WO2006046734A2 - オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 - Google Patents

Description

明 細 書 オーロラ A選択的阻害作用を有する新規ァミノピリジン誘導体 . 技 分野 - 本発明は医薬の分野で有用であり、 さらに詳細には、オーロラ A選択的阻害作用に基づいて腫瘍細 胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規アミノピリジン誘導体、及びそれを含むオーロラ A 選択的阻害剤並びに杭がん剤に関する。 背景技術

オーロラキナーゼは細胞分裂に関与するセリンノスレオニンキナーゼである。オーロラキナーゼに は現在、 A、 B、 Cの 3種類のサブタイプが知られており、 互いに、極めて高い類似性（ホモロジ一） を有している。 オーロラ Aは中心体の成熟おょぴ分配、 また紡錘体の形成に関与する。 一方、 ォ一口 ラ Bは染色体の凝集、対合、紡錘体チェックボイントおよび細胞質分裂に関与していると考えられて いる [ネイチヤー レビューズ モレキュラー セル バイオロジー （Na t. Re v. Mo 1. Ce l l B i o 1)、 第 4号、 842— 854]。 また、 オーロラ Cはオーロラ Bと相互作用 して同様に働くと考えられている [ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミストリー . B i o 1. Ch em.)、 Ep ub a he a d ( 2004 ) ]。 これまでにオーロラ Aの高発現が 多くの癌細胞で確認されていること、及び、正常細胞にオーロラ Aを高発現させるとげつ歯類の正常 細胞株を形質転換することなどから、オーロラ Aががん遺伝子の一つとして、抗がん剤の好適なター ゲットと認識されている [ザ ェンボジャーナル （EMBO J.)、 第 17号、 3052— 3065 ページ、 （1998) ]。

また、オーロラ Aの高発現したがん細胞が、パクリタキセルに対する耐†生があるとの報告もある [キ ヤンサー セル （C a n c e r Ce l l), 第 3卷、 51—62頁、 （2003)]。 一方、 オーロラ キナーゼ阻害剤については、サブタイプ間の高い類似性や蛋白構造解析などから、サブタイプ選択的 な薬剤開発が困難と考えられており、 これまで ZM447439などのオーロラ A、オーロラ Bを同 時に阻害する薬剤に関する報告は知られている力^ジャーナル ォブ セルラー バイオロジー（ J . C e l 1 B i o l.)、 第 161号、 267— 280頁、 （2003) ;ジャーナル ォブ セルラー バイオロジーに. Ce l l B i o l. )、 第 161号、 281— 294頁、 （2003) ; ネィ チヤ一 メデイシン （Na t. Me d.)、 第 10号、 262— 267頁、 （2004) ]、 オーロラ A選択的な薬剤に関する報告は知られていない。 即ち、 これらの報告ではオーロラ A、オーロラ Bを 同時に P且害する薬剤を単剤で投与した場合の抗がん効果のみが開示されているに過ぎない。 しかも、 オーロラ A及びオーロラ Bを同時に阻害する薬剤ではオーロラキナーゼ阻害作用がパクリタキセル の作用を減弱させている様な結果も同時に報告されている [ジャーナル ォブ セルラー バイオ口 ジー（ J . Ce l 1 B i o l . 第 161号、 281— 294頁、 （2003)]。

ここで、過去にオーロラキナーゼ阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされており （国際 公開第 02/057259号パンフレット、 米国特許第 6664247号明細書など）、 また、 アミ ノピリジン誘導体に関する特許出願もなされている （米国特許第 6586424号明細書など)。 し 力 しながら、優れたオーロラ A選択的阻害作用を有するァミノピリジン誘導体については、今まで報 告されていない。 発明の開示

優れたォー口ラ A選択的阻害作用を示し、 また、 それに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他 の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏する、新規ァミノピリジン誘導体を創製することが本 発明の解決課題である。

本発明者等は、上記課題を解決すべく、新規ァミノピリジン誘導体を広く合成し、下記一般式 [ I ] で表される化合物が、優れたオーロラ A選択阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖抑制作用を示すと 共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏することを見いだして本発明を完成した。 こ れまで、パクリタキセルなどの既存の抗がん剤において、その副作用や薬剤耐性などから十分な量を 使用できずに完治できなかった癌に対し、本発明に係る化合物を投与することにより、又は、本発明 に係る化合物と他の抗がん剤の併用投与することにより、優れた抗がん効果（当該他の杭がん剤の作 用の増強を含む)、 及び副作用の軽減効果が期待される。

即ち、 本発明は、

一般式 [ I ]：

ほ中、

は、 1、 2又は 3であり ；

m₂は、 1、 2又は 3であり ；

η _ιは、 0又は 1であり ；

n ₂は、 0又は 1であり ；

iは、 1から m jのいずれかの整数であり ；

jは、 1から m ₂のいずれかの整数であり ；

Rは、 置換されていてもよい、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 又はシクロアルキル基であり ； R_{a i}及ぴ1^ は、 同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、 R_{b j}及ぴ R_{b j} ' は、 同一若しくは異なって、 水素原子又は低級アルキル基であり、 ここで、

が 2又は 3で、 かつ、 iが i。であり （i。は、 1から のいずれかの整数である。）、 さら に、 m₂が 2又は 3で、 かつ、 jが j。のとき （j。は、 1から m₂のいずれかの整数である。）、 R_{a i 0} 及び R_{a i}。' のいずれか一方と R_bj。及び R_{b j}。， の一方が一緒になつて、 一 （C H ₂) _n— （ここで、 nは、 1又は 2である。） を形成してもよく ；

R _c 、 R _d 、 及ぴ R_eは、 同一若しくは異なって、 水素原子又は低級アルキル基であり ； Xj は、 CH、 CX_la又は Nであり （ここで、 X_laは、 置換されていてもよい低級アルキル基で ある。） ；

X₂ は、 CH、 CX_2a又は Nであり （ここで、

X_2aは、 低級アルキル基であるか；或いは、 .

X_2aは、 <置換基群 A から選択される置換基、 又はく置換基群 Ai>から選択される同一 若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、 <置換 基群 A i〉は、 ハ口ゲン原子； シァノ基； ヒドロキシ基； 低級アルキルァミノ基； ジ低級ァ ルキルアミノ基； ヒドロキシ基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低 級アルキルチオ基； 及び低級アルキルスルホニル基、 である。） ；或いは、

X_2aは、 COOR^ CONR₂R₃、 NHCOR^ NHCONR₂R₃、 NHS0₂NR₂R₃、

NR₄R₅、 又は CH₂NR₄R₅である力 （ここで、

は、 水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基であり ；

R₂及び R₃は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル 基又はシクロアルキル基である力 或いは、 R₂及び R₃は、 これらが結合する窒素原子と一緒にな つて、置換されていてもよい N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しく は 6員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、

R₄及ぴ ₅は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル 基又はシクロアルキル基である。） ；或いは、

X_2aは、 置換基を有してもよい、 N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6員環の脂肪族ネ每素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する 2個 の水素原子は、 ォキソ基で置換されていてもよく、 また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接炭素 原子が 2重結合であってもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基である力 或 いは、

X_2aは、 置換基を有してもよい、 N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基、 又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であ り ί

Χ₃ は、 CH、 CX_3a又は Nであり （ここで、 X_3aは、 置換されていてもよい低級アルキル基で ある。） ； '

X₄ は、 CH又は Nであり ；

X₁ , X₂ 、 X₃及ぴ X₄ のうち、 Nであるものの数は 1個ないし 2個であり ；

Υ₂、及び Υ₃ は、同一若しくは異なって、 CH又は Νであるが、但し、 Υ_ι 、 CHであり、 R_eが水素原子であるとき、 当該 2個の水素原子は、 ォキソ基で置換されてもよく ；

Zi 及び Z₂ は、 同一若しくは異なって、 CH又は Nであり ；

Wは、 次の基：

であり、 ここで、 W₁ は、 CH、 N、 NH、 O又は Sであり ；

W₂ は、 CH、 CW_2a、 N、 NW_2b、 O又は Sであり （ここで、 W_2a及び W_2bは、 同一若し くは異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基、 炭素 数 3個ないし 5個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい 炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基である。） ；

W₃ は、 C又は Nであり ； ' .

、 W₂ 、 及び W₃ のうち少なくとも 1個は炭素原子であるが、 、 W₂ 、 及び W₃ の うち 2個が、 同時に O及び Sであることはない。 ]で示される化合物 (但し、 が 1であり、 m₂が 1であり、 及び Z₂ が共に Nである化合物は除く。 ）、 又はその薬学的に許容される塩若しくは エステル、 に関する。

別の実施態様では、 本発明は、

一般式 [I] ：

[式中、

は、 1、 2又は 3であり ；

m₂は、 1、 2又は 3であり ；

！！ は、 0又は 1であり ；

n₂は、 0又は 1であり ；

iは、 1から のいずれかの整数であり ；

jは、 1から m₂のいずれかの整数であり ；

Rは、 置換されていてもよい、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 又はシクロアルキル基であり ； R_ai及び R_ai' は、 同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、 R_bj及び R_bj' は、 同一若しくは異なって、 水素原子又は低級アルキル基であり、 ここで、

が 2又は 3で、 かつ、 iが i。であり （ i。は、 1から m_tのいずれかの整数である。）、 さら に、 m₂が 2又は 3で、 かつ、 jが； j 。のとき （j ₀は、 1から m₂のいずれかの整数である。）、 R_ai0 及び R_ai。， のいずれか一方と R_w。 及び R_bj。' の一方が一緒になつて、 一 （CH₂) _n— （ここで、 nは、 1又は 2である。） を形成してもよく ；

R_c 、 R_d 、 及ぴ R_e は、 同一若しくは異なって、 水素原子又は低級アルキル基であり ； Xj は、 CH、 CX_la又は Nであり （ここで、 X_laは、 置換されていてもよい低級アルキル基で ある。） ；

X₂ は、 CH又は Nであり ；

X₃ は、 CH、 CX_3a又は Nであり （ここで、 X_3aは、 置換されていてもよい低級アルキル基で める。) ；

X₄ は、 CH又は Nであり ；

X 、 X₂ 、 X₃ 及び X₄ のうち、 Nであるものの数は 1個ないし 2個であり ；

Yい Y₂、及び Υ₃ は、 同一若しくは異なって、 CH又は Νであるが、但し、 1S CH.であり、 R_eが水素原子であるとき、 当該 2個の水素原子は、 ォキソ基で置換されてもよく ；

及び Z₂ は、 同一若しくは異なって、 CH又は Nであり ；

Wは、 次の基：

であり、 ここで、

Wj は、 CH、 N、 NH、 O又は Sであり ；

W₂ は、 CH、 CW_2a、 N、 NW_2b、 O又は Sであり （ここで、 W_2a及び W_2bは、 同一若し くは異なって、水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基、 炭素 数 3個ないし 5個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい 炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基である。） ；

W₃ は、 C又は Nであり ；

Wi 、 W₂ 、 及び W₃ のうち少なくとも 1個は炭素原子であるが、 、 w₂ 、 及び w₃ の うち 2個が、 同時に〇及び Sであることはない。

]で示される化合物（但し、 が 1であり、 m₂が 1であり、 及び Z₂ が共に Nである fヒ合物は 除き、 また、 が CHであり、 W₂ が CH又は CW_2aであり、 そして、 W₃ が Nであるとき、 X ！ は CH又は X_{l a}であり、 X₂ は Nであり、 かつ、 X_3aは CH又は CX_3aである。 ；)、 に園する。 また、本発明は、 がん治療において同時に、 別々に、 又は順次に投与するための組み合わせ製剤で あって、 2つの別個の製剤：

* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式 [ I ]で示される化合物又はその薬学 的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、 並びに

* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、 抗がん性アルキル化剤、 抗がん性代 «"¾抗剤、 抗がん性抗生物質、 植物由来抗がん剤、 抗がん性白金配位化合物、 抗がん性カンプトテシ 鬅導体、 抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、 モノクローナル抗体、 インタ一フエロン、 生物学的応答調節剤、 及ぴその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはェ ステルを含む製剤 （ここで、

抗がん性アルキル化剤は、 ナイトロジェン マスタード N—ォキシド、 シクロホスァ ァミ ド、 ィホスフアサミド、 メノレファラン、 ブスルファン、 ミ トブロニトール、 カルボコン、 チォテ 、。、 ラニ ムスチン、 二ムスチン、 テモゾロミド又は力ノレムスチンであり、

抗がん性代謝拮抗剤は、メ トトレキサ一ト、 6—メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、

5—フルォロウラシル、 テガフール、 ドキシフノレリジン、 カルモフール、 シタラビン、 シタラビンォ クホスフアート、 エノシタビン、 S— 1、 ゲムシタビン、 フルダラビン又はぺメ トレクスド ジソデ ィゥムであり、 抗がん性抗生物質は、 ァクチノマイシン D、 ドキソルビシン、 ダウノルビシン、ネオカルチノス タチン、 ブレオマイシン、 ぺプロマイシン、 マイ トマイシン ( 、 アクラノレビシン、 ビラ /»レビシン、 ェ ピルビシン、 ジノスタチンスチマラマー、 イダルビシン、 シロリムス、 又はバルルビシンであり、 植物由来杭がん剤は、 ビンクリスチン、 ビンブラスチン、 ビンデシン、 エトポシド、 ブゾキサ ン、 ドセタキセル、 パクリタキセル、 又はビノレルビンであり、

抗がん性白金配位化合物は、 シスプラチン、 カルボブラチン、 ネダプラチン、又はォキザリブラ チンであり、

抗がん性カンプトテシン誘導体は、 イリノテカン、 トポテカン、 又はカンプトテシンンであり、 抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、 ゲフイチ-ブ、 イマチニブ、 又はエル口チニブであり、 モノクローナノレ抗体は、 セツキシマプ、 ベバシズマブ、 リツキシマプ、 ベパシズマブ、 ァレムッ ズマブ又はトラスッズマプであり、

インターフェロンは、 インターフェロンお、 インターフェロン a— 2 a、 インタ一フエロン α— 2 b、 インターフェロン 、 インターフェロン" y— 1 a、 又はインターフェロン γ— n 1であり、 生物学的応答調節剤は、 クレスチン、 レンチナン、 シゾフィラン、 ピシバニール、 又はウベニメ クスであり、 そして、

その他抗がん剤は、 ミ トキサントロン、 Lーァスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、 ヒ ドロキシカルバミ ド、 ペントスタチン、 トレチノイン、 ァレファセブト、 ダルべポェチン アルフ 了、 アナストロゾーノレ、 ェキセムスタン、 ビカルタミ ド、 リュープロレリン、 フルタミ ド、 フルべス トラント、 ぺガプタニブ ォクタソディウム、 デニリューキン ジフティ トクス、 アルデスリューキ ン、 チロトロピン アルファ、 ァルセニック トリオキシド、 ボルテゾミブ、 力ぺシタビン、 又はゴ セレリンである。） ：

からなる組み合わせ製剤、 に関する。

さらに、本発明は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式 [ I ]で示される化合 物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに杭がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮 抗剤、 抗がん性抗生物質、 植物由来杭がん剤、抗がん性白金配位ィ匕合物、 抗がん性カンプトテシン誘 導体、 杭がん性チロシンキナーゼ阻害剤、 モノクローナル抗体、 生物学的応答調節剤、 及ぴその他抗 がん剤 （ここで、 各抗がん剤の定義は、 上記と同義である。） からなる群から選択される抗がん剤又 はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物、 に関する。 また、本発明は、治療上有効量の上記一般式 [ I ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩 若しくはエステルを、 抗がん性アルキルィ匕剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗 がん剤、杭がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害 剤、 モノクローナル抗体、 インターフェロン、 生物学的応答調節剤、 及ぴその他抗がん剤 （ここで、 各抗がん剤の定義は、 前記と同じである。） 力 らなる群から選択される治療上有効量の杭がん剤又は その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルと組み合わせて、 同時に、別々に、又は順次に投与する ことを特徴とするがん治療方法、 に関する。

さらに、本発明は、 がん治療のための医薬を製造するための、 オーロラ A選択的阻害剤の使用、 及 び、 がん治療のための医薬を製造するための、抗がん剤と組み合わせた、 ォ一ロラ A選択的阻害剤の 使用、 に関し、 また、 哺乳類 （特にヒ ト） におけるがんを治療する方法であって、 当該哺乳類に治療 上の有効量のオーロラ A選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、 及び、 哺乳類 （特にヒト） におけるがんを治療する方法であって、治療上の有効量の杭がん剤と組み合わせて、 当該哺乳類に治 療上の有効量のオーロラ A選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、 に関する。

また、 本発明は、 オーロラ A選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、 及び、 -抗がん剤 と一緒に、 オーロラ A選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、 に関する。

次に、 本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

上記式 （I ) 中の 「低級アルキル基」 とは、 炭素'数:！ないし 6個の直鎖状又は分 状のアルキル基 をいい、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、ィ プチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、へキシル基等が挙げられ、 中で t>好ましくはメチ ル基である。

上記式 （I ) 中の 「ァリール基」 とは、 炭素数 6ないし 1 4個の単環式、 二環式、 又は三環式の芳 ■ 香族炭化水素基などをいい、 具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 インデュル基、 アントラニル基 などが挙げられ、 中でも例えばフエ二ノレ基が好ましい。

上記式 （I ) 中の 「ヘテロァリール基」 とは、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素 子、 及び硫黄原 子から選ばれる少なくも 1個の原子を含む、芳香族複素環基をいい、例えば、 5員 teいし 7員の単環 式複素環基、 及び、 これに 3員ないし 8員の環が縮合した縮環式複素環基などであ 、 具体的には、 チェニル基、 ピロリル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリノレ 、 ォキサゾリル 基、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 イソォキサゾ ル基、 イソキノ リル基、 イソインドリル基、 インダゾリル基、 インドリル基、 キノキサリニル基、 ノノレノレ基、 ベン ゾィミダゾリル基、 ベンゾフラ二ノレ基などが挙げられる。

上記式 （I ) 中の 「シクロアルキル基」 とは、 3員ないし 8員の脂肪族環状基で feり、 例えば、 シ クロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク 口ォクチル基等が挙げられる。

上記式 （I ) 中の 「5員環若しくは 6員環の脂肪族複素環基」 とは、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくも 1個の原子を含み、 5員若しくは 6員の脂肪族環状基 をいい、 例えば、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリノ塞、 テトラヒドロ フラニル基、 イミダゾリジニル基、 チオモルホリノ基等が挙げられる。 また、脂肪 複素環基におい て、 同一炭素原子に結合する 2個の水素原子が、 ォキソ基で置換されていてもよく、 また、.該脂肪族 複素環基の環を構成する隣接炭素原子が 2重結合であってもよい。

上記式 （I ) 中の 「5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基」 とは、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子、及ぴ硫黄原子から選ばれる少なくも 1個の原子を含む、 5員若しくは 6貴の芳香族環状基 をいい、 例えばチェニル基、 ピロリノレ基、 フリル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル 基等が挙げられる。

上記式 （I ) 中の 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、臭禁原子、 ヨウ素原 子等が挙げられ、 中でも例えばフッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子が好ましい。

上記式（ I ) 中の「低級アルコキシ基」 とは、酸素原子に「低級アルキル基」が結 した基をいい、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォ シ基、 へキシノレ ォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられる。

上記式 （I ) 中の 「低級アルキルチオ基」 とは、 硫黄原子に上記 「低級アルキル」 が結合した置換 基をいい、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プチルチオ基等が挙げられる。

上記式 （I ) 中の 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 スルホニル基に上記 「低級アルキノレ」 が結 合した置換基をレ、い、例えばメチルスルホニル基、 ェチルスホニル基、 ブチルスルホニル基等が挙 げられる。 ，

上記式 （I ) 中の 「低級アルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級アルキル基」 が ΚΓ—置換 した置換基をいい、例えば N—メチルァミノ基、 N—ェチルァミノ基、 N—プロ 'ピルァミノ基、 N 一イソプロピルアミノ基、 N—プチルァミノ基、 N—イソプチルァミノ基、 N— t e r t —ブチ ルァミノ基、 N—ペンチルァミノ基、 N—へキシノレアミノ基等が挙げられる。

上記式 （I ) 中の 「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級アルキル基」 力 S N, N —ジ置換した置換基をいい、 例えば N， N—ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルァミノ 、 N, N—ジプロピルアミノ基、 N, N—ジイソプロピルアミノ基、 N， N—ジブチルァミノ基、 N， N—ジイソプチルァミノ基、 N， N—ジ t e r t—ブチルァミノ基、 N, N—ジペンチルァミ ノ基、 N, N—ジへキシルァミノ基、 N— ェチル一N—メチルァミノ基、 N —メチル一N—プロヒ。ノレアミ ノ基等が挙げられる。

上記式 （I ) 中の 「低級アルカノィル基」 とは、 カルボニル基に上記 「低級アルキル基」 力 S結合し た基をいい、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ノ レリル 、 イソ バレリル基、 ビバロイル基、 ペンタノィル基等が挙げられる。

上記式 （I ) 中の 「低級アルカノィルァミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級アルカノイノレ基」 が 結合した基をいい、例えばァセチルァミノ基、 プロピオ-ルァミノ基、 プチリルアミノ基、 ィ ソブチ リノレアミノ基、 バレリノレアミノ基、 イソバレリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基、 ペンタノィルアミ ノ基等が挙げられる。

上記式（I ) 中の「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基に上記「低級アルキル基」 が N—置換した置換基をいい、 例えば N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N —プロピル力ルバモイノレ基、 N—イソプロピルカルパモイル基、 N—ブチルカルバモイル基、 N —イソプチルカルバモイル基、 N— t e r t—プチルカルバモイル基、 N—ペンチルカノレノくモイル 基、 N—へキシルカノレパモイル基等が挙げられる。

本明細書で用いる 「オーロラ A選択的阻害剤」 とは、 オーロラ Bに比べてオーロラ Aを選 的に阻 害する化合物ないし薬剤である。 「オーロラ A選択的阻害剤」 とは、 好ましくは、 オーロラ Bに比べ てオーロラ Aを少なくとも 1 0倍強く阻害する化合物ないし薬剤であり、 さらに好ましくは、 ォ一口 ラ Bに比べてオーロラ Aを少なくとも 1 0 0倍強く阻害する化合物ないし薬剤である。

本明細書で用いる 「その薬学的に許容し得る塩若しくはエステル」、 及び 「薬学的に許容できる担 体又は希釈剤」 の説明は後述する。

本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、 がん細胞の増殖を阻害することを意味する。 好ましくは、 かかる治療は、 がん増殖を後退、 阳ち、 測 定可能ながんの大きさを減縮させることができる。 さらに好ましくは、 かかる治療は、 がん ¾r完全に 消失させる。

本明細書で用いる 「がん」 という用語は、 固形がん及ぴ造血器がんである。 ここで、 固形がんは、 例えば、 脳腫瘍、 頭頸部がん、 食道がん、 甲状腺がん、 小細胞肺がん、 非小細胞肺がん、 轧カ sん、 胃 がん、 胆のう ·胆管がん、 肝がん、 瞎がん、 結腸がん、 直腸がん、 卵巣がん、 絨毛上皮がん、 子宫体 がん、 子宮頸がん、 腎盂 ·尿管がん、 膀胱がん、 前立腺がん、 陰茎がん、 睾丸がん、 胎児性がん、 ゥ ィルス腫瘍、 皮膚がん、 悪性黒色腫、 祌経芽細胞腫、 骨肉腫、 ユーイング腫、 軟部肉腫などで feる。 一方、 造血器がんとしては、 例えば、 急性白血病、 慢性リンパ性白血病、 慢性骨髄性白血病、 真'性多 血病、 悪性リンパ腫、 多発性骨髄腫、 非ホジキンリンパ腫などである。 .

本明細書で用いる 「製剤」 という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。 経口製剤としては、 例 えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤などであり、 一方、 非铎ロ製剤としては、 例えば、 溶液老し くは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、 具体的には、 注射剤、 点滴剤などであり、 好ましくは、 静观内 注射剤又は静脈内点滴剤であり、 さらに好ましくは静脈内点滴剤である。

本明細書で用いる 「組み合わせ製剤」 という用語は、 治療において同時に、 別々に、 又は順次に投 与するための 2個以上の製剤からなるものをいい、それら力 いわゆるキット型の製剤又は医薬 ¾a成 物になっていてもょレ、。上述したような、がん治療において用いる 2つの別個の製剤からなる組み合 わせ製剤に対して、 さらに 1個以上の製剤を組み合わせたものも、 上記 「組み合わせ製剤」 に含まれ る。

上述した 2個の別個の製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アル キル化剤、 抗がん性代謝拮抗剤、 抗がん性抗生物質、 植物由来杭がん剤、 抗がん性白金配位化合物、 抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、ィンター フエロン、 生物学的応答調節剤、 及びその他抗がん剤 （ここで、 各抗がん剤の定義は、 前記と同 じで ある。） からなる群から選択される抗がん剤少なくとも 1種以上又はその薬学的に許容し得る塩老し くはエステルを含む製剤 1個以上を、 さらに組み合わせることもできる。 この場合、 さらに加えられ た 1個以上の製剤は、 上記 2つの別個の製剤と、 同時に、 別個に、 又は順次に投与されてもよい。 例 えば、 3つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式 ( I )で表される化合物を含む製 、 5一フルォロゥラシルを含む製剤、 及びロイコボリンを含む製剤が挙げられる。

ここで、 上記の組み合わせ製剤において、 2個の別個の製剤のいずれか一方又は両方が、非経口製 剤であってもよく、好ましくは、 注射剤又は点滴剤であってもよく、 さらに好ましくは、静脈内点滴 剤であってもよい。

本発明に係る 「製剤」 においては、 通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許溶し 得る担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。 この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技 術常識であると考えられ、 よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一 緒に、 当業者によく知られている多くの方法で静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。 本明細書で用いる 「投与」 という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与 及び 又は経口投与を意味し、好ましくは、非経口投与である。 即ち、組み合わせ製剤を投与する場 合、 両方とも非経口投与でもよく、 一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、 また、 ^方と も経口投与でもよい。 好ましくは、 組み合わせ製剤の両方が非経口投与される。 ここで、 「非 ¾口投 与」 は、 例えば、 静脈内投与、 皮下投与、 筋肉内投与などであり、 好ましくは、 静脈内投与でおる。 また、 3個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、少なくとも 1個の製剤は、非経口投与 されてもよく、好ましくほ、静脈内投与されてもよく、 さらに好ましくは静脈内点滴又は静脈內注射 されてもよい。

なお、 本発明の実施において、 上記一般式（I ) で示される化合物は、 他の抗がん剤と同時に投与 してもよい。 また、 上記一般式 （I ) で示される化合物を投与してから連続して他の抗がん剤を投与 してもよいし、他の杭がん剤を投与してから上記一般式（I ) で示される化合物を連続して投与して もよい。 さらに、 上記一般式 （I ) で示される化合物を投与し、 時間をおいて別々に他の抗がん剤を 投与してもよレ、し、 他の杭がん剤を投与し、 時間を置いて別々に上記一般式 （I ) で示される化合物 を投与してもよレ、。 かかる投与順序及び投与間隔は、 用いられる上記一般式 ( I ) で示される化合物 を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、 治療すべきがん細胞の種類、患者の状態な どに応じて、 当業者が適宜選択することができる。 例えば、 上記一般式 ( I ) で示される化合物とパ クリタキセルを投与するときは、好ましくは、 まずパクリタキセルを投与してから、連続して又は時 間をおいて上記一般式 （I ) で示される化合物を投与する。

また、 本明細書で用いる 「同時に」 とは、 ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、 「別々に」 とは、 異なった時間に別々に治療に使用することをいい、 例えば、 1日目に 1つの薬剤、 2日目にも う 1つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。 「順次に」 とは、 順番に従って使用することをい い、 例えば、 最初に 1つの薬剤を使用し、 次いで、 決められた時間後に、 他の薬剤を治療に使用する ような場合をいう。

本明細書で用いる 「抗がん性アルキル化剤」 は、 抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、 ここ で、 「アルキルィヒ剤」 とは、 一般に、 有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応 において、 アルキル基を与えるものをいう。 「抗がん性アルキル化剤」 は、 例えば、 ナイトロジェン マスタード N—ォキシド、シクロホスフアミ ド、ィホスフアサミ ド、メルファラン、ブスルファン、 ミ トプロニトール、 カルボコン、 チォテパ、 ラニムスチン、 二ムスチン、 テモゾロミ ド又はカルムス チンなどである。

本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、 Γ代謝拮抗物質」 とは、 広義には、 生体にとって重要な代謝物 （ビタミン、 捕酵素、 アミノ酸、 糖類 など） と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達 系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。 「杭がん性代謝 拮抗物質」 は、 例えば、 メ トトレキサート、 6—メルカプトプリンリボシド、 メルカプトプリン、 5 —フルォロウラシノレ、 テガフール、 ドキシフルリジン、 カルモフール、 シタラビン、 シタラビンオタ ホスフアート、 エノシタビン、 S— 1、 ゲムシタビン、 フルダラビン又はぺメ トレクスド ジソディ ゥムなどであり、 好ましくは、 5—フルォロウラシル、 S— 1、 ゲムシタビンなどである。

本明細書で用いる 「抗がん性抗生物質」 は、 抗がん活性を有する抗生物質をいい、 ここで、 「抗生 物質」 とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質 を包含する。 「抗がん性抗生物質」 は、 例えば、 ァクチノマイシン D、 ドキソルビシン、 ダウノルビ シン、 ネオ力ノレチノスタチン、 ブレオマイシン、 ぺプロマイシン、 マイ トマイシン C、 アクラノレビシ ン、 ピラルビシン、 ェピルビシン、 ジノスタチンスチマラマー、 イダルビシン、 シロリムス又はバル ルビシンなどである。

本明細書で用いる 「植物由来抗がん剤」 は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化 合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。 「植物由来抗がん剤」は、 例えば、 ビンクリスチン、 ビンブラスチン、 ビンデシン、エトポシド、 ソブゾキサン、 ドセタキセル、 パクリタキセル、 ビノレルビンなどであり、 好ましくは、 ドセタキセノレ及びパクリタキセルである。 本明細書で用いる 「抗がん性カンプトテシン誘導体」 は、 カンプトテシン自身を含み、構造的に力 ンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性ィ匕合物を意味する。 「抗がん性力ンプトテシン誘導体」 としては、 特に限定されないが、 カンプトテシン、 1 0—ヒドロキシカンプトテシン、 トポテカン、 ィリノテカン、 9ーァミノカンプトテシンなどが挙げられ、 好ましくは、 カンプトテシン、 トポテ力 ン、及ぴィリノテカンである。 なお、 ィリノテカンは、 生体内で代謝されて S N— 3 8として杭がん 作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンズトテシンと同様と考えられ る （新田 他、 癌と化学療法、 1 4， 8 5 0 - 8 5 7 ( 1 9 8 7 ) など）。

本明細書で用いる 「抗がん性白金配位ィ匕合物」 は、 .抗がん活性を有する白金配位化合物をレ、い、 こ こで、 「白金配位化合物」 は、 イオンの形態で白金を提供する白金配位ィ匕合物を意味する。 好ましい 白金化合物としては、 シスプラチン；シス一ジアンミンジアコ白金 （Π) —イオン；クロ口 （ジェチ レントリアミン) —白金 （II) クロリ ド；ジクロロ （エチレンジァミン） 一白金 （II) ； ジアンミン ( 1 , 1—シクロブタンジカルボキシラト) 白金 （II) (カルボプラチン） ；スピロブラチン；ィプロ プラチン；ジアンミン （2—ェチルマロナト） 一白金 （II) ；エチレンジァミンマロナト白金 （II) ； アクア （1 , 2—ジァミノジシク口へキサン) スルファト白金 (II) ； 了ク了 ( 1 , 2—ジアミノジ シクロへキサン） マロナト白金 （II) ； ( 1 , 2—ジアミノシクロへキサン） マロナト白金 (II) ； ( 4 一カルボキシフタラト） （1， 2—ジアミノシクロへキサン) 白金 （II) ； ( 1 , 2—ジアミノシクロ へキサン）一（イソシトラト） 白金（II)； ( 1， 2—ジアミノシクロへキチン） ォキサラト白金（II) ； オルマブラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及び矛キザリブラチンであり、好 ましくは、 カルボプラチン又はォキザリブラチンである。 また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金 配位化合物は、 公知であり、 商業的に入手可^であり、及び 又は、慣用技術によって当業者が製造 することができる。

本明細書で用いる 「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」 とは、抗がん活性を有するチロシンキナー ゼ阻害剤をいい、 ここで、 「チロシンキナーゼ阻害剤」 とは、 A T Pの γ —リン酸基をタンパク質の 特定のチロシンのヒ ドロキシル基に転移する 「チロシンキナーゼ」 を阻害する化学物質をいう。 「抗 がん性チロシンキナーゼ阻害剤」 としては、 ゲフイチニブ、 イマチニブ、 エル口チニブなどが挙げら ォしる。

本明細書で用いる 「モノクローナル抗体」 は、 単クローン性抗体ともレヽわれ、 単一クローンの抗体 産生細胞が産生する抗体をいい、 例えば、 セツキシマプ、 ベバシズマブ、 リツキシマブ、 ァレムッズ マプ、 トラスッズマブなどが挙げられる。

本明細書で用いる 「インターフェロン」 とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、 一般 に、 ウィルス感染に際して、 ほとんどすべての動物細胞が生産'分泌する分子量約 2万の糖タンパク 質であり、 ウィルス増殖抑制のみならず、 細胞 （特に腫瘍細胞） の増殖抑制や、 ナチュラルキラー活 性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、 サイトカインの 1種と位置づけられる。 「ィ ンターフェロン」 としては、 例えば、 インターフェロン α;、 インターフ ロン a— 2 a、 インターフ エロン a— 2 b、 ィンターフェロン jS、 インターフェロン γ— 1 a、 ィンターフェロン y— n 1など が挙げられる。

本明細書で用いる 「生物学的応答調節剤」 とは、 いわゆるバイオロジカル ' レスポンス 'モディフ アイャ一 （b i o 1 o g i c a 1 r e s p o n s e m o d i f i e r ; B RM) であり、 一般 に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、 または分化など生物学的反応を調節することによ つて、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向に っていくことを目的とする 物質や薬剤の総称をいう。 「生物学的応答調節剤」 としては、 例えば、 グレスチン、 レンチナン、 シ ゾフィラン、 ピシバニール、 ウベ二メクスなどが挙げられる。

本明細書で用いる 「その他抗がん剤」 とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん 剤をいう。 「その他抗がん剤」 としては、 ミ トキサントロン、 L—ァスパラギナーゼ、 プロカルバジ ン、 ダカルバジン、 ヒ ドロキシカルバミ ド、 ペントスタチン、 トレチノイン、 ァレファセブト、 ダル べポェチン アルファ、 アナストロゾー _ /レ、 ェキセムスタン、 ビカスレタミ ド、 リュ一プロレリン、 フ ルタミ ド、フルべストラント、ぺガプタニブ ォクタソディウム、デニリューキン ジフティ トクス、 アルデスリユーキン、 チロトロピン アルファ、 アルセニック トリォキシド、 ボルテゾミブ、 カぺ シタビン、 ゴセレリン、 などが挙げられる。

上記 「抗がん性アルキル化剤」、 「抗がん性代謝拮抗物質」、 「抗がん性抗生物質」、 「植物由来抗が ん剤」、 「抗がん性白金配位化合物」、 「抗がん性カンプトテシン誘導体」、 「抗がん性チロシンキナーゼ 阻害剤」、 「モノクローナル抗体」、 「インターフェロン」、 「生物学的応答調節剤」、 及び 「その他抗が ん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知 · 慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、 ゲフイチニブの製造方法は、例えば、 米国特許第 5 , 7 7 0 , 5 9 9号明細書に；セツキシマブの製造方法は、 例えば、 国際公開 WO 9 6 / 4 0 2 1 0号パンフレットに； ベバシズマブの製造方法は、 例えば、 国際公開 WO 9 4 / 1 0 2 0 2号パンフレツトに； ォキザリブラチンの製造方法は、 例えば、 米国特許第 5 , 4 2 0 , 3 1 9 号明細書、 同第 5 , 9 5 9 , 1 3 3号明細書に； ゲムシタビンの製造方法は、例えば、 米国特許第 5 , 4 3 4 , 2 5 4号明細書、同第 5， 2 2 3， 6 0 8号明細書に； 力ンプトテシンの製造方法は、 米国特許第 5 , 1 6 2 , 5 3 2号明細書、 同第 5 , 2 4 7 , 0 8 9号明細書、 同第 5， 1 9 1 , 0 8 2号明細書、 同第 5， 2 0 0 , 5 2 4号明細書、同第 5 , 2 4 3 , 0 5 0号明細書、 同第 5， 3 2 1， 1 4 0号明細書に； イリノテカンの製造方法は、例えば、 米国特許第 4， 6 0 4 , 4 6 3号明細書 に； トポテカンの製造方法は、 例えば、 米国特許第 5 , 7 3 4., 0 5 6号明細書に； テモゾロミ ドの製造方法は、 例えば、 日本特許公報平 4 - 5 0 2 9号明細書に； リツキシマブの製造方法は、 日本公表特許公報平 2— 5 0 3 1 4 3号明細書に、 それぞれ記載されている。

上記の抗がん性アルキル化剤については、 例えば、 ナイ トロジェンマスタ一ド N—ォキシドは、 ナイトロミン（商品名） として三菱ゥェルファーマから； シクロホスフアミドは、エンドキサン（商 品名） として塩野義製薬から； ィホスフアサミドは、ィフォミ ド（商品名） として塩野義製薬から； メルファランは、 ァルケラン （商品名） としてグラクソスミスクラインから； プスルファンは、 マ プリン （商品名） として武田薬品から； ミ トプロニトールは、 ミエブロール（商品名） として杏林 製薬から； カルボコンは、 エスキノン （商品名） として三共から； チォテパは、 テスパミン （商 品名） として住友製薬から； ラニムスチンは、シメリン（商品名） として三菱ゥエルファーマから； 及び二ムスチンは、 ニダラン （商品名） として三共から； テモゾロミ ドは、 テモダール （商品名） としてシェリングから； 及びカルムスチンは、 グリアデル ゥオファー （商品名） としてグリフォ ードから、 それぞれ市販で入手することができる。

上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メ トトレキサートは、メ トトレキセ一ト （商品名） として武田薬品から； 6—メルカプトプリンリボシドは、 チォイノシ （商品名） としてァベンティ スから； メルカプトプリンは、 ロイケリン （商品名） として武田薬品から； 5—フルォロウラシ ルは、 5— F U (商品名） として協和発酵から； テガフールは、 フトラフール （商品名） として大 鵬薬品から； ドキシフルリジンは、 フルツロン （商品名） として日本ロシュから； カルモフール は、 ャマフール （商品名） として山之内製薬から； シタラビンは、 シロサイド （商品名） として日 本新薬から； シタラビンォクホスフアートは、 ストラシド （商品名） として日本ィヒ薬から； エノ シタビンは、 サンラビン （商品名） として旭化成から； S— 1は、 T S— 1 (商品名） として大朋鳥 薬品から； ゲムシタビンは、 ゲザール （商品名） としてリリーから； フルダラビンは、. フルダラ (商品名） として日本シエーリングから； 及びぺメ トレクスド ジソディウムは、 ァリムタ （商品 名） としてィーライリリーから、 それぞれ市販で入手することができる。

上記の抗がん性抗生物質としては、 例えば、 ァクチノマイシン Dは、 コスメゲン （商品名） として 万有製薬から； ドキソルビシンは、 アドリアシン （商品名） として協和発酵から； ダウノルビシ ンは、 ダウノマイシン （商品名） として明治製菓から； ネオカルチノスタチンは、 ネオカルチノス タチン （商品名） として山之内製薬から； ブレオマイシンは、 プレオ （商品名） として日本化薬か ら； ぺプロマイシンは、 ぺプロ （商品名） として日本ィ匕薬から； マイトマイシン Cは、 マイトマ イシン （商品名） として協和発酵から； アクラルビシンは、 ァクラシノン （商品名） として山之內 製薬から； ピラルビシンは、 ピノルビン （商品名） として日本化薬から； ェピルビシンは、 ファ ルモルビシン (商品名) としてフアルマシアから； ジノスタチンスチマラマ一は、 スマンタス （商 品名） として山之内製薬から； イダルビシンは、イダマイシン（商品名） としてフアルマシアから； 及ぴシロリムスは、 ラパムン （商品名） としてワイスから ノ ルノレビシンは、バルスター （商品名） としてアンスラ ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。，

上記の植物由来杭がん剤としては、 例えば、 ビンクリスチンは、 オンコビン （商品名） として塩野 義製薬から； ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名） として杏林製薬から； ビンデシンは、 フィルデシン （商品名） として塩野義製薬から； エトポシドは、 ラステツト （商品名） として日本 化薬から ； ソブゾキサンは、 ペラゾリン （商品名） として全薬工業から； ドセタキセルは、 タ キソテール （商品名） としてアベンテイスから； パクリタキセルは、 タキソール （商品名） として ブリストルから； 及びビノレルビンは、 ナベルビン （商品名） として協和発酵から、 それぞれ市販 で入手することができる。

上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、 シスプラチンは、 ランダ （商品名） として日本 化薬から ； カルボブラチンはパラプラチン （商品名） としてブリストルから ； ネダプラチンは、 ァクブラ （商品名） として塩野義製薬から；及びォキザリブラチンは、 エロキサチン （商品名） とし てサノフィから、 それぞれ市販で入手することができる。

上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、 例えば、 イリノテカンは、 カンプト （商品名） と してヤクルトから； トポテカンは、 ハイカムチン （商品名） としてダラクソスミスクラインから； 及び力ンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなど力 ら、それぞれ市販で入手することができる。 上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、 例えば、 ゲフイチニブは、 ィレッサ （商品名） としてァストラゼネ力から； イマチニプは、 グリベック （商品名） としてノバルテイスから； 及 ぴェノレ口チニブは、 タルセバ （商品名） としてォーエスアイ ファーマシューティカノレから、 それぞ れ市販で入手することができる。

上記のモノクローナル抗体としては、 例えば、 セツキシマブは、 ェルビタックス （商品名） として プリストルマイヤーズスタイプから； ベバシズマブは、 ァバスチン （商品名） としてジエネンテツ クから ； リツキシマブは、 リツキサン （商品名） としてバイオジェンから； ァレムッズマブは、 カンパス （商品名） としてベルレックスから； 及びトラスッズマブは、 ハーセプチン （商品名） と して中外製薬から、 それぞれ市販で入手することができる。

上記のインターフェロンとしては、 例えば、 インターフェロン αは、 スミフエロン （商品名） とし て住友製薬から； インターフェロン α— 2 aは、カンァェロン一 Α (商品名） として武田薬品から； インタ一フエロン α— 2 bは、 イントロン A (商品名） としてシエリングプラウから； インターフ ェロン ]3は、 (商品名） として持田製薬から； インターフェロン γ— 1 aは、 ィムノマツ タス一 y (商品名） として塩野義製薬から； 及びィ.ンダーフエロン γ— η 1は、ォガンマ（商品名） として大塚製薬から、 それぞれ市販で入手することがで含る。

上記の生物学的応答調節剤としては、 例えば、 クレスチンは、 クレスチン （商品名） として三共か ら ； レンチナンは、 レンチナン (商品名) としてアベンテイスから ； シゾフィランは、 ソニフィ ラン （商品名） として科研製薬から； ピシバニ一ルは、 ピシバニール （商品名） として中外製薬か ら； 及びウベ二メクスは、 べスタチン （商品名） として日本化薬から、 それぞれ市販で入手するこ とができる。

上記のその他抗がん剤としては、 例えば、 ミ トキサントロンは、 ノバントロン （商品名） として日 本ヮイスレダリーから； L—ァスパラギナ一ゼは、ロイナーゼ（商品名） として協和発酵から； プ ロカルバジンは、 ナツラン （商品名） として日本ロシュ; 5 ら； ダカルバジンは、 ダカルバジン （商 品名） として協和発酵から； ヒ ドロキシカルバミ ド β；、 ハイ ドレア （商品名） としてブリストル から； ペントスタチンは、 コフォリン （商品名） として化学及び血清療法研究所から； 及ぴトレ チノインは、ベサノィド （商品名） として日本ロシュから； ァレファセプトは、 ァメビブ（商品名） としてバイオジェンから； ダノレべポェチン アルファ f¾、 ァラネスプ （商品名） としてアムジェン から； アナストロゾーノレは、 アリミデックス （商品名) としてァストラゼネ力から； ェキセメス タンは、 ァロマシン （商品名） としてフアイザ一から ； ビカノレタミ ドは、 カソデックス （商品名） としてァストラゼネ力から； リュープロレリンは、 リュープリン （商品名） として武田薬品から； フルタ ドは、 ユーレキシン （商品名） としてシエリングプラウから； フルべストラントは、 ファ スロデックス （商品名） としてァストラゼネ力から； ぺガプタニブ ォクタソディウムは、 マクゲ ン（商品名） としてギリ一ドサイエンスから； デニリューキン ジフティ トクスは、オンタック （商 品名） としてリガンドから； アルデスリューキンは、 ロリューキン（商品名） としてキロンから； チロトロピン アルファは、 チロゲン （商品名） としてゲンザィムから； ァルセニック トリオキ シドは、 トリセノックス （商品名） としてセル セラピューテイクスから； ボルテゾミブは、 ベノレ ケィド （商品名） としてミレニウムから； 力ぺシタビンは、 ゼロダ （商品名） としてロシュから； 及びゴセレリンは、 ゾラデックス （商品名） としてァストラゼネ力から、 それぞれ市販で入手するこ とができる。

本明細書で用いる 「抗がん剤」 とは、 上記 「抗がん性アルキル化剤」、 「抗がん性代謝拮抗物質」、 「抗がん性抗生物質」、 「植物由来杭がん剤」、 「抗がん性白金配位ィ匕合物」、 「抗がん性カンプトテシン 誘導体」、 「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、 「モノクローナル抗体」、 「インターフェロン」、 「生物 学的応答調節剤」、 及び 「その他抗がん剤」 から選ばれる抗がん剤をいう。

本明細書で用いる 「アミノビリジン誘導体」 とは、 ァミノ基を有するピリジンを含む化合物をいい '、 例えば、 上記式 （ I ) で示される化合物などで あり、 好ま しく は、 以下で示される ( a ) ないし （ c c ) の化合物をいう。 上記式 （ I ) で示される化合物の実施の形態について さ らに詳しく説明する。 miは、 1、 2又は 3であり ； 好ましくは、 rriiは、 2又は 3であり ； さらに好ましくは、 は、 2である。

m₂は、 1、 2又は 3であり ； 好ましくは、 m₂は、 2である。 .

n 0又は 1であり ； 好ましくは、 は、 0である。

n₂は、 0又は 1であり ； 好ましくは、 n₂は、 0である。

iは、 1から miのいずれかの整数であり、 また、 jは、 1から m ₂のいずれかの整数である。 Rは、 置換されていてもよい、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 又はシクロアルキル基である。 尺が、好ましくは、 フエニル基又は N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員 環若しくは 6員環の芳香族複素環基であり （ここで、 当該フヱニノレ基又は芳香族複素環基は、 下記：

1) 低級アルキル基、

2) く置換基群 A ₂〉から選択される置換基、 及び

3 ) <置換基群 A ₂ >から選択される置換基で置換される低級: ルキノレ基

から選択される同一若しくは異なる置換基で 1個又は 2個以上置換されていてもよい。） であり ； く置換基群 A ₂〉は、ハロゲン原子、シァノ基、 ヒドロキシ基、 ^ミノ基、低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノィル基、 低級アルカノィゾレアミノ基、 力ルバモイル基、 低級 アルキル力ルバモイル基、 及び低級アルキルスルホ二ノレ基、 である。 ここで、 Rが、 5員環の芳香族 複素環基であるとき、 例えば、 適宜置換されていてもよい、 ピロ 17ル基、 フリル基、 チェニル基、 チ ァゾリル基、 ピラゾリル基、 ピリジル基、 ピラジュル基などが好ましい。

Rは、 さらに好ましくは、 その 2位、 3位が同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されるフエ二 ル基である力、 又は、 その 2位、 3位がそれぞれハロゲン原子、 1 個ないし 3個のハロゲン原子で置 換されるメチル基で置換されるフエニル基である。

R_ai 及び R_ai， （iは、 1ないし_∞1の整数） は、 同一若しく 異なって、 水素原子又は低級アル キル基であり、 R_bj 及び R_b (jは、 1ないし m₂の整数） は、 同一若しくは異なって、 水素原子 又は低級アルキル基である。 ここで、 が 2又は 3であり、 かつ、 i力 S i。であり （i。は、 1から _miのいずれかの整数である。）、 さらに、 m₂が 2又は 3であり、 つ、 jが j ₀のとき （j ₀は、 1 から m₂のいずれかの整数である。）、 R_ai。 及び R_ai。， のいずれ；^一方と R_bj。 及ぴ R_bj。， の一方 が一緒になつて、 一 （CH₂) _n— （ここで、 nは、 1又は 2でおる。） を形成してもよい。 例えば、 R_ai 及ぴ R_ai， （iは、 1ないし の整数)、 並びに R_bj及び R_fcj' ( jは、 1ないし m₂の整数） に関して、 が、 2であり、 かつ、 m₂が、 2であるとき、 好ま しくは、 R_{a 2} 及ぴ R_{a 2} ' のい ずれか一方と、 R_b ！ 及ぴ R_b ！ ' のいずれか一方が一緒になつて、 _CH₂—を形成する。

R_ai及び R_ai' (iは、 1ないし_∞1の整数）、 並びに R_bj及び： R_b (jは、 1ないし m₂の整数） に関して、 が、 2又は 3であり、 かつ、 m₂が、 2であるとき、 R_ai、 R_ai，、 R_bj, 及び R_b は、 好ましくは、 R_aい R_ai \ R_bj、 及び R_bj， のすべてが水請原子である力、、 或いは、 R_ai、 R _ai'、 R_bj、 及び R_b のいずれか 1個がメチル基であり、 残り ί 水素原子であり、 さらに好ましく は、 R_ai、 R_a 、 R_bj、 及ぴ R_b のすべてが水素原子である。 例えば、 が、 2であり、 かつ、 m₂が、 2であるとき、 R_a 、 R_a '、 R_{a 2}、 R_{a 2} '、 R_b j , R_b ! \ R_{b 2} , 及び R_b

2 ' は、 好ましくは、 すべて水素原子である。

R_c、 R_d 、 及び R_e は、 同一若しくは異なって、 水素原子又 低級アルキル基である。 R_e は、 好ましくは、 水素原子である。

Χ_χ は、 CH、 CX_la又は Nであり、 ここで、 X_laは、 置換されていてもよい低級アルキル基で ある。 X は、 好ましくは、 CHである。

X₂ は、 CH、 CX_2a又は Nであり （ここで、 .

X_2aは、 低級アルキル基であるか；或いは、

X_2aは、 く置換基群 Aj>から選択される置換基、 又はく置換基群 Ai〉から選択される置換 基で 1個若しくは 2個以上置換される低級アルキル基であるか （ここで、 く置換基群 A i>は、 ハロ ゲン原子； シァノ基； ヒ ドロキシ基； 低級アルキルァミノ基； ジ低級アルキルァミノ基； ヒ ドロキシ基で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低級アルキルチオ基 Ξ 及び低級アルキルスルホニル基、 である。） ；或いは、

X_2aは、 COORい

NR₄R₅、 又は CH₂NR₄R₅である力 （ここで、

は、 水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基であり ；

R₂及び R₃は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキ / 基又はシクロアルキル基であるか、 或いは、 R₂及び R₃は、 これらが結合する窒素原子と一緒にな つて、置換されていてもよい N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しく は 6員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、

R₄及び R₅は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキ / 基又はシクロアルキル基である。） ；或いは、

X_2aは、 置換基を有してもよい、 N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む

5員環若しくは 6員環の脂肪族複素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する 2個 の水素原子は、 ォキソ基で置換されていてもよく、 また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接炭素 原子が 2重結合であってもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アル ル基であるか；或 いは、

X_2aは、 置換基を有してもよレ、、 N、 ◦及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む

5員環若しくは 6員環の芳香族複素環基、 又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基で り ；

X₂ は、 好ましくは、 CH、 CX_2a又は Nであり （ここで、

X_2aは、 く置換基群 A から選択される置換基、 又はく置換基群 から選択される置換 基で 1個若しくは 2個以上置換される低級アルキル基であるか；或いは、

Xa COOR^ CONI^R^ NHCOR NHCONRsR^ NHSC^NRsR^ NR₄R₅、 又は CH₂NR₄R₅であり （ここで、

は、 水素原子、 又は置換されていてもよい低級アルキル基であり ；

R₂及ぴ R₃は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキ / 基又はシクロアルキル基であるか、 或いは、 R₂及び R₃は、 これらが結合する窒素原子と一緒にな つて、置換されていてもよい N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しく は 6員環の脂肪族複素環基を形成し；

R₄及び R₅は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキ / 基又はシクロアルキル基である。） ；或いは、 X_2aは、低級アルキル基で置換されてもよい、 <置換基群 A₃>から選択される 5員環の芳香 族複素環基、 又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、

X_2aは、低級アルキル基で置換されてもよい、 く置換基群 A₄>から選択される 5員環若しく は 6員環の脂肪族複素環基、 又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であり ； .

ここで、 <置換基群 A₃〉が、 下記であり、

く置換基群 A₄>は、 好ましくは下記である。

X₂ は、 さらに好ましくは、 CH又は Nである。

X₃ は、 CH、 CX_3a又は Nであり、 ここで、 X_3aは、 置換されていてもよい低級アルキル基で ある。

X₃ は、 好ましくは、 CHである。

X₄ は、 CH又は Nであり、 好ましくは Nである。

Χ_α , Χ₂ 、 Χ₃ 及び Χ₄ のうち、 Νであるものの数は 1個ないし 2個であり ； 好ましくは、 Χ₄が、 Νであり、 かつ、 ないし Χ₃のうち Νであるものは、 多くとも 1個であり ； さらに好まし くは、 及び X₃ が CHであり、 X₂ が CH又は Nであり、 X₄ が Nであり ； とりわけ好まし くは、 、 X₂ 、 及ぴ X₃ がすべて CHであり ； X₄ が Nである。

Wj が CHであり、 W₂ が CH又は CW_2aであり、 そして、 W₃ が Nであるとき、 X！ は好まし くは CH又は X_{l a}であり、 X₂ は好ましくは Nであり、 かつ、 X_3aは好ましくは CH又は CX_3aで ある。

Yい Y₂、及び Υ₃ は、 同一若しくは異なって、 CH又は Νであるが、但し、 Y_t 、 CHであり、 R_eが水素原子であるとき、 当該 2個の水素原子は、 ォキソ基で置換されてもよい。

Y₁ は、 好ましくは、 CHである。

Ζ 1 及び Ζ₂ は、 同一若しくは異なって、 CH又は Νである。

Ζ_χ 及び Ζ₂ は、 好ましくは、 少なくとも一方が Νである。

さらに好ましくは、 、 Nであり、 Z₂ 力 CH又は Nである。

Zj 及び Z₂ は、 とりわけ好ましくは、 両方が Nである。

Wは、 次の基：

であり、 ここで、

Wj は、 CH、 N、 NH、 O又は Sであり ；

W₂ は、 CH、 CW_{2 a}、 N、 NW₂い O又は Sであり （ここで、 W_2a及ひ ₂₁₃は、 同一若し くは異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基、 炭素 数 3個ないし 5個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい 炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基である。） ；

W₃ は、 C又は Nであり ；

、 W₂ 、 及ぴ W₃ のうち少なくとも 1個は炭素原子であるが、 、 W₂ 、 及び W₃ の うち 2個が、 同時に O及び Sであることはない。

Wは、 好ましくは、 次のいずれかから選択されるものである。

ここで、 W_2aが、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 又はフッ素原子で 1個ないし 3個置換され てもよいメチル基である。

Wは、 とりわけ好ましくは、 次のいずれかから選択される。

上記式 （ I ) で示される化合物の好ましい形態は次のよう に も表現できる。

(1) W力 次のいずれかから選択されるものである、

上記式 （I) の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は

(2) が、 2又は 3であり ；

m₂が、 2であり ；

力 0であり ；

n₂が、 0であり ；

Z！ Nであり ；

Z₂ 力 CH又は Nであり ；及び

R力 S、 フヱニル基又は N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しくは 6 員環の芳香族複素環基であり （ここで、 当該フエニル基又は芳香族複素環基は、 下記 ：

1) 低級アルキル基、

2) <置換基群 A₂>から選択される置換基、 及び

3 ) <置換基群 A ₂ >から選択される置換基で置換される低級アルキル基

力 選択される同一若しくは異なる置換基で 1個又は 2個以上置換されていてもよく、

<置換基群 A 2 >は、ハ口ゲン原子、シァノ基、 ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、低級アルカノィルァミノ基、 力ルバモイル基、 低級 アルキル力ルバモイノレ基、 及び低級アルキルスルホニル基、 である。） である。） である、 上記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は

(3) が、 CHであり ； 及ぴ、 R_e 1i 水素原子である、 上記 （2) 記載の 合物又はその 薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は

(4) が、 2であり ； R_a ！ 、 R_a ユ ，、 R_{a 2} 、 R_{a 2} '、 R_b 、 R_b ュ ，、 R_{b 2} 、 及 び R_{b 2} ' 、 水素原子である、 上記 （3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは エステル； 又は

(5) X₄が、 Nであり、 かつ、 ないし X₃のうち Nであるものは、 多くとも 1健であり ； 及 ぴ、 が、 その 2位、 3位が同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されるフエニル基であるカ 又 は、 その 2位、 3位がそれぞれハロゲン原子、 1個ないし 3個のハロゲン原子で置換されるメチル基 で置換されるフエ-ル基である、 上記（4) 記載の化合物又はその薬学 に許容される塩若しくはェ ステル； 又は

(6) X₂ 力 CH、 CX_2a又は Nであり （ここで、 .

X_2aは、 く置換基群 A!〉から選択される置換基、 又はく置換基群 A >から選択される置換 基で 1個若しくは 2個以上置換される低級アルキル基であるか；或い 、

X_2aは、 CO ORい CONR₂R₃、 NHCOR NHCONR ₂R₃、 NHS0₂NR₂R₃ NR₄R₅、 又は CH₂NR₄R₅であり （ここで、

は、 水素原子、 又は置換されていてもよい低級アルキル であり ； R₂及び R₃は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル 基又はシクロアルキル基である力、 或いは、 R₂及ぴ R₃は、 これらが結合する窒素原子と一緒にな つて、置換されていてもよい N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若しく は 6員環の脂肪族複素環基を形成し；

R₄及び R₅は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル 基又はシクロアルキル基である。） ；或いは、

X_2aは、低級アルキル基で置換されてもよい、 く置換基群 A₃〉カゝら選択される 5員環の芳香 族複素環基、 又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基である力 或いは、 .

X_2aは、低級アルキル基で置換されてもよレ、、 く置換基群 A₄〉 ゝら選択される 5員環若しく は 6員環の脂肪族複素環基、 又は該脂肪族複素環基で置換される低級 ^ルキル基であり ；

ここで、 く置換基群 A ₃ >が、 下記であり、

上記 （5) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は (7) Wが、 次のいずれかから選択され、

W_2aが、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 又はフッ素原子で 1個ないし 3個置換されてもよい メチル基である、 上記 （6) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は (8) X 、 X₂ 、 及び X₃ がすべて CHであり ； 及び、 及び Z₂ の両方が Nである、 上 記 （7) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、 でおる。

上記式 （I) の化合物は、 より好ましくは、

(a) 6— （（4— (3—クロロ一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ） — N 一チアゾールー 2一ィルピリジン一 2—了ミン、

(b) 6― ((4一 （2， 3—ジクロ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル) 一 N—チアゾ ール— 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6— ((( 1 S, 4 S) —5— (3—クロ口一 2 _フルォロベンゾィル) 一 2， 5—ジァザビシ クロ [2, 2， 1]ヘプト一 2—ィル） メチル） 一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン _2—ァミン、

(d) 6— （（4— (3—クロ口 _ 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ） -N 一 ( 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル) ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6— （（4一 （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） -N- 1 H—ピラゾールー 3一イノレビリジン一 2—アミン、

(f ) 6 - ((4— (3— (ジフルォロメチル） 一2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1 Tル） メチル） 一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(g) 6— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル) -N 一 （5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6— （（4— (2—フルォロ一 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一1—ィ ル） メチル） 一 N— (5—メチルー 1H—ピラゾール一 3—^ fル） ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6— （（4— (2—クロロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピペラジン一 1—ィル） メチル） -N- (5—メチル一1H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6— （（4一 （2, 3—ジクロ口べンゾィル） ピペラジン一 1一ィル） メ チル） -N- 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(k) 6— ((4— (2—フルォロ一 3— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） 一 N— 1, 2, 4—チアジアゾールー 5—ィルピリジン一 2—アミン、

(1) 6— （（4一 （3—クロロー 2 _フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチレ） 一 N 一 1H—ピラゾール一 3 fルビラジン一 2—ァミン、

(m) 6— (((1 S, 4 S) -5- ( 3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） 一 2, 5—ジァザビシ クロ [2, 2, 1] ヘプト一 2—ィル） メチル） 一 N— 1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6 - ((4— (2—フルォロ一 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） 一 N— 1 H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6— ((4 - (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N 一 （ 5 _メチル一1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6一 ((4一 （2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） — N— 1, 2, 4—チアジアゾール— 5—イノレビラジン一 2—ァミン、

(q) 6― ((4一 （3—クロロー 2_フルォ口べ ゾィル） ピぺラジン一 1—ィル) メチル) — N 一チアゾール一 2一イノレビラジン一 2—ァミン、

(r) 6 - ((4一 (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1 _ィル） メチル） 一 N 一 （5—クロ口チアゾール— 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(s) 2 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ) メチノレ） -N, N—ジメチルー 6— （チアゾール一2—ィル） アミノーイソニコチニックアミ ド、

(t) (2 - ((4一 (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1_ィル） メチル） 一 6 一 (チアゾ一ルー 2—ィルァミノ） ピリジン一 4—ィル） メタノ一ル、

(u) 6— ((4— （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 4 - (メ トキシメチル) —N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—アミ ン、

(V) 1— (2— （（4一 （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチル） —6— （チアゾール— 2—ィルァミノ） ピリジン— 4一^ fル） 一3—メチルイミダゾリジン _ 2—ォ ン、

(w) 2— （（4一 （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 6 一 (チアゾ一ル一 2—ィルァミノ） ィソニコチノニトリル、

(X) 6 - ((4 - (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一4 一 （1一メチル _ 1H—テトラゾールー 5 fル） 一N—チアゾール _ 2—ィルピリジン一 2 _アミ ン、

(y) 6 - ((4一 ( 3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 4 一（2—メチル一2 H—テトラゾール一 5—ィル） 一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2 _アミ ン、

(z) 6— （（4一 （3—クロ口一2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチノレ） 一 N —チアゾール _ 2—ィル— 4— (1 H- 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル） ピリジン一 2—アミ ン、

(a. a) 6— ((4— （ 3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） - N- (5 _フルォロチアゾール一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(b b) 6— （（4— (2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンゾ^ル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N- (5—メチル一1H—ピラゾール一3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、 又は、 (c c) 2- ((4一 （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） - N, N—ジメチルー 6— （1H—ピラゾール一 3—ィルァミノ） イソニコチンアミ ド、 又はその薬学 的に許容し得る塩若しくはエステルである。 である。

別の実施態様では、 本発明は、 （a) 6- ((4— (3—クロ口— 2—フルォ口べンゾィル） ピペラ ジン一 1一ィル） メチル） —N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(b) 6— （（4一 （2, 3—ジクロ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） 一 N—チアゾ 一ノレ一 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6 - (((1 S, 4 S) —5— （3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィル） 一 2, 5—ジァザビシ

j クロ 〔2, 2, 1〕ヘプトー 2—ィル） メチル） 一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6— ((4— （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン— 1—ィル） メチル） 一 N 一 （1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6 - ((4一 （2—フノレオ口一 3— (トリフル.ォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） 一N—1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一2—ァミン、

( f ) 6 - ((4— (3— (ジフルォロメチル) 一 2—フノレオ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N— 1H—ピラゾール一 3—ィノレピリジン一 2—ァミン、

(g) 6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル) ピペラジン一 1—ィル) メチル） 一 N ― (5—メチル一1H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6 - ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィノレ) ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） -N- (5—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル) ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6— ((4— (2—クロロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6一 ((4— (2, 3—ジクロロべンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル) メチル） 一 N— 1 , 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィルピリジン— 2—ァミン、

(k) 6― ((4— (2—フルオロー 3 - (トリフルォロメチル) ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） 一 N— 1, 2, 4—チアジアゾ一ル一 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

( 1 ) 6— ((4— (3—クロロ一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N ― 1 H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(m) 6 - (((1 S, 4 S) —5— （ 3—クロロー 2—フルォロベンヅィル） 一 2, 5—ジァザビシ クロ 〔2， 2, 1〕 ヘプトー 2—ィル） メチル） 一N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6 - ((4一 （2—フルォロ一 3— (トリフノレオロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） 一N— 1 H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） '一 N ― (5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6 - ((4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） 一 N— 1, 2, 4—チアジアゾール _ 5—^ ( レビラジン一 2—ァミン、

(q) 6— （（4一 （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N —チアゾールー 2—ィルピラジン一 2—ァミン、

(r ) 6 - ((4一 （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N - (5—クロ口チアゾールー 2—ィル） ピリジン _ 2—ァミン、

(s) 6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 N - (5—フルォロチアゾールー 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、 又は

( t) 6— （（4— (2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N— (5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、

である化合物、 又はその医薬上許容される塩若しくはエステル、 に関する。 また、本発明に係る 2つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤において、好ましくは、 2つの別個 の製剤のいずれか一方又は両方力 非経口製剤であり、 さらに好ましくは、 2つの別個の製剤のいず れか一方又は両方が、 注射剤又は点滴剤である。

本発明に係る 2つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤は、好ましくは、 一方の製剤が、薬学的に 許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、

(a) 6— （（4一 （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピペラジン一 1—ィル） メチル） 一 N —チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(b) 6 - ((4一 （2, 3—ジクロ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィル） メチル) — N—チアゾ 一ルー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6- (((1 S, 4 S) 一 5— (3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィノレ） 一2， 5—ジァザビシ クロ [2, 2， 1]ヘプト一 2—^ fル） メチル） 一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6 - ((4一 (3—クロロ一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル） メチル） -N ― (1 H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ） ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6― ((4一 (2—フルオロー 3— (トリフノレオロメチノレ) ベンゾィノレ) ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル) —N— 1H—ピラゾール—3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(f ) 6— （（4— (3— （ジフルォロメチル） 一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン— 1—ィル） メチル） 一 N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(g) 6 - ((4一 (3—クロ口一 2 _フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル) — N 一 （5—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6― ((4一 (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） -N- (5—メチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6- ((4一 （2—クロ口一 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） -N- (5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6- ((4一 (2, 3—ジクロロべンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル) -N- 1, 2， 4ーチアジアゾールー 5ーィルピリジン一 2—ァミン、

(k) 6- ((4- (2—フルォロ一 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1 { ル） メチル） -N- 1 , 2, 4—チアジアゾールー 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(1) 6— ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一N ― 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(m) 6 - (((1 S, 4 S) —5— （ 3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） 一2, 5—ジァザビシ クロ [2, 2， 1]ヘプト一 2—ィル） メチノレ） 一N—1H—ピラゾ一ノレ一 3—ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6- ((4一 （2—フルォロ一 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） 一N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6- ((4- (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 N - (5—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6- ((4一 （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） -N- 1 , 2， 4—チアジアゾールー 5—ィルピラジン一 2—ァミン、

(q) 6 - ((4- (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 N 一チアゾールー 2—ィルピラジン一 2—ァミン、

(r) 6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N ― (5—クロ口チアゾーノレ一 2—ィル) ピリジン一 2—ァミン、

( s ) 2— （（4一 （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N， N—ジメチノレー 6— (チアゾール一2—ィル） ァミ ノ一イソニコチニックアミ ド、

( t) (2- ((4一 （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 6 - (チアゾール一2—ィルァミノ） ピリジン一 4ーィノレ） メタノール、

(u) 6 - ((4一 （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） -4 一 (メ トキシメチル) 一 N—チアゾール一 2—イノレピリジン一 2—ァミン、

(V) 1— (2- ((4一 （3—クロ口一 2—フノレ才口べンゾィル） ピぺラジン一 1一^ fル） メチル） - 6 - (チアゾール一2—ィルァミノ） ピリジン一 4—ィノレ） 一3—メチルイミダゾリジン _ 2—ォ ン、

(w) 2一 ((4 - (3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル） 一 6 - (チアゾ一ルー 2—イノレアミノ） イソニコチノ二トリル、

(X) 6― ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル） メチル) 一 4 - (1一メチル一 1H—テトラゾールー 5—ィル） 一N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—アミ ン、

(y) 6— ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 4 一 （2—メチル一 2H—テトラゾールー 5—ィル） 一N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—アミ ン、

(z) 6一 ((4 - (3—クロ口— 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル） — N —チアゾールー 2—ィル一 4— (1H-1, 2， 4 一トリァゾール一 5—ィル） ピリジン一 2—アミ ン、

(a a) 6 - ((4— ( 3—クロ口 _ 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル) メチノレ） ― N— (5—フルォロチアゾール一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(b b) 6 - ((4一 （2—フルォロ— 3—トリフスレオロメチルベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N— （5—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、 又は、

(c c) 2 - ((4一 （3—クロ口— 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） - N, N—ジメチルー 6— (1H—ピラゾール一 3—ィルァミノ） イソニコチンアミ ド、 又はその薬学 的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤であり ； 及び

もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、パクリタキセル若しくはドセタ キセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤である。

別の実施態様では、本発明に係る 2つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤は、さらに好ましくは、 一方の製剤が、 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、

(a) 6- ((4一 （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N 一チアゾールー 2—ィルピリジン—2—ァミン、

(b) 6— （（4_ (2, 3—ジクロ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 N—チアゾ 一ルー 2ーィルピリジン一 2—ァミン、

(c) 6— (((1 S, 4 S) 一 5— (3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィル) —2, 5—ジァザビシ クロ [2, 2, 1]ヘプトー 2—ィル） メチル） 一 N—チアゾールー 2—イノレビリジン一 2—ァミン、

(d) 6一 ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチノレ） -N 一 （1 H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6 - ((4_ (2—フルォロ一 3— (トリフルォロメチノレ） ベンゾィノレ） ピペラジ /— 1—ィ ル） メチル） 一 N— 1 H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(f ) 6 - ((4_ (3— （ジフルォロメチル） 一 2—フルォ口べンゾィ / ） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N— 1 H-ピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(g) 6— ((4— （3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィノレ） メチノレ） -N 一 （5—メチルー 1H—ピラゾ一ル一3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6― ((4一 （2—フルオロー 3_ (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ) ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） 一 N— （5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6― ((4一 (2—クロロー 3— (トリフノレオロメチル） ベンゾィ /レ) ピぺラジン一 1ーィノレ） メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6 - ((4— (2, 3—ジクロロべンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチル） -N- 1 , 2, 4ーチアジアゾ一ルー 5ーィルピリジン一 2—了ミン、

(k) 6— ((4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾ'ィル) ピぺラジン一 1 f ノレ） メチル） -N- 1 , 2， 4一チアジアゾールー 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(1) 6- ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） -N 一 1 H—ビラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(m) 6— （（（1 S, 4 S) 一 5— （ 3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） 一2, 5—ジァザビシ クロ [2, 2, 1] ヘプ卜— 2—ィル) メチル） —N— 1H—ピラゾーノレ一 3—ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6- ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンダィル） ピペラジン一 1ーィ ル） メチル) -N- 1 H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6 - ((4一 （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチノレ） 一 N 一 （5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6- ((4一 （2—フルオロー 3— (トリフルォロメチノレ） ベンダィノレ） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） -N- 1 , 2, 4ーチアジアゾール一5—ィルピラジン一 2—ァミン、

(q) 6 - ((4一 （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N 一チアゾーノレ一 2—^ fルビラジン一 2—ァミン、

(r ) 6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジ 一 1—ィル） メチル） 一 N 一 （5—クロ口チアゾール一2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( s ) 6 - ((4一 （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジ 一 1ーィノレ） メチル） -N 一 （5—フルォロチアゾールー 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、 又は、

(t) 6 - ((4一 （2—フルォ i— 3—トリフルォロメチルベンゾィノレ） ピペラジン一 1—ィル） メチル） -N- ( 5—メチル—1H—ピラゾール一 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、

或いは、 その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤であり ； 及び

もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、バグ リタキセル若しくはドセタ キセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤である。 さらに、本発明に係る 2つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、薬学的に許容し得る担 体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化斉 U、 抗がん性代謝拮抗剤、 抗がん性抗生物質、植物 来 抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、杭がん性チロシンキナーゼ阻 害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、 各抗がん剤の定義は、 上記の記載と同じである。） 力^なる群から選択される抗がん剤又はその薬学 的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤 1個以上を、 さらに組み合わせてもよい。

また、 本発明に係る医薬組成物は、 好ましくは、 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、 (a) 6 - ((4一 (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一^ fル) メチル） 一 N 一チアゾーノレ一 2ーィルピリジン一 2—ァミン、

(b) 6 - ((4一 (2, 3—ジクロ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル) — N—チ ゾ ール一 2—イノレピリジン一 2—ァミン、

(c) 6— (((I S, 4 S) —5— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) 一 2, 5—ジァザビシ クロ [2, 2, 1]ヘプト— 2—ィル） メチル） 一 N—チアゾール _2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6 - ((4一 （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 N 一 （1H—ピラゾール—3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6 - ((4一 （2—フノレオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） 一N—1H—ピラゾール一3—ィルピリジン一 2—ァミン、

( f ) 6 - ((4一 （3— （ジフルォロメチル） 一2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチル） — N— 1H—ピラゾーノレ一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(g) 6一 ((4一 (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル） メチル) — N - (5—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6 - ((4— (2—フルォロ一 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィ ル） メチル） -N- (5—メチノレ一 1H—ピラゾール一3—ィノレ） ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6 - ((4— (2—クロ口 _ 3— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ) メチル） -N- (5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6 - ((4一 （2, 3—ジクロロべンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一N— 1, 2, 4—チアジアゾール— 5—ィルピリジン— 2—ァミン、

(k) 6 - ((4一 （2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） -N- 1, 2， 4—チアジアゾール—5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(1) 6- ((4- (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） — N — 1 H—ビラゾール一 3—ィルビラジン一 2—ァミン、

(m) 6— （（（1 S, 4 S) —5— （ 3—クロ口— 2—フルォ口べンゾィル） 一2， 5—ジァザピ、シ クロ [2, 2, 1] ヘプト一 2—ィル） メチル） 一 N— 1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6 - ((4一 （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） 一 N— 1 H—ビラゾ一ル一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6 - ((4一 （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） — N 一 （ 5—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6— （（4一 （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） 一 N— 1, 2， 4—チアジアゾール一5—ィルピラジン一 2—ァミン、

(q) 6— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） — N

1

—チアゾールー 2 _イノレビラジン一 2—ァミン、

( r ) 6一 ((4一 ( 3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル) メチル) — N - (5—クロ口チアゾール一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( s ) 2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N, N—ジメチル一 6— （チアゾール一2—ィル） ァミノ一イソニコチニックアミ ド、

( t) (2— ((4_ (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一^ ル） メチル） 一 6 - (チアゾール一2—ィルァミノ） ピリジン一 4—ィル） メタノール、

(u) 6— （（4_ (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一4 - (メ トキシメチル） —N—チアゾールー 2—ィルピリジン— 2—ァミン、

(V) 1— (2 - ((4一 (3—クロ口一 2 _フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 6— (チアゾールー 2—ィルァミノ） ピリジン一 4—ィル) 一 3—メチノレイミダゾリジン一 2—才 ン、

(w) 2— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィノレ) メチル） - 6 - (チアゾールー 2—ィルァミノ） イソニコチノ二トリル、

(X) 6— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） —4 一 (1—メチルー 1H—テトラゾール一 5—ィル） 一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—アミ ン、

(y) 6― ((4_ (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィノレ) メチル) —4 ― (2—メチルー 2H—テトラゾール一5—ィル） 一N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—アミ ン、

(z) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N —チアゾ一ル— 2—ィル— 4 - (1H-1, 2, 4—トリァゾール— 5—ィル） ピリジン— 2—アミ ン、

(a a) 6 - ((4— ( 3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） - N- (5—フルォロチアゾール一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(b b) 6 - ((4一 （2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンゾィル） ピぺラジン一 1_ィル） メチル） 一 N— (5—メチル一1H—ピラゾール一3—ィル） ピラジンー2—ァミン、 又は、

(c c) 2 - ((4— (3—クロ口一2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジンー1 fル） メチル） - N, N—ジメチル一 6— （1 H—ピラゾール一 3—ィルァミノ） イソニコチンアミ ド、 又はその薬学 的に許容し得る塩若しくはエステノレ、並びにパクリタキセル若しくはドセタキセル又はその薬学的に 許容し得る塩若しくはエステルを含む。 一般式 （I ) の化合物の製法の

本発明に係る一般式 （I ) ：

(式中、 mい m₂、 nい n ₂、 i、 j 、 R、 R_aい R_{a i} 'ヽ R_b R_bj-，ゝ R_c 、 R_d 、 R_e、 X, 、

X 2 ゝ X3 ゝ X 4 ゝ Yい Υ2ゝ Υ 3 、 、 z₂ 、 及び wは、 前記と同義である。） で表される化合 物のうち、 が CHであり、 Z 1が Nである式 （ I — 1) ：

(式中の記号は、 前記式 （I ) の記号と同義である。） は、 例えば、 以 "の方法により製造すること ができる。 以下、 「前記式 （I ) の記号と同義」 というときの 「前記式 （ I ) の記号」 とは 「本明細 で最初に記載された一般式 （I ) に記載された各記号」 のこ とをいうものとする。

(II) (HI) C

t no

脱保護 ァミノ ィ匕

工程 3 [程 4 工程 5

(工程 1) 本工程は、 化合物 （I I) (ここで、 LG¹は、 ハロゲンなどの脱離基を示し、 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及び R_e は、 前記式 （I) の記号と同義である。） に、 t e r t —プチルジメチ ルシリル基等の保護基 PG¹を導入し、 化合物 （I I I) (ここで、 し0¹及び？0¹は、 前記と同義 であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及び R_e は、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方 法である。

本工程において用いられる前記化合物 （I I) としては、 例えば、 （6—ブロモピリジン一 2—ィ ル） メタノール、 1 - (6—ブロモピリジン一 2—ィル) エタノール、 (3—ョード、フエニル) メタ ノール等が挙げられる。 前記化合物 （I I) は、 市販で入手できるか、 又は公知の方法に従い製造す ることができる。

保護基 PG¹は、その種類により異なるが、文献記載の方法 [プロテクティブ'グ レープス 'イン ' オーガ二ック ·シンセンス (P r o t e c t i v e Gr o up s i n Or g a n i c S y n t h e s i s), T. W. グリーン （T. W. Gr e e n e) 著、 J o hn Wi l e & S o n s社 （1981) 年参照] 又はそれに準ずる方法に従って導入することができる。 例えば、 前記化 合物 （I I) を N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 イミダゾール等の塩基存在下、 塩ィヒ t e r t—ブチルジメチルシリル等を用いて合成することができる。保護反応に塩化 t e r t—プチルジ メチルシリルを用いる場合には、 塩化 t e r tーブチルジメチルシリ^^の量は、 化合物 （I I) 1モ ルに対して、塩化 t e r t _プチルジメチルシリルを 1〜 10モル、好ましくは 1〜 3 ル用い、塩 基を 1〜20モル、 好ましくは 1〜5モル用いる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料 化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる力 通常、 0度から溶媒の沸点 である。 また、 反応は、 通常、 1時間〜 24時間で完結するが、 反応時間は適宜増威することができ る。

このようにして得られる前記化合物 （I I I) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。

(工程 2) 本工程は、 前記工程 1で得られた化合物 （I I I) (ここで、 0¹及び？0¹は、 前記 と同義であり、 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及び R_e は、 前記式 （I) の記号と同義である。） とィ匕合 物 （I V) (ここで、 PG²は、 存在しなくてもよく、 存在する場合は、 又は 4ー トキシベンジル 基、 2, 4—ジメ トキシベンジル基、 ベンジル基、 メ トキシメチル基、 （2— (ト メチルシリル） エトキシ） メチル基、 t e r t—ブチル基などであり、 好ましくは、 （2— （トリ チノレシリ レ） ェ トキシ） メチル基、 メ トキシメチル基、 t e r t—ブチル基等の保護基であり、 また、 Wは、 前記式 (I) の記号と同義である。） をァミノ化反応に付して、 化合物 （V) (式中、 PG ¹及び PG²は、 前記と同義であり、 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 R_e、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられる前記化合物 （I V) としては、 例えば、 2—アミノチ ゾ一ルー 5—力 ルボニトリル、 2—ァミノチアゾール、 2—アミノー 5—メチルチアゾール、 5—アミノー 1, 2, 4ーチアジアゾール、 5—メチルー 1— ((2— （トリメチルシリル） エトキシ） ^チル） - 1 H- ピラゾールー 3—ァミン、 1— ((2— （トリメチノレシリノレ） エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾー ルー 3—ァミン、 1— t e r t一プチルー 3—メチノレー 1 H—ピラゾーノレ一 5—アミン等が挙げられ る。 前記化合物 （I V) は、 市販で入手できるか、 又は公知の方法 （例えば、 ホスホラス サルファ アンド シリコン アンドザ リレイティ ド エレメンッ （Ph o s ph o r u s, Su l f u r a n d S i l i c o n a n d t h e Re l a t e d E l eme n t sリ 2002年、第 1 77卷 11号、 2651— 2659頁. 及びジャーナル オフ" ケミ力ノレ リサーチ、 シ.ナプシ一 ズ (J ou r n a l o I Ch emi c a l Re s e a r c h, Syn o p s e s 1979年、 第 6卷、 198頁） に従い製造することができる。 . '

本工程において用いられるアミノ化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用 いられるアミノ化反応としては、 具体的には、 例えば、 前記化合物 (I I I ) と前記化合物 (I V) を 1 , 4一ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ：^ィ匕メチレン、 クロロホ ルム、 トルエン等の溶媒中、 トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム （0)、 酢酸パラジウム等 のパラジウム触媒、 2， 2' —ビスジフエ二ルホスフイノ一 1, 1' —ビナフチル、 4, 5—ビス （ジ フエニルホスフイノ） 一 9, 9—ジメチルキサンテン等の配位子、 及ぴ、 炭酸セシウム、 ナトリウム t一ブトキシド等の塩基を用いて反応させることにより合成できる。当該反; Sでは、化合物（ I I I)

1モルに対して、 化合物 （I V) を 0. 5〜3モル、 好ましくは 1モル用レヽ、 パラジウム触媒を 0. 001-1モル、好ましくは 0. 05〜0. 5モル用い、配位子を 0. 00 2〜 2モル、好ましくは、 0. 1〜 1. 0モル用い、 塩基を 1〜 10モル、 好ましくは 1〜 3モル用いる。 反応温度は、 使用さ れる原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、 50度から反応に用いる溶媒の 沸点である。 また、 反応は、 通常、 1~24時間で完結するが、 反応時藺は適宜増減することができ る。

このようにして得られる前記化合物 （V) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。

(工程 3) 本工程は、 前記工程 2で得られた化合物 （V) (ここで、 ？0¹及び 0²は、 前記と同 義であり、 、 X₂、 X₃、 X₄、 R_e、 及ひ" Wは、 前記式 （I) の記 ^"と同義である。） の保護 基 PG¹を脱保護し、 化合物 (V I) (ここで、 PG²は、 前記と同義であり、 、 X₂、 X₃、 X 4、 R_e、 及ひ" Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられる保護基 PG¹の除去は、 その種類及びィ匕合物 安定性により異なる力 文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス （P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c Sy n t he s i s), T. W. グリーン（T. W. Gr e ene) 著、 J ohn Wi l e y & S o n s社（ 1981 ) 年参照] 又はそれに準ずる 方法に従って行うことができる。 例えば、 PG¹が t e r t一プチルジメチノレシリル基である前記化 合物 （V) をテトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 フッ化テトラプチルアンモニゥム等を用いて脱保護す ることができる。脱保護反応に、 フッ化テトラプチルアンモニゥムを用いる場合には、 フッ化テトラ プチルアンモニゥムの量は、 ィヒ合物 （V) 1モルに対して、 1〜10モル、 好ましくは 1〜3モル用 いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することがで きるが、 通常、 0度から溶媒の沸点である。 また、 反応は、 通常、 1時間〜 24時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物 （V I) は、 公知の分離精製手段、 何えば濃縮、 減圧濃縮、 結 晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。

(工程 4) 本工程は、 前記工程 3で得られた化合物 （V I ) (ここで、 PG²¾:、 前記と同義であ り、 X 、 X₂、 X₃、 X₄、 R_e、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） のヒ ドロキシ基を メタンスルホニルォキシ基、 クロ口基等の脱離基に変換し、 化合物 （V I I) (ここで、 LG²は、 メタンスルホニルォキシ基又はハロゲン原子などの脱離基を示し、 PG²は、 前記と同義であり、 X い X₂、 X₃、 X₄、 R_e、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。 本工程において用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる 反応としては、 具体的には、 例えば、 前記化合物 (V I) をクロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルェ—テル、 酢酸ェチル等の溶媒中、 トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の塩基存在下、塩ィヒメタンスルホニルと反応させることに より、 LG ²がメタンスルホニルォキシ基である前記化合物 （V I I ) を得ることができる。 この場 合において、 化合物 （V I) 1モルに対して、 塩化メタンスルホニルを 1〜10モル、 好ましくは 1 〜 3モル用い、 塩基を 1〜20モル、 好ましくは 1〜6モル用いる。 反応温度は、 使用される原料化 合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、 通常、 0度から室温である。 また、 反応は、 通 常、 10分〜 2時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記ィ匕合物 （V I I ) は、 公知の分離精製手段、 例えぱ濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離清製することなく、 次工程に付すことができる。

(工程 5) 本工程は、 前記工程 4で得られた化合物 （V I I) (ここで、 LG²及ぴ PG²は、 前記 と同義であり、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 R_e、 及び Wは、 前記式 （I ) の記号と同羲である。） と化合 物 (V I I I) (ここで、 mい m₂、 nい n₂、 R、 R_aい R_ai'、 R_bj、 R_bj，ヽ R_c 、 R_d 、 Y₂、 Y₃ 、 及ぴ ₂ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） とのアミノ化反応により、 化合物 （I X) (ここで、 PG²は、 前記と同義であり、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 R_e、 及ひ W、 びに mい m₂、 n い n₂、 R、 R_aい R_ai，、 R_b R_bj\ R_c 、 R_d 、 Y₂、 Y₃ 、 及び Z₂ ίま、 前記式 ( I ) の 記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられる前記化合物 (V I I I) としては、 例えば、 1一 （3—クロロー 2—フ ルォ口べンゾィル） ピぺラジン、 1一 （3— (トリフルォロメチル） 一 2—フル才口べンゾィル） ピ ペラジン、 1 _ ((6—フルォロピリジン一 2—ィル） カルボニル） ピぺラジン、 フエニル （ピペリ ジン一 4 ル） メタノン、 2—べンゾィルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 1 一ベンゾィル一 1, 4—ジァゼパン等が挙げられる。 前記化合物 （V I I I) は、 市販で入手できる カ 又は公知の方法（例えば、ジャーナル ォプ メディシナル ケミストリー（J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y) 1 986年、 第 29卷 5号、 6 30— 634頁.） に従い製造することができる。

本工程において用いられるアミノ化反応は、 当業者に周知の方法が用いられる。 本工程において用 いられるアミノ化反応としては、 具体的には、 例えば、前記化合物 (V I I) と f 記化合物 （V I I I) をテトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチノレホルムアミ ド、 1, 4—ジォ キサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、水酸化ナトリゥム等を塩基として用い、合成することができる。 この場合 ί において、 化合物 （V I I) 1モルに対して、 化合物 （V I I I) を L〜10モル、 好ましくは 1〜 3モル用い、 塩基を 1〜20モル、 好ましくは 1〜5モル用いる。 反)^温度は、 使用される.原料化合 物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる力 通常、室温から溶媒の沸点であ る。 また、 反応は、 通常、 1時間〜 24時間で完結するが、 反応時間 fま適宜増減することができる。 このようにして得られる前記ィヒ合物 (I X) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結 晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。

なお、前記化合物 ( I X)において、脱保護を必要としないならば、以後の工程 6を行うことなく、 前記化合物 （I X) が本発明に係る化合物となる。

(工程 6) 本工程は、 前記工程 5で得られた化合物 （I X) (ここで、 PG²は、 前記と同義であ り、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 R_e、 及 t W、 並びに ni m₂、 nい n ₂、 R、 R_aい R_ai，、 R_b R _b 、 R_e 、 R_d、 Y₂、 Y₃ 、 及び Z₂ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） の脱保護反応によ り、 化合物 （1— 1) (ここで、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 R_e、 及び W、 並びに ιη^ m₂、 n _l n₂、 R、 R_aい R_ai\ R_bj、 R_bj'、 R_c 、 R_d、 Y₂、 Y₃ 、 及び Z₂ ίま、 前記式 （I) の記号と同義 である。） を製造する方法である。

PG ²の脱保護反応は、 その種類及びィ匕合物の安定性により異なる力 3、 文献記載の方法 [プロテク ティブ'グノレ—プス 'イン'オーガ二ック ·シンセシス （P r o t e c t i v e G r o u p s i n Or g a n i c Syn t h e s i s), T. W. グリーン （T. W. Gr e e n e) 著、 J o hn Wi l e y & S on s社 （1981) 年参照] 又はそれに準ずる方法に従って、 例えば酸 を用いる加溶媒分解により行うことができる。

例えば、具体的には、前記化合物 ( I X) (ここで、 Wは、 1 H—ピテゾ一ル一 3—ィル基であり、 PG²は、 （2— (トリメチルシリル） エトキシ） メチル基であり、 Wのピラゾールの 1位に PG ²が 置換し、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 及び R_e、 並びに mい m₂、 nい n₂、 R、 R_aい R_al \ R_bj、 R _bj'、 R_c 、 R_d、 Y₂、 Y₃ 、 及び Z₂ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） は、 トリフノレオ口 酢酸と水の混合溶媒を用いた加溶媒分解により脱保護反応し、 対応する化合物 （ I— 1 ) (ここで、 Wは、 前記と同義であり、 Xい X₂、 X₃、 X₄、 及び R_e、 並びに 111 、 m₂、 η_ΐΛ n₂、 R、 R_ai、 R_ai'、 R_bj、 R_bj\ R_c、 R_d、 Y₂、 Y₃ 、 及び Z ₂ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） を合成することができる。 この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒 に応じて当業者が適宜選択することができるが、 通常、 0度から溶媒の沸点である。 また、 反応は、 通常、 1時間〜 24時間で完結するが、 反応時間は適宜増減すること Sできる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物（ I— 1 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製することができる。 本発明に係る化合物 （VI I I) (ここで、 mい m₂、 nい n₂、 R、 R_aい R_a 、 R_bj、 R_bj -'、 R_c、 R_d 、 Y₂、 Y₃ 、 及び Z₂ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） のうち、 化合物 （V I I 1 -1) (ここで、 Z₂が Nであり、 が 0であり、 い m₂、 n ₂、 R、 R_aい R_al \ R_b R_bj\ R_d 、 及び Y₃ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） は、 例えば、 以下の方法によって 製造すること力 Sできる。

(X) (ΧΠ) (種- 1)

(工程 7) 本工程は、 化合物 （X) (ここで、 PG³は、 t e r t—ブチルォキシカルボ二ル基等 の保護基であり、 _mi、 m₂、 R_aい R_ai'、 R_bj、及び R_bj， は、前記式（I) の記号と同義である。） と化合物 （X I ) (ここで、 n₂、 R、 R_d 、 及び Y₃ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） との アミ ド化反応により、 化合物 （X I I) (ここで、 PG³は、 前記と同義であり、 mい m₂、 R_aい R_ai \ R_bj、 及ぴ R_b 、 並びに、 n₂、 R、 R_d 、及び Y₃ は、 前記式（I) の記号と同義である。） を製造する方 である。

本工程にお!/、て用いられる前記化合物 （X) としては、 例えば、 t e r t—ブチル ピぺラジン— 1—カルボン酸エステル、 t e r t—ブチル 2—メチルピペラジン— 1—カルボン酸エステル、 t e r t—プチノレ 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン一 2—カルボン酸エステル、 t e r t—ブチル 1 , 4—ジァゼパン一 1—カルボン酸エステル等が挙げられる。前記化合物（X)は、 市販で入手できるカヽ又は公知の方法（例えば、ジャーナル ォブ メデイシナノレ ケミストリー（ J o u r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y) 1986年、第 29卷 5号、 63 0— 634頁.） に従い製造することができる。

本工程にぉレ、て用いられる前記化合物 （XI) としては、 例えば、 6—フルォロピリジン一 2—力 ルボン酸、 チナフェン一 2—力ノレボン酸、 2, 3—ジクロロ安息香酸、 3—クロ口一2—フノレオ口安 息香酸、 3— (トリフルォロメチル） 一2—フルォロ安息香酸、 フラン— 3—力ルボン酸、 2—フノレ ォロピリジン一 3—力ルボン酸等が挙げられる。 前記化合物 （X I ) は、市販で入手できるか、 又は 公知の方法に従い製造することができる。

本工程において用いられるアミ ド化反応は、前記化合物 (X I) で表されるカルボン酸又はその反 応性誘導体と、 前記化合物 (X) を用いて行うことができる。 前記化合物（X I) の 「反応性誘導体」 としては、例えば混合酸無水物、 活性エステル、活性アミ ド等を挙げることができ、 これらは例えば 国際公開 WO 9 8/05641号公報記載の方法によって得ることができる。 具体的には、 例えば、 前記ィ匕合物 （X) と前記化合物 （X I) をテトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジ メチノレホルムアミ ド、 1, 4一ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 1一 （3— ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド等の縮合剤、及び、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾールを用い、 縮合させて合成することができる。 この場合において、化合物 （X) 1モルに対 して、 化合物 （X I) を 1〜 3モル、 好ましくは 1モル用い、 縮合剤を 1〜 10モル、 好ましくは 1 〜 3モル用いる。 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、 通常、 室温から反応に用いる溶媒の沸点である。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間で完結するが、 反応時間は適: ¾増減することができる。 このようにして得られる前記化合物 （XI I) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 (工程 8) 本工程は、 前記工程 7で得られた化合物 （X I I) (ここで、 PG³は、 前記と同義で あり、 mい m₂、 R_aい R_a 、 R_bj、 及ぴ R_b j，、 .並ぴ ίこ、 n₂、 R、 R_d 、 及び Y₃ は、 前記式 (I) の記号と同義である。） の保護基 PG³を脱保護し、 （V I I 1— 1) (ここで、 _∞1、 m₂、 R _ai、 R_ai '、 R_bj、 及び R_bj'、 並びに、 n₂、 R、 R_d 、 ぴ Y ₃ は、 前記式 （I) の記号と同義で ある。） で示される化合物を製造する方法である。

本工程において用いられる脱保護反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において前記 化合物 （XI I) の保護基の除去は、 その種類及ぴ化合物の安定性により異なるが、 文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス ·イン.オーガニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c Syn th e s i s), T . W. グリ¹ ~ン (1. W. Gr e e n e 著、 J o hn Wi l e y & S o n s社（1981) 参照] 又はそれに準ずる方法に従って行 うことができる。 例えば、 (X I I ) で示される化合物 (ここで、 PG³は、 t e r t一プチルォキ シカルボニル基である。） の脱保護反応は、 酸を用いる加 媒分解により行うことができる。

このようにして得られる前記化合物 （VI I I— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧 濃縮、 結晶化、溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製するこ となく、 次工程に付すことができる。 本発明に係る化合物 (V I) (ここで、 PG²は、 前記と同義であり、 R_e、 X！ 、 X₂ 、 X₃ 、 X 4 、 及ぴ Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） のうち、 化合物 （VI— 1) (ここで、 R_eが水 素原子であり、 PG²は、 前記と同義であり、 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及び Wは、 前記式 （I) の 記号と同義である。） は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。

(XIII) 工程 9 (XIV)

(工程 9) 本工程は、 化合物 （X I I I) (ここで、 LG³及び 1LG⁴は、 ハロゲン原子などの脱離 基を示し、 X！ 、 X₂ 、 X₃ 、 及び X₄ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） と化合物 (I V) (ここで、 PG²は、 前記と同義であり、 Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） とのアミノィ匕 反応により、化合物 (X I V) (ここで、 PG²及び LG⁴は、前記と同義であり、 Xi X 2 X 3 、 X₄ 、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられる前記化合物 （I V) としては、例え 、 2—ァミノチアゾール、 5—ァ ミノー 1' 2, 4—チアジアゾール、 5—メチルー 1一 ((2- (トリメチノレシリノレ） ェトキシ) メ チル） 一 1 Η—ピラゾールー 3—ァミン、 1— ((2— （トリメチノレシリノレ） エトキシ） メチル）

I Η—ピラゾールー 3—ァミン、 1— t e r t—プチノレ一 3—メチノレ一 1 H—ピラゾールー 5—アミ ン等が挙げられる。 前記化合物 （I V) は、 巿販で入手できる力、、 又は公知の方法 （例えば、 ホスホ ラス サルファ アンド シリコン アンドザ リレイティド ユレメンッ（P h o s p h o r u s , S u 1 r u r a n d S i i i c o a n d t h e Re l a t e d E l eme n t s) 2002年、第 177卷 1 1号、 2651— 2659頁. 及びジャーナル ォブ ケミカル リサ一 チ、 シナプンーズ (J o u r n a l o f Ch em i c a l Re s e a r c h, Syn o p s e s) 1979年、 第 6卷、 198頁） に従い製造することができる。

本工程において用いられる前記化合物（X I I I) としては、例えば、 2， 6—ジクロ口ピリジン、 2, 4—ジクロロピリミジン、 2, 6—ジクロロビラジン等が举^ られる。 化合物 （X I I I) は、 市販で入手できるか、 又は公知の方法に従い製造することができる。

本工程は、前記工程 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より行うことができる。

このようにして得られる前記化合物 （X I V) (ここで、 PG²及び LG⁴は、 前記と同義であり、 、 X₂、 X₃ 、 X₄ 、 及び Wは、前記式 （I ) の記号と同義である。） は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力又 は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 (工程 10) 本工程は、 前記工程 9で得られた化合物 （X I V) (ここで、 PG²及び LG⁴は、 前 記と同義であり、 、 X₂、 X₃、 X₄、 及 XAVは、 前記式 （I) の記号と同義である。） のカル ボニル化反応により、 化合物 （XV) (ここで、 R_fは、 低級アルキル基であり、 PG²は、 前記と同 義であり、 X 、 X₂、 X₃、 X₄ 、 及 OWは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方 法である。

本工程において用いられるカルボニル化反応は、 当業者に周知の方法が用いられる。本工程におい て用いられるカルボニル化反応としては、 具体^)には、 例えば、 前記化合物 （X I V) を N, N—ジ メチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒にメタノール、 エタノール等のアルコール類を加えた混合溶媒中で、 1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口セン等の配位子と酢酸パラジウム （I I)等のパラジウム触媒と炭酸水素ナトリウム、 トリェチノレ ァミン等の塩基存在下、 一酸化炭素と反応させることにより、 前記化合物 （XV) を合成することが できる。 この場合において、化合物（X I V) 1モルに対して、パラジウム触媒を 0. 01〜1モル、 好ましくは 0. 05〜0. 5モル用レ、、配位子を 0. 02~1モル、好ましくは 0. 1〜1モノレ用い、 塩基を 1〜10モル、好ましくは 1〜3モル用 ヽる。 反応温度は、使用される原料ィヒ合物あるいは反 応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる力 通常、 50度から反応に用いる溶媒の沸点で ある。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間で完弒する力 反応時間は適宜増減することができる。 このようにして得られる前記化合物 （XV) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結 晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 (工程 11一 1) 本工程は、 前記工程 10で得られた化合物 （XV) (ここで、 R_f及び PG²は、 前記と同義であり、 、 X₂、 X₃、 X₄ 、 及 t Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） の加 水分解反応により、 化合物 （XVI) (ここで、 PG²は、 前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃、 X₄、 及 OWは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられる加水分解反応は、 当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用 いられる加水分解反応としては、具体的には、例えば、化合物（XV) を、 メタノール、エタノール、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化ナトリ ゥム水溶液等を塩基として用いて、前記化合物 (XV I) を合成することができる。 この場合において、 化合物 （XV) 1モルに対して、 塩基を 1〜10 00モル用い、好ましくは：！〜 100モル用いる。 反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応 溶媒に応じて当業者が適宜選択することができ る力 通常、 室温から溶媒の沸点である。 また、 反応 は、 通常、 1時間〜 24時間で完結するが、 反 時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物 (XV I ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 (工程 1 1一 2) 本工程は、 前記工程 1 1一 1で得られた化合物 （XV I ) (ここで、 PG²は、 前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及び Wは、 前記式 （I ) の記号と同義であ 。） の還 元反応により、 化合物 （V I— 1) (ここで、 PG²は、 前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X 4 、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。 .

本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いら れる還元反応としては、 具体的には、 例えば、 前記化合物 （XV I ) を、 N， N—ジメチノレホルムァ ミ ド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 N, N' —カルボニルジイミダゾ一ルと室温で 1 2〜24時 間反応させた後、水素化ホウ素ナトリム等の還元剤と反応させることにより、前記化合物（V I— 1 ) を合成することができる。 この場合において、 化合物 （XV I ) 1モルに対して、 N, N' —カルボ 二ルジィミダゾ一ルを 1〜 10モル、 好ましくは 1〜 3モル用い、還元剤を 1〜 20モル、 好ましく は 1〜5モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選 択することができるが、 通常、 0度から室温である。 また、 反応は、 通常、 10分〜 24時間で完結 するが、 反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物（V I— 1 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、 結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。

(工程 1 2) 本工程は、 前記工程 1 0で得られた化合物 (XV) (ここで、 1^及び？0²は、 前記 と同義であり、 X！ 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及ひ" Wは、 前記式 （I ) の記号と同義である。） の還元反 応により、 化合物 （V I— 1) (ここで、 PG²は、 前記と同義であり、 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及び Wは、 前記式 （I ) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本反応において用いら れる還元反応としては、 具体的には、 例えば、 前記化合物 (XV) をテトラヒドロフラン、 1， 4— ジォキサン等の溶媒中で、水素化ホゥ素リチウム、水素化リチウムアルミユウム等の還元剤と反応さ せることにより、 前記化合物 (V I - 1) を合成することができる。 この場合において、 化合物 （X V) 1モルに対して、 還元剤を 1〜20モル、 好ましくは 1〜5モル用いる。 反応温度は、 使用され る原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、 0度から反応 に用いる溶媒の沸点である。 また、 反応は、通常 10分〜 24時間で完結するが、反応時間は適宜增 減することができる。

このようにして得られる前記ィ匕合物（V I— 1 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、 結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 本発明に係る化合物 （XV) (ここで、 R_fは、 低級アルキル基で り、 PG²は、 前記と同義であ り、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） は、 例えば、 以下の 方法によっても製造することができる。

(XVII) 工程 1 3 -

(xv)

(工程 1 3) 本工程は、 化合物 （XV I I) (ここで、 R_fは、 低級アルキル基であり、 LG⁵は、 ハロゲン原子などの脱離基を示し、 Xi X2 X3 、 及ぴ X₄ は、 前記式 （I) の記号と同義で ある。） と化合物 （IV) (ここで、 PG²は、 前記と同義であり、 Wは、 前記式 （I) の記号と同義 である。） とのアミノ化反応により、 化合物 （XV) (ここで、 R_fは、 低級アルキル基であり、 PG ²は、 前記と同義であり、 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられる前記化合物 （IV) としては、 例えば、 2—ァミノチアゾール、 5—ァ ミノ一 1， 2, 4—チアジアゾ一ル、 5—メチル— 1一 ((2— （トリメチノレシリノレ） エトキシ） メ チル） 一 1H—ピラゾールー 3—ァミン、 1一 （（2— （トリメチルシリル） エトキシ） メチル） - 1 H—ピラゾーノレ _ 3—ァミン、 1一 t e r t—ブチノレ一 3—メチ 7レ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—アミ ン等が挙げられる。 前記化合物 （I V) は、 市販で入手できるか、 又は公知の方法 （例えば、 ホスホ ラス サルファ アンド シリコン アンドザ リレイティ ド エレメンッ（Ph o s p h o r u s: Su l f u r a n d S i l i c o n a n d t h e Re l a t e d e l eme n t s) 2002年、第 177巻 1 1号、 2651— 2659頁. 及びジャーナル ォブ ケミカル リサ一 チ、 シナプンーズ (J ou r n a l o f Ch em i c a l Re s e a r c h, ¾yn o p s e s) 1979年、 第 6卷、 198頁） に従い製造することができる。

本工程において用いられる前記化合物 （XV I I) としては、 例えば、 6—クロ口一 2—ピリジン カルボン酸メチルエステル、 6—クロ口一 4—メトキシー 2 _ピリジンカルボン酸メチルエステル等 が挙げられる。 化合物 （XV I I) は、 市販で入手できるか、 又は公知の方法に従い製造することが できる。

本工程は、前記工程 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より行うことができる。

このようにして得られる前記化合物 （XV) (ここで、 R_fは、 低級アルキル基であり、 PG²は、 前記と同義であり、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等に より単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 上記化合物への保護基の導入は、必要に応じて上述の合成中間体のいずれかの段階で行うことがで きる。 得られた保護体は、 上述の対応する工程と同様の反応を行うことができ、 さらに、 それらの化 合物は、前記工程 6と同様の方法あるいは、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより、 導入された保護基を脱保護することができる。 以下に、前記化合物（ I V)及ぴ前記化合物（XV)における保護基の導入の例にゥいて説明する。 なお、 当業者は、 市販で入手できる公知化合物から、 適宜、 公知の方法、 及び/又 、 下記の例示す る方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、上述の合成中間体への保護基の寧入を行うことが できる。 ，

工程 1 4

(IV) (XVIII-1) (XVIII-2)

(工程 14) 本工程は、 化合物 （I V) (ここで、 一 W— PG²は、 5—メチノレ一 1H—ピラゾー ル一3—ィル基、 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル基、 1 H—ピヲゾ一ルー 3—ィ ル基等である。） への保護基の導入により、 化合物 （XV I I 1—1) 又は化合物 (XV I I 1—2) (ここで、 PG⁴は、 メ トキシメチル基、 （2— （トリメチルシリル） エトキシ） メ チル基等の保護 基であり、 R_gは、 水素原子、 メチル基、 シクロプロピル基などの置換基である。） を製造する方法 である。

本工程において用いられる保護反応は、例えば、前記化合物（ I V)を、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチノレホルムアミ ド、 1， 4—ジォキサン、 トノレェン、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム等の溶 媒中、 水素化ナトリウム等の塩基と、 クロロメチルメチルェ一テル、 クロロメチルー 2— （トリメチ ルシリル） ェチルエーテル等を用いて行い、対応する前記化合物 （XV I I 1— 1) 又は前記化合物 (XV I I 1 -2) を合成することができる。 この場合において、 化合物 （I V) ュモルに対して、 塩基を 1〜 20モル、好ましくは 1〜 5モル用い、保護試薬を 1〜 10モル、好ましくは 1 ~ 3モル 用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適:!:選択することが できるが、 通常、 0度から室温である。 また、反応は、 通常、 10分〜 24時間で 結するが、 反応 時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物 (XV I I 1— 1) 又は前記化合物 （XV I I 1—2) は、 公 知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマト ラフィー等によ り単離精製する力又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。

(工程 15) 本工程は、 化合物 （XV) (ここで、 R_f及び PG²は、 前記と同義であり、 X 、 X 、 X₃ 、 X₄ 、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） へ、 メ トキシメチノレ基、 （2— (ト リメチルシリル） エトキシ） メチル基等の保護基 PG ⁵の導入により、 化合物 （X I X— 1) 又は化 合物 （X I X— 2) (ここで、 ！ _£及ぴ？0⁵は、前記と同義であり、 、 Χ₂ Χ₃ ¾ιΌ?Χ₄ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられる保護反応は、 例えば、 化合物 （XV) を、 テトラヒドロフラ^、 Ν, Ν ージメチルホルムアミ ド、 1, 4一ジォキサン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロロホ /レム等の溶媒 中、 水素化ナトリウム、 ジイソプロピルェチルァミ 等の塩基と、 クロロメチルメチルエーテル、 ク 口ロメチル一 2— (トリメチルシリノレ） ェチルエーテル等を用いて行うことができる。 この場合にお いて、 化合物 （XV) 1モノレに対して、 塩基を 1 20モル、 好ましくは 1 5モル用レヽ、 保護試薬 を 1 10モル、好ましくは 1 3モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶 媒に応じて当業者が適宜選択することができる力 通常、 0度から室温である。また、反応は、通常、 10分〜 24時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物 （X IX—1) 又は前記化合物 （X I X— 2) は、 公知の分離 精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精 製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 また、 X_{l a} X_2a又は X_3aの導入あるいは変換は、 適宜保護基を有していてもよい ±述の合成中 間体のいずれかの段階で行うことができる。 以下に、 式 （I) で示される化合物 (ここで、 X ±C Hであり、 X₂は CX_2aであり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂ nい n 2 i j R R_aい R_ai' R_b R_bj' R_c R_d Rい Yい Y₂ Y₃ Z₂ 、 及び は、 前記 式 （I) の記号と同義である。） ；前記化合物 (XV) (ここで、 R_f PG² Χ_α , Χ₂ Χ₃ X 4 、及び Wは、前記と同義である。）；並びに前記化合物 （V) (ここで、 PG PG² X₂ X₃ X₄ R_e、 及び Wは、 前記と同義である。） における、 X_2aの置換基の導入あるいは変換の 例について説明する。 ここで、 以下の工程 (16-1) ないし （16— 7) の説明でいう式 （I) の 化合物；工程 （ 17) の説明でいう式 （XV) の化合物；並びに工程 (18- 1) 及ぴ: C程 （18— 2) の説明でいう式 （V) の化合物は、 保護基を導入することが可能な置換位置に、 適: ϋ保護基を有 していてもよい。 なお、 当業者は、 市販で入手できる公知化合物から、 適宜、 公知の方 ¾、 及び Ζ又 は、 下記の例示する方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、 X_{l a} X_2a又は X _3aの置換基 の導入あるいは変換を行うことができる。

工程 16は、 化合物 （I) から化合物 （XX) を合成する方法であり、 以下、 （工程 1 6— 1) な いし （工程 16— 7) において例示する。

(工程 16— 1) 本工程は、 化合物 （I) (ここで、 X iCHであり、 X₂は CX_2aであり、 X_{2 a}は臭素原子であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂ nい n ₂ i j R R_aい R_ai R_b R_bj' R_c R_d R Yい Y₂ Y₃ Z ! Z₂ 、 及ひ" Wは、 前記式 （I) の 記号と同義である。） からカルボニル化反応により、 化合物 （XX) (ここで、 X！は CHであり、 X ₂は CX_2aであり、 X_2aは、 アルコキシカルボニル基であり、 ₃は（ 11でぁり 、 X₄は Nであり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai'、 R_b R_bj\ R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Y₂、 Y ₃ 、 Z₁ , Z₂ 、 及ひ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。.

本工程は、前記工程 10と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により行うことができる。 .

このようにして得られる本発明に係る前記化合物 （XX) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。 (工程 16— 2) 本工程は、 化合物 （I) (ここで、 X は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X_{2 a}は、 アルコキシカルボニル基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 nii、 m₂、 n _lN n ₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai'、 R_b R_bj'、 R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Y₂、 Y₃ 、 Z_a , Z₂ 、 及 t W は、 前記式 （I) の記号と同義である。） 力 ^加水分解反応により、 化合物 （XX) (ここで、 X は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X_2aは、 カルボキシ基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであ り、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_a i '、 R_bい R_b j '、 R _c、 R _d 、 R_eゝ Yい Y₂、 Y₃ 、 い Z₂ 、 及 は、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程は、前記工程 1 1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により行うことができる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物 （XX) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製 "Tることができる。

(工程 16— 3) 本工程は、 化合物 （I) (ここで、 X は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X_{2 a}は、 カルボキシ基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 1^、 m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_ai、 R_ai'、 R_b R_bj，、 R_c、 R_d、 R_e、 Yい Y₂、 Y₃、 Z】 、 Z₂ 、及 Wは、 前記式 ( I ) の記号と同義である。） からアミド化反応により、 化合物 （XX) (ここで、 X_{2 a}は、 力ルバモイル 基であり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_a 、 R_b R_bjノ、 R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Y₂、 Y₃、 、 Z₂ 、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。 本工程は、前記工程 7と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より行うことができる。 本工程にて用いられるァミンとしては、 ジメチルァミン、 メチルァミン、 ピ ロリジン及び 2—ヒドロキシェチルァミン等が挙げられる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物 （XX) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製 ることができる。

(工程 16— 4) 本工程は、 化合物 （I) (ここで、 は CHで り、 X₂は CX_2aであり、 X_{2 a}は、 カルボキシ基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 in^ m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai'、 R_b R_bJノ、 Rい R_d、 R_e、 Yい Yい Y₃ 、 、 z₂ 、及 Wは、 前記式 (I) の記号と同義である。） から還元反応により、 化合物 （XX) (ここで、 X_2aは、 ヒ ドロキシメチル 基であり、 mい m₂、 nい n ₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai，、 R_b R_bj\ R_c 、 ： _d 、 R_e、 Yい γ₂、 γ₃、 τい z₂ 、 及び wは、 前記式 （i) の記号と同義である。） を製造する方法である。 本工程は、前記工程 1 1一 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを紅み合わせる ことにより行うことができる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物 （XX) は、 公知の分離精製手段、 倒えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製すること Sできる。

(工程 16— 5) 本工程は、 化合物 （I) (ここで、 X は CHであり、 X₂は CX_2aであり、 X_{2 a}は、 ヒドロキシメチル基であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 m₂ n n₂ i j、 R、 R_ai R_ai，、 R_bj R '、 R_c R_d 、 R_e、 Yい Y₂ Y₃ Z₂ , Z₂ 、 及ひ^ Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） からの反応により、 化合物 （XX) (ここで、 X_2a は、 メタン スルホニルォキシメチル基であり、 1^、 m₂ nい n₂ i、 j、 R R_aい R_ai'、 R_b j、 R_bj \ R_c 、 R_d 、 Rい Yい Y₂、 Y₃ 、 Z₂ 、 及び Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程は、前記工程 4と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 せることに より行うことができる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物 （XX) は、 公知の分離精製手段、 ί歹!!えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

(工程 16— 6) 本工程は、 化合物 （I) . (ここで、 X は CHであり、 Χ₂は CX_2aであり、 X_{2 a}は、 メタン レホニルォキシメチル基であり、 ₃はじ^1でぁり、 X₄は Nであり、 m₂ n n₂ i j、 R R_a R_ai\ R_bj R_bj'、 R_c R_d R_e、 Y Y Y_{3 Ύ} 、 Z₂ 及ひ" Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） 力 ^置換反応により、 化合物 （XX) (ここで、 x_{2 a}は、 RiR_hNCH₂—基 （ここで、 Ri及ぴ R_hは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されて いてもよい低級アルキル基などである力、 又は、 及び R_hが一緒になつて、 置換基を有してもよ い脂肪族複素環基を形成する。） であり、 01! m₂、 nい n₂ i、 ； j R R_ai R_ai \ R_bj R_b R_c R_d R_e Yい Y₂ Y₃ Z₂ 、 及ぴ Wは、 前記式 （I) の 号と同義で ある。） を製造する方法である。

本工程において用いられる置換反応は、 例えば、 化合物 （I) (ここで、 は CHで feり、 X₂は CX_2aであり、 X_2aは、 メタンスルホ二 ォキシメチ 基であり、 Χ₃は CHであり、 ： ₄は Νであ m m₂ n n₂ i j R R_a R_ai ' R_b R_b R_c R_d R_e Y Y₂ Y₃ , Zi , Z₂ , 及ひ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） を、 クロ口ホルム、 塩ィヒメチレ ン、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の容媒中、 炭酸 カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン等の塩基存在下、 ジメチルァミン、 1, 2, 3—トリァゾール、 1, 2, 4—ト リアゾール等の RiR_hNHで表される求核剤と反応させることにより、 合成すること力 Sできる。 こ の場合において、 化合物 （ I ) 1モルに対して塩基を 1〜20モル、 好ましくは 1~5 ル用い、 求 核剤を 1〜10モル、好ましくは 1〜3モル用いる。 反応温度は、使用される原料ィ匕合 あるいは反 応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる力 通常、室温から反応に用いる溶 の沸点であ る。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 このようにして得られる本発明に係る前記化合物 （XX) は、 公知の分離精製手段、 倒えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

(工程 16— 7) 本工程は、 化合物 （I) (ここで、 X iCHであり、 X₂は CX_2aでめり、 X_{2 a}は、 臭素原子であり、 X₃は CHであり、 X₄は Nであり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j.、 R、 R _aい R_al\ R_b R_bj'、 R_c 、 R_d 、 R_e、 Yい Y₂、 Y₃ 、 、 Z₂ 、 及 tFWは、 前記式 （I) の記号と同義である。） からカップリング反応により 化合物 （XX) (ここで、 X_2aは、 RjR_kN 一基 （ここで、 Rj及び R_kは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 置換されていてもよい低級アル キル基、 低級ァシル基、 低級力ルバモイル基又は低級アルコキシカルボニル基などであるか、 又は、 Rj及び R_kが一緒になつて、置換基を有してもよい複素環基を形成する。） であり、 mい m₂、 nい n₂、 i、 j、 R、 R_aい R_ai，、 R_bJ、 R_bパ、 R_c 、 R_d、 Rい Yい Y₂、 Y₃ 、 Ζ_α , Ζ₂、 及 は、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程は、前記工程 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より行うことができる。本工程にて用いられる求核剤としては、 1ーメチ /レー 2—イミダゾリジノン、 2—ピロリ ドン、 2—ォキサゾリ ドン、 ピぺラジン又はモルホリン等の R_kNHで表されるアミ ン、 アミ ド、 ゥレア又はカーバメイトなどが挙げられる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物 （XX) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

(工程 1 7) 本工程は、 化合物 （XV) (ここで、 R_fは、 低級アルキル基であり、 PG²は、 前記と 同義であり、 X丄 は C Hであ り 、 X ₂ は C X _{2 a} であり、 X _{2 a} はべ ンジルォキ シ 基であり、 ₃はじ^1でぁり、 X₄ は N であ り 、 Wは、 前記式 （I) の記号と同義である。） の ヒ ドロキシの保護基であるベンジル基を除去して、化合物（XX I) (ここで、 Rい PG²及ひ は、 前記と同義である。） を製造する方法である。

本工程における保護基の除去は、文献記載の方法（例えばプロテクテ ブグループスイン オーガ ニック シンセシス (P r o t e c t i v e Gr o up s i n Or g a n i c S y n t h e s i s) T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn Wi l e y&S o n s社、 1991年、 等）、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、水酸化パ ラジウム一炭素触媒を用いる接触水素添加等を用いることができる。.

ベンジル基の除去に水酸化パラジウム一炭素触媒を用いる場合には、 虫媒の量は、通常 0. 01及 至 1000当量、 好ましくは 0. 1及至 10当量である。

本反応に用いられる反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 得に限定されないが、 例えば、 メタノール、 エタノール等が挙げられる。

このようにして得られる本発明に係る前記化合物（XX I )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離清製することができる。

(V) (ΧΧΠ)

工程 1 8は、 化合物 （V) から化合物 （XX I I ) を合成する方法であり 、 以下、 （工程 1 8— 1) 及び （工程 1 8— 2) 〖こおいて例示する。

(工程 1 8— 1) 本 I程は、 化合物 （V) (式中、 R_e、 W、 PG¹及び P G²は、 前記と同義であ り、 X i は C H で あ り 、 X ₂ は C X _{2 a} であり、 X _{2 a} は ヒ ド ロ キ シ基であり、 X ₃ は CHであり、 X₄ は ： で あ る。） から、 化合物 （XX I I ) (式中、 R _e、 W、 PG¹及び PG² は、前記と同義であり、 X _{2 a} は ト リ フルォ ロ メ タ ン ス ルホニノレオ キ シ基である。） を製造する方法である。

本工程において用いられる反応は、 当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる 反応としては、 具体的 ίこは、 例えば、 前記化合物 (V) をクロ口ホルム、 ィ匕メチレン、.テトラヒ ド 口フラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルェ一テル、 酢酸ェチノレ等の溶媒中、 4一ジメチ ルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等の;^:基存在下、 無水トリフル ォロメタンスルホン酸と反応させることにより、 化合物 （XX I I ) (式中、 R_e、 W、 PG¹及び P G²は、 前記と同義で り、 X _{2 a} は ト リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ル ホ ニルォ キ シ基で ある。） を得ることができる。 この場合において、 化合物 （V) 1モルに して、 無水トリフルォロ メタンスルホン酸を 1〜1 0モル、 好ましくは 1〜3モル用い、 塩基を 1〜20モル、好ましくは 1 〜 6モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができる力 通常、 0度から室温でおる。 また、 反応は、 通常、 10分〜 2時間で完結するが、 反応時間は適宜增 減することができる。

このようにして得られる前記化合物（XX I I )は、公知の分離精製手段、 例えば濃縮、減圧濃縮、 結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又 単離精製することなく、 次工程に付すことができる。

(工程 1 8— 2) 本工程は、 化合物 （V) (式中、 R_e、 W、 PG¹及ぴ PG²は、 前記と同義であ り、 は C H で あ り 、 X₂ は C X _{2 a} であり、 X _{2 a} は ト リ フ ルォ ロ メ タ ンス ルホ ニルォキ シ基であり、 X₃は CHであり、 X₄ は N で あ る。） から、 力ルポ二ル化反 応により、 化合物 （XX I I ) (式中、 R_e、 W、 PG¹及び PG²は、 前記と同義であり、 X _{2 a} は、 アル コ キシカ ルボニル基で あ る 。） を製造する方法である。

本工程は、前記工程 10と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより行うことができる。

このようにして得られる本発明に係る前記ィ匕合物 （XX I I ) は、公知 (^分離精製手段、 例えば濃 縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。 また、 Wへの置換基の導入あるいは変換は、上述の合成中間体あるいは、 その保護体のいずれかの 段階で行うことができる。 以下に、 式 （V) で示される化合物 （ここで、 Wは、 チアゾ一ル一2—ィ ル基であり、 PG¹及び PG²は、 前記と同義であり、 R_e、 X 、 ₂ 、 X₃ 、 X₄ 、 及び Wは、 前 記式 （I) の記号と同義である。） における Wへの置換基の導入の ί冽について説明する。 なお、 当業 者は、 市販で入手できる公知化合物から、 適宜、 知の方法、 及びノ又は、 下記の例示する方法若し くはこれに準ずる方法を用いることで、上述の合成中間体あるいは、その保護体のいずれかの段階で Wの置換基の導入あるいは変換を行うことができる。

(工程 1 9) 本工程は、 化合物 （V) (ここで、 一 W— PG²は、 チアゾール一2—ィノレ基であり、 PG¹は、 前記と同義であり、 R_e、 Xi . X 2 . X 3 > 及び X₄ fま、 前記式 （I) の記号と同義で ある。） 力 らハロゲン化反応により、 化合物 （XXI I I) (ここで、 Gは、 塩素、 臭素、 ヨウ素など のハロゲン原子であり、 PG¹は、 前記と同義であり、 R_e、 X_x . X₂ 、 X₃ 、 及び X₄ は、 前記 式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられるハロゲン化反応は、 例えば、 化合物 （V) (ここで、 一 W— PG²は、 チアゾール—2—ィル基であり、 PG¹は、 前記と同義であり、 R _e、 X 、 X₂ 、 X₃ 、 及ぴ X₄ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） を、 テトラヒドロフラン、 水、 酢酸、 メタノール、 ェタノ ール、 1, 4—ジォキサン、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホルム、 トルエン等の溶媒中、 N—クロロスクシ ンイミ ド、 N—プロモスクシンイミ ド、 N—ョードスクシンイミ ド等のハロゲン化試薬と反応させる ことにより行うことができる。 当該反応では、 化合物 （V) 1モルに対して、 ハロゲン化試薬を 1〜 3モノレ、 好ましくは 1モル用いる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは 反応溶媒に応じて適宜選択されるが、 通常、 0度から沸点である。 また、 反応は、 通常、 1〜24時 間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物 （XX I I I) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃 縮、 結晶化、溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力又は単離精製すること なく、 次工程に付すことができる。

(xxiv) (xx\

(工程 20) 本工程は、 化合物 （XX IV) (ここで、 PG⁵は、 メ トキシメチル基、 （2— (トリ メチルシリル） エトキシ） メチル基等の保護基であり、 P G¹は、 tff記と同義であり、 R_e、 Xj 、 X₂ 、 X₃ 、及び X₄ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） からフッ素化反応により、 化合物 （X XV) (ここで、 PG⁵は、 メ トキシメチル基、 (2— （トリメチノレ、ンリノレ） エトキシ） メチル基等の 保護基であり、 PG¹は、 前記と同義であり、 R_e、 、 X₂、 X ₃ 、 及び X₄ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） を製造する方法である。

本工程において用いられるフッ素化反応は、 例えば、 化合物 （XX I V) (ここで、 PG⁵は、 メ トキシメチル基、 (2- (トリメチルシリル） エトキシ） メチル基等の保護基であり、 . PG¹は、 前 記と同義であり、 R_e、 Xi X2 X3 、 及び X₄ は、 前記式 （I) の記号と同義である。） のテ トラヒドロフランあるいはトルエン等の溶液に、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液を滴下後、 N— フルォロベンゼンスルホンィミ ドのテトラヒドロフラン溶液を滴下することにより行うことができ る。 当該反応では、 化合物 （XX I V) 1モルに対して、 フッ素化^;薬を 1〜 3モル、 好ましくは 1 モル用いる。 この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜 選択される力 通常、 一 78度から一 20度である。 また、 反応は、 通常、 1 5分から 2時間で完結 するが、 反応時間は適宜増減することができる。

このようにして得られる前記化合物 （XXV) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 次に、 本発明に係る一般式 （I) の化合物のオーロラ A及び B阻害作用について以下説明する。 オーロラ A阻害作用

(1) 才一口ラ Aの精製

ァミノ末端にヒスチジンタグを融合したオーロラ Aの cDNAを発現べクタ一に組み込み大腸菌 BL21 -Co d onP l u s (D E 3 ) — R I L株で高発現させ广こ。 大腸菌を回収して可溶化した 後、 ヒスチジンタグ付加オーロラ Aタンパク質をニッケルキレート ラムに吸着させ、イミダゾール でカラムから溶出し、 活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。

(2) オーロラ Aの活性測定

オーロラ Aの活性測定において、基質は合成べプチドであるケンプチド （Kemp t i d e : L y s -Ar g-Ar g-A l a-S e r-Ly s-G l y) (SEQ. I D. NO. : 1 ) をシグマ社 (S I GMA) より購入して用いた [Ce r t i f i c a t e o f a n a l y s i s (up s t a t e)]。

J

反応はアップステ一ト社 （u p s t a t e) の方法 [K i n a s e P r o f i 1 e r™ As s a y P r o t o c o l s]を一部改変して行った。反応液量は 21. 1 しで、反応バッファ一（R 2ノ ッファー） の組成は 5 OmMトリス—塩酸バッファ一 （pH7. 4) Z 15 IXLM酢酸マグネシゥ ム ZO. 2mMエチレンジァミン一 Ν、 Ν,' Ν', Ν: —四酢酸 （EDTA) で、 そこに精製したォ 一口ラ Aと 100 の基質ペプチドと 20 /iMの非標識アデノシン三リン酸 （ATP) および 0. 5 C iの [γ— ³³P] 標識 ATP (2500 C i /mm o 1 e以上） を添加して、 30°Cで 20 分間反応させた。その後、 I O Lの 350mMリン酸バッファ—を反応系に添力 Qして反応を停止さ せた。基質ペプチドを P 81ぺ一パーフィルター 96ゥエルプレ―トに吸着させこ後、 13 OmMリ ン酸バッファ一で数回洗浄し、 その放射活性を液体シンチレーシヨンカウンタ一で測定した。 [y— ³³ P ] 標識 A T Pはアマシャムパイォサイエンス社から購入した。

被検化合物の反応系への添加は、 まず化合物のジメチルスルホキシド （DMSO) 希釈系列を調製 し、それを 1. 1 μ L加えることで行った。反応系へ DMSOを 1. 1 μ L加えたものを対照とした。 オーロラ Β阻害作用

(1) オーロラ Βの精製

ァミノ末端にヒスチジンタグを融合したオーロラ Βの c DNAを発現べクタ一に Sみ込み大 S昜菌 BL21— Co d onP l u s (DE3) — R I L株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶ィ匕した 後、 ヒスチジンタグ付加オーロラ Bタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾール で力ラムから溶出し、 活性画分を脱塩力ラムで脱塩し精製酵素とした。

(2) オーロラ Bの活性測定

オーロラ Bの活性測定において、基質は合成ぺプチドであるケンプチド （K e π p t i d e ； L y s -Ar g-Ar g-A l a-S e r-Ly s-G l y) (SEQ. I D. NO- : 1) をシグマ社 より購入して用いた [C e r t i f i c a t e o f a n a l y s i s (u p s t a t e) ]。 反応はオーロラ Aの活性測定方法を一部改変して行った。 反応液量は 21. 1 Lで、反応バッフ ァー （R2バッファ—） の組成は 5 OmMトリス—塩酸バッファー （pH7. 4) ノ 15 mM酢酸マ グネシゥム /0. 2mMエチレンジァミン一 N、 N, Ν', N' —四酢酸 （EDTA) で、 そこに精 製したオーロラ Bと 100 μΜの基質ぺプチドと 100 /ζΜの非標識アデノシン三リン酸 （ΑΤΡ) および 1 /X C iの [T — ³³P] 標識 ATP (2500 C i /mm o 1 e以上） を添カロして、 30°C で 20分間反応させた。その後、 1 の 35 OmMリン酸バッファ一を反応系に添加して反応を 停止させた。基質ペプチドを P 81ぺ一パーフィルター 96ゥエルプレ一トに吸着させた後、 130 mMリン酸バッファーで数回洗浄し、 その放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンタ一で測定した。

[γ-³³Ρ] 標識 ATPはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。

被検化合物の反応系への添加は、 まず化合物のジメチルスルホキシド （DMSO) 希釈系列を調製 し、それを 1. 1 μ L加えることで行った。反応系へ DMSOを 1. 1 μ L加えたものを対照とした。 本発明に係る化合物は、 表 1に示されるように優れたオーロラ Α選択的阻害活'性作用を示す。 【表 1】

次に、 本発明に係る一般式 ( I ) の化合物の 田胞増殖抑制作用について以下説明する。 細胞を用い UM果判定方法 a) 試薬

牛胎児血清 （FCS) はモルゲート社から、 DMEM培地はインビトロジェン社から入乎した。 W S T— 8は、 キシダ化学株式会社から購入した。

b) 細胞

ヒ ト子宮頸がん細胞 （He L a S 3) は、 アメリ カン タイプ カルチヤ コレクション （Am e r i c a n Ty p e Cu l t u r e Co l L e c t i o n ; ATCC) より入手した。 c) 効果判定法

細胞を 10%FCS添加 DMEM培地に懸濁し、 1： あたり 750 個 100マイクロリットル の細胞懸濁液を 96穴プラスチックプレートに分注した。 37°C、 5%C0₂ 一 95%空気中で 1晚 培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらに 10%F C S添カ卩 DMEM培地で希釈 した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートに 1 00マイクロリットルずつ分注した。 さらに 3 日間、 37 °C、 5 % C O 2 -95 %空気中で培養しこ。 培養後細胞の増殖は W S T— 8法 （H. T om i n a g a, e t a 1. , Ana l . C omm un.， 36, 47— 50 (1999)) により 測定した。 ここで、 WST— 8法とは、 各穴に 20マイクロリットルの WST— 8試薬溶液を加え、 45分間 37°Cで培養を続けてから、プレートを攪 後、生成されたフオルマザンの量を比色法にて 測定し、 薬剤の阻害率を求める方法である。 化合物の 50 %増殖阻止濃度 （EC₅ 。， μΜ) を求 めた。

本発明に係る化合物は、 表 2に示されるようにヒ卜由来の癌細胞 （H e L a S 3) に対し優れた 細胞増殖抑制効果を示す。

【表 2】

細胞を用いた薬剤併用効果判定方法

a) 試薬

牛胎児血清 （F.CS) はモルゲート社から、 DMEM培地はインビトロジェン社から、ノ、。タリタキ セル （商品名タキソール） は、 シグマ社からそれぞ 入手した。 WST— 8は、 キシダ化学株式会社 から購入した。

b) 細胞

i ヒ ト子宮頸がん細胞 （He L a S 3) は、 アメリカン タイプ カルチヤ コレクション （Am e r i c a n Ty p e Cu l t u r e Co l l e c t i o n ; ATCC) より入手した。 c) 効果判定法

細胞を' 10%FC S添カ卩 DMEM培地に懸濁し、 1穴あたり 750個 /100マイクロリツトルの 細胞懸濁液を 96穴プラスチックプレート 2枚に分注した。 37°C、 5%C0₂ 一 95%空気中で 1 晚培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらに DMSOまたは 2 nMパクリタキセ ルを含む 10 % F C S添カ卩 D M E M培地で希釈した後、あら； 5 じめ細胞を播レ、ておいたプレート各 1 枚に 100マイクロリットルずつ分注した、 このときのパク リタキセルの終濃度は 1 nMである。ま た、 本発明に係る化合物の単独投与の場合の濃度は、 0. 0 3、 0. 1、 0. 3、 1及び 3 μΜであ る。 さらに 3日間、 37で、 5%C0₂ — 95%空気中で培養した。 培養後細胞の増殖は W S T— 8 法 . Tom i n a g a, e t a 1., An a 1. C o mm u n. , 36， 47— 50 (199 9)) により測定した。 ここで、 WST— 8法とは、 各穴に 20マイクロリットルの WST— 8試薬 溶液を加え、 45分間 37°Cで培養を続けてから、 プレートを攪拌後、 生成されたフオルマザンの量 を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。 DM S O単独処理の際の値を 0%としたと きのパクリタキセルおよび本発明に係る化合物の増殖阻害効果を求めた。

本発明に係る化合物は、表 3に示されるように、 ヒト由来 癌細胞 （He La S 3) に対し、優 れた細胞増殖抑制効果を示すと共に、 パクリタキセルと相乗作用を示す。

【表 3】

以上より、 本発明に係る化合物は、優れたォ一口ラ A選択的阻害活性に基づく細胞増殖抑制作用の みならず、他の抗がん剤との併用により相乗作用を示すので、抗がん剤として有用であると考えられ る。即ち、本^明に係る新規アミノピリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル を含む医薬組成物及びオーロラ A選択的阻害剤、或いは、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容 し得る塩若しくはエステルを含む杭がん剤は、 がん患者の治療において有効と考えられる。

また、該医薬組成物及び該阻害剤並びに該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含ん でいてもよレヽ。 ここで、 「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」 は、 賦形剤 〔例えば、 脂肪、 蜜蠟、 半固体及ぴ液体のポリオール、 天然若しくは硬化オイルなど〕 ； 水 （例えば、 蒸留水、 特に、 注射 用蒸留水など）、 生理学的食塩水、 アルコール （例えば、 エタノール)、 グリセロール、 ポリオール、 ブドウ糖水溶液、 マンニトール、 植物オイルなど； 添加剤 〔例えば、 増量剤、 崩壊剤、 結合剤、 潤 滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、'調味料若しくは芳香剤、 濃化剤、 希釈剤、 緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、 貯蔵効果を達成するための薬剤、 浸透圧を変えるための 塩、 コーティング剤、 又は抗酸化剤〕 などを意味する。

また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒ トの ii形がん等 が挙げられる。 ヒ トの固形 んとしては、 例えば、 脳がん、 頭頸部がん、 食道がん、 甲状聘がん、 小 細胞がん、 非小細胞がん、 しがん、 胃がん、 胆のう '胆管がん、 肝がん、 膝がん、 結腸がん、 直腸が ん、 卵巣がん、 絨毛上皮がん、 子宮体がん、 子宮頸がん、 腎盂 ·尿管がん、 膀胱がん、 前立腺がん、 陰茎がん、睾丸がん、胎児 '卜生がん、 ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、 ユーイング腫、 軟部肉腫な どが挙げられる。

次に、 上述した 「その薬学的に許容し得る塩もしくはエステル」 について説明する。

本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩とし ても使用することができる。 薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、 カリウム 等のアルカリ金属との塩、 酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等 の無機酸塩；例えば酢酸塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 リ ンゴ酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、 イセチオン酸 塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばァスパラギン酸塩、 グ ルタミン酸塩等の酸性アミ ノ酸塩等を挙げることができる。 前記式（I ) の化合物の塩は、 好ましく は、 塩酸塩、 硫酸塩、硝酸;^、 リン酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩で ¾>り、 さ らに好ましくは、 塩酸塩である。

本発明に係る化合物の裏学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法 を適宜組み合わせて行うこ とができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアル力リ 溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。

本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、 メチルエステル、ェチルエステルなどを挙げる ことができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することが できる。 本発明に係る組み合わ 製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、 カプ セル剤、 散剤、 顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、 或いは、 例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した 液状の非経口製剤、 坐剤、 軟膏剤等が挙げられる。

固体の製剤は、そのまま鍵剤、力プセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、 適当な担体 （添加物） を使月して製造することもできる。 そのような担体 （添加物） としては、 例え ば乳糖若しくはブドウ糖寧の糖類； 例えばトゥモロコシ、 小麦若しくは米等の澱粉類； 例えばス テアリン酸等の脂肪酸； 例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸力 Z シゥム 等の無機塩； 例えばポリ ビニルピロリ ドン若しくはポリアルキレンダリコール等の合成高分子； 例えばステアリン酸カル、 ゥム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩； 例えばステアリ ルアルコール若しくはべ ジルアルコール等のアルコール類； 例えばメチルセルロース、カルボキ シメチルセルロース、ェチ Zレセルロース若しくはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セル ロース誘導体； その他、 ラチン、 タルク、植物油、 アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げ られる。

これらの錠剤、 カプセル IJ、 顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準と して、 例えば、 上記式 （I ) で示される化合物 0 . 1〜1 0 0重量％、 好ましくは 5〜9 8重量％の 有効成分を含んでレ、てもよい。

液状製剤は、水、 アルコール類又は例えば大豆油、 ピーナツ油、 ゴマ油等の植物由来の油等の液状 製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、 懸濁液、 シロップ剤、 注射斉』、 点滴剤 （静脈内 輸液） 等の形態として製造される。

特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈 剤としては、 例えば注射用蒸留水、 塩酸リ ドカイン水溶液 (筋肉内注射用）、 生理食 水、 ブドウ糖水 溶液、 エタノール、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 静脈内注衬用液体（例えばク ェン酸及びタエン酸ナトリゥム等の水溶液)若しくは電解質溶液 (点滴静注及び静脈内注射用）等、 又 はこれらの混合溶液が挙げられる。

これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体 （添加物） を加えたものを 用時溶解する形態もとり得る。 これらの注射液は、 製剤全体の重量を基準として、 例えば、 0 . 1〜 1 0重量％の有効成分を含むことができる。

また、 経口投与用の懸濁剤、 シロップ剤等の液剤は、 製剤全体の重量を基準として、 例えば、 0 . 1〜 1 0重量％の有効成分を含むことができる。

本発明に係る組み合わせ製剤中のそれぞれの製剤はまた、常法或いは慣用技術に従っても、 当業者 が容易に製造することができる。 例えば、 上記一般式 （I ) で示される化合物と併用される他の抗が ん剤を含む製剤は、 それが経口製剤の場合、例えば、 該抗がん剤適量と、 乳糖適量を混合し、 経口投 与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、該抗がん剤を含む 製剤が注射剤の場合は、 例えば、 該抗がん剤適量を 0 . 9 %生理食塩水適量と混合し、 この混合物を 注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。

また、 本発明に係る上記一般式 （I ) で示される化合物と他の杭がん剤を含む合剤の場合にも、 常 法或いは慣用技術に従って、 当業者が容易に製造することができる。 本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、上記一般式（ I )で示されるィ匕合物の投与形態、 使用される上記一般式 （I ) で示される化合物の種類、 使用される上記一般式 （I ) で示される化合 物の剤型； 併用される他の杭がん剤の種類、 投与形態、 剤型など；及び治療されるがん細胞、 患者 の状態などによつて変化してもよい。所定の条件にぉレ、て最適な治療は、慣用の、洽療決定単位を基に して、 及び/又は、 本明細書を考慮して、 当業者が決定することができる。

本発明に係る方法において、 上記一般式 （I ) で示される化合物の治療単位は、 具体的に言うと、 使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、 患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができる力 一応の目安として、例えば、 1日当たりの成人 1人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、 1ないし 1 0 0 0 m gの範囲内と することができる。 また非経口投与、好ましくは静脈内投与、 さらに好ましくは^:滴静注の場合、例 えば、 1日当たり 1ないし 1 0 O m g Zm ² (体表面積） の範囲内とすることができる。 ここで、 点 滴静注の場合、例えば、 1〜4 8時間連続して投与してもよい。 なお、 投与回数 ί 、 投与方法及び症 状により異なるが、 例えば、 1日 1回ないし 5回である。 また、 隔日投与、 隔々日投与などの間けつ 投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、 例えば、 1〜 6 週間である。 また、 上記一般式 （I) で示される化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位 、 特に限定され ないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。 例えば、 以下に示す通り

J

である。

5—フルォロウラシノレ (5 - FU) の治療単位は、 経口投与の場合、 例えば、 1日 200,〜300 5 m gを：！〜 3回に連日投与し、 注射剤の場合は、例えば、 1日 5〜 15 m g / k gを最初の 5日間連 日 1日 1回静注又は点滴静注し、 以後、 5〜7. 5mg/k g を隔日に 1日 1回 注又は点滴静注 する （投与量は、 適宜増減してもよい)。

S— 1 (テガフール ·ギメスタツト ·ォスタットカリウム） の治療単位は、例えば、 初回投与量（ 1 回量） を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の 1日 2回、 28日 間連日経口投与 10 し、 その後 14日間休薬する。 これを 1コースとして投与を繰り返す。 体表面積当こ りの初回基準量 (テガフール相当量） は、 1. 25m2未満： 4 Omg/回、 1. 25 m 2以上〜： L . 5 m 2未満： 50mgZ回、 1. 5 m 2以上： 6 Omg/回であり、 患者の状態により適宜増減する。

ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして 1回 1 g Zm 2を 30分かけて点滴静注 し、 週 1回投与を 3週連続し、 4週目は休薬する。 これを 1コースとして投与を繰り返す。 年齢、 症 15 状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。

ドキソルビシン （例えば、 塩酸ドキソルビシン） の治療単位は、 静脈内注射の場 、 例えば、 1日 1回 l Omg (0. 2mgZk g) (力価） で 4〜6日間連日静脈内ワンショット 与後、 7〜： 10 日間休薬し、 これを 1コースとし、 2〜3コース繰り返す。 ここで、総投与量は、 5 0 Omg (力価） Zm2 (体表面積） 以下が好ましく、 その範囲内で適宜増減してもよい。

20 エトポシドの治療単位は、 静脈内注射の場合、 例えば、 1日 60〜： 100mg/m2 (体表面積） で 5日間連続投与し、 3週間休薬する （投与量は、 適宜増減してもよい)。 これを 1 コースとして繰 り返す。 一方、経口投与の場合は、 例えば、 1日 175~200mgを 5日間連続投与し、 3週間休 薬する （投与量は、 適宜増減してもよい)。 これを 1コースとして繰り返す。

ドセタキセル （ドセタキセノレ水和物） の治療単位は、 例えば、 1日 1回、 ドセタ ^"セ として 60 25 m g Zm 2 (体表面積） を 1時間以上かけて 3〜 4週間間隔で点滴静注する （投与量は、 適宜増減す ' ることができる）。

パクリタキセルの治療単位は、 例えば、 1日 1回 210mg/m2 (体表面積） 3時間かけて点 ' 滴静注し、少なくとも 3週間休薬する。 これを 1コースとして、繰り返す。 投与量 ίま適宜増減するこ とができる。

30 シスプラチンの治療単位は、 静脈内注射の場合、 例えば、 1日 1回 50〜70mg/m2 (体表面 積） で投与し、. 3週間以上休薬する （投与量は、 適宜増減してもよい）。 これを 1コースとして繰り 返す。

カルポプラチンの治療単位は、例えば、 1日 1回 300~400mgZm2を 3 O分以上かけて点 ' 滴静注し、 少なくとも 4週間休薬する （投与量は適宜増減してもよい)。 これを 1コースとして繰り 35 返す。

ォキザリブラチンの治療単位は、 1日 1回 85mgZm2を静注し、 2週間休薬し、 これを 1コ一 スとして繰り返す。

イリノテカン （例えば、 塩酸イリノテカン） の治療単位は、 例えば、 1日 1回 1 00mgZni2、 1週間間隔で 3〜 4回点滴静注し、 少なくとも 2週間休薬する。 トポテカンの治療単位は、 ィ列えば、 1日 1回 1. 5 mgZmSを 5日間点滴静注し、少なくとも 3 週間休薬する。

シクロホスフアミ ドの治療単位は、 静脈内注射の場合、 例えば、 1日 1回 1 O Omg連日静注し、 患者が耐えられる場合は 1日 20 Omgに増量してもよく、総量で 3000〜800 Oing投与する 力 S、適宜増減してもよい。ま广こ必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。 一方、 経口投与の場合は、 例えば、 1日 100〜2 Q Omgで投与する。

ゲフィチニブの治療単位は、 例えば、 1日 1回 250 m gを経口投与する。

セツキシマブの治療単位は、 例えば、 第 1日目に 400mg/m2を点滴静注し、その後 25 Om g/m2を毎週点滴静注する。

ベバシズマブの治療単位は、 例えば、 3mgZk gを毎週点滴静注する。

トラスッズマブの治療単位は、 例えば、 通常、 成人に対して 1日 1回、 トラスッズマプとして初回 投与時には 4mg/k g (体重） を、 2回目以降は 2mgZk gを 90分以上かけて 1週間間隔で点 滴静注する。

ェキセメスタンの治療単 は、例えば、通常、成人には 1日 1回 25 mgを食後に経口投与する。 リユープロレリン （例えば、、 酢酸リユープロレリン） の治療単位は、 例えば、 通常、成人には 12 週に 1回として 1 1. 25 gを皮下に投与する。

イマチニブの治療単位は、 例えば、 通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には 1日 1回 40 Om gを食後に経口投与する。

5— FUとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第 1日目から第 5日目に 5_ FU 425mgZm2、 ロイコポリン 200 m g Zm 2を点滴静注し、 これを 4週間間隔で繰り 返す。

発明を実施するための最良の形態

実施例

実施例および参考例の薄層クロマトグラフィーは、 プレートとして S i 1 i c a g e 1₆₀F_{25 4} (Me r c k) を、 検出法として UV検出器を用いた。 カラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1 ^TMC— 300又は C— 200 (和光純薬） 又は NH (F U J I S I LYS IA CHEM I CAL) を用いた。 逆相分取液体クロマトグラフィーは、 C omb i P r e p P r o C 18 (Y MC) をカラムに用い、 0. 1 %トリフルォロ酢酸水溶液、 0. 1%トリフルォロ酢酸ァセトニトリ ル溶液を移動相に用いた。 MSスペク トルは、 JMS— SX102A (日本電子 （JE.OL)) 又は QUATTRO I I (マイク口マス） を用いて測定した。 NMRスぺクトノレは、 Gem i n i— 20 0 (200MHz ； Va r i a n)、 Gem i n i— 300 (30 OMH z ； Va r i a n)、 VXR -300 (30 OMH z ； a r i a n)、 Me r c u r y400 (40 OMH z ； V a r i a n)、 または I no v a 400 (4 0 OMH z ； V a r i a n) 型スぺクトロメータを用いて測定し、 全 δ 値を p pmで示した。

NMR測定における略号の意味を以下に示す。

s ：シングレツト d ：ダブレット

d d ：ダブル ダブレツト

t ： トリプレツ卜

d t ：ダブル ト リプレツト .

q ：クァルテット

qu i :クインテット . .

m：マノレチプレツ ト

b r ：ブロード

J ：カップリング定数

Hz :ヘルツ

DMSO— d₆：重ジメチルスルホキシド

TB S ： t e r t ーブチルジメチルシリル基

M s ：メタンスノレホニル基

SEM : 2 - (ト リメチルシリル） エトキシメチル基

MOM:メ トキシメチル基

THP :テトラヒ ドロピラン一 2—ィル基

B o c ： t e r t —ブトキシカノレボニノレ基 実施例 1

(5—ブロモ—チアゾ一ル— 2—ィル） - (6― (4一ベンゾィル一ビぺラジン一 1一ィルメチル) —ピリジン一 2—ィノレ） ーァミンの合成

(1) (6—クロローピリジン _2—ィノレ） 一チアゾールー 2—ィル一ァミンの合成

2—ァミノチアゾール 1. 37 g (9. 26 mm o 1 )、 2, 6—ジクロ 口ピリジン 0. 74 g (7. 39mmo l)、 （ S) — (― ) —2, 2' — (ビスジフエ二ノレフォスフイノ） 一 1, 1' ービナフ チル 387mg ( 0. 621mmo l)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) — クロロホノレム錯体 322mg (0. 31 1 mm o 1)、炭酸セシウム 2. 77 g (8. 5 Ommo 1)、 トルエン 10m l の混合物を 1時間 30分加熱還流し、 室温に戻した後、 酢酸ェチルにて希釈した。 不溶物をセライ ト にて濾別した後、得られた酢酸ェチル溶液を水、飽和 ft塩水にて洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 表題化合物 99 Omg (4. 68mmo 1 ) を白色固体として得た。

(2) 6— （チアゾール一2—ィルァミノ） 一ピリジン— 2 _カルボン酸メチルエステルの合成

(6—クロローピリジン _ 2—ィノレ） 一チアゾール一2—イノレーアミン； I . 94 g (9. 1 7mm o 1 )、 酢酸パラジウム 20 6mg (0. 9 1 8mmo l )、 l， 1 ' ―ビスジフエニルフォスフイノ フエ口セン 5 0 8m g (0. 9 1 6mmo 1 )、 N, N—ジイソプロピノレエチノレアミン 2. 4 0m l (1 3. 8mmo 1 )、 メタノール 1 0m 1、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 5 m 1の混合物を、 一酸化炭素加圧下 （3気圧）、 1 0 0度にて 3時間 1 5分撹拌した後、 氷浴にて冷却した。 生じた固 体を濾取し、 エーテルにて洗浄し、 表題化合物 1. 5 3 g (6. 5 Ommo 1 ) を淡褐色固体として 得た。

(3) 6一 (3 ーメ トキシメチルー 3 H—チアゾール一2—イリデンァミノ） 一ピリジン一 2—カル ボン酸メチノレエステルの合成

6 - (チアゾール _ 2—ィルァミノ） 一ピリジン— 2—カルボン酸メチ /レエステル 4. 8 5 g (2 0. 6mmo 1 )、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 7. 2 0m l (4 1. 2mmo 1 )、 クロ口 ホルム 1 00 m lの混合物にクロロメチルメチルエーテル 2. 3 5m l (3 0. 9 mm o 1 )を加え、 室温にて IBき間撹拌した。反応混合物を水 1 0 0m lにて 3回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、 濾過した。 濾液を、 総量 2 0m 1程度まで濃縮し、 生じた固体を濾取した。 得られた 固体をエーテズレにて洗浄した後、 減圧乾燥し、 表題化合物 6. 3 8 g (2 O. 6mmo 1 ) を白色固 体として得た。

(4) 6 - (5 —プロモ一 3—メ トキシメチル一 3 H—チアゾール一2—ィリデンァミノ） 一ピリジ ンー 2—カルボン酸メチルエステルの合成

6— （3—メ トキシメチル— 3H—チアゾール—2—ィリデンァミノ） 一ピリジン一 2—力ルボン 酸メチルエステル 6. 3 8 g (2 0. 6111₁110 1 ) を1， 4一ジォキサン 6 0 m 1に溶解し、 室温に て N—プロモスクシンイミ ド 3. 6 7 g (2 0. 6mmo 1 ) を加えた。 反応混合物を 3 0分間加熱 還流した後、 室温に戻し、 酢酸ェチル 2 0 0m lにて希釈し、 水 1 5 0m 1にて 3回洗浄した。 次い で、飽和食塩水 1 5 Omlにて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧濃縮 し、 表題化合物 7. 10 g (1 9. 8mmo 1 ) を白色固体として得た。

(5) (6— （5 —プロモー 3—メ トキシメチルー 3H—チアゾールー 2 イリデンァミノ.） 一ピリ ジン一 2—^ fノレ） 一メタノーノレの合成

6 - (5—ブロモ一3—メ トキシメチルー 3 H—チアゾ一ノレ一 2—イリデンァミノ） - 2—力ノレボン酸メチノレエステノレ 6. 50 g (18. Ommo l ) をテトラヒ ドロフラン 8 Om lに溶 解し、 水素化ホウ素リチウム 79 Omg (36. Ommo l) を加え加熱還流した。 1時間後、 水素 化ホウ素リチウム 79 Omg (36. Ommo l) を加え、 さらに 1時間カロ熱還流した後、 反応混合 物を室温に戻し、 水を加えた。 発泡しなくなるまで水を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出した。 得られ た酢酸ェチル溶液を水 1 O Omlにて 2回洗浄し、次いで、飽和食塩水 1 O Om 1にて洗浄した。有 機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。铮られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 2. 67 g (8. 09iamo 1 ) を白色固体とし て得た。

(6) 1一 （6— (5—ブロモー 3—メ トキシメチルー 3H—チアゾール一2—イリデンァミノ） — ピリジン一 2—^ ルメチル） ーピペラジンの合成

(6— (5—ブロモー 3—メ トキシメチルー 3H—チアゾールー 2—イリデンァミノ） 一ピリジン 一 2_ィル） 一メタノール 33 Omg (1. O 0mmo l)、 N, N—ジ^ f ソプロピルェチルァミン 0. 348ml (2. 00 mm o 1 )、 クロ口ホルム 15 m 1の混合物に室温にて塩ィ匕メタンスルホ ニル 0. 116m l (1. 5 Ommo l) を加え、 1時間撹拌した。 反応混合物を飽和食塩水にて洗 浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をジ メチルスルホキシド 4m 1に溶解し、 ピぺラジン 861mg (10. Ommo l ) のジメチルスルホ キシド溶液 2 m 1に滴下した後、 室温にて 4時間 30分間撹拌した。反応溶液を濾過後、 逆相分取液 体クロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 28 lmg (0. 706mmo 1 ) を白色固体とし て得た。 (7) (1— (6 - (5—プロモ一 3—メ トキシメチルー 3H—チ 7"ゾ一ル一2—イリデンァミノ） 一ピリジン一 2—ィルメチル) 一 4一べンゾィル一ピぺラジンの合成

1 - (6 - (5—プロモ一 3—メ トキシメチル _ 3 H—チアゾーノレ一 2—ィリデンァミノ） 一ピリ ジン一 2—ィルメチル） 一ピぺラジン 77mg (0. 21 7mmo 1 ) をクロロホノレム 10mlに溶 解し、 トリェチルァミン 0. 363ml (2. 60 mm o 1 ) を加え、 塩化べンゾィノレ 0. 126m 1 (1. 09mmo 1) をゆっくり滴下し、 室温にて 30分間撹拌した。 酢酸ェチルにて希釈し、飽 和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題ィ匕合物 8 lmg (0. 1 61 mm o 1 ) を白色固体として得た。

(8) (5—ブロモ—チアゾールー 2—ィル） 一 (.6 - (4—べンゾイノレ一ピペラジン一 1一ィルメ チル） —ピリジン一 2—ィル) ーァミンの合成

1一 （6— (5—プロモー 3—メ トキシメチルー 3 H—チアゾ一/レ一 2—ィリデンァミノ） 一ピリ ジン一 2—ィルメチル） 一4—ベンゾィルーピペラジン 8 lmg (O. 16 lmmo 1 ) をクロロホ ルム 10mlに溶解し、 塩酸一 1, 4—ジォキサン溶液 （4M、 4m 1 ) を加え、 室温にて 18時間 撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をメタノール一エーテルにて再結晶し、 濾取し、 得られた 白色固体を水 （10ml) に溶かし、 重曹にて中和した。 得られた沈殿物を濾取し、 表題化合物 32 mg (0. 07 Ommo 1 ) を白色固体として得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 11. 50 (b r s， 1 H), 7. 78-7. 62 (m、 1H), 7. 50- 7. 30 (m, 6H), 7. 02 (d, J = 6. 9Hz， 1H)， 6. 90 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 3. 80— 3. 20 (m, 1 OH),

ma s s ： 458, 460 ( + 1) +. 実施例 2

i

(5—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 （6— （4一べ ゾィルーピペラジン一 1一 メチル） 一ピリジン一 2—ィノレ) ーァミンの合成 .

(1) 2—ァミノ— 6— （t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジンの合成

2—ァミノ一 6—ヒ ドロキシメチノレビリジン（J o u r n a 1 o f He t e r o c y c l i c Ch em i s t r y, 2001， 38, 173) 1. 26 g (10. 2 mm o 1 ) をジメチノレホノレム アミ ド 5. lmLに溶解し、 イミダゾール 1. 7 g ( 25 mm o 1 ) を加えた。 氷冷下 t e r t—ブ チルジメチルシリルクロリ ド 1. 8 g (12mmo 1 ) を加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 これを硫酸マグネシウムで乾燥後 濾過し、濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製レ、表題化合 物 1. 9 gを橙色油状物として得た。

表題ィヒ合物のスペク トルデータを以下に示す。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 45 (d d, J = 8. 0, 7. 6Hz, 1 H), 6. 86 (d d, J = 7. 6, 0. 8Hz, 1 H), 6. 37 (d d, J = 8. 0, 0. 8Hz, 1H)， 4. 65 (s, 2H), 4. 34 (b r s, 2H)， 0. 95 (s, 9H), 0. 1 1 (s, 6H).

ma s s : 239 (M+ 1 ) +. (2) N- (6— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシメチノレ） ピリジン一 2—ィル) —3—ォ キソブチルアミドの合成

ァセト酢酸 t e r t—プチル 6.6mLをトルエン 1 OmLに容解し、 100度で 1時間撹拌した。 反応液に 2—アミノー 6— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチル）ピリジン 1. 9 g (8. Immo 1 ) をトルエン 5 mLに溶かした溶液を加え、 同温で 1 5 間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、表題化合物 2. 2 gを黄色油状物と して得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

!H-NMR (CDC 1₃) δ ： 9. 03 (b r s, 1 H), 7. 9 9 (b r d, J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 69 (d d, J = 8. 0, 7. 6Hz, 1 H), 7. 25 (b r d, J = 8. 0Hz, 1H), 2 (s, 2H), 3. 58 (s, 2H), 2. 33 ( s， 3H), O . 96 ( s , 9H), 0. , 6H).

s : 323 (M+ 1 ) ⁺.

(3) 3 (6—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) ァミノ一 5— 1 H—メチルビラゾールの合 成

N- (6— (t e r tーブチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン一 2—ィル） 一3—ォキソ ブチルアミ ド 2. 2 g (6. 8mmo 1 ) を 1, 2—ジメ トキシェタン 68 m Lに溶解し、 0°Cにて メタンスルホン酸 8. 9mL (140 mm o 1 ) とヒ ドラジン一水禾ロ 3. 3 m L (68mmo 1 ) を順次加えた。 室温で 15時間撹拌した後、 80度で 6時間撹拌した。 浴下、 反応液に 25 %アン モニァ水 3 OmLと水 3 OmLを加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を濃縮し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、表題ィ匕合物 β 3 O gを橙色油状物として得た。 表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 53 ( t, J = 7. 6Hz, 1H), 6. 83 (b r d， J = 7. 6Hz, 2H)， 4. 57 (s, 2H), 2. 23 (s， 3H).

ma s s : 205 (M+ 1 ) ⁺.

(4) 3 - (6—クロロメチルピリジン一 2—ィル） ァミノ一 5—メチノレ一 1 H—ピラゾ一ノレの合成

3— (6—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） アミノー 5—メチノレ _ 1 H—ピラゾーノレ 68 m g (340 μπιο 1) をクロ口ホルム一ジメチルホルムアミド 6： 1 合溶媒 4 mLに溶解し、 氷浴 下塩化チォニル 250 μ L (3. 4mmo 1 ) を加えた。 室温で 18睁間撹拌した後、 反応液を濃縮 した。得られた残渣をシリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ一で精製し揭色油状物 87 m gを得た。 この 油状物をそのまま次の反応に用いた。

(5) 3— （6— (4—ベンゾィル一1H—ピぺラジン一 1—ィルメ ル） ピリジン一 2—ィル） ァ ミノ一 5—メチルビラゾールの合成

前述の油状物 87m gをジメチルスルホキシド 2m Lに溶解し、 N, N—ジイソプロピルェチノレア ミン 340μ ί (1. 95mmo 1 ) と N—べンゾィルビペラジン 134mg (706 μπιο 1 ) を 順次加えた。 90度で 30分反応後、反応液を逆相分取カラムクロマトグラフィーで精製し、表耀化 合物 52 m gを淡黄色固体として得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 93 ( d d, J = 8. 8, 6Hz, 1 H), 7. 52—7. 44 (m, 5H), 7. 10 (d， J = 7. 6Hz, 1 H), 7. (d, J = 8. 8H z,

5. 99 ( s , 1 H), 4. 22 (s, 2H)， 4. 06— 3, (m, 4H), 3. 15- 2- 8 5 (m, 4H), 2. 39 ( s， 3 H) .

ma s s : 377 (M+ 1 ) ⁺. 実施例 3

(5—ブロモ—チアゾールー 2—ィル） 一 （6— (4 - (2, 3—ジフル ピ ペラ ジン一 1—ィル一メチル） 一ピリジン一 2—ィル） 一ァミンの合成

(1) (5—プロモーチアゾールー 2—ィノレ) (6 - (ピペラジン一 1一ィルメチル) —ピリ ジン - 2—ィル） ーァミンの合成

実施例 1一 （6) で得られた化合物 509 mg (1. 28mmo l)、 クロ口ホルム 5ml、 メタ ノール 14m 1の混合物に塩酸一 1， 4 _ジォキサン溶液 （4 M、 5 ml) を加え、 室温にて 1 0時 間撹拌した。反応液に塩酸一 1 , 4一ジォキサン溶液 1 m 1を加え、 さらに室温にて 18時間撹神し た。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した後、 1M水酸化ナトリウム水溶液、 二飽和 食塩水にて洗浄した。 これを硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、 減圧濃縮し、表題化合物 3 67 mg (1. 04mmo 1 ) を白色個体として得た。 (2) (5—ブロモーチアゾールー 2—ィル） 一 (6— （4一 (2, 3—ジフルォロベンゾィル） 一 ピぺラジン一 1一ィルメチル) —ピリジン一 2—ィル) ーァミンの合成

上記 （1) で得られた化合物 2 Omg (0. O 56mmo l)、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 32. 5mg (0. 169mmo l)、 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾール 22. 9m g (0. 169 mm o 1 )、 2, 3ージフルォロ安息香酸 26. 8 m g (0. 169mmo l)、 クロ口ホルム 1 m 1の混合物を室温にて 4時間撹拌した。 水を加え酢酸ェチルで 抽出した後飽和食塩水にて洗浄した。 これを硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後、減圧濃縮し、 得 られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 17. Omg (0. 034mm o 1 ) を無色アモルファスとして得た。 ·

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

aH-NMR (CDC 1₃) 5 : 7. 63 (d d , J = 7. 8， 7. 6Hz: 1 H), 7 34 ( s， 1 H), 7. 32— 7. 09 (m， 3H), 7. O 6 (d, J = 7. 2Hz, 1 H), 6. 76 (d, J = 8. OH z, 1 H), 3. 90— 3. 82 (m, 2H), 3. 76 (s, 2H), 3. 47-3. 37 (m, 2H), 2. 76-2. 63 (m, 2 H), 2. 63— 2. 50 (m, 2H)

ma s s : 494, 496 (M+ 1 ) + 実施例 4

(チアゾールー 2 _ィル） ― （6— (4— (2, 3—ジフルォ口- ピぺラジン一 1ーィ ルメチル） 一ピリジン一 2—ィル） ーァミンの合成

実施例 3— (2) で得られた化合物 8. 5mg (0. 017mmo 1 ) をメタノール lm lに溶解 し、 10%パラジウム炭素 100^をカロぇ、 水泰雰囲気下、 常圧、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 濾過し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一にて精製し、表題ィ匕 合物 4. lmg (0. O l Ommo l ) を無色アモルファスとして得た。 表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (CD3OD) δ ： 7. 65 (t, J = 7. 4Hz, 1 H), 7. 32 (d, J = 3. 7 Hz, 1 H) 7. 40-7. 30 (m, 1 H), 7. 28- 7. 22 (m, 1H), 7. 1 9— 7. 1 4 (m, 1 H), 7. 04 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 6. 92 - 6. 85 (m, 2 Ή), 3. 8 2 (d d, J = 5. 3， 5. 1Hz, 2H), 3. 74 (s, 2 H) 3. 39 ( t , J =4. 7Hz, 2H), 2. 69 (t, J = 5. 1 H z, 2H)， 2..58 (d d, J = 5. 7, 4. 1 Ή z, 2H) ma s s : 416 (M+ 1) + 実施例 5

6 - ((4 - ( 3—クロ口— 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル)

ゾール一 2—ィルピリジン— 2—アミンの合成

(1) 2_ブロモ— 6 ((( t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） ピリジンの合 成

(6—ブロモ一ピリジン一 2—ィノレ） 一メタノール 5. 00 gをジメチルホルムアミ '5 OmLに し、 イミダゾール 2. 72 gをカ卩えた。 氷冷下 t e r t—プチルジメチルシリルク t ^リ ド 5. 2 1 gを加えた後、 室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄 した。 得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1 OZl l/Dtこて精製し、 表題化合物を得た。

(2) 6 - ((( t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一N—チアゾールー 2—ィ ルビリジン一 2—ァミンの合成

2—プロモ一 6— (((t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） ピリジン 7. 8 5 g、 2—ァミノチアゾール 3· 12 g、 9， 9一ジメチルー 4, 5—ビス （ジフエ二ノレホスフイノ） キサンテン 1. 50 g、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホレム錯体 1. 35 g、 リン酸カリウム 13. 8 g、 1， 4一ジォキサン 8 Om 1の混合物を 1 0 0度にて 4. 5時間撹拌し、 室温に戻した後、 酢酸ェチルにて希釈した。 不溶物をセライトにて濾別した後、得ら れた酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて 燥後、 瀛 過し、 濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェ チル = 10 / 1〜 1 / 1 ) にて精製し、 表題化合物を得た。 .

(3) (6— （チアゾ一ルー 2—ィルァミノ） ピリジン一 2—ィル） メタノールの合成

6 - ((( t e r t—ブチノレ （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一N—チアゾール一 2—ィルビ リジン一 2—ァミン 6. 48 gを 100mlのテトラヒ ドロフランに溶解し、氷冷下テトラプチルァ ンモニゥムフルオリ ド一テトラヒ ドロフラン溶液 （1. 0M、 20. 2ml) を加えた後、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 リン酸緩衝液 (pH6. 8) で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 濾過し、 濾液を濃縮し、 表題化合物を得た。

(4) 6— （クロロメチル） 一 N—チアゾール一2—ィルピリジン _2—ァミンの合成

上記操作で得られた （6— (チアゾール一2—ィルァミノ） ピリジン一 2—ィル） メタノール全 ft をクロ口ホルム 150mlに懸濁させ、塩ィ匕チォニル 7. 37m lを加えた。室温で 2時間撹拌した 後、 反応液を濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈した後、 2 M水酸ィヒナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。 残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜ク口口ホルム/メタノ一ル= 20/1) にて精製し、 表題化合物を得た。

(5) 6— （（4_ (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N 一チアゾ一ノレ一 2—ィルピリジン一 2—了ミンの合成

6一 (クロロメチル） 一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン 2. 70 g、 及び参考例 1で得られた 1— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン 4. 00 g、 N, N_ジィソ プロピルェチルァミン 6. 25 m 1、 ジメチルホルムァミ ド 30 m 1の混合物を、 90度で 2時間撹 拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム Zメタノール =10/1) で精製した後、得られた化合物を酢 酸ェチルに懸濁させた後、 濾取し、 表題化合物を無色アモルファスとして得た。

表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

JH-NMR (DMSO-d₆) δ : 1 1. 20 (s， 1 H), 7. 65 (t, J = 7. 8 H z, 2H), 7. 41-7. 33 (m, 2H)， 7. 29 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 00-6. 87 (m, 3 H), 3. 72-3. 61 (m, 4H), 3. 27— 3. 20 (m, 2H), 2. 60— 2. 36 (m, 4H).

ma s s : 432 (M+ 1 ) + 以下、 実施例 6— 15、 32— 43及び 63を上記実施例 5と同様の方法で合成した。 実施例 6

6一 ((4— (2， 3—ジク口口ベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル) メチル） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

^- MR (DMSO- d₆) 6 : 1 1. 21 (s, 1H)， 7. 72-7. 61 (m, 2H), 7. 42 ( t , J = 7. 8Hz, 1H), 7. 39— 7. 29 (m, 2H), 7. 02— 6. 90 (m, 3 H), 3. 73— 3. 61 (m, H), 3. 19— 3. 12 (m, 2H), 2. 60- 2. 38 (m， 4H).

ma s s : 448 (M+ 1 ) + . 実施例 7

6— ((4— （3—クロ口ベングイル） ピぺラジン一 1一^ fル） メチル） 一 N—チアゾールー 2—ィ ノレピリジン一 2—ァミンの合成 — NMR (DMSO-d₆) δ 1 1. 20 (s, 1H), 7. 65 (t, J = 7. 8Hz， 1 H), 7. 5 4 - 7. 3 9 (m, 3 H), 7. 3 8— 7. 2 8 (m， 2 H), 7. 00— 6. 8 8 (m, 3 H),

3. 6 4 (s , 4H), 3. 4 8 - 3. 1 9 (m, 2H)， 2. 6 2 - 2. 3 4 (m, 4H).

J

m a s s : 4 1 4 (M+ 1 ) + 実施例 8

6— （（4一 （2—フルォロ一 3—メチルベンゾィル） ピぺラジン一 1—イ ） メチル） 一 N—チア ゾーノレ一 2—イノレビリジン一 2 _アミンの合成

^JH— NMR (DMS 0- d ₆) 5 : 1 1. 2 1 ( s , 1 H), 7. 6 5 (t, J = 7. 8 H z, 1 H), 7. 3 9 - 7. 3 1 (m, 2H)， 7. 2 0— 7. 1 0 (m, 2H), 7. 00— 6. 8 9 (m， 3H), 3. 7 3 -3. 6 2 (m, 4H), 3. 2 2 ( t, J = 4. 7H z, 2H), 2 . 5 6— 2. 3 4 (m, 4 H)， 2. 24 (d, J = 1. 6 H z, 3H).

ma s s : 4 1 2 (M+ 1 ) + 実施例 9

6一 ((4 _ (2—クロロー 3—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィ /レ) メチル) 一 N—チア ゾーノレ一 2—ィノレピリジン一 2 _アミンの合成 一 NMR (DMS O— d ₆) 6 : 1 1. 2 1 (b r s , 1 H), 7. 6 5 ( t , J = 7. 8 H z , 1 H), 7. 5 1 - 7. 4 2 (m， 2 H) , 7. 3 6 (d, J = 3. 9H z , 1 H), 7. 2 5— 7. 1 8 (m, 1 H) , 7. 0 2 - 6. 8 1 (m， 3H), 3. 7 5 - 3. 6 0 (m, 4H)， 3. 1 6 ( t , J =4. 3H z , 2H), 2. 6 1 - 2. 40 (m, 4H).

ma s s : 4 3 2 (M+ 1 ) + + 実施例 1 0

6 - (((1 S, 4 S) - 5 - (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル）一2, 5 —ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 2—ィル） メチル） 一 N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—ァミンのトリフル ォロ酢酸塩の合成 H-NMR (DMS O- d ₆) δ ： 7. 84- 7. 7 1 (m, 2H), 7. -4 8 - 7. 4 0 (m, 2 H), 7. 38— 7. 3 0 (m, 1 H), 7. 1 9 - 7. 0 7 (m, 3H), 5. 0 0 - 3. 3 6 (m, 8 H), 2. 54 - 2. 1 4 (m, 2H).

m a s s : 44 4 (M+ 1 ) + 実施例 1 1

6 - (((1 R, 4 R) - 5 - (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル)一 2, 5 一ジァザビシク口 [2. 2. 1] ヘプトー 2—ィル） メチノレ） 一 N—チアゾールー 2—ィルピリジ 一 2—ァミンの合成

^-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 7. 6 3— 7. 5 7 (m, 1 H), 7. 5 0— 7. 44 (m, 2H), 7. 3 7- 7. 3 1 (m, 1 H), 7. 1 9— 7. 1 3 (m, 1 H), 7. 04 -6. 99 (m， 1 H),

6. 87- 6. 77 (m, 2 H), 4. 9 3— 2. 82 (m， 8H), 2. 05 a ri d 1. 9 9 (e

S

a c h d, J = 1 0. OH z , t o t a l 1 H), 1. 83 (d， J = 10. OH z , 1 H) ma s s : 444, 446 (M+ 1) ⁺ 実施例 1 2 -

6 - ((4— (3_プロモー 2 —フルォ口べンゾィル） ピぺラジン _ 1 _ィル） メチル） 一 N—チア ゾール一2—ィルピリジン一 2—アミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^JH-NMR (CD₃OD) δ : 7. 94 (d d, J = 8. 4, 7. 2Hz， 1 H), 7. 80- 7.

74 (m， 1H), 7. 53 ( d， J = 3. 6Hz, 1H)， 7. 46- 7. 40 (m, 1H), 7.

32 (d， J = 7. 2 H z, 1 H), 7. 26 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 7. 2 3 ( t , J = 8.

OH z, 1 H), 7. 1 9 (d， J = 3. 6H z, 1 H), 4. 53 (s , 2 H)， 4. 1 5-4. 0

0 (m, 2H), 3. 72- 3. 64 (m, 2H), 3. 59— 3. 52 (m, 2 H) , 3. 48- 3. 41 (m, 2H)

ma s s : 478 (M+ 1 ) + 実施例 1 3

6一 ((4一 (2—フルォロ一 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィル） ピペラ ン一 1一ィル） メ チル） —N—チアゾール— 2—ィルピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^aH-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 9 5 (d d, J = 8. 4, 7. 2Hz, 1 H) , 7. 86 (b r t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 75 (b r t, J = 6. 4Hz, 1 H), 7. 55 (d, J =4. 4H z, 1 H), 7. 49 ( t , J = 8. OH z, 1H), 7. 34 (d, J = 7. 2H z, 1 H), 7. 27 (d, J = 8. 4H z, 1 H), 7. 20 (d, J = 4. 4H z, 1 H) 4. 54 (s, 2 H), 4. 16-4. 00 (m, 2H), 3. 74-3. 66 (m, 2H), 3. 6 1 -3. 53 (m, 2H), 3. 50-3. 42 (m, 2 H)

ma s s : 466 (M+ 1 ) ^÷ 実施例 14

6— (((3R) —4— (3—ク ロロ一 2—フルォ口べンゾィル）一3—メチルビペラジン一 1—ィノレ) メチル） 一N—チアゾーノレ一 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

!H-NMR (CDC 1₃) δ : 7. 60 ( t, J = 7. 6Hz， 1 H), 7. 49 (d， J = 3. 7 Hz, 1 H), 7. 43 (t , J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 26- 7. 1 1 (m， 2H), 7. 06 - 7. 0 1 (m, 1 H), 6. 85 (d, J = 3. 1 H z, 1H), 6. 80 (d, J = 8. 0Hz, 1 H), 5. 00-2. 20 (m, 9 H), 1. 50— 1. 25 (m， 3 H)

ma s s : 446, 448 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 15

6— ((4— (3— (ジフルォロメチル) — 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル) メチ ル） —N—チアゾ一/レー 2—ィルピリジン一 2—アミンの合成

!H-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 7. 65 (b r t, J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 6 0 (d d, J = 8. 0, 7. 2Hz, 1 H), 7. 51 (b r t,' J.= 7. 8Hz， 1 H), 7. 4 S (d, J = 3. 6Hz, 1H), 7. 3 1 (t, J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 00 (d, J = 7. 2 Hz, 1 H), 6. 89 (t, J = 54. 8 H z , 1 H), 6. 85 (d, J = 3. 6Hz, 1 H), 6. 82 ( d , J = 8. 0Hz, 1H)， 3. 90- 3. 83 (m, 2H)， 3. 76 (s， 2H)， 3. 41 -3. 33 (m, 2H), 2. 71 (b r t, J=4. 8H z, 2H), 2. 61— 2. 52 (m, 2 H) ma s s : 448 (M+ 1 ) + 実施例 16

6 - ((4— (3—クロ ロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル) メチノレ） -N- 1 H -ピラゾールー 3—イノレビリジン一 2—アミンの合成

(1) (6- ((1— (( 2— (トリメチノレシリノレ） エトキシ） メチル） 一1H—ピラヅ一ノレ一 3—ィ ル） ァミノ） ピリジン一 2—ィル） メタノールの合成

実施例 5— (1)で得られた 2—ブロモ一 6— ((( t e r t—ブチル (ジメチル) シリル） 才キシ) メチル） ピリジン及ぴ参考例 2で得られた 1— ((2— (トリメチノレシリル） エトキシ） メチル） 一 1—H—ピラゾール一 3—アミンを用い、 実施例 5— (2) ~ (3) と同様の方法により、 表題化合 物を得た。 (2) 6— （メタンスノレホニルォキシメチル） 一 N_ (1— ((2— （トリメチルシ ル） エトキシ） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

(6— ((1— （（2— (トリメチルシリル） エトキシ） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル) ァミノ）ピリジン一 2—ィル）メタノール 1 Omg、 N， N—ジィソプロピルェチルァ ミン 27 μ 1、 クロ口ホルム lmlの混合物に室温にて塩ィヒメタンスルホニル 7. 3 μ 1を加 、 1時間撹拌した。 反応混合物を飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減 圧濃縮し、 表題化合物を得た。

(3) 6— （（4一 （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチノレ） -Ν - (1- ((2— （トリメチノレシリノレ） エトキシ） メ.チル） 一1H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジ ン一 2—ァミンの合成

6— (メタンスルホニルォキシメチル） -N- (1一 ((2— (トリメチノレシリノレ） ェトキシ) メ チル） ― 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン 10mg、 反び参考例 1で得られた 1 ― (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジンの塩酸塩 4 Omg、 N， N—ジイソプロピル ェチルァミン 27 μ 1、 クロ口ホルム 1 m 1の混合物を、 60度で 5時間握拌した。 反応液をクロ口 ホルムで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸 グネシウムで乾燥後濾過 し、濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホル ム〜クロ口ホルム Zメタノール =20/1) で精製し、 表題化合物を得た。

(4) 6— （（4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル） ピぺラジン一 •ィル） メチノレ） -N - 1 H—ピラゾールー 3一ィルピリジン一 2—アミンの合成

(6— （（4一 （3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル） ピぺラジン一 1 ーィノレ） メチノレ） -N-

(1— ((2— （トリメチルシリル） エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン 一 2—ァミン 18mgをトリフルォロ酢酸 900 ^ 1と水 100 / 1に溶角早し、室温で 5時間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルで希釈した後、飽和重曹水、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 得 られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ク口口ホルム〜ク口口ホルムノメタノ一ノレ = 10/1)で精製し、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

- NMR (CDC 1 ₃) δ ： 7. 5 1 (d d, J = 8. 2, 7. 4H z， 1 H), 7. ^J48 - 7. 39 (m, 2H)， 7. 36-7. 20 (m, 2 H) 7. 1 7— 7. 10 (m， 1 H), 6. 90 (d， J = 8. 2Hz, 1 H), 6. 82 (d, J = 7. 2H z， 1 H), 5. 98 (s , 1 H), 3. 87 (b r s , 2H)， 3. 62 (s, 2H), 3. 37 ( b r s , 2H), 2. 6 3 (t, J = 5. 2H z, 2H), 2. 51 (b r s , 2 H)

ma s s : 41 5 (M+ l) + 以下、 実施例 1 7— 3 1を上記実施例 1 6と同様の方法で合成した。

実施例 1 7

6— ((4— (2, 3—ジクロロべンゾィノレ） ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ) •N— 1 H—ピラゾ ール— 3—ィルピリジン一 2—アミンの合成

!H-NMR (CDC 1 ₃) 5 : 7. 57-7. 47 (m, 3H)， 7. 3 1— 7. 1 0 (m, 4Η)' 6. 90 (d, J =8. OH z, 1 H), 6. 82 (d, J = 7. 4Hz, 1 H), 5. 98 (d， J =2. 0Hz, 1 H)， 3. 97— 3. 80 (m, 2H), 3. 62 (s, 2H), 3. 38— 3. 2 3 (m, 2H)， 2. 68-2. 59 (m, 2H), 2. 59— 2. 40 (m, 2 H)

ma s s : 43 1 (M+ 1) + 実施例 1 8

6 - ((4_ (2—クロ口— 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチ ル） 一 N— 1 H—ビラゾールー 3—ィルビリジン一 2—アミンのトリフル才ロ酢酸塩の合成

!H-NMR (CD₃OD) δ ： 8. 01 (d d, J = 8. 8, 7. 2Hz, 1 H), 7. 8 9 (d d， J = 7. 2， 2. 4Hz， 1 H), 7. 79 ( d , J = 2. 4H z, 1H), Z. 6 7- 7. 58 (m, 2H), 7. 14 (d, J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 04 (b r d, J = 7. 2Hz, 1 H), 6. 1 6 (d， J = 2. 4Hz, 1 H), 4. 1 3-4. 03 (m, 1H), 4. 00-3. 8 9 (m, 1 H), 3. 97 ( s, 2H), 3. 44 (b r t, J = 5. 2H z, 2H), 2. 88- 2. 80 (m, 2H)， 2. 73-2. 66 (m, 2H)

ma s s : 46 5 (M+ 1) ⁺ 実施例 1 9

6— （（4— (2—フルオロー 3— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾィル） ビぺラジン一 1—ィノレ） メ チル） 一 N— 1 H—ピラゾールー 3一イノレビリジン一 2—ァミンのトリフ /レオ口酢酸塩の合成

^-NMR (CD3OD) δ ： 8. 01 (d d, J = 8. 8, 7. 2H z, 1H), 7. 84 (b r t, ] = 7. 2H z, 1H), 7. 79 (d, J = 2. 4Hz, 1 H), 7. 71 (b r t, J = 7. 2Hz, 1 H), 7. 49 (b r t, J = 7. 6Hz， 1 H), 7. 14 (d， J = 8. 8H z, 1 H), 7. 04 (d d, J = 7. 2， 1. 2Hz, 1H), 6. 1 6 (d, J = 2. 4 Hz, 1 H), 4. 0 j 5- 3. 97 (m, 2H), 3. 97 (s , 2H)， 3. 58 - 3. 51 (m, 2H), 2. 82 (b r t, J =4. 8Hz, 2H), 2. 70 (b r t, J =4. 8Hz, 2H)

ma s s : 449 (M+ 1) + 実施例 20

6 - ((4— (3—プロモ一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） -N- 1 H 一ビラゾ一ルー 3—ィルビリジン一 2—ァミンのトリフノレオ口酢酸塩の合成

^-NMR (CDgOD) δ ： 8. 0 1 (d d， J = 8. 8, 7. 2Hz, 1 H), 7. 8 1— 7. 73 (m, 2H), 7. 43— 7. 37 (m， 1 H), 7. 23 ( t , J = 7. 6 H z , 1 H), 7. 14 (d, J = 8. 8Hz， 1 H), 7. 04 (d, J = 7. 2H z , 1H)， 6 . 1 6 (d, ] = 2. 4H z , 1 H), 4. 05— 3. 93 (m, 4H), 3. 5 7 - 3. 50 (m, 2 H), 2. 82 (b r t, J =4. 8Hz, 2H), 2. 70 (b r t, J = 4. 8Hz, 2H)

m a s s : 459 (M+ 1 ) + 実施例 2 1

6 - ((4— ((3, 4—ジクロ口フエニル） ァセチル） ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ） -N- 1 H ーピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミンのトリフノレオ口酢酸塩の合成

^XH-NMR (CD₃OD) 6 ： 7. 9 7 (d d， J = 8. 8, 7. 6Hz, 1 H), 7. 80 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 47 (d， J = 8. 4H z, 1 H) 7. 44 ( d, J = 2. 0Hz,

1H)， 7. 1 9 (d d， J = 8. 4， 2. OH z, 1 H), 7. 1 3 (b r d , J = 8. 8H z, 1 H), 7. 04 (b r d， J = 7. 6Hz_: 1H)， 6. 1 7 (d， J = 2. 4= H z 1 H), 4. 0 2 (s , 2H), 3. 97 (s , 1 H), 3 86 -3. 76 (m, 6H), 2. 83- 2. 74 (m, 4H)

ma s s : 445 (M+ 1 ) + 実施例 22

6— （（4— (3- (ジフルォロメチル) —2—フルォロベンゾィル） ピペラ、ジン一 1 _ィル） メチ ル） 一 N— 1 H—ピラゾール一 3—イノレビリジン一 2—アミンの合成

^:H-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 64 (b r t, J = 7. 2Hz, 1 H), 7. 55- 7. 44 (m, 3Η)' 7. 3 1 (t, J = 8. OH z, 1H), 6. 9 1 (d, J = 8. OH z, 1 H), 6. 89 (t， J = 54. 8Hz, 1 H), 6. 82 (d, J = 7. 6Hz, 1 H), 5. 99 (s, 1H), 3. 9 2— 3. 84 (m, 2H), 3. 62 (s, 2H), 3. 42-3. 34 (m， 2H), 2. 6 6— 2. 60 (m, 2H), 2. 55— 2. 47 (m, 2H)

ma s s : 431 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 23

6 - ((( 1 S, 4 S)—5— (3—クロロー 2—フルォ口ベンゾ^ f ル)—2, 5—ジァザビシク口 [2. 2. 1] ヘプト一 2—ィル） メチル） 一N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァ,ミンの合 成

!H-NMR (CDC 1₃) 5： 7. 58-7. 42 (m, 3 H) , 7. 36-7. 28 (m, 1Η), 7. 28-7. 10 (m， 2H)， 6. 97— 6. 81 (m, 2H〕， 6. 06— 5. 96 (m， 1H), 4. 95 -2. 72 (m, 8 H), 2. 10— 2. 00 (m, 1 H), 1. 86- 1. 78 (m, 1 H) ma s s : 427 (M+ 1 ) + 実施例 24

6一 (1 - (4一 (3—クロロ一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル） ェチル) 一 N— 1 H—ビラゾール一 3—イノレビリジン一 2—アミンの合成

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 52 (d d, J = 8. 2, 7. 6 H z , 1 H), 7. 50-7. 40 (m， 2 H) , 7. 27-7. 21 (m, 1 H) 7. 17— 7. 1 1 (m, 1 H), 6. 87 ( d , J = 8. 4Hz, 1 H), 6. 80 (d, J = 7. 2Hz, 1 W, 6. 01 (d, J = 1. 8Hz， 1 H), 3. 83 (b r s， 2H), 3. 58-3. 52 (m, 1 H), 3. 34 (b r s, 2H), 2. 72- 2. 40 (m， 4H), 1. 42 (d, J = 6. 8Hz, 3 H)

ma s s : 429 (M+ 1 ) + 実施例 25

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチノレ） -N —メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—アミンの合成

^JH-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 99 (d d, J =8. 8, 7. 2Hz, 1 H), 7. 64— 7. 57 (m, 1H)， 7. 38 - 7. 26 (m, 2H), 7. 1 1 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 01 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 5. 91 (s, 1 H), 4. 03— 3. 95 (m， 2H), 3. 94 (s, 2H), 3. 56 - 3. 50 (m， 2H), 2. 82— 2. 75 (m, 2H), 2. 69— 2. 64 (m， 2H), 2. 35 (s, 3 H)

ma s s : 429 (M+ 1 ) + 実施例 26

6 - ((4一 （2, 3—ジクロロべンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 N—

一 1 H—ピラゾールー 3 _ィル） ピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

!H-NMR (CD3OD) δ ： 7. 96 (d d, J = 8. 8, T . 2H z, 1 H), 7. 64 (d d， J = 8.. 0, 1. 6Hz, 1 H), 7. 42 (t, J = 8. 0Hz， 1 H), 7. 32 (d d, J = 8. 0, 1. 6 H z, 1 H), 7. 0 9 (d d, J = 8. 0， 0. 8H z， 1 H), 7. 0 5 (d d， J . 2, 0. 8H z, 1 H), 5. 9 5 (d, J = 0. 8H z , 1 H), 4. 1 3— 4. 0 3 (m, 1 H), 4. 0 7 ( s , 2H)， 3. 9 8 - 3. 8 8 (m， 1 H), 3 . 4 7 (b r t , J = 5. 2H z , 2H), 3. 0 3 - 2. 8 9 (m, 2H), 2. 8 2 (b r t , J = 5. 2 H z , 2H), 2. 3 7 ( s , 3 H)

m a s s : 445 (M+ 1 ) + . 実施例 2 7

6—（（（I S, 4 S)— 5— (3—クロロ一 2—フルォロベンゾィノレ）一 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプト一 2—ィル） メチル） — N— (5—メチルー 1 H—ピラゾール一3—ィル） ピリジン 一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 8 5- 7 8 1 (m, 1 H) ， 7. 6 7 - 7. 6 0 (m, 1 H) , 7. 4 5 - 7. 3 8 (m， 1 H) , 7. 3 3 - 7. 2 5 (m, 1 H) , 7. 1 5— 7. 0 8 (m, 1 Η) ， 7. 04 (d, J = 8. 8 H z , 1 H) 6. 0 2 ( s, 1 H) , 4. 6 3— 4. 5 1 (m, 1 H) , 4. 4 9 -4. 3 6 (m, 3 H) , 4. 0 0 - 3. 9 3 (m, 1 H) , 3. 8 1— 3. 7 5 (m, 1 H) , 3. 6 8 - 3. 5 8 (m, 1 H) 3. 5 6 - 3. 5 0 (m, 1 H) , 3. 38— 3. 3 1 (m， 1 H) , 2. 4 0 ( s , 3 H) ， 2 3 0 - 2. 2 O (m, 1 H)

m a s s : 44 1 (M+ 1 ) + 実施例 2 8

6— （（4- (3—ブロモ一 2—フルォロベンゾィノレ） ピペラジン一 1一ィノレ） メチノレ) -N- (5 ーメチル一 H-ビラゾール一 3—ィル） ピリジン _ 2—アミンの合成 iH— NMR (CD3OD) δ ： 7. 90 (d, J = 0. 8H z , 1 H), 7. 7 5— 7. 6 9 (m, 1 H), 7. 5 3 (d d, J = 8. 0， 7. 2H z, 1 H), 7. 4 0— 7. 3 3 (m, 1 H), 7. 2 0 ( t, J = 8. 0H z , 1 H)， 6. 8 2 (d, J = 7. 2H z , 1 H)， 3. 9 0 - 3. 78 (m, 2H), 3. 6 7 -3. 5 5 (m, 2H), 3. 44— 3. 3 4 (m， 2H), 2. 6 4 (b r t , J =4. 8 H z, 2H), 2. 5 3 (b r t, J =4. 8 H z, 2 H), 2. 2 3 ( s， 3 H) ma s s : 4 7 3 (M+ 1 ) + 実施例 2 9

6— （（4一 （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メ チル） 一N— （5—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン _ 2—ァミンの合成

!H- MR (CD3OD) δ 7. 9 0 (s， 1 H), 7. 8 1 (b r t , J = 7. 2H z, 1 H), 7. 6 8 (b r t, J = 6. 8H z , 1 H), 7. 5 3 ( t， J = 8. OH z , 1 H), 7. 46 ( t, J = 7. 6 H z， 1 H), 6. 8 2 (d, J = 7. 2 H z , 1 H), 3. 8 9 - 3. 8 2 (m, 2H), 3. 6 5 - 3. 5 7 (m, 2H), 3. 43 - 3. 3 7 (m， 2H)， 2. 6 5 (b r t , J = 4. 8 H z, 2H), 2. 54 (b r t, J = 4. 8H z, 2H), 2. 23 (s , 3 H)

ma s s : 463 (M+ 1 ) + 実施例 30

6 - ((4一 (2—クロ口一 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ) メチ ル） -N- (5—メチノレ一 1 H—ピラゾールー 3—ィノレ） ピリジン一 2—ァミンの合成

— NMR (CD₃OD) δ ： 7. 91 -7. 84 (m, 2H), 7. 64— 7. 50 (m, 3 H), 6. 82 (b r d, J = 7. 2Hz, 1 H), 3. 90— 3. 80 (m， 2H), 3. 65-3. 56 (m， 2 H), 2. 66 (b r t, J = 4. 8Hz, 2H), 2. 63— 2. 49 (m, 2H>, 2. 23 (s， 3H)

ma s s : 479 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 3 1

6一 ((4—ベンゾィルビペラジン一 1—ィル） メチノレ） -N- (5—シクロプロピル一 1 H [—ビラ ゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

^-NMR (CD3OD) δ ： 7. 96 (d d, J = 8. 8, 7. 6H z， 1 H), 7. 5 3 - 7. 43 (m, 5H), 7. 09 (b r d， J = 8. 8Hz, 1 H), 7. 02 (b r d, J =7. 5 H z， 1 H), 5. 76 (s , 1 H), 4. 04— 3. 60 (m, 4H), 3. 99 (s, 2H), 2. 9 5- 2. 6 5 (m, 4H), 2. 02— 1. 93 (m， 1 H), 1. 10— 1. 05 (m, 2H), 0. 8 2-0. 77 (m, 2H)

ma s s : 403 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 32

6 - ((4_ (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 — 2 , 4—チアジアゾールー 5—ィルピリジン一 2—アミンの合成 ma s s : 433 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 33

6 - (((3 R) —4—ベンゾィルー 3—メチルビペラジン一 1一ィル） メチル)

チアジアゾールー 5—ィノレピリジン— 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^JH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 12. 3 1 (b r s, 1 H), 8. 34 (s, 1 H), T . 9 9 一 7. 82 (m, 1 H), 7. 50-7. 10 (m， 7H), 4. 60— 2. 80 (m, 9H)， 1. 3 1 (d, J = 7. 0Hz, 3H).

ma s s : 395 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 34

フエ二ノレ (1 - ((6— (1, 2, 4—チアジアゾ一ル一5—ィルアミノ） ピリジン一 2—ィル） メ チル） ピぺリジン一 4一^ fル） メタノンのトリフルォロ酢酸塩の合成 — NMR (DMS 0- d ₆) δ ： 12. 39 (s, 1 H), 9. 94 (b r s, 1 H), 8. 36 (s, 1 H), 8. 02-7. 90 (m, 3H), 7..70— 7. 61 (m, 1 H), 7. 60— 7. 50 (m, 2H), 7. 38— 7. 20 (m， 2H)， 4. 60-4. 20 (m, 2H), 4. 00— 3. 2 0 (m, 5H), 2. 10— 1. 75 (m, 4H).

ma s s : 380 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 35

6— ((4一べンゾィルー 1, 4一ジァゼパン一 1—ィル) メチル) 一 N— 1， 2, 4—チアジアゾ 一ルー 5—ィノレピリジン一 2—ァミンの合成 ma s s ： 395 (M+ 1) ⁺ 実施例 36

6 - ((4— (2, 3—ジクロ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N— 1, 2, 4— チアジァゾ一ルー 5—ィルビリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ュ！"！一； MR (DMSO— d₆) 6 : 12. 35 (b r s, 1H), 8. 35 (s, 1 H), 7. 99 -7. 90 (m, 1 H), 7. 75- 7. 70 (m, 1H)， 7. 55-7. 40 (m, 2H)， 7. 38— 7. 20 (m, 2H), 4. 60— 3. 10 (m, 1 OH),

ma s s : 449 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 37

6- ((4一 （3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N- 1, 2, 4—チアジァゾール一5—ィルピリジン一 2—ァミンの合成 ma s s : 449 (M+ 1) + 実施例 38

6— ((4— （3—プロモベンゾィル） ピぺラジンー1一ィル） メチル） -N- 1, 2， 4—チアジ ァゾーノレ一 5—ィルピリジン一 2—ァミンの合成 ma s s : 459, 461 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 39

6— （（4一 （2— （トリフノレオロメチノレ） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N- 1, 2， 4ーチアジアゾ一ルー 5—^ fルピリ ジン _ 2—ァミンの合成 ma s s ： 44 9 (M+ 1 ) + 実施例 40

6— （（4一 (2—フルオロー 3 - (ト リフルォロメ.チル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル) メ チル） 一 N— 1, 2， 4ーチアジアゾーノレ一5—イノレピリジン一 2—ァミンの合成

!H-NMR (DMS O- d ₆) δ ： 1 2. 1 8 (b r s , 1 H), 8. 3 0 ( s , 1 H)， 7. 8 3 一 7. 7 5 (m, 3H), 7. 5 5 - 7. 4 5 (m, 1 H), 7. 1 3 (d， J = 7. 3H z, 1 H), 7. 0 5 (d, J = 8. 3H z, 1 H), 3. 7 8 - 3. 6 5 (m, 4H)， 3. 3 2 - 3. 2 2 (m, 2H), 2. 6 2 - 2. 5 2 (m, 2H) , 2. 5 1 - 2. 4 3 (m, 2H).

ma s s : 4 6 7 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 4 1

6一 ((4一 (2—フルオロー 3— （ジフノレォロメチノレ） ベンゾィノレ) ピぺラジン一 1—ィノレ） メチ ノレ） -N- 1, 2， 4ーチアジアゾールー 5—ィルピリジン— 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合 成 !H-NMR (CD₃OD) δ ： 8. 2 V ( s， 1 H)， 7. 9 4 (d d, J = 8. 0, 7. 2H z , 1 H), 7. 7 6 (b r t， J = 7. 2 Ή z , 1 H), 7. 6 4 (b r t , J = 6. 8H z , 1 H), 7. 44 ( t , J = 7. 6H z, 1H)， 7. 3 2 (d, J = 7. 2H z , 1 H), 7. 24 (d, J = 8. 0H z, 1 H), 7. 0 2 (t , J = 5 4. 8 H z, 1 H), 4. 5 8 ( s , 2H), 3. 7 3 一 3. 46 (m, 6 H)

ma s s : 44 9 (M+ 1 ) + 実施例 42

6— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 N— (5 —メチル一チアゾール _ 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンのトリフノレオ口酢酸塩の合成 ^aH-NMR (CD3OD) δ ： 7. 9 8 (d d, J = 8. 4， 7. 2H z, 1 H), 7. 6 2 (d t， J = 8. 0, 1. 2H z, 1 H), 7. 4 4 - 7. 3 7 (m, 2H), 7. 3 2— 7. 2 5 (m， 3H), 4. 58 ( s , 2H), 4. 2 0 -3. 9 2 (m, 2H), 3. 6 9 (b r s , 2H), 3. 5 7 (b r s , 2H), 3. 4 5 (b r s, 2 H), 2. 4 5 (d， J = 1. 2H z , 3 H)

ma s s : 44 6 (M+ 1 ) + 実施例 43

6— （（4一 （3—クロロー 2 _フルォ口べンゾィル） ピペラジン一 1—ィル） メチル） 一N— (5 —シァノーチアゾールー 2—ィル） ピリジン一 2—ィル） ァミンの合成 H-NMR (CDC 1₃) δ : 1 1. 06 (b r s， L H), 8. 00 (s, 1 H), 7. 72 (d d, J = 8. 0, 7. 2H z, 1 H), 7. 47— 7. 42 (m, 1 H), 7. 33- 7. 25 (m, 1 H), 7. 20-7. 12 (m， 2H), 6. 82 (d， J = 8. OH z, 1 H), 3. 9 2-3. 83 (m, 2H)， 3. 79 (s， 2H), 3. 45-3. 29 (m， 2 H), 2. 7 1— 2. 45 (m, 4H) .

ma s s : 457 (M+ 1 ) + 実施例 44

6- ((4一 (2—フルォロ一 3— (トリフルォロメチ / ） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メ チル） -N- 1 H—ピラゾール一 3一ィルピラジン一 2 —ァミンの合成

(1) 6—クロ口一 N— (1一 ((2— (トリメチルシリル） ェトキシ) メチル) H—ピラゾー ルー 3—ィル） ピラジン一 2—アミンの合成

2, 6—ジクロロビラジン 1. 78 g、 参考例 2で られた 1— ((2— (トリメチルシリル） ェ トキシ） メチル） 一 1H—ピラゾールー 3—ァミン 2. 84 g、 9， 9ージメチル一 4, 5 _ビス （ジ フエニルホスフイノ） キサンテン 6 90mg、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム錯体 62 Omg、 リン酸カリウム 5. 0 7 g、 1， 4—ジォキサン 25 m 1の混合物 を 100度にて 2時間撹拌し、 室温に戻した後、酢酸ェチルにて希釈した。不溶物をセライトにて濾 別した後、得られた酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩水に" C洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム にて乾燥後、 濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へ キサン/酢酸ェチル = 10/1-1/1) にて精製し、 表題化合物を得た。

(2) 6— ((1— ((2— （トリメチルシリル） エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾール一 3—ィル) ァミノ） ピラジン一 2—力ルボン酸メチルエステルの 成

6—クロロー N— (1— （（2— （トリメチノレシリ 7レ〉 エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン 2. 41 g、 酢酸パラ ジウム 32 Omg、 1， 1， 一ビスジフエ二 ルフォスフイノフエ口セン 79 Omg、 炭酸水素ナトス ゥム 89 Omg、 メタノール 1 Om l , N, N—ジメチルホルムアミド 1 Om 1の混合物を、 一酸ィ匕炭素加圧下 （3気圧）、 1 00度にて 1 5時 間撹拌し、 室温に戻した後、 酢酸ェチルにて希釈した。 不溶物をセライトにて濾別した後、 得られた 酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、 濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢^ェチル =

10/1〜 1/1) にて精製し、 表題化合物を得た。

(3) 6- ((1— ((2— （トリメチノレシリノレ) トキシ） メチノレ) H—ピラゾーノレ一 3—ィル) ァミノ） ピラジン一 2—カルボン酸の合成

6一 ((1一 ((2- (トリメチルシリル） ェトキシ) メチル) 一 1H—ピラゾール一 3—ィル） ァ ミノ） ピラジン一 2—カルボン酸メチルエステル 52mg、 テトラヒ ドロフラン 0. 5 m I、 メタノ ール 1 m 1の混合物に水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 0 M、 0. 5ml) を加え、 室温にて 15時間 撹拌した。 得られた反応液を酢酸ェチルにて希釈した後、塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水にて 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 濾過し、 濾液を濃縮し、 表題ィ匕^物を得た。

(4) (6- ((1一 ((2- (トリメチルシリル) エトキシ） ピラゾー 7 一 3ーィ ル） ァミノ） ピラジン一 2—ィル） メタノールの合成

6— （（1一 ((2- (トリメチノレシリル） エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル） ァ ミノ） ピラジン一 2—カルボン酸 28mg、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 m 1の混 物に、 N， N' 一カルボニルジィミダゾーノレ 84 m gを加え、室温にて 15時間撹拌した後、水素化 5う酸ナト リウム 2 Omgの水溶液 200 μ 1を加え、撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ュチルにて 抽出し、 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、.濾過し、濾液を濃雜した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム/ /メタノール = 10/1) にて精製し、 表題化合物を得た。

(5) 6 - ((4一 （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） -Ν- (1— ((2— （トリメチルシリル） エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾール一 3—ィル) ピラジン一 2—ァミンの合成

(6— ((1— ((2— (トリメチルシリル） エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィノレ） ァミノ） ピラジン一 2—ィル） メタノール 2. 14 g、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ 2. 3

2 m 1、 クロロホルム 40mlの混合物に ¾温にて塩化メタンスルホニル 619 μ 1を加え、 1時間 撹拌した。 反応混合物に Ν, Ν—ジィソプロピルェチルァミン 2. 32mlを加えた後、参孝例 7で 得られた 1一 （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジンの塩酸:^ 3. 1

3 gを加え、 50度にて 2時間撹拌した。 得られた反応混合物を重曹水、 飽和食塩水にて洗争し、 得 られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残 をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム/メタノール = 20/1) で精製し、 表題化合物を得た。

(6) 6 - ((4一 （2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン- 1ーィ ル） メチル） —N—1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミンの合成

6— （（4ーズ 2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） -N- (1— ((2 - (トリメチルシリノレ） エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾーノレ一 3_ ィル） ピラジンー2—ァミン 2. 49 gをトリフノレオ口酢酸 25mlと水 2. 5mlに溶解し、 室温 で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルで希釈した後、飽和重曹水、 水及び飽禾ロ食塩水 で洗浄した。 得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。 得られ fこ残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム Zメタノ〜ノレ =5 Z 1) で精製し、表題化合物を固体として得た。 得られた固体にエタノールを加え、 80°Cにカロ熱する ことによって溶解させた。 この溶液にヘプタンを加えた後加熱を止め、 室温までゆっくり冷去！]した。 さらにヘプタンを加えた後、 固体を濾過し、 乾燥することによって表題ィヒ合物の結晶を得た。

表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

aH-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 51 (s, 1 H), 8. 09 (s, 1 H), 7. 70-7. 56 (m, 2H)， 7. 52 (s， 1H), 7. 37— 7. 20 (m， 2H)， 6. 26 (s, 1HI), 3. 89 (b r s , 2H), 3. 64 (s， 2H), 3. 37 (b r s, 2 H), 2. 66 (d d， J = 5. 1, 4. 9Hz， 2H), 2. 54 (b r s, 2 H)

ma s s : 450 (M+ 1) +

融点： 160— 163 °C , 以下、実施例 45— 54、 56— 60及ぴ 113— '1 5を上記実施例 44と同様の方法で合成した。 実施例 45

6― ((4一 （2, 3—ジクロ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） -N- 1 H—ピラゾ 一ルー 3—ィルピラジン一 2—ァミンの合成 H-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 45 (s, 1 H), 8. 06 (s， 1H), 7. 77 (s, 1 H), 7. 51-7. 47 (m, 2H), 7. 28— 7. 1 7 (m， 2H)， 6. 26 (s, 1 H), 3. 9 6-3. 78 (m, 4 H), 3. 63 (s, 2H), 2. 72— 2. 43 (m, 4 H)

m a s s : 432 (M+ 1 ) + 実施例 46

6 - (((1 S, 4 S) - 5 - (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル）一2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプト一 2—ィル） メチル） -N- 1 H—ピラゾールー 3—イノレビラジン一 2—ァミンの合 成

²H-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 44 (s, 1 H), 8. 11— 8. 03 (m, 1 H), 7. 87 -7. 65 (m, 1 H), 7. 57— 7. 42 (m， 2H), 7. 40-7. 30 (m, 1H)， 7. 22-7. 13 (m, 1 H), 6. 34— 6. 22 (m, 1 H), 4. 97-2. 70 (m， 8H), 2. 10-1. 80 (m, 2H)

ma s s : 428 (M+ 1) + 実施例 47

6 - (((I S, 4 S) —5— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチノレ） - -2， 5- ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 2—^ fル） メチル） 一 N— 1H—ピラゾール -ィノレビラ ジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (CDC 1₃) δ : 8. 46 (s, 1H), 8. 08 a n d 8. 05 (e a ch s， t o t a l 1H)， 8. 02-7. 80 (m, 1 H), 7. 72-7. 61 (m, 2H), 7. 51 a n d 7. 48 (e a c h d, J = 2. 3 H z , t o t a l 1 H), 7. 33 (t, J = 7. 8 H z , 1H)， 6. 30 a n d 6. 26 (e a c h s, t o t a l 1 H), 4. 95-2. 72 (m, 8H), 2. 07 a n d 2. 02 (e a c h d, J = 10. 0Hz, t o t a l 1 H), 1. 85 (d， J = 10. OH z, 1 H)

ma s s : 462 (M+ 1 ) + 実施例 48

6— (((1 R, 4 R) — 5 - (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチノレ） ベンゾィル） 一 2， 5— ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプト一 2—ィル） メチル） 一 N— 1 H—ピラゾーノレ一 3—イノレピラ ジン一 2—ァミンの合成

^XH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 46 (s， 1 H), 8. 08 a n d 8. 0 5 (e a c h s， t o t a l 1 H), 8 . 0 2-7. 80 (m, 1 H), 7. 72— 7. 6 1 (m, 2H), 7. 5 1 a n d 7. 48 (e a c h d, J = 2. 3H z， t o t a l 1 H), 7. 3 3 ( t, J = 7. 8H z, 1 H), 6. 3 0 a n d 6. 26 (e a c h s, t o t a l 1 H), 4. 9 5— 2. 72 (m, 8H), 2. O 7 a n d 2. 02 (e a c h d, J = 1 0. 0H z , t o t a l 1

H), 1. 85 (d, J = 1 0. 0H z, 1 H)

m a s s : 46 2 (M+ 1 ) + 実施例 49

6 - ((4— (3—プロモー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1 _ィル） メチル） -N- 1 H -ピラゾールー 3—ィ /レビラジン一 2—了ミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

!H-NMR (DMS O - d ₆) δ ： 1 0. 05 (s 1 H), 8. 45 ( s， 1 H) , 8. 0 1 ( 1 H), 7. 85— 7. 80 (m, 1 H), 7. 64 (s, 1H), 7. 47 (d d， J = 6. 3， OH z, 1H), 7. 2 7 (d d, J = 8. 0, 7 6 Hz, 1 H)， 6. 52 ( s , 1 H), 4 0 (s, 2H), 3. 5 8- 3. 24 (m, 4H), 2. 55-2. 48 (m, 4H)

ma s s : 460, 4 6 2 (M+ 1 ) + 実施例 50

6 - ((4- (3—クロ 口一 2—フルォロベンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィル) メチノレ） -N- 1 H —ピラゾール一 3—ィ Zレビラジン一 2 _アミンの合成 — NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 51 (s, 1 H), 09 (s, 1 H), 7. 52 (s, 1 H), 7. 45 (d d, J = . 0， 6. 3Hz, 1H), 7 7- 7. 24 (m, 2H)， 7. 1 5 ( t , J = 7. 8Hz, 1 H) , 6. 26 (s， 1 H), 3. (b r s , 2H), 3. 64 (s, 2H), 3. 38 (b r s， 2 i), 2. 6 5 (d d, J = 5. 4. 7H z, 2H), 2. 53 (b r s， 2H) 実施例 51

6 - ((4ー (2—クロロー 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィル） ピペラジン一 1—ィル) メチ ル） 一 N—1H—ピラゾーノレ一 3—イノレビラジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

^JH-NMR (DMS O— d ₆) 5 : 1 0. 05 (s， 1 H), 8. 45 s , 1H), 8. 0 1 (s , 1 H), 7. 9 8 - 7. 9 3 (m, 1 H), 7. 8 0— 7. 74 (m, 1 H), 7. 7 O - 7. 6 2 (m, 2H), 6. 5 2 ( s , 1 H), 4. 4 1 ( s , 2H), 3. 6 0— 3. 2 0 (m, 4H), 2. 5 5— 2. 40 (m, 4H) ^ ma s s : 4 6 6 (M+ 1 ) ⁺ . 実施例 5 2 .

6— (((3 R) -4 - (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） 一 3—メチノレピぺ ラジン一 1—ィル） メチル） 一N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミンの合成 iH— NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 4 2 ( s， 1 H), 8. 1 2 ( s， 1 H), 7. ( s , 1 H), 7. 6 6 ( t , J = 7. 0H z, 1 H), 7. 6 3 - 7. 5 1 (m, 1 H), 7. (d, J = 2. 4H z, 1 H), 7. 3 1 ( t , J = 7. 8H z, 1 H), 6. 3 1 ( s , 1 H), 0 0 - 2. 2 0 (m, 9H), 1. 5 0 - 1. 2 5 (m, 3 H)

ma s s : 4 6 4 (M+ 1) + 実施例 5 3

6— （（4一 （3—シクロプロピル一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1 ' イル） メチノレ) N— 1 H—ピラゾールー 3一ィルピラジン一 2—アミンの合成 ^JH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 5 0 ( s , 1 Η), 8 1 0 ( s， 1 H), 7. 5 1 (d， J = 2. ΟΗ ζ), 7. 3 0 - 7. 05 (m, 4Η), 6. 94 6. 9 0 (m, 1 H), 6. 2 4 ( s , 1 Η), 4. 0 0 - 3. 8 0 (m, 2Η), 3. 6 4 ( s， 2 Η) 3. 5 0 -3. 3 0 (m, 2H), 2. 6 5 ( t , J = 5. Ι Η ζ, 2Η), 2. 6 0 - 2. 4 0 (m 2 H), 2. 1 1 - 2. 0 7 (m, 1 Η), 1. 0 0 (d d, J = 8. 5, 1. 7H z , 2H), 0. 7 2 (d, J = 5. 9 H z， 2H) ma s s : 4 2 2 (M+ 1 ) + 実施例 54

6 - ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） 一 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル） メチノレ） 一N— 1 H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2—ァミンの合威

^JH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 4 7— 8. 4 2 (m, 1 H), 8. 1 2 - 8. 0 2 (m, 1 H), 7. 9 2- 7. 7 9 (m, 1 H), 7. 6 8 - 7. 5 0 (m, 3H)， 7. 3 5— 7. 2 5 (m, 1 H), 6. 2 7 ( s , 1 H), 3. 9 3- 3. 7 1 (m, 4H), 3. 4 8 - 3. 3 6 (m, 2H), 2. 9 3 ( t , J =4. 8 H z , 1 H), 2. 8 3 (d d, J = 5. 6， 5. 2 H z, 1 H), 2. 7 8 - 2. 6 8 (m, 2H), 2. 0 7— 1. 9 8 (m, 1 H), 1. 9 1 - 1. 8 0 (m, 1 H)

ma s s : 4 6 4 (M+ 1 ) + 実施例 5 5

6— （（4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） 一 6—ヒ ドロキシ一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル) メチル） 一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルビラジン一 2—アミンの合成

(1) 6— ((6— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） 一 1, 4ージァゼパ ンー 1一ィル） メチル） 一 N— (1— ((2— (トリメチノレシリノレ） エトキシ） メチノレ） 一1H—ピ ラゾールー 3—ィル） ピラジン一 2—ァミンの合成

(6— （（1一 （（2— （トリメチルシリノレ） エトキシ） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ） ピラジン一 2—ィル） メタノール 44. 9mg、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 73 μ 1、クロ口ホルム 4 m 1の混合物に室温にて塩化メタンスルホニル 16 μ 1を加え、 1時間撹拌し た。 この反応混合物を参考例 5で得られた 6— (テトラヒドロー 2 Η—ピテン一 2—イノ.レオキシ） ― 1， 4一ジァゼパンのクロ口ホルム溶液 2m 1に滴下し、 反応混合物を室温にて 15時間攪拌した。 得られた反応混合物を水、飽和食塩水にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 し、濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣を塩基性薄層クロマトダラアイ一 （展開溶媒：クロ口 ホルム/メタノ一ル= 30/1) で精製し、 表題化合物を得た。

(2) 6— （（4一 （2—フルオロー 3— (トリフルォロメチノレ） ベンゾィノレ） 一 6—ヒ ドロキシ-

1, 4一ジァゼパン一 1—ィル） メチル） -N- H—ビラゾーノレ一 3—ィノレピラジン一 2—ァミン の合成

6— （（6— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） 一1, 4 _ジァゼパン一 1—ィノレ） メチル） -N- ( 1 - ((2— (トリメチルシリル） エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾールー 3— ィル） ピラジン一 2—アミン及ぴ 2—フルオロー 3— (トリフノレオロメチ/レ） 安息香酸を用い、 実施 例 3— (2) と同様の方法によりアミド化反応を行った後、 トリフルォロ砟酸を用いた実施例 16— (4) と同様の方法により脱保護反応を行う事によりい、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。 NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 4 8 - 8. 3 9 (m, 1 H), 7. 9 3 ( s， 1 H)， 7.

4 3 (m， 3H), 7. 2 2 - 7. 1 0 (m, 1 H), 6. 3 7— 6. 2 7 (m, 1 H)， - 2. 6 7 (m, 1 1 H)

s : 4 8 0 (M+ 1 ) + 実施例 5 6 .

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチノレ） 一 N ーメチノレ一 1 H—ピラゾール一 3—イスレ） ピラジン一 2—ァミンの — NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 4 8 ( s , 1 Η), 8. 0 6 ( s , 1 Η), 7. 4 8 - 7. 3 3

(m, 2 Η), 7. 3 3— 7. 2 5 (m, 1 Η), 7. 1 5 (d d, J = 8. 0, 7. 6 H z , 1 H), 6. 0 2 ( s , 1 H), 3. 8 7 (b r s , 2H), 3. 6 2 ( s , 2H), 3. 3 7 (b r s , 2H), 2. 6 4 ( t , J = 5. 1 H z , 2H), 2. 5 2 (b r s , 2H), 2. 3 1 ( s， 3 H) ma s s : 4 3 0 (M+ 1) + 実施例 5 7

6 - ((4— (2—フルォロ一 （3—トリフルォロメチル） ベンゾ^ Γル） ピぺラジン一 1—ィル） メ チル） 一 N— 1， 2, 4—チアジアゾール一5—ィルピラジン— 2 —ァミンの合成

^JH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 1 2. 1 6 (b r s , 1 H), 8. 4 9 ( s , 1 H), 8. 44— 8. 3 9 (m, 2H), 7. 7 2— 7. 5 9 (m, 2H), 7. 3 3 (d d, J = 8. 0, 7. 6H z, 1 H), 3. 9 6 - 3. 8 0 (m, 4H), 3. 4 0 (b r s , 2H), 2. 7 8 - 2. 5 1 (m, 4H) ma s s : 4 6 8 (M+ 1 ) + 実施例 5 8

6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ) メチル） 一 N—チア ゾーノレ一 2—イノレビラジン— 2—アミンの合成

^:H-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 8. 3 . 24 ( s , 1 H), 7. 5 6 (d, J = 3. 5Η ζ， 1 Η), 7. 49 - 7. 4 . 30 - 7. 2 3 (m, 2H), 7. 14 ( t , J = 8. 1 H z, 1 H), 6 , 9 H z, 1 Ei), 3. 8 7 (b r s , 2H), 3. 7 9 (s , 2H), 3. 34 (b r 2 (t , J = 5. 2H z, 2H), 2. 5 9 (b r s , 2H)

ma s s : 4 3 3 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 5 9

2 - ((4— (3—クロロー 2—フノレオ口べ ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ） -N- 1H -ビラゾールー 3ーィルピリミジン一 4一アミンの合成 ^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 35 (d, J = 5. 9 H z , 1 H), 7 53 (d, J = 2. 4 H z， 2H), 7. 46-7. 42 (m, 1 H), 7. 28 - 7. 26 (m, H), 7. 1 5 (t, J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 10- 7. 00 (m, 1 H), 6. 23 (s， 1 H), 4. 00— 3. 80 (m， 2H), 3. 73 ( s， 2H), 3. 60 - 3. 30 (m, 2H), 2. 7 1 ( t, . J = 5. 1 H z, 2H), 2. 71 - 2. 5 1 (m, 2H)

ma s s : 416 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 60

2一 ((4— (2—フルォロ一 3— (トリフルォロメチノレ） ピぺラジン一 1—ィル) メ チル） 一 N_ 1 H—ピラゾール一 3—ィルピリミジン一 4—ァミンの合成

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 35 (d, J = 5. 9H z， 1H), 7. 66 (t, J = Ύ . 1

H z , 1 H), 7. 64- 7. 50 (m, 3H), 7. 5 3 (d, J = 2 . 0H z, 1 H), 7. 32

( t， J = 7 . 8Η ζ, 1 Η), 7. 05 (s, 1 H), 6. 24 (s, 1 H), 4. 00- 3. 80

(m, 2H), 3. 73 ( s , 2H), 3. 50- - 3. 35 (m, 2H), 2. 72 ( t, J = 5 • 1

H z, 2H), 2. 70-2. 55 vm, 2H)

ma s s ： 4 50 (Μ+ 1 ) 実施例 6 1

6— （（4一 (3—フロイル） ピぺラジン — 1—ィル） メチル） - - N— (5—クロ口チアゾール一 2

-ィル） ピリジン— 2—ァミンの合成

(1) 6 - (((t e r tーブチノレ （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一 N- (5—クロ口チアゾ 一ルー 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

実施例 5— （2) で得られた 6 _ (((t e r t _ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチノレ） N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン 2 gを 1, 4—ジォキサン 2 Om 1に溶角 し- にて N—クロロスクシンィミ ド 832mgを加えた。反応混合物を 2時間加熱還流した後、室 ί¾に戻 し、 酢酸ェチルにて希釈した後、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 得られた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧濃縮し、 表題ィヒ合物を得た。

(2) 6 - (クロロメチル） 一 N— (5—クロ口チアゾール一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合 成

6 - (((t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一 N— （5—クロ口チアゾール 一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンを用い、 施例 5— (3) 及び （4) と同様の方法により、 表題 化合物を得た。

(3) 6 - ((4 - (3—フロイル） ピペラジン一 1—ィル） メチル) •N- (5—クロ口チアゾー ルー 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

6 - ('クロロメチル） 一 N— （5—クロ口チアゾ一ルー 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、 及び参 考例 1同様に、 工程 （7) — (8) 記載の方法に従い合成した 1— (3—フロイル） ピぺラジンを用 い、 実施例 5— (5) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

表題ィヒ合物のスぺク トルデータを以下に示す。

— NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 47 (s , 1H)， 8. 01 (s， 1 H), 7. 72— 7.

6 8 (m, 2H), 7. 37 (s, 1 H), 7. 02 (d, J = 7. 4H z， 1 H), 6. 89 (d,

J = 8. 2H z , 1 H), 6. 64-6. 63 (m, 1 H), 3. 66 (s, 2H), 3. 60— 3. 58 (m, 4H), 2. 50— 2. 48 (m, 4H).

ma s s : 40 4 (M+ 1 ) + 以下、 実施例 6 2、 及び 64 _ 77を上記実施例 6 1と同様の方法で合成した。 実施例 62

6— （（4一 （2—フロイル） ピぺラジン一1—ィル） メチル一 N— （5—クロ口チアゾールー 2— ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

!H-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 48 (s , 1 H), 7. 82-7. 80 (m, 1H), 7. 7 1 (t, J = 7. 8H z, 1H)， 7. 37 (s , 1 H), 7. 03 (d， J = 7. 0Hz, 1H), 6. 9 7 (d d， J = 3. 5， 0. 8Hz, 1 H), 6. 90 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 6. 6 1一 6. 59 (m, 1 H), 3. 73- 3. 64 (m, 6 H), 2. 53-2. 47 (m, 4H). ma s s : 404 (M+ 1) ⁺ 実施例 63 ,

6一 ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ) 一 1， 4—ジァゼパン一 1—ィル) メチル)

— N—チアゾール一 2—イノレビリジン一 2—アミシ Q合成

!H-NMR (CDC 1 ₃) δ 7. 64-7. 5 5 (m, 1 H), 7. 55— 7. 37 (m, 2H), 7. 3 3- 7. 22 (m, 1 H), 7. 1 8 -6. 9 8 (m, 2H), 6. 86— 6. 8 1 (m， 1H), 6. 78 (d d, J = 9. 2， 8. 6Hz, 1 H), 3. 9 2- 3. 78 (m, 4H), 3. 49-3. 36 (m, 2H), 2. 96 (d d , J = 5. 7， 4. 1 Hz, 1 H), 2. 85 (t, J = 5. 5H z, 1 H), 2. 81 - 2. 70 (m, 2H)， 2. 0 7— 1. 78 (m, 2 H)

ma s s : 446 (M+ 1 ) + 実施例 64

6— ((4— （ピラジン一 2—ィルカルボニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N— （5—クロ 口チアゾール—2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成 · H-NMR (DMSO— d₆) δ ： 11. 48 (s , 1 H), 8. 83 (d, J = 1. 2Hz， 1 H), 8. 73 (d, J = 2. 3H z, 1H), 8. 65 ( d d , J = 2. 7, 1. 6 H z , 1H), 7. 6 9 (t, J = 7. 4Hz, 1 H), 7. 38 (s, 1 H), 7. 02 (d, J = 7. 4Hz, 1H), 6. 90 (d, J = 7. 4Hz， 1H), 3. 74— 3. 64 (m, 4H), 3. 48— 3. 40 (m, 2H), 2. 62-2. 53 (m, 2H)， 2. 5 1— 2. 44 (m, 2H).

ma s s : 416 (M+ 1) + 実施例 65

6— （（4— (3—チェ二ルカノレボニル） ピぺラジン一 1—イノレ） メチル） -N- (5—クロ口チア ゾール— 2—ィル） ピリジン一 2—アミンの合成 ^aH-NMR (DMSO— d ₆) δ ： 11. 48 ( s , 1 H), 7. 76 (d, J = 1. 6Hz, 1H), 7. 70 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 59 (d d, J =4. 7, 2. 7Hz, 1H), 7. 3 7 (s, 1 H), 7. 1 8 (d d, J = 5. 1, 1. 2H z, 1 H), 7. 02 (d, J = 7. 4Hz， 1 H), 6. 90 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 3. 74 (s , 2H), 3. 65— 3. 45 (m, 2H), 3. 39- 3. 37 (m, 2H), 2. 54- 2. 41 (m， 4H).

ma s s : 420 (M+ 1) + 実施例 66

6— （（4— (2—チェ二ルカルポニル） ピぺラジン一 1 _ィル） メチル） -N- (5—クロ口チア ゾーノレ一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成 !H-NMR (DMSO- d ₆) 5 : 1 1. 48 (s, 1 H), 7. 了 ら一 Ί . 6 7 (m， 2H), 7. 1 5-7. 05 (m， 2H), 7. 10 (d d, J = 5. 1, 3. 9 Hz， 1 H), 7. 03 ( d , J = 6. 6H z, 1 H), 6. 90 (d， J = 8. 6Hz, 1H), 3 . 76— 3. 60 (m, 4H), 3. 39— 3. 24 (m, 2H), 2. 58— 2. 42 (m, 4 H) .

ma s s : 420 (M+ 1) + . 実施例 67

6— ((4 - (チアゾール一 2—ィルカルボニル） ピぺラジン— 1一ィル） メチル） 一 N— （5—ク ロロチアゾーノレ一 2—^ ノレ） ピリジン一2—ァミンの合成

!H-NMR (DMSO— d ₆) δ ： 1 1. 48 (s, 1 H), 8. O 3 - 7. 97 (m, 2H)， 7. 7 1 ( t, J = 7. 8H z, 1 H), 7. 37 ( s , 1 H), 7. 04 (d, J = 7. OH z, 1 H), 6. 90 (d, J = 8. 2H z, 1H), 4. 3 1 (b r s, 2H), 3. 68 (b r s, 4H), 2. 64— 2. 5 1 (m, 4H).

ma s s : 42 1 (M+ 1 ) + 実施例 68

6― ((4— ( ( 2—メチノレ一チアゾーノレ一 4—ィル) カルボ二ノレ） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ) -N- (5—クロ口チアゾール一 2一^ Tル） ピリジン一 2—ァミ の合成

^JH-NMR (DMSO— d ₆) δ ： 1 1. 48 (s, 1 H), 7. 90 (b r s, 1 H), 7. 75 一 7. 66 (m, 1 H), 7. 38 (s, 1H), 7. 02 (d, J =6. 2H z, 1 H), 6. 89 (d, J = 8. 6H z, 1 H), 3. 66 (b r s, 4H)， 3. 3 6 - 3. 25 (m, 2H), 2. 66 (s， 3H), 2. 5 1— 2. 45 (m， 4H).

ma s s : 435 (M+ 1) + 実施例 69

6 - ((4— ((1—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル） カルボニル） ピペラジン一 1—ィル） メ チル） 一 N— (5—クロ口チアゾール一2—ィル） ピリジン—2 _アミンの合成 — NMR (DMSO— d ₆) δ ： 1 1. 50 (b r s, 1H), 7. 75- 7. 69 (m, 2H)， 7. 38 (s， 1 H), 7. 04 (b r s, 1 H)， 6. 91 (b r s , 1 H), 6. 52 (s, 1H)， 4. 07— 3. 80 (m, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3. 79 - 3. 56 (m, 2 H), 3. 3 8- 3. 21 (m, 2H), 2. 5 1— 2. 38 (m, 4H).

ma s s : 418 (M+ 1 ) + 実施例 70

6 - ((4一 （2-シァノベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） -N- (5—クロ口チアゾー ル—2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

^JH-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1 1. 4 7 (s， 1 H), 7. 9 3 (d d， J = 7. 8， 0. 8 H z, 1H), 7. 77 (d t, J = 1. 2, 7. 6H z, 1 H), 7. 70 (d d, J = 8.. 2, 7. 4Hz, 1 H), 7. 62 (d t, J = 1. 2, 7. 6Hz, 1 H), 7. 56 (d d , J = 7. 8, 0. 8Hz, 1 H), 7. 37 (s, 1 H), 7. 02. (d， J = 7. 0Hz, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 3. 74- 3. 64 (m, 4H), 3. 26— 3. 20 (m, 2H), 2. 60-2. 53 (m, 2H), 2. 5 1 — 2. 43 (m, 2H).

ma s s : 439 (M+ 1) ⁺ 実施例 7 1

6— ((4— (3-シァノベンゾィル） ビぺラジン一 1—ィル) メチル） 一 N— (5—クロ口チアゾー ルー 2—ィル） ピリジン— 2—ァミンの合成

!H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1 1 . 47 (s, 1 H), 7. 93- 7. 86 (m, 2 H) ， 7.

74-7. 6 1 (m, 3H), 7. 3 7 ( s, 1 H), 7. 0 1 (d, J = 7. 4H z, 1 H)_; , 6.

89 (d， J = 8. 2Hz, 1H), 3 - 66 (s， 4H), 3. 41— 3. 25 (m, 2H)_: , 2.

60-2. 38 (m, 4H).

ma s s : 439 (M+ 1) + 実施例 72

6— （（4— (3— （ァセチルァミノ） ミンゾィル） ピぺラジン一 1 _ィル） メチル） 一 N— (5 - クロ口チアゾ一ル一 2—ィル） ピリジン - 2—ァミンの合成 ^aH-NMR (DMSO— d₆) δ ： 1 1 . 47 (s， 1 H), 10. 05 (s, 1H), 7. 7 0 (d d, J = 8. 2, 7. 4Hz， 1H), 7 . 65 (t, J = 1. 6H z, 1H), 7. 5 9- 7 . 54

(m, 1 H), 7. 3 7 (s, 1H), 7. . 33 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 0 1 (d_: , J =

7. 4Hz, 2H), 6. 88 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 3. 77 - 3. 56 (m, 4H) , 3.

48-3. 22 (m, 2H), 2. 5 9 — - 2. 37 (m, 4H), 2. 03 (s , 3 H)

ma s s : 471 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 73

6— （（4— (3— （ジメチノレアミノ） ίンゾィル） ピペラジン一 1—ィル） メチル） — N— (5 - クロ口チアゾール _ 2—ィル） ピリジン —2—ァミンの合成

!H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1 1. 47 (s， 1H), 7. 6 9 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，

7. 37 (s, 1H), 7. 20 (t, J =8. 0Hz, 1 H), 7. 0 1 (d, J = 7 . 4Hz, 1

H), 6. 88 (t， J =8. 4Hz , 1 H), 6. 75 (d d， J = 8. 6, 2. 7Hz, 1 H) , 6. 63 -6. 56 (m， 2H), 3. ァ 3— 3. 53 (m, 4H), 3. 48-3. 20 (m, 2 H) , 2. 87 (s , 6 H), 2. 5 3 - 2. 46 (m, 4H). 実施例 74

6— （（4一 （3— （メタンスノレホニル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1 fル） メチル） 一 N— (5 一クロ口チアゾールー 2—ィル） ピリジン一 2—アミンの合成 ^aH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 47 ( s， 1 H), 7. 99 (d t, J = 7. 4， 1. 8 H z, 1 H), 7. 91 (t, J = l. 4Hz, 1 H), 7. 76 - 7. 68 (m， 3H)， 7. 37 (s, 1 H), 7. 02 (d, J = 7. 4H z, 1 Bi), 6. 8 9 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 3. 6 7 (s, 4H), 3. 48-3. 29 (m, 2H)， 3. 26 (s， 3H), 2. 62— 2. 40 (m, 4H).

ma s s : 492 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 75

6― ((4一 (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ) ピぺラジン一 1—ィル) メチル) -N- (5 一クロ口チアゾールー 2一ィル) ピリジン一 2—アミンの合成

!H-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 46 ( s , 1 H), 7 . 73-7. 62 (m, 2H), 7. 41 -7. 33 (m, 2H), 7. 29 (t, J = 8. 0H z, 1 H), 7. 0 1 (d, J = 7. 4H z, 1 H), 6. 89 (d, J = 8. 2H z, 1 H.) , 3. 73 - 3. 62 (m， 4H), 3. 36 -

3. 20 (m, 2H), 2. 59 - 2. 39 (m, 4H).

ma s s : 466 (M+ 1 ) + 実施例 76

6 - ((4— (2, 3—ジクロ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N- (5—クロ口 チアゾール一2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

^- MR (DMSO— d₆) 6 : 1 1. 46 ( s， 1 H), 7. 7 2-7. 64 (m, 2H)， 7. 43 (t, J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 37-7 . 34 (m, 2H), 7. 01 (d， J = 7. 4H z， 1 H), 6. 89 (d， J = 8. 2Hz, 1H), 3. 76— 3. 59 (m, 4H), 3. 21 - 3. 1 1 (m, 2H), 2. 6 1— 2. 37 (m, 4H).

ma s s : 482 (M+ 1) + 実施例 Ί 7

6— （（4— ((4一クロ口フエニル） ァセチル） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） -N- (5—クロ 口チアゾールー 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

^JH-NMR (CD₃OD) 6 ： 7. 8 1 (d d， J = 8. 4， 7. 6Hz, 1 H), 7. 29 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 28 (s, 1H), 7. 2 1 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 1 7 (d, J = 7. 6H z, 1 H), 7. 1 O (d, J = 8. 4H z , 1 H), 4.

1 0 - 3. 7 0 (m, 4H), 3. 8 0 ( s , 2H), 3. 5 2 - 3. 3 4

ma s s : 4 6 2 (M+ 1 ) + 実施例 7 8

6一 ((4— ((2—フルォロピリジン一 3—ィル） カルボニル) ピぺラジン

N— （5—プロモチアゾールー 2—ィ レ） ピリジン一 2—ァミンの合成

(1) 6— （（（t e r t—プチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一 N— (5—プロモチアゾ —ル一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

実施例 5— (2) で得ちれた 6— ((( t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン及び N—プロモスクシンィミ ドを用い、実施例 6 1 一 （1) と同様の方法により、 表題ィ匕合物を得た。

(2) 6 - (クロロメチル） -N- (5—ブロモチアゾール一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合 成

6— ((( t e r t—プチル （ジメチ レ） シリル） ォキシ） メチル） -N- (5—ブロモチアゾール — 2—ィル） ピリジン一 2—アミンを用い、 実施例 5 _ (3) 及び （4) と同様な方法で合成した。

(3) 6 - ((4一 （（2—フルォロピリジン一 3 _ィル） カルボニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチ ル） -N- (5—プロモチアゾールー 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

6 - (((t e r tーブチノレ (ジメチル) シリル） 才キシ) メチル） -N - (5—プロモチアゾール 一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、 及び参考例 1同様に、 工程 （7) — (8) 記載の方法に従い合 成した 1_ ((2—フルォロピリジン一 3—ィル） カルボニル） ピぺラジンを用い、 実施例 5— (5) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

aH-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 29 (d, J = 3. 5Hz, 1 H), 7. 89 (t, J = 7. 6 Hz, 1 H), 7. 63 (t, J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 35 (s, 1H), 7. 33-7. 20 (m， 1 H), 7. 05 (d, J = 7. 4Hz, 1 H), 6. 72 (d, J = 8. 2Hz， 1 H), 3. 87 (s, 2H), 3. 77 (s， 2H), 3. 39 (s, 2H), 2. 69 (s, 2H), 2. 58 (s， 2H)

ma s s : 477, 479 (M+ 1) ⁺ 以下、 実施例 79及び 80を上記実施例 78と同様の方法で合成した。 実施例 79

6 - ((4一 （2—フルォロイソニコチノィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） -N— (5—ブロ モチアゾ一ルー 2—ィル) ピリジン一 2 _アミンの合成

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 30 (d, J = 4. 9Hz, 1 H), 7. 64 Cd d

6, 7. 2Hz, 1 H), 7. 37 (s, 1H), 7. 19 (d, J =4. 9Hz, 1H),

(d, J = 7. 2Hz, 1 H), 6. 95 (s, 1 H), 6. 74 (d, J = 8. 0Hz, 1

85 (s, 2H), 3. 77 (s, 2H)， 3. 41 (s, 2H), 2. 70 (s， 2H), 2.

2H)

ma s s : 477, 479 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 80

6— ((4— （（6—フノレオ口ピリジン一 2—ィル） カルボニル） ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ） 一 N— (5—ブロモチアゾ一ルー 2—ィル) ピリジン一 2—アミンの合成

^JH— NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 95— 7. 88 (m， 1H), 7. 63 (d d, J= 8. 2, 7. 6H z, 1 H), 7. 57 (d, J = 7. 4Hz, 1 H), 7. 35 (s, 1H), 7. 〇 6 (d， J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 00 (d, J = 7. 2H z, 1H)， 6. 72 (d， J = 7. 6Hz, 1 H), 3. 89-3. 81 (m, 2H), 3. 77 (s， 2 H) , 3. 70— 3. 63 (m， 2 H), 2. 74- 2. 67 (m， 2H), 2. 67— 2. 55 (m， 2 H)

ma s s : 477, 479 (M+ 1) + . 実施例 81 ' .

4—ブロモ一6— ((4一 (3—クロ口— 2—フノレオ口べンゾィル） ピぺラジン一 1―ィゾレ ) メチノレ) —N—チアゾーノレ一 2—ィノレピリジン— 2—アミンの合成

(1) 4一ブロモピリジン一 2, 6—ジカルボン酸ジメチルエステルの合成

Te t r a h e d r on l e t t.， 42 (29), 4849 (2001). の方法によって合 成した 4—プロモピリジン一 2， 6—ジカルボン酸 7. 38 g、塩酸一メタノール試薬 1 Oml、 メ タノ一ノレ 100m 1の混合物を室温にて 15時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加 え、 飽和食塩水—飽和重曹水 （1 : 1) の混合液にて 3回洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムに て乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 表題ィヒ合物を得た。

(2) 4—プロモピリジン一 2， 6—ジカルボン酸モノメチルエステルの合成

4一プロモピリジン一 2, 6—ジカルボン酸ジメチルエステル 6. 09 g、 水酸化カリ ゥム 1. 0 8 g、 メタノール 200ml , ジクロロメタン 2 Omlの混合物を室温度にて 3時間撹 し、 エーテ ル 20 Omlを加えた。 生じた白色固体を濾取後、 エーテルにて洗浄した。 得られた白色固体を水に 溶解した後、塩酸 (2M) 12mlを加え、 クロ口ホルムにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 表題化合物を得た。

(3) 4—プロモー 6 _ t e r t—ブトキシカルボニルァミノピリジン一 2—力ルボン酸メチルエス テルの合成

4—ブロモピリジン一 2, 6—ジカルボン酸モノメ.チルエステル 4.62 g、 トリエチノレアミン 2. 97ml、 t—ブタノール 25m 1、 1, 4一ジォキサン 70 m 1の混合物に室温にてジフエニルホ スホリルアジド 4. 59mlを加えた。反応混合物を 3時間加熱還流した後、室温に戻し、水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 得られた酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 表題化合物を得た。

(4) 6—ァミノ一 4—プロモピリジン一 2—カルボン酸メチルエステノレの合成

4—プロモー 6— t—ブトキシカルボニルァミノ一ピリジン一 2—カルボン酸メ ルエステル 7. 23 gをクロロホノレム 30mlに溶解した後、 トリフルォロ酢酸 15mlを加え、室温にて 1時間撹 拌した。 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、 減圧濃縮した。 残'渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム/メタノール =20 1) によって精製し、 表題化合物を 得た。

(5) 6— (3—ベンゾィルチオゥレイ ド) 一 4—ブロモピリジン一 2—カルボン酸メチルエステル

6一アミノー 4一ブロモピリジン— 2—力ルボン酸メチルエステル 2. 74 gをテ トラヒ ドロブラ ン 15mlに溶解し、イソチォシアン酸ベンゾィル 1.63mlを加え、室温にて 13時間撹拌した。 反応混合物にへキサン 40m 1を加え、 生じた固体を濾取し、へキサンにて洗浄した。 得られた固体 を減圧乾燥し、 表題化合物を得た。

(6) 4一ブロモ一6— (チアゾールー 2—ィルァミノ） ピリジン一 2—力ルボン酸メチルエステル の合成

6 - (3—べンゾィルチオウレイド） 一4一プロモピリジン一 2—力/ ボン酸メチルエステル 2. 37 g、テトラヒ ドロフラン 20ml、 メタノール 40mlの混合物に水酸化力リウム 673mgを カロえた。 反応混合物を室温にて 1, 5時間撹拌した後、塩酸メタノール容液を加えて酸性とし、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残渣を 1, 4—ジォキサン 60m 1に溶解し、 40%クロロアセトアルデ ヒド水溶液 3. 53mlを加えた。反応混合物を 1時間加熱還流した後、 室温にて塩酸メタノール溶 液 40ml、 メタノール 6 Omlを加え、 終夜撹拌した。反応混合物を或圧濃縮し、 残渣をメタノー ルージェチルエーテルにて再結晶し、 表題化合物を得た。

(7) (4ーブロモー 6— （（3— （メ トキシメチル） 一チアゾールー 2 ( 3H) 一イリデン） ァミノ） ピリジン一 2—ィノレ) メタノールの合成

4—ブロモ一6— (チアゾールー 2—ィルァミノ） ピリジン一 2—力ノレボン酸メチルエステルを用 い、 実施例 1— (3) 及び （5) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

(8) 4—プロモ一 6— (メタンスルホニルォキシメチル） 一 N— (3— (メ トキシメチ^^) —チア ゾール一2 ( 3 H) 一イリデン） ァミノ） ピリジン _ 2—ァミンの合成

(4—ブロモー 6— （（3— （メトキシメチル） 一チアゾーノレ一 2 (3 H) —イリデン） ァミノ） ピリジン一2—ィル） メタノールを用い、 実施例 16— (2) と同様の;^法により、 表題化合物を得 た。

(9) 4—ブロモ一6— ((4— （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィノレ） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチル） 一 N— （3— （メ トキシメチル） 一チアゾールー 2 (3H) 一/ Tリデン） ァミノ） ピリジン 一 2—ァミンの合成

4—プロモ一 6— (メタンスルホニルォキシメチル） 一 N— （3— （メ トキシメチル） 一千了ブ、 ー ルー 2 (3H) —イリデン） ァミノ） ピリジン一 2—アミンを用い、 実施例 1 6— (3) と同様の方 法により、 表題化合物を得た。

(10) 4—プロモ一 6— （（4— (3—クロロー 2—フルォロ ンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル) メチル） 一 N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—アミンの合成

4—プロモ一 6— ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピペラジン一 1—ィノレ） メ チル） 一 N— (3— (メ トキシメチル） 一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン） ァミノ） ピリジン一 2—ァミンを用い、 実施例 1— (8) と同様の方法により、 表題化合物を静た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

ma s s : 5 1 0， 5 12 (M+ 1 ) + 実施例 82

2— （（4_ (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチノレ） 6 (チア ゾール一 2—ィルァミノ） ィソニコチン酸メチルエステルの合成

(1) 2 - ((4一 （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチノレ） 6 - ((3— (メ トキシメチル） 一チアゾールー 2 (3H) —イリデン） ァミノ） イソニコチン酸メチル エステノレの合成

実施例 81— (9) で得られた 4ーブロモ一 6— ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） 一 N— (3- (メ トキシメチル） 一チアゾール一2 (3H) —ィ リデン） ァミノ） ピリジン一 2—アミンを用い、 実施例 1一 (2) と同様の方法により、 表題ヒ合物 を得た。

(2) 2 - ((4一 (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 6 (チアゾールー 2一ィルァミノ） ィソニコチン酸メチルェステルの合成

2 - ((4— (3 一クロ口一 2—フノレオ口べンゾィノレ) ピぺラジン一 1—ィル) メチル） 6― ((3 一 （メ トキシメチ /レ） 一チアゾールー 2 (3H) —イリデン） ァミノ） イソニコチン酸メチルエステ ルを用い、 実施例 1 _ (8) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

JH-NMR (CD C 1 ₃) δ ： 7. 57-7. 52 (m, 2H), 7. 47— 7. 42 (m, 2 H), 7. 30- 7. 2 5 (m， 1 H), 7. 1 5 (t， J = 8. 0Hz, 1H), 6. 9 1 (d, J =3. 6Hz, 1 H), 3. 98 (s， 3H), 3. 9 1— 3. 85 (m, 2H), 3. 81 (s， 2H), 3. 43— 3. 32 (m, 2H)， 2. 71 (b r t, J = 4. 8Hz, 2H)， 2. 63— 2. 52 (m, 2H)

ma s s : 490 (M+ 1 ) + 実施例 83

2— （（4— (3 _クロロー 2—フノレオ口べ ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 6- (チア ゾール _ 2—ィルァミノ） イソニコチン酸の合成

(1) 2 - ((4一 （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン- -イノレ） メチ/レ） 6— ((3— （メ トキシメチル） 一チアゾール一2 (3H) 一イリデン） ァミノ） イソニコチン酸の合成

実施例 8 2- (1) で得られた 2— ((4_ (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン — 1ーィノレ） メチル） 6— ((3— (メ トキシメチル） 一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン） アミ ノ） イソニコチン酸メチルエステルを用い、 実施例 44— (3) と同様の方法により、 表題化合物を 得た。

(2) 2— ((4_ (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン— 1一ィル） メチル） 6一 (チアゾーノレ一 2—ィルァミノ） ィソニコチン酸のトリフルォロ酢酸塩の合成

2 - ((4 - (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 6— ((3 一 （メトキシメチル） 一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン） ァミノ） イソニコチン酸を用い、 実施 例 16— ( 4) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (DMSO- d ₆) δ 7. 74-7. 68 (m, 1 H), 7. 63 (s, 1 H), 7. 61 (s, 1 H), 7. 47-7. 41 (m, 2H), 7. 33 (t， J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 1 3 (d, J =4. 0Hz, 1 H), 4. 49 (b r s, 2 H)

ma s s ： 476 (M+ 1 ) + 実施例 84

6 - ((4— (3—クロロー 2 _フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一4— (ピ 口リジン一 1一^ fルカルボニル)一 N—チアゾーノレ一 2一イノレピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ 酢酸塩の合成

実施例 83— (1) で得られた 2— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン — 1 fル） メチル） 6 - ((3— (メトキシメチノレ） 一チアゾールー 2 (3H) リデン） アミ ノ） イソニコチン酸及ぴピロリジンを用い、 実施例 3— (2) と同様の方法によりアミド化反応を行 つた後、 脱保護反応を行い、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 67-7. 61 (m, ΙΗθ' 7. 52— 7. 49 (m, 1H), 7. 43-7. 37 (m, 1 H), 7. 33-7. 26 (m, 3 H), 7. 18— 7. 14 (m, 1 H), 4. 57 (s， 2H), 4. 1 7-4. 00 (m， 2H), 3. 70 (b r s， 2H)， 3. 64— 3. 57 (m, 4H), 3. 52-3. 43 (m, 4H), 2. 06— 1. 90 (m, 4H)

ma s s : 490 (M+ 1) + 以下、 実施例 85— 88を上記実施例 84と同様の方法で合成した。 実施例 85

2— ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィノレ） ピぺテジン一 1—ィル） メチノレ） 一 N—メチ ル— 6— （チアゾールー 2 _ィルァミノ） イソニコチン酸アミ ドのトリフルォロ酢酸塩の合成

^JH-NMR (CD3OD) δ 7. 67-7. 60 (m, 1 H), 7. 54 (s, 1 H), 7. 52 (s， 1 H), 7. 51 (d， J = 4. 0Hz, 1 H), 7. 43— 7. 37 (m, 1 H), 7. 30 (t, J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 16 (d, J = 4. OH z, 1H), 4. 57 (s, 2H), 4. 15-4. 01 (m, 2H), 3. 70 (b r s , 2H), 3. 60 (b r s, 2H), 3. 48 (b r s， 2H), 2. 95 (s, 3 H)

ma s s : 489 (M+ 1) + 実施例 86

2— ((4— （3—クロロー 2 _フルォ口べンゾィノレ） ピぺヲジン一 1一ィノレ） メチノレ） 一 N, N— ジメチルー 6—（チアゾールー 2—ィルァミノ）イソニコチン酸アミ ドのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^JH-NMR (CD₃OD) 5 ： 7. 66-7. 60 (m, 1 H), 7. 54 (d, J =4. 0Hz, 1 H), 7. 43-7. 37 (m, 1 H), 7. 30 ( t, J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 29 (d, J = l. 2Hz, 1 H), 7. 24 (d, J = 1. 2Hz, 1 H), 7. 20 (d， J =4. OH z, 1 H), 4. 58 (s, 2H), 4. 09 (b r s， 2H), 3. 70 (b r s， 2H), 3. 61 (b r s, 2H), 3. 49 (b r s, 2H), 3. 12 (s, 3H), 3. 01 (s, 3 H)

m a s s : 503 (M+ 1 ) + 実施例 87

2- ((4- (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチル） 一6— (チ ァゾールー 2—ィルァミノ) イソニコチン酸アミ ドのトリフルォロ節酸塩の合成 一 NMR (CD₃OD) δ ： 7. 67— 7. 59 (m, 3H)， 7. 55 (d, J =4. 0 H z , 1 H), 7. 43- 7. 37 (m, 1H), 7. 30 ( t , J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 20 (d, J =4. 0Hz, 1 H), 4. 60 (s, 2H)， 4. 09 (b r s , 2H), 3. 70 (b r s, 2 H), 3. 60 (b r s, 2H), 3. 49 (b r s, 2 H)

ma s s : 475 (M+ 1 ) + 実施例 88

2 - ((4一 (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィノレ） メチル） -N- (2 —ヒドロキシェチル） 一 6— (チアゾールー 2—ィルァミノ） イソニコチン酸アミ ドのトリフルォロ 酢酸塩の合成 ^JH-NMR (CD₃OD) δ 7. 66-7. 60 (m, 1 H), 2H), 7. 45 (d, J = 3. 6Hz, 1 H), 7. 42-7. 37 (m, 1 H), J = 8. OH z, 1 H), 7. 09 (d, J = 3. 6Hz, 1 H) 4. 52 (s, 2 (b r s, 2H), 3. 72 (t, J = 5. 6Hz, 2H), 3. 68 (b r s, 2H), r s， 2H), 3. 52 (t， J = 5. 6Hz, 2H), 3. 44 (b r s, 2H)

ma s s : 519 (M+ 1 ) + 実施例 89

(2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジ 一 1—ィノレ） メチル） _ 6— (チ ァゾ一ルー 2—ィルァミノ） ピリジン一 4—ィル） メタノールの 成

(1) (2- ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 6— ((3— （メトキシメチル） 一チアゾール _ 2 (3H) 一イリデン） ァミノ） ピリジン一 4一ィル） メタノ一ルの合成

実施例 82— (1) で得られた 2— （（4一 （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン — 1一ィル） メチル） 6— ((3- (メ トキシメチノレ） 一チアゾール 2 (3H) —イリデン） アミ ノ） イソニコチン酸メチルエステルを用レ、、 実施例：！一 (5) と同様の方法により、 表題化合物を得 た。

(2) (2 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル) メチル） 一 6 一 (チアゾ一ル一 2一^ fルァミノ） ピリジン一 4—ィル） メタノールの合成

(2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピペラジン一 1—ィル） メチル） 6— ((3 一 (メ トキシメチル) 一チアゾ一ルー 2 (3H) 一イリデン） ァミノ） ピリジン— 4ーィノレ) メタノ ールを用い、 実施例 16— （4) と同様の方法によ り、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

— NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 47— 7. 42 (m, 1 H), 7. 40 (d， J = 3. 6Hz， 1H), 7. 30-7. 23 (m, 1H), 7. 15 (b r t, J = 8. 0Hz, 1H), 6. 97 (b r s, 1 H), 6. 84— 6. 81 (m, 2H), 4. 74 (s, 2H), 3. 89— 3, 83 (m, 2H), 3. 73 (s, 2H), 3. 41 -3. 32 (m, 2H), 2. 72— 2. 66 (m， 2H), 2. 60-2. 52 (m, 2 H)

ma s s : 462 (M+ 1 ) + 実施例 90

6— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィ /レ） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N—チア ゾーノレ一 2 ルー 4一 (1 H- 1, 2， 3—トリァゾール一 1—ィルメチル） ピリジン一 2—アミ ンのトリフルォロ酔酸塩の合成 (1) 6— （（4一 （3—クロロー 2—フズレオ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） -N - (3- (メ トキシメチル) 一チアゾ一ノレ一 2 (3 H) 一イリデン） 一 4一 （メタンスル ニノレオキ シメチル） ピリジン _ 2—ァミンの合成

実施例 89— (1) で得られた （2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピペラジ ンー 1—ィル） メチル） 6— ((3— (メ トキシメチル） 一チアゾールー 2 ( 3 H) 一イリデン） 了 ミノ） ピリジン一 4一ィル） メタノールを用レ、、 実施例 16— (2) と同様の方法により、 表題化合 物を得た。 (2) 6— （（4一 （3—クロ —フ レオ口べンゾィル） ピぺラジン一 1ーィル） メチル） 一 N 一 (3- (メ トキシメチル） 一チアゾーノレ一 2 (3H) —イリデン） 一4一 (1H- 1, 2， 3—ト リアゾールー 1—ィルメチル） ピリジン一 2—アミン及び 6— ((4— (3—クロ口一 2—フルォロ ベンゾィル） ピペラジン一 1—ィル） メチノレ) 一 N— (3 - (メ トキシメチル) 一チアゾール一2 (3 H) —イリデン） 一 4一 (2H- 1 , 2， 3—トリァゾールー 2—ィルメチル） ピリジン一 2—アミ ンの合成

6— （（4一 （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） -N- (3 一 （メトキシメチル） 一チアゾール一2 ( 3H) —^ f リデン） 一4— (メタンスルホ二ルォキシメチ ル） ピリジンー2—ァミン 26mg、及ぴ 1H—1, 2, 3—トリアゾール 5. 2 μ 1、 1， 8—ジ ァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン 14 μ 1、 クロロホノレム 0. 47mlの混合物を、 室温で 19時間撹拌した。反応液をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム 〜クロ口ホルム _/ メタノール =10/1) で精製し、 表題化合物を得た。

(3) 6 - ((4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） -N 一チアゾール _2—ィルー 4一 （1H— 1 , 2， 3—トリァゾールー 1—ィルメチル） ピリジン一 2 ーァミンのトリフルォロ醉酸塩の合成

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フノレ才口べンゾィノレ) ピぺラジン一 1—ィ /レ) メチノレ） -N- (3 一 （メ トキシメチル） 一チアゾール一2 (3H) —イリデン） 一 4— (1H- 1, 2， 3—トリアソ- ール一 1—ィルメチル） ピリジン一 2—アミンを用い、 実施例 16— (4) と 同様の方法により、 表 題化合物を得た。

表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

!H-NMR (CD3OD) 6 ： 8. 13 (s, 1H), 7. 84 (d, J = 1. 2Hz, 1 H), 7. 66-7. 60 (m， 1 H), 7. 55 (d, J=3. 6 H z , 1H), 7. 4 2— 7. 36 (m， 1 H), 7. 29 (b r t, J = 7. 6Hz， 1 H), 7. 22 (d， J = 3. 6Hz, 1H), 7. 2 1 (s, 1 H), 7. 04 (s, 1 H), 5. 79 (s， 2H), 4. 54 (s, 2H)， 4. 07 (b r s, 2H), 3. 68 (b r s, 2H), 3. 57 (b r s, 2H), 3. 4 6 (b r s , 2H) ma s s : 513 (M+ 1 ) + 実施例 91 ■

6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチル） 一N—チア ゾール一 2—ィル _4一 （2H— 1, 2, 3—トリァゾーノレ一 2—ィルメチノレ） ピリジン _2—アミ ンのトリフルォロ醉酸塩の合成

実施例 90— (2) で得られた 6— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン — 1_ィル） メチル） -N- (3 - (メトキシメチル） 一チアゾール—2 (3 H) 一イリデン） 一4 — (2H—1, 2, 3—トリァゾールー 2—ィルメチル） ピリジン _ 2—ァミンを用い、 実施例 16 一 (4) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

iH— NMR (CD₃OD) 5 ： 7. 80 (s, 2Η), 7. 67-7. 61 (m, 1 H), 7. 46 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 7. 43-7. 37 (m, 1H)， 7. 30 <b r t, J = 8. OH z， 1 H), 7. 11 (d, J = 3. 6 H z, 1H)， 7. 09 (s, 1 H), 6. 94 ( s , 1 H) 5. 75 (s, 2H), 4. 48 (s, 2H), 4. 06 (b r s, 2H), 3. 67 (b r s,， 2H), 3. 56 (b r s, 2H)， 3. 44 (b r s, 2 H)

m a s s : 513 (M+ 1 ) + 以下、 実施例 92-95を上記実施例 90と同様の方法で合成.した。 実施例 92

6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィノレ） メチル） 一 N—チア ゾールー 2—ィルー 4一 （1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 1一ィルメチル） ピリジン— 2 _アミ ンのトリフルォロ酢酸塩の合成

!H-NMR (CDgOD) δ ： 8. 71 (s， 1 H), 8. 12 (s, 1H), 7. 66— 7. 60 (m， 1 H), 7. 56 (d, J = 3. 6Hz, 1H)， 7. 44— 7. 36 (m, 1 H), 7. 29 ( t , J = 8. OH z , 1 H), 7. 23 (s, 1 H), 7. 22 (d， J = 3. 6Hz, 1 H), 7.

07 (s， 1 H), 5. 60 (s, 2H), 4. 54 (s, 2H), 4. 07 (b r s, 2 H), 3. 6 9 (b r s, 2H), 3. 57 (b r s, 2H), 3. 46 (b r s, 2H)

m a s s : 513 (M+ 1 ) + 実施例 93

6— （（4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチル） — 4 - ((メ タンスルホニル） メチル） 一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 1 1. 37 (b r s, 1 H), 7. 69— 7. 63 (m, 1 H), 7. 40-7. 34 (m, 2H), 7. 30 ( t , J = 8. OH z, 1H), 7. 04 (s， 1 H), 7. 00 (d, J = 3. 6Hz, 1H)， 6. 96 (s， 1 H), 4. 53 (s， 2H), 3 72— 3. 64 (m, 4H), 2. 97 (s, 3 H)

ma s s ： 524 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 94

6 - ((4— (3—クロ口 _ 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） —4- ((ジ メチルァミノ） メチル） 一N—チアゾール—2—ィルピリジン一 2—ァミンの合成

!H-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 48 (d, J =4. OHz, l.H), 7. 47— 7. 41 (m, 1 H), 7. 29— 7. 24 (m, 1H), 7. 14 (b r t, J = 8. OHz, 1 H), 6. 97 (s, 1 H), 6. 84 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 6. 81 (s, 1H), 3. 86 (b r t, J =4. 8Hz, 2H), 3. 74 (s, 2H), 3. 42 (s, 2H), 3. 37 (b r s, 2H), 2. 70 (b r t, J =4. 8Hz， 2H), 2. 57 (b r s, 2H)， 2. 27 ( s , 6 H)

ma s s : 489 (M+ 1 ) + 実施例 95

6 - ((4一 （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一1—ィル） メチル） 一 4— (メ トキシメチル) 一 N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2—アミンの合成

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 49 (b r d, J = 3. 6 Hz, 1H)， 7. 47-7. 1 (m, 1 H), 7. 30-7. 24 (m, 1 H), 7. 14 (t, J = 8. 0Hz, 1 H), 6. 9 3 (s, 1 H), 6. 85 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 6. 83 (s， 1 H), 4. 47 (s， 2 H), 3. 87 (b r t , J = 4. 8 H z, 2H), 3. 74 (s， 2H), 3. 46 (s, 3H)， 3. 37 (b r s， 2 H), 2. 71 (b r t， J = 4. 8 H z , 2H), 2. 57 (b r s, 2 H)

ma s s : 476 (M+ 1 ) + 実施例 96

1一 （2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ） - 6 一 (チアゾールー 2—イノレアミノ） ピリジン一 4—ィル） ピロリジン一 2—オンの合成

実施例 81で得られた 4—ブロモー 6— ((4— （3—クロロー 2—フルォ口べンゾィノレ） ピ フ ジン一 1一^ fル） メチノレ） —N—チアゾール—2—ィルピリジン一 2—ァミン 25. 5mg の 1 4 —ジォキサン lmL溶液に、 ピロリジン一 2—オン 0. 01 1mL、 リン酸カリウム 32rn g、 9， 9—ジメチル一 4, 5—ビス （ジフエニルホスフイノ） キサンテン 8. 7mg、 トリス （ジベンジリ デンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム錯体 7. 8 mgを順次加え、 反応液を 1 00度に て 3時間撹拌した。 反応液を冷却後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS — AS— 360— CC (YMC社製） 移動相：水ーァセトニトリル— 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて精製し た。得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物を得た。

表題ィ匕合物のスペク トルデータを以下に示す。

JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 62 (s， 1 H), 7, 50 (s, 1 H), 7. 44 〔 t, J = 6. 8H z, 1H), 7. 30-7. 23 (m, 1 H), 7. 19-7. 11 (m， 2 H) , 6. 85 (s， 1 H), 3. 94— 3. 82 (m, 4H), 3. 73 (s, 2H)， 3. 42-3. 3 0 (m， 2H), 2. 77-2. 45 (m, 6H)， 2. 26-2. 16 (m, 2 H)

ma s s : 515， 51 7 (M+ 1 ) + 以下、 実施例 9 7— 1 0 3を上記実施例 9 6と同様の方法で合成した。 実施例 9 7 .

3— （2— （（4一 (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1 レ) メチル） - 6 一 （チアゾール一2—ィルァミノ） ピリジン— 4ーィノレ） 一 1 , 3—ォキサゾリジン一 2 _オンの合 成

^JH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 7. 6 7 ( t , J = 8. OH z, 1 H), 7. 4 0 - 7. 2 5 (m, 4H), 7. 1 3 (s , 1 H), 6. 9 9 (d， J = 3. 3H z， 1 H), 4. 4 6 ( t, J = 7. 8 H z , 2H), 4. 0 4 ( t , J = 7. 8H z , 2H), 3. 7 2— 3. 6 5 (m, 2H), 3. 6 4

( s， 2H)， 3. 3 0 - 3. 2 0 (m, 2H), 2. 6 0 - 2. 4 1 (m, 4H)

ma s s : 5 1 7, 5 1 9 (M+ 1) + 実施例 9 8

3一 (2— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィノレ) メチル) 一 6 ― (チアゾール一2—イノレアミノ） ピリジン一 4—ィル） 一3—メチ Λ ^ミダゾリジン一2—オンの 合成 ^JH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 1 1. 0 6 ( s， 1 H), 7. 7 0— 7. 6 0 (m, 1 H), 7.

4 0 - 7. 20 (m， 5H), 7. 0 3 ( s , 1 H), 6. 9 5— 6. 9 2 (m, L H), 3. 8 0— 3. 4 0 (m， 8H), 3. 3 0— 3. 1 5 (m, 2H), 2. 7 7 ( s， 3H)， 2. 6 5 - 2. 4 0 (m, 4H)

m a s s : 5 3 0 (M+ 1 ) + 実施例 9 9

3— （2— ((4 - (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィノレ） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチノレ） 一 6 - (チアゾールー 2—ィルァミノ） ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 2—オン 6D合成 !H-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 7. 4 7— 7. 4 0 (m, 2H), 7. 2 9 - 7. 2 2 (m, 1 Η)' 7. 1 4 ( t , J = 7. 8H z， 1 H), 6. 9 9 ( s , 1 H), 6. 90 ( s , 1 H)， 6. 8 2 ( s , 1 H) ' 3. 9 1 - 3. 8 0 (m, 2 H)， 3. 7ち— 3. 64 (m, 4H), 3. 4 2 - 3. 2 9 (m, 2H)， 2. 74 - 2. 4 6 (m, 6H), 2. 0 3 - 1. 9 2 (m, 4 H)

ma s s : 5 2 9, 5 3 1 (M+ 1 ) + 実施例 1 00

6— ((4— (2, 3—ジフルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） -N⁴- (2, 2 —ジフルォロェチル） 一N²—チアゾ—ルー 2—イノレビリジン一 2, 4—ジアミ Zの合成 m a s s ： 495 (M+ 1 ) + 実施例 101

6— （（4一 （2, 3— ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一4ーピぺラジン 一 1—ィル—N—チアゾーノレ一 2 - • 2—ァミンの合成 ma s s : 500 (M+ 1 ) + 実施例 102

1一 （2— （（4一 （2, 3—ジフルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ） 一 6— (チ ァゾールー 2—ィルァミノ） ピリジン一 4一ィル) 一] , 5—ジヒドロー 2 H—ピロ一ノレ一 2—オン の合成 ma s s : 497 (M+ 1) ⁺ 実施例 103

6— （（4一 （2, 3—ジフルォロ ピぺラジン一 1—イノレ） メチノレ） 一4—モノレホリン 一 4一ィル— N—チアゾールー 2 - 一 2—ァミンの合成 ma s s : 501 (M+ 1 ) + 実施例 104

2— ((4— （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1 ル） メチノレ） 一6— (チ ァゾ一ルー 2—ィルァミノ） イソニコチノ二トリルの合成

(1) 4一プロモー 6— ((( t e r t—プチル (ジメチル) シリル） 才キシ) メチル） — N. (3 (メ トキシメチル） 一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン） ピリジン一 2—ァミンの合成

実施例 81— (7) で得られた （4—ブロモ一6— （（3— （メトキシメチル） 一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン） ァミノ） ピリジン一 2—ィル） メタノールを用い、 実施例 5 — (1) と同様の 方法により、 表題化合物を得た。

(2) 2— (((t e r t—ブチル （ジメチノレ) シリル） ォキシ） メチル） 一6— ((3— (メ トキシ メチル） チアゾール一 2 (3H) 一イリデン) ァミノ） イソニコチノ二トリルの合成

e r t一ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一 N— （3— （メ チアゾールー 2 (3H) —イリデン） ピリジン一 2—ァミン 2. 04 g、 シアン化 亜鈴 379mg、 4， 5_ビス （ジフエニルホスフイノ）一 9, 9—ジメチルキサンテン 266 m g、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム （0) 133mg、 亜鉛 92m g、 N， N—ジメチルァ セトアミ ド 9. 2 m 1の混合物を 140度にて 3時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸ェチルに て希釈した後、不溶物をセライト濾過にて濾別した。濾液を水および飽和食 水にて洗浄し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒：へキサン〜へキサン/酢酸ェチル =3/1) にて精躯し、 表題化合物を得た。

(3) 2— ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン- -ィノレ） メチル） 一 6 - (チアゾ一ルー 2 —ィルァミノ） ィソニコチノ二トリルの合成

2- (((t e r t 一プチル （ジメチル） シリル） 才キシ) メチル） 一 6— （（3_ (メ トキシメチ ル） チアゾールー 2 (3H) 一イリデン） ァミノ） イソニコチノ二トリルを用い、 実施例 5— (3) と同様の工程に付して、 続いて、 実施例 16— （2) (4) と同様の工程に付すことにより、 表 題化合物を得た。

表題ィヒ合物のスぺクトルデータを以下に示す。

!H-NMR (CD C 1₃) δ ： 7. 53 (d， J = 3 7H z , 1 H), 7. 50-7. 43 (m, 1 H), 7. 32- 7. 25 (m， 2H), 7. 16 (t, J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 05 (s, 1 H), 6. 97 ( d, J = 3. 5Hz, 1H), 3, 89 (b r s, 2H)， 3. 79 ( s , 2 H) , 3. 39 (b r s , 2H), 2. 69 (t, J =4. 9Hz, 2H), 2. 5 7 (b r s, 2H) ma s s : 457 (M+ 1 ) + - 実施例 105

6— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン- ーィノレ) メチノレ） —4一 (2

H—テトラゾーノレ一 5一ィル） 一N—チアゾール一 2—ィルピリジン— 2—ァミンの合成

実施例 104で得られた 2 _ ((4— (3—クロ口— 2—フルォ口べンゾィル） ピペラジン一 1— ィル） メチル） 一 6— (チアゾール一2—ィルァミノ） イソニコチノ二トリル 25. 2mg、 アジィ匕 ナトリウム 17. 9mg、 トリェチルァミン塩酸塩 38. Omg、 NT, N—ジメチルホルムアミ ド 2 m 1の混合物を 110度にて 13時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層ク 口マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノ一ル= 5/1 )にて精製し、表題化合物を得た。 表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

!H-NMR (C DC 1 ₃) δ ： 7. 84 (s， 1 H), 7. 43 ( d d , J = 7. 0, 6. 3Hz, 1 H), 7. 38 - 7. 23 (m， 3 H), 7. 13 (d d， J = 8. 0, 7. 6 H z , 1 H), 6. 85-6. 81 (m, 1H), 3. 92-3. 89 (m, 4H), 3- 44— 3. 30 (m， 2H), 2. 81 -2. 49 (m, 4 H)

ma s s : 500 (M+ 1) + 実施例 106

6― ((4一 (3 一クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル) ピぺラジン- • 1—ィル） メチル） 一 4— (1 -メチルー 1 H _テトラゾールー 5—ィル） _ N—チアゾ一ル一 2 - -ィルピリジン _ 2—ァミンの合

(1) 6- ((( t e r tーブチノレ （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） -N- (3— (メ トキシメ チル） チアゾーノレ一2 (3H) 一イリデン） 一4一 （ 2 H—テトラゾール—5—ィル） ピリジン一 2 ーァミンの合成

実施例 104— (2) で得られた 2— (((t e r t—ブチル（ジ チル） シリル） ォキシ） メチル) —6— （（3— （メ トキシメチル） チアゾール一2 (3H) 一イリデン） ァミノ） イソニコチノニト リルを用い、 実施例 105と同様の方法により、 表題化合物を得た。 (2) 6 - ((( t e r tーブチノレ （ジメチル） シリル） ォキシ） メチ /レ） 一N— (3— （メ トキシメ チル） チアゾール一2 (3H) 一イリデン） 一4— (1ーメチルー 1 H—テトラゾール一 5—ィル) ピリジン一 2—ァミンおよび 6_ (((t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） 才キシ) メチル） —N 一 （3— (メ トキシメチル） チアゾールー 2 (3 H) —イリデン） 一 4一 （2—メチル一 2.H—テト ラゾー 7レ一 5—ィル) ピリジン一 2—ァミンの合成

6— ((( t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） 才キシ) メチル） 一 N— （3— （メ トキシメチル) チアゾ一ル一2 (3H) 一イリデン） -4- (1H—テトラゾールー 5—ィル） ピリジン一 2—アミ ン 1 9 4mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 3 m 1に溶解し、 炭酸セシウム 1 90 m gを加えた。 60度 tこて 1. 5時間撹拌し、 室温まで戻した後、 ヨウ化メチル 29 . 3 μ 1を加え、 室温にて 1. 5時間 拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を 硫酸マグネシゥムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒：へキサン〜へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製し、 表題化合物をそれぞれ得 た。

(3) 6一 ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ) ピぺラジン一 -ィル) メチル) 一 4 - (1ーメチルー 1H—テトラゾーノレ一 5—ィル） 一Ν—チアゾーノレ一 2— '一 2—アミ ンの合成

6— ((( t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） — - (3— （メ トキシメチル） チアゾ、一ルー 2 (3H) —イリデン） 一 4— (1—メチル一1H—テ トラゾール一5—ィル） ピリジ ンー 2 —アミンを用い、 実施例 16と同様の方法により、 表題化合物を得た。

表 ィヒ合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^-I MR (DMSO-d₆) δ ： 11. 56 (b r s , 1 H), 7. 68— 7. 62 (m, 1 H), 7. 4 4-7. 40 (m, 3H), 7. 37 (d d, J = 8. 0, 7. 2Hz, 1H), 7. 30 (d, J = 7 . 8, 7. 6Hz, 1H), 7. 07 (d， J = 3. 3Hz, 1H)， 4. 21 (s, 3H), 3. 7 7 (s, 2H)， 3. 69 (b r s, 2H), 3. 30— 3. 23 (m, 2H), 2. 64— 2. 45 (m, 4H)

ma s s : 514 (M+ 1) + 実施例 107

6 - ((4一 （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1 —ィル） メチル） 一 4一 （2 —メチルー 2 H—テトラゾールー 5—ィル）— N—チアゾール一 2—ィルビリジン一 2—ァミンの合 成

実施例 106— (2) で得られた 6— (((t e r t一ブチル（ジメ ル） シリル） ォキシ） メチル） -N- (3— (メ トキシメチノレ) チアゾール一2 (3H) —イリデン） 一 4一 （2—メチルー 2H— テトラゾールー 5—ィル） ピリジン一 2—アミンを用い、 実施例 105と同様の方法により、 表題化 合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 73 (s, 1 H), 7. 59 (s， 1 H), 7. 57-7. 41 (m, 2H), 7. 30— 7. 10 (m, 2H)， 6. 89 (s, 1H), 4. 46 ( s , 3H), 3.

89 (b r s, 2H), 3. 83 (s, 2H), 3. 44-3. 36 (m., 2H)， 2. 80-2. 2.

51 (m, 4H)

m a s s : 514 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 108

6 - ((4一 （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジンー1一ィル） メチノレ） 一 N—チア ゾーノレ一 2—ィノレ一 4一 （1H- - 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィノレ） ピリジン一 2—ァミンの合 成

.4 実施例 104で得られた 2— （（4— (3—クロロー 2—フル才口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1一 ィル） メチル） 一 6— (チアゾ一ル—2 fルァミノ） ィソニコチノ二トリノレ 25. 2mg、 メタノ ール 1 m 1の混合物に 28%ナトリゥムメ トキシドメタノール溶液 0. 3 m 1を加え、室温にて 5時 間撹拌した。反応液にホルモヒドラジド 3. 3mgのメタノ一ノレ lm 1溶液を加え、 室温にて 17時 間撹拌した後、 24時間加熱還流した。反応液にホルモヒ ドラジド 16 · 6 m gのメタノール 1. 5 m 1溶液を加え、 さらに 22時間加熱還流した。 室温に戻した後反応液を濃縮し、得られた残渣を分 取用薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム Zメタ/一ル =7/1) にて精製し、 表題化 合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 8. 59 (s, 1 H), 7. 69— 7. 58 (m, 3H), 7. 41— 7. 28 (m, 3H), 7. 03— 6. 98 (m, 1H), 3. 72 (s, 2H), 3. 60— 3. 05 (m, 6H), 2. 63— 2. 45 (m, 2 H)

ma s s : 499 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 109

6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ) ピペラクン一 1ーィノレ) メチル） 一4一 (5 —メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ） 一N—チアゾール一 2—ィルピリジン一 2— 了ミンの合成 ( 1 ) 6— （（4— (3—クロ口一 2_フルォロベンゾィル) ビペラジン一 1一ィル） メチノレ） N- (3— (メ トキシメチノレ) チアゾール一2 (3H) —イリデン） 一 4_ (5—メチル一 1, 2, 4— ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

実施例 104— (3) で得られた 2— ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジ ンー 1—ィル） メチル） 一6— ((3- (メ トキシメチル） 一 アゾールー 2 (3H) —イリデン） ァミノ） イソニコチノ二トリル 31. lmg、 塩化ヒ ドロキシノレアンモニゥム 13. Omg、 炭酸力 リウム 17. 2mg、 エタノール 3mlの混合物を 18時間加熱還 した。 室温に戻し反応液を濃縮 した後、残渣に無水酢酸 3. Omlを加え、 4時間加熱還流した。 室温に戻してから反応液を濃縮し、 クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸力リゥム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄驛ク口マトグラフィー （展開溶媒：ク ロロホルム メタノール = 10ノ 1) にて精製し、 表題ィヒ合物を得た。 (2) 6一 ((4— (3 _クロロー 2—フルォ口べンゾィ /レ) ピぺラジン一 1一ィル) メチル） ― 4 - (5—メチノレ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ） 一N—チアゾール一2—^ fルビリジン 一 2—ァミンの合成

6— （（4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） N— (3 一 (メ トキシメチル) チアゾールー 2 (3H) —イリデン） 一4一 （5—メチル一1, 2， 4ーォキ サジァゾール一3—ィル） ピリジン一 2—アミンを用い、 実施例 16— （4) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

!H-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 64 (s， 1H), 7. 62— 7. 58 (m, 1 H), 7. 54 (s, 1 H), 7. 44 (d d, J = 8. 0， 7. 0Hz, 1 H), 7. 28— 7. 23 (m, 1 H), 7. 14 (t, J = 7. 8H z, 1H), 6. 91 (d, J = 3. 5Hz， 1 H), 3. 91— 3. 8 4 (m, 2H), 3. 82 (s, 2H), 3. 38 (b r s , 2H), 2. 71 (s, 3H), 2. 77 一 2. 50 (m, 4H)

ma s s : 514 (M+ 1 ) + 実施例 110

6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチル） 一 4一 （3 —メチル— 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ル一 5一ィル) —： N—チアゾーノレ一 2—ィルピリジン一 2— 了ミン'の合成

(1) 6 - ((4一 （3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） — (3— (メトキシメチル） チアゾール一2 (3H) —ィ リデン） 一 4_ (3—メチルー 1, 2 —ォキサジァゾールー 5—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

N—ヒ ドロキシァセタミジン 9. 4mg、 モレキュラーシ一ブス 4 A、 テトラヒ ドロフラン lm 1 の混合物に水素化ナトリウムを加え、 65度にて 1時間撹拌した。 反応液に 2— ((4— (3—クロ ロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル) メチル) 6 一 ((3— (メ トキシメチル) 一 チアゾ一ル— 2 (3H) 一イリデン） ァミノ） ィソニコチン酸メチノレエステル 22. 6 m gのテトラ ヒドロフラン 1 _m 1溶液を加え、 6時間加熱還流した。反応液を室 に戻した後、酢酸ェチルで希釈 し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。 得られた有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後濾過し、濾液 を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層ク口マトグラフィー（展開 容媒：クロロホルム Zメタノール = 10/1) にて精製し、 表題ィ匕合物を得た。

(2) 6— ((4— （3—クロ口 _ 2—フルォロべンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一4 ― (3—メチル一1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル） 一N—チアゾール一 2—ィルピリジン 一 2ーァミンの合成

6— （（4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N— (3 一 （メトキシメチル） チアゾールー 2 (3H) —イリデン） 一 4— (3—メチル一1, 2， 4—ォキ サジァゾールー 5—ィル） ピリジン一 2—ァミンを用い、 実施例 1 6— (4) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (CDC 1₃) δ ： 7. 68 (s， 1H), 7. 57— 7. 42 (m, 3Η)' 7. 31 -7. 10 (m, 2H)， 6. 95-6. 90 (m, 1 H), 3. 98-3. 88 (m, 2H), 3.

83 (s, 2H), 3. 44-3. 36 (m, 2H), 2. 80-2. 66 (m, 2H), 2. 63—

2. 55 (m, 2H), 2. 53 (s, 3 H)

ma s s ： 514 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 111

(2- ((4—ベンゾィルビペラジン一 1一ィル） メチル） 一6— （1, 2, 4ーチアジアゾール一 5—ィルァミノ） ピリジン一 3—ィル） メタノールの合成

(1) (2, 6—ジブロモピリジン一 3—ィル） メタノールの合虎 ·

2， 6—ジブロモニコチン酸（H e 1 v e t i c a C h i m i c a Ac t a, 197 6, 59, 229) 1. 51 g、 トリエチノレアミン 0. 72m 1、 テトラヒドロフラン 30m 1の混合^)に 0度 にてクロ口ギ酸ェチノレ 0. 57mlを加えた。 室温にて 30分撹拌した後、 不溶物を濾過した。 濾液 にテトラヒドロフラン 30mlを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム 717mgを加えた。 この混合 物に 5度にてメタノール 13m 1を加え、 1 5分撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和 塩化アンモニゥム水溶液と飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾 過し、 濾液を濃縮して表題化合物を得た。

(2) 2, 6—ジブ口モ一3 t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチ /レ） ピリジ ンの合成

(2, 6—ジブロモピリジン一 3—ィル） メタノールを用い、 実施例 5— (1) と同様の方法によ り、 表題化合物を得た。

(3) 6—プロモー 5— ((( t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一 "— （1, 2， 4ーチアジアゾールー 5—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

2, 6—ジブロモ _3— (((t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） ピリジン及 ぴ 1, 2, 4—チアジアゾール一5—ァミンを用い、 実施例 5— （2) と同様の方法により、 表題化 合物を得た。

(4) 6 - (メタンスルホニルォキシメチル） 一5— ((( t e r t _ブチル （ジメチル） シリル） ォ キシ） メチノレ） -N- (1, 2, 4—チアジアゾール一5—ィル） ピリジン— 2—アミン 合成

6—ブロモ一5— （（（t e r t—ブチノレ （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） _N— (1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル） ピリジン— 2—ァミンを用い、 実施例 1一 （2)、 (5) 及び実施例 1 6— (2) と同様の方法により、 表題 f匕合物を得た。

(5) (2 - ((4—ベンゾイノレビペラジン一 1—ィノレ) メチル) 6 (1， 2, 4—チアジアゾー ルー 5—ィルァミノ） ピリジン _ 3—ィ Zレ） メタノールの合成

6 (メタンスノレホニルォキシメチノレ） - 5 t e r t—ブチル（ジメチル） シリル） ォキシ) メチル） 一 N— (1 , 2, 4—チアジアゾ、ール一 5—ィル） ピリジン一 2—ァミン及び参考例 1と同 様の方法により得られた 1一べンゾィルピペラジンの塩酸塩を用い、 実施例 1 6— (3) と同様の方 法によりアミノィ匕した後、 実施例 5— ( 3) と同様の脱保護反応を行い、 表題化合物を得た。

表題化合物のスペクトルデータを以下 ίこ示す。

H— NMR (DMSO- d ₆) δ 2 (b H), 8. 2 8 ( s , 1 H),

(d, J = 8. 4H z, 1 H), 7. 4 5 - 7. 3 5 (m, 5 H), 7. 0 7 (d， J = 8. 4Hz , 1 H), 4. 6 3 ( s , 2H)， 3. 7 5 ( s , 2H), 3. 6 6— 3. 4 3 (m， 2H), 3. 40— 3. 2 0 (m, 2H), 2. 5 7 - 2. 3 3 (m, 4 H)

ma s s : 4 1 1 (M+ 1 ) + 実施例 1 1 2

6— （（4— (3—クロ口一 2 _フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N- (5 —フルォロチアゾールー 2—ィル） ピリジン一 2—ァミンの合成

(1) 6 - ((( t e r tーブチノレ （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一 N- (3— （メ トキシメ チル） チアゾール一2 (3H) 一^ fリデン） ピリジン _ 2—ァミンの合成

実施例 5— (2) で得られた 6— (((t e r t一プチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル）一 N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2—アミンを用い、 実施例 1一 （3) と同様の方法により、 表 題化合物を得た。

(2) 6 - (((t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチノレ） 一 N— (5—フノレオ口 3 一 （メ トキシメチル） チアゾール—2 (3H) 一イリデン） ピリジン一 2—ァミンの合成

テトラヒドロフラン 5m 1を一 78度に冷却した後、 プチルリチウム （1. 6M、 へキサン溶液） 1. 05mlを滴下した。 得られた反応溶液に、 6— (((t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォ キシ） メチル） -N- (3— (メ トキシメチル） チアゾール一2 (3H) —イリデン） ピリジン _2 ーァミン 280mgのテトラヒドロフラン溶液 5 m 1を滴下し、 一 78度にて 30分間撹拌した後、 N—フルォロベンゼンスルホンイミ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 5 mlを滴下した。得られた反応溶 液を一 30度とした後、 酢酸 230 μ 1を滴下した。 得られた反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキナン〜^ ^キサン/酢酸 ェチル =3ノ1) にて精製し、 表題ィヒ合物を得た。

(3) 6— （（4一 （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） -Ν ― (5—フルォロチアゾールー 2—ィル） ピリジン一2—ァミンの合成

6 - ((( t e r t一ブチル（ジメチル） シリル） 才キシ) メチル） 一 N— （5—フルオロー 3— (メ トキシメチル） チアゾール一2 (3H) 一イリデン） ピリジン一 2—アミ ンを用い、 実施例 5— (3) と同様の工程に付し、 続いて、 実施例 16— (2) から （4) と同様の:！:程に付すことにより、 表題 化合物を得た。

表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

ma s s : 450 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 113

4 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン- -ィノレ） メチル） 一 N—チア ゾールー 2 rルビリミジン一 2—アミンの合成 H-NMR (CDC 1₃) δ ： 8. 58 (d, J = 4. 8Hz, 1H)， 7. 55 (d, J = 3. 2 Hz, 1H), 7. 48-7. 42 (m, 1 H), 7. 31— 7. 25 (m, 1 H)， 7. 1 9— 7. 1 3 (m, 1 H), 7. 06 (d, J = 4. 8Hz, 1 H), 6. 90 (d , J = 3. 2Hz, 1 H),

3. 88 (b r s, 2H), 3. 70 (s， 2H)， 3. 39 (b r s， 2H), 2. 68 ( t , J =

4. 8Hz, 2H)， 2. 55 (b r s, 2 H)

ma s s : 433 (M+ 1 ) + 実施例 114

6— （（4— (2 _フルォロ一 3— (トリフルォロメチル） ベンゾイノ ） ピぺラジン一 1一ィル） メ チノレ） 一 N— (3—メチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） ピラジン一 2—ァミンの合成

^XH-NMR (CDC 1₃) δ: 8. 51 (s, 1 H), 8. 09 (s, 1 H) , 7. 70-7. 56 ( m, 2H), 7. 52 (s, 1 H), 7. 37- 7. 20 (m, 2H)， 6. 26 (s, 1 H), 3. 89 (b r s， 2H), 3. 64 (s, 2H), 3. 37 (b r s, 2H), 2. 6 6 (d d， J = 5. 1, 4. 9Hz, 2H)， 2. 54 (b r s, 2 H)

ma s s : 450 (M+ 1 ) + 実施例 115

6—（（（I S, 4 S)— 5— (3—クロロー 2— -2 , 5-ジァザビシク口し 2. 2. 1]ヘプター 2—ィノレ） メチル） 一 N— (3—メチル H—ピラゾールー 5—ィル） ピラジン 一 2—ァミンの合成

!HNMR (CD3OD) δ ： 8. 45 (s, 1 H), 8. 08 ( s , 1 H), 7. 47 (t, J = 6. 8Hz, 1 H), 7. 33 (t, J = 5. 9H z, 1 H), 7. 1 9 - 7. 14 (m, 2H).， 6. 0 7 (s, 1 H), 4. 94-2. 71 (m， 8H), 2. 32 (s， 3 H), 2. 07— 1. 9 9 (m, 1H), 1. 88 - 1. 79 (m, 1 H) .

ma s s : 442 (M+ 1 ) + 実施例 1 1 6

2 - ((4_ (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジ 一 1一ィル） メチル） 一 N, N- ジメチル一 6— (1H—ピラゾール一 3—ィルァミノ）イソニコ ンアミ ドのトリフノレオ口酢酸塩の 合成

(1) ジメチル 4—ヒドロキシピリジン一 2, 6—ジカルボン酸エステルの塩酸塩の合成

ケリダム酸を出発原料として、 S o c 70, 3908 (1 948). の 方法に従い、 表題化合物を得た。

(2) ジメチル 4—ベンジルォキシピリジン一 2, 6—ジカルボン酸エステルの合成

ジメチル 4—ヒドロキシピリジン一 2, 6—ジカルボン酸エステルの塩酸塩 100 gと N， N— ジメチルホノレムァミ ド 500 m 1の混合物に室温にて炭酸力リウ 1 22 gを加え、室温にて 1時間 攪拌した。 得られた反応混合物にベンジルブロミ ド 52. 5m lを加え、 5.0°Cにて終夜 ft拌した。 得られた反応混合物を水に注いだ後、 得られた白色固体をろ取し、 水で洗浄後、減圧乾燥し、 表題化 合物を得た。

(3) モノメチル 4—ベンジルォキシピリジン一2, 6—ジカ 7レポン酸エステルの合成

ジメチル 4一べンジルォキシピリジン一 2, 6—ジカルボン酸エステル 97 gのメタノール溶液 1. 5 1に 50°Cにて水酸化力リウム 18. 0 gを加え、 60°Cにて 2時間攪拌した。 得られた反応 混合物をジェチズレエ一テル、へキサン及び水の混合に注いだ。 得られ fこ水層を分離した後、 ジェチル エーテルで洗浄後、 濃塩酸にて、 中和した。 得られた白色個体をろ取し、 水で洗浄後、 減圧乾燥し、 表題化合物を得た。

(4) メチル 6—アミノー 4 _ (ベンジルォキシ） ピリジン一 2—カルボン酸エステルの合成

モノメチル 4一べンジルォキシピリジン一 2, 6—ジカルボン酸エステルを用い、 実施例 81— (3) 及ぴ （4) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

(5) メチル Λ― (ベンジルォキシ) —6—クロ口ピリジン一 2—力ルボン酸エステルの合成

メチル 6—アミノー 4一 （ベンジルォキシ） ピリジン一 2—カル ン酸エステル 258mgのク 口口ホルム溶液 5 m 1に亜硝酸 t e r t—ブチル 170 m g及び塩化銅（I I ) 210 m gを加えた 後、遮光下、 6 Uき間攪拌した。得られた反応混合物に飽和重曹水を加えた後、酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z 酢酸ェチル） にて精製し、 表題化合物を得た。

(6) メチル 4一 （ベンジルォキシ） 6— （（1— ((2— (トリ チルシリル) エトキシ) メチ ル） _ 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル） 了 ノ） ピリジン一2—カルボン酸エステルの合成

メチル 4一 （ベンジルォキシ） 一 6—クロ口ピリジン一 2—力ノレお 'ン酸エステル及び参考例 2で 得られた 1一 （（2— （トリメチノレシリル） エトキシ） メチル） 一 1—H—ピラゾールー 3—ァミン を用い、 実施例 5— (2) と同様の方法により、 表題化合物を得た。 (7) メチル 4—ヒ ドロキシー 6— （（1一 ((2 - (トリメチノレシリノレ） エトキシ） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル) ァミノ） ピリジン— 2—力ルボン酸エステルの合成

メチル 4一 （ベンジルォキシ） 一6— （（1— ((2— (トリメチルシリノレ） エトキシ） メチル) 一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ) ピリジン一 2—力ルボン酸エステル 18 gのメタノール 2 0 Om 1 とテトラヒ ドロフラン 20 Om 1の混合溶液に、 20 %水酸ィ匕パラジウム炭素触媒 1. 8 g を加え、 水素雰囲気下、 常圧、 常温で 2時間撹拌した。 反応液を濾過し、 溶媒を濃縮することにより 表題化合物を得た。 (8) 2— (ヒ ドロキシメチノレ) - 6 - ((1— ((2— (卜リメチ/レシリノレ) ェトキシ) メチル） 一 1 H—ビラゾール一 3—ィノレ) ァミノ） ピリジン一 4 _オールの合成

メチル 4—ヒ ドロキシ一 6— （（1— ((2— (トリメチルシリノレ） エトキシ） メチル） - 1H- ピラゾール一3—ィル）ァミノ） ピリジン一 2—カルボン酸エステ Z 16 gのテトラヒ ドロフラン溶 液 20 Om 1に水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（ 2. OM, 30ml )を加えた後、 60 °Cにて 1時間攪拌した。 得られた反応混合物を 0 °Cとした後、 10 %塩酸を加え、 p H 4とし、 室温にて 30分間攪拌した。 得られた反応液を濃縮し、 表題化合物を得た。

(9) 2— (((t e r t—プチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一 6— （（1— ((2— (ト リメチルシリル） エトキシ） メチル） 一 1 H—ピラゾーノレ _ 3—ィノレ） ァミノ） ピリジン一 4—ォー ルの合成

2— （ヒ ドロキシメチル） 一6— （（1一 ((2- (トリメチノレシリノレ） エトキシ） メチノレ） -1H ーピラゾールー 3—ィル） ァミノ） ピリジン一 4—ォ一ノレを用い、 実施例 5— (1) と同様の方法に より、 表題化合物を得た。 (1 0) 2- (((t e r t—プチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一 6— （（1— ((2— （卜 i リメチルシリル） エトキシ） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 7"ミノ） ピリジン一 4—ィル トリフルォロメタンスルホン酸エステルの合成

2— (((t e r t—ブチズレ （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） -5 - ((1一 ((2- (トリメ チルシリル） エトキシ） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） アミ Z ) ピリジン一4—オール 1 2. 9 g、 4— (ジメチノレアミノ） ピリジン 14. 2 g及びク口口ホル 2 90m lの混合物に 0 °C にて無水トリフルォロメタンスルホン酸 9. 7m lを加えた。得られた 応混合物を室温にて 2時間 攪拌した後、酢酸ェチルにて希釈した。得られた反応液に 0°Cにて 0. の塩酸 1 00m lを加え、 得られた有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄後、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて 乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へ キサン/酢酸ェチル = 1 0Zl〜lZl) にて精製し、 表題化合物を得た。

(1 1) 2- (((t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） - 6— （（1 - ((2 - （卜 リメチルシリル） エトキシ） メチル） 一1H—ピラゾールー 3—ィル） 了 ノ） イソ二 'チン酸メチ ルエステルの合成

2— (((t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） -S - ((1 - ((2— (トリメ チルシリル） エトキシ） メチル） 一 1 H—ピラゾーノレ _ 3—ィル） アミ Z) ピリジン一 4—ィル ト リフルォロメタンスルホン酸エステルを用い、 実施例 1一 （2) と同様 O方法により、 表題化合物を 得た。

(1 2) 2— (((t e r t—プチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチノレ） 一 N, N—ジメチル一 6 一 （（1— ((2- (トリメチルシリル） エトキシ） メチル)'一 1 H—ビラゾールー 3—ィル） ァミノ） ィソニコチンアミ ドの合成

2— (((t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一6— （（1一 （（2— (トリメ チルシリル） エトキシ) メチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル) ァミノ） ィソニコチン酸メチルェ ステルを用い、 実施例 84と同様の方法により、 表題化合物を得た。

(13) 2 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィ 7レ） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） V , N—ジメチルー 6— (1H—ピラゾール一3—ィルァミ ノ） イソニコチンアミ ドの合成

2 - (((t e r t—プチル (ジメチル) シリル） 才キシ) メチル） -N, N—ジメチルー 6— ((1 — ((2— (トリメチルシリル） エトキシ） メチル） 一1H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ） イソ ニコチンアミドを用い、 実施例 16と同様の方法により、 表题化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ： 7. 91 (b r s, 1 H), 7. 47-7. 41 (m, 2H), 7. 2

9-7. 24 (m, 1 H), 7. 15 (t, J = 8. OHz, 1 H), 6. 99 (b r s, 1 H), 6. 78 (s, 1H), 6. 01 (b r s, 1H), 3. 85 (b r s， 2H)， 3. 60 (s, 2H), 3.

35 (b r s, 2H), 3. 10 (s, 3H), 2. 95 (s ， 3H), 2. 61 (b r t, J = 5.

2Hz, 2H), 2. 48 (b r s, 2H)

ma s s : 486 (M+ 1 ) + 以下、 実施例 117— 121を上記実施例 116と同様の方法で合成した。 実施例 1 17

2— （（4一 （2—フルォロ一 3— (トリフルォロメチル） ベンゾイ レ） ピぺラジン一 1—ィル） メ チル） 一 N, N—ジメチル一 6— (1H—ピラゾールー 3—ィルァミノ） イソニコチンアミ ドの合成 ^aH-NMR (CDC 1₃) δ： 7. 71-7. 65 (m, 1 Ή), 7. 63— 7. 58 (m， 1 H)， 7. 48 (b r s, 1H)， 7. 33 (t, J = 8. OHz, 1 H), 6. 84 (s, 1H), 6. 1

3 (b r s, 1H)， 3. 90 (b r s, 2H), 3. 70 ( s， 2H), 3. 40 (b r s, 2H), 3. 1 1 ( s , 3 H), 2. 98 (s, 3 H), 2. 7 4-2. 67 (m， 2H), 2. 59 (b r s 2H)

ma s s : 520 (M+ 1 ) + 実施例 118

6— ((4— （2—フルォロ一 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メ チル） 一4— ((4—メチルビペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） 一 N— 1H—ピラゾールー 3—ィ ノレピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成 ^:H-NMR (CD₃OD) δ： 7. 85 (b r t, J =6. 8H z, 1 H), 7. 77 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 74 (b r t, J = 7. 2Hz, 1 H), 7. 49 (t, J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 19 (s, 1 H), 7. 01 (s, 1 H), 6. 21 (d, J = 2. 4Hz, 1 H), 4. 23 (s， 2H), 4. 06 (b r s, 2H)， 3. 63 (b r s , 2 H), 3. 18 (b r s, 2H), 3. 06 (b r s, 2H), 2. 95 (s， 3 H)

ma s s : 575 (M+ 1) ⁺ 実施例 119

6 - ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィル） メ チル） 一 4— (ピペラジン一 1ーィルカルボニル） 一N— 1 H—ピラゾール一 3—ィルピリジン _ 2 一ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

^JH-NMR (CDgOD) δ： 7. 85 (b r t, J =7. 2Hz, 1 H), 7. 79 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 74 (b r t, J = 6. 4Hz, 1H)， 7. 49 (t, J = 8. 0Hz, 1H)， 7. 18 (s, 1H)， 7. 03 (s， 1 H), 6. 22 (d， J = 2. 4Hz, 1 H), 4. 24 (s， 2H), 4. 06 (b r s, 2H)， 3. 98 (b r s, 2H), 3. 71 (b r s, 2H)， 3. 63 (b r s, 2H), 3. 19 (b r s, 2H), 3. O 7 (b r s, 2 H)

ma s s : 561 (M+ 1) + 実施例 120

6 - ((4— (2—フノレオ口一 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メ チル） 一N—1H—ピラゾーノレ一 3—イノレー 4一 （（4—ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） カルボニル） ピリジン一 2—ァミンのトリフルォロ醉酸塩の合成 ^aH-NMR (CD₃OD) δ： 8. 08 (d d d, J = 9. 2， 7. 2， 1. 6Hz， 1H), 8. 01 (d d, J = 6. 4, 1. 6Hz, 1H), 7. 85 (b r t, J = 7. 2Hz, 1H)， 7. 7 9 (d, J = 2. 4Hz， 1H), 7. 74 (b r t ， J = 6. 8Hz, 1 H), 7. 49 ( t , J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 39 (d， J = 9. 2Hz， 1 H), 7. 19 (s, 1 H), 7. 08-7. 02 (m, 2H), 6. 22 (d, J = 2. 4Hz, 1H)， 4. 24 (s, 2H), 4. 06 (s, 2H)， 3. 96 (s, 2H), 3. 89 (s , 2H), 3. 76 (b r s, 2H), 3. 73 (b r s, 2 H), 3. 63 (b r s， 2H), 3. 18 (b r s, 2H), 3. 07 (b r s, 2 H) ma s s ： 638 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 121 , 6 - ((4 - (2—フルオロー 3 - (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィノレ） メ チル） —4— (モルホリン— 4ーィルカルボニル） 一 N - 1 H—ピラゾール— 3—ィルピリジン一 2 —ァミンのトリフルォロ酢酸塩の合成

!H-NMR (CD₃OD) δ： 7. 85 (b r t， J = 7. 2Hz, 1 H), 7. 79 (d, J = 2. 4H z, 1H), 7. 73 (b r t, J = 6. 8Hz, 1H), 7. 49 (t, J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 09 (s, 1 H), 7. 00 (s， 1 H), 6. 20 (d, J = 2. 4Hz， 1H), 4. 19 (s, 2H), 4. 05 (b r s, 2H), 3. 75 (b r s, 4 H) , 3. 66 - 3. 58 (m, 4H)， 3. 47-3. 41 (m, 2H), 3. 16-3. 10 (m, 2 H), 3. 03 -2. 97 (m, 2 H) ma s s : 562 (M+ 1) + 実施例 122

2— （（4一 （2—フルォロ一 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メ チル） 一6— （1 H—ピラゾールー 3—ィルァミノ） イソニコチノ二トリルの合成 実施例 1 16― (10) で得られた 2— (((t e r t—ブチル (ジメチル) シリル） 才キシ) メチ ル） 一 6— ((1— （（2— (トリメチノレシリル） エトキシ） メチル) — .1 H—ピラゾール一 3 _ィル） ァミノ） ピリジン一 4—ィル トリフルォロメタンスルホ 酸エステルを用い、実施例 104— (2)

〜 （3) と同様の方法により、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

JH-NMR (CDC 1₃) δ： 7. 71 (b r s, 1 H), 7. 68 (b r t, J = 7. 6Hz, 1

H), 7. 61 (b r t, J = 6. 4H z, 1H), 7. 5 1 (b r d, J = 2. OH z, 1H)， 7.

46 (b r s, 1 H), 7. 33 ( t , J = 7. 6 H z, 1 H), 7. 05 (b r s, 1H), 6.

15 (b r s, 1H), 3. 89 (b r s, 2H), 3. 62 (s, 2H), 3. 38 (b r s, 2H),

2. 64 (b r t, J = 5. 2H z, 2H), 2. 52 (b r s, 2 H)

ma s s : 474 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 123

6 - ((4 - (2—フノレオ口一 3— （トリフノレオロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1ーィノレ） メ チル） 一4一 （2—メチルー 2 H—テトラゾールー 5—ィノレ） 一 N—.1 H—ピラゾール一 3—ィルピ リジン一 2—ァミンの合成 実施例 122で得られた 2— ((( t e r t—ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） メチル） 一6— ((1- ((2— (トリメチルシリノレ) エトキシ） メチル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ） イソニコチノ二トリルを用い、 実施例 106と同様の方法 {·こより、 表題化合物を得た。 表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

!H-NMR (CDC 1₃) δ： 7. 7 1 (b r s， 1 H), 7. 68 (b r t， J = 7. G H z, 1 H), 7. 6 1 (b r t, J = 6. 4Hz, 1 H), 7. 5 1 (b r d， J = 2. 0Hz, 1~H), 7. 46 (b r s, 1 H), 7. 33 ( t， J = 7. 6Hz, 1 H), 7. 05 (b r s, 1 H), 6. 1 5 (b r s, 1 H), 3. 89 (b r s, 2H), 3. 6 2 ( s , 2H), 3. 38 (b r s , 2H), 2. 64 (b r t , J = 5. 2Hz, 2H)， 2. 5.2 (b r s, 2 H)

ma s s : 474 (M+ 1 ) ⁺ 実施例 1 24

(チアゾ一ル一2—ィル） ― （6— (4— (2, 3—ジフルォロベンゾィル） 一ピペラジン一 1ーィ ルメチル） 一ピリジン一 2—ィノレ） 一ァミンの塩酸塩の合成

(チアゾール一2—ィル） 一 （6— (4 - (2, 3—ジフルォロベンゾィル) 一ピぺラシン一 1一 ィルメチル） 一ピリジン一 2—ィル） ーァミン （実施例 4 ) 293mg、 メタノール 1 m lの混合物 に塩酸— 1, 4—ジォキサン溶液 （4M、 3m l) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反; 混合物を 減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテルに懸濁させた後、 濾取し、 表題化合物を得た。

表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。 ,

^XH-NMR (DMSO- d ₆) 6 ： 7. 88— 7. 81 (m, 1 H), 7. 60-7. 4 9 (m, 1 H), 7. 49- 7. 43 (m, 1 H), 7. 36— 7. 25 (m， 3H)， 7. 2 1 -7. 1 0 (m, 2H), 4. 43 (s， 2H), 3. 74-3. 23 (m, 8 H)

ma s s : 41 6 (M+ 1 ) + 実施例 1 25

6 - ((4一 （3 クロロー 2 フノレオ口べンゾィル） ピペラジン一 1—ィル） メチル） N チア ゾールー 2—ィルピリジン一 2—アミンの塩酸塩の合成

6— （（4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一^ fル） メチノレ） 一 N—チ ァゾールー 2—ィルピリジン一 2—ァミン （実施例 5) 5. 09 gをエタノール 100m ュに懸濁さ せ、 室温にて 1M—塩酸 1 1. 8m lを加えた。 80°Cで 30分攪拌した後室温まで冷却し、 反応液 を濃縮した。得られた残渣にエタノール 25 Omlを加え、加熱還流を行うことによって容解させた。 攪拌おょぴ加熱を止め、室温までゆつくり冷却し、生じた固体を濾過し、乾燥することによって 6— ((4一 （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一N—チアゾー ル一 2—ィルピリジン一 2—アミンの塩酸塩の結晶を得た。

表題化合物のスペクトルデータを以下に示す。

】H— NMR (DMSO-d ₆) 5 : 1 1. 49 (b r s , 1 H), 7. 79 (t， J = 7 . 8Hz， 1H), 7. 73-7. 67 (m， 1H), 7. 47— 7. 41 (m, 2H), 7. 32 ( t, J = 7. 8H z, 1 H), 7. 27 (d, J = 7. OH z, 1H), 7. 1 1 (d, J = 8. 4Hz , 1 H), 7. 07 (d, J = 3. 5Hz, 1H)， 4. 39 (s, 2H), 3. 69— 3. 20 (m_, 8 H) ma s s : 432 (M+ 1 ) + 融点： 1 4 1 — 1 6 7°C (エタノール) 実施例 1 2 6

6— ((4— （3—クロロー 2—フノレオ口べンゾィノレ） ピぺラジンー1一イノレ） メチノレ） -N- 1 H ーピラゾールー 3—ィルピリジン一 2—ァミンの塩酸塩の合成 実施例 1 6の化合物を用い、 実施例 1 24の方法に準じて表題化合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (DMSO- d ₆) 5 : 1 0. 9 8 (b r s , 1 H), 7. 9 1 (d, J = 2. 3H z , 1 H), 7. 8 2 (d d, J = 8. 5, 7. 3H z, 1 H), 7. 7 7— 7. 6 5 (m, 1 H), 7. 4 7 - 7. 4 1 (m, 1 H), 7. 3 9 - 7. 3 0 (m， 1 H), 7. 1 5 (d, J = 8. 6H z， 1 H), 7. 0 9 (d, J = 7. 0 H z , 1 H), 6. 2 7 (d, J = 2. 5H z， 1 H), 4. 34 C s , 2H), 4. 3 0 - 3. 5 0 (m， 4H), 3. 2 3 (b r s , 2 H), 3. 1 1 (b r s , 2 H ) ma s s : 4 1 5 (M+ 1 ) + 実施例 1 2 7

6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一1—ィル） メチル） -N- (5 -メチルー 1 H—ビラゾーノレ一 3—ィル） ピリジン一 2—アミンの塩酸塩の合成 実施例 2 5の化合物を用い、 実施例 1 24の方法に準じて表題ィヒ合物を得た。

表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

^:H-NMR (CD₃OD) δ 7. 8 8 (d d, J = 8. 0, 7. 8H z , 1 H), 7. 6 6— 7.

6 0 (m, 1 H), 7. 4 3 - 7. 3 7 (m， 1 H), 7. 3 0 (b t, J = 8. 8H z， 1 H), 7.

1 6 (d， J = 7. 8H z , 1 H), 7. 0 5 (d, J = 8. OH z , 1 H), 6. 0 2 ( s ,

4. 4 0 (b s, 2H), 3. 7 3 (b s, 2H)， 3. 3 7— 3. 14 (m, 6 H), 2. 4 1 C s ,

3 H)

ma s s : 4 2 9 (M+ 1 ) + 実施例 1 2 8

6 - ((4一 （2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メ チル） 一 N— 1 H—ピラゾ一ル一 3一ィルピラジン一 2—アミンの塩酸塩の合成

6— （（4一 （2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチル） 一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミン （実施例 44) 1 9. 8 g エタ ノール 2 0 Om lに懸濁させ、 1M—塩酸 44. 1 m 1を加えた。 室温にて 1時間攪拌し、反 液を 濃縮した。 得られた残渣にヘプタン 2 0 Om lを加えて固化させ、溶媒を減圧濃縮した。 生じ t固体 を乾燥することによって 6 _ ((4— （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチノレ） ベンゾィノレ） ピ ペラジン一 1一ィル）メチノレ） 一 N— 1 H—ピラゾーノレ一 3—イノレビラジン一 2—ァミンの塩酸塩を 得た。 表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

^- MR (DMSO-d₆) δ ： 10. 10 (s, 1 H), 8. 45 (s, 1 H) 8 12 ( s , 1 H), 7. 91 (t， J = 7. 3Hz, 1H), 7. 82 (t， J = 7. OH z , H), " 7. 64 - 7. 61 (m, 1 H), 7. 52 (t， J = 7. 7Hz, 1 H), 6. 54 (s, 1 H), .4. 37

(s, 2H), 3. 66-3. 18 (m, 8 H)

ma s s : 450 (M+ 1 ) + . 実施例 129

6— （（4一 (3—クロロー 2—フルォロベンゾィノレ) ピぺラジン— 1一ィル) メチル) -N —メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピラジン一 2—ァミンの塩酸塩の合成 実施例 56の化合物を用い、 実施例 124の方法に準じて表題化合物を得た。

表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

^-NMR (CD₃OD) 5 ： 8. 41 (s, 1 Η), 8. 31 (s, 1 H), 7. 67— 7. 6 1 (m, 1 H), 7. 42 ( t , J = 6. 8Hz, 1 H), 7. 31 (t, J = 7. 8 HE z , 1 H), 6. 17 (s， 1 H), 4. 57 (s, 2H), 3. 83— 3. 77 (m, 2H), 3. 76 — 3. 25 (m, 6H), 2. 44 (s, 3H)

ma s s : 430 (M+ 1 ) + 実施例 130

6 - ((4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ） -N- (5 —クロ口チアゾール一 2 _ィル） ピリジン _ 2—アミンの塩酸塩の合成 実施例 75の化合物を用い、 実施例 124の方法に準じて表題化合物を得た。

表題化合物のスペク トルデータを以下に示す。

^-NMR (DMSO— d₆) δ ： 1 1. 68 (b r s， 1 H), 7. 83 (d d, J = 8. 0， 7. 6Hz, 1 H), 7. 70 (d d, J = 7. 4， 7. OH z, 1 H), 7. 50— 7. 30 (m, 4H), 7. 09 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 4. 44 (s， 2H), 3. 90— 3. 1 8 (m, 8 H) ma s s : 466 (M+ 1 ) + 実施例 131

2 - ((4— (2—フルオロー 3 _ (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メ チル） 一 N， N—ジメチルー 6— （1H—ピラゾールー 3—ィルァミノ） イソニコチンアミ ドの塩酸 塩の合成 実施例 1 17の化合物を用い、 実施例 128の方法に準じて表題ィヒ合物を得た。 表題化合物のズぺク トルデータを以下に示す。

H-NMR (CD₃OD) δ ： 7. 85 (b r t, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 8 2 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 7 7- 7. 71 (m, 1 H), 7. 49 (b r t, J = 8. OH z ， 1 H), 7. 07 (s, 1H), 7. 02 (s, 1H)， 6. 21 (d， J = 2. 4Hz, 1H), 4. 21 (s , 2H), 4. 07 (b r s， 2H)， 3. 67- 3. 60 (m, 2H), 3. 1 7-3. 08 (m, 5 H), 3. 04-2. 9 7 (m, 5 H) .

m a s s : 520 (M+ 1 ) ⁺

〔参考例〕

参考例 1

1 - (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジンの塩酸塩の合成

(1) t e r t—プチノレ 4— (3 クロ口一 2—フノレオ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1一力ノレボン 酸エステルの合成

1— B o c—ピペラジン 1 9. 4 g、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジ イミ ド塩酸塩 24. 0 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 19. 1 g、 3—クロロー 2 _フルォ 口安息香酸 20. 0 g、 クロ口ホルム 20 Om 1の混合物を室温にて 4時間撹拌した。 クロ口ホルム で希釈し、不溶物をセライトにて濾別した後、 濾液を水、 飽和食塩水にて洗浄した。 得られた有機層 を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =9/1〜 1/1) にて精製し、 表題ィ匕合物を得た。

(2) 1— (3—クロ口一2—フルォロベンゾィル） ピぺラジンの塩酸塩の合成

t e r t—ブチル 4— (3—クロ口一2_フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一力ノレボン酸ェ ステル 35. 1 g、 メタノール 5 Om 1の混合物に塩酸一 1, 4—ジォキサン溶液 （4M、 1 00m 1 ) を加え、 室温にて 2. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をジェチ レエ一テルに懸 濁させた後、 濾取し、 表題化合物を得た。

表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

JH-NMR (DMSO- d ₆) δ ： 9. 68 (b r , 1 Η) , 7. 74- 7. 65 (m, 1 H)， 7. 50-7. 41 (m, 1H), 7. 37— 7. 28 (m, 1H), 3. 88 (b r , 2 H), 3. 57 -3. 30 (m, 2H), 3. 16 (b r , 2H), 3. 03 (b r， 2H)

ma s s : 243 (M+ 1) + 参考例 2 1 - ((2— （トリメチルシリル） エトキシ) メチル） ― 1—H—ピラゾール一 3—アミンの合成

1 H—ピラゾール一 3—ァミン 10 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 1 OOmlに、氷 下、 水素化ナトリウム （60%、 油性） 9. 6 gを力 []えた _a 反応混合物を 30分間撹拌した後、 2—. （ト リメチルシリル） エトキシメチル クロライド 21. 3mlを加えた。 得られた混合物を室温に" C 1 時間撹拌した後、 塩ィヒアンモニア水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 得られた有機層を水、 包和 食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 有機層を濾過後、 減圧濃縮し、得られプこ残 渣をシ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 4/l〜lZ2 ) に て精製し、 表題化合物を得た。 参考例 3

5—メチノレ一 1一 ((2— （トリメチノレシリノレ） エトキシ） メチノレ） — 1 H—ピラゾール一 3—了ミ ンの合成

参考例 2の方法に準じ、 5—メチル一1H—ピラゾール— 3—ァミンから、 表題化合物を得こ。 参考例 4

5—シクロプロピル一1— ((2— （トリメチルシリル） エトキシ） メチル） 一 1— H—ピラゾーノレ 一 3—ァミンあるいは、 3—シクロプロピル一 1一 （（2— （トリメチルシリル） エトキシ） メチル） - 1 H—ピラゾーノレ一 5—アミンの合成

参考例 2の方法に準じ、 5—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 3—ァミンから、表題化合^)を 得た。

表題化合物のスぺク トルデータを以下に示す。

H-NMR, (CDC 1₃) δ ： 5. 31 (s， 2H)， 5. 26 (s， 1 H), 3. 62— 3. 56 (m, 2H), 1. 84-1. 76 (m, 1 H), 0. 97-0. 88 (m, 4H), 0. 67— 0. 62 (m, 2H), —0. 02 (s, 9 H)

ma s s : 254 (M+ 1 ) ⁺ 参考例 5

6 - (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2 fルォキシ） 一1, 4—ジァゼパンの合成 (1) 2— (2—ブロモ— 1一 (ブロモメチル) ェトキシ) テトラヒ ドロー 2 H—ピランの合成

1, 3—ジブロモプロパン一 2—オール 10 g、 3.， 4ージヒ ドロー 2 B —ピラン 5. Om l、 ク ロロホルム 50m lの混合物に、触媒量の p -トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温で 3時間撹 拌した。 反応液を濃縮した後、 ジェチルエーテルで希釈し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。 得 られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、 濾液を濃縮することにより表題化合物を得た。

(2) 1, 4—ジベンジル— 6一 (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィ 7 オキシ） _1， 4ージァ ゼパンの合成

上で得られた 2— (2—ブロモ一1一 （プロモメチル） エトキシ） テト ラヒ ドロ一 2 H—ピラン、 N, N' —ジベンジルェタン一 1, 2—ジァミン 10. 8m 1、 炭酸カリ ゥム 19. 0 g、 N, N' ージメチノレホルムァミ ド 50 m 1の混合物を 120度において 3時間撹拌した。反応液をジェチルェ 一テルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄した。 得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン〜へキ サン/酢酸ェチル =4/1) にて精製し、 表題化合物を得た。

(3) 6— （テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） 一1, 4—ジァゼパンの合成 THP

1， 4—ジべンジノレ一6— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィルォキシ） 一1, 4ージァゼパ ン 3. 06 gをメタノール 50m 1に溶解し、 20 %水酸ィヒパラジウム炭素触媒 1 gを加え、水素雰 囲気下、 常圧、 常温で 5時間撹拌した。 反応液を濾過し、溶媒を濃縮することにより表題化合物を得 た。 参考例 6

1一 （2—フルオロー 3— (ジフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジンの塩酸塩の合成

(1) 4一 （3—プロモー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一力/レボン酸 t e r t—ブチル エステルの合成

3—ブ口モー 2—フルォロ安息香酸 220mg、ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルェ ステル 1 9 9mgおよぴクロロホルム 5. 0m 1の混合物に、氷浴下にてヒ ドロキシベンゾトリアゾ 一ルー水 ¾1物 1 7 1 m gと 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 2 1 5m gを順次加えた。 室温で 4時間撹拌した後、反応混合物に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 9/1〜 1ノ1) にて精製し、表 題化合物を得た。

(2) 4— (2—フルォロ一 3—ホルミルべンゾィノレ) ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチ ノレエステノレの合成

4— ( 3—ブロモー 2—フノレオ口ベンゾィル） ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエス テル 1 9 4mgをテトラヒ ドロフラン 5. Om lに溶角 し、 — 78度にて塩匕ィソブチ マグネシゥ ムのテトラヒドロフラン溶液 （2. 0Μ) 1. 2 5m lを加えた。 同温で 2時間撹拌後、 N， N—ジ メチルホノレムアミ ド 0. 3 9m l (5. Ommo 1 ) を加えた。 同温で 3 0分撹拌した後、 0度でさ らに 3 0分撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： へキサンノ酢酸ェチル =9Zl〜： LZ1) にて精製し、 表題化合物を得た。

(3) 4— (3—ジフルォロメチルー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r tーブチノレエステルの合成

4一 ( 2—フルォロ一 3—ホルミルべンゾィル） ピぺラジン— 1—カルボン酸 t e r tーブチルェ ステル 1 3 Omgをジクロロメタン 4. 8 m 1に溶解し、室温にてジェチルァミノ硫黄トリフルオリ ド 0. 1 3m lを加えた。 同温で 2時間撹拌後、 ジェチルァミノ硫黄トリフルォリ ド 0. 1 3 m 1を 加え、同温でさらに 2時間撹拌した。反応混合物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒： へキサンノ酢酸ェチル = 9ノ 1〜 1 1) にて精製し、 表題化合物を得た。

参考例 1— (2) の方法に準じ、 4— (3 一 （ジフルォロメチル） _ 2—フルォ口べンゾィル） ピ ペラジン一 1—カルボン酸 t e r t一プチノレエステルから、 表題化合物を得た。 参考例 7

1 - (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジンの塩酸塩

( 1 ) t e r t -プチル 4- (2 - ■フルオロー 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィル） ピペラジ ンー 1—カルボン酸エステルの合成

1一 B o c—ピペラジン 3 66 g、 1― ( 3—ジメチルァミノプロピル） - 3一ェチルカルポジ ィミド塩酸塩 4. 53 g、 1 ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 3. 61 g、 2—フルオロー 3— (ト リフルォロメチル)安息香酸 4.50 g、クロ 口ホルム 40m lの混合物を室温にて 4時間撹拌した。 クロ口ホルムで希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて 乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残濫をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へ キサン Z酢酸ェチル =4/ 〜 2Z1) にて精製し、 表題化合物を得た。 ピぺラジンの塩酸塩の合成

t e r t一ブチル 4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 .一力ルボン酸エステル 7. 74 g、 メタノール 10m 1の混合物に塩酸一 1, 4一ジォキサン溶液 (4M、 20ml)を加え、室温にて 4時間携拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物を得た。 表題化合物のスぺクトルデータを以下に示す。

H-NMR (DMSO— d₆) δ ： 7. 9 5 - 7. 81 (m, 2H), 7. 56- 7. 49 (m, 1

H), 3. 92-3. 79 (m, 2H), 3 45 (b r, 2H)， 3. 19 (b r, 2H), 3. 0 4 (b r , 2H)

ma s s : 277 (M+ 1 ) ⁺ 参考例 8 4— (3—シクロプロピル一 2—フルォロ一ベンゾィル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r tーブ チノレエステルの合成

4 - (3—プロモー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t _ブチルエス テノレ： 107m gのトルエン 2. Om l _水0. 1 m 1溶液に、 シクロプロピ Zレポロン酸 72 m g、 酢 酸パラジウム 3. 2mg、 トリシクロへキシルホスフィン （1 5%トルエン涛液） 0. 052m lお よびリン酸カリウム 207mgを順次加え、反応液をマイクロウエーブ反 装置を用い、 1 50度で 10分撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を倉包和食塩水で洗浄後、濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン〜へキサン Z酢酸ェチル = 1/1) にて精製し、 表題化合物を得た。 産業上の利用の可能性

本発明の化合物は、優れたオーロラ A選択的阻害作用に基づく細胞増殖阻害作用及び他の杭がん剤 との相乗作用を有することから医薬の分野において有用な抗腫瘍剤として朗待される。 .

Claims

[式中、

は、 1、 2又は 3であり ；

m₂は、 1、 2又は 3であり ；

riiは、 0又は 1であり ；

n₂は、 0又は 1であり ；

iは、 1から のいずれかの整数であり ；

jは、 1から m₂のいずれかの整数であり ；

Rは、 置換されていてもよい、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 又はシクロアルキル基であり ；

Rai及び Rai' は、 同一若しくは異なって、 水素原子又は低級アルキル基であり、 Rbj及び Rbj' は、 同一若しくは異なって、 水秦原子又は低級アルキル基であり、 ここで、

miが 2又は 3で、 かつ、 iが i。であり （i。は、 1から miのいずれかの整数である。）、 さら に、 m₂が 2又は 3で、 かつ、 j が j 。のとき （j 。は、 1から m₂のいずれかの整数である。）、 R_ai0 及び Raio' のいずれか一方と： _W 0及ぴ Rbj o， の一方が一緒になつて、 一 （CH₂) _n— (ここで、 nは、 1又は 2である。） を形成してもよく ；

R_c 、 R_d 、 及び R_e は、 同一若しくは異なって、 水素原子又は低級アルキル基であり ；

Χ は、 CH、 CX_ia又は NTであり （ここで、 X_iaは、 置換されていてもよい低級アルキル基で ある。) ；

X₂ は、 CH又は Nであり ；

X₃ は、 CH、 CX_3a又は NTであり （ここで、 X_3aは、 置換されていてもよい低級アルキル基で ある。） ；

X₄ は、 CH又は Nであり ；

X！ 、 X₂ 、 X₃及び X₄ の うち、 Nであるものの数は 1個ないし 2個であり ；

Υι、 Υ₂、 及び Υ₃ は、 同一若しくは異なって、 CH又は Νであるが、 但し、 が、 CHであ り、 Reが水素原子であるとき、 当該 2個の水素原子は、 ォキソ基で置換されてもよく ；

Z 及び Z₂ は、 同一若しく fま異なって、 CH又は Nであり ；

Wは、 次の基：

であり、 ここで、

W は、 CH、 Ν、 ΝΓΗ、 〇又は Sであり ； .

W₂ は、 CH、 CW_{2 a}、 N、 NW_2b、 O又は Sであり （ここで、 W_2a及び W_2bは、 同一若し くは異なって、水素原子、 /、ロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1個ないし 2個の低級アルキ Z 基、 炭素 数 3個ないし 5個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で 1個若しくは 2個以上置換されてもよい 炭素数 1個ないし 2個の低級アルキル基である。） ；

W₃ は、 C又は Nで feり ；

、 W₂ 、 及ぴ W₃ のうち少なくとも 1個は炭素原子であるが、 、 W₂ 、 ¾tFW₃ の うち 2個が、 同時に◦及び Sであることはない。

]で示される化合物 (但し、 ！！！ュカ ：！でぁり、 m₂が 1であり、 及び Z₂ が共に Nであるィヒ合物は除 き、 また、 が CHであり、 W₂ が CH又は CW_2aであり、 そして、 W₃ が Nであるとき、 は CH又は X_{l a}であり、 X₂ は Nであり、 かつ、 X_3aは CH又は CX_3aである。 ：)。

請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。 miが、 2又は 3であり ；

が、 2であり ；

が、 0であり ；

が、 0であり ； 力 Nであり ；

Z₂ 、 CH又は Nであり ；及び

Rt フエニル基又は N、 O及び Sから選択される少なくとも 1個の原子を含む 5員環若'しくは 6 員環の芳香族複素環基 （ここで、 当該フ ニル基又は芳香族複素環基は、 下記： ,

1) 低級アルキル基、

2) く置換基群 A₂>から選択される置換基、 及ぴ.

3 ) く置換基群 A ₂ >から選択される置換基で置換される低級アルキル基

から選択される同一若しくは異なる置換基で 1個又は 2個以上置換されていてもよく、

く置換基群 A₂>は、ハロゲン原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、アミノ基、低級: ルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、低級アルカノィルァミノ基、 力/レバモイル基、 低級 アルキル力ルバモイル基、 及び低級アルキルスルホ二ノレ基、 である。） である、 請求項 2記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。

4. が、 CHであり ； 及び、 R_e U 水素原子である、 請求項 3記載のィ匕合物又はその薬学 的に許容される塩若しくはエステル。

5. が、 2であり ； R_a i R_a R_{a 2} R_{a 2} ' R_b R_b R_{b 2} 、 及ぴ R_{b 2} ' 1S 水素原子である、 請求項 4記載の化合物又はその薬学的に許容さ l^る塩若しくはエス テノレ。

6. X₄が、 Nであり、かつ、 X ないし X₃のうち Nであるものは、多くとも l lHであり ； 及び、 が、 その 2位、 3位が同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されるフエニル基であるカ 又は、 その 2位、 3位がそれぞれハロゲン原子、 1個ないし 3個のハロゲン原子で置換されるメチル基で置 換されるフエニル基である、請求項 5記載の化合物又はその薬学的に許容される 若しくはエステル。

7. Wが、 次のいずれかから選択され、

W_2aが、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 又はフッ素原子で 1個ないし 3値置換されてもよい メチル基である、 請求項 6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはュステル。

8. Z ₁ 及び Z₂ の両方が Nである、 請求項 7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若し くはエステノレ。

9. (a) 6— ((4— （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル) —N—チアゾーノレ一 2ーィルピリジン一 2—ァミン、 (b) 6 - ((4一 （2， 3—ジクロロべンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） 一N—チアゾ 一ルー 2—イノレビリジン一 2—ァミン、

(c) 6— ((( 1 S, 4 S) 一 5— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンゾィル） — 2, 5—ジァザビシ クロ 〔 2, 2， 1〕ヘプトー 2—ィル） メチル） —N—チアゾールー 2—ィルピリジン一 2 Tァミン、 (d) 6— （（4— (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィノレ) ピぺラジン一 1 —ィル) メチノレ） -N - (： L H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6 - ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） 一N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(f ) 6— ((4— （3— (ジフルォロメチル） —2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ） 一N— 1H—ピラゾーノレ一 3—イノレビリジン一 2—ァミン、

(g) 6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一1 —ィル) メチル） — N ― (5—メチル _ 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6 - ((4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1一^ f ル） メチル） -N- (5—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル) ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6― ((4一 (2—クロ口— 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル) メチノレ） 一 N— （5—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( j ) 6— ((4— (2, 3—ジクロロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） 一 N— 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—イノレビリジン一 2—ァミン、

(k) 6― ((4_ (2—フルォロ一 3— (トリフルォロメチル) ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィ ノレ） メチル） 一N— 1, 2, 4—チアジアゾール— 5—ィルピリジン一 2—ァミン、

( 1 ) 6— ((4_ ( 3—クロロー 2—フルォ口べンゾィル) ピぺラジン一 1—ィノレ） メチノレ） 一 N 一 1 H [—ピラゾール一 3—ィルビラジン一 2—ァミン、

(m) 6— (((I S, 4 S) —5— ( 3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） 一2， 5—ジァザビシ クロ 〔2, 2, 1〕 ヘプト一 2—ィル） メチル） 一 N— 1 H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6 - ((4一 (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィ ノレ） メチノレ） 一N— 1H—ピラゾーノレ一 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6— （（4— (3—クロ口 _ 2—フルォ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1—イスレ） メチノレ） -N - (5—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6 - ((4- (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1—ィ ノレ） メチノレ） 一 N— 1, 2, 4—チアジアゾールー 5—イノレビラジン一 2—ァミン、

(q) 6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィノレ） ピぺラジン一: L一ィノレ） メチノレ） 一 N —チアゾーノレ一 2—イノレピラジン一 2—ァミン、

(r ) 6 - ((4- (3—クロロー 2—フルォ口べンゾィノレ） ピペラ.ジン一： L—ィル） メチル） 一N - (5—クロ口チアゾール一 2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

( s ) 6一 ((4— (3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1 —ィル） メチル） 一 N 一 （5—フノレオ口チアゾール一2—ィル） ピリジン一 2—ァミン、 又は

(t) 6 - ((4 - (2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチノレ）一 N— (5—メチル一 1 H—ピラゾール— 3 fル） ピリジン— 2—ァミン、である化合物、 又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。

J

10. 6― ((4一 (3—クロロ一 2—フノレ才口べンゾィノレ) ピぺラジン一 1—ィル) メチノレ） ― N—チアゾールー 2—ィルビリジン一 2—アミンである、請求項 9記載の化合物又はその医薬上許容 される塩若しくはエステル。

11. 6— （（4— (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ピぺラジン一 1— ィル） メチル） 一 N— 1H—ピラゾールー 3—イノレビラジン一2—ァミンである、 請求項 9記載の化 合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。

12. 6 - ((4— (2—フルオロー 3— (トリフノレオロメチル） ベンゾィノレ) ピぺラジン一 1一 ィル） メチル） 一 N— 1H—ピラゾ一ルー 3 Tノレピラジン一 2—ァミンである、 請求項 9記載の化 合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。

13. 6 - ((4— (3—クロ口— 2—フノレオ口べンゾィノレ） ピぺラジン一 1一ィル） メチル) - N— (5—フルォロチアゾール—2—ィル） ピリジン一 2—ァミンで る、 請求項 9記載の化合物又 はその医薬上許容される塩若しくはエステル。

14. 6— ((4— （2， 3—ジクロロべンゾィノレ） ピぺラジン一ュ一ィノレ） メチル） 一 N—1, 2, 4—チアジアゾール—5—ィルピリジン一 2—ァミンである、請求項 9記載の化合物又はその医 薬上許容される塩若しくはエステル。

15. 6- (((1 S, 4 S) 一 5— （3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） 一2, 5—ジァザビ シクロ 〔2, 2, 1〕 ヘプト一 2—ィル） メチル） 一N— 1 H—ピラゾール _ 3—ィルピラジン一 2 —ァミンである、 請求項 9記載の化合物又はその医薬上許容される^:若しくはエステル。

16. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請 項 1記載の化合物 1種以上を有効成分と して含むことを特徴とする、 医薬組成物。

17. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の化合物 1種以上を有効成分と して含むことを特敷とする、 オーロラ Α選択的阻害剤。

18. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の化合物 1種以上を有効成分と して含むことを特徴とする、 抗がん剤。

19. がん治療において同時に、別々に、 又は順次に投.与するための組み合わせ製剤であって、 2 つの別個の製剤：

* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式 [ I ]で示される化合物又はその薬学 的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、 並びに * 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、 抗がん性アルキル化剤、 抗がん性代謝拮抗剤、 抗がん性抗生物質、 植物由来杭がん剤、 抗がん性白金配位化合物、 抗がん性カンプ トテシン誘導体、 抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、 モノクローナル抗体、 インターフェロン、 生物学的応答調節剤、 及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはェ ステルを含む製剤 （ここで、

抗がん性アルキルィヒ剤は、 ナイトロジヱン マスタード N—ォキシド、 シク ホスファミ ド、 ィホスフアサミ ド、 メノレファラン、 ブスルファン、 ミ トブロニトール、 カルボコン、 チォテパ、 ラニ ムスチン、 二ムスチン、 テモゾロミ ド又はカルムスチンであり、

抗がん性代謝拮抗剤は、メ トトレキサ一ト、 6—メルカプトプリンリボシド、メノレ力プトプリン、 5—フルォロウラシル、 テガフール、 ドキシフルリジン、 カルモフール、 シタラビン、 シタラビン才 クホスフアート、 エノシタビン、 S— 1、 ゲムシタビン、 フルダラビン又はぺメ トレタスド ジソデ ィゥムであり、

抗がん性抗生物質は、 ァクチノマイシン D、 ドキソルビシン、 ダウノルビシン、 ネオカルチノス タチン、 ブレオマイシン、 ぺプロマイシン、 マイ トマイシン C、 アクラノレビシン、 ピラノレビシン、 ェ ピルビシン、 ジノスタチンスチマラマー、 イダルビシン、 シロリムス、 又はノ ル 7レど'シンであり、 植物由来杭がん剤は、 ビンクリスチン、 ビンブラスチン、 ビンデシン、 エトポンド、 ソブゾキサ ン、 ドセタキセル、 パクリタキセル、 又はビノレルビンであり、

抗がん性白金配位化合物は、 シスブラチン、 カルポプラチン、 ネダプラチン、 叉はォキザリブラ チンであり、

抗がん性カンプトテシン誘導体は、 イリノテカン、 トポテカン、 又はカンプトラシンンであり、 抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、 ゲフイチニブ、 イマチニブ、 又はエル口チニブであり、 モノクローナル抗体は、 セツキシマプ、 ベバシズマプ、 リツキシマブ、 べバシズマブ、 ァレムッ ズマブ又はトラスッズマブであり、

インターフェロンは、 インターフェロンお、 インターフェロン a— 2 a、 イン ーフェロン a— 2 b、 インターフェロン |3、 インターフェロンお— 1 a、 又はインターフェロン 一 n 1であり、 生物学的応答調節剤は、 クレスチン、 レンチナン、 シゾフィラン、 ピシバニ一/レ、 又はウベニメ タスであり、 そして、

その他抗がん剤は、 ミ トキサントロン、 Lーァスパラギナーゼ、プロカルバジン、 ダカルバジン、 ヒ ドロキシカルバミ ド、 ペントスタチン、 トレチノイン、 ァレファセブト、 ダルべ; ^ェチン アルフ ァ、 アナストロゾール、 ェキセムスタン、 ビカルタミ ド、 リュープロレリン、 フノレタミ ド、 フルべス トラント、 ぺガプタニプ ォクタソディウム、デニリューキン ジフティ トクス、 ^ルデスリューキ ン、 チロ トロピン ァノレファ、 ァルセニック トリオキシド、 ボ^ /レテゾミブ、 力ぺシタビン、 又はゴ セレリンである。） ：

力 らなる組み合わせ製剤。

2 0 . 2つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、 非経口製剤である、 請求項 1 9記載の製剤。

2 1 . 2つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、 注射剤又は点滴剤である、 I»求項 2 0記載の 製剤

22. 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキルィ匕剤、抗がん性代謝拮抗剤、 抗がん性抗生物質、 植物由来杭がん剤、 抗がん性白金配位化合物、 抗がん性カンプトテシン誘導体、 抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、 モノクローナル抗体、 インターフェロン、 物学的応答調節剤、 及びその他抗がん剤 （ここで、 各抗がん剤の定義は、 請求項 19の記載と同じである。） からなる群 力 ^選択される抗 ん剤又はその薬学的に許容し る塩を含む製剤 1個以上を、さらに組み合わせた、 請求項 21記載の製剤。

23. 組み合わせ製剤のうち、 一方の製剤が、 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、 (a) 6 - ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） 一 N 一チアゾール一2—ィノレピリジン一 2—ァミン、

(b) 6- ((4― (2, 3—ジクロロべンゾィル) ピぺラジン一 1 Tル） メチル） 一 N—チアゾ ール— 2—ィルピリ ジン一 2—ァミン、

(c) 6— （（（1 S , 4 S) —5— (3—クロ口 _2—フルォロベンゾィル） 一 2, 5—ジァザビシ クロ 〔2, 2, 1〕ヘプト一 2—ィル） メチル） 一 N—チアゾール一2—ィルピリジン一 2—ァミン、

(d) 6一 ((4一 （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1一^ィル) メチル） 一 N 一 （1H—ピラゾール _ 3 _ィル) ピリジン一 2—ァミン、

(e) 6 - ((4一 (2—フルォロ— 3― (トリフノレオロメチノレ) ベンゾィル） どペラジン一 1一^ f ノレ） メチル） 一 N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(f) 6- ((4- (3— （ジフルォロメチル） 一2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1_ィル） メチル） 一 N— 1H—ピラゾール一 3—ィルピリジン一 2—ァミン、

(g) 6 - ((4一 （3—クロ口一 2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1 ル） メチル） 一 N 一 （5—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、

(h) 6 - ((4— (2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピペラジン一 1—ィ ノレ） メチル） -N- (5—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィノレ） ピリジン一 2—ァミン、

( i ) 6 - ((4- (2—クロ口一 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N- (5 —メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジンー2—ァ ミン、

( j ) 6- ((4一 （2, 3—ジクロ口べンゾィル） ピペラジン一 1—ィル） メチノレ） -N- 1, 2， 4—チアジァゾーノ ^一 5一イノレビリジン一 2—ァミン、

(k) 6 - ((4一 （2—フルオロー 3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） 一 N— 1, 2， 4—チアジアゾール一5—ィルピリジン一 2—ァミン、

(1) 6— （（4一 （3—クロ口一2—フルォ口べンゾィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） 一 N — 1 H—ビラゾーノレ一 3一ィルピラジン一 2—ァミン、

(m) 6— （（（1 S， 4 S) —5— ( 3—クロロー 2—フルォロべンゾィル） 一 2, 5—ジァザビシ クロ 〔2, 2, 1〕 ヘプト一 2—ィル） メチル） 一 N—1H—ピラゾール一 3—ィルピラジン一 2— ァミン、

(n) 6 - ((4一 （2—フルオロー 3— （トリフノレオロメチノレ） ベンゾィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチノレ） 一N— 1H—ピラゾールー 3—ィルピラジン一 2—ァミン、

(o) 6 - ((4一 （3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィル） メチル） — N 一 （5—メチル一 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィル） ピラジン一 2—ァミン、

(p) 6 - ((4_ (2—フルオロー 3— （トリフノレオロメチ /レ） ベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） 一 N— 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィルビヲジン一 2—ァミン、

(q) 6— ((4— (3—クロロー 2—フルォロベンゾィル） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチノレ） -N —チアゾールー 2—イノレビラジン一 2—ァミン、

(r ) 6 - ((4一 （3—クロ口一 2—フルォロ ンゾィル） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチノレ） 一 N - (5—クロ口チアゾール一2—ィル） ピリジン _ 2—ァミン、

( s ) 6― ((4— (3—クロ口一 2—フルォロベンゾィル) ピぺラジン一 1—ィル） メチル） -N ― (5—フルォロチアゾール一 2 _ィル） ピリジン一 2—ァミン、 又は、

( t ) 6 - ((4— (2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンゾィノレ） ピぺラジン一 1ーィル） メチル） 一 N— (5—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル） ピリジン一 2—ァミン、 或いは、 その 薬学的に許容し得る塩を含む製剤であり、 もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と 一緒にパクリタキセルを含む製剤である、 請求項 1 9記載の製斉 U。

24. 薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の一般式 [ I ]で示される化合物 又はその薬学的に許容し得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生 物質、植物由来抗がん剤、 抗がん性白金配位ィ匕合物、 抗がん性カンプトテシン誘導体、 抗がん性チロ シンキナーゼ阻害剤、 モノクローナル抗体、 生物学的応答調節剤、 及ぴその他抗がん剤 （ここで、 各 抗がん剤の定義は、 請求項 19の記載と同じである。） 力^なる群から選択される抗がん剤又はその 薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。

25. 請求項 1記載の一般式 [ I ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及びパクリタ キセル又はドセタキセルを含む、 請求項 24記載の医薬組成物。