BR112014021519B1 - Compostos de piperidina ou sais dos mesmos e inibidor seletivo de aurora a, composição farmacêutica, agente antitumoral e agente de potencialização de efeito antitumoral de um agonista de microtúbulos compreendendo os ditos compostos, bem como usos terapêuticos dos ditos composto - Google Patents

Compostos de piperidina ou sais dos mesmos e inibidor seletivo de aurora a, composição farmacêutica, agente antitumoral e agente de potencialização de efeito antitumoral de um agonista de microtúbulos compreendendo os ditos compostos, bem como usos terapêuticos dos ditos composto Download PDF

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Abstract

composto de piperidina ou sal do mesmo. a presente invenção fornece um novo composto com um a excelente ação inibidora seletiva da aurora a e que é útil como um agente anticâncer de administração oral. além disso, um novo agente para potencialização do efeito antitumoral dos agonistas de microtúbulos, os quais incluem um agente anticâncer de taxano, e uma terapia de combinação. um composto de piperidina representado pela fórmula geral (i) ou um sal do mesmo também é fornecido: em que, r1 representa um grupo carboxila -c(igual o)nr5 r6 , ou um grupo oxadiazolila tendo, opcionalmente, um grupo alquil c1 - c6 ou um grupo trifluormetila como um substituinte; r2 representa um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi c1 -c6 ; r3 representa um grupo fenila tendo, opcionalmente, 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil c1 -c6 , um grupo alcóxi c1 -c6 , e um grupo trifluormetila como um substituinte; r4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil c1 -c6 ; e r5 e r6 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquil c1 -c6 , ou um grupo cicloalquil c3 -c6 , ou r5 e r6 formam, opcionalmente, um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo nitrogênio em conjunto com um átomo de nitrogênio a o qual r5 e r6 estão ligados.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a um novo composto de piperidina com ação inibidora seletiva da aurora quinase A, ou um sal do mesmo, e a utilização do composto ou um sal do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A aurora A é um membro das serina-treonina quinases, e está ampla-mente envolvida, por exemplo, na formação e maturação de centrossomos, na dinâ-mica do fuso, e no alinhamento cromossomal na fase mitótica (fase M) do ciclo celular, regulando assim a progressão da mitose (Documento Não Patentário 1). Até agora, a superexpressão e / ou amplificação da aurora A foi confirmada em uma grande variedade de carcinomas (Documento Não Patentário 2). Além disso, uma vez que a inibição da aurora quinase A em células tumorais induz não apenas o fim da mitose, como também a apoptose, a aurora A é uma das moléculas-alvo mais importantes na terapia do câncer.
[003]Enquanto isso, os agentes quimioterápicos direcionados contra os mi- crotúbulos (microtubule-targeting agents), representados pelos taxanos e alcalóides de vinca, são amplamente usados como drogas-chave na quimioterapia do câncer. No entanto, os efeitos terapêuticos persistentes e adequados não são sempre obtidos devido à perda da capacidade de resposta às drogas ou pelo surgimento da resistência às drogas. Portanto, há uma necessidade clínica que haja o desenvolvimento de uma droga capaz de potencializar o efeito antitumoral da droga taxano, uma vez que tal droga promete fornecer oportunidades terapêuticas mais eficazes. O efeito citocida dos agentes anticâncer de taxano requer a ativação do checkpoint da formação do fuso no ciclo celular, e existe um trabalho de que as células tumorais com reduzida atividade do checkpoint da formação do fuso têm sensibilidade reduzida aos agentes anticâncer de taxano (Documento Não Patentário 3). Além disso, sabe-se que as li-nhagens celulares que superexpressam a aurora A tornam-se resistentes ao paclitaxel (Documento Não Patentário 4) e a inibição da aurora A potencializa a atividade do paclitaxel ou docetaxel (Documento Não Patentário 5). Por outro lado, tem sido relatado que, apesar da aurora B, que é um subtipo da mesma, apresentar atividade na fase mitótica (fase M) do ciclo celular com a aurora A, a inibição da aurora B reduz a atividade do checkpoint de formação do fuso (Documento Não Patentário 6). Portanto, sugere-se que a inibição da aurora B pode atenuar o efeito da droga taxano. Além disso, a aurora C é altamente expressa, por exemplo, nos testículos ou células germi- nativas, e os resultados da análise do genoma humano demonstraram que a aurora C é importante na espermatogênese (Documento Não Patentário 7). A aurora C é conhecida por funcionar como complementação para a função da aurora B na divisão celular (Documento Não Patentário 8). De maneira similar à inibição da aurora B, a inibição da aurora C induz a aneuploidia nas células, levando à exibição de um fenó- tipo que é muito diferente do que é exibido pela inibição da aurora A, e a potencializa- ção do efeito da droga taxano não pode ser presumivelmente esperada. Além disso, a influência sobre o sistema reprodutor não pode ser ignorado, e, por conseguinte, é desejável que a droga não exiba a atividade inibidora da aurora C.
[004] De acordo com o acima exposto, espera-se que ao se administrar uma droga que iniba seletivamente a aurora quinase A, em combinação com um agente anticâncer de taxano, a droga potencialize eficazmente a atividade antitumoral do agente anticâncer de taxano, permitindo assim maiores efeitos terapêuticos.
[005] Além disso, existe um relato de que a atividade de finalização do ciclo celular induzida pelo paclitaxel é sustentada por vários dias em um modelo de tumor de camundongo, em que uma linhagem celular de câncer humano é transplantada (Documento Não Patentário 9). Portanto, um agente de administração oral é conside-rado desejável quando um inibidor de aurora A é administrado concomitantemente, uma vez que permite uma exposição contínua.
[006] Até agora, tem sido relatado que um derivado de aminopiridina, que exibe a atividade inibidora da aurora A, pode ser administrado por via oral (Documento de Patente 1). No entanto, embora o Documento de Patente 1 descreva a atividade inibidora sobre a aurora A e na proliferação celular in vitro, todas as descrições relativas à avaliação da administração oral do composto acima são não encontradas. Lista de Citação Documento de Patente Documento de Patente 1: WO 2009 / 104802 Documentos Não Patentários Documento Não Patentário 1: Nat. Rev. Drog Discov., 8, pp. 547 - 566 (2009) Documento Não Patentário 2: Cancer Treat. Rev., 34, pp. 175 - 182 (2008) Documento Não Patentário 3: Mol. Cancer Ther., 5, pp. 2963 - 2969 (2006) Documento Não Patentário 4: Cancer Cell, 3, pp. 51 - 62 (2003) Documento Não Patentário 5: Cancer Res., 65, pp. 2899 - 2905 (2005) Documento Não Patentário 6: Mol. Cancer Ther., 8, pp. 2046 - 2056 (2009) Documento Não Patentário 7: Nature Genet. 39: pp. 661 - 665, 2007 Documento Não Patentário 8: Genes Cells 10: pp. 617 - 626, 2005 Documento Não Patentário 9: Cancer Res., 71, pp. 4608 - 4616 (2011)
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO
[007] Portanto, um objeto da presente invenção é fornecer um novo composto que revele uma excelente atividade inibidora seletiva da aurora A e que seja útil como um agente anticâncer de administração oral. Além disso, outro objeto da presente é fornecer um novo agente que potencialize o efeito antitumoral dos agentes quimiote- rápicos direcionados contra os microtúbulos, que contêm um agente anticâncer de taxano, e uma terapêutica de combinação.
MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA
[008] Os presentes inventores conduziram uma pesquisa intensiva para resolver os objetos acima mencionados. Como resultado, eles descobriram que um composto de piperidina tendo um substituinte específico no anel piridina mostra excelente atividade inibidora seletiva da aurora A e ação inibidora na proliferação celular do câncer, além de ser administrável por via oral. Eles descobriram ainda que tal composto de piperidina potencializou notavelmente os efeitos antitumorais dos agentes quimio- terápicos direcionados contra os microtúbulos que contêm o agente anticâncer de ta- xano, completando assim a presente invenção.
[009] Especificamente, a presente invenção fornece um composto de piperi- dina representado pela fórmula geral (I) ou um sal do mesmo:
Figure img0001
em que, R1 representa um grupo carboxila,-C (= O) NR5R6, ou um grupo oxa-diazolila tendo, opcionalmente, um grupo alquil C1-C6 ou um grupo trifluormetila como substituinte; R2 representa um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi C1-C6; R3 representa um grupo fenila tendo, opcionalmente, 1 a 3 grupo (s) iguais ou diferente (s) selecionado (s) de entre um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-C6, um grupo alcoxila C1-C6, e um grupo trifluormetila como substituinte; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6; e R5 e R6 são iguais ou diferentes e ambos representam um átomo de hidrogê-nio, um grupo alquil C1-C6, ou um grupo cicloalquil C3-C6, ou R5 e R6 formam, opcio-nalmente, um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo nitrogênio em conjunto com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados.
[0010]A presente invenção também fornece uma droga compreendendo o composto de piperidina representado pela fórmula geral acima referida (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
[0011]A presente invenção também fornece um inibidor seletivo da aurora A, um agente antitumoral, ou um agente para a potencialização do efeito antitumoral de um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos, que compreende o composto de piperidina representado pela fórmula geral citada acima (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
[0012]A presente invenção também fornece a utilização do composto de pipe- ridina representado pela fórmula geral (I) citada acima ou um sal do mesmo para a produção de um inibidor seletivo da aurora A, um agente antitumoral, ou um agente para a potencialização do efeito antitumoral de um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos.
[0013]A presente invenção também fornece o composto de piperidina repre-sentado pela fórmula geral citada acima (I) ou um sal do mesmo para inibição seletiva da aurora A, o tratamento do câncer, ou a potencialização de um efeito antitumoral de um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos.
[0014]A presente invenção também fornece um método para a inibição sele-tiva da aurora A, o tratamento do câncer, ou a potencialização de um efeito antitumoral de um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos, que compreende a administração de uma dose eficaz do composto de piperidina representado pela fórmula geral citada acima (I) ou um sal do mesmo.
[0015]A presente invenção também fornece um agente terapêutico do câncer que compreende o composto de piperidina representado pela fórmula geral (I) citada acima ou um sal do mesmo e um agente quimioterápico direcionado contra os mi- crotúbulos; uma composição que compreende o composto de piperidina representado pela fórmula geral (I) citada acima ou um sal do mesmo e um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos para o tratamento do câncer; utilização de uma composição que compreende o composto de piperidina representado pela fórmula geral (I) citada acima ou um sal do mesmo e um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos para a produção de uma droga para o tratamento do câncer; e um método para o tratamento de câncer, compreendendo a administração de uma dose eficaz do composto de piperidina representado pela fórmula geral (I) citada acima ou um sal do mesmo, concomitantemente com uma dose eficaz de um agente quimiote- rápico direcionado contra os microtúbulos.
[0016]A presente invenção fornece ainda a droga citada acima, o inibidor se-letivo da aurora A, agente antitumoral, ou agente de potencialização do efeito antitu- moral de um agonista de microtúbulos de administração oral; o uso do inibidor seletivo de aurora A citado acima, um agente antitumoral, ou um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos para administração oral para a produção de um po- tencializador do efeito antitumoral; o composto ou um sal do mesmo para a inibição seletiva da aurora A citado acima, tratamento do câncer, ou a potencialização de um efeito antitumoral de um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos através da administração por via oral; e um método para a inibição seletiva da aurora A citado acima, o tratamento de câncer, ou a potencialização de um efeito antitumoral de um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos, em que a administração é feita por administração via oral.
EFEITOS DO INVENTO
[0017]O composto (I) da presente invenção ou um sal do mesmo apresenta excelente atividade inibidora seletiva da aurora A e atividade inibidora da proliferação celular do câncer, além de ser administrável por via oral. O composto (I) da presente invenção ou um sal do mesmo é útil não apenas como um agente antitumoral, mas também para a administração em combinação com agentes quimioterápicos direcio-nados contra os microtúbulos contendo o agente anticâncer de taxano.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0018]No composto (I) da presente invenção, a seleção de R2 é importante em termos da atividade inibidora seletiva da aurora A, da capacidade de absorção oral, da atividade antitumoral, por administração oral, e da potencialização do efeito antitu- moral dos agentes quimioterápicos direcionados contra os microtúbulos contendo o agente anticâncer de taxano. O composto da presente invenção é caracterizado pelo fato de o símbolo R2 representar um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi C1-C6.
[0019]No relatório descritivo do presente pedido, o "grupo alquil C1-C6" repre-senta um grupo alquil linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos destes incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec- butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila e um grupo hexila. O grupo alquil C1-C6 é de preferência um grupo alquil linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono (o grupo alquil C1-C4).
[0020]No relatório descritivo do presente pedido, o "grupo oxadiazolila" refere- se a um grupo 1,2,4-oxadiazolila ou um grupo 1,3,4-oxadiazolila. O anel de oxadiazolila é, de preferência, não substituído ou substituído com um grupo alquil C1-C4 ou um grupo trifluormetila, e o anel de oxadiazolila é preferencialmente não substituído ou substituído com um grupo metila ou um grupo trifluormetila.
[0021]No relatório descritivo do presente pedido, os exemplos de "átomo de halogênio" incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, e um átomo de iodo.
[0022]No relatório descritivo do presente pedido, o "grupo alcóxi C1-C6" representa um grupo alcóxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos destes incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n- propóxi, um grupo isopropoxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutoxi, um grupo t- butóxi, um grupo pentoxi e um grupo hexoxi. O grupo alcóxi C1-C6 é, de preferência, um grupo alcóxi linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono (grupo alcóxi C1C4).
[0023]No relatório descritivo do presente pedido, o "grupo cicloalquil C3-C6" refere-se a um grupo cicloalquil monocíclico com 3 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos destes incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ci- clopentila, e um grupo ciclohexila. O grupo cicloalquil C3-C6 é, de preferência, um grupo ciclopropila ou um grupo ciclobutila.
[0024]No relatório descritivo do presente pedido, o termo "R5 e R6 formam, opcionalmente, um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo nitrogê-nio em conjunto com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados" significa que R5 e R6 formam, opcionalmente, em conjunto com um átomo de nitrogênio, ao qual R5 e R6 estão ligados (isto é, como -NR5R6), um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio (s) e / ou átomo (s) de oxigênio dentro do anel. Como exemplos específicos de grupos heterocíclicos saturados de 3 a 6 membros contendo nitrogênio que é formado opcionalmente, incluem um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo morfolinila, e um grupo isoxazolidinila.
[0025]Na fórmula geral (I), R1 é de preferência um grupo carboxila -C (= O) NR5R6 (em que, R5 e R6 são iguais ou diferentes e ambos representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C6, ou um grupo cicloalquil C3-C6, ou R5 e R6 formam, opcionalmente, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, ou um grupo isoxazoli- dinila, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados), ou um grupo oxadiazolila tendo, opcionalmente, um grupo alquil C1-C6 ou um grupo trifluormetila como substituinte.
[0026]Na fórmula geral (I), R1 é preferivelmente um grupo carboxila -C (= O) NR5R6 (em que, R5 e R6 são iguais ou diferentes e ambos representam um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo ciclopropila, ou um grupo ciclobutila, ou R5 e R6 representam um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, ou um grupo isoxazoli- dinila, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados), ou um grupo oxadiazolila tendo, opcionalmente, um grupo metila ou um grupo trifluormetila como substituinte.
[0027]Como demonstrado nos exemplos seguintes, é importante que R2 na fórmula geral (I) seja um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi C1-C6, em termos da sua atividade inibidora seletiva da aurora A, capacidade de absorção oral, a atividade antitumoral por administração oral e uma potencialização de um efeito antitumoral de um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos, incluindo um agente anticâncer de taxano. O símbolo R2 representa, de preferência, um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo alcóxi C1-C4, preferencialmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metóxi.
[0028]Na fórmula geral (I), R3 é preferencialmente um grupo fenila tendo, op-cionalmente, 1 a 3 grupo (s) igual (is) ou diferente (s) selecionado (s) de entre um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-C4, um grupo alcóxi C1-C4, e um grupo triflu- ormetila como um substituinte, preferencialmente um grupo fenila com 1 a 2 grupo (s) igual (is) ou diferente (s) selecionado (s) a partir dos substituintes anteriormente mencionados. R3 é, ainda preferencialmente, um grupo fenila tendo, opcionalmente, 1 a 2 grupo (s) igual (is) ou diferente (s) selecionado (s) de entre um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo metóxi, e um grupo trifluormetila como substituinte.
[0029]Na fórmula geral (I), R4 é de preferência um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C4, e, preferencialmente, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[0030]No composto da presente invenção, é preferível que o símbolo R1 re-presente um grupo carboxila -C (= O) NR5R6 (em que, R5 e R6 são iguais ou diferentes e ambos representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C4, ou um grupo cicloalquil C3-C6, ou R5 e R6 formam, opcionalmente, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, ou um grupo isoxazolidinila, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados), ou um grupo oxadiazolila tendo, opcionalmente, um grupo alquil C1-C4 ou um grupo trifluormetila como substituinte; R2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo alcóxi C1-C4; R3 é um grupo fenila tendo, opcionalmente, 1 a 2 grupo (s) igual (is) ou diferente (s) selecionado (s) de entre um átomo de halo- gênio, um grupo C1-C4 alquil, um grupo alcóxi C1-C4, e um grupo trifluormetila como substituinte; e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C4.
[0031]Além disso, quanto ao composto da presente invenção, é preferível que no composto de fórmula geral (I), R1 seja um grupo carboxila -C (= O) NR5R6 (em que, R5 e R6 são iguais ou diferentes e ambos representam um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo ciclopropila ou um grupo ciclobutila, ou R5 e R6 representem um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, ou um grupo isoxazolidinila, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados), ou que um grupo oxadiazolila tenha, opcionalmente, um grupo metila ou um grupo trifluormetila como substi- tuinte; R2 seja um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metóxi; R3 seja um grupo fenila tendo, opcionalmente, 1 a 2 grupo (s) igual (is) ou diferente (s) selecionado (s) de entre um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo metóxi, e um grupo trifluormetila como substituinte; e R4 seja um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[0032]Além disso, é mais preferível que em um composto, R1 seja um grupo carboxila -C (= O) NR5R6 (em que, R5 e R6 são iguais ou diferentes e ambos repre-sentam um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, ou R5 e R6 representam juntos um grupo isoxazolidinila com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados), ou um grupo 1,2,4-oxadiazolila ou um grupo 1,3,4-oxadiazolila tenha, opcionalmente, um grupo metila como substituinte; R2 seja um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metóxi; R3 seja um grupo fenila com 1 a 2 grupo (s) igual (is) ou diferente (s) selecionado (s) de entre um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo metóxi, e um grupo trifluormetila como substituinte; e R4 seja um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[0033]Além disso, é particularmente preferível que em um composto, R1 seja um grupo carboxila ou um grupo 1,2,4-oxadiazolila tenha, opcionalmente, um grupo metila como substituinte; R2 seja um átomo de flúor; R3 seja um grupo fenila com 1 a 2 grupo (s) igual (is) ou diferente (s) selecionado (s) de entre um átomo de flúor e um átomo de cloro como um substituinte; e R4 seja um grupo metila.
[0034]Os seguintes compostos podem ser dados como exemplos de compos-tos preferidos específicos da presente invenção. ácido 1-(2,3-diclorobenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piridin- 2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (composto 1) ácido 1-(2-fluor-3-trifluormetilbenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ila- mina)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (composto 2) ácido 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-fluor-6-(1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2- il)metil)piperidina-4-carboxílico (composto 10) ácido 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-metoxi-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ila- mina)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (composto 11) ácido 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)pi- ridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (composto 12) ácido 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piri- din-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (Composto 13) 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2- il)metil)-N-metilpiperidina-4-carboxiamida (composto 14) 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2- il)metil)-N,N-dimetilpiperidina-4-carboxiamida (composto 16) azetidin-1-il(1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ila- mina)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il) metanona (composto 19) (1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2- il)metil)piperidin-4-il) (isoxazolidin-2-il) metanona (composto 21) (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2-il)me- til)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il) metanona (Composto 22) (2,3-diclorofenil) (4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2-il)metil)- 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il) metanona (composto 23) (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2-il)me- til)-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il) metanona (composto 24) (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2-il)me- til)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il) metanona (composto 28) (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2-il)me- til)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il) metanona (composto 29)
[0035]Em seguida, um método representativo da produção do composto (I) da presente invenção é ilustrado daqui por diante.
[0036]O composto (I) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte método de produção, que é o método mostrado nos Exemplos. No en-tanto, o método de produção do composto (I) da presente invenção não está limitado a estes exemplos de reação. As matérias-primas necessárias para a síntese do com-posto da presente invenção podem ser obtidas como produtos comerciais ou facil-mente produzidas por um método de produção descrito, por exemplo, nos documentos do estado da técnica.
[0037]Entre os compostos (I) da presente invenção, um composto (I-1), em que R1 é um grupo carboxila, pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte método de produção 1.
Figure img0002
em que, X e Y representam, cada um, um grupo de saída; P representa um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor; e Z representa uma fórmula geral (a) ou (b): (b)
Figure img0003
e R2, R3, e R4 são definidos como acima.
[0038]No método de produção 1 acima, os exemplos do grupo de saída re-presentados por X ou Y incluem um átomo de halogênio, e é, de preferência, um átomo de bromo. Os exemplos do grupo protetor representado por P incluem um grupo terc-butila, um grupo metóxi metiIa, um grupo [(2-trimetilsilil) etóxi] metila, e um grupo olven, e este é preferencialmente um grupo terc-butila.
ETAPA 1
[0039]Esta etapa é um método para a produção de um composto (IV) através da reação de um composto (II) com uma base, e, em seguida, com um composto (III). Exemplos do composto (III) a serem utilizados nesta etapa incluem o 6-bromo-2-bro- mometil-5-fluorpiridina, 6-bromo-2-clorometil-5-fluoropiridina, 2-bromometil-6-cloro-5- fluorpiridina, 2-bromometil-5,6-dicloropiridina, e 6-bromo-2-bromometil-5-metoxipiri- dina, sendo de preferência o 6-bromo-2-bromometil-5-fluorpiridina. O composto (III) pode ser obtido como um produto olvent r ou produzido em conformidade com um método conhecido publicamente.
[0040]A quantidade do composto (III) a ser utilizado nesta etapa é de 0,1 a 10 equivalentes, de preferência, 0,8 a 2 equivalentes em relação a um equivalente do composto (II). A olvent re da reação é – 90 a 100 °C, de preferência – 78 a 0 °C. O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, de preferência, de 0,5 a 10 horas. Exemplos de base incluem a di-isopropilamina de lítio e hexametildissilazida de lítio, e a base pode ser utilizada olven quantidade de 0,5 a 10 equivalentes, de preferência, 1 a 1,5 equivalentes. O olvent a ser utilizado nesta reação não é particularmente limi-tado, desde que ele não interfira com a reação, e os seus exemplos incluem o tetrahi- drofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, e olvent. Estes olvent podem ser utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
[0041]O composto (IV), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com olvent, reprecipitação e cromato- grafia.
ETAPA 2
[0042]Esta etapa é um método para a produção de um composto (VI) por uma reação de acoplamento entre o composto (IV) e um composto (V). Exemplos do composto (V) a serem utilizados nesta etapa (composto (V-1) ou um composto (V-2)) incluem 1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-amina, 1-terc -butil-1H-pirazol-5-amina, 1 - {[2 (trimetilsilil) etóxi] metil} 1H-pirazol-3-amina, e 5-metil-1 - {[2 (trimetilsilil) etóxi] metil} - 1 H-pirazol-3-amina. O composto (V) pode ser obtido como um produto comercial ou produzido em conformidade com um método conhecido publicamente.
[0043]A quantidade do composto (V) a ser utilizado nesta etapa é de 0,5 a 10 equivalentes, de preferência, 0,8 a 2 equivalentes em relação a um equivalente do composto (IV). Exemplos de catalisadores a serem utilizados incluem um catalisador de metal, tal como tris (benzilidenoacetona) dipaládio e acetato de paládio, e o catali-sador pode ser usado em uma quantidade de 0,001 a 5 equivalentes, de preferência 0,005 a 0,1 equivalentes em relação a um equivalente do composto (IV). Exemplos de um ligante para o catalisador de metal acima referido incluem o 4,5-bis (difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno e 2,2'-bisdifenilfosfino-1,1’-binaftila, e estes ligantes podem ser utilizados em uma quantidade de 0,001 a 5 equivalentes, de preferência 0,005 a 0,2 equivalentes em relação a um equivalente do composto (IV). A temperatura da reação é de 0 a 200 °C, de preferência desde a temperatura ambiente até 130 °C. O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,5 a 20 horas. Exemplos de base incluem uma base inorgânica, tal como fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butoxido de sódio, e aminas orgânicas, tais como a trimetilamina, diisopropiletilamina, e piridina, e estas bases podem ser utilizadas em uma quantidade de 0,5 a 10 equivalentes, de preferência 1 a 3 equivalentes. O solvente a ser utilizado nesta reação não é particularmente limitado, desde que ele não interfira com a reação, e os seus exemplos incluem o tolueno, tetrahidro- furano, dioxano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2 ona, terc-butanol, e álcool terc-amílico. Estes solventes podem ser utilizados sozinhos ou como uma mistura dos mesmos.
[0044]O composto (VI), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isolamento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromatografia.
ETAPA 3
[0045]Esta etapa é um método para a produção de um composto (VII) através da remoção do grupo terc-butoxicarbonila, que é o grupo protetor para o composto (VI), na presença de um ácido. No que diz respeito às condições de reação utilizadas nesta etapa, esta etapa pode ser realizada em conformidade com o método descrito no documento (Protective Groups in Organic Synthesis, escrito por TW Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981)) ou um método equivalente ao método acima descrito. Exemplos do ácido a ser usado incluem o ácido trifluoracético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, e ácido toluenossulfônico, e o ácido pode ser usado em uma quantidade de 0,1 a 100 equivalentes, de preferência 1 a 10 equivalentes. A temperatura da reação é de 0 a 200 °C, de preferência, desde a temperatura ambiente até 100 °C. O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,5 a 20 horas. O solvente a ser utilizado nesta reação não é particularmente limitado, desde que ele não interfira com a reação, e exemplos dos mesmos incluem o clorofórmio, o acetoni- trila, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, água e ácido acético. Estes solventes podem ser utilizados sozinhos ou como uma mistura dos mesmos.
[0046]O composto (VII), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.
ETAPA 4
[0047]Esta etapa é uma reação para se obter um composto (IX) através de uma reação de condensação por desidratação entre o composto (VII) e um composto (VIII). Exemplos do composto (VIII) a serem utilizados nesta etapa incluem o ácido 2- fluor-3-clorobenzóico e ácido 2,3-diclorobenzóico. O composto (VIII) pode ser obtido como um produto comercial ou produzido em conformidade com um método conhe-cido publicamente. Nesta etapa, empregando-se um agente de condensação comu- mente utilizado, o composto (IX) pode ser obtido de acordo com um método conhecido publicamente. Exemplos do agente de condensação incluem N, N'-diciclohexilcarbo- diimida (DCC), N, N '-diisopropilcarbodiimida (DIC), hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimeti- laminapropil) carbodiimida (WSC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-il-oxi) tris-(dimetil-amino)fosfônio (BOP), hexafluorfosfato de (benzo- triazol-1-il-oxi) tripirrolidinofosfônio (PyBOP), fosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi) tris- pirrolidinofosfônio (PyAOP), hexafluorfosfato de bromotrispirrolidinofosfônio (BrOP), hexafluorfosfato de clorotris (pirrolidin-1-il) fosfônio (PyCroP), 3 (dietoxifosforiloxi)- 1,2,3-benzotriazin-4 (3H) ona (DEPBT), hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N, N, N', N'-tetrametilurônio (HATU), e cloridrato de 4-(5,6-dimetoxi-1,3,5-triazina-2-il) 4-me- tilmorfolina (DMTMM). Exemplos de um aditivo a ser utilizados nesta etapa incluem o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) e N-hidroxissuccini- mida (HOSu). Estes aditivos podem ser utilizados em uma quantidade de 0,1 a 100 equivalentes, de preferência, 1 a 10 equivalentes. Se necessário, uma base, tal como a trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piri- dina, 4 (N, N-dimetilamina) piridina, lutidina, e colidina podem ser utilizadas em uma quantidade de 0,1 a 100 equivalentes, de preferência, 1 a 10 equivalentes. O solvente não é particularmente limitado e, por exemplo, água, metanol, etanol, 2-propanol, te- trahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrila, N, N-dimetilformamida, e N, N-dimetilacetamida , dimetilsulfóxido podem ser utilizados. A temperatura de reação é de - 30 a 200 °C, de preferência 0 a 50 °C. O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, de preferência, de 0,5 a 24 horas.
[0048]O composto (IX), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.
ETAPA 5
[0049]Esta etapa é um método para a produção de um composto (I-1) reali-zando simultaneamente a hidrólise do grupo ciano do composto (IX) e a remoção do grupo protetor (P) do substituinte Z em condições ácidas. Exemplos de um ácido a ser usado incluem o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido tolue- nossulfônico e ácido trifluoracético. Estes ácidos podem ser utilizados em uma quantidade de 0,1 a 100 equivalentes, de preferência 1 a 10 equivalentes. A temperatura da reação é desde a temperatura ambiente até 200 °C, de preferência 60 a 130 °C. O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,5 a 20 horas. O solvente a ser utilizado nesta reação não é particularmente limitado, desde que ele não interfira com a reação, e os seus exemplos incluem o dioxano, água, ácido acético, tolueno, tetrahidrofurano, e 2-propanol. Estes solventes podem ser utilizados sozinhos ou como uma mistura dos mesmos. O composto (I-1), para ser obtido tal como acima, pode ser isolado e purificado por métodos de isolamento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromatografia.
[0050]Entre os compostos da fórmula geral (I), um composto (I-2), em que R1 é-C (= O) NR5R6, pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte método de produção 2. Método de Produção 2
Figure img0004
em que, R2, R3, R4, R5, e R6 são definidos como acima.
ETAPA 6
[0051]Esta etapa é um método para a produção do composto (I-2) por uma reação de condensação por desidratação entre o composto (I-1) obtido pelo método de produção 1 e o composto (X). Exemplos do composto (X) a serem utilizados nesta etapa incluem uma amina, tal como metilamina, dimetilamina, cloreto de amônio, ci- clopropilamina, pirrolidina e, bem como os seus sais. O composto (X) pode ser obtido como um produto comercial ou produzido em conformidade com um método conhe-cido publicamente. Nesta etapa, empregando-se um agente de condensação comu- mente utilizado, o composto (I-2) pode ser obtido de acordo com um método conhe-cido publicamente. Exemplos do agente de condensação incluem N, N'-diciclohexil- carbodiimida (DCC), N, N '-diisopropilcarbodiimida (DIC), hidrocloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminapropil) carbodiimida (WSC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-il-oxi) tris-(dimetil-amino)fosfônio (BOP), hexafluorfosfato de (ben- zotriazol-1-il-oxi) tripirrolidinofosfônio (PyBOP), fosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi) trispirrolidinofosfônio (PyAOP), hexafluorfosfato de bromotrispirrolidinofosfônio (BrOP), hexafluorfosfato de clorotris (pirrolidin-1-il) fosfônio (PyCroP), 3 (dietoxifosfo- riloxi)-1,2,3-benzotriazin-4 (3H) ona (DEPBT), hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1- il)-N, N, N', N'-tetrametilurônio (HATU), e cloridrato de 4-(5,6-dimetoxi-1,3,5-triazina- 2-il) 4-metilmorfolina (DMTMM). Exemplos de um aditivo a ser utilizados nesta etapa incluem o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) e N- hidroxissuccinimida (HOSu). Estes aditivos podem ser utilizados em uma quantidade de 0,1 a 100 equivalentes, de preferência, 1 a 10 equivalentes. Se necessário, uma base, tal como a trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-me- tilmorfolina, piridina, 4 (N, N-dimetilamina) piridina, lutidina, e colidina podem ser utilizadas em uma quantidade de 0,1 a 100 equivalentes, de preferência, 1 a 10 equivalentes. O solvente não é particularmente limitado e, por exemplo, água, metanol, eta- nol, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrila, N, N-dimetilformamida, e N, N-dimetilacetamida , dimetilsulfóxido podem ser utilizados. A temperatura de reação é de - 30 a 200 °C, de preferência 0 a 50 °C. O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, de preferência, de 0,5 a 24 horas.
[0052]O composto (I-2), para ser obtido tal como acima, pode ser isolado e purificado por métodos de isolamento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromatografia.
[0053]Entre os compostos da fórmula geral (I), um composto (I-3), em que R1 é 1,2,4-oxadiazol substituído com R7, pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte método de produção 3.Método de Produção 3
Figure img0005
em que, R7 é um grupo alquil C1-C6 ou um grupo trifluormetila; R2, R3, R4, R5, R6, e Z são definidos como acima.
ETAPA 7
[0054]Esta etapa é um método para a produção de um composto (XI) através da conversão do grupo ciano no composto (VI), que é obtido como um intermediário de produção no método de produção 1, em amidoxima. As reações utilizadas na pre-sente etapa podem ser realizadas, por exemplo, pelos métodos descritos na Publica-ção Internacional No. WO 2005 / 026123, Publicação Internacional No. WO 2008 / 117175, Publicação Internacional No. WO 2008 / 156721, ou em conformidade com um método equivalente a esses métodos. Por exemplo, as reações podem ser reali-zadas ao reagir o composto (VI) com hidroxilamina em um solvente alcoólico, tal como etanol e 2-propanol. Se necessário, uma base pode ser utilizada, e exemplos de base incluem aminas orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfo- lina e piridina e os sais inorgânicos, tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metoxido de sódio, etoxido de sódio, e terc-butoxido de potássio. A hidroxilamina pode ser utilizada em uma quantidade de 1 a 100 equivalentes, de preferência 1 a 10 equivalentes. A temperatura da reação é desde a temperatura ambiente até 150 °C, de preferência 50 a 100 °C. O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,5 a 20 horas.
[0055]O composto (XI), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.
ETAPA 8
[0056]Esta etapa é um método para a produção de um composto (XII) através da conversão do grupo amidoxima no composto (XI) em um anel de 1,2,4-oxadiazol. As reações utilizadas na presente etapa podem ser realizadas, por exemplo, pelos métodos descritos na Publicação Internacional No. WO 2005 / 026123, Publicação Internacional No. WO 2008 / 117175, Publicação Internacional No. WO 2008 / 156721, ou em conformidade com um método equivalente a esses métodos. Por exemplo, as reações podem ser realizadas reagindo o composto (XI) com anidrido acético, cloreto de acetila, o ortoformato de trietila, ortoacetato de trietila em um solvente, tal como o tolueno, clorofórmio, ácido acético, N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona e piridina. Se necessário, uma base pode ser utilizada, e exemplos de base incluem a trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, e piridina. A temperatura da reação é desde a temperatura ambiente até 150 °C, de preferência, 50 a 100 °C. O tempo de reação é de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,5 a 20 horas.
[0057]O composto (XII), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.
ETAPA 9
[0058]Este etapa é um método para a produção de um composto (XIII) através da remoção do grupo terc-butoxicarbonila, que é o grupo protetor para o composto (XII), na presença de um ácido. Esta etapa pode ser realizada por um método semelhante ao usado na ETAPA 3 citada acima ou por um método equivalente ao utilizado na ETAPA 3.
[0059]O composto (XIII), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.
ETAPA 10
[0060]Esta etapa é um método para a produção de um composto (XIV) por uma reação de condensação por desidratação entre o composto (XIII) e o composto (VIII). Esta etapa pode ser realizada por um método semelhante ao utilizado na ETAPA 4 citada acima ou um por método equivalente ao utilizado na ETAPA 4.
[0061]O composto (XIV), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.
ETAPA 11
[0062]Esta etapa é um método para a produção de um composto (I-3), através da remoção do grupo protetor (P) do substituinte Z no composto (XIV) na presença de um ácido. Esta etapa pode ser realizada por um método semelhante ao usado na ETAPA 5 citada acima ou por um método equivalente ao utilizado na ETAPA 5.
[0063]O composto (I-3), para ser obtido tal como acima, pode ser isolado e purificado por métodos de isolamento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromatografia.
[0064]Entre os compostos da fórmula geral (I), um composto (I-4), em que R1 é 1,3,4-oxadiazol substituído com R7, pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte método de produção 4.
Figure img0006
em que, R7 representa um grupo alquil C1-C6 ou um grupo trifluormetila; R2, R3, e R4 são definidos como acima.
ETAPA 12
[0065]Esta etapa é um método para a produção de um composto (XV) por uma reação de condensação por desidratação entre o composto (I-1) obtido através do método de produção 1 e terc-butoxicarbonil-hidrazida. Esta etapa pode ser reali-zada por um método semelhante ao utilizado na ETAPA 4 citada acima ou por um método equivalente ao utilizado na ETAPA 4.
[0066]O composto (XV), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.
ETAPA 13
[0067]Esta etapa é um método para produzir um composto (XVI) através da remoção do grupo terc-butoxicarbonila, que é o grupo protetor para o composto (XV), na presença de um ácido. Esta etapa pode ser realizada por um método semelhante ao usado na ETAPA 3 citada acima ou por um método equivalente ao utilizado na ETAPA 3.
[0068]O composto (XVI), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.
ETAPA 14
[0069]Esta etapa é um método para a produção de um composto (I-4) através da conversão do grupo hidrazida de acila no composto (XVI) em um anel de 1,3,4- oxadiazol. Esta etapa pode ser realizada por um método semelhante ao usado na ETAPA 8 citada acima ou por um método equivalente ao utilizado na ETAPA 8.
[0070]O composto (I-4), para ser obtido tal como acima, pode ser submetido à etapa posterior, com ou sem isolamento e purificação, através de métodos de isola-mento e purificação publicamente conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração com solvente, reprecipitação e cromato- grafia.
[0071]Quando o composto da presente invenção inclui os isômeros, tais como isômeros ópticos, estereoisômeros, isômeros de posição e isômeros rotacionais, uma mistura de qualquer isômero está também englobado pelo composto da presente invenção. Por exemplo, quando existem isômeros ópticos para o composto da presente invenção, os isômeros ópticos, que são separados das formas racêmicas, estão também englobados pelo composto da presente invenção. Esses isômeros podem ser obtidos individualmente como um único composto por uma técnica sintética ou técnica de separação conhecida per se (tal como concentração, extração com solvente, cro- matografia em coluna e recristalização).
[0072]O composto da presente invenção ou um sal do mesmo, que pode ser um cristal, em uma forma de cristal único, bem como uma mistura polimórfica, está englobado pelo composto da presente invenção ou um sal do mesmo. Um cristal pode ser produzido por meio da realização da cristalização através da aplicação de um método de cristalização conhecido per se. O composto da presente invenção ou um sal do mesmo pode ser um solvato (tal como um hidrato) ou um não-solvato, onde ambos os quais estão abrangidos pelo composto da presente invenção ou um sal do mesmo. Um composto marcado, por exemplo, com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I e) está também englobado pelo composto da presente invenção ou um sal do mesmo.
[0073]O sal do composto da presente invenção refere-se a um sal comum utilizado no campo da química orgânica, e exemplos destes incluem sais, tais como, quando um composto tem um grupo carboxila, um sal de adição de base do grupo carboxila, e quando um composto tem um grupo amina ou um grupo heterocíclico básico, um sal de adição de ácido do grupo amina ou do grupo heterocíclico básico.
[0074]Exemplos do sal de adição de base incluem um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio e um sal de potássio; um sal de metal, tal como um sal de cálcio e um sal de magnésio alcalino-terroso; um sal de amônio; e um sal de amina orgânica, tal como um sal de trimetilamina, um sal de trietilamina, um sal diciclohexi- lamina, um sal de etanolamina, um sal de dietanolamina, um sal de trietanolamina, um sal de procaína, e um sal de N, N'-dibenziletilenodiamina.
[0075]Exemplos do sal de adição de ácido incluem um sal de ácido inorgânico, tal como um cloridrato, um sulfato, um nitrato, um fosfato, e um perclorato; um sal de ácido orgânico, tal como um acetato, um formato, um maleato, um fumarato, um tar- trato, um citrato, um ascorbato, e um trifluoracetato; e um sulfonato, tais como um metanossulfonato, um isetionato, um benzenossulfonato e um p-toluenossulfonato.
[0076]O composto da presente invenção, ou um sal do mesmo, apresenta uma excelente atividade inibidora seletiva da aurora A, em particular, mostra uma atividade extremamente forte de inibição seletiva da aurora A em comparação com a atividade inibidora sobre a aurora B e aurora C, e, portanto, é útil como um inibidor seletivo da aurora A. Além disso, o composto da presente invenção ou um sal do mesmo mostra um excelente efeito antitumoral e, portanto, é útil como um agente antitumoral. Embora não haja uma limitação particular do câncer a ser tratado, os seus exemplos incluem câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer duodenal, câncer de cólon, câncer retal, câncer de fígado, câncer de ducto biliar e vesícula biliar, câncer de trato biliar, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo uterino, câncer uterino, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer testicular, sarcoma de tecidos moles e osso, câncer hematológico, mieloma múltiplo, câncer de pele, tumor cerebral, mesotelioma e câncer hematológico. De preferência, o câncer a ser tratado é o câncer hematológico, tais como o linfoma das células B, leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula T periférica, síndrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, e mieloma múltiplo, câncer de estômago, câncer da mama, câncer da próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão e câncer de cólon. Além disso, a droga da presente invenção pode ser aplicada a seres humanos e outros animais que não humanos.
[0077]Além disso, dado que o composto da presente invenção ou um sal do mesmo tem uma excelente atividade inibidora seletiva da aurora A, quando é usado em combinação com um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos, que potencializa o efeito antitumoral do agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos. Portanto, o composto da presente invenção ou um sal do mesmo, é útil como um potencializador do efeito antitumoral de um agente quimioterápico direcio-nado contra os microtúbulos. Uma composição que contém o composto da presente invenção, ou um sal do mesmo, e um agonista de microtúbulos é útil como um agente antitumoral (droga para o tratamento do câncer). A administração combinada do composto da presente invenção ou um sal do mesmo e um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos é útil como um método para o tratamento de cân-cer. Exemplos de agentes quimioterápicos direcionados contra os microtúbulos in-cluem uma droga de estabilização de microtúbulos, tais como um agente anticâncer de taxano e um agente anticâncer da epotilona, e de preferência, o agente quimiote- rápico direcionado contra os microtúbulos é um agente anticâncer de taxano. Exem-plos de agentes antineoplásicos de taxano incluem o paclitaxel, docetaxel, e cabazi- taxel, e, de preferência, o agente anticâncer de taxano é o paclitaxel. Exemplos de agentes antineoplásicos de epotilona incluem a epotilona B e epotilona D. O potenci- alizador do efeito antitumoral da presente invenção pode ser administrado a qualquer momento, ou seja, antes ou depois, ou simultaneamente com a administração do agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos. De preferência, o potenci- alizador do efeito antitumoral da presente invenção pode ser administrado ao mesmo tempo, ou dentro de quatro horas antes ou após a administração do agente quimiote- rápico direcionado contra os microtúbulos. Quando o potencializador do efeito antitu- moral da presente invenção é administrado separadamente, ou simultaneamente, com o agonista de microtúbulos, por exemplo, o potencializador do efeito antitumoral pode ser administrado em uma quantidade tal que a quantidade de, pelo menos, um componente selecionado a partir dos compostos da presente invenção ou os seus sais, está numa faixa de 0,01 a 100 mols, de preferência 0,05 a 50 mols, mais preferivelmente 0,1 a 20 mols em relação a um mol do agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos. Embora não haja uma limitação particular do câncer a ser tratado, os seus exemplos incluem o câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer duodenal, câncer de cólon, câncer retal, câncer de fígado, câncer de ducto biliar e vesícula biliar, câncer de trato biliar, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo uterino, câncer uterino, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer testicular, sarcoma de tecidos moles e osso, câncer hematológico, mieloma múltiplo, câncer de pele, tumor cerebral, mesotelioma e câncer hematológico. De preferência, o câncer a ser tratado é o câncer hematológico, tais como o linfoma das células B, leucemia linfocítica cró-nica, linfoma de célula T periférica, síndrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, e o mieloma múltiplo, o câncer de colo de útero, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão e câncer de cólon. Além disso, a droga da presente invenção pode ser aplicada a seres humanos e outros animais que não humanos.
[0078]Além disso, de acordo com a presente invenção, é possível combinar um componente selecionado a partir do grupo que consiste dos compostos da pre-sente invenção, ou os seus sais, que são os ingredientes ativos do potencializador do efeito antitumoral mencionado acima, com um agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos para preparar um agente anticâncer formulado com um potencia- lizador do efeito antitumoral. Neste caso, o agente anticâncer pode ser aplicado sob a forma de uma formulação mista contendo o ingrediente ativo total, que consiste do agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos e um componente selecionado a partir do grupo que consiste dos compostos da presente invenção, ou os seus sais, em uma única preparação, de outra forma, o agente anticâncer pode ser preparado sob a forma de uma preparação separadamente, contendo cada um destes ingredientes ativos individualmente, de outra forma, o agente anticâncer pode ser preparado como uma formulação em kit.
[0079]Quando o composto da presente invenção, ou um sal do mesmo, é uti-lizado como uma droga, pode ser necessário que um veículo farmacêutico seja mis-turado para preparar uma composição farmacêutica. Várias formas de dosagem po-dem ser adotadas de acordo com a finalidade de prevenção ou tratamento. Quanto à forma de dosagem, por exemplo, qualquer um de um agente oral, uma injeção, um supositório, uma pomada, e um unguento são possíveis. O composto da presente invenção, ou um sal do mesmo, tem uma excelente capacidade de absorção oral e exibe uma atividade antitumoral excelente através da administração oral. Face ao ex-posto, um agente oral é preferencialmente adotado. Cada uma destas formas de do-sagem pode ser produzida pelos métodos de preparação de drogas que são conheci-dos publicamente e usualmente utilizados pelos técnicos no assunto.
[0080]Quanto ao veículo farmacêutico, vários tipos de substâncias veiculares orgânicas ou inorgânicas, habitualmente utilizados como materiais farmacêuticos, são utilizados, e o veículo farmacêutico é misturado em uma preparação sólida como, por exemplo, um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um corante e, ou em uma preparação líquida como, por exemplo, um solvente, um agente auxiliar de solubilização, um agente de suspensão, um agente isotonizante, um tampão, e um agente calmante. Além disso, um aditivo para a preparação de drogas, tais como um conservante, um antioxidante, um corante, um edulcorante, e um agente de estabilização também podem ser utilizados, quando necessário.
[0081]Quando uma preparação sólida oral é preparada, um excipiente, e, se necessário, por exemplo, um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um corante, um corretivo e são adicionados ao composto da presente invenção, e, em seguida, para exemplo, um comprimido, um comprimido revestido, um grânulo, um pó, e uma cápsula podem ser produzidos por um procedimento de rotina. Quando a injeção é preparada, por exemplo, um agente de ajuste de pH, um tampão, um estabilizador, um agente isotonizante, e um anestésico local são adicionados ao composto da presente invenção, e uma injeção subcutânea, intramuscular e intravenosa podem ser produzidas por um procedimento de rotina.
[0082]A quantidade do composto da presente invenção a ser incorporada em cada uma das formas de unidades de dosagem acima referidas não é constante, mas depende, por exemplo, dos sintomas do paciente no qual o composto é aplicado, e a forma de dosagem do composto. No entanto, geralmente, a quantidade por forma de unidade de dosagem é desejavelmente de 0,05 a 1000 mg de um agente oral, dese-javelmente, de 0,01 a 500 mg para uma injeção, e desejavelmente, de 1 a 1000 mg para um supositório.
[0083]Além disso, a dose diária de uma droga que tem a forma de dosagem acima mencionada varia de acordo com, por exemplo, os sintomas, o peso corporal, idade, ou sexo de um paciente, e, portanto, não pode ser determinada na maioria das vezes. No entanto, a dose diária do composto da presente invenção, para um adulto normal (peso de 50 kg) pode ser de 0,05 a 5000 mg, de preferência de 0,1 a 1000 mg, e a droga é preferencialmente administrada, uma vez por dia, ou cerca de duas vezes ou três vezes por dia, em doses divididas.
EXEMPLOS
[0084]Daqui em diante, a presente invenção é especificamente descrita pelos Exemplos e Exemplos de Teste. No entanto, a presente invenção não se limita a estes Exemplos.
[0085]Diversos reagentes utilizados nos Exemplos foram produtos comerciais, a menos que indicado de outra forma. Para a cromatografia em coluna de sílica gel, foi utilizado o Purif-Pack (R) SI fabricado pela Schott Moritex Corporation, ou coluna de sílica KP-Sil (R) pré-embalada fabricada pela Biotage, ou coluna de sílica HP-Sil (R) pré-embalada fabricada pela Biotage. Para a cromatografia em coluna de sílica gel básica, foi usado o Purif-Pack (R) NH fabricado pela Schott Moritex Corporation ou coluna de KP-NH (R) pré-embalada fabricada pela Biotage. Para a cromatografia em camada fina preparativa, Kieselgel TM60F254, art. 5744, fabricado pela Merck ou placa de sílica gel NH2 60F254 produzida pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd. foi utilizada. Os espectros de RMN foram medidos pelo espectrômetro do tipo AL400 (400 MHz; JEOL, Ltd.), Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.), ou o es- pectrômetro do tipo 400 Inova (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) equipado com a sonda OMNMR (Protasis) utilizando, como padrão interno, o tetrametilsilano, quando este estava contido num solvente deuterado, ou utilizando, como padrão interno, um solvente de RMN em qualquer outro caso, e todos os valores δ foram expressos em ppm. As reações de micro-ondas foram realizadas usando o Iniciador 8, fabricado pela Biotage.
[0086]Além disso, o ACQUITY SQD (quadrupolo), fabricado pela Waters Cor-poration, foi utilizado para os espectros de LCMS.
[0087]As abreviaturas têm o seguinte significado. s: Singleto d: Dubleto t: Tripleto dd: Dubleto Duplo m: Multipleto br: Broad (Largo) brs: Broad singlet (Singleto Largo) DMSO-d6: Dimetilsulfoxido Deuterado CDCI3: Clorofórmio Deuterado CD3OD: Metanol Deuterado Xantphos: 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Pd2(dba)3: tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) K3PO4: Fosfato tripotássico MSOH: Ácido mesílico AIBN: Azobisisobutironitrila HPMC: hidroxipropilmetilcelulose
EXEMPLO 1
[0088]Síntese do ácido 1-(2,3-diclorobenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamina)piridin-2-il)metil) piperidina-4-carboxílico (Composto 1)
[0089]ETAPA A: Síntese de 4-((5-fluorpiridin-2-il 6-bromo) metil)-4- cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0090]N-Boc-4-cianopiperidina (5,35 g, 25,4 mmol) foi dissolvido em 100 mL de tetrahidrofurano. Após o arrefecimento da mistura resultante para -78 °C, uma so-lução do complexo diisopropilamida de lítio / tetrahidrofurano em ciclohexano (1,5 M, 16,5 mL, 24,8 mmol) foi adicionada, mantendo a temperatura interna a, ou abaixo de, -70 °C. A mistura da reação resultante foi agitada a -78 °C durante 20 minutos. Foram adicionados a mistura de reação obtida, 10 mL de uma solução de 2-bromo-6-(bromo- metil -3-fluorpiridina em THF (6,28 g, 23,4 mmol), mantendo a temperatura interna a, ou abaixo de, -70 °C, seguido de agitação a -78 °C durante 20 minutos. Foi adicionada a esta solução de reação, uma mistura de ácido clorídrico (5M, 4,95 mL, 24,8 mmol) e 95 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguido de agitação a temperatura ambiente e, em seguida, extração com acetato de etila. O extrato assim obtido foi lavado com solução salina saturada e seco com sulfato de sódio anidro, e, em seguida, filtrado e concentrado. O resíduo restante (tarry residue) foi dissolvido em 6 mL de acetato de etila, e 50 mL de heptano, por gotejamento sob agitação. Cristais sementes foram então adicionados, seguidos por agitação a temperatura ambiente durante uma hora. À suspensão resultante de cor amarelo claro, foram adicionados 50 mL de heptano, por gotejamento, seguido de agitação durante a noite. O sólido, assim obtido, foi coletado por filtração e lavado com uma solução de acetato de etila em heptano, e, em seguida, seco sob pressão reduzida, e, por meio disso, o produto titulado foi obtido como um sólido esbranquiçado (7,10 g, 17,8 mmol) (rendimento de 76 %) . Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.1H-RMN (CDCI3) δ: 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,1, 3,5 Hz), 4,16 (2H, br), 3,09-2,93 (2H, m), 3,04 (2H, s), 1,95-1,84 (2H, m), 1,68-1,57 (2H, m), 1,48 (9H, s); ESI-MS m / z 298, 300 (MH +).
[0091]ETAPA B: Síntese de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina)-5- fluorpiridin-2-il)metil)-4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0092]O composto (6,37 g, 16,0 mmol), obtido através da ETAPA A citada acima, 5-amino-1-t-butil-3-metilpirazol (2,42 g, 15,8 mmol), Xantphos (65,9 mg, 114 μmol), Pd2 (dba )3 (51,1 mg, 55,8 μmol), e K3PO4 (3,63 g, 17,1 mmol) foram colocados em um recipiente de reação, e 50 mL de tolueno foram adicionados por último, seguido pela desaeração e substituição do argônio. A mistura assim obtida foi agitada a 110 °C durante oito horas, seguido pela adição de 200 mL de acetato de etila a temperatura ambiente. A mistura, assim obtida, foi lavada com água e solução salina saturada e seca com sulfato de sódio, e, em seguida, foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de acetato de etila, e 40 mL de heptano foram adicionados durante a agitação a 75 °C, seguido pela agitação a temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com 15 % acetato de etila / heptano, e, em seguida, seco sob pressão reduzida, e por meio disso, o composto titulado (4,15 g, 8,81 mmol) foi obtido na forma de um sólido branco (rendimento de 56 %). Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.1H-RMN (CDCI3) δ: 7,26 (1H, dd, J = 10,7, 8,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,0, 3,2 Hz), 6,23-6,15 (2H, m), 4,19-3,92 (2H , m), 3,09-2,92 (2H, m), 2,85 (2H, s), 2,26 (3H, s), 1,95-1,86 (2H, m), 1,64 (9H, s), 1,58-1,48 (2H, m ), 1,46 (9H, s); ESI-MS m / z 471 (MH +).
[0093]ETAPA C: Síntese de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina)-5- fluorpiridin-2-il)metil)-piperidina-4-carbonitrila
[0094]O composto (4,11 g, 8,73 mmol) obtido pela ETAPA B citada acima, foi dissolvido em THF (33 mL), ao qual MsOH (7,0 mL) foi adicionado em um banho- maria. A solução assim obtida foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas, e o conteúdo resultante foi vertido em 160 mL de água. A solução aquosa, assim obtida, foi lavada com 50 mL de éter isopropílico, e 21,5 mL de hidróxido de sódio a 5 M foram adicionados, seguido pela extração com acetato de etila. A solução de acetato de etila, assim obtida, foi lavada com solução salina saturada, e depois seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado, e, por meio disso, o composto titulado (3,09 g, 8,34 mmol) foi obtido (rendimento de 96%). Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.1H-RMN (CDCI3) δ: 7,22 (1H, dd, J = 10,6, 8,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,0, 3,2 Hz), 6,25-6,16 (2H, m), 3,02-2,95 (2H , m), 2,91-2,84 (2H, m), 2,83 (2H, s), 2,21 (3H, s), 1,90-1,83 (2H, m), 1,61 (9H, s), 1,59-1,49 (2H, m); ESI-MS m / z 371 (MH +).
[0095]ETAPA D: Síntese de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina)-5- fluorpiridin-2-il)metil)-1-(2,3-diclorobenzoil)piperidina-4-carbonitrila
[0096]Foram adicionados a uma mistura do composto (3,65 g, 9,85 mmol), obtida pela ETAPA C citada acima, ácido 2,3-diclorobenzóico (2,05 g, 10,8 mmol), e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,80 g, 13,3 mmol), 25 mL de acetonitrila e, em seguida, cloridrato de WSC (2,05 g, 10,7 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, 30 mL de hidróxido de sódio a 1 M foram adicionados, seguido de agitação durante 15 minutos. A mistura, assim obtida, foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila resultante foi lavada sequencialmente com água, ácido clorídrico a 1 M, água, e solução salina saturada. A solução de acetato de etila, assim obtida, foi lavada com sulfato de sódio anidro, e, em seguida, filtrada e concentrada, e por meio disso, o composto titulado (5,55 g) foi obtido como um sólido branco (rendimento de 100 %). Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.ESI-MS m / z 543, 545 (MH +).
[0097]ETAPA E: Síntese do Composto 1
[0098]O composto (524 mg, 0,964 mmol), obtido pela ETAPA Citada acima, foi dissolvido em 3 mL de 1,4-dioxano e 3 mL de ácido clorídrico a 5 M foram então adicionados. A solução resultante foi aquecida a 150 °C durante 10 minutos num aparelho de reação por micro-ondas. A mistura reacional resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi dissolvido em clorofórmio, seguido de lavagem com solução salina saturada. A solução de clorofórmio assim obtida, foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio / metanol = 100 / 0 a 90 / 10), e o sólido assim obtido foi reprecipitado em etanol- acetato de etila, através do qual o composto titulado (290 mg, 0,573 mmol) foi obtido como um sólido branco (rendimento de 59 %). Os valores das propriedades físicas são apresentados na Tabela 9.
EXEMPLOS 2 a 13
[0099]Utilizando as matérias-primas indicadas nas Tabelas 1 a 3, os compos-tos dos Exemplos 2 a 13 foram sintetizados de acordo com o método do Exemplo 1 Os valores das propriedades físicas são apresentados nas Tabelas 9 a 17. TABELA 1
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TABELA2
Figure img0008
TABELA 3
Figure img0009
EXEMPLO 14
[00100]Síntese de 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol- 3-ilamina)piridin-2-il)metil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida (Composto 14)
[00101]A uma mistura do Composto 13 (50 mg, 0,1 mmol), obtido no Exemplo 13, foram adicionados cloridrato de 1-etil-3 (3-dimetilaminapropil) carbodiimida (40 mg, 0,21 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (30 mg, 0,22 mmol ), cloridrato de metilamina (25 mg, 0,37 mmol), e 1 mL de dimetilformamida, 0,05 mL de trietila- mina, seguido de agitação a temperatura ambiente durante 13 horas. À mistura de reação resultante, foi adicionada água, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato resultante foi seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e depois concen-trado. O resíduo assim obtido foi purificado por HPLC, por meio do qual o composto titulado (41 mg, 0,082 mmol) foi obtido na forma de um sólido branco (rendimento de 82 %). Os valores das propriedades físicas são apresentados nas Tabelas 9 a 17.
EXEMPLOS 15 A 21
[00102]Nos Exemplos 15 a 21, com a utilização das matérias-primas especi-ficadas nas Tabelas 4 a 5, os compostos foram sintetizados por um método de acordo com o Exemplo 14. Os valores das propriedades físicas são apresentados nas Tabelas 9 a 17. TABELA 4
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TABELA 5
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EXEMPLO 22
[00103]Síntese de (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ila- mina)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il) metanona (Com-posto 22)
[00104]ETAPA A: Síntese de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina)- 5-fluorpiridin-2-il)metil)-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)piperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila
[00105]O composto (50 g), obtido no Exemplo 1 (ETAPA B), foi dissolvido em 530 mL de etanol a 60 °C. A solução resultante foi trazida a temperatura ambiente e 65 mL de uma solução aquosa a 50 % de hidroxilamina foram adicionados, seguido de agitação a 60 °C durante 46 horas. Foi adicionada água destilada à solução da reação resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica re-sultante foi lavada com água destilada e solução salina saturada. A solução resultante foi seca com sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, por meio do qual o composto titulado (53 g, 106 mmol) foi obtido (rendimento de 100 %). Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.ESI-MS m / z 504 (MH +).
[00106]ETAPA B: Síntese de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina)- 5-fluorpiridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[00107]O composto (53 g, 106 mmol), obtido através da ETAPA A citada acima, foi suspenso em 525 mL de tolueno, e foram adicionados 10 mL de anidrido acético, seguido de agitação a temperatura ambiente durante uma hora e 20 minutos, e, em seguida, a 100 °C durante 16 horas. Para a solução da reação resultante, 175 mL de amônia aquosa, 500 mL de água destilada e 500 mL de acetato de etila foram adicionados sequencialmente num banho de gelo, seguido por lavagem com solução salina saturada. A camada aquosa resultante foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica resultante foi lavada com solução salina saturada e seca com sulfato de sódio, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, por meio do qual o composto titulado (58 g) foi obtido como um produto purificado bruto. Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.ESI-MS m / z 528 (MH +).
[00108]Etapa C: Síntese de N-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fluor-6- ((4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-4-il)metil)piridina-2-amina
[00109]O composto (57 g), obtido pela ETAPA B citada acima, foi dissolvido em 210 mL de acetonitrila, e foram adicionados 27 mL de ácido mesílico em banho de gelo, seguido de agitação em um banho de gelo durante uma hora, e em seguida a temperatura ambiente durante 17 horas. Foram adicionados à solução resultante da reação, 500 mL de água destilada em banho de gelo, seguido de lavagem com 500 mL de éter diisopropílico. Foram adicionados à camada aquosa resultante, 100 mL de hidróxido de sódio a 5 M num banho de gelo, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com solução salina saturada e seca com sulfato de sódio, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, por meio do qual o composto titulado (44 g, 102 mmol) foi obtido (rendimento de 91 %). Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.ESI-MS m / z 428 (MH +).
[00110]ETAPA D: Síntese de 4-((6-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina)- 5-fluorpiridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)(3-cloro-2-fluorfe- nil)metanona
[00111]O composto (44 g), obtido pela ETAPA C citada acima, foram dissol-vidos ácido 3-cloro-2-fluorbenzóico (20 g), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (21 g) em 343 mL de acetonitrila, e, em um banho de gelo, foi adicionado 1 etil-3 (3-dimeti- laminapropil) carbodiimida (22 g), seguido de agitação a temperatura ambiente du-rante 15 horas. Foram adicionados à solução da reação resultante, hidróxido de sódio a 1 M (500 mL), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com água destilada, ácido clorídrico a 1 M, água destilada, e uma solução salina saturada, e em seguida foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado a partir do acetato de hep- tano-etila, por meio do qual o composto titulado (52 g, 89 mmol) foi obtido (rendimento de 86 %). Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.ESI-MS m / z 584,586 (MH +).
[00112]ETAPA E: Síntese do Composto 22
[00113]O composto (2,94 g, 5,03 mmol), obtido pela ETAPA D citada acima, foi dissolvido em 30 mL de ácido clorídrico a 5 M e 20 mL de 2-propanol, seguido por aquecimento a 100 °C durante duas horas. A solução resultante da reação foi arrefe-cida em gelo e água e hidróxido de sódio a 5 M foi então adicionado para ajustar o pH para cerca de 8, seguido de extração com acetato de etila. O extrato assim obtido foi lavado com água e solução salina saturada, e depois seco com sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica gel (clorofórmio / metanol = 100 / 0 a 95 / 5), por meio do qual o composto titulado (2,26 g, 4,28 mmol), foi obtido (rendimento de 85 %). Os valores das propriedades físicas são apresentados nas Tabelas 9 a 17.
EXEMPLOS 23 A 27
[00114]Nos Exemplos 23 a 27, com a utilização das matérias-primas especi-ficadas nas Tabelas 6 a 7, os compostos foram sintetizados por um método de acordo com o Exemplo 22. Os valores das propriedades físicas são apresentados nas Tabelas 9 a 17.TABELA 6
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TABELA 7
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EXEMPLO 28
[00115]Síntese de (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ila- mina)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il) metanona (Composto 28)
[00116]ETAPA A: Síntese de 2-(1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-fluor-6-(5-me- til-1H-pirazol-3-ilamina)piridin-2-il)metil)piperidin-4-carbonil)hidrazina carboxilato de terc-butila
[00117]O Composto 13 (62 mg, 0,13 mmol), obtido no Exemplo 13, terc-buto- xicarbonil-hidrazida (25 mg, 0,19 mmol), e 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (30 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de dimetilformamida, e foi adicionado (1 etil-3 (3-dimetilaminapropil) carbodiimida (41 mg, 0,22 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante três horas. Foi adicionada água à mistura de reação resultante. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila e, em seguida, seca com sulfato de magnésio anidro. A mistura resultante foi filtrada e concentrada, e o resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio / metanol = 100 / 0 a 95 / 5), por meio do qual o composto titulado (70 mg , 0,12 mmol) foi obtido (rendimento de 92 %). Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo. ESI-MS m / z 604, 606 (MH +).
[00118]ETAPA B: Síntese do Composto 28
[00119]O composto (70 mg, 0,12 mmol), obtido através da ETAPA A citada acima, foi dissolvido em 4 mL de clorofórmio, e foram adicionados 2 mL de ácido tri- fluoracético, seguido de agitação a temperatura ambiente durante três horas. A mistura reacional resultante foi concentrada, e o resíduo, o clorofórmio e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados para a separação das fases. A camada de clorofórmio foi seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Ao resíduo assim obtido, 4 mL de tolueno e 0,5 mL de ortoacetato de etila foram adicionados, seguindo-se de agitação durante o aquecimento a 110 °C durante duas horas. À solução da reação resultante, adicionou-se água a temperatura ambiente, seguido de extração com acetato de etila. O extrato, assim obtido, foi seco com sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, filtrado e concentrado. O resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio / metanol = 100 / 0 a 90 / 10), por meio do qual o composto titulado (39 mg, 0,077 mmol) foi obtido (rendimento de 64 %). Os valores das propriedades físicas são apresentados nas Tabelas 9 a 17.
EXEMPLO 29
[00120]Síntese de (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-fluor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ila- mina)piridin-2-il)metil)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il) metanona (Composto 29)
[00121]A uma mistura do Composto 13 (49 mg, 0,10 mmol), obtido no Exemplo 13, foram adicionados 1-etil-3 (3-dimetilaminapropil) carbodiimida (38 mg, 0,20 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (27 mg, 0,20 mmol ) acetamidoxima (15 mg, 0,20 mmol), e dimetilformamida (1 mL), diisopropiletilamina (0,07 mL), seguido de agitação a temperatura ambiente durante sete horas. À mistura de reação resultante, adicionou-se água, seguido de extração com acetato de etila. O extrato assim obtido foi seco com sulfato de sódio anidro, e, em seguida, filtrada e concentrada. Foi adicionado 1,4-dioxano (1 mL) ao produto bruto assim obtido, e a mistura resultante foi irradiada a 120 °C durante seis horas, sob agitação, utilizando um aparelho de reação por micro-ondas (Biotage Initiator 8). Após a concentração, o resíduo assim obtido foi purificado por HPLC, por meio do qual o composto titulado (29 mg, 0,055 mmol) foi obtido na forma de um sólido de cor laranja claro (rendimento de 55 %). Os valores das propriedades físicas são apresentados nas Tabelas 9 a 17.
[00122]EXEMPLO COMPARATIVO 1
[00123]Síntese de 5-(1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((6-(1H-pirazol-3-ilamina)pi- ridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (Composto Comparativo 1)
[00124]O Composto Comparativo 1 foi sintetizado como se segue, de acordo com o método descrito na Publicação Internacional No. WO 2009 / 104802. Ao 5-(4- ((6-((1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)amina)piridin-2-il)metil)-1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)pipe- ridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-(3H)-ona (4,45 g, 8,03 mmol), foram adicionados ácido clorídrico a 5 M (40 mL) e 2-propanol (40 mL), seguido de agitação a 100°C durante quatro horas. Hidróxido de sódio a 5 M (40 mL) foi adicionado à mistura de reação resultante, e a solução resultante foi separada e extraída com clorofórmio. O extrato de clorofórmio resultante foi seco com sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, filtrado e concentrado. O resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio / metanol = 100 / 0 a 95 / 5), e, em seguida, lavado em acetato de etila com agitação, por meio do qual o composto titulado (1,63 g, 3,29 mmol) foi obtido na forma de um sólido de cor laranja claro (rendimento de 41 %). Os valores das propriedades físicas são apresentados na Tabela 18.
EXEMPLOS COMPARATIVOS 2 A 5 E 7
[00125]Nos Exemplos Comparativos 2 a 5 e 7, com a utilização das matérias- primas especificadas na Tabela 8, os compostos foram sintetizados de acordo com um método equivalente ao utilizado no Exemplo 1. Os valores das propriedades físicas são apresentados na Tabela 18.TABELA 8
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EXEMPLO COMPARATIVO 6
[00126]Síntese de ácido 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-ciano-6-(5-metil-1H- pirazol-3-ilamina)piridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico (Composto Comparativo 6)
[00127]ETAPA A: Síntese de 4-etil 4-((5-bromo-6-cloropiridin-2-il) metil) pipe- ridina-1,4-dicarboxilato de terc-butila
[00128]Em 21 mL de tetracloreto de carbono, 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (880 mg, 4,26 mmol) foi dissolvido, e N-bromossuccinimida (682 mg, 3,83 mmol) e AIBN foram (70 mg, 0,426 mmol) adicionados, seguido de agitação a 90 °C durante uma hora. A solução reacional resultante foi concentrada, e o resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio / metanol = 100 / 0 a 95 / 5), por meio do qual o 3-bromo-6-(bromometil) -2-cloropiridina foi obtido como um produto purificado bruto.
[00129]Em 18 mL de tetrahidrofurano, o N-Boc-piperidina carboxilato de etila (1,16 mL, 4,72 mmol) foi dissolvido, e uma solução de um complexo de diisopropila- mida de lítio / tetrahidrofurano em ciclo-hexano (1,5 M, 3,3 mL, 4,96 mmol) foi adicio-nado a - 78 °C, seguido de agitação durante 40 minutos. Depois, 2 mL de solução de 3-bromo-6-(bromometil) -2-cloropiridina em tetrahidrofurano, obtida como acima, foram adicionadas, por gotejamento, seguido de agitação adicional durante 10 minutos. Para a solução da reação resultante, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, a temperatura foi aumentada, e a solução foi dividida em água e acetato de etila. A camada de acetato de etila resultante foi lavada com solução salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, filtrada e concentrada. O resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano / acetato de etila = 95 / 5 a 65 / 35), por meio da qual o composto titulado (592 mg, 1,28 mmol) foi obtido (rendimento de 27%). Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.ESI-MS m / z 461, 463, 465 (MH +).
[00130]ETAPA B: Síntese de 4-((5-bromo-6-cloropiridin-2-il) metil)-1(2-fluor- benzoil-3-cloro) piperidina-4-carboxilato de etila
[00131]O composto (590 mg, 1,28 mmol), obtido através da ETAPA A citada acima, foi dissolvido em 5 mL de clorofórmio, e foram adicionados 2 mL de ácido tri- fluoracético, seguido de agitação a temperatura ambiente durante uma hora. A solução resultante da reação foi concentrada e dissolvida em 5 mL de DMF. Em seguida, 1H-benzo [b] [1,2,3] triazol-1-il 3-cloro-2-fluorbenzoato (411 mg, 1,41 mmol) e N, N- diisopropiletilamina (0,45 mL, 2,56 mmol) foram adicionados a 0 °C, seguido de agita-ção durante 15 minutos. Foi adicionada água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila resultante foi lavada com água e solução salina saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, filtrada e concentrada. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano / acetato de etila = 90 / 10 a 50 / 50), através da qual o composto titulado (581 mg, 1,13 mmol) foi obtido (rendimento de 88 %). Os valores das proprie-dades físicas são mostrados abaixo.ESI-MS m / z 517, 519, 521 (MH +).
[00132]ETAPA C: Síntese de ácido 4-((5-bromo-6-cloropiridin-2-il) metil)-1 (3- cloro-2-fluorbenzoíl) piperidina-4-carboxílico
[00133]O composto (310 mg, 0,598 mmol), obtido pela ETAPA B citada acima, foi dissolvido em 6 mL de etanol, e foi adicionado hidróxido de sódio a 5 M (0,96 mL), seguido de agitação a 80 °C durante 1,5 horas. A solução da reação resultante foi diluída com água, e foi adicionado ácido clorídrico a 5 M para ajustar o pH para 1, seguido de extração com acetato de etila. A camada de acetato de etila resultante foi lavada com água e solução salina saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, filtrada e concentrada. O resíduo assim obtido foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano / acetato de etila = 30 / 70 a 0 / 100 ^ clorofórmio / metanol = 100 / 0 a 90 / 10), por meio do qual o composto titulado (259 mg, 0,526 mmol) foi obtido (rendimento de 88 %). Os valores das propriedades físicas são mostrados abaixo.ESI-MS m / z 489, 491, 493 (MH +).
[00134]ETAPA D: Síntese do Composto Comparativo 6
[00135]1 mL de N-metilpirrolidona foi adicionada ao composto (80 mg, 0,163 mmol) obtido pela ETAPA C citada acima, e cianeto de cobre (16 mg, 0,180 mmol). A mistura resultante foi irradiada a 195 °C durante 40 minutos, sob agitação, utilizando um aparelho de reação por micro-ondas (Biotage Initiator 8). A solução resultante da reação foi diluída com água, e 1 M de ácido clorídrico foi adicionado, seguido de ex-tração com acetato de etila. A camada de acetato de etila resultante foi lavada com água e solução salina saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, filtrada e concentrada. O resíduo, assim obtido, foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica gel (hexano / acetato de etila = 50 / 50 a 0 / 100 ^ clorofórmio / metanol = 100 / 0 a 90 / 10), por meio da qual o ácido 4-((5-ciano-6-cloropiridin- 2-il) metil) -1 (3-cloro-2-fluorbenzoil) piperidina-4-carboxílico (9 mg) foi obtido como um produto purificado bruto. Ao produto purificado bruto obtido nesta etapa (9 mg) (5- amino-1-terc-butil-3-metilpirazol (3,5 mg, 0,022 mmol), Xantphos (2,4 mg, 0,0041 mmol), Pd2(dba)3 (2,0 mg, 0,0023 mmol), e fosfato de potássio (8,7 mg, 0,041 mmol)) foi adicionado 0,2 mL de dioxano, seguido de agitação a 100 °C durante 3,5 horas. A solução resultante da reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila resultante foi lavada com água e solução salina saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, filtrada e concentrada. O resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano / acetato de etila = 25 / 75 a 0 / 100 ^ clorofórmio / metanol = 100 / 0 a 90 / 10), por meio da qual o ácido 4-((6-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-3-ilamina)-5-cianopiridin-2- il)metil)-1-il)-1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)piperidina-4-carboxílico (4 mg) foi obtido como produto bruto. Assim, o produto bruto obtido (4 mg) foi dissolvido em 0,5 mL de ácido trifluoracético e 0,05 mL de anisol, seguido de agitação com aquecimento a 85 °C durante uma hora. Após a concentração, o resíduo, assim obtido, foi purificado por HPLC de fase reversa, por meio da qual o composto titulado (1 mg, 0,002 mmol) foi obtido (rendimento de 1 %). Os valores das propriedades físicas são apresentados na Tabela 18.TABELA 9
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EXEMPLO DE TESTE 1: Avaliação das atividades inibidoras sobre a aurora A e a aurora B
[00136]A atividade inibidora de um composto de teste sobre a aurora A e au-rora B foi medida de acordo com o método a seguir. Como composto de controle, foi usado o MLN8237, que está sob desenvolvimento clínico como um inibidor seletivo da aurora A.
[00137] 1) Purificação da proteína aurora A
[00138]O cDNA que codifica a aurora humana A, contendo uma cauda de his- tidina fusionada na extremidade N-terminal, foi inserido em um vetor de expressão e essa proteína foi expressa em altos níveis na cepa E. coli BL21-CodonPlus (DE3) - RIL. A E. coli foi coletada e solubilizada, e a proteína aurora A humana com cauda de histidina fusionada foi extraída por adsorção em uma coluna de quelato de níquel e, em seguida, eluída da coluna com imidazol. A fração ativa foi dessalinizada com uma coluna de dessalinização, através da qual se obteve a enzima purificada.
[00139]2) Medição da atividade inibidora da aurora A
[00140]O método in vitro de medição da atividade inibidora dos compostos, acima mencionados, sobre a atividade da aurora quinase A foi realizado de acordo com o método descrito em JP-A-2008-81492. Como primeira etapa da medição da atividade inibidora do composto, o composto de teste foi diluído em série com dime- tilsulfoxido (DMSO). Subsequentemente, a proteína aurora A humana purificada, FL- Peptide 21 (Caliper Life Sciences, Inc., a uma concentração final de 100 nM), ATP (a uma concentração final de 5 μM), e a solução do composto da presente invenção em DMSO (concentração final de DMSO de 5%) foram adicionados a um tampão de reação [50 mM de solução tampão Tris-ácido clorídrico (pH 7,4), 15 mM de acetato de magnésio, e 0,2 mM de ácido etilenodiamino-N, N, N', N'-tetraacético (EDTA)]. Em seguida, a mistura resultante foi incubada a 25 °C durante 50 minutos para realizar as reações de quinase. Em seguida, o reagente de ligação progressiva de IMAP (R) (IMAP (R) Progressive Binding Reagent) diluído 500 vezes com o tampão de ligação progressiva A de IMAP (R) (produto da Molecular Devices, LLC.) foi adicionado à mistura para completar a reação da quinase. Depois de deixar o produto resultante em repouso no escuro, a temperatura ambiente, durante 120 minutos, a quantidade de fosforilação foi determinada a partir do grau de polarização da fluorescência medido pelo PHERAstar (BMG LABTECH, comprimento de onda de excitação de 485 nm, comprimento de onda de detecção de 520 nm) . Em seguida, a concentração do composto, na qual a reação de fosforilação pode ser inibida em 50 %, foi definida como o valor de IC50 (nM), e os resultados foram apresentados na Tabela 19.
[00141]3) Medição da atividade da aurora quinase B
[00142]O método in vitro para medir a atividade inibidora do composto de teste sobre a atividade da aurora quinase B foi realizado de uma maneira similar a do método acima para a aurora A, sendo que a proteína aurora B humana recombinante purificada foi adquirida pela Carna Biosciences, Inc. A reação tampão tem a seguinte composição: 20 mM de HEPES (pH 7,4), 2 mM de DTT, 0,01 % de Tween-20, cloreto de magnésio a uma concentração final de 1 mM e ATP a uma concentração final de 40 μM, e o tempo de incubação foi de 60 minutos. A concentração do composto, na qual a reação de fosforilação pode ser inibida em 50 %, foi definida como o valor de IC50 (nM) e os resultados foram apresentados na Tabela 19.TABELA 19
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[00143]Como resultado, foi confirmado que os compostos da presente inven-ção exibiram uma elevada atividade inibidora sobre a aurora A e uma atividade inibi- dora inferior sobre a aurora B, mesmo em comparação com MLN8237, que é o com-posto de controle, mostrando assim a seletividade para aurora A. Em contrapartida, o Exemplo Comparativo 6 não apresentou qualquer atividade inibidora sobre a aurora A ou seletividade para a aurora A. Os resultados acima sugerem que a incorporação de um substituinte específico em uma posição específica (um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi C1-C6 em R2) no anel de piridina na estrutura do composto da presente invenção, representado pela fórmula geral (I), poderia prover não apenas uma elevada atividade inibidora sobre a aurora a, como também uma seletividade para a aurora A.
EXEMPLO DE TESTE 2: Avaliação do efeito inibidor sobre a proliferação ce-lular
[00144]As células da linhagem de células derivada de câncer de estômago humano (SNU-16) foram frequentemente subcultivadas em meio RPMI-1640 con-tendo 10 % de soro fetal bovino (SFB) e Meio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) contendo SFB a 10 %, a fim de manter a confluência de células não superior a 80 %. De modo a iniciar um teste para a atividade inibidora sobre a proliferação celular, as células foram suspensas no meio acima referido e plaqueadas em cada poço de uma placa de 96 poços de fundo chato (placa preta com um fundo transparente) a 2500 ou 3000 células por poço. As células foram então cultivadas durante um dia a 37 °C em uma estufa contendo 5 % de gás carbônico. No dia seguinte, o composto da presente invenção e o composto objeto foram dissolvidos em DMSO, e, os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO até uma concentração final de 200 vezes. A solução dos compostos de teste em DMSO foi diluída no meio utilizado para a cultura e, em seguida, adicionada em cada poço da placa de cultura de células a uma concentração final de 0,5 % de DMSO. As células foram cultivadas durante 72 horas a 37 °C em uma estufa contendo 5 % de gás carbônico. As células foram contadas no momento da adição dos compostos de teste e 72 horas após a cultura, através da utilização do kit para o ensaio de viabilidade celular por luminescência - CellTiter-Glo (produto da Promega) com base no protocolo recomendado pela Promega. O reagente incluído no kit foi adicionado em cada placa, seguido de agitação, e as placas foram deixadas em repouso a temperatura ambiente durante 10 minutos. Após a conclusão da reação, o sinal de luminescência foi medido por um leitor de microplacas.
[00145]A taxa de inibição da proliferação celular foi calculada a partir da se-guinte fórmula e a concentração do composto de teste, na qual a proliferação celular foi inibida em 50 % (GI50 (nM)) foi determinada. Os resultados foram apresentados na Tabela 20. Taxa de inibição da proliferação celular (%) = (C - T) / (C - C0) x 100 T: Sinal de luminescência em um poço com a adição do composto de teste C: Sinal de luminescência em um poço sem a adição do composto de teste C0: Sinal de luminescência em um poço medido antes da adição do composto de testeTABELA 20
Figure img0029
[00146]Como resultado, o composto da presente invenção exibiu o efeito ini-bidor sobre a proliferação celular e, assim, sugere-se que seja útil como um agente antitumoral.
EXEMPLO DE TESTE 3: Avaliação da capacidade de absorção oral
[00147]O composto de teste foi suspenso ou dissolvido em 0,5 % de HPMC e administrado oralmente a um camundongo BALB / cA. O sangue foi coletado do plexo venoso retro-orbital em 0,5, 1, 2, 4 e 6 horas após a administração oral, de modo a se obter o plasma. A concentração do composto no plasma, assim obtido, foi medida por LCMS e a capacidade de absorção oral foi avaliada.
[00148]Como resultado, após a administração oral, as concentrações plasmá- ticas adequadas foram observadas com os compostos dos Exemplos 1, 11, 12, 13 e 22, que são os compostos da presente invenção, mostrando uma capacidade de absorção oral favorável. Enquanto isso, os Exemplos Comparativos de 2 a 5 e 7 não apresentaram capacidade de absorção oral adequada (AUC0-6h foi inferior a 1/8 do que a dos compostos da presente invenção). Por conseguinte, foi considerada difícil a incorporação destes compostos, como ingrediente ativo, em preparações administradas por via oral e, portanto, nenhum efeito clínico seria esperado a partir da administração oral. A partir dos resultados acima, foi revelado que a incorporação de um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi C1-C6 em R2 no anel de piridina na estrutura do composto da presente invenção, representado pela fórmula geral (I), provê elevada capacidade de absorção oral.
EXEMPLO DE TESTE 4: Avaliação do efeito antitumoral (1)
[00149]A linhagem de células de câncer de colo de útero humano que expressam luciferase (HeLa-Luc) foi transplantada subcutaneamente em um camundongo nude (atímico), e quando o volume do tumor enxertado atingiu 100 a 200 mm3, cinco camundongos em um grupo foram agrupados em um grupo de administração de uma única droga e em um grupo de administração combinada através de um método de estratificação randomizado, de modo a atingir um volume do tumor uniforme em cada grupo (dia 1). Nos grupos de administração de uma única droga, Grupo 1: paclitaxel (30 mg / kg) foi administrada por via intravenosa no dia 1, Grupo 2: os composto da presente invenção (Composto 1) (60 mg / kg) foi administrado oralmente duas vezes por dia no dia 2 e no dia 3, e Grupo 3: Composto Comparativo 1 (60 mg / kg) foi administrado oralmente duas vezes ao dia no dia 2 e no dia 3. Nos grupos de admi-nistração combinada, Grupo 4: paclitaxel (30 mg / kg) por via intravenosa foi adminis-trada no dia 1 e o Composto 1 (60 mg / kg) foi administrado oralmente duas vezes ao dia no dia 2 e no dia 3, e Grupo 5: paclitaxel (30 mg / kg) foi administrada por via intravenosa no dia 1 e o Composto Comparativo 1 (60 mg / kg) foi administrado oral-mente duas vezes ao dia no dia 2 e no dia 3. A fim de se comparar o efeito antitumoral provocado pela administração da droga, ajustando o volume do tumor no momento do agrupamento em 1, o volume relativo do tumor (VRT) foi determinado em conformidade com a seguinte fórmula como taxa de proliferação do tumor.VRT = (Volume do tumor no dia da medição do volume do tumor) / (volume do tumor no momento do agrupamento)
[00150]Na Tabela 21, são mostrados os valores médios de VRT dos grupos controle e de administração de uma única droga (Grupos 2 e 3), no dia 23 após o agrupamento ser mostrado, e os valores médios de VRT do grupo de administração somente de paclitaxel (Grupo 1) e os grupos de administração combinada (Grupos 4 e 5) nos dias 23 e 46 dias após o agrupamento são mostrados.
[00151]Além disso, a taxa de controle da doença (TCD) descrita em, por exemplo, J. Clin. Oncol., 29 (31), pp. 4129-4136, (2010) foi também utilizada como a taxa de efeito antitumoral provocado pela administração da droga. A TCD foi definida como a proporção de indivíduos em que VRT não exceda 1 no último dia da medição do volume do tumor (dia 46). A TCD foi obtida de acordo com a seguinte fórmula e os resultados foram apresentados na Tabela 21.TCD (%) = [(Número de indivíduos em que VRT não exceda 1, no último dia de medição do volume do tumor) / (Número de camundongos que sobreviveram no dia final)] x 100
[00152]Neste momento, a mudança de peso corporal (MPC) foi usada como a taxa de toxicidade sistêmica causada pela administração da droga. A MPC foi calculada de acordo com a seguinte fórmula geral e os valores médios de MPC foram apresentados na Tabela 21.MPC (%) = ([(peso corporal de camundongo no dia da medição de peso cor-poral) - (peso corporal do camundongo no momento do agrupamento)] / (peso corporal do camundongo no momento do agrupamento)) x 100 TABELA 21
Figure img0030
# Um camundongo de cinco camundongos morreu no dia 29
[00153]Como resultado, em comparação com o grupo de administração de paclitaxel somente (Grupo 1), o efeito antitumoral foi marcadamente potencializado no grupo que recebeu a administração combinada do composto da presente invenção (Composto 1) e paclitaxel (Grupo 4), sem aumento na toxicidade, a qual se manifesta, por exemplo, pela redução do peso corporal. Além disso, a partir dos valores de VRT e TCD no dia 46 de administração, verificou-se que um efeito redutor contínuo de tumores poderia ser esperado a partir da administração do Composto 1. Por outro lado, ficou evidenciado que, a partir dos valores de VRT e TCD no dia 23 e dia 46 de administração, o Composto Comparativo 1 não potencializou claramente o efeito an- titumoral quando administrado em combinação com paclitaxel (Grupo 5), em comparação com o grupo de administração de paclitaxel somente (Grupo 1).
EXEMPLO DE TESTE 5: Avaliação do efeito antitumoral (2)
[00154]Por um método semelhante ao utilizado no Exemplo de Teste 4, a li-nhagem de células de câncer de colo de útero humano que expressam luciferase (HeLa-Luc) foi transplantada subcutaneamente em um camundongo nude, e cinco camundongos em um grupo foram agrupados em um grupo de administração de uma única droga e em um grupo de administração combinada através de um método de estratificação randomizado (dia 1). Nos grupos de administração de uma única droga, o paclitaxel (20 mg / kg) foi administrado por via intravenosa no dia 1. Além disso, o Composto 13 (30 mg / kg) ou Composto 22 (100 mg / kg) foi administrado oralmente duas vezes ao dia no dia 2 e no dia 3. Nos grupos de administração combinada, o paclitaxel (20 mg / kg) foi administrado por via intravenosa no dia 1, e o Composto 13 (30 mg / kg) ou Composto 22 (60 mg / kg) foi administrado oralmente duas vezes ao dia no dia 2 e dia 3. O VRT médio e os valores de MPC no dia 11 após o agrupamento, foram apresentados nas Tabelas 22 e 23.TABELA 22
Figure img0031
TABELA 23
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Figure img0033
[00155]Como resultado, em comparação com o grupo de administração de paclitaxel somente, o efeito antitumoral foi marcadamente potencializado no grupo que recebeu a administração combinada do Composto 13 ou Composto 22, ambos os quais são os compostos da presente invenção, e o paclitaxel, sem aumento da toxicidade, a qual se manifesta, por exemplo, pela redução do peso corporal.
EXEMPLO DE TESTE 6: Medição da atividade da aurora quinase C
[00156]A atividade inibidora do composto da presente invenção sobre a ativi-dade da aurora quinase C foi medida in vitro. Especificamente, utilizando o Ensaio de Deslocamento de Mobilidade fora do Dispositivo (Off-chip Mobility Shift Assay), as reações foram realizadas pelo procedimento a seguir.
[00157] Foram adicionados ao tampão de reação (20 mM de HEPES, 0,01 % de Triton X-100, 2 mM de DTT, pH 7,5), o composto da presente invenção, o ATP (concentração final de 25 μM), substratos (Kemptide, concentração final de 1000 nM), magnésio (concentração final de 5 mM), e aurora quinase C humana purificada, seguido pela etapa de mistura. As reações foram então deixadas à temperatura ambiente, durante uma hora, para que ocorressem. Para que fosse obtida a aurora quinase C humana purificada, a proteína GST foi fusionada à extremidade N-terminal do comprimento completo da aurora quinase C, e a proteína resultante foi expressa por ba- culovirus. A proteína aurora C fusionada a GST foi purificada por cromatografia em glutationa sefarose. Após a conclusão da reação, a solução de parada de reação (reaction terminating solution - Triagem QuickScout Assist MSA; Carna Biosciences, Inc.) foi adicionada, e o peptídeo substrato e o peptídeo fosforilado na solução de reação foram separados e quantificados pelo sistema LabChip 3000 (Carna Biosciences, Inc .). O método in vitro para medir a atividade inibidora do composto da presente invenção sobre a atividade de aurora quinase C foi realizado de acordo com o método de medição da atividade inibidora sobre a aurora A, conforme demonstrado nos Exemplos de Teste 1 e 2 acima, e ao definir a concentração do composto - na qual a reação de fosforilação pode ser inibida em 50 % - como o valor de IC50 (nM), a ativi-dade inibidora da aurora quinase C resultante foi comparada com a atividade inibidora da aurora A obtida nos Exemplos de Teste 1 e 2 citados acima .
[00158]Como resultado, a atividade inibidora do composto da presente invenção sobre a aurora C foi de 80 a 100 vezes mais fraca que a atividade inibidora sobre a aurora A, sugerindo uma atividade inibidora seletiva significativa do composto da presente invenção sobre a aurora A.
EXEMPLO DE TESTE 7: Ação de potencializar o efeito dos agentes direcio-nados contra os microtúbulos (in vitro)
[00159]As células da linhagem de células derivadas de câncer de estômago humano (OCUM-2M) e a linhagem de células derivadas de câncer de útero humano (HeLa) foram frequentemente subcultivadas em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) contendo SFB a 10 % em uma confluência de células não superior a 80 %. De modo a iniciar um teste para a atividade inibidora sobre a proliferação celular, as células foram suspensas no meio acima referido e plaqueadas em cada poço de uma placa de 96 poços de fundo chato (placa preta com um fundo transparente) a 2500 ou 3000 células por poço. As células foram então cultivadas durante um dia a 37 °C em uma estufa contendo 5 % de gás carbônico. No dia seguinte, as soluções diluídas em série dos agentes quimioterápicos direcionados contra os microtúbulos (docetaxel, ca- bazitaxel, e epotilona B) foram preparados em DMSO (10 doses foram preparadas para cada droga a uma concentração de teste que varia entre 0,03 nM e 1000 nM), e as soluções foram diluídas com o meio. Subsequentemente, as soluções resultantes foram adicionadas a cada poço da placa de cultura celular a uma concentração final de DMSO de 0,1 %. Além disso, a fim de verificar o efeito combinado do agente qui- mioterápico direcionado contra os microtúbulos e o composto da presente invenção, o composto acima referido foi diluído com DMSO a uma concentração final de 300 nM (concentração final de DMSO de 0,1 %), e, em seguida, adicionado a cada poço da placa de cultura celular. Quanto ao grupo de controle comparativo, ambos os poços contendo o agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos sozinho ou o presente composto sozinho foram preparados separadamente e cultivados em uma estufa contendo 5 % de gás carbônico a 37°C durante 72 horas. As células foram contadas através da utilização do kit para o ensaio de viabilidade celular por luminescência - CellTiter-Glo (produto da Promega) com base no protocolo recomendado pela Promega. O reagente incluído no kit foi adicionado em cada placa, seguido de agitação, e as placas foram deixadas em repouso a temperatura ambiente durante 10 minutos. Após a conclusão da reação, o sinal de luminescência foi medido por um leitor de microplacas.
[00160]A taxa de proliferação celular foi calculada a partir da seguinte fórmula, e a concentração do composto de teste na qual a proliferação celular foi inibida em 50 % (IC50 (μM)) foi determinada. Taxa de proliferação celular (%) = T / C x 100 T: Sinal de luminescência em um poço com a adição do composto de teste C: Sinal de luminescência em um poço sem a adição do composto de teste
[00161]Além disso, foram determinados o valor de IC50 do agente quimioterá- pico direcionado contra os microtúbulos (IC50 _ agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos) e o valor de IC50 do agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos na administração combinada com o agonista de microtúbulos e o composto da presente invenção (IC50 _ administração combinada). Este último valor de IC50 (valor de IC50 _ administração combinada) foi calculado a partir da taxa de inibição da proliferação celular (valor convertido) no grupo de administração combi-nada através da definição da taxa de proliferação celular do composto da presente invenção administrado sozinho como 100 %. O grau de potencialização do efeito do agente quimioterápico direcionado contra os microtúbulos, quando da adição do composto da presente invenção, foi avaliado pelo grau do valor calculado a partir da seguinte fórmula. (Efeito potencializador da administração combinada) = (valor de IC50 _ admi-nistração combinada) / (IC50 _ agente quimioterápico direcionado contra os microtúbu- los)
[00162]A avaliação foi realizada de acordo com critérios pelos quais o valor - maior do que 1 - foi avaliado como apresentando efeito potencializador forte, enquanto que o valor - menor do que ou igual a 1 - foi avaliado como apresentando efeito po- tencializador fraco.
[00163]Como resultado, através da adição do composto da presente invenção aos agentes quimioterápicos direcionados contra os microtúbulos, tais como o docetaxel, cabazitaxel, e a epotilona B, um valor maior do que 2 foi obtido a partir da fórmula acima, indicando que o composto da presente invenção potencializou o efeito inibitório destes agonistas de microtúbulos sobre a proliferação celular.
[00164]Conforme mostrado acima, o composto da presente invenção inibiu, de forma excelente e seletiva, a aurora A, o que mostra, portanto, um efeito antitumoral excelente com absorção oral favorável. Além disso, ficou demonstrado que o composto da presente invenção potencializou fortemente o efeito antitumoral do paclitaxel em testes in vivo usando camundongos nude. Ao mesmo tempo, ficou demonstrado que o composto da presente invenção potencializa também o efeito inibidor dos agentes quimioterápicos direcionados contra os microtúbulos, além do paclitaxel, sobre a proliferação celular.

Claims (24)

1. Composto de piperidina CARACTERIZADO pelo fato de que é represen-tado pela fórmula geral (I) ou um sal do mesmo:
Figure img0034
em que R1 representa um grupo carboxila, -C(=O)NR5R6, ou um grupo oxadi-azolila tendo opcionalmente um grupo alquil C1-C6 ou um grupo trifluormetila como um substituinte; R2 representa um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi C1-C6; R3 representa um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, e um grupo trifluormetila como um substituinte; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6; R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogê-nio, um grupo alquil C1-C6, ou um grupo cicloalquil C3-C6, ou R5 e R6 formam opcio-nalmente um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo nitrogênio em conjunto com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados.
2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R1 é um grupo carboxila,- C(=O)NR5R6; em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C6, ou um grupo cicloalquil C3-C6, ou R5 e R6 formam opcionalmente um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, ou um grupo isoxazolidinila juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados; ou um grupo oxadiazolila tendo opcionalmente um grupo alquil C1-C6 ou um grupo trifluormetila como um substituinte.
3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R1 é um grupo carboxila - C(=O)NR5R6; em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo ciclopropila ou um grupo ciclobutila, ou R5 e R6 representam um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, ou um grupo isoxazoli- dinila juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados; ou um grupo oxadiazolila tendo opcionalmente um grupo metila ou um grupo trifluormetila como um substituinte.
4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo alcóxi C1-C4.
5. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metóxi.
6. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R3 é um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 2 grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-C4, um grupo alcóxi C1-C4, e um grupo triflu- ormetila como um substituinte.
7. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R3 é um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 2 grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo metóxi, e um grupo trifluormetila como um substituinte.
8. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C4.
9. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R1 é um grupo carboxila, - C(=O)NR5R6; em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-C4, ou um grupo cicloalquil C3-C6, ou R5 e R6 formam opcionalmente um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, ou um grupo isoxazolidinila juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados; ou um grupo oxadiazolila tendo opcionalmente um grupo alquil C1-C4 ou um grupo trifluormetila como um substituinte; R2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo alcóxi C1-C4; R3 é um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 2 grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-C4, um grupo alcóxi C1-C4, e um grupo trifluormetila como um substituinte; e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C4.
10. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R1 é um grupo carboxila, - C(=O)NR5R6; em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo ciclopropila ou um grupo ciclobutila, ou R5 e R6 representam um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, ou um grupo isoxazoli- dinila juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados; ou um grupo oxadiazolila tendo opcionalmente um grupo metila ou um grupo trifluormetila como um substituinte; R2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metóxi; R3 é um grupo fenila tendo opcionalmente 1 a 2 grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo me- tóxi, e um grupo trifluormetila como um substituinte; e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
11. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R1 é um grupo carboxila, - C(=O)NR5R6; em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, ou R5 e R6 representam um grupo isoxazolidinila juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados; ou um grupo 1,2,4-oxadiazolila ou um grupo 1,3,4-oxadiazolila tendo opcionalmente um grupo me- tila como um substituinte; R2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metóxi; R3 é um grupo fenila com 1 a 2 grupos iguais ou diferentes selecionados dentre um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo metóxi, e um grupo trifluormetila como um substituinte; e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
12. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), R1 é um grupo carboxila ou um grupo 1,2,4-oxadiazolila tendo opcionalmente um grupo metila como um substi- tuinte; R2 é um átomo de flúor; R3 é um grupo fenila com 1 a 2 grupos iguais ou dife-rentes selecionados dentre um átomo de flúor e um átomo de cloro como um substi- tuinte; e R4 é um grupo metila.
13. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um composto selecionado dentre o seguinte grupo de compostos: ácido 1-(2,3-diclorobenzoil)-4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin- 2-il)metil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(2-flúor-3-trifluormetilbenzoil)-4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ila- mino)piridin-2-il)metil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-flúor-6-(1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- il)metil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-metoxi-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2-il)metil) piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pi- ridin-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) pi- ridin-2-il)metil) piperidina-4-carboxílico; 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2- il)metil)-N-metilpiperidina-4-carboxiamida; 1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin-2- il)metil)-N,N-dimetilpiperidina-4-carboxiamida; azetidin-1-il(1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ila- mino) piridin-2-il)metil) piperidin-4-il) metanona; (1-(3-cloro-2-fluorbenzoil)-4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) piridin- 2-il)metil) piperidin-4-il)(isoxazolidin-2-il) metanona; (3-cloro-2-fluorfenil)(4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)me- til)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) piperidin-1-il) metanona; (2,3-diclorofenil) (4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)- 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) piperidin-1-il) metanona; (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)me- til)-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il) piperidin-1-il) metanona; (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)me- til)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) piperidin-1-il) metanona; (3-cloro-2-fluorfenil) (4-((5-flúor-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)me- til)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) piperidin-1-il) metanona.
14. Inibidor seletivo de aurora A CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, como um ingrediente ativo.
15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende o composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 13, e um veículo farmacêutico.
16. Agente antitumoral CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, como um ingrediente ativo.
17. Agente de potencialização de efeito antitumoral de um agonista de mi- crotúbulos CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, como um in-grediente ativo.
18. Uso do composto ou de um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um agente antitumoral.
19. Uso do composto ou de um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um agente para a potencialização de efeito antitumoral de um agonista de microtú- bulos.
20. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é para tratar câncer.
21. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é para potencializar um efeito antitumoral de um agonista de microtúbulos.
22. Uso de uma dose eficaz do composto ou de um sal do mesmo, como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
23. Uso de uma dose eficaz do composto ou de um sal do mesmo, como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para potencializar um efeito antitumoral de um agonista de microtúbulos.
24. Uso de uma combinação de uma dose eficaz do composto ou de um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e de uma dose eficaz de um agonista de microtúbulos, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
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