JP5411152B2 - オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 - Google Patents
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
R1は、水素原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2’、NRa3CORa3’、CONRa4ORa4’、NRa5CONRa5’Ra5”、NRa6COORa6’、SO2NRa7Ra7’、NRa8SO2Ra8’、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、NRa12Ra12’、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基であり;
(ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5”、Ra7、Ra7’、Ra12、及びRa12’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ra2及びRa2’;Ra5’及びRa5”;Ra7及びRa7’;及びRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよく;
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10、及びRa11は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。);
R2は、CO、SO2、又はCHRxであり(ここで、Rxは、CF3、CN、CORx1、COORx2、CONRx3Rx3’、SO2Rx4、又はSO2NRx5Rx5’であり;また、Rx1、Rx2及びRx4は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり;また、Rx3、Rx3’、Rx5、及びRx5’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Rx3及びRx3’、及びRx5及びRx5’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよい。);
R3は置換されていてもよいフェニルであり;
X1は、CH、CX1a、又はNであり(ここで、X1aは置換されていてもよい低級アルキルである。);
X2は、CH、CX2a、又はNであり(ここで、
X2aは低級アルキルであるか;又は、
X2aは、<置換基群A1>から選択される置換基、又は<置換基群A1>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されている低級アルキルであるか(ここで、<置換基群A1>は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシ;低級アルキルアミノ;ジ低級アルキルアミノ;1個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ;低級アルキルチオ;低級アルキルスルホニル;及び置換されていてもよいフェニルである。);又は、
X2aは、COORx10、CONRx20Rx30、NHCORx10、NHCONRx20Rx30、NHSO2NRx20Rx30、NRx40Rx50、又はCH2NRx40Rx50であるか(ここで、
Rx10は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり;
Rx20及びRx30は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであるか;あるいはRx20及びRx30は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、5員若しくは6員の脂肪族複素環基を形成し;また、
Rx40及びRx50は、同一又は異なってもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルである。):又は、
X2aは、N、O、及びSから選択される少なくとも1個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、5員ないし6員の脂肪族複素環基(ここで、脂肪族複素環基の同一の炭素原子に結合する2個の水素原子はオキソにより置換されていてもよく、また該脂肪族へテロ環状環を形成する隣接する2個の炭素原子は二重結合を形成してもよい。);又は該脂肪族複素環基で置換された低級アルキルであるか;又は、
X2aは、N、O、及びSから選択される少なくとも1個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、5員ないし6員の芳香族複素環基;又は該芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。);
X3は、CH、CX3a、又はNであり(ここで、X3aは置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、X1、X2及びX3に含まれる窒素の数は0又は1個である。);
Wは以下の基:
W1は、CH、N、NH、O、又はSであり;
W2は、CH、CW2a、N、NW2b、O、又はSであり(ここで、W2a及びW2bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、1ないし2個の炭素原子を有する低級アルキル、3ないし5個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい1ないし2個の炭素原子を有する低級アルキルである。);
W3は、C又はNであり;そして、
W1、W2、及びW3の少なくとも1個は炭素原子であるが、ただし、W1、W2、及びW3の2個が同時にO及びSであることはない。)
である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
(i)薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[I]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
(ii)薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤(ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン マスタード N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、又はインターフェロンγ−n1であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。):
からなる組み合わせ製剤、に関する。
(a)1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−オール(実施例2);
(b)5−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例9);
(c)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例10);
(d)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例14);
(e)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((4−フェニル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例17);又は
(f)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例19);
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5”、Ra7、Ra7’、Ra12、及びRa12’は、それぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ra2及びRa2’;Ra5’及びRa5”;Ra7及びRa7’;及びRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよく;
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10、及びRa11は、それぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。
ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、及びRa8は、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキルであり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5”、Ra7、Ra7’、Ra12、及びRa12’は、それぞれ独立して水素原子又は<置換基群L1>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで、<置換基群L1>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであるが、ただし、Ra2及びRa2’;Ra5’及びRa5”;Ra7及びRa7’;及びRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、<置換基群L2>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい、5員若しくは6員の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、<置換基群L2>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、及びヒドロキシメチルであり;
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10、及びRa11は、それぞれ独立して、水素原子又は<置換基群L1>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであるか;又は、
X2aは低級アルキルであるか;又は、
X2aは、<置換基群A1>から選択される置換基、又は<置換基群A1>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されている低級アルキルであるか、(ここで、<置換基群A1>は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシ;低級アルキルアミノ;ジ低級アルキルアミノ;1個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ;低級アルキルチオ;及び低級アルキルスルホニル;置換されていてもよいフェニルである);又は、
X2aは、COORx10、CONRx20Rx30、NHCORx10、NHCONRx20Rx30、NHSO2NRx20Rx30、NRx40Rx50、又はCH2NRx40Rx50であり、
ここで、
Rx10は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり;
Rx20及びRx30は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであるか;あるいはRx20及びRx30は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、5員若しくは6員の脂肪族複素環基を形成し;及び、
Rx40及びRx50は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルである;又は
X2aは、N、O、及びSから選択される少なくとも1個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、5員ないし6員の脂肪族複素環基(ここで、脂肪族複素環基の同一の炭素原子に結合する2個の水素原子はオキソにより置換されていてもよく、また該脂肪族へテロ環状環を形成する隣接する2個の炭素原子は二重結合を形成してもよい。);又は該脂肪族複素環基で置換された低級アルキルであるか;又は、
X2aは、N、O、及びSから選択される少なくとも1個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、5員ないし6員の芳香族複素環基;又は該芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。
W1は、CH、N、NH、O、又はSであり;
W2は、CH、CW2a、N、NW2b、O又はSであり、ここで、W2a及びW2bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、1ないし2個の炭素原子を有する低級アルキル、3ないし5個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい1ないし2個の炭素原子を有する低級アルキルであり;
W3は、C又はNであり;そして、
W1、W2、及びW3の少なくとも1個は炭素原子であるが;しかし、W1、W2、及びW3の2個が同時にO及びSであることはない。
(1)X3がCHである上記式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
R1が、水素原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2’、NRa3CORa3’、CONRa4ORa4’、NRa5CONRa5’Ra5”、NRa6COORa6’、SO2NRa7Ra7’、NRa8SO2Ra8’、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、又はNRa12Ra12’
(ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、及びRa8はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキルであり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5”、Ra7、Ra7’、Ra12、及びRa12’はそれぞれ独立して水素原子又は<置換基群L1>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで、<置換基群L1>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであるが、ただし、Ra2及びRa2’;Ra5’及びRa5”;Ra7及びRa7’;及びRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、<置換基群L2>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい、5員若しくは6員の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、<置換基群L2>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、及びヒドロキシメチルであり;
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10、及びRa11はそれぞれ独立して水素原子又は<置換基群L1>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルである。)であるか;又は
R1が<置換基群M>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキル(ここで、<置換基群M>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルである。)であるか;又は、
R1が以下から選択される複素環基(ここで、Y1及びY2は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。)である]
(b)5−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例9);
(c)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例10);
(d)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例14);
(e)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((4−フェニル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例17);又は、
(f)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(実施例19);
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
(a)1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−オール;
(b)5−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(c)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(d)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(e)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((4−フェニル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;又は
(f)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む製剤であり;及び、
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル;及び、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、パクリタキセル又はドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含有する。
本工程は、化合物(II)(ここで、LG1はハロゲン原子など脱離基であり、X1、X2、及びX3は、上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(III)(ここで、PG1はtert−ブトキシカルボニル又はベンジルなどの保護基である)をアルキル化反応に付し、それによって化合物(IV)(ここで、LG1及びPG1は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、及びX3は、上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記の工程1にて得られた化合物(IV)(ここで、LG1及びPG1は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、及びX3は、上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(V)(ここで、PG2は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基は4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ベンジル、メトキシメチル、(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル、若しくはtert−ブチル、好ましくは、(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル、メトキシメチル、若しくはtert−ブチルであり、Wは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)をアミノ化反応に付し、それによって化合物(VI)(ここで、PG1及びPG2は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程2で得られた化合物(VI)(ここで、PG1及びPG2は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG1を脱保護し、それによって化合物(VII)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は上記工程3で得られた化合物(VII)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(VIII)(ここで、LG2は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、R2及びR3は上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を縮合反応に付し、それによって化合物(IX)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程4で得られた化合物(IX)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG2を脱保護し、それによって化合物(I−1)(ここで、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
本工程は、化合物(X)(ここで、LG3及びPG4はハロゲン原子などの脱離基であり、X1、X2、及びX3は、上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(V)(ここで、PG2は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基は4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ベンジル、メトキシメチル、(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル若しくはtert−ブチル、好ましくは、(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル、メトキシメチル若しくはtert−ブチルであり、Wは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)をアミノ化反応に付し、それによって化合物(XI)(ここで、PG2及びLG4は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程6にて得られた化合物(XI)(ここで、PG2及びLG4は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を化合物(XII)(ここで、PG3は、tert−ブトキシカルボニルなどの脱離基である)と反応させ、それによって化合物(XIII)(ここで、PG2及びPG3は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程7で得られた化合物(XIII)(ここで、PG2及びPG3は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG3を脱保護し、それによって化合物(XIV)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は上記工程8で得られた化合物(XIV)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(VIII)(ここで、LG2は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、R2及びR3は上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を縮合反応に付し、それによって化合物(XV)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程9で得られた化合物(XV)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG2を脱保護し、それによって化合物(I−2)(ここで、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
で示される化合物は、例えば、以下の方法により調製することができる。
本工程は、化合物(XVI)(ここで、LG5はハロゲン原子などの脱離基であり、X1、X2、及びX3は上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)のヒドロキシ基を、例えば、メチルスルホニルオキシ、クロロ、又はブロモなどの脱離基に変換し、それによって化合物(XVII)(ここで、LG6は、例えば、メチルスルホニルオキシ又はハロゲン原子などの脱離基であり、LG5は上記の定義と同じ意味を有し、X1、X2、及びX3は上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程11で得られた化合物(XVII)(ここで、LG6及びLG6は上記の定義と同じ意味を有し、X1、X2、及びX3は上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(XVIII)(ここで、PG4はtert−ブトキシカルボニルなどの保護基であり、PG5はメチル、エチル、又はtert−ブチルなどの保護基である)をアルキル化反応に付し、それによって化合物(XIX)(ここで、LG5、PG4、及びPG5は上記の定義と同じ意味を有し、X1、X2、及びX3は上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記の工程12にて得られた化合物(XIX)(ここで、LG5、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、及びX3は、上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(V)(ここで、PG2は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基は4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ベンジル、メトキシメチル、(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル若しくはtert−ブチル、好ましくは、(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル、メトキシメチル、若しくはtert−ブチルであり、Wは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)をアミノ化反応に付し、それによって化合物(XX)(ここで、PG2、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程13で得られた化合物(XX)(ここで、PG2、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG4を脱保護し、それによって化合物(XXI)(ここで、PG2及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は上記工程14で得られた化合物(XXI)(ここで、PG2及びPG5は上記の定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(VIII)(ここで、LG2は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、R2及びR3は上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を縮合反応に付し、それによって化合物(XXII)(ここで、PG2及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程15で得られた化合物(XXII)(ここで、PG2及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG2を脱保護し、それによって化合物(XXIII)(ここで、PG5は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程16で得られた化合物(XXIII)(ここで、PG5は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG5を脱保護し、それによって化合物(XXIV)(ここで、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は上記工程17で得られた化合物(XXIV)(ここで、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(XXV)(ここで、Ra2及びRa2’は上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を縮合反応に付し、それによって化合物(I−3)(ここで、R2、R3、Ra2、Ra2’、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
本工程は、上記工程13で得られた化合物(XX)(ここで、PG2、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG5を脱保護し、それによって化合物(XXVI)(ここで、PG2及びPG4は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は上記工程19で得られた化合物(XXVI)(ここで、PG2及びPG4は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(XXVII)(ここで、PG6は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基はtert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである)を縮合反応に付し、それによって化合物(XXVIII)(ここで、PG2、PG4及びPG6は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程20で得られた化合物(XXVIII)(ここで、PG2、PG4、及びPG6は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG6を脱保護し、それによって化合物(XXIX)(ここで、PG2及びPG4は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程21で得られた化合物(XXIX)(ここで、PG2及びPG4は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)のカルボヒドラジド基をその複素環基に変換し、それによって化合物(XXX)(ここで、PG2及びPG4は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程22で得られた化合物(XXX)(ここで、PG2及びPG4は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG4を脱保護し、それによって化合物(XXXI)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は上記工程23で得られた化合物(XXXI)(ここで、PG2は上記の定義と同じ意味を有し、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及び化合物(VIII)(ここで、LG2は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、R2及びR3は上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を縮合反応に付し、それによって化合物(XXXII)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程24で得られた化合物(XXXII)(ここで、PG2は上記定義と同じ意味を有し、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG2を脱保護し、それによって化合物(I−4)(ここで、R2、R3、X1、X2、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、化合物(XXXIII)(ここで、PG7はベンジルなどの保護基であり;PG2、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)の保護基PG7を脱保護し、それによって化合物(XXXIV)(ここで、PG2、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、前記工程26にて得られた化合物(XXXIV)(ここで、PG2、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)のヒドロキシ基を、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどの脱離基に変換し、それによって化合物(XXXV)(ここで、LG7は脱離基であり、PG2、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、上記工程27にて得られた化合物(XXXV)(ここで、LG7、PG2、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)及びホウ酸をカップリング反応に付し、それによって化合物(XX−1)(ここで、PG2、PG4、及びPG5は上記定義と同じ意味を有し、X1、X2a、X3、及びWは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
本工程は、化合物(XXXVI)(ここで、PG8はメチル、エチル又はtert−ブチルなどの保護基である)及び化合物(XXXVII)(ここで、R3及びRxは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を還元的縮合に付し、それによって化合物(XXXVIII)(ここで、PG8は上記の定義と同じ意味を有し、R3及びRxは上記式(I)に関しての記号と同じ意味を有する)を製造する方法である。
(1)オーロラAタンパク質の精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトオーロラAのcDNAを発現ベクターに組み込み大腸菌BL21−CodonPlus(DE3)−RIL株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加ヒトオーロラAタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
(2)オーロラAの活性測定
オーロラAの活性測定において、基質はフルオレセインでラベルした合成ペプチド(5−FAM−(5−カルボキシフルオレセイン)−γ−aminobutyric acid−Ala−Leu−Arg−Arg−Ala−Ser−Leu−Gly−NH2)(SEQ.ID.NO.:1)を(株)東レリサーチセンターより購入して用いた。
リン酸化反応はアップステート社(upstate)の方法[KinaseProfilerTM Assay Protocols]を参考にして行い、IMAP(登録商標)テクノロジー(モレキュラー・デバイス社(Molecular Devices))を用いて基質のリン酸化を検出した(Gaudet EA. et al, J. Biomol. Screen,8,164−175,(2003))。具体的には、リン酸化反応とその検出は下記のとおり行った。
リン酸化反応は384ウエルプレートを用いて行い、1ウエルあたりの反応液量は10μLとした。反応バッファーの組成は50mM Tris−塩酸バッファー(pH7.4)/15mM 酢酸マグネシウム/0.2mM エチレンジアミン−N、N,N’,N’−四酢酸(EDTA)で、そこに精製したオーロラAタンパク質と100nMのペプチド基質と20μMのアデノシン三リン酸(ATP)を添加して、30℃で120分間反応させた。その後、反応停止と検出のために、1x IMAP(登録商標)結合バッファーA(IMAP Progressive Binding Buffer A,5x stock,R7282)で400倍希釈したIMAP 結合試薬(Progressive Binding Reagent,R7284)を1ウエルあたり30μL添加した。遮光して室温で60分間静置した後、ハイエンドマイクロプレートリーダーを用いて、励起波長485nm測定波長520nmで蛍光偏光を測定した。
被検化合物の反応系への添加にあたっては、まず被検化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)希釈系列を調製し、それを0.5μLずつウエルに添加して試験を行った。対照となるウエルには被検化合物のDMSO溶液の代わりにDMSOを0.5μLずつ加えた。
(1)オーロラBの活性測定(方法A)
カルナバイオサイエンス社より購入したIMAP(登録商標)用アッセイ開発キット(オーロラB)を用いてリン酸化反応を行い、IMAPテクノロジーを用いて基質のリン酸化を検出した。用いたアッセイ開発キットは、アッセイバッファー、GSTタグ付加ヒトオーロラB(AurB)/ヒスチジンタグ付加ヒトインセンプ(INCENP)(アミノ酸配列803−918、AAU04398.1)複合体タンパク質、ATP/基質溶液から成る。これを用いて、キット付属のプロトコールを一部改変してリン酸化反応を行い、IMAPテクノロジーを用いて基質のリン酸化を検出した。具体的には、リン酸化反応とその検出は下記のとおり行った。
リン酸化反応は384ウエルプレートを用いて行い、1ウエルあたりの反応液量は10μLとした。反応バッファー(アッセイバッファー)の組成は20mM HEPESバッファー(pH7.4)/0.01%Tween−20/2mM ジチオスレイトール(DTT)で、そこにAurB/INCENP複合体タンパク質と100nMのペプチド基質と40μMのATPと1mMのマグネシウム塩を添加して、25℃で45分間反応させた。その後、反応停止と検出のために、1x IMAP(登録商標)結合バッファーA(IMAP Progressive Binding Buffer A,5x stock,R7282)で400倍希釈したIMAP 結合試薬(Progressive Binding Reagent,R7284)を1ウエルあたり30μL添加した。遮光して室温で60分間静置した後、ハイエンドマイクロプレートリーダーを用いて励起波長485nm測定波長520nmで蛍光偏光を測定した。
被検化合物の反応系への添加にあたっては、まず被検化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)希釈系列を調製し、それを0.5μLずつウエルに添加して試験を行った。対照となるウエルには被検化合物のDMSO溶液の代わりにDMSOを0.5μLずつ加えた。
(2)オーロラBの活性測定(方法B)
(a) オーロラBの精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトオーロラBのcDNAを発現ベクターに組み込み大腸菌BL21−CodonPlus(DE3)−RIL株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加オーロラBタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
(b)オーロラBの活性測定
オーロラBの活性測定において、基質は合成ペプチドであるケンプチド(Kemptide; Leu−Arg−Arg−Ala−Ser−Leu−Gly)(SEQ.ID.NO.:2)をシグマ社より購入して用いた[Certificate of analysis(upstate)]。
反応はオーロラAの活性測定方法を一部改変して行った。反応液量は21.1μLで、反応バッファー(R2バッファー)の組成は50mMトリス−塩酸バッファー(pH7.4)/15mM酢酸マグネシウム/0.2mMエチレンジアミン−N、N,N’,N’−四酢酸(EDTA)で、そこに精製したオーロラBと100μMの基質ペプチドと100μMの非標識アデノシン三リン酸(ATP)および1μCiの[γ−33P]標識ATP(2500Ci/mmole以上)を添加して、30℃で20分間反応させた。その後、10μLの350mMリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをP81ペーパーフィルタ−96ウエルプレートに吸着させた後、130mMリン酸バッファーで数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。[γ−33P]標識ATPはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)希釈系列を調製し、それを1.1μL加えることで行った。反応系へDMSOを1.1μL加えたものを対照とした。
細胞を用いた薬剤効果判定方法
a)試薬
牛胎児血清(FCS)はモルゲート社から、DMEM培地はインビトロジェン社から入手した。WST−8は、キシダ化学株式会社から購入した。
b)細胞
ヒト子宮頸がん細胞(HeLa S3)は、アメリカン タイプ カルチャ コレクション(American Type Culture Collection; ATCC)より入手した。
c)効果判定法
細胞を10%FCS添加DMEM培地に懸濁し、1穴あたり750 個/100マイクロリットルの細胞懸濁液を96穴プラスチックプレートに分注した。37℃、5%CO2−95%空気中で1晩培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらに10%FCS添加DMEM培地で希釈した後、細胞を播いておいたプレートに100マイクロリットルずつ分注した。さらに3日間、37℃、5%CO2−95%空気中で培養した。培養後細胞の増殖はWST−8法(H. Tominaga,et al.,Anal.Commun.,36,47−50(1999))により測定した。ここで、WST−8法とは、各穴に20マイクロリットルのWST−8試薬溶液を加え、60分間37℃で培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフォルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。化合物の50%増殖阻止濃度(IC50,μM)を求めた。
a)試薬
牛胎児血清(FCS)はモルゲート社から、DMEM培地はインビトロジェン社から、ドセタキセル(商品名タキソテール)は、シグマ社からそれぞれ入手した。WST−8は、キシダ化学株式会社から購入した。
b)細胞
ヒト子宮頸がん細胞(HeLa S3)は、アメリカン タイプ カルチャ コレクション(American Type Culture Collection; ATCC)より入手した。
c)効果判定法
細胞を10%FCS添加DMEM培地に懸濁し、1穴あたり750個/100マイクロリットルの細胞懸濁液を96穴プラスチックプレート2枚に分注した。37℃、5%CO2−95%空気中で1晩培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらにDMSOまたは0.6nMドセタキセルを含む10%FCS添加DMEM培地で希釈した後、細胞を播いておいたプレート各1枚に100マイクロリットルずつ分注した、このときのドセタキセルの終濃度は0.3nMである。また、本発明に係る化合物の単独投与の場合の濃度は、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、及び10μMである。さらに3日間、37℃、5%CO2−95%空気中で培養した。培養後細胞の増殖はWST−8法(H. Tominaga,et al.,Anal.Commun.,36,47−50(1999))により測定した。ここで、WST−8法とは、各穴に20マイクロリットルのWST−8試薬溶液を加え、60分間37℃で培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフォルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。DMSO単独処理の際の値を0%としたときのドセタキセルおよび本発明に係る化合物の増殖阻害効果を求めた。
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、1日1回250mgを経口投与する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、3mg/kgを毎週点滴静注する。
vスニチニブの治療単位は、例えば、1日1回50mgを4週間経口投与をし、2週間休薬する。
s:シングレット
d:ダブレット
dd:ダブル ダブレット
t:トリプレット
q:クァルテット
m:マルチプレット
br:ブロード
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
SEM:(2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル基
Bn:ベンジル基
Tf:(トリフルオロメチル)スルホニル基
1H−NMR(CD3OD)δ:1.53−1.86(4H,m),3.07(2H,s),7.05−7.13(2H,m),7.18(1H,d,J=4.0Hz),7.22−7.35(2H,m),7.51(1H,d,J=4.0Hz),7.53−7.60(1H,m),7.86−7.92(1H,m).
Mass:447,449(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.51−1.84(4H,m),3.09(2H,s),3.25−3.76(3H,m),4.30−4.41(1H,m),6.13(1H,s),6.95−7.04(1H,m),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.42(2H,m),7.55−7.63(1H,m),7.74(1H,s),8.01(1H,t,J=8.2Hz).
Mass:430,432(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.25−1.49(2H,m),1.76−2.04(2H,m),2.30−2.43(1H,m),2.53(3H,s),2.80−2.99(3H,m),3.10−3.28(1H,m),3.50−3.61(1H,m),4.67−4.76(1H,m),5.43−7.80(6H,m).
Mass:429,431(M+1)+
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz),1.40−1.75(2H,m),2.17(1H,d,J=12.4Hz),2.31(1H,d,J=12.4Hz),2.90−3.30(4H,m),3.43(1H,d,J=13.6Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.53(1H,d,J=13.6Hz),6.04(1H,s),6.54(1H,d,J=6.7Hz),6.83(1H,d,J=7.8Hz),7.10−7.31(3H,m),7.40−7.48(3H,m).
Mass:486,488(M+1)+
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz),1.40−1.75(2H,m),2.19(1H,d,J=12.4Hz),2.31(1H,d,J=12.4Hz),2.90−3.30(4H,m),3.41(1H,d,J=13.6Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.54(1H,d,J=13.6Hz),6.05(1H,s),6.54(1H,d,J=7.0Hz),6.82(1H,d,J=8.0Hz),7.02−7.25(1H,m),7.31(1H,t,J=7.8Hz),7.42−7.47(2H,m),7.57(1H,brs),7.65(1H,t,J=7.0Hz).
Mass:520(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.55−1.76(2H,m),1.98−2.10(1H,m),2.15−2.26(1H,m),2.94−3.04(2H,m),3.20−3.50(3H,m),4.26−4.37(1H,m),6.01(1H,brs),6.62−6.78(2H,m),7.24−7.62(5H,m).
Mass:457,459(M+1)+
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.64(2H,m),1.99−2.13(2H,m),2.76−2.94(2H,m),3.15−3.40(3H,m),4.25−4.34(1H,m),5.97(1H,s),6.51(1H,d,J=6.6Hz),6.59(1H,brs),6.66(1H,d,J=8.0Hz),6.86(1H,brs),7.26−7.38(2H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.54(1H,brs),7.65(1H,t,J=7.0Hz),8.07(1H,brs).
Mass:491(M+1)+
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.70(2H,m),2.15−2.29(2H,m),2.90−3.01(2H,m),3.30−3.51(3H,m),3.63(3H,s),4.11−4.25(1H,m),6.08(1H,s),6.51−6.60(1H,m),6.84(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.41(1H,t,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.51−7.79(3H,m).
Mass:521(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.60−2.30(4H,m),2.97−3.65(5H,m),4.05−4.50(1H,m),6.20−7.02(3H,m),7.42−7.82(5H,m).
Mass:532(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.84−2.01(2H,m),2.12−2.26(1H,m),2.30−2.38(1H,m),3.06−3.17(1H,m),3.20−3.39(3H,m),3.48−3.56(1H,m),4.53−4.60(1H,m),6.15(1H,d,J=2.4Hz),6.99(1H,d,J=7.0Hz),7.19(1H,d,J=9.0Hz),7.25−7.46(2H,m),7.61(1H,dd,J=9.0,7.4Hz),7.77(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,dd,J=8.6,7.4Hz).
Mass:498,500(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.82−2.01(2H,m),2.15−2.25(1H,m),2.31−2.38(1H,m),3.06−3.17(1H,m),3.20−3.40(3H,m),3.51−3.62(1H,m),4.53−4.62(1H,m),6.15(1H,d,J=2.4Hz),6.99(1H,d,J=7.0Hz),7.12−7.32(3H,m),7.40(1H,q,J=8.2Hz),7.77(1H,d,J=2.4Hz),8.03(1H,dd,J=9.0,7.4Hz).
Mass:482(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.94−2.03(2H,m),2.24−2.32(2H,m),2.39−2.49(2H,m),3.23(2H,s),3.70−3.77(2H,m),6.14(1H,d,J=2.4Hz),6.92(1H,d,J=7.4Hz),7.15(1H,d,J=9.0Hz),7.53−7.68(3H,m),7.71−7.78(3H,m),7.99(1H,dd,J=9.0,7.4Hz).
Mass:482(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.88−2.00(2H,m),2.23−2.32(2H,m),2.96−3.06(2H,m),3.28(2H,s),3.78−3.85(2H,m),6.15(1H,d,J=2.4Hz),6.97(1H,d,J=7.0Hz),7.17(1H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.76(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.97−8.05(2H,m).
Mass:550,552(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.90−2.02(2H,m),2.25−2.33(2H,m),2.87−2.97(2H,m),3.28(2H,s),3.76−3.85(2H,m),6.15(1H,d,J=2.8Hz),6.97(1H,d,J=7.4Hz),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.74−7.84(3H,m),7.92−8.11(3H,m).
Mass:550(M+1)+
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−2.35(7H,m),2.74−3.54(5H,m),4.01−4.55(1H,m),5.14−6.03(1H,m),6.45−7.50(7H,m).
Mass:510,512(M+1)+
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−2.35(7H,m),2.72−3.55(5H,m),4.01−4.55(1H,m),5.20−6.03(1H,m),6.46−7.53(7H,m).
Mass:496(M+1)+
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.72−2.20(4H,m),2.97−3.48(6H,m),4.23−4.29(1H,m),6.35(1H,brs),6.68(1H,s),7.25−7.69(10H,m),9.20(1H,brs),12.04(1H,brs).
Mass:574,576(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.90−2.39(4H,m),2.48(3H,s),2.97−3.20(3H,m),3.41−3.55(2H,m),4.14−4.31(1H,m),5.95−6.20(2H,m),6.62−6.88(1H,m),7.22−7.39(2H,m),7.53−7.75(3H,m).
Mass:472,474(M+1)+
1H−NMR(CD3OD)δ:1.89−2.00(2H,m),2.13−2.30(3H,m),2.52(1H,brt,J=11.2Hz),2.92(1H,brd,J=12.4Hz),2.99(1H,brd,J=12.4Hz),3.22(2H,brs),4.48(1H,q,J=8.8Hz),6.13(1H,d,J=2.4Hz),6.94(1H,d,J=7.2Hz),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.56−7.63(1H,m),7.66−7.71(3H,m),7.75(1H,d,J=2.4Hz),8.00(1H,dd,J=8.8,7.2Hz).
Mass:568(M+1)+
Claims (19)
- 一般式(I):
R1は、OH、又は置換されていてもよい複素環基であり;
R2は、CO、SO2、又はCHRxであり(ここで、Rxは、CF3、CN、CORx1、COORx2、CONRx3Rx3’、SO2Rx4、又はSO2NRx5Rx5’であり;また、Rx1、Rx2及びRx4は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり;また、Rx3、Rx3’、Rx5、及びRx5’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Rx3及びRx3’、及びRx5及びRx5’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよい。);
R3は置換されていてもよいフェニルであり;
X1は、CH、CX1a、又はNであり(ここで、X1aは置換されていてもよい低級アルキルである。);
X2は、CH、CX2a、又はNであり(ここで、
X2aは低級アルキルであるか;又は、
X2aは、<置換基群A1>から選択される置換基、又は<置換基群A1>から選択される1個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されている低級アルキルであるか(ここで、<置換基群A1>は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシ;低級アルキルアミノ;ジ低級アルキルアミノ;1個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ;低級アルキルチオ;低級アルキルスルホニル;及び置換されていてもよいフェニルである。);又は、
X2aは、COORx10、CONRx20Rx30、NHCORx10、NHCONRx20Rx30、NHSO2NRx20Rx30、NRx40Rx50、又はCH2NRx40Rx50であるか(ここで、
Rx10は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり;
Rx20及びRx30は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであるか;あるいはRx20及びRx30は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、5員若しくは6員の脂肪族複素環基を形成し;また、
Rx40及びRx50は、同一又は異なってもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルである。):又は、
X2aは、N、O、及びSから選択される少なくとも1個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、5員ないし6員の脂肪族複素環基(ここで、脂肪族複素環基の同一の炭素原子に結合する2個の水素原子はオキソにより置換されていてもよく、また該脂肪族へテロ環状環を形成する隣接する2個の炭素原子は二重結合を形成してもよい。);又は該脂肪族複素環基で置換された低級アルキルであるか;又は、
X2aは、N、O、及びSから選択される少なくとも1個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、5員ないし6員の芳香族複素環基;又は該芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。);
X3は、CH、CX3a、又はNであり(ここで、X3aは置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、X1、X2及びX3に含まれる窒素の数は0又は1個である。);
Wは以下の基:
W1は、CH、N、NH、O、又はSであり;
W2は、CH、CW2a、N、NW2b、O、又はSであり(ここで、W2a及びW2bは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、1ないし2個の炭素原子を有する低級アルキル、3ないし5個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい1ないし2個の炭素原子を有する低級アルキルである。);
W3は、C又はNであり;そして、
W1、W2、及びW3の少なくとも1個は炭素原子であるが、W1、W2、及びW3の2個が同時にO及びSであることはない。)
である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - X3がCHである、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、2位及び3位がF、Cl、CF3、及びCNから選択される同一若しくは異なる2個の置換基により置換されているフェニルであるか、又は2位若しくは3位がF、Cl、CF3、及びCNから選択される1個の置換基により置換されているフェニルである、請求項4記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- X1がCHであり、X2がCH又はCX2a(ここで、X2aは置換されていてもよいフェニルである)であるか;又は、
X1がCHであり、X2がNであるか;又は、
X1がNであり、X2がCH又はCX2a(ここで、X2aは低級アルキルである)である、請求項5記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - (a)1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−オール;
(b)5−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(c)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(d)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(e)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((4−フェニル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;又は
(f)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 有効成分として請求項1に記載の化合物少なくとも1種を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
- 有効成分として請求項1に記載の化合物少なくとも1種を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなるオーロラA選択的阻害剤。
- 有効成分として請求項1に記載の化合物少なくとも1種を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる抗がん剤。
- 癌の治療において、同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、2つの別個の製剤:
(i)薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、請求項1記載の化合物を含有してなる製剤;及び
(ii)薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん性剤からなる群より選択される1種の抗がん剤、又はその薬学的に許容される塩を含有してなる製剤;(ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンであり;
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、6−メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン・オクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・ジソディウムであり;
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンであり;
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンであり;
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンであり;
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンであり;
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、及びエルロチニブであり;
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、及びトラスツズマブであり;
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、及びインターフェロンγ−n1であり;
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり;そして
他の抗がん性剤は、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ・オクタソディウム、デニリューキン・ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、及びゴセレリンである。):
からなる組み合わせ製剤。 - 2つの別個の製剤の一方又は両方が、経口用製剤である、請求項14に記載の組み合わせ製剤。
- 薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん性剤(ここで、各抗がん剤の定義は請求項14における定義と同じである)からなる群より選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を含有してなる少なくとも1種の製剤をさらに組合わせた、請求項14に記載の組み合わせ製剤。
- 当該組み合わせ製剤において、
(i)一方が、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、
(a)1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−オール;
(b)5−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(c)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(d)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(e)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((4−フェニル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;又は
(f)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
又はその薬学的に許容される塩を含有してなる製剤であり;
(ii)他方が、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、パクリタキセル又はドセタキセルを含有してなる製剤である;
請求項14に記載の組み合わせ製剤。 - 薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩;及び抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん性剤(ただし、各抗がん剤の定義は請求項14における定義と同じである)からなる群より選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物が、以下:
(a)1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−オール;
(b)5−(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(c)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(d)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
(e)5−(1−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−4−((4−フェニル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;又は
(f)5−(4−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
又はその薬学的に許容される塩であり;そして抗がん剤がパクリタキセル又はドセタキセルである請求項18に記載の医薬組成物。
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