KR20110131302A

KR20110131302A - 오로라 ａ 선택적 억제 작용을 갖는 신규한 아미노피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20110131302A
Application number: KR1020117024892A
Authority: KR
Inventors: 헤일리 빈치; 마사야 하시모토; 도시하루 이와마; 노부히코 가와니시; 마이클 모티모어; 미츠루 오쿠보; 도모코 스나미
Original assignee: 엠에스디 가부시키가이샤; 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2009-03-23
Filing date: 2010-03-12
Publication date: 2011-12-06
Also published as: CN102548558B; WO2010111050A1; EP2411010A1; CN102548558A; CA2755806A1; EP2411010A4; US20120029004A1; US8492397B2; JP2012521425A; EP2411010B1; AU2010229134A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은 H 또는 C_1-2 알킬이고;
R²는 H 또는 C_1-3 알킬이며;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-2 알킬이며, 여기서 알킬은 R¹⁰으로부터 선택된, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있고;
R⁵는 H, 히드록시, C₁ _-2 알킬, 또는 OCH₃이며;
R¹⁰은 F 또는 Cl이다.

Description

오로라 Ａ 선택적 억제 작용을 갖는 신규한 아미노피리딘 유도체{NOVEL AMINOPYRIDINE DERIVATIVES HAVING AURORA A SELECTIVE INHIBITORY ACTION}

본 발명은 제약 분야에 유용한 신규한 아미노피리딘 유도체, 및 더욱 특히, 오로라(Aurora) A 선택적 억제 작용을 기초로 종양 세포의 성장을 억제하고, 항종양 효과를 나타내는 신규한 아미노피리딘 유도체, 및 또한 오로라 A 선택적 억제제 및 이를 포함하는 항종양제에 관한 것이다.

오로라 키나제는 세포 분화에 관여하는 세린/트레오닌 키나제이다. 오로라 키나제와 관련하여, A, B 및 C의 3개의 아부류가 현재 공지되어 있고, 이는 서로 매우 높은 상동성을 갖는다. 오로라 A는 중심체의 성숙 및 분포 또는 방추체의 형성에 참여한다. 한편, 오로라 B는 염색체의 응집 및 쌍 형성, 방추사 점검점 및 세포질 분화에 참여하는 것으로 여겨진다 (문헌 [Nat . Rev . Mol . Cell Biol ., No. 4, pp. 842-854]). 또한, 오로라 C는 오로라 B와의 상호작용의 결과로서 유사하게 작용하는 것으로 여겨진다 (문헌 [J. Biol .. Chem ., Epub ahead (2004)]). 다수의 암 세포에서 오로라 A가 높게 발현된다는 사실로부터, 정상 세포의 오로라 A의 높은 발현은 설치류의 정상 세포 균주의 형질전환 등을 일으키는 것으로 확인되었고, 온코진 중 하나인 오로라 A는 항종양제에 대한 적합한 표적이 되는 것으로 인지된다 (문헌 [EMBO J., No. 17, pp. 3052-3065 (1998)]).

오로라 A가 높게 발현되는 암 세포는 파클리탁셀에 대한 내성을 갖는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Cancer Cell , Vol. 3, pp. 51-62 (2003)]). 한편, 오로라 키나제 억제제와 관련하여, 아부류-선택적 약물의 개발은 아부류 중의 높은 상동성, 단백질 구조 분석 등의 관점에 볼 때, 어려운 것으로 여겨지고 있으며; 오로라 A 및 오로라 B 둘 모두를 동시에 억제하는 약물로서, 예를 들어, ZM447439가 보고되어 있지만 (문헌 ([J. Cell Biol ., No. 161, pp. 267-280 (2003)]; [J. Cell Biol., No. 161, pp. 281-294, (2003)]; [Nat . Med ., No. 10, pp. 262-267, (2004)])), 오로라 A 선택적 약물에 관한 보고는 공지되어 있지 않다. 따라서, 이들 보고에서 오로라 A 및 오로라 B 둘 모두를 동시에 억제하는 약물을 단독으로 투여하는 경우만 항종양 효과가 있는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 오로라 A 및 오로라 B 둘 모두를 동시에 억제하는 약물에서, 오로라 키나제 억제 작용은 파클리탁셀의 작용을 감쇠시키는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [J. Cell Biol ., No. 161, pp. 281-294, (2003)]).

반면에, 오로라 키나제 억제 작용을 갖는 화합물에 관한 특허 출원은 이미 출원된 바 있다 (WO2002/022606, WO2002/022602, WO2002/0220601, WO2006/046734).

본 발명의 개시내용

본 발명의 목적은 상기를 기준으로 하여 우수한 오로라 A 선택적 억제 작용 및 세포-성장 억제 작용을 나타내고, 이로써 다른 항종양제(들)와의 조합 사용에 의해 상승 작용을 달성할 수 있는 신규한 아미노피리딘 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 발명자들은 다양한 신규한 아미노피리딘 유도체를 합성하였고, 하기 화학식 (I)의 화합물이 우수한 오로라 A 선택적 억제 작용을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 H 또는 C_1-2 알킬이고;

R²는 H 또는 C_1-3 알킬이며;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이며, 여기서 알킬은 R¹⁰으로부터 선택된, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있고;

R⁵는 H, 히드록시, C_1-2 알킬, 또는 OCH₃이며;

R¹⁰은 F 또는 Cl이다.

본 발명은 또한 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 하기의 2개의 개별적인 제제를 포함하는 암 치료용 조합 제제에 관한 것이다:

(i) 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제제; 및

(ii) 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 항종양성 알킬화제, 항종양성 항대사물, 항종양성 항생제, 식물-유래성 항종양제, 항종양성 백금 배위결합 화합물, 항종양성 캄프토테신 유도체, 항종양성 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항종양제 뿐만 아니라, 그의 제약학상 허용되는 염(들) 또는 에스테르(들)로부터 선택된 하나의 항종양제를 포함하는 제제:

여기서, 항종양성 알킬화제는 질소 머스타드 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드 또는 카르무스틴이고;

항종양성 항대사물은 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보시드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드 이나트륨이고;

항종양성 항생제는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신이고;

식물-유래성 항종양제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포시드, 소부족산, 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 비노렐빈이고;

항종양성 백금 배위결합 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이고;

항종양성 캄프토테신 유도체는 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신이고;

항종양성 티로신 키나제 억제제는 게피티니브, 이마티니브, 소라페니브, 수니티니브, 다사티니브 또는 에를로티니브이고;

모노클로날 항체는 세툭시마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 또는 트라스투주마브이고;

인터페론은 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 또는 인터페론 γ-n1이고;

생물학적 반응 개질제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 우베니멕스이고;

다른 항종양제는 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프롤렐린, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타니브 옥타나트륨, 데니류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 티로트로핀 알파, 삼산화비소, 보르테조미브, 카페시타빈 또는 고세렐린이다.

본 발명은 추가로 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르, 및 항종양성 알킬화제, 항종양성 항대사물, 항종양성 항생제, 식물-유래성 항종양제, 항종양성 백금 배위결합 화합물, 항종양성 캄프토테신 유도체, 항종양성 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항종양제 (여기서, 각각의 항종양제에 관한 정의는 본원 상기에서 정의된 것과 동일) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 치료학상 유효량의, 항종양성 알킬화제, 항종양성 항대사물, 항종양성 항생제, 식물-유래성 항종양제, 항종양성 백금 배위결합 화합물, 항종양성 캄프토테신 유도체, 항종양성 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항종양제 (여기서, 각각의 항종양제에 관한 정의는 본원 상기에서 정의된 것과 동일) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 조합하여 치료학상 유효량의 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조를 위한 오로라 선택적 A 억제제의 용도; 및 암 치료용 약제의 제조를 위한, 항종양제와 배합된 오로라 선택적 A 억제제의 용도에 관한 것이고; 또한 치료학상 유효량의 오로라 선택적 A 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 (특히, 인간)에서 암을 치료하는 방법; 및 치료학상 유효량의 항종양제와 조합하여 치료학상 유효량의 오로라 선택적 A 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 (특히, 인간)에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 활성 성분으로서 오로라 선택적 A 억제제를 포함하는 제약 조성물; 및 항종양제와 함께 활성 성분으로서 오로라 선택적 A 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

이어서, 본 명세서에서 사용되는 기호 및 용어를 설명한다 .

용어 "알킬"은 특정 탄소 원자수를 가진, 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기, 둘 모두를 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, 용어 "C₁ _-6 알킬"에서와 같이 C₁ _-6 알킬은 선형 또는 분지쇄 정렬 중 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소를 가진 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 용어 "C₁ _-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 일반적으로, 용어 "C_m _-n 알킬"은 선형 또는 분지쇄 정렬 중 m 내지 n개의 탄소를 가진 기를 포함하는 것으로 정의되며, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 정수 1 내지 6이지만, n이 m보다 더 크다.

본 명세서에서 사용된 용어 "오로라 A의 선택적 억제제"는 오로라 Ｂ와 비교하여 오로라 A를 선택적으로 억제하는 화합물 또는 약물이다. "오로라 A의 선택적 억제제"는 바람직하게 오로라 A에 대한 억제 활성이 오로라 B에 대한 억제 활성의 적어도 10배인 화합물 또는 약물이고; 더욱 바람직하게는, 오로라 A에 대한 억제 활성이 오로라 B에 대한 억제 활성의 적어도 100배인 화합물 또는 약물이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르" 또는 용어 "제약학상 허용되는 담체 또는 희석제"에 대한 설명은 하기에 제공된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "암 치료"는 암 환자에게 항종양제를 투여하여 암 세포 성장을 억제하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 이 치료는 암 성장을 퇴행시킬 수 있다. 즉, 치료가능한 암 크기를 감소시킬 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이러한 치료는 완전히 암을 제거한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "암"은 고형암 및 조혈암이다. 여기서, 고형암의 예는 뇌 종양, 머리 및 목 암, 식도암, 갑상샘암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 유방암, 위암, 담낭 및 담관 암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막상피종, 자궁암, 자궁경부암, 신장 골반 및 요관 암, 방광암, 전립샘암, 음경암, 고환암, 배아암, 윌름즈(Wilms) 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유윙(Ewing) 종양 및 연조직 육종을 포함한다. 한편, 조혈암의 예는 급성 백혈병, 만성 림프 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 진성적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종 및 비호지킨(non-Hodgkins) 림프종을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "제제"는 경구용 제제 및 비경구용 제제를 포함한다. 경구용 제제의 예는 정제, 캡슐제, 분제 및 과립제를 포함하고, 비경구용 제제의 예는 멸균 액체 제제, 예를 들어, 액제 또는 현탁제, 구체적으로 주사제 또는 점적 주입제를 포함한다. 바람직하게는, 이들은 정맥내 주사제 또는 정맥내 점적 주입제이고, 더욱 바람직하게는 정맥내 점적 주입제이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "조합 제제"는 치료시 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 2개 이상 제제를 포함하는 제제를 의미하고, 이러한 제제는 소위 키트형 제제 또는 제약 조성물일 수 있다. 용어 "조합 제제"는 또한 암 치료에 사용되는 2개의 개별적인 제제를 포함하는 조합 제제와 추가로 배합되는 하나 이상 제제를 갖는 것을 포함한다.

상기 기술한 2개의 개별적인 제제를 추가로 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제; 항종양성 알킬화제, 항종양성 항대사물, 항종양성 항생제, 식물-유래성 항종양제, 항종양성 백금 배위결합 화합물, 항종양성 캄프토테신 유도체, 항종양성 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항종양제 (여기서, 각각의 항종양제에 관한 정의는 본원 상기에서 정의된 것과 동일) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 항종양제를 포함하는 적어도 하나의 제제와 배합물로 배합할 수 있다. 이러한 경우, 상기에서 기술된 바 있는, 추가로 배합된 적어도 하나의 제제를 2개의 개별적인 제제에 대해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 3개의 제제를 포함하는 조합 제제는 상기 화학식 (I)의 화합물를 포함하는 제제, 5-플루오로우라실을 포함하는 제제 및 류코보린을 포함하는 제제로 이루어진 것을 포함할 수 있다.

여기서, 상기 기술된 조합 제제에서, 2개의 개별적인 제제 중 하나 또는 둘 모두는 경구용 제제일 수 있고; 또한 하나는 경구용 제제일 수 있고, 또 다른 하나는 비경구용 제제 (주사제 또는 점적 주입제)일 수 있다.

본 발명에 따른 용어 "제제"는 보통 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 치료학상 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 이러한 제조 기법은 관련 업계의 숙련가들에게 일반적인 공지된 기술로 고려되고, 주지되어 있다. 바람직하게는, 경구용 제제, 정맥내 점적 주입제 또는 주사제는 당업계에 주지되어 있는 다양한 방법에 의해 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 배합하여 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 조합 제제를 사용하는 경우, 본 명세서에서 사용된 용어 "투여"는 비경구 투여 및/또는 경구 투여이고, 바람직하게는 경구 투여이다. 따라서, 조합 제제를 투여하는 경우, 둘 모두의 투여는 비경구 투여일 수 있거나; 하나의 투여는 비경구 투여이고, 다른 투여는 경구 투여일 수 있거나; 둘 모두의 투여가 경구 투여일 수 있다. 조합 제제 중 둘 모두의 제제를 경구 투여하는 것이 바람직하다. 여기서, 용어 "비경구 투여"는, 예를 들어, 정맥내 투여, 피하 투여 또는 근육내 투여, 바람직하게는 정맥내 투여이다. 3개 이상 제제를 배합하고 투여하는 경우에도, 각 제제는 경구 투여될 수 있다.

본 발명의 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 다른 항종양제(들)와 동시에 투여될 수 있다. 또한, 상기 화학식 (I)의 화합물을 먼저 투여한 후, 이어서, 또 다른 항종양제를 순차적으로 투여하거나, 별법으로 또 다른 항종양제를 먼저 투여한 후, 이어서 상기 화학식 (I)의 화합물을 순차적으로 투여할 수 있다. 또한, 상기 화학식 (I)의 화합물을 먼저 투여한 후, 이어서 개별적으로 또 다른 항종양제를 잠시 후에 투여하거나, 별법으로 또 다른 항종양제를 먼저 투여하고, 이후에 개별적으로 상기 화학식 (I)의 화합물을 잠시 후에 투여할 수 있다. 투여 순서 및 시간 간격은 당업계의 숙련가에 의해, 예를 들어, 사용되는 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제제 및 그와 배합되어 사용되는 항종양제를 포함하는 제제, 치료하고자 하는 암 세포의 종류 및 환자 상태에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 투여하는 경우, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 먼저 투여하고, 상기 화학식 (I)의 화합물을 순차적으로 또는 개별적으로 잠시 후에 투여한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "동시에"는 치료를 위해 실질적으로 동시에 제제를 사용하는 것을 언급하는 반면, 용어 "개별적으로"는 치료를 위해 다른 시간에 제제를 개별적으로 사용하는 것을 언급하고, 예를 들어, 치료를 위해 하나의 제제를 첫째 날에 사용하고, 또 다른 제제를 둘째 날에 사용하는 것이다. 용어 "순차적으로"는 치료를 위해 예를 들어, 하나의 제제를 먼저 사용하고, 또 다른 제제를 미리 정한 기간 이후에 사용하는 순서로 제제를 사용하는 것을 언급한다.

본 명세서에 사용된 용어 "항종양성 알킬화제"는 본 명세서에서 사용된 용어 "항종양성 알킬화제"는 항종양 활성을 갖는 알킬화제를 언급하고, 본원에서 용어 "알킬화제"는 일반적으로 유기 화합물의 수소 원자가 알킬기로 치환되는 알킬화 반응에서 알킬기를 제공하는 제제를 언급한다. 용어 "항종양성 알킬화제"는 질소 머스타드 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드 또는 카르무스틴으로 예시될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "항종양성 항대사물"은 항종양 활성을 갖는 항대사물을 언급하고, 본원에서 용어 "항대사물"는 광범위한 의미로 정상적인 대사 및 물질을 방해하는 물질 및 살아있는 유기체에 중요한 대사물 (예를 들어, 비타민, 조효소, 아미노산 및 사카라이드)과의 그의 구조적 또는 기능적 유사성 때문에 에너지가 풍부한 중간체의 생산을 막기 위해 전자 전달 시스템을 억제하는 물질을 포함한다. 용어 "항종양성 항대사물"은 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보시드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드 이나트륨으로 예시되고, 5-플루오로우라실, S-1, 겜시타빈 등이 바람직하다.

본 명세서에서 사용된 용어 "항종양성 항생제"는 항종양 활성을 갖는 항생제를 언급고, "항생제"는 미생물에 의해 생성되고, 미생물 및 다른 살아있는 유기체의 세포 성장 및 다른 기능을 억제하는 물질을 포함한다. 용어 "항종양성 항생제"는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신으로 예시될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "식물-유래성 항종양제"는 식물로부터 유래된, 항종양 활성을 갖는 화합물 또는 상기 화합물에 화학적 개질을 적용하여 제조된 화합물을 포함한다. 용어 "식물-유래성 항종양제"는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포시드, 소부족산, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 비노렐빈으로 예시될 수 있고, 도세탁셀 및 파클리탁셀이 바람직하다.

본 명세서에서 사용된 용어 "항종양성 캄프토테신 유도체"는 캄프토테신 자체를 비롯한, 캄프토테신과 구조적으로 관련이 있고, 암 세포 성장을 억제하는 화합물을 언급한다. 용어 "항종양성 캄프토테신 유도체"는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸 또는 9-아미노캄프토테신으로 예시될 수 있고, 캄프토테신, 토포테칸 및 이리노테칸이 바람직하다. 추가로, 이리노테칸은 생체내에서 물질대사되고, SN-38로서 항종양 효과를 억제한다. 캄프토테신 유도체의 작용 기전 및 활성은 캄프토테신에서와 것과 실질적으로 동일한 것으로 여겨진다 (문헌 [Nitta, et al., Gan to Kagaku Ryoho, 14, 850-857 (1987)].

본 명세서에서 사용된 용어 "항종양성 백금 배위결합 (백금-복합체) 화합물"은 항종양 활성을 갖는 백금 배위결합 화합물이고, 용어 "백금 배위결합 화합물"은 백금을 이온 형태로 제공하는 백금 배위결합 화합물을 언급한다. 바람직한 백금 화합물은 시스플라틴; 시스-디아민디아쿠오백금(II)-이온; 클로로(디에틸렌트리아민)-백금(II) 클로라이드; 디클로로(에틸렌디아민)-백금(II); 디아민(1,1-시클로부탄디카르복실라토) 백금(II)(카르보플라틴); 스피로플라틴; 이프로플라틴; 디아민(2-에틸말로나토)백금(II); 에틸렌디아민말로나토백금(II); 아쿠아(1,2-디아미노디시클로헥산)설파토백금(II); 아쿠아(1,2-디아미노디시클로헥산)말로나토백금(II); (1,2-디아미노시클로헥산)말로나토백금(II); (4-카르복시프탈라토)(1,2-디아미노시클로헥산) 백금(II); (1,2-디아미노시클로헥산)-(이소시트라토)백금(II); (1,2-디아미노시클로헥산)옥살라토백금(II); 오르마플라틴; 테트라플라틴; 카르보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하고, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴이 바람직하다. 추가로, 본 명세서에서 언급된 다른 항종양성 백금 배위결합 화합물은 공지되어 있고, 상업적으로 이용가능하거나, 당업계의 숙련가에 의해 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "항종양성 티로신 키나제 억제제"는 항종양 활성을 갖는 티로신 키나제 억제제이고, 용어 "티로신 키나제 억제제"는 ATP의 γ-포스페이트 기를 단백질 중 특정 티로신의 히드록시 기로 전달하는 "티로신 키나제"를 억제하는 화학 물질을 언급한다. 용어 "항종양성 티로신 키나제 억제제"는 게피티니브, 이마티니브, 소라페니브, 수니티니브, 다사티니브 또는 에를로티니브로 예시될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 또한 단일 클로날 항체로도 공지되어 있는 것으로서, 모노클로날 항체-생성 세포에 의해 생성되는 항체를 언급하고, 그의 예는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 알렘투주마브 및 트라스투주마브를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "인터페론"은 항종양 활성을 갖는 인터페론을 언급하고, 이는 분자량이 약 20,000이고, 바이러스 감염시 대부분의 동물 세포에 의해 생산되고 분비되는 당단백질이다. 바이러스 성장을 억제하는 효과 뿐만 아니라, 세포 (특히, 종양 세포)의 성장 억제 및 천연 킬러 세포 활성의 증진을 억제하는 것을 비롯한, 각종의 면역 효과기 기전을 갖고, 이에 따라 사이토킨의 한 유형으로 지정된다. "인터페론"의 예는 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 및 인터페론 γ-n1를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 반응 개질제"는 소위 생물학적 반응 개질제 또는 BRM이고, 일반적으로 종양, 감염 또는 다른 질환에 대해 개인에게 유용할 수 있도록 하기 위해 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물학적 반응, 예를 들어, 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 개질시키기 위한 물질 또는 약물에 대한 일반명이다. "생물학적 반응 개질제"의 예는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 및 우베니멕스를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "다른 항종양제"는 항종양 활성을 갖는 상기 기술된 제제 중 임의의 어느 것에도 속하지 않는 항종양제이다. "다른 항종양제"의 예로는 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프롤렐린, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타니브 옥타나트륨, 데니류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 티로트로핀 알파, 삼산화비소, 보르테조미브, 카페시타빈 및 고세렐린을 포함한다.

상기된 용어 "항종양성 알킬화제," "항종양성 항대사물," "항종양성 항생제," "식물-유래성 항종양제," "항종양성 백금 배위결합 화합물," "항종양성 캄프토테신 유도체," "항종양성 티로신 키나제 억제제," "모노클로날 항체," "인터페론," "생물학적 반응 개질제" 및 "다른 항종양제"는 모두 공지되어 있고, 상업적으로 이용가능하거나, 당업계의 숙련가들이 자체 공지된 방법 또는 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 게피티니브의 제조방법은, 예를 들어, 미국 특허 제5,770,599호에 기재되어 있고; 세툭시마브의 제조 방법은, 예를 들어, WO 96/40210에 기재되어 있고; 베바시주마브의 제조방법은, 예를 들어, WO 94/10202에 기재되어 있고; 옥살리플라틴의 제조방법은, 예를 들어, 미국 특허 제5,420,319호 및 제5,959,133호에 기재되어 있고; 겜시타빈의 제조방법은, 예를 들어, 미국 특허 제5,434,254호 및 제5,223,608호에 기재되어 있고; 및 캄프토테신의 제조방법은 미국 특허 제5,162,532호, 제5,247,089호, 제5,191,082호, 제5,200,524호, 제5,243,050호 및 제5,321,140호에 기재되어 있고; 이리노테칸의 제조방법은, 예를 들어, 미국 특허 제4,604,463호에 기재되어 있고; 토포테칸의 제조방법은, 예를 들어, 미국 특허 제5,734,056호에 기재되어 있고; 테모졸로마이드의 제조방법은, 예를 들어, JP-B 제4-5029호에 기재되어 있고; 및 리툭시마브의 제조방법은, 예를 들어, JP-W 제2-503143호에 기재되어 있다.

상기 언급된 항종양성 알킬화제는 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 질소 머스타드 N-옥시드 (제조사: 미쓰비시 파마. 코포레이션(Mitsubishi Pharma Corp.), 니트로민(Nitromin) (상표명)); 시클로포스파미드 (제조사: 시오노기 & 컴퍼니, 리미티드(Shionogi & Co., Ltd.), 엔독산(Endoxan) (상표명)); 이포스파미드 (제조사: 시오노기 & 컴퍼니, 리미티드, 이포마이드(Ifomide) (상표명)); 멜팔란 (제조사: 글락소스미스클라인 코포레이션(GlaxoSmithKline Corp.), 알케란(Alkeran) (상표명)); 부설판 (제조사: 다케다 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), 메이블린(Mablin) (상표명)); 미토브로니톨 (제조사: 교린 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ), 메이데브롤(Myebrol) (상표명)); 카르보쿠온 (제조사: 산쿄 컴퍼니 리미티드(Sankyo Co., Ltd.), 에스퀴논(Esquinon) (상표명)); 티오테파 (제조사: 스미모토 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd.), 테스파민(Tespamin) (상표명)); 라니무스틴 (제조사: 미츠비시 파마. 코포레이션, 시메린(Cymerin) (상표명)); 니무스틴 (제조사: 산쿄 컴퍼니 리미티드, 니드란(Nidran) (상표명)); 테모졸로마이드 (제조사: 셰링 코포레이션(Schering Corp.), 테모다르(Temodar) (상표명)); 및 카르무스틴 (제조사: 길포드 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Guilford Pharmaceuticals Inc.), 글리아델 웨이퍼(Gliadel Wafer) (상표명)).

상기 언급된 항종양성 항대사물은 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 메토트렉세이트 (제조사: 다케다 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 메토트렉세이트(Methotrexate) (상표명)); 6-머캅토푸린 리보시드 (제조사: 아벤티스 코포레이션(Aventis Corp.), 티오인노신(Thioinosine) (상표명)); 머캅토푸린 (제조사: 다케다 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 류케린(Leukerin) (상표명)); 5-플루오로우라실 (제조사: 교와 하코 코교 컴퍼니, 리미티드(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.), 5-FU (상표명)); 테가푸르 (제조사: 타이호 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.), 푸트라풀(Futraful) (상표명)); 독시플루리딘 (제조사: 닛폰 로슈 컴퍼니, 리미티드(Nippon Roche Co., Ltd.), 후트론(Furutulon) (상표명)); 카르모푸르 (제조사: 야마노우치 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.), 야마푸르(Yamafur) (상표명)); 시타라빈 (제조사: 닛폰 신야쿠 컴퍼니 리미티드(Nippon Shinyaku Co., Ltd.), 실로시드(Cylocide) (상표명)); 시타라빈 옥포스페이트 (제조사: 닛폰 가야쿠 컴퍼니, 리미티드(Nippon Kayaku Co., Ltd.), 스트라시드(Strasid) (상표명)); 에노시타빈 (제조사: 아사히 카세이 코포레이션(Asahi Kasei Corp.), 산라빈(Sanrabin) (상표명)); S-1 (제조사: 타이호 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, TS-1 (상표명)); 겜시타빈 (제조사: 엘리 릴리 & 컴퍼니(Eli Lilly & Co.), 젬자(Gemzar) (상표명)); 플루다라빈 (제조사: 닛폰 셰링 컴퍼니, 리미티드(Nippon Schering Co., Ltd.), 플루다라(Fludara) (상표명)); 및 페메트렉세드 이나트륨 (제조사: 엘리 릴리 & 컴퍼니, 알림타(Alimta) (상표명)).

상기 언급된 항종양성 항생제는 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 악티노마이신 D (제조사: 반야 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.), 코스메겐(Cosmegen) (상표명)); 독소루비신 (제조사: 교와 하코 코교 컴퍼니, 리미티드, 아드리아신(adriacin) (상표명)); 다우노루비신 (제조사: 메이지 세이카 가이샤 리미티드(Meiji Seika Kaisha Ltd.), 다우노마이신(Daunomycin); 네오카르지노스타틴 (제조사: 야마노우치 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 네오카르지노스타틴(Neocarzinostatin) (상표명)); 블레오마이신, (제조사: 닛폰 가야쿠 컴퍼니, 리미티드, 블레오(Bleo) (상표명)); 페플로마이신 (제조사: 닛폰 가야쿠 컴퍼니, 리미티드, 펩프로(Pepro) (상표명)); 미토마이신 C (제조사: 교와 하코 코교 컴퍼니, 리미티드, 미토마이신(Mitomycin) (상표명)); 아클루비신 (제조사: 야마노우치 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 아클라시논(Aclacinon) (상표명)); 피라루비신 (제조사: 닛폰 가야쿠 컴퍼니, 리미티드, 피노루비신(Pinorubicin) (상표명)); 에피루비신 (제조사: 파마시아 코포레이션(Pharmacia Corp.), 파모루비신(Pharmorubicin) (상표명)); 지노스타틴 스티말라머 (제조사: 야마노우치 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 스망크스(Smancs) (상표명)); 이다루비신 (제조사: 파마시아 코포레이션, 이다마이신(Idamycin) (상표명)); 시롤리무스 (제조사: 와이어스 코포레이션(Wyeth Corp.), 라파뮨(Rapamune) (상표명)); 및 발루비신 (제조사: 안트라 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Anthra Pharmaceuticals Inc.), 발스타(Valstar) (상표명)).

상기 언급된 식물-유래성 항종양제는 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 빈크리스틴 (제조사: 시오노기 & 컴퍼니, 리미티드, 온코빈(Oncovin) (상표명)); 빈블라스틴 (제조사: 교린 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 빈블라스틴 (상표명)); 빈데신 (제조사: 시오노기 & 컴퍼니, 리미티드, 필데신(Fildesin) (상표명)); 에토포시드 (제조사: 닛폰 가야쿠 컴퍼니, 리미티드, 라스테트(Lastet) (상표명)); 소부족산 (제조사: 젠야쿠 코교 컴퍼니, 리미티드(Zenyaku Kogyo Co., Ltd.), 페라졸린(Perazolin) (상표명)); 도세탁셀 (제조사: 아벤티스 코포레이션, 탁소텔(Taxotere)(상표명)); 파클리탁셀 (제조사: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니, 탁솔(Taxol) (상표명)); 및 비노렐빈 (제조사: 교와 하코 코교 컴퍼니, 리미티드, 나벨빈(Navelbine) (상표명)).

상기 언급된 항종양성 백금 배위결합 화합물은 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 시스플라틴 (제조사: 닛폰 가야쿠 컴퍼니, 리미티드, 란다(Randa) (상표명)); 카르보플라틴 (제조사: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니, 파라플라틴( Paraplatin) (상표명)); 네다플라틴 (제조사: 시오노기 & 컴퍼니, 리미티드, 아쿠플라(Aqupla) (상표명)); 및 옥살리플라틴 (제조사: 사노피-신테라보 컴퍼니(Sanofi-Synthelabo Co.), 엘록사틴(Eloxatin) (상표명)).

상기 언급된 항종양성 캄프토테신 유도체는 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 이리노테칸 (제조사: 야쿠르트 혼샤 컴퍼니, 리미티드(Yakult Honsha Co., Ltd.), 캠푸토(Campto) (상표명)); 토포테칸 (제조사: 글락소스미스클라인 코포레이션, 하이캄틴(Hycamtin) (상표명)); 및 캄프토테신 (제조사: 알드리치 케미칼 컴퍼니 인코포레이티드(Aldrich Chemical Co., Inc.: 미국 소재)).

상기 언급된 항종양성 티로신 키나제 억제제는 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 게피티니브 (제조사: 아스트라제네카 코포레이션, 이레사(Iressa) (상표명)); 이마티니브(제조사: 노파르티스 아게(Novartis AG), 글리벡(Gleevec) (상표명)); 소라페니브 (제조사: 바이엘(Bayer), 넥사바(Nexavar) (상표명)); 수니티니브 (제조사: 화이자(Pfizer), 수텐트(Sutent) (상표명)); 다사티니브 (제조사: 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb), 스프라이셀(Sprycel) (상표명)); 및 에를로티니브 (제조사: OSI 파마슈티칼즈 인코포레이티드(OSI Pharmaceuticals Inc.), 타쎄바(Tarceva) (상표명)).

상기 언급된 모노클로날 항체는 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 세툭시마브 (제조사: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니, 얼비툭스(Erbitux) (상표명)); 베바시주마브 (제조사: 제넨테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.), 아바스틴(Avastin) (상표명)); 리툭시마브 (제조사: 바이오젠 아이덱 인코포레이티드(Biogen Idec Inc.), 리툭산(Rituxan) (상표명)); 알렘투주마브 (제조사: 베르렉스 인코포레이티드(Berlex Inc.), 캠파스(Campath) (상표명)); 및 트라스투주마브 (제조사: 추가이 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.), 허셉틴(Herceptin) (상표명)).

상기 언급된 인터페론은 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 인터페론 α (제조사: 스미모토 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 수미페론(Sumiferon) (상표명)); 인터페론 α-2a (제조사: 다케다 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 칸페론-A(Canferon-A) (상표명)); 인터페론 α-2b (제조사: 셰링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corp.), 인트론 A(Intron A) (상표명)); 인터페론 β (제조사: 모치다 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.), IFNβ (상표명)); 인터페론 γ-1a (제조사: 시오노기 & 컴퍼니, 리미티드, 이뮤노맥스-(Imunomax-γ) (상표명)); 및 인터페론 γ-n1 (제조사: 오츠카 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), 오감마(Ogamma) (상표명)).

상기 언급된 생물학적 반응 개질제는 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 크레스틴 (제조사: 산쿄 컴퍼니 리미티드, 크레스틴 (상표명)); 렌티난 (제조사: 아벤티스 코포레이션, 렌티난 (상표명)); 시조피란 (제조사: 가켄 세이야쿠 컴퍼니 리미티드(Kaken Seiyaku Co., Ltd.), 시조피란 (상표명)); 피시바닐 (제조사: 추가이 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 피시바닐 (상표명)); 및 우베니멕스 (제조사: 닛폰 가야쿠 컴퍼니, 리미티드, 베스타틴(Bestatin) (상표명)).

상기 언급된 다른 항종양제는 상업적으로 이용가능하고, 다음과 같이 예시된다: 미톡산트론 (제조사: 와이어스 레덜 재팬 리미티드(Wyeth Lederle Japan, Ltd.), 노반트론(Novantrone) (상표명)); L-아스파라기나제 (제조사: 교와 하코 코교 컴퍼니, 리미티드, 로이나제(Leunase) (상표명)); 프로카르바진 (제조사: 닛폰 로슈 컴퍼니, 리미티드, 나툴란(Natulan) (상표명)); 다카르바진 (제조사: 교와 하코 코교 컴퍼니, 리미티드, 다카르바진(Dacarbazine) (상표명)); 히드록시카르바미드 (제조사: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니, 히드리아(Hydrea) (상표명)); 펜토스타틴 (제조사: 가가쿠 오요비 게세이 료호 겐큐쇼(Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho), 코포린(Coforin) (상표명)); 트레티노인 (제조사: 닛폰 로슈 컴퍼니, 리미티드, 베사노이드(Vesanoid) (상표명)); 알레파셉트 (제조사: 바이오젠 아이덱 인코포레이티드, 아메바이브(Amevive) (상표명)); 다르베포에틴 알파 (제조사: 암젠 인코포레이티드(Amgen Inc.), 아라네스프(Aranesp) (상표명)); 아나스트로졸 (제조사: 아스트라제네카 코포레이션, 아리미덱스(Arimidex) (상표명)); 엑세메스탄 (제조사: 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.), 아로마신(Aromasin) (상표명)); 비칼루타미드 (제조사: 아스트라제네카 코포레이션, 카소덱스(Casodex) (상표명)); 류프롤렐린 (제조사: 다케다 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드, 류프린(Leuplin) (상표명)); 플루타미드 (제조사: 셰링-플라우 코포레이션, 유렉신(Eulexin) (상표명)); 풀베스트란트 (제조사: 아스트라제네카 코포레이션, 파슬로덱스(Faslodex) (상표명)); 페갑타니브 옥타나트륨 (제조사: 질리드 사이언시스 인코포레이티드(Gilead Sciences, Inc.), 마큐젠(Macugen) (상표명)); 데니류킨 디프티톡스 (제조사: 리간드 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Ligand Pharmaceuticals Inc.), 온탁(Ontak) (상표명)); 알데스류킨 (제조사: 시론 코포레이션(Chiron Corp.), 프로류킨(Proleukin) (상표명)); 티로트로핀 알파 (제조사: 젠자임 코포레이션(Genzyme Corp.), 타이로젠(Thyrogen) (상표명)); 삼산화비소 (제조사: 셀 테라퓨틱스 인코포레이티드(Cell Therapeutics, Inc.), 트리세녹스(Trisenox) (상표명)); 보르테조미브 (제조사: 밀레니엄 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Millennium Pharmaceuticals, Inc.), 벨케이드(Velcade) (상표명)); 카페시타빈 (제조사: 호프만-라 로슈 리미티드(Hoffmann-La Roche, Ltd.), 젤로다(Xeloda) (상표명)); 및 고세렐린 (제조사: 아스트라제네카 코포레이션, 졸라덱스(Zoladex) (상표명)).

본 명세서 사용된 용어 "항종양제"로는 상기 기술된 "항종양성 알킬화제," "항종양성 항대사물," "항종양성 항생제," "식물-유래성 항종양제," "항종양성 백금 배위결합 화합물," "항종양성 캄프토테신 유도체," "항종양성 티로신 키나제 억제제," "모노클로날 항체," "인터페론," "생물학적 반응 개질제" 및 "다른 항종양제"를 포함한다.

본 명세서 사용된 용어 "아미노피리딘 유도체"로는 피리딜 기 또는 피리딘 유사체 기를 갖는 임의의 화합물로서, 이중 임의의 것은 아미노 기로 치환된 것인 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이는 상기 화학식 (I)의 화합물로 예시되며, 바람직하게는 화합물이 하기 언급하는 (a) 내지 (l)의 화합물 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르로 예시된다:

(a) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3S)-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3- 일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,

(b) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3R,4R)-4-히드록시-1-[4-메틸-6-( 1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,

(c) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3S)-1-[4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,

(d) 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일{(3S)-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,

(e) tert-부틸 {(3S)-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,

(f) tert-부틸 {(3S)-1-[4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,

(g) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3R,4R)-4-메틸-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,

(h) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3R,4R)-4-메톡실-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트, 또는

(l) tert-부틸{(3R,4R)-4-메틸-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트.

상기 화학식 (I)의 화합물의 실시양태는 더욱 상세하게 설명될 것이다.

R¹은 H 또는 C₁ _-2 알킬이다.

바람직하게, R¹은 H 또는 메틸이다.

R²는 H 또는 C₁ _-3 알킬이다.

바람직하게, R²는 H 또는 메틸이다.

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-2 알킬이며, 여기서 알킬은 R¹⁰으로부터 선택된, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다.

바람직하게, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며, 이는 R¹⁰으로부터 선택된, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다.

R⁵는 H, 히드록시, C₁ _-2 알킬, 또는 OCH₃이다.

바람직하게, R⁵는 H, 히드록시, 메틸, 또는 OCH₃이다.

R¹⁰은 F 또는 Cl이다.

바람직하게, R¹⁰은 F이다.

추가로, 본 발명에 따른 2개의 개별적인 제제를 포함하는 조합 제제에서, 2개의 개별적인 제제 중 어느 하나 또는 그 둘 모두는 경구용 제제인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 2개의 개별적인 제제를 포함하는 조합 제제가, 제제 중 하나는 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 하기의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제제이고:

(l) tert-부틸{(3R,4R)-4-메틸-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트;

다른 하나의 제제는 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제제인 것이 바람직하다

또한, 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 본 발명에 따른 2개의 개별적인 제제를 포함하는 조합 제제는 추가로 항종양성 알킬화제, 항종양성 항대사물, 항종양성 항생제, 식물-유래성 항종양제, 항종양성 백금 배위결합 화합물, 항종양성 캄프토테신 유도체, 항종양성 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항종양제 (여기서, 각각의 항종양제에 관한 정의는 본원 상기에서 정의된 것과 동일) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제를 포함하는 적어도 하나의 제제와 배합될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 하기의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르:

(l) tert-부틸{(3R,4R)-4-메틸-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트; 및

제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물의 제조 공정에 대한 설명

화학식 (I)의 화합물

(여기서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)은 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 이하, 본원에서 사용되는 바, "상기 화학식 (I)에 대한 기호"라는 어구는 "본 명세서 맨 처음에 화학식 (I)에 대해 기술된 것과 같은 각각의 기호"를 의미한다).

(공정 1)

본 공정은 화합물 (II) (여기서, R₃ 및 R₄는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다) 및 4-니트로페닐클로로포름에이트에 O-아실화 반응을 일으켜 화합물 (III) (여기서, R₃ 및 R₄는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)을 제조하는 방법이다.

본 공정에서 사용된 화합물 (II)는 2-트리플루오로메틸-2-프로판올, 1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 등으로 예시될 수 있다. 화합물 (II)는 상업적으로 이용가능하거나, 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 공정에서 사용된 O-아실화 반응은 당업계의 숙련가들에게 주지된 방법을 사용한다. 본 공정에서 사용된 O-아실화 반응에서, 구체적으로, 예를 들어, 용매, 예를 들어, 클로로포름 중 화합물 (II)를 염기, 예를 들어, 피리딘과 반응시킨 후, 그에 4-니트로페닐클로로포름에이트를 첨가함으로써 화합물 (III)을 합성할 수 있다. 본 반응에서는 1 mol의 화합물 (II)에 대해 4-니트로페닐클로로포름에이트는 1 내지 10 mol, 바람직하게, 1 내지 5 mol의 양으로 사용되고; 염기는 1 내지 10 mol, 바람직하게, 1 내지 5 mol의 양으로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 화합물 또는 반응 용매에 따라 당업계의 숙련가에 의해 적절히 선택될 수 있지만, 전형적으로는 실온 내지 60℃이다. 또한, 반응은 전형적으로 1시간 내지 48시간 이내에 종결되지만, 반응 시간은 적절하게 연장되거나, 단축될 수 있다.

공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압하의 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피에 의해 생성된 화합물 (III)을 단리 및 정제시키거나, 단리 및 정제없이 다음 공정에 사용할 수 있다.

(공정 2)

본 공정은 상기 기술된 공정 1에서 수득된 화합물 (III) (여기서, R₃ 및 R₄는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다), 및 화합물 (IV) (여기서, PG는 보호기, 예를 들어, 벤질 및 tert-부톡시카르보닐이고, R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)에 알콕시카르보닐화 반응을 일으켜 화합물 (V) (여기서, PG는 보호기, 예를 들어, 벤질 및 tert-부톡시카르보닐이고, R₃, R₄, 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)를 제조하는 방법이다.

본 공정에서 화합물 (IV)는 (3S)-(+)-1-벤질-3-아미노피롤리딘, tert-부틸(3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 등으로 예시될 수 있다. 화합물 (IV)는 상업적으로 이용가능하거나, 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 공정에서 사용된 알콕시카르보닐화 반응은 당업계의 숙련가들에게 주지된 방법을 사용한다. 본 공정에서 사용된 알콕시카르보닐화 반응에서, 구체적으로, 예를 들어, 용매, 예를 들어, 클로로포름 중 화합물 (III)을 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민과 반응시킨 후, 그에 화합물 (IV)를 첨가함으로써 화합물 (V)를 합성할 수 있다. 본 반응에서는 1 mol의 화합물 (III)에 대해 화합물 (IV)는 1 내지 10 mol, 바람직하게, 1 내지 5 mol의 양으로 사용되고; 염기는 1 내지 10 mol, 바람직하게, 1 내지 5 mol의 양으로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 화합물 또는 반응 용매에 따라 당업계의 숙련가에 의해 적절히 선택될 수 있지만, 전형적으로는 실온 내지 60℃이다. 또한, 반응은 전형적으로 1시간 내지 48시간 이내에 종결되지만, 반응 시간은 적절하게 연장되거나, 단축될 수 있다.

공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압하의 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피에 의해 생성된 화합물 (V)를 단리 및 정제시키거나, 단리 및 정제없이 다음 공정에 사용할 수 있다.

(공정 3)

본 공정은 상기 기술된 공정 2에서 수득된 화합물 (V)의 보호기 PG (여기서, PG는 보호기, 예를 들어, 벤질 및 tert-부톡시카르보닐이고, R₃, R₄, 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)를 탈보호화하여 화합물 (VI) (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)을 제조하는 방법이다.

PG의 탈보호화 반응을 위해, 본 방법은 보호기의 유형, 또는 화합물의 안정성에 따라 달라질 수 있지만, 문헌 ([T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1981)] 참조)에 기재되어 있는 방법, 또는 그에 등가인 방법을 수행할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (V) (여기서, PG는 tert-부톡시카르보닐이다)를 트리플루오로아세트산 및 클로로포름의 혼합 용매 중에서 탈보화화할 수 있다. 반응 온도는 사용되는 출발 화합물 또는 반응 용매에 따라 당업계의 숙련가에 의해 적절히 선택될 수 있지만, 전형적으로는 0℃ 내지 용매의 비등점이다. 또한, 반응은 전형적으로 1시간 내지 24시간 이내에 종결되지만, 반응 시간은 적절하게 연장되거나, 단축될 수 있다.

공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압하의 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피에 의해 생성된 화합물 (VI)을 단리 및 정제시키거나, 단리 및 정제없이 다음 공정에 사용할 수 있다.

(공정 4)

본 공정은 상기 기술된 공정 3에서 수득된 화합물 (VI) (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다), 및 화합물 (VII) (여기서, R₁ 및 R₂는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)에 아민화 반응을 일으켜 화합물 (I) (여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)을 제조하는 방법이다.

본 공정에서 사용된 화합물 (VII)은 2-클로로-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민, 2-클로로-6-메틸-N-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 등으로 예시될 수 있다. 화합물 (VlI)은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 공정에서 사용된 아민화 반응은 당업계의 숙련가들에게 주지된 방법을 사용한다. 본 공정에서 사용된 아민화 반응에서, 구체적으로, 예를 들어, 용매, 예를 들어, 디메틸술폭시드 중 화합물 (VI)을 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민과 반응시킨 후, 그에 화합물 (VII)를 첨가함으로써 화합물 (I)을 합성할 수 있다. 본 반응에서는 1 mol의 화합물 (VI)에 대해 화합물 (VII)은 1 내지 10 mol, 바람직하게, 1 내지 5 mol의 양으로 사용되고; 염기는 1 내지 10 mol, 바람직하게, 1 내지 5 mol의 양으로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 화합물 또는 반응 용매에 따라 당업계의 숙련가에 의해 적절히 선택될 수 있지만, 전형적으로는 실온 내지 100℃이다. 또한, 반응은 전형적으로 1시간 내지 48시간 이내에 종결되지만, 반응 시간은 적절하게 연장되거나, 단축될 수 있다.

공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압하의 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피에 의해 생성된 화합물 (I)을 단리 및 정제시키거나, 단리 및 정제없이 다음 공정에 사용할 수 있다.

본 공정은 화학식 (I)의 화합물 (여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)은 또한 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.

(공정 5)

본 공정은 화합물 (VII) (여기서, R₁ 및 R₂는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다), 및 화합물 (VIII) (여기서, R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)에 아민화 반응을 일으켜 화합물 (IX) (여기서, R₁, R₂ 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)를 제조하는 방법이다.

본 공정에서 사용된 화합물 (VII)은 2-클로로-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민, 2-클로로-6-메틸-N-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 등으로 예시될 수 있다. 화합물 (VII)은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 공정에서 사용된 화합물 (VIII)은 (3S,4R)-4-메틸피롤리딘-3-아민, (4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진 등으로 예시될 수 있다. 화합물 (IV)은 상업적으로 이용가능하거나, 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 공정에서 사용된 아민화 반응은 당업계의 숙련가들에게 주지된 방법을 사용한다. 본 공정에서 사용된 아민화 반응에서, 구체적으로, 예를 들어, 용매, 예를 들어, 디메틸술폭시드 중 화합물 (VII)을 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민과 반응시킨 후, 그에 화합물 (VIII)를 첨가함으로써 화합물 (IX)를 합성할 수 있다. 본 반응에서는 1 mol의 화합물 (IV)에 대해 화합물 (VIII)은 1 내지 10 mol, 바람직하게, 1 내지 5 mol의 양으로 사용되고; 염기는 1 내지 10 mol, 바람직하게, 1 내지 5 mol의 양으로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 화합물 또는 반응 용매에 따라 당업계의 숙련가에 의해 적절히 선택될 수 있지만, 전형적으로는 실온 내지 120℃이다. 또한, 반응은 전형적으로 1시간 내지 48시간 이내에 종결되지만, 반응 시간은 적절하게 연장되거나, 단축될 수 있다.

공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압하의 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피에 의해 생성된 화합물 (IX)를 단리 및 정제시키거나, 단리 및 정제없이 다음 공정에 사용할 수 있다.

(공정 6)

본 공정은 상기 기술된 공정 5에서 수득된 화합물 (IX) (여기서, R₁, R₂ 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다), 및 상기 기술된 공정 1에서 수득된 화합물 (III) (여기서, R₃ 및 R₄는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)에 디-알콕시카르보닐화 반응을 일으켜 화합물 (X) (여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)을 제조하는 방법이다.

본 공정에서 사용된 디-알콕시카르보닐화 반응은 당업계의 숙련가들에게 주지된 방법을 사용한다. 본 공정에서 사용된 디-알콕시카르보닐화 반응에서, 구체적으로, 예를 들어, 용매, 예를 들어, 클로로포름 중 화합물 (IX)를 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민과 반응시킨 후, 그에 화합물 (III)을 첨가함으로써 화합물 (X)을 합성할 수 있다. 본 반응에서는 1 mol의 화합물 (IX)에 대해 화합물 (III)은 2 내지 20 mol, 바람직하게, 2 내지 10 mol의 양으로 사용되고; 염기는 2 내지 20 mol, 바람직하게, 2 내지 10 mol의 양으로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 화합물 또는 반응 용매에 따라 당업계의 숙련가에 의해 적절히 선택될 수 있지만, 전형적으로는 실온 내지 60℃이다. 또한, 반응은 전형적으로 1시간 내지 48시간 이내에 종결되지만, 반응 시간은 적절하게 연장되거나, 단축될 수 있다.

공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압하의 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피에 의해 생성된 화합물 (X)을 단리 및 정제시키거나, 단리 및 정제없이 다음 공정에 사용할 수 있다.

(공정 7)

본 공정은 상기 기술된 공정 6에서 수득된 화합물 (X) (여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)을 가수분해하여 화합물 (I) (여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 R₅는 상기 화학식 (I)에 대한 기호와 동일한 의미를 가진다)을 제조하는 방법이다.

본 공정에서 사용된 가수분해는 당업계의 숙련가들에게 주지된 방법을 사용한다. 본 공정에서 사용된 가수분해 반응에서, 구체적으로, 예를 들어, 용매, 예를 들어, 메탄올 중 화합물 (X)을 염기, 예를 들어, 탄산칼륨과 반응시켜 화합물 (I)을 합성할 수 있다. 본 반응에서는 1 mol의 화합물 (I)에 대해 염기는 2 내지 20 mol, 바람직하게, 2 내지 10 mol의 양으로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 화합물 또는 반응 용매에 따라 당업계의 숙련가에 의해 적절히 선택될 수 있지만, 전형적으로는 0℃ 내지 실온이다. 또한, 반응은 전형적으로 1시간 내지 48시간 이내에 종결되지만, 반응 시간은 적절하게 연장되거나, 단축될 수 있다.

이어서, 본 발명에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물의 오로라 A 및 오로라 B 억제 작용을 하기에서 설명한다.

오로라 A 억제 작용

(1) 오로라 A의 정제

아미노 말단에 히스티딘 태그가 융합되어 있는 오로라 A의 cDNA를 발현 벡터 내로 통합시킨 후, 이는 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) BL21-코돈플러스(CodonPlus) (DE3)-RIL 세포에서 높게 발현되었다. 에스케리치아 콜라이 세포를 회수하고, 용해시킨 후, His-태깅된 오로라 A 단백질을 니켈 킬레이트 칼럼 상에 흡착시키고, 이미다졸을 사용하여 칼럼으로부터 용리시켰다. 탈염 칼럼으로 활성 분획을 탈염시켜 순수한 효소를 수득하였다.

(2) 오로라 A의 활성 측정

오로라 A의 활성 측정을 위해 사용되는 기질은 시그마-알드리치 인코포레이티드(Sigma-Aldrich, Inc.)로부터 구입한 합성 펩티드인 켐프티드(Kemptide) (Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly) (서열 1) [분석 증명서(Certificate of analysis) (업스테이트 인코포레이티드)]였다.

업스테이트 인코포레이티드(Upstate, Inc.)에 의한 방법 [키나제 프로파일러™ 분석 프로토콜(Kinase Profiler™ Assay Protocols)]을 부분적으로 변형시켜 반응을 수행하였다. 반응 액체의 양은 21.1 ㎕였고, 반응 완충액 (R2 완충액)의 조성은 50 mM 트리스-히드로클로라이드 완충액 (pH 7.4)/15 mM 아세트산 마그네슘/0.2 mM 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EDTA)이었다. 여기에 정제된 오로라 A, 100 μM의 기질 펩티드, 20 μM의 비표지된 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 및 0.5 μCi의 [γ-³³P] 표지된 ATP (2,500 Ci/mmole 이상)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 30℃에서 반응시켰다. 이어서, 10 ㎕의 350 mM 포스페이트 완충액을 반응 시스템에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 기질 펩티드를 P81 종이 필터 96-웰 플레이트 상에 흡착시킨 후, 수회에 걸쳐 130 mM 포스페이트 완충액으로 세척하였다. 펩티드의 방사선 활성을 액체 섬광 계수기로 측정하였다. [γ-³³P] 표지된 ATP는 아머샴 바이오사이언시즈 코포레이션 리미티드[Amersham Biosciences Co., Ltd.]로부터 구입하였다.

시험하고자 하는 화합물을 반응 시스템에 첨가하고, 먼저 디메틸술폭시드 중 화합물의 일련의 희석액을 제조한 후, 1.1 ㎕의 상기 용액을 첨가하였다. 1.1 ㎕의 DMSO를 반응 시스템에 첨가함으로써 대조군을 제공하였다.

오로라 B 억제 작용

(1) 오로라 B의 정제

아미노 말단에 히스티딘 태그가 융합되어 있는 오로라 B의 cDNA를 발현 벡터 내로 통합시킨 후, 이는 에스케리치아 콜라이 BL21-코돈플러스 (DE3)-RIL 세포에서 높게 발현되었다. 에스케리치아 콜라이 세포를 회수하고, 용해시킨 후, His-태깅된 오로라 A 단백질을 니켈 킬레이트 칼럼 상에 흡착시키고, 이미다졸을 사용하여 칼럼으로부터 용리시켰다. 탈염 칼럼으로 활성 분획을 탈염시켜 순수한 효소를 수득하였다.

(2) 오로라 B의 활성 측정

오로라 B의 활성 측정을 위해 사용되는 기질은 시그마-알드리치 인코포레이티드로부터 구입한 합성 펩티드인 켐프티드 (Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly) (서열 1) [분석 증명서 (업스테이트 인코포레이티드)]였다.

오로라 A의 활성 측정 방법을 부분적으로 변형시켜 반응을 수행하였다. 반응 액체의 양은 21.1 ㎕였고, 반응 완충액 (R2 완충액)의 조성은 50 mM 트리스-히드로클로라이드 완충액 (pH 7.4)/15 mM 아세트산 마그네슘/0.2 mM 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EDTA)이었다. 여기에 정제된 오로라 B, 100 μM의 기질 펩티드, 100 μM의 비표지된 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 및 1 μCi의 [γ-³³P] 표지된 ATP (2,500 Ci/mmole 이상)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 30℃에서 반응시켰다. 이어서, 10 ㎕의 350 mM 포스페이트 완충액을 반응 시스템에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 기질 펩티드를 P81 종이 필터 96-웰 플레이트 상에 흡착시킨 후, 수회에 걸쳐 130 mM 포스페이트 완충액으로 세척하였다. 펩티드의 방사선 활성을 액체 섬광 계수기로 측정하였다. [γ-³³P] 표지된 ATP는 아머샴 바이오사이언시즈 코포레이션 리미티드로부터 구입하였다.

상기로부터, 본 발명에 따른 화합물은 우수한 오로라 A 선택적 억제 활성을 보이고, 이를 통해 다른 항종양제와 함께 조합 사용되는 경우, 상승 작용을 일으키기 때문에, 항종양제로서 유용한 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명에 따른 신규한 아미노피리딘 유도체 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물 또는 오로라 A 선택적 억제제, 또는 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 항종양제는 암 환자의 치료에 유효한 것으로 여겨진다.

상기 언급된 제약 조성물 및 억제제 및 상기 언급된 항종양제는 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 여기서, "제약학상 허용되는 담체 또는 희석제"는 부형제 [예를 들어, 지방, 밀납, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 수소화 오일 등]; 물 (예를 들어, 증류수, 특히, 주사용 증류수 등), 생리식염수, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 글리세롤, 폴리올, 글루코스 수용액, 만닛톨, 식물성 오일 등; 첨가제 [예를 들어, 증량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 시즈닝제 또는 방향제, 농도조절제, 희석제, 완충액 물질, 용매 또는 가용화제, 보관 효과를 개선시키기 위한 화학물질, 삼투압을 개질시키기 위한 염, 코팅제 또는 항산화제] 등을 언급한다.

본 발명에 따른 화합물의 치료학상 효과가 기대되는 적합한 종양은 인간 고형암으로 예시될 수 있다. 인간 고형암의 예는 뇌암, 머리 및 목암, 식도암, 갑상샘암, 소세포암종, 비-소세포암종, 유방암, 위암, 담낭 및 담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막상피종, 자궁암, 자궁경부암, 신장 골반 및 요관 암, 방광암, 전립샘암, 음경암, 고환암, 배아암, 윌름즈 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유윙 종양, 연조직 육종 등을 포함한다.

이어서, 상기 기술된 "그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르"를 하기에 설명한다.

본 발명에 따른 화합물이 항종양제 등으로 사용되는 경우, 이는 또한 제약학상 허용되는 염의 형태로도 사용될 수 있다. 제약학상 허용되는 염의 전형적인 예로는 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨 및 칼륨과의 염; 무기산과의 염, 예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 탄산수소염 및 퍼클로레이트; 유기산과의 염, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트 및 아스코르베이트; 설폰산과의 염, 예를 들어, 메탄술포네이트, 이세티오네이트, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트; 산성 아미노산과의 염, 예를 들어, 아스파르테이트 및 글루타메이트 등을 포함한다. 화합물 (I)의 제약학상 허용되는 염은 바람직하게는 무기산과의 염, 예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 탄산수소염 및 퍼클로레이트; 더욱 바람직하게는 히드로클로라이드이다.

본 발명에 따른 화합물의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법은 유기 합성 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 적합하게 조합하여 수행할 수 있다. 그의 구체적인 예는 유리 형태의 본 발명에 따른 화합물의 용액을 알칼리성 용액 또는 산성 용액으로 중화 적정하는 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 에스테르의 예는 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르를 통상적인 방법에 따라 유리 카르복실기를 에스테르화하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 조합 제제의 각각의 제제와 관련하여, 각종 제제 형태가 선택될 수 있고, 그의 예는 경구용 제제, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 분제, 과립제 또는 액제 또는 멸균 액체 비경구 제제, 예를 들어, 액제 또는 현탁제, 좌제, 연고 등을 포함한다.

고체 제제는 첨가제 없이 또는 적절한 담체 (첨가제)를 사용하여 정제, 캡슐제, 과립제 및 분제의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 담체 (첨가제)의 예로는 사카라이드, 예를 들어, 락토스 또는 글루코스; 옥수수 전분, 밀 또는 쌀; 지방산, 예를 들어, 스테아르산; 무기 염, 예를 들어, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 또는 무수 인산칼슘; 합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리알킬렌 글리콜; 알콜, 예를 들어, 스테아릴 알콜 또는 벤질 알콜; 합성 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스; 및 다른 통상적으로 사용되는 첨가제는, 예를 들어, 젤라틴, 탈크, 식물성 오일 및 아라비아 검을 포함할 수 있다.

이들 고체 제제, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제 및 분제는 일반적으로, 예를 들어, 제제의 전체 중량을 기준으로 하여, 활성 성분으로서 상기 화학식 (I)의 화합물을 0.1 내지 100 중량%, 바람직하게는 5 내지 98 중량%를 포함할 수 있다.

액체 제제는 액체 제제에 통상적으로 사용되는 적절한 첨가제, 예를 들어, 물, 알콜 또는 식물 유래성 오일, 예를 들어, 대두유, 땅콩유 및 참기름을 사용한 현탁제, 시럽, 주사제 및 점적 주입제 (정맥내 유체)의 형태로 제조된다.

특히, 제제를 근육내 주사, 정맥내 주사 또는 피하 주사의 형태로 비경구 투여하는 경우, 적절한 용매 또는 희석제는 주사용 증류수, 리도카인 히드로클로라이드 수용액 (근육내 주사용), 생리식염수, 글루코스 수용액, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 정맥내 주사액 (예를 들어, 시트르산, 시트르산 나트륨 수용액 등) 또는 전해질 용액 (정맥내 점적 주입 및 정맥내 주사용), 또는 그의 혼합된 용액을 예시할 수 있다.

이러한 주사제는 미리 용해된 액제, 또는 사용시에 용해되는 분말 그 자체 또는 적합한 담체 (첨가제)와 회합된 분말 형태일 수 있다. 주사 액제는, 예를 들어, 제제의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 10 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.

액체 제제, 예를 들어, 경구 투여용 현탁제 또는 시럽은, 예를 들어, 제제의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 10 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조합 제제의 각 제제는 당업계의 숙련가들에 의해 통상적인 방법 또는 일반적인 기법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 (I)의 화합물와 배합되어 사용되는 또 다른 항종양제를 포함하는 제제는, 상기 제제가 경구용 제제인 경우, 예를 들어, 적절한 양의 항종양제를 적절한 양의 락토스와 혼합하고, 이 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진시킴으로써 제조할 수 있다. 한편, 항종양제를 포함하는 제제가 주사제인 경우에는, 예를 들어, 적절한 양의 항종양제를 적절한 양의 0.9% 생리식염수와 혼합하고, 이 혼합물을 주사용 바이알에 충진시킴으로써 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 또 다른 항종양제를 포함하는 조합 제제의 경우, 당업계의 숙련가는 통상적인 방법 또는 일반적인 기법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서, 바람직한 치료학상 단위는, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 투여 경로, 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 유형 및 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 투여 제형; 배합되어 사용되는 다른 항종양제의 유형, 투여 경로 및 투여 제형; 및 치료하고자 하는 세포 유형, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 주어진 조건하에서 최적의 치료는 지정된 통상적인 치료학상 단위 및/또는 본 명세서의 내용을 기준으로 하여, 당업계의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 치료학상 단위는 구체적으로 사용되는 화합물의 유형, 합성된 조성물의 유형, 적용 횟수 및 치료되는 특정 부위, 질환의 중증도, 환자의 연령, 의사의 진단, 암의 유형 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 예시적인 참조로서, 성인인 경우 1일 투여량은, 예를 들어, 경구 투여의 경우 1 내지 1,000 mg의 범위일 수 있다. 비경구 투여, 바람직하게는 정맥내 투여, 더욱 바람직하게는 정맥내 점적 주입인 경우, 1일 투여량은, 예를 들어, 1 내지 100 mg/㎡ (체표면적)의 범위일 수 있다. 여기서, 정맥내 점적 주입인 경우, 투여는 예를 들어, 1 내지 48시간 동안 연속적으로 수행될 수 있다. 또한, 투여 빈도는 투여되는 방법 및 증상에 따라 달라질 수 있지만, 예를 들어, 1일 1 내지 5회일 수 있다. 별법으로, 주기적인 간헐적 투여, 예를 들어, 격일로 투여, 2일에 한번 투여 등도 투여 방법에서 사용될 수 있다. 비경구 투여인 경우, 약제를 투여하지 않는 기간은, 예를 들어, 1 내지 6주이다.

화학식 (I)의 화합물과 배합되어 사용되는 다른 항종양제의 치료학상 단위가 특별히 제한되는 것은 아니지만, 필요한 경우, 공지된 문헌에 따라 당업계의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 그의 예는 하기와 같을 수 있다.

5-플루오로우라실 (5-FU)의 치료학상 단위는, 경구 투여인 경우, 예를 들어, 1일당 200 내지 300 mg을 연속적으로 1 내지 3회 투여하고, 주사제인 경우, 예를 들어, 1일당 5 내지 15 mg/kg을 1일 1회 처음 5일 동안 연속으로 정맥내 주사 또는 정맥내 점적 주입으로 투여한 다음, 5 내지 7.5 mg/kg을 1일 1회 격일로 정맥내 주사 또는 정맥내 점적 주입으로 투여하는 것이다 (투여량은 적합하게 증감시킬 수 있다).

S-1 (테가푸르(Tegafur), 기메스타트(Gimestat) 및 오스타트 칼륨(Ostat potassium))의 치료학상 단위는, 예를 들어, 초기 투여량 (단일 투여량)을 체표면적에 따른 하기 표준 양으로 설정되고, 아침 및 저녁 식사 후 1일 2회 28일 동안 연속으로 경구 투여된 후, 14일 동안 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여 과정으로서 설정되고, 이를 반복한다. 단위 체표면적당 초기 표준량 (테가푸르 당량)은 1.25 ㎡ 미만의 면적에 대해 1회 투여에서 40 mg이고; 1.25 ㎡ 내지 1.5 ㎡ 미만의 면적에 대해 1회 투여에서 50 mg이고; 1.5㎡ 이상의 면적에 대해 1회 투여에서 60 mg이다. 이 투여량은 환자의 상태에 따라서 투여량은 적합하게 증감시킬 수 있다.

겜시타빈의 치료학상 단위는, 예를 들어, 1 g 겜시타빈/㎡를 한번 투여로 정맥내 점적 주입으로 30분 동안 투여하고, 1주당 한번 투여를 3주 동안 계속한 후, 4째주에 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여 과정으로서 설정되고, 이를 반복한다. 이 투여량은 연령, 증상 또는 부작용 발생에 따라 적합하게 증감시킬 수 있다.

독소루비신 (예를 들어, 독소루비신 히드로클로라이드)의 치료학상 단위는, 예를 들어, 정맥내 주사인 경우, 10 mg (0.2 mg/kg) (적정량)을 1일 1회 정맥내 한번 주사 투여로 4 내지 6일 연속으로 투여한 후, 7 내지 10일 동안 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여 과정으로서 설정되고, 이를 2 또는 3회 반복한다. 여기서, 전체 투여량은 바람직하게는 500 mg (적정량)/㎡ (체표면적) 이하이고, 적합하게는 범위 내에서 증감시킬 수 있다.

에토포시드의 치료학상 단위는, 예를 들어, 정맥내 주사인 경우, 1일당 60 내지 100 mg/㎡ (체표면적)을 5일 연속으로 투여한 후, 3주 동안 약제를 투여하지 않는 것이다 (투여량을 적합하게 증감시킬 수 있다). 이는 하나의 투여 과정으로서 설정되고, 이를 반복한다. 한편, 경구 투여인 경우, 예를 들어, 1일당 175 내지 200 mg을 5일 연속으로 투여한 후, 3주 동안 약제를 투여하지 않는 것이다 (투여량을 적합하게 증감시킬 수 있다). 이는 하나의 투여 과정으로서 설정되고, 이를 반복한다.

도세탁셀 (도세탁셀 수화물)의 치료학상 단위는, 예를 들어, 60 mg 도세탁셀/㎡ (체표면적)를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 1시간 또는 그 이상 동안 3 내지 4주 간격으로 투여하는 것이다 (투여량을 적합하게 증감시킬 수 있다).

파클리탁셀의 치료학상 단위는, 예를 들어, 210 mg/㎡ (체표면적)를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 3시간 동안 투여한 후, 3주 이상 동안 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여 과정으로서 설정되고, 이를 반복한다. 투여량을 적합하게 증감시킬 수 있다.

시스플라틴의 치료학상 단위는, 예를 들어, 정맥내 주사의 경우, 50 내지 70 mg/㎡ (체표면적)를 1일 1회 투여한 후, 3주 또는 그 이상 동안 약제를 투여하지 않는 것이다 (투여량을 적합하게 증감시킬 수 있다). 이는 하나의 투여 과정으로서 설정되고, 이를 반복한다.

카보플라틴의 치료학상 단위는, 예를 들어, 300 내지 400 mg/㎡를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 30분 또는 그 이상 동안 투여한 후, 적어도 4주 동안 약제를 투여하지 않는 것이다 (투여량을 적합하게 증감시킬 수 있다). 이는 하나의 투여 과정으로서 설정되고, 이를 반복한다.

옥살리플라틴의 치료학상 단위는 85 mg/㎡를 1일 1회 정맥내 주사로 투여한 후, 2주 동안 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여 과정으로서 설정되고, 이를 반복한다.

이리노테칸 (예를 들어, 이리노테칸 히드로클로라이드)의 치료학상 단위는, 예를 들어, 100 mg/㎡를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 3 또는 4회 1주일 간격으로 투여한 후, 약제를 적어도 2주 동안 투여하지 않는 것이다.

토포테칸의 치료학상 단위는, 예를 들어, 1.5 mg/㎡를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 5일 동안 투여한 후, 3주 이상 동안 약제를 투여하지 않는 것이다.

시클로포스파미드의 치료학상 단위는, 예를 들어, 정맥내 주사의 경우, 100 mg를 1일 1회 정맥내 주사로 연일 투여하는 것이다. 환자가 내성을 띨 수 있는 경우, 1일 투여량을 200 mg로 증가시킬 수 있다. 전체 투여량은 3,000 내지 8,000 mg이고, 이는 적합하게 증감시킬 수 있다. 필요할 경우, 근육내, 흉부내 또는 종양내로 주사 또는 주입할 수 있다. 반면, 경구 투여인 경우, 예를 들어, 100 내지 200 mg을 1일 투여량으로 투여할 수 있다.

게피티니브의 치료학상 단위는 250 mg을 1일 1회 경구 투여하는 것이다.

세툭시마브의 치료학상 단위는, 예를 들어, 400 mg/㎡을 첫번째 날에 정맥내 점적 주입으로 투여한 다음, 250 mg/㎡을 매주 정맥내 점적 주입으로 투여하는 것이다.

베바시주마브의 치료학상 단위는, 예를 들어, 3 mg/kg을 매주 정맥내 점적 주입으로 투여하는 것이다.

트라스투주마브의 치료학상 단위는, 예를 들어, 전형적으로 성인인 경우, 1일 1회, 트라스투주마브/kg (체중) 4 mg을 초기 투여한 후, 정맥내 점적 주입으로 2 mg/kg을 90분 또는 그 이상의 기간 동안에 걸쳐 제2 투여로부터 매주 투여하는 것이다.

엑세메스탄의 치료학상 단위는, 예를 들어, 전형적으로 성인인 경우, 25 mg을 1일 1회 식후 경구 투여하는 것이다.

류프로렐린 (예를 들어, 류프로렐린 아세테이트)의 치료학상 단위는, 예를 들어, 전형적으로 성인인 경우, 11.25 mg을 12주에 1회 피하 투여하는 것이다.

이마티니브의 치료학상 단위는, 예를 들어, 전형적으로 만성 골수백혈병의 만성기 성인인 경우, 400 mg을 1일 1회 식후 경구 투여하는 것이다.

5-FU 및 류코보린의 배합물의 치료학상 단위는, 예를 들어, 425 mg/㎡의 5-FU 및 200 mg/㎡의 류코보린을 첫째 날부터 다섯째 날까지 정맥내 점적 주입으로 투여하고, 이 과정을 4주 간격으로 반복한다.

소라페니브의 치료학상 단위는, 예를 들어, 200 mg을 1일 2회 (1일당 400 mg) 식전 적어도 1시간 또는 식후 2시간째에 경구 투여하는 것이다.

수니티니브의 치료학상 단위는, 예를 들어, 예를 들어, 50 mg을 1일 1회 4주 동안 경구 투여한 후, 2주 동안 투여하지 않는 것이다.

실험 실시예

실시예 및 참조 실시예의 박층 크로마토그래피에서, 실리카 겔(Silica gel) 60 F254 (머크(Merck)) 및 크로마토렉스(Chromatolex) NH (후지 실리시아 케미칼(Fuji Silysia Chemical))을 플레이트로서 사용하고, UV 검출기를 검출 방법에서 사용하였다. 크로마토그래피를 위한 프리-팩킹된 실리카 겔 칼럼으로서 바이오타지(Biotage) KP-Sil 플래쉬 카트리지(FLASH Cartridge) (바이오타지) 또는 프리프-팩(Purif-Pack) Si (모리텍스(Moritex))를 사용하였다. 그리고, 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 위해 KP-NH 플래쉬 카트리지 (바이오타지) 또는 프리프-팩 NH (모리텍스)를 사용하였다. 역상 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에서는 X브릿지 프렙(XBridge Prep) C18 (30 x 50 mm) (워터스(Waters))을 칼럼으로서 사용하고, 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산 용액 및 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액을 이동상으로 사용하였다. 마이크로매스 ZQ (마이크로매스(Micromass))를 사용하여 ESI-MS 스펙트럼을 측정하였다. AL 400형 (400 MHz; JEOL) 및 이노바(Inova) 600 (600 MHz; 바리안(Varian))을 사용하여 NMR 스펙트럼을 측정하였다. 마이크로파 반응을 위해 이니시에이터(Initiator) (바이오타지)를 사용하였다.

NMR 측정에서 사용된 약어의 의미는 하기와 같다:

s: 단일

d: 이중

dd: 2개의 이중

t: 삼중

dt: 2개의 삼중

tt: 3개의 삼중

q: 사중

m: 다중

br: 광역

brs: 광역 단일

Hz: 헤르츠

DMSO-d₆ : 디메틸술폭시드-d₆

CDCl₃ : 클로로포름-d

CD₃OD : 메탄올-d₄

실험부에서 사용된 약어의 의미는 하기와 같다:

Boc: tert-부톡시카르보닐기

dba: 디벤질리덴아세톤

DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸술폭시드

dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EDCI·HCl: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

EtOAc : 에틸 아세테이트

HOBt·H₂O: 1H-벤조트리아졸 1수화물

Me: 메틸기

MeOH: 메탄올

Ms: 메탄술포닐기

MsCl: 메탄술포닐 클로라이드

NMP: N-메틸피롤리돈

PPh₃: 트리페닐포스핀

RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피

PTLC: 분취용 박층 크로마토그래피

TEA: 트리에틸아민

TFA: 2,2,2-트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

실시예 1

(2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일{(3S)-1-[4- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

단계 1: 4- 니트로페닐 (2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일카르 보네이트의 제조

실온에서 CHCl₃ (30 ml) 중의 (S)-(-)-1,1,1-트리플루오로-2-프로파놀 (1.95 g) 용액에 4-니트로페닐 클로로포름에이트 (5.16 g) 및 피리딘 (1.35 g)을 첨가하였다. 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물에 2-(디메틸아미노)에탄올 (1.52 g)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, CHCl₃으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산/EtOAc = 1/0 ~ 50/50)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 4-니트로페닐 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일카르보네이트를 수득하였다.

단계 2: (2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일[(3S)-1- 벤질피롤리딘 -3-일]카르바메이트의 제조

실온에서 CHCl₃ (30 ml) 중의 4-니트로페닐(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일카르보네이트 (2.20 g) 용액에 (3S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (1.39 g)을 첨가하였다. 2시간 동안 생성된 혼합물을 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제 : 헥산/EtOAc = 1/0 ~ 0/1)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일] 카르바메이트를 수득하였다.

단계 3: (2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일(3S)- 피롤리딘 -3- 일카르바메이 트의 제조

THF (20 ml) 및 MeOH (20 ml) 중의 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1.82 g) 용액에 활성탄 상의 20% 수산화팔라듐 (200 mg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 H₂ 대기 (풍선압) 하에 놓고, 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, MeOH를 사용하여 필터 케이크를 세척하고, 진공에서 농축시켜 옅은 황색 오일로서 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일(3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다.

단계 4: (2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일{(3S)-1-[4- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -3-일 아미 노)피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

실온에서 DMSO (5 ml) 중의 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일(3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (50 mg) 용액에 참조 실시예 1에서 제조된 2-클로로-6-메틸-N-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (46 mg) 및 DIEA (28 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 110℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 분취용 RP-HPLC로 정제하여 옅은 황색 고체로서 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3S)-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트를 수득하였다.

실시예 2

(2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일{(3R,4R)-4-히드록시-1-(4- 메틸 -6-(1H-피라졸-3- 일아미노 )피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

단계 1: tert -부틸(3R,4R)-3-히드록시-4-[({[(2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일] 옥시 }카르보닐)아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

(3S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 대신, tert-부틸(3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1의 단계 2에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

단계 2: (2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일[(3R,4R)-4- 히드록시피롤리딘 -3-일] 카르바메이트의 제조

CHCl₃ (0.5 ml) 중의 tert-부틸(3R,4R)-3-히드록시-4-[({[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]옥시}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg) 용액에 TFA (0.5 ml)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액에 붓고, CHCl₃으로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 옅은 황색 기포로서 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]카르바메이트를 수득하였다.

단계 3: (2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일 {(3S)-1-[4- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -3-일 아미 노)피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일(3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트 대신, ((2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용하여 실시예 1의 단계 4에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 3

(2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일{(3S)-1-[4- 메틸 -6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일 아미 노)피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트

2-클로로-6-메틸-N-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 대신, 참조 실시예 2에서 제조된 2-클로로-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 사용하여 실시예 1의 단계 4에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 4

1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일{(3S)-1-[4- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -3- 일아 미노)피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

단계 1: 4- 니트로페닐 1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일카르 보네이트 의 제조

-75℃에서 THF (30 ml) 중의 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 (1.0 g) 용액에 n-헥산 (3.9 ml) 중의 2 M n-부틸리튬 용액을 첨가한 후, 4-니트로페닐클로로포름에이트 (2.4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 4-니트로페닐 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일카르보네이트를 수득하였다.

단계 2: 1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일{(3S)-1-[4- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일(3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트 대신, 4-니트로페닐 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일카르보네이트를 사용하여 실시예 1의 단계 4에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 5

tert -부틸{(3S)-1-[4- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일(3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트 대신, tert-부틸(3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 실시예 1의 단계 4에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 6

tert -부틸{(3S)-1-[4- 메틸 -6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일} 카르바메이트의 제조

2-클로로-6-메틸-N-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 대신, 참조 실시예 2에서 제조된 2-클로로-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 사용하여 실시예 5에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 7

(2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일{(3R,4R)-4- 메틸 -1-[4- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

단계 1: 2-[(3S,4R)-3-아미노-4- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 메틸 -N-(1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4- 아민의 제조

(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일(3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트 대신, (3S,4R)-4-메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1의 단계 4에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

단계 2: (2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일{(3R,4R)-4- 메틸 -1-[4- 메틸 -6-(1H-피라졸-3- 일아미노 )피리미딘-2-일] 피롤리딘-3 -일} 카르바메이트의 제조

실온에서 CHCl₃ (10 ml) 중의 2-[(3S,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일]-6-메틸-N-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (20 mg) 혼합물에 실시예 1의 단계 1에서 제조된 4-니트로페닐 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일카르보네이트 (41 mg) 및 DIEA (19 mg)를 첨가하였다. 4시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL)로 희석시켰다. 0℃에서 생성된 혼합물에 탄산칼륨 (100 mg)을 첨가하고, 30 min 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액에 붓고, CHCl₃으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제 : CHCl₃/MeOH = 99/1 ~ 80/20)로 정제하여 옅은 황색 기포로서 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3R,4R)-4-메틸-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트를 수득하였다.

실시예 8

(2S)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일{(3R,4R)-4-메톡실-1-[4- 메틸 -6-(1H- 피 라졸-3- 일아미노 )피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

(3S,4R)-4-메틸피롤리딘-3-아민 대신, 실시예 3에서 제조된 (3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-아민 비스(트리플루오로아세테이트)를 사용하여 실시예 7에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 9

tert -부틸{(3R,4R)-4- 메틸 -1-[4- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리미딘-2-일] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트의 제조

4-니트로페닐 (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일카르보네이트 대신, 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 실시예 7의 단계 2에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

참조 실시예

참조 실시예 1

2- 클로로 -6- 메틸 -N-(1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4- 아민의 제조

NMP (30 ml) 중의 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (3.00 g) 및 1H-피라졸-3-아민 (1.31 g) 용액에 NaI (2.36 g) 및 DIEA (6.33 ml)를 첨가하였다. 이어서, 교반하면서 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1일 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et₂O로 희석시켰다. 여과하여 침전물을 수집하고, 헥산 및 EtOAc의 혼합 용매로 세척하고, 진공에서 건조시켜 옅은 황색 고체로서 2-클로로-6-메틸-N-(1H- 피라졸-5-일)피리미딘-4-아민 (2.60 g)을 수득하였다.

참조 실시예 2

2- 클로로 -6- 메틸 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4- 아민의 제조

1H--피라졸-5-아민 대신, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용하여 참조 실시예 1에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

참조 실시예 3

(3R,4R)-4- 메톡시피롤리딘 -3-아민 비스(트리플루오로아세테이트)의 제조

단계 1: tert -부틸(3R,4R)-3- 아지도 -4- 히드록시피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

(1R,2R)-(-)-[1,2-시클로헥산디아미노-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)]크로뮴 (III) 클로라이드 대신, (1S,2S)-(+)-[1,2-시클로헥산디아미노-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)]크로뮴 (III) 클로라이드를 사용하여 문헌 [Org. Lett., 2008, 10 (8), 1617-1619]의 표 2에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.

단계 2: (3R,4R)-4- 메톡시피롤리딘 -3-아민 비스(트리플루오로아세테이트)의 제조

0℃에서 DMF (10 mL) 중의 tert-부틸(3R,4R)-3-아지도-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg) 용액에 요오도메탄 (2.2 g)을 첨가하였다. 10 min 후, 오일 중 60% NaH (110 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl을 사용하여 반응을 퀸칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 활성탄 상의 10% 팔라듐 (100 mg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 H₂ 대기 (풍선압) 하에 놓고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH를 사용하여 필터 케이크를 세척하여 수득한 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 TFA (5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켜 옅은 황색 기포로서 (3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-아민 bis(트리플루오로아세테이트)를 수득하였다.

산업상 이용가능성

본 발명의 화합물은 탁월한 오로라 A 선택적 억제 작용을 나타내며, 이로써 제약 분야에서 유용한 항종양제로서 기대된다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은 H 또는 C₁ _-2 알킬이고;
R²는 H 또는 C₁ _-3 알킬이며;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-2 알킬이며, 여기서 알킬은 R¹⁰으로부터 선택된, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있고;
R⁵는 H, 히드록시, C₁ _-2 알킬, 또는 OCH₃이며;
R¹⁰은 F 또는 Cl이다.
제1항에 있어서, R¹이 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르.
제2항에 있어서, R²가 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르.
제3항에 있어서, R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며, 이는 R¹⁰으로부터 선택된, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있고; R¹⁰이 F인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르.
제4항에 있어서, R⁵가 H, 히드록시, 메틸, 또는 OCH₃인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르.
(a) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3S)-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3- 일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,
(b) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3R,4R)-4-히드록시-1-[4-메틸-6-( 1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,
(c) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3S)-1-[4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,
(d) 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일{(3S)-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,
(e) tert-부틸 {(3S)-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,
(f) tert-부틸 {(3S)-1-[4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,
(g) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3R,4R)-4-메틸-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트,
(h) (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일{(3R,4R)-4-메톡실-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트, 또는
(l) tert-부틸{(3R,4R)-4-메틸-1-[4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트
인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르.
제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 제1항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 제1항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 오로라 A 선택적 억제제.
제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 제1항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 항종양제.