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2103^^ 五、發明説明（1 ) 物 合 化 0

明 發 本 Z

類 物 合 化 X g 中 ， 其子 原或 氣 ; 琛基 値烷 四级 或低 個或 三子 、 原 個氫 二為 、各 個而 一 立 有獨 具相 而互 基係 芳 2 i 雜 係 及 (請先閲ifi背而之注意事項洱堝寫木頁) 及 至 取 ’ 被基 或芳 代雜 取或 被基 不芳 成 、 形基 或烷 基级 烷低 伸 ， 4 子 ]原 氫 3 C 係 為 β 起 ； 一 基 2 並 H. 苯 之 代 或 基 芳 單 ， Ν-基 、氣 基烷 醯级 甲低 胺 ， 、基 基羥 気或 偽’ X 基 且醛 二 甲氣 胺芳 代或 取基 被氣 -烷 级 低 基藥 鹵醫 為之 亦物 X 合 則化 ,些 基這 芳括 雜包 之 -環法 節製 5 之 有物 具合 係化 Ζ 些 若這 中 ， 其鹽 且其 ; 及 基 用 之 物 合 化 些 這 之 物 動 或 類 人 0 療物 治成 性组 療藥 治醫 以備 用製 ，以 物用 成或 組途 糸逭 旋部 消全 外於 有關 具亦 各明 可發 類本 物 0 合式 化形 I 體 式構 之異 子映 原對 ?ss-稱或 對 R 非具 有或 含式 形 經濟部十央標準/(.JA工消赀合作社印製 分而 在 ， 若生 -發 物會 合偽 混此 其則 及 ， 體心 構中 異稱 映對 對非 非棰 於多 關更 如或 例棰 亦二 且在 式存 形中 些子 式 ί 順 稱 如 通 例 用 , 使 物 所 構 中 異 文 何 下 幾 上 於 在 BS 刖 内 , 圍 0 範 燹 之 有L案? V 分 I 本 若式在 且反 及 般 本紙張尺度逍用中a國家棕準（CNS)TM規格（210x297公龙） 21〇3〇4 經濟部屮央榀準而A工消1V合作社印3i 五、發明説明（2) 名詞）具有下列意義較佳： 字首"低级”代表一種基而具有至高達而含7 ,詳细言 之至高達而含4 ,且更詳細言之1或2個碩原子。 含有一個、二値、三値或四儲環氮原子之雜芳基Z俗 具芳香族本質之雜環条（氮雜環糸）基而以形成5 -或6-員環較佳，詳細言之，5-員環。然而，彼亦為具不同大 小之環或一種5 -或6 -員環而具有一値或多個融合苯環。 將雜芳基Z結合而以藉著環氮原子或藉著琛磺原子；而 5 -員環以藉環氮原子結合較佳，同時6 -員環以藉著環磺 原子结合較佳。 具有5員璟之雜芳基Z以眯唑基、三唑基或四唑基較 佳，但亦可為例如吡咯基、吡唑基、P?丨呤基、異吲呤基 、苯並味唑基、苯並Pft唑基或苯並二唑基，此類基具有 藉彼等雜琛糸琛结合之融合苯琛。 具有6員環之雜芳基Z以吡啶基、嘧啶基、或吡阱基 ,但亦可例如嗒阱基或三嗪基，授啉基或異Bf啉基，具 有藉彼等雜琛条環結合之融合苯琛之此類基。 具有5員琛且藉琛氰原子結合之雜芳基Z係例如1-咪 唑基、1-(1，2, 4-三唑基）、1-(1, 3, 4-三唑基） 、1-(1，2, 3-三唑基）、1-四唑基或2-四唑基，且亦 例如卜（1, 2, 5 -三唑基）、1-Utt咯基、1-itt唑基、1- I引呤基、1 -苯並味唑基或1 -苯並三唑基。 具有6 ft琛及秘琛硪原子結合之雜芳基2偽例如3-吡 (請先閱請背而之注意事項洱塥窍木页) 裝· 訂 線- 本《Ufc尺度逍用中as家«毕（CNS)T4規怙（210x297公放） 經濟部屮央標準杓β工消费合作社印奴 玉___j\J_ 五、發明説明（3) 啶基、4 -丨比啶基、4 -嘧啶基、5 -嘧啶基或2 -毗阱基，且 亦例如3 -或4 -塔阱基、2 -吡啶基、2 -嘧啶基、2- (1, 3 ,5 -三嗪基）、3 -授啉基或4 -異技啉基。 具有5員環及藉環碩原子結合之雜芳基Z係例如3 -吡 咯基、4⑸-眯唑基、3 -或4 -吼唑基、3 - ( 1 , 2 , 4 -三唑 基）、4- (1, 2, 3 -三唑基）或5 -四唑基，且亦為例如 2-吡咯基或3-(3丨P朵基。 雜芳基Z以不被取代較佳但亦可被取代，例如藉低级 烷基、羥基、低级烷氣基、鹵基或三氣甲基取代。 芳基係例如苯基或萘基，諸如1-或2 -萘基。苯基及萘 基可不被取代或被取代，詳細言之，如下所指明用於苯 基者。芳基以苯基較佳而此係不被取代或以一個或多艏 (詳细言之，1至4 ,且更詳细言之，一個或二個）選 自下列所组成群組之取代基取代：熳基，例如低级烷基 、低级烯烴基、低级炔基、低级伸烷基（附著至二個鄰 接硪原子〉、琛烷基、苯基低级烷基或苯基；被取代烴 基，例如低级烷基而以下列基取代：例如以羥基、低级 烷氣基、苯基、低级烷《基、低级烷醛氣基、鹵基、胺 基、低级烷胺基、二-低级烷胺基、颊基、低级烷硫基 、低级烷基亞确酵基、低级烷磺酵基、羧基、低级烷氣 羰基、胺甲醪基、N-低级烷胺甲醛基、N, N-二-低级烷 胺甲趦基及/或以氰基取代；羥基；醚化羥基，例如低 级烷氧基、曲基低级烷氣基、苯基低级烷氣基、苯氣基 -5 - (請先閲誚背而之注意带項朴填寫木頁) 裝· 訂_ 線_ 本紙5灰尺度边用中SH家標毕（CNS)lM規怙（210X297公龙） Λ (i 15 Ο 五、發明説明（4 ) 、低级烯烴氧基、齒基低级烯烴氣基、低级炔氣基或低 级伸烷二氣基（附著至二傾鄰接硝原子）；酯化羥基，例 如低级烷S氣基、苯基低级烷醛氣基或苯基羰氧基 苯甲酵基）：巯基；®化巯基或經氣化及醚化琉基，例 如低级烷硫基、苯基低级烷硫基、苯硫基、低级烷基亞 磺醯基〔-S( = Q)-低级烷基〕、苯基低级烷磺醛基或苯 磺醛基；鹵基、硝基、胺基、單烴胺基，例如低级烷胺 基、環烷胺基、苯基低级烷胺基或苯胺基；二烴胺基， 例如二-低级烷胺基，N -低级烷基-N-苯胺基，N -低级烷 基-N-苯基-低级院胺基，低级伸院胺基或插入- 0-、-S-或- NR"之低级伸烷胺基（其中R”偽氳原子、低级烷基或 醛基）；匿胺基，例如低级烷醛胺基、苯基低级烷匿胺 基或苯基羰胺基（i苯甲匿胺基）；醛基，例如低级烷 醛基、苯基-低级烷醯基或苯基羰基（二苯甲醛基）； 羧基；酯化羧基，例如低级烷氣羰基；胺化羧基例如胺 甲醛基、N -低级烷胺甲醯基、N, N -二低级烷胺甲醛基 N , 低级伸烷胺甲醛基；插入者- 0- , -S-或- NR"-之 N, N-低级伸烷胺甲醯基，其中R1’傜氳原子，低级烷基 或低级烷醛基；N -琿烷胺甲醯基、N-(低级烷基取代琛 烷基）-胺甲酵基、N -琿烷基-低级烷胺甲醯基、N-(低 级烷基取代璟烷基）-低级烷胺甲S基、N -羥基-胺甲醛 基、N -苯基-低级烷胺甲醛基或M -苯胺甲醯基；氱基、 磺酸基（S03 H);酯化磺酸基，低如低级烷氧磺醯基； 本紙5良尺度边用中a 81家標準（CNS) Τ4規格（210X29V公放） (請先閲讀背而之注意事項#填寫木頁) 線· 2103ο

Λ fi Η G 五、發明説明（5 及胺化 磺醛基 苯基上 烷氣基 以芳 而以在 氟甲基 磺酸基，例 、Ν , Ν -二-之取代基而 、羥基、鹵 基R而言， 4 -位置被氰 羥基、低 言之，係4-氣苯基 一般而言，芳基 氣基、羥基 ，指不被取 代苯基以單 經府部屮央標準而Π工消枰合作社印31 低级烷 細言之 被取 代者。 雜芳 或二個 S炭原子 雜芳香 。雜芳 /或其 如以低 三氟甲 詳细 基、苯 基R以5-或 (詳细言之 结合。然而 族環且亦可 基R係不被 琿氮原子） 级烷基、羥 基取代。 言之，雜芳 並吡唑基、 如胺磺醯基（S02NH2), Ν-低级烷胺 低级烷胺磺醯基或N -苯胺磺醯基；各 言，係不披取代或以低级烷基、低级 基及/或三氟甲基取代。 詳细言之，為不被取代或單取代苯基 基、胺甲醛基、鹵基、低级烷基、三 级烷氣基、或以苯氣基取代，且詳细 〇 尤指苯基而不被取代或以低级烷基、 、鹵基及/或三氟甲基取代，且最詳 代苯基。 -或雙-取代較佳且詳細言之，指單取 6-員雜芳香族環較佳，而被融合一個 ，一値）苯琛且以披苯並環之一値環 ，彼亦為不具融合苯並環之5-或6-員 藉雜芳香族環之環硪或環m原子结合 取代或在雜芳香族環（在環硪原子及 中且在任何苯並琿中存在被取代，例 基、低级烷氣基、鹵基、氛基及/或 基R俱吲BS基、異吲ϋϊ基、苯並眯唑 苯並三唑基、苯並[b丨呋喃基、苯並 7 - (請先閲詒背而之注意帘項#塥寫木頁) 裝· 訂 本紙5良尺度边用中a Η家详準（CNS) Ή規tM210x297公放） _ 五、發明説明（6 ) [bjPf吩基、苯並噁唑基、或苯並喀唑基，這些基傜不 被取代或被1至3個相同或不同選自下列之取代基取代 :低级烷基、羥基、低级烷氣基、鹵基、氛基及三氟甲 基。詳細言之，R係苯並三唑基或苯並[b]呋喃基而各為 不被取代或各被1至3個相同或不同選自低级烷基、鹵 基及氣基取代基取代。 低级烷基傜例如正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基、正-戊基、新戊基、正-己基或 正-庚基，而以乙基較佳且詳细言之，甲基。 被鹵基取代之低级烷基係以三氟甲基較佳。 環烷基以C3至C8 -較佳且詳细言之，C3 -或C5至 C6-環烷基，此意指彼係分別含有3至8且3, 5或6個 環硪原子。 鹵基尤指氮及溴，但亦可為氟或碘。 胺甲醛基係-CONH2基。 經濟部屮央標準而A工消作合作社印3ί N-單-或N, 雙被取代胺甲醛基俱例如N -低级烷胺甲 醯基、N, N -二-低级烷胺甲醯基，N, N -低级伸烷胺甲 醛基；N, N -低级伸烷胺甲醛基而插人- 0- , -S -或- NR"-，其中R"俱氫原子、低级烷基或低级烷醛基；N -琛烷胺 甲醛基、N-(低级烷基取代琛烷基）-胺甲趦基、N -琛 烷基-低级烷胺甲SS基-N-(低级烷基取代璟烷基）-低 级烷胺甲醯基、N -芳基-低级烷胺甲醛基、N -芳基胺甲 醛基或N-羥基胺甲醯基。 本紙5fc尺度边用中8國家榀毕（CNS)T4規格（210x29V公tf)

Λ G 15 G 2i〇3〇 五、發明説明（7 ) 醛基以低级烷醛基較佳，例如甲醯基、乙醛基、丙醛 基、正-丁藍基、三甲乙醛基或戊醛基。 鐽接至苯環之二個鄰接碩原子之低级伸烷基以C3至 C4伸烷基較佳，例如1, 3 -伸丙基或1, 4 -伸丁基。 若在式I化合物中之Ri及R2 —起為C3至C4伸烷基 ,則這些基與苯環一起形成氫茚-或1, 2, 3, 4 -四氫萘 構造。若1?1及1?2—起形成苯並基，刖這些基與苯環一 起形成萘構造。 鐽接至二個鄰接碩原子之低级伸烷二氣基偽以Ci至 C2伸烷二氣基較佳，例如伸甲-或1, 2 -伸乙二氣基。 低级伸烷胺基傜例如C4 -至（：7 -且詳細言之C4至（：5 伸烷胺基，例如六氫吡啶基。插入者- 0- , -S -或-NR"-之低级伸烷胺基係例如C4至C7 -且詳细言之C4至Cs -伸烷胺基，其中環硪原子已被相當雜基取代，且詳細言 之，為嗎啡啉基、硫代嗎啡啉基、六氫毗阱基或4 -低级 烷基或4 -低级烷醯基-六氫吡阱基。 亦類似地界定N, N -低级伸烷胺甲醛基而相當於低级 伸烷胺羥基；被插入之N, N -低级伸烷胺甲醯基。 根據本發明之化合物鹽類偽（詳細言之）段藥上所容 許之無《鹽類。例如，具有鹺糸基之式I化合物可形成 酸加成鹽類.例如與無機酸，如Μ氮酸、硫酸或磷酸， 或與合宜有機羧酸或磺酸，例如乙酸、反丁烯二酸或甲 磺酸，或與胺基酸，如精氛酸或離親酸。具有酸糸基（ 本紙51：尺度边用中a Η家毕（CNS) 規格（2U1X29V公;《:) (請先閱誚背而之注意事項洱堝寫木頁) 裝- 訂- 經濟部屮央標準·工消IV·合作社印¾ 經濟部屮央從準杓^工消费合作社印放 2i〇3W Λ(; _ Π Γ)_ 五、發明説明（8 ) 例如羧基）之式I化合物形成例如金屬或銨鹽類，如鹼 金屬或鹾土金屬，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽類，且亦與氨 或合宜有機胺類之銨鹽類，如低级烷胺類例如三乙胺、 羥基低级烷胺，例如2 -羥乙胺，雙（2 -羥乙基）胺或參 (2 -羥乙基）胺，羧酸之鹼糸脂肪族酯類，例如4 -胺基 苯甲酸2 -二乙胺乙酯，低级伸烷胺類，例如1-乙基六氳 吡啶，環烷基胺類，例如二環己胺，或苄基胺類，例如 Ν, Ν'-雙苄基伸乙二胺、雙苄基胺或苄基-办-苯乙胺。 具有酸条基及鹼条基之式I化合物亦可呈内鹽形式，此 即呈兩性離子形式。 為了單離或純化，亦可使用B藥上不合宜鹽類，例如 苦味酸鹽或過氮酸鹽。唯有K藥上所容許無赛盏類被使 用於治療上且因此以這些為較佳〇 根據本發明之式I化合物具有價值（詳細言之，藥理 上有用的）性質。持定言之，彼等選择性抑制哺乳類動 物（包括人類）.之芳香族酶（aromatase)。結果，雄激 素代謝轉化成為雌激素之過程被抑制。因此，式I化合 物偽適宜例如用以治療與雌激素有關之疾病，包含與雌 激素有関之乳癌，詳細言之，在停經後婦女身上。彼等 傜亦有用於例如在治療男性女乳症，即在畀性身上發裔 出女乳，因為彼等抑制類固酵之芳呑族化作用。 證明這些效應而以在活體外試m .或许活賻肉过驗， 而以使用哺乳類動物較佳，例如天竺E、小白E、老E -1 0 - (請先閱誚背而之注意事項朴填寫木頁 本紙尺度边用中Η Η家樣毕（CNS)fM規格（210x297公Λ) A6 B6 210384 五、發明説明（9 ) 、貓、狗或無尾猿類。劑量之使用範圍係例如约0.001 至10毫克/公斤，以omi至1毫克/公斤較佳。 證明在活g外抑制芳香酶活性而例如以施用在 R i 0 1 . Chpn . ?A9 . 5364 (19^4)中所説明方法。亦可得 到罔於抑制芳香（族化）酶之I C 50值，例如左_运.莛外，.從 動力學研究有関於在人胎盤徹粒匿中抑制4 -14 C-雄（甾 )话二囷轉化成為4 -14 C-雌甾座1。根據本發明化合物之 ICso值偽约至少10 - 9程積，莫耳S度（10 - 9 Η)β 友沄薛肉.可證明芳香族化酶抑制作甩而例如以抑制 尨a之卵紙尨泜孟含fi,苜先將雌馬血清之促性脬遨* .注射入其内，二天後以人類绒毛睽促性腺肋盖注射，而 於第二天以口服本s明化合物治療，而於1小時後.以 雄甾烯二莉治療。在活薛内測定芳香族化鸪抑制作用之 進一步可能方法偽如下：将雄甾烯二配（30¾克/公斤皮 下注射）虿獨投吴或與本s明化合物（口服或皮下注射 )一起投运至在性方面未成熟之雌S歴4天。於第4次 投吴後，將E殺死，將子宮單離出並稱重。芳香族化薛 抑制作用偽运子宮肥厚程度測定，而偽由逛獨投丟雄甾 结二詷所迫成，而此偽披同時投藥根據本S明化合物所 抑制或降低。根拽本發明化合物在活S内试驗中之最低 有效劑S傜约0.001至1妄克/公斤。其中，最低有效韵毋 係指可戥察到[厚罪著降低（P < 0 . 0 5 D u η n e t t t e s t )時 之最少剤景。 可在活體内證明抗腫瘤活性，詳细言之.在與雌激眾 有閎腫瘤中，例如在fit性Sprague-DawleyE中之DMBA- —1 1 — 本纸張尺度適用中國g家樣1MCNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打…·_ 2i〇3〇4 Λ(； _ Π (i_ 五、發明説明（10) 誘發哺乳類動物之腫瘤中〔參考Proc. Soc. Exp. Biol Med . 1_61, 296至301 (1979)〕。根據本發明化合物之 用途偽産生腫瘤退化且更抑制新腫瘤之發生而以毎日劑 量為约1毫克/公斤及以上並行口服達成之。 此外，藉内分泌器官研究證明，式I化合物對膽固醇 側鏈裂解不具抑制效應且並不誘發腎上腺肥大。 由於彼等之藥理性質係作為極具選擇性之芳香族化酶 抑制劑，式I化合物傜合宜的，例如，用以治療與雌激 素有關之疾病，如乳腫瘤（乳癌），子宮内膜異位，早 産或婦女内膜腫瘤，或男性女乳症。 經濟部屮央標準;;JA工消价合作社印製 (請先閲筇背而之注意事項洱艰寫木頁) 較佳方式僳本發明有關於式I化合物其中Z係咪唑基 、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲呜基、異吲P朵 基、苯並眯唑基、苯並吡唑基、苯並三唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡阱基、嗒阱基、三阱基、牲啉基或異Bf啉基 ，將全部這些基以彼等之雜琛糸環結合且金部這些基偽 不被取代或以低级烷基、羥基、低级烷氣基、鹵基或以 三氟甲基取代；Ri及R2各互相單播為氫原子或低级烷 基；或Ri及R2 —起為C3至C4伸烷基或形成苯並基而 不被取代或以如下文所述用於芳基之取代；R偽氫原子 ，低级烷基、芳基或雜芳基，且X偽氰基、胺甲醯基、 N -低级烷胺甲趦基、N, N-二-低级烷胺甲酡基、N, N-低级伸烷胺甲醛基；插入者- 0-、 -S -或- NR"-之N, N -低 级伸烷胺甲醛基，其中R"係氫原子，低级烷基或低级烷 -1 2 - 本紙張尺度边用中國國家《毕（CHS) Ή規格（210x297公放） 經濟部屮央標準而A工消许合作杜印製 2l〇3〇i 五、發明説明（11) 醛基；N -環烷胺甲醯基，N-(低级烷基取代環烷基）-胺甲醯基、N-環烷基低级烷胺甲藍基、N-(低级烷基取 代環烷基）-低级烷胺甲酵基、N -芳基-低级烷胺甲匿基 、卜芳基胺甲醯基、N-羥基胺甲藍基、羥基、低级烷氣 基、芳基低级烷氣基或芳氣基；且其中若Z傷眯唑基、 三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲卩$基、異吲哚基 、苯並眯唑基、苯益吡唑基或苯並三唑基，刖X係亦為 鹵基。 其中芳基偽苯基或萘基，這些基係不被取代或被1至 4個選自下列所组成群組之取代基取代：低级烷基、低 级烯烴基、低级炔基、低级伸烷基（附著至二個鄰接碩 原子）、C3至（：8環烷基、苯基低级烷基、苯基；低级 烷基而旋又被下列基取代：羥基、低级烷氣基、苯基低 级烷氣基、低级烷醛氣基、鹵基、胺基、低级烷胺基、 雙低级烷胺基、颈基、低级烷硫基、低级烷亞磺醛基、 低级烷磺醯基、羧基、低级烷氣羰基、胺甲醯基、N-低 级烷胺甲醯基、N, N -二低级烷胺甲醯基及/或银基； 羥基；低级烷氣基、鹵基低级烷《基、苯基低级烷氣基 、苯氣基、低级烯烴氣基、鹵基低级烯烴氣基、低级炔 «基、低级伸烷二氣基（附箸至二個鄰接硪原子）、低 级烷醛氧基、苯基低级烷醛瓴基、苯基羰氧基、頸基、 低级烷硫基、苯基低级烷硫基、苯硫基、低级烷亞磺醛 基、苯基低级烷亞磺醯基、苯亞磺醯基、低级烷磺醛基 -1 3 - (請先閲-4背而之注意事項#填寫木頁) 裝· 訂 線- 本紙5fc尺度边用中a Ηίΐί準（[Ν5)·Ρ4規怙（210x297公;《：) 21Q3S4 A (i 15 (i 經濟部屮央桴準工消讣合作社印31 五、發明説明（12) 、苯基低级烷磺醯基、苯磺醯基、鹵基、硝基、胺基、 低级烷胺基、（：3至（：8環烷胺基、苯基低级烷胺基、苯 胺基、二-低级烷胺基、N-低级烷基-N-苯胺基、N-低级 烷基-N-苯基低级烷胺基；低级伸烷胺基或插入- 0-、-S-或- NR"之低级伸烷胺基（其中R"係氫原子、低级烷基或 低级烷匿基）；低级烷醯胺基、苯基低级烷醯胺基、苯. 基羰胺基、低级烷醛基、苯基低级烷醯基、苯羧基、羧 基、低级烷氣羧基、胺甲醛基、N-低级烷胺甲醛基、N ，卜二-低级烷胺甲藍基、N, N -低级伸烷胺甲醛基；插 入有- 0-、-S-或- NR"-之N, N-低级伸烷胺甲醯基，其中 R"係氫原子、低级烷基或低级烷酵基；N -環烷胺甲醛基 、N-(低级烷基取代環烷基）-胺甲醛基、N -環烷基-低 级烷胺甲醛基、N-(低级烷基取代環烷基）-低级烷基 胺甲醯基、羥基胺甲醯基、N-苯基-低级烷胺甲醯基 、N -苯基胺甲醛基、氰基、磺酸基、低级烷氣磺醯基、 胺磺醛基、N-低级烷胺磺醛基、N, N-二低级烷胺磺醯 基或N -苯基胺磺醯基；在苯基及萘基取代基中所發生之 每一値苯基係輪流不被取代或以低级烷基、低级烷氣基 、羥基、鹵基及/或以三氟甲基取代； 其中雜芳基傜吲Hi基、異吲基、苯並眯唑基、苯並 吡唑基、苯並三唑基、苯並[b]呋喃基、苯並[blffi吩甚 、苯並岬唑基或苯並喀唑基，這些基係不被取代或以1 至3個相同或不同選自下列取代基取代之：低级烷基、 -1 4 - (請先閲沐背而之注意事項孙堝寫木页) 裝- 訂 線_ 本紙51·•尺度边用中K Η家详毕（CNS)tM規岱（210x297公没） gl〇3c. ^ 五、發明説"/] (13) 經濟部十央榀準ΑΑ工消费合作社印製 類 三各 鹵低基 基 低基苯亦 4 唑 4¾¾ 列 鹽 、R2c3'、gm_il_:«1^x i-_、i»w 下 其 基及為院基苯、 磺 代係基則3-基眾 被 及 挫1起级酵、基基胺係取X氣，1,2’捉相U或 ; 味RliKS甲基ϋ^ι或U基且院基 (2 ^ 5 Μ ^ 基 傜；2 胺氣磺Kr基 4 代：级唑1-1.4-各4取 甲 Z基SR子、院院^醒 t 取基低四 、<、21,被 氟中阱 g基级级U磺後之氰基或 基l-s^R為不 1 原低，δ 三 其pttR ί 氰低低 氣 g 列及苯基 唑、啶 起而 麓 、基 1 及 物或或 ：、、»烷_下基、唑 眯丨吡R1 基 基合基； ' 代基基级自鹵基三 為基3-·- 2 苯 氰化啶基R取羥硫ΙΓ低1«選、氣 、 Z唑、甚 ; Si b 泛 、 I 嘧烷 基、烷㈢ 、1同基烷基 中三基阱 基 基式、级 列基级㈣基並不氣级唑 其4-唑吡R1烷 ® 於基低 下甲低 U 酸苯或烷低味 傜，四2-或级 、 關啶或 L 被氟、 磺或同级 '係。物32-或；低 基偽吡子彡或三基 ，基相低基 Ζ 類合 1 '基基保 氣者、原 Η 代、氣 g基唑値、羥若鹽化丨基啶烷 R 或 按 ♦ 院佳基氫 取基苯 羰三 3 基 '中其 II唑嘧级 ； $¢110^一 级尤唑為 被烷 ' 氧並至羥基其及式、四5 低環 低明四獨申不级基β烷苯1 、醛且·，的}1-、或並 、 發、單4ί而低氧-级為以基甲；基佳基 '基子苯 基 本基相C4基、烷二低或或烷胺基鹵尤唑丨啶原成 翔。 唑互至苯基级、、；代级、氣為 三基嘧氫形 本紙5fc尺度边用中Η Η家從毕（CNS) ΤΊ轵ίΜ210χ297公放） Λ (ί Π (5 五、發明説明（14) 基取代：気基、胺甲醯基、鹵基、低级烷基、三氟甲基 、羥基、低级烷氣基或苯氣基；或為苯並三唑基或苯並 [bj呋喃基，後二基係不被取代或被下列基取代：1至 3値相同或不同選自低级烷基、鹵基及氰基之取代基； 且X係氣基或胺甲醛基；且其中若Z係1-咪唑基、1-( 1，2, 4-三唑基）、1-(1, 3, 4-三唑基）、1-(1, 2 ,3 -三唑基）、1-四唑基或2 -四唑基，則X傜亦為鹵基 ;及其鹽_。 最佳的式I化合物傜其中Z為1-眯唑基、1-(1, 2, 4-三唑基）、1-(1, 2， 3-三唑基）、1-四唑基或2-四 唑基；Ri及1?2傜氫原子；R偽苯基而不被取代或被氰 基或鹵基取代，或為苯並三唑基或苯並[bj呋喃基，後 二基係不被取代或被1至3値相同或不同選自低级烷基 、鹵基及氛基之取代基取代；且X偽氛基或鹵基；及其 醫藥上所容許鹽。 作為式I化合物基之亞基以給予下列各基為顯著： (a) 式I化合物，其中Z係眯唑基、三唑基或四唑基； (b) 式I化合物，其中Z係1-眯唑基，1-(1, 2, 4 -三 唑基）、1-(1, 3, 4-三唑基）、1-(1, 2, 3-三唑基 )、1 -四唑基或2 -四唑基；（c )式I化合物，其中z偽 1 - ( 1 . 2， 4 -三唑基）；（d )式I化合物，其中R係4 - 氰苯基、4 -溴苯基、1-甲基-苯並三唑-6-基、2, 3 -二 甲基- 7- ¾苯並[bj呋喃-4-基或2, 3 -二甲基-7-氰苯並 -16- (請先閲背而之注意苹項孙艰寫木页) 裝- 訂 線· 本紙張尺度边用中a S家榀準（CNSHM規格（210X297公没) A (ί Η (i 21030^ 五、發明説明（15) [b]呋喃-4-基；（e)式I化合物，其中R係4-氟苯基或 4 -溴苯基；（f)式I化合物，其中Ri&R2偽氫原子； (g)式I化合物，其中Z偽氟基，溴或氮；且（h)式I化 合物，其中X傜氰基。 詳細言之，本發明傜關於在例中所説明之特殊化合物 且關於其醫藥上所容許鹽類。 製得式I化合物而以本身已知方式，例如 (a )以式II化合物

其中Ζ, R, Ri ， （ί2及X俱如在式I下之定菝，與氟化 劑起反應，或 (c )以式ΠΙ a化合物 -1 7 - 本紙5fc尺度边用中國國家《毕（CNS)TM規格（210X29V公:it) (請先間讀背而之注意事項#塥寫本頁) 裝· 線- M濟部屮央標準杓A工消仰合作社印31 2103S4 五、發明説明（1句 Ζ

X

Ia)-(m 中 物 合 氮:ί化 式 在 義 定 之 a , Η 下 中 I 其式 碘 或 溴 且 1 或 R R,應 ，反 7fu 起 劑 化 氟 與 在 如 X 及

X·

\—κ (IV (請先閱請背而之注-节項再填寫木頁)

R 成 化 轉 被 Ζ 可 中而 其基 及 為 種及I . 係基 X X 且為 , 成 義化 定轉 之基 下X I 將 c MU "貝 在 ， 如者 係基 \ 或 及 \ -及 物， 合鹽 化同 I 不 式為 的成 同或 不物 為合 成化 物離 合游 化為 I 成 式化 得轉 所鹽 化得 轉所 或將 / 或 式 得 所 。 將物 或構 \ 異 及別 , 個 鹽為 為成 成離 化分 轉物 物合 合混 化之 I 物 式合 離化 游糸 得物 所構 將異 號 符 個1 毎 則 。 否義 ，定 明之 指下 加 I S 式 非在 除如 ，係 中 X 明及 說 2 R 法 方’ 列R1 下 在 經济部中央標準杓β工消作合作社印31

R 法 方 行 如 ， 例鉀 .或 應納 反 、 起娌 耠化 強胺 與匿 1$ 丙 如異 例二 以如 而 ， a)胺 /{\0 丙 異 二0 金 2_1 鉀&-Τ 烷正 m 或 矽-三 二第 基第 甲 六二 如第 ，如 0 烷龄 SI屬 矽金 二龄 基種 甲 I 六或 Ha 棰 ， 1 鋰 或 納 ίι 基 本紙張尺度边用中8國家標毕（CNS) ΊΜ規格（210父297公设） 21〇3〇4

Λ (i H G 五、發明説明（L7) 缌濟部屮央標準而Μ工消疗合作杜印11 而 將 式 II 化 合 物 轉 化 成 為 相當 陰 碩 m Rtt 子 並以 後 者與 親電 子 隹 μ 化 劑 起 反 應 〇 可 提 及 作 為 親 電 子 氟 化 劑〔 見 亦 例 如 L . G e r m a η 及 S . Z e ms k ο V (主编） » 在有機合成中之新氟化劑， 桕林史 賓 格 (S ΡΓ i η ge r Be r 1 i η )等，1 98 9〕 t 例如： 1 . 具 下 一 m 化 劑 鍵 之 氟 化 劑， 例 如 F 2 〔見， 例如， C h e m Re V 8 _6 , 9 9 7 (1 98 6)〕 或 氣 化 高 氯氣 基 [FC 1 〇 3 » 見 例 如 J. A me r . C he m . S 〇 c Μ • » 6 5 3 3 ( 19 58)〕 ο 2 . 具 F- 氣 鍵 之 試 劑 > 例 如 二氣 甲 基 次 氟 酸鹽 C C F a OF, 見 例 如 Is r . J • Ch e m • 1_7 , 6 0 ( 19 78 )], 乙醛基次 氟 酸 m c CH 3 C 0 0 F > 見 例 如， J . 0 r g C h e m * 4_6 , 4 6 2 9 (1 98 1 ) 3 或 三 氟 乙 m 基 次 氟酸 鹽 C C F 3 C 0 0 F t 見例 如， J. 0 r g • C h e is * 4_5 y 4 1 2 2 (19 8 0 )〕 ο 3 . 具 F- 氮 鍵 之 試 劑 t 例 如 N - F- 磺 胺 [ 見 ,例 如 J . A m e r . C h e πι - So c . 1 0 6 > 4 5 2 (1 9 8 4 ) 或 J . F 1 u or. C h e m . 4 6 , 2 9 7 (1 9 9 〇) ] » 詳 細 言 之 ,N- 氟 -3 * 3 - 二甲 基 2 , 3 -二 氳 -1 » 2 - 苯 並 喀 唑 1 , 1 -二氣化物1 :見， 例如， H e 1 v . C h i m * Ac t a 7 1, 1 2 4 8 (1 9 8 9 )] » Η - F - 磺亞 胺 〔見 例如 » J . A roe r . C he 01 . S 0 C 10 9, 7 1 9 4 (1 9 8 7 ) ] ,N - F-吡 錠 衍 生 物 c 見 例 如 * J . A m e r . C he m . S 0 c . 11 2 , 8 5 6 3 (1 9 9 〇 ) j » 詳 細 言 之 » 三 氟甲 m 酸 N - 氟 -2 , 4 , 6 -二 ί甲 基 吡 錠 m 1 N - F _ 全 氟 氫 吡啶 m C 見 例 如， C h e m . and In d u St r y (L o n d on ) 19 6 4 ,18 6 4 ] > N - F-喂 錠 鹽類 〔見 -19- (請先閲請背而之注意事項#填寫木页) 裝. 訂 線. 本紙5>=·尺度边用中®國家详毕（CNS)T4規格（210x297公;《:) 經濟部屮央標準而卩工消作合作杜印¾ 2i〇似 Λ () ___IUi__ 五、發明説明（L8) 例如 J. Fluor. C h e m . £_1 , 2 9 7 (1988)或 J. C h e m . Soc

Perkin Trans. J. 1 9 8 8, 2 8 0 5 ] , N-F-吡啶酮類〔見例 如 J · F 1 u o r . C h e m · @ , 4 3 ( 1 9 8 4 )〕或 N - F -醛胺類或 -内醯胺類〔見例如，J· 〇rg. Chem. 3373 (1990) ]ο 4. 具F -鈍氣鍵之試劑，例如二氟化氙（XeF2 )〔見例如 ,M. Zupan在：S. Patai及Z. Rappoport (主编），官 能基化學，輔充D,第2部份，惠利（Wiley),柴曲特 (Chichester)等，1983〕 〇 5. 對映選擇性氟化劑，例如衍自樟腦之N -氟榦坦（N-

fluorosultams)〔見例如，Tetrahedron Lett. 29 , 6087 (1988)〕，倦尤其適合用以立體選擇性氟化式II 化合物，其中，中心硪原子偽具對掌性。 製得式II之起始化合物而以例如在EP-A-23694Q中所 説明或以類似方式（見亦歐洲專利申請案第9081Q515.8 號）。 例如，製得式Π化合物（其中Z係Μ環氮原子结合之 雜芳基）而以下式V之化合物：

或詳細言之，其具反憋性酯化衍生物，例如一種鹵基衍 -2 0 - 本紙張尺度边用中a S家榀毕（CHS) T 4規岱（210x297公没） (請先閲誚背而之注意事項孙蜞艿木ΤΤ) 裝· 訂- 線· 21〇3〇^

A (i G 五、發明説明（19) 物 生 衍 基 氣 酸 磺 物 合 化 VI 式 與 基’ 芳基 或氣 S醯 基磺 级ΐ 甲 低- 或對 物或 生基 氣 0 礙 甲 如

VI 基 矽 烷 级 低 基 甲 苯 三 以 或 基 三醛 籍甲 如胺 例基 -烷 應级 反低 起-物 生Ν 衍Ν, 護 ， 保基 被醯 Ν-烷 其级 或低 二 a V 物 合 化 之 化 屬 金 如 例 以 而 物 合 化 始 起 。之 種 V 一 式 之得 護製 保

(va ml 鋰 之 ^吕 細 詳 物 或 合 , 化 鋰 W ) 式 工 ( 如 銅 例 、 而 鎂 物 基IOA 口^ 01 3 反 如 S3 Π ，赶 ζ 伊 ο 式 係CH得 M R 製 中醛又 其與

X

(VI (諳先Μ诒背而之注意事項#塥寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央ιΐ準而卩工消作合作社印製 與- 下基 件鹵 條其 条 , 鹺如 在例 應 反 起 物 生 衍 基 能 官基 性：方 應或 反-具 之 基 基 烷 级 低 物 生 衍 基 瓴 醯 0 雜 之 合 結 ： 子物 原 合 硪化 琛之 0 ^ 係式 7' 下 中化 其鹵 ί 去 物或 合 原 化邇 Π 0 式如 得例 製而 可丨 又基 芳 本紙5良尺度边用中SH家樣毕（CNS)1,4規tM210x297公龙） Ο 103c, Λ (i H (i 五、發明説明（29ι

其中Wi傜分別為羥基或鹵基。進行還原^ =0H而例如 以氯化錫（Π)或冰醋酸/水性氫碘酸。有效進行去窗 化¥1=齒基（例如氯）而例如以鋅/乙酸，氫化三丁基 錫或鋁汞齊。 製得式VD1之起始化合物（其中Wi =0H)而例如以式IX 之醛或酮

X

IX (請先閲讀背而之注意事項洱填¾木頁) 裝. 訂 應 反 起 物 合 化 之 X 式 與 矽 烷 级 低 1 參 } 如 X例 /IV 基 除 移 或 基 0 保 2 ：* 或 I 子 Z 原 氳 俱 2 W 中 其 化 VDI 式 笛 ΠΠ +T 從 以 Ο \—/ 子基 原鹵 硪--ilwl 當中 相其 於ί 位物 係合 此化 而始 ，起 基之 齒vra 或式 基' 線- 經濟部屮央榀準XJn工消作合作社印¾ 與 者 後 將 此 物 為 合 0 0 化 的f«XI 益反式 有起以 係丨如 得基例 製is而 丨硫物 OH亞合 = 化化 W1M= 中如式 其例得 ((0 物劑又 合化 本紙尺度边用中a S ¥：榣毕（CNS) ΤΊ規tM210x297公龙） 21Q3S4 五、發明説明（21)

HieIR Η

(XI X 式 與 中 質 介 糸 鹼 在 應 反 起 物 合 化

其中W3^移除基，例如齒基、低级烷基-、或芳基磺IS 氣基及詳组言之氟。 式II化合物之進一步可能製法（詳細言之，這些其中 Z係藉環氮原子結合箸），包括將在式XIII化合物中之 W 4基 w4

X (χιπ), (請先閲^背而之注意事項朴码艿木頁) M浒部屮央#準工消作合作杜印1i (其中可被轉化成為雜芳基z ,例如異氡基、胺 基、β笫基或肼基）W化成為Ζ而以與相當琛形成試劑 起反應。 例如亦可從相當式X I V化合物 -23 本紙5fc尺度边用中a Η ία毕（CNS)T4規岱（210x297公址) 2103S4 Λ (ί Π Π 五、發明説明（22)

奴府部十央榀準;;JA工消仲合作社印51 而藉轉化X'基成為X基之方式裂得式II化合物，其中X' 係可被轉化成為X基之基〔見在方法（d)之下〕。 製得式X ί v起始化合物而例如以類似於上所述用以製 備式II化合物之方法，並在相當反應中使用X'基以取代 X基。 式II化合物偽用以製備在治療上有價值式I化合物之 有價值中間體且迄今，彼等係新穎的，本發明亦有關於 彼等。 尤其顯箸者係給予下列化合物： (a) 4 -〔α - (4-氛苯基）-1-(1, 2, 3-三唑基）甲基 〕-苯甲腈， (b) 2, 3 -二甲基- 4-〔α-(4 -氰苯基）-1-(1, 2， 4 -三唑）甲基〕-7-氰基-苯並[b]呋喃， (c) 4-〔α - (4 -氛苯基）-(5 -嘧啶）甲基〕-苯甲腈， (d) 4-〔 or - (4 -溴苯基）-(5-¾啶）甲基〕-苯甲腈， (6)2,3-二甲基-4-〔〇:-(‘1-氣苯基）-(1-眯唑）甲 基〕-7 -溴-苯並[b j呋喃及 (f) 2, 3 -二甲基-‘1-〔α -(4-瓴苯基）-1-(1, 2, 4- 三唑）甲基〕-7 -溴-苯並[b]呋喃，及其鹽類，更詳 -2 4 - (請先閱-背而之注意市項洱填寫木頁) 裝· 訂_ 線- 本紙尺度边用中SH家«準（CNS)T4規格（210x297公放） 2103ο- A () Π (i 經濟部屮央標準χ;π工消赀合作社印¾. 五、發明説明（23) 细言之，以化合物（a)及其鹽類最顯著。 化合物（a)、 （b)、 （c)、 （d)、 （e)及（f)在藥理上更具 有價值及有用性質。彼等如式I化合物而以相同方式作 為芳香族化酶抑制劑。彼等具有如式I化合物（見上） 之相同大小。因此，例如在式I化合物之情況中，彼等 亦有用以治療上述疾病。如式I化合物，可將化合物 (a)、 （b)、 （c)、 （d)、 （e)及（f)併入®藥组成物中且有 用以治療對抑制芳香族化酶具反應性之疾病且亦（用以 製備醫藥組成物）用以治療腫瘤。 方法（b):下列氟化劑俗有用以氟化式m之羥 基化合物，例如：第二胺基-三氟化硫，例如六氫吡啶 基-三氟化硫或二乙胺基-三氟化硫〔"DAST",見例如， J. Org. Chen. 574 (1975Π; SF4 (見例如，有 機反應，319,紐約惠利公司出版等， 1985 ),例如在SP4 /HF糸統中；式U')2 N-CF2 -R之氟烷 胺試劑，其中R'係例如乙基且R係例如CHFC1〔見例如 ,有攏反ffi , U, 158,紐約惠利公司等，1974〕 ； cr- 氣-鋪胺〔見，例如，Tetrahedron Lett. 3_0 , 3 0 7 7 (1989)〕；或三乙胺 /HF〔見，例如，Tetrahedron L e t t ·以，6 5 2 7 ( 1 9 9 0 )〕。 製得式ΙΠ起始化合物而例如以式I X之醛或酮（見上述 )與式X化合物（Z - W 2 )起反應，其中W 2偽氫原子、保 護基或移除基而位於相當琿硪原子上。 -2 5 - (請先閲功背而之注意节項洱填寫木頁) 裝· 線. 本紙5良尺度边用中a Η家«毕（CNS)f 4規怙（210x297公没） 2i〇3^1-

Λ G \\ G 五、發明説明（24) 法 方 法 方 之 古口 細 詳 鼦溴 有、 偽氯 \ly C 即 ί基 鹵 代 取 用 2 作 F Η 代 Κ 取 、 糸鉀 核化 親氟 藉傜 四 化 氟 或 銨 基 劑例 化提 氟所 糸此 核於 親 〇 以碘 於或 如 例 見 化 鹵 胺 亞0 基 齒- Ν 以 如 例 。而 3物 4)合 98化 (1始 6 起 21之 3a,m 491 式 •得 enl製 化0 胺 亞 2 醯 1 二fee 氯 ， N-素 或鹵 溴素 N-元 如或 例 ， 者 2 前 C . 2 物so 合 ， 化基 Π 0 式磺 或 始 起 之 a 化 鹵 與0 如 例 而 物 合 化M或 合 3 化 I Pm 式， 3 m 化 r 式 ®PB 得式 ， 製方磷 能之化 可應鹵 亦反 ， 如酵 2ΓΟ 例硫ΒΓΗΒ 亞 S 如 C 酸 SS 如氫 例或 者 -前 5 I1 * C 物— 或例 (請先閲讀背而之注意事項#填寫木頁) 裝· 基 鹵is 5_例 中 物 合 化 IV 式 在 偽 基 X 之 基 X 成 化 轉 被 可 酐 酸 或 基 羰 鹵 X 基 羰 氣 烷 级 低 、 基 羧 ' 基 胺 例 ， ί 基 劑胺 化 II 氰IX CDB 種 0 I 基 與氰 II為 如成 例化 ，轉 溴被 ，而 之應 ^11 口 反 細起 詳} , Im ( 鹵銅 II 化 X氡 如 基 羥1-或OC 基-C 氮如 、例 基 ， 鹵基 為羰 成鹵 化 、 轉基 披羰 而氣 用烷 作级 化低 氮 、 重基 由羧 經係 如 X 例若 而 。 疽 將 可 而0 反 起 胺一 鈒班 1 一N-或或 级 、 一 基 笛匿 相甲 或胺 氛為 與成 秘化 則轉 ，別 酐分 酸基 或些 被 I 二 - N N 或 同 相 X 與0 基 代 取 含 所 ),基 d ( R 法 於 方 . 據 中 根 物 0 合 基。化 醯知IV 甲已式 胺屬在 代身若 取本 基 代 取 統 糸 族 香 芳 化 轉 訂 線_ 本紙5fc尺度边用中《國家烊準（CNS)TM規格（2丨0x297公放) 2103〇ΐ ^ Λ ί; \\ (ί 五、發明説明（25) 0 可 、 時a) /(\ 同 法 ),方 d { 於 法似 方類 行以 進如 旦例 1 而 則物 , 合 X 化 - 始 4 Η 起 6 之 -C0 W 係化式 R 轉得 若者製 即後 或 基 X 代 取 基 X 以 中 應 反 當 相 在 即 如 例 /1\ 〇 類 物鹽 合屬 化金 I 齡 式當 f 同其 不或 為物 成合 化 化 轉基 物芳 合羥 化與 I 藉 式 ， 將如 可例 起溴例 )，而 鉀之 ， 酚 ^s基 苯細氣 反 如 物 I 益 合式有 化的偽 I 同下 式不在 將為存 可成之 而化銅 應轉在 化的 詳芳 ，係 基 X ® 中 傜其 X » 中物 其合

解式 水的 份同 部不 行為 液成 溶化 2 轉 ο 2 Η 基 性«。 水傜基 及 X 酵 鉀中甲 酸其胺 ^ ( β 與物 X 藉合中 如化其 例 I , -式物 外將合 此可化 而 I 0 基合 ，醛化 如甲 I 例胺式 ，烷為 面级成 方低化 一N-轉 S或等 在基彼 醛將 將 物 甲可 胺而 係醇 X 烷 中级 。 其低基 {或 m 物水偽 合除 X 化移中 I 別其 式分 ， 應如 反例 明 ， 說中 所子 中分 節在 章存 面可 前此 在一 X 5基 明戈 巾or化 d目轉 ( f 法將X) S 時4-在同 Η 已可 6 如，-c 内R= (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂 線- 經濟部屮央標準而A工消作合作社印製 合性 化齡 I 有 式具 離 ， 游類 之鹽 霣等 性彼 成為 形成 、 化 鹽轉 具其 到將 得式 可方 而知 法己 方身 此本 據以 根並 物 W 衍 式宜 方合 之其 理或 物以 生如 衍例 宜而 合物 其合 或化 酸之 以質 藉性 如酸 例具 而化 物轉。 合且理 化，處 之之物 質化生 本紙張尺度边用中a Η家標毕（CNS) TM規彷（210X297公没） 經濟部中央標準X,JA工消费合作杜印製 2ΐ〇3〇ί AG ___IU)_ 五、發明説明（26) 可得自根據本發明之異構體混合物偽可被分離成為健 別異構體而以本身已知方式，將外消旋糸物分離而例如 藉與光學上純的鹽形成試劑形成鹽並且例如藉部份結晶 作用而可分離非對映異構體混合物而得到此。 上逑反應係在本身已知之反應條件下進行，而此係不 存在或通常係存在溶劑或稀釋劑之條件下，而此以使用 對試劑呈惰性之這些及其溶劑類較佳，於不存在或存在 催化劑、缩合劑、或中和劑，且依反應及/或反應物之 種類而定，在降低、正常或升高溫度下，例如在约-80 °C至約2QQ°C之溫度範圍中，以約- 78°C至約150°C較佳 ,而以約- 2G°C至约15Q°C更佳，例如在室溫或所使用溶 劑之沸點，在大氣壓力下或在密閉容器中，其中 合宜 方式係在壓力下，及/或在惰性大氣壓力下，例如在氮 大氣壓力下。 鑑於介於式I化合物而呈游離形式及呈彼等鹽形式間 之密切關傜，於上文及下文中，任何參照游離化合物或 彼等鹽類，於情況合宜及方便時，應知此係亦包含相當 鹽類或游離化合物》 所得化合物（包含彼等齧類）亦可呈水合物形式，或 彼等結晶例如包含用以結晶所使用溶劑。 在本發明方法中所使用起始物質像以這些較佳而以産 生一開始所説明化合物尤佳。 本發明亦關於谙些方法具體例，其中使用（在製程階 -2 8 - (請先閲讀背而之注意事項#艰寫木頁) 裝- 訂_ 線· 本紙尺度边用中S Η家«準（CNS)lM規格（210x297公徒） 經浒部屮央榀準·X;R工消1V-合作杜印¾ 2l〇3# Μ 9 7 五、發明説明（z/) 段中作為反應中間體之）化合物作為起始物質並進行其 餘步驟，或其中起始物質傜在反應條件下形成或用以形 成一種衍生物，例如其一種鹽。 本發明亦關於轚藥组成物而包括一種在藥理上具活性 之式I化合物作為有效成份。尤佳者傜用於經腸（詳细 言之，口服）投藥及用於非經腸之組合物。组合物包括 單獨的有效成份，或與在醫藥上所容許載體較佳。有效 成份之劑量依受治療疾病、種類、病患之年齡、重量及 個別條件而定，且亦依投藥模式而定。 醫藥组成物包括约G.1%至约95%有效成份，若投藥 形式係以單一劑量，則較佳者傜包括约U至約90%而且 若投藥形式係非以單一劑量，則較佳者傜包括约0.1¾至 約20%之有效成份。單位劑量形式，如糖衣丸、錠劑或 膠囊，偽包括約0.5毫克至約100毫克有效成份。 將本發明路藥組成物以本身邑知方式製得而例如以習 知混合、製粒、調製、溶解或凍乾方法。例如得到用於 口服投藥之發藥組成物而以有效成份與一種或多種固體 載體相配合，視情況豁要，將所得混合物製粒，且視情 況箱要，將混合物或粒劑製成錠劑或糖衣九核心，視情 況合宜，而以加入額外賦形劑。 詳細言之，合宜戧醴俱缜料，如糖m ,例如乳糖，Μ 糖、甘S糖醉或山梨糖醉、維素製劑及/或磷酸鈣， 例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，及結合劑，如澱粉，例如玉 -2 9 - (請先閲筇背而之注意事項洱艰·寫木π) 裝- 線' 本紙5IL尺度边用中Η國家烊毕（CNS) ΤΊ規tM210x297公没） 2i〇私 Λ (i Η (； .¾濟部屮央榀半而A工消作合作社印¾ 五、發明説明（2S) 米、小麥、稻米或馬鈴罢澱粉、甲基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯四氫吡咯酮及 /或視情況需要，崩解劑，如上述澱粉，亦即羧甲基殺 粉，經交聯聚乙烯四氫吡咯_、藻朊酸或其鹽，如藻肢 酸鈉。詳細言之，額外賦形劑偽流動調節及潤滑劑，例 如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，及/ 或聚乙二醇或其衍生物。 糖衣丸核心可備以合宜包衣而此尤其可使用耱包衣， 濃縮糖溶液而可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯四氫吡塔 酮、聚乙二醇及/或二氣化鈦，或在合宜有機溶劑或溶 劑混合物中之包衣溶液，或為了製備合宜纖雒素製劑如 乙醯纖雒素鄰苯二甲酸酯或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維 素酯之腸包衣溶液。例如為了確認目的或指出不同劑量 之有效成份而可將色料或顔料加至錠劑或糖衣九包衣上 Ο 其它口服可投藥發藥組成物傜乾燥充熵式膠囊而由明 膠所組成者，及亦由明膠及塑化劑（如甘油或山梨糖醇 )所組成之軟質密封膠囊。乾燥充熵的膠《可含呈粒狀 形式之有效成份，例如與下列物質之混合物：填充料如 王米澱粉，結合劑及/或滑動如滑石或硬脂酸鈇，且 於悄況合宜，安定劑。在軟質暖《中，較佳方式保，將有 效成份溶於或懸浮於合宜液態賦形劑（如脂肪油、石蛹 油或液態聚乙二醇）中並亦可將安定劑加入其中。 -3 0 - 裝· 訂 線· 本紙尺度边用中SH家樣华（CNS)，14規tM2)0x297公从） Λ (i Π (ϊ 五、發明説"/] ( 2弓 經濟部屮央標準/ί·;εχ工消代合作杜印3i 此約毫傜亦 與天。效劑梨此係而 輸 激而之}治 而以10者。 份如類有浮山在，劑 以 雌}置者或 漿ί 或宜中 成例醇之懸、。起溶 可 與人數病性 糖2X5 合奶 效係烷式射納類一宜 亦 指如棰疾防 之至以亦牛 有料级形注素劑在合 - ，例 一棰預 成%以。在 由基高溶性維定劑入ii之丨將此以 製00漿量如 如劑或水水纖安形加 投 言物砀抗可 式 ο 糖劑例 例拴醇呈或基，賦藉 賎 細動如對物 方約若 一,。 傜宜二 ，鹽甲宜與- 經 詳類例效合 統以而單劑量物合乙之性羧合份前 非 .乳，有化 傳且度宜製劑成。聚言溶如況成藥 於 法哺者上明 以式濃合搖種组劑、細水例情效投 用 療療療療發 如形似供振一藥栓羥詳呈，視有賜 如 之治治治可 例浮類提供單 K 之蠟，如質且以經 例 況以棰在 。 偽懸以能劑成之成石面例物，而非 液 病用此而上 式呈或則縮裝藥組、方偽加·糖要於 溶 述如要丨身 形如度，濃包投所脂藥液增聚需且 些 上例擗物物 藥例濃時態劑腸物油投溶度萄況式 這 於，並合動 投，之藥液縮直合甘腸水粘菌情形。之。關況病化類 服份}投或濃由结三經宜有或視物解用藥亦病疾明乳 口成佳量末種可料成非合含 \ ，水溶使投明之棰發哺 它效較數粉此宜基合於的而及中親等所式發關此本至 其有IX之如將合劑或用份式醇況呈彼如形本有有據藥 含 ο 升例可 栓然 成形糖情可將 液 素患根投 (請先閲1?背而之注意亊項#蜞寫木頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)TM規tft(210x297公;《：) 2i〇於 il. Λ (ί Π (! 五、發明説明（ 斤 5 公ο 70約 約傜 以量 。劑 佳藥 較投 藥物 投合 式化 形明 物發 成本 組將 藥日 醫每 以’ 且言 ，而 藥者 投患 性重 療體 约 至 克 毫 佳 較 克 毫 ο 2 約 至 克 毫 1Χ 约 以 克 毫 列己胺r ^ ; 0 用 喃甲 使)=呋基 。“氫甲 示ta四二 表ceH IIX Η M £ 1 T Ds yI h : ;θ Γ 以{er 係醋 s 度乙e 溫酸yl J h •’乙 t J e 明·’ 發醚id 本乙 a 明二 c 說--ti 例醚ce 列：u正氟 下寫酯 IIN-縮乙院 ； s U氟rnM 1 I 亞TN S 二 甲坦aln 二拉It 一一蘇 S ο 畜 η S 釋 .1 DH糖ar ;基 C 烷甲acJ - S 己二 1 基 甲 二 (請先間請背而之注意事項洱蜞寫木頁) 氫 二 物炸 化爆 氫子 二原 一 H 1逹 , 快-< - 厂 唑 ί lit譜 並質 苯 -- 析 層 層 薄 裝. 某 笨 氱 0 二 某 甲 \J 基 之 中 苯 甲 升 * 6 在 鉀 化 烷 氮 矽 二 基 甲 六 耳 Μ 毫8 ο 將 至 卻 冷 於 且 釋 稀 FΗΤ 升 毫 5 以 液 溶 克 毫 ο 9 IX 將 後 訂 線· 基 苯 氰 基甲 \17 基 唑 三 見 腈 甲 苯 在 升 毫 之 中 其 Λ ---加氟 液Ν-溶克 歴 拌 度 溫 同 相 於 0 中 經濟部屮央標準Χ;Α工消合作社印驭 升 亳 3 在 坦 拉 蘇 精 糖 基 甲 毫至 1 加 30滴 將液 ，溶 後之 時中 内之 時中 小水 1 在 在銨 , 化 後氮 時入 小例 5 此 1将 歷’ 後 8°溫 -7室 於至 。熱 中加 液物 溶合 色混 紅應 暗反 此將 燥析 乾層 二 tJ ΐΰ 之灌 «以 化而 «;物 在産 0 製 取粗 萃得 烷鹿 甲 ， 氮劑 二溶 以縮 後濃 然式 ，方 内發 液蒸 溶以 和 ， 飽後 本紙尺度边用中S®家«準（CHS)>f 4規格（210X29V公放） Λ Π (i Μ濟部屮央從準XJ卩工消1\'-合作社印驭 五、發明説"/] (31) 纯化（Si〇2 ,己烷/乙酸乙酯9: 1, 4: 1至1: 1),T L C ( S i 0 2 , CHC13/ 甲醇 9: 1， Rf =0.85) ; I R (KBr): 2220 厘米.1 ; 1 Η- N M R ( C D C 1 3 ): δ ( p p in )=7.46¾ 7.76 ( 8H , m) , 8.07 (1H, s) , 8.16 (1H, s) 〇 例2:4-「<7-(4-氳荣某）-α-氩-(2 -四睞）田甚Ί -¾甲腈 以類似於例1,而以N -氟-二甲基糖精蘇拉坦將4-〔 α-(4-氰基苯基）-(2-四唑）甲基〕苯甲睛（見EP-A -408 509,例7及2)轉化成為標題化合物；熔點145 至 1 4 6。 例3:4-「α - (4-氰采某）四睞）甲甚1 -荣甲腈 類似於例1,以N -氰-二甲基糖精蘇拉坦而將4-〔α-(4 -氰苯基）-(1-四唑）甲基]-苯甲腈（見£?-八-4 0 8 5 0 9 ,例7 )轉化成為標題化合物。 例4 : 4-「α - (4 -氡采甚）-rr-M-(〗-咪邮）申某1 -采甲腈 類似於例1,以930毫克六甲基二矽氮烷化鉀及1.7克 Ν-氟-二甲基糖精蘇拉坦而將4 -〔 α - (4-氰苯基）-( 1 -眯唑）甲基〕-苯甲腈（見Ε Ρ - Λ - 2 3 6 9 4 0 ,例2 a , 3 , 4 及23)轉化成為標題化合物；ra點133° , HS(FAB): (Μ + Η ) + = 3 0 3 , T L C (二氯甲烷 / 甲醉 9 : 1 ) : R f = 0 · 7。 例 5 :1-申基~~6-「（7-(4-氛3£某）-α -Μ, - ] - ( 1 . 2 -3 3 - (請先閲鲼背而之注意事項再填寫木π) 裝. 訂· 線- 本尺度边用中a S家«UMCHS)T<I規格（210x297公坫） 2ΐ〇3ί>4 Λ (i li (i

.½濟部十央榀準XJA工消1\··合作社印M 五、發明説明（32) .a -m ) 甲甚i 采拍三映 類似於例1 ,以N-氟-二甲基糖精蘇拉坦將卜甲基- 6-〔《-(4-氯苯基）-1-(1, 2, 4-三唑）甲基〕-苯並 三唑（見EP-A-293978,例如例20)轉化成為標題化合 物。 例 fi :4- Γητ-(4 -氣3£某）-nr-M~1- (T. 2 . 3-二映 ) 甲甚1 -荣甲睛 類似於例1 ,以N -氟-二甲基糖精蘇拉坦將4-〔 α -( 4 -氰苯基）-1-(1, 2, 3 -三唑）甲基〕-苯甲腈轉化成 為標題化合物；熔點138至140° 。 製得起始化合物如下： (3)4-「（7-(4-氤荣甚）-1-(1. 2. 三睞）甲某 1 - 采甲暗 將640毫克4 -〔1-(1, 2, 3-三唑）甲基〕-苯甲腈在 5毫升DMF中之溶液在恒溫（25至26.5°C)下加至1.Q7克 第三丁氣化鉀在5毫升DMF中之混合物中歴超過30分鐘 。於2G°歴又3Q分鐘後，將525毫克4 -氟苯甲腈在5毫升 DMF中之溶液加至反應混合物中後，將反應混合物在室 溫下攪拌歴1_5小時。然後將彼冷卻至Q°C,以CH2 Cl2 稀釋後，以6N HC〖中將反應混合物濃缩後，截取於 水/ (：{12(：12中.分離水相。有機相以食鹽水消洗，在 硫酸納之上乾燥後濃缩之。粗製鹿物以柱®析純化（ Si02 ,甲苯對甲苯/乙酸乙酯3: 1)後，從CH2C12 -3 4 - (請先間鯖背而之注意苹項孙塡窍木页) 裝· 訂 線· 本紙5k尺度边用中8國¥：標準（CNS)TM規ίΜ210χ297公龙) 經濟部屮央標準灼Π工消"合作社印虹 2103S4 A (i _I? (i _ 五、發明説明（33) /乙醇/己烷结晶而得起始化合物（a),熔點>230° ; IR(CH2 Cl2 )： 2230, 1 6 0 5, 1 5 0 0, 1160 厘米-1。 製得用以製備起始化合物（a)之先質如下： ⑴4-「1-(1. 2 . 3-三_) 甲某1 -茱甲腊 將8克1, 2, 3 -三唑，10.67克磺酸鉀及750毫克碘化 鉀依順序加至15. 13克4 -溴甲基苯甲腈在375毫升丙_之 溶液中。然後將反應混合物在55 °C攪拌歷7. 5小時，然 後冷卻，濃縮之。將殘留物溶於CH2C12*，再依序以 水及食鹽水清洗。於在硫酸納之上乾燥後，將溶液濃缩 後，將所得粗製産物以柱層析（Si02 ,甲苯/乙酸乙 酯3 : 1 9 )純化而得先質⑴，I R ( C Η 2 C 1 2 ) : 2 2 3 0 , 1 6 1 5, 1225, 1D75 厘米-1。 例 7 :7-mX-4-「rr-(4-t£^^) - a - g - 1 - ( 1 . 2 .4-三睞）甲某1 -2. 二甲某采#「bl眹喃 類似於例1,以N -氟-二甲基糖精蘇拉坦將7-氛基- 4-〔a-(4-m 苯基）-1-(1, 2, 4-三唑）甲基]-2, 3- 二甲基苯並[b]呋喃轉化成為標題化合物。 製得起始化合物如下： (a)7-« 某- 4-「α-(4-1ί 采某）-1-(1. 2. 4 - W ) 申某Ί - . .Ί -二甲某呆沛「h 1眹_ 類似於例6(a),以3Q8毫克第三丁氣化狎及152奄克4-氟苯甲腈（在D M F中）將2 5 2毫克7 -氮基-4 -〔 1 - ( 1 , 2. ,4 -三唑）甲基〕-2 , 3 -二甲基苯並[b 1 II夫喃（見Ε Ρ - A - -3 5 - (請先W-背而之注意事項外艰寫木頁) 本紙張尺度边用中®租家標毕（CNS)T4規格（2丨0x297公_«：) 2103〇4

Λ 6 Π G 五、發明説"/1 ( 34) 及 2 例 物 合 化 始 起 為 成 化 轉 點 溶 烷 己 \ 醚 至 米 厘 8 例 甚 采 阜 '? 睥 三 甚 甲 1 - 物化 例}合始 腈於基化起 申似苯題得 荣類溴標製 I— 4 為 氣 2- N » 1 - 以 蘇基 精甲 糖丨 基唑 甲三 將 坦 α 化 轉 腈 甲 苯 (請先閲1,?背而之注意事項/)-堝窍木頁) 下 如 物M 合 三 0 甲 杗 以克 a ),0€物 3 9 { 1 合 6 將化 例腈始 於甲起 似苯為 類氟成 4-化 克 毫 6 ο 及 鉀 化 氣 丁 三 第 克 毫 基 苄 溴 轉 畦 三- 4 2 裝- 訂' 及 及 線- 起 備某 製苄 以溥 用 得 製 下 如 質 先 之脞a)一一 /- 物" 合 9 化 經濟部十央標準工消费合作杜印31 鉀 將酸 基 ¥ 溴 I 4 化 克 克 唑 三 克 在 物 合 混 之 中 酮 丙 (Γ€ ο 3 在 鉀 化碘 克 奢 3 3 及 液 ； 2 洛 ο 。 ^ i 9 St s C- 且丨至 除化77 移纯點 濾析熔 過 ®: 以柱晶 體以結 固⑴；e 將質從 β 先且 時製 小粗： 2 得丨 歴所酯 拌將乙 « 。酸 下縮乙 )/ 1ί 本紙張尺度边用中a Η家標毕（CNS)IM規tM210x297公放) 濃 發 揮 以 烷 己 Λ G Π (i 2l〇3〇^ 五、發明説叫（35) 經补部十央榀準而A工消讣合作社印製 (C D C 1 Ξ Β ) * δ = 5 . 3 (2H， S )， 7 、1 5及 7 .£ i ( 4 Η , m ) 1 7 . 9 5 ( 1 Η j s ) 1 8 . 0 8 (1 Η， m ) 例 9 : 4- Γ Q (4 -氰荣甚 )- α _氣- ( 5 - 啼 ) 甲 苹 1 -荣甲暗 類 似 於 例 1 i 以 Ν - 氟-二 甲基糖精蘇拉坦將4 - C a - ( 4 - % 苯 基 ) - (5 嘧啶）甲 基〕 - 苯甲 腈 轉 化 成 為 標 題 化 合 物 〇 製 得 起 始 化 合 物 如 下： (a )4 -nr -* ( 4- 氰 苯 華 )-C Β - 甲基] _ 苯 甲 睛 將 1 . 2 5克 ( 5 . 5 3 毫 契耳） 二 水 合氯 化 錫 ( II ) 及 3 . 2 毫 升 濃 HC 1加至86遽克（2 · 7 6毫莫耳） 4 - C a - ( 4 - 氰 苯 基 ) -α - 羥 基 - (5 -嘧啶基 )甲基〕- 苯 甲 腈 C 例 15 (b 2 ) ] 在 10 毫 升 冰 醋 酸 中 之溶液後 將反 應 混 合 物 在 回 流 下 加 熱 歴 2 小 時 〇 於 冷 卻後， 將 反 應混 合 物 倒 入 大 量 水 中 〇 將 沉 m 物 以 抽 氣 過 濾、以水 清 洗、 乾 燥 後 溶 於 4 毫 升 T Η F 中 〇 將 0 . 2 3 毫 升 吡啶加至 此 溶液 中 * 然 後 在 室 溫 m 拌 歷 3 小 時 > 過 濾 後 ,濾液以 Μ 發濃 m 〇 將 所 得 油 性 殘 留 物 以 柱 層 析 ( 10 〇克矽膠 ，乙酸乙酯） 純化， 3 m 於 檫 題 化 合 物 * 熔 點 1 4 0至 14 1 0 (從 m / 石 油 ) y R ρ a 1 ： 0 .2 5 (矽膠/ ，乙酸 乙SH ) ；I R ( ch2c 1 3 ) ： 2 2 2 3 公 分 -1 1 1 H - N Η R (C D C 1 3 )： δ = 5.6 3 (S * 1 Η )； 7 • 1 1 (d 1 4 Η )； 8 .4 8 (s 1 2 Η ); 9 . 1 8 (s t 1 Η ). 例 10 ： 4 _ Γ _0_ - (4 采某 )- α ( 5 - 咪 啶 革 ) 甲 苓 -37- (請先閲筇背而之注-氺項朴项寫木页) 的·»»·^--·»·»·»·—Mannmummunummjmpmmumagu ............... -70 - 五、發明説明（36) 0 甲 苯

Λ (i Π G 基錫 羥化 -氛 合 丨水 基二 苯以 溴中 4-酸 < 醋 -冰 α C在 - 腈 4 甲 持 苯 > 1 a 9 i—\ 例基 於甲 似) 類啶 嘧 α 濃 及 原 還

某 甲 腈 甲 笨 至 卻 冷 F Η Τ 升 毫 ο 將 入 加 先 首 升 毫 (請先閱计背而之注意^項朴填艿本頁) 裝· 耳正 莫 6 毫1. 入 加 後 然 胺 丙 異 二 升 毫 將 後 液 溶 之 中 烷 己 在 m 二 鋰 基 } 卻 耳冷 莫物 毫合 2混 (1應 反 訂- 至 耳 Μ 毫 1Χ /|\ 克 毫 5 8 2 之 中 F Η Τ 升 毫 4 於 溶 將 基 苯 氰 甲 苯 ~ ~-ν 基 甲 唑 三 一 4 2 線_ 腈 見 合 混 應 反 將 入 加 滴 慢0 在耳 物 Μ 歷 拌0 克 « 0 0 酸 磺 6 5— 34Μ 入三 加錠 後吡 然莬 »4 ο π^ι 時三 經濟部屮央標準而员工消作合作杜印製 ¾〇 至収 溫烷 物 屮 合氮 混二 應以 反 -許後 容中 0 液 色溶 脱銨 慢化 缓氮 液性 0 水 色和 Γ. β 陪入 呈例 先 ， 祺溫 上化 之純 錢析 化層 «注 在滟 物以 取洱 萃 ， 機物 有産 將製 钳 52 而 缩 濃 發 Μ 以 後 ftfi 乙 乙 \ 烷 己 本紙5fc尺度边用中a困¥：樣毕（CNS) Τ4規tS(210x29V公让） 五、發明説叫（37) Λ (i 15 (i 經濟部屮央榀準而卩工消赀合作杜印製

(請先間讀背而之注意事項孙堝寫木頁) 本紙5fc尺度边用中 aS^^^(CNS)T4miM210x2976tf) 裝· 線_ 五、發明説明（3¾ 製得起始化合物如下： (a)7 -淳- 4-Γα-(4_ 氰笼某）-1-(1. 2. 4 -三盹）甲 甚Ί 二甲某荣並fhl眹喃 類似於例6 (a),以617毫克第三丁氧化鉀及303毫克 4-氟苯甲腈（在DMF中）將7-溴-4-〔1-(1, 2, 4-三唑 )甲基〕-2, 3 -二甲基苯並[bj呋喃（見EP -A- 445073, 例1)轉化成為起始化合物（a)後，從醚/己烷結晶出 ；熔點 198至 200° , IR (C Η 2 C 1 2 ) : 2 2 3 1 , 1 6 2 9, 1498, 1 3 4 7, 1 2 5 4, 1 2 0 0, 1015 厘米-1。 例 15:4-「〇-(4-«荣甚）-σ -Μ - 5- ( 1^ 0?)甲甚 1 -¾甲暗 將Q. 35克（2.0毫莫耳）大氫吡啶-三氟化硫加至0.62 克（2.0毫莫耳）4-〔or-(4-氰苯基）-α-羥基-(5-嘧啶）甲基〕-苯甲腈在10毫升1, 2 -二氯乙烷中之溶液 内後，將反應混合物在50 °Cfg拌歴48小時。將反應混合 物依順序以水、飽和硪酸氫納溶液及又以水清洗，在硫 酸鎂之上乾燥後，以蒸發濃縮。油性殘留物以柱層析（ 1 0 0克矽膠/乙酸乙醏）純化，而得相當的樘題化合物 ,I R ( c Η 2 C 1 2 ) : 2 2 0 0 厘米-1 ; I R ( c H 2 C 1 7_ ) : 2 2 2 0 經濟部屮央標準而A工消"合作社印似 (請先閲-背而之注意事項朴填筠木頁 公分-1 ; 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) : cJ = 7 . 2 0 (【1 , 4 Η ) , 7 · 6 6 (d , 4 Η ) , 8.43 ( s , 2 H ) , 9.15 ( s , 1 I!). 製得起始化合物如下： (3 ) α . η ( 4 -淳采甚）-5 - ΡΗ;啶甲龄 本紙張尺度边用中a S家標毕（CNS) Ή規格（210父29_/公甘） A 6 B6 五、發明説明（39) 將5 . 2克（3 3毫莫耳）5 -溴嘧啶及1 0 . 7克（3 1 · 2毫莫 耳）4, 4’-二溴二苯甲圈在130毫升THF之溶液冷卻至 -75°而且攪拌並排除水分，將20毫升1.6 N正-丁基鋰在 已烷中之溶液於30分鐘内滴加入。將反應混合物在- 75° 攪拌歴又0.5小時，然後在室溫歴16小時；將彼水解而 以加入2 Q毫升水同時以冰冷卻。將有機相分離後，以乙 酸ISI*稀釋。將溶液以2 N H C 1清洗，再以半飽和氨化鈉溶 液清洗，在硫硫酸納之上乾燥，過濾後，以蒸發濃縮。 將殘留物以柱層析純化（4QQ克矽嘐，二氯甲烷/乙酸 乙酯85: 15)後，從乙酸乙酯再结晶，熔點89至90° ,

Rf值= 0.11(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯85: 15)。 (b1)4-「a-(4 -海荣某）-rr-挥某-(5 -味啶）甲甚Ί -荣申睛及 (b2 ) 4- f α - (4 -氰苤基)-α -揮某-(5-睐啶）甲某1 (請先閱請背面之注意事項再填舄本頁) 睹 甲 笨 及 1 3 醇在 將甲物 啶合 克 耳 契 毫 耳歴 莫拌 毫抿 4下 26氣 ί 氬 克及 基升 苯毫 溴 8 4-在 ί 銅 雙化 -氣 應 反 將 後 然 ο 時 嘧混物 5 之合 _ F . Μ 混 克 中 其 入 加 滴 6液 将容 flrtM ·? ,之 P1 o C 7 Η 至升 卻最 'ο 冷 2 0 化 氯 耳 契 毫 在 度 溫 此 在 物 合 混 得 所 將 烴濟邻中央揉準局印裝 。燥 ， 取乾膠 萃上矽 行之克 ^ ^ ο 酯酸20 乙硫 ί 酸在化 乙，純 以洗析 . 清層 後液柱 §ί溶以 冷納物 於化留 。氮殘 鐘和 。 分飽縮 20半濃 歴以發 拌相蒸 攪機以 底有 -徹將後 甲4(210Χ 297公犮） ⑽3 "二 五、發明説明（40) A 6 B6 己烷/乙酸乙酯1: 2),將彼等分離成為化合物（bl)及 (b2)而得4-〔α - (4 -溴苯基）-or-羥基-(5 -嘧啶）甲 基〕-苯甲腈，呈淡黃色非晶形産物，IR (CH2C12): .27(矽膠，己烷/乙酸 乙酯1:2),及4-〔α - (4-氰苯基）-α-羥基-(5-嘧 啶）甲基〕-苯甲腈，熔點2 2 8至2 3 0 ° (從乙酸乙酯） ,IR (石播糊狀）：2225, 3150 (寬峰）厘米―1 , R ^ 值=0.14; 1 H-NMR (D M S 0 -d 6 ) ： δ • 42 ( s , 1 Η ); 7.55 ( d , 4 Η ) ; 7.86 (d, 4 Η ) ; 8.67 (s , 2 Η ) ; 9.16 (s , 1 Η ). 例16: 4-「η - (4-淳荣甚） 采甲腈 類似例5,將4-〔α:-(4 -溴苯基）羥基-(5 -嘧 啶）甲基〕苯甲腈〔例15(bl)〕在1, 2 -二氯乙烷中與 六氫吡啶-三氟化硫起反應。 例 1 7 : 4 -采甲睹 (4-氣采某）-α-氩-(2-四睞）甲某1 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) k.

.打：I 烴 濟 邶 中 央 橾 準 局 印 將399豪克六甲基二矽氮烷化鉀在-5°溶於4毫升绝 對甲苯中後，將溶液以1 2奄升绝對T H F稀釋。將此溶液 冷卻至-7 5 ° ,將4 7 5奄克4 -〔 or - ( 4 -氛苯基）-(2 -四 唑）甲基〕-苯甲腊（見E P - A - 4 0 8 5 0 9，例7及2 )在 7. 5毫升絶對THF中之溶液於10分鐘内滴加至其中。將暗 红色反應混合物在相同溫度下«拌歴又1小時，然後將 -42 A 6 B6 五、發明-说明（41

0.75克N -氟-二甲基糖精蘇拉坦在7.5毫升绝對THF中之 溶液於15分鐘内加入，先將反應混合物攪拌歴又1.5小 時，然後在1小時内加熱至室溫。將溶液倒至50毫升飽 和水性NaCl溶液中，再以二氯甲烷萃取。有機相以食鹽 水清洗，於在硫酸納之上乾燥後，濃縮之。將’所得粗製 産物在醚中攢拌3次，以矽膠柱純化（矽膠，乙酸乙酯 /己院1 : 1 )並後己烷結晶出，熔點1 4 5至1 4 6 ° , M S (FAB): (Μ + Η)+ =305, TLC (乙酸乙酯 / 己烷 1: 1): (請先閱讀背面之注意事項再填萁本頁)

@L a Γ· 某 荣 氣 0 三 - 3 2 甚 甲 腈 甲 荣 在TE 鉀對 化绝 烷升 氮毫 Jr 5 砂 2 二以 基 ， 甲。 六-5 克至 毫卻 8 冷 79液 將溶 之 中 苯 甲 對 绝 升 毫 至 卻 冷 Ρ 釋 稀 9 基 將甲 - 腈 4 Ϊ 甲^本 毫 - 例 基毫 苯15 氰在 將入 Μ ο D ，力 對後液 於氟 液N- 溶克 . 5 之 . 1-*· 中 入 加 内 鐘 分 升於 對 绝 唑绝 三升 3毫 ) 1i 2 V 及 小>?於 之 1 F , 歴TH除 拌升移 搜毫浴 ο 1 卻 75在冷 .坦將 拉 -0 後 精時 糖小 基 5 甲1. 二又 -歴 拌 攪 於 倒 〇 物取 合窣 混烷 應甲 反氮 將二 〇 以 溫 ， 室後 至中 熱液 溫溶 物水 合銨 混化 應氮 反和 將飽 内升 時奄 小 ο ο Ίχ 1* 在至 拌 醚1: 與烷 物己 鹿 \ 製酯 粗乙 得酸 所乙 將 . \|7 ^1* 後點 次熔 膠 矽 /IV 化 純 析 層 柱 以 至 經濟部中央搮準局印裂 烷 己 \ 酯 乙 酸 乙 --- 甲 4(210Χ 297 公;%*) A 6 Β6 五、發明說明（42: 0 . 4 1 〇 例 1 9 : Μ 得 10 0 0 0錠劑而各含5 毫克有效成分， 例 如 在 例 1 至 18 中 所 製 得 之 __. 種 化 合 物 ： 成 物 = 有 效 成 分 5 0 . 0 0 克 乳 糖 2 5 3 5 . 0 0 克 玉 米 澱 粉 12 5 . 0 0 克 聚 乙 二 醇 6 0 0 0 15 0 . 0 0 克 硬 脂 酸 m 4 0 . 0 0 克 纯 水 適量 方 法 : 將 所 有 粉 狀 組 成 分 經 由 0 . 6 毫 米 網 百 大 小 之 篩 子 筛 m 〇 妖 後 * 將 有 效 成 分 、 乳 糖 - 硬 脂 酸 及 半 量 澱 粉 在 合 宜 混 合 器 中 混 合 〇 將 其 它 半 量 澱 粉 懸 浮 於 6 5 毫 升 水 中 後 » 將 所 得 懸 浮 劑 加 至 聚 乙 二 醇 在 2 6 0 毫 升 水 内 之 煮 沸 溶 液 中 〇 將 所 得 糊 狀 物 加 至 粉 末 混 合 物 中 後 I 將 所 得 混 合 物 製 粒 視 情 況 需 要 > 加 入 更 多 水 〇 將 粒 劑 在 3 5 〇 乾 燥 過 夜 t 迫 使 通 過 1 . 2 毫 米 網 百 大 小 之 筛 子 後 t 壓 製 形 成 具 有 刻 痕 之 錠 劑 〇 例 2 0 _製 m 1 0 0 0個 膠 囊 而 各 含 10 毫 克 有 效 成 分 例 如 在 例 1 至 1 8 丨中 所 製 η 之 —^ 裡 化 合 物 〇 成 物 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) k. *訂. 經濟部中央搞準局印¾. 分 成 效 有 克 甲 4(210X297 公发） -ύ 3 ο -X 2

A B 明 説 明 發 五 粉鎂 澱酸 糖質脂1 乳改硬d 克克克 過 經 分 成 组 狀 末 粉 小 大 巨 網 米 毫 而混 ，勻 合均 混到 中得 器到 合直 混 ， 宜粉 合澱 在及 分糖 成乳 效與 有後 將然 部後 ， 全然鎂 將。酸 選脂 篩硬止 子與為 篩先物 之首合 填 充 各 S 謬 明 質 IBL/ 碩 號 2 將 而 器 機 Λ〇 充物 囊合 膠混 用得 使所 。克 毫 {請先閭讀背面之注意事項再填寫本页) -¾. .訂. 經濟部中央橾準局印裝 甲 4(210X 297 公岸）

第80108965號_理試驗原始報告1中文本（81年12月檢呈） 實驗方案1 : 試管試驗中之芳番iS抑制作用 使用 J. Biol. Che·. 249. 5364 (1974)所逑方法，獲 得新鮮人類胎盤的撤粒體部分。測定1C 5()值之檢定程序， 偽如 J. Enzyne Inhib., 4, 169 (1990)所述進行——簡 言之，培育培養基中含有[4 C]-雄烯二ffi(240 nM)，過 量NADPH (240 WM) 。«粒體蛋白質（50 Wg),及不等濃 度之抑制爾（試驗物質）於磷酸鹽鍰衝液（0.05M, pH 7.4 ),終體稹1 »1 。於3710培育。反應始於添加酵素，20分 鐘後，止於添加二乙醚（7 el)。抽取和雔心後，移出有機 層，蒸發至乾，攝入丙酮内.及使用氮仿/甲醇（95/5體 積比），於矽膠60薄層平板上進行靥析。使用與COMPAQ 386/20電腦連接的Berthold TLC數位自動放射線照Η ，測量放射性。將對鼴於雌酮、雌二酵，及雄烯二酮之各 點積分。經由将轉換百分率倒數相對於抑制劑瀑度於Dixon 匾中繪_ .而測知ICS。。 由說明窨中各例，得知下列IC5e值（以nM = 10_S Μ表示）： IC_ ( η Μ ) 的範圍 說明書中實例 如此，化合物之1C 值偽在 第80108965號藥理轼驗原始報告2中文本（81年12月檢呈） 實驗方案2 : 活體試驗中之芳番《抑制作用 檢定分析之原理 檢定分析偽基於未成熟雌大S黼，芳香鵾抑制劑對雄烯 二酮誘發的子宮肥厚的抑制作用。芳番《抑制劑可抑制由 前驅物質雄烯二酮，藉芳番i6合成雌檄素。如此導致雌激 素的血中濃度下降。若翬對大鼠體投予雄烯二酮，則《芳 番W合成雌瀲素.導致雌檄素血中濃度升离，子宮強力生 長，造成子宮肥厚。若同時投予雄烯二酮和芳香酶抑制作 用有效量的芳香W抑制劑，則芳番酶受抑制结果導致由 前驅物質合成雌檄素的減少，同時使到逢接受處理後大E 子宮的雌激素減少。因而使其子宮的生長減少，減少下降 的幅度乃特定芳香能抑制劑之活齷内之芳番W抑制作用的 參數。 活體内芳香醐抑制作用試驗 實驗過程詳述於A.S. Bhatnagar, A.

Haeusler and K. Schieweck, J . Enzyme Inhib, 4, 179-186 (1990 )。簡言之，未成熟的雌大鼠（Tif:RAI f (SPF), 45-55g體重）圈養成每籠五頭一組.自由給予 食物（Nafag 890大鼠鼠食粒）和飲水。亮：暗周期為14小 時：10小時。每日稱量體重，每日上午八至九點間作陰道 抹片，俾證實未存在有卵戴周期D將雄烯二嗣懸浮並使該 1 試驗化合物溶於0.5X羧甲基鐵维素。典型的實驗中，共5 組動物接受處理：一對照組僅接受載媒劑；一组僅接受雄 烯二酮（30 ag/kg皮下注射）；而3組接受不等劑量（口 服）的試驗化合物加雄烯二酗（30 ng/kg皮下注射）。動 物每日接受處理一次，計4日。末劑後4小時，殺死動物 ，取出子宮，剝除粘著的賸肪與結擁組嫌，並稱重（子宮 癱重）。全部結果藉Dunnett之多組分析方法（C. W. Dunnett, Bionetrics 20, 482 (1964))分析其意義，使用 雄烯二酮處理組作對照組。具2p<0.05之試驗值視為具统 計學意義。由子宮重最（Y軸）對抑制劑投鵪劑董（iig/kg, 口服）之log值（X軸）作_，取載媒前處理組大鼠的子 宮重量為基準，決定雄烯二酗處理組大鼠的子宮生長出現 半-最大抑制作用的濃度。出現半-最大抑制作用的劑董 為EDso (ED =有效劑董.以ug/kg體量表示），實驗結果 由下表顯然易見： 化合物之實例编號 EDS() ( μ g/kg) 1 和 12 0.1-0.3 2 3-18 4 30 6 1-3 全部受試化合物皆顬示：活體内，芳番酶之抑制作用偽在 0.1 至 30 JUg/ng 之範 _。 2 '第80108965號_理試驗原始報告3中文本（81年ΐ2月檢呈） 實驗方案3 : 抗睡瘤功效： 患有DMBA誘發的乳房睡瘤（DMBA = 7.12-二甲基苯并 [a]惠·）之離性Sprague-Dawley成大®，乃研究抗腫鳙劑 (抗睡瘤劑影镛此等檄素相鼷的乳房睡癯的生長）之一標 準模式。就腫瘤抑制作用而言，DM B A誘發的腫瘤，對於可 降低雌檄素（試驗化合物）的循琿濃度的化學劑特別敏感 。因而代表可評估芳番《I抑制劑功效之一種動物模式。 該方法詳述於 Cancer Res. 48, 834-838 (1988)。荫言 之，患有1〜3顆直徑10〜12 腫瘤的動物分成數組， 毎組15頭。經口服（灌食）以芳番酶抑制劑處理。每曰一 次，投予劑置在3至3000 // g/kg範圍的試驗化合物，歷 6遇。毎遇記錄匾瘤的大小與數目，毎日作陰道抹H,評 估卵戴的週期性。處理6遇後，得知如下ED5(> (引起腫暖 體積的半-最高度縮小的有效劑量）： 實例化合物 ED 5。（ /u g/kg) 1和12 3〜10 如此可知芳香酶抑制劑的抗腫瘤活性。

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 第80 108965賊「[4-氰（或4-鹵>-苯基]-«甲烷衍生物，其 製法，含有該些化合物的藥學組成物及其去《類似化合物 」專利案 （82年5月修正） 1 . 一種式（I )化合物 F I Ζ一C I R 其中Ζ像_ 咪嗤基、三唑基、四唑基、毗啶基、嘧啶基或毗畊基； Ri及R2各互相單獨為氳原子或“-^烷基；或Ri及 R2 —起為C3至匕伸烷基或形成苯並環；R偽氫原子 、Ci-C+烷基、笨基而不被取代或被下列基取代：银 基、胺甲醛基、囱基、ChC*烷基、三氣甲基、羥基、 Ci-C,烷氣基、苯基Ci-C*烷氣基、苯氣基、Ci-C* «.濟部中兴«?局Λ工沾费含<tu印*

   ίί. (埼先Μίτ背面之注意事項再？？窵本頁)

   烷硫基、CwC,烷磺醛基、硝基、二-Ct-C*烷胺基、 Ci-C*烷醅桉基、Ci-C4烷K基、羧基、Ci-C*烷氣 玻基、磺酸基、Ct-C4烷《磺醅基或胺礒趦基：或為 笨並三唑基或苯並[b]蚨喃基.後二基侏不被取代或 以1至3瞄相冏或不冏S自下列之收代基收代：C t -C*戊基、翔基、Ci-C*炫氧基、豳基及気基；臥X侏 本紙fl又度遍柙t *國家》季（CNS) T 4 «1(4 (210 X 297 乂縫> 〇 A7 B7 C7 D7 濟部中夫櫺準局Λ工消費含作让印《 六、申請專利範園 氰基；且其中若Z偽N -鍵結之咪唑基、三唑基或四唑 基，則X亦為齒基；及其麴類。 2. 根撺申請專利範圍第1項之式（I)化合物.其中Z為眯 唑基、1-(1，2, 4 -三唑基）、}-(l，3，4 -三唑基 )、1-(1，2. 3-三唑基）、1-四唑基、2-四唑基、 3-毗啶基、4-毗啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或2-毗畊 基；IU及R2各互相單獨為氫原子或匕-匕烷基；或 Rt及Rz —起為1, 4-伸丁基或形成苯並環；R ^Ci- C+烷基；苯基而不被取代或被下列基取代：氣基、胺 甲醛基、豳基、Ct-b烷基、三«甲基、羥基、Ci -烷氣基或苯氣基；或為苯並三唑基或苯並[b]蚨喃 基，後二基偽不被取代或被下列基取代：1至3値相 同或不同落自Ci-C+烷基、豳基及氰基之取代基；且. X偽氮基；且其中若Z偽1-眯唑基、1-(1, 2, 4 -三 唑基）、1-(1, 3, 4 -三唑基）、1-(1, 2, 3-三唑 基）、1-四唑基或2 -四唑基，則）（偽亦為豳基；及其 鹽類。 3. 根據申諳專利範圍第1項之式（I)化合物.其中Z為 1-咪唑基、1-(1, 2, 4-三唑基）、1-(1, 2, 3-三 唑基）、1-四唑基或2 -四唑基：R:及1^,偽氫原子； R偽苯基而不被取代或被氰基或豳基取代.或為苯並 三唑基或苯並[b]哇喃基，後二基保》不被収代或被1 -2 - (請先閲？Γ背面之注意事項再塡寫本頁) -装. 訂· 丨i. 夂紙張又度遘明中*家愫孕（CNS> Τ 4 >見格（210 X 297公*〉 六、申請專利範園 A7 B7 C7 D7 取鹽 之許 基容 氰所 及上 基藥 、 其 基及 烷.’(I * 基式 -C® 之 C1或項 自基 1 選氰第 同煤圍 不 X 範 或且利 同；專 相代請 値取申 3 基據 至代根 偽 其 物 合 化 基 苯 氰 0 -1-鹽 .許 容 所 上 藥 0 其 或 _ 甲 苯- r j 基 甲 唑 三- 4 2 偽 其 物 合 化 η 式 之 項 1Χ 第 圍 範 利 專 請 申 據 根 5 1Χ- 想 I α I 基 苯 氰 苯 - 基 甲 唑 三- 3 2 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再塡寫本頁) 鹽 許 容 所 上 藥 其 或 腠 甲 0 0 ^ 物 -或 ^ 成合 Μ 組化(I 蕖之 式 5 項 之 之 一 項 病任。1 疾中醱第 性項載圍 賴 5 許範 依至容利 酶 1 所專 物 香第上諳 合 芳圍藥申 化 療範翳據I) 治利種根(I 以專 一 備括式 用諳少製包以 種申至種 ，丨 一如及一法(a6 7 Z

   -裝. 訂. .線. tt濟邾中央標準局R工消费合作杜印製 式 或備 , 裂 應以 Z 反用 中起丨 其劑(b 1 R R 式 如 X 及 2 R 化 0 與 義 定 之 原 硪 環 個 1 被 Z 中 其 物 合 化 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS)甲4規格 (210 X 297公犛） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 子結合，而以下式（Μ )化合物 Q D

   X (I {计先W4背面之注意事項再塡寫本頁){ 其中Z, R, Ri ，R2及X偽如式（I)下之定義，與氣 化劑起反匾，或 (c )以式（M a )化合物 · .袈.

   X (la), .ΤΓ. 其中Hal偽氛、溴或碘.及Z, 式（I)之定義，與氣化劑起反應，或 (d)在式（IV)化合物中 及X偽如 L. «濟部中央螵準爲工消费合作钍印t

   X· 本紙Λ尺度連用f钃國家懞準（CNS) τ 4洗格（2iO X 297公* ) ί.二 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範* 其中Z, R, Ri及R2你如式I之定義且X·偽可被轉化 成為X基之基，將X’基轉化成為X基，及/或將所得式 (I)化合物轉化成為不同取代基的式（I)化合物，及/ 或將所得鹽轉化成為游離化合物或成為不同鹽，及/ 或將所得游離式（I)化合物轉化成為鹽.及/或將所得 式（I)異構物条化合物之混合物分雄成値別的異構物類。 8.-種4-〔α - (4-氰苯基）-1-(ι, 2, 3-三唑）甲基 〕-苯甲謫之化合物，或其鹽。 f請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂 «濟部中喪櫺準局βτ工消費合作社印货 夂紙值尺;t 中Wffl京作I (CNS)，p t川K卜、▽.丨07 Λ、·》·