KR20140129056A - 신규 피페리딘 화합물 또는 그 염 - Google Patents

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Abstract

우수한 오로라 A 선택적인 저해 작용을 갖고, 경구 투여 가능한 항암제로서 유용한, 신규 화합물을 제공하는 것, 나아가, 탁산계 항암제를 포함하는 미소관 작동약의 신규 항종양 효과 증강제 및 병용 요법을 제공하는 것에 있다. 일반식 (I)
Figure pct00034

(식 중, R1 은, 카르복실기, -C(=O)NR5R6, 또는 치환기로서 C1-C6 알킬기 혹은 트리플루오로메틸기를 가져도 되는 옥사디아졸릴기를 나타내고 ; R2 는, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고 ; R3 은, 치환기로서 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 3 개 가져도 되는 페닐기를 나타내고 ; R4 는, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고 ; R5 및 R6 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, R5 및 R6 은, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 6 원자의 함질소 포화 헤테로 고리기를 형성하여도 된다.) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염.

Description

신규 피페리딘 화합물 또는 그 염{NOVEL PIPERIDINE COMPOUND OR SALT THEREOF}
본 발명은 오로라 A 키나아제 저해 작용을 갖는 신규 피페리딘 화합물 또는 그 염, 및 그 용도에 관한 것이다.
오로라 A 는 세린·트레오닌 키나아제의 하나로, 세포 주기의 분열기 (M 기) 에 있어서, 중심체 형성이나 성숙, 방추체 동태, 염색체 정렬 등에 널리 관여하고, 유사 분열의 진행을 조절하고 있다 (비특허문헌 1). 지금까지 오로라 A 의 과잉 발현 및/또는 증폭이 폭넓은 종류의 암종에서 확인되어 있다 (비특허문헌 2). 또한, 종양 세포에 있어서의 오로라 A 키나아제의 저해는, 유사 분열의 정지와 아포토시스를 유도하는 점에서, 오로라 A 는 암 치료의 중요한 표적 분자의 하나이다.
한편, 탁산이나 빈카 알카로이드로 대표되는 미소관 작동약은, 암 화학 요법의 기간약으로서 널리 사용되고 있지만, 약제에 대한 불응성이나 내성화에 의해 지속적 또한 충분한 치료 효과가 얻어지지 않는 경우도 존재한다. 따라서, 탁산계 약제의 항암 효과를 증강시킬 수 있는 약제의 개발은, 보다 효과적인 치료 기회를 제공할 수 있어, 높은 임상 요구가 있다. 탁산계 항암제의 살세포 효과에는, 세포 주기의 방추체 형성 체크 포인트의 활성화가 필요하고, 이 활성이 저하된 종양 세포에 있어서는, 탁산계 항암제에 대한 감수성이 저하되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 3). 더하여, 오로라 A 를 과잉 발현한 세포주는 파클리탁셀에 대하여 내성이 되는 것이나 (비특허문헌 4), 오로라 A 의 저해가 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 작용을 증강시키는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 5). 한편, 서브타입인 오로라 B 는, 오로라 A 와 함께 세포 주기의 분열기 (M 기) 에 작용하지만, 그 저해에 의해 방추체 체크 포인트의 활성을 저하시키는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 6). 그 때문에, 오로라 B 의 저해는 탁산계 약제의 효과를 감약시킬 가능성이 시사된다. 또한, 오로라 C 는, 정소나 생식 세포 등에 강하게 발현하여, 인간 유전자 해석의 결과로부터 정자 형성에 있어서 중요하다는 것이 나타나 있다 (비특허문헌 7). 오로라 C 의 세포 분열에 있어서의 기능으로는, 오로라 B 의 기능을 보완하도록 작용하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 8). 그 저해는, 오로라 B 의 저해와 마찬가지로, 세포의 이수체화를 유도하기 때문에 오로라 A 저해와는 크게 상이한 표현계를 나타내고, 탁산계 약제의 효과 증강은 기대할 수 없는 것으로 생각되고, 나아가 생식계에 대한 영향도 염려되기 때문에, 약제로는 오로라 C 의 저해 활성을 나타내지 않는 것이 바람직하다.
이상의 점에서, 오로라 A 키나아제를 선택적으로 저해하는 약제는, 탁산계 항암제와 병용함으로써, 그 항종양 작용을 효과적으로 증강시키고, 보다 높은 치료 효과를 가능하게 하는 것으로 기대되고 있다.
또한, 인간 암 세포주를 이식한 마우스 종양 모델에 있어서 파클리탁셀에 의해 유도되는 세포 주기 정지 작용이 수일간 지속된다는 보고가 있고 (비특허문헌 9), 오로라 A 저해제를 병용할 때에는, 지속적인 노출이 가능해지는 경구제가 바람직한 것으로 생각된다.
지금까지, 오로라 A 저해 활성을 나타내는 아미노피리딘 유도체가 경구 투여 가능한 취지가 보고되어 있다 (특허문헌 1). 그러나, 특허문헌 1 에 있어서는, in vitro 에서의 오로라 A 에 대한 저해 활성 및 세포 증식 저해 활성의 기재는 있지만, 당해 화합물을 경구 투여한 경우의 평가에 대하여 전혀 기재는 없다.
국제 공개 WO2009/104802호 팜플렛
Nat. Rev. Drug Discov., 8, p547-566 (2009) Cancer Treat. Rev., 34, p175-182 (2008) Mol. Cancer Ther., 5, p2963-2969 (2006) Cancer Cell, 3, p51-62 (2003) Cancer Res., 65, p2899-2905 (2005) Mol. Cancer Ther., 8, p2046-2056 (2009) Nature Genet. 39 : p661-665, 2007 Genes Cells 10 : p617-626, 2005 Cancer Res., 71, p4608-4616 (2011)
따라서, 본 발명의 과제는 우수한 오로라 A 선택적인 저해 작용을 갖고, 경구 투여 가능한 항암제로서 유용한, 신규 화합물을 제공하는 것, 나아가, 탁산계 항암제를 포함하는 미소관 작동약의 신규 항종양 효과 증강제 및 병용 요법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 피리딘 고리 상에 특정한 치환기를 갖는 피페리딘 화합물이 오로라 A 에 대하여 우수한 선택적 저해 활성 및 암 세포 증식 억제 작용을 갖고, 경구 투여가 가능한 것, 나아가, 탁산계 항암제를 포함하는 미소관 작동약의 항종양 효과를 현저하게 증강시키는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R1 은 카르복실기, -C(=O)NR5R6, 또는 치환기로서 C1-C6 알킬기 혹은 트리플루오로메틸기를 가져도 되는 옥사디아졸릴기를 나타내고 ;
R2 는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고 ;
R3 은 치환기로서 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 3 개 가져도 되는 페닐기를 나타내고 ;
R4 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고 ;
R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, R5 및 R6 은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 6 원자의 함질소 포화 헤테로 고리기를 형성하여도 된다)
로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 오로라 A 선택적 저해제, 항종양제, 또는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (1) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염의, 오로라 A 선택적 저해제, 항종양제, 또는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 오로라 A 선택적 저해를 위한, 암 치료를 위한, 또는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강을 위한, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (1) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 오로라 A 선택적 저해, 암 치료, 또는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강을 위한 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (1) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염과 미소관 작동약을 함유하는 암 치료약 ; 암 치료를 위한, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염과 미소관 작동약을 함유하는 조성물 ; 상기 일반식 (1) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염과 미소관 작동약을 함유하는 조성물의, 암 치료약 제조를 위한 사용 ; 상기 일반식 (1) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염의 유효량과 미소관 작동약의 유효량을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 경구 투여용의 상기 의약, 오로라 A 선택적 저해제, 항종양제, 또는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강제 ; 경구 투여용의 상기 오로라 A 선택적 저해제, 항종양제, 또는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강제 제조를 위한 사용 ; 경구 투여에 의한 상기 오로라 A 선택적 저해를 위한, 암 치료를 위한, 또는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강을 위한 상기 화합물 또는 그 염 ; 투여 수단이 경구 투여인 상기 오로라 A 선택적 저해, 암 치료, 또는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강을 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 염은, 우수한 오로라 A 선택적인 저해 활성 및 암 세포 증식 억제 작용을 갖고, 경구 투여가 가능하고, 항종양제로서 유용함과 함께 탁산계 항암제를 포함하는 미소관 작동약과의 병용에 유용하다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 R2 의 종류는, 오로라 A 선택적 저해 활성, 경구 흡수성, 경구 투여에 의한 항종양 활성, 탁산계 항암제를 포함하는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강 작용의 점에서 중요하고, R2 가 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기인 것이 본 발명 화합물의 특징이다.
본원 명세서에 있어서 「C1-C6 알킬기」 란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분기형의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬형 혹은 분기형의 알킬기 (C1-C4 알킬기) 이다.
본원 명세서에 있어서 「옥사디아졸릴기」 란, 1,2,4-옥사디아졸릴기 또는 1,3,4-옥사디아졸릴기이다. 옥사디아졸릴 고리 상의 치환기로는, 무치환, C1-C4 알킬기 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 무치환, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기가 보다 바람직하다.
본원 명세서에 있어서 「할로겐 원자」 로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「C1-C6 알콕시기」 란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분기형의 알콕시기를 나타내고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜톡시기, 헥소옥시기 등이고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬형 혹은 분기형의 알콕시기 (C1-C4 알콕시기) 이다.
본원 명세서에 있어서 「C3-C6 시클로알킬기」 란, 탄소수 3 ∼ 6 의 단고리형의 시클로알킬기이고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
본원 명세서에 있어서 「R5 및 R6 은, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 6 원자의 함질소 포화 헤테로 고리기를 형성하여도 된다」 란, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 (즉 -NR5R6 이), 추가로 질소 원자 및/또는 산소 원자를 0 ∼ 2 개 고리 내에 포함하는 3 ∼ 6 원자의 포화 헤테로 고리기를 형성하여도 되는 것을 의미하고, 형성하여도 되는 3 ∼ 6 원자의 함질소 포화 헤테로 고리기로는, 구체적으로는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 이속사졸리디닐기 등을 들 수 있다.
일반식 (I) 중, R1 로는, 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 이속사졸리디닐기를 형성하여도 된다), 또는 치환기로서 C1-C6 알킬기 혹은 트리플루오로메틸기를 가지고 있어도 되는 옥사디아졸릴기가 바람직하다.
일반식 (I) 중, R1 로는, 추가로 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 시클로프로필기 혹은 시클로부틸기이거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 아제티디닐기, 피롤리디닐기 혹은 이속사졸리디닐기를 나타낸다), 또는 치환기로서 메틸기 혹은 트리플루오로메틸기를 가져도 되는 옥사디아졸릴기인 것이 바람직하다.
일반식 (I) 중의 R2 가 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기인 것은 후기 실시예에 나타내는 바와 같이 오로라 A 선택적 저해 활성, 경구 흡수성, 경구 투여에 의한 항종양 활성, 탁산계 항암제를 포함하는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강 작용의 점에서 중요하다. 당해 R2 로는, 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-C4 알콕시기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 메톡시기이다.
일반식 (I) 중, R3 으로는, 치환기로서 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 3 개 가져도 되는 페닐기가 바람직하고, 이들 치환기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 갖는 페닐기가 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 치환기로서 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 갖는 페닐기이다.
일반식 (I) 중, R4 로는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기가 바람직하고, 또한 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.
본 발명 화합물에 있어서, R1 이, 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 이속사졸리디닐기를 형성하여도 된다), 또는 치환기로서 C1-C4 알킬기 혹은 트리플루오로메틸기를 가지고 있어도 되는 옥사디아졸릴기이고 ; R2 가 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-C4 알콕시기이고 ; R3 이 치환기로서 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 가져도 되는 페닐기이고 ; R4 가 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명 화합물에 있어서, 일반식 (I) 중, R1 이 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 아제티디닐기, 피롤리디닐기 혹은 이속사졸리디닐기를 나타낸다), 또는 치환기로서 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 가져도 되는 옥사디아졸릴기이고 ; R2 가 불소 원자, 염소 원자 또는 메톡시기이고 ; R3 이 치환기로서 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 가져도 되는 페닐기이고 ; R4 가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물이 바람직하다.
또한, R1 이 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기이거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 이속사졸리디닐기를 나타낸다), 또는 치환기로서 메틸기를 가져도 되는 1,2,4-옥사디아졸릴기 혹은 1,3,4-옥사디아졸릴기이고 ; R2 가 불소 원자, 염소 원자 또는 메톡시기이고 ; R3 이 치환기로서 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 갖는 페닐기이고 ; R4 가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물이 보다 바람직하다.
또한, R1 이 카르복실기 또는 치환기로서 메틸기를 가져도 되는 1,2,4-옥사디아졸릴기이고 ; R2 가 불소 원자이고 ; R3 이 치환기로서 불소 원자 및 염소 원자에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 갖는 페닐기이고 ; R4 가 메틸기인 화합물이 특히 바람직하다.
구체적인 바람직한 본 발명 화합물은 이하의 것을 예시할 수 있다.
1-(2,3-디클로로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 1)
1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 2)
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 10)
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-메톡시-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 11)
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 12)
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 13)
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복시아미드 (화합물 14)
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복시아미드 (화합물 16)
아제티딘-1-일(1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메타논 (화합물 19)
(1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)(이속사졸리딘-2-일)메타논 (화합물 21)
(3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 22)
(2,3-디클로로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 23)
(3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 24)
(3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 28)
(3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 29)
다음으로, 본 발명에 관련된 화합물 (I) 의 대표적인 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명 화합물 (I) 은, 예를 들어, 하기의 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명 화합물 (I) 의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물의 합성에 필요한 원료는 시판, 또는 문헌 등에 의한 제법으로 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 중, R1 이 카르복실기인 화합물 (I-1) 은, 예를 들어, 하기의 제조법 1 에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, X, Y 는 탈리기를 나타내고 ; P 는 수소 원자 또는 보호기를 나타내고 ; Z 는, 일반식 (a) 또는 (b)
[화학식 3]
Figure pct00003
을 나타내고 ; R2, R3, R4 는 상기와 동일한 의미이다.)
본 제조법 1 에 있어서, X 또는 Y 로 나타내는 탈리기로는, 할로겐 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 브롬 원자이다. P 로 나타내는 보호기로는, 예를 들어, tert-부틸기, 메톡시메틸기, [(2-트리메틸실릴)에톡시]메틸기, 벤질기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 tert-부틸기이다.
(공정 1)
본 공정은, 화합물 (II) 에 염기를 반응시킨 후에, 화합물 (III) 과의 반응에 의해 화합물 (IV) 를 제조하는 방법이다. 본 공정에서 사용되는 화합물 (III) 으로는, 6-브로모-2-브로모메틸-5-플루오로피리딘, 6-브로모-2-클로로메틸-5-플루오로피리딘, 2-브로모메틸-6-클로로-5-플루오로피리딘, 2-브로모메틸-5,6-디클로로피리딘, 6-브로모-2-브로모메틸-5-메톡시피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 6-브로모-2-브로모메틸-5-플루오로피리딘이다. 화합물 (III) 은 시판으로 입수할 수 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 공정에 사용되는 화합물 (III) 의 양은, 화합물 (II) 1 당량에 대하여, 0.1 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.8 ∼ 2 당량이다. 반응 온도는 -90 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -78 ∼ 0 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 10 시간이다. 염기로는 리튬디이소프로필아민, 리튬헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있고, 0.5 ∼ 10 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 1.5 당량이다. 본 반응에서 사용하는 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 제한은 없고, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (IV) 는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 2)
본 공정은 화합물 (IV) 와 화합물 (V) 의 커플링 반응에 의해, 화합물 (VI) 을 제조하는 방법이다. 본 공정에서 사용되는 화합물 (V) (화합물 (V-1) 또는 화합물 (V-2)) 로는 1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-아민, 1-tert-부틸-1H-피라졸-5-아민, 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-아민, 5-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-3-아민 등을 들 수 있다. 화합물 (V) 는 시판으로 입수할 수 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 공정에 사용하는 화합물 (V) 의 양은, 화합물 (IV) 1 당량에 대하여, 0.5 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.8 ∼ 2 당량이다. 사용하는 촉매로는 트리스벤질리덴아세톤디팔라듐, 아세트산팔라듐 등의 금속 촉매를 들 수 있고, 화합물 (IV) 1 당량에 대하여, 0.001 ∼ 5 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.005 ∼ 0.1 당량이다. 상기 금속 촉매의 배위자로는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐, 2,2'-비스디페닐포스피노-1,1'-비나프틸 등을 들 수 있고, 화합물 (IV) 1 당량에 대하여, 0.001 ∼ 5 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.005 ∼ 0.2 당량이다. 반응 온도는 0 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 ∼ 130 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 20 시간이다. 염기로는 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨 tert-부톡사이드 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 0.5 ∼ 10 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 3 당량이다. 본 반응에서 사용하는 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 제한은 없고, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, tert-부탄올, tert-아밀알코올 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (VI) 은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 3)
본 공정은 화합물 (VI) 의 보호기인 tert-부톡시카르보닐기를 산 존재하에서 탈보호하여, 화합물 (VII) 을 제조하는 방법이다. 본 공정에서 사용하는 반응 조건은, 문헌에 기재된 방법 (Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 저, John Wiley ＆ Sons 사 (1981년)) 또는 그에 준한 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 사용하는 산으로는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산을 들 수 있고, 0.1 ∼ 100 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 10 당량이다. 반응 온도는 0 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 ∼ 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 20 시간이다. 본 반응에서 사용하는 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 제한은 없고, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물, 아세트산 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (VII) 은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 4)
본 공정은 화합물 (VII) 과 화합물 (VIII) 의 탈수 축합 반응에 의해, 화합물 (IX) 를 얻는 반응이다. 본 공정에서 사용되는 화합물 (VIII) 로는, 예를 들어, 2-플루오로-3-클로로벤조산, 2,3-디클로로벤조산 등을 들 수 있다. 화합물 (VIII) 은 시판으로 입수할 수 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 공정에서는 일반적으로 이용되고 있는 축합제를 이용하여 공지된 방법에 따라, 화합물 (IX) 를 얻을 수 있다. 축합제로서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (WSC), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), (벤조트리아졸-1-일-옥시)트리스디메틸아미노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP), (벤조트리아졸-1-일-옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리스피롤리디노포스포늄포스페이트 (PyAOP), 브로모트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BroP), 클로로트리스(피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyCroP), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), 4-(5,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린 염산염 (DMTMM) 등을 들 수 있다. 그 때의 첨가제로서 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), N-하이드록시숙신이미드 (HOSu) 등을 들 수 있고, 이들을 0.1 ∼ 100 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 10 당량이다. 필요에 따라 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 염기를 0.1 ∼ 100 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 10 당량이다. 용매로는 특별히 제한은 없지만, 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N,-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (IX) 는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 5)
본 공정은, 화합물 (IX) 의 시아노기의 가수 분해와 치환기 Z 중의 보호기 (P) 의 탈보호를 산성 조건하에서 동시에 실시하여, 화합물 (I-1) 을 제조하는 방법이다. 예를 들어, 사용하는 산으로는, 염산, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산을 들 수 있고, 0.1 ∼ 100 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 10 당량이다. 반응 온도는 실온 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 60 ∼ 130 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 20 시간이다. 본 반응에서 사용하는 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 제한은 없고, 디옥산, 물, 아세트산, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 2-프로판올 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (I-1) 은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물 중, R1 이 -C(=O)NR5R6 인 화합물 (I-2) 는, 예를 들어, 하기의 제조법 2 에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6 은 상기와 동일한 의미이다.)
(공정 6)
본 공정은, 제조법 1 로 얻어진 화합물 (I-1) 과 화합물 (X) 의 탈수 축합 반응에 의해, 화합물 (I-2) 를 제조하는 방법이다. 본 공정에서 사용되는 화합물 (X) 로는, 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 염화암모늄, 시클로프로필아민, 피롤리딘 등의 아민 및 그 염을 들 수 있다. 화합물 (X) 는 시판으로 입수할 수 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 공정에서는 일반적으로 이용되고 있는 축합제를 이용하여 공지된 방법에 따라, 화합물 (I-2) 를 얻을 수 있다. 축합제로서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (WSC), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), (벤조트리아졸-1-일-옥시)트리스디메틸아미노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP), (벤조트리아졸-1-일-옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리스피롤리디노포스포늄포스페이트 (PyAOP), 브로모트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BroP), 클로로트리스(피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyCroP), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), 4-(5,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린 염산염 (DMTMM) 등을 들 수 있다. 그 때의 첨가제로서 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), N-하이드록시숙신이미드 (HOSu) 등을 들 수 있고, 이들을 0.1 ∼ 100 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 10 당량이다. 필요에 따라 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 염기를 0.1 ∼ 100 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 10 당량이다. 용매로는 특별히 제한은 없지만, 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N,-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (I-2) 는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물 중, R1 이 R7 로 치환된 1,2,4-옥사디아졸인 화합물 (I-3) 은, 예를 들어, 하기의 제조법 3 에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R7 은 C1-C6 알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고 ; R2, R3, R4, R5, R6, Z 는 상기와 동일한 의미이다.)
(공정 7)
본 공정은, 제조법 1 에서 제조 중간체로서 얻어진 화합물 (VI) 의 시아노기를 아미드옥심으로 변환하여, 화합물 (XI) 을 제조하는 방법이다. 본 공정에서 사용하는 반응은, 예를 들어 국제 공개 WO2005/026123호 팜플렛, 국제 공개 WO2008/117175호 팜플렛, 국제 공개 WO2008/156721호 팜플렛 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (VI) 을, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매 중, 하이드록실아민과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 필요에 따라 염기를 사용하여도 되고, 염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 무기 염류를 들 수 있다. 하이드록실아민은, 1 ∼ 100 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 10 당량이다. 반응 온도는 실온 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ∼ 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 20 시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (XI) 은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 8)
본 공정은, 화합물 (XI) 의 아미드옥심기를 1,2,4-옥사디아졸 고리로 변환하여, 화합물 (XII) 를 제조하는 방법이다. 본 공정에서 사용하는 반응은, 예를 들어 국제 공개 WO2005/026123호 팜플렛, 국제 공개 WO2008/117175호 팜플렛, 국제 공개 WO2008/156721호 팜플렛 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (XI) 을, 톨루엔, 클로로포름, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 피리딘 등의 용매 중, 무수 아세트산, 염화아세틸, 오르토포름산트리에틸, 오르토아세트산트리에틸 등과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 필요에 따라 염기를 사용하여도 되고, 염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ∼ 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 20 시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (XII) 는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 9)
화합물 (XII) 의 보호기인 tert-부톡시카르보닐기를 산 존재하에서 탈보호하여, 화합물 (XIII) 을 제조하는 방법이다. 본 공정은 상기 공정 3 과 동일한 방법, 또는 이에 준한 방법으로 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (XIII) 은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 10)
본 공정은, 화합물 (XIII) 과 화합물 (VIII) 의 탈수 축합 반응에 의해, 화합물 (XIV) 를 제조하는 방법이다. 본 공정은 상기 공정 4 와 동일한 방법, 또는 이에 준한 방법으로 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (XIV) 는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 11)
본 공정은, 화합물 (XIV) 의 치환기 Z 중의 보호기 (P) 를 산 존재하에서 탈보호하여, 화합물 (I-3) 을 제조하는 방법이다. 본 공정은 상기 제 5 공정과 동일한 방법, 또는 이에 준한 방법으로 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (I-3) 은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물 중, R1 이 R7 로 치환된 1,3,4-옥사디아졸인 화합물 (I-4) 는, 예를 들어, 하기의 제조법 4 에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, R7 은 C1-C6 알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고 ; R2, R3, R4 는 상기와 동일한 의미이다.)
(공정 12)
본 공정은, 제조법 1 로 얻어진 화합물 (I-1) 과 tert-부톡시카르보닐히드라지드의 탈수 축합 반응에 의해, 화합물 (XV) 를 제조하는 방법이다. 본 공정은 상기 공정 4 와 동일한 방법, 또는 이에 준한 방법으로 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (XV) 는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 13)
화합물 (XV) 의 보호기인 tert-부톡시카르보닐기를 산 존재하에서 탈보호하여, 화합물 (XVI) 을 제조하는 방법이다. 본 공정은 상기 공정 3 과 동일한 방법, 또는 이에 준한 방법으로 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (XVI) 은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
(공정 14)
본 공정은, 화합물 (XVI) 의 아실히드라지드기를 1,3,4-옥사디아졸 고리로 변환하여, 화합물 (I-4) 를 제조하는 방법이다. 본 공정은 상기 공정 8 과 동일한 방법, 또는 이에 준한 방법으로 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (I-4) 는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 부여할 수 있다.
본 발명 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 이성체의 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 수법, 분리 수법 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등) 에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, 결정이어도 되고, 결정형이 단일이어도 다형 혼합물이어도 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그 염은, 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 이어도 되고, 무용매화물이어도 되고, 모두 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다.
본 발명 화합물의 염이란, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하며, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염 또는 아미노기 혹은 염기성의 복소 고리기를 갖는 경우의 당해 아미노기 혹은 염기성 복소 고리기에 있어서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.
그 염기 부가염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 예를 들어 암모늄염 ; 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
그 산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염 ; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염 ; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 선택적 오로라 A 저해 활성을 갖고, 특히 오로라 B 및 오로라 C 저해 활성에 비하여 오로라 A 저해 활성이 매우 강하여, 오로라 A 선택적 저해제로서 유용하다. 또한, 우수한 항종양 효과를 가져, 항종양제로서 유용하다. 대상이 되는 암은 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어, 두경부암, 식도암, 위암, 십이지장암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부 육종, 혈액암, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종, 혈액암 등을 들 수 있고, 바람직하게는, B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 말초성 T 세포성 림프종, 골수 이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종 등의 혈액암, 위암, 유방암, 전립선암, 난소암, 폐암, 결장암이다. 또한, 본 발명의 의약은, 인간 및 인간 이외의 동물에 적용 가능하다.
또한, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 오로라 A 선택적 저해 활성이 우수한 점에서, 미소관 작동약과 병용함으로써, 그 항종양 효과를 증강시키기 때문에, 미소관 작동약의 항종양 효과 증강제로서 유용하다. 본 발명 화합물 또는 그 염과 미소관 작동약을 함유하는 조성물은, 항종양제 (암 치료약) 로서 유용하다. 본 발명 화합물 또는 그 염과 미소관 작동약의 병용 투여는 암 치료 방법으로서 유용하다. 미소관 작동약으로는, 탁산계 항암제, 에포틸론계 항암제 등의 미소관 안정화약을 들 수 있고, 바람직하게는 탁산계 항암제이다. 탁산계 항암제로는, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀 등을 들 수 있고, 바람직하게는 파클리탁셀이다. 에포틸론계 항암제로는, 에포틸론 B, 에포틸론 D 를 들 수 있다. 본 발명 항종양 효과 증강제는, 미소관 작동약의 투여 전, 후, 동시의 임의의 시기에 투여할 수 있다. 바람직하게는, 동시에, 혹은 미소관 작동약의 투여 전후 4 시간 이내에 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 항종양 효과 증강제를, 미소관 작동약과 별도로 또는 동시에 투여하는 경우, 예를 들어, 미소관 작동약 1 몰에 대하여, 본 발명 화합물 또는 그 염에서 선택된 적어도 1 종의 성분의 양이 0.01 ∼ 100 몰, 바람직하게는 0.05 ∼ 50 몰, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 20 몰이 되는 범위로 투여하면 된다. 대상이 되는 암은 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어, 두경부암, 식도암, 위암, 십이지장암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부 육종, 혈액암, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종, 혈액암 등을 들 수 있고, 바람직하게는, B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 말초성 T 세포성 림프종, 골수 이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종 등의 혈액암, 자궁경부암, 위암, 유방암, 전립선암, 난소암, 폐암, 결장암이다. 또한, 본 발명의 의약은, 인간 및 인간 이외의 동물에 적용 가능하다.
또한, 본 발명에서는, 미소관 작동약에, 추가로, 상기 항종양 효과 증강제의 유효 성분인 본 발명 화합물 또는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택된 1 종의 성분을 배합하여, 항종양 효과 증강제를 배합한 항암제로 할 수 있다. 이 경우, 미소관 작동약과 본 발명 화합물 또는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택된 1 종의 성분으로 이루어지는 전체 유효 성분을 1 개의 제제 중에 포함하는 혼합 제제 형태로서 사용하여도 되고, 혹은, 이들 유효 성분을 단독으로 포함하는 별개의 제제로 이루어지는 제제 형태로 하여도 되고, 키트 제제로 하여도 된다.
본 발명 화합물 또는 그 염을 의약으로서 사용하는 데에 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하여 의약 조성물로 할 수 있고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태가 채용 가능하고, 그 형태로는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등 중 어느 것이어도 된다. 본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 경구 흡수성을 갖고, 경구 투여에 있어서 우수한 항종양 활성을 나타내는 점에서 바람직하게는, 경구제가 채용된다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 이용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육 내 및 정맥 내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기의 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 하는 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 하는 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정한 것은 아니지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 ∼ 1000 ㎎, 주사제에서는 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제에서는 1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명 화합물로서 통상적으로 성인 (체중 50 ㎏) 1 일당 0.05 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스사 제조 푸리프 팩 (등록상표) SI, 바이오타지사 제조 KP-Sil (등록상표) Silica 프레팩드 칼럼, 또는 바이오타지사 제조 HP-Sil (등록상표) Silica 프레팩드 칼럼을 사용하였다. 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는 모리텍스사 제조 푸리프 팩 (등록상표) NH 또는 바이오타지사 제조 KP-NH (등록상표) 프레팩드 칼럼을 사용하였다. 분취용 박층 크로마토그래피에는 메르크사 제조 KieselgelTM60F254, Art. 5744 또는 와코사 NH2 실리카 겔 60F254 플레이트를 사용하였다. NMR 스펙트럼은, AL400 (400 ㎒ ; 니혼 전자 (JEOL)), Mercury400 (400 ㎒ ; 애질런트·테크놀로지) 형 스펙트로미터, 또는 OMNMR 프로브 (Protasis) 를 장비한 Inova400 (400 ㎒ ; 애질런트·테크놀로지) 형 스펙트로미터를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 이용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 이용하여 측정하고, 전체 δ 값을 ppm 으로 나타냈다. 마이크로 웨이브 반응은, 바이오타지사 제조 Initiator8 을 이용하여 실시하였다.
또한 LCMS 스펙트럼은 Waters 사 제조 ACQUITY SQD (사중극형) 를 사용하였다.
약호의 의미를 이하에 나타낸다.
s : 싱글렛
d : 더블렛
t : 트리플렛
dd : 더블 더블렛
m : 멀티플렛
br : 브로드
brs : 브로드 싱글렛
DMSO-d6 : 중디메틸술폭사이드
CDCl3 : 중클로로포름
CD3OD : 중메탄올
Xantphos : 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
Pd2(dba)3 : 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
K3PO4 : 인산삼칼륨
MsOH : 메실산
AIBN : 아조비스이소부티로니트릴
HPMC : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
실시예 1
1-(2,3-디클로로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 1) 의 합성
(공정 a) tert-부틸4-((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
N-Boc-4-시아노피페리딘 (5.35 g, 25.4 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 100 ㎖ 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시킨 후, 리튬디이소프로필아미드·테트라하이드로푸란 착물의 시클로헥산 용액 (1.5 M, 16.5 ㎖, 24.8 m㏖) 을, 내부 온도를 -70 ℃ 이하로 유지한 채로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에, 2-브로모-6-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘 (6.28 g, 23.4 m㏖) 의 THF 용액 10 ㎖ 를, 내부 온도를 -70 ℃ 이하로 유지한 채로 첨가한 후, -78 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 용액에, 염산 (5 M, 4.95 ㎖, 24.8 m㏖) 과 포화 염화암모늄 수용액 95 ㎖ 의 혼합물을 첨가하여 실온에서 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 농축하였다. 타르상의 잔류물을 아세트산에틸 6 ㎖ 에 용해시키고, 교반하면서 헵탄 50 ㎖ 를 적하하고, 종결정을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 발생한 담황색 현탁액에, 추가로 헵탄 50 ㎖ 를 적하한 후, 하룻밤 교반하였다. 얻어진 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸의 헵탄 용액으로 세정 후, 감압 건조시켜, 목적물을 오프화이트 고체 (7.10 g, 17.8 m㏖) 로서 얻었다 (수율 76 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
Figure pct00007
(공정 b) tert-부틸4-((6-(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 a 로 얻어진 화합물 (6.37 g, 16.0 m㏖), 5-아미노-1-t-부틸-3-메틸피라졸 (2.42 g, 15.8 m㏖), Xantphos (65.9 ㎎, 114 μ㏖), Pd2(dba)3 (51.1 ㎎, 55.8 μ㏖), K3PO4 (3.63 g, 17.1 m㏖) 를 반응 용기에 넣고, 마지막에 톨루엔 50 ㎖ 를 첨가하고, 탈기, 아르곤 치환하였다. 얻어진 혼합물을 110 ℃ 에서 8 시간 교반한 후, 실온에서 아세트산에틸 200 ㎖ 를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시키고, 75 ℃ 에서 교반하면서 헵탄 40 ㎖ 를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 발생한 개체를 여과 채취하고, 15 ％ 아세트산에틸/헵탄으로 세정 후, 감압 건조시켜, 목적 화합물 (4.15 g, 8.81 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 56 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
Figure pct00008
(공정 c) 4-((6-(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-피페리딘-4-카르보니트릴의 합성
상기 공정 b 로 얻어진 화합물 (4.11 g, 8.73 m㏖) 을 THF (33 ㎖) 에 용해시키고, 수욕 상에서 MsOH (7.0 ㎖) 를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2 시간 교반 후, 내용물을 물 160 ㎖ 에 부었다. 얻어진 수용액을 이소프로필에테르 50 ㎖ 로 세정한 후, 5 M 수산화나트륨 21.5 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 아세트산에틸 용액을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축하여, 목적 화합물 (3.09 g, 8.34 m㏖) 을 얻었다 (수율 96 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
Figure pct00009
(공정 d) 4-((6-(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(2,3-디클로로벤조일)피페리딘-4-카르보니트릴의 합성
상기 공정 c 로 얻어진 화합물 (3.65 g, 9.85 m㏖), 2,3-디클로로벤조산 (2.05 g, 10.8 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (1.80 g, 13.3 m㏖) 의 혼합물에 아세토니트릴 25 ㎖ 를 첨가한 후, WSC 염산염 (2.05 g, 10.7 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 1 M 수산화나트륨 30 ㎖ 를 첨가하고, 15 분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 1 M 염산, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하였다. 얻어진 아세트산에틸 용액을 무수 황산나트륨으로 세정 후, 여과, 농축하여, 목적물 화합물 (5.55 g) 을, 백색 고체로서 얻었다 (수율 100 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
ESI-MS m/z543, 545 (MH＋).
(공정 e) 화합물 1 의 합성
상기 공정 d 로 얻어진 화합물 (524 ㎎, 0.964 m㏖) 을 1,4-디옥산 3 ㎖ 에 용해시킨 후, 5 M 염산 3 ㎖ 를 첨가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치로, 150 ℃ 에서 10 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제 후, 얻어진 고체를 에탄올-아세트산에틸로 재침전하여, 목적 화합물 (290 ㎎, 0.573 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 59 ％). 물성치를 표 9 에 나타낸다.
실시예 2 ∼ 13
실시예 2 ∼ 13 에 대해서는, 표 1 ∼ 표 3 에 기재된 원료를 사용하고, 실시예 1 에 준한 방법에 의해 합성하였다. 물성치를 표 9 ∼ 표 17 에 나타낸다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 14
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복시아미드 (화합물 14) 의 합성
실시예 13 으로 얻어진 화합물 13 (50 ㎎, 0.1 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (40 ㎎, 0.21 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (30 ㎎, 0.22 m㏖), 메틸아민 염산염 (25 ㎎, 0.37 m㏖), 디메틸포름아미드 1 ㎖ 의 혼합물에, 트리에틸아민 0.05 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (41 ㎎, 0.082 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 82 ％). 물성치를 표 9 ∼ 표 17 에 나타낸다.
실시예 15 ∼ 21
실시예 15 ∼ 21 에 대해서는, 표 4 ∼ 표 5 에 기재된 원료를 사용하고, 실시예 14 에 준한 방법에 의해 합성하였다. 물성치를 표 9 ∼ 표 17 에 나타낸다.
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예 22
(3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 22) 의 합성
(공정 a) tert-부틸4-((6-(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(N'-하이드록시카르바미드일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
실시예 1 (공정 b) 로 얻어진 화합물 (50 g) 을 에탄올 530 ㎖ 에 60 ℃ 에서 용해시키고, 실온으로 되돌려 50 ％ 하이드록실아민 수용액 65 ㎖ 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 46 시간 교반하였다. 반응액을 증류수에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 증류수, 포화 식염수로 세정하였다. 이것을 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하여, 목적 화합물 (53 g, 106 m㏖) 을 얻었다 (수율 100 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
ESI-MS m/z504 (MH＋).
(공정 b) tert-부틸4-((6-(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
상기 공정 a 로 얻어진 화합물 (53 g, 106 m㏖) 을 톨루엔 525 ㎖ 에 현탁시키고, 무수 아세트산 10 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 20 분, 그 후 100 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액에 빙욕하, 암모니아수 175 ㎖, 증류수 500 ㎖, 아세트산에틸 500 ㎖ 를 순서대로 첨가하고, 포화 식염수로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여, 목적 화합물 (58 g) 을 미정제물로서 얻었다. 물성치를 이하에 나타낸다.
ESI-MS m/z528 (MH＋).
(공정 c) N-(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로-6-((4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
상기 공정 b 로 얻어진 화합물 (57 g) 을 아세토니트릴 210 ㎖ 에 용해시키고, 빙욕하, 메실산 27 ㎖ 를 첨가하고, 빙욕하 1 시간, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 용액을 빙욕하 증류수 500 ㎖ 에 첨가하고, 디이소프로필에테르 500 ㎖ 로 세정하였다. 수층에 빙욕하, 5 M 수산화나트륨 100 ㎖ 를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하여, 목적 화합물 (44 g, 102 m㏖) 을 얻었다 (수율 91 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
ESI-MS m/z428 (MH＋).
(공정 d) 4-((6-(1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)(3-클로로-2-플루오로페닐)메타논의 합성
상기 공정 c 로 얻어진 화합물 (44 g), 3-클로로-2-플루오로벤조산 (20 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (21 g) 을 아세토니트릴 343 ㎖ 에 용해시키고, 빙욕하, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (22 g) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 1 M 수산화나트륨 (500 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 증류수, 1 M 염산, 증류수, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 헵탄-아세트산에틸로 결정화를 실시하여, 목적 화합물 (52 g, 89 m㏖) 을 얻었다 (수율 86 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
ESI-MS m/z584, 586 (MH＋).
(공정 e) 화합물 22 의 합성
상기 공정 d 로 얻어진 화합물 (2.94 g, 5.03 m㏖) 을 5 M 염산 30 ㎖ 및 2-프로판올 20 ㎖ 에 용해시키고, 100 ℃ 에서 2 시간 가열하였다. 반응액을 빙랭하고, 물 및 5 M 수산화나트륨을 첨가하고, pH 를 약 8 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/0 ∼ 95/5) 로 정제하여, 목적물 화합물 (2.26 g, 4.28 m㏖) 을 얻었다 (수율 85 ％). 물성치를 표 9 ∼ 표 17 에 나타낸다.
실시예 23 ∼ 27
실시예 23 ∼ 27 에 대해서는, 표 6 ∼ 표 7 에 기재된 원료를 사용하고, 실시예 22 에 준한 방법에 의해 합성하였다. 물성치는 표 9 ∼ 표 17 에 나타낸다.
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 28
(3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 28) 의 합성
(공정 a) tert-부틸 2-(1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르보닐)히드라진카르복실레이트의 합성
실시예 13 으로 얻어진 화합물 13 (62 ㎎, 0.13 m㏖), tert-부톡시카르보닐히드라지드 (25 ㎎, 0.19 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (30 ㎎, 0.22 m㏖) 을 디메틸포름아미드 3 ㎖ 에 용해시키고, (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (41 ㎎, 0.22 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/0 ∼ 95/5) 로 정제하여, 목적 화합물 (70 ㎎, 0.12 m㏖) 을 얻었다 (수율 92 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
ESI-MS m/z604, 606 (MH＋).
(공정 b) 화합물 28 의 합성
상기 공정 a 로 얻어진 화합물 (70 ㎎, 0.12 m㏖) 을 클로로포름 4 ㎖ 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 잔류물에 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액하였다. 클로로포름 추출액을, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔 4 ㎖ 와 오르토아세트산에틸 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 실온에서 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제하여, 목적 화합물 (39 ㎎, 0.077 m㏖) 을 얻었다 (수율 64 ％). 물성치를 표 9 ∼ 표 17 에 나타낸다.
실시예 29
(3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 29) 의 합성
실시예 13 으로 얻어진 화합물 13 (49 ㎎, 0.10 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (38 ㎎, 0.20 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (27 ㎎, 0.20 m㏖), 아세트아미드옥심 (15 ㎎, 0.20 m㏖), 디메틸포름아미드 (1 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.07 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 조생성물에 1,4-디옥산 (1 ㎖) 을 첨가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치 (BiotageInitiator8) 를 이용하여 120 ℃ 에서 6 시간 교반 조사하였다. 농축 후 얻어진 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (29 ㎎, 0.055 m㏖) 을 담등색 고체로서 얻었다 (수율 55 ％). 물성치를 표 9 ∼ 표 17 에 나타낸다.
비교예 1
5-(1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (비교 화합물 1) 의 합성
국제 공개 WO2009/104802호 팜플렛에 기재된 방법에 준하여, 이하와 같이 합성하였다. 5-(4-((6-((1-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-(3H)-온 (4.45 g, 8.03 m㏖) 에, 5 M 염산 (40 ㎖) 및 2-프로판올 (40 ㎖) 을 첨가하고 100 ℃, 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 5 M 수산화나트륨 (40 ㎖) 을 첨가한 후, 클로로포름으로 분액 추출하였다. 클로로포름 추출액을, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/0 ∼ 95/5) 로 정제 후, 아세트산에틸 중에서 교반 세정하여, 목적 화합물 (1.63 g, 3.29 m㏖) 을 담등색 고체로서 얻었다 (수율 41 ％). 물성치를 표 18 에 나타낸다.
비교예 2 ∼ 5, 7
비교예 2 ∼ 5 및 7 은, 표 8 에 기재된 원료를 사용하고, 실시예 1 에 준한 방법에 따라 합성하였다. 물성치를 표 18 에 나타낸다.
Figure pct00017
비교예 6
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-시아노-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (비교 화합물 6) 의 합성
(공정 a) tert-부틸 4-에틸 4-((5-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 합성
3-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘 (880 ㎎, 4.26 m㏖) 을 사염화탄소 21 ㎖ 에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (682 ㎎, 3.83 m㏖) 및 AIBN (70 ㎎, 0.426 m㏖) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/0 ∼ 95/5) 로 정제하여, 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-클로로피리딘을 미정제물로서 얻었다.
N-Boc 피페리딘카르복실산에틸에스테르 (1.16 ㎖, 4.72 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 18 ㎖ 에 용해시키고, 리튬디이소프로필아미드·테트라하이드로푸란 착물의 시클로헥산 용액 (1.5 M, 3.3 ㎖, 4.96 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고 40 분 교반하였다. 상기로 얻어진 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-클로로피리딘의 테트라하이드로푸란 용액 2 ㎖ 를 적하하고, 추가로 10 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 승온하여, 물 및 아세트산에틸로 분배하였다. 아세트산에틸층을, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 95/5 ∼ 65/35) 로 정제 후, 목적 화합물 (592 ㎎, 1.28 m㏖) 을 얻었다 (수율 27 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
ESI-MS m/z461, 463, 465 (MH＋).
(공정 b) 에틸 4-((5-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성
상기 공정 a 로 얻어진 화합물 (590 ㎎, 1.28 m㏖) 을 클로로포름 5 ㎖ 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, DMF 5 ㎖ 에 용해시켰다. 1H-벤조[b][1,2,3]-트리아졸-1-일 3-클로로-2-플루오로벤조에이트 (411 ㎎, 1.41 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.45 ㎖, 2.56 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고 15 분간 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 90/10 ∼ 50/50) 로 정제 후, 목적 화합물 (581 ㎎, 1.13 m㏖) 을 얻었다 (수율 88 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
ESI-MS m/z517, 519, 521 (MH＋).
(공정 c) 4-((5-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-카르복실산의 합성
상기 공정 b 로 얻어진 화합물 (310 ㎎, 0.598 m㏖) 을 에탄올 6 ㎖ 에 용해시키고, 5 M 수산화나트륨 (0.96 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 5 M 염산을 첨가하여 pH 를 1 로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 30/70 ∼ 0/100 → 클로로포름/메탄올 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제 후, 목적 화합물 (259 ㎎, 0.526 m㏖) 을 얻었다 (수율 88 ％). 물성치를 이하에 나타낸다.
ESI-MS m/z489, 491, 493 (MH＋).
(공정 d) 비교 화합물 6 의 합성
상기 공정 c 로 얻어진 화합물 (80 ㎎, 0.163 m㏖) 및 시안화동 (16 ㎎, 0.180 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 1 ㎖ 를 첨가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치 (BiotageInitiator8) 를 이용하여 195 ℃ 에서 40 분간 교반 조사하였다. 반응액을 물로 희석하고, 1 M 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 50/50 ∼ 0/100 → 클로로포름/메탄올 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제하여, 미정제물로서 4-((5-시아노-6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-카르복실산 (9 ㎎) 을 얻었다. 여기서 얻어진 미정제물 (9 ㎎), 5-아미노-1-tert-부틸-3-메틸피라졸 (3.5 ㎎, 0.022 m㏖), Xantphos (2.4 ㎎, 0.0041 m㏖), Pd2(dba)3 (2.0 ㎎, 0.0023 m㏖) 및 인산칼륨 (8.7 ㎎, 0.041 m㏖) 에 디옥산 0.2 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 25/75 ∼ 0/100 → 클로로포름/메탄올 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제하여, 미정제물로서 4-((6-(1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)메틸)-1-일)-1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-카르복실산 (4 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 미정제물 (4 ㎎) 을 트리플루오로아세트산 0.5 ㎖ 및 아니솔 0.05 ㎖ 에 용해시키고, 85 ℃ 에서 1 시간 가열 교반하였다. 농축 후, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하여, 목적 화합물 (1 ㎎, 0.002 m㏖) 을 얻었다 (수율 1 ％). 물성치를 표 18 에 나타낸다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
시험예 1 오로라 A 및 오로라 B 저해 작용의 평가
피검 화합물의 오로라 A 및 오로라 B 에 대한 저해 활성은 이하의 방법에 따라 측정하였다. 또한, 대조 화합물로서 임상 개발 중의 오로라 A 선택적 저해제인 MLN8237 을 사용하였다.
1) 오로라 A 단백질의 정제
아미노 말단에 히스티딘 태그를 융합한 인간 오로라 A 의 cDNA 를 발현 벡터에 짜넣어 대장균 BL21-CodonPlus(DE3)-RIL 주로 고발현시켰다. 대장균을 회수하여 가용화한 후, 히스티딘 태그 부가 인간 오로라 A 단백질을 니켈 킬레이트 칼럼에 흡착시키고, 이미다졸로 칼럼으로부터 용출하여, 활성 획분을 탈염 칼럼으로 탈염하여 정제 효소로 하였다.
2) 오로라 A 저해 활성의 측정
오로라 A 키나아제 활성에 대한 상기 화합물의 인비트로에서의 저해 활성 측정법은, 일본 공개특허공보 2008-81492호에 기재되어 있는 방법을 참고로 하였다. 화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 피검 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 단계 희석하였다. 다음으로, 반응용 완충액 [50 mM Tris-염산 버퍼 (pH 7.4), 15 mM 아세트산마그네슘, 0.2 mM 에틸렌디아민-N,N,N',N'-사아세트산 (EDTA)] 중에 정제 인간 오로라 A 단백질, FL-Peptide 21 (캘리퍼 라이프 사이언스사, 최종 농도는 100 nM), ATP (최종 농도는 5 μM) 와 본 발명 화합물 DMSO 용액 (DMSO 의 최종 농도는 5 ％) 을 첨가하여 25 ℃ 에서 50 분간 인큐베이션하고, 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에 몰레큘러 디바이스사의 IMAP (등록상표) Progressive Binding Buffer A 로 500 배 희석한 IMAP (등록상표) Progressive Binding Reagent 를 첨가하여 키나아제 반응을 정지시켰다. 실온에서 암소에 120 분간 가만히 정지시킨 후에, PHERAstar (BMG LABTECH 사, 여기 파장 485 nm, 검출 파장 520 nm) 로 측정하여 얻어진 형광 편광도부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50 값 (nM) 이라고 정의하고, 결과를 표 19 에 나타냈다.
3) 오로라 B 키나아제 활성의 측정
오로라 B 키나아제 활성에 대한 피검 화합물의 인비트로에서의 저해 활성 측정법은 오로라 A 와 대략 동일하고, 정제 리콤비넌트 인간 오로라 B 단백질은 카르나 바이오사이언스 주식회사에서 구입하였다. 반응용 완충액의 조성은, 20 mM HEPES (pH 7.4), 2 mM DTT, 0.01 ％ Tween-20, 염화마그네슘의 최종 농도는 1 mM, ATP 의 최종 농도는 40 μM, 인큐베이션 시간은 60 분간으로 하였다. 인산화 반응을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50 값 (nM) 이라고 정의하고, 결과를 표 19 에 나타냈다.
Figure pct00028
결과, 본 발명 화합물은, 대조 화합물인 MLN8237 과 비교하여도, 높은 오로라 A 저해 활성 및 낮은 오로라 B 저해 활성을 나타내어, 오로라 A 에 대한 선택성을 나타내는 것이 확인되었다. 이에 반하여, 비교예 6 에서는, 오로라 A 저해 활성 및 오로라 A 에 대한 선택성은 확인되지 않았다. 이 점에서, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물의 구조에 있어서, 피리딘 고리 상의 특정한 위치에 특정한 치환기 (R2 로서 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기) 를 도입함으로써 높은 오로라 A 저해 활성 및 오로라 A 선택성을 부여하는 것이 시사되었다.
시험예 2 세포 증식 억제 효과의 평가
인간 유래 위암 세포주 SNU-16 세포를, 각각 10 ％ 소 태아 혈청 (FBS) 을 포함하는 RPMI-1640 배지 및 둘베코 변법 이글 배지 (DMEM) 중에서, 80 ％ 를 초과하지 않는 세포 밀도로 일상적으로 계대하였다. 세포 증식 억제 활성의 시험을 개시하기 위하여, 각 세포를 상기 배지 중에 현탁하고, 96 웰 평저 플레이트 (저면이 투명한 흑색 플레이트) 의 각 웰에 1 웰당 세포수가 2,500 또는 3,000 개가 되도록 파종한 후, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 1 일간 배양하였다. 다음날, 본 발명 화합물 및 대상 화합물을 DMSO 에 용해시키고, DMSO 를 이용하여 피검 화합물을 최종 농도의 200 배의 농도가 되도록 단계 희석하였다. 피검 화합물의 DMSO 용액을 배양에 사용한 배지로 희석하고, 이것을 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 DMSO 의 최종 농도가 0.5 ％ 가 되도록 첨가하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 72 시간 배양하였다. 피검 화합물의 첨가시 및 72 시간 배양 후의 세포수의 계측은, CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay 키트 (프로메가사 제조) 를 이용하여, 프로메가사가 추천하는 프로토콜에 기초하여 실시하였다. 키트 함유의 시약을 각 플레이트에 첨가하여 교반 후 10 분간 실온에서 가만히 정지시켰다. 반응 종료 후, 마이크로 플레이트 리더를 이용하여, 발광 시그널을 측정하였다.
이하의 식으로부터 세포 증식 저해율을 산출하고, 50 ％ 저해하는 피검 화합물의 농도 (GI50 (nM)) 를 구하여, 표 20 에 결과를 나타냈다.
세포 증식 저해율 (％) = (C - T)/(C - C0) × 100
T : 피검 화합물을 첨가한 웰의 발광 시그널
C : 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰의 발광 시그널
C0 : 화합물 첨가 전에 측정한 웰의 발광 시그널
Figure pct00029
결과, 본 발명 화합물은 세포 증식 저해 효과를 나타내어, 항종양제로서 유용하다는 것이 시사되었다.
시험예 3 경구 흡수성의 평가
피검 화합물을 0.5 ％ HPMC 에 현탁 또는 용해시키고, BALB/cA 마우스에 경구 투여하였다. 경구 투여 후, 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간 후에 안저 채혈하여 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장 중의 화합물 농도를 LCMS 에 의해 측정하고, 경구 흡수성의 평가를 실시하였다.
결과, 본 발명 화합물인 실시예 1, 11, 12, 13 및 22 의 화합물은, 경구 투여 후에 충분한 혈장 중 농도가 관측되어, 양호한 경구 흡수성을 나타냈다. 한편, 비교예 2 ∼ 5 및 7 에서는 충분한 경구 흡수성을 나타내지 않아 (AUC0-6 hr 는 본 발명 화합물의 1/8 미만), 경구 투여 제제에 유효 성분으로서 함유시키는 것은 어렵고, 경구 투여에서는 임상 효과를 기대할 수 없는 것으로 생각되었다. 이 점에서, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물의 구조에 있어서, 피리딘 고리 상의 R2 로서 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기에 도입함으로써 높은 경구 흡수성을 부여하는 것이 판명되었다.
시험예 4 항종양 효과의 평가 (1)
루시페라아제 도입 인간 자궁 경부암 세포주 (Hela-Luc) 를 누드 마우스의 피하에 이식하고, 종양의 생착한 체적이 100 ∼ 200 ㎣ 가 된 시점에서, 각 군의 종양 체적이 균일해지도록, 무작위 층별화법에 의해 1 군 5 마리를 단제군 및 병용군으로 군을 나누었다 (1 일째). 단제군에서는, 그룹 1 : 파클리탁셀 (30 ㎎/㎏) 을 1 일째에 정맥 내 투여, 그룹 2 : 본 발명 화합물 (화합물 1) (60 ㎎/㎏) 을 2 일째 및 3 일째에 1 일 2 회 경구 투여, 그룹 3 : 비교 화합물 1 (60 ㎎/㎏) 을 2 일째 및 3 일째에 1 일 2 회 경구 투여하였다. 병용군에서는, 그룹 4 : 파클리탁셀 (30 ㎎/㎏) 을 1 일째에 정맥 내 투여하고, 화합물 1 (60 ㎎/㎏) 을 2 일째 및 3 일째에 1 일 2 회 경구 투여, 그룹 5 : 파클리탁셀 (30 ㎎/㎏) 을 1 일째에 정맥 내 투여하고, 비교 화합물 1 (60 ㎎/㎏) 을 2 일째 및 3 일째에 1 일 2 회 경구 투여하였다. 약제 투여에 있어서의 항종양 효과를 비교하기 위하여, 종양의 증식 비율로서 군나누기시의 종양 체적을 1 로 한 상대 종양 체적 (RTV ; Relative Tumor Volume) 을 이하의 식에 따라 구하였다.
RTV = (종양 체적 측정일의 종양 체적)/(군나누기시의 종양 체적)
컨트롤 및 단제군 (그룹 2, 3) 에서는, 군나누기 후 23 일째의 평균 RTV 치를, 파클리탁셀 단제 투여군 (그룹 1) 과 병용군 (그룹 4, 5) 에서는 군나누기 후 23 일째와 46 일째의 평균 RTV 치를 표 21 에 기재하였다.
또한, J. Clin. Oncol., 29(31), p4129-4136, (2010) 등에 기재된 병세 컨트롤률 (DCR ; Disease Control Rate) 도 약제 투여에 있어서의 항종양 효과의 지표로서 사용하였다. DCR 은, 종양 체적 측정 최종일 (46 일째) 에 있어서, RTV 가 1 을 초과하지 않는 개체의 비율로서 정의하고, 이하의 식에 따라 구하고, 결과를 표 21 에 나타냈다.
DRC (％) = [(종양 체적의 최종 측정일의 RTV 가 1 을 초과하지 않는 개체수)/(최종일에 생존한 마우스 개체수)] × 100
한편, 약제 투여에 의한 전신 독성을 나타내는 지표로서, 체중 변화율 (BWC ; Body Weight Change) 을 사용하였다. BWC 는, 이하의 식에 따라 산출하고, 평균 BWC 치를 표 21 에 나타냈다.
BWC (％) = ([(체중 계측일의 마우스 체중) - (군나누기시의 마우스 체중)]/(군나누기시의 마우스 체중)) × 100
Figure pct00030
결과, 파클리탁셀을 단독으로 사용한 경우 (그룹 1) 와 비교하여, 본 발명 화합물 (화합물 1) 과 파클리탁셀을 병용한을 경우 (그룹 4) 에서는, 체중 감소 등의 독성을 크게 상승시키지 않고, 현저한 항종양 효과의 증강이 확인되었다. 또한, 화합물 1 의 투여에 의해 지속적인 종양 축소 효과를 기대할 수 있는 것이, 투여 46 일째의 RTV 값 및 DCR 치로부터 확인되었다. 한편, 비교 화합물 1 에서는, 파클리탁셀과의 병용에 있어서 (그룹 5), 투여 23 일째 및 46 일째의 RTV 값 및 DCR 치로부터 분명한 바와 같이, 파클리탁셀 단제군 (그룹 1) 과 비교하여 명확한 항종양성 효과의 증강은 확인되지 않았다.
시험예 5 항종양 효과의 평가 (2)
시험예 4 와 동일한 방법에 의해, 루시페라아제 도입 인간 자궁 경부암 세포주 (Hela-Luc) 를 누드 마우스의 피하에 이식하고, 무작위 층별화법에 의해 1 군 5 마리를 단제군 및 병용군으로 군을 나누었다 (1 일째). 단제군에서는, 파클리탁셀 (20 ㎎/㎏) 을 1 일째에 정맥 내 투여하였다. 또한, 화합물 13 (30 ㎎/㎏) 또는 화합물 22 (100 ㎎/㎏) 를 2 일째 및 3 일째에 1 일 2 회 경구 투여하였다. 병용군에서는, 파클리탁셀 (20 ㎎/㎏) 을 1 일째에 정맥 내 투여하고, 화합물 13 (30 ㎎/㎏) 또는 화합물 22 (60 ㎎/㎏) 를 2 일째 및 3 일째에 1 일 2 회 경구 투여하였다. 군나누기 후 11 일째의 평균 RTV 치와 평균 BWC 치를 표 22 및 표 23 에 나타냈다.
Figure pct00031
Figure pct00032
결과, 파클리탁셀을 단독으로 사용한 경우와 비교하여, 본 발명 화합물인 화합물 13 또는 화합물 22 를 파클리탁셀과 병용한 경우에서는, 체중 감소 등의 독성을 크게 상승시키지 않고, 현저한 항종양 효과의 증강을 볼 수 있었다.
시험예 6 오로라 C 키나아제 활성의 측정
오로라 C 키나아제 활성에 대한 본 발명 화합물의 인비트로에서의 저해 활성을 측정하였다. 구체적으로는, Off-chip Mobility Shift Assay 법을 이용하여, 이하의 순서로 반응을 실시하였다.
반응용 완충액 (20 mM HEPES, 0, 01 ％ Triton X-100, 2 mM DTT, pH 7.5) 에 본 발명 화합물, ATP (최종 농도는 25 μM), 기질 (Kemptide, 최종 농도 1000 nM), 마그네슘 (최종 농도 5 mM) 및 정제 인간 오로라 C 키나아제를 첨가하여 혼합 후, 실온에서 1 시간 반응시켰다. 정제 인간 오로라 C 키나아제는, 전체 길이 오로라 C 키나아제의 N 말단측에 GST 단백질을 융합하고, 바큘로 바이러스로 발현시켰다. GST-오로라 C 융합 단백질은, 글루타티온 세파로스 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 반응 후, 반응 정지액 (QuickScout Screening Assist MSA ; 카르나 바이오사이언스 주식회사) 을 첨가하고, 반응액 중의 기질 펩티드와 인산화 펩티드를 LabChip3000 시스템 (카르나 바이오사이언스 주식회사) 으로 분리, 정량하였다. 오로라 C 키나아제 활성에 대한 본 발명 화합물의 인비트로에서의 저해 활성 측정법은, 상기 시험예 1-2) 에 나타내는 오로라 A 저해 활성의 측정 방법에 준하여 실시하고, 인산화 반응을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50 값 (nM) 이라고 정의하고, 상기 시험예 1-2) 로 얻어진 오로라 A 저해 활성과 비교하였다.
결과, 본 발명 화합물의 오로라 C 저해 활성은, 오로라 A 저해 활성에 비하여, 80 ∼ 100 배 정도 약하여, 본 발명 화합물의 오로라 A 에 대한 유의한 선택적 저해 활성이 시사되었다.
시험예 7 미소관 작동약의 효과 증강 작용 (in vitro)
인간 유래 위암 세포주 OCUM-2M 세포 및 인간 유래 자궁암 세포주 HeLa 세포를, 10 ％ 소 태아 혈청 (FBS) 을 포함하는 둘베코 변법 이글 배지 (DMEM) 중에서, 80 ％ 를 초과하지 않는 세포 밀도로 일상적으로 계대하였다. 세포 증식 억제 활성의 시험을 개시하기 위하여, 각 세포를 상기 배지 중에 현탁하고, 96 웰 평저 플레이트 (저면이 투명한 흑색 플레이트) 의 각 웰에 1 웰당 세포수가 2,500 또는 3,000 개가 되도록 파종한 후, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 1 일간 배양하였다. 다음날, 미소관 작동약 (도세탁셀, 카바지탁셀 및 에포틸론 B) 의 단계 희석액을 DMSO 로 제작 (각 약제의 시험 농도는, 모두 0.03 nM 내지 1000 nM 의 범위에서 10 용량을 설정) 하고, 배지로 희석을 한 후, DMSO 의 최종 농도가 0.1 ％ 가 되도록 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 또한 미소관 작동약과 본 발명 화합물의 병용 효과를 검증하기 위하여, 상기 화합물을 최종 농도 300 nM (DMSO 의 최종 농도는 0.1 ％) 가 되도록 DMSO 로 희석하고, 이것을 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 비교 대조군으로서 미소관 작동약 단독 및 본 화합물 단독의 웰을 별도로 준비하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 72 시간 배양하였다. 세포수의 계측은, CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay 키트 (프로메가사 제조) 를 이용하여, 프로메가사가 추천하는 프로토콜에 기초하여 실시하였다. 키트 함유의 시약을 각 플레이트에 첨가하여 교반 후 10 분간 실온에서 가만히 정지시켰다. 반응 종료 후, 마이크로 플레이트 리더를 이용하여, 발광 시그널을 측정하였다.
이하의 식으로부터 세포 증식률을 산출하고, 증식을 50 ％ 저해하는 피검 화합물의 농도 (IC50 (μM)) 를 구하였다.
세포 증식률 (％) = T/C × 100
T : 피검 화합물을 첨가한 웰의 발광 시그널
C : 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰의 발광 시그널
추가로, 미소관 작동약 단독시의 IC50 값 (IC50_미소관 작동약) 및 미소관 작동약과 본 발명 화합물을 병용했을 때의 미소관 작동약의 IC50 치 (IC50_병용) 를 구하였다. 후자의 IC50 치 (IC50 치_병용) 는, 본 발명 화합물 단독시의 세포 증식률을 100 ％ 로 한 경우의 병용군의 세포 증식 저해율 (환산치) 로부터 산출하였다. 본 발명 화합물 첨가에 의한 미소관 작동약의 효과 증강의 정도는, 이하의 식으로부터 산출한 값의 대소에 의해 판단을 하였다.
(병용 증강 효과) = (IC50 치_병용)/(IC50 치_미소관 작동약)
상기의 값이 1 을 상회할수록, 강한 증강 효과가 있는 것으로 판단하고, 반대로 1 혹은 1 을 하회한 경우에는, 병용에 의한 효과가 부족한 것으로 판단하였다.
결과, 도세탁셀, 카바지탁셀 및 에포틸론 B 와 같은 미소관 작동약에 본 발명 화합물을 첨가함으로써 상기 식으로 2 를 상회하는 값을 나타내어, 이들 미소관 작동약의 세포 증식 억제 효과를 증강시키는 것이 판명되었다.
이상과 같이, 본 발명 화합물은, 우수한 오로라 A 선택적인 저해를 갖고, 우수한 항종양 효과를 나타내고, 또한 경구 흡수가 양호하였다. 또한, 누드 마우스를 사용한 in vivo 시험에 있어서 파클리탁셀의 항종양 효과를 강하게 증강시키는 것이 분명해졌다. 나아가, 파클리탁셀 이외의 미소관 작동약의 세포 증식 억제 효과도 증강시키는 것이 분명해졌다.

Claims (24)

  1. 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00033

    (식 중, R1 은 카르복실기, -C(=O)NR5R6, 또는 치환기로서 C1-C6 알킬기 혹은 트리플루오로메틸기를 가져도 되는 옥사디아졸릴기를 나타내고 ;
    R2 는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고 ;
    R3 은 치환기로서 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 3 개 가져도 되는 페닐기를 나타내고 ;
    R4 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고 ;
    R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, R5 및 R6 은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 ∼ 6 원자의 함질소 포화 헤테로 고리기를 형성하여도 된다) 로 나타내는 피페리딘 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R1 이 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 이속사졸리디닐기를 형성하여도 된다), 또는 치환기로서, C1-C6 알킬기 혹은 트리플루오로메틸기를 가지고 있어도 되는 옥사디아졸릴기인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R1 이 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 시클로프로필기 혹은 시클로부틸기이거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 아제티디닐기, 피롤리디닐기 혹은 이속사졸리디닐기를 나타낸다), 또는 치환기로서 메틸기 혹은 트리플루오로메틸기를 가져도 되는 옥사디아졸릴기인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R2 가 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-C4 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R2 가 불소 원자, 염소 원자 또는 메톡시기인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R3 이 치환기로서 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 가져도 되는 페닐기인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R3 이 치환기로서 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 가져도 되는 페닐기인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R4 가 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R1 이 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 이속사졸리디닐기를 형성하여도 된다), 또는 치환기로서, C1-C4 알킬기 혹은 트리플루오로메틸기를 가지고 있어도 되는 옥사디아졸릴기이고 ; R2 가 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-C4 알콕시기이고 ; R3 이 치환기로서 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 가져도 되는 페닐기이고 ; R4 가 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R1 이 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 이속사졸리디닐기를 나타낸다), 또는 치환기로서 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 가져도 되는 옥사디아졸릴기이고 ; R2 가 불소 원자, 염소 원자 또는 메톡시기이고 ; R3 이 치환기로서 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 가져도 되는 페닐기이고 ; R4 가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R1 이 카르복실기, -C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 메틸기이거나, R5 및 R6 이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 이속사졸리디닐기를 나타낸다), 또는 치환기로서 메틸기를 가져도 되는 1,2,4-옥사디아졸릴기 또는 1,3,4-옥사디아졸릴기이고 ; R2 가 불소 원자, 염소 원자 또는 메톡시기이고 ; R3 이 치환기로서 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 갖는 페닐기이고 ; R4 가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, R1 이 카르복실기 또는 치환기로서 메틸기를 가져도 되는 1,2,4-옥사디아졸릴기이고 ; R2 가 불소 원자이고 ; R3 이 치환기로서 불소 원자 및 염소 원자에서 선택되는 기를 동일 또는 상이하게 1 ∼ 2 개 갖는 페닐기이고 ; R4 가 메틸기인 화합물 또는 그 염.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 이하의 화합물군에서 선택되는 것인 화합물 또는 그 염.
    1-(2,3-디클로로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 ;
    1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 ;
    1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 ;
    1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-메톡시-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 ;
    1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 ;
    1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 ;
    1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복시아미드 ;
    1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복시아미드 ;
    아제티딘-1-일(1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메타논 ;
    (1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)(이속사졸리딘-2-일)메타논 ;
    (3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 ;
    (2,3-디클로로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 ;
    (3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 ;
    (3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메타논 ;
    (3-클로로-2-플루오로페닐)(4-((5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메타논
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 오로라 A 선택적 저해제.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강제.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의, 항종양제 제조를 위한 사용.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의, 미소관 작동약의 항종양 효과 증강제 제조를 위한 사용.
  20. 암치료를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
  21. 미소관 작동약의 항종양 효과 증강을 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
  22. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 미소관 작동약의 항종양 효과 증강 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량, 및 미소관 작동약의 유효량을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료 방법.
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