JP2001517195A - エンドセリン受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規ピロール、ピラゾールおよびトリアゾール、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびにエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリン受容体拮抗薬 発明の分野 本発明は、新規ピロール、ピラゾールおよびトリアゾール、これらの化合物を 含有する医薬組成物ならびにエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に 関する。 エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮により合成され放出される非常に有効な血 管収縮ペプチドである。エンドセリンは、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３の ３種類のイソ形態として存在する。［特記しない限り、「エンドセリン」は、エ ンドセリンのいずれのまたは全てのイソ形態を意味する］。エンドセリンは、心 臓血管系、特に、冠循環、腎循環および脳循環に対して充分な効果を有する。エ ンドセリンの上昇したまたは異常な放出は、心臓血管、脳血管、呼吸および腎臓 病態生理学の病因論に関係する平滑筋収縮に関係している。エンドセリンの上昇 したレベルは、本態性高血圧症、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテローム性動 脈硬化症に罹っている患者ならびに透析を受けている尿毒症患者由来の血漿にお いて報告された。 in vivoで、エンドセリンは、血圧および心拍出量に対して著しい効果を有す る。ラットにおけるＥＴの静脈内ボーラス注射（０.１〜３ナノモル／kg）は、 一過性の用量関係降圧応答（０.５〜２分間持続する）を生じ、次いで、投与後 ２〜３時間上昇しつづけることができる動脈血圧の持続性の用量依存性上昇を生 じる。ラットにおける３ナノモル／kg以上の用量は、しばしば、致命的となる。 エンドセリンは、腎臓血管床おける好ましい効果を生じると思われる。それは 、ＧＦＲ、尿量、尿ナトリウムおよびカリウム排泄の有意な減少を伴う腎臓血管 流の著しい長期減少を生じる。エンドセリンは、心房性ナトリウム排泄増加性ペ プチドの有意な上昇にもかかわらず、持続性の抗ナトリウム排泄増加性効果を生 じる。エンドセリンは、また、血漿レニン活性を刺激する。これらの発見は、Ｅ Ｔ が腎機能の調節に関係しており、急性腎不全、サイクロスポリン腎毒性、放射性 コントラスト誘発腎不全および慢性腎不全を含む種々の腎臓障害に関係している 。 研究は、in vivoで、脳脈管構造がエンドセリンの血管拡張および血管収縮効 果の両方に対して非常に感度が高いことを示した。したがって、ＥＴは、しばし ば生じるクモ膜下出血の致命的結果である脳血管痙攣の重要な媒介物質である。 ＥＴは、また、ＥＴが脳梗塞および神経死の発生に寄与する重篤な無呼吸およ び虚血性損傷などの直接的な中枢神経系効果をも示す。 ＥＴは、心筋虚血（Nicolsら，Br ．J．Pharm．99:597-601，1989およびClozel およびClozel，Circ ．Res.，65:1193-1200，1989）、冠状血管痙攣（Fukudaら，Eur ．J．Pharm． 165:301-304，1989およびLuscher，Circ ．83:701，1991）、心 不全、血管平滑筋細胞の増殖（Takagi，Biochem & Biophgys．Res．Commun.;1 68:537-543，1990，Bobekら，Am ．J．Physiol．258:408-C415，1990）およびア テローム性動脈硬化症（Nakakiら，Biochem ．& Biophys．Res．Commun．158:880 -881，1989,およびLermanら，New Eng ．J．of Med．3225:997-1001，1991）に も関係していた。エンドセリンの上昇は、冠状バルーン血管形成術後に示された 。 さらにまた、エンドセリンは、ヒト気管支を含む単離された哺乳動物気道組織 の有効な収縮薬であることが判明した（Uchidaら，Eur ．J．of Pharm．154:227- 228，1988，LaGente，Clin ．Exp．Allergy 20:343-348，1990;およびSpringall ら，Lancet，337:697-701，1991）。エンドセリンは、間質肺線維症および関連 肺高血圧症（Glardら，Third International Conference on Endothelin，1993 ，第34頁）ならびにＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）（Sanaiら，上掲，第112頁 ）の病因論において役割を果たす。 エンドセリンは、胃粘膜における出血および壊死性損傷（Whittleら，Br ．J． Pharm． 95:1011-1013,1988）；レイノー現象(Cinninielloら，Lancet 337:114-1 15，1991）；クローン病および潰瘍性大腸炎（Munchら，Lancet，第339巻，第38 1頁）；片頭痛（Edmeads，Headache，1991年２月，第127頁）；敗血症（Weitzbe rgら，Cir．Shock 33:222-227，1991;Pittetら，Ann ．Surg． 213:262-264，1991）、サイクロスポリン誘発腎不全または高血圧症 （Eur ．J．Pharmacol.，180:191-192，1990，Kidney Int，37:1487-1491，1990 ）、ならびにエンドトキシンショックおよび他のエンドトキシン誘発疾患（Bioc hem ．Biophys．Res．Commun. ，161:1220-1227，1989，Acta Physiol．Scand．13 7:317-318，1989）および炎症性皮膚病（Clin Res．41:451および484，1993）の 誘発に関連していた。 エンドセリンは、妊娠の子癇前症（Clarkら，Am ．J．Obstet．Gynecol．1992 年３月，第962-968頁；Kamorら，N ．Eng．J．of Med.，1990年11月22日，第148 6-1487頁；Dekkerら，Eur ．J．Ob．and Gyn．and Rep．Bio．40（1991）215-2 20；Schiffら，Am ．J．Ostet．Gynecol．1992年２月，第624-628頁）、真性糖尿 病（Takahashiら，Diabetologia（1990）33:306-310）；および腎臓移植後の急 性血管拒絶反応（Watschingerら，Transplantation第52巻，第743-746頁）にも 関係していた。 エンドセリンは、骨吸収および同化作用の両方を刺激し、骨再建のカップリン グにおける役割を有する。Tatraiら，Endocrinology，第131巻，第603-607頁。 エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を刺激することが報告され（Case yら，J．Clin．Endo and Metabolism，第74巻，第１号，第223-225頁）、した がって、エンドセリン拮抗薬は、男性避妊薬として有用である。エンドセリンは 、卵巣／月経周期を調節し（Kenegsberg，J ．of Clin．Endo．and Met.，第74巻 ，第１号，第12頁）、男性における陰茎血管緊張の調節における役割をも果たす （Lauら，Asia Pacific J．of Pharm.，1991，6:287-292およびTejadaら，J ．Amer．Physio．Soc． 1991，H1078-H1085）。エンドセリンは、また、ヒト前立 腺平滑筋の有効な収縮を媒介する（Langenstroerら，J ．Urology，第149巻，第4 95-499頁）。 したがって、エンドセリン拮抗薬は、高血圧症、急性および慢性腎不全、虚血 誘発腎不全、敗血症−エンドトキシン誘発腎不全、放射性コントラスト誘発腎不 全の予防および／または治療、急性および慢性サイクロスポリン誘発腎不全、脳 血管痙攣、クモ膜下出血、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全、急性冠症候群 、心筋サルベージ、不安定なアンギナ、喘息、原発性肺高血圧症、内因性肺病の 続発性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、潰瘍、敗血症、片 頭痛、緑内障、エンドトキシンショック、エンドトキシン誘発多臓器不全または 汎発性血管内凝固症候群、サイクロスポリン誘発腎不全、再狭窄の予防用血管形 成における補助として、糖尿病、糖尿病性網膜症、網膜症、糖尿病性腎症、糖尿 病性巨大血管疾患、アテローム性動脈硬化症、妊娠の子癇前症、骨再建、腎臓移 植、男性避妊薬、不妊症およびプリアピスムおよび良性前立腺肥大症の薬物療法 に対する固有のアプローチを提供するであろう。 発明の概要 本発明は、式(Ｉ)で示される化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成 物、ならびに、限定されないが、高血圧症、急性および慢性腎不全、サイクロス ポリン誘発腎毒性、良性前立腺肥大症、肺高血圧症、片頭痛、発作、クモ膜下出 血、脳血管痙攣、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全、不安定なアンギナ、冠 血管痙攣および心筋サルベージ、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、糖 尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、網膜症、糖尿病性巨大血管疾患を含む糖 尿病の続発症を含む種々の心臓血管および腎臓疾患の治療において、ならびに、 再狭窄の予防用血管形成における補助（adjunct）として有用であるエンドセリ ン受容体拮抗薬としてのそれらの使用からなる。 本発明は、さらに、必要とする動物に式(Ｉ)で示される化合物の有効量を投与 することからなる、ヒトを含む動物におけるエンドセリン受容体を拮抗する方法 からなる。 本発明は、式(II)で示される中間体からもなる。さらなる態様では、本発明は 、式(Ｉ)(ｄ)で示される製造方法を提供するものである。 発明の詳細な説明 本発明化合物は、構造式(Ｉ)：［式中、 (Ｚ)は、 であり； Ｐは、テトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀で あり； Ｒ^aは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₁は、独立して、水素、Ar、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり； Ｒ₂は、であり； Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、Ｒ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ( Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、−Ｘ−Ｒ₉ −Ｙ、−Ｘ(Ｃ(Ｒ₆)２)ＯＲ６、−(ＣＨ₂)_mＸ'Ｒ₈または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であ り、ここで、−Ｘ(ＣＨ₂）_nＲ₈内の各メチレン基は、非置換であるか、または、 １もしくは２個の−(CH₂)_nAr基により置換されていてよく； Ｒ₄は、独立して、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、B r、Ｆ、Ｉ、ClまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、非置換 であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンによって置換されていてもよ く； Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-8アルキルであり； Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アル キニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆ )₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルにより置換されていてもよい か；または、Ｒ₇は、(CH₂)_nArであり； Ｒ₈は、独立して、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、ＰＯ₃(Ｒ₇ )₂、ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂ Ｒ₇、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｎ(Ｒ₇ )₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＲ₇Ｃ(Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＯＲ₆、または非置換であ るか、もしくはＣ_1-6アルキルにより置換されているテトラゾールであり； Ｒ₉は、独立して、結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10ア ルキリデン、Ｃ_1-10アルキニレン（この全ては、直鎖状または分枝鎖状であっ てよい）、または、フェニレンであり、この全ては、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂ 、ＣＯＯＨまたはハロゲンにより置換されていてもよく； Ｒ₁₀は、独立して、Ｃ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはArであり； Ｒ₁₁は、独立して、水素、Ar、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アル キニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてよく； Ｒ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アル キニルであり； Ｒ₁₃は、独立して、二価のAr、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ_{2- 10} アルケニレンであり；この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ 、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく； Ｒ₁₄は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ArまたはXAr であり； Ｒ₁₅は、独立して、水素、Ar、Ｃ_1-6アルキルまたはXArであり； Ｒ₁₆は、独立して、１個以上のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ( Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、ＣＦ₃またはＮＨＣＯＲ₆により置換され ているＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり； Ｘは、独立して、(ＣＨ₂)_n)Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり； Ｘ'は、独立して、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり； Ｙは、独立して、ＣＨ₃またはX(CH₂)_nArであり； Arは、 ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イ ミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チア ジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピ リミジルであり；この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＺ₁または Ｚ₂基によって置換されていてもよく； Ａは、独立して、Ｃ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり； Ｂは、独立して、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり； Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＸＲ₆、Ｃ_1-8アルキル、(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆ 、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂、 ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、(ＣＨ₂)_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂ Ｒ₁₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、または、非置換であるか、また は、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃もしくはＣ(Ｏ)Ｒ₆により置換されていてもよいテト ラゾリルであり； ｍは、独立して、１〜３であり； ｎは、独立して、０〜６であり； ｑは、独立して、０、１または２であり； ただし、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、Ｏ−Ｏ(CH₂)_nArまたはＯ−ＯＲ₆ではない］ で示されるか、またはその医薬的に許容される塩である。 全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ基は、直鎖状また は分枝鎖状であってよい。 ハロゲンは、Br、Cl、ＦまたはＩであってよい。 本発明化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有していてよく、ラセミ形およ び光学活性形で存在していてよい。これらの化合物の全ておよびジアステレオ異 性体は、本発明の範囲内であるとする。 好ましい化合物は、以下の化合物である： Ｐは、ＣＯ₂Ｒ₆である；より好ましくは、Ｐは、ＣＯ₂Ｈである。 Ｒ₁は、水素である； Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＣＯ₂Ｒ₆、(ＣＨ₂)_nＯＨ、Ｃ_1-4アルキル またはＣ_1-6アルコキシ、例えばメトキシである。 Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、水素、ＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Br、Ｆ、Cl、Ｉ、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、 (ＣＨ₂)_mＸ'Ｒ₈、またはＸ(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mＯＲ₆である。 基Ｒ₃およびＲ₅に関しては、好ましくは、水素を表わさない。特に、基Ｒ₃に おいては、好ましくは、Br、Cl、Ｃ_1-8アルコキシ、例えばメトキシ； Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈（ここで、Ｘは、Ｏを表わすのが好ましく、ｎは、０、１または ２であり、Ｒ₈は、 ＣＯ₂Ｒ₆（ここで、Ｒ₆は、水素であるのが好ましい）； ＯＲ₆（ここで、Ｒ₆は、Ｈであるのが好ましい）； 所望によりＣ_1-8アルキル、例えばエチルにより置換されていてもよいテトラ ゾリル； ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁（ここで、Ｒ₇は、ＨまたはＣ_1-8アルキル、例えば、メチ ルであり、Ｒ₁₁は、Ｃ_1-8アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、またはｔ −ブチル）、または所望によりBr、Cl、Ｆ、Ｃ_1-8アルキル、例えばメチルによ り置換されていてもよいフェニルであるのが好ましい） から選択されるのが好ましいか；または Ｒ₈は、１個以上のBr、Cl、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＯＨにより置換されているフェニ ルまたはピリジルである。 Ｒ₅は、Ｃ_1-8アルコキシ、例えばメトキシ、または、Ｎ(Ｒ₆)₂(ここで、Ｒ₆は 、Ｈまたはメチルであるのが好ましい）である。 Ｒ₄は、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｎ(Ｒ₆)₂、Br、Ｆ、Cl、Ｉ、ＮＨＣＯ ＣＨ₃、またはＳ(Ｏ)_qＣ_1-5アルキルであり、ここで、Ｃ_1-5アルキルは、非置換 であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい 。Ｒ₄は、水素であるのがより好ましい。 Ｒ₆は、水素またはＣ_1-8アルキル、例えば、メチルおよびエチルである。 Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであ り、この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂ Ｒ₁₂、ハロゲンにより置換されていてもよいか、または、Ｒ₇は、 (CH₂)_nArである。Ｒ₇が(CH₂)_nArである場合、ｎは、０または１であるのが好ま しく、Arは、非置換であるか、または、ハロゲンもしくはＣ_1-5アルコキシによ り置換されているフェニルであるのが好ましい。 Ｒ₁₁は、水素、フェニル、ピリジル（ここで、フェニルおよびピリジルは、非 置換であるか、または、１もしくは２個のＣ_1-4アルキル基により置換されてい てもよい）、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル（この全ては 、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハ ロゲンによる置換されていてもよい）である。 Ｒ₁₂は、水素またはＣ_1-6アルキルである。 Ｒ₁₃は、フェニル、ピリジル、またはＣ_2-10アルキレンであり、この全ては、 非置換であるか、または、１個以上のＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、 またはハロゲンにより置換されていてもよい。 Ｒ₁₅は、水素またはＣ_1-6アルキル、例えば、エチル、イソプロピル、ｎ−ブ チル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであるのが好ましい。 (Ｚ)は、(ｄ)であるのが好ましい。 好ましい化合物は、以下の化合物である： (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−６−クロロフェニ ル)メトキシ]−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５ −メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２− エン酸； (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸； (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸； (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−６−クロロフェニ ル)メトキシ−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[( ５ −メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２− エン酸； (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−５−クロロフェニ ル)メトキシ−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[( ５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２ −エン酸； (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(３−カルボキシ−２−ピリジル)メト キシ−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メト キシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 ； または (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−５−クロロフェニ ル)メトキシ−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５ −メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２− エン酸。 本発明は、以下に記載すると同様の方法により製造されてよい式(Ｉ)で示され る化合物を提供するものである。 式(Ｉｄ)： ［式中、一方のＢは、ＣＨ₂であり、他方のＢは、Ｏである］ で示される化合物は、水素化ナトリウムの存在下、炭酸ジメチル中、式(２)：で示されるケトンをアルキル化して、式(３)： で示されるβ−ケトエステルを得ることにより製造することができる。 約９５℃で、トルエンなどの適切な溶媒中、式(３)で示されるβ−ケトエステ ルとジメチルギ酸ジメチルアセタールとの縮合により、式(４)： で示される化合物を得る。 酢酸ナトリウムの存在下、メタノールおよび水などの適切な溶媒中、式(４)で 示される化合物を式(５)： Ｒ₁₅−ＮＨ−ＮＨ₂ ５） ［式中、Ｒ₁₅は、Ｃ_1-6アルキルである］ で示されるヒドラジン誘導体で処理して、式(６)：で示されるピラゾールを得る。 ジクロロメタンなどの溶媒中、式(６)で示されるエステルを水素化アルミニウ ムジイソブチルなどの還元剤で還元し、次いで、アセトン中、ジョーンズ試薬な どの酸化剤で酸化して、式(７)： で示されるアルデヒドを得る。 ディーン−スターク装置を用いて水を共沸除去しつつ、酢酸ピペリジニウムの 存在下、還流させながら、ベンゼンなどの溶媒中、式(７)で示されるアルデヒド と式(８)： で示される半酸とをクネベナーゲル縮合させて、式(９)：で示されるエステルを得る。 次いで、所望により、 １）脱保護し、アルキル化し、所望によりＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｚ₁お よびＺ₂基を加水分解し； ２）塩形成する。 アルデヒド縮合は、ピリジンおよび酢酸の存在下で加熱することにより、行っ てもよい。 式(９)で示されるエステルの酸への転換は、慣用の脱保護法、すなわち、加水 分解を用いて行ってよい。 式(８)： ［式中、Ｒ₁₆は、Ｃ_1-6アルキルであり、ｎは、１である］ で示される半酸は、式(１０)：で示される４−メトキシフェノールから出発して、臭素化後、式(１１)： で示されるブロモベンゼンを得ることにより製造される。 相転移反応条件下、式(１１)で示されるフェノールを１,２−ジクロロエタン でアルキル化して、式(１２)： で示される化合物を得る。 テトラヒドロフランなどの溶媒中、式(１２)で示されるブロモベンゼンを、ｎ −ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬またはマグネシウムなどの金属で処理 して、式(１３)： で示されるジヒドロベンゾフランを得る。 ジクロロメタンなどの溶媒中、式(１３)で示される化合物をヘキサメチレンテ トラアミン・臭化水素酸塩・過臭化物で処理して、式(１４)：で示されるブロモジヒドロベンゾフランを得る。 テトラヒドロフランなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試 薬を用いて、式(１４)で示される化合物を金属−ハロゲン置換により、式(１５) ： で示されるアルデヒドを得る。 ベンゼンなどの溶媒中、ピペリジンおよび酢酸の存在下、式(１５)で示される アルデヒドをマロン酸ジエチルなどのマロン酸ジアルキルと縮合させて、式(１ ６)： で示されるａ,ｂ−不飽和エステルを得る。 エタノール中、式(１６)で示されるａ,ｂ−不飽和エステルをホウ水素化ナト リウムで処理し、次いで、エタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液な どでモノ鹸化し、塩酸水溶液で酸性化した後、Ｒ₁₆がエチルであり、ｎが１で ある式(８)で示される酸を得る。 式(Ｉｄ)で示される他の化合物は、当該技術分野でよく知られている方法によ り製造してもよい。 本発明は、 （ａ）式(II)： で示される化合物またはその保護形もしくは前駆体(以下に定義する)を式(８)： ［式中、一方のＢは、ＣＨ₂であり、他方のＢは、Ｏであり、Ｚ₁、Ｚ₂およびＲ_{1 6} は、前記式(Ｉｄ)についての定義と同じである］ で示される化合物と反応させ； 次いで、所望により、 （ｂ）式(Ｉｄ)で示される一化合物を式(Ｉｄ)で示される別の化合物に転換し （例えば、 （ｉ）式(Ｉｄ)が基ＣＯ₂Ｒ₆、ＣＯ₂Ｒ₇またはＣＯ₂Ｒ₁₂またはＣＯ₂Ｒ₁₆を含 有する場合（ここで、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₁₂またはＲ₁₆は、アルキルである）、Ｒ₆、 Ｒ₇、Ｒ₁₂またはＲ₁₆が水素である対応する化合物に転換し； （ii）式(Ｉｄ)が（例えば、Ｒ₃、Ｒ₄またはＲ₅において）ヒドロキシ基を含 有する場合、当該技術分野でよく知られている方法により、別の基、例えば、 Arが所望により置換されていてもよいフェニルである基(CH₂)Arに転換し)；およ び／または （ｃ）塩を形成する ことからなる式(Ｉｄ)で示される化合物の製造方法でもある。 置換基Ｒ₁₅、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が当該技術分野でよく知られている方法を用 いて合成の適当な段階で、好ましくは、初期段階で、導入されてよいことは、当 業者に明らかであろう。したがって、上記した反応のいくつかにおいて、特に、 全合成の初期における反応において、置換基Ｒ₁₅、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の１個以 上は、最終置換基についての前駆体を表わす。置換基Ｒ₁₅、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅ のいずれについての前駆体も、所望の基Ｒ₁₅、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅へ誘導または 転換される基を意味する。さらに、反応シーケンスにおける種々の段階で、これ らのうちある種の置換基（またはその前駆体）を保護することは、必要であるか または望ましい。適切な前駆体および保護基は、当業者によく知られており、ま た、各々、それらの転換または除去方法も同様である。 別の態様では、本発明は、式(II)（ここで、Ｒ₁₅、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ_aは 、式(Ｉ)について記載したと同じである）で示される中間体を提供するものでも ある。 式（Ｉｉ）： ［式中、一方のＢは、ＣＨ₂であり、他方は、Ｏである］ で示される化合物は、式(１７)：で示される市販のケトンにより出発して、エタノールなどの溶媒中、ナトリウム エトキシドなどの塩基の存在下、式(１８)： で示されるシュウ酸ジエチルと反応させて、式(１９)： で示されるジケトンを得ることにより製造することができる。 還流させながら、エタノールなどの適切な溶媒中、式(１９)で示されるジケト ンを式(２０)： で示されるヒドラジン誘導体と反応させて、式(２１)：で示されるピラゾールを得る。 水性メタノールなどの溶媒中、水酸化リチウムを用いて式(２１)で示されるエ ステルを鹸化し、酸性化後、式(２２)： で示される酸を得、次いで、これを、クロロギ酸メチルで、次いで、Ｎ−メチル ピペリジンなどの塩基の存在下、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩 で処理することにより、式(２３)： で示される対応するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに転換することができる。 式(２３)で示される化合物を有機金属試薬Ｒ_a−Ｍ（ここで、Ｒ_aは、Ｃ_1-6アル キルであり、Ｍは、LiまたはMgClである）で処理して、式(２４)：（式中、Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキルである） で示される化合物を得ることができる。 別法としては、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、式(２４)（ここで、 Ｒ^aは、Ｃ_1-6アルキルである）で示される化合物をローソン試薬と反応させて、 式(２５)： で示されるチオンを得、これを、還流テトラヒドロフラン中、式(２６)： で示されるジアゾエステルで処理して、式(２７)：で示されるチイランを得ることができる。 クロロホルムなどの溶媒中、還流させながら、式(２７)で示されるチイランを トリメチルホスファイトで処理して、Ｒ^aがＣ_1-6アルキルである式(２８)： で示される化合物を得る。 水性メタノールなどの溶媒中、水酸化リチウムを用いて式(２８)で示されるエ ステルを鹸化し、酢酸による酸性化後、式(Ｉｉ)（ここで、Ｐは、ＣＯ₂Ｈであ る）で示される酸を得る。 式(Ｉｅ)：［式中、一方のＢは、ＣＨ₂であり、他方のＢは、Ｏである］ で示される化合物は、以下のスキーム： に概略記載した工程に従って、式(２９)（Ｒ₁₆は、Ｃ_1-8アルキルである）で示 されるアリールエステルから出発して、式(３０)で示されるピロールを得ること により製造することができる。次いで、各々、化合物(６)および化合物(２１)の 化合物(Ｉｄ)および化合物(Ｉｉ)への転換について前記したものと同様の一連の 工程に従って、式(３０)で示される化合物を式(Ｉｅ)で示される化合物に転換す ることができる。 式(Ｉｈ)で示される化合物は、標準的なスズキカップリング条件下、式(３２) ： ［式中、Ｘは、CrまたはBrである］ で示されるトリアゾールと共に式(３１)： で示されるボロン酸から出発して、式(３３)： で示されるエステルを得ることにより製造される。 式(３１)で示される化合物は、対応する有機金属誘導体（例えば、リチウムま たはグリニャール）のホウ酸トリアルキルとの反応、次いで、加水分解により製 造される。 式(３２)で示される化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセト ニトリルなどの溶媒中、ｐ−アセトアミノベンゼンスルホニルアジ化物と共にマ ロン酸ジメチルから出発して、式(３４)： で示されるジアゾマロン酸ジメチルを得ることにより製造される。 式(３４)で示されるジアゾマロン酸エステルの式(３５)： Ｒ₁₅−ＮＨ₂ （３５） で示されるアミンによる処理、次いで、酸性後処理により、式(３６)： で示されるトリアゾールを得る。 ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、式(３６)で示される化合物 のＰＸ₅（ここで、Ｘは、BrまたはClである）との反応により、式(３２)で示さ れる化合物を得る。 式(Ｉｊ)で示される化合物は、還流させながら、エチルアルコールなどの適切 な溶媒中、式(３８)： で示されるジケトンと共に式(３７)： で示されるアナリンから出発して、式(３９)： で示されるピロールを得ることにより製造される。 式(３８)で示されるジケトンは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、塩化亜 鉛などのルイス酸の存在下、式(４０)： で示されるａ,ｂ−不飽和ケトンを式(４１)： で示されるシリルエノールエーテルと反応させ、次いで、酸性加水分解すること により製造される。 次いで、式(３３)で示される化合物および式(３９)で示される化合物は、化合 物(６)、化合物(２１)および化合物(３０)の、各々、化合物(Ｉｄ)、化合物(Ｉ ｉ)および化合物(Ｉｅ)への転換について前記したものと同一の一連の工程に従 って、各々、式(Ｉｈ)で示される化合物および式(Ｉｊ)で示される化合物に転換 することができる。 ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式(Ｉ)で示される化合物またはその医 薬的に許容される塩を用いるためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬プ ラクティスに従って製剤化される。 式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、所定の疾患の治 療について標準的な方法で投与され、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与 、 経皮投与、直腸投与、吸入による投与、または口腔内投与される。 経口投与される場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に 許容される塩は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化 することができる。シロップ製剤は、一般に、例えば、エタノール、落花生油、 オリーブ油、グリセリンまたは水などの液体担体ならびにフレーバリング剤もし くは着色剤中の当該化合物または塩の懸濁液または溶液からなるであろう。該組 成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の調製のために慣用的に用いられる医薬 担体を用いてよい。かかる担体例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、 タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、 ラクトースおよびスクロースが挙げられる。該組成物がカプセル剤の形態である 場合、例えば、ゼラチン硬カプセル殻中で前記担体を用いるなどの慣用的な被包 化が好適である。該組成物がゼラチン軟カプセルの形態である場合、分散液剤ま たは懸濁液剤の調製のために慣用的に用いられる医薬担体は、例えば、水性ガム 、セルロース、シリケートまたは油が考えられ、ゼラチン軟カプセル殻中に一体 化される。 典型的な非経口組成物は、所望により、例えばポリエチレングリコール、ポリ ビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油などの非経口的に許容さ れる油を含有していてもよい、無菌の水性または非水性担体中の当該化合物の溶 液または懸濁液からなる。 吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与される溶液剤、懸濁液剤もし くは乳剤の形態、または、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロ メタンなどの慣用の噴射剤を用いるエアロゾルの形態である。 典型的な坐剤は、この方法で投与される場合に活性である式(Ｉ)で示される化 合物またはその医薬的に許容される塩を、例えば高分子グリコール、ゼラチン、 カカオ脂または他の低融点植物ワックスもしくは脂肪またはそれらの合成類似体 などの結合剤および／または滑沢剤と共に含有してなる。 典型的な経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、 軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または、薬用プラスター、パッチ または膜の形態である。 好ましくは、該組成物は、患者自身が単一投与量を投与することができるよう な、例えば錠剤、カプセル剤または計量エアロゾール投薬などの単位投与形態で ある。 経口投与のための各投与単位は、適切には、遊離酸として計算して式(Ｉ)で示 される化合物またはその医薬的に許容される塩０.１mg〜５００mg／kg、好まし くは、１mg〜１００mg／kgを含有し、非経口投与のための各投与単位は、適切に は、０.１mg〜１００mg／kgを含有する。鼻腔内投与のための各投与単位は、適 切には、一人当たり１−４００mg、好ましくは、１０〜２００mgを含有する。局 所製剤は、適切には、式(Ｉ)で示される化合物０.０１〜１.０％を含有する。 経口投与のための日用量方針は、適切には、遊離酸として計算して式(Ｉ)で示 される化合物またはその医薬的に許容される塩約０.０１mg／kg〜４０mg／kgで ある。非経口投与のための日用量方針は、遊離酸として計算して式(Ｉ)で示され る化合物またはその医薬的に許容される塩約０.００１mg／kg〜４０mg／kgであ る。鼻腔内投与および経口吸入のための日用量方針は、適切には、約１０〜約５ ００mg／人である。活性成分は、所望の活性を示すのに充分に、１日１〜６回投 与される。 本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は、 全く予想されない。 式(Ｉ)で示される化合物の生物学的活性を、以下の試験により示す： Ｉ．結合アッセイ Ａ）ＣＨＯ細胞膜調製 ヒトＥＴ_AおよびＥＴ_B受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、 １０％ウシ胎児血清で補足したダルベッコ修飾イーグル培地中、２４５mm×２４ ５mmの組織培養プレートにおいて増殖させた。集密細胞を、プロテアーゼ阻害カ クテル（５mM ＥＤＴＡ、０.５mM ＰＭＳＦ、ロイペプチン５μg／mlおよびア プロチニン０.１Ｕ／ml）を含有するダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水で洗 浄し、同緩衝液中で削り取る。８００ｘｇで遠心分離にかけた後、該細 胞を、液体窒素中で冷凍させ、次いで、氷上で解凍した後、２０mMトリスHCl（ ｐＨ７.５）およびプロテアーゼ阻害カクテルを含有する溶解緩衝液中でホモジ ナイズすること（ガラスダンス（glass dounce）ホモジナイザーを用いて３０ 回）により溶解させた。まず、８００ｘｇで１０分間遠心分離にかけて、非破壊 細胞および核を除去し、上清を４０,０００ｘｇで１５分間遠心分離にかけ、ペ レットを５０mMトリスHCl（ｐＨ７.５）および１０mM MgCl₂中に再懸濁させ、 液体Ｎ₂中で冷凍した後、−７０℃で少量のアリコットで貯蔵した。ＢＣＡ法お よび標準試薬としてのＢＳＡを用いることによりタンパク質を決定した。 （Ｂ）結合研究 Elshourbagyら（1993）の方法に従って、ＣＨＯ細胞から調製した膜への[¹²⁵ Ｉ]ＥＴ−１結合を行った。すなわち、該アッセイは、１００nM非標識ＥＴ−１ の不在下（全結合）または存在下（非特異的結合）、膜に０.０５％ＢＳＡ中の[¹²⁵ Ｉ]ＥＴ−１（０.２−０.３nM）２５μlを添加することにより、１００μlの 容量で開始した。膜タンパク質の濃度は、ＥＴ_AおよびＥＴ_B受容体についてのア ッセイ管当たり、各々、０.５および０.０５μgであった。冷緩衝液（２０mMト リスHCl（ｐＨ７.６）、および１０mM MgCl₂）で希釈し、０.１％ＢＳＡ中に前 浸漬したワットマンＧＦ／Ｃフィルター(ニュージャージー州、クリフトン（Cli fton）)を介して濾過することによりインキュベーション（３０℃、６０分間） を停止した。該フィルターを、ブランデルセルハーベスターを用いることによっ て同緩衝液（毎回、５ml）で３回洗浄し、効率７５％でガンマカウンターを用い ることによって計数した。 以下の実施例は、本発明化合物の説明であるが、該化合物を限定しようとする ものではない。 実施例１ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−６−クロロフェニ ル)メトキシ−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５ −メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２− エン酸 ａ）２−ブロモ−４−メトキシフェノール ０℃で、４−メトキシフェノール（１３.００ｇ、１０４．８４ミリモル）の ＤＭＦ（５０mL）中溶液に臭素（５.４０mL、１０４．８４ミリモル）を添加し た。該反応を室温に加温した。２時間攪拌した後、該反応を水で急冷し、酢酸エ チル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥 させた(MgSO₄)。減圧下で溶媒を除去して、黒ずんだ油状物として粗製標記化合 物２１.２８ｇを得た： ｂ）２−ブロモ−１−(２−クロロエトキシ)−４−メトキシベンゼン ２−ブロモ−４−メトキシフェノール（２０.００_g、９８.０４ミリモル）の １,２−ジクロロエタン（５０.００mL、０.６３ミリモル）中溶液に水（１５０m L）中の水酸化ナトリウム（１２.００g、０.２９モル）およびベンジルトリエチ ルアンモニウムクロリド（３.００g）を添加した。該混合物を還流させながら２ ４時間攪拌し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を 食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を フラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル／ヘキサン(１：１))に付して 、黄色油状物として標記化合物１４.２０ｇ(二段階で６６％)： ｃ）５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン ２−ブロモ−１−(２−クロロエトキシ)−４−メトキシベンゼン（１.３８g、 ５.２２ミリモル）のＴＨＦ中溶液にMg（１９０mg、７.８２ミリモル）およびMe I（３mL）を添加した。該混合物を２時間音波処理し、室温でさらに２０時間攪 拌した。該反応を３Ｎ HCl（５０mL）で急冷し、ヘキサン／酢酸エチル（３× ５０mL）で抽出し、た。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO₃、食塩水で洗浄し、乾 燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１））に付して、無 色の液体として標記化合物０.６６ｇ（８５％）を得た： ｄ）６−ブロモ−５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン −７８℃で、５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（１.００g、６.６ ６ミリモル）のジクロロメタン（１０mL）中溶液にヘキサメチレンテトラアミン ・臭化水素酸塩・過臭化物（７.２９g、７.３２ミリモル）を添加した。該反応 を室温に加温した。３時間攪拌した後、該反応を水で急冷し、酢酸エチル（３× ５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂S O₄）。減圧下で溶媒を除去して、黒ずんだ油状物として標記化合物１.４５ｇ（ ９６％）を得た： ｅ）５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−アル −７８℃で、６−ブロモ−５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（９. ２０g、４０.３５ミリモル）のＴＨＦ（５０mL）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ ２４.００mL、３８.４０ミリモ）を滴下した。３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（５ .００mL、６０.５３ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。該 反応を水で急冷し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出 物を乾燥させ（Na₂SO₄）、減圧下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマ トグラフィー（エーテル／ヘキサン（１：１））に付して、黄色固体として標記 化合物５.４２ｇ（７６％）を得た： ｆ）２−(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イリデン)マロ ン酸ジエチル ５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−アル（２９５mg、１.６６ ミリモル）のベンゼン中溶液にマロン酸ジエチル（２６５mg、１.６６ミリモル ）、 酢酸（２０mL、０.３５ミリモル）およびピペリジン（３０mL、０.３０ミリモル )を添加した。該混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、水１００mL中 に注いだ。この混合物を酢酸エチル５０mLで３回抽出した。合わせた有機抽出物 を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去して、黄味がか った油状物として標記化合物を定量的収量で得た： ｇ）２−(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラニル)メチル−マロン酸 ジエチル 室温で、２−(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イリデン) −マロン酸ジエチル（１.８０g、５.６２ミリモル）のエタノール（２５mL）中 溶液にホウ水素化ナトリウム（０.２２g、５.６６ミリモル）を添加した。２時 間攪拌した後、該反応を水で急冷し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合 わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除 去した後、黒ずんだ残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル ／ヘキサン（１：１））に付して、黄色油状物として標記化合物１.４７ｇ（８ ２％）を得た： ｈ）２−(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル− マロン酸水素エチル ２−(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラニル)メチル−マロン酸ジエ チル（６.５５g、２０.３４ミリモル）のエタノール（５０mL）中溶液に水酸化 カリウム（１.３５g、２４.４０ミリモル）の水（１０ml）中溶液を添加した。 該反応混合物を室温で５時間攪拌した。濃縮後、水性層をエーテルで洗浄し、濃 HClでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機抽出物 を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去して、 白色固体として標記化合物５.２６ｇ（８８％）を得た： ｉ）４−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン アルゴンでパージした５００mLの丸底フラスコ中に３−アセトキシクロロベン ゼン１６.００g（０.１５３モル）を入れ、氷浴で冷却した。次いで、AlCl₃ ３ .００g（０.２２５モル）を滴下した。選られた混合物を１４０℃に２時間加熱 し（注意：激しいガス発生）、次いで、０℃に冷却し、氷水１００mL中の濃HCl １５mLで処理し、EtOAc（３×３００mL）で抽出した。 合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。溶媒を除去して 、薄黄色液体として標記化合物２４.００ｇ（９２％）を得た： ｊ）４−クロロ−２−メトキシメトキシアセトフェノン ４−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（２２.００g、０.１２９モル） のＤＭＦ（２００mL）中溶液にＫ₂ＣＯ₃（７２.００g、０.５１６モル）および ブロモメチルメチルエーテル（０.１３４モル）を添加した。５５℃で１時間攪 拌した後、該混合物を水中に注ぎ、EtOAc（３×３００mL）で抽出した。 合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、減圧下で溶媒を除 去して、油状物として標記化合物２５.００g（９０％）を得た： ｋ）２−(４−クロロ−２−メトキシメトキシ)ベンゾイル酢酸メチル ４−クロロ−２−メトキシメトキシアセトフェノン（２５.００g、０.１１６ モル）の炭酸ジメチル（１５０mL）中溶液に８０％NaH ７.５g（０.２５７モル ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、該混合物を７０℃に４５分間加熱し た。選られた混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を 分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去して、油 状物として標記化合物２９.００（９２％）を得た： ｌ）(Ｚ)−２−(４−クロロ−２−メトキシメトキシ)ベンゾイル−３−(ジメ チルアミノ)プロペン酸メチル ２−(４−クロロ−２−メトキシメトキシ)ベンゾイル酢酸メチル(２４.００g 、０.１０７モル)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(２５ .５１g、０.２１４モル)の混合物を９０℃に一夜加熱した。減圧下で濃縮して、 油状物として標記化合物３４.８６ｇ（１００％）を得た： ｍ）１−ｎ−ブチル−５−(４−クロロ−２−メトキシメトキシフェニル)−１ Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボン酸メチル (Ｚ)−２−(４−クロロ−２−メトキシメトキシ)ベンゾイル−３−(ジメチル アミノ)プロペン酸メチル（３４.００g、０.１０４モル）およびｎ−ブチルヒド ラジン（３７.００g、０.２０８モル）のMeOH／Ｈ₂Ｏ（９：１）６００mL中混合 物にNaOAc（８４.８６g、０.６２４モル）を添加した。得られた混合物を室温で 一夜攪拌し、次いで、水およびCH₂Cl₂に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗 浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去して、油状物として標記化合 物３５.５０ｇ（９７％）を得た： ｎ）１−ｎ−ブチル−５−(４−クロロ−２−メトキシメトキシフェニル)−４ −ヒドロキシメチルピラゾール ０℃で、１−ｎ−ブチル−５−(４−クロロ−２−メトキシメトキシフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボン酸メチル（１０.００g、０.０２８モル ）のCH₂Cl₂ ２００mL中溶液にトルエン中１.５Ｍジバル−Ｈ ８５.２mLを添加 した。１時間攪拌した後、該反応をMeOH（１００ml）で急冷し、次いで、水２０ ０mL中の濃HCl ３５mLを添加した。得られた混合物を１５分間攪拌し、CH₂Cl₂ （３×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ た（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去して、油状物として標記化合物９.５０ｇ（ ９７％）を得た： ｏ）１−ｎ−ブチル−５−(４−クロロ−２−メトキシメトキシフェニル)−１ Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボキシアルデヒド ０℃で、１−ｎ−ブチル−５−(４−クロロ−２−メトキシメトキシフェニル) −４−ヒドロキシメチルピラゾール（１０.００g、３０.８６ミリモル）のアセ トン１５０mL中溶液にジョーンズ試薬を、ピンク色が持続するまで（３０mL）添 加した。次いで、イソプロピルアルコール６０mLを添加し、得られた混合物を室 温で１５分間攪拌し、冷水３００mLで希釈し、CH₂Cl₂（３×２００mL）で抽出し た。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶 媒を除去した後、ヘキサン中２５％EtOAcを用いて該残留物をフラッシュカラム クロマトグラフィーに付して、油状物として標記化合物５.５０g（５６％）を得 た： ｐ）(Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−(４−クロロ−２−メトキシメトキシフ ェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２,３−ジヒド ロベンゾフラン−６−イル)メチル]−２−プロペン酸エチル １−ｎ−ブチル−５−(４−クロロ−２−メトキシメトキシフェニル)−１Ｈ− ピラゾール−４−イルカルボキシアルデヒド（５.５０g、１７.０８ミリモル） および２−(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−いる)メチル− マロン酸水素エチル（５.５０g、１７.０８ミリモル）のベンゼン５０mL中混合 物にピペリジン（２.１６g、２５.１４ミリモル）およびAcOH（０.５１g、８． ５０ミリモル）を添加した。還流させながら３時間加熱した後、該混合物を水中 に注ぎ、EtOAc（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗 浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去した後、ヘキサン中２５％Et OAcを用いて該残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、油状物 として標記化合物４.５０ｇ（４８％）を得た： ｑ）(Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル )−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベン ゾフラン−６−イル)メチル]−２−プロペン酸エチル (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−(４−クロロ−２−メトキシメトキシフェニ ル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベ ンゾフラン−６−イル)メチル]−２−プロペン酸エチル（４.５０g、８.１０ミ リモル）のEtOH（６０m）中溶液に濃HCl ０.６mLを添加した。還流させながら ３時間加熱した後、該混合物を濃縮し、次いで、EtOAcで希釈した。得られた混 合物を５％NaHCO₃、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。溶媒を除去した後 、ヘキサン中２５％EtOAcを用いて残留物をカラムクロマトグラフィーに付すこ とにより固体として標記化合物２.６５g(６４％)を得た：融点１５８−１６０℃ ； ｒ）３−クロロ−２−メチル安息香酸メチル ３−クロロ−２−メチル安息香酸（１.００g、５.８６ミリモル）のメタノー ル（２５mL）中溶液に硫酸３滴を添加した。該混合物を還流させながら１８時間 攪拌した。濃縮した後、残留物をエーテルに溶解させ、１０％水酸化ナトリウム 溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去して、白色 固体として標記化合物０.９５ｇ（８８％）を得た： ｓ）２−クロロ−６−メチルカルボン酸ベンジルブロミド ３−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（１.３０g、７.０４ミリモル）のベ ンゼン（２０mL）中溶液にＮＢＳ（１.５０g、８.４５ミリモル）および過安息 香酸ベンゾイル（０.２０g、０.８３ミリモル）を添加した。還流させながら１ ８時間攪拌した後、該混合物を水中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（３× ５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂S O₄）。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（エーテル／ヘキサン（１：１））に付して、黒ずんだ油状物とし て標記化合物１.８７ｇ（８２％）を得た： ｔ）(Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−メトキシカルボニル)フェニルメ トキシ−４−クロローフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メ トキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−２−プロペン酸エ チル ０℃で、(Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−(２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル )−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベン ゾフラン−６−イル)メチル]−２−プロペン酸エチル（０.２０g、０.３９ミリ モル）および２−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル（０.１３g、０.４ ７ミリモル）のＤＭＦ（５mL）中溶液に水素化ナトリウム（０.０２g、０.５９ ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４時間攪拌した。水性処理後、酢酸エ チル（３×１５mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ た（Na₂SO₄）。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマト グラフィー（酢酸／ヘキサン（１：１））に付して、油状物として標記化合物を 得た（０.２２g、８０％）。 ｕ）(Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−６−クロロフ ェニル)メトキシ−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[ (５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロペン− ２−オン酸 (Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−[２−[２−(メトキシカルボニル)−６−クロロ フェニルメトキシ]−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２ −[(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−２−プ ロペン酸エチル（０.２０g、０.２９ミリモル）のメタノール（５mL）中溶液に 水酸化ナトリウム（０.０４g、０.８７ミリモル）の水（２mL）中溶液を添加し た。該混合物を還流させながら１８時間攪拌した。減圧下、メタノールを除去し 、水性層をエーテルで洗浄した。次いで、水性層を濃HClでｐＨ１に酸性化し、 酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄 し、乾燥させた（Na₂SO₄）。溶媒を除去して固体を得た。メタノールからの再結 晶により薄黄色固体として標記化合物を得た(０.１７g、９１％): 実施例２ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 ａ）(Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−メトキシカルボニル)フェニ ルメトキシ−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５− メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−２−プロペン酸 エチル ２−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチルの代わりに２−ブロモメチル安 息香酸メチルを用いる以外は、実施例（１ｔ）の方法に従って、標記化合物を収 率８５％で製造した。 ｂ）(Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−[２−[２−(メトキシカルボニル)−６−ク ロロフェニルメトキシ]−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル] −２−[(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−２ −プロペン酸エチルの代わりに(Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−メ トキシカルボニル)フェニルメトキシ−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール −４−イル]−２−[(５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル) メチル]−２−プロペン酸エチルを用いる以外は、実施例（１ｕ）の方法に従っ て、標記化合物を白色固体として収率９０％で製造した：Ｒ_f０.５８(１％AcOH を含有するEtOAc／ヘキサン（１：１））； 実施例３ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(ジヒドロベンゾ フラン−５−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 ９８−９９℃。 実施例４ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(６−メトキシ− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 １０４−１０６℃。 実施例５ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 １９８−２００℃。 実施例６ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−６−クロロフェニ ル)メトキシ−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[( ５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２ −エン酸 実施例７ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−５−クロロフェニ ル)メトキシ−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[( ５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２ −エン酸 １２２−１２４℃。 実施例８ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−４−クロロフェニ ル)メトキシ−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[( ５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２ −エン酸 １２０−１２２℃。 実施例９ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(３−カルボキシ−２−ピリジル)メト キシ−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メト キシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 実施例１０ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキ シフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２,３−ジ ヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 １５６−１５８℃。 実施例１１ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド)メトキシ− ４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 １７８−１８０℃。 実施例１２ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(５−テトラゾリル)メトキシ］−４− メトキシフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２,３ −ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 １２８−１３０℃。 実施例１３ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−ピコリル)オキシ−４−メトキシ ]フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２,３−ジヒ ドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 １３２−１３５℃。 実施例１４ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−５−クロロフェニ ル)メトキシ−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５ −メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２− エン酸 １１０−１１２℃。 実施例１５ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(４−メトキシフェノキシ)−４−メト キシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２,３− ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 ９１−９２℃。 実施例１６ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−Ｎ−エチル−５−テトラゾリル)メト キシ−４−メトキシフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メト キシ−２,３−ジヒドロフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 実施例１７ (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[１−Ｎ−エチル−５−テトラゾリル)メト キシ]−４−メトキシフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メト キシ−２,３−ジヒドロフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 実施例１８ 本発明化合物を取り込んだ医薬用製剤は、多くの賦形剤を用いて、種々の剤型 で調製することができる。各処方の例を以下に示す。 吸入用処方 式Ｉで示される化合物（１mg〜１００mg）を計量器付き吸入器からエアロゾル 化して、使用当たり所望量の薬物をデリバリーする。 錠剤／成分 錠剤当たり １．活性成分 （式Ｉで示される化合物） ４０mg ２．コーンスターチ ２０mg ３．アルギン酸 ２０mg ４．アルギン酸ナトリウム ２０mg ５．ステアリン酸マグネシウム １.３mg ２.３mg 錠剤のための方法： 工程１ 適切なミキサー／ブレンダー中で成分No．１、No．２、No．３および No．４をブレンドする。 工程２ 工程１からの配合物に充分な水を滴下する（各添加後に注意深く混合 しつつ）。該マスがコンシステンシーを有するまで水を添加し混合して、湿顆粒 に転換させる。 工程３ 該湿マスを、No．８メッシュ（２.３８mm）スクリーンを用いて振動 グラニュレーターを通すことによって顆粒に転換させる。 工程４ 次いで、湿顆粒を、乾燥するまで１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中 で乾燥させる。 工程５ 該乾燥顆粒を成分No．５で滑らかにする。 工程６ 滑らかにした顆粒を適切な錠剤プレスで圧縮する。 非経口製剤 非経口投与用医薬組成物は、加熱しつつ、ポリエチレングリコールに適当量の 式Ｉで示される化合物を溶解させることにより調製する。次いで、この溶液を欧 州薬局方注射用水で（１００mlに）希釈する。次いで、該溶液を、０.２２ミク ロン膜フィルターを介して濾過することにより滅菌し、無菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 13/00 13/00 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エリオット，ジョン・ダンカン アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州 ウェイン、オールド・イーグル・スクー ル・ロード723番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 (Ｚ)は、 であり； Ｐは、テトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀で あり； Ｒ^aは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₁は、独立して、水素、Ar、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり； Ｒ²は、 であり； Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、Ｒ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ( Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、−Ｘ−Ｒ₉ −Ｙ、−Ｘ(Ｃ(Ｒ₆)₂)ＯＲ₆、−(ＣＨ₂)_mＸ'Ｒ₈または −Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここで、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈内の各メチレン基は、非置換 であるか、または、１もしくは２個の−(CH₂)_nAr基により置換されていてよく； Ｒ₄は、独立して、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、B r、Ｆ、Ｉ、ClまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、非置換 であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンによって置換されていてもよ く； Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-8アルキルであり； Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アル キニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆ )₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルにより置換されていてもよい か；または、Ｒ₇は、(CH₂)_nArであり； Ｒ₈は、独立して、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、ＰＯ₃(Ｒ₇ )₂、ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂ Ｒ₇、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｃ(Ｒ₇)₂Ｎ(Ｒ₇ )₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＲ₇Ｃ(Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＯＲ₆、または非置換である か、もしくはＣ_1-6アルキルにより置換されているテトラゾールであり； Ｒ₉は、独立して、結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10ア ルキリデン、Ｃ_1-10アルキニレン（この全ては、直鎖状または分枝鎖状であって よい）、または、フェニレンであり、この全ては、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、 ＣＯＯＨまたはハロゲンにより置換されていてもよく； Ｒ₁₀は、独立して、Ｃ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはArであり； Ｒ₁₁は、独立して、水素、Ar、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アル キニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてよく； Ｒ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アル キニルであり； Ｒ₁₃は、独立して、二価のAr、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ_{2- 10} アルケニレンであり；この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ 、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく； Ｒ₁₄は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ArまたはXAr であり； Ｒ₁₅は、独立して、水素、Ar、Ｃ_1-6アルキルまたはXArであり； Ｒ₁₆は、独立して、１個以上のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ( Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、ＣＦ₃またはＮＨＣＯＲ₆により置換され ているＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり； Ｘは、独立して、(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり； Ｘ'は、独立して、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり； Ｙは、独立して、ＣＨ₃またはX(CH₂)_nArであり； Arは、 ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イ ミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チア ジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピ リミジルであり；この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＺ₁または Ｚ₂基によって置換されていてもよく； Ａは、独立して、Ｃ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり； Ｂは、独立して、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり； Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＸＲ₆、Ｃ_1-8アルキル、(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆ 、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂、 ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、(ＣＨ₂)_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂ Ｒ₁₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、または、非置換であるか、また は、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃もしくはＣ(Ｏ)Ｒ₆により置換されていてもよいテト ラゾリルであり； ｍは、独立して、１〜３であり； ｎは、独立して、０〜６であり； ｑは、独立して、０、１または２であり； ただし、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、Ｏ−O(CH₂)_nArまたはＯ−ＯＲ₆ではない］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．ＰがＣＯ₂Ｒ₆であり；Ｒ₁が水素であり；Ｒ₃およびＲ₅が独立して水素、 ＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Br、Ｆ 、Cl、Ｉ、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、(ＣＨ₂)_mＸ'Ｒ₈、またはＸ(Ｃ(Ｒ₆)₂ )_mＯＲ₆であり；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｎ(Ｒ₆)₂、Br、Ｆ、Cl、 Ｉ、ＮＨＣＯＣＨ₃、またはＳ(Ｏ)_qＣ_1-5アルキル［ここで、Ｃ_1-5アルキルは、 非置換であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンにより置換されていて もよい］であり；Ｒ₆は、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ₇は、水素、Ｃ_{1- 10} アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニル［この全ては、非置換で あるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、 ハロゲンにより置換されていてもよい］であるか、または、Ｒ₇が(CH₂)_nAr［こ こで、ｎは、０または１であり、Arは、フェニルにより置換されている］であり ；Ｒ₁₁が水素、フェニル、ピリジル［この全ては、非置換であるか、または１も しくは２個のＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよい］、Ｃ_1-8アルキル、 Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル［この全ては、非置換であるか、または、１ 個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよ い］であり；Ｒ₁₂が水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁₃がフェニル、ピリジ ル、またはＣ_2-10アルキレン[この全ては、非置換であるか、または、１個以上 のＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンにより置換されてい てもよい]であり；Ｒ₁₅が水素またはＣ_1-6アルキルであり;(Ｚ)が（ｄ）である 式(Ｉ)で示される化合物。 ３．ＰがＣＯ₂Ｈであり；Ｒ₁が水素であり；Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素 、ＣＯ₂Ｒ₆、(ＣＨ₂)_nＯＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ₃ がBr、Cl、Ｃ_1-8アルコキシまたはＸ(ＣＨ₂)_nＲ₈［ここで、Ｘは、Ｏであり、ｎ は、０、１または２であり、Ｒ₈は、ＣＯ₂Ｈ、ＯＨ、所望によりＣ_1-8アルキル により置換されていてもよいテトラゾリル、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁（ここで、Ｒ₇ は、ＨまたはＣ_1-8アルキルであり、Ｒ₁₁は、Br、Cl、Ｆ、Ｃ_1-8アルキルにより 置換されていてもよいＣ_1-8アルキルまたはフェニルである）であるか、または Ｒ₈は、１個以上のBr、Cl、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＯＨにより置換されているフェニル またはピリジルである］であり；Ｒ₅がメトキシまたはＮ(Ｒ₆)₂［ここで、Ｒ₆は 、Ｈまたはメチルであり；Ｒ₄は、水素であり；Ｒ₆は、水素、メチルまたはエチ ルであり；Ｒ₇が水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニ ル［この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂ Ｒ₁₂、ハロゲンにより置換されていてもよい］であるか、またはＲ₇が(CH₂)_nAr ［ここで、Ｒ₇は、(CH₂)_nArであり、ｎは、好ましくは、０または１であり、Ar は、好ましくは、非置換であるか、または、ハロゲンもしくはＣ_1-5アルコキシ により置換されていてもよい］であり；Ｒ₁₁が水素、フェニル、ピリジル［ここ で、この全ては、非置換であるか、または、 １もしくは２個のＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよい］、Ｃ_1-8アルキ ル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル［この全ては、非置換であるか、または 、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていて もよい］であり；Ｒ₁₂が水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁₃がフェニル、ピ リジルまたはＣ_2-10アルキレン［この全ては、非置換であるか、または、ＣＯ₂ Ｒ₆、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンにより置換されていてもよい ］であり；Ｒ₁₅が水素、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルメ チルまたはシクロプロピルエチルであり；(Ｚ)が（ｄ）である請求項２記載の化 合物。 ４．(Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−６−クロロフェニ ル)メトキシ−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５ −メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２− エン酸、 (Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸、 (Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ−４− メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ−２, ３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸、 (Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−６−クロロフェニル)メ トキシ−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メ トキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン 酸、 (Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−５−クロロフェニル)メ トキシ−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メ トキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン 酸、 (Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(３−カルボキシ−２−ピリジル)メトキシ −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メトキシ −２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸、ま たは (Ｅ)−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−５−クロロフェニル)メ トキシ−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−メト キシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２−エン酸 から選択される請求項１記載の化合物。 ５．(Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシ−６−クロロフ ェニル)メトキシ−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[ (５−メトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル)メチル]−プロパ−２ −エン酸である請求項１記載の化合物。 ６．式(II)： ［式中、Ｒ^a、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₁₅は、式(Ｉ)についての請求項１における 定義と同じである］ で示される化合物。 ７．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有してなる医薬 組成物。 ８．エンドセリン受容体拮抗薬としての使用のための請求項１記載の化合物。 ９．過剰のエンドセリンにより生じる疾患の治療を必要とする対象物に有効量 の請求項１記載のエンドセリン受容体拮抗薬を投与することを特徴とする、過剰 のエンドセリンにより生じる疾患の治療方法。 １０．高血圧症、腎不全または心臓血管疾患の治療を必要とする対象物に有効 量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、高血圧症、腎不全また は心臓血管疾患の治療方法。 １１．慢性腎不全の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化合物 を投与することを特徴とする、慢性腎不全の治療方法。 １２．良性前立腺肥大症の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の 化合物を投与することを特徴とする、良性前立腺肥大症の治療方法。 １３．うっ血性心不全の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化 合物を投与することを特徴とする、うっ血性心不全の治療方法。 １４．不安定なアンギナ、冠血管痙攣および心筋サルベージの治療を必要とす る対象物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、不安定 なアンギナ、冠血管痙攣および心筋サルベージの治療方法。 １５．再狭窄の予防または治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の 化合物を投与することを特徴とする、再狭窄の予防または治療方法。 １６．肺高血圧症の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化合物 を投与することを特徴とする、肺高血圧症の治療方法。 １７．アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１ 記載の化合物を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症の治療方法 。 １８．糖尿病の続発症の予防および治療を必要とする対象物に有効量の請求項 １記載の化合物を投与することを特徴とする、糖尿病の続発症の予防および治療 方法。 １９．発作またはクモ膜下出血の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１ 記載の化合物を投与することを特徴とする、発作またはクモ膜下出血の治療方法 。 ２０．（ａ）式(II)： で示される化合物またはその保護形もしくは前駆体を式(８)：［式中、一方のＢは、ＣＨ₂であり、他方は、Ｏであり、Ｒ₂およびＲ₁₆は、式( Ｉｄ)についての請求項１における定義と同じである］ で示される化合物と反応させ； 次いで、必要または所望により、 （ｂ）式(Ｉｄ)で示される一化合物を式(Ｉｄ)で示される別の化合物に転換し （例えば、 （ｉ）式(Ｉｄ)が基ＣＯ₂Ｒ₆、ＣＯ₂Ｒ₇またはＣＯ₂Ｒ₁₂を含有する場 合（ここで、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₁₂は、アルキルである）、Ｒ₆、Ｒ₇また はＲ₁₂が水素を表わす対応する化合物に転換し； （ii）式(Ｉｄ)が（例えば、Ｒ₃、Ｒ₄またはＲ₅において）ヒドロキシ 基を含有する場合、当該技術分野でよく知られている方法により、別の 基、例えば、Arが所望により置換されていてもよいフェニルである基(C H₂)Arに転換し）；および／または （ｃ）塩を形成する ことによる式(Ｉｄ)で示される化合物の製造方法。