ES2576497T3 - Compuesto de piperidina novedoso o sal del mismo - Google Patents

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Hidekazu Takahashi
Morihiro Mitsuya
Norio Masuko
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Abstract

Un compuesto de piperidina representado por una fórmula general (I) o una sal del mismo:**Fórmula** en donde, R1 representa un grupo carboxilo, -C(>=O)NR5R6, o un grupo oxadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo trifluorometilo como sustituyente; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-C6; R3 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-10 C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo trifluorometilo como sustituyente; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R5 y R6 son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo cicloalquilo C3-C6, o R5 y R6 forman opcionalmente un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros junto con un átomo de nitrógeno al que R5 y R6 están unidos.

Description

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(Etapa 2)
Esta etapa es un método para producir un compuesto (VI) por medio de una reacción de acoplamiento entre el compuesto (IV) y un compuesto (V). Los ejemplos del compuesto (V) que se va a utilizar en esta etapa (compuesto (V-1) o compuesto (V-2)) incluyen 1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-amina, 1-terc-butil-1H-pirazol-5-amina, 1-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-3-amina, y 5-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-3-amina. El compuesto
(V) se puede obtener en forma de un producto comercial o producir de acuerdo con un método conocido públicamente.
La cantidad del compuesto (V) que se va a utilizar en esta etapa es de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 2 equivalentes con respecto a un equivalente del compuesto (IV). Los ejemplos del catalizador que se va a utilizar incluyen un catalizador metálico tal como tris(bencilidenacetona)dipaladio y acetato de paladio, y el catalizador se pueden usar en una cantidad de 0,001 a 5 equivalentes, preferiblemente de 0,005 a 0,1 equivalentes con respecto a un equivalente del compuesto (IV ). Los ejemplos de un ligando para el catalizador metálico anteriormente mencionado incluyen 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2,2'-bisdifenilfosfino-1,1'-binaftilo, y estos ligandos pueden ser utilizados en una cantidad de 0,001 a 5 equivalentes, preferiblemente de 0,005 a 0,2 equivalentes con respecto a un equivalente del compuesto (IV). La temperatura de reacción es de 0 a 200°C, preferiblemente de la temperatura ambiente a 130°C. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 20 horas. Los ejemplos de la base incluyen una base inorgánica tal como fosfato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y terc-butóxido de sodio, y aminas orgánicas tales como trimetilamina, diisopropiletilamina, y piridina, y estas bases se pueden utilizar en una cantidad de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes. El disolvente que se va a utilizar en esta reacción no está particularmente limitado con tal de que no interfiera con la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, terc-butanol y alcohol terc-amílico. Estos disolventes se pueden usar solos o en forma de una mezcla delosmismos.
El compuesto (VI) que se va a obtener como antes puede ser sometido a la etapa subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por medio de un método de aislamiento y purificación conocido públicamente tal como concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción con disolventes, reprecipitación y cromatografía.
(Etapa 3)
Esta etapa es un método para producir un compuesto (VII) mediante eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo, que es el grupo protector para el compuesto (VI), en presencia de un ácido. Con respecto a las condiciones de reacción utilizadas en esta etapa, esta etapa se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en el Documento (Protective Groups in Organic Synthesis, escrito por T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981)) o un método equivalente al método anterior. Los ejemplos del ácido que se va a utilizar incluyen ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido toluenosulfónico, y el ácido se pueden utilizar en una cantidad de 0,1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes. La temperatura de reacción es de 0 a 200°C, preferiblemente de temperatura ambiente a 100°C. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 20 horas. El disolvente que se va a utilizar en esta reacción no está particularmente limitado con tal de que no interfiera con la reacción, y sus ejemplos incluyen cloroformo, acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, agua, y ácido acético. Estos disolventes se pueden usar solos o en forma de una mezcla de losmismos.
El compuesto (VII) que se va a obtener como antes puede ser sometido a la etapa subsiguiente con o sin aislamiento y purificación por medio de un método de aislamiento y purificación conocido públicamente tal como concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción con disolventes, reprecipitación y cromatografía.
(Etapa 4)
Esta etapa es una reacción para obtener un compuesto (IX) mediante una reacción de condensación mediante deshidratación entre el compuesto (VII) y un compuesto (VIII). Los ejemplos del compuesto (VIII) que se van a utilizar en esta etapa incluyen el ácido 2-fluoro-3-clorobenzoico y ácido 2,3-diclorobenzoico. El compuesto (VIII) se puede obtener en forma de un producto comercial o producir de acuerdo con un método conocido públicamente. En esta etapa, utilizando el un agente condensante comúnmente utilizado, el compuesto (IX) se puede obtener de acuerdo con un método conocido públicamente. Los ejemplos del agente condensante incluyen N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il-oxi)trisdimetilaminofosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il-oxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP), fosfato de (7-azabenzotriazol-1iloxi)trispirrolidinofosfonio (PyAOP), hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio (BroP), hexafluorofosfato de clorotris(pirrolidin-1-il)fosfonio (PyCroP), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)ona (DEPBT),
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El compuesto de la presente invención o una sal del mismo pueden ser un cristal, y una sola forma cristalina, así como una mezcla polimórfica está abarcada por el compuesto de la presente invención o una sal del mismo. Se puede producir un cristal llevando a cabo la cristalización mediante la aplicación de un método de cristalización conocido per se. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo pueden ser un solvato (tal como un hidrato) o un no solvato, y ambos los cuales están abarcados por el compuesto de la presente invención o una sal del mismo. Un compuesto marcado con, por ejemplo, un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, y 125I) también está abarcado por el compuesto dela presente invención o una sal del mismo.
La sal del compuesto de la presente invención se refiere a una sal común que se utiliza en el campo de la química orgánica, y sus ejemplos incluyen sales, tales como, cuando un compuesto tiene un grupo carboxilo, una sal de adición de base del grupo carboxilo, y cuando una compuesto tiene un grupo amino o un grupo heterocíclico alcalino, una sal de adición de ácido del grupo amino o el grupo heterocíclico alcalino.
Los ejemplos de la sal de adición de base incluyen una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio y una sal de potasio; una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de amonio; y una sal de amina orgánica tal como una sal de trimetilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de procaína y una sal de N,N'dibenciletilendiamina.
Ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen una sal de ácido inorgánico tal como un hidrocloruro, un sulfato, un nitrato, un fosfato, y un perclorato; una sal de ácido orgánico tal como un acetato, un formiato, un maleato, un fumarato, un tartrato, un citrato, un ascorbato, y un trifluoroacetato; y un sulfonato tal como un metanosulfonato, un isetionato, un bencenosulfonato, y un p-toluenosulfonato.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo muestran una excelente actividad inhibidora selectiva de aurora A, y en particular, muestra una actividad inhibidora selectiva de aurora A extremadamente fuerte en comparación con la actividad inhibidora de aurora B y aurora C, y por lo tanto es útil como inhibidor selectivo de aurora A. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo muestra un excelente efecto anti-tumoral, y por lo tanto es útil como un agente anti-tumoral. Aunque el cáncer que se va a tratar no está particularmente limitado, los ejemplos del mismo incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer duodenal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar y de conducto biliar, cáncer del tracto biliar, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer testicular, sarcoma de hueso y tejidos blandos, cáncer hematológico, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral, mesotelioma y cáncer hematológico . Preferiblemente, el cáncer que se va a tratar es cáncer hematológico tal como linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células T periféricas, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda y mieloma múltiple, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer ovario, cáncer de pulmón y cáncer de colon. Además, el fármaco de la presente invención se puede aplicar a seres humanos y a animales distintos de seres humanos.
Además, dado que el compuesto de la presente invención o una sal del mismo tienen una excelente actividad inhibidora selectiva de aurora A, cuando se utilizan combinados con un agente que tiene como diana los microtúbulos, se potencia el efecto anti-tumoral del agente que tiene como diana los microtúbulos. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo es útil como potenciador del efecto antitumoral para un agente que tiene como diana los microtúbulos. Una composición que contiene el compuesto de la presente invención o una sal del mismo y un agonista delosmicrotúbulos es útil como un agenteanti-tumoral (fármaco para el tratamiento del cáncer). La administración combinada del compuesto de la presente invención o una sal del mismo y un agente que tiene como diana los microtúbulos es útil como un método para tratar el cáncer. Los ejemplos del agente que tiene como diana los microtúbulos incluyen un estabilizador de microtúbulos tal como un agente antineoplásico de taxano y un agente anticanceroso de epotilona, y preferiblemente, el agente que tiene como diana los microtúbulos es un agente antineoplásico de taxano. Los ejemplos del agente antineoplásico de taxano incluyen paclitaxel, docetaxel, y cabazitaxel, y preferiblemente, el agente antineoplásico de taxano es paclitaxel. Los ejemplos del agente anticanceroso de epotilona incluyen epotilona B y epotilona D. El potenciador del efecto antitumoral de la presente invención se puede administrar en cualquier momento, es decir, antes de, o después de, o simultáneamente a la administración del agente que tiene como diana los microtúbulos. Preferiblemente, el potenciador del efecto anti-tumoral dela presente invenciónse puede administrar al mismo tiempo que, o en el plazo de cuatro horas antes o después de la administración del agente que tiene como diana los microtúbulos. Cuando se administra el potenciador del efecto antitumoral de la presente invención por separado o simultáneamente con el agonista de los microtúbulos, por ejemplo, el potenciador del efecto anti-tumoral se puede administrar en una cantidad tal que la cantidad de al menos un componente seleccionado entre los compuestos de la presente invención o sales de los mismos está en un intervalo de 0,01 a 100 moles, preferiblemente de 0,05 a 50 moles, más preferiblemente de 0,1 a 20 moles con respecto a un mol del agente que tiene como diana los microtúbulos. Aunque el cáncer que se va a tratar no está particularmente limitado, los ejemplos del mismo se incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer duodenal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado,
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cáncer de vesícula biliar y de conducto biliar, cáncer del tracto biliar, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer testicular, sarcoma de hueso y tejidos blandos, cáncer hematológico, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral, mesotelioma y cáncer hematológico. Preferiblemente, el cáncer que se va a tratar es cáncer hematológico tal como linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células T periféricas, síndromemielodisplásico, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda, y mieloma múltiple, cáncer de cuello uterino, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de pulmón y cáncer de colon. Además, el fármaco dela presente invención se puede aplicar a los humanos y animales diferentes de seres humanos.
También, de acuerdo con la presente invención, es posible combinar un componente seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la presente invención o sales de los mismos, que son el ingrediente activo del potenciador del efecto anti-tumoral anteriormente mencionado, con un agente que tiene como diana los microtúbulos para preparar un agente anticanceroso formulado con un potenciador del efecto anti-tumoral. En este caso, el agente anticanceroso se puede aplicar en forma de una formulación mixta que contiene el ingrediente activo total que consiste en el agente que tiene como diana los microtúbulos y un componente seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la presente invención o sales de los mismos en una sola preparación, alternativamente, el agente anticanceroso se puede preparar en forma de una preparación separada, conteniendo cada una individualmente estos ingredientes activos, alternativamente, el agente anticanceroso se puede preparar en forma de una formulación de kit.
Cuando el compuesto de la presente invención o una sal del mismo se usa como fármaco, se puede combinar un vehículo farmacéutico según sea necesario para preparar una composición farmacéutica. Se pueden adoptar diversas formas de dosificación de acuerdo con el propósito de prevención o tratamiento. Como forma de dosificación es posible, por ejemplo, cualquiera de un agente oral, un inyectable, un supositorio, una pomada, y un parche. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo tienen una excelente capacidad de absorción oral y muestran una excelente actividad anti-tumoral a través de la administración oral. En vista de lo anterior, se adopta preferiblemente un agente oral. Estas formas de dosificación pueden ser producidas cada una mediante métodos de preparación de fármacos que son conocidos públicamente y comúnmente utilizados por los expertos en la técnica.
En cuanto al portador farmacéutico, se utilizan varios tipos de sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas de uso general como materiales farmacéuticos, y el portador farmacéutico se mezcla en una preparación sólida como por ejemplo un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, y un colorante, o en una preparación líquida tal como por ejemplo un disolvente, un coadyuvante de solubilización, un agente suspensor, un agente isotonizante, un tampón, y un agente calmante. Además, también se puede utilizar cuando sea necesario un aditivo para la preparación de fármaco tal como un conservante, un antioxidante, un colorante, un edulcorante, y un agente estabilizador.
Cuando se prepara una preparación sólida oral, se añaden al compuesto de la presente invención un excipiente, y si fuera necesario, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, y un corrector y, a continuación, se pueden producir mediante un procedimiento rutinario, por ejemplo, un comprimido, un comprimido revestido, un gránulo, un polvo, y una cápsula. Cuando se prepara un inyectable se añaden al compuesto de la presente invención, por ejemplo, un agente de ajuste del pH, un tampón, un estabilizante, un agente isotonizante, y un anestésico local, y se puede producir mediante un procedimiento rutinario un inyectable subcutáneo, intramuscular, e intravenoso.
La cantidad del compuesto de la presente invención que se va incorporar en cada una de las formas unitarias de dosificación mencionadas anteriormente no es constante, sino que depende de, por ejemplo, los síntomas del paciente al que se aplica el compuesto, y en la forma de dosificación del compuesto. Sin embargo, generalmente, la cantidad por forma unitaria de dosificación es deseablemente de 0,05 a 1000 mg de un agente oral, deseablemente de 0,01 a 500 mg para un inyectable, y deseablemente de 1 a 1000mg para un supositorio.
Además, la dosis diaria de un fármaco que tiene la forma de dosificación antes mencionada varía en función de, por ejemplo, los síntomas, el peso corporal, la edad o el sexo de un paciente, y por lo tanto no se puede determinar en general. Sin embargo, la dosis diaria del compuesto de la presente invención para un adulto normal (peso de 50 kg) puede ser de 0,05 a 5000 mg, preferiblemente de 0,1 a 1000 mg, y el fármaco se administra preferiblemente una vez al día, o aproximadamente dos veces o tres veces al día en dosis divididas.
[Ejemplos]
En lo sucesivo, la presente invención se describe específicamente mediante Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos Ejemplos.
14
imagen11
imagen12
[Tabla 1]
Ejemplo
Nombre del compuesto Materia prima 1 Materia prima 2 Materia prima 3
1
ácido 1-(2,3-diclorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico (compuesto 1 ) imagen13 imagen14 imagen15
2
ácido 1-(2-fluoro-3-trifluorometilbenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4carboxílico (compuesto 2) imagen16 imagen17 imagen18
3
ácido 1-(3-clorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico (compuesto 3) imagen19 imagen20 imagen21
4
ácido 1-(2,3-difluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico (compuesto 4) imagen22 imagen23 imagen24
5
ácido 1-(2-fluoro-3-metoxibenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4carboxílico (compuesto 5) imagen25 imagen26 imagen27
6
ácido 1-(2-clorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico (compuesto 6) imagen28 imagen29 imagen30
[Tabla 2]
Ejemplo
Nombre del compuesto Materia prima 1 Materia prima 2 Materia prima 3
7
ácido 1-(2-cloro-3-metilbenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4carboxílico (compuesto 7) imagen31 imagen32 imagen33
17
Ejemplo
Nombre del compuesto Materia prima 1 Materia prima 2 Materia prima 3
8
ácido 1-(2-cloro-3-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4carboxílico (compuesto 8) imagen34 imagen35 imagen36
9
ácido 1-(2,6-diclorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1Hpirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4carboxílico (compuesto 9) imagen37 imagen38 imagen39
10
ácido 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(1Hpirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4carboxílico (compuesto 10) imagen40 imagen41 imagen42
11
ácido 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-metoxi-6-(5metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4carboxílico (compuesto 11) imagen43 imagen44 imagen45
[Tabla 3]
Ejemplo
nombre del compuesto Materia prima 1 Materia prima 2 Materia prima 3
12
ácido 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-cloro-6-(5-metil1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4carboxílico (compuesto 12) imagen46 imagen47 imagen48
13
ácido 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)piperidin-4carboxílico (compuesto 13) imagen49 imagen50 imagen51
Ejemplo 14
5 Síntesis de 1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-N-metilpiperidin-4carboxamida (Compuesto 14)
A una mezcla del compuesto 13 (50 mg, 0,1 mmoles) obtenido en el Ejemplo 13, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) 10 carbodiimida (40 mg, 0,21 mmoles), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,22 mmoles), hidrocloruro de
18
imagen52
imagen53
Ejemplo
Nombre del compuesto Materia prima 5 Materia prima 6 Materia prima 7
23
(2,3-diclorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)piperidin-1-il)metanona (compuesto 23) imagen54 imagen55 Anhídrido acético
24
(3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1il)metanona (compuesto 24) imagen56 imagen57 Ortoformiato de trietilo
25
(3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)metanona (Compuesto 25) imagen58 imagen59 Anhídrido trifluoroacético
[Tabla 7]
Ejemplo
Nombre del compuesto Materia prima 5 Materia prima 6 Materia prima 7
26
(3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-metoxi-6-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)piperidin-1-il)metanona (compuesto 26) imagen60 imagen61 Anhídrido acético
27
(3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)piperidin-1-il)metanona (compuesto 27) imagen62 imagen63 Anhídrido acético
Ejemplo 28
5 Síntesis de(3-cloro-2-fluorofenil)(4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)-4-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)metanona (Compuesto 28)
(Etapa a) Síntesis de 2-(1-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-4-((5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-210 il)metil)piperidin-4-carbonil)hidrazinocarboxilato de terc-butilo
El compuesto 13 (62 mg, 0,13 mmoles) obtenido en el Ejemplo 13, terc-butoxicarbonilhidrazida (25 mg, 0,19 mmoles), y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,22 mmoles) se disolvieron en 3 mL de dimetilformamida, y se añadió (hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (41 mg, 0,22mmoles), seguido de agitación a
15 temperatura ambiente durante tres horas. A la mezcla de reacción resultante, se le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y después se secó sobre sulfato demagnesio anhidro. La mezcla resultante se filtró y se concentró, y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 95/5), con lo que se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 0,12 mmoles) (rendimiento 92%). Los valores delas propiedades físicas semuestran a continuación.
20 ESI-MSm/z604,606(MH+).
(Etapa b) Síntesis del compuesto 28
21
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