynalazku zawiera jako substancję czynną pochodna pirazolu o wzorze (I), w którym P, Ra, Rb (Z) i n mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnej pirazolu o wzorze (Id)
(Id) w którym jeden symbol B oznacza CH2, a drugi oznacza O;
P oznacza grupę -COOH;
Ra oznacza atom wodoru;
R1 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH2)mRg, w którym m oznacza 0-1, Rg oznacza oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą
-COOH, atomem fluorowca lub grupą C ^alkoksylową; tetrazolil; C,_6cykloalkil; pirydyl; pikolil; lub grupę o wzorze -C(=O)N(C1_6alkil)2
R4 oznacza atom fluorowca lub C ^alkoksyl;
Z1 oznacza atom wodoru lub C^alkoksyl;
Rj5 oznacza C1.6alkil i n oznacza 1;
lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, który polega na tym, że (a) związek o wzorze (II)
w którym Ra, R3, R4, R5 i Rn mają wyżej podane znaczenie lub zabezpieczoną postać takiego związku albo jego prekursor, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (8)
184 272
w którym B, Zj i n mają wyżej podane znaczenie, a Rj oznacza Cjjalkil;
(b) otrzymany związek przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wszystkie grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe i alkoksylowe mogą być proste lub rozgałęzione.
Atomem fluorowca może być Br, Cl, F lub J.
Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej niż jeden asymetryczny atom węgla i mogą istnieć w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Przyjmuje się, że wszystkie te związki oraz ich diastereoizomery objęte są zakresem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (Id):
(Id) w którym jeden symbol B oznacza CH^ a drugi oznacza O, można otrzymać przez alkilowanie ketonu o wzorze (2):
w węglanie dimetylu w obecności wodorku sodowego otrzymując b-ketoester o wzorze (3).
O' .co2ch3 (3)
184 272
Kondensacja b-ketoestru o wzorze (3) z acetalem dimetylowym mrówczanu dimetylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, w przybliżeniu w temperaturze 95°C, daje związek o wzorze (4).
(4)
Potraktowanie związku o wzorze (4) pochodną hydrazyny o wzorze (5)
R15 - NH - NH2 (5) w którym R^ oznacza C^alkil;
w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak metanol i woda w obecności octanu sodowego daje pirazol o wzorze (6).
(6)
Redukcja estru o wzorze (6) za pomocą środka redukującego, takiego jak wodorek diizobutyloglinowy, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, a następnie utlenianie za pomocą środka utleniającego, takiegojak odczynnik Jonesa, w acetonie daje aldehyd o wzorze (7).
(7)
Kondensacja Knoevenagla aldehydu o wzorze (7) za pomocąpółkwasu o wzorze (8), w którym RJ6 oznacza C^alkil
184 272
w rozpuszczalniku, takim jak benzen, w obecności octanu piperydyniowego, z azeotropowym usuwaniem wody za pomocą aparatu Dean-Starka, daje ester o wzorze (9)
a następnie, jeżeli jest to konieczne i pożądane, przeprowadza się:
j) usunięcie grupy zabezpieczającej i alkilowanie oraz hydrolizę grup R3, R4, R5, Rj, Rj,
Zj i Z2 jeżeli jest to wymagane, oraz 2) utworzenie soli.
Kondensację aldehydu można przeprowadzić przez ogrzewanie w obecności pirydyny i kwasu octowego.
Przekształcenie estru o wzorze (9) w kwas można przeprowadzić korzystając z normalnej techniki usuwania grup zabezpieczających, to jest przez hydrolizę.
Półkwas o wzorze (8)
w którym Rj oznacza C j-.alkil, a njest równe j, można otrzymać wychodząc z 4-metoksyfenolu (J 0)
OMe
OH (10)
184 272
który po bromowaniu daje bromobenzen o wzorze (11).
Br
OH (11)
Alkilowanie fenolu o wzorze (11) za pomocą 1,2-dichloroetanu w warunkach reakcji przenoszenia faz daje związek o wzorze (12).
OMe
r ^C1 (12)
Potraktowanie bromobenzenu o wzorze (12) za pomocą odczynnika litoorganicznego, takiego jak n-butylolit, albo metalem, takim jak magnez, w obecności rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, daje dihydrobenzofuran o wzorze (13).
MeO,
Oz (13)
Bromowanie związku o wzorze (13) za pomocą borowodorku perbromku heksametylenotetraaminy w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, daje bromodihydrobenzofuran o wzorze (14).
Me
Z
Br (14)
Wymiana metal-chlorowiec związku o wzorze (14) za pomocą odczynnika organolitowego, takiego jak n-butylolit, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, daje aldehyd o wzorze (15).
(15)
Kondensacja aldehydu o wzorze (15) z malonianem dialkilu, takim jak malonian dietylu, w obecności piperydyny i kwasu octowego w rozpuszczalniku, takim jak benzen, daje a,b-nienasycony ester o wzorze (16).
184 272
Et2C
Et2C
(16)
Potraktowanie a,b-nienasyconego estru o wzorze (16) borowodorkiem sodowym w etanolu, a następnie monozmydlanie za pomocą wodnego wodorotlenku sodowego w rozpuszczalniku, takim jak etanol, daje po zakwaszeniu roztworem kwasu chlorowodorowego kwas o wzorze (8), przy czym R16 oznacza etyl, a n jest równe 1.
Inne związki o wzorze (Id) można otrzymać sposobami znanymi w tej dziedzinie.
Dla specjalistów jest oczywiste, że podstawniki R15, R3, R5 i wprowadzane w odpowiednim etapie syntezy, korzystnie we wczesnym etapie syntezy, wprowadza się sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie. W pewnych przedstawionych wyżej reakcjach , szczególnie w reakcjach w początkowych etapach ogólnej syntezy, jeden lub więcej niż jeden podstawnik Rj5, R3 i R5 może stanowić zatem prekursor dla ewentualnego podstawnika. Prekursor któregokolwiek z podstawników R15, R3, R4 i R5 onacza grupę, którą można przeprowadzić w pochodną lub przekształcić w pożądaną grupę Ri 5, R3, R4 i R5. Z dalszego opisu wynika, że może okazać się konieczne lub pożądane zabezpieczanie niektórych z tych podstawników (lub ich prekursorów) na różnych etapach ciągu reakcji. Odpowiednie prekursory i grupy zabezpieczające, jak również odpowiednie sposoby ich usuwania, są dobrze znane specjalistom.
W celu wykorzystania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do leczenia ludzi lub innych ssaków przeprowadza się go w kompozycję zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną, taką jak kompozycja farmaceutyczna.
Związki o wzorze (I) oraz ich famaceutycznie akceptowalne sole można podawać w zwykły sposób przy leczeniu określonych chorób, na przykład doustnie, pozajelitowo, podjęzykowo, przezskórnie, doodbytniczo, drogą inhalacji lub drogą podawania policzkowego.
Związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole, które są aktywne przy podawaniu doustnym, można komponować w postaci syropów, tabletek, kapsułek i pastylek do ssania. Kompozycja w postaci syropu składa się w ogólności z zawiesiny lub roztworu związku lub soli w ciekłym nośniku, na przykład etanolu, oleju arachidowym, oleju z oliwek, glicerynie lub wodzie, ze środkiem zapachowym lub barwiącym. Tam, gdzie kompozycja ma postać tabletki, można wykorzystać każdy nośnik farmaceutyczny stosowany rutynowo przy przygotowywaniu kompozycji stałych. Przykładem takich nośników jest stearynian magnezowy, biała glinka, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, skrobia, laktoza i sacharoza. Tam, gdzie kompozycja ma postać kapsułki, odpowiednie jest każde rutynowe zamykanie w kapsułce, na przykład stosując wyżej wymienione nośniki w kapsułce z osłonki z twardej żelatyny. Tam, gdzie kompozycja ma postać kapsułki z miękkiej osłonki żelatynowej, bierze się pod uwagę każdy nośnik farmaceutyczny stosowany rutynowo przy sporządzaniu dyspersji lub zawiesin, na przykład wodne roztwory gum, celulozy, krzemiany lub oleje, które wprowadza się w osłonkę kapsułki z miękkiej żelatyny.
Typowe kompozycje pozajelitowe składają się z roztworu lub zawiesiny związku lub soli w sterylnym, wodnym lub niewodnym nośniku zawierającym ewentualnie pozajelitowe akceptowalny olej, na przykład glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, lecytynę, olej arachidowy lub olej sezamowy.
Typowe kompozycje do inhalacji mają postać roztworu, zawiesiny lub emulsji, które można podawać wpostaci suchego proszku lub w postaci aerozolu, stosując konwencjonalny gaz pędny, taki jak dichlorodifluorometan lub trichlorofluorometan.
184 272
Typowe kompozycje czopków zawierają związek (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól, która jest aktywna przy podawaniu w taki sposób, ze środkiem wiążącym i ewentualnie środkiem poślizgowym, na przykład polimerycznymi glikolami, żelatynami, masłem kakaowym lub innymi niskotopliwymi woskami lub tłuszczami roślinnymi lub ich syntetycznymi analogami.
Typowe kompozycje przezskórne zawierają konwencjonalny, wodny lub niewodny nośnik, na przykład krem, maść, płyn kosmetyczny lub pastę, albo mają postać przylepca medycznego, łaty lub błony.
Kompozycja ma korzystnie postać dawki jednostkowej, na przykład tabletki, kapsułki lub odmierzonej dawki aerozolowej, tak że pacjent może zażywać dawkę jednostkową.
Każda dawka jednostkowa do podawania doustnego zawiera odpowiednio od 0,1 do 500 mg/kg, a zwłaszcza od 1 mg do 100 mg/kg, natomiast każda dawka jednostkowa do podawania pozajelitowego zawiera odpowiednio od 0,1 do 100 mg związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, odniesionej do wolnego kwasu. Każda dawka jednostkowa do podawania donosowego zawiera odpowiednio 1-400 mg, a zwłaszcza od 10 do 200 mg na osobę. Kompozycja domiej scowa zawiera odpowiednio od 0,01 do 1,0% związku o wzorze (I).
Reżim dawki dziennej przy podawaniu doustnym wynosi odpowiednio od około 0,01 mg/kg do 40 mg/kg związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, obliczonej w odniesieniu do wolnego kwasu. Reżim dawki dziennej przy podawaniu pozajelitowym wynosi odpowiednio od około 0,001 mg/kg do 40 mg/kg związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, obliczonej w odniesieniu do wolnego kwasu. Reżim dawki dziennej przy podawaniu donosowym lub inhalacji doustnej wynosi odpowiednio około 10 do około 500 mg na osobę. Składnik aktywny można podawać od 1do 6 razy dziennie, co jest wystarczające do pojawienia się pożądanej aktywności.
Nie przewiduje się żadnych nieakceptowanych skutków toksykologicznych, jeżeli związki według wynalazku podaje się zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
Aktywność biologiczną związków o wzorze (I) wykazuje się drogą następujących prób:
Próba wiązania
A) Przygotowanie błon komórkowych CHO
Komórki CHO poddane trwale transfekcji za pomocą receptorów ludzkich ETA i ETB hodowano na płytkach o wymiarach 245 x 245 mm z kulturą tkankową w medium Eagla modyfikowanym za pomocą Dulbecco i uzupełnionym 10% osoczem płodu wołowego. Komórki konfluentne przemyto solanką Dulbecco buforowaną fosforanem, zawierającą mieszaninę inhibitorów proteazy (5 mM EDTA, 0,5 mM PMSF, 5 gg/ml leupeptyny oraz 0,1 U/ml aprotyniny), a następnie zeskrobano je w tym samym buforze. Po odwirowaniu przy prędkości 800 x g, komórki poddano lizie przez zamrożenie w ciekłym azocie, po czym poddano je odtajeniu na lodzie, a następnie poddano homogenizacji (30 razy stosując szklany homogenizator dounce) w buforze lizowym zawierającym 20 mM Tris.HCl, pH 7,5, oraz mieszaninę inhibitorów proteazy. Po początkowym wirowaniu z prędkością 800 x g w ciągu 10 minut, w celu usunięcia nieporozrywanych komórek i jąder, klarowne ciecze wirowano przy prędkości 40000 x g w ciągu 15 minut, po czym pastylki ponownie zawieszono w 50 mM Tris.HCl, pH 7,5, i 10 mM MgCl2 i przechowywano w małych częściach podwielokrotnych w temperaturze -70°C po zamrożeniu w ciekłym azocie. Proteinę oznaczono stosując metodę BCA oraz BSA jako wzorzec.
(B) Badania wiązania
Wiązanie [i25J]ET-1 z błonami przygotowanymi z komórek CHO sporządzono zgodnie z procedurą Elshourbagy et al. (1993). Mówiąc pokrótce, próbę zapoczątkowano w 100 gl przez dodanie 25 gl [125J]ET-1 (0,2-0,3 nM) w 0,05% BsA do błon przy braku (wiązanie całkowite) lub w obecności (wiązanie niespecyficzne) 100 nM nieznakowanej ET-1. Stężenia protein błon wynosiły odpowiednio 0,5 i 0,05 gg na probówkę kontrolną dla receptorów ETa i ETS. Inkubacje (30°C, 60 minut) zatrzymano przez rozcieńczenie zimnym buforem (20 mM Tris.HCl, pH 7,6, oraz 10 mM MgC^) i przefiltrowanie przez sączki Whatmana GF/C (Clifton, NJ) namoczone
184 272 wstępnie w 0,1 % BSA. Filtry przemyto 3 razy (5 ml za każdym razem) tym samym buforem stosując kolektor komórek Brandela i liczono za pomocą licznika gamma przy wydajności 15%.
II. Aktywność naczyniowa mięśni gładkich in vitro
Aortę szczura oczyszczono z tkanki łącznej i przyrośniętego tłuszczu i pocięto na segmenty pierścieniowe o długości w przybliżeniu 3-4 mm. Pierścienie naczyniowe zawieszono w komorach (10 ml) do kąpieli narządów zawierających roztwór Krebs-wodorowęglan o następującym składzie (milimolowo): NaCl, 112,0; KC1,4,7; KH2PO4,1,2; MgSO* 1,2; CaCl2,2,5: NaHCO3, 25,0; i dekstroza, 11,0. Roztwory kąpieli tkanek utrzymywano w 37°C i napowietrzano w sposób ciągły mieszaniną 95% O2/5% CO2. Naprężenia spoczynkowe aorty utrzymywano na poziomie 1 g i pozwolono na ich zrównoważenie się przez 2 godziny, podczas których czas kąpieli zmieniał się co 15 do 20 minut. Naprężenia izometryczne zanotowano za pomocą dynografu Beckmaha R-611 z transduktorem przenoszenia siły Grass'a FT03. Sporządzono krzywe odpowiedzi zależności stężenia całkowitego do ET-1 lub innych agonistów kurczliwości metodą addycji krokowej agonisty. Stężenia ET-1 wzrastają dopiero kiedy poprzednie stężenie spowoduje odpowiedź trwałego skurczenia. Dla każdej tkanki sporządzono tylko jedną krzywą stężenie-odpowiedź. Do sparowanych tkanek dodawani są antagoniści receptora ET na 30 minut przed zapoczątkowaniem badania odpowiedzi na antagonistów kurczliwości.
Skurcze naczyniowe wywołane ET-1 wyrażono w procentach jako odpowiedź wywołaną przez 60 mM KCl dla każdej poszczególnej tkanki, którą oznacza się na początku każdego eksperymentu. Dane wyrażone są jako średnie ±SEM (standardowy błąd średniej). Stałe dysocjacji (Kb) konkurujących antagonistów oznaczono za pomocą standardowej metody Arunlakshana i Schilda.
W powyższej próbie uzyskano następujące wyniki:
kwas (E)-3-[1 -h-butylo-5-[2-(2-karboksy-6-chloro-fenylo)metoksy-4-chlorofenylo]-1 Hpirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofurah-6-ylo)metylo]prop-2-ehowy (związek z przykładu 1):
ETa Ki (wiązanie ludzkiego radioligandu) = 0,29 nM -Kb (aorta szczura) = 1,39 nM kwas (E')-3-[1-h-butylo-5-[2-(2-karboksyfenylo)-metoksy-4-chlorofenylo]-1H-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofarA^'^^-^^^o):^i^l^;yl^]prop-2-enowy (związek z przykładu 2):
ETa Ki (wiązanie ludzkiego radioligandu) = 0,65 nM -Kb (aorta szczura) = 3,21 nM kwas (E)-3-[1-n-butylo-5-[2-(2-karboksyfenylo)-metoksy-4-metoksyeenylo]-1.H-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofurah-6-ylo)meeylo]prop-2-ehOwy (związek z przykładu 5)
ETa Ki (wiązanie ludzkiego radioligandu) = 0,23 nM -Kb (aorta szczura) = 2,84 nM kwas (E) -3-[ 1 -h-butylo-5-[2-(2-0arbo0.sy-5-chlorofenylo)meeo0sy-4-meto0syfenylo]
-1.H-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2.3-dihydrobehzofurah-6-ylo)metylo]prop-2-enowy (związek z przykładu 6)
ETa Ki (wiązanie ludzkiego radioligandu) = 0,18 nM -Kb (aorta szczura) = 3,19 nM kwas (E)-[ 1 -h-butylo-5-[2-(3-0arboksy-2-pirydylo)-metoksy-4-meto0syfenylo]-1H-pirAzol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofurah-5-ylo)meeylo]prop-2-ehowy (związek z przykładu 8)
ETa Ki (wiązanie ludzkiego radioligandu) = 0,47 nM -Kb (aorta szczura) =1,14 nM kwas (E)-[1-h-butylo-5-[2-(2-karb0ksy-5-chk)ryeenyk’>)metok.sy-4-chlorc>fenykt]
-1H-pirazol-4-ilo] -2- [ (5-meto0sy-2,3-dihydrobenzoiurah-6-ylo)metylo]prop-2-enowy (związek z przykładu 13)
ETa Ki (wiązanie ludzkiego radioligandu) = 0,58 nM -Kb (aorta szczura) = 21,4 nM
Następujące przykłady podano tytułem ilustracji i nie ograniczają związków według wynalazku.
Przykład 1
Kwas (E)-3-[1-h-butylo-5-[2-(2-0arbo0sy-6-chloroi'ehylo)meto0sy-4-chloroyenylo]-1H-pirazol-4-ilo]-2-(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofurAh-6-ylo)meeylo]-prop-2-ehowy
184 272
a) 2-BromO)4-metoksyfenol
Do roztworu 4-metoksyfenolu (13,00 g, 104,84 mmola) w DMF (50 ml) dodano brom (5,40 ml, 10-4,84 mmola) w temperaturze 0°C, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po dwugodzinnym mieszaniu reakcję przerwano za pomocą wody i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml) . Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO^). Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 21,28 g surowego związku tytułowego wpostaci ciemnego oleju:
1HNMR(250 MHz, CDCl3 )57,49 (b, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,72-6,62 (m, 2H), 3,71 (s, 3H).
b) 2-Bromo-1 -(2)Chloroetoksy))4-metoksybenzen
Do roztworu 2-bromo-4-metoksyfenolu (20,00 g, 98,04 mmola) w 1,2-dichloroetanie (50,00 ml, 0,63 mola) dodano wodorotlenek sodowy (12,00 g, 0,29 mola) i chlorek benzylotrietyloamoniowy (3,00 g) w wodzie (150 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, a następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, chromatografia równowagowa pozostałości (1:1 eter dietylowy/heksan) dała 14,20 g (wydajność 66 % po dwóch etapach) związku tytułowego w postaci żółtego oleju:
1HNMR(250 MHz, CDCl3) 7,09 (d, 1H), 6,82-6,72 (m, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,75 (t, 3H), 3,71 (s, 3H).
c) 5-Metokky-2,3-dihydrobenzofuran
Do roztworu 2)bromo-1)(2)chloroetoksy))4)metoksybenzenu (1,38 g, 5,22 mmola) w THF dodano 190 mg (7,82 mmola) Mg i MeJ (3 ml). Mieszaninę poddano działaniu dźwięków w ciągu 2 godzin i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu dodatkowych 20 godzin. Następnie reakcję przerwano przez dodanie 3N HCl (50 ml) i ekstrahowano za pomocą mieszaniny 1:1 heksan/octan etylu (3 x 50 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wysuszono (Na2SO^. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem chromatografia równowagowa pozostałości (mieszanina 3:1 heksan/octan etylu) dała 0,66 g (85%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej cieczy:
!HNMR(400MHz,CDCl3) 6,80 (d, 1H),6,70(d, 1H),6,65(dd, 1H), 4,53 (t,2H), 3,75 (s, 3H) ,3,18 (t, 3H).
d) 6)Bromo-5)metoksy-2,3-dihydrobenzofuran
Do roztworu 5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuranu (1,00 g, 6,66 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano bromowodorek perbromku heksametylenotetraaminy (2,79 g, 7,32 mmola) w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po trzygodzinnym mieszaniu reakcję przerwano za pomocą wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (NajSO?. Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniej szonym ciśnieniem dało 1,45 g (96 %) związku tytułowego w postaci ciemnego oleju:
'HNMR (250 MHz, CDCty 57,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,15 (t, 2H).
e) 5-Metoksy-2,3)dihydrobenzofUran-6)al
Do roztworu 6-bromo-5-metoksy-2,3-dihydrobenzO)fUranu (9,20 g, 40,35 mmola) w THF (50 ml) dodano po kropli n-butylolit (24,00 ml, 38,40 mmola) w temperaturze -78°C. Po 30-minutowym mieszaniu do mieszaniny reakcyjnej dodano DMF (5,00 ml, 60,53 mmola) i pozostawiono ją na 2 godziny mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie reakcję przerwano przez dodanie wody i całość ekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml). Połączone wyciągi organiczne wysuszono (Na2SO4), a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia równowagowa pozostałości (mieszanina 1:1 eter/heksan) dała 5,42 g (76%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej:
'HNMR (1250 MHz, CDCh,)510,32 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,25 (t, 2H).
f) 2-(5)Metoksy-2,3-dlhydrobenzofuran-6-ylideno)-malonian dietylu
184 272
Do roztworu 5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ulu (295 g, 1,66 mmola) w benzenie dodano malonian dietylu (265 mg, 1 ,66 mmola), kwas octowy (20 ml, 0,35 mmola) i piperydynę (30 ml, 0,30 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, a następnie wlano ją do 100 ml wody. Taką mieszaninę ekstrahowano trzema 50 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało wydajność ilościową związku tytułowego w postaci żółtawego oleju:
'HNMR (400 MHz, CDCl·,) 8 8,02 (s, 1H), 6,79 (s, 1H),6,78(s, 1H),4,52 (t, 2H), 4,30 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 1,28 (m, 6H).
g) 2-(5-Metoksy-2,3-dihydrobenzofuranylo)metylomalonian dietylu
Do roztworu 2-(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylideno)malonianu dietylu (j,80 g, 5,62 mmola) w etanolu (25 ml) dodano borowodorek sodowy (0,22 g, 5,66 mmola) w temperaturze pokojowej. Po dwugodzinnym mieszaniu reakcję przerwano za pomocą wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (Nu2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem chromatografia równowagowa ciemnej pozostałości(mieszanma 1:1 eter dietylowy/heksan) dała j ,47 g (82%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju:
lH NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6,70 (s, 1H), 6,54 (s, 1H),4,44 (t, 2H), 4,j2 (q, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 1,18 (t, 6H).
h) 2-(5-M.etoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metylomalonian jednoetylowy
Do roztworu 2-(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuranyło)-metylomalonianu dietylu (6,55 g, 20,34 mmola) w etanolu (50 ml) dodano roztwór wodorotlenku potasowego (1,35 g, 24,40 mmola) w wodzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Po zatężeniu warstwę wodną przemyto eterem i zakwaszono stężonym HCl do pH l, a następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (Nu2SO4). Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 5,26 g (88 %) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej:
’H NMR (250 MHz, CDCf) δ 11 ,43 (b, iH), 6,72 (s, 1H), 6,58 (s, iH), 4,48 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (t, 3H), 1,20 (t, 3H); MS (ESI) m/e 295,2 [M+H]+; temperatura topnienia 114-jj6°C.
i) 4-Chloro-2-hydroksyacetofenon
W 500 ml okrągłodennej kolbie przepłukiwanej argonem umieszczono 26,00 g (0,153 mola) 3-acetoksychlorobenzenu, chłodzonego na łaźni lodowej, a następnie dodano porcjami 30,00 g (0,225 mola) AlC^. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 140°C w ciągu 2 godzin (uwaga: gwałtowne wydzielanie się gazu), a następnie ochłodzono do 0°C, potraktowano 15 ml stężonego HC l w 100 ml lodowatej wody i ekstrahowano za pomocą EtOAc (3 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Usunięcie rozpuszczalnika dało 24,00 g (92 %) związku tytułowego w postaci jasnożółtej cieczy:
Ή NMR (250 MHz, CDO3) δ 10,7 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=1,8, 8,6 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
j) 4-Chloro-2-metoksymetoksyacetofenon
Do roztworu 4-chloro-2-hydroksyacetofenonu (22,00 g, 0,129 mola) w DMF (200 ml) dodano K2CO3 (72,00 g, 0,5l6 mola) i eter bromometylometylowy (0,134 mola). Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze 55°C mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano za pomocą EtOAc (3 x 300 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (Nu2SO4), a usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 25,00 g (90 %) związku tytułowego w postaci oleju:
TiNMR (250 MHz, CDCl3)87,68 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=1,8,8,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
k) 2-(4-Chloro-2-metoksymetoksy)benzoilooctan metylu
Do roztworu 4-chloro-2-metoksymetoksyacetofenonu (25,00 g, 0,116 mola) w węglanie dimetylowym (150 ml) dodano 7,5 g 80% NaH (0,257 mola). Po 10-mi nutowym mieszaniu w
184 272 temperaturze pokojowej mieszaniną ogrzewano do 70°C w ciągu 15 minut. Następnie uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym rozdzielono jąpomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto i wysuszono ęNa2SO4). Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 29,00 g (92%) związku tytułowego w postaci oleju: MS (ESI) m/z 273 (M+H);
Ή NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=1,8, 8,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,51 (s, 3H).
l) (Z)-2-(4-Chloro-2-metoksymetoksy)benzoilo-3 -(dimetyloamino)propenian metylu
Mieszaninę 2-(4-chloro-2-metoksymetoksy)benzoilooctanu metylu (24,00 g, 0,107 mola) i acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu (25,51 g, 0,214 mola) ogrzewano w ciągu nocy do temperatury 90°C. Zatężenie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem dało 34,86 g (100%) związku tytułowego w postaci oleju: MS (ESI) m/z 328 (M+H)+
Ή NMR(400 MHz, CDCl3)87,71 (s, 1H), 7,25(d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, 1H),5,12(s,2H), 3,46 (s, 6H), 3,44 (s, 6H).
m) 1 -M-Butylo-5-(4-chtoro-2-mctoksymetoksyyenylo)-1 H-pirazoM-ilo-karboksylan metylu
Do mieszaniny (Z)-2-(4-chloro-2-metoksymetoksy)-benzoilo-3 -(dimetyloamino)propenianu metylu (34,00 g, 0,104 mola) i n-butylohydrazyny (37,00 g, 0,208 mola) w 600 ml MeOH/H20 (9:1) dodano NaOAc (84,86 g, 0,624 mola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, a następnie rozdzielono jąpomiędzy wodę i CH2Cl2- Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 35,50 g (97 %) związku tytułowego w postaci oleju: MS (ESI) m/z 353 (M+H)+;
Ή NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,04-7,22 (m, 3H), 5,01 (dd, J=6,8,9,5 Hz, 2H), 3,75-3,92 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,74 (t, 3H).
n) *H-[ 1 -n-Butylo-5-(4-chloro-2-metoksymetoksyfenylo)-4-hydroksymetylopirazol
Do roztworu 1 -n-butylo-5-(4-chloro-2-metoksymetoksyfenylo)- 1H-pirazol-4-ilo-karboksylanu metylu (10,00 g, 0,028 mola) w 200 ml G^Cty w temperaturze 0°C dodano 85,2 ml
1,5 M Dibal-H w toluenie. Po 1-godzinnym mieszaniu reakcję przerwano za pomocą MeOH (100 ml), a następnie dodano 35 ml stężonego HC l w 200 ml wody. Z kolei mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut i ekstrahowano za pomocą CH2C ty (3 x 200 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 9,50 g (97%) związku tytułowego w postaci oleju: MS (ESI) m/z 325 (M+H)+;
'HNMR (400 MHz, CDC© 87,63 (s, 1H), 7,13-7,29 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,36 (dd, 2H), 3,80-3,98 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,81 (t, 3H).
o) 1 -n-Butylo-5-(4-chloro-2-metoksymetoksyfenylo)- 1//-pirazol-4-ilo-karboksyaldehyd
Do roztworu 1 -n-butylo-5-(4-chloro-2-metoksymetoksyeenylo--4-hydroksymetylopirazolu (10,00 g, 30,86 mmola) w 150 ml acetonu w temperaturze 0°C dodawano odczynnik Jonesa do czasu utrzymywania się różowej barwy (30 ml), a następnie dodano alkohol izopropylowy, mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut, rozcieńczono ją za pomocą 300 ml zimnej wody i ekstrahowano za pomocą CH2O2 (3 x 200 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem równowagowa chromatografia kolumnowa pozostałości za pomocą25% EtOAc w heksanie dała 5,50 g (56 %) związku tytułowego w postaci oleju: MS (ESI) m/z 323 (M+H)+ 'HNMR (400 MHz, CDC© δ 9,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,35 (d, 1H),7,18 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,90-4,05 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).
p) (£)-3-[1-«-Butylo-5-(4-chloro-2-metoksymetoksyfenylo)-]-1H-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydro-benzoyuran-6-ylo)metylo]prop-2-eman etylu
Do mieszaniny 1-n-butylo-5-(4-chloro-2-metoksymetoksyfenylo)-1H-pirazol-4-ilo-karboksyaldehydu (5,50 g, 17,08 mmola) i 2-(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo-malonianu jednoetylu (7,28 g, 24,70 mmola) w 50 ml benzenu
184 272 dodano odpowiednio piperydynę (2,16 g, 25,41 mmola) i AcOH (0,51 g, 8/50 mmola)- Po ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin mieszaninę wlano do wody i ekstrahowano za pomocą EtOAc (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na3SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem równowagowa chromatografia kolumnowa pozostałości za pomocą 25% EtOAc w heksanie dała 4,50 g (48%) związku tytułowego w postaci oleju: MS (ESI) m/z 555 (M+H)+;
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,79 (t, 3H).
q) (£’)-3-[1-«-Butylo-5-(4-chloro-2-hydroksyfenylo)-1H-pirazol-4-i.lo]-2-[(5-metoksy-2,3 -dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo] -2 -propenian etylu
Do roztworu (E)-3-[1-n-butylo-5-(4-chloro-2-metoksymetoksyfenylo)-1//-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo]-2-propenianu etylu (4,50 g, 8,10 mmola) w EtOH (60 ml) dodano 0,6 ml stężonego HCl. Po ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie rozcieńczono za pomocą EtOAc. Z kolei otrzymaną mieszaninę reakcyjną przemyło 5 % NaHCO3 i solanką i wysuszono (Na3SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika chromatografia kolumnowa pozostałości za pomocą 25 % EtOAc w heksanie dała 2,65 g (64 %) związku tytułowego w postaci substancji stałej: temperatura topnienia 158-160°C; MS (ESI) m/z 511 (M+H)+;
’HNMR (400 MHz, CDCl3) 87,58 (s, 1H),7,47(s, 1H),7,02 (d, 1H),6,78(s, 1H),6,62(dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,48 (s, 2H), 5,50 (bs, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,20 (t, 3H) 1,17 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
r) 3-Chloro-2-metylobenzoesan metylu
Do roztworu kwasu 3-chloro-2-metylobenzoesowego (1,00 g, 5,86 mmola) w metanolu (25 ml) dodano 3 krople kwasu siarkowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po zatężeniu pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto 10 % roztworem wodorotlenku sodowego i solanką i wysuszono (Na2SO4). Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 0,95 g (88%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej:
’HNMR(250 MHz, CDCl3)57,62 (d, 1H),7,41 (d, 1H),7,05(t, 1H), 3,82 (s,3H), 2,55 (s,3H).
s) Bromek 2-chloro-6-metylokarboksylanobenzylu
Do roztworu 3-chloro-2-metylobenzoesanu metylu (1,30 g, 7,04 mmola) w benzenie (20 ml) dodano NBS (1,50 g, 8,45 mmola) i nadtlenek benzoilu (0,20 g, 0,83 mmola). Po mieszaniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin mieszaninę reakcyjną wlano do wody i całość ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem równowagowa chromatografia kolumnowa pozostałości (mieszaniną 1: 1 eter/heksan) dała 1,87 g (82 %) związku tytułowego w postaci ciemnego oleju:
JH NMR (250 MHz, CDCl3)57,72 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
t) (E’)-[1-n-Butylo-5-[2-(2-metoksykarbonylo)fenylo-metoksy-4-chlorofenylo]-l/-/-pirazol-4illo]-2-[55-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo]-2-propenian etylu
Do roztworu (£)-[ 1 -n-butylo-5-(2]hydroksy]4-chlorofenylo)-1 //]pirazol-4]ilo]-2--(5 -metoksy-2,3-dlhydrobenzofuran-6]ylo)metylo]-2-propenlanu etylu (0,20 g, 0,39 mmola) i 2-bromometylo-3-chlorobenzoesanu metylu (0,13 g, 0,47 mmola) w DMF (5 ml) dodano wodorek sodowy (0,02 g, 0,59 mmola) w temperaturze 0°C, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Po obróbce wodą i ekstrahowaniu octanem etylu (3x15 ml) połączone wyciągi organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na-SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem równowagowa chromatografia kolumnowa pozostałości (mieszanina 1: 1 octan etylu/heksan) dała związek tytułowy w postaci oleju (0,22 g, 80%).
’H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,55 (dd, J=10,27,5 Hz, 2H), 4,49 (t, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,83 (s,
184 272
3H), 3,77 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 1,52 (kwintet, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,05 (sekstet, 2H), 0,75 (t, 3H).
u) Kwas (E')-3-[1-e-butylo-5-(2-(2-kaoboksy-6-chlorofeeylo)metoksy-4-chlor^ofenylo] -1 H-pirazol-4-ilo] -2- [(5 -metoksyl, 3 -diCydrobeezofurae-6-y]o)metylo]prop-2-eeowy
Do roztworu (E)-[ 1 -e-butylo-5-[2-(2-metoksykorbeyylo466-chtorofenylometokky]-4-chlorofeeylo]-1.H-pirazol-4-ilo]-2-[-5-metoksy-2,3-dihydoobenzofuoan-6-ylo)metylo]2-propfniaeu etylu (0,20 g, 0,29 mmola) w metanolu (5 ml) dodano roztwór wodorotlenku sodowego (0,04 g, 0,87 mmola) w wodzie (2 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a warstwę wodną przemyto eterem. Następnie warstwę wodną zakwaszono stężonym HCl do pH 1 i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono (Na2SO4). Usunięcie rozpuszczalnika dało produkt stały. PrzeOonstalizowaeie z metanolu dało związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,17 g, 91%):
1HNMR(400 MHz, CDCty) δ 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,49 (dd, J=10,27,5 Hz, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,79 (m, 5H), 3,63 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 1,50 (kwintet, 1H), 1,30 (kwintet, 1H), 0,94 (kwintet, 2H), 0,60 (t, 3H); MS (ESI) m/e 652,2 [M+H]+ temperatura topnienia 155-157°C (metanol);
analiza dla C34H32Cl2N2O7, obliczona: C, 62,62; H, 4,96; N, 4,30;
znaleziona: 62,62,40h H,5,32; N, 4,19.
Przykład2
Kwas (E)-3-[1 -e-butylo-5-[2-(2-karbokkyfenylo)metoksy-4-chloroOfeylo]-1.2-pioazol-4-ilo]-2-[(5-mftoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo]prop-2-eeown
a) -E')-3-['1-e-Butnlo-5-[2--2-metoksnkarboeylo)-f'eeylometoksy-4-cClorofeeylo]-1/7-plrazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-diCydrobenzo0uran-6-ylo)mftnlo]-2-propeniae etylu.
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu (1t), z tym wyjątkiem, że zamiast 2-bromometylo-3-chlorobeezoesaeu metylu zastosowano 2-bromometylobenzoesan metylu, otrzymano związek tytułowy z wydajnością 85%.
b) Postępując zgodnie z procedurą z przykładu (1u), z tym wyjątkiem, że zamiast (EO-[1-e-butylo-5-[2-(2-meeoksykarbonylo)-6-c-horofenylomeeoksy]-4-chloroOenylo]-1E-pioa zol-4-ilo]-2-[-5-metoksy-2,3-dihydrobeezofuran-6-ylo)metylo]-2-propeniaeu etylu zastosowano (£)-[1-e-butylo-5-[2-(2-metoksykarboeylo)fenylometoksy-4-ehk>rofeeylo]-1/2-p.irazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo]-2-propeeiae etylu, otrzymano związek tytułowy z wydajnością 90% w postaci bezbarwnej substancji stałej: Rf=0,58 (1:1 EtOAc/heksan z 1% AcOH;
1HNMR(400MHz, CDC^) 58,19 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,52 (bs, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (bs, 2H), 3,12 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,76 (t, 3H); MS (ESI) m/e 618 [M+H]+; temperatura topnienia 116-118°C, analiza dla C34H33ClN2O7 · 0,5 H2O, obliczono: C, 65,22; 47, 5,47; N, 4,47;
znaleziono: C, 65,OH; 33, 5,33; N, 4,37.
Przykład 3
Kwas (E)-3 -[ 1 -e-e-butyIo-5-[2-(2-karboksy0enylo)metoksy-4-metokky0eeylo]- 1.H-pirazol-4-ilo]-2-[-dihydrobeezofUran-5-ylo)metylo]prop-2-enowy, t.t. 98-99°C
Przykład 4
Kwas -Έ')-3-[1-e-butylo-5-[2-(2-karboksnOenylo)metoksy-4-met0ksyOe]eylo]-1/2-pirazol-4-ilo]-2-[-6-metoksy-2,3-dihydrobenzoίuoannlo-5)metylo]prop-2-eeowy, t.t. 104-106°C
184 272
Przykład 5
Kwas (£)-3-[1-n-butylo-5-[2-(2-karbGksyfenylo)metoksy-4-metoksyfenylo]-1.H-pirAzol-4-iło]-2-[(5-metoksy-2,3-cl:^łiy^^i^c^benz^ofur^An-6-ylo)metylo]prop-2-enowy, t.t. 198-200°C
Przykład 6
Kwas (E)-3-[1-n-butyk)-5-[2-(2-karbGksy-5-chloGogenylo--metoksy-4-metoksyfenylG]—H-pjrAzol-4-jk)]-2-[(5-metoksy-2,3-djhydrobgnzofUran-6-ylG)metylo]prop-2-gnowy, tt 122-124°C
Przykład 7
Kwas (E)-3-[1-«-butylo-5-[--2--Aar0oksy-4-cGlorg)fenylo)-mGtoksy-4-mttoksyfenylo]-1H-pjrazGl-ΦΠG]-2-[(5-metGkty-2,3-dihydrGbenzGji.jran-6-ylG)metylG]prGp-2-gnowy, tt 120-122°C
Przykład 8
Kwas (.E)-3-[1-n-butylG-5-[2-(3-karboksy-2-pjrydylo)-metoksy-4-metoksyfenylG]-1.H-pjrazGl-4-ilo]-2-[(5-mgtoksy-2,3-dihydrobenzofuranylo-5)metylo]prop-2-enowy
Przykład 9
Kwas(E)-3-[1-rt-butylo-5-[2-(2-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-1.H-pirazGl-4-ilo] -2[(5-metGksy-2,3-dihydrobgnzGfuran-6-ylo)metylo]prop-2-enowy, t.t. 156-158°C
Przykład 10
Kwas (E)-3-[ 1 -M-butylG-5-[2-(N,N-djetyloamido)metoksy-4-metoksyfenylo]-LH-pirazo^4-jlG]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzGfuran-6-ylG)mgtylo]prop-2-entlwy, t.t. 178-180°C
Przykład 11
Kwas (E’)-3-[1 -n-butylo-5-[2-(5-tetrazGlilo)metoksy-4-metoksyfenylo]-1H-pirazol-4-ilG]-2-[(5-metGksy-2,3-djhydrobenzofurAn-6-ylo)metylG]prGp-2-enowy, t.t. 128-130°C
Przykład 12
Kwas (£)-3-[l-n-butylG-5-[2-(2-pjkGljlG)Gksy-4-me1.oksy]-fenylo]-l·H-pjrazol-4-jlo] -2-[(5-metGksy-2,3-djLhydrGbenzofuran-6-ylo)metylG]prop-2-enowy, t.t. 132-135°C
Przykład 13
Kwas (E)-3-[ 1-«-butylo---[--2--ArrGkks----chlorofenylo)-metoksy-4-chloGogenylo]-1H-pjrazol-4-ΠG]-2-[(5-metGksy2,3-dihydrobgnzofuran-6-ylo)metylG]prGp-2-gnowy, tt 110-112°C
Przykład 14
Kwas (E')-3-[1-n-butylG-5-[2-(4-metGksyfenoksy)-4-metoksyfenylo]-1//-pjrazol-4-jlG]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylG)mgtylo]pIΌp-2-enowy, t.t. 91 -92°C
Przykład 15
Kompozycje do stosowania farmaceutycznego zawierające związki według niniejszego wynalazku można przygotować w różnej postaci i z licznymi rozczynnikami. Przykłady takich kompozycji podane są niżej.
Kompozycja do inhalacji
Związek o wzorze 1(1 mg do 100 mg) przeprowadza się w aerozol z inhalatora z odmierzaniem dawki uzyskując pożądaną do użycia ilość leku.
Tabletki/składniki na tabletkę
1. Składnik czynny 40 mg (związek o wzorze I)
2. Skrobia zbożowa 20 mg
3. Kwas alginowy 20 mg
4. Alginian sodowy 20 mg
5. Stearynian magnezowy 1.3 mg
2,3 mg
Postępowanie przy tabletkach:
Etap 1: zmieszać składniki nr 2, nr 3 i nr 4 w odpowiednim mieszalniku/mieszarce
Etap 2: do mieszanki z etapu 1 dodać porcjami odpowiednią ilość wody ostrożnie mieszając po każdym dodaniu wody.
Takie dodawanie wody i mieszanie prowadzić aż do uzyskania konsystencji masy pozwalającej na jej przekształcenie w wilgotne granulki.
184 272
Etap 3: wilgotną masę przekształca się w granulki przepuszczając ją przez granulator oscylacyjny z sitem nr 8 mesh (2,38 mm).
Etap4: wilgotne granulki suszy sięnastępniewpiecuwtemperaturze 140°F (60°C) aż do wysuszenia.
Etap 5: suche granulki smaruje się składnikiem nr 5.
Etap 6: posmarowane granulki prasuje się w odpowiedniej tabletkarce.
Kompozycja pozajelitowa
Kompozycję farmaceutyczną do podawania pozajelitowego przygotowuje się przez rozpuszczenie z ogrzewaniem odpowiedniej ilości związku o wzorze I w glikolu polietylenowym. Taki roztwór rozcieńcza się następnie wodą do zastrzyków Ph Eur (do 100 ml), po czym poddaje sterylizacji drogą filtracji przez filtr membranowy o gęstości 0,22 mikrona i zamyka w sterylnych pojemnikach.
184 272
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowa pochodna pirazolu o wzorze (I), w którym (Z) oznacza grupę o wzorze (d)
    P oznacza grupę -COOH; Ra oznacza atom wodoru; R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza grupę o wzorze
    R3 lub R5 niezależnie oznaczają grupę o wzorze -O(CH2)mR8, w którym m oznacza 0-1, Rg oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą-COOH, atomem fluorowca lub grupą. C^alkoksylową; tetrazolil; C^cykloalkil; pirydyl; pikolil; lub grupę o wzorze -C(=O)N (Cb6alkil)2;
    R4 oznacza atom fluorowca lub C1.6alkil;
    Z] oznacza atom wodoru lub C1_6alkoksyl;
    Z2 oznacza atom wodoru;
    R15 oznacza C].6alkil; i n oznacza 1;
    lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej: kwas (.£)-3-[1-M-butylo-5-[2-(2-karboksy-6-chlorofenylo)-metoksy-4-chlorofeylo]-1H-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metyIo]prop-2-enowy;
    184 272 kwas (£)-3-[1-n-butylo-5-[2-(2-karboksyfenylo)metoksy-4-chloiOfenylo]-1H-pirazol4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo]prop-2-enowy;
    kwas (E)-3- [ 1-n-butylo-5 - [2-(2-karboksyfenylo)metoksy-4-metoksyfenylo]- 1H-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2,3-dihydrobenzofUran-6-ylo)metylo]propen-2-owy;
    kwas (E)-3-[1-n-butylo-5-[2-(2-karboksy-5-chlorfeenylo)-metoksy-4-metoksyfenylo]-1.H-pirazol-4-ilo]-2-[(5-metoksy-2.3-dihydiObenzofuran-6-ylo)metylo]propen-2-owy; i kwas (£)-3^ 1 -n-[ 1 -n)butylo-5-[2-(2-0arbo0sy)5-chlorofenylo)-metoksy-4-chtorofenylo]-1H-pirazol-4-ilo])2)[(5-metoOsy-2,3)dihydrobenzofuran-6-ylo)metylo]prop)2)enowy
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas (£)-3-[1-n-butylO)5-[2-(2-karbO) Osy-6-cłύorofenylo)metokky-4<Worofenylo]-1Hpirazol-)^Uot]2-)(5-metokoksy,3-<łdlhcirobeI^;olfuan -6-ylo)metylo]prop-2)enowy.
  4. 4. Nowa pochodna pirazolu o wzorze (II) w którym,
    Ra oznacza atom wodoru;
    R3 oznacza atom fluorowca;
    R4 oznacza atom wodoru;
    R5 oznacza Cl_6alOoOsyC1.6alOoOsyl; i
    Rj5 oznacza Cl)6alOoOsyl.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób spowodowanych nadmiarem endoteliny zawierająca znane nośniki i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną pirazolu o wzorze (I) w którym (Z) oznacza grupę o wzorze (d) *3 (I) (d)
    184 272
    P oznacza grupę -COOH; Ra oznacza atom wodoru; Rj oznacza atom wodoru; R2 oznacza grupę o wzorze
    R3 i R5 niezależnie oznaczają grupę o wzorze -O(CH2)mR8, w którym m oznacza 0-1, R8 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą -COOH, atomem fluorowca lub grupą C1_6alkoksylową; tetrazolil; C^cykloalkil; pirydyl; pikolil; lub grupę o wzorze -C(=0)N (C1-6alkil)2;
    R4 oznacza atom fluorowca lub C1-6alkil;
    Z1 oznacza atom wodoru lub C^alkoksyl;
    Z2 oznacza atom wodoru;
    R]5 oznacza Cj^alkil; i n oznacza 1;
    lub farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku.
  6. 6. Sposób wytwarzania pochodnej pirazolu o wzorze (Id) w którym jeden symbol B oznacza CH2, a drugi oznacza O;
    P oznacza grupę -COOH;
    Raoznacza atom wodoru;
    Rj oznacza atom wodoru;
    R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH2)mR8, w którym m oznacza 0 -1, R8 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą -COOH, atomem fluorowca lub grupą Cj^alkoksylową; tetrazolil; Cj^cykloalkil; pirydyl; pikolil; lub grupę o wzorze -C(=O)N(Cj-6alkil)2;
    R4 oznacza atom fluorowca lub C ^alkoksyl;
    Zj oznacza atom wodoru lub Cj^alkoksyl;
    Rj oznacza Cj^alkil i n oznacza j;
    lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku, znamienny tym, że (a) związek o wzorze (II)
    184 272 w którym Ra, R3. R4, R5 i R1S mają wyżej podane znaczenie lub zabezpieczoną postać takiego związku albo jego prekursor, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (8) w którym B, n mają wyżej podane znaczenie, a R16 oznacza C1.6alkil;
    (b) otrzymany związek przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL96324745A 1995-08-02 1996-08-02 Nowa pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób spowodowanych nadmiarem endoteliny i sposób wytwarzania pochodnej pirazolu PL184272B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US179295P 1995-08-02 1995-08-02
US1098296P 1996-02-01 1996-02-01
PCT/US1996/012581 WO1997004772A1 (en) 1995-08-02 1996-08-02 Endothelin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324745A1 PL324745A1 (en) 1998-06-08
PL184272B1 true PL184272B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=26669471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324745A PL184272B1 (pl) 1995-08-02 1996-08-02 Nowa pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób spowodowanych nadmiarem endoteliny i sposób wytwarzania pochodnej pirazolu

Country Status (25)

Country Link
US (5) US5969151A (pl)
EP (2) EP0843551B1 (pl)
JP (2) JPH11511133A (pl)
KR (1) KR19990036032A (pl)
CN (1) CN1196680A (pl)
AP (1) AP9801182A0 (pl)
AT (1) ATE341324T1 (pl)
AU (2) AU717172B2 (pl)
BG (1) BG102229A (pl)
BR (1) BR9609914A (pl)
CA (2) CA2228296A1 (pl)
CZ (1) CZ30498A3 (pl)
DE (2) DE69636597T2 (pl)
EA (1) EA000952B1 (pl)
ES (2) ES2273350T3 (pl)
HU (1) HU220776B1 (pl)
MX (1) MX9800975A (pl)
NO (1) NO980422L (pl)
NZ (1) NZ315846A (pl)
OA (1) OA10755A (pl)
PL (1) PL184272B1 (pl)
RO (1) RO115802B1 (pl)
SK (1) SK282584B6 (pl)
TR (1) TR199800152T1 (pl)
WO (2) WO1997004772A1 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5021171A1 (es) * 1997-12-08 2001-03-27 Smithkline Beechman Corp Sal de monoargininilo del acido(e)-3-(1-n-butil-5-(2-(2- carboxifenil)metoxi-4-clorofenil)-1h-pirazol-4-il)-2- ((5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)-prop-2-enoico
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2006075955A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Astrazeneca Ab Pyrazolyl acylsulfonamide derivatives as endothelin converting enzyme inhibitors and useful in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US8012038B1 (en) 2008-12-11 2011-09-06 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club head
US10086240B1 (en) 2015-08-14 2018-10-02 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club head
US10626096B2 (en) 2015-11-24 2020-04-21 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Azole derivatives as apelin receptor agonist
US10773135B1 (en) 2019-08-28 2020-09-15 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club head

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1937241A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-19 Sumitomo Chemical Co 3,5-Dioxopyrazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH01211582A (ja) * 1988-02-16 1989-08-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾジオキソール誘導体
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
EP0563238B1 (en) * 1990-12-14 2002-05-22 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN1049219C (zh) * 1993-08-18 2000-02-09 万有制药株式会社 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物
IL111613A0 (en) * 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1996007653A1 (en) * 1994-09-02 1996-03-14 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AP9801182A0 (en) 1998-01-31
DE69636597T2 (de) 2007-08-16
EP0843551B1 (en) 2002-02-06
NO980422D0 (no) 1998-01-30
CA2228293A1 (en) 1997-02-13
RO115802B1 (ro) 2000-06-30
HUP9902817A2 (hu) 1999-12-28
BG102229A (en) 1998-09-30
AU717172B2 (en) 2000-03-16
EP0843551A4 (en) 1998-08-12
ES2273350T3 (es) 2007-05-01
SK11398A3 (en) 1998-07-08
HU220776B1 (hu) 2002-05-28
CA2228296A1 (en) 1997-02-13
DE69619116T2 (de) 2002-09-19
WO1997004773A1 (en) 1997-02-13
AU6646396A (en) 1997-02-26
KR19990036032A (ko) 1999-05-25
US20020072614A1 (en) 2002-06-13
HUP9902817A3 (en) 2001-03-28
EP0843551A1 (en) 1998-05-27
EP0841925A1 (en) 1998-05-20
US6482956B2 (en) 2002-11-19
PL324745A1 (en) 1998-06-08
JPH11511133A (ja) 1999-09-28
ATE341324T1 (de) 2006-10-15
EP0841925A4 (en) 2001-10-17
NZ315846A (en) 1999-01-28
WO1997004772A1 (en) 1997-02-13
TR199800152T1 (xx) 1998-05-21
US6096897A (en) 2000-08-01
SK282584B6 (sk) 2002-10-08
CZ30498A3 (cs) 1998-07-15
EP0841925B1 (en) 2006-10-04
US6353116B1 (en) 2002-03-05
DE69636597D1 (de) 2006-11-16
AU6764596A (en) 1997-02-26
EA199800185A1 (ru) 1998-10-29
ES2171697T3 (es) 2002-09-16
MX9800975A (es) 1998-04-30
NO980422L (no) 1998-03-24
BR9609914A (pt) 1999-07-06
US5958968A (en) 1999-09-28
DE69619116D1 (de) 2002-03-21
OA10755A (en) 2002-12-13
JP2001517195A (ja) 2001-10-02
EA000952B1 (ru) 2000-08-28
US5969151A (en) 1999-10-19
CN1196680A (zh) 1998-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0650484B1 (en) Endothelin receptor antagonists
PL184272B1 (pl) Nowa pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób spowodowanych nadmiarem endoteliny i sposób wytwarzania pochodnej pirazolu
US5942516A (en) Endothelin receptor antagonists
EP0841926B1 (en) Endothelin receptor antagonists
US6174906B1 (en) Endothelin receptor antagonists
US6030970A (en) Endothelin receptor antagonists
AU747664B2 (en) Intermediates for the preparation of endothelin receptor antagonists
EP0841916B9 (en) Endothelin receptor antagonists
US6022886A (en) Endothelin receptor antagonists
US6545031B1 (en) Endothelin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090802