KR20120054642A - 신경자극성 피페라진의 합성방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 니코틴산과 벤질 부분으로 유도화된 피페라진의 개선된 합성방법에 관한 것이다. 생성된 화합물은 신경학적 질환을 치료하는데 유용하다.
Description
관련 출원의 교차 참조
[0001] 이 출원은 2009년 8월 24일자로 출원된 미국 가특허출원 제 61/236,477호에 기초한 우선권 주장 출원이다. 이 출원의 내용은 본 발명에 모두 참고 병합되었다.
[0002] 본 발명은 신경발생제로서 유용한 화합물 및 그의 염의 합성방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 벤질 및 니코틴산 부분(moieties)과 커플링된 이치환된(disubstituted) 피페라진의 제조방법에 관한 것이다.
[0003] 본 발명에 참고 통합된 미국특허 7,560,553호는 본 발명에서 합성되는, 신경발생제로서의 다양한 화합물들을 개시하고 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 제조되는 화합물들은 인간 해마의 멀티단백질 줄기/전구세포 및 신경 전구세포의 증식/분화에 의한 신경발생 촉진에 의해 이득을 얻는 여러가지 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 상태에는 알츠하이머병, 가벼운 인지장애, 치매, 발작, 외상성 뇌손상, 척수손상, 우울증 등이 포함된다. 본 발명에 의해 제공되는 합성방법은 벤질 피페라진과 같은 컨트롤형 물질의 사용을 회피한다.
발명의 개시
[0004] 본 발명의 방법은 하나의 고리 질소에서 보호되거나 오직 하나의 고리 질소에서 선택적으로 반응하는 피페라진을 사용하고, 치환된 니코틴산을 출발물질로서 사용하여 고리 질소들 중 하나가 벤질 치환된것을 포함하여 2치환된 피페라진을 제공하는 것으로 종결된다. 이 합성방법은 또한 추가로, 이 2치환된 피페라진을 적절한 염으로 변환시키는 것도 포함할 수 있다. 따라서, 한가지 측면에서, 본 발명은 다음 화학식의 화합물을
(식 중 R3, R4, m 및 n은 하기 화학식(1)에서 정의되는 바와 같고, L은 이탈기이다)
다음 화학식의 화합물
(식 중, R1 및 R2는 화학식 (1)에서 정의되는 바와 같다)
과 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는, 다음 화학식의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
식 중
R1은 알킬;
R2는 H 또는 알킬;
R3 및 R4는 각각 알킬, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, NR2, SR, 또는 OR (여기서 R은 알킬 또는 아릴임)로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
[0005] 화학식 (2)의 화합물은 다음 화학식의 화합물을
(식 중, R3 및 n은 화학식 (1)에서 정의되는 바와 같고 L은 이탈기이다),
다음 화학식의 화합물
(식 중, R4 및 m는 화학식 (1)에서 정의되는 바와 같고, 및 L'은 이탈기이다)
과 반응시키거나 또는, 다음 화학식의 화합물
과 반응시킴으로써 이민을 형성시킨 후 상기 이민을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
[0006] 또한, 화학식 (3)의 화합물은 다음 화학식의 화합물을
(식 중, R3 및 n은 화학식 (1)에서 정의되는 바와 같고, L은 이탈기이다)
다음 화학식의 화합물
(식 중 Pr은 보호기이다)
과 반응시킨 다음 보호기를 제거하고 보호되지 않은 피페라진을 이용하여 하나의 질소와 선택적으로 커플링시킴으로써 얻을 수 있다. 보호기를 사용하는 반응은 화학식 (4)의 화합물을 펩타이드 커플링제의 존재 하에 보호된 피페라진과 접촉시키거나 또는 화학식 (4)의 화합물을 대응하는 벤조일 할라이드로 변환시키고 보호된 피페라진을 온화한 염기 존재 하에 첨가함으로써 실시할 수 있다.
[0007] 화학식 (1)의 화합물은 또한 설페이트, 포스페이트, 하이드로할라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 토실레이트 또는 베실레이트 염과 같은 적절한 산부가염으로 전환될 수도 있다. 모노염과 비스염 양자 모두 형성될 수 있다.
발명의 실시태양
[0012] 화학식 (1)의 화합물 및 그의 염, 특히 화학식 1E의 화합물과 그의 염은 전술한 미국특허 7,560,553호에 설명된 바와 같이 신경발생 활성을 갖는 것으로 입증되어 왔다. 본 발명은 후술하는 실시예 1-5에 설명된 바와 같이 이들 화합물의 개선된 합성방법에 관한 것이다.
[0013] 더욱 일반적으로는, 이들 화합물의 합성방법은 다음 단계들을 포함한다.
반응식 1
[0014] 반응식 1에 도시된 바와 같이, 2위치에 이탈기를 함유하는 임의 치환된 니코틴산을 온화한 염기와 적절한 용매의 존재 하에 펩타이드 커플링제의 존재 하에 세미-보호된(semi-protected) 피페라진과 반응시킨다. 일반적으로, 이 반응은 주변 조건에서 진행되어 화학식 (3)의 화합물의 보호된 형태가 제공된 다음, 약간 상승된 온도에서 친수성 용매 중 산 중에서 상기 보호된 형태가 탈보호된다. 얻어진 화학식 (3)의 화합물을 온화한 염기와 적절한 용매의 존재 하에서, 또한 상승된 온도에서, 메틸렌 부분에 이탈기를 함유하는 임의 치환된 벤질과 반응시켜, 분리할 필요가 없는 화학식 (2)의 화합물을 얻고, 이 화학식 (2)의 화합물을 상승된 온도와 적절한 용매의 존재 하에 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 얻는다. 이어서, 화학식 (1)의 화합물을 산부가염을 1 mol 또는 2 mol의 산과 반응시켜 산부가염을 얻을 수 있다. 만일 단계 3에서 벤질-L' 대신 벤즈알데히드를 사용하는 경우, 이민이 형성되며 이 이민을 여하한 유기 용매 중에서, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 리튬 보로하이드라이드를 이용하여 아민으로 환원시킨다.
[0015] 일반적으로, 단계 1A가 수행되는 온도는 20℃ 내지 30℃이고; 염기로는 일반적으로 트리에틸아민 또는 기타의 3차 아민 및 과량의 세미-극성 비양성자성 용매 (예컨대 부틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트)가 포함된다. 단계 2는 일반적으로 50℃ 내지 60℃에서 HCl 또는 황산과 같은 강산을 이용하여 알코올 용매 존재 하에 실시된다. 단계 3과 단계 4는 단계 3의 경우 45℃ 내지 60℃에서, 단계 4의 경우 80℃ 내지 90℃에서 수행된다. 단계 3은 트리에틸아민 및 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DMSO와 같은 온화한 염기를 이용하여 수행된다. 단계 4 역시 비양성자성 용매 존재 하에 수행된다.
[0016] 단계 5는 산의 특성에 따라 조건을 달리하여 수행된다; 1 당량 또는 2 당량의 산을 사용하여 적절한 염기를 얻을 수 있다.
[0017] 단계 1A의 별법으로, 값비싼 펩타이드 커플링제를 사용하지 않는 단계 1B를 이용하여, 화학식 (3 Pr)의 화합물을 제조할 수 있다;
[0018] 단계 1B는 3급 아민과 같은 염기 존재 하에, 부틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 과량의 세미극성 비양성자성 용매 중에서, 60℃ 내지 70℃의 온도에서 수행된다. 따라서, 단계 1B는 SOCl2의 존재 하에 니코틴산이 아실 할라이드로 변환되는 것을 제외하고, 단계 1A의 조건과 유사한 조건 하에서 수행되는 것이다.
[0019] 상기 반응의 나머지는 동일하며 단, 단계 3의 수행 온도를 약간 저하시킴으로써, 수율이 증대될 수 있다.
[0020] 전술한 바와 같이, R1 및 R2 두 가지 모두 알킬일 수 있고 또한 알킬 치환기들이 니코틴산과 벤질 부분 상에 임의로 존재하는 것들 중에 포함될 수 있다; 또한, NR2 SR OR (여기서 R은 알킬이다)은 치환될 수 있다. 치환기 R3 및 R4 역시도 알케닐일 수 있다.
[0021] 본 발명에서, "알킬" 및 "알케닐"이라는 용어는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 일가 히드로카르빌 래디칼 및 이들의 조합을 포함하며, 비치환인 경우에는 오직 C 와 H만을 함유한다. 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부테닐 등을 들 수 있다. 각각의 기에서 탄소 원자의 총 갯수는 때때로, 예컨대, 해당 기가 10개 이하의 탄소 원자를 함유할 경우, 1-10C 또는 C1-C10 또는 C1-10으로 표시된다. 일반적으로, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 최대 10개 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 그리고 R3 및 R4 중 하나는 알킬 또는 알케닐인 ㄱ경우 최대 8개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다.
[0022] 일반적으로, 본 발명의 알킬 및 알케닐 치환기들은 1-10C (알킬) 또는 2-10C (알케닐)을 함유한다. 좋기로는, 이들은 1-8C (알킬) 또는 2-8C (알케닐)을 함유한다. 때로는 이들은 1-4C (알킬) 또는 2-4C (알케닐)을 함유한다. 하나의 기 (a single group)가 두개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있고; 이러한 기들은 "알케닐"이라는 용어의 정의에 포함된다.
[0023] 알킬기와 알케닐기는 치환되지 않을 수 있고 또는 최종 생성물의 특성과 합성 과정 관점에서 화학적으로 의미가 있는 한도 내에서 치환될 수도 있다. 비치환 형태가 바람직하다.
[0024] 전술한 바와 같이, R3 및 R4는 또한 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.
[0025] 전술한 바와 같이, "아릴"은 방향성을 갖는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 부분을 가리킨다; 이것의 예로는 페닐과 나프틸을 들 수 있다. 마찬가지로, "헤테로아릴"은 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 고리 멤버로서 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리 시스템을 가리킨다. 헤테로원자가 포함되면 6원고리 뿐 아니라 5원 고리에서도 방향성이 부여된다. 일반적인 헤테로방향족 고리 시스템은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 이미다졸릴과 같은 모노시클릭 C5-C6 방향족기와, 이들 모노시클릭 기들 중 하나와 페닐기와의 융합 또는 이들 모노시클릭 기들 중 하나와 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 등과 같은 C8-C10 바이시클릭기를 형성하는 헤테로방향족 모노시클릭 기들과의 융합에 의해 형성되는 융합된 바이시클릭 부분을 포함한다. 이 정의에는 고리 시스템을 통해 전자 분포 관점에서 방향성을 갖는 모노시클릭 시스템 또는 융합된 고리 바이시클릭 시스템이 모두 포괄된다. 적어도, 분자의 나머지에 직접 결합된 고리만큼은 방향성을 갖는 바이시클릭 기도 포함된다. 일반적으로 이 고리 시스템은 5-12 고리원 원자들을 함유한다. 좋기로는 모노시클릭 헤테로아릴은 5-6 고리원을, 바이시클릭 헤테로아릴은 8-10 고리원을 함유하는 것이 바람직하다.
[0026] 마찬가지로, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 O와 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화, 시클릭 또는 비시클릭(acyclic) 링커를 포함하며, 알킬렌과 같은 연결기를 통해 그들의 결합지점에 결합되는 방향족 및 헤테로방향족 고리 시스템을 가리킨다. 일반적으로, 링커는 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 헤테로알킬 링커이다. 아릴알킬기는 예컨대, 페닐 고리 및 C1-C4 알킬렌 (알킬 또는 헤테로알킬기가 임의로 고리화하여 시클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사시클로펜탄과 같은 고리를 형성하는 경우임)일 수도 있다.
[0027] 본 발명에서 "알킬렌"은 2가(divalent) 히드로카르빌기를 가리키는데; 이는 이것이 2가이기 때문에 다른 2개의 기에 결합할 수 있기 때문이다. 일반적으로, 이것은 -(CH2)n- (여기서 n은 1-8, 좋기로는 n은 1-4임)을 가리키는데, 특정된 경우, 알킬렌은 다른 기에 의해 치환될 수도 있고 다른 길이를 가질 수도 있으며, 사슬의 반대 말단이 오픈 원자가(open valences)일 필요도 없다. 따라서, -CH(Me)- 및 -C(Me)2- 역시도 알킬렌이라 칭할 수 있으며, 시클로프로판-1, 1-디일과 같은 시클릭기도 알킬렌이라 칭할 수 있다.
[0028] 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기 및 헤테로아릴알킬기는 치환되지 않을 수도 있고, 또는 최종 생성물의 특성과 합성 과정 관점에서 화학적으로 의미가 있는 한도 내에서 치환될 수도 있다. 치환되지 않은 형태가 바람직하다.
[0029] 본 발명에서 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 클로로와 브로모가 종종 바람직하다.
[0030] 적절한 이탈기 L 및 L'으로는 할로, 예컨대 클로로, 요요도, 또는 브로모, 노실레이트(OTs), 및 트리플레이트(OTf)를 들 수 있다. 다른 적절한 이탈기로는 메실레이트(OMs) 및 브로실레이트(OBr)를들 수 있다.
[0031] 펩타이드 커플링제로는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC), N-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 카르보닐 디이미다졸(CDI), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 및 N-히드록시 숙신아미드(NHS)를 들 수 있다.
[0032] 적절한 보호시약으로는 9-플루오로에닐 메틸 카르바메이트(Fmoc), 및 t-부틸 카르바메이트(Boc) 그리고 TBDMS, TMS, TES, TIPS, TBDPS, 벤조일 및 카르바메이트 또는 아미드를 일반적으로 들 수 있다.
[0033] 이들 목록은 배타적인 것이 아니며, 많은 적절한 이탈기, 보호기 및 펩타이드 커플링 시약이 기술 분야에 알려져 있고 이들 중 다수가 상업적으로 구입가능하다.
[0034] 이러한 반응들은 모두 유기용매 또는 수성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸 포름아미드(DMF), 메틸렌 클로라이드, MTBE, 모든 알칸류, NMP, DMA, EtOAc에서 수행될 수 있으며, 단계 (2)가 아닌 경우에는 알코올계 용매를 제외한다.
[0035] 바람직한 구체예는 R2가 H이고 R1이 에틸, 프로필, 부틸 또는 아밀 (이소 형태 포함)인 것들이다. 또 다른 바람직한 형태는 m 및/또는 n이 0 또는 1, 좋기로는 0인 것이다. 바람직한 이탈기는 할로, 좋기로는 클로로이다.
[0036] 다음에 제시하는 실시예들은 어디까지나 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[0037] 실시예 1-5에는 다음의 일련의 반응들이 상세히 설명되어 있다.
[0008] 도 1은 반응식 1의 단계 1B의 최적 프로세스를 도시한 도면이다.
[0009] 도 2는 반응식 1의 단계 2의 최적 프로세스를 도시한 도면이다.
[0010] 도 3은 반응식 1의 단계 3 및 단계 5의 최적 프로세스를 도시한 도면이다.
[0011] 도 4는 반응식 1의 단계 5의 최적 프로세스를 도시한 도면이다.
[0009] 도 2는 반응식 1의 단계 2의 최적 프로세스를 도시한 도면이다.
[0010] 도 3은 반응식 1의 단계 3 및 단계 5의 최적 프로세스를 도시한 도면이다.
[0011] 도 4는 반응식 1의 단계 5의 최적 프로세스를 도시한 도면이다.
실시예
1
보호된 3E의 제조 (단계 1A)
[0038] A. 둥근바닥 플라스크에 클로로니코틴산(5.0 g) (4E)을 넣은 다음 아세토니트릴 (무수, 40 mL) 및 TBTU (1.4 당량)을 충전하였다. 얻어진 용액에 트리에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 플라스크의 내부 온도를 <20℃로 유지하면서 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 반응물을 40℃로 서서히 가열하고 4 시간 후 HPLC 분석에 의해 반응 종결을 확인하였다.
[0039] NaHCO3 포화용액 (40 mL)으로 반응 혼합물을 급냉시키고 (quenched) 이소프로필 아세테이트(IPAc) (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 한데 모아서 50% 식염수 용액 (40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과시킨 다음 최초 부피의 1/4로 농축시켰다. 얻어진 오일을 교반하자 농후한 현탁액이 되었다.
[0040] 메틸 3차 부틸 에테르(MTBE, 100 mL)를 첨가하고 얻어진 현탁액을 빙수 배쓰에서 냉각시킨 다음 1시간 교반하였다. 이 고체를 Whatman# 1 여과지 상에서 여과 수집하고 필터 케익을 차가운 MTBE (20 mL)로 세척하였다. 고체를 주변 온도에서 진공 건조시켜 6.7 g (65% 수율)의 3EPr을 밝은 갈색 고체로서 얻었다.
[0041] 전술한 반응을 동일 조건하에서 동일 규모로 반복하여 6.5 g (65% 수율)의 3EPr을 수득하였다.
[0042] B. 클로로니코틴산을 5 g 대신 1 g 사용하고 다른 반응물질도 이예 비례한 양으로 사용하며, 용매로서 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트를 사용한 것을 제외하고 상기 문단 A의 공정을 반복하였다. 수율은 다음과 같았다:
● 에틸 아세테이트: 50%, HPLC 순도는 95.5% (AUC @ 226 nm).
● 이소프로필 아세테이트: 80%, HPLC 순도는 97.8% (AUC @ 226 nm).
[0043] C. 상기 문단 A의 변형 공정으로, 클로로니코틴산(5.0 g)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 이어서 IPAc (시약 등급, 40 mL) 및 트리에틸아민 (2.0 당량)을 넣었다. 얻어진 용액에 TBTU (1.4 당량)를 첨가하고 이 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 플라스크의 내부 온도를 < 20℃로 유지하면서 Boc-피페라진(1.4 당량)을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 주변 온도에서 반응물을 주말 내내 교반하여 50 시간 후 HPLC 분석에 의해 반응 종결 여부를 판단하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액(40 mL)으로 급냉시키고 IPAc(2x40 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고 50% 식염수 용액(40 mL)으로 세척하였다.
[0044] 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과시키고 최초 부피의 1/4로 농축시켰다.
[0045] 얻어진 오일에 MTBE (100 mL)를 첨가하고 결과적인 현탁액을 주변 온도에서 5.5 시간 교반한다음 빙수 배쓰에서 다시 2 시간 교반하였다. Whatman# 1 여과지 상에서 고체를 여과 수집하고 필터 케익을 차가운 MTBE (20 mL)로 세척하였다. 생성물을 주변 온도에서 진공 건조시켜 6.3 g (61% 수율)의 4EPr을 담갈색 고체로서 얻었다. HPLC 순도는 >99.9% (AUC @ 226 nm)였다.
[0046] D. 상기한 문단 C의 반응을 10 g까지 규모를 키워서 수행하여 16 시간 후 반응을 완결하였다. 상기와 동일한 방식으로 수성 워크업 후 얻어진 IPAc 추출물을 동일한 두 부분으로 나누었다. 각각의 부분이 감압 하에 20 g (≒1:1 IPAc/생성물, 중량기준)으로 감소되었다.
[0047] 파트 1: 얻어진 슬러리에 MTBE (100 mL)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고 빙수 배쓰에서 다시 2시간 교반하였다. Whatman# 1 여과지 상에서 고체를 여과 수집하고 필터 케익을 차가운 MTBE (20 mL)로 세척하였다. 생성물을 주변 온도에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 6.8 g (66% 수율)의 4EPr을 담갈색 고체로서 얻었다. HPLC 순도는 >99.9%였다 (AUC @ 226 nm).
[0048] 파트 2: 파트 2의 프로세스는 파트 1과 동일하지만, 단, 항용매(antisolvent)로서 헵탄을 사용하여 8.2 g (80% 수율)의 4EPr을 담갈색 고체로서 얻었다. HPLC 순도는 >99.9%였다 (AUC @ 226 nm).
실시예
2
단계 1B 에 의한 3
EPr
의 제조
[0049] A. 클로로니코틴산(5.0 g, 31.7 mmol)을 둥근바닥 플라스크에 충전한 다음 톨루엔 (무수, 40 mL) 및 DMF (120 , 0.05 당량)을 충전하였다. 얻어진 슬러리를 55℃로 가열한 다음 티오닐 클로라이드(4.6 mL, 2.0 당량)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 슬러리를 55℃에서 3 시간 동안 교반하자 이 동안 가스 생성이 관찰되었으며 혼합물을 균질하게 되었다. 샘플을 채취해서 트리에틸아민을 함유하는 메탄올을 이용하여 급냉시켜 HPLC 분석을 위한 메틸 에스테르를 얻었다. HPLC 분석 결과 산 클로라이드로의 전환이 완결된 것으로 나타났다. 증류를 위해 플라스크를 피팅시키고 가열 환류시켰다. 약 20 mL의 용매가 제거된 후 용액을 주변 온도로 냉각시켰다. 별도의 플라스크에 N-Boc-피페라진 (7.1 g, 1.2 당량), 아세토니트릴(30 mL, 6 vol), 및 트리에틸아민(13.3 mL, 3.0 당량)을 충전시켰다. 약간의 흡열반응이 감지되었다. 이어서, 제조된 산 클로라이드 용액을 내부 온도를 35℃ 미만으로 유지시키는 속도로 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액(20 mL)으로 급냉시키고 수층을 이소프로필 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 한데 모아 물(10 mL)로 세척하였다. 수세 후 HPLC 분석하자 생성물의 일부가 수층으로 손실된 것으로 나타났다. 유기층을 약 2 부피로 농축시킨 다음 헵탄을 첨가하여(50 mL) 침전을 유도하였다. 얻어진 슬러리를 주변 온도에서 30분간 교반하고, 0-5℃로 1시간 동안 냉각시킨 다음, 여과하여 헵탄으로 세척하였다. 이어서 젖은 케익을 진공 하에 밤새 건조시켜 담황색 고체로서 9.85 g의 3EPr [MDM-W-1(14), 95% 수율, 99.8 면적% HPLC 기준]을 수득하였다.
[0050] B. 이 실시예의 상기 문단 A를 1.2 당량의 티오닐 클로라이드와 1.1 당량의 N-Boc-피페라진을 이용하여 실시하였다. 가스 발생을 보다 잘 제어하기 위하여 2-클로로니코틴산과 티오닐 클로라이드와의 반응을 65℃에서 수행하였다. 산-클로라이드 중간체와 N-Boc-피페라진과의 반응을 아세토니트릴 대신 IPAc에서 수행하여 급냉 도중 중탄산나트륨의 침전을 방지하였다. 이 반응에 의해 3EPr을 회백색 고체[MDM-W-5(8), 9.83 g, 95% 수율, >99.9 면적% HPLC 기준]로서 얻었다.
[0051] C. 중탄산나트륨 수용액과의 반응 워크업 및 급냉에 의해 에멀젼을 얻을 수 있으나 이 에멀젼을 분리하는데는 시간이 필요하다. 이를 물을 이용하여 급냉시키면 소규모에서는 이 문제가 완화된다; 그러나, 실험 스케일이 커지면, 여전히 유의적인 랙층(rag layer)이 지속된다. 이러한 랙층은 2상 혼합물(biphasic mixture)를 30-35℃로 살짝 데움으로서 용해시킬 수 있다.
실시예
3
탈보호
(단계 2)
[0052] A. 실시예 1 또는 실시예 2에서 제조된 1-g의 3EPr을 2당량의 HCl 및 5-6N TF 2-프로판올로 50℃에서 처리하였다. 이 반응은 6 시간 이내에 완료된 것으로 나타났다.
[0053] B. 상기 문단 A의 방법을 6.7 g의 3EPr을 이용하여 반복하였다. 2-프로판올 (5 vol) 중 3EPr (6.65 g) 용액에 2-프로판올 (2 당량) 중 5-6N HCl을 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가열하고 4 시간 후 HPLC를 이용하여 반응 종결 여부를 분석하였다. 이 기간 동안 백색의 현탁액이 형성되었다.
[0054] 반응물을 주변 온도로 냉각하고 고체를 Whatman# 1 여과지 상에 여과하여 수집하였다. 필터 케익을 2-프로판올 (20 mL)로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 4.63 g (86% 수율)의 3E?HCl을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR은 추정된 구조와 일치하였고 HPLC 순도는 >99.9%였다 (AUC @ 226 nm).
[0055] C. 상기 문단 A를 11.5 g의 3EPr을 이용하여 반복하였다. IPA (70 mL, 6 vol) 중 3EPr (11.5 g)의 용액에 IPA (2 당량) 중 5-6N HCl을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고 9시간 후 HPLC 분석에 의해 반응 종결 여부를 판단하였다. 이 기간 동안 백색 현탁액이 형성되었다.
[0056] 반응물을 주변 온도로 냉각하고 Whatman# 1 여과지 상에서 여과시켜 고체를 수집하였다. 필터 케익을 IPA (2 x 15 mL)로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 9.01 g (97% 수율)의 3E?HCl을 수득하였다. 1H NMR은 추정된 구조와 일치하였고 HPLC 순도는 >99.9%였다 (AUC @ 226 nm).
[0057] 전술한 각각의 경우에 있어서, 2-프로판올 중 산을 첨가하는 것은 보다 높은 온도, 예컨대, 55℃ 또는 60℃에서 수행할 수도 있다. 이 경우 가스 발생을 보다 잘 제어할 수 있다.
[0058] D. 화합물 3EPr (9.0 g, 27.6 mmol)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 이어서 2-프로판올(5 vol)을 첨가하였다. 슬러리를 55℃로 가열하고 이 동안 혼합물은 균질하게 되었으며 2-프로판올 (2 당량) 중 5-6N HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4 시간 동안 교반하고 이 동안 농후한 현탁액이 형성되었다. HPLC 분석 결과 반응이 종결된 것으로 나타났다. 얻어진 슬러리를 주변 온도로 냉각하고 2-프로판올(2 vol)로 여과 세척하였다. 젖은 케익을 주변 온도에서 진공 하에 건조시켜 3E [MDM-W-11(3), 6.9 g, 96% 수율, >99.9 면적% HPLC 기준]을 얻었다.
[0059] E. 상기한 문단 D의 반응을 6배로 하여 반응 열량계(RC1, Mettler-Toledo)로 측정하였다. 가스 유량계를 설정하고 가스 발생의 정확한 측정을 위해 보정하였다. 화합물 3EPr (56.6 g, 174 mmol)을 2-프로판올 (300 mL)에 현탁시키고 슬러리를 55℃로 가열하였으며 이 동안 혼합물이 균질해졌다. 2-프로판올 (3.8 M) 중 염산(1 당량)을 30분에 걸쳐 일정 속도로 첨가 펌프를 통해 첨가하자 이 기간 동안 오프 가스(off-gas)가 감지되어 다시 침전하였다. 이어서 반응물을 30분간 교반한 다음 동일 속도로 염산 (1 당량)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 55℃에서 4 ㅅ시간 교반하였다. 슬러리를 주변 온도로 냉각하고 2-프로판올로 여과 세척한 후, 진공 하에 주변 온도에서 주말 동안 건조 후 44.0 g의 담황색 고체를 얻었다 [MDM-W-56(1), 97% 수율, >99.9 면적% HPLC 기준]. 매우 약한 흡열반응 프로파일이 관찰되어 반응 엔탈피는 -57.8 kJ/mol였고 단열 온도 변화는 -9.6 K였다. 가스 발생속도는 보통이었다. 질량-플로우 곡선의 인테그레이션은 실험 도중 3.9 L의 가스가 발생되었음을 가리켰다. 질량-플로우 곡선은 가스 HCl 첨가가 중단되자 거의 즉각적으로 가스 볼생 속도가 감속되었음을 보여주는데, 이것은 가스 발생이 주입량에 의존함을 합리화해주는 것이다.
실시예
4
1E로의 변환 (단계 3 및 단계 4)
[0060] A. 실시예 3에서 제조된 3E의 조질의 샘플을 TFA로 착화시키고 벤즈알데하이드와 반응시켜 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(2-6% 메탄올/DCM). 생성물을 함유하는 분획들을 수집하고 용매를 감압 제거하여 화합물 2G를 진한 오일로서 얻었다. 1H NMR 분석 결과는 추정된 구조와 일치하였다. 2E는 오일이었으므로, 3E는 2-단계 텔레스코프법(telescoped method)을 거쳐 화합물 1E로 변환되었다.
[0061] B. 2-프로판올 중 3E?HCl 0.6 g 샘플을 트리에틸아민(2 당량)에 ㅊ첨가하고 이어서 벤질 클로라이드 (1.2 당량)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50℃로 가열하자 현탁액이 맑은 요액으로 변하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하자 3 시간 후 완결된 것으로 판정되었다.
[0062] 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 고체 (TEA?HCl 염)을 여과하였다. 여액에 이소아밀아민 (10당량)을 첨가하고, 얻어진 용액을 75℃로 가열하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하자 48시간 후 단지 36%만이 변환된 것으로 밝혀졌다.
[0063] C. 아세토니트릴 (20 mL) 3.5 g의 3E?HCl을 이용하여 상기 문단 B의 공정을 수행하였다. 반응을 트리에틸아민 (3.0 당량)의 존재 하에 1.0 당량의 벤질 클로라이드를 이용하여 수행하였다. 반응 완결 여부를 50℃에서 4.5 시간 동안 교반한 후 HPLC 분석에 의해 판정하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 고체를 여과하였다. 여액을 펌프 건조시켰다. 잔사를 이소아밀아민 (20 mL)에 용해시키고 90℃로 가열하였다. 반응 완결 여부를 24 시간 후 HPLC 분석에 의해 판정하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 잔사의 중량을 9.5 g으로 조정하기 위해 용매를 감소시켰다. 여기에 헵탄(30 mL)을 첨가하자, 담갈색의 현탁액이 형성되었다. 이것을 주변 온도에서 1 시간 교반하고 빙수 배쓰에서 다시 1 시간 교반하였다. 고체를 Whatman# 1 여과지에서 여과하여 수집하고 필터 케익을 냉수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐에서 건조시켜, 3.98 g (70% 수율)의 화합물 1E를 얻었으며 HPLC 순도는 >99.9%였다 (AUC @ 226 nm).
[0064] D. 별법으로, 아세토니트릴 (48 mL, 6 vol) 중 8.0 g의 3E?HCl 샘플에 트리에틸아민(2.5 당량)을 첨가하고 이어서 벤질 클로라이드(1.05 당량)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50℃로 가열하자 맑은 용액으로 변하였다. HPLC에 의해 반응을 모니터링하자 3.5 시간 후에 반응이 완료된 것으로 판정되었다(3.3%의 미반응 3E?HCl). 이 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 고체(TEA?HCl 염)를 여과하였다.
[0065] 여액을 증발시켜 용액의 중량을 18 g (≒ 1:1 아세토니트릴/생성물, 중량 기준)으로 조정하였다. 여기에 이소아밀아민 (≒ 4:1 이소아밀아민/아세토니트릴, 이소아밀아민 10 당량)을 첨가하고 얻어진 용액을 85℃로 가열하였다. 19시간 후 HPLC 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 판정되었다 (3.0%의 미반응 2E). 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 용매를 감압 제거하여 용액의 중량을 22 g (1E 1 g 당 용매 1 g). 냉각하자 젖은 고체가 수득되었고 이를 헵탄 (1E 1 g 당 6 g)을 이용하여 분쇄하였다. 현탁액을 주변 온도에서 16 시간 교반하고 고체를 Whatman# 1 여과지 상에서 여과 수집한 다음 필터 케익을 헵탄(20 mL)으로 세척하고, 이어서 물 (2x 20 mL)로 세척하였다. 생성물을 주변 온도에서 진공 오븐에서 건조하여 담갈색 고체로서 1E를 7.78 g (2 단계에 걸쳐 69% 수율) 수득하였다. HPLC 순도는 >99.9% 였다. (AUC @ 226 nm).
[0066] E. 상기 설명된 공정에 따라 6 g 스케일로 단계 3과 단계 4를 수행하였다. 화합물 3E (6.0 g, 22.9 mmol)를 아세토니트릴(30 mL)에 현탁시키고 트리에틸아민을 첨가한 다음(9.6 mL, 3 당량), 이어서 벤질 클로라이드(2.8 mL, 1.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 24시간 동안 가열하였다. 제20시간 그리고 다시 제24시간에 HPLC 분석을 실시하자 아무런 진전이 없는 것으로 나타났고 (10.4%의 3E가 잔류함) 반응물을 주변 온도로 냉각하고 여과하여 암모늄염을 제거하였다. 이어서 이 용액을 진공 농축하여 약 2 부피로 만들어서 조질의 2E (80 면적% 조질의 ㅅ순도)의 진한 용액을 얻었다. 이어서, 이소아밀아민(26 mL, 10 당량)을 첨가하고 반응물을 24 시간 동안 가열 환류하였다(81℃).제20 시간 및 다시 제24시간에서 HPLC 분석하자 아무런 진전이 없는 것으로 나타났으며 (73 면적% 조질의 순도), 반응물을 주변 온도로 냉각하고 감압 농축시켜 약 4 부피로 하였다. 이어서 헵탄(35 mL)을 첨가하고 얻어진 슬러리를 주말내내 교반하였다. 점도가 낮은(thin) 슬러리를 여과하고 물로 세척하자 용해된 고체들이 여과 깔때기 상에 아무것도 남지 않고 용해되었다. 2상(biphasic) 여액을 IPAc로 추출한 다음 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 IPA (30 mL)에 용해시키고; 용액이 약간 탁하게 변할 때까지 물 (36 mL)을 서서히 첨가한 다음 소량의 화합물 1E [DSJ-F-20(15)]를 첨가하여 결정화를 유도하였다. 얻어진 슬러리를 물로 세척하고 진공 하에 밤새 건조시켜 5.46 g의 화합물 1E [MDM-W-26(8), 65% 수율, 99.9 면적%, HPLC 기준, 98.6 wt%, 1H NMR 기준]를 얻었다.
[0067] F. 반응의 최적 온도와 그의 내열성을 측정하기 위해 25℃ 내지 75℃의 온도 범위에서 N- 벤질화를 평가하였다. 반응 속도는 온도와 함께 증가하였으나, 온도와 관계없이 20 시간 후 공통적으로 95-96%의 전환 종결점에 도달하였다. HPLC 분석 결과, 조질의 순도 차이는 거의 없는 것으로 나타났고, 단 주목할만한 색상 변화가 45℃ 넘어서 나타났는데, 즉, 반응 용액의 색상이 밝은 오렌지색이 되었다. 반응속도와 감소된 색상 변화 그리고 침전물 쉘링(precipitate shelling) 측면에서 반응 온도 45℃가 최적인 것으로 여겨졌다.
[0068] G. 벤질 클로라이드의 양을 1.1-1.15 당량으로 증가시키고 반응 온도를 45℃로 약간 저하시킴으로써 공정을 변형시켜 변색을 감소시켰다. N-벤질화 후 수성 워크업을 병합하여 1E의 형성 전에 N-벤질화 반응 동안 생성된 불순물을 제거하였다. 항용매로서 물을 첨가하여 반응 혼합물(이소아밀아민)로부터 직접 결정화에 의해 생성물을 분리하였다. 여액으로의 생성물 손실은 일반적으로 7% 미만이었다. 1E는 백색 고체로서 매우 고순도로 약 80%의 수율로 분리되었다.
실시예
5
반응식 1의 완전한 실시
[0069] A. 2-클로로니코틴산의 50 g 샘플을 트리에틸아민 (2당량)과 TBTU (1.4 당량)의 존재 하에 N-Bac 피페라진 (1.2 당량)으로 처리하였다. 반응을 IPAc (300 mL, 6 vol) 및 주변 온도에서 실시하였다. 반응의 종결 여부를 12 시간 후 HPLC 분석에 의해 종결시켰다. 여과 및 수성 워크업 후, IPAc 추출물을 진공 하에 180 g으로 감소시켰다 (≒ 1:1 IPAc/생성물, 중량 기준).
[0070] 얻어진 슬러리에 헵탄 (≒ 1:1 IPAc/생성물, 중량 기준)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고 빙수 배쓰에서 다시 2 시간 교반하였다. 생성물을 Whatman # 1 여과지 상에서 여과 수집하고 필터 케익을 헵탄 (2x25 ml)으로 세척하였다. 생성물을 주변 온도에서 진공 건조시켜 78.53 g (76% 수율)의 화합물 3EPr을 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC 순도는 98.9%였다 (AUC @ 226 nm).
[0071] B. 상기 문단 A에서 수득한 73.53 g의 화합물 3EPr을 IPA 중 2 당량의 5-6N HCl의 존재 하에 Boc-탈보호 반응시켰다. 반응을 IPA (6 vol)에서 50℃에서 수행하였다. 반응 완료 여부를 7 시간 후 HPLC 분석에 의해 판정하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 Whatman# 1 여과지를 통해 여과하였다. 필터 케익을 IPA (2x 50 mL)로 세척하고 고진고 d하에 건조시켜 56.31 g (95% 수율)의 3E?HCl을 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC 순도는 >99.9%였다.
[0072] C. 이어서, 3E?HCl의 샘플 54.0 g을 트리에틸아민 (3 당량)의 존재 하에 벤질 클로라이드 (1.05 당량)으로 처리하였다. 반응을 아세토니트릴 (6 vol) 중 50℃에서 수행하였다. 반응의 완료 여부를 8 시간 후 HPLC 분석에 의해 판정하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 고체를 Whatman# 1 여과지를 통해 여과시켰다. 필터 케익을 아세토니트릴 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 제거하여 용액의 중량을 110 g (≒1:1 아세토니트릴/생성물, 중량 기준)으로 조정하였다.
[0073] 여기에 이소아밀아민 (220 g)을 첨가하여 4:1 이소아밀아민/아세토니트릴을 얻었다. 얻어진 용액을 85℃로 가열하고 반응의 완결 여부를 22 시간 후 HPLC 분석에 의해 판정하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 용매를 감압 제거하여 용액의 중량을 150 g이 되도록 조정하였다. 얻어진 혼합물에 헵탄(6 vol)을 첨가하였다. 현탁액을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고 고체를 Whatman# 1 여과지 상에서 여과 수집하고 필터 케익을 헵탄(250 mL x 2), 이어서 물 (250 mL x 2)로 세척하였다. 생성물을 주변 온도에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 화합물 1E를 담갈색 고체로서 60.66 g 얻었다 (2 단계에 걸쳐 80% 수율). HPLC 순도는 >99.9%였다 (AUC @ 226 nm).
실시예
6
포스페이트염의
제조
[0074] A. 부가 깔때기, 환류 콘덴서, 써모커플 및 오버헤드 교반기가 구비된 22 L들이 쓰리-넥 둥근바닥 플라스크를 가열 맨틀에 장착하였다. 이 플라스크에 에탄올(7.9 L, Pharmco lot # 0802062) 및 이어서 탈이온수(420 mL)를 부었다. 이어서, 1E (700 g, 2.1 mol)를 반응기에 넣고 얻어진 혼합물을 75℃로 가열하였다.에탄올 (4.5L, 4.5 mol, 2.1 당량) 중 H3PO4의 1M 용액을 30분에 걸쳐 퀵 스트림으로써 충전하였다. 얻어진 혼합물을 15분간 교반하고 1E?H3PO4 (0.5 g)을 재결정을 위한 씨드로서 사용하였다. 얻어진 맑은 용액을 주변 온도로 20℃/h의 속도로 냉각하였다.
[0075] 냉각된 현탁액을 주변 온도에서 11 시간 동안 교반하고 Whatman #1 여과지를 통해 여과하였다.이동을 돕기 위해 에탄올(2.8 L x 2)을 사용하고 이를 이용하여 필터 케익도 세척하였다. 생성물을 감압 건조시켜 25℃에서 일정 중량으로 만들고 백색 고체로서 1E?H3PO4를 얻었다(751 g, 62% 수율). HPLC 분석 결과 순도는 >99.9% (AUC @ 226 nm)로 나타났고, 1H NMR 검출결과 추정된 구조와 일치하는 것으로 나타났다.
[0076] B. 화합물 1E (4.9 g, 13.3 mmol)를 75℃에서 에탄올 중 5% 혼합물에 용해시킨 다음 에탄올 (2.1 당량) 중 1M 인산을 첨가하였다. 얻어진 용액을 20℃/h의 속도로 주변 온도로 냉각시키자 이 동안 끈적한 침전물이 형성되었다. 혼합물을 재가열하여 침전물을 용해시킨 다음, 이 시스템에 1E 포스페이트를 접종하고 상기한 바와 같이 냉각시켰다. 얻어진 슬러리를 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 여과하고 에탄올로 세척하여, 4.9 g의 1E 포스페이트 (79% 수율, >99.9 면적%, HPLC 기준)를 백색 고체로서 얻었다. 실험 결과 적절한 결정 형태를 확립하기 위하여는 씨드 접종이 필수적인 것으로 나타났다.
[0077] C. 다음 조건 하에서 10 g 스케일로 4종의 포스페이트염-형성 반응을 실시하였다:
MDM-W-126: 1.25 당량 H3PO4, 12배 부피 EtOH
MDM-W-128: 1.25 당량 H3PO4, 12배 부피 EtOH 중 5% 물
MDM-W-130: 1.0 당량 H3PO4, 12배 부피 EtOH
MDM-W-131: 1.0 당량 H3PO4, 12배 부피 EtOH 중 5% 물
[0078] 각각의 반응물을 70℃로 가열하고, 1E 포스페이트[0.1 wt %, DAJ-F-40(2)]를 접종한 다음 20℃/시간의 속도로 20℃로 냉각하였다. 얻어진 진한 슬러리를 밤새 교반하고, 여과(EtOH로 세척), 및 건조시켜 일정 중량이 되도록 하였다. ㅇ이 반응 결과를 표 1에 나타내었다. 일반적으로, EtOH 중 5% 물을이용하는 이 반응들로부터 얻은 슬러리는 보다 다루기 쉬었다.
모노-
포스페이트
염의 물리적 특성
[0079] 주변 조건 하에서의 물 중의 용해도는 >36 mg/mL이었고, 이 염은 XRPD 분석에 의해 결정성인 것으로 나타났다.
[0080] DSC 분석 결과 179℃에서 하나의 흡열반응 이벤트가 관찰되었는데, 이는 용융과 일치하는 것이다.
[0081] 습도흡수 분석 결과 이 물질이 보통의 정도로 흡습성이고, 60% RH에서 4.4 wt%의 물을 흡수하고 90% RH에서는 11.2 wt%의 물을 흡수하는 것으로 나타났다.
[0082] IC 분석 결과 화학식 (1)의 화합물 대 이온 비율은 서로 다른 염의 뱃치에서 1:1.6 내지 1:2.3인 것으로 나타났다.
Claims (10)
- 다음 화학식 (1)의 화합물을 합성하는 방법으로서:
[식 중
R1은 알킬;
R2는 H 또는 알킬;
R3 및 R4는 각각 알킬, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, NR2, SR, 또는 OR (여기서 R은 알킬 또는 아릴임)로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2;
m은 0, 1, 2 또는 3이다]
이 방법은 다음 화학식의 화합물:
(식 중 R3, R4, m 및 n은 하기 화학식(1)의 화합물에서 정의되는 바와 같고, L은 이탈기이다)
을 다음 화학식의 화합물
(식 중, R1 및 R2는 하기 화학식 (1)의 화합물에서 정의되는 바와 같다)
과 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는 것인 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, m과 n은 0인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3 및/또는 R4는 알킬인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, L과 L'은 독립적으로 할로, OTs 또는 OTf인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Pr은 Boc 또는 Fmoc인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, L과 L'은 독립적으로 할로인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 것을 더 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 염은 포스페이트 염인 것인 방법.
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