RU2567390C2 - Получение нейростимулирующего пиперазина - Google Patents

Получение нейростимулирующего пиперазина Download PDF

Info

Publication number
RU2567390C2
RU2567390C2 RU2012111227/04A RU2012111227A RU2567390C2 RU 2567390 C2 RU2567390 C2 RU 2567390C2 RU 2012111227/04 A RU2012111227/04 A RU 2012111227/04A RU 2012111227 A RU2012111227 A RU 2012111227A RU 2567390 C2 RU2567390 C2 RU 2567390C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
reaction
ambient temperature
equiv
Prior art date
Application number
RU2012111227/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012111227A (ru
Inventor
Срипатхи ВЕНКАТРАМАН
Сайед МАХМУД
Бингидими И. МОБЕЛЕ
Ольга ЛАПИНА
Келли ВЕРКОЕ
Ин ЛИ
Джонатан СЭЛСБЕРИ
Марк МАКЛОУС
Original Assignee
Ньюралстем, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43649584&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2567390(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ньюралстем, Инк. filed Critical Ньюралстем, Инк.
Publication of RU2012111227A publication Critical patent/RU2012111227A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2567390C2 publication Critical patent/RU2567390C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производного пиперазина формулы (1), где R1 представляет собой C1-С5алкил; R2 является Н; n составляет 0; m составляет 0; включающий взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы
Figure 00000015
, где R1 представляет собой С1-С5алкил; R2 является Н; в присутствии апротонного растворителя при температуре между 80°C и 90°C. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (1), которое может быть полезно в качестве средства, стимулирующего нейрогенез. 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 6 пр.
Figure 00000013

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США 61/236477, поданной 24 августа 2009. Содержание этой заявки введено в данное описание посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений и их солей, полезных в качестве средств, стимулирующих нейрогенез. Более подробно изобретение направлено на способ получения дизамещенных пиперазинов с бензильным фрагментом и фрагментом никотиновой кислоты.
Предшествующий уровень техники
Патент США 7560553, введенный в данное описание посредством ссылки, описывает различные соединения, включая класс соединений, получение которых описано здесь, в качестве средств, стимулирующих нейрогенез. Таким образом, соединения, получаемые в соответствии со способом изобретения, полезны в лечении различных состояний, которые выигрывают от промотирования нейрогенеза посредством пролиферации/дифференциации гипокампальных мультипотентных стволовых клеток-предшественников и предшественников нейронов. Такие состояния включают болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное нарушение, деменцию, паралич, черепно-мозговую травму, повреждение спинного мозга, шизофрению и т.п. Способ получения, предоставляемый данным изобретением, избегает использования учетных препаратов, таких как бензилпиперазин.
Раскрытие изобретения
Способ по изобретению использует либо пиперазин, защищенный по одному из азотов в кольце, либо селективную реакцию только по одному из азотов в кольце, и замещенную никотиновую кислоту в качестве исходных веществ и завершается получением дизамещенного пиперазина, содержащего бензильный заместитель у одного из азотов в кольце. Получение может дополнительно включать превращение этого дизамещенного пиперазина в подходящую соль. Таким образом, в одном аспекте, изобретение направлено на способ получения соединения формулы:
Figure 00000001
в которой
R1 представляет собой алкил;
R2 является H или алкилом;
каждый R3 и R4 является независимо алкилом, алкенилом, галогеном, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, NR2, SR или OR, где R означает алкил или арил;
n означает 0, 1 или 2;
m означает 0, 1, 2 или 3;
в котором способ включает реагирование соединение формулы
Figure 00000002
в которой R3, R4, m и n являются такими как определено для формулы (1) и L представляет собой уходящую группу,
с соединением формулы
Figure 00000003
в которой R1 и R2 являются такими, как определено для формулы (1).
Соединение формулы (2) можно получить по реакции соединения формулы
Figure 00000004
в которой R3 и n являются такими, как определено для формулы (1) и L представляет собой уходящую группу,
с соединением формулы
Figure 00000005
в которой R4 и m являются такими, как определено для формулы (1), и L' представляет собой уходящую группу,
или с соединением формулы
Figure 00000006
до образования имина, с последующим восстановлением вышеупомянутого имина.
В свою очередь, соединение формулы (3) можно получить по реакции соединения формулы
Figure 00000007
в котором R3 и n являются такими, как определено для формулы (1) и L представляет собой уходящую группу,
с соединением формулы
Figure 00000008
в которой Pr представляет собой защитную группу,
с последующим удалением защитной группы или путем селективного связывания с одним из азотов при использовании незащищенного пиперазина. Реакцию, в которой используют защитную группу, можно провести либо при контактировании соединения формулы (4) с защищенным пиперазином, в присутствии агента, способствующего образованию пептидной связи, или путем превращения соединения формулы (4) в соответствующий бензоил галогенид и присоединения защищенного пиперазина в присутствии слабого основания.
Соединение формулы (1) можно также превратить в подходящую кислотно-аддитивную соль, такую как сульфатную, фосфатную, гидрогалогенидную, цитратную, фумаратную, тозилатную или безилатную соль. Могут образовываться как моно-, так и бисоли.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает оптимальный процесс для стадии 1В схемы 1.
Фиг. 2 показывает оптимальный процесс для стадии 2 схемы 1.
Фиг. 3 показывает оптимальный процесс для стадий 3 и 4 схемы 1.
Фиг. 4 показывает оптимальный процесс для стадии 5 схемы 1.
Способы осуществления изобретения
Соединение формулы (1) и его соли и, в частности, соединение формулы 1E и его соли, как было показано, обладают активностью в отношении стимуляции нейрогенеза, как описано в вышеупомянутом патенте США 7560553. Настоящее изобретение описывает улучшенный способ получения этих соединений, как проиллюстрировано ниже в примерах 1-5.
В более общем смысле, получение этих соединений включает следующие стадии.
Figure 00000009
Как показано на схеме 1, необязательно замещенная никотиновая кислота, содержащая уходящую группу в положении 2, реагирует с наполовину защищенным пиперазином в присутствии агента, способствующего образованию пептидной связи, в присутствии слабого основания и в соответствующем растворителе. Обычно реакцию проводят в условиях окружающей среды для получения защищенной формы соединения формулы (3), с которого затем снимают защиту в кислоте в гидрофильном растворителе при слегка повышенных температурах. Получившийся в результате продукт формулы (3) реагирует с необязательно замещенным бензилом, содержащим уходящую группу в метиленовой части, в присутствии слабого основания и подходящего растворителя, также при повышенных температурах, для получения соединения формулы (2), которое не требует выделения, но реагирует с первичным или вторичным амином при повышенных температурах и в соответствующем растворителе до получения соединения формулы (1). Соединение формулы (1) может затем реагировать с 1 или 2 молями кислоты до получения кислотно-аддитивной соли. Если стадию 3 проводят путем замены бензил-L' на бензальдегид, образуется имин, который затем восстанавливают до амина, используя боргидрид натрия, цианборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид лития в практически любом органическом растворителе.
Обычно температура, при которой проводят стадию 1А, лежит между 20°C и 30°C; обычно основания включают триэтиламин или другие третичные амины и избыток малополярного непротонного растворителя, такого как бутил ацетат или изопропил ацетат. Стадию 2 обычно проводят при температуре между 50°C и 60°C, используя сильную кислоту, такую как HCl или серную кислоту в присутствии спиртового растворителя. Стадии 3 и 4 проводят при температуре между 45°C и 60°C для стадии 3 и между 80°C и 90°C для стадии 4. Стадию 3 проводят, используя слабое основание, такое как триэтиламин, и апротонный растворитель, такой как ацетонитрил или ДМСО. Стадию 4 также проводят в присутствии апротонного растворителя.
Стадию 5 проводят в условиях, зависящих от природы кислоты; либо один, либо два эквивалента кислоты можно использовать для получения подходящей соли.
В качестве альтернативы стадии 1A, соединение формулы (3 Pr) можно получить, используя стадию 1B, избегая применения дорогого реагента, способствующего образованию белковой связи.
Figure 00000010
Стадию 1В обычно проводят при температуре между 60°C и 70°C обычно в присутствии основания, такого как третичный амин, в избытке малополярного непротонного растворителя, такого как бутил ацетат или изопропил ацетат. Таким образом, стадию 1B проводят в условиях, аналогичных тем, которые используют на стадии 1A, за исключением того, что никотиновую кислоту превращают в ацилгалогенид в присутствии SOCl2.
Оставшаяся часть схемы может оставаться той же самой, хотя можно улучшить выход посредством небольшого понижения температуры, при которой проводят стадию 3.
Как отмечено выше, оба R1 и R2 могут быть алкилами, а также включены алкильные заместители из тех, которые необязательно присутствуют в фрагментах никотиновой кислоты и бензила; кроме того, заместителями могут быть NR2, SR, OR, где R означает алкил. Заместители R3 и R4 могут также быть алкенилами.
Используемые здесь термины «алкил» и «алкенил» включают прямоцепочечные, с разветвленной цепью и циклические одновалентные углеводородные радикалы и их комбинации, которые содержат только C и H, если не являются замещенными. Примеры включают метил, этил, изопропил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутенил и т.п. Общее число атомов углерода в каждой такой группе иногда описывают, например, так что если группа содержит до 10 атомов углерода, это можно представить как 1-10C или как C1-C10 или C1-10. Вообще предпочтительно, чтобы один из R1 и R2 представлял собой H, а другой алкил, с максимум 10 или 8 атомов углерода, и R3 и R4, если они изображают алкил или алкенил, обычно содержат максимум 8 или 6 атомов углерода.
Обычно алкильные и алкенильные заместители в изобретении содержат 1-10C(алкил) или 2-10C(алкенил). Предпочтительно они содержат 1-8C(алкил) или 2-8C(алкенил). Иногда они содержат 1-4C (алкил) или 2-4C(алкенил). Отдельно взятая группа может включать более чем одну двойную связь; такие группы включены в определение термина «алкенил».
Алкильные и алкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными до такой степени, до которой такое замещение химически целесообразно с точки зрения получения и свойств конечного продукта. Незамещенные формы являются предпочтительными.
Как дополнительно отмечено выше, R3 и R4 могут также представлять собой арил или гетероарил.
Используемый здесь «арил» относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому фрагменту, обладающему свойствами ароматичности; примеры включают фенил и нафтил. Аналогично, «гетероарил» относится к таким моноциклическим или бициклическим кольцевым системам, которые содержат в качестве членов кольца один или несколько гетероатомов, выбираемых из O, S и N. Включения гетероатома допускают ароматичность в 5-ти членных кольцах, а также в 6-ти членных кольцах. Обычные гетероароматические системы включают моноциклические C5-C6 ароматические группы, такие как пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил и имидазолил и конденсированные бициклические фрагменты, образованные при конденсации одной из этих моноциклических групп с фенильным кольцом или с любыми гетероароматическими моноциклическими группами, до образования C8-C10 бициклической группы, такой как индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, изохинолил, хинолил, бензотиазолил, бензофуранил, пиразолопиридил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил и т.п. Любая моноциклическая или конденсированная кольцевая бициклическая система, которая обладает свойствами ароматичности в терминах распределения электронной плотности по кольцевой системе, включена в это определение. Оно также включает бициклические группы, в которых, по меньшей мере, кольцо, которое непосредственно присоединено к оставшейся молекуле, обладает свойствами ароматичности. Обычно кольцевые системы содержат 5-12 атомов членов кольца. Предпочтительно моноциклические гетероарилы содержат 5-6 кольцевых членов, и бициклические гетероарилы содержат 8-10 кольцевых членов.
Аналогично, «арилалкил» и «гетероарилалкил» относятся к ароматическим и гетероароматическим кольцевым системам, которые связаны с местом их присоединения посредством связывающей группы, такой как алкилен, включая насыщенные или ненасыщенные, циклические или ациклические линкеры, которые необязательно содержат один или несколько гетероатомов, выбираемых из O и S. Обычно линкером является C1-C8 алкильный или C1-C8 гетероалкильный линкер. Арилалкильная группа может, например, представлять собой фенильное кольцо и C1-C4 алкилен, где алкильные или гетероалкильные группы могут необязательно замыкаться в цикл, образуя кольцо, такое как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан.
Используемый здесь термин «алкилен» относится к двухвалентной углеводородной группе; поскольку она является двухвалентной, она может связывать вместе две другие группы. Обычно она упоминается как -(CH2)n-, где n равно 1-8 и предпочтительно n равно 1-4, при этом, там, где это специально отмечено, алкилен может также быть замещенным другими группами и может иметь другие длины, и открытые валентности не обязательно должны находиться на противоположных концах цепи. Таким образом, -CH(Me)- и -C(Me)2- можно также отнести к алкиленам, также как и циклическую группу, такую как циклопропан-1,1-диил.
Арильная, гетероарильная, арилалкильная и гетероарилалкильная группы могут быть незамещенными или замещенными до такой степени, до которой такое замещение химически целесообразно с точки зрения получения и свойств конечного продукта. Незамещенные формы являются предпочтительными.
Используемый здесь термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод заместители. Хлор и бром заместители являются особенно предпочтительными.
Подходящие уходящие группы для L и L' включают галогено группы, такие как хлор, йод или бром группы, тозилаты (OTs), и трифлаты (OTf). Другие подходящие уходящие группы включают мезилаты (OMs) и брозилаты (OBr).
Реагенты, способствующие образованию пептидной связи, включают О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум тетрафторборат (TBTU), а также 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид (EDC), N-гидроксибензотриазол (HOBt), карбонил диимидазол (CDI), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HATU), Ν,Ν' дициклогексилкарбодиимид (DCC) и N-гидроксисукцинимид (NHS).
Подходящие средства для защиты групп включают 9-фторэтилметилкарбамат (Fmoc) и t-бутилкарбамат (Boc), а также TBDMS, TMS, TES, TIPS, TBDPS, бензоил и карбаматы или амиды в целом.
Эти списки не являются исчерпывающими и многие подходящие уходящие группы, защитные группы и реагенты, способствующие образованию пептидной связи, известны в данной области и могут быть коммерчески доступны.
Все эти реакции можно проводить в органических растворителях или в водно-органических растворителях, таких как тетрагидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), метиленхлорид, MTBE, все алканы, NMP, DMA, EtOAc, и кроме тех, которые используют для стадии (2), за исключением спиртовых растворителей.
Предпочтительные варианты осуществления включают те, в которых R2 представляет собой H и R1 является этилом, пропилом, бутилом или амилом, включая их изоформы. Дополнительными предпочтительными формами являются те, в которых m и/или n равны 0 или 1, предпочтительно 0. Предпочтительной уходящей группой является галогеногруппа, предпочтительно хлоргруппа.
Следующие примеры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать изобретение, а не для того, чтобы ограничить его.
Примеры 1-5 подробно описывают следующую последовательность реакций.
Figure 00000011
Пример 1
Получение защищенного 3E (Стадия 1A)
Figure 00000012
A. Хлорникотиновую кислоту (5,0 г) (4 эквив.) (4Е) загружали в круглодонную колбу, за которой следовала загрузка ацетонитрила (безводного, 40 мл) и TBTU (1,4 эквив.). К получившемуся в результате раствору добавляли триэтиламин (2,0 эквив.) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Boc-пиперазин (1,4 эквив.) добавляли порциями, поддерживая температуру внутри колбы <20°C. Реакцию медленно нагревали до 40°C и судили о полноте протекания по ВЭЖХ анализу после четырех часов.
Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (40 мл) и экстрагировали изопропил ацетатом (IPAc) (2×40 мл). Органические слои объединяли и промывали 50% солевым раствором (40 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до одной четвертой от исходного объема. Получившееся в результате масло превращали в густую суспензию при перемешивании.
Добавляли простой метилтретбутиловый эфир (MTBE, 100 мл), и получившуюся в результате суспензию охлаждали на бане из воды со льдом и перемешивали в течение одного часа. Твердые вещества собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® № 1, и лепешку на фильтре промывали холодным MTBE (20 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 6,7 г (выход 65%) 3EPr в виде светло-коричневого твердого вещества.
Вышеупомянутую реакцию повторяли в идентичных условиях и в том же масштабе, получая в результате 6,5 г (выход 65%) 3EPr.
B. Методику из пункта A повторяли, используя 1 г вместо 5 г хлорникотиновой кислоты и соответствующие количества других реагирующих веществ и используя этил ацетат или изопропил ацетат в качестве растворителей. Выходы составили:
• Этил ацетат: 50% с чистотой по ВЭЖХ 95,5% (AUC @ 226 нм).
• Изопропил ацетат: 80% с чистотой по ВЭЖХ 97,8% (AUC @ 226 нм).
C. В модифицированной методике из пункта A, хлорникотиновую кислоту (5,0 г) загружали в круглодонную колбу, за которой следовала загрузка ацетонитрила (марки ЧДА, 40 мл) и триэтиламина (2,0 эквив.). К получившемуся в результате раствору добавляли TBTU (1,4 эквив.) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Boc-пиперазин (1,4 эквив.) добавляли порциями, поддерживая температуру внутри колбы <20°C. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение выходных, и судили о полноте протекания по ВЭЖХ анализу после 50 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (40 мл) и экстрагировали IPAc (2×40 мл). Органические слои объединяли и промывали 50% солевым раствором (40 мл).
Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до одной четвертой от исходного объема.
К получившемуся в результате маслу добавляли MTBE (100 мл), и получившуюся в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5,5 часов и в течение еще двух часов на бане из воды со льдом. Твердые вещества собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® № 1, и лепешку на фильтре промывали холодным MTBE (20 мл). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 6,3 г (выход 61%) 3EPr в виде светло-коричневого твердого вещества. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).
D. Реакцию из пункта С масштабировали до 10 г и приводили к завершению через 16 часов. IPAc экстракт, полученный после водной обработки, проводимой тем же самым способом, как описано выше, делили на две равные части. Каждую часть уменьшали до 20 г (≈1:1 IPAc/продукт по массе) при пониженном давлении.
Часть 1: К получившейся в результате суспензии добавляли MTBE (100 мл). Получившуюся в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и в течение еще двух часов на бане из воды со льдом. Твердые вещества собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® № 1, и лепешку на фильтре промывали холодным MTBE (20 мл). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 6,8 г (выход 66%) 4EPr в виде светло-коричневого твердого вещества. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).
Часть 2: Процесс для части 2 был таким же, как и для части 1, но использовали гептаны в качестве антирастворителя, получая в результате 8,2 г (выход 80%) 4EPr в виде светло-коричневого твердого вещества. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).
Пример 2
Получение 3EPr через стадию 1B
A. Хлорникотиновую кислоту (5,0 г, 31,7 ммоль) загружали в круглодонную колбу, за которой следовала загрузка толуола (безводный, 40 мл) и DMF (120 мкл, 0,05 эквив.). Получившуюся в результате суспензию нагревали до 55°C затем по каплям в течение 5 минут добавляли тионил хлорид (4,6 мл, 2,0 эквив.). Суспензию перемешивали при 55°C в течение трех часов, в ходе которых наблюдали выделение газа, и смесь становилась гомогенной. Отбирали образец и гасили его в метаноле, содержащем триэтиламин, для того, чтобы получить метиловый эфир для ВЭЖХ анализа. ВЭЖХ анализ показал, что превращение кислоты в хлорангидрид завершено. Колбу снабжали аппаратом для дистилляции и нагревали с обратным холодильником. Удаляли приблизительно 20 мл растворителя, затем раствор охлаждали до температуры окружающей среды. В отдельную колбу загружали N-Boc-пиперазин (7,1 г, 1,2 эквив.), ацетонитрил (30 мл, 6 объемов) и триэтиламин (13,3 мл, 3,0 эквив.). Отмечали слабую эндотермичность. Затем добавляли подготовленный раствор хлорангидрида кислоты со скоростью, при которой внутренняя температура поддерживалась ниже 35°C. Получившуюся в результате суспензию перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. ВЭЖХ анализ показал, что реакция завершена. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), и водные слои экстрагировали изопропил ацетатом (20 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (10 мл). ВЭЖХ анализ воды показал некоторую потерю продукта в водном слое. Органические слои концентрировали до приблизительно двух объемов и затем добавляли гептаны (50 мл) для того чтобы вызвать преципитацию. Полученную в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, охлаждали до 0-5°C в течение одного часа, фильтровали и промывали гептанами. Влажную лепешку затем сушили в течение ночи под вакуумом до получения 9,85 г 3EPr [MDM-W-1(14), выход 95%, 99,8% по ВЭЖХ] в виде светло-желтого твердого вещества.
B. Методику из пункта A этого примера проводили, используя 1,2 эквивалента тионил хлорида и 1,1 эквивалент N-Boc-пиперазина. Реакцию 2-хлорникотиновой кислоты с тионил хлоридом проводили при 65°C для лучшего контроля выделения газа. Реакцию промежуточного соединения хлорангидрида кислоты и N-Boc-пиперазина проводили в IPAc вместо ацетонитрила, для того чтобы помочь предотвратить преципитацию бикарбоната натрия в ходе гашения. Реакция дала 3EPr в виде не совсем белого твердого вещества [MDM-W-5(8), 9,83 г, выход 95%, >99,9% по ВЭЖХ].
C. Гашение и обработка реакции водным раствором бикарбоната натрия может приводить к образованию эмульсии, которая требует времени на разделение. Переход на гашение водой снимает эту проблему при малом масштабе; однако, по мере увеличения масштаба, продолжает сохраняться значительный слой в виде лохмотьев. Слой в виде лохмотьев можно растворить путем слабого нагревания двухфазной смеси до 30-35°C.
Пример 3
Снятие защиты (Стадия 2)
A. 1 г 3EPr, полученного в примере 1 или в примере 2 обрабатывали 2 эквивалентами 5-6 н. HCl в 2-пропаноле при 50°C. Реакция, как было обнаружено, прошла за 6 часов.
B. Способ из пункта A повторяли с 6,7 г 3EPr. К раствору 3EPr (6,65 г) в 2-пропаноле (5 объемов) добавляли 5-6 н. HCl в 2-пропаноле (2 эквив.). Реакцию нагревали до 40°C и судили о полноте протекания по ВЭЖХ анализу после четырех часов. За это время образовалась суспензия белого цвета.
Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества отделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® № 1. Лепешку на фильтре промывали 2-пропанолом (20 мл). Твердое вещество сушили под высоким вакуумом до получения 4,63 г (выход 86%) 3E·HCl в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР соответствовал данной структуре, и чистота по ВЭЖХ составляла >99,9% (AUC @ 226 нм).
C. Процесс из пункта A повторяли, используя 11,5 г 3EPr. К раствору 3EPr (11,5 г) в IPA (70 мл, 6 объемов) добавляли 5-6 н. HCl в IPA (2 эквив.). Реакцию нагревали до 50°C, и судили о полноте протекания по ВЭЖХ анализу после девяти часов. За это время образовалась суспензия белого цвета.
Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества отделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® № 1. Лепешку на фильтре промывали IPA (2×15 мл). Твердое вещество сушили под высоким вакуумом до получения 9,01 г (выход 97%) 3E·HCl в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР соответствовал данной структуре, и чистота по ВЭЖХ составляла >99,9% (AUC @ 226 нм).
В каждом из предыдущих случаев добавление кислоты в 2-пропаноле можно проводить при более высоких температурах, например, при 55°C или 60°C. Это лучше контролирует выделение газа.
D. Соединение 3EPr (9,0 г, 27,6 ммоль) загружали в круглодонную колбу, за которым следовал 2-пропанол (5 объемов). Суспензию нагревали до 55°C, в ходе чего суспензия становилась гомогенной, и добавляли по каплям 5-6 н. HCl в 2-пропаноле (2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение четырех часов, в ходе которых формировалась густая суспензия. ВЭЖХ анализ показал завершение реакции. Получившуюся в результате суспензию охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, промывая 2-пропанолом (2 объема). Влажную лепешку сушили под вакуумом при температуре окружающей среды до получения 3E [MDM-W-11(3), 6,9 г, выход 96%, чистота по ВЭЖХ >99,9%].
E. Реакцию из пункта D масштабировали в шестикратном размере и оценивали по калориметрии реакции (RC1, Mettler-Toledo). Прибор учета расхода газа конструировали и калибровали так, чтобы быть уверенными в точном измерении выделения газа. Соединение 3EPr (56,6 г, 174 ммоль) суспендировали в 2-пропаноле (300 мл), и суспензию нагревали до 55°C, в ходе чего смесь становилась гомогенной. При помощи насоса добавляли хлористоводородную кислоту (1 эквив.) в 2-пропаноле (3,8 M) с линейной скоростью за 30 минут, в ходе чего отмечали отхождение газа и начало преципитации. Реакцию затем оставляли перемешиваться в течение 30 минут перед добавлением хлористоводородной кислоты (1 эквив.) с той же скоростью. Получившуюся в результате суспензию перемешивали в течение четырех часов при 55°C. Суспензию охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, промывая 2-пропанолом, до получения 44,0 г твердого вещества светло-желтого цвета после высушивания в течение выходных при температуре окружающей среды под вакуумом [MDM-W-56(1), выход 97%, чистота по ВЭЖХ >99,9%]. Наблюдали очень слабый эндотермический температурный профиль, дающий энтальпию реакции -57,8 кДж/моль и изменение адиабатической температуры в -9,6 K. Скорость выделения газа была слабой. Интегрирование кривой расхода массы дало выделение газа в ходе эксперимента в 3,9 л. Кривая расхода массы показала, что скорость выделения газа замедлялась практически сразу после прекращения добавления HCl, давая возможность предположить, что выделение газа целесообразно считать доз-контролируемым.
Пример 4
Превращение в 1E (Стадии 3 и 4)
A. Неочищенный препарат 3E, полученный в примере 3, подвергали комплексообразованию с TFA и реакции с бензальдегидом, и продукт очищали колоночной хроматографией (2-6% метанол/DCM). Фракции, содержащие продукт, собирали, и растворитель удаляли при пониженном давлении до получения соединения 2E в виде густого масла. 1Н ЯМР соответствовал приписываемой структуре. Поскольку 2E представляло собой масло, 3E превращали в соединение 1Е двух стадийным телескопическим способом.
B. К 0,6 г препарата 3E·HCl в 2-пропаноле добавляли триэтиламин (2 эквив.), за которым следовал бензилхлорид (1,2 эквив.). Получившуюся в результате суспензию нагревали до 50°C, в ходе чего она превращалась в прозрачный раствор. За реакцией следили по ВЭЖХ и судили о завершении через три часа.
Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества (TEA·HCl соль) отфильтровывали. К фильтрату добавляли изоамиламин (10 эквив.), и получившийся в результате раствор нагревали до 75°C. За реакцией следили по ВЭЖХ и обнаружили, что она подверглась только 36% конверсии за 48 часов.
C. Методику из пункта B осуществляли с 3,5 г 3E·HCl в ацетонитриле (20 мл). Реакцию проводили с 1,0 эквивалентом бензилхлорида в присутствии триэтиламина (3,0 эквив.). О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа после перемешивания при 50°C в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердую фазу отфильтровывали. Фильтрат прокачивали насосом до сухости. Остаток растворяли в изоамиламине (20 мл) и нагревали до 90°C. О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя 24 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и уменьшали объем растворителя до достижения массы остатка в 9,5 г. К этому добавляли гептаны (30 мл), что приводило к образованию светло-коричневой суспензии. Это перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа и еще часа на бане из воды со льдом. Твердую фазу собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® № 1, и лепешку на фильтре промывали холодной водой (2×20 мл). Продукт сушили в вакуумной печи, получая в результате 3,98 г (выход 70%) соединения 1E с чистотой по ВЭЖХ >99,9% (AUC @ 226 нм).
D. Альтернативно, к 8,0 г образца 3E·HCl в ацетонитриле (48 мл, 6 объемов) добавляли триэтиламин (2,5 эквив.), за которым следовал бензилхлорид (1,05 эквив.). Получившуюся в результате суспензию нагревали до 50°C, в ходе чего она превращалась в прозрачный раствор. Реакцию контролировали ВЭЖХ, и о полноте протекания судили через 3,5 часа (3,3% непрореагировавшего 3E·HCl). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердую фазу (TEA·HCl соль) отфильтровывали.
Фильтрат выпаривали до достижения массы раствора 18 г (≈1:1 ацетонитрил/продукт по массе). К этому добавляли изоамиламин (≈4:1 изоамиламин/ацетонитрил, 10 эквив. изоамиламина), и получившийся в результате раствор нагревали до 85°C. О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя 19 часов (3,0% непрореагировавшего 2E). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и растворитель удаляли при пониженном давлении до установления массы раствора 22 г (1 г растворителя на грамм 1E). При охлаждении получали влажное твердое вещество и его истирали в порошок с гептанами (6 г на грамм 1Е). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, и твердую фазу собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® № 1, и лепешку на фильтре промывали гептанами (20 мл), затем водой (2×20 мл). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 7,78 г (выход 69% за две стадии) 1E в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).
E. Стадии 3 и 4 проводили в масштабе 6 г, следуя методике, изложенной выше. Соединение 3E (6,0 г, 22,9 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (30 мл) и добавляли триэтиламин (9,6 мл, 3 эквив.), с последующим добавлением бензилхлорида (2,8 мл, 1,05 эквив.). Реакцию нагревали при 50°C в течение 24 часов. Анализ ВЭЖХ, проведенный через 20 часов и еще раз через 24 часа, показал отсутствие дальнейшего прогресса (10,4% 3E остались непрореагировавшими), и реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали для удаления солей аммония. Раствор затем концентрировали под вакуумом до приблизительно двух объемов, получая концентрированный раствор неочищенного 2E (чистота неочищенного продукта 80%). Затем добавляли изоамиламин (26 мл, 10 эквив.), и реакцию нагревали с обратным холодильником (81°C) в течение 24 часов. Анализ ВЭЖХ, проведенный через 20 часов и еще раз через 24 часа, показал отсутствие дальнейшего прогресса (чистота неочищенного продукта составила 73%), и реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 4 объемов. Затем добавляли гептаны (35 мл), и получившуюся в результате суспензию перемешивали в течение выходных. Мелкозернистую суспензию отфильтровывали и промывали водой, после чего твердая фаза растворилась, не оставив ничего на воронке фильтра. Двухфазный фильтрат экстрагировали IPA и затем концентрировали до состояния масла. Масло растворяли в IPA (30 мл); медленно добавляли воду (36 мл) до тех пор, пока раствор не становился слегка мутным, и затем добавляли небольшое количество соединения 1E [DSJ-F-20(15)] для того чтобы вызвать кристаллизацию. Получившуюся в результате суспензию фильтровали, промывая водой, и сушили в течение ночи под вакуумом, получая 5,46 г соединения 1Е [MDM-W-26(8), выход 65%, чистота 99,9% по данным ВЭЖХ, 98,6 вес.% по данным 1Η ЯМР].
F. N-бензилирование осуществляли при температурах в интервале от 25°C до 75°C для того чтобы определить оптимальную температуру для реакции и ее термическую устойчивость. Скорость реакции повышалась с температурой, но все приближалось к общей конечной точке 95-96% степени конверсии после 20 часов, вне зависимости от температуры. ВЭЖХ анализ показал небольшую разницу в чистоте неочищенных продуктов, но происходило заметное изменение цвета при температуре выше 45°C, доводящее реакционный раствор до светло-оранжевого состояния. Температуру реакции 45°C считали оптимальной в терминах скорости реакции и сведения к минимуму изменения цвета и расслаивания осадка.
G. Способ можно улучшить путем увеличения количества бензил хлорида до 1,1-1,15 эквивалентов и путем небольшого понижения температуры реакции до 45°C для того, чтобы уменьшить обесцвечивание. Обработку водой после N-бензилирования вводили для удаления примесей, возникающих в результате реакции N-бензилирования до реакции образования 1E. Выделение продукта проводили путем прямой кристаллизации из реакционной смеси (изоамиламина) путем добавления воды в качестве антирастворителя. Потери продукта в фильтрате обычно составляли менее 7%. 1E выделяли в виде твердого вещества белого цвета с выходом приблизительно 80% с очень высокой чистотой.
Пример 5
Полное осуществление схемы 1
A. 50 г препарата 2-хлорникотиновой кислоты обрабатывали N-Boc-пиперазином (1,2 эквив.) в присутствии триэтиламина (2 эквив.) и TBTU (1,4 эквив.). Реакцию проводили в IPAc (300 мл, 6 объемов) и при температуре окружающей среды. О полноте протекания реакции судили по ВЭЖХ анализу спустя 12 часов. После фильтрования и обработки водой IPAc эктракт уменьшали до 180 г под вакуумом (~1:1 IPAc/продукт по массе).
К получившейся в результате суспензии добавляли гептаны (~1:1 IPAc/продукт по массе). Суспензию, которая получилась в результате этого, перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и еще два часа на бане из воды со льдом. Продукт собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® №, и лепешку на фильтре промывали гептанами (2×25 мл). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 78,53 г (выход 76%) соединения 3EPr в виде твердого вещества коричневого цвета. Чистота по ВЭЖХ составила 98,9% (AUC @ 226 нм).
B. 73,53 г соединения 3EPr, полученного по пункту A, подвергали реакции снятия защитной группы Boc- в присутствии 2 эквивалентов 5-6 н HCl в IPA. Реакцию проводили при 50°C в IPA (6 объемов). О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя семь часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через фильтровальную бумагу Whatman® № 1. Лепешку на фильтре промывали IPA (2×50 мл) и сушили при высоком вакууме до получения 56,31 г (выход 95%) 3E·HCl в виде твердого вещества коричневого цвета. Чистота по ВЭЖХ составила >99,9%.
C. 54,0 г препарата 3E·HCl затем обрабатывали бензилхлоридом (1,05 эквив.) в присутствии триэтиламина (3 эквив.). Реакцию проводили при 50°C в ацетонитриле (6 объемов). О полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя восемь часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и твердые вещества отфильтровывали через фильтровальную бумагу Whatman® № 1. Лепешку на фильтре промывали ацетонитрилом (2×25 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении до получения массы раствора 110 г (≈1:1 ацетонитрил/продукт по массе).
К нему добавляли изоамиламин (220 г) до получения соотношения изоамиламин/ацетонитрил 4:1. Получившийся в результате раствор нагревали до 85°C, и о полноте протекания реакции судили по данным ВЭЖХ анализа спустя 22 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и удаляли растворитель при пониженном давлении до получения массы раствора 150 г. К получившейся в результате смеси добавляли гептаны (6 объемов). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, и твердые вещества собирали фильтрованием через фильтровальную бумагу Whatman® №, и лепешку на фильтре промывали гептанами (250 мл×2), а затем водой (250 мл×2). Продукт сушили в вакуумной печи при температуре окружающей среды до получения 60,66 г (выход 80% за две стадии) 1E в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Чистота по данным ВЭХЖ составила >99,9% (AUC @ 226 нм).
Пример 6
Получение фосфатной соли
A. 22 литровую трехгорлую круглодонную колбу снабжали капельной воронкой, дефлегматором, термопарой, и в колбонагреватель помещали верхнеприводную мешалку. В колбу загружали этанол (7,9 л, Pharmco lot # 0802062), затем деионизированную воду (420 мл). Следующим в реактор загружали 1E (700 г, 2,1 моль), и получившуюся в результате смесь нагревали до 75°C. 1 M раствор H3PO4 в этаноле (4,5 л, 4,5 моль, 2,1 эквив.) загружали быстрым потоком за период времени 30 мин. Получившуюся в результате смесь перемешивали в течение 15 мин, и добавляли 1Ε·Η3ΡО4 (0,5 г) в качестве затравки для перекристаллизации. Получившийся в результате прозрачный раствор охлаждали до температуры окружающей среды со скоростью 20°C/ч.
Охлажденную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 11 ч и фильтровали через фильтровальную бумагу Whatman® № 1. Для содействия переносу и для промывания лепешки на фильтре использовали этанол (2,8 л×2). Продукт сушили под вакуумом до постоянной массы при 25°C до получения 1Ε·Η3Ρ04 в виде твердого вещества белого цвета (751 г, выход 62%). ВЭЖХ анализ показал чистоту >99,9% (AUC @ 226 нм) и 1H ЯМР соответствовал данной структуре.
B. Соединение 1E (4,9 г, 13,3 ммоль) растворяли в 5% смеси воды в этаноле при 75°C и затем добавляли 1M фосфорную кислоту в этаноле (2,1 эквив.) и затем добавляли 1М раствор фосфорной кислоты в этаноле (2,1 эквив.). Получившийся в результате раствор охлаждали до температуры окружающей среды со скоростью 20°C/ч, в ходе чего быстро образовывался преципитат. Смесь повторно нагревали для растворения преципитата и затем в систему вносили затравку 1E фосфата и охлаждали как описано выше. Получившуюся в результате суспензию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем фильтровали, промывая этанолом, до получения 4,9 г 1E фосфата (выход 79%, >99,9% по ВЭЖХ) в виде твердого вещества белого цвета. Результаты показали, что внесение затравки является существенным для формирования кристаллов соответствующей формы.
C. Четыре реакции, приводящие к образованию фосфатной соли, проводили в масштабе 10 г при следующих условиях:
MDM-W-126: 1,25 эквивалентов H3PO4, 12 объемов EtOH
MDM-W-128: 1,25 эквивалентов H3PO4, 12 объемов 5% воды в EtOH
MDM-W-130: 1,0 эквивалент H3PO4, 12 объемов
MDM-W-131: 1,0 эквивалент H3PO4, 12 объемов 5% воды в EtOH
Каждую реакцию нагревали до 70°C, вносили затравку 1E фосфата [0,1 вес.%, DAJ-F-40(2)] и охлаждали до 20°C со скоростью 20°C/час. Получившуюся в результате густую суспензию перемешивали в течение ночи, фильтровали (промывая EtOH) и сушили до постоянной массы. Результаты этих реакций представлены в таблице 1. Вообще, суспензии, получаемые в реакциях, проводимых с использованием 5% воды в EtOH, были более удобны в обращении.
Таблица 1
Скрининг образования фосфатной соли
Реакция Выход, % Чистота (площадь в %) Эффективность (вес.%)*
MDM-W-126 97 >99,9 105
MDM-W-128 95 >99,9 105
MDM-W-130 96 >99,9 102
MDM-W-131 94 >99,9 103
*Эффективность по отношению к NCSS партии DAJ-F-40(2).
Физические свойства монофосфатной соли
Растворимость в воде составила >36 мг/мл в условиях температуры окружающей среды, и соль является кристаллической по данным XRPD анализа.
DSC анализ показал один эндотермический процесс при 179°C, который соответствовал плавлению.
Анализ влагопоглощения показал, что вещество является умеренно гигроскопичным, адсорбируя 4,4 вес.% воды при относительной влажности 60% и 11,2 вес.% при относительной влажности 90%.
Анализ по непосредственным составляющим показал отношение формулы (1) к противоиону от 1:1,6 до 1:2,3 в различных партиях соли.

Claims (6)

1. Способ получения соединения формулы:
Figure 00000013

в которой
R1 представляет собой C1-С5алкил;
R2 является Н;
n составляет 0;
m составляет 0;
включающий взаимодействие соединения формулы
Figure 00000014

с соединением формулы
Figure 00000015

где
R1 представляет собой С1-С5алкил;
R2 является Н;
в присутствии апротонного растворителя при температуре между 80°C и 90°C.
2. Способ по п.1, где соединение формулы (2) получают взаимодействием соединения формулы
Figure 00000016

с соединением формулы
Figure 00000017

в присутствии слабого основания и апротонного растворителя при температуре между 45°C и 60°C.
3. Способ по п.2, где соединение формулы (3) получают взаимодействием соединения формулы
Figure 00000018

с соединением формулы
Figure 00000019

в которой Pr представляет собой защитную группу, в присутствии агента, способствующего образованию пептидной связи в присутствии слабого основания и малополярного непротонного растворителя при температуре между 20°C и 30°C, с последующим удалением защитной группы с использованием сильной кислоты в присутствии спиртового растворителя при температуре между 50°C и 60°C.
4. Способ по п.3, где Pr представляет собой Boc или Fmoc.
5. Способ по п.1, дополнительно включающий превращение соединения формулы (1) в фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ по п.5, где соль является фосфатной солью.
RU2012111227/04A 2009-08-24 2010-08-24 Получение нейростимулирующего пиперазина RU2567390C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23647709P 2009-08-24 2009-08-24
US61/236,477 2009-08-24
PCT/US2010/046537 WO2011028548A1 (en) 2009-08-24 2010-08-24 Synthesis of a neurostimulative piperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012111227A RU2012111227A (ru) 2013-10-10
RU2567390C2 true RU2567390C2 (ru) 2015-11-10

Family

ID=43649584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012111227/04A RU2567390C2 (ru) 2009-08-24 2010-08-24 Получение нейростимулирующего пиперазина

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9278933B2 (ru)
EP (1) EP2470182B1 (ru)
JP (1) JP5727482B2 (ru)
KR (1) KR101701362B1 (ru)
CN (2) CN105693601A (ru)
AU (1) AU2010289802C1 (ru)
BR (1) BR112012004161B1 (ru)
CA (1) CA2772080C (ru)
CL (1) CL2012000493A1 (ru)
DK (1) DK2470182T3 (ru)
ES (1) ES2475721T3 (ru)
HK (1) HK1172844A1 (ru)
HR (1) HRP20140621T1 (ru)
IL (1) IL218298A (ru)
IN (1) IN2012DN02370A (ru)
MX (1) MX2012002335A (ru)
NZ (1) NZ598891A (ru)
PL (1) PL2470182T3 (ru)
PT (1) PT2470182E (ru)
RU (1) RU2567390C2 (ru)
SG (1) SG178867A1 (ru)
SI (1) SI2470182T1 (ru)
WO (1) WO2011028548A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2012DN02370A (ru) * 2009-08-24 2015-08-21 Neuralstem Inc
CN109952291B (zh) * 2016-09-12 2022-09-23 纽若斯丹公司 与糖尿病相关的神经缺陷的改善
WO2018075667A1 (en) * 2016-10-18 2018-04-26 Neuralstem, Inc. Amelioration of radiation-induced cognitive dysfunction
US10042957B2 (en) 2017-01-12 2018-08-07 Innovationdock, Inc. Devices and methods for implementing dynamic collaborative workflow systems
WO2018148733A1 (en) * 2017-02-13 2018-08-16 Neuralstem, Inc. Amelioration of certain deficiencies due to stroke
WO2022140643A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-30 Baylor College Of Medicine Small-molecule modulators of the orphan nuclear receptor tlx
JP2024520722A (ja) 2021-06-03 2024-05-24 オルト・ニューロサイエンス・インコーポレイテッド 不良な認知を有するうつ病患者の治療方法及びベンジルピペラジン－アミノピリジン剤の恩恵を受ける他の患者の選択
US20240197721A1 (en) 2022-12-05 2024-06-20 Alto Neuroscience, Inc. Effective treatment of depression in patients having impaired learning and/or memory or certain eeg characteristics with a benzylpiperazine-aminopyridine agent

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU715023A3 (ru) * 1977-06-30 1980-02-05 Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (Инопредприятие) Способ получени амидов пиридинкарбоновой кислоты
RU2005112752A (ru) * 2002-09-27 2006-01-20 Глэксо Груп Лимитед (GB) Производные пиридина в качестве модуляторов рецептора сb2

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54122283A (en) * 1978-03-13 1979-09-21 Sumitomo Chem Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
CA2480481A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-16 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines
US20040185429A1 (en) * 2002-12-09 2004-09-23 Judith Kelleher-Andersson Method for discovering neurogenic agents
JP4563386B2 (ja) * 2003-09-09 2010-10-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−（２−アミノ−ベンゾール）−ピペラジン誘導体
KR20070072562A (ko) * 2004-10-29 2007-07-04 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 오로라 ａ 선택적 억제 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘유도체
US7754724B2 (en) 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
RU2008129622A (ru) * 2005-12-20 2010-01-27 Новартис АГ (CH) Производные никотиновой кислоты в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
IN2012DN02370A (ru) * 2009-08-24 2015-08-21 Neuralstem Inc

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU715023A3 (ru) * 1977-06-30 1980-02-05 Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (Инопредприятие) Способ получени амидов пиридинкарбоновой кислоты
RU2005112752A (ru) * 2002-09-27 2006-01-20 Глэксо Груп Лимитед (GB) Производные пиридина в качестве модуляторов рецептора сb2

Also Published As

Publication number Publication date
US9278933B2 (en) 2016-03-08
RU2012111227A (ru) 2013-10-10
HK1172844A1 (en) 2013-05-03
CL2012000493A1 (es) 2012-09-28
PT2470182E (pt) 2014-07-24
WO2011028548A1 (en) 2011-03-10
KR20120054642A (ko) 2012-05-30
IL218298A0 (en) 2012-04-30
IL218298A (en) 2017-03-30
EP2470182A1 (en) 2012-07-04
EP2470182B1 (en) 2014-06-04
CA2772080C (en) 2017-05-30
US9481649B2 (en) 2016-11-01
JP5727482B2 (ja) 2015-06-03
SG178867A1 (en) 2012-04-27
AU2010289802C1 (en) 2015-04-16
MX2012002335A (es) 2012-07-04
IN2012DN02370A (ru) 2015-08-21
US20160090358A1 (en) 2016-03-31
EP2470182A4 (en) 2013-04-24
AU2010289802A1 (en) 2012-04-12
SI2470182T1 (sl) 2014-10-30
NZ598891A (en) 2014-05-30
HRP20140621T1 (hr) 2014-11-21
ES2475721T3 (es) 2014-07-11
CN102711764A (zh) 2012-10-03
BR112012004161A2 (pt) 2016-03-29
AU2010289802B2 (en) 2014-10-02
DK2470182T3 (da) 2014-07-21
CN105693601A (zh) 2016-06-22
JP2013502462A (ja) 2013-01-24
BR112012004161B1 (pt) 2020-04-07
US20130005974A1 (en) 2013-01-03
CA2772080A1 (en) 2011-03-10
PL2470182T3 (pl) 2015-05-29
KR101701362B1 (ko) 2017-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2567390C2 (ru) Получение нейростимулирующего пиперазина
WO2004108699A1 (en) Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues
JP5426560B2 (ja) 新規なヒストンデアセチラーゼインヒビター、その調製方法および使用
CZ2008669A3 (cs) Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
JP6811717B2 (ja) トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法
CN107810189A (zh) 用于制备氮芥衍生物的方法
CN110818631B (zh) 一种吡啶硫脲衍生物及其制备方法和应用
JP2024037802A (ja) （ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエートの調製プロセス
US7893269B2 (en) Process for the manufacture of 3-hydroxy-N-alkyl-1-cycloalky1-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
WO1994002472A1 (en) Thiazoline derivative
JP4549531B2 (ja) １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
CN112250682B (zh) 一种芳杂环修饰的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途
JP4514950B2 (ja) １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
JP6325139B2 (ja) カルムスチンの安全で効率的な製造方法
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
EP3475268B1 (en) Compounds for treating disorders sensitive to serotoninergic regulation controlled by the 5-ht1a receptors
FI76787B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbanyl)-/3-4&#39;-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet.
KR100453379B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조방법
CN112094247A (zh) 头孢菌素类药物中间体及其合成方法
US6333414B1 (en) Process for the synthesis of trisubstituted oxazoles
NZ538325A (en) Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190825