KR20070072562A - 오로라 ａ 선택적 억제 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘유도체 - Google Patents

오로라 ａ 선택적 억제 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘유도체 Download PDF

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미쓰루 오쿠보
데쓰야 가토
노부히코 가와니시
다카시 미타
도시야스 시모무라
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반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르; 이를 포함하는 약제학적 조성물 또는 항암제; 당해 항암제와 다른 항암제의 배합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007032531982-PCT00056
상기 화학식 I에서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬이고, 또는 대안적으로 Ra 및 Rb는 함께 결합하여 -CH2-를 형성하고;
Rc는 할로겐 원자이고;
Rd는 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 메틸이고;
X는 CH, N 등이고;
W는
Figure 112007032531982-PCT00057
로부터 선택되고;
여기서, W1은 수소원자, 할로겐 원자 등이다.
오로라 Ａ 선택적 억제 활성, 아미노피리딘 유도체, 항암제

Description

오로라 Ａ 선택적 억제 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 유도체{Novel aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action}
발명의 배경
본 발명은 오로라 Ａ 선택적 억제 활성을 기초로 종양 세포의 성장을 억제하고, 항암 효과를 나타내는 의약 분야에 유용한 신규한 아미노피리딘 유도체 및 오로라 Ａ 선택적 억제제 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것이다.
오로라 키나제는 세포 분화에 관련된 세린/트레오닌 키나제이다. 오로라 키나제에 대해, A, B 및 C의 3개의 아부류가 현재 공지되어 있고, 서로 매우 높은 상동성을 갖는다. 오로라 Ａ는 세포중심의 성숙 및 분포 또는 방추 바디의 형성에 참여한다. 반면, 오로라 Ｂ는 염색체의 응집 및 짝짓기, 방추 체크포인트 및 세포질 분화에 참여하는 것으로 여겨진다[참조: Nat. Rev. Mol. Cell Biol., No. 4, pp. 842-854]. 또한, 오로라 C는 오로라 Ｂ와의 상호작용의 결과로서 유사하게 작용하는 것으로 여겨진다[참조: J. Biol.. Chem., Epub ahead (2004)]. 다수의 암 세포에서 오로라 Ａ가 높게 발현된다는 사실로부터, 정상 세포의 오로라 Ａ의 높은 발현은 설치류의 정상 세포주의 변형 등을 야기하는 것으로 확인되고, 종양 유전자의 하나인 오로라 Ａ는 항암제의 적합한 표적이 되는 것으로 인지된다[참조: EMBO J., No. 17, pp. 3052-3065 (1998)].
오로라 Ａ가 높게 발현되는 암 세포는 파클리탁셀에 대한 내성을 갖는 것으로 보고되어 있다[참조: Cancer Cell, Vol. 3, pp. 51-62 (2003)]. 한편, 오로라 키나제 억제제에 대하여, 아부류-선택적 약물의 발달은 아부류 중의 높은 상동성, 단백질 구조 분석 등의 관점에서 상이한 것으로 여겨지고; 오로라 Ａ 및 오로라 Ｂ 둘 다를 동시에 억제하는 약물, 예를 들면, ZM447439가 보고되어 있지만[참조: J. Cell Biol., No. 161, pp. 267-280 (2003); J. Cell Biol., No. 161, pp. 281-294, (2003); Nat. Med., No. 10, pp. 262-267, (2004)], 오로라 Ａ 선택적 약물에 관한 보고는 공지되어 있지 않다. 따라서, 이들 보고에서 오로라 Ａ 및 오로라 Ｂ 둘 다를 억제하는 약물을 동시에 단독으로 투여하는 경우만 항암 효과가 있는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 오로라 Ａ 및 오로라 Ｂ 둘 다 동시에 억제하는 약물에서, 오로라 키나제 억제 활성은 파클리탁셀의 활성을 감소시키는 것으로 보고되어 있다[참조: J. Cell Biol., No. 161, pp. 281-294, (2003)].
현재, 오로라 키나제 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 특허출원은 이미 출원되었고(WO 02/057259, 미국 특허 제6,664,247호 등), 아미노피리딘 유도체에 관한 특허출원도 출원되었다(미국 특허 제6,586,424호 등). 그러나, 현재까지 우수한 오로라 Ａ 선택적 억제 활성을 갖는 아미노피리딘 유도체에 관한 보고는 없다.
본 발명이 해결해야 하는 문제는 상기를 기준으로 하여 우수한 오로라 Ａ 선택적 억제 활성 및 세포-성장 억제 활성을 나타내고, 뿐만 아니라, 다른 항암제와 함께 배합 사용하여 상승 작용을 성취하는 신규한 아미노피리딘 유도체를 생성하는 것이다.
상기한 문제를 해결하기 위해, 본 발명의 발명자들은 다양한 신규한 아미노피리딘 유도체를 합성하고, 상기를 기준으로 하여 우수한 오로라 Ａ 선택적 억제 활성 및 세포-성장 억제 활성을 나타내고, 다른 항암제와의 배합으로 상승 작용을 성취하는 화학식 I의 화합물을 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 부작용 또는 약물 내성으로 인해 충분한 양의 제제를 사용할 수 없기 때문에, 공지된 항암제, 예를 들면, 파클리탁셀로 완전히 치료될 수 없는 암에 관하여, 본 발명에 따른 화합물의 투여 또는 본 발명에 따른 화합물의 다른 항암제와의 배합 투여는 우수한 항암 효과(다른 항암제로 인한 활성의 효과를 포함함) 및 부작용을 감소시키는 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112007032531982-PCT00001
상기 화학식 I에서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬이고, 또는 대안적으로 Ra 및 Rb는 함께 결합하여 -CH2-를 형성하고;
Rc는 할로겐 원자이고;
Rd는 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 메틸이고;
X는 CH, CX1, 또는 N이고;
X1은 CONR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
W는
Figure 112007032531982-PCT00002
로부터 선택되고;
여기서, W1은 수소원자, 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸이고;
단, W가
Figure 112007032531982-PCT00003
인 경우, X는 N이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007032531982-PCT00004
상기 화학식 I에서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬이고, 또는 대안적으로 Ra 및 Rb는 함께 결합하여 -CH2-를 형성하고;
Rc는 할로겐 원자이고;
Rd는 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 메틸이고;
X는 CH 또는 N이고;
W는
Figure 112007032531982-PCT00005
로부터 선택되고;
여기서, W1은 수소원자, 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸이고;
단, W가
Figure 112007032531982-PCT00006
인 경우, X는 N이다.
본 발명은 또한 동시에, 개별적으로 또는 연속하여 투여하기 위한 하기의 2개의 개별적인 제제를 포함하는 암 치료용 배합 제제에 관한 것이다.
* 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 제제; 및
* 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 항암성 알킬화제, 항암성 항대사물, 항암성 항생제, 식물-유도된 항암제, 항암 백금 배위결합 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항암제 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르로부터 선택된 하나의 항암제를 포함하는 제제.
여기서, 항암성 알킬화제는 질소 무스타르드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드 또는 카르무스틴이고;
항암성 항대사물은 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드 디나트륨이고;
항암성 항생제는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클루비신, 피라루비신, 에 피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신이고;
식물-유도된 항암제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 비노렐빈이고;
항암 백금 배위결합 화합물은 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이고;
항암 캄프토테신 유도체는 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신이고;
항암 티로신 키나제 억제제는 게피티니브, 이마티니브 또는 에를로티니브이고;
모노클로날 항체는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 또는 트라스투주마브이고;
인터페론은 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 또는 인터페론 γ-n1이고;
생물학적 반응 개질제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 우베니멕스이고;
다른 항암제는 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 하이드록시카바미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프롤렐린, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타니브 옥타나트륨, 데니류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 티로트로핀 알파, 삼산화비소, 보르테조미브, 카페시타빈 또는 고세렐린이다.
본 발명은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 상기된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 항암성 알킬화제, 항암성 항대사물, 항암성 항생제, 식물-유도된 항암제, 항암 백금 배위결합 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다(여기서, 각 항암제의 정의는 상기 정의된 것과 동일하다).
다음에서, 본 명세서에 사용되는 기호 및 용어를 설명한다 .
상기 화학식 I에서 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6 탄소원자수의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, 이의 예는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하고, 이중에서 메틸이 바람직하다.
화학식 I에서 용어 "할로겐 원자"는, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다. 이중에서, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자가 바람직하고; 불소 원자 또는 염소 원자가 보다 바람직하다.
명세서에 사용된 용어 "오로라 Ａ의 선택적 억제제"는 오로라 Ｂ와 비교하여 오로라 Ａ를 선택적으로 억제하는 화합물 또는 약물이다.
명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르" 또는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"에 대한 설명은 하기에 제공된다.
명세서에 사용된 용어 "암 치료"는 암 환자에게 항암제를 투여하여 암 세포 성장을 억제하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 이 치료는 암 성장을 퇴행시킬 수 있다. 즉, 치료가능한 암 크기를 감소시킬 수 있다. 보다 바람직하게는, 이러한 치료는 완전히 암을 제거한다.
명세서에 사용된 용어 "암"은 고형암 및 조혈암이다. 여기서, 고형암의 예는 뇌 종양, 머리 및 목 암, 식도암, 갑상샘암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 유방암, 위암, 담낭 및 담관 암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장 암, 난소암, 융모막상피종, 자궁암, 자궁경부 암, 신장 골반 및 요관 암, 방광 암, 전립샘 암, 음경 암, 고환 암, 배아 암, 윌름즈(Wilms) 종양, 피부암, 악성흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유윙(Ewing) 종양 및 연조직 육종을 포함한다. 반면, 조혈암의 예는 급성 백혈병, 만성 림프 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 진성적혈구증가증, 악성 림프종, 다다발성 골수종 및 비호지킨(non-Hodgkins) 림프종을 포함한다.
명세서에 사용된 용어 "제제"는 경구용 제제 및 비경구 제제를 포함한다. 경구용 제제의 예는 정제, 캡슐제, 산제 및 과립제를 포함하고, 비경구 제제의 예는 멸균 액체 제형, 예를 들면, 용제 또는 현탁제, 특히 주사제 또는 점적 주입제를 포함한다. 바람직하게는, 이들은 정맥내 주사 또는 정맥내 점적 주입되고, 보다 바람직하게는 정맥내 점적 주입된다.
명세서에 사용된 용어 "배합 제제"는 치료시 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여하기 위한 2개 이상 제제를 포함하는 제제를 포함하고, 이러한 제제는 소위 키트형 제제 또는 약제학적 조성물일 수 있다. 용어 "배합 제제"는 또한 암 치료에 사용되는 2개의 개별적인 제제를 포함하는 배합 제제와 추가로 배합되는 하나 이상 제제를 갖는 것을 포함한다.
상기한 2개의 개별적인 제제를 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제; 항암성 알킬화제, 항암성 항대사물, 항암성 항생제, 식물-유도된 항암제, 항암 백금 배위결합 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항암제(여기서, 각 항암제의 정의는 상기한 바와 동일함), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르로부터 선택된 하나 이상의 항암제를 포함하는 하나 이상의 제제와 배합물로 배합될 수 있다. 이러한 경우, 추가로 배합된 상기한 하나 이상의 제제를 2개의 개별적인 제제에 대해 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 3개의 제제를 포함하는 배합 제제는 화학식 I의 화합물를 포함하는 제제, 5-플루오로우라실을 포함하는 제제 및 류코보린을 포함하는 제제로 이루어진 것을 포함할 수 있다.
여기서, 상기한 배합 제제에서, 2개의 개별적인 제제 중 하나 또는 둘 다는 비경구 제제, 바람직하게는 주사제 또는 점적 주입제, 보다 바람직하게는 정맥내 점적 주입제일 수 있다.
본 발명에 따른 용어 "제제"는 보통 치료학적으로 효과적인 양의 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다. 이러한 형성 기술은 관련 분야의 숙련가들에게 일반적인 공지된 기술로 고려되고, 널리 공지되어 있다. 바람직하게는, 정맥내 점적 주입제 또는 주사제는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 배합하여 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 배합 제제를 사용하는 경우, 명세서에 사용된 용어 "투여"는 비경구 투여 및/또는 경구 투여이고, 바람직하게는 비경구 투여이다. 따라서, 배합 제제를 투여하는 경우, 둘 다의 투여는 비경구일 수 있거나; 하나의 투여가 비경구이고, 다른 투여가 경구일 수 있거나; 둘 다의 투여가 경구일 수 있다. 바람직하게는, 배합 제제 중 둘 다의 제제를 비경구 투여한다. 여기서, 용어 "비경구 투여"는, 예를 들면, 정맥내 투여, 피하 투여 또는 근육내 투여, 바람직하게는 정맥내 투여이다. 3개 이상 제제를 배합하거나 투여하는 경우에도, 하나 이상의 제제는 비경구 투여될 수 있고, 바람직하게는 정맥내 투여되고, 보다 바람직하게는 정맥내 주입 또는 정맥내 주사된다.
본 발명의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다른 항암제와 동시에 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 먼저 투여하고, 이후에 또다른 항암제를 연속적으로 투여하거나, 대안적으로 또다른 항암제를 먼저 투여하고, 이후에 화학식 I의 화합물을 연속적으로 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 먼저 투여하고, 이후에 개별적으로 또다른 항암제를 잠시후에 투여하거나, 대안적으로 또다른 항암제를 먼저 투여하고, 이후에 개별적으로 화학식 I의 화합물을 잠시후에 투여할 수 있다. 투여 순서 및 간격은 당해 기술분야의 숙련가에 의해, 예를 들면, 사용되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제제 및 이에 배합되어 사용되는 항암제를 포함하는 제제, 치료되는 암 세포의 종류 및 환자의 조건에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 및 파클리탁셀을 투여하는 경우, 바람직하게는 파클리탁셀을 먼저 투여하고, 화학식 I의 화합물을 연속적으로 또는 개별적으로 잠시후 에 투여한다.
명세서에 사용된 용어 "동시에"는 치료를 위해 실질적으로 동시에 제제의 사용을 언급한다. 반면, 용어 "개별적으로"는 치료를 위해 다른 시간에 제제의 개별적인 사용을 언급하고, 예를 들면, 하나의 제제를 제1일에 사용하고, 다른 제제를 제2일에 치료를 위해 사용하는 것이다. 용어 "연속적으로"는 임의로 순서로 제제를 사용함을 언급한다. 예를 들면, 하나의 제제를 먼저 사용하고, 다른 제제를 미리 정한 기간 이후에 치료를 위해 사용하는 것이다.
명세서에 사용된 용어 "항암성 알킬화제"는 항암 활성을 갖는 알킬화제이고, 용어 "알킬화제"는 일반적으로 유기 화합물의 수소원자가 알킬 그룹으로 치환되는 알킬화 반응에서 알킬 그룹을 제공하는 제제를 언급한다. 용어 "항암성 알킬화제"는 질소 무스타르드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드 또는 카르무스틴으로 예시될 수 있다.
명세서에 사용된 용어 "항암성 항대사물"은 항암 활성을 갖는 항대사물을 언급하고, 용어 "항대사물"는 광범위한 의미로 살아있는 유기체(예를 들면, 비타민, 공효소, 아미노산 및 삭카라이드)에 중요한 대사물과의 이의 구조적 또는 기능적 유사성 때문에 에너지-풍부 중간체를 예방하기 위한 전자 이동 시스템을 억제하는 일반적인 물질 또는 대사물을 방해하는 물질이다. 용어 "항암성 항대사물"은 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜 시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드 디나트륨으로 예시되고, 5-플루오로우라실, S-1, 겜시타빈 등이 바람직하다.
명세서에 사용된 용어 "항암성 항생제"는 항암 활성을 갖는 항생제이고, "항생제"는 미생물에 의해 생성되고, 미생물 및 다른 살아있는 유기체의 세포 성장 및 다른 기능을 억제하는 물질을 포함한다. 용어 "항암성 항생제" 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신으로 예시될 수 있다.
명세서에 사용된 용어 "식물-유도된 항암제"는 식물에서 유래하는 항암 활성을 갖는 화합물 또는 상기 화합물에 화학적 개질을 적용하여 제조된 화합물을 포함한다. 용어 "식물-유도된 항암제"는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 비노렐빈으로 예시될 수 있고, 도세탁셀 및 파클리탁셀이 바람직하다.
명세서에 사용된 용어 "항암 캄프토테신 유도체"는 캄프토테신에 구조적으로 관련되고, 암 세포 성장을 억제하는 캄프토테신 자체를 포함하는 화합물이다. 용어 "항암 캄프토테신 유도체"는, 특히 이에 제한되는 것은 아니지만, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸 또는 9-아미노캄프토테신으로 예시될 수 있고, 캄프토테신, 토포테칸 및 이리노테칸이 바람직하다. 추가로, 이리노테칸은 생체내에서 물질대사되고, SN-38로서 항암 효과를 억제한다. 활성 기작 및 캄프토테신 유도체의 활성은 캄프토테신에서와 실질적으로 동일한 것으로 여겨 진다[참조: Nitta, et al., Gan to Kagaku Ryoho, 14, 850-857 (1987)].
명세서에 사용된 용어 "항암 백금 배위결합 화합물"은 항암 활성을 갖는 백금 배위결합 화합물이고, 용어 "백금 배위결합 화합물"은 백금을 이온 형태로 제공하는 백금 배위결합 화합물이다. 바람직한 백금 화합물은 시스플라틴; 시스-디아민디아쿠오백금(II)-이온; 클로로(디에틸렌트리아민)-백금(II) 클로라이드; 디클로로(에틸렌디아민)-백금(II); 디아민(1,1-사이클로부탄디카복실라토) 백금(II)(카보플라틴); 스피로플라틴; 이프로플라틴; 디아민(2-에틸말로나토)백금(II); 에틸렌디아민말로나토백금(II); 아쿠아(1,2-디아미노디사이클로헥산)설파토백금(II); 아쿠아(1,2-디아미노디사이클로헥산)말로나토백금(II); (1,2-디아미노사이클로헥산)말로나토백금(II); (4-카복시프탈라토)(1,2-디아미노사이클로헥산) 백금(II); (1,2-디아미노사이클로헥산)-(이소시트라토)백금(II); (1,2-디아미노사이클로헥산)옥살라토백금(II); 아르마플라틴; 테트라플라틴; 카보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하고, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴이 바람직하다. 추가로, 본 명세서에 언급된 다른 항암 백금 배위결합 화합물은 공지되어 있고, 시판되거나 당해 기술분야의 숙련가에 의해 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
명세서에 사용된 용어 "항암 티로신 키나제 억제제"는 항암 활성을 갖는 티로신 키나제 억제제이고, 용어 "티로신 키나제 억제제"는 "티로신 키나제"를 억제하는 화학 물질이고, 이는 ATP의 γ-포스페이트 그룹을 단백질에서 특정 티로신의 하이드록실 그룹으로 이동시킨다. 용어 "항암 티로신 키나제 억제제"는 게피티니브, 이마티니브 또는 에를로티니브로 예시될 수 있다.
명세서에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 단일 클로날 항체로 공지되어 있고, 모노클로날 항체-생성 세포에 의해 생성되는 항체를 언급하고, 이의 예는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 알렘투주마브 및 트라스투주마브를 포함한다.
명세서에 사용된 용어 "인터페론"은 항암 활성을 갖는 인터페론이고, 이는 분자량이 약 20,000이고, 바이러스 감염시 대부분 동물 세포에 의해 생성되거나 분비되는 글리코프로테인이다. 바이러스 성장을 억제하는 효과 뿐만 아니라, 세포(특히, 종양 세포)의 성장 억제 및 천연 킬러 세포 활성의 증진을 억제함을 포함하는 다양한 면역 작동 기작을 갖고, 이에 따라 사이토킨의 하나의 형태로 고안된다. "인터페론"의 예는 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 및 인터페론 γ-n1를 포함한다.
명세서에 사용된 용어 "생물학적 반응 개질제"는 소위 생물학적 반응 개질제 또는 BRM이고, 종양, 감염 또는 다른 질환에 대항하는 개인에게 유용하다는 것을 지시하기 위한 일반적으로 살아있는 유기체의 방어 기작 또는 생물학적 반응, 예를 들면, 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 개질시키기 위한 물질 또는 약물에 대한 일반적인 용어이다. "생물학적 반응 개질제"의 예는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 및 우베니멕스를 포함한다.
명세서에 사용된 용어 "다른 항암제"는 항암 활성을 갖는 상기된 제제에 속하지 않는 항암제이다. "다른 항암제"의 예는 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 하이드록시카바미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프로렐린, 플 루타미드, 풀베스트란트, 페갑타니브 옥타나트륨, 데니류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 티로트로핀 알파, 삼산화비소, 보르테조미브, 카페시타빈 및 고세렐린을 포함한다.
상기된 용어 "항암성 알킬화제", "항암성 항대사물", "항암성 항생제", "식물-유도된 항암제", "항암 백금 배위결합 화합물", "항암 캄프토테신 유도체", "항암 티로신 키나제 억제제", "모노클로날 항체", "인터페론", "생물학적 반응 개질제" 및 "다른 항암제"는 모두 공지되어 있고, 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련가들이 자체 공지된 방법 또는 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 게피티니브의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,770,599호에 기재되어 있고; 세툭시마브의 제조방법은, 예를 들면, WO 96/40210에 기재되어 있고; 베바시주마브의 제조방법은, 예를 들면, WO 94/10202에 기재되어 있고; 옥살리플라틴의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,420,319호 및 제5,959,133호에 기재되어 있고; 겜시타빈의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,434,254호 및 제5,223,608호에 기재되어 있고; 및 캄프토테신의 제조방법은 미국 특허 제5,162,532호, 제5,247,089호, 제5,191,082호, 제5,200,524호, 제5,243,050호 및 제5,321,140호에 기재되어 있고; 이리노테칸의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제4,604,463호에 기재되어 있고; 토포테칸의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,734,056호에 기재되어 있고; 테모졸로마이드의 제조방법은, 예를 들면, JP-B 제4-5029호에 기재되어 있고; 및 리툭시마브의 제조방법은, 예를 들면, JP-W 제2-503143호에 기재되어 있다.
상기한 항암성 알킬화제 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 질소 무스타르드 N-옥사이드, 제조원: Mitsubishi Pharma Corp., Nitromin™; 사이클로포스파미드, 제조원: Shionogi & Co., Ltd., Endoxan™; 이포스파미드, 제조원: Shionogi & Co., Ltd., Ifomide™; 멜팔란, 제조원: GlaxoSmithKline Corp., Alkeran™; 부설판, 제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Mablin™; 미토브로니톨, 제조원: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., Myebrol™; 카보쿠온, 제조원: Sankyo Co., Ltd., Esquinon™; 티오테파, 제조원: Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd., Tespamin™; 라니무스틴, 제조원: Mitsubishi Pharma Corp., Cymerin™; 니무스틴, 제조원: Sankyo Co., Ltd., Nidran™; 테모졸로마이드, 제조원: Schering Corp., Temodar™; 및 카르무스틴, 제조원: Guilford Pharmaceuticals Inc., Gliadel Wafer™.
상기한 항암성 항대사물은 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 메토트렉세이트, 제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Methotrexate™; 6-머캅토푸린 리보사이드, 제조원: Aventis Corp., Thioinosine™; 머캅토푸린, 제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Leukerin™; 5-플루오로우라실, 제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., 5-FU™; 테가푸르, 제조원: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., Futraful™; 독시플루리딘, 제조원: Nippon Roche Co., Ltd., Furutulon™; 카모푸르, 제조원: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Yamafur™; 시타라빈, 제조원: Nippon Shinyaku Co., Ltd., Cylocide™; 시타라빈 옥포스페이트, 제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., Strasid™; 에노시타빈, 제조원: Asahi Kasei Corp., Sanrabin™; S-1, 제조원: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., TS-1™; 겜시타빈, 제조원: Eli Lilly & Co., Gemzar™; 플루다라빈, 제조원: Nippon Schering Co., Ltd., Fludara™; 및 페메트렉세드 디나트륨, 제조원: Eli Lilly & Co., Alimta.
상기한 항암성 항생제는 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 악티노마이신 D, 제조원: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., Cosmegen™; 독소루비신, 제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., adriacin™; 다우노루비신, 제조원: Meiji Seika Kaisha Ltd., Daunomycin; 네오카르지노스타틴, 제조원: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Neocarzinostatin™; 블레오마이신, 제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., Bleo™; 페프로마이신, 제조원: Nippon Kayaku Co, Ltd., Pepro™; 미토마이신 C, 제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Mitomycin™; 아클루비신, 제조원: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Aclacinon™; 피라루비신, 제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., Pinorubicin™; 에피루비신, 제조원: Pharmacia Corp., Pharmorubicin™; 지노스타틴 스티말라머, 제조원: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Smancs™; 이다루비신, 제조원: Pharmacia Corp., Idamycin™; 시롤리무스, 제조원: Wyeth Corp., Rapamune™; 및 발루비신, 제조원: Anthra Pharmaceuticals Inc., Valstar™.
상기한 식물-유도된 항암제는 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 빈크리스틴, 제조원: Shionogi & Co., Ltd., Oncovin™; 빈블라스틴, 제조원: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., Vinblastine™; 빈데신, 제조원: Shionogi & Co., Ltd., Fildesin™; 에토포사이드, 제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., Lastet™; 소부족산, 제조원: Zenyaku Kogyo Co., Ltd., Perazolin™; 도세탁셀, 제조원: Aventis Corp., Taxsotere™; 파클리탁셀, 제조원: Bristol-Myers Squibb Co., Taxol™; 및 비노렐빈, 제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Navelbine™.
상기한 항암 백금 배위결합 화합물은 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 시스플라틴, 제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., Randa™; 카보플라틴, 제조원: Bristol-Myers Squibb Co., Paraplatin™; 네다플라틴, 제조원: Shionogi & Co., Ltd., Aqupla™; 및 옥살리플라틴, 제조원: Sanofi-Synthelabo Co., Eloxatin™.
상기한 항암 캄프토테신 유도체 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 이리노테칸, 제조원: Yakult Honsha Co., Ltd., Campto™; 토포테칸, 제조원: GlaxoSmithKline Corp., Hycamtin™; 및 캄프토테신, 제조원: Aldrich Chemical Co., Inc., U.S.A.
상기한 항암 티로신 키나제 억제제 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 게피티니브, 제조원: AstraZeneca Corp., Iressa™; 이마티니브, 제조원: Novartis AG, Gleevec™; 및 에를로티니브, 제조원: OSI Pharmaceuticals Inc., Tarceva™.
상기한 모노클로날 항체는 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 세툭시마브, 제조원: Bristol-Myers Squibb Co., Erbitux™; 베바시주마브, 제조원: Genentech, Inc., Avastin™; 리툭시마브, 제조원: Biogen Idec Inc., Rituxan™; 알렘투주마브, 제조원: Berlex Inc., Campath™; 및 트라스투주마브, 제조원: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Herceptin™.
상기한 인터페론은 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 인터페론 α, 제조원: Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd., Sumiferon™; 인터페론 α-2a, 제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Canferon-A™; 인터페론 α-2b, 제조원: Schering-Plough Corp., Intron A™; 인터페론 β, 제조원: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., IFNβ™; 인터페론 γ-1a, 제조원: Shionogi & Co., Ltd., Imunomax-γ™; 및 인터페론 γ-n1, 제조원: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Ogamma™.
상기한 생물학적 반응 개질제는 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 크레스틴, 제조원: Sankyo Co., Ltd., krestin™; 렌티난, 제조원: Aventis Corp., Lentinan™; 시조피란, 제조원: Kaken Seiyaku Co., Ltd., Sonifiran™; 피시바닐, 제조원: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Picibanil™; 및 우베니멕스, 제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., Bestatin™.
상기한 다른 항암제는 시판되고, 다음과 같이 예시된다: 미톡산트론, 제조원: Wyeth Lederle Japan, Ltd., Novantrone™; L-아스파라기나제, 제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Leunase™; 프로카르바진, 제조원: Nippon Roche Co., Ltd., Natulan™; 다카르바진, 제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Dacarbazine™; 하이드록시카바미드, 제조원: Bristol-Myers Squibb Co., Hydrea™; 펜토스타틴, 제조원: Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho, Coforin™; 트레티노인, 제조원: Nippon Roche Co., Ltd., Vesanoid™; 알레파셉트, 제조원: Biogen Idec Inc., Amevive™; 다르베포에틴 알파, 제조원: Amgen Inc., Aranesp™; 아나스트로졸, 제조원: AstraZeneca Corp., Arimidex™; 엑세메스탄, 제조원: Pfizer Inc., Aromasin™; 비칼루타미드, 제조원: AstraZeneca Corp., Casodex™; 류프로렐린, 제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Leuplin™; 플루타미드, 제조원: Schering-Plough Corp., Eulexin™; 풀베스트란트, 제조원: AstraZeneca Corp., Faslodex™; 페갑타니브 옥타나트륨, 제조원: Gilead Sciences, Inc., Macugen™; 데니류킨 디프티톡스, 제조원: Ligand Pharmaceuticals Inc., Ontak™; 알데스류킨, 제조원: Chiron Corp., Proleukin™; 티로트로핀 알파, 제조원: Genzyme Corp., Thyrogen™; 삼산화비소, 제조원: Cell Therapeutics, Inc., Trisenox™; 보르테조미브, 제조원: Millennium Pharmaceuticals, Inc., Velcade™; 카페시타빈, 제조원: Hoffmann-La Roche, Ltd., Xeloda™; 및 고세렐린, 제조원: AstraZeneca Corp., Zoladex™.
상기한 화학식 I의 화합물의 양태는 보다 상세하게 설명된다.
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬이고, 또는 대안적으로 Ra 및 Rb는 결합되어 -CH2-를 형성한다. 바람직하게는 Ra 및 Rb는 수소원자이다.
Rc는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
Rd는 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 메틸이고; 바람직하게는 염소 원자 또는 트리플루오로메틸이다.
X는 CH, CX1, 또는 N이고, 여기서, X1은 CONR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이다.
X는 바람직하게는 CH 또는 N이다.
W는
Figure 112007032531982-PCT00007
로부터 선택되고;
여기서, W1은 수소원자, 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸이다.
W는 바람직하게는 다음에 기재된 것과 같다:
Figure 112007032531982-PCT00008
화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 다음과 같이 표현될 수 있다:
(a) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민;
(b) 6-((4-(2,3-디클로로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민;
(c) 6-(((1S,4S)-5-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-2,5-디아자비사이클로(2.2.1)헵트-2-일)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민;
(d) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피리딘-2-아민;
(e) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피리딘-2-아민;
(f) 6-((4-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N- 1H-피라졸-3-일피리딘-2-아민;
(g) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민;
(h) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민;
(i) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일 피리딘-2-아민;
(j) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민;
(k) 6-(((1S,4S)-5-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-2,5-디아자비사이클로(2.2.1)헵트-2-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민;
(1) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민;
(m) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민;
(n) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일피라진-2-아민;
(o) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-클로로티아졸-2-일)피리딘-2-아민; 또는
(p) 6-((4-(2-플루오로벤조일-3-트리플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)-N- (5-메틸-1H-피라졸-3-일) 피라진-2-아민; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
추가로, 2개의 개별적인 본 발명에 따른 제제를 포함하는 배합 제제에서, 바람직하게는 2개의 개별적인 제제 중 하나 또는 둘 다를 비경구 투여하고, 보다 바람직하게는 2개의 개별적인 제제 중 하나 또는 둘 다를 주사 또는 점적 주입한다.
본 발명에 따른 2개의 개별적인 제제를 포함하는 배합 제제는 바람직하게는 제제 중 하나는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 상기 (a) 내지 (p) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 중 하나를 포함하는 제제이고, 다른 제제는 파클리탁셀 또는 도세탁셀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제제인 것이다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 상기 (a) 내지 (p) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 중 하나; 및 파클리탁셀 또는 도세탁셀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다.
다음에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 오로라 Ａ 및 오로라 Ｂ 억제 활성을 하기에서 설명한다.
오로라 Ａ 억제 활성
(1) 오로라 Ａ의 정제
아미노 말단에서 융합된 히스티딘 태그를 갖는 오로라 Ａ cDNA를 발현 벡터로 결합시키고, 이어서 이는 대장균(Escherichia coli) BL21-CodonPlus(DE3)-RIL 세포에서 높게 발현된다. 대장균 세포를 회수하고, 용해시키고, 히스티딘-태그된 오로라 Ａ 단백질을 니켈 킬레이트 칼럼으로 흡수시키고, 칼럼으로부터 이미다졸로 용리시켰다. 활성 분획을 탈염 칼럼으로 탈염시켜 순수한 효소를 수득하였다.
(2) 오로라 Ａ 활성의 측정
오로라 Ａ 활성의 측정을 위해, 사용되는 기질은 Kemptide(Lys-Arg-Arg-Ala-Ser-Lys-Gly)(서열 번호 1), 합성 펩타이드(제조원: Sigma-Aldrich, Inc.)이다[Certificate of analysis (Upstate, Inc.)].
반응을 업스테이트 인코포레이티드(Upstate, Inc.)에 의한 방법으로 부분 개질하여 수행하였다[Kinase Profiler™ Assay Protocols]. 반응 액체의 양은 21.1㎕이고, 반응 완충액(R2 완충액)의 조성물은 50mM 트리스-하이드로클로라이드 완충액(pH 7.4)/15mM 마그네슘 아세테이트/0.2mM 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세테이트(EDTA)이다. 이를 위해, 정제된 오로라 Ａ, 100μM의 기질 펩타이드, 20μM의 비표지된 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 0.5μCi의 [γ-33P] 표지화된 ATP(2,500 Ci/mmole 이상)를 가하고, 혼합물을 30℃에서 20분 동안 반응시켰다. 이어서, 10㎕의 350mM 포스페이트 완충액을 반응 시스템에 가하여 반응을 중지시켰다. 기질 펩타이드를 P81 종이 필터 96-웰 플레이트에 흡수시키고, 130mM 포스페이트 완충액으로 수회 세척하였다. 펩타이드의 방사 활성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정하 였다. [γ-33P] 표지된 ATP는 시판된다(제조원: Amersham Biosciences Co., Ltd.).
시험되는 화합물을 반응 시스템에 가하고, 디메틸설폭사이드 중 화합물의 일련의 희석액을 먼저 제조하고, 1.1㎕의 당해 용액을 가하였다. 대조군을 1.1㎕의 DMSO를 반응 시스템에 가하여 제조하였다.
오로라 Ｂ 억제 활성
(1) 오로라 Ｂ의 정제
아미노 말단에 융합된 히스티딘 태그를 갖는 오로라 Ｂ의 cDNA는 발현 벡터로 결합시키고, 이어서 이는 대장균 BL21-CodonPlus(DE3)-RIL 세포에서 높게 발현된다. 대장균 세포를 회수하고, 용해시키고, 히스티딘-태그 오로라 Ａ 단백질을 니켈 킬레이트 칼럼으로 흡수시키고, 칼럼으로부터 이미다졸로 용리시켰다. 활성 분획을 탈염 칼럼으로 탈염시켜 순수한 효소를 제공하였다.
(2) 오로라 Ｂ의 활성 측정
오로라 Ｂ의 활성 측정에 대해, 사용되는 기질은 Kemptide(Lys-Arg-Arg-Ala-Ser-Lys-Gly)(서열 번호 1), 합성 펩타이드(제조원: Sigma-Aldrich, Inc.)[Certificate of analysis (Upstate, Lie .)]이다.
반응을 오로라 Ａ에 대한 활성 측정 방법을 부분 개질하여 수행하였다. 반응 액체의 양은 21.1㎕이고, 반응 완충액(R2 완충액)의 조성물은 50mM 트리스-하이드로클로라이드 완충액(pH 7.4)/15mM 마그네슘 아세테이트/0.2mM 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세테이트(EDTA)이다. 이를 위해, 정제된 오로라 Ｂ, 100μM의 기질 펩타이드, 100μM의 비표지된 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 1μCi의 [γ-33P] 표지된 ATP(2,500Ci/mmole 이상)을 가하였다. 혼합물을 30℃에서 20분 동안 반응시켰다. 이어서, 10㎕의 350mM 포스페이트 완충액을 반응 시스템에 가하여 반응을 중지시켰다. 기질 펩타이드를 P81 종이 필터 96-웰 플레이트에 흡수시키고, 130mM 포스페이트 완충액으로 수회 세척하였다. 펩타이드의 방사 활성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다. [γ-33P] 표지된 ATP는 시판된다(제조원: Amersham Biosciences Co., Ltd.).
시험되는 화합물을 반응 시스템에 가하고, 디메틸설폭사이드 중 화합물의 일련의 희석액을 먼저 제조하고, 1.1㎕의 당해 용액을 가하였다. 대조군을 1.1㎕의 DMSO를 반응 시스템에 가하여 제조하였다.
본 발명에 따른 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같이 우수한 오로라 Ａ 선택적 억제 활성을 나타낸다.
Figure 112007032531982-PCT00009
다음에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 세포 성장 억제 활성을 하기와 같이 설명한다.
세포를 사용하여 약제학적 효과를 판단하는 방법
a) 시약
소태아 혈청(FCS)(제조원: Moregate Biotech), DMEM 배지(제조원: Invitrogen Corp.), WST-8(제조원: Kishida Chemical Co., Ltd.)을 구입하였다.
b) 세포
사람 자궁경부 암 세포(HeLa S3)를 구입하였다(제조원: the American Type Culture Collection(ATCC)).
c) 효과를 판단하는 방법
세포를 10% FCS를 포함하는 DMEM 배지에 현탁시키고, 세포 현탁제를 웰 당 750세포/100㎕의 비율로 96-웰 플라스틱 플레이트에 분배시켰다. 플레이트를 5% CO2-95% 공기 중에 37℃에서 밤새 항온처리시켰다. 약물을 디메틸설폭사이드 중 희석액을 등급화하고, 추가로 10% FCS을 포함하는 DMEM 배지로 희석시켰다. 이어서, 희석액을 플레이트에 분배시키고, 여기에 세포를 웰 당 100㎕의 비율로 분무하였다. 플레이트를 추가로 3일 동안 5% CO2-95% 공기 중에 37℃에서 항온처리하였다. 항온처리 후 세포 성장을 WST-8 방법으로 측정하였다[참조: H. Tominaga, et al., Anal. Commun., 36, 47-50 (1999)]. 여기서, WST-8 방법은 20㎕의 WST-8 시약 용액을 각 웰에 가하고, 37℃에서 45분 동안 항온처리하고, 플레이트를 교반하고, 생성된 포마잔 양을 측색법으로 측정하여 약물의 억제율을 측정하는 방법이다. 화합물의 50% 성장 억제 농도(EC50, μM)를 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물은 표 2에 나타낸 바와 같이 사람-유도된 암 세포(HeLa S3)에 대한 우수한 세포 성장 억제 효과를 나타낸다.
Figure 112007032531982-PCT00010
세포에서 약물의 배합 사용에 의한 효과를 판단하는 방법
a) 시약
소태아 혈청(FCS)(제조원: Moregate Biotech), DMEM 배지(제조원: Invitrogen Corp.), 파클리탁셀(Taxol™, 제조원: Sigma-Aldrich, Inc.) 및 WST-8(제조원: Kishida Chemical Co., Ltd.)을 구입하였다.
b) 세포
사람 자궁경부 암 세포(HeLa S3)를 구입하였다(제조원: the American Type Culture Collection(ATCC)).
c) 효과를 판단하는 방법
세포를 10% FCS를 포함하는 DMEM 배지에 현탁시키고, 세포 현탁제를 웰 당 750세포/100㎕의 비율로 2개의 96-웰 플라스틱 플레이트에 분배시켰다. 플레이트를 5% CO2-95% 공기 중 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 약물을 디메틸설폭사이드 중 희석액을 등급화하고, 추가로 DMSO 또는 10% FCS 및 또한 2nM 파클리탁셀을 포함하는 DMEM 배지로 희석시켰다. 이어서, 희석액을 각각 플레이트의 하나에 분배시키고, 여기서, 여기에 세포를 웰 당 100㎕의 비율로 분무하였다. 이 단계에서 파클리탁셀의 최종 농도는 1nM이다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 단독 투여의 경우 농도는 0.03, 0.1, 0.3, 1 및 3μM이다. 플레이트를 추가로 3일 동안 5% CO2-95% 공기 중에 37℃에서 항온처리하였다. 항온처리 후 세포 성장을 WST-8 방법으로 측정하였다[참조: H. Tominaga, et al., Anal. Commun., 36, 47-50 (1999)]. 여기서, WST-8 방법은 20㎕의 WST-8 시약 용액을 각 웰에 가하고, 37℃에서 45분 동안 항온처리하고, 플레이트를 교반하고, 생성된 포마잔 양을 측색법으로 측정하여 약물의 억제율을 측정하는 방법이다. 파클리탁셀 및 본 발명에 따른 화합물의 성장 억제 효과를 0%으로서 정의되는 DMSO의 단독 처리로 수득된 값과 함께 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물은 표 3에 나타낸 바와 같이 우수한 세포 성장 억제 효과 뿐만 아니라 사람-유도된 암 세포(HeLa S3)에 대하여 파클리탁셀과의 상승 작용을 나타낸다.
Figure 112007032531982-PCT00011
상기로부터, 본 발명에 따른 화합물은 오로라 Ａ 선택적 억제 활성을 기초로 한 우수한 세포 성장 억제 활성 뿐만 아니라, 다른 항암제와의 배합된 사용으로 상승 작용을 나타내기 때문에 항암제로서 유용한 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명에 따른 신규한 아미노피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물 또는 오로라 Ａ 선택적 억제제, 또는 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르을 포함하는 항암제는 암 환자의 치료에 효과적인 것으로 여겨진다.
상기한 약제학적 조성물 및 억제제 및 상기한 항암제는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 여기서, "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 부형제[예를 들면, 지방, 밀납, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 수소화 오일 등]; 물(예를 들면, 증류수, 특히 주사용 증류수 등), 생리식염수, 알콜(예를 들면, 에탄올), 글리세롤, 폴리올, 글루코스 수용액, 만니톨, 식물성 오일 등; 첨가제[예를 들면, 증량제, 분해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 시즈닝 제제 또는 방향제, 농도조절제, 희석제, 완충액 물질, 용매 또는 용해제, 보관 효과를 개선시키기 위한 화학물질, 삼투압을 개질시키기 위한 염, 피복제 또는 항산화제] 등이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 효과가 기대되는 적합한 종양은 사람 고형암으로 예시될 수 있다. 사람 고형암의 예는 뇌 암, 머리 및 목 암, 식도암, 갑상샘암, 소세포 암종, 비-소세포 암종, 유방암, 위암, 담낭 및 담관 암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장 암, 난소암, 융모막상피종, 자궁암, 자궁경부 암, 신장 골반 및 요관 암, 방광 암, 전립샘 암, 음경 암, 고환 암, 배아 암, 윌름즈(Wilms) 종양, 피부암, 악성흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유윙(Ewing) 종양, 연조직 육종 등을 포함한다.
다음, 상기된 "약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르"를 하기에 설명하였다.
본 발명에 따른 화합물을 항암제 등으로 사용하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 통상적인 예는 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨과의 염; 무기산과의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 카보네이트, 탄산수소염 및 퍼클로레이트; 유기산과의 염, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트 및 아스코르베이트; 설폰산과의 염, 예를 들면, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트; 산성 아미노산과의 염, 예를 들면, 아스파르테이트 및 글루타메이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 유기 합성 화학 분야에 통상적으로 사용되는 방법을 적합하게 배합하여 수행할 수 있다. 이의 구체적인 예는 본 발명에 따른 화합물의 유리형태의 용액을 알칼리성 용액 또는 산성 용액으로 중화적정하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 에스테르의 예는 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르를 통상적인 방법에 따라 유리 카복실 그룹을 에스테르화하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 배합 제제의 각각의 제형에 관하여, 다양한 제제 형태가 선택될 수 있고, 이의 예는 경구용 제제, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 또는 액제 또는 멸균 액체 비경구 제제, 예를 들면, 용제 또는 현탁제, 좌제, 연고 등을 포함한다.
고체 제형은 첨가제 없이 또는 적합한 담체(첨가제)를 사용하여 정제, 캡슐제, 과립제 및 산제의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 담체(첨가제)의 예는 삭카라이드, 예를 들면, 락토스 또는 글루코스; 옥수수 전분, 밀 또는 쌀; 지방산, 예를 들면, 스테아르산; 무기 염, 예를 들면, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 또는 무수 인산칼슘; 합성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리알킬렌 글리콜; 알콜, 예를 들면, 스테아릴 알콜 또는 벤질 알콜; 합성 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스; 및 다른 통상적으로 사용되는 첨가제는, 예를 들면, 젤라틴, 탈크, 식물성 오일 및 아라비아 검을 포함할 수 있다.
이들 고체 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제 및 산제는 일반적으로, 예를 들면, 제형의 전체 중량으로 기준으로 하여, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 0.1 내지 100중량%, 바람직하게는 5 내지 98중량%를 포함할 수 있다.
액체 제형은 액체 제형에 통상적으로 사용되는 적합한 부가제, 예를 들면, 물, 알콜 또는 식물-유도된 오일, 예를 들면, 대두유, 땅콩유 및 참기름을 사용한 현탁제, 시럽, 주사제 및 점적 주입제(정맥내 유체)의 형태로 제조된다.
특히, 제제를 근육내 주사, 정맥내 주사 또는 피하 주사의 형태로 비경구 투여하는 경우, 적합한 용매 또는 희석제는 주사용 증류수, 리도카인 하이드로클로라이드의 수용액(근육내 주사용), 생리식염수, 글루코스 수용액, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 정맥내 주사용 액체(예를 들면, 시트르산, 나트륨 시트레이트의 수용액 등) 또는 전해질 용액(정맥내 점적 주입 및 정맥내 주사용), 또는 혼합된 이의 용액를 예시할 수 있다.
이러한 주사는 미리 용해된 용제, 또는 자체 분말 또는 적합한 담체(첨가제)와 배합된 분말 형태일 수 있다. 주사 액제는, 예를 들면, 제형의 전체 중량으로 기준으로 하여, 활성 성분 0.1 내지 10중량%일 수 있다.
액체 제형, 예를 들면, 경구 투여용 현탁제 또는 시럽은, 예를 들면, 제형의 전체 중량으로 기준으로 하여, 활성 성분 0.1 내지 10중량%를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 배합 제제의 각 제제는 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 통상적인 방법 또는 일반적인 기술로 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물와 배합된 또다른 항암제를 포함하는 제제를, 경구용 제제인 경우, 예를 들면, 적합한 양의 항암제를 적합한 양의 락토스와 배합하고, 이 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐로 충전시켜 제조할 수 있다. 한편, 제제를, 항암제를 포함하는 제제가 주사제인 경우, 예를 들면, 적합한 양의 항암제를 적합한 양의 0.9% 생리식염수와 배합하고, 이 혼합물을 주사용 바이알에 충전시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 또다른 항암제를 포함하는 배합 제제의 경우, 당해 기술분야의 숙련가들은 통상적인 방법 또는 일반적인 기술로 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 바람직한 치료학적 단위는, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 투여 경로, 사용되는 화학식 I의 화합물의 종류 및 사용되는 화학식 I의 화합물의 투여형; 배합되어 사용되는 다른 항암제의 형태, 투여 경로 및 투여형; 및 치료될 세포의 종류, 환자의 상태 등에 따라 변할 수 있다. 주어진 조건에서 최적의 치료는, 지정된 통상적인 치료학적 단위 및/또는 본 명세서의 내용을 기준으로 하여, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식 I의 화합물의 치료학적 단위는 사용되는 화합물의 형태, 합성된 조성물의 종류, 적용 횟수 및 치료되는 특정 부위, 질환의 중증도, 환자의 연령, 의사의 진단, 암의 종류 등에 따라 변할 수 있다. 그러나, 예시적인 참조로서, 성인의 경우 1일 투여량은, 예를 들면, 경구 투여의 경우 1 내지 1,000mg의 범위일 수 있다. 비경구 투여, 바람직하게는 정맥내 투여, 보다 바람직하게는 정맥내 점적 주입의 경우, 1일 투여량은, 예를 들면, 1 내지 100mg/㎡(체 표면적)의 범위일 수 있다. 여기서, 정맥내 점적 주입의 경우, 투여는, 예를 들면, 1 내지 48시간 동안 연속적으로 수행될 수 있다. 또한, 투여 횟수는 투여되는 방법 및 징후에 좌우되어 변할 수 있지만, 예를 들면, 1일 1 내지 5회일 수 있다. 대안적으로, 주기적인 간헐적 투여, 예를 들면, 하루 걸러 투여, 2일에 한번 투여 등을 투여 방법에서 사용될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 약제를 투여하지 않는 기간은, 예를 들면, 1 내지 6주이다.
화학식 I의 화합물과의 배합물에 사용되는 다른 항암제의 치료학적 단위가 특히 제한되는 것은 아니지만, 필요한 경우, 공지된 문헌에 따라 당해 기술분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 이의 예는 다음과 같을 수 있다.
5-플루오로우라실(5-FU)의 치료학적 단위는, 경구 투여의 경우, 예를 들면, 1일당 200 내지 300mg을 연속적으로 1 내지 3회 투여하고, 주사제의 경우, 예를 들면, 1일당 5 내지 15mg/kg을 1일 1회 처음 5일 연속으로 정맥내 주사 또는 정맥내 점적 주입으로 투여한 다음, 5 내지 7.5mg/kg을 1일 1회 하루 걸러 정맥내 주사 또는 정맥내 점적 주입으로 투여하는 것이다(투여량을 적합하게 증가 또는 감소시킬 수 있다).
S-1(테가푸르, 기메스타트 및 오스타트 칼륨)의 치료학적 단위는, 예를 들면, 초기 투여량(단일 투여량)을 체 표면적에 따른 다음 표준 양으로 정하고, 아침 또는 저녁 식사 후 1일 2회 28일 연속으로 경구 투여한 후, 14일 동안 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여과정으로서 정해지고, 이를 반복한다. 단위 체 표면적당 초기 표준량(테가푸르 당량)은 1.25㎡ 미만의 면적에 대해 1회 투여에서 40mg이고; 1.25㎡ 내지 1.5㎡ 미만의 면적에 대해 1회 투여에서 50mg이고; 1.5㎡ 이상의 면적에 대해 1회 투여에서 60mg이다. 이 투여량은 환자의 상태에 의존하여 적합하게 증가 또는 감소시킬 수 있다.
겜시타빈의 치료학적 단위는, 예를 들면, 1g 겜시타빈/㎡를 한번 투여로 정맥내 점적 주입으로 30분 동안 투여하고, 1주당 한번 투여를 3주 동안 계속한 후, 4째주에 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여과정으로서 정해지고, 이를 반복한다. 이 투여량은 연령, 징후 또는 부작용 발생에 의존하여 적합하게 증가 또는 감소시킬 수 있다.
독소루비신(예를 들면, 독소루비신 하이드로클로라이드)의 치료학적 단위는, 예를 들면, 정맥내 주사의 경우, 10mg(0.2mg/kg)(적정량)을 1일 1회 정맥내 한번 투여로 4 내지 6일 연속으로 투여한 후, 7 내지 10일 동안 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여과정으로서 정해지고, 이를 2 또는 3회 반복한다. 여기서, 전체 투여량은 바람직하게는 500mg(적정량)/㎡(체 표면적) 이하이고, 적합하게는 범위내에서 증가 또는 감소시킬 수 있다.
에토포사이드의 치료학적 단위는, 예를 들면, 정맥내 주사의 경우, 1일당 60 내지 100mg/㎡(체 표면적)을 5일 연속으로 투여한 후, 3주 동안 약제를 투여하지 않는 것이다(투여량을 적합하게 증가 또는 감소시킬 수 있다). 이는 하나의 투여과정으로서 정해지고, 이를 반복한다. 한편, 경구 투여의 경우, 예를 들면, 1일당 175 내지 200mg을 5일 연속으로 투여한 후, 3주 동안 약제를 투여하지 않는 것이다(투여량을 적합하게 증가 또는 감소시킬 수 있다). 이는 하나의 투여과정으로서 정해지고, 이를 반복한다.
도세탁셀(도세탁셀 하이드레이트)의 치료학적 단위는, 예를 들면, 60mg 도세탁셀/㎡(체 표면적)를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 1시간 또는 그 이상 동안 3 내지 4주 간격으로 투여하는 것이다(투여량을 적합하게 증가 또는 감소시킬 수 있다).
파클리탁셀의 치료학적 단위는, 예를 들면, 210mg/㎡(체 표면적)를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 3시간 동안 투여한 후, 3주 이상 동안 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여과정으로서 정해지고, 이를 반복한다. 투여량을 적합하게 증가 또는 감소시킬 수 있다
시스플라틴의 치료학적 단위는, 예를 들면, 정맥내 주사의 경우, 50 내지 70mg/㎡(체 표면적)를 1일 1회 투여한 후, 3주 또는 그 이상 동안 약제를 투여하지 않는 것이다(투여량을 적합하게 증가 또는 감소시킬 수 있다). 이는 하나의 투여과정으로서 정해지고, 이를 반복한다.
카보플라틴의 치료학적 단위는, 예를 들면, 300 내지 400mg/㎡를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 30분 또는 그 이상 동안 투여한 후, 적어도 4주 동안 약제를 투여하지 않는 것이다(투여량을 적합하게 증가 또는 감소시킬 수 있다). 이는 하나의 투여과정으로서 정해지고, 이를 반복한다.
옥살리플라틴의 치료학적 단위는 85mg/㎡를 1일 1회 정맥내 주사로 투여한 후, 2주 동안 약제를 투여하지 않는 것이다. 이는 하나의 투여과정으로서 정해지고, 이를 반복한다.
이리노테칸(예를 들면, 이리노테칸 하이드로클로라이드)의 치료학적 단위는, 예를 들면, 100mg/㎡를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 3 또는 4회 일주일 간격으로 투여한 후, 약제를 적어도 2주 동안 투여하지 않는 것이다.
토포테칸의 치료학적 단위는, 예를 들면, 1.5mg/㎡를 1일 1회 정맥내 점적 주입으로 5일 동안 투여한 후, 3주 이상 동안 약제를 투여하지 않는 것이다.
사이클로포스파미드의 치료학적 단위는, 예를 들면, 정맥내 주사의 경우, 100mg를 1일 1회 정맥내 주사로 연일 투여하는 것이다. 환자가 내성이 있을 수 있는 경우, 매일 투여량을 200mg로 증가시킬 수 있다. 전체 투여량은 3,000 내지 8,000mg이고, 이는 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 경우에 따라, 근육내, 흉부내 또는 종양내로 주사 또는 주입할 수 있다. 반면, 경구 투여의 경우, 예를 들면, 100 내지 200mg을 하루에 투여할 수 있다.
게피티니브의 치료학적 단위는 250mg을 1일 1회 경구 투여하는 것이다.
세툭시마브의 치료학적 단위는, 예를 들면, 400mg/㎡을 첫번째 날에 정맥내 점적 주입으로 투여한 다음, 250mg/㎡을 매주 정맥내 점적 주입으로 투여하는 것이다.
베바시주마브의 치료학적 단위는, 예를 들면, 3mg/kg을 매주 정맥내 점적 주입으로 투여하는 것이다.
트라스투주마브의 치료학적 단위는, 예를 들면, 통상적으로 성인의 경우, 1일 1회, 트라스투주마브/kg(체중) 4mg을 초기 투여한 후, 정맥내 점적 주입으로 2mg/kg을 90분 또는 그 이상의 기간 동안 매주 제2투여로부터 투여하는 것이다.
엑세메스탄의 치료학적 단위는, 예를 들면, 통상적으로 성인의 경우, 25mg을 1일 1회 식후 경구 투여하는 것이다.
류프로렐린(예를 들면, 류프로렐린 아세테이트)의 치료학적 단위는, 예를 들면, 통상적으로 성인의 경우, 11.25mg을 12주에 1회 피하 투여하는 것이다.
이마티니브의 치료학적 단위는, 예를 들면, 통상적으로 만성 골수백혈병의 만성기 성인의 경우, 400mg을 1일 1회 식후 경구 투여하는 것이다.
5-FU 및 류코보린의 배합물의 치료학적 단위는, 예를 들면, 5-FU 425mg/㎡ 및 류코보린 200mg/㎡를 첫째에서 다섯째날까지 정맥내 점적 주입으로 투여하고, 이 과정을 4주 간격으로 반복한다.
실시예 및 참조 실시예에서 박층 크로마토그래피에서, Silica gel60F254(Merck)를 플레이트로서 사용하고, UV 검출기를 검출 방법으로 사용하였다. 칼럼용 실리카 겔로서, Wakogel™ C-300 또는 C-200(Wako Pure Chemical) 또는 NH(FUJI SILYSIA CHEMICAL)를 사용하였다. 역상 예비 액체 크로마토그래피에서, CombiPrep Pro C18(YMC)을 칼럼으로서 사용하고, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산 용액을 이동상으로 사용하였다. MS 스펙트럼을 JMS-SX102A(JEOL) 또는 QUATTROII(Micro Mass)로 측정하였다. NMR 스펙트럼을 Gemini-200(200 MHz; Varian), Gemini-300(300 MHz; Varian), VXR-300(300 MHz; Varian), Mercury 400(400 MHz; Varian) 또는 Inova 400(400 MHz; Varian)의 형태의 분광기를 사용하여 측정하고, 모든 δ 값은 ppm이다.
NMR 측정에서 사용되는 약어의 의미는 다음과 같다.
s: 단일
d: 이중
dd: 2개의 이중
t: 삼중
dt: 두개의 삼중
q: 사중
qui: 오중
m: 다중
br: 광역
J: 결합 상수
Hz: Hertz
DMSO-d6: 디메틸설폭사이드-d6
TBS: 3급-부틸디메틸실릴 그룹
Ms: 메탄설포닐 그룹
SEM: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 그룹
MOM: 메톡시메틸 그룹
THP: 테트라하이드로푸란-2-일 그룹
Boc: 3급-부톡시카보닐 그룹
실시예 1
6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민의 합성
(1) 2-브로모-6-(((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)메틸)피리딘의 합성
Figure 112007032531982-PCT00012
(6-브로모-피리딘-2-일)-메탄올 5.00g을 디메틸포름아미드 50mL에 용해시키고, 이미다졸 2.72g을 이에 가하였다. 얼음으로 냉각하면서, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 5.21g을 이에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(2) 6-(((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00013
2-브로모-6-(((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)메틸)피리딘 7.85g, 2-아미노티아졸 3.12g, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 1.50g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 착체 1.35g, 인산칼륨 13.8g 및 1,4-디옥산 80mL의 혼합물을 100℃에서 4.5시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 불용성 물질을 셀라이트를 사용하여 여과제거하고, 수득한 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(3) (6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메탄올의 합성
Figure 112007032531982-PCT00014
6-(((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민 6.48g을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시켰다. 얼음으로 냉각하면서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드-테트라하이드로푸란 용액(1.0M, 20.2ml)을 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포스페이트 완충액으로 세척하였다(pH 6.8). 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(4) 6-(클로로메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00015
상기에서 수득한 (6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메탄올의 전체 양을 클로로포름 150mL에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 7.37mL를 이에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름에서 클로로포름/메탄올 = 20/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(5) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일 피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00016
6-(클로로메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민 2.70g, 참조 실시예 1에서 수득한 1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진 4.00g, N,N-디이소프로필에틸아민 6.25mL 및 디메틸포름아미드 30mL의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름에서 클로로포름/메탄올 = 10/1). 이어서, 수득한 화합물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과하고, 수집하여 표제 화합물을 무색 무정형 물질로서 수득하였다.
표제 화합물의 분광 데이타는 다음과 같다.
Figure 112007032531982-PCT00017
실시예 2 내지 4를 다음과 같이 실시예 1에서와 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2
6-((4-(2,3-디클로로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00018
실시예 3
6-(((1S,4S)-5-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112007032531982-PCT00019
실시예 4
6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00020
실시예 5
6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피 리딘-2-아민의 합성
(1) (6-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메탄올의 합성
Figure 112007032531982-PCT00021
실시예 1-(2) 내지 (3)과 동일한 방법으로, 표제 화합물을 실시예 1-(1)에서 수득한 2-브로모-6-(((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)메틸)피리딘 및 참조 실시예 2에서 수득한 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1-H-피라졸-3-아민을 사용하여 수득하였다.
(2) 6-(메탄설포닐옥시메틸)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00022
(6-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메탄올 10mg, N,N-디이소프로필에틸아민 27㎕ 및 클로로포름 1mL의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 7.3㎕를 실온에서 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하 였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(3) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00023
6-(메탄설포닐옥시메틸)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 10mg, 참조 실시예 1에서 수득한 1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진 하이드로클로라이드 40mg, N,N-디이소프로필에틸아민 27㎕ 및 클로로포름 1mL의 혼합물을 6O℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름에서 클로로포름/메탄올 = 20/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(4) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00024
(6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 18mg을 트리플루오로아세테이트 900㎕ 및 물 100㎕에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름에서 클로로포름/메탄올 = 10/1) 표제 화합물을 수득하였다.
표제 화합물의 분광 데이타는 다음과 같다.
Figure 112007032531982-PCT00025
실시예 6 내지 9는 다음과 같이 실시예 5에서와 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 6
6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피리딘-2-아민 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112007032531982-PCT00026
실시예 7
6-((4-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00027
실시예 8
6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00028
실시예 9
6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5- 메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00029
실시예 10
6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민의 합성
(1) 6-클로로-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00030
2,6-디클로로피라진 1.78g, 참조 실시예 2에서 수득된 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민 2.84g, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 690mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 착체 620mg, 인산칼륨 5.07g, 1,4-디옥산 25ml의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 불용성 물질을 셀라이트를 사용하여 여과제거하고, 수득한 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 내 지 1/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(2) 메틸 6-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure 112007032531982-PCT00031
6-클로로-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민 2.41g, 팔라듐 아세테이트 320mg, 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 790mg, 탄산수소나트륨 890mg, 메탄올 10mL 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 일산화탄소의 3대기압 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 불용성 물질을 셀라이트를 사용하여 여과제거하고, 수득한 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(3) 6-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카복실산의 합성
Figure 112007032531982-PCT00032
메틸 6-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카복실레이트 52mg, 테트라하이드로푸란 0.5mL 및 메탄올 1mL의 혼합물에 수산화나트륨 용액(1.0M, 0.5ml)을 가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염화암모늄 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(4) (6-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-일)메탄올의 합성
Figure 112007032531982-PCT00033
6-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카복실산 28mg 및 N,N-디메틸포름아미드 1mL 혼합물에 N,N'-카보닐디이미다졸 84mg을 가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨 20mg의 용액 200㎕를 이에 가하고, 수득한 혼합물을 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리 카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름에서 클로로포름/메탄올 = 10/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(5) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00034
(6-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-일)메탄올 2.14g, N,N-디이소프로필에틸아민 2.32mL 및 클로로포름 40mL의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 619㎕를 실온에서 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 2.32mL을 가하고, 참조 실시예 3에서 수득된 1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진 하이드로클로라이드 3.13g을 가하고, 5O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 염수으로 세척하였다. 수득한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름에서 클로로포름/메탄올 = 20/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(6) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00035
6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민 2.49g을 트리플루오로아세트산 25mL 및 물 2.5mL에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름에서 클로로포름/메탄올 = 5/1) 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 분광 데이타는 다음과 같다.
Figure 112007032531982-PCT00036
실시예 11 내지 15를 실시예 10에서와 동일한 방법으로 다음과 같이 합성하였다.
실시예 11
6-(((1S,4S)-5-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00037
실시예 12
6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00038
실시예 13
6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00039
실시예 14
6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일피라진-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00040
실시예 15
6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00041
실시예 16
6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-클로로티아졸-2-일)피리딘-2-아민의 합성
(1) 6-(((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)메틸)-N-(5-클로로티아졸-2-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00042
실시예 1-(2)에서 수득된 6-(((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민 2g을 1,4-디옥산 20mL에 용해시키고, N-클로로석신이미드 832mg 을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(2) 6-(클로로메틸)-N-(5-클로로티아졸-2-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00043
실시예 1-(3) 및 (4)에서와 동일한 방법으로, 표제 화합물을 6-(((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)메틸)-N-(5-클로로티아졸-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 수득하였다.
(3) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-클로로티아졸-2-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00044
실시예 1-(5)에서와 동일한 방법으로, 표제 화합물을 6-(클로로메틸)-N-(5- 클로로티아졸-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 수득하였다. 표제 화합물의 분광 데이타는 다음과 같다.
Figure 112007032531982-PCT00045
[참조 실시예]
참조 실시예 1
1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진 하이드로클로라이드의 합성
(1) 3급-부틸 4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112007032531982-PCT00046
1-Boc-피페라진 19.4g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 24.0g, 1-하이드록시벤조트리아졸 19.1g, 3-클로로-2-플루오로벤조산 20.0g 및 클로로포름 200mL의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 불용성 물질을 셀라이트를 사용하여 여과제거하였다. 이어서, 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 내지 1/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(2) 1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007032531982-PCT00047
3급-부틸 4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-카복실레이트 35.1g 및 메탄올 50mL의 혼합물에 염산-1,4-디옥산 용액(4M, 100ml)을 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 분광 데이타는 다음과 같다.
Figure 112007032531982-PCT00048
참조 실시예 2
1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민의 합성
Figure 112007032531982-PCT00049
N,N-디메틸포름아미드 100mL 중 1H-피라졸-3-아민 10g의 용액에 수소화나트륨(60%, 오일 중) 9.6g을 얼음으로 냉각하면서 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 21.3mL를 이에 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 수용액을 이에 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 수득한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 내지 1/2) 표제 화합물을 수득하였다.
참조 실시예 3
1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진 하이드로클로라이드의 합성
(1) 3급-부틸 4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112007032531982-PCT00050
1-Boc-피페라진 3.66g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 4.53g, 1-하이드록시벤조트리아졸 3.61g, 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 4.50g 및 클로로포름 40mL의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 내지 2/1) 표제 화합물을 수득하였다.
(2) 1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007032531982-PCT00051
3급-부틸 4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-카복실레이트 7.74g 및 메탄올 10mL의 혼합물에 염산-1,4-디옥산 용액(4M, 20ml)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
표제 화합물의 분광 데이타는 다음과 같다.
Figure 112007032531982-PCT00052
본 발명은 화합물은 세포 성장 억제 활성 뿐만 아니라 우수한 오로라 Ａ 선택적 억제 활성을 기초로 하여 다른 항암제와 상승 작용을 갖고, 이에 따라, 의약 분야의 유용한 항암제로서 기대된다.
<110> Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Novel aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action <130> BY0045YS <150> JP 2004-315152 <151> 2004-10-29 <150> JP 2005-161156 <151> 2005-06-01 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Completely Synthetic Amino Acid Sequence <400> 1 Lys Arg Arg Ala Ser Lys Gly 1 5

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
    화학식 I
    Figure 112007032531982-PCT00053
    상기 화학식 I에서,
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬이고, 또는 대안적으로 Ra 및 Rb는 함께 결합하여 -CH2-를 형성하고;
    Rc는 할로겐 원자이고;
    Rd는 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 메틸이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    W는
    Figure 112007032531982-PCT00054
    로부터 선택되고;
    여기서, W1은 수소원자, 할로겐 원자, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환 될 수 있는 메틸이고;
    단, W가
    Figure 112007032531982-PCT00055
    인 경우, X는 N이다.
  2. (a) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민;
    (b) 6-((4-(2,3-디클로로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민;
    (c) 6-(((1S,4S)-5-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-2,5-디아자비사이클로(2.2.1)헵트-2-일)메틸)-N-티아졸-2-일피리딘-2-아민;
    (d) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피리딘-2-아민;
    (e) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피리딘-2-아민;
    (f) 6-((4-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피리딘-2-아민;
    (g) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민;
    (h) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N- (5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민;
    (i) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일피리딘-2-아민;
    (j) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민;
    (k) 6-(((1S,4S)-5-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-2,5-디아자비사이클로(2.2.1)헵트-2-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민;
    (1) 6-((4-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-1H-피라졸-3-일피라진-2-아민;
    (m) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민;
    (n) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-티아졸-2-일피라진-2-아민;
    (o) 6-((4-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-클로로티아졸-2-일)피리딘-2-아민; 또는
    (p) 6-((4-(2-플루오로벤조일-3-트리플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일) 피라진-2-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
  3. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물 하나 이상을 포함하는 오로라 Ａ 선택적 억제제.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물 하나 이상을 포함하는 항암제.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제제; 및
    항암성 알킬화제, 항암성 항대사물, 항암성 항생제, 식물-유도된 항암제, 항암 백금-착체 화합물, 항암 캄토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 항암제를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제제인 두 제제를 포함하고,
    여기서, 항암성 알킬화제는 질소 무스타르드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드 및 카르무스틴이고;
    항암성 항대사물은 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스 페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 및 페메트렉세드 디나트륨이고;
    항암성 항생제는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 및 발루비신이고;
    식물-유도된 항암제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데스하인, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 비노렐빈이고;
    항암 백금-착체 화합물은 시스플라틴, 카보플라틴, 나다플라틴 및 옥살리플라틴이고;
    항암 캄토테신 유도체는 이리노테칸, 토포테칸 및 캄토테신이고;
    항암 티로신 키나제 억제제는 게피티니브, 이마티니브 및 에를로티니브이고;
    모노클로날 항체는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 및 트라스투주마브이고;
    인터페론은 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 및 인터페론 γ-n1이고;
    생물학적 반응 개질제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 우베니멕스이고;
    다른 항암제는 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 하이드록시카바미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프로렐린, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타니브 옥타나트륨, 데니류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 티로트로핀 알파, 삼산 화비소, 보르테조미브, 카페시타빈 및 고세렐린인, 동시에, 개별적으로 또는 연속하여 투여하기 위한 암 치료용 배합 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    하나가 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 제제이고;
    나머지 하나가 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하는 제제인 배합 제제.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 항암성 알킬화제, 항암성 항대사물, 항암성 항생제, 식물-유도된 항암제, 항암 백금-착체 화합물, 항암 캄토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 생물학적 반응 개질제 및 다른 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 각 항암제가 제6항에 정의된 바와 같은 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 제1항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 및 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하는 약제학적 조성물.
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