HUE028495T2 - Új piperidinvegyület vagy sói - Google Patents

Új piperidinvegyület vagy sói Download PDF

Info

Publication number
HUE028495T2
HUE028495T2 HUE13755229A HUE13755229A HUE028495T2 HU E028495 T2 HUE028495 T2 HU E028495T2 HU E13755229 A HUE13755229 A HU E13755229A HU E13755229 A HUE13755229 A HU E13755229A HU E028495 T2 HUE028495 T2 HU E028495T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
compound
rti
salt
esetben esetben
Prior art date
Application number
HUE13755229A
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuya Sugimoto
Hidekazu Takahashi
Morihiro Mitsuya
Norio Masuko
Hiroshi Sootome
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of HUE028495T2 publication Critical patent/HUE028495T2/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Chn: Uj piperidinvegyttiet vagy sói A találmány iárgya A jelen találmány aurora A khiáz inhibitor hatással rendelkező, új piperidinvegyületre vagy sójára, és a vegyidet vagy sójának alkálíívSzásáfa vonatkozik. A íaillnsány háttere
Az autóra A -a szerin-ireonm kinázok tagja, és széleskörű szófspst játszik ipáliátd eergroszdtnifc kialakulásában és növekedésében, az osztódási orsó dinamikájában és a sójtcihl»s mÖ«Äws.HÄÄtn $4 llzls) történd kromoszóma elrendeződésben, ezáltal atmitözls progresszióját a/absíyozva | k «si» szabssialnd jíMl Eleddig az aurora A overexpressziőjái és/vagy amp hók adóját' iegktUtKtfélÂ!· ;ÄlS0Äfean is Megerősítettékp, nem szabadalmi irat). További ínivei a tumorsejíekbee lévő aurora A kinéz: gátlása nem csak a mítózis b^fejtódésÉ* Mne«*: ipi^óíáé'ls indukál, u aurora A a tmtöä ógj$b a ÄeräpSäfeatu
Mindekózbén a mikrotubulusokat célzó szerekei, amelyeket a faxán és yinka-aSkaloid reprezentálják, széles körben alkalMazzák rák kemoterápia kulcs gyógyszerekén!. Azonban tartós és megfelelő terápiás hatás nőm mindig érhető id a gyógyszerekre adót! válaszreakció csökkenése vagy á gyógyszerekre rezisztenssé válás, «Ä Ezért kindsai igény rouíráközik a taxán gyógyszerek daganatéllépos hatásának tokozására képes gyógyszer í^lésztésétS, mrveí egy ilyen gyógyszer hatásosabb terápiás íéhétöségek biztösltasánák ígértével kecsegtet. A taxán rákéilenes szérek cltptoxíkns htitása tsegkövetélt az oszíódásifÄMÄt ellenőrző pont aktiválását ii SettetkínSban, és ép hészámoíő szerint azon ttiMOMejtek, amelyekben az osztódási orsó :kí8lakölMi «ll®íiM í^oftt· kSsebfe,iÉtívi»só, âmâ® rákellenes esőkként erztepiget
Mutatnak g. sem szabadalmi irat). Emellett ismert, hogy m válik paklitaxeire (4. nem szábadalmi írat) ésm anmrá A Mdbieiója CÉa» a pakliíáxel vagy éàëéfâxéi akti vttásáf p, nem szabadalmi irai). Eközben hószáinolnak arról, hop habár az átírom i, ámeíy egy áhípüs, a sejtciklus: míroíikus fázisára (M íőzM ktféfístt; akti vitással: réftdo&ezik az apróra AA«b, az áPröM B mhlbieiója csökkenti az osztódástorsó kiaiaktiásö etísnórzó pont aktivitását (ő,:öém sÄatlaitn! traf. Ezért felvetődik, hogy azmnmB Inhihiéiójá ddíla^ hatását. Továbbá az axnom € erósen expiósszálódík peidáPÍ béré- vagy esitóséjíekhem#s aihnpíáp: genom analízis eredményei rámutatnák, hogy az aurora C fontos a spermatogenezishen (7. nem szabadalmi irat). Az aurora C-ról ismert, hop a sejtosztódásban m .aurora i%. iÄ^plaimi Irat), Az aurora l inhtbtcknáhox hasonlóan az aurora C mhibidója anenpkuriitást indukál a sejtekben, amely olyan fenotlpus megjelenéséhez vezet, ναφ- lenotipus nagyban különbözik attól a ^notípusiók ami az aurora A Ííihibfciőiőváljölenik stag, és a faxán pőfy^^iiNÍM»Ífc;föteó#p:'^tótetÓteé nem yâtiatô. Továbbá nem lehet Egyéímen kivitt hagyni a reproduktív rendszerré yonatköZö hatást, és ezért kívánatos« hogy a gyógyszer ne mutasson aurora (A rc vonatkozó ininbiciós hatást. Λ fentiek szerint várható, hogy egy gyógyszer, ami szçlekti^^ kiimzí, tón áWb« szerrel kombinációban törte»« beadásáéi a gyógyszer hatékonyan fokozza a taxán rákoMéOés szer óagsnsteíistíes hstását. ezálta! tehetővé tévé áagyöbb terápiás hatást.
Továbbá sgy besaimóió szerhtta pakistatmí snöokáita sejteiklost megszakító akti vitás ifenhmmd többnapon keresetül egér daganat modellben. amelybe humán ráktfs sejtvonalat transxplardáitak (9, nem szabadalmi Irat). Ezért egy örahs beailást-a alkaimäs szer kivääätösnak tekintető, amíköEégy áoótra .4 mbábitozt párlufzzmosan átírták a folyamatos hatás lehetővé tétele· miatt.
Eddig arról számoltak be, hogy apróra óm 'MffjlSlÄI IhhÄillÜ: :£&&&.tftjgföfó áíhitropirldin származékok fííMmi leadhatók: |L. szabadalmi irat):. AtrótÉlR: & -szAdataf trat ismerteti az átiröfS Arra· és a sejt proliteráetóra vonatkozó hatást in vitro, a fenti VégyOjéí orális beadására vonatkozó értékeléséhez kapcsolódó kitaniíás nem található, iHlyailmgisI lista
Szabadalmi irat
Ment szahada Imi irat :|í ; nemszábadálrm írat j Nat. Rev. Drog Discov., 8,. pp. 547 to S66 12009) |2. nem szabadalmi írat] Cancer IVeat. Rev., 34, pp. 175 io 182 (2008) flfk. Mól Cancer 'Cher,, % pp. 29S34e 2969(2006) [4. nem s^adaNï írat) Caaeor Ceil,:¾ :pg. ói ίο 62 (2003) [5. nem szabadalmi traí| Cancer Res., 66. pp 2899 to 2906 (2008) |6. netn szabadidőn irat J Mol. Cancer Ther., 8, pp. 2046 to 20S6 (2009) [7. nem szabadalmi írat | Nature Oenei, 39: pp. 661 to 665, 2007 [8, nem szabadalmi írat f Genes Cells 10: pp. 617 to 626, 2005 :É3v-=S^S-e-Rôs*» ? 1, pp. 4608 ίο 4616 pof i): ,A-:^Mtöáay::ié^idi1aátartiÉése:: A 1 atähnä ay àliaï ategokiaad« probié sa
Bitnek megfelelően a jelet! talábnáay célja kiváló aurora A^zéiektlv inhibitor hatással rsndíeikézó és orálisan adagolható rákellenes szerként hasznos új vegyidet biztosítása. Továbbá a jelért találntány célja taxán rákéiienes szett tartáhnazó miferetiíbídusófek eélzb szerek daganátclíones hatásának fokozására szolgáló )jj szer és kombmóeios terápia biztosítása.
Eszkteb » probléma megoldására A Jete« fdtaíájók ïîïîettKiv ktteásokst végeztek pite érdekében* |§gy a flpti célokat megoldják, Étinek etteteyekeppon azt találták, hogy a piridin gyürßo stegg#fözótt szuhsteüéóssói rendelkező aurora Affektiv testeik és kiváló rákos sejt prob jfergÄ Műi hálással rendelkezik, továbbá öfálíssö beadható». Azt találták továbbá, hogy m »ly«» piprtdjó vepteiefc a taxán rákellenes szert taítaloíazé ndkrórtibulasokat eélzó szerte daganatellenes hatását kisoágaslő rnéttékben fokozták, ezáltal ntegyaíöaiityáíataláltaányi:, Kôielebbfôlyâjeiaîttôiiiffîâay az (5| áítafáaosi káplet áHaljéltozetí pipertdiivvegyületét vap bóját biztosítik-
nho! Rj. jotetése karteilesoport, vagy ;egv ovadiasoUteopött, aipply adott esette SKubszibiensfelRt CrC« alkílesoportml vagy ^wontselJ^pörnAmt^^Äi: R:< jelentése haiogénatom vagy %€:* aikoxksogte
Rs jelerute:· iteiiesopörg aitey adott esetben 1-3 upanolyan vagy kölötezS, a követke sók közül választóit :«sopÉi&amp;í re«#íM Cr€<, aíkilcsoport, Crte alkoxicsopurt és trifioormetil-csopon; üi jeiéntásé kidrogénatoín vagy CyQ. aíkilcsoport; és
Rn és R* jelentésé pgyanaz vagy különböző, és miadketölte jei*Ä^ vapr
CyCh cikloalkilOsóporí. vagy Rí: és Rs adóit esetben 3<4ψ0· öitrógéntartatóó leltei teeteikteós csoportot alakit ki a nitrogénaiommal együtt, amelyhez Rj dstRykapestylPtljk,: A jelen istimäpy továbbá gyógyszert biztosit, amely gyógpkeí tariálitiazza. hatóanyagként a fenti (!) általános kt|?leíte1 jéjfemzeti pipcridinvegyülciet vagy sóját. A Jete találotány továbbá atiröi'S A^zetekifv inhibitort, dágánáiélíénés szert vagy ntikmíKbulfisófeáf eélzö szét' daganatellenes hatásának fokozására szolgáló szert biztosit,: amelyek hatóanyagként ttotalmazzák a fenti (I) általános képiéi által jsiletozeít piperidirivepöletei vagy SÓjÉ, A jelen találmány továbbá: a fenti ;|1) általános képlettel jellemzett piperidittvegyíriet vagy sója tmrora A-szelektív inhibitor, daganatellenes szer vagy mikrotnhtbusote: célzó szer disgatiatelleîtes hatásának teözásárap^ eljáttetetörtte A jeiß» találmány továbbá « fent! (í) áfetiánus képiedet jéifeükfetí $%öf$fevég^lét; v^'^&amp;íilgfesí§{8 aurora A .szefefclfer gátlására, rak kezelésére vagy mikrotubtjlusökat célzó szer dapnátéilenes hatásának fokozására. A jelen találmány továbbá m (1) vegyöletekéi bpostp a következik e^äraaiÄ iorféal alkalmazásra: aurora A szelektív fcÄtö^. rák kmMm vagy mikrotuhaiusokíö célzó mm dapftafifeues háiisánák Mozása, amely eljárás tartalmazza a fém! §;} általános képlettel jdiemzest pipenciiovegytíletaek vagy sójának hatásos mennyiségének beadását. A jelen találmány biztosít továbbá rákiét Apias szertiameiy iarta ferazza a fenti (1) áhálara késettel jelemzett pigéidiavegybieíot vagy sálát és ep mikröttibtpsbkät célzó WM0ÍÚ készíítnényt, áíhely iártaímazza a lanti (!) Älifeos képlettel jellemzett piperkiínvegyítleka vagy sóját és egy mikonubuiusokat célzó szett; a lenti (!) általános képlettel jellemzett piperidinvegyüicteí vagy sóját és mikrotubulitaokat célzó szert tartalmazó készítmény alkalmazását rák elleni kezelésre szolgáló gyógyszer előállítására; és (1) vegyltleteket rsáCktolési eljárásában történő alkalmazásra, amely eprás taríalmazza a fenti (1) általános képlettel jellemzett piperidinvegyötei vagy sójának hatásos mennyiségének beadását mikrotobulösokat célzó szer hatásos dózisának beadásával együtt A jelen találmány továbbá biziositja a lenti gyógyszert.aurora A-szeíektsv inhibitort, daganatellenes szert vágy mskrotohukis agordsfa daganatelfenss hatásának fokozására szolgáló szvit orális beadásra; az orális beadásra szánt fenti aurora A~szelekttV inhibitort daganatellenes szert vagy mtlüyrtaplösöpt célzó szert orális beadásra daganatellenes hatás .fokozására szolgáló anyag előállítására; a fenti (íj vegyüfefet vagy sóját a lenn auf őrá : : A-Szelektív gáti Ma* rák ke Kelésété vagy mlkrombuhtsokal: célzó foppaárá órális beadáson kéréS^ifeÂ4)|i^y.atefek«t: a követkézé festi aurora A-szefektiv gátlás, rák tezelése vagy mikrotubulusofeát célzó sjs# :i|iá8á$Öf tokozása, ahol a beadás orális beadáson keresztül történik. A találmány hatásai A jelen találmány szerinti (!) vegyidet vagy sója kiváló aurora .h&amp;Ä'#g ;Ä$ sejt prölilerác'íót gátló hatást mulat és orálisán beadható. A jelen taláimápy szefintf 0) vegyül« vagy sója nem csak daganatellenes szóiként haiásoSi harsén ta van rákellenes ózert: tártolmezó mlkKittibiikisokaí célzó szerrel történd kombinációban való beadásban is. A találmány részletes ismertetése A jelen ísláhháhy szerinti (!) vegyöleifeen p kiválasztása; a következik tekintetében fentes; aurora A-szelekttv gátló hatás, orális ábszorbeáihatóság, dapnatéifenes hatás orális beadáson kérésztől és taxán rákellenes szert tartalmazó, nükroiubulusúkaí célzó szerek daganatellenes hatásának fokozása, Λ jelen találmány szerinti vegyölelet azzal jellemezzük hogy R> jelentése halogónatom vagy Cr% alkexicsoport. A jelen bejelentés leírásában a ..€rC\ alkiJcsopott” jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiícsoport, amely Ί*$ szénatommíd rendelkezik éy ineghat^ozglt példái közé tartozik a nieíilesöpórt, eUIcsöpöí^ A-popíl-«»port, izopragibesopori.. n-feniilmsögorg izabetll-csoport, szek-bnitimsopori,, teot-berii-csoport, pend lesöpört, és hexíicsoport. A :Cj.-CÄ aikílesöpört előnyösen egyenes láncú vagy eiágazö alkiícsoport, amely 1-4 szénáim nmal rende Ikw i k t C ,C\ alkiícsoport). A jelen bejelentés leírásában az „oxadiazolilcsoport” í .ísí-oxadiazoiíi-'csoporiöt vagy 1,3,4-oxadiaxolil-csoportot; jelöl. oxadlazöítí gyíiiíi előnyősén szubsxiituáiatk« vagy CrCa alkikaopöfitäl vagy tritluotwdtl-csoporttai szufosztituáJl, és az oxadíazobl györft még előnyösebben azubsztibiälattän» vagy xneílicsoportial vagy trifluormetii-csoporttai senbsztituáit A jelen bejelentés leírásában a balogénak»» példái közé tartoznak a Ruoratom, klóratom, bromaiorn és jödatom. A jele« bejelentés beírásában a „€j-Cfi alkoxíesöporí” jelentése egyenes vagy·' elágazó láncú aikoxiesoport, -amely 1-0 szénatommal rendelkezik, és meghatározott példái közé tartozik a rneioxlesöpört, etoxiesoporí, n-propoxkespimrtf iizopfopoxi-csopeiil, n-butoxi-űsöpöti, izöbutoxt-esoport, t-butoxt-csopork pentoxiesoport, és hsxoxicseport, A CrCfi aiköxiesopött előnyösení egyenes vagy elágazó láncú alkoxícsopon, amely I --<1 SKÖPatommai rendelkeztk (tVi.\ alkoxiesopoétk A jele« bejelentés leírásában a eikloalkllesoport” monodklpxos clkloalkilesoportol jelöl, amelyvl-Ö szénatommal rendelkezik, és meghatározott példát közé tartozik ti niklopippilcsoppit, ciklöbetilésöpöfk clkippeniileaopert, da a dklöbexilesopott, A -%¾¾ óiklöáikiícsöpört eSinyüssn ctklopropOesöport vágy eíkiobuíilcsoporí. A jelen bípleníés ietiósában a következő kifejezés *R* és R^ adod esetben 3-6-tagö, ítityogéntartalPtü plitett béteroelklasos esöpötiot alakit ki a nitrogénnel együtt, amelyhez ti, és Rákapcsolódik” azé jelení t , hogy Rx és Rö; adott esetben azzal a nttfOgénatommaÎ egyítth amelyhez Rs és R,; kgpesoiŐÖik (azaz -MR-R.·,) 3#0agá telíteb betertmíklosös ösöpörtöt alakit ki, antely taAáímaz további Ó-2 ntaögénatomot és/vagy bxígénátöotot a gyttrön belitk Az adott esetben kialakult |-éHá|<b niirt^éntartalmp teljtéU heterociklusos csoport meghatározok példái közé tartozik az axotidiniícsoport, ptrroitdiniícsopon, pipvndiníScsnpori, piperazinilcsoport, motiblinilcsoport és izoxazoí id in liesopott.
Az (!) áltaiáíKis képletben R( jelentése előnyösen; kurhoxilesogoit, - Cp-CtjiyRj.Rft (ahol R$ és Rí, jelentése ugyanaz vagy kőlöHÖezö, és mmdkeöejiik jelentése hidfogenatom, CrC* alkí lesöpört Vágy Cj-C* ciRloalktfesoport, vagy R* és R* adott eséthon azetidiniicsoporíöh giOblidiniieáöpörtbt vágy izosazolidlnilesoportot ajakié ki a nítosgénammmál egyöig mnelyhez R* éy Rs kapcsolódik}, vágy oxadiazoiilesoport, amely adott esetixtn szobsztitóépskéni Cj^valkík-spi^fttók^^'-triflóöHtÉlllMáóppítál rendelkezik.
Az (i) áítalánes képiélfeep Rs jelentése még előnyösebben karfeoxtlesopött, -C(;-!t|):)MRsR<> (ahoi H-, és R* jelentlse Ugyanaz vagy különböző, es murdkettcRSk jelentése bidrogénetoto, metiiesppOft. eiklopropiicsopörtj vagy éikloboiticsoportj vagy R5 és R«. jelentése azelidiniiesoporR pítiőlidífdlesöpöA, vagy IzoxazolidkiiS- naopori, a Jtogteorom&amp;È együtt, amelyhez Rs és R«. kapcsolódik), ürçgy oxadiazoiilesopork :amelÿ' adott esetben szubsztiUienskéní metilcsoporüal vagy trifiuonmmi-osoporUaí rendelkezik.
Amint azt a példákba» a késöbhiekheír hentutatjuk, tomos, hegy 3¾ (íjdóttglanos képletben R? Itatása halogénatörn vagy CVC\ alkoxicsoport tegyen a következők szempontéból; aurora A-szelektlv inhibitin' hatás, orális abszorheáthatóság, orális beadáson keresztüli daganatellenes hatás és taxán rákellenes szert tarlájbiSZÖ, rmkrötahiiinsokáí Célzó szerek daganatellenes haiáslhák töfeozása. R,> jelentése előnyösen íluoratom, klérátOíááíagy Ci-SiátkoxicsQport, még előnyösebben Otiptaíbáhklóralom vagy meiox lesöpört,
Az (!) általános; képletbe» :¾ jalenrés#: .fg$É$£pft téré lesöpört, amely adott esetben 1-3 azonos vágy tóönbüz® -«soporttal rendelkezik szübszjítuehSként a következők közöl választva; halogénatom. CK* aikíícsppött, Cj>;C4: aikökicsöpört és iriitiöripei|lk:soporT, jelentése még előnyösebben len! lesöpört, amely 1-2 azonos vagy ktiliöbözÖ esopörital rendelkézik a imií szubszdíxtemiok közül választva. R^elentése még oldnyöséhben Shröleseporí, amely a kővetkezők közül választott, S-2 azonos vagy külöttböző ésügörrtaj reítdeilíoZtk szubszttttsenskébt; llsíotatom, kiőramnginetílesöpört, metox (csoport és tnílíKmnetíl-eSöpört:,
Az (Ï) általános képletben H4 jelentése előnyöseit hidrogénatom vagy Cr€* aik besöpöri, és még előnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport. A Jelen találmány szerinti vegyüietben előnyösen K( jelentése karboxilesöpört, -C(:“0)HRsRft (ahol R< és Rft jelentése azonos vagy különböző, és mindegyikőjük jelentése hidrogénatom, Cj-C* aík(lesöpöri vagy C:í-C, eiklöídkilesöpottj Vágy Ils és Ry adott osetbéír azetidihiícsoporrot, pirrolidmllcsoportoi vagy izöSáZöiidiniicsöpöríöt alakit; :ki á nítrtigéMlöipitml együtt, amelyhez ft* és 1¾ kapcsolódik), Vágy okáiiaMitlesopttíkiíamély szybszdtuenskéót stddtt esetben 0:-¾ alktlesopórtiai vagy triflnüthtetiimsOpöFttal tertdéíkezik; -Éj jéletSÉéáo {íaöt®tót*g CyC* alkoxiesoporí: R> jelentése femicsoporh amely adott esetben sznbsztttisen&amp;kent 1-3 azonos vagy különböző csopötttítí rendelkezik a,$dvétké?#: Jfêbsüî választva; halogénatom, C, -¾ alkiicsoport, €:-ü( alkoxrcsoport és triiluormetil-esopori; és R< jelentése hidrogénatom vagy CrC, alkiicsoport.
További, mint % jelen taiáltgáoy s®Áí vegytdet, a yégyli|e% amelybén m zjj áltálános képletben Rj jelentése keÂ^lléf^pli.^^PÎÂlÎÉtol R< és R* jelentése azoriös vagy ktilööbözój és mindegyiköjttl jelentése hidrogénatom., mefiteöpprtv eiklbpröpriesopprí vágy ciklobytliesoport, vagy ;% és R„ jelealése azetklínílesopofl párol idilli lesöpört vagy tzoxázol tdim lesöpört a nitrogénatommal együtt, átrtelyhez Rs és: % kapesöíödik), vagy oxadíaáolilosoport. amely szubszdtüénskébt átlőtt esetben mettk:sop»rttal vagy RtflüontíéltiAísöporüái rendelkezik; R- jelentésé íhioratom, kióratom vagy metox lesöpört; Rj jelentise ienrlesoportj amely adott nsetben szübszdútensként I -2 azonos vagy MUönhözö csoporttal rendelkezik ä következik közül váiasztyar thrnraiom, klőtaldm, töeíilesoporg metoxipsdpdtt és tnílttormetihesögütt: és Rt jelentése hidrogénatom vagy meíilesopon; előnyös.
Továbbá: a vagyaiét, amelyben ft; jelentése karboxilesöpört, (áböl Rs és R* jelentőké azoftösl vagy különböző, és rmndegyiköjük jelentése hidrogénatonr Vágy métilcsoport: vagy R;, és R* jelentése izoxazolidinlíesoport, azzal a nitrögénafömma! együtt, amelyhez R* és kapesokViik) vagy 1,2,4- axa<liazö!ií-cs«port vagy amely adott esetben szti>s?itîu<;Mk mebl&amp;mporttal rendelteik; Rj jelentese Hnöratobi, klöíalöm vagy xneinxídsopoxí; R> jeleístéss leüiiesopöó; ante sziíbsKtíinensiíén? U2 azonos vagy kfdÖöböző csoporttal rendelkezik a következők közül választva; fiuomtop klóraüzm. xnetiiesopor?, tpetox lesöpör! és íriiloormeíd^sőpőrt; és .8a.j§lé«té$P:ÍIÍ»§<ét^!í8'.^^p;' metHesöpdrt, még előnyösebb.
Továbbá, a vspidek amelyben 1(¾. jelentése karboxiiesoporí vagy í ,254--öyädsas®ifi|^esöpn, amely adott esetben skntetitaenskêfît nkíilespofttai tedelkezik; Eä jelentése fiuoratom, Rí jelentése teniesőpál, amely szabsteüenském R2 azonos vágy Mlönbbző csoporttal rendelkezik a ftuoratotd, választva; és R« jelentése soetí lesöpört. különösen előnyös. A következő vegvüietp pptók nreg a jelen tálábítány szermts jneghatározotí előnyös vegytiíetek plidálkdnt. vegyület) karbonsav <2, vegyület) lí|jv|íjő(y2~ndórbenZö:Íl)^4^(Í^Ílbor-6-f IH~pirazob3*ilamino5pMdin^-il)metii)p|peridin-44carbonsav (tő. vegyidet.) ldd-kiö)-2Alnorben:zod)-4-((Sasetoxä-6dd*tnetil-TW'pirazob3^bnntno)piri<}in-'2-il)njettt)ptperidin'4-karbonsav (I i, vegyület ) ÍK3*klŐiri^idéí^ö^Í)4H(^Íktór4K^"t«eÖÍk-IÍl^l^^l44temt»ö|pwidm-24^i8^jpptitos^bt^»«sav'' (:!2. vegyület) l(3ki6t2lbΛürbßn^öíî)4-i(S^-lltäor«b(S·met:îi^íïTpoa¾oR3»ilaminojpär!din'2~tî)met5¾ipertdlft^4« karbonsav ( U. vegyület) l-(3”klör-2~íltmrben20ti)~4-((S‘tktm*d“(5”n5öttblH-piinzöR3dla«üt50)plridi«"24S)t«et!Í)-bl'inebipiprtdta'á·' karhoxamid (14. vegyidet) diinÂpipgrtdtn-4teibôxaôtîd;( I ő. vegyület) tl)pïei|l)pîperldife-4dl)tneîànoTs (Rt, vegyület) (lT3~kkn'-2-lluórbenzoiS;Hl4(S-í1uor-tV(S-omtilAlbpÍrazöl'3-!kuníno}ptr!ö!r!'2-íl)n'ietií)píperldln~4' ilXizosazulidin-2-il)n«Xanoit (;2i, vegyidet) of<;KÍiaz<d.3-irípípendin-l-il)fíie!.anott (22. vegyidet) i i)|>ijxîridin- 5 1 l}t netanon (23·, vegyit let) (3“kíór'?.-f{«orténii}j4-f(5-nuor-6-(5-mietU-IH-pii«2íí1'3-{l8inÍRo)pirjd{«-2-iljmetíl)-4-(í,2,4-oxadíazo?'3-iijpipendin' i -tijmeîatwn (24i vegyöíet) (3-kiór-2-ilm)rfönií}i4'i{5'!:íuor-(í'íS'ine! il- I H-ptiazol \5dlan'nr;n}pífx]ín'2~!l)medl}-'4'(3-meíH" 1,3,4-exadj4«ol'2~il}piperíd;i«-l~Íi|metanoö (28 vegyüld) :(3-k}df^2;-i1uor(e«i||(4;-((5^iliOi-6-(3· (Be· il·· í í £A* ox^^{*5»H)piprtdi|íií'Mi;5meíanor. (29. vcgyület) AXÜveikezÓkben a jeleit laliitiány sœriftd (ij ÓlíaíáRns léptei yegpiéi b^tezeátatív eíMhásÍ éljárásál: lameíieijülc. &amp; jelen találmány szerinti (1) vegyüld előállítható például a kővetkező előállítás! eljárássá! amely módszert «·. példákba» ismertetjük, Azonban a jelen találmány szerinti (1) vegyüld előállítási eljárása pent kűrfá|oz<k!ik ezekre a pélóareakdőkru. A jelen találmány szerinti yegyület szmtéméhez szükséges »yersanyagók beszerezIteÄ km-üSkecieliniieg elérhető termékekként vagy könnyedén elMiiiliaÄ például, a techoika »a szerinti dekt»:»ent»i»okban leírt előállítási éljáráSókkák; A jelen taiálrnány szerinti (1} képlet» vegyüietek között az (£4) vegyüld, amelyben R( jelentése kmimxílcSöpit, előállítható például a kövéífeeKŐ 1. elMllitási eprássat.
Production tnoiiod 1
ahol XYs Y pjelímtése hiüröpüatóíé ¥k§k védöesoport és Z jelentése: (a) vágy (bj általános képlet:
Is Rí, Rí, és Ri A fenti 1. élöáldíást eljárásban az X-szel vagy Y-na? jelölt távozó csoportok példái közi tartozik a /bâlogéoatonzés: ez előnyösen hrótnatomv Af-veí jelölt védőesojXirt példái kÔsîé-MÂO^R-a^te^^lcsoport, metoxirffieíil-csopPík Ä, |(2*TtimçÔMll|iglôM|?afeîRa9i>ort, &amp; a benzliésopoít, és ez előnyösen a te:re>. butiícsoport. (i. lépés)
Ez 8 lépés s#^w$yötei elMlÖMIa.spoigálő «{járás, amely t,artalmazza írjll) vegyidet reagáilatását egy Itázissak majd «»után. ti. jjll): vegyfeltfet :&amp;z -«bben a lépésben alkalmazandó1 (Ili) verbiet példái közé tartozik a 6“bfém“2~br6mme;d“5dtuorpirtdm,: 6-bn6m-3-któmsetH-5-fluötpididífef 2-brönmtetU~6-kför-5~ RoorpiriÖltg 2-brőnnneti!~5,ő~dikiórpindm és ő^öm~2~brómmetií~5-metexipsriöín, és előnyösen öAnom-2~ bröininetiÉ5“Í%a>rpimlin, A (III) vegyidet beszerezhető kemkedeimileg elérhető termékként vagy el öálllihatő: ny i Ivánosan iámért otödszefekke! Összhangban.
Az ebben a lépésben alkalmazandó (Hl) vegyüld mennyisége 0,1 -iö ekvivalens, előnyösen Ő,S-2 ekvivalens a (II) vegyülét egy ekvivalensébe* vtszőnyitva. A reakeiöhőntérséklet 1)0 ·- Í.Ö0 A3, eSÖnyösem-28 ~ :^¾ A reakcióidő 0,1->00 őrá, előnyösen Ö,.á-H) óta. A bázis példái közé tartozik a ihianr-diizopröpilamin Is libunr-bexarnetlidisztíazid, és s Mkís alkaknazbatö feSMI) ekvivalens, előnyösen 1M,S ekvivalens mennyiségben. Az ebben a reakcióban alkalmazandó oldószer nincs különösen korlátozva, amíg az nem inicrferáí a reakcióval és a példái közé tartozik a tetralddröítnán, 2'mettliétsMíídrtílbrán, dleííMter. 1,2-ditnetosietán és taiünl. Bzék az öldőszerek alkalmazhatók önmagukban vagy kombinációjukként A. fentiek szerint előállítandó (IV) vegyllíefei alávethetjük -a rákövelkezesdő lépésnek elválasztással és tisztítással vagy enélkül nyílvánósan ismert elválasztási és tisztítási eljárások alkalmazásával, mint például konceuttálás, csökkentett nyomáson történő koncentrálás, krlstályösitásj öldöszeres extrakelö, átkristályesltás és kfomatögráíls, (2. lé pés) :£z a lépés (VÏ) vegyid#! éiJMs* amely eljárás tartalmaz a (ÍV) vegyidét Is az (V)
vegyidet közötti kapcsolási reakciót. Az ebben a lépésben alkalmazandó (V) vegyidet példái ((V-l) Végyüiét vagy (V-2) vegyidet) közé tartozik az IrtcrcdmtH-Smmtíi-IH-pirazoí-S-amm, I î-1[2-íttiittetIlissiilΠ)etoxí]nt<íti 1} - Î f 1 -piruzsoi-d-amírts és 5-nnrtil-1 ~{[2~ftThii^ttlszíMl^étóxsjmetíi}~IH-pima«>ä» Ó-amín, Αχ (V) vegyidet beszerezhető kereskedelmi leg elérhető termékkör« vagy előállítható nyilvánosan ismert eg árasok szerint.
Az ebben a lépésben alkalmazandó (V) vegyidet mennyisége 0,5-10 ekvivalens, előnyösen 0,8-2 ekvivalens, a {IV} vegyi-let égy ekvivalenséhez viszonyítva. Az alkalmazandó katalizátor példái közé tartozik iéíiikamíízáior, jsiídáttk ''MÉ#énzil^p#áÍ)ál^Sádiaii. M pïlâÂmacéîài, és a kátali^» 0,001--5 ekvivalens, előnyősé« 0,085-0,t it^ÄMi*sipPya (ÍV) vggydjMegy ekvivalenséhez viszonyítva. Λ fent «mikéit fömkaíaüzátorhoz alkalmas ligamium példái közé tartozik a 4,5-Íasz(diienilfbszfino}-9,9-diníetiÍkarstéa és S^'-hisKihfenillhszilno-kr-binatuL és ezeket a tigandumekat 0,001-5 ekvivalens, előnyösen 0,005-0,2 ekvivalens mennyiségben lehet alkalmazói a ¢1:9¾ vegyőiet egy ekvivalenséhez viszonyítva, A rettkelö hőmérséklete 0-200 aG, előnyösen szobahőmérséklettől :i3ő*C~ig.. A reakcióidő Ο,ΚίΟΘ óra, előnyös^ i(|5-20' óm. A bázis példái közé tartozik szervetlen bázis, mint 'példáid kálium-foszfát, nátrium-karbonát,: kpnm-karbímái,: cézium-karbonát és üátriumAere-binoxid, és szerves aminek, mint például trímeiilamm, diizopirtpíl-etíltnoimős pirídía, és ezek a foázisnk álkaltnazhaídk 0,5-1 ö ekvivalens, előnyösen 1 -3 ekvivalens : mmmyiségben. Az ebben: a reakcióba« a iksimsznndó oldószer, »tg a reakcióval mm inserier«], nem kölönösen kodálozsát és a példák közé: IMozík a toluol, letrsltiteEÄ, diósán, N^-diínetilíorinanrid, bi^-dä:t«et|laeeb!mid, N-meillpirtöildln-G-on, tere-botanoi és termaml! alkohol Ezek az oldószerek alkalmazhatók őnmsgtíkban vagy kombínáelój ekként, A fentiek: szerint elöáílilnndó (Vi) vegyölét silávsthétő a rákóvetkezendó iépsnék eiválasztással és tisztítással vagy «nélkül, nyilvánosan ismert elválasztási és tísztiíási eljárásokkal, mint példáttl koncentrálás, csökkentett nyomásost végzett koncentrálás, és krömaíográfta, (3. lépés)
Ez a lépés eljárás (Vit) vegyidet előállítására, amely tartalmazza a tere-boioxikarbonii-csoport eltávolítását, amely a (VI) vegyOkil védöcsoportf«, sav jelenlétébe«. Az ebben a lépésben alkalmazott makciókőíüimértyekéi illetően: ez a lépés itt Orgastic Eyníbests, wdtten by T. W. Greene, John Wiley &amp; Sons, hie, (1981) eljártelt összhangban, vágy a fenti elírással ekvivalens eljárás szerint. Az- a tnttuoreeetsav, hidröklófsav, kénsáv, meíánszultönsav és töluolszsiimsäv, és asáv alkalmazható 0,1-1(10 ekvivalens, előnyőse« Hő ekvivalens mennyiségben. A retikeiobőmérséklat Ő-3ŐÖ3C, előnyösen szöbáiiéniérsésiet-IOÖ^G. A reakcióidő Óyi-iőö őta, előnyösen 0.5-3Ö óm. Az ebben a lépésbe«: alkálmázan# oldószer, amíg a reakcióval nem interíeráí, netn különösebben korlátozott, és a példák közé tartozik a kloroform, aeetotütrík minői, tetrithtdrofnrän. dtoxán, viz és ecehav. í.zek az oldószerek alkalmazhatók önmagukban vagy fcömbinációjnkkénk A léfttlek sziShit éföáliítanílő (Vll) vegyölétet álávethétjök a rákövetifezÓ lépésnek elválasztással és tisztítássá} vagy enélkök nyiivánősán ismert el választást és tisztítási módszerekkel mint például koncentrálás, csökkentett nyomásén végzett kmteeálás, kristályesitás, oldószeres exfeakeió, átkristályosítás és kromatográlttt. 0, lépés) :1k alépés reakció (IX) vegyükt előállítására, amely tartalmazza a (VU) vagyülm ás a (Vili ? vegyidet közötti dehldratáeíös ksmdeozáclóí. reakciót. Az ebben a lépésben alkalmazandó (Vili) vegyüld példái közé lattozik :-»-Pfl«oi:“3*kfórt)eozoasav és 2,3-diklorbenzftösav. A íVH!) vegyidet beszerezhető kereskedelmileg elérhető termékként vagy előállítható nyilvánosan ismeri eljárás szerint. Ebben a lépésben általánosan alkalmazott kondettzáiószerek sdkaímazásával a OX) vegyi!ict előállítható nyilvánosan ismert eljárás szerint. A kendeozálószerek példái közé tartozik az NjN'-diciklohexilkarbodümíd (DCÇ), M.N’-däzopwptlkarbodijtnid {1310, l-eili'-3'(3'ditnetilainmöpropii)kSrbDdi|biddlidrök|ßpjdi (WSC), Élördifoszlbni· az id I Ol’PA ), íbetízotrtazí.d-kil-í)si)tíiszd!íneíil;HBínaíbszfónium-heKaÚuí>ríbsziát (BŐI). (ben/otriazoi-t-il- osi.irripirrí)tidiuoibszföibxfmd}eMÍl«orib»zfp ClyBŐI)., <7*azítóenzotriazol* 1 - t{ox»)ttiszpim>itdinofoszfÖHl«m-feszíUt (PyXÚP), 'ÍrótSltls^tFmÍkil»l«i^^fttóin-hexafítíorfoszfát iBroPi, klórtrisz.{pirrolid).n-í dl)f osztón Rtmdiexanuorlbs/.fai (PyCroP). 3'(diidexÍföszroriloxi)-i,2,3“ben/oíriazin-4{3Mhon iDEPBT ), 0-(benzetriazebI 'ii)"N,N.X\N,rtetra!«ei:titirOi«tmxdiexailtiö:rfoszfiit (ΗΑΐίΙ) és 4-(5^6-ditneí.oxi-í,3,5-triazHí-2~i!}'4-metiimöfÍbiín-hídrokk>rid (IxkfPMM). Az ebben it lépésben aikalniszandö adalékanyagok példái közé tartozik az ; iddroxihatzotriazol (HOBt). ld?idroxi-7-azabenzotria«d (fiOAl) és N-hidroxisztikcinimíd (HOSin. Ezek az adalékanyagok allumnazhtitók 0,1-100 ekvivalens, előnyösen 1-10 ekvivalens mennyiségben. Amennyiben' szükséges, bázis, mint példáid írimetílamin, miottlaotin. tripropilamín, diizoproptletiitnnin, N -ixtetlImorfblIn, piriílio, d^^iX-ditnetilaminöl-píriditn lutídío és kóHidís alkalmazható ÖJ-IOÖ ekvivalens, előnyösen l~lil ekvivalens tnem?yi«égbe«. A» oldószer nem különösen keiidZoil és például viZi tneiänei, ehtnol, 2-pmpaneí, ietrahidrolbrán, iA-Äxüti, ioKtök nMilklorid, kíörttiómt, acetömtril, NjN-áimetftrmamjd és N^^dlmetitetaatíd,. dtaetibsznltóxid alkalmazhain. A reaketéhömérséklei ~3Ü>2Ö0fC. előnyösen 0-50°C. A reakcióidő 0,1-100 óra, előnyösen 0,5-24 óra. A ienrjek szerint elMílitaodé iíX) vegyöletet alávethetjük a- ;lépisagk' # dsztMssá! vagy eoétküi, nyilvánosan ismert elválasztás! és tiszíltási eljárásokkal, mint példán!: koncentrálás, esökfcemetí nyomás mellett végzett koncentrálás, kristályosítás, oldószeres exirakció, átkríaályositás és krotntuografia. (Silópás) íz a; lépés eíjárSs (Eí ;) Vögyö!#öMli^^:^ö{y'^r^lmääiäa a következők egyidejű végi «hajtását: a (IX) vegyöíet eíanoesöpörtjának hidrolízise es a X szobsztitoens #) vádöesöpörtjának eltávolítása: savas körülmények között. Az ttikaímazandó sáv példát közé iartt>zik a sósav, kéosav, meiánszulfonsrtv., íalooiszallonsav és triluoreeefö&amp;v, Izek a savak alkásmazhatök 0^1400 ekvivalens, előnyösen 1*10 ekvivalens meanyísőgben, Ä xeakciöhőinérséísléi ««öháhőméísékíet * 200¾) előnyösen 00431)¾. A réakeróídő öjl^íöö Óra, előnyösen 0,5¾ óra, Az ebben a reakcióban alkalmagnodő óldőszymk, atnig a ::^^«^)mImm:,:tet^fe^áltsak»,:^á::Móöi^p kerláiözsíiak és a példái közé tartozik a dioxán, víz. eeeisavy tólnoi, teítáhldMuran és i*pröpnöí. Ezek az oldószerek llpímazhalók önmagukban Vágy komblÍíáeiÓjtikként, A féntíek szerint előállítandó ,M-i) vegyidet elválasztható és, tisztítható nyilvánosai? isméri éiyátásziási es éÉM. módszerekkel, mini. péïtiàuï 'kotseenö'álás, csökkentett nyomásos véglett kMesRtráiás( : kristályosítás* oldószeres extrake ió. átkrísiályosítás. és kromatográfis.
Az ()}: általános képlet vegytdetek 'között .az (.1-2) vegyüfetet» amelyben Rj jelentése ^(«Ö^lijKé*· élőáilíthátí«k például a&amp;Öveíkexö 2. elöállkási eljárással,
Production röOihOd 2
ahol fe;, R:i, .$&amp;,%Mlu jetebfeáé a fentiek szerint meghátátözólí.· (6. lépés) ék a lépés eljárás (5-2) vegyidéi döálídására, amely tartalmazza a* 1. előállítási eljárással kapott (i t) yegyüietés a (X) vegy lilét köröst! dehidiatációs köttden^í^ roakeiskt, Az ebben a lépésben ajkabnastxtdó fik) vegyidet példái közé tartoznak az andnok, mint például rrteii honin. dimetilamln, aiunfeninruklorid, etklopróptkonin és pirroiiöin, továbbá -ezdfe sol, A pí) vegyíiiet beszerezhető bereskedehoileg elérhető termékként; vagy előállítható nyilvánosan ismert eljárások szerint. Éhben a lépésben altalsnosan alkalmazni kondenzálőszert alkalmazva a/. (1-2) vegyűiet kstpimté styilvártosasr ísmesá eljarasok szeiint. A köndenzálószer példái közé Sbftozik az N.Ns'-diciklobexilkarbodiitntd (P€C), diinetiiammöpfopiijkarbodii-isid-hidrcsidorid (WSC), diieniifpszbniimzid (¾^¾ :#enzotriazol-!-il-:ími)pÍszd!niét:ÍÍm!diíoSlísr(OÍiisnn-'hoxaE«(>rtoszlail (BOP)> tiex&amp;luorfeszíát (PyBOP), (T^zaben/ottiai^^Mibxi)iríáZRÍi^O^ÉióC^^aiu^^a^É (PyAOP). i brfeótnszpirrdí id inofeszfómum-hexá&amp;ípríbsxilt:|téröB)? klörtsasztpirrölidtn't-•líjíbsz&amp;iomkhesaiímrfesziét (PyCroPk 3«|dietí>sifoszferiloxi)-l ,2(3d3eíízotr!áziií-4(3kt)rt>t! (DEPOT), ^bam^tiazolkWI^HÄK’^'-tetrasnetikironium-hesafiuorfosziat PATI.1% és é-i-á/í'diííieíöxi-Í^.S-triazisr-z-jil-d-meíilnmrfoiin-hkiroklorid |ÈPïï‘MM). Az ebben a lépésbení alkalmazandó adalékanyagok példái közé tartozik az 1-hidroxibemmtmzoi (HOBt). 1diídroxI^AazabifeMríazo! (1ÍQA0, és N-hidruxis/akeinimid (HOSit). Ezek a adalékanyagok alkalmazhatók O.MOt) ékvlvsiiélvs, előnyösen 1-10 ekvivalens mennyiségben. Amennyiben .szükséges, bázis, mini példán! trlmetíiami.n, tristiíámin, tripropílamin, dhzopropiietílamm* N-metílniorfoim, paklin, 4-CN,N-dimeitîam{no)pirid«i, Midin ék kollidm alkalmazható Ö.MÖO ekvivalens mennyiségben, előnyösen 1-10 ekvivalens mennyisében. Az oldószer nem különösen korlátozott és lehet például viz, metanol* etanoi, 2-propanol, tehahidtöferám 1,4-dióxáTt, ioíueh meblkiorid, kloroform, aeetonitni, hítN-dimetiifetm<nnid, KN-dimettiaeeíaond és dimetll-sznilOxid. A reakeiohőinérséklek-dö ---SÖÖ'T:, előnyösen 0-5(PC, A reakcióidő 0,1-ÍÖÖ óra, előnyösen ö,5-M Ö®. A fenti#; szerint előállítandó 0*2) yägydfet: eíváiasAkátő &amp; 'ttóftWó: nyitenősan· ismert· elválasztási és tisztítási módszerekkel, tahit plldáai köneénirálás, csölifegfttetrftyotnásaft végzet! tóteentráiás, kristályosítás, oldószeres extmkció, áíkristályositás és kromatagráfia.
Az (1) §táiáöókMp!etÍ végyiysiek közön m (1.3) vegyülot, amelyben H» jeíeidéss RHé! szubsztiíoált '1,2,4“ oxadiazoi következő 3. eléállííáki eljárással,
Produetiört method 3
ahol R7 jelentése CjA» aífcíiesuport, vagy triíluomíetii-csoport; R;, R}, R«, R?„ Rs, és Z jelentése a tett! lek szerint meghatározott, {?< lépés)
Rr a lépés eljárás (Xí) vegyidet előállítására, amely tartalmazza a c iános söpört átalakítását a (Vit yogyöleibeSi ainolyet az 1> élőálítási eljárásban előállítási közthertíiékkést kaptánk, amídoxirn Yégytíiéít&amp; Az ebben a lépéshoo alkalmazőtt reakciók végrehajthatók például a tevéikéző ipátokban leltárt epfások szermi: W02Őí>áÍÖM1:33 sz, nmtzetközí közzétételi írat, ΨΟ2008/1Ί7ί7|:χζ, neMZéik®®; közzétételi Irat., WÖ2008/15#|| m, nemzetköz! közzétételi irat, vagy ezekkel az. éliÉÉtÉkkl éfeytyaléhá éljáfások szerinte Például a réáktíiö kivitelezhető (VI) vegyidet hidroxilatnlnnai történő tSágálíatásával: egy alkoholos oldószerben, mint példán! etaoolbao vagy 2-prapanolbam Amennyiben szükségeSs bázis alkahnazhatö, és a bázis példái közé tartoznak a Szerves «minők, mini például trietíiamm. É^l^^lÍ^lte^^É^iililRÓi'foi.lö és piridin, é$ á Szétvetlen sóks illan péidáui náirinm-hidrogénkarbonát, ftáitídrttí'káiiböiták káítütivkarbonát, eézioni-karbOfiát, nátriiun^metőxjd, nátrinm*etoxid ás '|llâé#||aôitô'alkáiipáZiiátó MÖÖ ekvivalens ípénnyiségben, oiirtpséa :!*# oRkiyaleOS: :íhöhiiylsé|béíb A reakeióhőmÉyékiet szobahőmérséklet - ISO *€, előnyösen SÍM00 llC. A reakcióidő 0,1-100 óra, előnyösen 0,5-20 óm. A lentiek szerint előállítandó (XI) vegyidet ajivétbelő á rákövetkezendő lépésnek elválasztással és tisztítással vagy :0héik.ülv nyilvánosan isaíért éíváíásztásí és tisztítási módszerekkel, mint koncentrálás, csökkentéit nyosniso« vépett köncenirállSj knstáiynsitás> eldősZétéS: extrákéin. ásknstáíyosiiás és ktontaiográfía, (8, lépés)
Ez a; lépés eljárás a (XU) vegyüld clöáililására. amely tartalraazza a (.XI): yegyídeiheíi lévő amkioxitncsöporí konvertálását l,2,d-oxttdi»zol gyűrő vé. Az ebben a lépésben alkalmazott reakció k i vitele/he!ö példái::! a IkÖvetkezőkben feltöri eljárásokkal: W02005-020123 SZ, aemxelközi közzéfetsií iraic Wö2öö8(i (2175 sz. nemzetközi közzétételi irat. W0.7008/156721 sz, nemzetközi közzétételi ást, vagy ajkkal az éljárásokkal ekvivalens eljárás szerint. Például a reakciók elvégezheti®« a (XI) vegyíííelaek a kővetkezőket #raé«ő mrgáifaiásával; eeetsav-anhklrki. acetti-klörid, inail-ortofermát ás triotlEorlcaceláu egy oldószerben, mim péfsíáUl Mööfe -iklöpförm, ééétsav* N,fe*dsnteb|fermamid, N~metllpitTeddm-2--on és piridin. Amennyiben a*ÂégéSi Eázia alkalmazható, és a bázis példái közé tartozik a trietíianiin, dlízoproplíetllamm, N-jtitfÉte^fôlhÂîl&amp;ldte» A reakciöhÖmérséklétszobahÖtnCrsékiet - I5Ö*C, előnyösen 50*1<XTC\ A reakcióidő 0,1- 100 óra, előnyösen 0,5-20 óra, A fentiek szerint előállítandó (Χ1Π vegyidéi atö\ elheto a rákövetkezendő lépésnek elválasztással és tisztítással vagy enélkiü, nyilvánosan ómért elvakisvzicsi es tisztítási eljárásokkal, mint példáid koncentrálás, csökkented nyomáson végzett köíícenirálásj kristályosítás, oldószeres extrákéit), átkristályosítás és kmtnatográfia. (9> lépés)
Ez a lépés eljárás (Xiíl) vegyidet előállítására, amely tartöhnaziia a ti^é^atókíkarbúttikcsöport eMvoílfásái, amely a (XII > vegyidet védőcsoportja, sav jelenlétében, Ez a lépés elvégezhető a tent enditett 3. lépésben alkalmazotthoz hasordó eljárással vagy a 3. lépésbe») ätkalnlazoit&amp;l ekvivalens eljátössái, A fefitíék surfet élőálíftandó (Xlll) vegplfet áilypihetó 8 rákövetkékeodó lépésnek slváíasztással és tisztítással vágy ettélkök nyilvánosan Iáméit: eljáriböfckal, mint például koncentrálás, csökkentett nyomáson végzett koncentrálás, krlsíályostíSs, oldószeres exfrákcjó, átkíisiáiyoxttás és krornatográfia, (KI. lépés)
Ez a lépés eljárás (XIV) vegyidet előállítására, ptsly tartalntazza a (Xlíl) vegyidet és (VIS) vegyólat közötti dehidratáeiós koiKleozádös reakciót. Ez a lépés elvégezhető a fent említett 4, lépésben aljtölatazoSEoz hasonló eljárással vágy a 4, lépésben alkahnazoiíal ekvivalens eEärassak A fentiek szerint előáltilanáö iXIV) vegyölei alávethető a rákövetkezendő lépésnek élyátásztással és tisztítássá! vagy enélköl, nyilvánosan ismert elválasztás) és tisÂàsi ellátásokkal, tnint példánl koncentt-alás, csökkentett nyomáson végzett koncentrálás. kristályosítás, oldószeres ext rakok), átkristályosítás és kromatográfia. (il, lépés) íz a lépés eljárás (1-3) vegyidet elöállitáslitt, antely lartalmazza a (XIV) vegyöietbcn lévőX saibsztiíuens (E) véilőesopostjának eltávolítását sav jeleídéjébén Ez a lépés kivitelezhető a lenti 5. lépésben alkahnazofíbpz hasonló élj át Ássál vagy azó. lépésbenaíkaíínítZöjfe! ekvivalens eljárással A lentiek szerint előállítandó (l~3) vegyidet elválasztható és tisÄSato nyilvánosan Sínért elválasztási és tisztítási epíásoldtes!, mint például kooeéittráiss, esökkentett nyomfen végzett keneeíttráiás, krisiályösíiás. oldószeres extrakció. áíktissáiyositás és kromatográfia.
Az p} általános képlete vegyi'detek között: a* (1-4) vegyidet, amelyben®; ji4ea^fe;:l(^Í:«Z8bsí*ítááli;Ípi,4·-öxadtazxd, elöálliihaíó például a következő 4. előállitási eljárással.
Production method 4
ahol W: jelentésé Cj-C«. alkiiesoport vagy tTiíltmonetil-csoport; R5, Ej, és ®4 a lentiek szerint: ine^miafozolk (I2< lépés)
Ez a lépés eljárás (XV) vegyidet előállítására, amely tartalmazza az I. előállítási eljárással kapott (M} vegyidet és terc-hmoxikarbotni-hidrazid közötti dehídratációs kondenzációs reakciói. Ez a lépés végrehajtható a lenti 4. lépésben alkalmazotthoz hasonló eljárással vagy a 4 lépésben alkalmazottal ok V t valenselj árássa i. A lentiek szerint elöállitandó (XV) vegyidéi äidyetlieiö a rákővetkezeadö; iepéseknek elválasztással és t|ytMml':yâgÿr«ttÂÎli:tytl'vànosan ismert elválasztási és tisztítási eljárásokkal, mint például koncentrálás, csökkentett nyomáson végzett koncentrálás, kristályosítás, oldószeres extrafccíő, áifcfMáíyosítás és kröinaiögrállá. (IA tépés) I / a iepes eijatas (XVf) vegyidet előállítására. mnely taiíalmazza a k'r^httto^jÉ^^l'^^rt:PMtólltMt, amely védőcsoport a (XV) vegytíleten, sav jelenlétében. Ez a lépés elvégezhető a feni említeti: 1 lépésben alkalmazotthoz hasoníó eljárással vagy a 3. lépésben alkalmazottal ekvivalens ellátással. A fentiek szerint előállitandó (XVI) vegyidet alávethető a mkővetkezendi lépésnek elválasztásai és tisztítással vagy enéikilí, nyilvánosait ismert elválasztási és íisAMid eljárásokkal, mint például koheenöáiáSi esölikeptétt nyomásét? végzett koncentrálás, krtrtályesMs, oldószeres éstmkeiég átkrisiályositás és krmnatográfia. (14, lépés)
Ex a lépés eljárás (1-4} vegyüld elöáiitsására, amely tartalmazza a (XVI) vegyidéiben lévő aeil-ltidrazkl· esopdíí átalakítását 1,3,4-oxadiazo! gyárilvé, Ez a lépés elvögezhetp a leni emiitett I. lépésijén alkalmazotthoz hasonló eljárással vagy a k. léptben aíkaítHaxotta} efeyíyaieas^eháíássah vegynlet alávethető a rákövatkezettőp iépésaek élválasztássa! és tisztítással vágy i88M,rryilyäac^Ätett,«liKiteÄ és tisztítási ap{ásAá|;tál^j^di^:k^entráÍá% csökkentett nyomáson végzett koncentrálás, kririályositás, oldószeres
Aniönnyfoen a jelen találmány szerinti vegyidet magában loglal izoineráket, mint példán] optikai izomereket, szísfeoizontefekei, helyzet! izomereket és forgást izomereket, bárméiy izomerek: elegye a jelen találmány szMoti vegy öletek kömbe szintén beletartozik, köldänbantennylfeen a jelen találmány szerinti vegyidetekhez léteznek opt ikai izometek. moptikái izoojereket, amelyeket felölelik « jelen találmány szerinti vegvuieték, izék az izomerek előálilöiátök egyedileg^ mint egyetlen vegyőfeiék, mtiaápkhan iámért szintetikus módsz®rekee vagy eíválasztási módszereken kereszttd ftgy például knnaánirálás« oldószeres átkrístá^ositás}, Λ jelen találmány szerinti vegyidet vagy sója lehet ktariáiy és a jeíea ialállnSny szerinti vegyület vagy sója fotöleíl az egykristály formái es polimorf elegyei is. A kristály előállítható kristályosítás kivitelezésévé!, ,Íátöá$#^jsmóri;k«játé%dáj^ielJárósá&amp;dÍi»8^§^.karéá^!>,áibte^W^p:seÉtfetí vegyidét vagy sója: iéhd egv szolváí (tnim például hidrát} vagy nent-szolvát, és íníndksttejük 3 jelén találmány szerinti vegyidet vagy sója által felölelt. A vegyidet, amely jelölt, például egy izotóppal (péidánl Ή, *H, ,3C. '4C, '"Έ és L>'k> a.selen találmány szerinti vegyidet vagy sója áltál színién felölelt. A: jelen #ÄTves kémia téridőién alkalmazott általános sót jelent, és példái: közé tartóznák à következő sók, például ára ennyiben a vegytileí karboxlíesoporttai rendelkezik, 3 karbózlíeSópori bázisaddíeios Sói és amennyiben a «gjgylfep'rf .tote hetetfociklasos: esopofttäi iendeíkezlk, az amipoesoport vagy p:|i|^^-:|já|®EOöÉSImk:^pött:áRt!«i(yMteói á bázlaaddiclősssó: példái közé tartoznak az alkálifernisök, példán} «áirimnsó és: káiiumsó; alkálitölrifosn sók, például kaleimpsö: és magnézíuinsóí ánmtöultnusó;, és szerves aminsók, mist: például irimeílíammső, trie! ikon in só, dicikiohevílatnimsös etanolanhosö, dietanoiamin só, trivteanoiamín-sé, prokaínsö és N,N'·· dibe η z I ! el ilé nd i a n d η ·κό, Λ savaddleiós só példái közé tartoznak a szervet len sav sók, mint például hídroklPf id, szulfát, nittót, foszfát és perklorát; szerves sav sók, mint példáid: aeetát, förmiát, maleáí,fémárát, íartarát, ciírái, aszkofbát és irifluoraeetát; és sxniíöml! sók, mint például melánszniloíjái, izotíánáí, benzoisznllonát és p-toluoiszulfonáí. A jelén tálálmány szerinti vegyidet vagy st^a kiváló mmtía Ä>szefektiv inhibit»!· hatást mutat és különösen, extrém erős szelektív aarora A inhibliot határi mutat összéhasoniitva az sorúra Ihre és aurora ¢1¾¾ vottaikozó inhibitor hatássai, és ezért aurora A-szeíekfiv inhibitorként hasznos, lovábbát a jelen találmány szerinti vegyidéi vagy sója kiváló daganatellenes hatást matat, és ezért daganatellenes szerként hasznos, fiahar a kezelendő Är -mm·; ikölötiösébben;; toflâtos^ih, a példái közé taripznak fej- és nyak! rák, nyöiöesőrák, gyomotTák, nyomhélrák, vastagbeirak, végheirák, máirák, epehólyag- és spevezeték rák, epeufí rák. hasnyáimtfigyrák, fodörák, mellrák, geiefésrekfofc, méhnyakr^ méhrák, vessfok, bugyhólyágrák, prosztatarák, hererák, csont ás iágyszöyét száffcóma, hemátofoglsj rák, mielomá multiplex:, bőrrák, agydaganat, mezőiéi tót ntt és .hemaiöiógiat rák. Előnyösen a kezelendő rák hematológiai rák, mini például B-sejtes limfóma, krősrikus limfociiás leukémia, perifériás T-sejte$ limfóma, nsielodiszpiázíás szindróma, aktti míefogén leukémia, akut limfociiás leukémia és mieioma multiplex, gyoosorfok. meihák, prosztatarák, petefészekrák, tüdőrák és vastághéjrlk, féöyáfehá a jalon íaláimáity szerinti gyögyszéf aikainm;foa?ó embereken és emberiéi eltérő állatokon. lóyfhbá, mivel a jelen iaiáhnány srermtt vegyidet vagy síp kiváló aurora A»széi#íív féhtbifoi' itatással rendelkezik, amennyiben kombinációban alkalmazzuk mik rombolásokat célzó szerrel, fokozza a mäkrafobninsokat célzó szer daganateiíenea hálását Ezért a jelen találmány szerinti vegyölet vagy sója a miksofobaíusokat célzó szerek: számára hasznos, ntíní: daganatellenes itatást fokózó anyag. A jelen találmány szerinti vegyit letet vagy sóját ás a daganatellenes szerként: (iák kezelésére szolgáié gyógyszer} hasznos, jelen találmány szerinti vegyületnek vagy sójának és reikröiifbolusokat célzó szernek a kombinált beadása ,öeü: :'$Éfc' '.keMéáére szolgáló eljárásként. A mikrötafeuktsokat célzó szerek példái közé tartoznak a mlkretuboktsokat stabilizáló gyógyszerek, mint példáéi a taxán rákellenes szerek és.:M,^|öílÍpt. :fokí#épó&amp;i%éiÉ^;'ái -éiöoyösen a raikrotubakisókat eéizó szerek taxán rákéi lenes szerek. A taxán rákellenes szerek: példát közé tartozik a pakiitaxel, docetaxel és kabaziíaxei, és előnyösen a taxán rákellenes szer a pakiiíaxei. Az épotilon rákellenes szerek példái közé tartozik az epoíilott B és epetiion Iá. A jelen táláltnány szetíníí daganatellenes Itatást fokozó anyag beadható Mrniite, azaz a mikrotubulusokat célzó szer beadása elölt vagy ezután, vagy ezzel egyidejöleg. Előnyösen a: jelen találmány szerinti daganatellenes Itatást fokozó anyag beadható a mïkixitnbüiüsokat eéizó szer beadásával egyidejűleg vagy enttek beadása elölt vagy titán négy órán belől. Amennyiben a jelen találmány szerinti daganatellenes hatást fokozó anyag onkiótnhtdusök elleni szertől külön vagy ezzel egyidejűleg adagöli, például a daganatellenes hatást fokozóanyag headhaió olyan inennyiségbett, hogy a jelen találmány szerinti vegyiileíck vagy sóik közöl/választóit legalább egy komponens mennyisége a 0,01-100 mól, előnyösen s ó,ÖS-ífo mól, atég előnyösebben a Ö,!»3Ö mol tartományba esik a rnikrombulusokat célzó szer 1 ntoíjára vonatkoztatva. Baltár a kezelendő rák nem különösebben korlátozott, a példái közé tartozik a fej*, nyak! tők, nyelöcsörák, gyontorrák, nyombélrák, vasíagbéfrák, végbélrák, májfok, epehólyag-· és epe vezetékrák, epöfiti fok, hasnyálmirigy rák, tüdőrák, mellrák, pöiefészéfcfok, méhnyakfok, mékfofc, veserák, húgyhólyagrak, prttsztatarák, herefok, csont- és lágyszöveti mrkótna, hematológiai rák, mieioma multiplex, "bőrrák, agydaganat, mezőiéi torna és hetaatológiaí fok. Előnyösen a kezelemlö rák a betnaiológíai fok, mint: például íbsejias lím fonta, krónikus ihnfoeitás leukémia, perifériás T^sejtes Utulféna, mielödlspláziás szindróma, akut mieiogén leukémia, ak«t Ihnfocttás leukémia és mieioma multiplex, méhnyakrák, gyomorraik, me l lrák, prosztatarák, petefészekrák, tüdőrák és vastagbélfok. Továbbá a jelén találmány szerinti gyógyszer alkalmazható embereken ésembertől eltéiö állatokon.
Továbbá a jelen találmány szerint lehetséges kombinálni ti jelen talábnány szerinti vegyöletekböl vagy sóikból álló csapodból választott komponenst, amely a fent említett daganatellenes hatás! fokozó anyag hatóanyaga, egy ntikrofohalósókat célzó szerrel, és így rákellenes szett állítunk eló, amely daganatellenes hatást ibkozó anyaggál iotmaíák, Ebben m «SÄ«: û -#Ass· :-s»er aikáímadiató kevert iormuládó "Urnájában, amely fonnuMcíó· tartaknazza a feíSlssIsatáanyspi, amely a mífeotubidysoksi eeíao szerből és a leién találmány szerinti vegyületekből vagy sóikból álló csoportból' választott komponensből áll egy egyetlen pmpráeíőban, vágy más ésetbén: a: ííitetléncs szer elkészíthető kíiiöb pf®|)áy|é:ii> ÄSi|»!ba«., amelyben mindegyik önállóan tartalmazza ezeket a hatóanyagokat, vagy más «selben » rákellenes szer ekmílimató készkü4brnru!áek%éí',t
Amennyiben a jelen találmány szerinti yegyilletet vagy siót gyógyszerként alkaknazz.uk, egy gyógpzerészetilug eitogadhafé höi'#zóyái elkeverhetjük, áSieaRylbéft szökséges, így előállítva gyógyszerészeti készítményt Khlönféjé dózisférrnák adaptálhatók a meplSzés: vágy kezelés; eé íja széHni, Dózísformakén! például hánmlyéó «Äs szeg injekció, köp, kenőcs Vágy ttpísZ féhéíSÓpS, A jelén találmány szerinti vsgyuíét VE|gy sóikkiváló orális abszorheáiMíósággá!/rendelkezik, és kiváló dágandéiSehes hatást mmt orális beadásöü kereszti, A hmtfék fényébe!) oirtyüsen orális szeÉéítf aeloptâljuk, izek; :i: dózlsiormák nílndégyíke előállítható olyan gy«g>sa:eíXíÍöálíításí eljárásokkal aíöeiyek nyüvámís&amp;ö ismétlék és szakember által általánosan alkalmazottak.
Gyógyszerészei! hordozóként különböző íájtájó szervetlen és szerves hordozóanyagokat, amelyeket általánosan alkalmaznak gyógyszerészeti anyagként, alkalmazunk és a gyngyszerdszeü hordozó szilárd prapsráelóhan elkevert, például segédanyagkénl. kötőanyagként, szétesést segítő anyagként;, slkösíto anyagként és színező anyagként, vagy folyékony készítmértyben elkevert, például a következükként: oldószer, sztkobílizáíásí SegP anyag, szuszpenciáioszer, izoíonizálö szer, poffér vagy simkószer. Továbbít segédanyag gyógyszer élóáljitásra, mint például iattositoszer, antioxlÄs, színezék, édesítőszer és síábifixáSószer is álRölmázfiíittk szükséges szerint.
Amennyiben szilárd orális készítményt állítunk elő. segédanyagot és - ha szükséges például segédanyagot, kötőanyagot, szétesés! elősegítő anyagot, kenőanyagot, színezéket és izjavitót adunk a jelen találmány iZéthttS vegyít leihez, majd ezután például tabletta, bevonaton tabletta, granulátum, por és kapszula állítható élő: rutin, eljárással. Amennyiben injekciót állítunk elő, például plEbeállllószéti, pnfllrl, siáÍJilizáió szert, izötonizáló szert és helyi érzéstelenítő! adunk a jelen találmány szerinti vegyöSethéz, és szubktsíáh, ittgátnuszkuláris és mtravénás tmekeiétiáiliíhatimk do sutit) eljárás»!. Λ fent említett dózisegység íbrttták mitídegyikéhe beépítendő jelen találmány szerinti vegyidet mennyisége nem konstans, hanem fllgg példáid u páciens s/ímptótnákól, aki számára a yégyíilétét álküjmázz«k. Is a vegytiiet dozisíomtájától. Azonban, óllsíáriosan a dözísibrmánkénti nteanyiség kivánáms éselbép ÖÜÓ^íOöO mg orális szer számára, 0,0i-500 mg injekció számára, és 1-1000 mg kúp számára. továbbá a imt említett dőzislbmlákkaí refödélkéaÓ gyógyszer napi mennyisége h^ kövelkezőktÓÍ fttggien változik, péídáol: szhnpíómák, testtömeg, kor vagy a beteg neme, és ezért nem tehet általánosan meghatározni. Azonban a jelen találmány szerinti vegyidet napi dózisa egy átlagos felnőtt számára (testsóiy 50 kg) Ο,Οό-όόΟΟ tng, előnyöset! j,íkiMlö mg lehet:, és a gyógyszert előnyösén naponta egpsür ái|kk be vagy megközdíiőieg kétszer vagy háromszor naponta megosztott dózisokban. félöak A továbbiakban a jslenpláitsány t ptmíosal^s iismsfíe^uk gé$pQn. #;tps^l$ätö» fcemsztttl. A:smbáa a jelen íaiáimány nem korlátozódik ezekre a pékiákra. A példákban alkalmazóit különíőie reagensek esetlbesa kereskedelmileg ellető termékekéi: aíkálnutztunk, hacsak másképp« nein jelezzük. Szllikagél· oszlop kromatográfia esetén Spoil Moritex Corporation által gyártott Furiikkiték (Ej M-t, Előtagé által gyártott iPdäfFp^^piltka «iôr^l^piptpot vagy Étolaj áltál gyártott HF-SII p) szíllka eldt^töltp oszlpp alkaítnaAtmk. BáZtkns sziitkágéi oszlop krt?t:gaíográúa esetén Schott Mert« Corporation által gyártott Fttóf-Pack (Ej Pl vagy Storage által gyártott RP-I4H ($) előretoltéit oszlopot alkalmaztunk, Prepatatív vékonyréteg kromatográfía esetén Merek által gyártott Klésélgel TMŐBFSadj Art. S?44 vagy Wako hm Chemical Industries, Liât által gyártott MH2 sztíikagél 6GF254 lemezt aikalmsÄnkijhíMRspektrttmőkátAIMÖÖ (4ÖÖ MHz; JEOL, Ltd:}» Mercury 400 ¢400 MHz; Agilent Technologies., lue;) típus« spektrométetrek vagy luova 48Ô pööMHz; Agilent Technologies, ineij típusét spektrométeoei mértünk, amelyek: Oá#íMR tejjel (Protasis) felszereltek, belső sztersderdkénl tetrarnetliszilam nlkalmoKva, aútennytben azt deuterált oidészer tartalmazta, vagy belső szíenderdként KMR oidószert alkáííoáava bärutely «tas esetben, és a § értékeket ppm-bun őyeZtük ki. A fttlkrőbtílláató reaketőkat ölotage által gyártóit Initiator 8 alkalmazása vat végeztük. LCMS spékfeumokhöz Wüters Corporation által gyártott ACQUITS M$M{kvadntpoíj alkalmaztuk. A rövidítések a kővetkező jeieníésekkeÍ rendeteenek. s: szioguleit d: dublett t: triple» dd: kettős dobiéit nt: snaítipíett br: széles, br»: széles szingulett DMíSÖpj: déutéráltdtínetSbsztiilbzid: CPCL: deulerált kiorofornt €í bOD: deuferált metanol
Xantpbos; -bisz{díffen i I íbsxfí í t ,9 j r || xantét í
Pd>(dba}s: írísz(dibenzíSidénaceton)d;paiiádHim {(>}
EjFOj: trikálinmdbszláí
MsOH : meiansaullbnsav
AiBN: azobíszízobutironilrii MPMC: hidroxipropiimetílcellulóz i. Példa karbonsav (L vegyük*) s*i«íé»lse (a lépés) Teré-butlM'^ö^bs'ém-S^fíaörplrííllíí-S-íljjseíSI^^claRopspefWiíí-l-karboxiláí SäSliitexiS«
N~Boc-4*danopiperidbi;t (3,35 g, 25,4' mmöl) féiöidöttüPk Jü: Rditelrähidröfei^nbäft> Ά kapott elégy »78?C7 m történő hűtését Követően lÎthim*dltopftïpiî»kl/teÂ^ÎWjÎtékômplèïl ctklohexímhan lévő oldatát (1,5 M, 16,.5 mi, 24,8 mtttdl kiadtuk hozza, miközben a belső hőmérsékletet -7ö°C-on vagy ez alatt tartottuk. A kapott ítoeióelegyei »785€'»on 20 percen keresőiül kevgríeitíSk. Az iigy kapott.í®itci6ölegyhe2!i&amp;S^őfcM®·«· |Brórntnelií)"3-fluo^Md5« Tltf-be«: készült oldatából 19 mid adfiüsk (6,28 g, 23,4 mmol), miközben: a: belső hÔiïiérsékSelét: »7ΐ)-£'“θη vagy ez alatt tartottuk, amelyet kevertetés követett -78^(3-on .20 percen keresztöl; iifez a reakdőöldathoz sősav (5lvl 4,95 ml, 24,8 mmol) és 95 ml atmmmkmíklerkl telített vizes oldattok elegy ét adtuk, amelyet kevertetés követeit szobahőmérsékleten, majd extraháltuk eitlaceiáttah Az így kapott extuktumót telített sonldaltal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát feleit szárítottuk, és ezytán szűrtük és ikopeeníráttuk. A Iváüünyos maradékot feloldottuk 6 -ml etíiaceiátban -dk Jö: ·$$ ;l^^!8Í!"llÉ8«ki:-M?<zá éseppéukénf kevertetés mellett, Ezután oltóknstáSyokai adagoltunk, amelyet 1ÉÍ)I kévértéték kővétett I órán keresztül A kapott htdványsárgn szuszpeozíóhoz további 50 ml heptánl: adtunk eseppenkéní, amehei éjszakán keresztöl történő kevertetés követett. Az így kapott szilárd mrpgot szűréssel osszegyöjlöttttk és mostuk etiiaeetáf heptátíban .késs#!!-'Oldalával,. majd ezután csökkentéit pptmás alatt szárítottuk, misibal a töm szerinti lermései kaptuk pszkösíehéf szilárd anyagként (7,10 g, 17,8 mtnol) (kitermelés: 76%). Λ fizikai jellemző értékeket alább ismertetjük.
BfebiMR (CDCijl 8: 7,4| (|H, t, fe4i Hz), 7JÎ-p%ÂMi,..5>5 Hx}> 4, lé <2H, br>< 3.09-2,93 (2H, m), 3.04 (2H, s), 1.95-1.84 (211. m), 1.68-1.57 (211, m), 1.48(911,»); ESI-MS m/z298, 300 (MIK). (b lépés) Τ«^^«ίΙ1-4-((6-(1:Αύί'ε"0»ΟΙί~^ΐ8#ΜΒίΟ"Ρ^8ζοΕ54ΐ8ίη1«ό)»5»ίΙηοηρίί4ά1ίί»24Η)ϊη4ίΜ)-4» eiauopîpersdstt 1 -kárboxilát szißt&amp;sts« A I®túl äd lépésben kapott vegyttletét (6,37g, 1:6# mmol) S-amino»fetem-butil-3'tnetiiplrazoit (2,42 g, IS# rmttpi) pntfeszt (65,9 mg, 114 pg|| Pd^dhajrat (5.1,.1 mg, 55,8 pmol) és KjPO^ot (3,63 g, 17,1 mptol) egy í^akeibedénybe helyeztünk, #: végül 50 tnl iojpolf adtunk Ippá, arMÍyet levegőmemesítés és argonnal történő helyettesítés követett. Az így kapod elegyek!KPC-on 8 órán át keyerteittik, amelyet 200 ml eúlacetát adagolása követett szobahömérsékleteiv Az így kapott elegye! vízzel és telített sóoidatial mostuk, és nátí íumsznlföt felelt szántottuk, és ezután szűrtük és koncentráltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk 10 mii etilaeetátban és 40 ml heptatu adtunk böZZáAevérésiimeiíeti 75°C-on, amelyet szobahőmérsékleten törtéliÖ keverteiés követett egy éjszakán keresztül A kapott szilárd anyagot szűréssel Összeg)űköttük és mostuk léfíOos etiiaeetáttbépiáti eleggyel, és ezután csökkentett nyomáson száriiotmk, ami által a cím szerínti vegyidétől. (4,15 g, 8,81 mmoi) kaptuk lekér szikod anyuéként (kttnmclés 56%), Λ ft/ikai jellemző estékeket alább ismertetjük, ‘H-NMK (CQCi;,) δ: 7.2f> ( ί IÍ, dd, K 10:7,8.0 11/.),6.74 0¾ dd, .K8.0, 3.2 )12),6.23-6.¾ (2H, m), 4. i9-3.92 (20, æ), 3,09-2,92; (2H, to), 2.8S (2H, s), 2.26 pH, #, 1,95-1.86 (211, n?>, 1.64 (9H. s), L 58-1.48 pH, m), i .46(011, s); ISkMl i«p:471 {MÍH}. (<· lépés) 4-(:(6-( I -terc-i>?ftsi--3~nsetil~i !1-ρΐΓϋ2θ1-5~!6ι®4»ο)-5-6«θΓρ6·Ηϋ!ΐ-2~0)!«β6ϊ)-ρ!ρεί141η-4'' Iv»r66«lt0) S4í»íl4lse A iont etnMíéít 6) lépésben kapóit vegytdétet (4,1 l g, 8,73 rámol) lekddoifttfc 4HK6en (M ml), amelyhez Ms014-t (7,0 ml) adagoltunk vfefíintöri, te ígykapií OS« s^öNsömetsoklete« keverisítdk két órán kérésztől;, és &amp; kapott taríahast íőO mi vízbe öinöítnk. Az Így kapóit vizes oldatot 30 ml izogropil-eterml mostuk és 21,5 ml 5M nátriumhkh-oddot adtunk lKi2^p6n^^^:Âtæ^^Wîïi®^aS;.e5ifeaâ;!?lô::iô!v«iett Az így kapott et Ha cet át oldatot telilelt söokl-itisl mostuk,
Szűrést követően a szőr letet koncentráltuk, ásni által a cím szerinti vegyüieteí 3.09 g, 8,34 romot) kaptuk (kitermelés 96%). A fizikai jellemző értékeket alább isméííötjtík;, *11 -NMR (t.'DCÍ-,) k 7.22 (1H. del, J»| 0.6, 8.0 H/.), 6.71 Π H, dd, J =8.0, 3.2 Hz), 6.25-6,16 (2H, m), 3.02-2.95 (2H. mi, 2.9 i-2,84 t2H, m), 2.83 (2H, s), 2 21 pH, s), 1.90-1.83 (211, m), 1.61 (9H, s), 1.59K.49 pH, ro>; FSl-MStn/z371 (MIK). (d lépés) 4-((6( 1 <tere-b!il(Î-3-ïiiéi:ti“lHepsra4ôbS-iÎ5tmiftô^S»f1uôrpiridin*2-îl)metïl)-l -(2,3-
SiéiiiiSiiéïÂâS« A térti: entbiet? e s lépésben kapott vegyület keverékéhez (3,65 g, 9,85 mmől} 2,3-élikíótböHZöésaS'át (2,05 g, 10,8 itiíxtol) és 1 -Ifidtosibenzotríazol-moaohidralot (1,8 g, 13,3 mmoíj, 21 tüí áeetönitriit adagoltunk, (nap ezután WSC Indrokloridot {2.05 g, 10.7 mtnolí adtunk. A.kapott. rëaj^Ékstegy«: -szöbahőméméktoen egy éjszakán át kevenettnk. Ezután 39 mi IM nátríum-hidroxiobí adtunk hozzá, amelyet 15 percen keresztdjl kevéiietis körteit, .&amp;r fj^ kápőft 'ëtegÿét etiláeeíáítai extraháltuk, A kapott eíilaeetátos réteget egymás után yizxéi. SM sösévvak vízzel és telitétí sóoldatia) mostuk. Az így kapott etíiaeetát oldatot vízmentes nátrttl6i-mslfáuaf tnosiak is ezután szőttük és koncentráltak, ami által a cím szerinti vegyüieteí (5,55 g) kaptuk fehér szilárd anyagként (kiíérmelés 1003¾) A fizikái jellemző érlékeket alábh ismertetjük. ESí-MS m/z 548, 545 (MIK). (e lépés) U vegyONt szintézisé A Pnt említett d) lépésben kapod vegyüieteí (524 mg, 16964 romol) feloldottuk 3 ml M-díoxánőan és ezután g mi 2M sósavat afltnrik hozzá. A kapott oldató! 1 SOX-on melegiíéühk 19 porcig egy mikrojboteiÉ^tüli. berendezésben- A kapott reaketáeíegygt csökkenteti nyontás mellett koncemráitok,, és az így kapott
maradékot lejoklottok kloroformban, amelyet mosás követeit telkest sóoldaítai. Az így kapóit kloroform oldatot vlzraentes iteiriom-szitlfät teleti szárítottuk, szűrtek, majd csökkenteif nyomás iaeltelt koncentráltak. A kapott visszamaradd anyagot sziiikagé! pszlöpkrömatügráilávaí (kforoform/mefanoí ~ 100/0 - 90/10) tisztitöttek, és m így kapott szilárd anyag® áikfistályositetttik etanolteiiláeetát elegyített, ami által a eltn szerinti vegyöletst (29(1 mg, Ö,i?3 iismol) kaptuk lekér szilárd anyagként (kiterineîls A feikái jellemző értekekéi a 9. táblázatban tüntestak M 2 -13 példák Αχ 1-3. táblázatokban feltüntetett nyersanyagok alkalmazásával a 2-13. példák szerinti vegyltíeteket szintetizáltak az 1. példa eljárása szerint. A fizikai jellemző értékeket a3M7. táblázatokban tünteltök lek í. táblázat
2> tábládat
3. táblázat
14. Pékin 143~klôr-2-fï5Hîrl)e»zôî{>4-((S~iIui»f~6-P--me{ii-llî-piri5î'.oi-3~li⻫hJô)pjridiîî<'2-sI}mfôiy)^N~ «H4säpiperidss^4"karä>osäU}nd (14. v.egyől«t). sxisstfeise 'ià 1$, psiÄaft kapott 13, vegyült;! kevetékéheK (30 mg? 0,1 minői): k-*áU4^(3-diipeOkiniinopropii^kafbodiiniiO^iidi'ökiorldoi (40 mg, 0,21 mmol), l-Ííiárnklbén»)triaxel-isőnohídrétoí (30 mg, 0,22 mmol),. 'mertlamîh-^IÉokterfâeï. ::(M mg, %3? mmo!), es 1 mi dimetilíon»amiidöt5 0,ÖS ml tnetlímtHnt adagöitunk, amstpí SÄOÄimjemsklemn iörténű koveiletes köveiéit 13 árán keresztül. &amp; kapott mÄiökidgyöez vizét ada^ílknk, smélyet extmkelö követett etitaeetáttak A kapott 4xttktam«i: vízmentes magnézíummgulíát felett; szárítóitok, szörtök, majd ezután keoeentítltuk, 3¾¾ Égy kspit maméfemyaiot Í-lPLC-v<?Í dsatööttaki ami általa sím szermts vegyííietet (41 mg, 0,082 (kitermelés 8230), A fizikai jellemző értékeket a 9-17. táblázatokban temettek ici. ÍS-2T. példáit A 15-21, példákban a 4~5. tébiázamkbsm meghatározott nyersanyagok felhasználásával a 1:4:. példa szerinti éprásM vegyütéíekei áítittttttník eiík A fizikaijellemző értékeket a 9* i 7. táblázatokbantöntettttk M. 4. táblázat
5. táblázat:
22. Példa ô^:à<iii*aîol--3~il>|>sjïeHtliîï-Î--ii)Ϋiîià«iïïi (22, vegyíllét}SZïft tézise (íPiépís) tserc^öíM-4'({6'( I'Ι^ίβ~Ρ«ΡΡ3“5Η«ί^ΐΙΜ^ρ(^8«ϋ^δ“ϊ1ΐΡπί«ό}-§”ί1«0Γρίί,ΐ^3η^-!Ϊ}ίή^ί(>#(Ν'-
Az í. pékiában (b lépés) kapóit vegyülctct (50g) feloldottak 530 ml etanoiban 60;>C-on. Λ kapott oldatot vísszahűtöttiik szöbäbÄerÄetta és^ hiöíöxlaHiin 5ö %*ös tfips ÄBäböl·# ·ΜΝ· iiägptak· fymk amelyet kevertetés követeit 60:‘{.:~on 46 órán át. A kapott reakcióoldatot desztillált vízhez adagoltuk, amelyet etliacetóitai történő extrákéin követett. Λ kapott szerves réteget desztillált vízzel és »liiert sóoidattaí mostuk. A kapott oldalút nátriumszulíitt felett szárítottuk, és ezután csökkentett nyomáson koncentráltok. ami által a eim szerinti vegyűietet (33 g, 106 romol) kaptuk (kitermelés 100¾ A fizikai _|eíiem^ö értékeket alább ismertetjük. E0Ï-MS m/z 504 (M4r). (b lépés) tere»bytil4-{(0"|ÍAefé*h«íük3émeti!yÍÍ4"p}fazöí~54ÍanHtt»}*§*^ 1,2,4~o\a ti íazot-3- i I)pípeíá0*«^ 1 ^kárböSílát szintézise À íÉtti eíohiett á lépésben kapott vegyületei (53 g, fúötnmoi) ieiszttazpenláiíuk 525 tnl toluolban, és 10 trii ééetsáv^anhidrideí adagoltunk hozzá, amelyet Vkeyerteiés követeti szoWómérisék leien I óra 20 percen kérésztől, és ezután iOOAVoi) iö órÉt kérésziül, A kapott reakeiíkddathuz 123 ittii vizes «»waónMt,. 300 ml desztillált vizet és S0Q ml ctifeíáMadagoífcué egymás után egy jeges iirdöbeo, amelyet telített sóoidattaí törtét# mosás követett. A kapott: vizes iéleget etíiaéélátta) extraMibik és:á kapotí szerves rétegei tatet sóoidattaí mostuk és oáízímmszuíiáí leiéit szárítottuk, májd eztitaa esOkkettiett: nyomáson koncentráltok, ami által a cun szerinti vegytÜUíeí (58 g) kaptuk nyers ííSZtitótt tennékkéiít. A bzilías jellemző értékeket alább ismertetjük. ESI-MS mV. 528(MH t t {c lépés} N"(1»tét'e"bttttk3"tttéíb“Ííl-pÍr8zoí-S-Íi)-3-íluor"fí»(í4-{§-ittetíil-J ,3|4-oxaOiazok3~íl)pipet3t!ii3~4'-il)inet0}pirkliänt"2-amm szintézise A fern esdiieíl b Süssél kancát vsgyíííetet íS7 g) felokiötuik 2 lö iöl líóétööiírifbém és 27 ml m<aá»sxíjií<Miía®t adagölímfk aozzá leges fürdőben, amelyet kevertetés követéit jeges fíirdőbén égy órán ikeresztöl, majd ezután szobahőmérsékleten í'? órán kergéül. Λ kapott reakeinoldaiot 500 nti desztillált: 'ylzhé^eÉtíÍc' j'ep£ iílikíőhpi,, amelyet $00 ml <Ht*opf<tpi1>ét8^rel..|il^!||i|. sp&amp;sáá kÖVétéít Á kapott vizes réteghez döfi ml SM státrsuín^hidíoxidöt áíitiink jeges fürdőben, és a vizes: fétæpt eíilaceíáttal éxtralíáltyk. A kapott szerves réteget tel ítélt toldattal mostak % ^riüi«^ülfáf'''#íeü' majd koncentráltuk csökkentett nyomás melléit,ami által « dm szerinti vegyníeíet (44g, 102 mmol) kaptuk (kitermelés 91%). A fizikai jellemző értékeket iaiább ismertetjük. ESl-MS tn/z 428(MIH). '<'d 1ίβ|!ΐίι^ΐί^4ί~|(|ίΙί&amp;*-χΐ ^te-rc^bôtii^â“:îf»«tli^ï jtfejplrs»áa^^Íla«»Ii3|»^áNSiaö*^irtóln-^3^il>metíÍ^^<S^*»«tíI*Í:^ öxadlazok3“ijjj>tpéridlsi-l ·ίί}(3-&amp;ίό^2Μ30ορ&amp;^
Alánt említett e lépéssel kapott vegyidétől (44 g), 3Alór~2-íltíí>rbeTízoasavat (20 g), és l-hkiroxibenzotTÍazőí-mondUdtátor (21 g) feloldoitirak 343 mi acetöttifrilben és jeges fürdőbe« I -etll-3-í3~ d»aetilamltKspropil)karbo(ltimid-hidroklori<l«Ä (22 g) adtunk hozzá, atnélyét kevetaetés: követett SKpisdtőméfXékleien IS érán keresztöl. A kapott reaketőoldathoz IM «áirittm-hidroxidot (5ÖÖ mj) Mbmki amaiyet etllacetátlal történő extrakciö követeti. A kapott szerves réteget desztí Hált vízzel, IM sósavval, desztillál· vízzel és telített sóoldattaí moslak, és ezótán nátrium-szulfát felet! szárítóitok, és csökkentett nyomáson koncentráltuk. A kapott maradékot hepián-etiiacetát «légyből krtstátyösiöííok, ami által á óim szerinti vegyőleiet (52 g, 8'> mmol) kaptuk (kitermelés 86««}. A fizikai jellemző étlékeket alább ismerétjük; ESI-MS m/z 584, 586 (MH : t (e lépés) 22. vegyüld mniézm A fém említett d lépéssel kapott vegytlíetet (2.0-4 ·>. 5,03 mmol) feloldottuk 3*3 ml 5M sósavban és 20 ml 2-propanoíbatt, amelyet (ÖíPC-on történő :tne le gués követéi: 2 óráit kérésztől; A kapott reakeíéóldátöí jégen Íehútöífttk, és vizet és 5M náteimmhídroxklot aílfnnk hozzá ezt követően antiak érdekébet), hogy a pH-t kb. 8 .Mfcráíftá6ltv:.8l««lyeí:,étiteeötóttal végzett extrakdó követem Az így kapott extmktítmöt Vízzel: és telített .SÖöiij^li':mÄki, tuajd; eztuán nátríttm-AzuilSt íéietí szárítót tűk és csökkentett nyomáson koncentráltuk. A kapöpomaradékattyagöt sziiikagél oszlopkrotnatográílával (kloroíórmfmetanölIÖ0/0 - 9575 j tisztitoítuk, ami áltál«, dm szert tttf vegyüíeíet (2,20 g, 4,28 mmöíj:kaptuk (Mcnnélés&amp;mh A fizikai jellemző értékekét a 9-1táblázatokban Hintettük fél. 2J-2?, példák A 23-27, példákban a iő-7. táblázatokba« tneghai&amp;rozöft nyersanyagokat ieihasználsa A 22, példa: szerinti eljárássá! vcgyílletekci álíínmk do Λ fizikai jellemző éü$kéké&amp;ő 3M7:>. Mblà3^é»ÂiôftÔk 6, táblázat
7. }ábíá?at
Jfe példa (3-liió r ör ífe ti « »‘-'it- (S-« s î j eiil,* î Ï-Î -1 >1 íís »o I-3-Ïïîs ï?ï í îïîï >í íí r ïtM íi ^2“ í Ó í 4-<S^ métif-1,3,4^ öSadía^»^^Ü)i)^«fidÍíi-í-sI)HícÍiíftöft P8. vegyüld) szintézisé (ti lépési tere-instíi 2feM3ddúr~2-fiuorlHmzoir)~4díSAl8K*r4KS-mtetiktíf-piraz<d'3dSiUidMo)óiyidi)fi--2--ii)méiH|j3lperklis-4-ii»rbôiûl}h3driiKîn*:karboxüàésæluté£lsÊ
Add, példában kapóit 13. vegyidet# (62 mg,.:Ö$3 mmoí), tefc4>«to5£Íkáfbaíií:l-bidrazidot (25 rag, fejű mmol) «s ifeklroxibenzottfezokiSimiohjdribtAfeO mg, 9,22: mrao!) feloldottunk 3 ni! dimetiiibrmamidbsn és í í-eíil-3-(3~díraoíilamirmpmpll|ka)bodiim;i{i“ hidroklofidot,,-(4:1 mg, Ú.,22 mmd!) adtunk hozzád ps$£#rküv#<etés követeit szobahőmérsékleten 3 Μ» át A kapóit makdóelegyhez viset adagóit«óks «s a kapott elegy# etilscetátta! e#raháítöfcés ezután A kapott èlegyet szűrtük és koncentráltuk, és m 4g$ kapott niamÄanyagöt bsziííöiíük sziíjkagél ösxlopkrötnatográííávái {klorofenívmesanoi :v iOO/O 95/5), ami àitaî a cím szerinti vegyidet# (70 mg, 0,12 mmol) kaptuk Ckíiétamíés f 2?sk A fizikai jeilemzd értékek# alább töatéttökM. bSi-MS m/? 604,606(MH >). (fe lépés) 28. vegyidet színtézise A fent említett a) lépéssel kapott vegyülafet (?ö mg, 0,32 mmol) feloldottuk 4 mi klöröfonoböü |s 2 ipl tdfíuór^écótsavatíadtunk hozza,: amelyet szobaíiöafersékíeten történő kevc-rietés követen 3 órán keresztül. A kaputt reakolôé tegyët : ktamentrâlitÉ és à möm#t--étaya^fetfe/lt;jitíröfóttn#:p rsániimidudrogénfearbonát telített sdges oldatát adtuk ifesiselválaaztás érdekében. A kloroform réteget vízmentes magnézíum-szulíét féléit sferítöffek, szűrtük és könfeentrálmk. Az így kapott maradék anyagim?. Api tpluplt és 0,5 ml oríomtdaeelátot adtunk, amelyet keverfeíés követett, miközben IKf'O-on meíegíiottiik 2 -órán keresztül. A kapói makeiOoldathoz vizet adtunk szohahömérsékleien, amelyet éti iaeemitaí végzett extrakció kövekor. Az. így kapott extmlaumot vízmentes magnézium-szulfát felett szántottuk és ezután szültük és koncentráltuk. Az így kapott maradék anyagra: sz.öikagé! oszlopkromatográfiúva) fklöroformAnétano! ::· Ι00-Ό 90/10) tisztítottuk, miáltal a dm szerinti vegyijeid <39 mg, 0,077 minői) kaptuk (kitermelés 64%). A fizikai jellemző értékeket a 9- ! 7, táblázatokban ttlotetiltk fei 29. példa {3^k!èr4-fl«ôrÉHlÎ}pv>CÎS«^«or”6^(^«ietiâi|Îl^iraxoi^iaRifi3p)p3rsdiaÆd)maÎ5{>-4--{3-meii?'l,2ÿ4-î>0)mnimm <29. vegyíllet) szintézise A 13, pálbábáp kapóit 1¾ vegyül« elegyéhez -·:$9 mg, 0*l| mmol) I ~éííi"3-<3-:#Pi#ii!g|^rnpii)k*^Ä»Äl^^k*ndot (38 mg, 0,20 mai»!)* ί(27 rag, 0,20 mmol)., aceiamídoxlmoí (15 mg, 0,20 rmriní) és diroetilforroamidot ( I ml), diizoprópiSétiiamiM (0,0? íraf) adtunk, amelyet szobaluímétséklótett féríénö kevettetÉs követéit 7 órán keresztül. A kapőtt reakaióéísgyhez vizet adtunk, amelyet etiíaeetátíiil végzett extfáköió követett, Az így köpöd: exträktumöt vízmentes natrium-szuifä! feleit szárítottuk, és ezután szűrtük és koncentráltuk. Az így kapóit nyers termékhez 1,4-diöxáni (í ml) adtunk, és a kapöít elegyet besugároztuk 120ötAón 6 órán ók kevertetés kökben, mitaMäM: álkaíiBazósávai (Siotage Initiator 8), Koncentrálási köveiben a kapott maradék anyagm t41%e~vei fisztííóííök, ami által a sím szerinti vegyületet (29 mg, 0,055 mrnol) kaptuk halvPy namnßs s^nö szilárd anyagként (kitermelés 55%). A fizikai jellemző értékeket a 9-17. táblázatokban tüntettük (él. 1, Összehasonlító példa §-(;! } Ö-pkaapi-Ö^ ííamíhó>prridm~2dl3métil)piperjdi««d“ilkli3y^ osadmzok2(313)~o« (1, ôSsæéhsson Irtó vegyűlet) Szili tézise
Az I. összehasonlító vegyidéiül a következők sáéi'iöl á WO2Ö09/104802 közzétételi számú ríéöizeikőzi ionban Isirt módszerre! összliaíigblm szintetizáltuk. Az 5-(4--(6-((1 -1ère-butik 1 H-pirazol~5-ii)amínö)p3ridtö“ 2-ii>meíí!}·)··(;(·ΚΙόΓ·2··ΐΊύό05όήζοίΙ.ιρίρίΓΗΐ:η“4-!ΐ)-Ι,3>4“θΧίκΐ5«ζοΙ'2-(3Η)-0η-Ροζ (4,45 g, 8,0¾ tnmöi), I Μ sósavat (40 mi) és 2-propánok (40 ml) adagoltunk, amelyet kevettetés követett lÖÜrt/kön 4: óráit kéteszíól. A kapát reakeiöeiegyhez SM nátrium-lodroxídot (40 m!) adagoltunk, és a kapott öídáixst eiyálásztöpak és kiörófónnmgi extraháituk. A kapott kloroform extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, tpígti: szűrtök és ikioneenu'dltufe. Az így kapóit tMradék anyagid: szítíkagéi ószlopkröntáít^i-áfiáváí (kloroform/moiaiSáí. Ä 100/0 93/5) iiszílidkitk Öf éKUtlh PíóStttk etiíaeelátta! kevertetés közben, ami állal a cím szerinti vegyületet (1,63 g, 3.29 inmoü kaptuk hatvány narancs szinti szilárd anyagként (kitermelés -41%). A fizikai jellemző értékeket á 18, táblázatban töntéltök fel. 2-5. és 7, összehasonlító példa A, 2:-3, és 7, ősszel) »»unitié: példában a :8> táblázatban meghatározott nyersanyaguk alkalmazásával vegyüleíéfcet szintetizáliintk az, 1, példában alkalmazóit eljárással: ekvivalens:éliárás szerint. A Étákat jeüetpzö: értékeket a 18. táblázatban, tüntettük :Sbk 8. táblázat
6, öss«‘hiiso«!itó példa I -l3-klór-2~Úií«rht'nMdS}'4-'(!5-'ídísni>-6--i5“metil~SÍI“psrsi»d~3'-lt»mi««}p^ídí»''2“il)«H?lH}s>sperkdíi--4~ karbonsav (6, öss?:chaso«llté vegyüld) sziotéztse (8 lépés) íéít^imtsl 4~etíl 4d(5^n)»ïtt$ddÔrjdridttKÎdi)«»tt}i)piperidinM.,4'dikarbo!dtài szintézise :2i ml; széntenpklöddbitt* 3·>?>rô!rs -2 -ïi:r <S'ϊΐΐίίίií|>ïîi<{í?ít {888 mg.» 4,28: mmol) oldottunk fel, és N«·· 3,83 mmuljés :AlÄrt:(7Ö mg, 8,426 mmoi) adtunk foö^tamelyei kevertetés követett 987Ckon I órán kereszÁ A kapuit m^tdölsíaM köueenttáíttik, és as így kapott maradék anyagot tisztitottok szíljkagéi oszíopkídnnttográfiUM {kímofen/metaödí - 188/0 ~ 95/5), Oml által 3-brónt-ő-(brőmmetdy2*kló:tpíridim kaptunk nyers tisztítóit termékként. 18 mt tetraiddrofuránban éti EN-boe-pipendinkarboxdátot {i, 16 ml, 4,72 romol) oldottunk fel, és litium-^il^nípilmmd/^öaiHláföfttrálti.Jfesmil^'cIklöhexáttnal készült oldatéi (1,5 M, 3,3 ml, 4,96 mmol) adtunk Itözzá 48aC-on, amelyet kevérteíés követeti 40 percen ketOsziül, Szülén a iéttílék szerint kapott 3d»6ítt> fP 0trömmetlí}'2”k!órp?ndin ietrahidroíuránnal készült oldatából 2 mid adagoltunk cseppenléOtt amelyet további kevertetés követett iö percen kereszt tik .4 kapott teakdáoklathoz nmtOöni«nt- klorid telített vizes oldatát adtuk és a hőmérsékletet megemeltük, és az oldatot megoszlanak víz és etiíaceíát között. A kapott otilaeétát réteget télítétt sóoídattalmostak és vízmentes majd szűrtök ék .koncentráltuk. Az így kapott; maradék anyagot szilikagéi ösziopkrömatográítavaí (hesán/etiiaéétai:Ä 95/5 -65.35) tisztítottuk, and által a étin szerinti vegyüietet ($92 nig, 1,28 ómtól.) kaptok (kitermelés 27%),: M fizikai jellemző értékekei alább ismertetjük. BSi-MS in/z 46 i, 463, 465 (Miit). (b tépés) etil 4~({StbssSt»”é"klör|ttéldttt«2^il)tttétJl)rl>(3-'kí6m2>'líaöfbenmtt)pspeelitim4-'kaj>b«s:ilát szintézise Éi-ient ém{ilém.i.Ii|péïPen kapott: vegyiletct tsuo mg, 1.28 mmul) féldidottitk 5 mkkloroformbatt és; 2 mi ttálttöPeéetsavat albuÉ hozzá, amelyet szobakösnérsékieten történő: kevertetés követett ) órán: kérésziül. A kapott reakeideldUtot koncenírálíttk és fetoldmmk 5 mi DMí-hen. Ezután )H*b«öato{b.]t':l.,2,3]'4riaasdb;WM*· kíör^-fftíorbenzöátol (4:11 mg, 1,41 mtttöl) és I4,:l4^diízopropiíettlamtnt (0,45 mL, 2,56 tnmol) adagoltunk (hozzá CFC-ou, amelyet kevertetés: kévéiéi 15 percen keresztül, Vizet : adagoltunk és a kapott «legyet éttlaeetátttd exírabáltuk, A kapóst; eillaeetát réteget vízzel: és telített zéoldatiai mostuk, és: vízmentes magnéziintt^szüítitt teleit szárítottuk, majd szűrtök és koncentráltuk. Az így kapoti: maradék anyagot szilikagéi oszlopkromatográílávai (hexán/eölaesiát - 90/18 50/50) tisztítottuk, ami által a dm szédült •.vegyitletet (581 mg, 1,13 mmol) kapt«k;-|li;telÄj#i|8%); A fy kai jellemző ^ikéíteal^ffifedsgi^t^ak, ESi-MS m/z 517,519, 521 l MB s·). (e lépés)
A lent említett b lépésben kapott vcgyftieíet (318 mg. 8, $98 mmoi) feloldottak 6 ml eisroolbart és 5 M nátrinmltklrosidot (0,96 ml) adtunk hozzá, amelyetkeyettstés követett tO^Pön ttlásíli órán keresztül A . kapott telMgttottUk vízzel és 5 M sdsavm adtunk; bözzá a pH amelyet ep^eíattál végzett ezttaketö követett, A kapott attlaeetit; rétegét vízzel és telített sőujdattáí mostuk, yjzmente-s :m8ptóip*r4sli&amp;l feleli szárítottuk, ezután szűrtök és koncentráltuk- Àgffgy kapottmaradék aayaptt sxdikagél öszlopkuanatttgráttával (hexánfetllaoetát: ~ 30/70 — 0/1Ö0 -* kloroform /mélából " tÖÓ/Ö— #0/10) lísiiííoltök, anti által a «fitt szerinti vegyülefet (259 mg, 0,520 mmol) kapuik (ktterméiés 88%). A ílzikal jdiemzö értékeket alább ismertetjük. BSI-MS m/z 489,491,403 (MH < ). (d lépés) 4, Összéhás<mtító vegyilleí sdiifeztse A fen! említeti c lépésben kapott vegyi'siethez (80 mg, Ö, 163 mmoi) és rézdanidhoz (ló mg, 0,1 80 mmol) 1 ml doneriíptmsljdostt adtunk, és a kapóit elegyet keverés közijén besugárzásnak véfetttífc alá 395-030¾ 40 perdg, mikrohullámé teakddjétendezés (Biotage Initiator 8) aikaímazásávai, A kapott reakcióoldatd vízzel hígítottuk és 1 M sósavat adtorik hozzá, amelyet etiíaeetáttai történő éttttakófé követett. A köpött eíiiaeetás réteget vizzd és telített sóoldattal mesttik és vízmentes magfiexinm-szaldi felett szári jöttük,: majd szűrtük és koncentráltuk. Az így kapott maradék anyagot izilikagél osziopkromatográ fsával (hexán/etilaeetát - 50 50 -- 0/ í 00 klöfoíbrodoeisttoi - 100/0 90/ i 0 j tisztítottuk. ami által 4-(f5-cîaπϊϊ—í>-kl6rpirietítí-2-í 1)metH j-1 -(3-klái^^lltterkéitzöiOpípeíttOln-d'kátlxinsavaí: |9-mg): kaptánk nyers tisztiíött lerisékként, Az ebben a lépésben kaputt gyem tisdtidt termékhez i(9 mg): 5-an(HiOrt-aeré“buttb3-metiIpinizo!t C3:S5 mg, 0,022 mmol), xantfbszí (2,4 mg, OviKM l tnmol), Pdíídbalrt (2,0 ing, üi,0©23 ttttpol), és káliumloszlátot (8,7 mg, 0,041 mmol), 0,2 mi dioxánt adtunk, amelyet kevertetés követett lö0°C-on 3,5 órán keresztül. A kapott reakcióoláatoi vízzel hígítottuk és dlláeetáttd extraháltak, A kapott etiiaeetát rétegei vízzel és telftett sóöklatta! mostuk és vízmentes magnéztam»sz«ltát felett szárítottuk, maid szórták és koncentráltok. Az így kapott maradék anyagot szilifcagsl osKlopkromategráltávaí íiÍtexán/eiilaeetáí 25/75 - 0/100 ···* kloroíoian/meíanol 100/0 -90/10) tisztítottuk, ami által 44(0-(1 -t<a/e~huí}ldunetíi- I H-p!mzo!-3^t!amlso)d-clasíöpMáln~2-ilámetíl)-l-ií)-I'{3"kíór42'lltmtbeszotl)píperidín-4^karh0asavat (4 mg) kaptunk nyers termékként. Az igy kapott nyers terméket (4 mg) feloldottuk 0,5 ml trifluoreeetsavban és 0,05 mi anízolbau, amelyet kevertetés követett, miközben 85-O-ön melegítjük 1 órán keresztül, koncentrálást kővetően az így kapott maradék anyagot fordított fázisú flPLC-vel lisztitottnk. ami által a eím szerinti vegyületct (I mg, 0,002 mmol) kaptok (kitermelés í %). A fizikai jellemző értékeket a 18. táblázatban tüntettük fel 9. íábiázat
!.t ö. táblázat]
j 1 ]. táblázat]
Π2. iâhlà/atj
ί n.
114. táblását]
[ 15, táblázat]
Μ 6 Utbíá/<ü|
I ί7 iftbíaziil!
í:i'8, í:ábi;kaíj
1, Vizsgáíatt példa; aoroea A4ttés auront B-re vonatkozó sefeilpfer hatások értékelése A tesztvegyiîfet aurora; A-ra éssanrora p-re vonatkozó inhibitor hatását a kővetkező eíjárásstd összhangban határoztuk meg. Kontroli vegvíiíetkéítt>MLNB23?-et alkaimaztuoiij amely atuora Arazefektív |«pi|>itork0i)t klinikai fejlesztés alatt áll. 1) Aurora A tels érj a tisztítása .-át- $$4é*$i»áli8ón loniít^P'hissilidin jelöiővei rendélká*&amp; hytttá» autóra A4 kódok» C0NS4 mpmuhte vektorba épnettok fee k ezt a tehenét expresszáhuk magas szinten E. coli 8L21-CodoaPios ÍDE3>RH.. törzsbe«. Az Ë, colit összegpjtőttük és szöiublizáifek és a hisztifeih jeíöifevet kondenzált humán aurora A fehérjét extrahtdtuk olkkei-fcelát osziopni: Âéttfeâdszosfdóval és ezután az oszlopról imídazoiiat eíuáituk. Az aktív frakciót: stkísehfesíiepk egy Äfeofesitö oszloppal, átpt iáita! tisztifölt enzimet kaptunk, 2) Aurora A-ra vonatkozó Inhibitor hálás mérése A feîit említett vegjmietfek ínjröra Aíkjház aktivitásra kifejlett lildbitor Íratásának mérésére szolgáló in vitro eljárás kivitelezésénél a jP-A-2ÖÖ8-SI IU2-hen ismerteteti eljárásra hivatkozunk. Λ vegyidet inhibitor hatáaámik mérésének első lépésekém a teszivegyületer rfímeíílszuifosirfdai i0MSO.1 sorozatban hígítjuk.. Ezután tisztítóit humán aurora A fehérjét, fL-peptk! 2l-t fCaiiper Life Sciences, Inc., JOOnM. végső koncentráció), ATP-t <5 μΜ végső koncentráció) és a jelet) találmány szerinti vegyület DMSÖ-val készült oldatát ¢5¾ végsó DMSO koncentráció) hozzáadtuk a reakció pttíTerfeez. j5U t»M Tra-sósav puffer (pH 7i% IS mM níagnézinmaeetát és 0,2 tnM etjléndiatnin-N.NjN'.N'-tetraecetsav ti;DFA)j. Ezután a kapott «légyét 25:'C-or. S0 percig itikabálíuk, hogy a hmáz. reakció végbetnenje». Ezután IMAP (R) Pmgressivo ötadtng puffer A-val (a Molecular Devices, U..C termék«} SOtl-szorosára hígítod ÎMAP (Rt Progressive Bindrag {«ágenst adtunk hozzá, és így a kináz feakóíttt megszakítottuk, Miután a kapott íórttílfcéi sötéíhen Ai hagytuk szobahőmérsékleten 120 percig, a íószforiíáeió mennyiségét meghatároztok a fluoresszencíu polarizáció mértékéből, atnelyet PH KRAstar-rai (BMG LÀ8TECII, besugárzási hullámhossz ÍP mi, detektálási hullámhossz. 020 nm) mertünk. Ezután a vegyidet koncesitrációját, amelynél a feszioriiációs reakció 50%-osau gátolt, oteghatéroziuk 1C» éttékként (nM), és az eredményt * Itt. táblázatban tüntettük fel 3) Aurora B iúnáz aktivitás mérésé A tesztvegyöíet aurora B kina* aklivàâsra kifejteti inhibitor hamsának mérései«,a^· aurora A feni ismerteiét eljáráshoz hasonló módon végvziök d, ós tisztított rekómbíháns, hutáén summ B fehérját a Cama Bioseienees, íac -tői szerezték be. A reakció púder a következd Összetétellé!impdéikezíio 2t) mM HHPKS (pH 7,4), 2 mM- DTT, 0,01% Tween-20. magné>:iut»-kíorkl i mM végső koncentrációban és ATP 40 μΜ végső koncentrációban. és az inkubációs idő 60 pete voll. A vegyüljköneenMdójáb'»oi§)lynëï. ä loszlbrilációs reakciói StM-han gátolja, meghatároztuk k\,: enékkéfli ínM)* &amp; ax tn'édményt a 19. táblázatban tlbtetiölí, föl, j i 9. táblázat]
Eredményként mepréaítést nyert; bogy a jelen találmány szerinti vegyülefefc nagyobb mhlbbor hatást fizettek M atiret’á A« és alacsonyabb inhibitor hatást fejtenek ki aurora B-re, még MLNS237-iel összéhasonMíva: is. ami a komrójvegyöies:, ezáltal aurora A-rn vonatkozó szelektivitást mutatnak. Ezzel szemben a Ó, Összehasonlító példa nem m.ntstott sem aurora A-ra vona-kozó inhíbiíor hatást, sem aurora A-ra vonatkozó szelektivitást, A tedd: eredmények szí sugallják, hogy az 11} általános képlettel jóHemzett, jelen találmány szerinti vegyiiiétek szerkezetében a piridin gyűrű meghatározót! pozíciójába történd meghatározóit szubíízíituens beépítése Íhatogéhatoín vagy <.VC4 alkox lesöpöri az íi> pozícióban) nem csak aurora AAá vonatkozó nagyobb Inhibitor hatással, hanem autóra A szetekùvùâs&amp;al is fölruházza a vegyuletekei % Vizsgálati példa: SejtpföHferáciőrá vonatkozó inblldfor hatás értékelése EMU-Ló immárv eredetű gyoiaofr^^jtvuftd. éjieket.rtttii^ab|p::^^Äo»yds««Äk. if® magzati pop szérumot (íetaf bsvim serumy FBS) tartalmazó E#Ml-lő40 médiumban is: 10% EBStiilá^jbÉZirÉulb^m' föle módosítóit Eagle médfnmban (öuíbeecob Modified Eagle Médium» DMBMj annak érdekébëîg hogy 80‘%'îïài nem nagyobb styísürüsépí tár fsunk ::Étm. A tesztjének elvégzése êF^kébë«ï:#:^t##:Â1sxys^aiMi«l:.i É«É említett »sédfenkm és 96 jpsfcu lapos aip lemez { fekete feme* étlâtsM s|paî| mi64en egyes lyukába feeoltotpfk 2300 ezután egy napon ksreázttlí áFC-on íenyesdettdk egy 5% széndioxid gázt tartalmazó ifiköfeátorban. A következő napon a jelen tdóftpáay szerinti yegyülétet és a tárgy yegyölefet fefeldttttttk ©MiSO-ban és hasznáixa a teszt vegy «leteket sorozatban higifetíuk a vógkoaeeniréeio döCMzorosáoak koooentráclóját'a. A feazívegyütefek DMSÜ-bsn készült oldatát a fepyészfesfe alkalmazóit tnédinzoroal higitottttk, majd a sejtfenyésztó lemez minden egyes lyukához hozMädhik 0,5e-vos végsb DMSÖ köneentrádöban. A sóitokéi 72 órán ás tenyésaettök 37°C-on 5% széndioxid glid tärtaiänazd inkubátorban. A sejteket ínegszárpökak a tesztvegyttlct hozzáadásakor és a tenyésztés^ után 92 érával CeliTiterÁáiö Immineseeoi IMI Viability Assay kit (ProtnegB terméke) aikaifeazMv^lL^iÄfö^^p.Ét#,ajánlott jpttökölí alapján. A: kit által tartalmazón reagens! hozzáadtuk minden egyes lemezkéz, Éti: lemezeket 10 percen kérésziül szobahomérsék leien aiioi hagytuk. A reakció beiájOzeSét: kbyétdea a hunineszenda jdet soikrofeniez olvasó alkalmazóval mértük. :Me|hatá:rozr«k: a sdsjttotifefefeÜS ihhibítfíf arányi a kpyéíkézó képleífetés a tesztypgyoiet featceolxA-ipjai, amelynél a sajlpro istenidé M19«-bap volt gâioh tGÏM(nM)). Azéredményékei a 28. tábílzaibao tiiafebtik fel. .Sejtproliferàeiôs inhibitor arány {%):·'·' (C-T) / (C-CO) x 100 T: hnnmeszeeneia iel a tyúkban a feszívegyble· hozzáadása mai lett C: iumincszconcía jd a lyokhao a tesztvegyüíet hozzáadása nélkül C0: lumineszcencia jel a lyukban a vegyttiet hozzáadása előtt mérve |20. táblázat]
Az eredmény szerint ajelétt''%]áii^án>t:^pirlá^:^gy<ület sejtpíoitferádéra vonatkozó tniibitor hatást tantat és ezért arra utal, hogy rák elleni szerként hatásos lehet. 3. Vizsgálati példás Orális ahszorbeáihatéság értékelésé A tesztvegyöiefeí fe|§pg^0ttidälfeik.'$®|f^^lotldk Öjl^os :ΗΡΜό^Ηοίί: ésíojáiisan adagoltuk BALB/eA egér szarnám. Vért vettünk a relfomrbltabs vénás plexnsból 0,5, 1.2, 4 és ő órával az orális beadást követően és Így plazmát kapuink. A? így kapod plazmában a vegyidet koncentrációját LCMS^séf mértük és az orális ahszorbeáihatóságot értékekük.
Az eréd«iény sssrinkMö?iis1ife^Äkö-«g^en tnegfoíelő piaztnateneenrtác lókat figyeltünk meg a* fo I I., 1%, 13. és 23. vegyülékésé^a, amelyek a jölen találmány szerinti, előnyős őrá 1 is'lÉs^íKSÜháíi^gormöireá vegyületek. Eközben a 2~5. és 7. összehasóulíté példák item muta#^tegli§!$':OÄS abszorbeáiliatösápt ($υ||4** kevesebb volt, mint a jelen taláknány sprint! vegyületek értékének i(foa). Éjért Inmyolultnak tartjuk expo. vegyöktlek beépítéséi óráiban beadható készítményekbe hatóanyagként, és ejért nem szátntípnk kboikai hatásra az orális beadásukból. A Ént! eredménÿék .SÜlÖSÖíáílÉti,. tegy a bátogéPaíoim vagy Qr^h aikoxiesoport beépítése az fi) általános Ivépîetieljeileîti iíött: Jé len ialâ 1 tïîâ îly s Kört t itl ve ay íí 1 t ck sptkepiében &amp; piridmgyürü R2 pozíciójába nags- orális ubszorbcálhatőságpt biztosíl:. 4, Vizsgálati féld m A í a ai nrélfoneS itatás értékelése (íj
Lue rtéráz-heép italt humán méhnyakrák sejtyonaiat (Héla-Lue) szubkuíán iraiiszpiatttáiftik csupasz egeibe, és amikor a graliolt rumor térfogam elérte a: 100-200 mm'4, egy csoportban lév# bi egemt esopbriosäKaiidtk egyszeri gyógy »zerbeadási csoporttá és kómbhiálí beadási csoporttá tmtbótoizáit rétegzési eljárással úgy, hogy uniform daganat térfogat értéköt ériünk el; sltusden ésn{>ortbim (I. nap). M egyszeri gyógyszerheadagolöst csoportokban, 1, csoport: pakjitaxslt (Äug/kg) adtunk be intravénásán az. első napon, 2. csoport: a jelen találmány szerinti vegyülotét flv yegyillet) (60mg/kg) oíáítsan adagoltuk naponta kétszer a második napon és hÂMIk-»âi^%'às#yésôpéÂ5· I. ősszéiíastfolüó vegyfoete? (öömg/kg) adagoltuk orálisan naponta kétszer a második napon és harmadik napon. A kombinációs adagolási ésopörtokban, 4. csoport: pakijtaxelt {30mgókg) adtunk Intravénása« m élsö napon és 1 'f^Qlet^)|i^pg)kg| adtunk oráMsap naponta késszer a második és harmadik napon, és 5. csoport: paklitaxeít (30mg/kg) adtunk intravénása« az első napon és az 1 < összehasoniílö vegyüíetct (60mg/kg) adiunk orálisan naponta kétszer a második és hannadik napon. Annák érdékébétp bogy összéhasooiíísuk a pógyszer beadagolás áM okozott dapnatellenes hatást, a tumor íéríbgaíot a csöpOrtositásnái I-re bcáiUiva, a relatív tumor térfogatot (RTV) megbatároztuk a következő képlet szerint, mint a tumor pro!iteráció arányát
IfV œ tumor térfogat a tmnor térlogaí mérésének napján / tumor térfogat a csoportosítás papján, A 21· táblázatban a kontrái! és egyszeres gyégyszérbeadagolás! csoportok <2, és 3, csoport): átlagos RTV értékeit tüntettük foi a csoportosítást követő 23. napon és a kizárólag pakljtaseit kapott csoport (1. csoport) és a kombinációs beadagolás! csoport (4. és 5. csoport) adagos RTV értékeit a csoportosítást követő 23. és 46. napon. Éovábbá a bofogs% szabályozási arányt (ilSlE), amelyet példáúf a J, Clln. foneol., 29 pl) pp. 4129-4136 (2010) isprerték is alkalmaztuk mint a gyógyszerbeadagolás által okozott daganatellenes hatás indexe. A i>CR.-t az olyan egyebek arányaként definiáljuk. amelyben az RTV nem haladja meg az Í4d:a inmor térfogat mérésének végső Papján (46. nap), Λ ©CR4 a következő keplelie! összhangban kaptuk és az eredményeket a 21 < táblázatban tüntettük fel. DRC (%î - {(a?, egyedek száma, amelyekben az RTV nem .haladja meg 8¾ í-et » tumortérfögat mérésének végső napjánj / {az egerek száma, amelyek túléltek a végső napon} j x í 00 Közben a g>őgysjseradngnia* által okozott szisztémás toxicités indexeként a testtömeg változást fbödy weight change, BWC) ajkahnu/.tuk. Λ SWC-t a MveÉexő képlettel ôssxhætgfcatt szànmitafc, és ax átlagos BWC éttékeket. a 21. táblázatban ttmlditik fel. BWC {%} ~ ({(az eprek testtstsep átesítőnteg m#ÂMj^^-?:|§gepgk#s!itômeg«:a:.«^sp«Âd®iîés· napján}) f (az. egerek testtömege a csoportosítás napján) x 100 21, Táblázat:
Összehasonlítva a kizárólag Paklítaxellel beadagolt csoporttal (1, csoport) ír daganatellenes hatágú^kitttapslöan fokozódott abban a csoportban, amely a jelen találmány szerinti vcgytliet (1. vegyit lei) és Paklítaxel (4. csoport} kombinációs beadagolását kapta, anélkül, hogy nagymértékben növekedne a toxícitás, arnely például tésbbtneg csökkenésben nyilvánul meg, loyáhbá a beadagolás 46. aaggl», az M'V agi találtok, hogy folyamatos dagaímtesökkentö hatás várható az i. vegyítíet beadágóíásábók miközben nyilvánvaló az RTV ás DCR eBákekbol a beadagolás 23, ás 46, napján, hogy m I. össze!tasoniító vegyidéi nem fokozta egyérteímöen a dagaoafellertes itatást, amikor komhmáeiöbao adagoítúk piklitaxellei t S, csoport), összehasonlítva a ktzáföiag palktaxél beadagolásó csoportra! CB «söpört), 5, Vízsgálstr példa; À tumoreiienes hatás 12) kiértékelése Λ 4. vizsgálati példánál alkalmazotthoz hasonló eljárással a kieiferáz-beépitetí humán .méhnyakrák sejtyooaiai {Heia-hue) szubkulán tránszpimaáiiufc csupasz egérbe és egy csoportban lévő őt egeret csoportosítottunk egyszeres phgyszerheadágoiásti csoporttá és kosttbinácíos headágolású csoporttá mndomlzált rétegzésu éliárássai í 1. nap), zkz egyszeres gyógyszetheadagolásu csoportokban pakfitaxelf pÖmg/kg) adagoltunk intravénásán az 1. napon, Továbbá a 13, vsgyöletei (3Ömg3kg) vagy 22- yegyölefet (iOGittg/kg) «dagoW:Ätoli*pö»fe kétszer a2. és a 3. napon. Λ kombinációs beaáagofásö esopoílokBp pakiitaxelí (2Gmg%V säagoiBfbk iétmvénásart sz !. napé® és a 13. vegyületet (3Ömg%i) vagy 22. vegylíletet {óGrng/kg) adagoltuk oráimnJáp&amp;lá kétszék -és 3. napon, A csoportosítást kővető J t. napon az átlagos RTV és BWC értékeket a 22, és .23, tábiázatbarí tuptettük fel. 22, Táblázat
23. T áblázat
ÓsszebásoplííVá ó kizárólag l^kîitaxel-headagoMsô: esöppi'ílak a dagahátéljénöá hátik klénteikedöen fokozódott abban a csoportban. amely számára a 1 3. vegyidet vagy 22. vegyidet, amelyek a találmány szerinti vegyületek, és pakHíaxel kombinált beadagolását: biztosítöitiikj anélkül, hogy nagymértékben fokozná a tpxieÄk ärneiy példánl tesftöinog^csökkenésben nyityápnl Még. 6. vizsgálati példa: anrora C ki«á* aktivitás átérése A jelen találmány szerinti vegyölet aurora € kinéz aktivitásra vonatkozó inhibitor hatását /« víiro tnértiik, popfösáhba« Dlleblp Mobiity Ebit Assay alksimazásávaí reakciókat végeztünk a követkézé eljárás sírtak A tvakdó pnlfferbez (20 tnM :HBPES*. Ο,ίίΤΜ Triton X-I.ÖÖ, 2mM ílTljpH 7.5) a jelen találmány szerinti •vágyaiéi«!, AT VA (23 μΜ végső koncentráclá), szuhsztrátokat (Kemptld, íöúö «Ml vépö koncentráeSéj, nsáinéziumot (:3t«M végkoncentráeíÖj::és lisziitoit Iramán, aurora € kioszt adágoitáftkj amelyet keverietés köveiéit. A reakciót hagytuk kdólyni szobahőmérsékleten I órán keresztit?, Annak érdekében, hogy megkapjuk a rlszdtctt humán aurora CkÄt, a OST léhéfjét hozzákapcsoltuk a teljes imssznságú aurora C kirak N-tennináüsahoz, ès a kapott ieherlét eagresszáítaílhk hacitiovirnssal A OST-smora C ftkàôa fékérjét tisztítottuk giutatitn^s/efarôz krontatograilstval. A reráóió vÔ|he:mcnete)ét követöcsi a reakciói: ttiegszttkíló oldat« (QuiekSeout Screening Assist MSA; Cama Bioséiébéés, Inc.) aátaskhozzá, és a reakcióoldatban lévő szuhsztrát pepiidet és íbszhíriíáít pitidet el válás ztötttik is menrîyïségtfeg. meghatároztuk a LabChip 3000 rendszerrel (Cama BíoséiéíiééS, }pé.)< A jelen találmány szerinti vegyidet aurora C kinéz aktivitásra voHatkozó inhibitor aktivitásának íméíésém s&amp;>)gáió in vitro eljárást az 1-2. vizsgálati példában fentebb leírt, aurora A*ra vonatkozó iüNtbiSöf bídáS átérésére szolgáló eljárás szerint végeztük, és meghatároztuk a vegyítetek koncentrációját, amelynél a íoszforikkios reakció 50%-ban gátolt, mini H.\0 értékei (nVli, a kapót! aurora C kúráira vonatkozó inhibitor hatást üsszehason litotíuk az aurora A-ra vonatkozó inhibitor hatássalámelyet á fent onrirtett 14, vizógálíiíí példában kaptunk.
Bitnek eiódménye, á: jelen találmány Szerinti: Vágyóiul; -vohatköáió Inhibitor hatása áíklóihszor gyengébb, mint ág «utóra A-í.í vonatkozó irtiíbitor liátiss atpôiÿ a jcien találmány szerinti vegyületek szignifikáns aurora A-sx.dektn. inhibitor hatásául nini. 7. Vizsgálati példa: mikrötuhulusokat sélzó.szerek katásáftákitÉOKiSááía lÉllywfó hatás (in vitro} OCUM-2M hantán eredetű·gyomorrák sejtvonai sejtjeit: és 8 Hélór, humán eredetű mèhràk seiívona! sejtjeit rutinszerűen töváhbtéítyészteíiüh !0%-os ntspaiiMbotjúszémm (FBS)-taríalmó Dulbeceo-föfe módosított Tagte médiumban < DhliEM| kOH-nái item mágásább seílsüröség érióktsób Annák érdekében, hogy o!végezzük a sejtproliféráctóra vonalközé ihhibjlór bálák vizsgálatát;, a sejtekéi felszuszpeodáHtík a iónt: etnlltett méílitimban és 96 ívüké, iapds aljú lemezfíékete lyukát beolioitnlc 2280 vrrgy 30(10 sejtriyuk értékkel. A át|lák^ezutáA4shhpo:0::kara^^l'l^^^át#Jf^sPB'égy 5% széndioxid: gázt taríabházó inkubátorban. Á kővetkező nap mikoánlHtUiSokai célzó szer ípoeoiaxek fcabaziiaxel és epoílloo B) sorozatban hígított, oldatai készítettük ei láM$©vv81 (tninrfeu gyógyszerhez 10 dózist készítettünk ö;0iM Oöb oM tartományba cső vizsgálati koneenoóeiőkuálj és az oldatokat bigiíottuk a médiummal. Ezután a kapott oldatokat: hozzáadtuk a sejitenyeszto lemez mindegyik lyukához Ö, 1% végső '©MSÖ koncentrációban, "továbbá a míkMuhúlosokaí célzó szer ás a jefea találmány szerinti végyíilet kombinált itatásának igazolása érdekében titeirëÂÂivô^dl1#^'-î5^iDival.hfgÂitifc.ïM:Sy''và|^.ikiteêëa^^Ôra'(Ôi1:% végső DMSÖ koncentráció}, és ezután a sejítenyésztő lemez mindegyik lyukához adagoltuk. Összehasonlító kontrol csoportként olyan lyukakat, amelyek egyedül a mikromhulusokat célzó szert vagy egyedül a jelen vegyilíetet tattaljnäzz#, elkítlönheíten eíökészieííötik m tenyészteMimk egy 1¾¾ széndioxid gá^i tartalmazó inkubátörháh 37öC-on 72 órán át . A sej tekét mepzamoli uk €eü Viability Assay kit (Promegá terméke) alkahnazásávaí a Bromegü által ajánlott eljárás alapján. A készlet által tartalmazott reagenst hozzáadtuk mindegyik lemezhez, amelyet kevertetés követ és a lemezéket 18 percen keresztéi szobahómérsókletett állni hagytuk. A reakció beiejezlét követően a httmuészeeneiá jelet mikrolemez olvasó alkalmazásával mértük. A sejtprolïfevâeM arányt a kővetkező képlettel számoltuk, és á teszîvegyület koncenirtkíójat,, amelynél a sejtproliferácfó SÖÖVban voll gátolt (1C%: (μΜ)) meghatároztuk.
Sejtprolilerádó arány (%) “ TV'C x 100 T: hmúneszcenéiá jel â íyökbaö iesxtvegyülei hozzáadásával C: hozzáadása nélkül.
Továbbá a célzó :sæéé. 1¾ ériekét önmagában (IC*, mikrotubulnsokat célzó szer) és a mikromhulusokat célzó szét 1C50 értékét a raikToínbuius agoniata és a jelen találmány sztniníi vegyület kombínádös beadagolása ősei 0n (ICVkómbináejós feemiagolásj meghatároztuk. Az utóbbi 1¾ értéket (ICSo Mákkombinációs beadagolás) a sefipnrtltemeiö inhibitor arányból ^konvertált értók) számoltuk a kombinációs beadagolást! esopörtbáíga jelén találmány szerinti vegyüiét s^iprölliMóicíS arányának 109?# ként lörfónó meghatározásával. A jeled táláintány szédüli yegyület adagolásán keresztüli nttka^dsblasökat cél ró szer haíáserosödésének inkát a köpíkező képletből számolt érték fokából hátáröZtak még. (A kombinációs adagolás erősítő halasa) ~ ( IC*: érték kombinációs beadagolás/ IC® érték míkrotubuiusokat célzó szer) A kiértékelést olyan kdtédumok szerint végeztük, amely alapján az 1-nél nagyobb értéket erős haíásfokozásfeésí értékelőik, míg az i-nél kisebb vágy ezzel egyenlő értéket gyenge hatásfokozásként értékeltük, A jelén találmány szeré# vegyidet nfemuhuiusokat célzó szerhez, mint példán! docetöxelhez, kabaztíaxelhez és epotífou B-hez történő adagolással 2mél nagyobb értéket kaptunk a lenti képlet alaptan, amely azt jelzi, bogy a jelén laláhnágy szerinti vegyület ezen mlkrotuhutus agonísták sejíproiilérácíóra vonatkozz) Inhibitor hatását fokozza.
Amint lent bemutattuk, a jelen találmány szedni! vegyül« szelektíven és kiválóan gátolja az: aurora Ad, kiváló daganatellenes Itatást mutat előnyös orális abszorpcióval. Továbbá a jelen találmány szerinti vegyilletról csupasz epreket alkalmazó m vöm vizsgálatok segítségével bemutattuk, hogy erősen fokozza a paklitaxei daganatellenes hatását; Továbbá a jelen találmány szerinti vegyülelröl bemutattuk, hogy pák ittasai tői eltérő mlkíanubulosokat eélzó szer#: sejtprobléráeíéra vonatkozó inldhíiorhatását: is fokozza.

Claims (4)

  1. Igényfmatnfe í. Az (1| aiíató«os:k#tt«ljdie{axeö lét vagy sRí£l
    ahol K; jelentése karboxi lesöpört, -C(-0}NRdR. vagy ozadiazolíl-csoport, amely adott esetben szubsztituensként Cs -·€{. alkiicsoportial vagy trilluormetií-csopoíttaí rendelkezik; R3 jelentésé hafegénatom vagy C^C6 alkpxíasopnj Ra jeleritésé ijfenSIssdgpík arpyiy adört eaeENn szabsziUiysskáat l*% azonos vágy kütepbözö, á következbR közül választott csoporttal rendelkezik: haiogénídorn, RV€<. aíkbesöpört, CrC<, alkoxicsopott, és trill normet fi-csoport; &amp;í jpiapîlkb'Wdrttgèititrtin-'Vâl.y'Ç^Cs aiRlinsoport; R$ és R« azonos: vagy RüíürtbOzd és mindegyikük jelentése Judrogén atony Cj-Cy aikllesoport: vagy %£*· cíklöaikiíesoport, vagy R* és Rf, adok .esei&amp;én 3-Ö-tagi, nítrogéPfertateö téíiietí héteroeiklusos csoportot alakit ki a niírttgéháíóíttmal együtt, amelyhez % és R* kapcsoh&amp;bk.
  2. 2. Az 1. igénypontszeílüti vegyület vagy sója, C; O'iNRrtt.·.. ai'ioi Rs és Rf) jelentése azonos vagy különbőzé és mindegyikük, jelentése hidrogénatom, CrC&amp; aíkiiesoport vagy tVC, dklOaikiiesopoít, vp|y R? és 'Ra. flïfàR ?^llito..'8ze(Mhvt.besopp!rteik·' .fiïTôMWIt' csoportot vagy iaosazpiidlnlkeso^rtot alakit ki: a oitrogenatomom! együtt, atnélyhezíRs: és R„ fcapcsolddík, vágy okádiazobt-csopoít, «tnejy adott esetben szobsztiínensként GrC* altdiesopertial: vagy tríilnörtoetl!' csoporttá! rendelkezik.
  3. 3. Az í, vagy 2, Igénypont szerinti vegyülét vagy sdjs, aboi az (1) áiisldnos képletben R; jelentése karböxítesoport, -0(-^0)1¾¾ iM Rj és Rá jelentése azopos vagy :kij§nbösö és mmdsgyikök jelonÄ hidrogénatom, pîetiicsoport, eíkloptepilcsoport vagy dMobidílesoport:. vagy :¾ és 1¾ jelentése azetidioik csoport, plyoljdioikesoport: vagy ízoxazolidínil-esoport a nitrogénátöíttmai együtt, amelyhez :¾ és R* rkitpçsolddSk. vagy oxadiázoirl-ésopork amely adod esetben: sxuhszbbienském metilesoportíal vagy írtRuonpetí kesöporttai rendelkezik. •4·.. Az :-Kfv igénypontok bármelyike szerinti vegyülét vagy adja, iáitól az (I) üliirtátsös képiéiben % Jelentése fiooratom, kióratom vagy ('>(:< aikoxiesoport, előnyösen R? jelentése ileonitöin, kióndom vagy metoxiesoport. I, Áss M> tgÉtypöofok vagy sója, she! az (Î) álfölánös Mpîetben Rj jelentése feaikspportv saxe ív S»ti^lt«éüÍ£#ö!t Ät esetben 1¾ axoïuss ^agy kS1ő«ba^5 a következők közöl választott csoporttal rendelkezik: haiogénatom, Cj-Cr aíkilcsoport, CrC'4 ai kox (csoport és triíhiormetil-· csoport. ö. áss ?-S, tgénypóRtök -llÉïfîpl^tteli^e^àïi vegpÉét vagy Mia, ahol az (ij általános képletbeh Ra jéíeaiése lésiilcsoport, Sínelv scion őséiben sztíbszíitoeasynt N2>. azonos vagy különbözek a kővetkezők közöl választött öSöpornal rendeikeifefö^ ?. Ä*: íglinypoatok bármelyike Szerioti:yegy|iíst Vagy sója, áhöláZjjl általános képletben :¾ jelentése hidrogénatoín vagy t. :,-(.'> aíkilcsoport. EÁá£%l^nypőötii^Sti'· Vb|ÿte":Vagy sója, ahol az (1) általános képletben R< jelentése knrboxilesoport, <· CI'OjNRjR*, ahol R5 és Rr. jelentése azonos vagy különböző és mindegyüt ük jelentése hidrogénatom, Csf-Ck aíkilcsoport vagy Q-C« cikíoalk besöpört, vagy H-. és R„ adóit esetben azetKiinihesopottot, pöföíidM·* csoportot vagy izoxazolldmii-esoportoi alakit ki a níirógébstommai együtt, amelyhez R* és R6 kapcsolódik,: vagy oxadi&amp;xolil-cso|X)rt, amely adott esetben szubsztltuen^kéní CpCj aífcilesoporítal vagy iríflom'mettk csoporttal rendelkezik; R? jelentése Hnoratont, ki bretont vagy CpC, aikoxiesopott; R; lelertlése fenflcsoport, amely adott esetheti szubsztiUiensként 1-2, azonos vagy különböző, a kővetkezők közül választott esopottial rendelkezik: haiogentnorn, CVCh aíkilcsoport, C|«C< !!te lesöpört és trlfluomietikcsoport; és R..s jelentése lítdrogéttstötn vagy CrC,t alkflesoport. 9. A .8c igéftypöítt szerinti vogyőlet vagy sója. ahol az (1) áUalábMÍ#teibea:&amp;>jöfeÄss 'ka?b©xifcaeps%-~ C(“'ÖjldR:sÍ^, ahol R* és Rí; jelentése azonos vagy küíönlxSző és inmdegyikük jélentése hidrogenatont, tnenlesojtöfí, síkiepropiíesoport vagy ciklobotilcsoport, vagy R$ és R* jelentése azetíd mii-csoport, 'fltröüájml^esopttrt vagy izoxazoi tömd-csoport a nitrogénatoinmaf egyötk amelyhez R* és R6 ka|x:sölöbfk, vagy oxadlaMitl'-esopprt, amely adott esetben sKühsztStnénsként metilcsoporttai vagy Mfhtotttietikcsoporttal rasdelke/.ik; R* jelentése ligotai om, klóratom vagy metosáesoport; R; jelentése femlcsopori, amely sdob esetben Sábbsztítnenskébt 1-2, azonos vagy különböző, &amp; kővetkezők közöl vákiszödt csoportiai rendelkezik: îlnorstonr, klóratíxn. met i lesöpört, ntetoxicsopört és iriliapnbetii^soporty és R4 jelentése hidrogénatom vagy •vtetiícsoport. EM, igénypont szerinti ; vegyidet vagy sója, ahol az (0 általánosképletben R( jelentése karttoxlicsoport,-Cb^jNlljR*,; ahoi Rs és 8« jelentése azonos yagy különböző és rntndegyjknk jelentésé blárogénatmn vagy metilcsoporR vagy Rj és 1¾ jeiéhtese ístóxá^llátoteRijeR' »ÄogiBstömmsi- Igyütí, amelyhez % és %. kapcsolódik, vagy i ,2,4-i>sacliazobi-esoport vagy l3,4*oxadi3zolil-e»opott amely adóit esetben mettiesoporttal rendelkezik szobsztituensként; R? jelentése iíluoratomy klöratnm vagy röste«lesöpört; Ea jelentése fenilcsoport, amely szobsztituensként í-2, azonos vagy kítlönbözö, a következők közéi választott csoporttal rendelkezik: ílooratom, klóratom. meíilcsopörí, metoxjesoport és bübtmrmetíbcaoporb és R4 jelentése 'hidrogénatom vagy metdesoport. ίί. A 10. igénypont szermti vegyölét vagy soja, ahoiΜ (1) áítaMnös képíéihcn Ris jéï<iîïtës<s karijokilcsoport vagy I: J,4»<)S8d!äÄöi!i-csöpör0 Mítéíf adott esette szubsotítaensként roeriiesoportíat rendelkezik; % jelentése iioonnosb; R* jelentése ietnlësopOFk ísmeíy szitbsÄensÄ 4-¾ mm*, vagy kÖfebözíS, a Mvetkezók itögií választott^ és klórateí«; es jelentése ntetiiesoporî, it. Μ, Ι-?· igénypontok bármelyike szerinti vepálet vagy sója, ahol a: yegyület a következő esoporiból választott vsgyület: k(2J-díkiérbonzoiI)4k{5hliKa-.0-íS'aneOl*iH^trazoí4-iíamino)piridio-2h!)n)eíii)p!periílin-4»k3rbo5Bav; í-p-ílüor4arit!uonnetÍÍbepxcnl)-44{003tiOí-4-(0-rnetii'ri:ri*pítazoi;4-iianri5>o)pÍ!'ídin'-2ri!)metiljpiperiáin-4'· karbonsav, i ~D~klór-2~no0rben£OÍ}j4~((5-Íkior-O~( ! 1 l"piraxtri"3~i}atni«05priridin~2-'irrrt^<hii)pipei-3<tin--4-kar'borss<}v; .Í-riÍ3Skl#a2k8te^®*gftll)>4-(<5-rngtoxi-íÉit(§-i®étiÍ4Ki'pinitté|ii3-ilsmiiRö)pifé3tn-SH|)ntetil)ptp^iWli>· karbonsav; karbonsav, karbonsav; karboxiatrdd; l^kîér-2i8pôrben^i:l}4^|^fl|i®-yS'-{|^fitjl4}bp»m?t>l*3-t.toôiftQ3piÂ'a^‘U|iiertl^Nrbl». diinetiípiperiíiin-d-karboxíanrid; azét idinvl ri |-( i -(j - klór- 2 - tl norbenzoi 1-4-(^^00^(5 - tneü i- ! l4*pir^ifeiiÂiO)#»wdi»o2b· i!)metil}piperidin -4-ii}mctanort: (3v(3-klór4-íl«orbertZó!Íj4-((S-Íuor-Ö-(5-in4iÍ~iH-pírazok4-i:Íahyíno)pirid!ít-2'il)íríeííi)piperidín-4-i i}(izôxazdî idsioS -ii}mekitiôp| oxad i:akoS-3-djpiperidki“ i -i tymnoos; (t.â-diktôrtmil^i^^-flusir-Mÿ.ntetilkÎîïlfsli^J^Mia^^lplirtâîôeâkliotettlH^kpi^lN^^xpdteôl^· i ! )piperi d i n- i - i î jmetanon ; - t îesri»xtx>is3î!i-dîfî’-2 ' J »3i4«<*xft<i^2:oï-'3-· thpipcrklirt·-1 ~i!)metanon; (34iör-2-fíuoÉeíúi){4“({5“fÍ«0i'-6^(3»ffi^íPiH.pí!-8^j-3^aiKino)pjrtdín-2*íl5ö5etií)r4^5-mÍtil-lj3;.4-oxadiaxok2-il)piperidin-l -U}m«tano«; és ^íáór*2*iíl8í^ftit^^Í“%or-645~*^n-'ilM^RtööI*34Íá«-to&amp;1ipiiíii|fc’íIi:n)aiétí'IM'iP^®tíW»2>^’i‘' oxaíl iaKöí*5 'lliplpeíidísi-'i -ilDw ctsnop. 13. {3vópy»zerés/eii ká&amp;zítmény, amely tartalmazza az i -12. igénypontok bármelyike szerinti vegyftlelet vagy söjSt és egyfyógyszerésjíétihördöxót. 14. A 13. igénypora szerint! gyógy äpl'sszertkészippény, amely orális «yőgysKerés?.eiikés7Íönény.
  4. 15·. Baganikeilenes szer vagy .fiálteí'öIsJp· ;'iägöaist#: íbí«5Zás&amp;m szolgáló szór, arpöly: S70!· tai-f »ImaKza <« í. i &amp;. igéíiypö inök bäripely i k«: sze nnti végyöleléí vagy saját bjpMny ágként. |6> Az 142. ígésyfJöfttöit btaelyike száíintt vágy ölét: vágy s&amp;jft: Ä .kezelési eljárásába«: történő lalkaipiágásfái tpitíií példáti 1 pilTöiifeiits ágon ista- dápttáiei le««&amp; latásástÉ Ätizäsa által.
HUE13755229A 2012-02-29 2013-02-27 Új piperidinvegyület vagy sói HUE028495T2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012043303 2012-02-29
JP2012186534 2012-08-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE028495T2 true HUE028495T2 (hu) 2016-12-28

Family

ID=49082638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE13755229A HUE028495T2 (hu) 2012-02-29 2013-02-27 Új piperidinvegyület vagy sói

Country Status (21)

Country Link
US (3) US9346787B2 (hu)
EP (1) EP2821406B1 (hu)
JP (1) JP5323289B1 (hu)
KR (1) KR101677823B1 (hu)
CN (1) CN104159893B (hu)
AU (1) AU2013227024B2 (hu)
BR (1) BR112014021519B1 (hu)
CA (1) CA2865875C (hu)
DK (1) DK2821406T3 (hu)
ES (1) ES2576497T3 (hu)
HK (1) HK1199730A1 (hu)
HU (1) HUE028495T2 (hu)
IN (1) IN2014DN07283A (hu)
MX (1) MX344276B (hu)
MY (1) MY169179A (hu)
PL (1) PL2821406T3 (hu)
PT (1) PT2821406T (hu)
RU (1) RU2581834C1 (hu)
SG (1) SG11201405318PA (hu)
TW (1) TWI485146B (hu)
WO (1) WO2013129443A1 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
US9012475B2 (en) 2013-08-27 2015-04-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for enhancing anti-tumor effect of a microtubule-targeting drug, and a method for treatment of tumor
KR101430209B1 (ko) * 2014-03-06 2014-08-14 강원대학교산학협력단 단백질 키나아제 활성 측정 방법 및 이를 위한 키트
TWI693218B (zh) * 2014-11-14 2020-05-11 美商美國禮來大藥廠 極光a激酶抑制劑
CN104758286B (zh) * 2015-03-05 2016-09-14 南京工业大学 1-苄基-4-(2,4-二氯苯乙胺基)哌啶在制备抗肿瘤药物中的应用
MA47129A (fr) * 2016-12-22 2019-10-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Sel de composé pipéridine substitué
MA52793A (fr) 2018-05-29 2021-04-14 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agent antitumoral et méthode de traitement d'une tumeur
CN112239465A (zh) * 2019-07-16 2021-01-19 微境生物医药科技(上海)有限公司 极光激酶抑制剂及其用途
CN112898292A (zh) * 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型极光激酶抑制剂及其用途
TWI785474B (zh) * 2020-01-22 2022-12-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用作選擇性Aurora A抑制劑的新型雜環化合物
TW202321215A (zh) * 2021-07-28 2023-06-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Aurora a 選擇性抑制劑的多晶型及其用途
WO2023196887A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Eli Lilly And Company Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors
WO2024088193A1 (en) * 2022-10-26 2024-05-02 Js Innopharm (Suzhou) Ltd. Combination of aurora a and parp inhibitors for treatment of cancers
WO2024088192A1 (en) * 2022-10-26 2024-05-02 Js Innopharm (Suzhou) Ltd. An aurora a inhibitor for use in treatments of cancers

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100909665B1 (ko) * 2000-12-21 2009-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR20070072562A (ko) * 2004-10-29 2007-07-04 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 오로라 a 선택적 억제 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘유도체
GB0509227D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
AU2006279376B2 (en) 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
US20080242667A1 (en) 2005-08-26 2008-10-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl-Pyrazole Inhibitors of Aurora Kinases
ES2535854T3 (es) 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Compuestos de pirazol sustituidos
CN101405001A (zh) 2006-03-20 2009-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抑制btk和syk蛋白质激酶的方法
US20090221599A1 (en) 2006-03-20 2009-09-03 Edward Boyd Phthalazinone pyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2008081492A (ja) * 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
GB0705656D0 (en) 2007-03-23 2007-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds E1
EP2170065A4 (en) 2007-06-20 2011-11-23 Merck Sharp & Dohme DIPHENYL SUBSTITUTED ALKANES
US8519136B2 (en) * 2008-02-22 2013-08-27 Msd K.K. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
JP2012521425A (ja) 2009-03-23 2012-09-13 Msd株式会社 オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
AU2010229140A1 (en) * 2009-03-24 2011-11-10 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MX344276B (es) 2016-12-08
EP2821406A4 (en) 2015-04-29
CN104159893A (zh) 2014-11-19
US10092556B2 (en) 2018-10-09
MY169179A (en) 2019-02-25
BR112014021519A2 (hu) 2017-06-20
JP5323289B1 (ja) 2013-10-23
US20160228427A1 (en) 2016-08-11
MX2014010395A (es) 2015-06-05
CN104159893B (zh) 2016-05-11
TWI485146B (zh) 2015-05-21
KR101677823B1 (ko) 2016-11-18
PT2821406T (pt) 2016-09-07
EP2821406A1 (en) 2015-01-07
JPWO2013129443A1 (ja) 2015-07-30
RU2581834C1 (ru) 2016-04-20
IN2014DN07283A (hu) 2015-04-24
DK2821406T3 (en) 2016-08-22
ES2576497T3 (es) 2016-07-07
TW201339150A (zh) 2013-10-01
US20150045342A1 (en) 2015-02-12
BR112014021519B1 (pt) 2022-05-24
HK1199730A1 (zh) 2015-07-17
US9346787B2 (en) 2016-05-24
US20180369224A1 (en) 2018-12-27
EP2821406B1 (en) 2016-06-01
PL2821406T3 (pl) 2016-11-30
WO2013129443A1 (ja) 2013-09-06
KR20140129056A (ko) 2014-11-06
SG11201405318PA (en) 2014-11-27
AU2013227024A1 (en) 2014-09-18
CA2865875A1 (en) 2013-09-06
AU2013227024B2 (en) 2015-12-10
CA2865875C (en) 2016-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE028495T2 (hu) Új piperidinvegyület vagy sói
CN106687454B (zh) 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h-吲唑衍生物及其医疗用途
CN105189456B (zh) Kras g12c的共价抑制剂
CN103562201B (zh) 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
CN104507950B (zh) 噻吩并嘧啶
CN105228982B (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物
UA120346C2 (uk) Амідні сполуки для лікування віл
US10399939B2 (en) Tetrahydronaphthalene estrogen receptor modulators and uses thereof
US20170320871A1 (en) Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof
TWI351284B (en) Novel water-soluble prodrugs
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
BR112015010875B1 (pt) Compostos de n-pirrolidinil, n-pirazolil-ureia, tioureia, guanidina e cianoguanidina como inibidores de trka quinase, sua composição farmacêutica, seu uso e seu processo para preparação
US20130217715A1 (en) Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
CN106220614A (zh) 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
WO2012074547A2 (en) STEROID COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF
CN109311846A (zh) 作为nik抑制剂的新的6元杂芳族取代的氰基吲哚衍生物
ES2952604T3 (es) Potenciador del efecto antitumoral mediante un compuesto de bifenilo
CN107531683A (zh) Usp7抑制剂化合物及使用方法
CN104177363A (zh) 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂
CN107033097A (zh) 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3090493A1 (en) Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
CA2884832C (en) Means and method for treating solid tumours
CN105085383A (zh) 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
TW201915004A (zh) 噻吩並嘧啶類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用
CN109890817A (zh) 8-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基化合物、其组合物和应用方法