CZ30498A3

CZ30498A3 - Pyrrolové, pyrazolové a triazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako antagonistů receptorů endothelinu

Info

Publication number: CZ30498A3
Application number: CZ98304A
Authority: CZ
Inventors: Juan Ingnacio Luengo; John Duncan Elliott
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 1998-07-15
Also published as: AP9801182A0; DE69636597T2; EP0843551B1; PL184272B1; NO980422D0; CA2228293A1; RO115802B1; HUP9902817A2; BG102229A; AU717172B2; EP0843551A4; ES2273350T3; SK11398A3; HU220776B1; CA2228296A1; DE69619116T2; WO1997004773A1; AU6646396A; KR19990036032A; US20020072614A1

Description

Vynález se týká nových pyrrolových, pyrazolových a triazolových sloučenin, postupu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů tohoto postupu, farmaceutických prostředků obsahuj ících tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin jako antagonistů receptorů endothelinu.

Dosavadní stav techniky

Endothelin (ET) představuje vysoce účinný vazokonstriktorový peptid, který je produkován a uvolňován vaskulárním endotelem. Tento endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Pokud nebude v dalším uvedeno výslovně jinak, potom se tímto termínem endothelin míní libovolná výše uvedená forma endothelinu nebo všechny tyto isoformy. Endothelin má značný vliv na kardiovaskulární systém a zejména na koronární, renální a cerebrální cirkulaci. Zvýšené hladiny endothelinu nebo abnormální uvolňování tohoto endothelinu je spojeno s kontrakcí hladkého svalstva, což souvisí s patogenezí kardiovaskulární, cerebrovaskulární, respiratorní a renální patofyziologie. Zvýšené hladiny endothelinu byly zjištěny v plazmě pacientů s esenciální hypertenzí, u pacientů s akutním infarktem myokardu, u pacientů trpících subarachnoidální hemoragií, atherosklerozou a u pacientů postižených uremií podrobujících se dialýze.

In vivo projevuje endothelin značný účinek na krevní tlak a na minutový objem srdeční. Intravenózní injekce ET (v množství 0,1 až 0,3 nmol/kg) ve formě bolusu u krys způsobuje krátkodobý a na dávce závislý depresorový účinek (který trvá po dobu 0,5 minuty až 2 minut), po kterém následuje trvalý, na dávce závislý vzrůst arteriálního tlaku krve, který může zůstávat na této zvýšené hladině po dobu 2 až 3 hodin po podání dávky. Dávky nad 3 nmol/kg se u krys ukázaly být mnohdy j ako osudné.

Zdá se, že endothelin vykazuje přednostně účinek na renálni cévní řečiště. Tato látka způsobuje značný a dlouhotrvající pokles renálního průtoku krve, který je doprovázen významným poklesem pokud se týče GFR, močového objemu, močového sodíku a exkrece draslíku. Endothelin projevuje trvalý antinatriuretický účinek, navzdory významnému zvýšení hladiny sinového natriuretického peptidů. Endothelin rovněž stimuluje aktivitu reninu v plasmě. Tato zjištění naznačují, že ET se zúčastňuje regulace renální funkce a podílí se na řadě různých renálních poruch, včetně akutního selhání ledvin, cyklosporinové nefrotoxicitě, renálního selhání vyvolaného použitím radiokontrastních látek a chronického selhání ledvin.

Dosavadní studie prováděné in vivo ukázaly, že vaskulatura mozku je vysoce senzitivní jak na vazodilatační tak vazokonstrikční účinek endothelinu. Tímto způsobem se ET může stát důležitým mediátorem cerebrálního vazospasmu, který často souvisí se subarachnoidální hemoragií, a mnohdy má fatální důsledky v tomto směru.

ET rovněž projevuje přímé účinky na centrální nervový

systém, jako je například těžká apnoe a ischemické léze, což naznačuje, že ET mnohdy přispívá ke vzniku mozkových infarktů a smrti neuronů.

ET se rovněž podílí na myokardiální ischemii (viz Nichols a kol., Br. J. Pharm. 99 : 597 - 601, 1989, a Clozel a Clozel, Circ. Res., 65 : 1193 - 1200, 1989), dále na koronárním vazospasmu (Fukuda a kol. Eur. J. Pharm.,

165 : 301 - 304, 1989 a Luscher, Circ., 83 : 701, 1991), dále na selhání činnosti srdce, proliferaci vaskulárních buněk hladkého svalstva (viz. Takagi, Biochem & Biophys,

Res. Commun., 168 : 537-543, 1990, Bobek a kol. Am. J. Physiol., 258 : 408-C415, 1990) a na atheroskleroze (viz. Nakaki a kol., Biochem & Biophys. Res. Commun., 158:

880-881, 1989, a Lerman a kol. , New Eng. J. of Med. ,

325 : 997-1001, 1991). Zvýšené hladiny endothelinu byly zjištěny po koronární balónkové angioplastice (viz. Kadel a kol., No. 2491 Circ. 82 : 627, 1990).

Kromě toho je třeba uvést, že o endothelinu bylo zjištěno, že je účinným konstriktorem isolovaných tkání dýchacích cest savců, včetně průdušek lidí (viz. Uchida a kol., Eur, J. of Pharm. 154 : 227-228, 1988, LaGente, Clin. Exp. Allergy 20 : 343-348, 1990; a Springall a kol., Lancet, 337 : 697 - 701, 1991). Endothelin hraje rovněž roli při patogenezi intersticiální pulmonární fibrozy a s tím souvisící pulmonární hypertenze, viz. Glard a kol., Third International Conference on Endothelin, 1993, str. 34 a ARDS (Adult Respirátory Distress Syndrome), Sanai a kol., publikace viz výše, str. 112.

Podle dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že endothelin je zapojen do vyvolávání hemoragického

a nekrotického poškození gastrické mukozy (viz. Whittle a kol., Br. J. Pharm. 95 : 1011-1013, 1988), Raynaudova jevu, viz. Cinninlello a kol., Lancet 337 : 114-115, 1991); Crohnovy nemoci a ulcerativní kolitidy, viz. Munch a kol., Lancet, Vol. 339, str. 381; dále migrény (viz. Edmeads, Headache, Feb. 1991, str. 127); sepse (viz. Weitzberg a kol., Circ. Shock 33 : 222-227, 1991; Plttet a kol., Ann. Surg. 213 : 262-264, 1991), dále je zapojen do cyklosporinem vyvolaného selhání ledvin a hypertenze (viz. Eur. J. Pharmacol., 180 : 191-192, 1990; Kidney Int., 37 :

1487-1491, 1990) a rovněž se podílí na endotoxinovém šoku a jiných nemocích vyvolaných endotoxinem (viz. Bločkem. Blophys. Res. Commun., 161 : 1220-1227, 1989, Acta Physlol. Scand., 137 : 317-318, 1989) a rovněž na zánětových onemocněních kůže (viz. Clin. Res., 41 : 451 a 484, 1993).

Endothelin je rovněž zapojen do těhotenské peeklampsle, viz. Clark a kol., Am. J. Obstet. Gynecol. březen 1992, str. 962-968; Kamor a kol., N. Eng. J. of Med., listopad 22, 1990,, str. 1486-1487; Dekker a kol., Eur J.

Ob. a Gyn. and Rep. Bio, 40 (1991) 215-220; Shlff a kol.,

Am. J. Ostet. Gynecol., únor 1992, str. 624-628-, dále jeho činnost souvisí s diabetes mellitus, viz. Takahashl a kol., Dlabetologie (1990) 33 : 306-310; a s akutní vaskulární rejekcí, která následuje po transplantaci ledvin, viz. Watschlnger a kol., Transplantatlon Vol. 52, No. 4, str. 743-746.

Endothelin stimuluje jak kostní resorpci tak i anabolismus a může hrát hlavní roli při spojování a remodelaci kostí, viz. Tatral a kol. Endocrlnology, Vol. 131, str. 603-607.

Rovněž je v publikacích podle dosavadního stavu techniky uváděno, že endothelin stimuluje transport spermatu v dutině děložní, viz. Casey a kol., J. Clin. Endo and Metabolism, Vol. 74, No. 1, str. 223-225, takže vzhledem k výše uvedenému mohou antagonisty endothelinu účinkovat jako vhodné antikoncepční látky pro muže. Dále endothelin moduluje ovariální/menstruační cyklus, Kenegsberg, J. of Clin. Endo. and Met., Vol. 74, No. 1, str. 12, přičemž může rovněž hrát roli při regulování cévního tonu penisu u mužů, viz. Lau a kol. Asia Pacific J. of Pharm., 1991, : 287-292 a Tejada a kol., J. Amer. Physiol. Soc., 1991, H1078-H1085. Endothelin rovněž zprostředkovává účinnou kontrakci prostatického hladkého svalstva u lidí, viz. Langenstroer a kol., J. Urology, Vol. 149, str. 495-499.

Z výše uvedeného je patrné, že antagonisty receptorů endothelinu mohou poskytnout jedinečný přínos pokud se týče farmakoterapie hypertenze, renálního selhání, ischemie vyvolané renálním selháním, renálního selhání v důsledku sepse vyvolané endotoxinem, profylaxe a/nebo léčení renálního selhání vyvolaného radiokontrastními látkami, akutního a chronického selhání ledvin vyvolaného cyklosporinem, cerebrovaskulárního onemocnění, cerebrovaskulárního spasmu, subarachnoidální hemoragie, ischemie myokardu, angíny, městnavého selhání činnosti srdce, akutního koronárního syndromu, poškození myokardu, nestabilní angíny, astma, primární pulmonální hypertenze, pulmonální hypertenze sekundárně ke vnitřní pulmonální nemoci, atherosklerozy, Raynaudovy nemoci, vředů, sepse, migrény, glaukomu, endotoxinového šoku, endotoxinem vyvolaného mnohočetného selhání orgánu nebo diseminované intravaskulární koagulace, cyklosporinem vyvolaného renálního selhání a dále fungování jako adjuvans při angioplastice prováděné s cílem zabránit vzniku restenózy, a dále využití při diabetes, diabetické retinopatie, retinopatie, diabetické nefropatie, diabetické makrovaskulární nemoci, atherosklerózy, těhotenské preeklampsie, remodelování kostí, transplantace ledvin, jako antikoncepce pro muže, při neplodnosti a priaprismu a benigní prostatické hypertrofii.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu představuj i sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, postup přípravy těchto sloučenin a dále použití těchto látek jako antagonistů receptorů endothelinu, které jsou vhodné pro léčení různých kardiovaskulárních a renálních onemocnění, včetně hypertenze, akutního a chronického renálního selhání, cyklosporinem vyvolané nefrotoxicity, benigní prostatické hypertrofie, pulmonální hypertenze, migrény, mrtvice, subarachnoidní hemoragie, cerebrovaskulárního vazospasmu, myokardiální ischemie, angíny, městnavého srdečního selhání, nestabilní angíny, koronárního vazospasmu a poškození myokardu, následků diabetes, včetně atherosklerozy, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, retinopatie, diabetického makrovaskulárního onemocnění a dále použití jako adjuvans při angioplastice prováděné s cílem zabránit vzniku restenózy, přičemž ovšem tímto není rozsah použitelnosti nijak omezen.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob antagonizování endothelinových receptorů u zvířat, včetně lidí, jehož podstata spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I danému zvířeti potřebuj ícímu

Ί toto léčení .

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží meziprodukty dále uvedeného obecného vzorce II. Dalším aspektem předmětného vynálezu je postup přípravy sloučenin dále uvedeného obecného vzorce (Id).

Předmětem možno znázornit tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které je obecným vzorcem I :

ve kterém :

Z znamená

r₂ skupiny (d) až (j)

(i) nebo

(j)

P znamená tetrazol-5-yl, skupinu CC^Rg nebo C(O)N(R₆)S(O)_qR_1Q,

R^a je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku,

R^ je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ar, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R₂ znamená skupinu

Rg a Rg jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího skupinu R-^gOH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupinu SÍOjqR^^, N(R₆)₂, N0₂, ^atom bromu, fluoru, jodu, chloru, CF₃, NHCOR₆, R₁₃CO₂R_?, -X-Rg-Y , -X(C(R₆)₂)0R₆ , -(CH₂)_mX’Rg nebo -X(CH₂)_nRg , kde každá methylenová skupina ve skupině -X(CH₂)_nRg může být nesubstituována nebo substituována jednou nebo dvěma skupinami -(CH₂)_nAr,

R₄ J'^e nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího R-^ , skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu S(O)qR-_L1, N(Rg)₂, atom bromu, fluoru, jodu, chloru, nebo skupinu NHCORg, kde alkoxyskupina obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxylovou skupinou OH, methoxyskupinou nebo halogenem,

Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku,

R₇ je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substítuenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu N(Rg)₂ , CO₂Ri2 , atom halogenu nebo X-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, nebo Ry znamená skupinu (CH₂)_nAr, ···· ·· ·· ···· ·· ··

Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu ^Rn> co₂r₇, co₂c(r₁₁)₂o(co)xr₇ , po₃(r₇)₂ , so₂nr_7Rii , NR₇SO₂R_1:L , CONR₇SO₂R₁₁ , SO₃R₇ , SO₂R₇ , P(O)(OR₇)R₇ , CN, CO₂(CH₂)_mC(O)N(R₆)₂ , C(R₁₁)₂N(R₇)₂ , C(O)N(R₆)₂ ,

NR₇C(O)NR₇SO₂R₁₁ , ORg nebo tetrazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vazbu, alkylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylidenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkinylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, nebo fenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu N(Rg)₂ ’ COOH nebo atom halogenu, ^R10 ^Je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu N(Rg)₂ ^neho Ar, ^R11 J^{e nez}ávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ar, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu CH₂OH, N(Rg)₂ nebo atom halogenu, ^R12 J^{e nez}ávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku,

^13 J^{e nez}ávisle vybrán ze souboru zahrnujícího dvojvaznou skupinu Ar, alkylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylidenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu CH2OH, N(Rg)2 nebo atom halogenu, ^r14 J^e nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu X-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu Ar nebo XAr,

R^5 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu Ar, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu XAr,

R^g je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty ze souboru zahrnuj ícího alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu S(O)_qRg, N(Rg)2> atom bromu, fluoru, jodu, chloru, skupinu CF3 nebo NHCORg,

X je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu (CH₂)_n , O , NR₆ nebo S(0)_q ,

X’ je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu

O , NRg nebo S(0)_q ,

Y je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu CH₃ nebo X(CH₂)_nAr ,

Ar znamená skupinu (a), (b) (a) (b) • · · · · · · · · · · · · ······ ··· ··«· ·· ·· ···· ·· ·· dále naftylovou skupinu, indolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více skupinami Zy nebo Z2,

A je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího C=0 ^a (^C(^R6^2^m’

B znamená nezávisle skupinu -CH2- nebo -0- ,

Z^ a Z2 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu XRg , alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupinu (CI^^CC^Rg , C(0)N(Rg)2 , CN, (CH₂)_n0H , N0₂, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, N(R^)₂, NHC(O)R₆ , O(CH₂)_mC(O)NR_aSO₂R₁₆ , (CH₂)_mOC(O)NR_aSO₂R₁₆ , 0(CH2)_mNR C(O)NR_aSO₂Ri6 , tetrazolylovou skupinu, která může být nesubstituována nebo substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CF3 nebo C(O)Rg, m znamená nezávisle 1 až 3, n znamená nezávisle 0 až 6, znamená nezávisle 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že R3, R4 a R5 neznamenají

0-0(CH2)_nAr nebo O-OR^, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou tudíž

1 1 • ··* • · • ·

119· ·· • · · * · · · • · 1119 • · 9 111 · · • 1 111 • a·· 9 1 9 1 existovat v racemické a opticky aktivní formě. Všechny tyto sloučeniny a jejich diastereoisomerní formy náleží do rozsahu předmětného vynálezu.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém :

P znamená skupinu CC^Rg, podle ještě výhodnějšího provedení znamená CC^H,

R-£ znamená atom vodíku,

Z} a Z2 představují nezávisle atom vodíku, skupinu CO2R6’ (CH2)_n0H, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxyskupinu,

Rg a R^ jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu CC^Rg, hydroxylovou skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupinu N(Rg)2>

NO2, atom bromu, fluoru, chloru, jodu, skupinu R^gCC^R?, X(CH₂)_nR₈, (CH₂)_mX'R₈ a X(C(R₆)₂)_m0R₆.

V souvislosti se sloučeninami podle předmětného vynálezu j e nutno uvést, že skupiny Rg a Rg ve výhodném provedení nepředstavují atom vodíku. Zejména je třeba uvést, že skupina Rg znamená výhodně atom bromu, chloru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina, dále skupinu X(CH2)_nRg, ve které X ve výhodném provedení znamená atom kyslíku, n je 0, 1 nebo 2 a Rg je ve výhodném provedení zvolen ze souboru zahrnuj ícího :

skupinu CC^Rg, ve které Rg výhodně znamená atom vodíku, skupinu ORg, ve které Rg znamená výhodně atom vodíku, tetrazolylovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako ej například ethylová skupina, skupinu CONRySC^Rn, ve které Ry představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, R-^-^ znamená ve výhodném provedení alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, isopropylová skupina nebo t-butylová skupina) nebo fenylovou skupinu případně substituovanou atomem bromu, chloru, fluoru, alkylovou skupinou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, nebo Rg znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom bromu, chloru, skupinu CO2H, CH2OH, a

R5 znamená alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupinu, nebo skupinu N(Rď)2» ^ve které Rg znamená ve výhodném provedení atom vodíku nebo methylovou skupinu;

dále sloučeniny, ve kterých :

R4 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu

N(Rg)₂, atom bromu, fluoru, chloru, jodu, skupinu NHCOCH3 nebo skupinu S(0) -alkyl obsahující v alkylové části 1 až M.

atomů uhlíku, kde tato alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxylovou skupinou OH, methoxyskupinou nebo halogenem, přičemž R4 je podle nejvýhodnějšího provedení atom vodíku;

dále sloučeniny, ve kterých :

Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu

···· ·· ·· ···· ·· ·· obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako například methylovou skupinu a ethylovou skupinu;

dále sloučeniny, ve kterých :

Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu N(Rg)₂, CO₂R^₂ ^a halogen, nebo Ry znamená skupinu (CH₂)_nAr.

V případě, že Ry znamená skupinu (CH₂)_nAr, potom n ve výhodném provedení znamená nulu nebo 1 a Ar j e ve výhodném provedení fenylová skupina nesubstituované nebo substituovaná halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;

dále sloučeniny, ve kterých :

R^l znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, kde uvedená fenylová skupina a pyridylová skupina může být nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu CH₂OH, N(R^)₂ nebo atom halogenu;

···· · · · · ··· • · ··· · · · ···· · dále sloučeniny, ve kterých :

Rl2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

dále sloučeniny, ve kterých :

R^g znamená fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu CC^Rg, hydroxylovou skupinu OH, skupinu CH2OH, N(Rg)2 nebo halogen;

dále sloučeniny, ve kterých :

^R15 ve výhodném provedení znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, cyklopropylmethylová skupina nebo cyklopropylethylová skupina;

dále sloučeniny, ve kterých :

Z výhodně znamená skupinu obecného vzorce (d).

Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou následuj ící sloučeniny :

(E) -3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlorfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-ΙΗ-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina;

(E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-enová kyselina;

(E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-enová kyselina;

(E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlorfenyl)methoxy4-methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina;

(E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlorfenyl)methoxy-4methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina;

(E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(3-karboxy-2-pyridyl)methoxy-4methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina;

nebo (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlorfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina;

Předmětem tohoto vynálezu tedy jsou různé sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, které mohou být připraveny dále uvedenými postupy nebo postupy obdobnými.

Sloučeniny obecného vzorce Id :

ve kterém :

jeden ze symbolů B znamená skupinu CH₂ a druhý znamená atom kyslíku, je možno připravit alkylaci ketonu obecného vzorce (2) :

v dimethyluhličitanu v přítomnosti hydridu sodného, přičemž se získá b-ketoester obecného vzorce (3) :

O

CO₂CH₃ • · • · ·

Kondenzací uvedeného b-ketoesteru obecného vzorce (3) s dimethylmravenčanem dimethylacetalu ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen, která se provede při teplotě přibližně 95 °C, se získá sloučenina obecného vzorce (4) :

CH₃

Zpracováním takto získané sloučeniny obecného vzorce (4) hydrazinovým derivátem obecného vzorce (5) :

R_ló-NH-NH₂ (5) ve kterém :

R^5 představuje alkylovou skupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol a voda, a v přítomnosti acetátu sodného se získá pyrazolová sloučenina obecného vzorce (6) :

Redukcí tohoto esteru obecného vzorce (6) redukčním činidlem, jako je například diisobutylaluminiumhydrid, v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, po které následuje oxidace oxidačním činidlem, jako je například Jonesovo reakční činidlo, v prostředí acetonu se získá aldehyd obecného vzorce (7) :

(7)

Knoevenagelovou kondenzací tohoto aldehydu obecného vzorce (7) s poloviční kyselinou obecného vzorce (8) :

(8) ve kterém :

Rló znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je například benzen, při teplotě varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti piperidiniumacetátu se za současného azeotropického odstraňování vody za použití Dean-Stárková přístroje • · · připraví ester obecného vzorce (9) :

V dalším postupu následují popřípadě nebo v případě nutnosti následující stupně :

(1) odstranění chránící skupiny a alkylace a podle potřeby hydrolýza skupin , R4, R5, R^5, R^j, nebo Z₂, a potom (2) příprava soli.

Aldehydovou kondenzaci je možno provést zahříváním v přítomnosti pyridinu a kyseliny octové.

Konverzi esteru obecného vzorce (9) na kyselinu je možno provést za použití běžných metod k odstranění chránící skupiny, jako je například hydrolýza.

Poloviční kyselinu obecného vzorce (8) :

• · · · ·

Β

η co₂h (8) ve kterém :

znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku a n je 1, je možno připravit tak, že se vychází ze 4-methoxyfenolu obecného vzorce (10) :

OMe (10)

OH ze kterého se po bromaci získá brombenzen obecného vzorce (11) :

(H)

OH • · ··· · · · · · · · · ······ ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··

Výměnou kov-halogen v takto získané sloučenině obecného vzorce (14) za použití organolithného reakčního činidla, jako je například n-butyllithium, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, se získá aldehyd obecného vzorce (15) :

MeO,

Zl

OHC

(15)

Kondenzací tohoto aldehydu obecného vzorce (15) s dialkylmalonátem, jako je například diethylmalonát, v přítomnosti piperidinu a kyseliny octové, a ve vhodném rozpouštědle, jako je například benzen, se získá a,b-nenasycený ester obecného vzorce (16) :

(16)

Zpracováním takto získaného a,b-nenasyceného esteru obecného vzorce (16) borohydridem sodným v ethanolu, po kterém následuje mono-saponifikace vodným roztokem hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, se získá po okyselení vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové kyselina obecného vzorce (8), přičemž v tomto vzorci znamená ethylovou skupinu a n je 1.

Alkylací fenolu obecného vzorce (11) 1,2-dichlorethanem za reakčních podmínek fázového přenosu se získá sloučenina obecného vzorce (12) :

OMe

(12)

Cl

Zpracováním brombenzenu obecného vzorce (12) organolithným reakčním činidlem, jako je například n-butyllithium nebo kovem, jako je například hořčík, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, se získá dihydrobenzofuran obecného vzorce (13) :

(13)

Bromací sloučeniny obecného vzorce (13) perbromidem hexamethylentetraaminhydrobromidu ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, se získá bromdihydrobenzofuran obecného vzorce (14) :

MeO,

Zi

Br

O (14) • · • · ·

Další jiné sloučeniny obecného vzorce Id je možno připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin obecného vzorce Id, který se provádí v následuj ícich stupních :

a · β a a β · a aaaa a a a a a a a ··· • aaa ·· aa ···· ·· aa (a) reakce sloučeniny obecného vzorce II :

nebo chráněné formy této sloučeniny nebo prekurzoru této sloučeniny (jak ještě bude definováno dále) se sloučeninou obecného vzorce (8) :

ve kterém :

jeden ze symbolů B znamená skupinu CH₂ a druhý znamená atom kyslíku, a

4 4 4 · · · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4444 4

444444 444

4444 44 44 4444 44 44

Z^ , Z₂ a Ryg ^mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce Id, viz výše, přičemž potom popřípadě nebo v případě nutnosti následuje následující stupeň :

(b) konverze jedné formy sloučeniny obecného vzorce Id na jinou sloučeninu obecného vzorce Id, provedená například následujícím způsobem :

(i) v případě, že sloučenina obecného vzorce Id obsahuje skupinu CO₂Rg, CO₂Ry nebo C0₂R-^₂ nebo skupinu CO₂R^g, ^ve kterých substituenty Rg, Ry, R₁₂ a R^g znamenají alkylovou skupinu, se provede konverze na odpovídající sloučeninu, ve které Rg, Ry, R^₂ ^a znamenají atom vodíku, (ii) v případě, že sloučenina obecného vzorce Id obsahuje hydroxyskupinu (jako například v souvislosti se substituenty Rg , R4 a Rg) , potom se konverze na jinou skupinu, jako je například skupina (CH₂)Ar, ve které Ar znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, provede metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, a/nebo (c) příprava soli.

Pro odborníky pracující v daném oboru bude zřejmá výhoda tohoto postupu podle předmětného vynálezu spočívající v tom, že substituenty R^g, Rg , R4 a Rg je možno zavést v libovolném vhodném stupni syntézy, ve výhodném provedení v počátečním stádiu syntézy, přičemž se použije metod běžně používaných a známých z dosavadního stavu techniky. Při některých reakcích, uvedených výše, zejména v případě reakcích v počátečním stadiu celkové syntézy, může tedy jeden nebo více substituentů R^g, Rg, R4 a Rg představovat

Β Β Β Β

Β Β * · • · • Β ·

prekurzorové formy pro případný substituent. Tento prekurzor libovolného ze substituentů , R3, R4 a R$ znamená skupinu, která může být derivatizována nebo převedena na požadovanou skupinu R^g, R3, R4 a R5. Dále každý odborník pracující v daném oboru ocení, že je možno popřípadě nebo v případě nutnosti chránit určité výše uvedené substituenty (nebo jejich prekurzorové formy) v různých stádiích reakčního postupu. Tyto vhodné prekurzorové formy a chránící skupiny j sou pro odborníky pracuj ící v daném oboru běžně známé, stejně jako metody jejich konverze nebo odstranění.

Dalším aspektem předmětného vynálezu j sou meziprodukty obecného vzorce II, ve kterých R^^, R3, R4, R5 a R^a mají stejný význam jako u sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce li :

R,

B

B (li) ve kterém :

jeden ze substituentů B znamená skupinu CH2 a druhý znamená atom kyslíku, je možno připravit z výchozích, všeobecně komerčně dostupných ketonů obecného vzorce (17) :

reakcí s diethyloxalátem obecného vzorce (18) :

OEt (18) v přítomnosti bazické látky, jako je například ethoxid sodný, a ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, přičemž se získá diketon obecného vzorce (19):

Reakcí tohoto diketonu obecného vzorce (19) s hydrazinovým • · · · (20) ···· derivátem obecného vzorce (20) *i\ NH₂N provedenou ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, při teplotě varu pod zpětným chladičem se získá pyrazolová sloučenina obecného vzorce (21) :

Saponifikací esteru obecného vzorce (21), při které se použije hydroxidu lithného, a tato reakce se provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný roztok methanolu, se získá po okyselení kyselinou sloučenina obecného vzorce (22) :

(22) ···· · · · · ··· ·· ··· · ♦ · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·· kterou je možno v následující fázi převést na odpovídající N-methoxy-N-methylamin obecného vzorce (23) :

zpracováním methylesterem kyseliny chlormravenčí, po kterém následuje reakce s hydrochloridem N,0-dimethylhydroxylaminu v přítomnosti bazické látky, jako je například

N-methylpiperidin. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce (23) je možno potom zpracovat organokovovým reakčním činidlem obecného vzorce ;

R^a—M ve kterém :

R^a znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a

M znamená Li nebo MgCl, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (24) :

(24) ve kterém R^a znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku.

V alternativním provedení se při reakci sloučeniny obecného vzorce (24), ve kterém R^a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s Lavessonovým reakčním činidlem ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, získá thion obecného vzorce (25) :

(25) přičemž tuto sloučeninu je možno potom zpracovat s diazoesterem obecného vzorce (26) :

• · · ·

N₂,^^xCO₂Ri6 (CH₂)_n r₂ (26) při teplotě varu tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem, přičemž se získá thiiranová sloučenina obecného vzorce (27) :

Zpracováním tohoto thiiranu obecného vzorce (27) trimethylfosforitanem při teplotě varu pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, jako je například chloroform, získá sloučenina obecného vzorce (28) ;

• ·

ve kterém R^a znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku.

Saponifikací tohoto esteru obecného vzorce (28) za použití hydroxidu lithného, která se provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný roztok methanolu, se získá po okyselení kyselinou octovou kyselina obecného vzorce li, ve kterém P znamená CC^H.

(Ie) • · • · ve kterém jeden ze symbolů B znamená skupinu CH2 a druhý znamená atom kyslíku, je možno připravit za použití stupňů uvedených v následujícím reakčním schématu :

(29)

TMS

-►

CO₂Me přičemž se vychází z arylesteru obecného vzorce (29), ve kterém Rgg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a připraví se pyrrolová sloučenina obecného vzorce (30) . Tuto sloučeninu obecného vzorce (30) je možno v následující fázi převést na sloučeninu obecného vzorce Ie, přičemž se použije stejné posloupnosti reakčních stupňů jako to bylo uvedeno v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce (6) a sloučeniny obecného vzorce (21) na sloučeninu obecného vzorce Id a sloučeninu obecného vzorce li, viz

která se uvede do reakce s triazolovou sloučeninou obecného vzorce (32) :

(3 2) »-n

N=N

CO₂Me ve kterém X znamená Cr nebo Br, přičemž se použije standardních podmínek Suzukiho adiční reakce a tímto způsobem se získá ester obecného vzorce (33) :

(33)

Výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce (31) je možno připravit reakcí odpovídajícího organokovového derivátu (jako je například lithiový derivát nebo Grignardovo činidlo) s trialkylboritanem, přičemž potom následuje hydrolýza.

Sloučeninu obecného vzorce (32) je možno připravit tak, že se jako výchozí sloučeniny použije dimethylmalonátu a tento dimethylmalonát se uvede do reakce s p-acetaminobenzensulfonylazidem ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, a tímto způsobem se získá dimethyldiazomalonát obecného vzorce (34) :

OCH₃ (34)

Zpracováním takto získaného (34) aminem obecného vzorce ^R15-NH₂ diazomalonátu obecného vzorce (35) :

(35) po kterém následuje acidické zpracování se získá triazolová sloučenina obecného vzorce (36) :

OH

N=N

CO₂Me (36) • · ·

Reakcí takto získané sloučeniny obecného vzorce (36) se sloučeninou obecného vzorce :

ve kterém X znamená brom nebo chlor, v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu se získá sloučenina obecného vzorce (32) .

Sloučeninu obecného vzorce Ij je možno připravit postupem, při kterém se jako výchozí sloučeniny použije analinu obecného vzorce (37) :

a tato sloučenina se uvede do reakce s diketonem obecného vzorce (38) :

O O (3 8) ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylalkohol, a reakce se provede při teplotě varu pod zpětným chladičem a tímto způsobem se získá pyrrolová sloučenina obecného vzorce (39) :

• ·

Výše uvedený diketon obecného vzorce (38) je možno připravit reakcí a,b-nenasyceného ketonu obecného vzorce (40) :

O

se silylenoletherem obecného vzorce (41)

Me₃SiO OSiMe₃ (41)

EtO OEt v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid zinečnatý, přičemž se tato reakce provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan a potom následuje acidická hydrolýza.

Výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce (33) a sloučeninu obecného vzorce (39) je možno potom převést v následující fázi na sloučeninu obecného vzorce Ih resp. sloučeninu obecného vzorce Ij, přičemž potom následuje stejné provedení reakčních stupňů jako je uvedeno výše v • · · 4 • · · · • · · · · · • · · • · 4 4 případě konverze sloučeniny obecného vzorce (6), sloučeniny obecného vzorce (21) a sloučeniny obecného vzorce (30), na sloučeninu obecného vzorce Id, sloučeninu obecného vzorce li resp. sloučeninu obecného vzorce Ie.

Při použití sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin pro léčení lidí a jiných savců se obvykle tyto sloučeniny k tomu aby mohly být aplikovány formulují do formy farmaceutických prostředků, přičemž se použije běžných standardních farmaceutických postupů známých z dosavadního stavu techniky.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli je možno podávat při léčení výše uvedených nemocí standardními metodami, jako je například perorální podávání, parenterální podávání, sublinguální podávání, transdermální aplikace, rektální aplikace, aplikace inhalováním nebo bukální podávání.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejích farmaceuticky přijatelné soli, které jsou účinné při perorálním podávání, je možno formulovat do formy sirupů, tablet, kapslí a pastilek. Formulace ve formě sirupu obvykle obsahuje suspenzi nebo roztok sloučeniny nebo soli v kapalné nosičové látce, jako je například ethanol, olej z podzemnice olejné, olivový olej, glycerin nebo voda, současně s vonnou přísadou nebo barvícím činidlem. V případě, že je tento prostředek ve formě tablety, potom je možno použít libovolné farmaceutické nosičové látky, která se běžně používá pro přípravu pevných prostředků. Jako příklad těchto nosičových materiálů je možno uvést stearát hořečnatý, sádrovec, mastek, želatina, agar, pektin, akácie, kyselina stearová, škrob, laktoza • · • · · · a sacharoza. V případě, že je tento prostředek ve formě kapsle, potom je možno použít libovolnou vhodnou formu zapouzdření, která j e běžně známá z dosavadního stavu techniky, jako je například použití výše uvedených nosičových materiálů pro vytvoření slupky tvrdé želatinové kapsle. V případě, že je tento prostředek ve formě želatinové kapsle s měkou slupkou, potom je možno rovněž použít libovolných farmaceutických nosičových materiálů, které se běžně používají pro přípravu disperzí nebo suspenzí, jako například vodné roztoky klovatiny, celulózy, křemičitanů nebo olejů, přičemž tyto látky se vpravuji do slupky měkké želatinové kapsle.

Typické parenterální prostředky sestávaj í z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosičovém materiálu, který případně obsahuje parenterálně přijatelný olej, jako je například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arachový olej nebo sezamový olej.

Obvyklé prostředky pro inhalování jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, přičemž tyto látky je možno podávat ve formě suchého prášku nebo ve formě aerosolu za použití běžných hnacích plynů, jako je například dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.

Typické formulace ve formě čípků obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, která je účinná při tomto způsobu podávání, současně s pojivém a/nebo mazivem, jako jsou například polymerní glykoly, želatina, kokosové máslo nebo jiné přírodní vosky nebo tuky s nízkou teplotou tavení nebo jejich syntetické analogy.

Obvyklé transdermální formulace obsahují běžně používaná vodná a nevodná vehikula, jako jsou například krémy, lotiony nebo pasty, nebo jsou tyto formulace ve formě zdravotnické náplastě, obvazy nebo membrány.

Ve výhodném provedení jsou tyto prostředky v jednotkové dávkové formě, jako je například tableta, kapsle nebo odměřená aerosolová dávka, takže pacientovi je možno podávat tuto jednotkovou dávkovou formu ve formě j ediné dávky.

Každá dávková jednotka pro perorální podávání obsahuje účinnou látku obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny obvykle v množství v rozmezí od 0,1 mg až 500 mg/kg, přičemž každá dávková jednotka pro parenterální podávání obsahuje obvykle tuto sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl obvykle v množství v rozmezí od 0,1 miligramu do 100 miligramů, vztaženo na volnou kyselinu. Každá dávková jednotka pro intranasální podávání obsahuje obvykle 1 až 400 miligramů této účinné látky na osobu, a ve výhodném provedení 100 až 200 miligramů. Topické formulace obsahují obvykle 0,01 % až 1,0 % sloučeniny obecného vzorce I.

Denní dávkovači režim v případě perorálního podávání představuje výhodně dávku asi 0,01 mg/kg až 40 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, počítáno jako volná kyselina. Denní dávkovači režim v případě parenterálního podávání představuje výhodně dávku asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky • · • ··« · · · ···· • · · · · · · · ···· · ······ ···

9999 99 99 9999 99 99 přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, počítáno jako volná kyselina. Denní dávkovači režim v případě intranasálního podávání představuje výhodně dávku asi 10 mg až asi 500 mg/osobu. Účinná dávka může být podávána j edenkrát až šestkrát denně, což j e dostačuj ící k dosažení požadovaného účinku.

Při podávání sloučenin podle uvedeného vynálezu se nepředpokládá žádný nežádoucí toxikologický účinek.

Biologická účinnost

Biologickou účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno demonstrovat pomocí následujících testů.

I. Vazebný test (A) Membránové přípravky z CHO buněk.

CHO buňky stabilně transfekované lidskými ET^ a ETg receptory byly pěstovány na tkáňových kultivačních platech o rozměru 245 x 245 milimetrů v Dulbeccově modifikovaném Eaglesovu médiu doplněným 10 % fetálního bovinního séra. Steklé buňky byly promyty Dulbeccovým slaným roztokem pufrovaným fosfátem obsahujícím proteázový inhibitorový koktejl (5 mM EDTA, 0,5 mM PMSF, 5 gg/ml leupeptinu a 0,1 U/ml aprotininu) a seškrabány do stejného pufru. Po odstředění, které bylo provedeno při 800 x g, byly buňky podrobeny lýze vymražením v kapalném dusíku a potom byly roztaveny na ledu, načež následovala homogenizace (30 krát za použití skleněného homogenizéru) v lyzovém pufru obsahujícím 20 mM Tris HCI, pH 7,5 a proteázový inhibitorový koktejl. Po počátečním odstředění při 800 x g, prováděném po • Β • * · · 4 • · · · · «·· • · · · · · · 9 ·· » · · ···>>· · · * ···· ·· >· ···» «Β ·4 dobu 10 minut za účelem odstranění nerozrušených buněk a nukleí byl supernatant odstřeďován při 40 000 x g po dobu 15 minut, přičemž získaná peleta byla potom opětně suspendována v 50 mM Tris HC1, pH 7,5 a 10 mM chloridu hořečnatém MgCl2 a tento produkt byl potom uchováván v malých alikvótních podílech při teplotě -70 °C po vymražení v kapalném dusíku. Protein byl stanoven za použití BCA metody a BSA jako standardu.

(B) Vazebné testy.

25

Stanovení [ ]ET-1 vazeb na membrány připravené z CHO buněk bylo provedeno stejným způsobem jako je postup podle Elshourbagyho a kol. (1993). Podle tohoto testu se ve stručnosti tento postup zahájí tak, že se do objemu 100 μΐ přidá 25 μΐ [¹²⁵]ET-1 (0,2 až 0,3 nM) ve 0,05 % BSA k membránám v nepřítomnosti (stanovení celkových vazeb) nebo v přítomnosti (stanovení nespecifických vazeb) 100 nM neoznačeného ET-1. Koncentrace membránových proteinů byla 0,5 a 0,05 pg na testovací trubice v případě ET^, resp. ETg receptorů. Inkubace (při teplotě 30 °C, prováděná po dobu 60 minut) byla zastavena zředěním chladným pufrem (20 mM Tris HC1, pH 7,6 a 10 mM chloridu hořečnatého MgC^), načež následovalo zfiltrování za použití Vhatmanova GF/C filtrů (Clifton, NJ) předem nasáknutých v 0,1 % BSA. Tyto filtry byly promyty třikrát (pokaždé 5 mililitrů) stejným pufrem za použití Brandelova zařízení na odběr buněk, přičemž součet byl proveden za použití gama-čítače při 75 %-ní spolehlivosti.

Příklady provedení vynálezu

Pyrrolové, pyrazolové a triazolové sloučeniny, postup jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky a použití, včetně účinků těchto sloučenin budou blíže ilustrovány v následujících příkladech provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlorfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enové kyseliny.

(a) Postup přípravy 2-brom-4-methoxyfenolu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící

4-methoxyfenol (v množství 13,00 gramů, což je 104,84 mmolu) v DMF (50 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán při teplotě 0 °C brom (použito 5,40 mililitru, což je 104,84 mmolu). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti. Potom byla promíchávána tato směs po dobu 2 hodin, načež byla zpracována vodou a extrahována ethylacetátem (tři podíly po 200 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavého oleje.

Výtěžek : 21,28 gramu ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) d

7,49 (b, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,72 - 6,62 (m, 2H),

3,71 (s, 3H).

• · • · (b) Postup přípravy 2-brom-1-(2-chlorethoxy)-4-methoxybenzenu.

···« · · · · ··· ·· ··· · · · · · · · ·

Při tomto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 2-brom-4-methoxyfenol (použito 20,00 gramů, což je 98,04 mmolu) v 1,2-dichlorethanu (50 mililitrů, což je 0,63 molu), přičemž k tomuto roztoku byl přidán hydroxid sodný (použito 12,00 gramů, což je 0,29 molu) a benzyltriethylamoniumchlorid (použity 3,00 gramy) ve vodě (150 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, načež byla extrahována ethylacetátem (tři podíly po 150 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen (síranem sodným). Po odstranění rozpouštědla, což bylo provedeno za sníženého tlaku, byl získaný zbytek zpracován mžikovou chromatografickou metodou (za použití diethyletheru a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.

Výtěžek : 14,20 gramu (66 % po dvou stupních).

¹H NMR (250 MHz, CDClj) d :

7,09 (d, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 2H), 4,27 (ΐ, 2H),

3,75 (t, 3H), 3,71 (s, 3H).

(c) Postup přípravy 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranu.

Podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahuj ícího 2-brom-l-(2-chlorethoxy)-4-methoxybenzenu (v množství 1,38 gramu, což je 5,22 mmolu) v THF, do kterého bylo přidáno 190 miligramů (což je 7,82 mmolu) Mg a Mel (3 mililitry). Tato reakční směs byla zpracovávána ultrazvukem po dobu 2 hodin, načež byla promíchávána při • · • · · · teplotě místnosti po dobu dalších 20 hodin. Získaná reakční měs byla potom zpracována 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů), načež byla extrahována hexanem a ethylacetátem v poměru 1 : 1 (tři podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a usušen (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek zpracován mžikovou chromatografickou metodou (použito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1) a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé kapaliny

Výtěžek : 0,66 gramu (85 %).

NMR (400 MHz, CDC1₃) d :

6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H),

4,53 (ΐ, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,18 (ΐ, 3H).

(d) Postup přípravy 6-brom-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranu.

Podle tohoto provedení bylo použito roztoku

5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranu (v množství 1,00 gram, což je 6,66 mmolu) v dichlormethanu (10 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl při teplotě -78 °C přidán perbromid hexamethylentetraminhydrobromidu (použito 2,79 gramu, což je 7,32 mmolu).Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, byla tato reakční směs zpracována vodou a extrahována ethylacetátem (tři podíly po 50 mililitrech). organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla, které bylo provedeno za sníženého tlaku, byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavé pevné látky.

Výtěžek : 1,45 gramu (96 %).

^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) d :

7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (ΐ, 2H), 3,81 (s, 3H),

3,15 (t, 2H).

(e) Postup přípravy 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-alu.

Podle tohoto provedení bylo použito roztoku

6-brom-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranu (v množství 9,20 gramu, což je 40,35 mmolu) v THF (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo po kapkách při teplotě -78 °C přidáváno n-butyllithium (v množství 24,00 mililitrů, což je 38,40 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut, načež byl přidán DMF (v množství 5,00 mililitrů, což je 60,53 mmolu) a tato reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zpracována vodou a extrahována ethylacetátem (tři podíly po 150 mililitrech). Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem sodným), načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom zpracován mžikovou chromatografickou metodou (za použití etheru a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 5,42 gramu (76 %).

^ΧΗ NMR (250 MHz, CDC1₃) d :

10,32 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (s, 1H),

6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,91 (s, 3H),

3,25 (t, 2H).

• · • · · 9

9 9· · · · · · · · ·· 9 · · · · 9 9999 9

999999 999

999 9 99 99 99 99 99 99 (f) Postup přípravy diethylesteru kyseliny 2-(5-methoxy2.3- dihydrobenzofuran-6-yliden)-malonové.

Při tomto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-al (v množství 295 miligramů, což je 1,66 mmolu) v benzenu, přičemž do tohoto roztoku byl přidán diethylmalonát (použito 265 miligramu, což je 1,66 mmolu), kyselina octová (20 mililitrů, což je 0,35 mmolu) a piperidin (30 mililitrů, což je 0,30 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla nalita do 100 mililitrů vody. Tato reakční směs byla extrahována třemi 50-ti mililitrovými podíly ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen (síranem sodným). Po odstranění rozpouštědlo, což bylo provedeno za sníženého tlaku, byl získán kvantitativní výtěžek požadované titulní sloučeniny ve formě žlutého olej e.

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) d :

8,02 (s, IH), 6,79 (s, IH), 6,78 (s, IH), 4,52 (t, 2H), 4,30 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (ΐ, 2H), 1,28 (m, 6H).

(g) Postup přípravy diethylesteru kyseliny 2-(5-methoxy2.3- dihydrobenzofuranyl)methyl-malonové.

Při tomto postupu bylo použito roztoku diethylesteru kyseliny 2-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yliden)malonové (v množství 1,80 gramu, což je 5,62 mmolu) v ethanolu (25 mililitrů), ke kterému byl přidán při teplotě místnosti borohydrid sodný (v množství 0,22 gramu, což je 5,66 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin, načež byla zpracována vodou a extrahována ethylacetátem (tři podíly po 50 mililitrech). Organické • · extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla, což bylo provedeno za sníženého tlaku, byl získán tmavý zbytek, který byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1:1), a tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.

Výtěžek : 1,47 gramu (82 %).

^ΧΗ NMR (250 MHz, CDC1₃) d :

6,70 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,44 (t, 2H), 4,12 (q, 2H),

3,74 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 1,18 (ΐ, 6H).

(h) Postup přípravy ethylesteru hydrogen-2-(5-methoxy-2,3dihydrobenzofu(ran-6-yl)methyl-malonové kyseliny.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího diethylester kyseliny 2-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)methyl-malonové (použito 6,55 gramu, což je 20,34 mmolu) v ethanolu (50 mililitrů), ke kterému byl přidán roztok hydroxidu draselného (v množství 1,35 gramu, což je 24,40 mmolu) ve vodě (10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Po zkoncentrování vodné vrstvy byl získaný zbytek promyt etherem a okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1, načež byl tento podíl extrahován ethylacetátem (tři podíly po 100 mililitrech). Organické extrakty byly potom promyty solankou a tento podíl byl vysušen (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 5,26 gramu (88 %).

^ΧΗ NMR (250 MHz, CDC1₃) d :

11,43 (b,	1H) ,	6,72	(s,	1H) ,	6,58	(s,	1H) ,
4,48 (t,	2H) ,	4,16	(q>	2H) ,	3,82	(ΐ,	1H) ,
3,75 (s,	3H) ,	3,14	(t,	3H),	1,20	(t,	3H) .
MS (ESI)	m/e	295,2	[M +	H] ⁺ ;
Teplota t	ání :	114 -	116	°C.

(i) Postup přípravy 4-chlor-2-hydroxyacetofenonu.

Při tomto postupu bylo použito nádobky s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů, která byla přečištěna argonem, přičemž do této nádobky bylo umístěno 26,00 gramů (což je 0,153 molu) 3-acetoxychlorbenzenu, chlazeného na ledové lázni. Potom bylo v dalším postupu přidáno 30,00 gramů (což je 0,225 molu) chloridu hlinitého AICI3, přičemž tento přídavek byl prováděn po částech. Výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 140 °C po dobu 2 hodin (toto zpracování je nutno provádět opatrně, neboř se intenzivně vyvíj í plyn) a potom byla tato reakční směs ochlazena na 0 °C a potom byla zpracovávána 15 mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 mililitrech ledové vody, načež byla extrahována ethylacetátem EtOAc (tři podíly po 300 mililitrech). Organické extrakty byly potom spojeny a tento podíl byl promyt solankou a usušen (za pomoci síranu sodného). Po odstranění použitého rozpouštědla byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté kapaliny.

Výtěžek : 24,00 gramů (92 %).

^ΧΗ NMR (250 MHz, CDC1₃) d :

10,7	(s,	1H), 7,65	(d,	J = 8,6Hz, 1H),
6,98	(d,	J = 1,8Hz,	1H) ,	6,87 (dd, J = 1,8,
2,61	(s,	3H) .

(j ) Postup přípravy 4-chlor-2-methoxymethoxyacetofenonu.

Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku

4-chlor-2-hydroxyacetofenonu (22,00 gramů, což je 0,129 molu) v DMF (200 mililitrů), do kterého byl potom přidán uhličitan draselný (v množství 72,00 gramu, což je 0,516 molu) a brommethylmethylether (použito 0,134 molu). Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě 55 °C po dobu 1 hodiny, byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem (tři podíly po 300 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen (síranem sodným), načež následovalo odstranění použitého rozpouštědla za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě olej.

Výtěžek : 25,00 gramů (90 %).

¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) d ;

7,68 (d, J = 8,3Hz, IH), 7,22 (d, J = 1,8Hz, IH),

7,00 (d, J = 1,8, 8,3Hz, IH), 5,28 (s, 2H),

3,53 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).

(k) Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-2methoxymethoxy)benzoyloctové.

Podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahujícího 4-chlor-2-methoxymethoxyacetofenonu (v množství 25,00 gramů, což je 0,116 molu) v dimethyluhličitanu (150 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku bylo přidáno 7,5 gramu 80 %-ního hydridu sodného (0,257 molu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut při teplotě místnosti, načež byla tato směs zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 45 minut. Tato výsledná reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti a potom byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla ···· ·· ·· ···· ·· ·· oddělena a promyta solankou a usušena (síranem sodným). Po odstranění rozpouštědla, což bylo provedeno za sníženého tlaku, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě olej e.

Výtěžek : 29,00 gramů (92 %).

MS (ESI) m/z 273 (M + H)⁺;

^XH NMR (400 MHz, CDClg) d :

7,82 (d, J = 8,4Hz, IH), 7,25 (d, J = 1,8Hz, IH),

7,06 (dd, J = 1,8, 8,4Hz, IH), 5,25 (s, 2H),

3,97 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).

(1) Postup přípravy methylesteru kyseliny (Z)-2-(4-chlor2-methoxymethoxy)benzoyl-3-(dimethylamino)propenové.

Při tomto postupu byla použita směs methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-2-methoxymethoxy)benzoyloctové (použito 24,00 gramu, což je 0,107 molu) a Ν,N-dimethylformamiddimethylacetalu (použito 25,51 gramu, což je 0,214 molu), přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu přes noc. Získaný produkt byl zkoncentrován za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek : 34,86 gramu (100 %).

MS (ESI) m/z 328 (M + H)⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDClg) d :

7,71 (s, IH), 7,25 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,00 (d, IH),

5,12 (s, 2H), 3,46 (s, 6H), 3,44 (s, 6H).

(m) Postup přípravy methylesteru kyseliny l-n-butyl-5(4-chloro-2-methoxymethoxyfeny1-IH-pyrazol-4-y1karboxylátu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahuj ící

methylester kyseliny (Z)-2-(4-chlor-2-methoxymethoxy)benzoyl-3-(dimethylamino)propenové (použito 34,00 gramů, což je 0,104 molu) a n-butylhydrazin (použito 37,00 gramů, což je 0,208 molu) v 600 mililitrech směsi MeOH a vody (v poměru : 1), přičemž do této reakční směsi byl přidán NaOAc (použito 84,86 gramu, což je 0,624 molu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc a potom byla rozdělena mezi vodu a dichlormethan CH2CI2· Organická vrstva byla potom oddělena a promyta solankou a usušena (pomocí síranu sodného).

Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek : 35,50 gramu (97 %).

MS (ESI) m/z 353 (M + H)⁺; ^!H NMR (400 MHz, CDClg) d :

7,93 (s, IH), 7,04 - 7,22 (m,

5,01 (dd, J = 6,8, 9,5Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (s, 3H),

3H) ,

3,75 - 3,92 (m, 2H), 1,65 (m, 2H),

1,12 (m, 2H), 0,74 (t, 3H).

(n) Postup přípravy l-n-butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyfenyl-4-hydroxymethylpyrazolu.

Při tomto postupu bylo použito roztoku methylesteru kyseliny l-n-butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyfenyl)-1Hpyrazol-4-yl-karboxylové (použito 10,00 gramů, což je 0,028 molu) ve 200 mililitrech dichlormethanu CH₂C1₂, přičemž do tohoto roztoku o teplotě 0 °C bylo přidáno 85,2 mililitru 1,5 M Dibal-H v toluenu. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny, byla takto získaná směs potom zpracována MeOH (použito 100 mililitrů), načež potom následoval přídavek 35 mililitrů koncentrované ··»· ·»

I · · · kyseliny chlorovodíkové ve 200 mililitrech vody. Výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut a potom byla extrahována dichlormethanem (tři podíly po 200 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen (síranem sodným). Po odstranění rozpouštědla, což bylo provedeno za sníženého tlaku, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek : 9,50 gramu (97 %).

MS (ESI) m/z 325 (M + H)⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) d :

7,63 (s, IH), 7,13 - 7,29 (m, 3H), 5,09 (s, 2H),

3,80 - 3,98 (m, 2H),

3,35 (s, 3H),

4,36 (dd, 2H), 1,70 (m, 2H),

1,18 (m, 2H), 0,81 (ΐ, 3H).

(o) Postup přípravy l-n-butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyfenyl-lH-pyrazol-4-yl-karboxaldehydu.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj iciho l-n-butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyfenyl)-4-hydroxymethylpyrazolu (použito 10,00 gramů, což je 30,86 mmolu) ve 150 mililitrech acetonu o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku bylo potom přidáváno Jonesovo reakční činidlo tak, aby zůstalo růžové zabarvení této reakční směsi (30 mililitrů). Potom bylo v dalším postupu přidáno 60 mililitrů isopropylalkoholu a takto připravená výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut, načež byla zředěna 300 mililitry chladné vody a potom byla extrahována dichlormethanem CH2CI2 (tři podíly po 200 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo použito 25 % ethylacetátu v hexanu a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek : 5,50 gramu (56 %).

MS (ESI) m/z 323 (M + H)⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) d :

	9,54	(s,	1H) ,	8,07	(s,	1H) ,	7,35	(d, 1H),
«	7,18	(m,	2H) ,	5,13	(s,	2H) ,	3,90	- 4,05 (m,
	3,38	(s,	3H) ,	1,75	(m,	2H) ,	1,20	(m, 2H),
•	0,83	(l,	3H) .

(p) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (E)-3-[l-n-butyl5-(4-chlor-2-methoxymethoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2propenové.

Při tomto postupu byla použita reakční směs obsahující l-n-butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyfenyl)-lH-pyrazol4-yl-karboxaldehyd (v množství 5,50 gramu, což je 17,08 mmolů) a ethylester hydrogen-2-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methylmalonové (použito 7,28 gramu, což je 24,70 mmolů) v 50 mililitrech benzenu, přičemž do této reakční směsi byl přidán piperidin (2,16 gramu, což je 25,41 ramolu) a AcOH (v množství 0,51 gramu, což je 8,50 mmolů). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem EtOAc (použity tři podíly po 100 mililitrech). Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla za sníženého tlaku byl takto získaný zbytek podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou (použito 25 % ethylacetátu EtOAc v hexanu jako elučního činidla) a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek : 4,50 gramu (48 %) .

MS (ESI) m/z 555 (M + H)⁺;

NMR (400 MHz, CDC1₃) d :

7,53	(s,	1H) ,	7,37	(s, 1H),	7,32	(s,	1H)
7,13	(m,	2H) ,	6,78	(s, 1H),	6,45	(s,	1H)
5,11	(s,	2H) ,	4,47	(t, 2H),	4,14	(m,	2H)
3,89	(m,	2H) ,	3,85	(s, 3H),	3,38	(s,	3H)
3,16	(1,	2H) ,	1,65	(m, 2H),	1,20	(t,	3H)
1,17	(m,	2H) ,	0,79	(t, 3H).

(q) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (E)-3-[l-n-butyl5-(4-chlor-2-hydroxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propenové.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího ethylester kyseliny (E)-3-[l-n-butyl-5-(4-chlor-2-methoxymethoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propenové (v množství 4,50 gramu, což je 8,10 mmolu) v ethanolu EtOH (60 mililitrů), ke kterému bylo přidáno 0,6 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po zahřívání, které bylo prováděno při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, byla takto získaná reakční směs zkoncentrována a potom zředěna ethylacetátem EtOAc. Výsledná reakční směs byla potom promyta 5 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a potom byla usušena (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla byl zbytek zpracován v chromatografické koloně, při kterém bylo jako elučního činidla použito 25 %-ního ethylacetátu EtOAc v hexanu, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky.

	Výtěžek	: 2,65	gramu	(64 %).
	Teplota	tání :	158 -	160 °C.
	MS (ESI)	m/z	511 (M	+ H) ⁺ ;
	hl NMR (400 MHz, CDC1	3) d :
	7,58 (s,	IH) ,	7,47	(s, IH),	7,02	(d,	IH)
	6,78 (s,	IH) ,	6,62	(dd, IH),	6,59	(d,	IH)
	6,48 (s,	2H) ,	5,50	(bs, IH),	4,48	(1,	2H)
«	4,12 (m,	2H) ,	3,85	- 3,95 (m,	4H),	3,	83 (
	3,81 (s,	3H) ,	3,16	(ΐ, 2H),	1,67	(m,	2H)
-	1,20 (t,	3H) ,	1,17	(m, 2H),	0,80	(t,	3H)

(r) Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-chlor-methylbenzoové.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 3-chlor-2-methylbenzoovou kyselinu (v množství 1,00 gram, což je 5,86 mmolu) v methanolu (25 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byly přidány 3 kapky kyseliny sírové. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po zkoncentrování této reakční směsi byl vzniklý zbytek rozpuštěn v etheru, tento podíl byl promyt 10 %-ním roztokem hydroxidu sodného, solankou a potom usušen (síranem sodným). V dalším postupu bylo odstraněno použité rozpouštědlo za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,95 gramu (88 %) .

NMR (250 MHz, CDCI3) d :

7,62 (d, IH), 7,41 (d, IH), 7,05 (ΐ, IH),

3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).

(s) Postup přípravy 2-chlor-6-methylkarboxylátbenzylbromidu.

• · ·

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku methylesteru kyseliny 3-chlor-2-methylbenzoové (v množství 1,30 gramu, což je 7,04 mmolu) v benzenu (20 mililitrů) v benzenu (20 mililitrů), ke kterému byl přidán NBS (1,50 gramu, což je 8,45 mmolu) a benzoylperoxid (v množství 0,20 gramu, což je 0,83 mmolu). Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, byla takto získaná reakční směs nalita do vody a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (tři podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla, které bylo provedeno za sníženého tlaku, byl získaný zbytek podroben zpracování ve chromatografické koloně (jako elučního činidla bylo použito etheru a hexanu v poměru 1 : 1) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavého olej e.

Výtěžek : 1,87 gramu (82 %) .

^]Η NMR (250 MHz, CDC1₃) d :

7,72 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,09 (s, 2H),

3,92 (s, 3H).

(t) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (E)-[l-n-butyl-5[2-(2-methoxykarbonyl)fenylmethoxy-4-chlorfenyl]lH-pyrazol-4-yl] -2- [(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran6-yl)methyl]-2-propenové.

Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval ethylester kyseliny (E)-[l-n-butyl-5-(2-hydroxy4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propenové (v množství 0,20 gramu, což je 0,39 mmolu) a methylester kyseliny • · • · ··· · · · · · · · · ······ ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··

2-brommethyl-3-chlorbenzoové (v množství 0,13 gramu, což je 0,47 mmolu) v DMF (5 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl při teplotě 0 °C přidán hydrid sodný (použito 0,02 gramu, což je 0,59 mmolu). Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodiny. Potom byla tato reakční směs zpracovávána ve vodném prostředí, načež byla extrahována ethylacetátem (tři podíly po 15 mililitrech), jednotlivé organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a potom usušen (síranem sodným). Po odstranění použitého rozpouštědla, což bylo provedeno za sníženého tlaku, byl získaný zbytek zpracován v mžikové chromatografické koloně (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek : 0,22 gramu (80 %).

^ΧΗ NMR (250 MHz, CDClg) d :

7,78	(d,	1H) ,	7,55	(d,	1H) ,	7,48 (s,	1H) ,
7,32	(m,	2H) ,	7,12	(d,	2H) ,	6,75 (s,	1H) ,
6,45	(s,	1H) ,	5,55	(dd,	J =	10, 27,5Hz,	2H) ,
4,49	(t,	2H) ,	4,10	(q,	2H) ,	3,83 (s,	3H) ,
3,77	(t,	2H) ,	3,65	(s,	3H) ,	3,15 (t,	2H) ,
1,52	(kvintet,	2H) ,	1,20	(t,	3H), 1,05	(sextet,
0,75	(t,	3H) .

(u) Postup přípravy (E)-3-[1-n-butyl-5-[2-(2-karboxy6-chlorfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]propen-2-ové kyseliny.

Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval ethylester kyseliny (E)-[l-n-butyl-5-[2-[2(methoxykarbonyl)-6-chlorfenylmethoxy]-4-chlorfenyl]• · • · ··· · · · ···· · ···· ·· ·· ···· ·· ·· lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran6-yl)methyl]-2-propenové (v množství 0,20 gramu, což je 0,29 mmolu) v methanolu (5 mililitrů), do kterého byl přidán roztok hydroxidu sodného (v množství 0,04 gramu, což je 0,87 mmolu) ve vodě (2 mililitry). Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Použitý methanol byl potom odstraněn za sníženého tlaku a vodná vrstva byla potom promyta etherem. Tato vodná vrstva byla potom okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a potom byla extrahována ethylacetátem (tři podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a potom solankou, načež byl usušen (síranem sodným). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku pevné látky.

Rekrystalizací tohoto produktu z methanolu byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,17 gramu (91 %).

¹H NMR (400 MHz, CDClj) d :

7,75	(d,	IH) ,	7,80 (s, IH),	7,48	(m,	2H),
7,33	(s,	IH) ,	7,25 (ΐ, IH),	7,10	(s,	IH) ,
7,05	(m,	2H) ,	6,65 (s, IH),	6,35	(s,	IH) ,
5,49	(dd,	J =	10, 27,5Hz, 2H)	, 4,40	(t,	2H) ,
3,79	(m,	5H) ,	3,63 (t, 2H),	3,05 (t, 2H),

1,50 (kvintet, IH),

1,30 (kvintet, IH), 0,94 kvintet, 2H), MS (ESI) m/z 652,2 (M + H)⁺.

Teplota tání : 155 - 157 °C (methanol.

Analýza pro ^C34^H32^C12^N2°7 ^: vypočteno : 62,62 % C nalezeno : 62,40 % C

0,60 (ΐ, 3H)

4,96 % H 5,32 % H

4,30 % N 4,19 % N.

• · · · <

• · <

·· ··

Příklad 2

Postup přípravy kyseliny (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2karboxyfenyl)methoxy-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-enové.

(a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (E)-3-[l-n-butyl5- [2-(2-methoxykarbonyl)fenylmethoxy-4-chlorfenyl]-1Hpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran6- yl)methyl]-2-propenové.

Tento postup přípravy uvedené látky byl proveden stejným způsobem jako postup podle příkladu l(t) s tím rozdílem, že byl použit methylester kyseliny

2-brommethylbenzoové místo methylesteru kyseliny

2-brommethyl-3-chlorbenzoové, přičemž podle tohoto postupu byla tato titulní sloučenina získána ve výtěžku 85 %.

(b)

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1(u) s tím rozdílem, že byl použit ethylester kyseliny (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2(methoxykarbonyl)fenylmethoxy]-4-chlorfenyl]-lH-pyrazol4- yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]2-propenové místo ethylester kyseliny (E)-[1-n-butyl5- [2-[2- (methoxykarbonyl)-6-chlorfenylmethoxy]-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-2-propenové, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla připravena ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 90 %.

Rf 0,58 (1 : 1 EtOAc/hexan s 1 % AcOH);

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) d :

8,19 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), ··· ···· ···· ···· · · · · ···

7,49	(ΐ,	1H) ,	7,30	(m,	2H), 7,13	(m,
6,77	(s,	1H) ,	6,48	(s,	1H), 5,52	(bs
4,45	(t,	2H) ,	3,92	(m,	2H), 3,82	(s,
3,80	(bs	, 2H)	, 3,12	(ΐ,	2H), 1,65	(m,
1,12	(m,	2H) ,	0,76	(ΐ,	3H) .
MS (E	SI)	m/z	618 (M	+	H) ⁺ ;
Teplo	ta	tání	; 116 -	118	°C.
Analý	za	pro	^C34^H33^C	in₂	°7 ^:
vypoč	ten	o :	65,62 %	c	5,47 % H
nalez	eno		65,03 %	c	5,33 % H

Příklad 3

3H) , 2H) ,

3Η) , 2Η) ,

4,47 % Ν 4,37 % Ν.

(Ε) -3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(dihydrobenzofuran5-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

- 99 °C.

Příklad 4 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfeny1)methoxy-4-methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[6-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran5-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

104 - 106 °C.

Příklad 5 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4-methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

198 - 200 °C.

Příklad 6 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlorfenyl)methoxy-4methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

Příklad 7 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlorfenyl)methoxy-4methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran- 6-yl) methyl] -prop-2-enová kyselina.

122 - 124 °C.

Příklad 8 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-4-chlorfenyl)methoxy-4methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enové kyseliny 120 - 122 °C.

Příklad 9 (E) -3-[l-n-butyl-5-[2-(3-karboxy-2-pyridyl)methoxy-4methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

Příklad 10 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) methyl]-prop-2-enová kyselina.

156 - 158 °C.

Příklad 11 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(N,N-diethylamido)methoxy-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran- 6-yl) methyl] -prop-2-enová kyselina.

178 - 180 °C.

Příklad 12 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(5-tetrazolyl)methoxy]-4-methoxyfenyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzo64 • · · · furan-6-yl)-methyl]-prop-2-enová kyselina.

128 - 130 °C.

Příklad 13 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-pikolyl)oxy-4-methoxy]fenyl-lHpyrazol-4-yl]-2-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

132 - 135 ’C

Příklad 14 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlorfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

110 - 112 °C.

Příklad 15 (E) -3-[l-n-butyl-5-[2-(4-methoxyfenoxy)-4-methoxyfenyl)lH-pyrazol-4-yl]-2-(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

- 92 °C.

Příklad 16 (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-N-ethyl-5-tetrazolyl)methoxy]-4methoxyfenyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

Příklad 17 (E)-3-[l-n-butyl-5-[l-N-ethyl-5-tetrazolyl)methoxy]fenyllH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3-dihydrofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

Příklad

9BB · Β Β

ΒΒ ΒΒ ΒI

Prostředky pro farmaceutické použití, které obsahují sloučeniny podle uvedeného vynálezu, je možno připravit v různých formách a s mnoha různými excipienty. Příklady těchto prostředků jsou uvedeny v dalším popisu.

Inhalační prostředek :

Sloučenina obecného vzorce I (v množství 1 miligram až 100 miligramů) se převede do aerosolové formy za použití inhalátoru s odměřovačem dávky, čímž se dosáhne uvolnění požadovaného množství léčiva pro dané použití.

Tablety ;

Složky Množství na tabletu

Účinná složka
(sloučenina vzorce I)	40 miligramů
Kukuřičný škrob	20 miligramů
Kyselina alginová	20 miligramů
Alginát sodný	20 miligramů
Stearát hořečnatý	1.3 miligramu 2.3 miligramu

Postup přípravy tablet :

Stupeň 1 : připraví se směs složek č. 1, 2, 3 a 4 ve vhodném mísiči/směšovači.

Stupeň 2 : po částech se přidá dostatečné množství • ·

I · · « » 0 00

00 0 4 • 0 4

0« ·· • · · • · · 0 • 0 4 • · 4

0000 00 vody k takto získané směsi ze stupně 1 za současného opatrného promíchávání směsi po provedení každého přídavku. Tyto přídavky vody a míšení směsi se provádí takovým způsobem, aby konzistence hmoty umožňovala její převedení na vlhké granule.

Stupeň 3 : vlhká hmota se převede na granule tak, že se vede oscilačním granulátorem za použití síta 8 mesh (2,38 milimetru).

Stupeň 4 : tyto vlhké granule se potom suší v peci při teplotě 60 °C dokud se nedosáhne usušení.

Stupeň 5 : na suché granule se potom aplikuje mazivová složka č. 5.

Stupeň 6 : granule s mazivem se stlačuj í na vhodném tabletovacím lisu.

Parenterální prostředek :

Farmaceutický prostředek pro parenterální aplikaci se připraví rozpuštěním vhodného množství sloučeniny obecného vzorce I v polyethylenglykolu za současného zahřívání. Tento roztok se potom zředí vodou a připraví se injekce Ph Eur.

(do 100 mililitrů). Tento roztok se potom sterilizuje filtrací za použití membránového filtru 0,22 mikronu a potom se utěsní do sterilních nádobek.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I :

r₂ ve kterém :

Z znamená skupiny (d) až (j) (d) (e) (f) • · • · · ·

P znamená tetrazol-5-yl, skupinu CC^Rg nebo C(O)N(Rg)S(O)_qR₁₀,

R2 znamená skupinu «· ···· · · · * ···· · · · · ··· • · ··· « · · ···· « ···· ·· ·· ···· ·· ··

R₃ a R5 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího skupinu R-j^jOH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupinu SCOjqR-^-^, N(Rg)₂, N0₂, atom bromu, fluoru, jodu, chloru, CF₃, NHCOR₆, R₁₃CO₂R_?, -X-Rg-Y , -X(C(R₆)₂)0R₆ , -(CH₂)_mX’Rg nebo -X(CH₂)_nRg , kde každá methylenová skupina ve skupině -X(CH₂)_nRg může být nesubstituována nebo substituována jednou nebo dvěma skupinami -(CH₂)_nAr,

R4 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího R77 , skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu S(O)qR-L-L, N(Rg)₂, atom bromu, fluoru, jodu, chloru, nebo skupinu NHCORg, kde alkoxyskupina obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxylovou skupinou OH, methoxyskupinou nebo halogenem,

Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R7 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu N(Rg)₂ » CO₂R₁₂ , atom halogenu nebo X-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, nebo R7 znamená skupinu (CH₂)_nAr, • · ·

Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu r_1:l, co₂r₇, co₂c(r₁₁)₂o(co)xr₇ , po₃(r₇)₂ , so₂nr₇r_1:l , nr₇so₂r₁₁ , conr_?so₂r₁₁ , SO₃R₇ , SO₂R₇ , P(O)(OR₇)R₇ , CN, CO₂(CH₂)_mC(O)N(R₆)₂ , C(R₁₁)₂N(R₇)₂ , C(O)N(Rg)₂ , NR₇C(0)NR₇S0₂R-^-_l , ORg nebo tetrazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, » Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vazbu, alkylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, • alkenylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylidenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkinylenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, nebo fenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu N(Rg)₂ » COOH nebo atom halogenu,

RlO je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu N(Rg)₂ nebo Ar,

R₁₄ je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ar, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu CH₂0H, N(Rg)₂ nebo atom halogenu,

Rl2 j^e nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, • · • · ·

R-^₃ je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího dvojvaznou skupinu Ar, alkylenovou skupinu obsahující 1 až

10 atomů uhlíku, alkylidenovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího hydroxylovou • skupinu OH, skupinu CH₂0H, N(Rg)₂ nebo atom halogenu, ^R14 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu X-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu Ar nebo XAr, je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu Ar, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu XAr,

Rl6 J^e nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty ze souboru zahrnuj ícího alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu S(O)_qRg, N(R^)₂, atom bromu, fluoru, jodu, chloru, skupinu CF₃ nebo NHCORg,

X je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu (CH₂)_n , 0 , NR₆ nebo S(0)_q ,

X’ je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu O , NR^ nebo S(O)_q , * Y je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu

CH₃ nebo X(CH₂)_nAr , ’ Ar znamená skupinu (a), (b) (a) (b) • · · · · to· ···· dále naftylovou skupinu, indolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více skupinami nebo Z₂,

A je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího C=0 ^a <^c<^R6>2>m·

B znamená nezávisle skupinu -CH₂- nebo -0- ,

Z-^ a Z₂ je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu XRg , alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupinu (CH₂)qCO₂R^ , C(0)N(Rg)₂ , CN, (CH₂)_n0H , N0₂, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, N(R^)₂, NHC(0)R₆ , O(CH₂)_mC(O)NR_aSO₂R₁₆ , (CH₂)_m0C(O)NR_aSO₂R₁₆ , O(CH₂)_mNR_aC(O)NR_aSO₂R-_Lg , tetrazolylovou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CF₃ nebo C(O)Rg, m znamená nezávisle 1 až 3, n znamená nezávisle 0 až 6, znamená nezávisle 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že R₃ , R₄ a R$ neznamenají

0-0(CH₂)_nAr nebo O-ORg, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

2. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém :

P znamená skupinu C0₂Rg, • · ··· ·· e ···· • · · · · · · · · · · · ····· · · · • · ·· · · · · · · · · znamená atom vodíku,

R₃ a R$ jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu CC^Rg, hydroxylovou skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupinu N(Rg)2>

NO2, atom bromu, fluoru, chloru, jodu, skupinu R^jCX^Ry, X(CH₂)_nR₈, (CH₂)_mX'R₈ a X(C(R₆)₂)_mOR₆,

N(Rg)2» atom bromu, fluoru, chloru, jodu, skupinu NHCOCH^ nebo skupinu S(0) -alkyl obsahující v alkylové části 1 až M.

5 atomů uhlíku, kde tato alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku může být nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxylovou skupinou OH, methoxyskupinou nebo halogenem,

Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu N(Rg)2» £^2^12 ^a halogen, nebo R7 znamená skupinu (CH2)_nAr, ve které n znamená nulu nebo 1 a Ar znamená substituovanou fenylovou skupinu,

R44 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, kde uvedená fenylová skupina a pyridylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž • · · · všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu CH2OH, N(R^)2 nebo atom halogenu;

R^2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R₁₃ znamená fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu . nebo alkylenovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo w substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu CC^Rg, hydroxylovou skupinu OH, skupinu CH2OH, N(Rg)2 nebo halogen;

a Z znamená skupinu (d).

3. Sloučenina podle nároku 2, ve které ;

P znamená skupinu CO2H,

R^ znamená atom vodíku,

Z7 a Z2 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu CC^Rg, (CH2)_nOH, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R₃ atom bromu, chloru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupinu X(CH2)_nRg, ve které X znamená atom kyslíku, n je 0, 1 nebo 2 a Rg je ve výhodném provedení zvolen ze souboru zahrnujícího : CC^H, hydroxylovou skupinu OH, tetrazolylovou skupinu, případně substituovanou t alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupinu

CONR7SO2R77, ve které R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou ' skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, R^-^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou bromem, chlorem, fluorem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo

Rg znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom bromu, chloru, skupinu CO₂H, ch₂oh,

Rg znamená methoxyskupinu nebo skupinu N(Rg)₂, ve které Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku, . Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, * Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího hydroxylovou skupinu OH, N(Rg)₂, CO₂R₁₂, ^a_tom halogenu, nebo

R7 znamená skupinu (CH₂)_nAr, ve které Ry je skupina (CH₂)_nAr a n výhodně znamená nulu nebo 1 a Ar znamená výhodně fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku,

R77 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dále alkylovou

A skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu ' obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu OH, skupinu CH₂0H, skupinu N(Rg)₂ nebo atom halogenu, • · ···· · · · · ··· • · · · · · · · ···· · 0 0···· ··· • 000 00 ·· ···· ·· 00

Rl2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Rl3 znamená fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího CX^Rg, hydroxylovou skupinu OH, CH2OH, . skupinu N(Rg)₂ nebo atom halogenu,

R^₃ znamená atom vodíku, ethylovou skupinu, ' isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu nebo cyklopropylethylovou skupinu, a

Z znamená skupinu (d).

4. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru zahrnuj ícího :

(E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlorfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina;

(E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]prop-2-enoát;

(E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)methoxy-4A methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-y1)methyl]prop-2-enová kyselina;

(E) -3-[l-n-butyl-5-[2-(3-karboxy-2-pyridyl)methoxy-4methoxyfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina;

nebo (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlorfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (E)-3-[l-n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlorfenyl)methoxy-4chlorfenyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-[(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]-prop-2-enová kyselina.

6. Sloučenina obecného vzorce II :

ve kterém : R^a, R₃, R₄, R5 a R-^ mají stejný význam jako v nároku 1 v případě sloučeniny obecného vzorce I.

• · · · • · · ······ ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··

7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

8. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako antagonista endothelinového receptorů.

9. Způsob léčení nemocí způsobených přebytkem » endothelinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání léčenému subjektu, potřebujícímu toto léčení, účinného množství antagonistu endothelinového receptorů podle nároku 1.

10. Způsob léčení hypertenze, renálního selhání nebo cerebrovaskulárního onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebujícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

11. Způsob léčení chronického renálního selhání, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebuj ícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

12. Způsob léčení benigní prostatické hypertrofie, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebuj ícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny

A podle nároku 1.

*

13. Způsob léčení městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebuj ícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

• · ·

14. Způsob léčení nestabilní angíny, koronárního vazospasmu a myokardiálního poškození, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebujícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

15. Způsob prevence nebo léčení restenózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebujícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

16. Způsob léčení pulmonální hypertenze, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebujícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

17. Způsob léčení aterosklerózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebujícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

18. Způsob prevence a léčení následků diabetes, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebujícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

19. Způsob léčení mrtvice nebo subarachnoidální hemoragie, vyznačující se tím, že zahrnuje podání tomuto subjektu, potřebujícímu toto léčení, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

20. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(d), vyznačující se tím, že (a) se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce II :

nebo chráněná forma nebo prekurzor této sloučeniny, se sloučeninou obecného vzorce (8) :

ve kterém :

jeden ze substituentů B znamená skupinu CH₂ a druhý znamená atom kyslíku, a R₂ a Rj^ mají stejný význam jako v nároku 1 v případě sloučeniny obecného vzorce I(d), přičemž potom popřípadě následuje :

(b) konverze jedné formy sloučeniny obecného vzorce I(d) na jinou formu sloučeniny I(d), jako například : (i) v případě, že sloučenina obecného vzorce I(d) obsahuje skupinu CO₂Rg, CO₂Ry nebo CO₂R-^₂, ve kterých Rg, Ry nebo R₄₂ znamenají alkylovou skupinu, se provede konverze na • · ··· · · · ···· · ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·· odpovídající sloučeninu, ve které Rg, Ry a R^₂ znamenají atom vodíku;

(ii) v případě, že sloučenina obecného vzorce I(d) obsahuje hydroxyskupinu, jako například v substituentech Rg, R4 nebo Rg, potom se provede konverze na jinou skupinu, jako například na skupinu (CH₂)Ar, ve které Ar znamená případně substituovanou substituovanou fenylovou skupinu, což se i provede metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, a/nebo