KR20030078067A - 치환된 알킬아민 유도체 및 그의 사용 방법 - Google Patents

치환된 알킬아민 유도체 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

선택된 헤테로시클릭 화합물은 혈관생성 관련 질환과 같은 질환의 예방 및 치료에 효과적이다. 본 발명은 신규 화합물, 유사체, 전구약물(prodrug) 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 제약 조성물 및 암 등과 관련된 증상 또는 기타 질환 및 질병을 예방 및 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법 및 상기 방법에 유용한 중합체에 관한 것이다.

Description

치환된 알킬아민 유도체 및 그의 사용 방법{SUBSTITUTED ALKYLAMINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE}
단백질 키나제는 다양한 분야의 세포 과정의 조절, 세포 기능에 대한 조절의 유지에 중심적 역할을 하는 큰 단백질 과이다. 상기 키나제의 특정 리스트는 ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes 및 Zap70을 포함한다. 상기 키나제의 억제는 중요한 치료 표적이 된다.
일정 질환은 조절되지 않은 혈관생성과 연관이 있는 것으로 알려져 있으며, 예를 들면, 안구 혈관신생, 예를 들면, 망막병증 (당뇨병성 망막병증을 포함함), 연령과 관련된 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 죽상경화증, 염증성 질환, 예를 들면, 류마토이드 또는 류마티스 염증성 질환, 특히 관절염 (류마토이드 관절염을 포함함), 또는 다른 만성 염증성 질병, 예를 들면, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 죽상경화증, 자궁내막증 및 신생물 질환, 예를 들면 이른바 고형 종양 및 액형 종양 (예: 백혈병)이 있다.
배발생 및 정상 성장 동안 모두 혈관계 및 그의 요소의 성장 및 분화를 조절하는 네트워크의 중심, 및 많은 병리학적 이상 및 질환에는 혈관 내피세포 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF); 원래 "혈관 투과성 인자(VPF)"라 지칭)로 알려진 혈관생성 인자와 함께 그의 세포 수용체가 존재한다.
VEGF는 "혈소판 유래 성장 인자 (PDGF)"와 연관된 다이머의 이술피드-결합된 46-kDa 당단백이고, 이는 정상 세포주 및 종양 세포주에 의해 생성되고, 내피세포 특이적 유사분열물질이고, 생체내 실험계 (예: 토끼 각막)에서 혈관생성 활성을 나타내며, 내피세포 및 단핵구에 대한 화학주성인자이며, 모세혈관 형성 도중의 세포외 기질의 단백성 분해에 관여하는 내피세포 중의 플라스미노겐 활성화인자를 유도한다. VEGF의 여러 동형(isoform)이 존재하고, 이들은 유사한 생물학적 활성을 나타내나, 이들을 분비하는 세포 유형 및 헤파린 결합 능력이 상이하다. 또한, "태반 성장 인자 (PlGF)" 및 VEGF-C와 같은 다른 VEGF 과 일원이 존재한다.
VEGF 수용체 (VEGFR)은 막통과 수용체 티로신 키나젠이다. 이는 7개의 면역글로불린 유사 도메인을 갖는 세포외 도메인, 및 세포내 티로신 키나제 도메인을 특징으로 한다. 다양한 유형의 VEGF 수용체가 공지되어 있으며, 예를 들면, VEGFR-1 (또한, flt-1으로도 알려짐), VEGFR-2 (또한, KDR로도 알려짐) 및 VEGFR-3이 있다.
많은 인간 종양, 특히 교종 및 암종이 높은 수준의 VEGF 및 그 수용체를 발한다. 이는 종양 세포에 의해 방출되는 VEGF가 모세혈관의 성장 및 측분비로서 종양 내피세포 증식을 촉진하고, 혈액 공급 증가로 종양 성장을 촉진한다는 가설에 이르렀다. 증가된 VEGF 발현은 교종이 있는 환자에서 대뇌 부종의 발생을 설명할 수 있다. 생체내 종양 혈관생성 인자로서의 VEGF의 역할에 대한 직접적 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF 활성을 억제한 연구에서 나타난다. 이는 시그날 트랜스덕션을 억제하는 우성-네가티브 VEGFR-2 변종 및 안티센스-VEGF RNA 기술로 항-VEGF 항체를 사용하여 이루어졌다. 모든 접근은 억제된 종양 혈관생성의 결과로서 생체내 교종 세포주 또는 다른 종양 세포주의 성장의 감소를 일으켰다.
혈관생성은 약 1-2 mm의 직경 이상(이 한계 까지는 산소 및 영양이 확산에 의하여 종양 세포에 공급될 수 있다)으로 성장하는 종양에 대하여 절대적 선행조건으로 여겨진다. 따라서, 기원 및 원인에 관계없이 모든 종양은 특정 크기에 이른 이후에는 성장을 위하여 혈관생성에 의존한다.
다음과 같은 3개의 주요 기전이 종양에 대한 혈관생성 억제제의 활성에서 중요한 역할을 한다: 1) 혈관, 특히 모세혈관의 혈관이 없는 나머지 종양으로의 성장을 억제하여 세포 사멸 및 증식 간에 이루어지는 균형으로 인하여 순 종양 성장이 없도록 함; 2) 종양으로부터 및 종양으로의 혈류의 부재로 인한 종양 세포 이동의 방지; 및 3) 내피세포 증식의 억제에 따라서 통상적으로 혈관을 이루는 내피세포에 의한 주변 조직 상에 가해지는 측분비 성장 자극 효과를 회피함. 문헌[R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001)] 참조.
VEGF는 독특하게 혈관 과투과성 및 부종의 형성에 기여하는 것으로 알려진 유일한 혈관생성 성장 인자이다. 실제, 많은 다른 성장 인자의 발현 또는 통치와 연관된 혈관 과투과성 및 부종은 VEGF 생성에 의해 매개되는 것으로 나타났다.
염증성 사이토카인은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증은 여러 조직에서 VEGF의 현저한 상승조절을 일으키고, 따라서 경색, 폐쇄, 허혈, 빈혈 또는 순환 장애는 통상적으로 VEGF/VPF-매개 반응을 가져온다. 부종과 연관된 혈관 과투과성, 변화된 내피통과 교환 및 거대분자 일혈(이는 종종 누출을 수반함)은 과도한 기질 침전, 이상 기질성 증식, 섬유증 등을 일으킬 수 있다. 따라서, VEGF-매개 과투과성은 상기 원인의 질병에 상당히 기여할 수 있다. 이와 같이, 혈관생성의 조절제는 중요한 치료제가 되었다.
쉬퍼(Schipper)의 미국 특허 제3,226,394호 (1965년 12월 28일 공고)는 CNS 억제제인 안트라닐아미드를 기술한다. 일본 특허 JP2000256358호는 칼슘 방출 활성화 칼슘 채널을 봉쇄하는 피라졸 유도체를 기술한다. EP 출원 제9475000호 (1999년 10월 6일 공개)는 PGE2길항제인 화합물을 기술한다. PCT 공개 WO96/41765 (1996년 12월 27일 공개)는 바소프레신 길항제인 벤즈아미드를 기술한다. WO01/29009는 KDR 억제제인 아미노피리딘을 기술한다. WO01/30745는 CGMP 포스포디에스테라제 억제제인 안트라닐산을 기술한다. WO00/02851 (2000년 1월 20일 공개)는 구아닐레이트 시클라제 활성화제인 아릴술포닐아미노아릴 아미드를 기술한다. WO98/45268은 PDE4 억제제인 니코틴아미드 유도체를 기술한다. WO98/24771은바소프레신 길항제인 벤즈아미드를 기술한다.
미국 특허 제5,532,358호(1996년 7월 2일 공고)는 HIV 억제제에 대한 중간체인 2-(시클로프로필아미노)-N-(2-메톡시-4-메틸-3-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드의 제조를 기술한다. 트리아진 치환된 아민의 응집 능력은 문헌[J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993]에 기술되어 있다. 문헌[Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992)]에서는 치환된 이미다졸린의 항우울증 활성을 시험하였다. N-(4-피리딜)안트라닐릭 아미드는 문헌[Chem. Abstr. 97:109837 (1981)]에 기술되어 있다. PCT 공개 WO99/32477 (1999년 7월 1일 공개)는 항-응고제인 안트라닐아미드를 기술한다. 미국 특허 제6,140,351호는 항-응고제인 안트라닐아미드를 기술한다. PCT 공개 WO99/62885 (1999년 12월 9일)은 소염제인 1-(4-아미노페닐)피라졸을 기술한다. PCT 공개 WO00/39111 (2000년 7월 6일 공개)는 제Xa 인자 억제제인 아미드를 기술한다. PCT 공개 WO00/39117 (2000년 7월 6일 공개)는 제Xa 인자 억제제인 헤테로방향족 아미드를 기술한다. PCT 공개 WO00/27819 (2000년 5월 18일)은 VEGF 억제제인 안트라닐산 아미드를 기술한다. PCT 공개 WO00/27820 (2000년 5월 18일)은 VEGF 억제제인 N-아릴 안트라닐산을 기술한다. 7-클로로퀴놀리닐아민은 FR2168227에 소염제로 기술되어 있다. WO01/55114 (2001년 8월 2일 공개)는 암 치료용 니코틴아미드를 기술한다. WO01/55115 (2001년 8월 2일)은 아포토시스(apoptosis)의 유발제인 니코틴아미드를 기술한다. WO01/85715 (20001년 11월 15일)은 항-혈관형성제인 치환된 피리딘 및 피리미딘을 기술한다. PCT 공개 WO01/85691 (2001년 11월 15일)은 VEGF 억제제인 안트라닐릭 아미드를 기술한다. PCT 공개 WO01/85671(2001년 11월 15일)은 VEGF 억제제인 안트라닐 아미드를 기술한다. PCT 공개 WO01/81311 (2001년 11월 1일)은 VEGF 억제제인 안트라닐릭 아미드를 기술한다. 그러나, 본 발명의 화합물은 암의 치료와 같은 혈관생성의 억제제로 기술되어 있지 않다.
본 발명은 제약 제제, 구체적으로는 암 및 혈관생성(angiogenesis) 매개 질병을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 용도 및 방법에 관한 것이다.
암 및 혈관생성에 유용한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 부류는 화학식 (I)로 정의된다.
상기식에서,
A1및 A2는 각각 독립적으로 C, CH 또는 N이고;
고리 A는 하기 a)내지 b)로 부터 선택되고
a) 5원 또는 6원의 부분적으로 포화된 헤테로시클릴, 바람직하게는 디히드로피란, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 옥소-디히드로푸릴, 피롤리닐, 디히드로티아졸릴, 디히드로-옥사졸릴, 디히드로 이소티아졸릴, 디히드로-이속사졸릴, 이미다졸리닐 및 피라졸리닐,
b) 5원 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는
I) 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되는 5원 헤테로아릴, 더욱 더 바람직하게는
으로부터 선택된 5원 헤테로아릴, 특히, A) 내지 C)의 헤테로 아릴이고,
II) 바람직하게는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로부터 선택되는 6원 헤테로아릴, 더욱 더 바람직하게는
보다 특히,로부터 선택되는 6월 헤테로아릴,
c) 9원, 10원 또는 11원 부분적으로 포화된 융합 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로퀴놀리닐,
d ) 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴,
바람직하게는
i) 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸릴, 인다졸릴 및 이소인돌릴로부터 선택되는 융합 9원 융합 헤테로아릴, 및
ii) 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프트피리디닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되는 융합 10원 헤테로아릴,
e) 나프틸, 및
f) 4원, 5원 또는 6원 시클로알케닐, 바람직하게는 5원 시클로알케닐, 보다 바람직하게는 시클로펜타디에닐 또는 시클로펜테닐;
X는으로부터 선택되고,
바람직하게는 X는으로부터 선택되고,
보다 바람직하게는 X는이고;
Z는 산소 또는 황이고;
Y는
으로부터 선택되고,
바람직하게는 Y는으로부터 선택되고,
보다 바람직하게는 Y는으로부터 선택되고,
더욱 더 바람직하게는 Y는 -NH-CH2-이고;
Ra및 Rb는 H, 할로, 시아노 및 R2로 치환된 C1-4-알킬로부터 선택되거나, Ra및 Rb가 함께 C3-C4시클로알킬을 형성하고, 바람직하게는, H, 할로, 시아노 및 R2로 치환된 C1-2-알킬로부터 선택되거나, Ra및 Rb가 함께 C3-C4시클로알킬을 형성하고, 보다 바람직하게는, H, 할로 및 C1-C2-알킬로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 H이고;
RZ는 C1-C4알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 NH-로 치환될수 있다), 바람직하게는 C1-C2알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 NH-로 치환될 수 있다), 보다 바람직하게는 C1-C2알케닐로부터 선택되고;
Rd는 시클로알킬, 바람직하게는 C3-C6시클로알킬이고;
R은 a)치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 4-피라졸릴, 트리아졸릴, 4-피리딜, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6 피리미디닐, 4-피리다지닐, 또는 6-피리다지닐, 더욱 더 바람직하게는 4-피리딜, 4-피리미디닐 및 4-피리다지닐, 더더욱 바람직하게는 4-피리딜, 및
b) 치환 또는 비치환 융합 9원, 10원 또는 11원 헤테로시클릴, 바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 퀴나졸리닐, 더욱 더 바람직하게는 인다졸릴, 4-퀴놀릴, 5 퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5 이소퀴놀릴, 및 6-이소퀴놀릴
로부터 선택되고(여기서, 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, R2로 치환된 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알케닐 및 저급 알키닐, 바람직하게는 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)NR3R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 a)치환 또는 비치환 6원 내지 10원 아릴, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 인데닐, 또는 테트라히드로나프틸, 보다 바람직하게는 페닐,
b) 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 또는 피롤릴,
c) 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로시클릴, 바람직하게는 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 인다졸릴, 인돌릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조디옥사닐, 또는 퀴나졸리닐,
d) 시클로알킬, 및
e) 시클로알케닐로부터 선택되고(여기서, 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C4알킬레닐 R14), -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, R2로 치환된 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알케닐 및 저급 알키닐부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
바람직하게는 R1은 할로, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2알킬레닐 R3), -(C1-C2알킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환되고,
보다 바람직하게는 R1은 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 페닐옥시, 벤질, 메틸티오, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 히드록시메틸, 시아노, 카르복시, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 시클로프로필, 시클로헥실, 피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 메틸아미노티오카르보닐, N-메틸아미노 메틸레닐, 임의로 치환된 페닐, N, N-디에틸아미노, 또는 N, N-디메틸아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환되고;
R2는 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬레닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 알킬, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 카르복시알킬, 니트로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬 및 저급 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고,
바람직하게는 R2는 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
R3는 H, 저급 알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, 및저급 할로알킬, 바람직하게는 H, C1-2-알킬, 페닐, C3-C6시클로알킬, 및 C1-2-할로알킬, 보다 바람직하게는 H, 메틸, 페닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R4는 C2-4-알킬레닐, C2-4-알케닐레닐 및 C2-4-알키닐레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다), 바람직하게는 C2-3-알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다), 보다 바람직하게는 C2-C3알킬레닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 저급 알킬, 페닐 및 저급 아르알킬, 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R6는 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게는 H 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
Rc는 H, 메틸 및 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R14는 H, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고;
p는 0 내지 2이고, 바람직하게는 p는 2인데,
단, X가 -C(O)NH-이고, R1이 페닐이고, Y가 -NHCH2-이고, R이 4-피리딜인 경우 A는 나프틸이 아니고;
X가 -C(O)NH-이고, R1이 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐이고, Y가 -N(CH)3-이고, R이 4-메틸피페리디닐인 경우 A는 피리딜이 아니고;
X가 -C(O)NH-이고, Y가 -NHCH2-이고, R이 4-피리딜피페리딘-4-일, 1-t-부틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일 또는 1-시클로알킬피페리딘-4-일인 경우 A는 피리딜이 아니고;
X가 -C(O)NH-이고, R1이 4-[3-(3-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐이고, Y가 -NHCH2-이고, R이 4-피리딜인 경우 A는 피리딜이 아니며;
R은 비치환 2-티에닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜이 아니다.
본 발명은 또한 화학식(II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2, 바람직하게는 H로부터 독립적으로선택되고;
n은 0 내지 2; 바람직하게는 1 내지 2이고;
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 또는 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
R6는 H 또는 C1-2-알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(III)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2, 바람직하게는 H로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2; 바람직하게는 1 내지 2이고;
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 또는 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
R6는 H 또는 C1-2-알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A3는 CR2및 N으로부터 선택되고;
A4는 CR2및 N으로부터 선택되는데, A3및 A4중 하나는 CR2가 아니며;
Ra및 Rb는 H, 할로, 시아노, C1-4-알킬 및 -N(R6)2, 바람직하게는 H로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2; 바람직하게는 1 내지 2이고;
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 또는 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
R6는 H 또는 C1-2-알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(V)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A5는 S, O 및 NR6으로부터 선택되고;
Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2, 바람직하게는 H로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2; 바람직하게는 1 내지 2이고;
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 또는 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
R6는 H 또는 C1-2-알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(VI)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2, 바람직하게는 H로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2; 바람직하게는 1 내지 2이고;
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 또는 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
R6는 H 또는 C1-2-알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(VII)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2, 바람직하게는 H로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2; 바람직하게는 1 내지 2이고;
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 또는 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
R6는 H 또는 C1-2-알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(VIII)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2, 바람직하게는 H로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2; 바람직하게는 1 내지 2이고;
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 또는 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
R6는 H 또는 C1-2-알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(IX)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2, 바람직하게는 H로부터 독립적으로선택되고;
n은 0 내지 2; 바람직하게는 1 내지 2이고;
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 또는 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
R6는 H 또는 C1-2-알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(X)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
A6은 N 및 CR2로부터 선택되고
Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2, 바람직하게는 H로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 2; 바람직하게는 1 내지 2이고;
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 또는 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐,푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
a) R10은이고, R11은이고, R12는 H이고, R13는 H이거나;
b) R10은이고, R11은이고, R12는 H이고, R13는 H이거나;
c) R10은 H이고, R11은이고, R12는이고, R13는 H이거나;
d) R10은 H이고, R11은이고, R12는이고, R13는 H이거나;
e) R10은 H이고, R11은 H이고, R12는이고, R13는이거나;
f) R10은 H이고, R11은 H이고, R12는이고, R13는이며;
R6는 H 또는 C1-2-알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (II')의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R는 a) 치환 또는 비치환 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 및 피리다지닐, 보다 바람직하게는 4-피리딜, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 헤테로시클릴 바람직하게는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조트리아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀-7-일, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서 R은 할로, 아미노, 히드록시, 옥소, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노프로피닐, 1-메틸피페리디닐메톡시, 디메틸아미노에톡시에톡시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 바람직하게는 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 및 나프틸,
시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실,
5원 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 및 피리다지닐, 및
9원 또는 10원 비시클릭 및 13원 또는 14원 트리시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H 인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 디히드로-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택되고
(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-C4-알킬레닐, C1-2-할로알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬레닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C2-C4-알케닐레닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-2-할로알킬, C1-4-아미노알킬, 니트로, 아미노, -NHC(O)NH2, 알킬카르보닐아미노, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노술포닐, C1-2-알킬술포닐, 할로술포닐, C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카르보닐, C1-4-알콕시카르보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-히드록시알킬,및 C1-4-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
바람직하게는 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노에틸, Boc-아미노에틸, 히드록시, 옥소, 아미노술포닐, 4-메틸피페라지닐술포닐, 시클로헥실, 페닐, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일프로필, 모르폴리닐프로필, 피페리딘-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸, 모르폴리닐에틸, 1-(4-모르폴리닐)-2, 2-디메틸프로필, 피페리딘-4-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-Boc-피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-4-일프로필, 1-Boc-피페리딘-4-일프로필, 피페리딘-1-일프로필, 피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일프로필, 1-Boc-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 1-Boc-피롤리딘-2-일메틸, 피롤리디닐프로페닐, 피롤리디닐부테닐, 플루오로술포닐, 메틸술포닐, 메틸카르보닐, Boc, 피페리딘-1-일메틸카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸카르보닐, 3-에톡시카르보닐-2-메틸-푸르-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1-피페리딜, 1-Boc-4-피페리딜, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 이미다졸릴, 모르폴리닐, 4-트리플루오로메틸-1-피페리디닐, 히드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, s-부틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 노나플루오로부틸, 디메틸아미노프로필, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-히드록시메틸, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-(피페리디닐에톡시)메틸, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-(메톡시에톡시에톡시)메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 디메틸아미노에톡시, 4 클로로페녹시, 페닐옥시, 아제티딘-3-일메톡시, 1-Boc-아제티딘-3-일메톡시, 피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피롤-2-일메톡시, 피롤-1-일메톡시, 1-메틸-피롤-2-일메톡시, 1-이소프로필-피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피페리딘-4-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 이소프로폭시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-2-알킬아미노, 아미노술포닐, C3-6-시클로알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 비치환 또는 치환 페닐 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴,
바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
R4는 직접 결합, C1-4-알킬, 및으로부터 선택되고;
바람직하게는 직접 결합, 에틸, 부틸, 및이고;
RZ는 C1-2-알킬, C2-6-분지된 알킬, C2-4-분지된 할로알킬, 아미노-C1-4-알킬 및 C1-2알킬아미노-C1-2-알킬, 바람직하게는 메틸레닐, 에틸레닐,및 아미노에틸레닐로부터 선택되고;
Re및 Rf는 H 및 C1-2-할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 H, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-3-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알콕시-C1-2-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알콕시-C1-3-알킬로부터 선택되는데,
단, R2가 H가 아니거나,
R1이 헤테로아릴 또는 아릴이 아니거나,
R이 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐로 치환되거나, 또는
R1이 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 또는 C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시로 치환되거나;
RZ가 CH2인 경우, R이 3-피리딜이 아니다.
본 발명은 또한 화학식(XI)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 바람직하게는4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 및 피리다지닐, 보다 바람직하게는 4-피리딜, 및
b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴 바람직하게는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고
(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노프로피닐, 1-메틸피페리디닐메톡시, 디메틸아미노에톡시에톡시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 비시클릭 및 13원 또는 14원 트리시클릭 헤테로시클릴,
바람직하게는 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 시클로헥실, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 이소퀴놀릴,퀴놀릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 디히드로-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴, 구체적으로는, 4원 내지 6원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릴, 9원 또는 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릴, 및 13원 또는 14원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 트리시클릭 헤테로시클릴, 보다 구체적으로는, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 디히드로 벤즈이미다졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4 트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 및 테트라히드로퀴놀리닐로부터 선택되고
(여기서, R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-C4-알킬레닐, C1-2-할로알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C2-C4-알케닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-2-할로알킬, C1-4-아미노알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노술포닐, C1-2-알킬술포닐, 할로술포닐, C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카르보닐, C1-4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-4-히드록시알킬,및 C1-4-알콕시,
바람직하게는, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노에틸, Boc-아미노에틸, 히드록시, 옥소, 아미노술포닐, 4-메틸피페라지닐술포닐, 시클로헥실, 페닐, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일프로필, 모르폴리닐프로필, 피페리딘-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸, 모르폴리닐에틸, 1-(4-모르폴리닐)-2,2-디메틸프로필, 피페리딘-4-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-Boc-피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-4-일프로필, 1-Boc-피페리딘-4-일프로필, 피페리딘-1-일프로필, 피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일프로필, 1-Boc-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 1-Boc-피롤리딘-2-일메틸, 피롤리디닐프로페닐, 피롤리디닐부테닐, 플루오로술포닐, 메틸술포닐, 메틸카르보닐, Boc, 피페리딘-1-일메틸카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸카르보닐, 3-에톡시카르보닐-2-메틸-푸르-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1-피페리딜, 1-Boc-4-피페리딜, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-(1,2,3,6 테트라히드로피리딜), 이미다졸릴, 모르폴리닐, 4-트리플루오로메틸-1-피페리디닐, 히드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, s-부틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 노나플루오로부틸, 디메틸아미노프로필, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-히드록시메틸, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-(피페리디닐에톡시)메틸, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-(메톡시에톡시에톡시)메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 디메틸아미노에톡시, 4-클로로페녹시, 페닐옥시, 아제티딘-3-일메톡시, 1-Boc-아제티딘-3-일메톡시, 피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피롤-2-일메톡시, 피롤-1-일메톡시, 1-메틸-피롤-2-일메톡시, 1-이소프로필-피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피페리딘-4-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 이소프로폭시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-2-알킬아미노, 아미노술포닐, C3-6-시클로알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 비치환 또는 치환 페닐 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원헤테로시클릴,
바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴,
구체적으로는 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 선택되고 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
R4는 직접 결합, C1-4-알킬, 및,
바람직하게는, 직접 결합, 에틸, 부틸, 및으로부터 선택되고;
RZ는 C1-2-알킬, C2-6-분지된 알킬, C2-4-분지된 할로알킬, 아미노-C1-4-알킬 및C1-2-알킬아미노-C1-2-알킬, 바람직하게는 메틸레닐, 에틸레닐,및 아미노에틸레닐로부터 선택되고;
Re및 Rf는 H 및 C1-2-할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이며;
R7은 H, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-3-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3-알킬, C1-3-알콕시-C1-2-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알콕시-C1-3-알킬로부터 선택되는데,
단, R1이 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 또는 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 또는 C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시로 치환되거나;
R5가 CH2인 경우, R이 3-피리딜이 아니다.
본 발명은 또한 화학식(XII)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 비치환 또는 치환 아릴, 바람직하게는 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 및 나프틸,
시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실,
5원 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 및 피리다지닐, 및
9원 또는 10원 비시클릭 및 13원 또는 14원 트리시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4 테트라히드로-이소퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴,벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택되고
(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-C4-알킬레닐, C1-2-할로알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C2-C4-알케닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-2할로알킬, C1-4-아미노알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노술포닐, C1-2-알킬술포닐, 할로술포닐, C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카르보닐, C1-4-알콕시카르보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-히드록시알킬,및 C1-4-알콕시,
바람직하게는 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노에틸, Boc-아미노에틸, 히드록시, 옥소, 아미노술포닐, 4-메틸피페라지닐술포닐, 시클로헥실, 페닐, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일프로필, 모르폴리닐프로필, 피페리딘-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸, 모르폴리닐에틸, 1-(4-모르폴리닐)-2,2-디메틸프로필, 피페리딘-4-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-Boc-피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-4-일프로필, 1-Boc-피페리딘-4-일프로필, 피페리딘-1-일프로필, 피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일프로필, 1-Boc-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 1-Boc-피롤리딘-2-일메틸, 피롤리디닐프로페닐, 피롤리디닐부테닐, 플루오로술포닐, 메틸술포닐, 메틸카르보닐, Boc, 피페리딘-1-일메틸카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸카르보닐, 3-에톡시카르보닐-2-메틸-푸르-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1-피페리딜, 1-Boc-4-피페리딜, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 이미다졸릴, 모르폴리닐, 4-트리플루오로메틸-1-피페리디닐, 히드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, -부틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 노나플루오로부틸, 디메틸아미노프로필, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-히드록시메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(피페리디닐에톡시)메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(메톡시에톡시에톡시)메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 디메틸아미노에톡시, 4-클로로페녹시, 페닐옥시, 아제티딘-3-일메톡시, 1-Boc-아제티딘-3-일메톡시, 피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피롤-2-일메톡시, 피롤-1-일메톡시, 1-메틸피롤-2-일메톡시, 1-이소프로필-피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피페리딘-4-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 이소프로폭시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다;
R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-2-알킬아미노, 아미노술포닐, C3-6-시클로알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 비치환 또는 치환 페닐 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴,
바람직하게는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
Re및 Rf는 H 및 C1-2할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-3알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3-알킬, C1-3-알콕시-C1-2-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알콕시-C1-3-알킬로부터 선택되며;
R20는 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노프로피닐, 1-메틸피페리디닐메톡시, 디메틸아미노에톡시에톡시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체이다.
화학식(I)의 화합물 중에서 특히 관심의 대상이 되는 구체적 화합물의 부류는 다음의 화합물 및 그의 제약학적으로허용가능한 유도체를 포함한다:
N-(4-이소프로필페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[3-(이소프로필)페닐1{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(3-이소퀴놀릴){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-[4-이소프로필페닐]{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(메틸프로필)페닐]{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}카복사미드;
N-[5-(t-부틸)이속사졸-3-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[5-(t-부틸)-1-메틸피라졸-3-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)(1,3-티아졸-2-일)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[5-(t-부틸)(1,3,4-티아디아졸-2-일)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(4-히드록시부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
5-브로모-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-히드록시-3-에톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-(t-부틸)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(3-에톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-메틸페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-브로모페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-(플루오로술포닐)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(3,5-(디메톡시)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(4-(아미노술포닐)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(2-티에닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[2-(피리딘-3-일)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-[2-(피리딘-4-일)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-(4-페닐부틸)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-(2-히드록시-3-페녹시프로필)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
{6-클로로-5-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(이소프로필)페닐]카복사미드;
{5-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))-N-[4-(이소프로필)페닐]카복사미드;
2-[(피리딘-4-일메틸)아미노1-N-[4-t-부틸-3-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘-4-일)페닐](3-피리딜)카복사미드;
N-(3,4-디클로로페닐){6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐](2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-{2-[(t-부톡시)카르보닐아미노]에틸}페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-[4-(2-아미노에틸)페닐](2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)-3-니트로페닐]{2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[3-(아미노-4-(t-부틸)페닐]{2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(이소프로필)페닐]{2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-{3-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(이소프로필)페닐]{2-[(2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
(2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}(3-피리딜))-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
(2-[(1-(2-피리딜)피롤리딘-3-일)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드 (2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))-N-(8-퀴놀릴)카복사미드 염산염;
N-[4-(4-클로로페녹시)페닐](2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)카복사미드 염산염;
N-(2-나프틸)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(2-페녹시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(5, 6,7,8-테트라히드로나프틸)카복사미드 염산염;
N-(2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔렌-5-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-나프틸{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드 염산염;
N-[3-벤질페닐](2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(시클로헥실에틸){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(시클로헥실에틸)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-인단-2-일{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-(4-s-부틸-페닐)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]니코틴아미드;
N-(4-메틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-트리플루오로메톡시)페닐]카복사미드;
N-(4-에틸페닐)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-(4-부틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-요오도페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[3-(히드록시에틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-(3-에틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
에틸 2-메틸-5-[3-({2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르보닐아미노)페닐]푸란-3-카르복실레이트;
N-(3-페닐페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-벤질페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(6-에틸(2-피리딜)){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-(6-프로필(2-피리딜)){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-[4-(t-부틸)(2-피리딜)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(3-히드록시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(메틸에틸)(2-피리딜)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(3-클로로페닐)(2-[(2-(4-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(4-페녹시페닐){2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
2-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(4-페녹시페닐)카복사미드;
N-(4-페녹시페닐){2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(메틸술포닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-(1-아세틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-인돌린-6-일{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-인돌-6-일{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-인돌-5-일{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-인돌-7-일{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[3-(t-부틸)피라졸-5-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(3-페닐피라졸-5-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-(t-부틸)페닐}(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)-3-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[3-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))포름아미드;
N-[1-(1-메틸-(4-피페리딜))인돌린-6-일1{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-[1-(I-메틸-(4-피페리딜))인돌린-6-일]{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[1-(2-피페리딜에틸)인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[1-(2-피페리딜아세틸)인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸(4-피페리딜))인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(3,3-디메틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-[3-(1-메틸-(4-피페리딜))인돌-5-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[({2-[(1-메틸(4-피페리딜))메톡시](4-피리딜)}메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)페닐](2-{[(2-클로로 (4-피리딜))메틸]아미노}(3-피리딜))카복사미드;
(2-[((2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐](4-피리딜)}메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(t-부틸)페닐]카복사미드;
(2-{[(2-메톡시(4-피리딜))메틸]아미노}(3-피리딜))-N-[4-(메틸에틸)페닐]카복사미드;
N-{3-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-(트리플루오로메틸)페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)-3-(3-피페리드-1-일프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)페닐](2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[3-((1E)-4-피롤리딘-1-일부트-1-에닐)-4-(t-부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)-3-(3-모르폴린-4-일프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)인돌-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-클로로페닐){2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
{2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
N-[4-(이소프로필)페닐]{4-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘-5-일}카복사미드;
(2-{[(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시}(4-피리딜))메틸]아미노)(3-피리딜))-N-[4-(t-부틸)페닐]카복사미드;
{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피페리딜에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐)카복사미드;
(2-{[(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시}(4-피리딜))메틸]아미노}-6-플루오로(3-피리딜))-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
N-[4-(t-부틸)페닐]{6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
{6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))-N-[4-(이소프로필)페닐]카복사미드;
(6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
N-(1-브로모(3-이소퀴놀릴)){6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드;
N-(4-페녹시페닐)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드 염산염;
N-(4-페닐페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드 염산염;
N-(3-페녹시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(4-시클로헥실페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(4-이미다졸-1-일페닐)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-모르폴린-4-일]페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드 염산염;
N-(4-시아노나프틸){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드 염산염;
메틸-4-({2-[(4-피리딜메틸)아미노]-3-피리딜)카르보닐아미노)벤조에이트 염산염;
N-[4-(이소프로필)페닐-{2-[(4-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
{2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜))-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-티에닐)}카복사미드;
N-페닐{3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-티에닐)}카복사미드;
N-(4-클로로페닐)-3-[(4-피리디닐메틸렌)아미노]-4-피리딘카복사미드;
N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
N-(3,4-디클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드;
N-(3-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-피리딜))카복사미드;
N-(4-클로로페닐){3-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](2-피리딜))카복사미드;
N-(3,4-디클로로페닐){2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드;
N-(4-클로로페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(3,4-디클로로페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(3-플루오로-4-메틸페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(3,4-디클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
{6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(3-플루오로페닐)카복사미드;
N-(3-클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
N-(4-클로로페닐)(3-[(4-피리딜메틸)아미노](4-피리딜)}카복사미드;
N-(3-플루오로-4-메틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-클로로페닐){2-[(4-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-클로로페닐){2-[(5-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜에틸)아미노]-5-(3-티에닐)-(3-피리딜))카복사미드;
N-(4-클로로페닐)(5-(4-메톡시페닐)-2-[(4-피리딜메틸)아미노]-(3-피리딜)}카복사미드; 및
N-(4-클로로페닐){5-브로모-2-[(4-피리딜메틸)아미노]-(3-피리딜))카복사미드.
화학식(II')의 화합물 중에서 특히 관심의 대상이 되는 구체적 화합물의 부류는 다음의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다:
2-{[2-(1-이소프로필-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-이소프로필-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-{4-[1-메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드;
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-[3,3 디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-니코틴아미드;
2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-[3,3 디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-니코틴아미드;
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2 [2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸)-아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-에틸피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
2-((2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸)-아미노)-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-2-{[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3-(4-Boc-피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸 페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3-(4-Boc-피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-니코틴아미드;
N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-펜타플루오로에틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-4-펜타플루오로에틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
2-({2-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸)-아미노)-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(1-Boc-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드;
N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]니코틴아미드;
N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3,3-디메틸-1-(2-Boc-아미노-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3,3-디메틸-1-(2-Boc-아미노-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]니코틴아미드;
2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
(S)2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)니코틴아미드;
N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일옥시)-피리딘-4-일메틸]아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-t-부틸-페닐)-니코틴아미드;
(R)N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
(R)N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
(R)N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드;
N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-5-트리플루오로메틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3-t-부틸-4-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
2-({2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
2-({2-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
2-({2-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(4-t-부틸-페닐)-니코틴아미드;
2-({2-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3,9,9-트리메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오렌-6-일)니코틴아미드;
N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(4-이미다졸-1-일페닐)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
2-([2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2 [2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
N-(4-페녹시페닐)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]아미노)-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-[3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노-N-[3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 인산염;
N-(4-모르폴린-4-일페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(4-시아노나프틸){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드, 염산염;
{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드 염산염;
메틸-({2-[(4-피리딜메틸)아미노]-3-피리딜}카르보닐아미노)벤조에이트, 염산염;
2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-일)-니코틴아미드;
N-(4-아세틸-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-{[2-(1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-t-부틸-페닐)-니코틴아미드;
N-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-6-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드;
N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드 염산염;
(R)N-[3-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드;
(S)N-[3-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[4-t-부틸-3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[4-펜타플루오로에틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드 염산염;
N-(4-이미다졸-1-일페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드 염산염;
2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(4-t-부틸-페닐)니코틴아미드 염산염;
N-[4-트리플루오로메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
(S)N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
(R)N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
(R)N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 인산염;
N-{4-t-부틸-3-[2-(1-Boc-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐}-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[4-t-부틸-3-(1-메틸-아제티딘-3-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ-벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드;
N-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프트-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-{4-[1-메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-페닐}-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(4-[1-메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노1-N-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-4-트리플루오로메틸페닐]-니코틴아미드 염산염;
N-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노)-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
N-(3,3-디메틸-1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시 피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-[3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(피페리딘-4-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
N-[3,3-디메틸-1-(피롤리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드 염산염;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-2-[(피리미딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
2-{[2-(아제티딘-3-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-t-부틸-페닐)니코틴아미드;
N-(2,3,3-트리-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ-벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-벤즈아미드;
N-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드 염산염;
N-[3,3-디메틸-1,1-디옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-1λ-벤조[d]이소티아졸-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드; 및
N-[2-(2-디메틸아미노-에틸)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ-벤조[d]이소티아졸-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
적응증
본 발명의 화합물은 혈관생성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 VEGFR/KDR 억제 활성과 같은 키나제 억제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 항신생물제로서 치료에서 또는 VEGF의 유해한 효과를 최소화하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 (소세포 폐암을 포함함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선 및 피부 (편평 세포 암종을 포함함)의 암과 같은 암종; 림프계의 조혈 종양 (백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함함); 골수계의 조혈 종양 (급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함함); 간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 연조직 및 골과 같은 다른 육종을 포함함); 중추 및 말초 신경계의 종양 (성상세포종, 신경모세포종, 교종 및 슈반종을 포함함); 및 다른 종양 (흑색종, 정상피종, 기형육종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 수포성 암 및 카포시 육종을 포함함)을 포함하나 이에 제한되지 않는 암 및 전이를 비롯한 신생물의 치료에 유용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 폐암, 결장암 및 유방암으로부터 선택되는 신생물의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 각막 이식 거부반응, 안구 신생혈관형성, 망막 신생혈관형성 (손상 또는 감염 후의 신생혈관형성을 포함함), 당뇨병성 망막병증, 수정체후부 섬유증식증 및 신생혈관 녹내장과 같은 안과 질환; 망막 허혈; 수정체 출혈; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 유아기 혈관종을 비롯한 혈관종, 비인두 혈관섬유종 및 골의 무혈관성 괴사와 같은 병리학적이나 비악성인 증상; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계의 장애의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부종, 및 혈관 과투과성 증상의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 증식성 질환의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 염증성 류마토이드 또는 류마티스 질환, 특히 운동체의 징후, 예를 들면 다양한 염증성 류마토이드 질환, 특히 류마토이드 관절염, 소아 관절염 또는 건선성 관절병증을 비롯한 만성 다발성 관절염; 부종양성 증후군 또는 종양 유발성 염증성 질환, 혼탁유출, 교원증, 예를 들면 전신성 홍반성 낭창증, 다발성 근염, 피부 근염, 전신 경화증 또는 혼합성 교원증; 감염후 관절염 (인체의 감염 부위 또는 그 안에 생존 병원성 유기체가 발현되지 않는 것), 혈청반응음성 척추관절염, 예를 들면 강직성 척추염; 혈관염, 사르코이드증 또는 전동관절증; 또는 추가로 임의의 이의 조합의 치료에 사용될 수 있다. 염증 관련 장애의 예로는 모든 특정 형태의 활막염을 비롯한 활막염, 특히 점액성 활막염 및 화농성 활막염 (결정-유도되지 않은 것)과 같은 활막 염증이 있다. 이러한 활막 염증은 예를 들면 관절염 (예: 골관절염, 류마토이드 관절염 또는 변형성 관절염)과 같은 질환의 결과이거나 이와 연관될 수 있다. 본 발명은 추가로 힘줄이 닿는 부위 및 힘줄집 부위에서 관절 또는 운동체의 염증성 질환 또는 증상과 같은 염증의 전신성 치료에 적용될 수 있다. 이러한 염증은 예를 들면 질환 또는 (본 발명의 더욱 넓은 의미로는) 추가로 특히 삽입 내병증, 근막 증후군 및 힘줄근증과 같은 증상을 비롯한 외과적 시술의 결과이거나 이에 연관될 수 있다. 본 발명은 추가로 특히 피부근염 및 근염을 비롯한 결합 조직의 염증성 질환 또는 증상과 같은 염증의 치료에 사용될 수 있다.
이들 화합물은 관절염, 죽상경화증, 건선, 혈관종, 심근 혈관생성, 관상동맥 및 뇌 측부, 허혈성 사지 혈관생성, 상처 치유, 위궤양 헬리코박터(Helicobacter) 관련 질환, 골절, 묘소병, 피부조홍, 신생혈관 녹내장, 및 당뇨병성 망막병증 또는 황반 변성과 연관된 것과 같은 망막병증과 같은 질환 상태에 대한 활성 제제로 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물 일부는 고형 종양, 악성 복수(ascites), 조혈암 및 과증식성 장애, 예를 들면 갑상선 과형성 (특히, 그레이브병) 및 낭포 (예를 들면, 난소 간질의 혈관과다, 특징적 다낭포성 난소 증후군 (스타인-레벤탈 증후군)의 특성)에 대한 활성 제제로 사용될 수 있으며, 이는 상기 질환이 성장 및(또는) 전이를 위하여 혈관의 증식을 요하기 때문이다.
나아가, 이들 화합물 일부는 화상, 만성 폐 질환, 뇌졸중, 폴립, 아나필락시스, 급성 및 알레르기성 염증, 난소 과자극 증후군, 뇌 종양 관련 뇌 부종, 높은 고도, 외상 또는 저산소증에 의해 유도된 뇌 또는 폐 부종, 안구 및 황반 부종, 복수 및 혈관 과투과성, 유출, 삼출, 단백질 일출 또는 부종이 질환의 징후인 다른 질환에 대한 활성 제제로 사용될 수 있다. 본 화합물은 또한 단백질 일출이 피브린 및 세포외 기질의 침착을 일으키고, 이것이 간질 증식을 촉진하는 장애 (예: 섬유증, 경변 및 수근관 증후군)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 세균성, 진균성, 무렌(Mooren) 궤양 및 궤양성 결장염을 비롯한 궤양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바이러스 감염, 예를 들면, 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex), 헤르페스 조스터(Herpes Zoster), AIDS, 카포시 육종, 원생동물 감염 및 톡소플라스마증, 나아가 외상, 방사선, 뇌졸중, 자궁내막증, 난소 과자극 증후군, 전신성 루푸스, 사르코이도증, 활막염, 크론병, 검상 빈혈, 라임병, 유천포장, 파제트병, 고점도 증후군, 오슬러-베버-렌두(Osler-Weber-Rendu) 질환, 만성 염증, 만성 페쇄성 폐질환, 천식 및 염증성 류마토이드 또는 류마티스 질환에서 원치않는 혈관생성, 부종 또는 간질 침착이 일어나는 증상의 치료에 유용하다. 본 화합물은 또한 피하 지방의 감소 및 비만의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 안구 및 황반 부종, 안구 신생혈관 질환, 공막염, 방사상 각막 절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 시와(optic pits), 만성 망막 박리, 레이저후 합병증, 녹내장, 결막염, 스타르가르트 질환(Stargardt's disease) 및 일레스 질환(Eales disease) 및 망막병증 및 항반 변성과 같은 안구 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 죽상경화증, 재협착, 세동맥 경화증, 혈관 폐쇄 및 관상동맥 폐쇄성 질환과 같은 심혈관 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 고형 종양, 육종 (특히, 에윙 육종(Ewing's sarcoma) 및 골육종), 망막모세포종, 횡문근육종, 신경세포종, 백혈병 및 림프종을 비롯한 조혈계 악성물, 종양에 의한 늑막 또는 심막 유출 및 악성 복수와 같은 암과 관련된 징후의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병성 망막병증 및 미세혈관병증과 같은 당뇨병성 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 단백질 키나제, 예를 들면 p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3의 억제제로 작용하고, 따라서 다른 단백질 키나제와 연관된 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
인간의 치료에 유용한 외에도, 이들 화합물은 또한 포유동물, 설치류 등을 비롯한 애완동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용하다. 더욱 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
본원에서, 본 발명의 화합물은 이의 제약적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
정의
"치료"라는 용어는 치료적 처치 뿐만 아니라 예방적 처치 (개체내에서 질환의 개시를 완전히 막는 것 또는 질환의 전임상적 표현 상태의 개시를 지연시키는 것)을 포함한다.
"예방"이라는 용어는 질환의 개시를 완전히 막는 것 또는 질환의 전임상적 표현 상태의 개시를 지연시키는 것을 포함한다. 이는 암과 같은 질환으로 발전할 위험이 있는 경우의 예방적 처치를 포함하고, 예를 들면, "방지"는 예방의 다른 표현이다.
"제약적으로 허용가능한 유도체"는 혈관 생성 억제 능력을 특징으로 하는 인 본 발명의 화합물의 모든 염, 에스테르, 또는 투여시 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 대사체 또는 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 모든 다른 화합물을 나타낸다.
"치료적으로 효과적인"이라는 용어는 별도 치료법과 통상적으로 연관된 부작용을 피하면서 각 제제 자체의 치료에 의해 질환의 정도 및 발생 빈도의 개선 목표를 달성할 수 있는 각 제제의 양을 정하는 것을 의도한다. 예를 들면, 효과적인 신생물 치료제는 환자의 생존성을 연장하거나, 신생물과 연관된 급속 증식성 세포 성장을 억제하거나, 또는 신생물의 퇴보를 초래한다.
"H"라는 용어는 단일 수소 원자를 나타낸다. 상기 라디칼은 예를 들면 산소 원자에 부착되어 히드록실 라디칼을 형성할 수 있다.
"알킬"이라는 용어가 단독으로 또는 "할로알킬" 및 "알킬아미노"와 같은 다른 용어 내에서 사용되는 경우, 이는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 들 수 있다. 더더욱 바람직한 것은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. "알킬에닐"이라는 용어는 메틸에닐 및 에틸에닐과 같은 브리징 2가 알킬 라디칼을 포함한다. "R2로 치환된 저급 알킬"이라는 용어는 아세틸 부분을 포함하지 않는다.
"알케닐"이라는 용어는 2 내지 약 12개의 탄소 원자의 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐"이다. 가장 바람직한 저급 알케닐 라디칼은 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. "알케닐" 및 "저급 알케닐"이라는 용어는 "시스" 및 "트란스" 배향, 또는 별법으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
"알키닐"이라는 용어는 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐"이다. 더욱 바람직한 것은 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 프로파르길, 부티닐 등을 들 수 있다.
"할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐을 의미한다.
"할로알킬"이라는 용어는 임의의 1 이상의 알킬 탄소 원자가 상기 정의한 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 특히, 모노할로알킬, 디할로알킬, 및 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 모노할로알킬 라디칼의 한 예로는 라디칼 내에 요오도, 브로모 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2 이상의 동일 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼이 더더욱 바람직하다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 들 수 있다. "퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자가 플루오로 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 들 수 있다.
"히드록시알킬"이라는 용어는 탄소 원자 중 임의의 하나가 1 이상의 히드록시 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 1 이상의 히드록시 라디칼을 갖는 "저급 히드록시알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 들 수 있다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 히드록시알킬 라디칼이 더더욱 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 각각이 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시 라디칼이 더더욱 바람직하다. 알콕시 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 1 이상의 할로 원자에 의해 추가로 치환되어 "할로알콕시" 라디칼을 제공할 수 있다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알콕시 라디칼이 더더욱 바람직하다. 상기 라디칼의 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 들 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 단독으로 또는 함께 고리가 함께 융합된 방식으로 연결될 수 있는 1 또는 2개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미한다. "아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 및 인다닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아릴은 페닐이다. 상기 "아릴" 기는 저급 알킬, 히드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시 및 저급알킬아미노와 같은 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. -O-CH2-O-로 치환된 페닐은 아릴 벤조디옥솔릴 치환기를 형성한다.
"헤테로시클릴"이라는 용어는 헤테로원자가 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있는, 포화된, 부분적으로 포화된 및 불포화된 헤테로원자 함유 고리 라디칼을 포함한다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 포함하는 고리를 포함하지 않는다. 상기 "헤테로시클릴" 기는 히드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 아랄킬, 옥소, 저급 알콕시, 아미노 및 저급 알킬아미노와 같은 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다.
포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기 [예: 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기 [예: 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기 [예: 티아졸리디닐]을 포함한다. 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴을 들 수 있다.
또한 "헤테로아릴" 라디칼로도 지칭되는 포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로모노시클릴기, 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예: 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들면, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들면, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들면, 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예: 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 들 수 있다.
상기 용어는 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합된 라디칼을 포함하고, 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 [예: 테트라졸로 [1,5-b]피리다지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기 [예: 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기 [예: 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴]; 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화, 부분적으로 불포화 및 불포화된 축합된 헤테로시클릭기 [예: 벤조푸릴, 벤조티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 디히드로벤조푸릴]이 있다. 바람직한 헤테로시클릭 라디칼은 5 내지 10원 융합 또는 비융합 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 더욱 바람직한 예로는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라지닐을 들 수 있다. 다른 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피페리디닐 및 피라지닐로부터 선택되는, 황, 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
질소를 함유하지 않는 헤테로아릴의 특정 예로는 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐 등을 들 수 있다.
부분적으로 포화 및 포화된 헤테로시클릴의 특정 예로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴 등을 들 수 있다.
단독으로, 또는 알킬술포닐과 같이 다른 용어와 연결되어 사용되는 "술포닐"이라는 용어는 개별적으로 2가 라디칼 -SO2-를 나타낸다.
"술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"이라는 용어는 술폰아미드 (-SO2NH2)를 형성하는, 아민 라디칼로 치환된 술포닐 라디칼을 나타낸다.
"알킬아미노술포닐"이라는 용어는 술파밀 라디칼이 독립적으로 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 "N-알킬아미노술포닐"을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노술포닐 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬아미노술포닐" 라디칼이다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬아미노술포닐 라디칼이 더더욱 바람직하다. 상기 저급 알킬아미노술포닐 라디칼의 예로는 N-메틸아미노술포닐 및 N-에틸아미노술포닐을 들 수 있다.
단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 "카르복시" 또는 "카르복실"이라는 용어는 -CO2H를 나타낸다.
단독으로 또는 "아미노카르보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 "카르보닐"이라는 용어는 -(C=O)-를 나타낸다.
"아미노카르보닐"이라는 용어는 화학식 -C(=O)NH2의 아미드기를 나타낸다.
"N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐"이라는 용어는 각각 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 아미노카르보닐 라디칼에 연결된 상기 기술한 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노카르보닐"이 더욱 바람직하다.
"N-아릴아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐"이라는 용어는 각각 1개의 아릴 라디칼, 또는 1개의 알킬 및 1개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다.
"헤테로시클릴알킬에닐"이라는 용어는 헤테로시클릭 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로시클릭알킬에닐 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 부분 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "5- 또는 6-원 헤테로아릴알킬에닐" 라디칼이다. 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 저급 헤테로아릴알킬에닐 라디칼이 더더욱 바람직하다. 상기 라디칼의 예로는 피리딜메틸 및 티에닐메틸을 들 수 있다.
"아랄킬"이라는 용어는 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아랄킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 연결된 아릴 라디칼을 갖는 "저급 아랄킬" 라디칼이다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 부분에 연결된 "페닐알킬에닐"이 더더욱 바람직하다. 상기 라디칼의 예로는 벤질, 디페닐메틸 및 페닐에틸을 들 수있다. 상기 아랄킬 중 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있다.
"알킬티오"라는 용어는 2가 황 원자에 연결된 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬티오 라디칼이 더더욱 바람직하다. "알킬티오"의 예는 메틸티오 (CH3S-)이다.
"할로알킬티오"라는 용어는 2가 황 원자에 연결된 1 내지 10개의 탄소 원자의 할로알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬티오 라디칼이 더더욱 바람직하다. "할로알킬티오"의 예는 트리플루오로메틸티오이다.
"알킬아미노"라는 용어는 아미노기가 각각 1개의 알킬 라디칼 및 2개의 독립적인 알킬 라디칼로 치환된 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자의 1 또는 2개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬아미노 라디칼이 더더욱 바람직하다. 적합한 알킬아미노 라디칼은 모노 또는 디알킬아미노, 예를 들면, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
"아릴아미노"라는 용어는 N-페닐아미노와 같이 1 또는 2개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 아릴아미노 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분 상에 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴아미노"라는 용어는 N-티에닐아미노와 같이 1 또는 2개의 헤테로아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. "헤테로아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 헤테로아릴 고리 부분 상에 추가로 치환될 수 있다.
"아랄킬아미노"라는 용어는 1 또는 2개의 아랄킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 페닐-C1-C3-알킬아미노 라디칼, 예를 들면, N-벤질아미노가 더욱 바람직하다. 아랄킬아미노 라디칼은 아릴 고리 부분 상에 추가로 치환될 수 있다.
"N-알킬-N-아릴아미노" 및 "N-아랄킬-N-알킬아미노"라는 용어는 아미노기에 각각 1개의 아랄킬 및 1개의 알킬 라디칼, 또는 1개의 아릴 및 1개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다.
"아미노알킬"이라는 용어는 탄소 원자 중 임의의 하나가 1 이상의 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 이상의 아미노 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 에로는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 아미노알킬 라디칼이 더더욱 바람직하다.
"알킬아미노알킬"이라는 용어는 알킬아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알킬" 라디칼이다. 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알킬 라디칼이 더더욱 바람직하다. 적합한 알킬아미노알킬 라디칼은 모노 또는 디알킬 치환될 수 있고, 예를 들면, N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸-아미노에틸, N,N-디에틸아미노메틸 등이다.
"알킬아미노알콕시"라는 용어는 알킬아미노 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시" 라디칼이다. 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시 라디칼이 더더욱 바람직하다. 적합한 알킬아미노알콕시 라디칼은 모노 또는 디알킬 치환될 수 있으며, 예를 들면, N-메틸아미노에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시, N,N-디에틸아미노에톡시 등이 있다.
"알킬아미노알콕시알콕시"라는 용어는 알킬아미노알콕시 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시알콕시" 라디칼이다. 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼이 더더욱 바람직하다. 적합한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 모노 또는 디알킬 치환될 수 있으며, 예를 들면, N-메틸아미노에톡시에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시에톡시, N,N-디에틸아미노에톡시메톡시 등이 있다.
"카르복시알킬"이라는 용어는 탄소 원자 중 임의의 하나가 1 이상의 카르복시 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 카르복시알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 카르복시 라디칼을 갖는 "저급 카르복시알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는 카르복시메틸, 카르복시프로필 등을 들 수 있다. 1 내지 3개의 CH2기를 갖는 저급 카르복시알킬 라디칼이 더더욱 바람직하다.
"할로술포닐"이라는 용어는 할로겐 라디칼로 치환된 술포닐 라디칼을 포함한다. 상기 할로술포닐 라디칼의 예로는 클로로술포닐 및 플루오로술포닐을 들 수 있다.
"아릴티오"라는 용어는 2가 황 원자에 연결된 6 내지 12개의 탄소 원자의 아릴 라디칼을 포함한다. "아릴티오"의 예는 페닐티오이다.
"아랄킬티오"라는 용어는 2가의 황 원자에 연결된 상기 기술한 바와 같은 아랄킬 라디칼을 포함한다. 페닐-C1-C3-알킬티오 라디칼이 더욱 바람직하다. "아랄킬티오"의 예는 벤질티오이다.
"아릴옥시"라는 용어는 산소 원자에 연결된 상기 기술한 바와 같은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함한다. 상기 라디칼의 예로는 페녹시를 들 수 있다.
"아르알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통하여 다른 라디칼에 연결된 옥시-함유 아르알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아르알콕시 라디칼은 상기 기술한 바와 같은 저급 알콕시 라디칼에 연결된 임의로 치환된 페닐 라디칼을 갖는 "저급 아르알콕시" 라디칼이다.
"헤테로아릴옥시"라는 용어는 산소 원자에 연결된 상기 기술한 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 포함한다.
"헤테로아릴알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통하여 다른 라디칼에 연결된 옥시-함유 헤테로아릴알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로아릴알콕시 라디칼은 상기 기술한 바와 같은 저급 알콕시 라디칼에 연결된 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "저급 헤테로아릴알콕시" 라디칼이다.
"시클로알킬"이라는 용어는 포화된 카르보시클릭기를 포함한다. 바람직한 시클로알킬기는 C3-C6고리를 포함한다. 더욱 바람직한 화합물은 시클로펜틸, 시클로프로필 및 시클로헥실을 포함한다.
"시클로알케닐"이라는 용어는 "시클로알킬디에닐" 화합물을 비롯한 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 카르보시클릭기를 포함한다. 바람직한 시클로알케닐기는 C3-C6고리를 포함한다. 더욱 바람직한 화합물은 예를 들면, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵타디에닐을 포함한다.
"포함하는"이라는 용어는 다른 요소를 배제하지 않고 표시된 성분을 함유하는, 비제한적인 의미이다.
"화학식 I-XII"라는 문구는 II'와 같은 하위 식을 포함한다.
본 발명의 화합물은 KDR 억제 활성과 같은 키나제 억제 활성을 갖는다.
본 발명은 또한 상기 기술한 것을 비롯하여 급성 또는 만성적인 혈관생성 매개 질환 상태의 치료용 약물의 제조에서의, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물은 항암 약물의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 KDR의 억제를 통한 장애를 약화 또는 예방하는 약물의 제조에 유용하다.
본 발명은 치료적으로 유효한 양의 화학식 I-XII의 화합물과 함께 1 이상의 제약적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제약적으로 허용가능한 유도체로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 혈관생성 관련 질환을 갖거나 걸리기 쉬운 대상에서 상기 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
<화학식 I>
여기서, A1또는 A2는 독립적으로 C, CH 또는 N이고;
여기서, 고리 A는
a) 5- 또는 6-원 부분적으로 포화된 헤테로시클릴,
b) 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
c) 9-, 10- 또는 11-원 융합된 부분적으로 포화된 헤테로시클릴,
d) 9-, 10- 또는 11-원 융합된 헤테로아릴,
e) 나프틸, 및
f) 4-, 5- 또는 6-원 시클로알케닐로부터 선택되고;
여기서, X는이고,
여기서, Z는 산소 또는 황이고;
여기서, Y는
로부터 선택되고;
여기서, p는 0 내지 2이고,
여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 H, 할로, 시아노, -NHR6및 R2로 치환된 C1-4-알킬이거나, 여기서, Ra및 Rb는 함께 C3-C6시클로알킬을 형성하고;
여기서, Rz는 C2-C6-알킬에닐로부터 선택되고, 여기서 CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있고, CH2기 중 하나는 할로, 시아노, -NHR6및 R2로 치환된 C1-4-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 라디칼로 치환될 수 있으며;
여기서 Rd는 시클로알킬이고;
여기서, R은
a) 치환 또는 비치환 5-6 원 헤테로시클릴,
b) 치환된 아릴, 및
c) 치환 또는 비치환된 융합된 9-14-원 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고,
여기서, 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 니트로, 알킬아미노알콕시알콕시, 시아노, 알킬아미노알콕시, R2로 치환된 저급 알킬, R2로 치환된 저급 알케닐 및 R2로 치환된 저급 알키닐로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R1은
a) 치환 또는 비치환 6-10 원 아릴,
b) 치환 또는 비치환 5-6 원 헤테로시클릴,
c) 치환 또는 비치환 9-14 원 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릴,
d) 시클로알킬, 및
e) 시클로알케닐로부터 선택되고,
여기서, 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C4알킬에닐R14), -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 할로술포닐, 시아노, 알킬아미노알콕시, 알킬아미노알콕시알콕시, 니트로, R2로 치환된 저급 알킬, R2로 치환된 저급 알케닐 및 R2로 치환된 저급 알키닐로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R2는 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐알킬에닐, 임의로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬에닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 알킬, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 카르복시알킬, 니트로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬 및 저급 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기이고;
여기서, R3는 H, 저급 알킬, 페닐, 헤테로시클릴, C3-C6-시클로알킬, 페닐알킬, 헤테로시클릴알킬, C3-C6시클로알킬알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택되고;
여기서, R4는 직접 결합, C2-4-알킬에닐, C2-4-알케닐에닐 및 C2-4-알키닐에틸로부터 선택되고, 여기서 CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 선택될 수 있고, 여기서 R4는 히드록시로 임의로 치환되고;
여기서, R5는 H, 저급 알킬, 페닐 및 저급 아랄킬로부터 선택되고;
여기서, R5a는 H, 저급 알킬, 페닐 및 저급 아랄킬로부터 선택되고;
여기서, R6는 H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되며;
여기서, R14는 H, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택되며,
단, X가 -C(O)NH-이고, R1이 페닐이고, Y가 -NCH2이며, R이 4-피리딜인 경우 A는 나프틸이 아니며, 또한, Y가 -NHCH2-인 경우 R은 비치환된 2-티에닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜이 아니다.
병용물
본 발명의 화합물은 단독 활성 제약 제제로 투여될 수 있지만, 이들은 또한 1 이상의 본 발명의 화합물 또는 다른 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 병용하여 투여되는 경우, 치료제는 동시 또는 다른 시간에 순차적으로 투여되는 별개 제제로 제제화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로 주어질 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 다른 제약 제제를 정의함에 있어서 "공동-요법" (또는 "병용-요법")이라는 문구는 각각의 제제를 약물 병용물의 유익한 효과를 제공할수 있는 투여법으로 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의도하고, 고정비의 상기 활성 제제를 갖는 단일 캡슐로 또는 각각의 제제의 복수의 개별적 캡슐로서와 같이 상기 제제를 실질적으로 동시적으로 공동-투여하는 것을 또한 포함하는 것을 의도한다.
구체적으로, 본 발명의 화합물의 투여는 방사선 요법 또는 정세포성(cytostatic) 또는 세포독성 제제와 같은 당업자들에게 신생물의 예방 또는 치료에서 알려진 추가 요법와 관련될 수 있다.
고정 투여형으로 제제화되는 경우, 상기 병용 제품은 본 발명의 화합물을 허용되는 투여량 범위 내에서 이용한다. 화학식 I의 화합물은 또한 병용 제제가 부적합한 경우 공지된 항암 또는 세포독성제와 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서를 제한하지 않으며, 본 발명의 화합물은 공지의 항암 또는 세포독성제에 선행하여, 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
현재, 원발성 종양의 표준 치료법은 외과적 절제술 후 방사선 또는 IV 투여 화학요법으로 이루어진다. 전형적인 화학요법은 DNA 알킬화제, DNA 삽입제, CDK 억제제 또는 마이크로튜블 독소로 이루어진다. 사용되는 화학요법 용량은 최대 허용량 바로 아래이고, 따라서 용량 제한 독성은 전형적으로 오심, 구토, 설사, 모발 손실, 호중구감소증 등을 포함한다.
병용 약물 화학요법에 의해 신생물의 치료에 선택될 수 있는, 상업적으로 이용가능하고, 임상 평가 중이고, 전임상 개발 중인 많은 항신생물제가 있다. 상기 항신생물제는 몇몇 주요 범주 (즉, 항생물질형 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론형 제제 및 기타 제제의 범주)에 속한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 제1 군의 항신생물제는 항대사물-형/티미딜레이트 합성효소 억제제 항신생물제로 이루어진다. 적당한 항대사물 항신생물제는 5-FU-피브리노겐, 아칸티오엽산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카르모푸르, 시바-가이기 CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 사이타라빈 포스페이트 스테아레이트, 사이타라빈 컨쥬게이트, 릴리 DATHF, 메렐 다우 DDFC, 데자구아닌, 디데옥시사이티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미 DMDC, 독시플루리딘, 웰컴 EHNA, 머크 앤드 캄파니 EX-015, 파자라빈, 플르옥스유리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, 다이이찌 세이야쿠 FO-152, 이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메톡트렉세이트, 웰컴 MZPES, 노르스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-램버트 PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미칼 PL-AC, 타케다 TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, 에르바몬트 TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, 타이호 UFT 및 우리사이틴으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 제2 군의 항신생물제는 알킬화-형 항신생물제로 이루어진다. 적당한 알킬화-형 항신생물제는 시오노기 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 베링거 만하임 BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가 CA-102, 카르보플라틴, 카르무스틴, 키노인-139, 키노인-153, 클로라부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 아메리칸 시아나미드 CL-286558, 사노피 CY-233, 시플라테이트, 데구사 D-19-384, 스미모토 DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 정세포 2가백금, 에르바 디스타마이신 유도체, 슈가이 DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포테무스틴, 유니메드 G-6-M, 키노인 GYKI-17230, 헵슐-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로뮤스틴, 마포스파미드, 미토락톨, 니폰 카가쿠 NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥사리플라틴, 업죤 PCNU, 프레드니뮤스틴, 프로터 PTT-119, 라니뮤스틴, 세뮤스틴, 스미스클라인 SK&F-101772, 야쿠르트 혼샤 SH-22, 스피로뮤스-틴, 타나베 세이야쿠 TA-077, 타우로뮤스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 제3 군의 항신생물제는 항생물질-형 항신생물제로 이루어진다. 적당한 항생물질-형 항신생물제는 타이호 4181-A, 아클라루비신, 액티노마이신 D, 액티노플라논, 에르바몬트 ADR-456, 아에로플리시닌 유도체, 아지노모토 AN-201-II, 아지노모토 AN-3, 니폰 소다 아니소마이신, 안트라시클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, 브리스톨-마이어스 BL-6859, 브리스톨-마이어스 BMY-25067, 브리스톨-마이어스 BMY-25551, 브리스톨-마이어스 BMY-26605, 브리스톨-마이어스 BMY-27557, 브리스톨-마이어스-BMY-28438, 블레오마이신 술페이트, 브리오스타틴-1, 타이호 C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 교와 핫꼬 DC-102, 교와 핫꼬 DC-79, 교와 핫꼬 DC-88A, 교와 핫꼬 DC89-A1, 교와 핫꼬 DC92-B, 디트리사루비신 B, 시오노기 DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사미신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라미신-A1, 에스페라미신-A1b, 에르바몬트 FCE-21954, 후지사와 FK-973, 포스트리에신, 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리로딘스, 교와 핫꼬 KM-5539, 기린 브레웨리 KRN-8602, 교와 핫꼬 KT-5432, 교와 핫꼬 KT-5594, 교와 핫꼬 KT-6149, 아메리칸 시아나미드 LL-D49194, 메이지 세이카 ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 스미스클라인 M-TAG, 네오에낙틴, 니폰 카야쿠 NK-313, 니폰 카야쿠 NKT-01, SRI 인터내셔날 NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다나이신 A, 토비시 RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노미신, 시웬마이신, 스미토모 SM-5887, 스노우 브랜드 SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, SS 파마슈티칼 SS-21020, SS 파마슈티칼 SS-7313B, SS 파마슈티칼 SS-9816B, 스테피마이신 B, 타이호 4181-2, 탈리소마이신, 타케다 TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, 업죤 U-73975, 교와 핫꼬 UCN-10028A, 후지사와 WF-3405, 요시토미 Y-25024 및 조루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 제4 군의 항신생물제는 튜불린 상호작용제, 토포이소머라제 II 억제제, 토포이소머라제 I 억제제 및 호르몬제를 비롯한 기타 군의 항신생물제로 이루어지고, 이들은 α-카로틴, α-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, 바이오테크 AD-5, 쿄린 AHC-52, 알스토닌, 아모나피데, 암페티닐, 암사크린, 안지오스타트, 안키노마이신, 항-네오플라스톤 A10, 항-네오플라스톤 A2, 항네오플라스톤 A3, 항네오플라스톤 A5, 항네오플라스톤 AS2-1, 헨켈 APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤, 바카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트립트, 입센-뷰포 BIM-23015, 비산트렌, 브리스톨-마이어스 BMY 40481, 베스타르 보론-10, 브로모포스파미드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세미드, 카르메티졸 히드로클로라이드, 아지노모토 CDAF, 클로로술파퀴녹살론, 세메스 CHX-2053, 세멕스 CHX-100, 워너-램버트 CI-921, 워너-램버트 CI-937, 워너-램버트 CI-941, 워너-램버트 CI-958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸, 야쿠르트 혼샤 CPT-11, 크리스나톨, 쿠라데름, 사이토샬라신 B, 시타라빈, 시토시틴, 메르즈 D-609, DABIS 말레에이트, 다카르바진, 다텔리프티늄, 디뎀닌-B, 디하에마토포르피린 에테르, 디흘로로렌페론, 디날린, 디스타마이신, 토요 파르마르 DM-341, 토요 파르마르 DM-75, 다이이찌 세이야쿠 DN-9693, 도데탁셀 엘리프라빈, 엘리프티늄 아세테이트, 츠무라 EPMTC, 에포틸론, 에르고타민, 에토포사이드, 에트레티네이트, 펜레티니드, 후지사와 FR-57704, 갈륨 니트레이트, 겐크와다프닌, 슈가이 GLA-43, 글락소 GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스 HO-221, 호모하링토닌, 히드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, 오츠카 JI-36, 라모트 K-477, 오츠카 K-76COONa, 쿠레하 케미칼 K-AM, MECT Corp KI-8110, 아메리칸 시아나미드 L-623, 류코레굴린, 이오니다민, 룬드벡 LU-23-112, 릴리 LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, 메렐 다우 MDL-27048, 메드코 MEDR-340, 메르바론, 메로시안르네 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, 몰리큘라 제네틱스 MGI-136, 미낙티빈, 미토나파이드, 미토퀴돈 모피다몰, 모트레티니드, 젠야쿠 코교 MST-16, N-(레티노일)아미노산, 니신 플라워 밀링 N-021, N-아실화-데히드로알라닌, 나파자트롬, 타이쇼 NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모상, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI-NSC-604782, NCI-NSC-95580, 오크레오티드, 오노 ONO-112, 오퀴자노신, 악조 Org-10172, 파크리탁셀, 칸크라티스타틴, 파젤리프틴, 워너-램버트 PD-111707, 워너-램버트 PD-115934, 워너-램버트 PD-131141, 피에르 파브레 PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리하에마토포르피린, 폴리프렌산, 에파몰 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루미드, 인비트론 프로테아제 넥신 I, 토비시 RA-700, 라족산, 사포로 브레웨리스 RBS, 레스트릭틴-P, 레텔리프틴, 레티논산, 롱-푸랑 RP-49532, 롱-푸랑 RP-56976, 스미스클라인 SK&F-104864, 스미토모 SM-108, 쿠레레이 SMANCS, 세아팜 SP-10094, 스파톨, 스피로시클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 유니메드, SS 파마슈티칼 SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온, 선토리 SUN 0237, 선토리 SUN 2071, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 토야마 T-506, 토야마 T-680, 탁솔, 테이진 TEI-0303, 테니포사이드, 탈리블라스틴, 이스트만 코닥 TJB-29, 토코트리에놀, 토포테칸, 토포스틴, 테이진 TT-82, 교와 핫코 UCN-01, 교와 핫코 UCN-1028, 우크라인, 이스트만 코닥 USB-006, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트립톨, 빈졸리딘, 위타놀리드 및 야마노우치 YM-534로 이루어지는 군으로부터 선택되나, 이에 제한되지 않는다.
별법으로, 본 화합물은 또한 다른 항-신생물제와 공동-요법으로 사용될 수 있으며, 예를 들면, 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그레리드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 삼산화비소, BAM 002 (Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록스우리딘, 카페시타빈, 셀모류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 사이타라빈 옥포스페이트, DA 3030 (동아), 다클리주마브, 데니류킨 디프티톡스, 데스로레린, 덱스라족산, 딜라제프, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 사이타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로마브, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포사이드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 겜시타빈, 겜투주마브 조가미신, 기메라실/오테라실/테가푸르 병용물, 글리코핀, 고세레린, 헵타플라틴, 인간 융모막 성선자극호르몬, 인간 알파 태아단백, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b,인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터류킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018 (야쿠르트), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 잘못 짝지워진 이중 나선 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 조혈 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파크리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선 폴리클로날 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 리툭시마브, 로무르티드, 사마리움 (153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수마린, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥사이드, 탈리도미드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브-요오드 131, 트라스투주마브, 트레오술판, 트레티노인, 트리로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마 백신, 흑색종 용해질 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, VIRULIZIN, 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941 (아에테르날), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), 세투시마브, 데시타빈, 덱사미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532 (Elan), EM 800 (엔도레세르세), 에니루라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01 (암젠), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법 (Vical), 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 이브리투모마브 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (Cytran), 인터류킨-2, 이프록시펜, LDI 200 (Milkhaus), 레리디스팀, 린투주마브, CA 125 MAb (Biomira), 암 MAb (저팬 파마슈티칼 디벨롭먼트), HER-2 및 Fc MAb (메다렉스), 이디오티픽 105AD7 MAb (CRC 테크놀러지), 이디오티픽 CEA MAb (트리렉스), LYM-1-요오드 131 MAb (테크니클론), 다형 내피 뮤신-이트륨 90 MAb (Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모마브, 모텍사핀 가도리늄, MX 6 (갈더마), 네라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903 (Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파르포스산, SRL 172 (SR 파마) SU 5416 (SUGEN), TA 088 (타나베), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신 (Biomira), 흑색종 백신 (뉴욕 유니버시티), 흑색종 백신 (슬로안 케터링 인스티튜트), 흑색종 암용해질 백신 (뉴욕 메디칼 칼리지), 바이러스성 흑색종 세포 용해질 백신 (로얄 뉴캐슬 호스피탈) 또는 발스포다르가 있다.
별법으로, 본 화합물은 또한 p38 억제제 및 CDK 억제제를 비롯한 다른 키나제 억제제, TNF 억제제, 기질금속 단백분해효소 억제제 (MMP), 셀로콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브를 비롯한 COX-2 억제제, NSAID, SOD 유사체 또는 αvβ3억제제와 같은 다른 항-신생물제와 공동-요법으로 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I-XII의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
화학식 I-XII의 군에 또한 속하는 것은 이의 제약적으로 허용가능한 염이다. "제약적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 알칼리 금속염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 제약적으로 허용가능한 한, 염의 성질은 결정적이지 않다. 화학식 I-XII의 화합물의 적당한 제약적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 상기 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카르본산, 황산, 인산이다. 적합한 유기산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로시클릭, 카르복실 및 술폰 군의 유기산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 캄포산, 캄포술폰산, 디글루콘산, 시클로펜탄프로피온산, 도데실술폰산, 글루코헵타논산, 글리세로포스폰산, 헵타논산, 헥사논산, 2-히드록시-에탄술폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 퍼술푸릭산, 2-페닐프로피온산, 피크리산, 피발릭 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 운데카논산, 스테아르산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락트우론산이다. 화학식 I-XII의 화합물의 적당한 제약적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속염, 예를 들면, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조한염, 또는 1급, 2급 및 3급 아민, 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 아이스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 리신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민과 같은 시클릭 아민을 비롯한 치환된 아민을 비롯한 유기 염기로부터 제조한 염을 포함한다. 상기 염 모두는 예를 들면, 적합한 산 또는 염기를 화학식 I-XII의 화합물과 반응시키는 것에 의해, 상응하는 본 발명의 화합물로부터 통상적인 수단으로 제조될 수 있다.
또한, 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아랄킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4급화(quaternize)될 수 있다. 이에 의하여, 수용성 또는 유용성(oil-soluble) 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
제약적으로 허용가능한 산 부가염을 형성하기 위하여 이용될 수 있는 산의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 다른 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염, 또는 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 바람직한 염은 히드로클로라이드, 포스페이트 및 에디실레이트를 포함한다.
상기 염의 추가 예는 문헌[Berge et al., J. Pharma. Sci., 66, 1 (1977)]에서 발견할 수 있다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 48의 방법에 따라서 합성될 수 있으며, 여기서, 치환기는 추가로 지시하는 경우를 제외하고 상기 화학식 I-XII에 대해 정의한 바와 같다.
시클릭 아미드는 상기 반응식 1에 나타낸 방법에 따라서 제조될 수 있다. 화합물1(여기서, R°는 알킬, 아릴 등임)의 아미노기는 Boc 무수물 등으로 보호되고, 이어서 염기 등으로 에스테르 제거 처리되어, 보호된 아민/유리산2를 형성한다. 별법으로, 당업계에 공지된 다른 아미노 보호기가 사용될 수 있다. 치환된 아민은 EDC 등의 유리산과 커플링되어 보호된 아민/아미드3을 형성한다. 보호된 아민 부분은 산 등으로 탈보호되고, 카르보닐 함유 화합물 (여기서, R'은 H, 할로,시아노, -NHR6및 C1-4알킬임)과 1 단계 환원적 알킬화를 통하여 반응하여 1-아미도-2-치환된 아미노 화합물4를 형성한다. 바람직하게는, 아민화는 MeOH, EtOH 또는 프로파놀과 같은 알콜 중에서, 약 0-50℃의 온도 (예: RT)에서 일어난다. 알데히드 또는 케톤이 바람직한 카르보닐 함유 화합물이다. 별도 카르보닐 함유 화합물은 예를 들면, 비술파이트 애덕트(adduct) 또는 알콜을 갖는 화합물 (예: 저급 히드록시알킬 화합물)과의 헤미아세탈, 아세탈, 헤미케탈 또는 케탈; 또는 메르캅탄을 갖는 화합물 (예: 저급 알킬티오 화합물)과의 티오아세탈 또는 티오케탈이 있다. 환원적 알킬화는 바람직하게는 바람직하게는 담체 물질 (예: 탄소)에 결합된 백금, 특히 팔라듐과 같은 촉매, 또는 중금속 촉매 (예: 라네이 니켈)의 존재하에서 수소첨가를 사용하여, 정상 압력 또는 0.1 내지 10 메가파스칼 (MPa)의 압력에서, 또는 복합 히드리드, 예를 들면 보로히드리드, 특히 알칼리 금속 시아노보로히드리드, 예를 들면, 나트륨 시아노보로히드리드에 의해 적합한 산, 바람직하게는 상대적으로 약산, 예를 들면, 저급 알칼리카르복실산, 특히 아세트산 또는 술폰산, 예를 들면, p-톨루엔술폰산의 존재하에서, 통상적인 용매, 예를 들면 알콜 (예: MeOH 또는 EtOH) 또는 에테르, 예를 들면 시클릭 에테르 (예: THF) 중에서 물의 존재 또는 부재하에서 환원에 의해서 수행된다.
별법으로, 화합물4는 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 혼합 산/아민5로부터 제조될 수 있다. 치환된 아민은 커플링 시약 (예: EDC) 등과 혼합 산/아민5와 커플링되어 혼합 아민/아미드6을 형성한다. 치환된 카르보닐 화합물, 예를 들면, 산 할라이드, 무수물, 카르복실산, 에스테르, 케톤, 알데히드 등이 혼합 아민/아미드6에 첨가되고, 이어서 환원되어 치환된 아미드/치환된 아민 화합물4를 얻는다.
이미노 화합물7은 예를 들면, 치환된 카르보닐 화합물과의 반응에 의해서혼합된 아민/아미드6으로부터 제조될 수 있다.
치환된 시클릭 카르복스아미드는 상기 반응식4에 약술한 방법에 의해 상응하는 이미노 유사체로부터 제조될 수 있다. 이민 화합물7을 환원제로 처리하여 화합물4를 얻는다. 이민 이중 결합에 수소를 첨가하는데 사용될 수 있는 시약은 THF 중의 보란, LiAlH4, NaBH3, EtOH 중의 나트륨 및 촉매 존재하에서의 수소 등을 포함한다.
치환된 카르복스아미드 4는 상기 반응식 5에 약술한 방법에 의해 상응하는할로 유사체8로부터 제조될 수 있다. 치환된 아미노산9는 예를 들면, 적합한 온도 (예: 약 80℃)에서 아민과의 반응에 의해 상응하는 클로로 화합물8로부터 제조된다. 산9는 바람직하게는 커플링제 (예: EDC)의 존재하에서 아민과 커플링되어 상응하는 아미드4를 형성한다.
아민화 공정은 구리 촉매, 예를 들면 구리[0] 또는 구리[I] 화합물 (예: 구리[I]옥사이드, 구리[I]브로마이드 또는 구리[I]요오다이드)를 사용하여 적합한 염기 (예: K2CO3와 같은 금속 카르보네이트)의 존재하에서 울만 형 반응(Ullmann type reaction)으로 수행되어 반응에서 생성된 산을 중화시킬 수 있다. 반응은 문헌[Houben-Weyl "Metoden der Organischen Chemie", Band 11/1, page 32-33, 1958; Organic Reactions, 14, page 19-24, 1965; 및 J. Lindley (1984), Tetrahedron, 40, page 1433-1456]에 검토된 바와 같다. 촉매의 양은 전형적으로 1 내지 20 몰%이다. 반응은 불활성, 비양자성 용매, 예를 들면, 에테르 (예: 디메톡시에탄 또는 디옥산) 또는 아미드 (예: 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈) 중에서 불활성 대가하에서 60-180℃ 범위의 온도에서 수행된다.
별도 아민화 공정은 제VIII군 원소를 사용하는 것을 포함하고, 여기서 촉매의 금속 코어는 0가 전이 금속(예: 팔라듐 또는 니켈)이어야 하고, 아릴-할로겐 결합에 대한 산화적 첨가를 수행할 능력을 갖는다. 금속의 0가 상태는 M[II] 상태로부터 반응기 내에서 생성될 수 있다. 촉매 복합체는 킬레이트 리간드, 예를 들면, 포스핀 또는 비포스핀의 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 이민 또는 아르신을포함할 수 있다. 바람직한 촉매는 팔라듐 또는 니켈을 포함한다. 상기 촉매의 예로는 팔라듐[II]클로라이드, 팔라듐[II]아세테이트, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐[0] 및 니켈[II]아세틸아세토네이트를 들 수 있다. 금속 촉매는 통상적으로 0.1 내지 10 몰%의 범위이다. 킬레이트 리간드는 트리알킬포스핀, 예를 들면 트리부틸포스핀, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리-(오르쏘-톨릴)포스핀 및 트리헤테로아릴 포스핀, 예를 들면 트리-2-푸릴포스핀의 경우에서와 같이 모노덴테이트일 수 있거나; 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,2-비스(디페닐포스피노0에탄, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 1-(N,N-디메틸-아미노)-1'-(디시클로헥실포스피노)비페닐의 경우에서와 같이 비덴테이트일 수 있다. 지지 리간드는 반응 혼합물에 첨가되기 전에 금속 복합체의 형태로 금속 중심에 복합될 수 있거나, 별개 화합물로서 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 지지 리간드는 통상적으로 0.01 내지 20 몰%의 범위로 존재한다. 반응 혼합물에 적당한 염기, 예를 들면, 트리알킬아민 (예: DIEA 또는 1,5-디아자비시클로[5,4,O]운데크-5-엔), 제I군 알칼리 금속 알콕시드 (예: 칼륨 tert-부톡시드) 또는 카르보네이트 (예: 세슘 카르보네이트) 또는 칼륨 포스페이트를 첨가하는 것이 종종 필요하다. 반응은 통상적으로 불활성 비양자성 용매, 예를 들면, 에테르 (예: 디메톡시에탄 또는 디옥산) 또는 아미드 (예: DMF 또는 N-메틸피롤리돈) 중에서 불활성 분위기하에서 60-180℃ 온도 범위에서 수행된다.
아민화는 바람직하게는 불활성, 비양자성, 바람직하게는 무수 용매, 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 카르복실산 아미드 (예: DMF 또는 디메틸아미트아미드), 시클릭 에테르 (예: THF 또는 디옥산) 또는 니트릴 (예: CH3CN) 또는 이의 혼합물 중에서 적합한 온도, 예를 들면, 약 40℃ 내지 약 180℃에서, 필요한 경우, 불활성 기체 분위기하에서, 예를 들면, 질소 또는 아르곤 분위기하에서 수행된다.
치환된 카르복스아미드4는 상기 반응식 6에 약술한 방법에 의해 상응하는 할로 유사체8로부터 제조될 수 있다. 클로로산8은 바람직하게는 커플링제 (예: EDC)의 존재하에서 아민과 커플링되어 상응하는 클로로 아미드10을 형성한다. 치환된 아미노-아미드4는 적합한 온도 (예: 약 80℃)에서 아민과 반응하는 등에 의해 상응하는 클로로 화합물10으로부터 제조된다. 아민화 반응은 적합한 촉매 (예: 팔라듐 촉매)의 존재하에서 비양자성 염기 (예: 나트륨 t-부톡시드 또는 세슘 카르보네이트)의 존재하에서 또는 니켈 촉매 또는 구리 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
치환된 카르복스아미드4는 상기 반응식 7에 약술한 방법에 의해 상응하는 브로모/클로로 유사체11로부터 제조될 수 있다. 브로모/클로로산11은 바람직하게는 커플링제 (예: EDC)의 존재하에서 아민과 커플링되어 상응하는 브로모 치환된 아미드12를 형성한다. 브로모 아미드12및 적합한 보론산과의 스즈키(Suzuki) 커플링으로 치환된 아미드10을 얻는다. 치환된 아미노-아미드4는 상기 반응식 6에 기술한 바와 같이 상응하는 클로로 화합물10으로부터 제조된다.
치환된 티오펜16은 상기 반응식 8의 방법에 의해 제조될 수 있다. 3-아미노-2-티오펜카르복실산 에스테르13의 유리 아미노기는 적합한 용매 (예: CH2Cl2및 DMAP) 중에서 Boc2O의 첨가 등에 의해 보호될 수 있다. 에스테르는 염기 등으로 제거되어 유리산14를 형성한다. 티오펜 아미드15는 DIEA, EDC 및 HOBt의 존재하에서 치환된 아민과의 커플링 등에 의해 산14로부터 형성된다. 2-보호된-아미노-티오펜 아미드15는 25% TFA/CH2Cl2등으로 탈보호된다. 유리 아민은 환원제 NaCNBH3등의 존재하에서 치환된 카르복스알데히드 또는 유사한 활성 카르보닐 화합물 등으로 알킬화되어 화합물16을 형성한다.
치환된 피리딘은 반응식 9의 방법 등에 의해 제조될 수 있다. 2-아미노니코틴산17은 적합한 온도에서, 비앙자성 용매 (예: CH2Cl2) 중에서 치환된 아민, 예를 들면, EDC 및 HOBT와 커플링되어 니코틴아미드18을 형성한다. 니코틴아미드18은 4-피리딘카르복스알데히드 및 NaBH(OAc)3등으로 환원적 알킬화되어 2-치환된 아미노-피리딜 카르복스아미드19를 얻는다.
치환된 피리딘은 방법 10의 방법에 의해 제조될 수 있다. 2-클로로-니코틴산20은 적당한 온도, 예를 들면, 약 100℃ 이상의 온도에서 아민21과 커플링되어 2-치환된 아미노-니코틴산22를 얻는다. 2-치환된 아미노-니코틴산22은 치환된 아민과 커플링 시약 (예: BOP-Cl) 및 염기 (예: TEA)의 존재하에서 반응하여 2-치환된 아미노-니코틴아미드19를 얻는다.
별법으로, 2-클로로-니코티노일 클로라이드 (LG는 Cl)을 먼저 R1-NH2와 예를 들면, 염기 (예: NaHCO3)의 존재하에서 적합한 용매 (예: CH2Cl2) 중에서 커플링하여 아미드20A를 형성하고, 이어서 피리딜메틸아민과 커플링하여 2-치환된 아미노-니코틴아미드19를 얻는다.
이미노-치환된 피리딘은 상기 반응식 11의 방법에 의해 제조될 수 있다. (2-아미노-(4-피리딜))-카르복스아미드23은 예를 들면, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 존재하에서 4-피리딘-카르복스알데히드와 반응하여 이미노 화합물24를 얻는다.
치환된 피리딘은 별법으로 상기 반응식 12의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이미노 화합물24는 예를 들면, NaBH4로 환원되어 치환된 아민25를 얻는다.
치환된 피리딘은 상기 반응식 13에 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다. 나트륨 하이포브로마이드 용액을 금방 제조하고 2-히드록시니코틴산26에 첨가하고, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 가열한다. 추가의 나트륨 하이포브로마이드가 브로모 화합물27을 형성하기 위하여 필요할 수 있다. 5-브로모-2-히드록시니코틴산27은 티오닐 클로라이드와, 바람직하게는 >RT의 온도, 더욱 바람직하게는 약 80℃에서 반응하여 2-클로로-니코틴산 유사체28을 얻는다. 산은 아민과, 바람직하게는 EDC, HOBT 및 DIEA의 존재하에서 커플링되어 상응하는 치환된 아미드29를 얻는다. 브로모 아미드 및 적합한 보론산과의 스즈키 커플링으로 치환된 니코틴아미드30을 얻는다. 2-아미노-니코틴아미드31은 예를 들면, 적당한 온도 (예: 약 80℃)에서 치환된 아민과의 반응에 의해 상응하는 클로로 화합물30으로부터 제조된다.
술폰아미드32는 상기 반응식 14에 나타낸 바와 같이 아민6으로부터 제조될 수 있다. 치환된 술포닐 화합물, 예를 들면, 술포닐 할라이드, 바람직하게는 클로로 또는 브로모, 술폰산, 활성화된 에스테르 또는 반응성 무수물 또는 시클릭 아미드의 형태 등이 아민6에 첨가되어 술폰아미드 화합물 32를 얻는다.
반응은 적당한 용매 (예: CH2Cl2) 중에서 약 RT 내지 약 용매의 환류 온도에서, 적당한 염기 (예: DIEA 또는 DMAP)의 존재하에서 수행된다.
화합물6의 아미노기는 바람직하게는 유리 형태이고, 특히 이와 반응하는 술포닐기가 반응성 형태에 존재하는 경우에 그러하다. 그러나, 아미노기는 예를 들면, 포스파이트, 예를 들면, 디에틸클로로포스파이트, 1,2-페닐렌 클로로포스파이트, 에틸디클로로포스파이트, 에틸렌 클로로포스파이트 또는 테트라에틸피로포스파이트와의 반응에 의해 유도체로 존재할 수 있다. 아미노기를 갖는 상기 화합물의 유도체는 또한 카르밤산 할라이드 또는 이소시아네이트일 수 있다.
활성화된 술폰산 에스테르, 반응성 무수물 또는 반응성 시클릭 아미드의 상응하는 아민과의 응축은 통상적으로 무기 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수소 카르보네이트, 또는 특히 유기 염기, 예를 들면, 단순 저급 (알킬)3-아민, 예를 들면, TEA 또는 트리부틸아민, 또는 상기 유기 염기 중 하나의 존재하에서 수행된다. 요망되는 경우, 예를 들면 유기 카르복실산에 대해 기술한 바와 같은 응축제가 추가로 사용된다.
응축은 바람직하게는 불활성, 비양자성, 바람직하게는 무수 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 카르복실산 아미드 (예: 포름아미드 또는 DMF), 할로겐화 탄화수소 (예: CH2Cl2, CCl4또는 클로로벤젠), 케톤 (예: 아세톤), 시클릭 에테르 (예: THF 또는 디옥산), 에스테르 (예: EtOAc) 또는 니트릴 (예: CH3CN) 또는 이의 혼합물 중에서 적절하게는 감온 또는 승온, 예를 들면, 약 -40℃ 내지 약 +100℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 70℃의 온도에서, 또한 아릴술포닐 에스테르가 사용되는 경우는 약 10-30℃의 온도에서, 필요한 경우 불활성 기체 분위기 (예; 질소 또는 아르곤 분위기)하에서 수행된다.
알콜성 용매 (예: EtOH) 또는 방향족 용매 (예: 벤젠 또는 톨루엔) 이 또한 사용될 수 있다. 알칼리 금속 수산화물이 염기로 존재하는 경우 적절한 경우 아세톤이 또한 첨가될 수 있다.
치환된 피리딘은 상기 반응식 15에 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다. 2-클로로니코틴산33및 치환된 아민은 상기 반응식들에서 기술한 바와 유사한 조건하에서 커플링되어 아미드34를 얻는다. 6-클로로-2-아미노피리딘35는 아미드34로부터, 예를 들면 적합한 온도 (예를 들면, 약 80℃ 이상, 바람직하게는 약 100℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 130℃ 이상의 온도)에서 치환된 아민과의 반응에 의해 제조된다. 6-클로로-2-아미노피리딘35는 예를 들면, Pd/C의 존재하에서 H2처리에 의한 것과 같은 수소첨가에 의해 탈클로르화되어 본 발명의 다른 화합물36을 얻는다.
1,2,3,6-테트라히드로-피리딜 치환된 아닐린은 예를 들면, 상기 반응식 16 (여기서, Rx는 치환된 R1에 대해 가능한 것으로부터 선택되는 치환기임)에 기술한 방법에 의해 제조된다. 니트로벤젠37은 산 (예: H2SO4)의 존재하에서 브롬, 또는 NBS 등으로 브롬화되어 3-브로모 유도체38을 얻는다. 브로모-유도체38및 치환된 피리딜보론산의 적합한 용매 (예: 톨루엔) 중에서, 예를 들면, RT 이상의 온도, 바람직하게는 약 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 80℃ 이상의 온도에서의 스즈키 커플링으로 피리딜 유도체39를 얻는다. 니토로페닐 피리딘39를 예를 들면, 요오도메탄으로 바람직하게는 약 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 80℃ 이상의 온도에서 처리하여 알킬화하여 피리디늄 화합물 40을 얻고, 이는 NaBH4등에 의한 반응으로 테트라히드로피리딘41을 얻는다.
6-아미노 치환된 피리딘은 예를 들면, 상기 반응식 17에 기술된 방법에 의해 제조된다. 상기 반응식 13의 방법과 유사하게, 클로로피리딘42는 아민과 바람직하게는 약 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 80℃ 이상의 온도에서 반응하여 6-아미노피리딘43을 얻는다.
일련의 치환된 아닐린은 예를 들면, 상기 반응식 18에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 니트로벤질 브로마이드44는 예를 들면, 약 RT의 온도에서 모르폴린과 커플링되어 헤테로시클릴메틸 니트로벤젠 유도체를 얻는다. 철 분말 등으로, 바람직하게는 약 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 80℃에서 니트로 화합물을 환우너하여 헤테로시클릴메틸 치환된 아닐린45를 얻는다.
보호된 알킬아민 치환된 아닐린은 니트로 유리 아민46으로부터 당업계에 공지된 표준 보호제 및 화학물, 예를 들면, BOC 화학물로 제조될 수 있다. 철 분말 등으로, 바람직하게는 약 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 80℃에서 보호된 니트로 화합물을 환원하여 아닐린47을 얻는다.
술폰아미드 치환된 아닐린은 니트로벤젠술포닐 클로라이드48으로부터 제조될 수 있다. 니트로벤젠술포닐 클로라이드48의 반응성 헤테로시클릭 화합물, 예를 들면 치환된 피페라진, 피페리딘 등과 양자성 용매 (예: EtOH) 중에서 약 RT의 온도에서 커플링하여 니트로벤젠술폰아미드48을 얻는다. 철 분말 등으로 바람직하게는 약 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 80℃에서 니트로 벤젠술폰아미드를 환원하여 아닐린49를 얻는다.
일련의 퍼할로알킬 치환된 아닐린52(여기서, Ry은 퍼할로알킬 라디칼을 나타냄)은 예를 들면, 상기 반응식 19에 기술된 방법에 의해 제조된다. 1-니트로-4-(퍼플루오로에틸)벤젠은 문헌[John N. Freskos, Synthetic Communications, 18(9),965-972 (1998)]에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 별법으로, 1-니트로-4-(퍼플루오로알킬)벤젠은 니트로 화합물 (여기서, Xa는 요오도 등의 이탈기임)으로부터 문헌[W.A. Gregory, et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578]에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다.
니트로벤젠51을 예를 들면, 철 분말로 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 환원하여 아닐린52를 얻는다. 촉매 (예: Pd/C)의 존재하에서 H2등으로 수소첨가는 것도 또한 가능하다.
추가로 일련의 치환된 아닐린은 예를 들면, 반응식 20 (여기서, Rx는 치환된 R1에 대해 가능한 것으로부터 선택되는 치환기임)에 기술된 방법 등에 의해 제조된다. 2-알콕시 치환된 아닐린55는 N,N-디알킬에탄올아민 및 PPh3로 처리하는 것을비롯한 미츠노부(Mitsunobu) 반응 등에 의해 상응하는 페놀 화합물53으로부터 상응하는 니트로 화합물54를 얻고, 이어서 H2등으로 수소첨가하여 아닐린55를 얻는다.
별법으로, 피페라지닐 치환된 아닐린58은 아닐린56을 N-치환된 비스(2-클로로에틸)아민, 염기 (예: K2CO3및 NaI)와 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 100℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 170℃의 온도에서 반응하여 피페라지닐벤젠 화합물57을 얻는다. H2SO4및 HNO3등과 0℃ 이상, 바람직하게는 약 RT의 온도에서 질화(nitration)하고, 이어서 H2등으로 수소첨가하여 치환된 아닐린58을 얻는다.
별법으로, 피페라지닐 치환된 아닐린61은 플루오로-니트로-치환된 아릴 화합물59의 처리에 의해 제조될 수 있다. 플루오로-니트로-치환된 아릴 화합물59및 1-치환된 피페라진은 순수하게 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 90℃의 온도에서 가열되어 피페라지닐-니트로아릴 화합물60을 얻는다, 촉매 (예: 10% Pd/C)의 존재하에서 H2대기 등으로 수소첨가하여 치환된 아닐린61을 얻는다.
치환된 인돌린은 예를 들면, 상기 반응식 21에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 치환된 아미노-인돌린64는 NaHB(OAc)3의 존재하에서 니트로인돌린62및 케톤으로부터 제조되어 1-치환된 인돌린63을 형성한다. 니트로인돌린63을 촉매 (예: Pd/C)의 존재하에서 H2등으로 수소첨가하여 아미노-인돌린64를 얻는다. 별법으로, 치환된 아미노-인돌린67은 니트로인돌린62로부터 제조된다. 니트로인돌린62는 산 클로라이드와 반응하여 아미드를 형성한다. 나아가, 1급 또는 2급 아민, 바람직하게는 2급 아민과, 예를 들면, NaI의 존재하에서, 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 처리하여 니트로인돌린65를 얻는다. 니트로 화합물65를 촉매 (예: Pd/C)의 존재하에서 H2등으로 수소첨가하여 아미노-인돌린66을 얻는다. 카르보닐은 BH3-THF 등으로 환원되어 1-아미노알킬-인돌린67을 얻는다.
치환된 인돌린은 예를 들면, 상기 반응식 22에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 치환된 아세트아미드69는 할로-5-니트로아닐린69(여기서, LG는 브로모 또는 클로로, 바람직하게는 클로로임)를 아실화제 (예: 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물)과 표준 커플링 화학의 조건 (예: DIEA 및 DMAP 사용)하에서 약 RT의 온도에서 적당한 용매 (예: CH2Cl2, DMF 및(또는) DMAC) 중에서 아실화하여 제조된다. N-(2-메틸프로프-2-에닐)아세트아미드70은 아세트아미드69로부터, 예를 들면, 무수 DMF 중의 NaH와 같은 염기 및 3-할로-2-메틸프로펜 (예: 3-브로모-2-메틸프로펜 또는 3-클로로-2-메틸프로펜)으로 약 0℃ 내지 RT, 바람직하게는 약 RT의 온도에서 처리하거나, CsCO3로 RT 이상, 바람직하게는 약 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 이상의 온도에서 처리하여 제조된다. N-(2-메틸프로프-2-에닐)아세트아미드70을 예를 들면, 헤크-형(Heck-type) 반응 (염기, 예를 들면 테트라에틸-암모늄 클로라이드, 나트륨 포르메이트 및 NaOAc의 존재하에서 Pd(OAc)2로 처리함)에 의해 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 80℃에서 환화(cyclazation)하여 보호된 (3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)에타논71을 얻는다. 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 70-80℃의 온도에서 HCl 상의 AcOH와 같은 강산으로 처리하는 등에 의해 탈보호하여 3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-인돌-1-일 72를 얻는다. 별법으로, 보호된 디히드로-6-니트로 인돌린 71은 예를 들면, Fe로, 또는 과량의 NH4CO2H의 존재하에서 10% Pd/C로, 또는 촉매의 존재하에서 H2로 환원하여 보호된 디히드로-6-아미노 인돌린71a를 형성할 수 있다.
치환된 아닐린은 예를 들면, 상기 반응식 23에 기술된 방법에 의해 제조된다. 니트로페닐 에스테르74는 산73으로부터, 예를 들면, MeOH 및 산의 처리에 의해 형성된다. 에스테르74를 염기 및 이어서 알킬 할라이드로 처리하는 등으로 알킬화하여 분지쇄 알킬 화합물75를 얻는다. 에스테르75를 예를 들면, BH3로 환원하여 알콜76을 얻는다. 알데히드77은 알콜76으로부터, 예를 들면, N-메틸모르폴린-N-옥사이드 중에서 TPAP로 처리하여 제조된다. 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 및 KHMDS로 후속 처리하여77을 얻는다. 알데히드77을 NaBH(OAc)3등으로 모르폴린과 커플링하여 3급 아민78을 얻는다. 니트로 화합물을 산 (예: AcOH) 및 아연 등으로 환원하여 아닐린79를 얻는다.
치환된 아미노메틸 화합물은 예를 들면, 상기 반응식 24의 방법에 의해 제조된다. 피페리딘메탄올80은 포름알데히드 및 NaCNBH3와 반응시킨다. 이어서, 염기 (예: 나트륨 히드리드) 및 할로 치환된 시클릭 니트릴로 에테르81을 얻는다. 상기 기술된 조건하에서81을 수소첨가하여 아미노메틸 화합물82를 제공한다.
치환된 아닐린 화합물은 예를 들면, 상기 반응식 25 (여기서, Rx는 치환된R1에 대해 가능한 것으로부터 선택되는 치환기, 바람직하게는 할로알킬 또는 알킬임)에 기술된 방법에 의해 제조된다. 반응식 46에 기술된 것과 유사하게 제제된 알키닐-아닐린84를 촉매 (예: Pd(OH)2)의 존재하에서 H2등으로 수소첨가하여 치환된 알킬85를 얻는다.
치환된 브로모페닐 화합물은 예를 들면, 상기 반응식 26에 기술된 방법에 의해 제조된다. 브롬을 임의로 치환된 니트로벤젠86, 은(II)술페이트 및 산 (예: H2SO4)에 첨가하여 브로모 유도체87을 얻는다.
치환된 아닐린은 예를 들면, 상기 반응식 27 (여기서, Rt및 Rv는 알킬이거나, 또는 질소 원자와 함께 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성함)에 기술된 방법에 의해 제조된다. 아크릴로일 클로라이드88은 아민, 바람직하게는 2급 아민과 약 0℃ 내지 약 RT의 온도에서 반응하여 아미드89를 형성한다. 브로모-니트로벤젠87은 예를 들면, 염기 (예: TEA)의 존재하에서 Pd(OAc)2및 Pd(PPh3)4와 함께 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 120℃의 온도에서 봉인된 컨테이너 중에서 반응되어 치환된 알켄90을 형성한다. 알켄90을 촉매 (예: Pd/C 촉매)의 존재 하에서 H2등으로 수소첨가하여 치환된 아닐린91을 얻는다. 아미드91을 LiAlH4등으로 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 반응시켜 아닐린92를 얻는다.
치환된 인돌은 예를 들면, 상기 반응식 28에 기술된 방법에 의해 제조된다. 니트로인돌93은 염기 (예: K2CO3)의 존재하에서 할로 화합물과 커플링된다. 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 환류 온도에서 가열하여 치환된-니트로-1H-인돌94를 얻는다. 상기 기술한 조건과 유사하게 수소첨가하여 아미노 유도체95를 얻는다.
치환된 피리미딘은 예를 들면, 상기 반응식 29에 기술한 방법에 의해 제조된다. 2-메틸티오-5-피리미딜산98은 상기 기술한 방법과 유사하게 상응하는 에스테르96으로부터 제조된다. 아미드 99는 HATU 및 염기 (예: TEA)의 존재하에서 아민과의 커플링에 의해 산98으로부터 형성된다. 메틸티오기는 예를 들면, 라네이-Ni 및 가열, 바람직하게는 환류 온도에서 제거되어 피리미딘100을 형성할 수 있다.
치환된 아미노메틸 화합물은 예를 들면, 상기 반응식 30 (여기서, LG는 Cl과 같은 이탈기임)에 기술된 방법에 의해 제조된다. 강염기 (예: NaH)를 알콜에 첨가하고 약 50℃에서 가열하여 나트륨 알콕시드를 형성하고, 이를 2-클로로-4-시아노피리딘과 같은 할로 화합물에 첨가하고 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 가열하여 에테르102를 형성한다. 수소첨가로 아미노메틸 유도체103을 얻는다.
치환된 아닐린은 예를 들면, 상기 반응식 31에 기술된 방법에 의해 제조된다. 할로알킬 알콜104를 예를 들면, DEAD 및 PPh3의 존재하에서 알콜로 처리하여 에테르105또는106을 얻는다.
관능기화 피리딘은 예를 들면, 상기 반응식 32에 기술된 방법에 의해 제조된다. 2-플루오로피리딘107은 염기 (예: LDA)로 약 0℃ 이하, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 처리되고, 무수 CO2스트림으로 켄칭하여 니코틴산108을 형성한다. 별법으로, 고체 CO2(드라이 아이스)가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 사용전 N2로 건조시킬 수 있다. 산108은 예를 들면, 티오닐 클로라이드로 처리하고, 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 환류 온도에서 가열하여 산 할라이드109로 전환된다.
클로로 치환된 피리딘110은 예를 들면, 상기 반응식 33에 기술된 방법에 의해 제조된다. 2-클로로니코틴산은 염기 (예: TEA)의 존재하에서 약 RT의 온도에서 에틸 클로로포르메이트를 이용하여 활성화된다. 아민과의 반응으로 아미드110을 얻는다. 별법으로, 아민은 예를 들면, 폴리머-지지된 DIPEA를 이용하여 산 할라이드111과 커플링되어 아미드110을 형성할 수 있다. 반응 혼합물을 폴리머-지지된 트리스아민 수지로 처리하는 것에 의해 과량의 산 할라이드가 제거된다.
아미노-치환된 인돌110은 예를 들면, 상기 반응식 34에 기술된 방법에 의해 제조된다. 니트로인돌린112는 NaOMe의 존재하에서 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 환류 온도에서 N-메틸-4-피페리돈과 반응하여 3-치환된 인돌113을 형성한다. 상기 논의한 바와 같이 수소첨가하여 아미노 인돌114를 얻는다.
알킬화 인다졸은 상기 반응식 35에 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다. THF와 같은 용매 중의 6-니트로인다졸115의 용액에 강염기 (예: NaH)를 RT 이하, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 첨가한다. 알칼할라이드 (여기서, 예를 들면, R"은 메틸임)을 첨가하고, 약 RT의 온도에서 반응시켜 1-알킬-6-니트로-1H-인다졸116을 얻는다. 니트로 인다졸116을 예를 들면, H2대기로, 촉매 (예: Pd/C) 존재하에서 수소첨가하여 1-치환된-6-아미노-1H-인다졸117을 얻는다.
브롬화 인다졸은 상기 반응식 36에 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다. NBS를 산성 용액, 예를 들면, TFA:H2SO4(5:1) 및 t-부틸-4-니트로벤젠118의 혼합물에 약 RT의 온도에서 첨가하여 브롬화 화합물119를 얻는다.
치환된 아닐린은 상기 반응식 38에 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다. 1-(치환된)-2-브로모-4-니트로벤젠120(여기서, Rx는 치환된 R1에 대해 가능한 것으로부터 선택되는 치환기임) 및 N-메틸피페라진의 혼합물을 예를 들면, 용매와 함께 또는 용매 없이, 바람직하게는 용매 없이, RT 이상의 온도, 바람직하게는 약 100℃ 이상의 온도, 더욱 바람직하게는 약 130℃의 온도에서 가열하여 1-[5-(치환된)-2-니트로페닐]-4-메틸피페라진121을 얻는다. 니트로 화합물121을 예를 들면, H2대기로 촉매 (예: Pd/C)의 존재하에서 수소첨가하여 4-(치환된)-2-(4-메틸피페라지닐)페닐아민122를 얻는다.
트리시클릭 헤테로사이클은 상기 반응식 38에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 7-니트로-2,3,4-트리히드로이소퀴놀린-1-온123은 POCl3중에서 RT 이상의 온도, 바람직하게는 환류에 적합한 온도에서 가열되어 1-클로로-7-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린124를 형성한다. 1-클로로-7-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린124을 용매 (예: THF)에 용해하고, H2NNH2를 첨가한다. 반응물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 HC(OEt)3와 RT 이상의 온도, 바람직하게는 약 75℃ 이상의 온도, 더욱 바람직하게는 약 115℃ 이상의 온도에서 가열하여 니트로-치환된 트리시클릭을 얻는다. 촉매 (예: Pd/C)의 존재하에서 H2대기 등으로 수소첨가하여 2-아미노-5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀린125를 얻는다.
인다졸릴 에테르는 상기 반응식 39에 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다.6-니트로-1H-2-히드로인다졸-3-온126은 약 RT의 온도에서 CH2Cl2중의 Boc2O 및 DMAP 등으로 보호되어 보호된 6-니트로-2-히드로인다졸-3-온을 얻는다. 보호된 6-니트로-2-히드로인다졸-3-온은 알콜 (여기서, Rx는 R 상의 가능한 치환기로부터 선택되는 적절한 치환기임) 및 용매 (예: THF) 중의 Ph3P 및 DEAD와 약 RT의 온도에서 반응하여 보호된 6-니트로(인다졸-3-일) 에테르를 얻는다. 니트로 중간체는 촉매 (예: Pd/C)의 존재하에서 H2대기 등으로 수소첨가되어 보호된 6-아미노(인다졸-3-일)에테르127을 얻는다. 아민127은 용매, 예를 들면, 알콜, 바람직하게는 펜타농ㄹ 중의 2-클로로니코틴산과 RT 이상의 온도, 바람직하게는 약 75℃ 이상의 온도, 더욱 바람직하게는 약 130℃의 온도에서 커플링되어 커플링되고 탈보호된 화합물128을 얻는다.
인돌리닐 치환된 카르복스아미드는 상기 반응식 40에 약술된 방법에 의해 상응하는 니트로 인돌린129로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 3,3-디메틸-6-니트로인돌린 129는 NaHB(OAc)3및 산 (예: 빙초산) 및 용매 (예: 디클로로메탄)의 존재하에서, 약 RT의 온도에서 N-보호된-4-포르밀피페리딘으로 알킬화되어 알킬화 인단 130을 얻는다. 용매, 예를 들면 알콜, 바람직하게는 MeOH의 존재 중에서 촉매 (예: Pd/C)의 존재하에서 예를 들면, H2대기로 알킬화 인단130을 수소첨가하여 아미노 중간체131을 얻는다. 별법으로, 다른 수소첨가 방법, 예를 들면, NH4Cl과 함께 Fe 분말 등을 사용할 수 있다. 아민131을 예를 들면, 2-클로로니코틴산 및 DIEA, HOBt 및 EDC와 용매 (예: CH2Cl2) 중에서 약 RT의 온도에서 커플링하여 보호된 카르복스아미드132를 얻고, 탈보호 및 알킬화하여 본 발명의 다른 화합물133및134를 각각 얻는다. 별법으로, 아민131은 2-플루오로니코티노일 클로라이드와 반응하여 2-플루오로니코틴아미드를 형성하고, 이는 상기 반응식 10에서와 같이 알킬화될 수 있다.
치환된 아닐린은 상기 반응식 41에 약술한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 1-메틸-4-피페리디논135가 RT 이하의 온도, 바람직하게는 약 -50℃ 이하의 온도, 더욱 바람직하게는 약 -78℃에서 용매 (예: THF) 중의 LiHMDS와 같은 강염기의 용액에 첨가된다. Tf2NPh를 약 RT의 온도에서 에놀레이트와 반응시켜 1-메틸-4-(1,2,5,6-테트라히드로)피리딜-(트리플루오로메틸)술포네이트를 얻는다. 용매 (예: 디옥산) 중의 트리플레이트 중간체, 비스(피나콜레이토)디보론, 칼륨 아세테이트, PdCl2dppf 및 dppf의 혼합물을 RT 이상의 온도, 바람직하게는 약 50℃ 이상의 온도, 더욱 바람직하게는 약 80℃ 이상의 온도에서 가열하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸(4-1,2,5,6-테트라히드로피리딜))-1,3,2-디옥사보로란136을 얻는다. 치환된 아닐린137은 1,3,2-디옥사보로란136으로부터, 예를 들면 RT 이상의 온도, 바람직하게는 약 50℃ 이상의 온도, 더욱 바람직하게는 약 80℃의 온도에서, 용매 (예: DMF) 중에서 K2CO3와 같은 염기 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드의 존재 중에서 아민으로 처리하여 형성된다.
치환된 아닐린은 상기 반응식 42에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 4-시아노-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드138은 염기 (예: KOH)로 RT 이상의 온도, 바람직하게는 약 100℃ 이상의 온도, 더욱 바람직하게는 약 160℃의 온도에서 처리되어 페닐 피페리딘139를 얻는다. 페닐 피페리딘139를 예를 들면, 반응 pH를 7근처에서 유지하기 충분한 산과 함께 용매 (예: CH3CN) 중의 포름알데히드 및 NaCNBH3로 처리하여 알킬화 피페리딘140을 얻는다. 페닐피페리딘 140을 예를 들면 RT 이하의 온도, 바람직하게는 약 0℃에서 H2SO4및 발연 HNO3로 질화하여 니트로 중간체141을 얻는다. 니트로 중간체141을 촉매 용매, 예를 들면 알콜, 바람직하게는 MeOH 중에서 촉매 (예: Pd/C)의 존재하에서 H2대기로 수서첨가하여 아미노 중간체142를 얻는다.
치환된 아미드는 상기 반응식 43에 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다. 3-니트로신남산143은 약 RT의 온도에서 용매 (예: CH2Cl2) 및 EDC의 존재하에서 1-메틸피페라진과 커플링되어 카르복스아미드144를 얻는다.
치환된 벤질아민은 상기 반응식 44에 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다. 치환된 브로모벤질아민145(여기서, R1a는 R1에 대해 기술된 치환기임)은 적합한 용매 (예: CH2Cl2) 중의 염기 (예: TEA)의 존재하에서 Boc2O 등으로 보호된다. 보호된 브로모벤질아민146은 봉인된 튜브 중에서 RT 이상의 온도, 바람직하게는 약 50℃ 이상의 온도, 더욱 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 촉매, 예를 들면 PdCl2(PPh3)2및 CuI의 존재하에서 1-디메틸아미노-2-프로핀으로 알킬화되어 프로피닐벤질아민147을 형성한다. 프로피닐벤질아민은 Pd(OH)2및 MeOH의 존재하에서 H2등으로 수소첨가되어 프로필벤질아민148을 얻는다. Boc 보호기를 제거하기 위하여 강산 (예: TFA) 등으로 탈보호하여 프로필벤질아민149를 얻는다.
치환된 벤질아민은 상기 반응식 45에 약술한 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호된 브로모벤질아민146은 예를 들면, 봉인된 튜브 중에서 RT 이상의 온도, 바람직하게는 약 50℃ 이상의 온도, 더욱 바람직하게는 약 100℃에서 염기 (예: TEA)의 존재하에서 촉매 (예: PdCl2(PPh3) 및 CuI)의 존재하에서 프로파르길 알콜로 알킬화하여 보호된 히드록시프로피닐벤질아민150을 얻는다. 보호된 히드록시프로피닐벤질아민을 촉매 (예: 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트)의 존재하에서 N-메틸모르폴린 옥사이드로 처리하여 알데히드 중간체를 형성한다. 모르폴린 및 NaBH(OAc)3의 첨가 등으로 환원적 아민화하여 모르폴리닐 유도체를 얻는다. Boc 보호기를 제거하기 위하여 강산 (예: TFA)로 탈보호하여 프로필벤질아민151을 얻는다.
치환된 아미노메틸 화합물은 예를 들면, 상기 반응식 46에 기술된 방법에 의해서 제조된다. 할로 화합물152를 염기와 함께 PdCl2(PPh3)2및 CuI의 존재하에서 알킨과 반응시키고, 약 50℃ 이상의 온도, 바람직하게는 약 100℃의 온도로 봉인된 컨테이너 중에서 가열하여 치환된 알킨153을 얻는다.
치환된 헤테로사이클은 상기 반응식 47의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 클로로-헤테로사이클154(여기서, LG는 OH임)을 약 100℃ 이상의 온도와 같은 적당한 온도에서 아민155와 커플링하여 2-치환된 아미노-니코틴산156을 얻는다. 2-치환된 아미노-니코틴산156을 커플링 시약 (예: BOP-Cl) 및 염기 (예: TEA)의 존재하에서 치환된 아민과 반응시켜 2-치환된 아미노-니코틴아미드157을 형성한다.
별법으로, 2-클로로-니코티노일 클로라이드154(여기서, LG는 Cl임)을 적당한 용매 (예: IpOH 또는 CH2Cl2) 중의 염기 (예: NaHCO3)의 존재하에서 먼저 R2-NH2와 반응시켜 아미드158을 형성하고, 이어서 아민155와 커플링하여 2-치환된 아미노-니코틴아미드157을 얻는다. A가 pi-전자가 풍부한 헤테로사이클인 경우, 약 100℃ 이상, 바람직하게는 약 160℃의 온도에서 IpOH 중의 알루미나 상에 KF (예: 40% KF)를 첨가하여158로부터157을 형성할 수 있다.
2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오렌-6-일아민은 상기 반응식 48의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 니트로벤질피리딘159를 TBAI 및 염기의 존재하에서 MeI 등으로 알킬화하여 피리디늄 화합물160을 형성한다. 피리디늄 화합물160을 할로겐화, 예를 들면 NBS로 브롬화하여 브롬화된 피리디늄 화합물161을 얻고, 이를 NaBH4로 환원하여 테트라히드로-피리딘162를 형성한다. 팔라듐 촉매화 분자간 헤크 커플링, 및 이어서 수소첨가로 헥사히드로-플루오렌164를 형성한다.
반응식 1-48에 정의된 출발 화합물은 염-형성 기가 존재하고 염 형태의 반응이 가능한 경우, 필요하다면 보호된 형태 및(또는) 염의 형태의 작용기를 갖는 형태로 존재할 수도 있다. 필요하다면 화학식 I-XII 중 한 화합물은 화학식 I-XII의 다른 화합물 또는 그의 N-옥시드로 전환될 수 있고, 화학식 I-XII의 화합물은 염으로 전환될 수 있고, 화학식 I-XII의 화합물의 염은 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환될 수 있고(있거나) 화학식 I-XII의 이성질체 화합물의 혼합물은 각각의 이성질체로 분리될 수 있다.
N-옥시드는 화학식 I-XII의 화합물을 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서, -10 내지 35℃의 온도, 예를 들면 약 0℃ 내지 실온에서, 과산화수소 또는 과산, 예를 들면 3-클로로퍼옥시-벤조산과 반응시킴으로써 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 I-XII의 화합물에서 또는 화학식 I-XII의 화합물의 합성에서 1 이상의 다른 작용기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노, 또는 머캅토가 반응에 관여하면 안되기 때문에 보호시키거나 보호될 필요가 있다면, 이들은 펩티드 화합물, 또한 세팔로스포린 및 페니실린의 합성 및 핵산 유도체 및 당의 합성에 보통 사용되는 기이다.
보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있고, 원하지 않는 2차 반응, 예를 들면 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해, 및 유사한 반응에 대하여 문제되는 작용기를 보호해야 한다. 보호기는 쉽게, 즉 원하지 않는 2차 반응 없이 통상적으로 가용매분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해서, 예를 들면 생리 조건과 유사한 조건 하에서 제거될 수 있고, 최종 생성물에 존재하지 않는 것이 특징이다. 전문가는 어떤 보호기가 상기 및 이하에서 언급된 반응에 적절한지 알거나 또는 쉽게 확인할 수 있다.
이러한 보호기에 의한 이러한 작용기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 제거반응은 예를 들면 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]와 같은 표준 참고 저서에 기재되어 있다.
필요에 따라 수행되는 추가적 반응 단계에서, 반응에 관여하지 않아야 하는 출발 화합물의 작용기는 비보호된 형태로 존재할 수 있거나 예를 들면 상기 "보호기" 부분에서 언급한 1 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 그 후 보호기는 상기 기재한 방법 중 하나에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 제거된다.
염-형성 기를 갖는 화학식 I-XII의 화합물의 염은 그 자체로 공지인 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I-XII의 화합물의 산 부가 염은 산 또는 적절한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻을 수 있다. 두 개의 산 분자와의 염 (예를 들면 화학식 I-XII의 화합물의 이할로겐화물)은 화합물 당 하나의 산 분자와의 염(예를 들면 일할로겐화물)으로 전환될 수도 있고, 이는 용융물로 가열하여, 예를 들면 승온 상태, 예를 들면 약 130℃ 내지 약 170℃에서, 고 진공 하에서 고체로서 가열하여, 화학식 I-XII의 화합물의 분자 당 한 분자의 산을 배출시킴으로써 행할 수 있다.
염은 예를 들면 적절한 염기성 시약으로, 예를 들면 알칼리금속 카르보네이트, 알칼리금속 히드로겐 카르보네이트, 또는 알칼리금속 수산화물, 통상적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
Z가 산소인 경우의 화학식 I-XII의 화합물은 예를 들면 적절한 황 화합물을 사용하여, 예를 들면 약 30℃ 내지 환류 온도에서 CH2Cl2와 같은 할로겐화 탄화수소 또는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 중에서 라웨손 시약 (2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드)을 사용하여 Z가 황인 각 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 모든 방법의 단계는 바람직하게는 보통 사용된 시약에 불활성이고 이를 용해시킬 수 있는 것과 같은 용매 또는 희석제의 존재 또는 그의 부재 하에서, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들면 이온 교환제, 통상적으로 양이온 교환제 (예를 들면 H+ 형태)의 존재 또는 부재 하에서 반응 및(또는) 반응물의 유형에 따라 감소된, 정상 또는 상승된 온도에서, 예를 들면 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃의 범위에서, 예를 들면 약 -80 내지 약 60℃, 실온, 약 -20 내지 약 40℃ 또는 사용된 용매의 끓는점에서, 대기압 또는 밀폐된 용기에서, 적절한 경우는 가압 하에서, 및(또는) 불활성 대기에서, 예를 들면 아르곤 또는 질소 하에서 공지의 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건 하에서 수행할 수 있다.
염은 출발 화합물 및 중간체가 염-형성 기를 갖는다면 이들 모두에 존재할 수 있다. 또한 염은 이러한 화합물의 반응이 방해되지 않는다면 이러한 화합물의 반응 중 존재할 수 있다.
어떤 경우에는, 통상적으로 수소화 과정에서, 입체선택적 반응을 달성할 수 있어서, 예를 들면 각 이성질체의 쉬운 회수가 가능하게 된다.
반응에 적절한 선택될 수 있는 용매는 방법에 관한 기재에 달리 언급되지 않은 한 예를 들면 물, 에스테르, 통상적으로 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들면 에틸 아세테이트, 에테르, 통상적으로 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들면 THF, 액체 방향족 탄화수소, 통상적으로 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 통상적으로 MeOH, EtOH 또는 1-프로판올, IPOH, 니트릴, 통상적으로 CH3CN, 할로겐화 탄화수소, 통상적으로 CH2Cl2, 산 아미드, 통상적으로 DMF, 염기, 통상적으로 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들면 피리딘, 카르복실산, 통상적으로 저급 알칸카르복실산, 예를 들면 AcOH, 카르복실산 무수물, 통상적으로 저급 알칼산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 통상적으로 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들면 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 크로마토그래피와 같은 처리 단계에서 사용될 수도 있다.
본 발명은 또한 임의의 단계에서 중간체로서 얻을 수 있는 화합물에서 출발하고 없어진 단계를 수행하거나 임의의 단계에서 방법을 중단하거나, 또는 반응 조건 하에서 출발 물질을 형성하거나, 상기 출발 물질을 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용하거나, 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물을 생산하고 상기 화합물을 동일 반응계에서 처리하는 형태의 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 바람직한 것으로 상기 기재된 화합물에 이르게 하는 출발물질에서 출발한다.
화학식 I-XII의 화합물 및 이들의 염은 수화물의 형태로 얻을 수 있거나, 이들의 결정은 예를 들면 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로 존재).
신규 출발 물질 및(또는) 중간체, 및 그의 제조 방법도 또한 본 발명의 대상이다. 바람직한 실시태양에서, 이러한 출발물질이 사용되고, 반응 조건은 바람직한 화합물이 얻어질 수 있도록 선택된다.
본 발명의 출발물질은 공지이고, 시판되거나 당해 기술분야에 공지인 방법에 따라 또는 그에 유사한 방법으로 합성될 수 있다.
예를 들면 아민 (1)은 상응하는 니트로기를 환원함으로써 제조할 수 있다. 환원은 바람직하게는, 라니 니켈 (이 때 바람직하게는 수소는 예를 들면 2 내지 20 바의 압력 하에서 사용됨) 또는 PtO2와 같은 적절한 촉매의 존재 하에서, 적절한 용매, 예를 들면 MeOH과 같은 알콜 중에서, 염화주석(II) 또는 수소와 같은 적절한 환원제의 존재 하에서 수행된다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 80℃, 특히 약 15℃ 내지 약 30℃이다.
상기 니트로 화합물의 환원과 유사한 반응 조건 하에서 아미드 화합물을 형성시킨 후 니트로 화합물을 환원시킬 수도 있다. 이렇게 하면 반응식 1에 기재한 바와 같이 유리 아미노기를 보호할 필요가 없을 것이다.
출발 물질의 제조에 있어서, 반응에 관여하지 않는 존재하는 작용기는 필요하다면 보호되어야 한다. 바람직한 보호기, 그의 도입 및 그의 제거는 상기에 또는 실시예에 기재되어 있다.
모든 나머지 출발 물질은 공지이고, 공지의 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 시판되고, 특히, 이들은 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로, 광학 이성질체의 형태 및 이들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 이성질체는 통상적 방법에 따라, 예를 들면 부분입체이성질체의 염의 형성에 의해, 광학 활성 산 또는 염기로 처리함으로써 라세미 혼합물의 분리에 의해 얻을 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르설폰산이고, 그 후 결정화에 이어 이 염으로부터 광학 활성 염기를 유리시킴으로써 부분입체이성질체의 혼합물의 분리시킨다. 광학 이성질체를 분리하는 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위하여 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다.사용가능한 또다른 방법은 본 발명의 화합물을 활성화 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 공유 부분입체이성질체 분자를 합성하는 것을 포함한다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적 방법에 의해 분리할 수 있고, 그 후 가수분해하여 순수한 거울상이성질체 화합물을 얻는다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질을 사용하여 얻을 수 있다. 이 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 라세미체 및 라세미 혼합물, 스칼레믹 (scalemic) 혼합물, 단일 거울상이성질체, 각 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백히 포함된다.
본 발명의 화합물은 다수의 토토머 형태로, 예를 들면 하기와 같이 표시될 수 있다:
본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 토토머 형태를 명백히 포함한다.
화합물은 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z- 이중 결합 이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본원에 명백히 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에 명백히 포함된다.
고리 부분 (예를 들면 페닐, 티에닐 등) 상의 치환체는 특정한 원자에 부착됨으로써 그 원자에 고정되는 것을 의도하거나, 특정 원자에 부착되지 않은 것으로 그려져서 H (수소) 이외의 원자로 이미 치환되어 있지 않은 가능한 모든 원자에 부착되는 것으로 의도될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 고리 시스템에 부착된 헤테로시클릭 고리 시스템을 가질 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 고리 시스템은 고리 시스템에서 탄소 원자 또는 이종원자를 통해 부착될 수 있다.
별법으로, 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 본원에 기술된 임의의 방법에 따라 합성될 수 있다. 본원에 기술된 방법에서, 단계는 다른 순서로 수행될 수 있고 필요에 따라 추가적 보호/탈보호 단계를 선행시키거나 후속시킬 수 있다. 방법은 불활성 용매, 추가적 시약, 예를 들면 염기 (예를 들면 LDA, DIEA, 피리딘, K2CO3등), 촉매, 및 상기의 염 형태를 포함하는 적절한 반응 조건의 사용을 더 포함할 수 있다. 중간체는 정제를 거치거나 거치지 않고 단리되거나 동일 반응계에서 계속될 수 있다. 정제 방법은 당해 기술분야에서 공지이고 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 (액상 및 기상, 의사이동상 (simulated moving bed ("SMB")), 추출, 증류, 분쇄, 역상 HPLC 등을 포함한다. 온도, 시간, 압력, 및 대기 (불활성 기체, 주위 대기)와 같은 반응 조건은 당해 기술분야에서 공지되어 있고 반응에 대해 적절히 조정할 수 있다.
당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 합성 반응식은 본 출원에 기재되고 청구된 화합물이 합성될 수 있는 모든 수단의 포괄적인 목록을 포함하고자 하는 것이 아니다. 추가적 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 상기한 다양한 합성 단계를 다른 순서 또는 차례로 수행하여 목적 화합물을 얻을 수 있다. 본원에 기재된 억제제 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)은 공지되어 있고, 예를 들면 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley-VCH, 1997; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]에 기재된 바와 같은 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 성질을 증강시키기 위하여 적절한 작용기를 부가함으로써 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은 당해 기술 분야에 공지되어 있고 주어진 생체 부분 (예를 들면 혈액, 림프계, 중추신경계)에 생물학적 투과를 증가시키고, 경구 이용율을 증가시키고, 용해도를 증가시켜서 주사에 의한 투여를 가능하게 하고, 대사를 변경하고 배설률을 변경하는 것을 포함한다.
하기 실시예는 화학식 I-XII의 화합물의 제조 방법에 대한 상세한 기재를 포함한다. 이 상세한 기재는 본 발명의 범위에 속하고, 본 발명의 일부를 구성하는 상기 일반적 합성 과정을 예시하는 역할을 한다. 이 상세한 기제는 단지 예시의 목적으로 제공된 것이고 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
달리 언급이 없다면, 모든 물질은 상업적 공급업체로부터 입수한 것이고 추가적 정제 없이 사용하였다. DMF, THF, CH2Cl2및 톨루엔과 같은 무수 용매는 알드리치 케미칼 컴퍼니 (Aldrich Chemical Company)로부터 입수하였다. 공기 또는 수분에 민감한 화합물이 관여되는 모든 반응은 질소 대기 하에서 수행하였다. 플래시 크로마토그래피는 알드리치 케미칼 컴퍼니 실리카겔 (200-400 메쉬, 60A) 또는 바이오타게 (Biotage) 프리-팩드 컬럼을 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 아날테크 (Analtech) 겔 TLC 플레이트 (250 μ)를 사용하여 수행하였다. 제조용 TLC는 아날테크 실리카겔 플레이트 (1000-2000 μ)를 사용하여 수행하였다. 제조용 HPLC는 0.1% TFA/H2O 및 0.1% TFA/CH3CN을 이동상으로 사용하여 베크만 (Beckman) 또는 워터스 (Waters) HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 유속은 20 ml/분이었고, 구배 방법을 사용하였다.1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 초전도 FT NMR 분광기 또는 배리언 (Varian) 300 MHz 기구를 사용하여 측정하였다. 화학적 이동은 내부 표준인 테트라메틸실란으로부터 저장으로 이동한 ppm으로 표현하였다. 모든 화합물은 그들의 지정된 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타냈다. 질량 스펙트럼 (MS)은 전자분사 이온화 및 사중극자 (quadrupole) 검출과 함께 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) - SCIEX API 165 전자분사 질량 분광기 (양 및, 또는 음) 또는 HP 1100 MSD LC-MS 상에서 측정하였다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 부는 중량부이고 온도는 섭씨이다.
하기 약어를 사용하였다:
AIBN - 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
Ar - 아르곤
AgS04- 황산은
ATP - 아데노신 트리포스페이트
BH3- 보란
Boc - t-부틸옥시카르보닐
Boc2O - Boc 무수물
BOP-Cl - 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포시피닉 클로라이드
Br2- 브롬
BSA - 소 혈청 알부민
t-BuOH - t-부탄올
CAN - 암모늄 세륨(IV) 질산염
CH3CN, AcCN - 아세토니트릴
CH2Cl2- 디클로로메탄
CH3I, MeI - 요오도메탄, 메틸 요오다이드
CCl4- 사염화탄소
CCl3- 클로로포름
C02- 이산화탄소
Cs2CO3- 탄산 세슘
DIEA - 디이소프로필에틸아민
CuI - 요오드화구리
DCE - 1,2-디클로로에탄
DEAD - 디에틸 아조디카르복실레이트
DIEA - 디이소프로필에틸아민
dppf - 1,1-디페닐포스피노페로센
DMAP - 4-(디메틸아미노)피리딘
DMAC - N,N-디메틸아세트아미드
DMF - 디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸설폭시드
DTT - 디티오트레이톨
EDC, EDAC - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
EGTA - 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산
EtOAc - 에틸 아세테이트
EtOH - 에탄올
Et20 - 디에틸 에테르
Fe - 철
g - 그램
h - 시간
HATU - 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
H2- 수소
H2O - 물
HCl - 염산
H2SO4- 황산
H2NNH2- 히드라진
HC(OEt)3- 트리에틸오르토포르메이트
HCHO,H2CO - 포름알데히드
HCO2Na - 소듐 포르메이트
HOAc, AcOH - 아세트산
HOAt - 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt - 히드록시벤조트리아졸
IpOH - 이소프로판올
K2CO3- 탄산칼륨
KHMDS - 헥사메틸실라잔 칼륨
KNO3- 질산칼륨
KOAc - 아세트산칼륨
KOH - 수산화칼륨
LAH, LiAlH4- 리튬 알루미늄 히드리드
LDA - 리튬 디이소프로필아미드
LiCl - 염화리튬
LiHMDS - 리튬 헥사메틸디실라지드
MeOH - 메탄올
MgCl2- 염화마그네슘
MgS04- 황산마그네슘
mg - 밀리그램
ml - 밀리리터
MnCl2- 염화망간
NBS - N-브로모숙신이미드
NMO - 4-메틸모르폴린, N-옥시드
NMP - N-메틸피롤리돈
Na2S04- 황산나트륨
Na2S205- 소듐 메타비스설파이트
NaHCO3- 중탄산나트륨
Na2C03- 탄산나트륨
NaCl - 염화나트륨
NaH - 소듐 히드리드
NaI - 요오드화나트륨
NaOH - 수산화나트륨
NaOMe - 소듐 메톡시드
NaCNBH3- 소듐 시아노보로히드리드
NaBH4- 소듐 보로히드리드
NaNO2- 아질산나트륨
NaBH(OAc)3- 소듐 트리아세톡시보로히드리드
NH4Cl - 염화암모늄
N2- 질소
Pd/C - 탄소 상의 팔라듐
PdCl2(PPh3)2- 팔라듐 클로라이드 비스(트리페닐포스핀)
PdCl2(dppf) - 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드
Pd(PPh3)4- 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀
Pd(OH)2- 수산화팔라듐
Pd(OAc)2- 팔라듐 아세테이트
PMB - 파라메톡시벤질
POCl3- 옥시염화인
PPh3- 트리페닐포스핀
Pt02- 산화백금
RT - 실온
SiO2- 실리카
SOCl2- 티오닐 클로라이드
TBAI - 테트라부틸암모늄 요오다이드
TEA - 트리에틸아민
Tf2NPh - N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라히드로푸란
TPAP - 테트라프로필암모늄퍼루테네이트
Tris-HCl - 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염산염
Zn - 아연
제조예 I - 3-니트로-5-트리플루오로메틸-페놀
1-메톡시-3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (10 g, 알드리치) 및 피리딘-HCl (41.8 g, 알드리치)을 혼합하고 개방된 플라스크에서 210℃에서 그대로 가열하였다. 2.5 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 1N HCl과 EtOAc 간에 분배하였다. EtOAc 분획을 1 N HCl (4x), 염수 (1x)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 회백색 고체로서 3-니트로-5-트리플루오로메틸-페놀을 형성하였다.
제조예 II - 1-Boc-4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘
3-니트로-5-트리플루오로메틸-페놀 (8.81 g)을 THF (76 ml)에 용해시켰다. 1-Boc-4-히드록시-피페리딘 (8.81 g, 알드리치) 및 Ph3P (11.15 g)를 첨가하고 용액을 -20℃로 냉각하였다. -20 내지 -10℃ 사이로 유지하면서 THF (36 ml) 중의 DEAD (6.8 ml, 알드리치)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축하고 헥산으로 분쇄하였다. 황색 고체를여과하여 제거하고 Et2O (25 ml) 및 헥산으로 세척하였다. 백색 여액을 1N NaOH (2x), 염수 (1x)로 세척하고, 헥산층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (Si02, 5-10% EtOAc/헥산)로 정제하여 1-Boc-4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘을 얻었다.
하기 화합물을 상기에 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) (S)-1-Boc-[2-(5-니트로-2-트리플루오로메틸페녹시메틸]-피롤리딘.
b) (R)-1-Boc-[2-(5-니트로-2-트리플루오로메틸페녹시메틸]-피롤리딘.
c) (R)-1-Boc-2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘.
d) 4-(2-t-부틸-5-니트로-페녹시메틸)-1-메틸-피페리딘.
e) (S)-1-Boc-2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘.
f) 1-Boc-3-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-아제티딘.
g) N-Boc-[2-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시)-에틸]아민.
h) (R)-3-(2-t-부틸-5-니트로-페녹시메틸)-1-Boc-피롤리딘.
i) 3-(2-t-부틸-5-니트로-페녹시메틸)-1-Boc-아제티딘.
j) (S)-1-Boc-[2-(5-니트로-2-t-부틸페녹시메틸]-피롤리딘.
k) (S)-3-(2-t-부틸-5-니트로-페녹시메틸)-1-Boc-피롤리딘.
l) (R)-1-Boc-[2-(5-니트로-2-t-부틸페녹시메틸]-피롤리딘.
제조예 III - 1-Boc-4-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘
1-Boc-4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘 (470 mg)을 MeOH(12 ml)에 용해시키고 Pd/C (10 mg)을 첨가하였다. 잠시 H2를 살포한 후, 혼합물을 H2하에서 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 MeOH 용액을 진공하에서 농축하여 1-Boc-4-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘을 회백색 포말로 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 1-Boc-2-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)피롤리딘.
b) 2-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-1-메틸-피롤리딘.
c) [2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일]메틸아민. ESI (M+H)=222.
d) [2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일]메틸아민.
e) [2-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일]메틸아민.
f) [2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일]메틸아민. ESI MS: (M+H)=222.
g) (4-아미노메틸-피리딘-2-일)-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민. ESI MS: (M+H)=251.
h) 4-t-부틸-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐아민.
i) 4-t-부틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐아민.
j) 3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐아민.
k) 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐아민.
l) (S)-3-옥시라닐메톡시-4-펜타플루오로에틸-페닐아민.
m) 3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-4-트리플루오로메틸 페닐아민.
n) 3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-4-트리플루오로메틸 페닐아민.
o) (S)-3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐아민.
p) (R)-3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐아민.
q) (R)-3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
r) (S)-3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
s) (R)-3-옥시라닐메톡시-4-펜타플루오로에틸-페닐아민.
t) (R)-2-(5-아미노-2-펜타플루오로에틸-페녹시)-1-피롤리딘-1-일-에탄올.
u) 3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐아민.
v) 3-(2-(Boc-아미노)에톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐아민.
w) 6-아미노-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온. M+H 193.2. 계산치 192.1.
x) 2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일아민.
y) 1-(6-아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에탄온. M+H 221.4. 계산치 220.3.
z) [2-(1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-4-일]-메틸아민.
aa) [2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일]-메틸아민. M+H 236.3. 계산치 235.2.
ab) 3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐아민. M+H 360.3.
ac) 2-Boc-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일아민.
ad) 3-모르폴린-4-일메틸-4-펜타플루오로에틸-페닐아민.
ae) 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-펜타플루오로에틸-페닐아민. M+H 410.3. 계산치 409.4.
af) 7-아미노-2-(4-메톡시-벤질)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온. M+H 311.1.
ag) 7-아미노-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온.
ah) (3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-(4-Boc-피페라진-1-일)-메탄온. M+H 374.3; 계산치 373.
ai) 3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
aj) 1-(7-아미노-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온. M+H 219.2.
ak) {2-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]-피리딘-4-일}메틸아민.
al) {2-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-피리딘-4-일}-메틸아민.
am) {2-[2-(1-메틸피롤린-2-일)에톡시]-피리딘-4-일}메틸아민.
an) (2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸아민.
ao) 3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
ap) 4-t-부틸-3-(1-Boc-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐아민. M+H 385.
aq) 4-t-부틸-3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-페닐아민. M+Na 357.
ar) (S)-4-t-부틸-3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아민. M+Na 371.
as) 3-t-부틸-4-(4-Boc-피페라진-1-일)-페닐아민.
at) 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
au) 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일아민.
av) 3,9,9-트리-2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오렌-6-일아민.
aw) 4-[1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐아민을 용매로서 EtOH를 사용하여 제조하였다.
ax) 4-t-부틸-3-(4-피롤리딘-1-일-부트-1-에닐)-페닐아민.
ay) (R)-3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
az) (S)-3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
제조예 IV - 1-Boc-4-{3-[(2-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시}-피페리딘
1-Boc-4-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘 (4.37 g)을 CH2Cl2(100 ml)에 용해시키고 NaHC03(2.4 g, Baker)를 첨가하였다. 2-플루오로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (2.12 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공 하에서 농축하여 황색 포말을 얻었다. (30%) EtOAc/헥산을 첨가하였고 1-Boc-4-{3-[(2-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시}-피페리딘이 회백색 고체로서 침전되었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 2-플루오로-N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
b) N-[4-t-부틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-플루오로-니코틴아미드.
c) N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-플루오로-니코틴아미드.
d) N-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-플루오로-니코틴아미드.
e) N-[3,3-디메틸-1-(2-(Boc-아미노)아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-플루오로-니코틴아미드.
f) N-(4-아세틸-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-2-플루오로-니코틴아미드. M+H 344.5. 계산치 343.4.
g) 2-플루오로-N-(2,2,4-트리-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-니코틴아미드. M+H 316.2. 계산치 315.1.
h) N-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-2-플루오로-니코틴아미드. M+H 316.1. 계산치 315.10.
i) 2-플루오로-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M+H 481. 계산치 480.
j) 2-플루오로-N-(2-Boc-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린-7-일)-니코틴아미드. M+H 400.
k) 2-플루오로-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드. M+H 447.0. 계산치 446.
l) 2-플루오로-N-(3-모르폴린-4-일메틸-4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드.
m) 2-플루오로-N-[4-요오도페닐]-니코틴아미드.
n) 2-플루오로-N-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-니코틴아미드. M+H 314.0, 계산치 311.
o) 2-플루오로-N-[3-(4-Boc-피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M+H 495.
p) 2-플루오로-N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M+H 483.3; 계산치 482.
q) N-(2-아세틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-플루오로-니코틴아미드. M+H 430.0.
r) N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-플루오로-니코틴아미드. M+H 383.2; 계산치 382.5.
s) N-(4-t-부틸페닐)-2-플루오로니코틴아미드.
t) N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-플루오로니코틴아미드.
u) 2-플루오로-N-[3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M-H 468.2; 계산치 469.16.
v) 2-플루오로-N-[3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-4-t-부틸-페닐]-니코틴아미드.
w) (S) N-[4-t-부틸-3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-플루오로-니코틴아미드. M+Na 494.
x) N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-플루오로-니코틴아미드를 NaHC03대신 K2CO3로 제조하였다.
y) N-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-플루오로-니코틴아미드.
z) 2-플루오로-N-(3,9,9-트리-2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오렌-6-일)-니코틴아미드.
aa) 2-플루오로-N-{4-[1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드.
ab) N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-플루오로-니코틴아미드.
제조예 V - 1-Boc-4-{3-[(2-클로로-피리딘-3-카르보닐)아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시}-피페리딘
1-Boc-4-{3-[(2-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시}-피페리딘을 1-Boc-4-{3-[(2-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시}-피페리딘의 제조예에 기재한 것과 유사한 방법으로 1-Boc-4-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘 및 2-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) N-(4-t-부틸-3-니트로-페닐)-2-클로로-니코틴아미드.
b) 2-클로로-N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
c) 2-클로로-N-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
d) 2-클로로-N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
e) 2-클로로-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드.
f) 2-클로로-N-[3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드.
g) (S)-2-클로로-N-[4-(옥시라닐메톡시)-3-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드.
h) 2-클로로-N-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
i) 2-클로로-N-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드.
j) (R) 2-클로로-N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드.
k) (S) 2-클로로-N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드.
l) (R) 2-클로로-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
m) (S) 2-클로로-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
n) (R) 2-클로로-N-[4-(옥시라닐메톡시)-3-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드.
o) (R) 아세트산 2-{5-[(2-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-펜타플루오로에틸-페녹시}-1-피롤리딘-1-일-에틸 에스테르.
p) 2-클로로-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
q) 2-클로로-N-[2-(4-메톡시-벤질)-4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-니코틴아미드. M+H 450.2. 계산치 449.
r) 2-클로로-N-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린-7-일)-니코틴아미드. M+H 330.1, 계산치 329.
s) 2-클로로-N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
t) 2-{3-[(2-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르. M+H 405
u) N-{4-t-부틸-3-[2-(1-Boc-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐}-2-클로로-니코틴아미드. M+Na 524. 계산치 501.1.
v) N-[3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이소티아졸-6-일]-2-클로로-니코틴아미드.
w) N-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프트-6-일]-2-클로로-니코틴아미드.
x) 2-클로로-N-[3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일]-2-클로로-니코틴아미드.
y) 2-클로로-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
z) 2-클로로-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
aa) 2-클로로-N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
ab) N-[4-t-부틸-3-(4-피롤리딘-1-일-부트-1-에닐)-페닐]-2-클로로-니코틴아미드.
ac) (R)-2-클로로-N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
ad) (S)-2-클로로-N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
제조예 VI - 1-Boc-2-{3-[(2-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸}-피롤리딘
1-Boc-2-{3-[(2-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸}-피롤리딘을 1-Boc-4-{3-[(2-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시}-피페리딘의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 1-Boc-2-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 VII - 2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘
1-Boc-2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘 (2.35 g)을 CH2Cl2(60 ml)에 용해시키고 TFA (20 ml)를 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축하여 2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘을 오일로서 얻고, 이를 정치시켜 고체화하였다. 이 물질을 더이상 정제하지 않고 그대로 사용하였다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) (4-아미노메틸-피리미딘-2-일)-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민.
b) (4-아미노메틸-피리미딘-2-일)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민.
제조예 VIII - 1-메틸-2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘
2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘 (6 mmol)을 CH3CN (20 ml)에 용해시키고 포름알데히드 (2.4 ml, 37% 수성)를 첨가하였다. NaBH3CN (607 mg)을 첨가하였고, 발열이 관찰되었다. pH를 15 분마다 측정하고 AcOH로 ∼7로 조정하였다. 45 분 후, 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 6N NaOH, 1N NaOH, 및 2N HCl (3x)로 세척하였다. 산 세척물을 합하고, 고체 Na2CO3로 pH를 ∼10으로 조정하고 EtOAc (2x)로 추출하였다. EtOAc 분획을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 플래시 크로마토그래피 (Si02, 95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH: NH40H)로 정제하여 1-메틸-2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)피롤리딘을 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-에탄올.
b) 2-{3-[(2-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸}-1-메틸피롤리딘.
제조예 IX - 4-t-부틸-3-니트로-페닐아민
H20 (56 ml) 중의 1,3-디니트로-4-t-부틸벤젠 (10.0 g)의 혼합물을 가열 환류하였다. H20 (34 ml) 중의 Na2S (21.42 g) 및 황 (2.85 g)의 혼합물을 1 시간에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 반응을 환류 하에 1.5 시간 동안 유지시킨 후, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 H2O, 염수로세척하고 MgS04상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여 4-t-부틸-3-니트로-페닐아민을 얻었고, 이를 추가적 정제 없이 그대로 사용하였다.
제조예 X - N-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐아민 (5 g, Alfa-Aesar)을 AcOH (140 ml)에 용해시키고 Ac2O (5.9 ml, 알드리치)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H20 (∼700 ml)에 서서히 첨가하여 백색 침전이 생성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, H20로 세척하고 진공 하에서 건조하여 N-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드를 얻었다.
제조예 XI - N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드
알릴피페리딘 (1.96 g, Lancaster)을 진공 하에서 탈기시키고, THF (31.2 ml, 알드리치) 중의 0.5 M 9-BBN에 용해시키고, 1 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 냉각하였다. PD(dppf)Cl2/CH2Cl2를 N-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드, K2CO3(9.8 g), DMF (32.1 ml) 및 H2O (3 ml)의 탈기시킨 혼합물에 첨가하였다. 알릴 피페리딘 용액을 첨가하고 60℃로 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고 60℃에서 6 시간 동안 재가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O에 부었다. 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하고 EtOAc 분획을 2 N HCl (2x) 및 염수로 세척하였다. 수상을 합하고 NaOH (15%)로 pH를 ∼11로 조정하여 탁한 현탁액이 형성되었다. 탁한 현탁액을 EtOAc (2x)로 추출하고 EtOAc 분획을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (Si02, 95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH40H)로 정제하여 N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드를 갈색 오일로 얻었고, 이를 진공 하에서 고체화하였다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 4-알릴-모르폴린으로부터 N-(3-모르폴린-4-일프로필-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
b) 1-메틸-4-메틸렌-피페리딘으로부터 N-(3-(1-메틸피페리딘-4-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
제조예 XII - 3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐아민
N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드 (1.33 g)를 EtOH (40 ml)에 용해시키고 12 N HCl (40 ml)을 첨가하였다. 밤새 70℃ 및 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축하여 3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 갈색 오일로 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌. M+H 193.1; 계산치 192.2.
b) 3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
c) 3-모르폴린-4-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
제조예 XIII - 3,3-디메틸-6-니트로-1-피페리딘-4-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌을 HCl/EtOAc에 용해시키고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 1,2-디클로로에탄 및 1N NaOH 간에 분배하였다. 유기층을 제거하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 여과하였다. 이 물질을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
제조예 XIV - N-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드
N-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드를 N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 알릴 모르폴린 및 N-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드로부터 제조하였다.
제조예 XV - 3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐아민
3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐아민의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 N-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드로부터 제조하였다.
제조예 XVI - 1-메틸-4-메틸렌-피페리딘
Ph3PCH3I (50 g, 알드리치)를 Et20 (20 ml)에 현탁시키고 부틸리튬 (77.3ml, 헥산 중의 1.6 M, 알드리치)을 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 1-메틸피페리돈 (12.3 ml, 알드리치)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 부피를 ∼400 ml로 감소시키고 추가적 고체를 여과에 의해 제거하였다. Et20를 H20 (2x) 및 2N HCl (4x)로 세척하였다. 6 N NaOH로 산 세척물의 pH를 ∼11로 조정한 후, CH2Cl2(4x)로 추출하였다. CH2Cl2세척액을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에서 차갑게 농축시켜서 1-메틸-4-메틸렌-피페리딘을 얻었고, 이를 그대로 사용하였다.
제조예 XVII - N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드
N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]아세트아미드를 N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드의 제조예에 기재된 것과 유사하게 1-메틸-4-메틸렌-피페리딘 및 N-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드로부터 제조하였다.
제조예 XVIII - 3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민
3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐아민의 제조예에 기재된 방법과 유사하게 N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드로부터 제조하였다.
제조예 XIX - 2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-4-피리딜카르보니트릴
4-히드록시-1-메틸피페리딘 (25.4 g)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 담긴 THF (50 ml)에 용해시켰다. NaH/광유 혼합물 (9.58 g)을 플라스크에 서서히 첨가하고 20 분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-시아노피리딘을 혼합물에 첨가하고 실온에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O를 첨가하여 혼합물의 반응을 중단시킨 후, 내용물을 분액 깔대기에 옮겼다. 유기상을 수거하고, 수상을 EtOAc로 두 번 세척하였다. 합한 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 하에서 농축하였다. 그 후, 혼합물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 10% HCl (300 ml)을 첨가하고, 혼합물을 분액 깔대기에 옮겼다. 유기상을 추출하고, 300 mL 5N NaOH와 함께 EtOAc를 분액 깔대기에 첨가하였다. 유기상을 수거하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-4-피리딜카르보니트릴을 갈색 고체로 얻었다. ESI (M+H)= 218.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 2-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-4-피리딜카르보니트릴. M+H 232.1. 계산치 231.1.
b) 2-(1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일옥시)-4-피리딜카르보니트릴. M+H 342.2. 계산치 341.2.
c) 2-(1-메틸피페리딘-4-일에톡시)-4-피리딜카르보니트릴.
d) 2-(1-피롤리디닐에톡시)-4-피리딜카르보니트릴.
e) 2-(1-메틸피롤린-2-일에톡시)-4-피리딜카르보니트릴.
f) 2-[2-(1-Boc-아제티딘-3-일)-에톡시]-4-피리딜카르보니트릴.
제조예 XX - [2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일]메틸아민 이염산염
[2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일]메틸아민을 Et2O (50 ml)로 희석하고, 1M HCl/Et20 (47 ml)를 첨가하였다. 침전이 형성될 때까지 용기를 교반하였다.
제조예 XXI - 2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-피리딜카르보니트릴
2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-피리딜카르보니트릴을 2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-4-피리딜카르보니트릴의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-4-시아노피리딘 및 2-모르폴린-4-일-에탄올로부터 제조하였다. 염산염은 [2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일]메틸아민 이염산염에 대해 기재된 것과 유사하게 제조하였다.
제조예 XXII - 2-모르폴린-4-일-프로판올
LAH 분말 (1.6 g)을 N2대기 하에서 플라스크에 첨가한 직후 THF (50 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메틸 2-모르폴린-4-일-프로피오네이트 (5 g)를 반응 혼합물에 적가하고 0℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 혼합물을 H20 (44 mL), 2N NaOH (44 mL), 그 후 H20 (44 mL, 3x)를 첨가함으로써 후처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 유기 분획을 진공 하에서 농축하여 2-모르폴린-4-일-프로판올을 무색 오일로서 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) (1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올. M+H 130.2. 계산치 129.1.
제조예 XXIII - 2-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-4-피리딜카르보니트릴
2-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-4-피리딜카르보니트릴을 2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-4-피리딜카르보니트릴의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-4-시아노피리딘 및 2-모르폴린-4-일-프로판올로부터 제조하였다.
제조예 XXIV - 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-4-피리딜카르보니트릴
2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-4-피리딜카르보니트릴을 2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-4-피리딜카르보니트릴의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-4-시아노피리딘 및 1-메틸피롤리딘-2-일메탄올로부터 제조하였다. ESI MS: (M+H)=218.
제조예 XXV - 2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-4-피리딜카르보니트릴
2-클로로-4-시아노피리딘 (2.0 g)을 넣은 플라스크에 아미노프로필 모르폴린 (2.11 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 79℃로 5 시간 동안 가열하고 교반하였다. 5 시간 후 반응이 완결되지 않았다. 그 후 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 조 화합물을 실리카겔 (1-5% MeOH/CH2Cl2구배) 상에서 정제하였다. ESI MS: (M+H)=247, (M-H)=245.
제조예 XXVI - 5-니트로-2-펜타플루오로에틸페놀
2-메톡시-4-니트로-1-펜타플루오로에틸벤젠 (9.35 g) 및 피리딘 염산염을 둥근 바닥 플라스크에 합하고, 210℃에서 1 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 모든 잔류물이 용해될 때가지 혼합물을 EtOAc 및 2N HCl (> 500 ml)로 희석하였다. 유기층을 제거하고 2N HCl (2x)로 세척하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 Et20에 용해시키고, 2N HCl에 이어 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하고 고 진공 하에서 건조하여 5-니트로-2-펜타플루오로메틸페놀을 얻었다.
제조예 XXVII - 2-t-부틸-5-니트로-아닐린
500 mL 3구 플라스크에 담긴 H2SO4(98%, 389 mL)에 2-t-부틸 아닐린 (40.6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 -10℃로 냉각하고 3.89 g 분취량의 KN03를 6 분 마다 총 10 분취량 첨가하였다. 온도를 -5℃ 내지 -10℃에 유지시키도록 하였다. KNO3를 마지막으로 첨가한 후, 반응물을 5 분 동안 교반하고, 얼음 (50 g)에 부었다. 검정색 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수층을 고체 NaOH로 천천히 염기화한 후 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 6N NaOH로 세척한 후 6N NaOH 및 염수의 혼합물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 조 2-tert-부틸-5-니트로-아닐린을 암적갈색 오일로서 얻었고, 이를 실온에서 정치시켜 고체화시켰다. 조 물질을 약 130 mL 헥산으로 분쇄하였다. 헥산을 따라낸 후, 재료를 건조하여 암적갈색 고체를 얻었다.
제조예 XXVIII - 2-t-부틸-5-니트로페놀
250 ml의 둥근 바닥 플라스크에서, 20 mL의 진한 H2SO4을 5 mL 분취량의 산을 첨가함으로써 2-t-부틸-5-니트로-아닐린 (7.15 g)에 첨가하고 모든 출발 아닐린이 용액으로 될 때까지 때때로 가열하면서 초음파처리하였다. H20 (84 ml)를 교반하면서 첨가한 후, 반응물을 0℃로 냉각시켜서 황색-오렌지색 현탁액을 형성하였다. H20 (11.2 mL) 중의 NaNO2(2.792 g)의 용액을 현탁액에 적가하고, 5 분 동안 교반하였다. 과량의 NaN02를 요소로 중화시킨 후, 흐려진 용액을 500 ml의 3구 둥근바닥 플라스크에 옮기고, 17 mL의 1:2 H2SO4:H20 용액을 첨가하고, 가열 환류하였다. 1:2 H2SO4:H2O 용액의 5 mL 분취량을 두 번, 1:2 H2SO4:H2O 용액의 7 mL 분취량 및 10 mL의 1:2 H2SO4:H20을 또 한번 가열 환류하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 수층의 위에 떠 있는 검정색 층이 형성되었다. 검정색 층을 EtOAc (300 mL)로 희석하고 분리하였다. 유기층을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 오일을 8% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다. 진공 하에서 건조하여, 2-t-부틸-5-니트로페놀을 갈색 고체로서 단리하였다.
제조예 XXIX - 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (78 g)를 MeOH (1.2 L)에 실온에서 용해시킨 후, 포름알데히드 (37%, 90 ml) 및 아세트산 (42 ml)을 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaCNBH3(70 g)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후 6N NaOH로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 수층으로 만들고, 이를 EtOAc (4x)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) (1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올. M+H 130.2. 계산치 129.1.
제조예 XXX - N-[4-t-부틸-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-클로로-니코틴아미드
N-[4-t-부틸-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-클로로-니코틴아미드를 1-Boc-4-{3-[(2-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시}-피페리딘의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 4-t-부틸-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐아민으로부터 제조하였다.
제조예 XXXI - 1-[2-(2-t-부틸-5-니트로-페녹시)-에틸]-피페리딘
2-t-부틸-5-니트로페놀 (1.01 g) 및 K2CO3(1.72 g)를 아세톤 (35 ml) 및 H20 (10.5 mL)에 첨가한 후, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 HCl (1.909 g) 및 TBAI (153 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하면서 교반하였다. K2CO3(850 mg) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 HCl (950 mg)을 더 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 수층이 되게 하고, 이를 2N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 수층을 6N NaOH로 염기화하고 CH2Cl2(3x)로 세척하였다. 합한 유기층을 염수/1N NaOH로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. EtOAc 층을 2N NaOH/염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 조 물질을 15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-(2-t-부틸-5-니트로-페녹시)-에틸]-피페리딘을 옅은 황갈색 고체로 얻었다. (M+1)=307.3.
제조예 XXXII - 1-Boc-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
EtOAc (118 ml) 중의 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (23.5 g)의 교반 용액에 0℃에서 EtOAc (60 ml) 중의 Boc2O를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. H2O, 0.1N HCl, H20, NaHC03및 염수로 반응물을 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 액체를 진공 하에서 건조하여 1-Boc-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) N-Boc-(2-클로로피리미딘-4-일)-메틸아민.
b) 1-(2-t-부틸-4-니트로페닐)-4-Boc-피페라진.
c) 1-Boc-아제티딘-3-카르복실산
d) 1-Boc-4-히드록시메틸-피페리딘 (TEA 사용).
제조예 XXXIII - 1-Boc-4-히드록시메틸-피페리딘
1-Boc-4-히드록시메틸-피페리딘을 2-모르폴린-4-일-프로판올의 제조예에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 1-Boc-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
제조예 XXXIV - 1-Boc-4-메틸술포닐옥시메틸-피페리딘
1-Boc-4-히드록시메틸-피페리딘을 무수 CH2Cl2(50 ml) 및 TEA (4.5 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 메실 클로라이드 (840 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 염수/1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하고 고 진공 하에서 건조하여 1-Boc-4-메틸술포닐옥시메틸-피페리딘을 황색빛 오렌지색의 점조한 오일로서 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 1-Boc-3-메틸술포닐옥시메틸-아제티딘.
제조예 XXXV - 1-Boc-4-(3-니트로-6-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘
DMF (30 mL) 중의 60% NaH 현탁액의 슬러리에 실온에서 5 mL DMF 중의 5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페놀 (3.6 g)의 용액을 첨가하였다. 암적색 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 5 mL DMF 중의 1-Boc-4-메틸술포닐옥시메틸-피페리딘 (3.1 g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 60℃ 및 95℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 2.94 g의 K2CO3를 첨가하고 105℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후,반응물을 헥산 및 1N NaOH로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1N NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 8% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-Boc-4-(3-니트로-6-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘을 담황색 점조한 오일로 얻었다.
제조예 XXXVI - 4-(3-니트로-6-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘
4-(3-니트로-6-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘을 2-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 1-Boc-4-(3-니트로-6-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘으로부터 제조하였다.
제조예 XXXVII - 1-메틸-4-(3-니트로-6-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘
4-(3-니트로-6-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘 (316.5 mg)을 2.7 mL의 아세토니트릴에 용해한 후 37% 포름알데히드/H20 (360 ㎕)에 이어 NaBH3CN (90 mg)을 첨가하였다. NaCNBH3를 첨가시 약한 발열 반응이 관찰되었다. 반응물을 실온에서 교반하고 빙초산을 몇 방울 첨가함으로써 pH를 ∼7로 유지하였다. 약 1 시간 후, 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 8 mL 2N KOH로 처리하고 10 mL Et20로 두 번 추출하였다. 유기층을 0.5N KOH로 세척한 후 합한 유기층을 1N HCl로 두 번 추출하였다. 수층을 고체 KOH로 염기화하고 Et2O로 두 번 추출하였다. 그 후 유기층을 염수/1N NaOH로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하고 고 진공 하에서 건조하여 순수한 화합물을 얻었다.
제조예 XXXVIII - 1-이소프로필-4-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘
4-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘 (646 mg)을 1,2-디클로로에탄 (6.4 ml)에 용해시킨 후, 아세톤 (136 ㎕), NaBH(OAc)3(541 mg) 및 마지막으로 아세트산 (105 ㎕)을 첨가하였다. 탁한 황색 용액을 실온에서 N2하에서 교반하였다. 아세톤을 130 ㎕ 더 첨가하고 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 30 mL N NaOH/H20로 반응을 종결시키고 10 분간 교반하였다. Et20로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 고 진공 하에서 수 시간 동안 건조하여 1-이소프로필-4-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-피페리딘을 황색빛 오렌지색 고체로서 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌을 1-메틸-피페리딘-4-온을 사용하여 제조하였다. M+H 290; 계산치 289.4.
b) 3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌을 1-Boc-4-포르밀-피페리딘을 사용하여 제조하였다.
제조예 XXXIX - 3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌
3,3-디메틸-1-피페리딘-4-일메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌을 과량의포름알데히드 및 NaBH(OAc)3로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 MeOH로 중단시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 1N NaOH 간에 분배하였다. 유기층을 제거하고 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 화합물을 얻었다.
제조예 XL - (S) 2-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-옥시란
5-니트로-2-펜타플루오로메틸페놀 (2.69 g), DMF (25 ml), K2CO3(3.03 g) 및 (S) 톨루엔-4-설폰산 옥시라닐-메틸 에스테르 (2.27 g)를 합하고, 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 약 4 시간 후, 혼합물을 냉각하고 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, 1N NaOH (2x), 1N HCl에 이어 염수로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하고, 고 진공 하에서 건조하여 (S)-2-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-옥시란을 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) (R)-2-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시메틸)-옥시란.
제조예 XLI - (S) 2-클로로-N-[3-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일- 프로폭시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드
(S) 2-클로로-N-[4-(2-옥시라닐메톡시)-3-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드 (1.11 g)을 밀봉된 시험관에 넣고 피롤리딘 (285 ㎕)을 첨가하였다. 시험관을 밀봉한 후 60℃에서 교반하였다. 12 시간 후, 혼합물을 진공 하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 (5:95:0.5 MeOH:CH2Cl2:NH40H - 8:92:1 MeOH:CH2Cl2:NH40H) 상에서 정제하였다. 진공 하에서 농축하고 고 진공 하에서 건조하여 순수한 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) (R) 1-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시)-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올.
제조예 XLII - 5-니트로-2-트리플루오로메틸아니솔
밀봉가능한 큰 용기에 담긴 피리딘 140 mL를 -40℃로 냉각하였다. 냉동기에 밤새 보관한 가스 실린더로부터 트리플루오로메틸 요오다이드를 버블링시켰다. ICF3를 20 분 동안 첨가한 후, 2-요오도-5-니트로아니솔 (24.63 g) 및 구리 분말 (67.25 g)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 22 시간 동안 140℃에서 세게 교반하였다. -50℃로 냉각시킨 후, 반응 용기를 조심스럽게 개봉하고, 얼음 및 Et2O에 부었다. Et20 및 H20로 반복하여 세척하였다. 얼음-Et2O 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 1N HCl (3x), 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 실리카겔 플러그 (4.5:1 헥산:CH2Cl2)를 통해 물질을 용출시켜서 5-니트로-2-트리플루오로메틸아니솔을 얻었다.
제조예 XLIII - 1-[2-(5-니트로-2-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피롤리딘
1-[2-(5-니트로-2-트리플루오로메틸페녹시)에틸]-피롤리딘을 1-[2-(2-t-부틸-5-니트로-페녹시)-에틸]피페리딘에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 5-니트로-2-트리플루오로메틸-페놀 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 XLIV - 1-[2-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시)-에틸]-피페리딘
1-[2-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시)-에틸]-피페리딘을 1-[2-(2-t-부틸-5-니트로페녹시)-에틸]-피페리딘의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 5-니트로-2-펜타플루오로에틸페놀 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘으로부터 제조하였다.
제조예 XLV - 3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐아민
3-(2-피롤리딘-1-일-메톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐아민을 1-Boc-4-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘의 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 1-[2-(5-니트로-2-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조예 XLVI - 2-클로로-N-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드
2-클로로-N-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드를 1-Boc-4-{3-[(2-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페녹시}-피페리딘의 제조예에 기재한 것과 유사한 방법으로 3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐아민 및 2-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다.
제조예 XLVII - (R) 아세트산 2-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시)-1-피롤리딘-1-일메틸-에틸 에스테르
1-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시)-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올 (3.5 g)을 CH2Cl2(15 ml)에 용해시키고, TEA (2.55 ml)를 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 아세틸클로라이드 (781.3 ㎕)를 적가하여, 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세틸클로라이드 (200 ㎕)를 더 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHC03로 세척하였다. 유기층을 제거하고, 염수로 세척하고, CH2Cl2로 역추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (5:94.5:0.5 MeOH:CH2Cl2:NH40H) 상에서 정제하여 아세트산 2-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-페녹시)-1-피롤리딘-1-일메틸-에틸 에스테르를 황갈색 오일로 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) (R) 아세트산 2-(5-아미노-2-펜타플루오로에틸-페녹시)-1-피롤리딘-1-일-메틸-에틸 에스테르.
b) 1-(2,2-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에탄온. M-NO2206.4; 계산치 250.1.
제조예 XLVIII - (R) 2-클로로-N-[3-(2-히드록시-2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드
(R) 아세트산 2-{5-[(2-클로로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-펜타플루오로에틸-페녹시}-1-피롤리딘-1-일-에틸 에스테르 (408 mg)를 MeOH (15 ml)에 용해시키고 NH40H (6 ml)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축하고, 고 진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (8:92:0.6 MeOH:CH2Cl2:NH4OH) 상에서 정제하였다. 정제한 분획을 진공 하에서 농축하고, 다시 건조하여 (R)-2-클로로-N-[3-(2-히드록시-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드를 백색 포말로 얻었다.
제조예 XLIX - 2-디메틸아미노-1-(3,3-디메틸-6-니트로- 2,3-디히드로-인돌-1-일)-에탄온
3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌 (5 g)을 DMF (100 ml)에 용해시키고, HOAt (3.89 g) 및 디메틸아미노아세트산 (5.83 g) 및 EDC (3.89 g)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(1L)로 희석하고 포화 NaHC03(3x200 ml)로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Si02, EtOAc로부터 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 1-(3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-(N-Boc-아미노)-에탄온.
제조예 L - 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-(N-Boc-아미노)-에탄온
1-(3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-(N-Boc-아미노)-에탄온 (3.9 g)을 EtOH (30 ml)에 용해시키고, Fe 분말 (3.1 g), NH4Cl (299 mg) 및 H20 (5 ml)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, MeOH를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2및 포화 NaHCO3간에 분배하였다. 유기층을 제거하고, 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Si02, 25% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 정제한 분획을 진공 하에서 농축하여 화합물을 백색 분말로 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 1-(6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-인돌-1-일)-2-디메틸아미노-에탄온.
b) 3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아민.
c) 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-펜타플루오로에틸-페닐아민. M+H 324.2. 계산치 323.
d) 3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아민. M+H 259.6; 계산치 259.3.
e) 3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1l6-벤조[d]이소티아졸-6-일아민.
f) 1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프트-6-일아민.
g) 3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아민.
제조예 LI - 2-Boc-4,4-디메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
4,4-디메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (150 mg)을 CH2Cl2(3 ml), DIEA (100 ㎕), DMAP (208 mg) 및 Boc2O (204 mg)로 용해시키고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHC03로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 화합물을 얻었고, 이를 더이상의 정제 없이 사용하였다.
Ac2O를 대신 사용하여 하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 1-(4,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온. M+H 249.3.
제조예 LII - 2-브로모-N-(4-메톡시-벤질)-5-니트로-벤즈아미드
CH2Cl2(130 ml) 중의 PMB-아민 (5.35 ml)을 2-브로모-5-니트로-벤조일 클로라이드 (10.55 g) 및 NaHC03(9.6 g)에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(1 L)로 희석하고, 여과하고, 묽은 HCl로 세척하고, 건조하고, 다시 여과하고, 농축하고 진공 하에서 건조하여 백색 고체로 화합물을 얻었다. M+H 367. 계산치 366.
제조예 LIII - 2-브로모-N-(4-메톡시-벤질)-N-(2-메틸-알릴)-5-니트로-벤즈아미드
DMF (130 ml) 중의 NaH (1.22 g)의 현탁액에 DMF (60 ml) 중의 2-브로모-N-(4-메톡시-벤질)-5-니트로-벤즈아미드 (6.2 g)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 3-브로모-2-메틸-프로펜 (4.57 g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물에 붓고, EtOAc (2x400 ml)로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 얻은 DMF 용액을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
제조예 LIV - 2-(4-메톡시-벤질)-4,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-브로모-N-(4-메톡시-벤질)-N-(2-메틸-알릴)-5-니트로-벤즈아미드 (23.4 mmol)을 DMF (150 ml)에 용해시키고, Et4NCl (4.25 g), HCO2Na (1.75 g) 및 NaOAc (4.99 g)를 첨가하였다. N2를 용액을 통하여 10 분 동안 버블링시킨 후, Pd(OAc)2(490 mg)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 여과하고, 화합물이 백색고체로 침전될 때까지 농축하였다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-벤조푸란을 1-브로모-2-(2-메틸-알릴옥시)-4-니트로-벤젠으로부터 제조하였다.
b) 3,9,9-트리메틸-6-니트로-4,9-디히드로-3H-3-아자-플루오렌을 4-[1-(2-브로모-4-니트로-페닐)-1-메틸-에틸]-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘으로부터 제조하였다.
제조예 LV - 4,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-(4-메톡시-벤질)-4,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.0 g)을 CH3CN (100 ml) 및 H20 (50 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. CAN (9.64 g)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2x300 ml)로 추출하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 CH2Cl2/EtOAc (1:1)로 재결정화하여 4,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 백색 고체로 얻었다.
제조예 LVI - 4,4-디메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
4,4-디메틸-7-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (230 mg)을 THF (10 ml)에 용해시키고 BH3Me2S (400 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 MeOH (10 ml) 및 NaOH (200 mg)로 중단시키고, 20 분 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, 10% HCl (20 ml)로 추출하였다. 산성 용액을 5N NaOH (15 ml)로 처리하고, EtOAc (30 ml)로 추출하고, 건조하고, 여과하고 증발시켜서 황색 고체로서 화합물을 얻었다. M+H 207.2, 계산치 206.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 4-Boc-2,2-디메틸-6-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진.
제조예 LVII - 2-브로모메틸-4-니트로-1-펜타플루오로에틸-벤젠
2-메틸-4-니트로-1-펜타플루오로에틸-벤젠 (2.55 g)을 CCl4(30 ml)에 용해시키고 AIBN (164 mg) 및 NBS (1.96 g)를 첨가하였다. 반응물을 가열 환류하고 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHC03로 세척하고, MgS04상에서 건조하고 농축하여 오일로서 화합물을 얻었고 이를 더이상의 정제 없이 사용하였다.
제조예 LVIII - 1-메틸-4-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-벤질)-피페라진
2-브로모메틸-4-니트로-1-펜타플루오로에틸-벤젠 (2.6 g)을 N-메틸피페라진 (5 ml)에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 1-클로로부탄으로 처리하고, 2N HCl (100 ml)로 추출하였다. 산성 용액을 5N NaOH (6 ml)로 처리한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 제거하고, MgS04상에서 건조하고 농축하여 오일로서 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 4-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-벤질)-모르폴린.
제조예 LIX - 1-Boc-4-(5-니트로-2-펜타플루오로에틸-벤질)-피페라진.
2-브로모메틸-4-니트로-1-펜타플루오로에틸-벤젠 (2.5 g)을 CH2Cl2에 용해시키고 N-Boc-피페라진 (2.5 g) 및 NaHC03(1 g)에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100 ml)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산, CH2Cl2:헥산 2:8)로 정제하여 황색 고체로서 화합물을 얻었다.
제조예 LX - (4-Boc-피페라진-1-일)-(3-니트로-5-트리플루오로메틸- 페닐)-메탄온
CH2Cl2(120 ml) 중의 3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤조산 (4.13 g), 4-Boc-피페라진 (2.97 g), EDC (3.88 g), HOBt (2.74 g), DIEA (3.33 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100 ml)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고 MgS04상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산, CH2Cl2:헥산 1:2)로 정제하여 백색 고체로서 화합물을 얻었다.
제조예 LXI - 1-Boc-4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진
(4-Boc-피페라진-1-일)-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (403mg)을 THF (6 ml)에 용해시키고 BH3Me2S (300 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 3 시간 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (5 ml) 및 NaOH (100 mg)로 중단시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NH4Cl/NaHCO3로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 여과하고 증발시켜서 오일 상의 화합물을 얻었다. M+H 390.3.
제조예 LXII - 2-에틸-4-아미노메틸 피리딘
MeOH (250 ml) 중의 2-에틸-4-티오피리딜아미드 (10 g)의 용액에 라니 2800 니켈 (5 g, 알드리치)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 목적 화합물을 얻었다.
제조예 LXIII - N-Boc-[2-(4-모르폴린-4-일-부틸)-피리미딘-4-일메틸]-아민
N-Boc-(2-클로로피리미딘)-메틸아민 (663 mg) 및 4-(아미노프로필)모르폴린 (786 mg)을 MeOH에 용해시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 100℃에서 15 분 동안 가열하고, 형성된 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시킨 후, 다시 농축하고 15 분 동안 더 가열하였다. 진공 하에서 농축하고 고 진공 하에서 건조하였다. 소량의 IpOH로 분쇄하고 1 주일에 걸쳐 정치시켰다. 여과하고, 소량의 IpOH로 헹구어서 백색 고체로서 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) (4-Boc-아미노메틸-피리미딘-2-일)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민. M+H 336.5; 계산치 335.45.
제조예 LXIV - 2-플루오로니코틴산
적가 깔대기 및 온도계를 장치한 화염 건조한 3구 둥근바닥 플라스크에, N2하에서, THF (250 ml)를 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 플라스크가 -78℃로 냉각되었을 때 LDA (시클로헥산 중의 2M, 54 ml)를 캐뉼라를 통해 첨가하였다. -78℃에서, 2-플루오로피리딘 (8.87 ml)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 응축을 (N2로) 제거하고, 몇 덩어리의 고체 CO2를 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변하면 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 5N HCl을 사용하여 pH를 ∼2.5로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조하였다. 생성된 고체를 EtOAc (100 ml) 중에 슬러리화하고, 여과하고, 차가운 EtOAc로 세척하고 50℃에서 1 시간 동안 건조하여 2-플루오로니코틴산을 얻었다. M+H 142.1; 계산치 141.0.
제조예 LXV - 4-시아노-2-메톡시피리딘
N2기류 하에서 냉각하면서, Na 금속 (2.7 g)을 MeOH (36 ml)에 첨가하였고, 이 때 상당한 발열반응이 일어났다. Na가 용해된 후, 디옥산:MeOH (1:1, 110 ml) 중의 2-클로로-4-시아노피리딘 (15 g)의 용액을 적가 깔대기를 통해 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 3.5 시간 동안 가열 환류한 후, ∼10℃에서 밤새 냉각하였다. 고체를 걸러내고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 ∼60 ml로 농축하고, H20 (60 ml)를 첨가하여 침전을 재용해시켰다. 더 농축하여, 침전이 생성되었고, 이를 H20로 세척하였다. 더 농축하여 고체가 더 생성되었다. 고체를 합하고 진공 하에서 밤새 35℃에서 건조하여 4-시아노-2-메톡시피리딘을 얻었고, 이를 그대로 사용하였다.
제조예 LXVI - (2-메톡시피리딘-4-일)메틸아민
4-시아노-2-메톡시피리딘 (1.7 g)을 MeOH (50 ml)에 용해시키고 진한 HCl (4.96 ml)을 첨가하였다. Pd/C (10%)를 첨가하고 H2를 첨가하고 밤새 정치시켰다. 고체를 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH (∼250 ml)로 세척하였다. 진공 하에서 농축하여 오일을 생성시키고, 이를 MeOH (∼20 ml)에 용해시켰다. Et20 (200 ml)를 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과하고 Et20로 세척하여 (2-메톡시피리딘-4-일)메틸아민 (염산염)을 회백색 고체로 얻었다.
제조예 LXVII - 2-(4-아미노-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-메틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (2.1 g)를 THF (70 ml) 및 아세트산 (5 ml)에 용해시키고, Zn (10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 헹구고 유기층을 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 목적 화합물을 황색 오일로 얻었다. M+H 194.
제조예 LXVIII - 1-(2-t-부틸-페닐)-4-메틸-피페라진
2-t-부틸-페닐아민 및 비스-(2-클로로-에틸)-메틸아민을 K2CO3(25 g), NaI (10 g) 및 디글라임 (250 mL)과 함께 혼합하고, 170℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 냉각하고 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. EtOAc로 희석하고, NaHC03용액으로 세척하고, EtOAc로 두 번 더 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발시켜 짙은색 고체로서 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 1-브로모-2-(2-메틸-알릴옥시)-4-니트로-벤젠을 메트알릴 브로마이드로부터 제조하였다.
제조예 LXIX 3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민
3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (8.8g, 0.032 mol)을 트리플루오로메탄술폰산 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일 에스테르 (7.91g, 0.032 mol)에 첨가하고 2N Na2CO3수용액 (25mL)을 N2를 통하여 5 분 동안 버블링시켰다. Pd(PPh3)4(3.7g, 3.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 16 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 Et2O (100 mL)로 희석했다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 NaHCO3수용액 (25 ml)에 이어 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 목적 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc에 이어 MeOH/EtOAc 중의 (2M NH3))를 통과시킴으로써 단리시켜서 황색 오일을 얻었다.
제조예 LXX - 3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 H2SO4중의 KNO3에 첨가하고, 0℃로 냉각하고 15 분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켜서 생성물을 얻었고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
하기 화합물을 상기 약술한 방법과 유사하게 제조하였다:
a) 1,1,4,4-테트라메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌
제조예 LXXI - 3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민
3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (1.2 g)을 트리플루오로-메탄술폰산 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일 에스테르 (1.0 g), LiCl (500 mg, 알드리치), PPh3(300 mg, 알드리치) 및 2M Na2CO3수용액 (6 ml)에 첨가하고 N2로 5 분 동안 버블링시켰다. Pd(PPH3)4(300 mg, 알드리치)를 첨가하고 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 Et20 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여액을 NaHC03수용액 (25 ml)에 이어 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 목적 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 10% MeOH/EtOAc 중의 (2M NH3))로 단리하여 황색 오일을 얻었다. M+H 257.2; 계산치 256.1.
제조예 LXXII - 트리플루오로메틸술폰산 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일 에스테르
온도계 및 첨가 깔대기를 장치한 3구 둥근바닥 플라스크에 무수 THF (200 mL) 및 2M LDA (82.8 mL)를 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각하고 무수 THF (70 mL) 중의 1-메틸-피페리딘-4-온 (20 mL)의 용액을 적가하였다. 반응물을 30 분에 걸쳐 -10℃로 가온하고, 다시 -78℃로 냉각하였다. 200 mL의 무수 THF 중의 Tf2NPh (54.32 g)를 첨가 깔대기를 통해 30 분에 걸쳐 첨가하고 무수 THF (30 mL)를 첨가하여 깔대기를 헹구었다. 반응물을 실온으로 가온하고, 반응 용액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 Et20에 용해시키고, 중성 Al203컬럼 크로마토그래피 (Et2O를 용출제로서 사용) 상에서 정제하였다. 생성물을 오렌지색 오일 (20 g)로 얻었다.
제조예 LXXIII - 3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민
무수 디옥산 (50 ml) 중의 3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (2.38 g),5,5,5',5'-테트라메틸 [2,2']바이[[1,3,2]디옥사보리나닐] (2.24 g, Frontier Scientific) 및 KOAc (2.92 g), dppf (165 mg, 알드리치)의 용액을 통해 2 분 동안 N2를 버블링시켰다. PdCl2(dppf) (243 mg, 알드리치)을 첨가하고 반응물을 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 50 mL의 Et20로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 Et20 (100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHC03수용액 (50 mL)에 이어 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 3:2 Et2O/헥산 (100 mL)에 용해시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 암갈색 반-고체를 얻었다.
제조예 LXXIV - 1-Boc-3-히드록시메틸-아제티딘
무수 THF (60 ml) 중의 1-Boc-아제티딘-3-카르복실산 (1.6 g) 및 Et3N (2 ml)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이소프로필 클로로포르메이트 (1.3 g)를 시린지를 통해 서서히 첨가하여 백색 침전이 거의 즉시 생성되었다. 반응물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고 침전을 여과하였다. 여액을 0℃로 다시 냉각하고, NaBH4수용액 (900 mg, 5 ml)을 피펫을 통해 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHC03용액 (50 mL)으로 중단시키고, 생성물을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다.잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카겔 패드를 통과시켰다. 진공 하에서 여액을 농축하여 담황색 오일로서 화합물을 얻었다.
제조예 LXXV - 1-Boc-3-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-아제티딘
DMF (20 ml) 중의 1-Boc-3-메틸술포닐옥시메틸-아제티딘 (1.47 g), 3-니트로-5-트리플루오로메틸-페놀 (1.15 g) 및 K2CO3(1.15 g)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 25 mL의 포화 NaHC03및 50 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리하고 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)로 정제하였다.
제조예 LXXVI - 2,2-디메틸-6-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진
2,2-디메틸-6-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 얼음으로 냉각시키면서 THF 중의 BH3-THF 복합체 (알드리치)에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류한 후 12 mL의 MeOH로 조심스럽게 희석하고 1 시간 동안 더 가열 환류하였다. 진한 HCl (12 mL)을 첨가하고 1 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 농축하고, 생성된 고체를 NaOH (1M)의 묽은 수용액에 현탁시키고 EtOAc (100 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 H20로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 황색 고체를 얻었다.
제조예 LXXVII - 2,2,4-트리메틸-6-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
2,2-디메틸-6-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (1.1 g)을 MeI (850 mg, 알드리치), K2CO3(1.38 g, 알드리치) 및 DMF (30 ml, 알드리치)와 40℃에서 48 시간 동안 혼합하였다. DMF를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (80 ml)로 희석하였다. 유기상을 H20 (50 ml), 수성 Na2SO3(50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 생성된 용액을 건조하고 (MgS04) 농축하여 화합물을 얻었고, 이를 그대로 사용하였다.
제조예 LXXVIII - 2-브로모-N-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-2-메틸-프로피온아미드
2-아미노-4-니트로-페놀 (3.08 g, 알드리치)을 얼음 배스에서 THF (30 ml, 알드리치)와 함께 교반하였다. 2-브로모-2-메틸-프로피오닐 브로마이드 (2.47 ml, 알드리치) 및 Et3N (2.0 g, 알드리치)을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반한 후 얼음에 부었다. 수상을 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하였다. 목적 생성물을 EtOAc로 결정화하였다. (Chem. Pharm. Bull 1996, 44(1) 103-114).
제조예 LXXIX - 2,2-디메틸-6-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
2-브로모-N-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-2-메틸-프로피온아미드를 20 mL의 DMF 중의 K2CO3와 혼합하고 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전을 여과에 의해 수거하고 H20로 세척하였다. 조 화합물을 EtOH로 재결정화하였다.
제조예 LXXX - 4-[1-(2-브로모-4-니트로-페닐)-1-메틸-에틸]-1-메틸-피리디늄 요오다이드
1-메틸-4-[1-메틸-1-(4-니트로-페닐)-에틸]-피리디늄 (8 g)을 빙초산 (10 ml)에 용해시킨 후 H2SO4(50 ml)로 희석하고, NBS (3.8 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, NBS (1.2 g)를, 30 분 후 0.5 g의 NBS를, 15 분 후 200 mg의 NBS를 더 첨가하였다. 1 시간 후, 얼음 배스에서 냉각시키면서 혼합물을 NH40H (conc.)로 중화시켰다. 그 후 중화된 혼합물을 농축하고 그대로 사용하였다.
제조예 LXXXI - 4-[1-(2-브로모-4-니트로-페닐)-1-메틸-에틸]-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘
4-[1-(2-브로모-4-니트로-페닐)-1-메틸-에틸]-1-메틸-피리디늄 요오다이드를 MeOH (400 ml) 및 CH2Cl2(200 ml)와 혼합한 후, NaBH4(2.5 g)로 조금씩 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2(300 mL x 3)로 추출하였다. CH2Cl2층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여, 목적 생성물을 얻었다.
제조예 LXXXII - 1-메틸-4-[1-메틸-1-(4-니트로-페닐)-에틸]-피리디늄 요오다이드
4-(4-니트로벤질)피리딘 (64 g, 300 mmol) 및 Bu4NI (6 g, 16.2 mmol)를 CH2Cl2(500 mL)에 용해시키고, 용액을 NaOH (aq. 5N, 450 mL)로 현탁시켰다. 세게 교반하면서, MeI (213 g, 1500 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 N2하에 두고 파란색이 없어질 때까지 실온에서 60 시간 동안 세게 교반하였다. (MS: M+=257). 반응 혼합물을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 LXXXIII - 1-메틸-4-(4-니트로벤질)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘
1-메틸-4-[1-메틸-1-(4-니트로-페닐)-에틸]-피리디늄을 MeOH (300 mL) 중의 DEA (100 mL)로 2 시간 동안 처리하였다. NaBH4(19 g, 500 mmole)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, CH2Cl2/H2O (500 mL/500 mL) 사이에 분배시켰다. 하층 (유기상)을 수거하고, 상층을 CH2Cl2(300 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 세척 컬럼 (EtOAc 중의 7% TEA) 상에서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에서 농축하여 목적 화합물을 짙은 회색 고체로 얻었다 (MS: M+1=261).
제조예 LXXXIV - 1-Boc-4-포르밀피페리딘
4A 분자체를 100℃로 가열하고 진공 상태에 두었다. 이를 실온으로 냉각하고 N2로 퍼지시켰다. CH2Cl2(420 ml) 및 CH3CN (40 ml), NMO (40 g) 및 1-Boc-4-히드록시메틸피페리딘 (50 g)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 15℃로 냉각하였다. TPAP (4.1 g)를 첨가하였고, 발열이 관찰되었다. 외부에서 냉각하여 반응물을 실온으로 유지하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하고 농축하고 50% EtOAc/헥산으로 희석하고 실리카겔 플러그 (50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하였다. 용출 분획을 농축하여 황색 오일을 얻었다.
제조예 LXXXV 2-클로로-4-시아노피리딘
2-클로로-4-시아노피리딘을 문헌 [Daves et al., J. Het. Chem., 1, 130-32 (1964)]에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
제조예 LXXXVI 4-(2-t-부틸-5-니트로-페닐)-부트-3-엔-1-올
1-(t-부틸)-2-브로모-4-니트로벤젠 (3.652 g), TEA (5.92 ml), 3-부텐-1-올 (5.48 ml), Pd(OAc)2(32 mg), Pd(PPh3)4(327 mg) 및 톨루엔 (40 ml)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 밀봉된 용기에서 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 물질을 15% 내지 22% EtOAc/헥산 구배 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 용출시켜서 황갈색 오일을 얻었다.
제조예 LXXXVII 4-(2-t-부틸-5-니트로-페닐)-부트-3-에날
4-(2-t-부틸-5-니트로-페닐)-부트-3-엔-1-올 (1.024 g)을 10 ml의 CH2Cl2에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.645 ml), DMSO (0.583 ml), 및 10 ml CH2Cl2의 -78℃ 혼합물에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 7 ml CH2Cl2중의 TEA (1.52 ml)의 용액으로 처리하고 -78℃에서 25 분 동안 더교반한 후, -30℃로 35 분 동안 가온하였다. 반응물을 50 ml의 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, H20로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다.
제조예 LXXXVIII 1-[4-(2-t-부틸-5-니트로-페닐)-부트-3-에닐]-피롤리딘
4-(2-t-부틸-5-니트로-페닐)-부트-3-에날 (895 mg)을 40 ml의 THF에 용해시키고, 그 용액에 피롤리딘 (0.317 ml)을 첨가하였다. 진한 오렌지색 용액에 NaBH(OAc)3(1.151 g) 및 빙초산 (0.207 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3로 처리하고, Et2O 및 약간의 1N NaOH로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 수성 2N HCl로 추출하였다. 산성 수층을 6 N NaOH로 pH > 12로 염기화하고, Et20로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 1-[4-(2-t-부틸-5-니트로-페닐)-부트-3-에닐]-피롤리딘을 오렌지색-갈색 오일로서 얻었다.
제조예 LXXXVIX N-Boc-(2-클로로피리미딘-4-일)-메틸아민
EtOH (250 ml) 중의 2-클로로피리미딘-4-카르보니트릴 [2.5 g, 문헌 (Daves et. al., J. Het. Chem. 1964, 1, 130-132)에 기재된 방법에 의하여 제조]에 N2하에서 Boc20 (7.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 잠시 고 진공 하에 두고, N2로 플러싱 (flush)하고, 10% Pd/C (219 mg)를 첨가하였다. 4.2 시간 동안 실온에서 교반하면서 혼합물을 통하여 H2를 버블링시켰다 (니들 출구를 갖는 풍선 압력을 사용). 셀라이트(등록상표)를 통하여 여과하고, 1.0 g의 Boc20를 더 첨가하고, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5:1 →4:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 N-Boc-(2-클로로피리미딘-4-일)-메틸아민을 얻었다.
제조예 XC 메탄술폰산 1-Boc-아제티딘-3-일메틸 에스테르
CH2Cl2중의 (1-Boc-아제티딘-3-일)-메탄올 (1.06 g, 5.7 mmol), TEA (1.18 mL, 8.52 mmol)의 용액에 0℃에서 MeSO2Cl (0.53 mL, 6.82 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온으로 2 시간에 걸쳐 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 계속 가열하였다. 형성된 백색 침전을 여과에 의해 제거하고, 여액을 25 mL의 H20로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다.
제조예 XCI 3,9,9-트리메틸-6-니트로-4,9-디히드로-3H-3-아자-플루오렌
4-[1-(2-브로모-4-니트로-페닐)-1-메틸-에틸]-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 (9 g), Pd(OAc)2(900 mg), 및 DIEA (15 mL)를 DMF (300 mL)에 용해시키고, 80℃로 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/NaHCO3(sat, aq.) 사이에 분배하였다. CH2Cl2층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다 (MS: M+H=257)
LCII 3,9,9-트리메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오렌-6-일아민 (156)
3,9,9-트리메틸-6-니트로-4,9-디히드로-3H-3-아자-플루오렌 (700 mg)을 수성 HCl (1N, 5 mL)과 함께 EtOH (20 mL)에 용해시키고, Pd/C (10%, 100 mg)과 함께 현탁시켰다. 플라스크를 H2로 채워진 풍선으로 덮었다. 반응은 실온에서 6 시간 후에 완결되었다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 층을 통해 MeOH로 여과시켰다. 합한 여액을 농축하여 목적 화합물 (MS: M+H=231)을 얻었다.
실시예 1
N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-티에닐)}카복사미드
단계 A - 3-[(t-부톡시)카르보닐아미노]티오펜-2-카르복실산의 제조
CH2Cl2(400 ml) 중의 메틸 3-아미노-2-티오펜카르복실레이트 (8 g, 51 mmol) 및 BOC2O (11 g, 50 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘 (1 g, 8.1 mmol)을 첨가하였다.
반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl (100 ml)에 이어 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 감압 하에서 증발시키고 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. EtOH (50 ml) 중의 잔류물 (2 g, ∼7 mmol)에 1N NaOH (25 ml)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물 (5 ml)을 첨가하고 용액을 HOAc로 산성화하였다. 침전을 여과하고, 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다. MS (ES-): 242 (M-H)-.
단계 B - {3-[(t-부톡시)카르보닐아미노](2-티에닐)}-N-(4-클로로페닐)카복사미드의 제조
단계 A로부터의 티에닐 카르복실산 (300 mg, 1.23 mmol) 및 4-클로로아닐린 (160 mg, 1.25 mmol) 및 DIEA (300 ㎕, 1.6 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2중의 EDC (300 mg, 1.6 mmol) 및 HOBt (170 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1N HCl 및 포화된 NaHC03로 세척한 후, H20 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 감압 하에서 증발시키고 제조용 TLC로 정제하여 아미드를 얻었다. MS (ES+): 353 (M+H)+; (ES-): 351 (M-H)-.
단계 C - N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-티에닐)}카복사미드의 제조
단계 B로부터의 아미드를 25% TFA/CH2Cl2와 혼합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다 (HPLC로 모니터링함). 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 MeOH (40 ml) 중의 4-피리딘 카르복스알데히드 (260 mg, 2.5 mmol) 및 NaCNBH3(160 mg,2.5 mmol)와 혼합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 최종 생성물을 TFA 염으로서 제조용-HPLC로 정제하였다. MS (ES+): 344 (M+H)+; (ES-): 342 (M-H)-. C17H14ClN3OS에 대한 계산치 - 343.84.
실시예 2
N-페닐{3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-티에닐)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성합였다. 최종 생성물을 제조용 HPLC에 의해 TFA 염으로서 정제하였다. MS (ES+): 310 (M+H)+; (ES-): 308 (M-H)-. C17H15N3OS에 대한 계산치. - 309. 4.
실시예 3
N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - (2-아미노(3-피리딜))-N-(4-클로로페닐)카복사미드의 제조
0℃에서 CH2Cl2중의 2-아미노니코틴산 (5.3 g, 38 mmol) 및 4-클로로아닐린 (4.9 g, 38 mmol) 및 DIEA (9 ml, 48 mmol)의 혼합물에 EDC (9.5 g, 48 mmol) 및 HOBt (5.1 g, 38 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 2N NaOH 용액 (60 ml)으로 반응을 중단시키고, 20 분 동안 교반하였다. 침전을 여과하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+): 248 (M+H)+; (ES-): 246 (M-H)-.
단계 B - N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
CH2Cl2중의 단계 A로부터의 피리딜 카복사미드 (400 mg, 1.6 mmol) 및 4-피리딘카르복스알데히드 (200 ㎕, 2 mmol) 및 HOAc (200 ㎕)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(600 mg, 2.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용액을 증발시키고 제조용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+): 339 (M+H)+; (ES-): 337 (M-H)-. C18H15ClN4O에 대한 계산치 - 338.796.
실시예 4
N-(3,4-디클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 373 (M+H)+; (ES-): 370.9 (M-H)-. C18H14Cl2N40에 대한 계산치 - 373.24.
실시예 5
N-(3-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 339 (M+H)+; (ES-): 337 (M-H)-. C18H15ClN4O에 대한 계산치 - 338.1.
실시예 6
N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 339 (M+H)+; (ES-): 337 (M-H)-. C18H15ClN4O에 대한 계산치 - 338.8
실시예 7
N-(4-클로로페닐){3-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](2-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 389 (M+H)+; (ES-): 387 (M-H)-. C22Hl7ClN40에 대한 계산치 - 388.86.
실시예 8
N-(3,4-디클로로페닐){2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 423 (M+H)+; (ES-): 421 (M-H)-. C22Hl6Cl2N40에 대한 계산치 - 423.30.
실시예 9
N-(4-클로로페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노]피리딘-3-카르복실산의 제조
2-클로로-6-메틸-니코틴산(1.0 당량) 및 4-아미노메틸-피리딘(2.0 당량)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2C12로 희석하고, 여과하여 갈색 고체를 수집하였다. 갈색 고체를 에탄올에서 재결정하여, 치환된 아민을 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ES+): 244 (M+H)+.
단계 B - N-(4-클로로페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드의 제조
CH2C12중 단계 A로부터의 치환된 아민(1.0 당량) 및 4-클로로아닐린(2.0 당량)의 혼합물에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(1.1 당량) 및 TEA(1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, CH2C12로 희석하고, 포화 NH4C1 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(4% MeOH/CH2C12)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (ES+): 353 (M+H); (ES-): 351 (M-H). C19H17ClN4O에 대한 계산치 - 352.82.
실시예 10
N-(3,4-디클로로페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 387 (M+H); (ES-): 385 (M-H). Cl9Hl6Cl2N40에 대한 계산치 - 387.27.
실시예 11
N-(3-플루오로-4-메틸페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 351 (M+H); (ES-): 349 (M-H). C20H19FN4O에 대한 계산치 - 350.39.
실시예 12
{6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(4-피리딜메틸)카복사미드
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 354 (M+H); (ES-): 352 (M-H). C18Hl6ClN50에 대한 계산치 - 353.81.
실시예 13
N-(3,4-디클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 409 (M+H). C18H19Cl3N4O에 대한 계산치 - 407.7.
실시예 14
N-(4-클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 374 (M+H); (ES-): 372 (M-H). C18Hl4Cl2N40에 대한 계산치 - 373.24.
실시예 15
{6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(3-플루오로페닐)카복사미드
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 357 (M+H); (ES-): 355 (M-H). Cl8Hl9FN4OCl에 대한 계산치 - 356.5.
실시예 16
N-(3-클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 374 (M+H); (ES-): 372 (M-H). C18H14Cl2N4O에 대한 계산치 - 373.24.
실시예 17
N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸렌)아미노](4-피리딘카복사미드)
EtOH (50 ml) 중 (2-아미노(4-피리딜))-N-(4-클로로페닐)카복사미드(350 mg, 1.4 mmol) (실시예 3, 단계 A와 유사한 공정), 4-피리딘 카르복스알데히드(200 ㎕, 2 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 일수화물(50 mg)의 혼합물을 밤새 환류 온도까지 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 제조용-TLC로 정제하였다. MS (ES+): 337 (M+H)+; (ES-): 335 (M-H)-. C18Hl3ClN40에 대한 계산치 - 336.8.
실시예 18
N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](4-피리딜)}카복사미드
실시예 17로부터의 화합물을 EtOH(20 ml) 중 NaBH4(100 mg)와 혼합하고, 5분 동안 환류 온도까지 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 제조용-TLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+): 339 (M+H)+; (ES-): 337 (M-H)-. C18Hl5ClN40에 대한 계산치 - 338.8.
실시예 19
N-(3-플루오로-4-메틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 17-18에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES-): 337 (M-H)-. C19H17FN4O에 대한 계산치 - 336.37.
실시예 20
N-(4-클로로페닐){2-[(4-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 17-18에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다.MS (ES+): 389 (M+H)+; (ES-): 387 (M-H)-. C22Hl7ClN40에 대한 계산치 - 388.86.
실시예 21
N-(4-클로로페닐){2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 17-18에 기재된 방법에 의해 유사하게 합성하였다. MS (ES+): 389 (M+H)+; (ES-): 387 (M-H)-. C22H17ClN4O에 대한 계산치 - 388.86.
실시예 22
N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜에틸)아미노]-5-(3-티에닐)(3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 5-브로모-2-히드록시니코틴산의 제조
아이스 배스에서 미리 0℃로 냉각된 NaOH(5N, 40 ml)에 Br2(1.01 ml, 39.5mmol, 1.1 당량)를 5분에 걸쳐 서서히 첨가함으로써 소듐 하이포브로마이드를 제조하였다. 용액을 10분간 교반한 후 2-히드록시니코틴산(5.0 g, 35.9 mmol)을 첨가하고, 50℃ 오일 배스에 놓고 교반하였다. 동시에, 아이스 배스 중의 NaOH 용액(5N, 40 ml)에 Br2(1.01 ml, 39.5 mmol, 1.1 당량)를 서서히 첨가함으로써 제2 소듐 하이포브로마이드 포트를 제조하였다. 제2 소듐 하이포브로마이드 포트를 24시간 가열 후 2-히드록시니코틴산의 용액에 첨가한 다음, 24시간 더 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 아이스 배스에 놓고, 교반하면서 농 HCl로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켜, 목적 화합물을 회색이 도는 백색 고체로서 얻었다.
단계 B - 5-브로모-2-클로로니코틴산의 제조
150 ml 둥근 바닥 플라스크 중의 단계 A로부터의 5-브로모-2-히드록시니코틴산(8.3 g, 38.1 mmol) 및 SOC12(40 ml)의 용액을 80℃ 오일 배스에 놓고, DMF 10 ml을 첨가하면서 교반하였다. 용액을 80℃에서 4 시간 동안 환류 온도에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 SOC12를 감압 하에 제거하여 황갈색 잔사를 형성하였다. 황갈색 잔사를 아이스 배스에 놓고, 0℃로 냉각시켰다. 잔류 SOC12를 중화하고, 물을 적가하여 클로로 화합물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켜, 목적하는 클로로 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
단계 C - 5-브로모-2-클로로-N-(4-클로로페닐)니코틴아미드의 제조
CH2Cl2(50 ml) 중 4-클로로아날린(594 mg, 4.7 mmol, 1 당량), EDC(1.62 g, 8.5 mmol, 2 당량), HOBT(572 mg, 4.2 mmol, 1 당량) 및 DIEA(1.1 ml, 6.3 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 단계 B로부터의 5-브로모-2-클로로니코틴산(1.0 g, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물로 급냉시키고, 유기층을 크로마토그래피(헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 옅은 황색 화합물을 얻었다. MS (ES+): 347.0, 349.0 (M+H)+; (ES-): 345.0, 347.0 (M-H)-.
단계 D - 5-(3-티오펜)-2-클로로-N-(4-클로로페닐)니코틴아미드의 제조
3-티오펜 보론산(204 mg, 1.6 mmol, 1.1 당량), Pd(OAc)2(33 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량) 및 K2CO3(505 mg, 4.3 mmol, 3 당량)를 DMF(20 ml) 중 단계 C로부터의 5-브로모-2-클로로-N-(4-클로로페닐)니코틴아미드(500 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃ 오일 배스에 놓고, 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 중압 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여, 목적하는 티에닐 화합물을 회색이 도는 백색 고체로서 얻었다.
단계 E - N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜에틸)아미노]-5-(3-티에닐)-(3-피리딜)}카복사미드의 제조
4-(아미노에틸)피리딘(10 ml)을 단계 D로부터의 5-(3-티오펜)-2-클로로-N-(4-클로로페닐)니코틴아미드(200 mg, 0.6 mmol)를 함유하는 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 용액을 80℃ 오일 배스에 놓고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 워크업 후 중압 크로마토그래피(헥산 중 80% EtOAc)로정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS: (ES+) 435.1 (M+H); (ES-) 432.8 (M-H). C23Hl9ClN40S에 대한 계산치 - 434.95.
실시예 23
N-(4-클로로페닐){5-(4-메톡시페닐)-2-[(4-피리딜메틸)아미노]-(3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 22와 유사하게 제조하였다. MS: (ES+) 445.1 (M+H). C25H21ClN4O에 대한 계산치 - 444.92.
실시예 24
N-(4-클로로페닐){5-브로모-2-[(4-피리딜메틸)아미노]-(3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 실시예 22, 단계 A, B, C 및 E와 유사하게 제조하였다. MS:(ES+) 419 (M+H) (ES-) 417 (M-H). Cl8Hl4BrClN40에 대한 계산치 - 417.69.
실시예 25
N-(4-이소프로필페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A: (2-클로로-3-피리딜)-N-(4-이소프로필페닐)카복사미드의 제조
CH2C12(200 ml) 중 2-클로로니코틴산(6.3 g), 4-이소프로필아닐린(5.26 ml) 및 DIEA(10 ml)의 혼합물에 EDC(10 g) 및 HOBt(5.4 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 2N NaOH(100 ml), H20(250 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 (2-클로로-3-피리딜)-N (4-이소프로필페닐)-카복사미드를 얻었다.
단계 B: N-[4-(이소프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염의 제조
단계 A로부터의 (2-클로로(3-피리딜))-N-(4-이소프로필페닐)카복사미드(1.5 g) 및 4-아미노메틸피리딘(0.71 ml)의 혼합물을 130℃에서 3시간 니트 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, CH2C12로 희석하고, 물(2회) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH 및 1N HC1/Et20(2 ml)와 더 혼합하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+): 347 (M+H)+; (ES-): 345 (M-H). C2lH22N40에 대한 계산치 - 346.18.
특별히 기재하지 않는 한, 하기 화합물들(실시예 26-81)을 실시예 25에 기재된 방법에 의해 합성하였다. 자세한 중간체의 제조도 포함시켰다.
실시예 67
{5-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(이소프로필)페닐]카복사미드
실시예 66으로부터의 {6-클로로-5-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(메틸에틸)페닐]카복사미드(50 mg, 0.125 mmol)를 TEA(0.5 mL)와 함께 EtOH(10 mL)에 용해시키고, Pd/C(10%, 5 mg)에 현탁시켰다. 혼합물을 H2벌룬 하의 실온에서 45분간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 층을 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2및 포화 NaHC03수용액 사이에 분배하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS: 365 (M+1). C21H21FN4O에 대한 계산치 - 364.42.
실시예 68
2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-N-[4-t-부틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐](3-피리딜)카복사미드
단계 A - 2-브로모-1-t-부틸-4-니트로벤젠의 제조
NBS(125.0 g, 697.5 mmol)를 실온에서 TFA:H2SO4(5:1, 750 mL) 및 t-부틸-4-니트로벤젠(100.0 g, 558.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 용액을 24시간 교반한 다음, 5 kg의 얼음에 쏟아부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 1:1 MeOH:H2O 용액(200 mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. MS (ES+): 258.1, 260.1 (M+H)+. Cl0Hl2BrN02에 대한 계산치: 257.01.
단계 B - 4-(2-t-부틸-5-니트로페닐)피리딘의 제조
150 mL 둥근 바닥 플라스크 중 2-브로모-1-t-부틸-4-니트로벤젠(8.6 g, 33.3 mmol) 및 톨루엔(70 mL)의 용액에 4-피리딜보론산(4.5 g, 36.6 mmol), Pd(PPh3)4(3.8 g, 3.3 mmol) 및 K2CO3(13.8 g, 99.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 24시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 실리카 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 목적하는 화합물을 황색 고체로서 얻었다. MS (ES+): 257.2 (M+H)+; (ES-): 255.2 (M-H)-. C15Hl6N202에 대한 계산치: 256.12.
단계 C - 4-(2-t-부틸-5-니트로페닐)-1-메틸피리디늄의 제조
4-(2-t-부틸-5-니트로페닐)피리딘(2.0 g, 7.8 mmol, 단계 B)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, EtOH(10 mL)에 용해시켰다. MeI(30 mL)를 첨가하고, 플라스크를 80℃ 샌드 배스에 놓고, 환류 온도까지 가열하였다. 6시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 과량의 MeI 및 EtOH을 진공에서 농축하여, 목적하는 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ES+): 271.2 (M+H)+; (ES-): 269.2 (M-H)-. Cl6Hl9N202 +에 대한 계산치: 271.14.
단계 D - 4-t-부틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)아닐린의 제조
4-(2-t-부틸-5-니트로페닐)-1-메틸피리디늄(2.1 g, 7.8 mmol, 단계 C)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 10% H20/EtOH 혼합물에 용해시켰다. 플라스크에 철 분진(1.31 g, 23.4 mmol) 및 NH4C1(460 mg, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 100℃ 샌드 배스에 놓고, 환류 온도까지 가열하였다. 2시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 황색 고체를 얻고, 무수 MeOH(20 mL)에 재용해시켰다. 용액을 아이스 배스에 두어 0℃로 냉각시키고, NaBH4(450 mg, 11.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. NaBH4를 첨가한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 30분간 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 고체를 CH2C12에 재용해시키고, 여과하였다. 용액을 다시 진공에서 농축하여, 무정형의 투명한 황색 고체를 얻었다. MS (ES+): 245.2 (M+H)+. C16H24N2에 대한 계산치; 244. 19.
단계 E - 2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-N-[4-t-부틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐](3-피리딜)카복사미드의 제조
실시예 25에 기재된 방법에 의해 4-t-부틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)아닐린(단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: (ES+) 456.3(M+H); (ES-) 454.4 (M-H). C28H33N5O에 대한 계산치 - 455.59.
실시예 69
N-(3,4-디클로로페닐){6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드(18 mg, 0.044 mmol, 2,6-디클로로니코틴산으로부터 제조) 및 2-모르폴린-4-일에틸아민(300 ㎕)의 혼합물을 80℃에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(3,4-디클로로페닐){6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-2-[(4-피리딜메틸)-아미노](3-피리딜)}카복사미드를 얻었다. MS (ES+): 501 (M+H)+; (ES-): 499 (M-H)-. C24H26C12N602에 대한 계산치 - 500.15.
실시예 70
N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 4-[(4-니트로페닐)메틸]모르폴린의 제조
CH2Cl2중 니트로벤질 브로마이드(648 mg, 3.0 mmol) 및 모르폴린(522 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 백색 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 4-[(4-니트로페닐)-메틸]모르폴린을 고체로서 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B - 4-(모르폴린-4-일메틸)페닐아민의 제조
EtOH(3 mL) 및 H2O(3 mL) 중 4-[(4-니트로페닐)메틸]모르폴린(220 mg, 1.0 mmol, 단계 A), 철 분말(279 mg, 5.0 mmol) 및 NH4C1(39 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 여과 및 농축 후, 조 4-(모르폴린-4-일메틸)-페닐아민을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C - N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 25에 기재된 방법에 의해 4-(모르폴린-4-일메틸)페닐아민(단계 B)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 404 (M+H); (ES-): 402 (M-H). C22H24N402에 대한 계산치 - 403.20.
실시예 71
N-(4-{2-[(t-부톡시)카르보닐아미노]에틸}페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - (t-부톡시)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]카복사미드의 제조
CH2C12(20 mL) 및 1N NaOH (20 mL) 중 2-(4-니트로페닐)에틸아민(1.01 g, 5.0 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트(1.09 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 혼합물을 CH2C12로 추출하고, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, (t-부톡시)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]카복사미드를 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B - N-[2-(4-아미노페닐)에틸](t-부톡시)카복사미드의 제조
EtOH(6 mL) 및 H2O(6 ml) 중 (t-부톡시)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-카복사미드(570 mg, 2.15 mmol, 단계 A), 철 분말(602 mg, 10.75 mmol) 및 NH4C1(82 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 여과 및 농축 후 조 화합물을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C - N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 25에 기재된 방법에 의해 N-[2-(4-아미노페닐)에틸](t-부톡시)카복사미드(단계 B)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 448 (M+H); (ES-): 446 (M-H). C25H29N503에 대한 계산치 - 447.23.
실시예 72
N-[4-(2-아미노에틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
CH2C12(3 mL) 중 N-(4-{2-[(t-부톡시)카르보닐아미노]-에틸}페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드(96 mg, 0.22 mmol, 실시예 71)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 진공에서 건조시켜 N-[4-(2-아미노에틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)-아미노](3-피리딜)}카복사미드를 얻었다. MS (ES+): 348 (M+H); (ES-): 346 (M-H). C20H21N50에 대한 계산치 - 347.17.
특별히 기재하지 않는 한, 상기 방법에 의해 하기 화합물(실시예 a-m)을 제조하였다.
a) N-[3-(아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
b) 2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-[3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-lH-인돌-6-일]-니코틴아미드. M+H 512.3; 계산치 511.7.
c) N-[3-(피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 485.3.
d)N-[3-(피페라진-1-메틸)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 521.4.
c)N-[3-(피페라진-1-메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 471.2; 계산치 470.
d) N-[1-(2-아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-lH-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]니코틴아미드. M+H 461.1.
e) N-[1-(2-아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-lH-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]니코틴아미드. M+H 431.4.
f) (S) N-[3-(피롤리딘-2-일-메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 522.6; 계산치 521.5.
g) (R) N-[3-(피롤리딘-2-일-메톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 472.6; 계산치 471.5.
h) (R) N-[3-(피롤리딘-2-일-메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 522.3; 계산치 521.5.
i) (S) N-[3-(피롤리딘-2-일-메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일-메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 472; 계산치 471.5.
j) (S) N-[3-(4-피페리디닐옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 472; 계산치 471.5.
k) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일-메틸)-아미노]-N-[3-(피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
1) N-{4-t-부틸-3-[2-(피페리딘-4-일)-메톡시]-페닐}-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 474.
m) N-[4-t-부틸-3-(피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 460.
n) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
o) N-(3,3-디메틸-1-피롤리딘-2-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
실시예 73
N-[4-(t-부틸)-3-니트로페닐]{2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS (ES+): 406 (M+H); (ES-): 405 (M-H). C22H23N503에 대한 계산치 - 405.18.
실시예 74
N-3-아미노-4-(t-부틸)페닐]{2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
EtOH(0.5 mL) 및 H20(0.5 ml) 중 N-[4-(t-부틸)-3-니트로페닐]{2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드(100 mg, 0.25 mmol, 실시예 73), 철 분말(69 mg, 1.25 mmol) 및 NH4C1(10 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다. MS (ES+): 376 (M+H); (ES-): 374 (M-H). C22H25N5O에 대한 계산치 -375.21.
실시예 75
N-4-(이소프로필)페닐]{2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS (ES+): 347 (M+H); (ES-): 345 (M-H). C21H22N40에 대한 계산치 - 346.18.
실시예 76
N-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS (ES+): 418 (M+H); (ES-): 416 (M-H). C18H16N5O3S에 대한 계산치 - 417.07.
실시예 77
N-{3-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 3-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]-l-니트로벤젠의 제조
EtOH 중 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드(664 mg, 3.0 mmol) 및 메틸피페라진(600 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, Et20에서 연화하여 황색 고체인 3-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]-l-니트로벤젠을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B - 3-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]페닐아민의 제조
실시예 74에 기재된 방법에 의해 3-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]-l-니트로벤젠(단계 A)으로부터 3-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]페닐아민을 유사하게 합성하고,추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): 256 (M+H). CllHl7N302S에 대한 계산치 - 255.10.
단계 C - N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 25에 기재된 방법에 의해 3-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]페닐아민(단계 B)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 467 (M+H); (ES-): 465 (M-H). C23H26N603S에 대한 계산치 - 466.18.
실시예 78
N-[4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐아민의 제조
참고문헌[John N. Freskos, Synthetic Communications, 18(9), 965-972 (1988)]에 기재된 방법에 의해 1-니트로-4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤젠을 합성하였다. 실시예 74에 기재된 것과 유사한 Fe로 환원시켰다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B - N-[4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 25에 기재된 방법에 의해 4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐아민(단계 A)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 423 (M+H); (ES-): 421 (M-H). C20Hl5FN40에 대한 계산치 - 422.12.
실시예 79
N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)페닐아민의 제조
더블유. 에이. 그레고리 등[J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578]에 의해 기술된 방법에 의해 표제 중간체를 유사하게 합성하였다. 1-니트로-4-(1,1,2,2,3,3,4,4-모노플루오로부틸)벤젠을 실시예 68, 단계 D에 기재된 Fe로 환원하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B - N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 25에 기재된 방법에 의해 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)페닐아민(단계 A)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 523 (M+H); (ES-): 521 (M-H). C22Hl5F9N40에 대한 계산치 - 522.37.
실시예 80
N-[4-(이소프로필)페닐]{2-[(2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸아민의 제조
DMF(3 mL) 중 (t-부톡시)-N-(2-클로로에틸)-카복사미드(900 mg, 5 mmol), 1,2,4-트리아졸(690 mg, 10 mmol) 및 Na2CO3(1.06 g, 10 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 TFA(10 mL)로 처리하고, 3시간 교반하였다. 반응물을 농축하여 표제 중간체를 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B - N-[4-(메틸에틸)페닐]{2-[(2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 25에 기재된 방법에 의해 2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸아민(단계 A)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 351 (M+H); (ES-): 349 (M-H). Cl9H22N60에 대한 계산치 - 350.19.
실시예 81
(2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}(3-피리딜))-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드
단계 A - 2-(2-피리딜아미노)에틸아민의 제조
에틸렌디아민(6 g, 0.1 mol) 및 2-플루오로피리딘(10 g, 0.1 mol)을 120℃에서 밤새 니트 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 잔사를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B - (2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}-(3-피리딜))-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드의 제조
실시예 25에 기재된 방법에 의해 2-(2-피리딜아미노)에틸아민(단계 A)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 402 (M+H); (ES-): 400 (M-H). C20H18F3N50에 대한 계산치 - 401.15.
실시예 82
2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드
단계 A: (2-클로로(3-피리딜))-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카복사미드의 제조
CH2C12(100 ml) 중 2-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드(18.02 g, 0.102 mol)를 0℃에서 CH2C12(500 ml) 중 3-(트리플루오로메틸)-아닐린(15.00 g, 0.093 mol) 및 DIEA(24.39 ml, 0.14 mol)의 교반된 용액에 부가 깔대기를 통해 적가하였다. 혼합물을 점진적으로 실온으로 승온시켰다. 반응을 18시간 계속한 다음, 포화 NaHC03수용액 및 염수로 수회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 오일을 EtOAc/헥산 (2:1)을 용리액으로 하여 실리카 겔 로 정제하여, 아미드를 백색 고체(26.08 g)로서 얻었다. MS: (ES+) 301 (M + 1)+; (ES-): 299 (M-1)-. C13H8ClF3N20에 대한 계산치; 300.03.
단계 B: N-[3-트리플루오로메틸페닐페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염의 제조
아미드(10.0 g 0.033 mol, 단계 A) 및 4-아미노메틸피리딘(10.81 g, 0.10 mol)을 혼합하고, 120℃에서 4시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHC03수용액 및 염수로 수회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 황색 오일을 EtOAc를 용리액으로 하여 실리카 겔로 정제하여, 호박색 오일(10.9 g)을 얻었다. 유리 염기를 MeOH(20 ml)에 용해시키고, HC1 에탄올성 용액(1.0 당량)으로 처리하였다. 용매를 증발시켜 염을 백색 고체로서 얻었다. HCl 염을 30℃의 진공에서 24시간 건조시켰다. MS: (ES+) 373 (M + 1)+; (ES-): 371 (M-1)-. C19H15F3N4O에 대한 계산치 - 372.12.
특별히 기재하지 않는 한, 실시예 82에 기재된 방법에 의해 하기 화합물(실시예 83-138)을 유사하게 합성하였다. 중간체의 자세한 제조법도 포함시켰다.
실시예 122
N-(4-페녹시페닐){2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS: 411 (M+1); 409 (M-1). C25H22N4O2에 대한 계산치 - 410.17.
실시예 123
2-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(4-페녹시페닐)카복사미드
MS: (ES+) 452 (M + 1)+; (ES-): 450 (M-1)-. C27H21N3O2S에 대한 계산치 - 451.14.
실시예 124
N-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-(t-부틸)페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - {2-[4-(t-부틸)-2-니트로페녹시]-에틸}디메틸아민의 제조
THF(50 ml) 중 2-니트로-4-t-부틸페놀(2 g), N,N-디메틸에탄올아민(1.3 g) 및 PPh3(4 g)의 혼합물에 DEAD(2.6 ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반하고, EtOAc(50 ml)로 희석하고, 1N HC1로 2회 세척하였다. 수성층을 NaHCO3로 염기성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 {2-[4-(t-부틸)-2-니트로페녹시]-에틸}디메틸아민을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B - {2-[4-(t-부틸)-2-아미노페녹시]-에틸}디메틸아민의 제조
{2-[4-(t-부틸)-2-니트로페녹시]-에틸}디메틸아민(단계 A)을 H2분위기 하에서 수소화하여 {2-[4-(t-부틸)-2-아미노페녹시]-에틸}디메틸아민을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C - N-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-(t-부틸)페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 {2-[4-(t-부틸)-2-아미노페녹시]-에틸}디메틸아민(단계 B)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 448 (M+H); (ES-): 446 (M-H). C26H33N502에 대한 계산치 - 447.26.
실시예 125
N-[4-(t-부틸)-3-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 1-[2-(t-부틸)페닐]-4-메틸피페라진의 제조
디글림(150 ml) 중 2-t-부틸아닐린(5.4 g), N-메틸비스(2-클로로에틸)아민 염산염(7 g), K2CO3(5 g) 및 NaI(2 g)의 혼합물을 170℃에서 8시간 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(200 ml) 및 H20(200 ml)와 혼합하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 1-[2-(t-부틸)페닐]-4-메틸-피페라진을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B - 1-[2-(t-부틸)-5-아미노페닐]-4-메틸피페라진의 제조
조 1-[2-(t-부틸)페닐]-4-메틸피페라진(260 mg, 단계 A)을 0℃에서 H2SO4(3 ml)와 교반하고, HN03(1.2 ml)를 반응물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 30분간 교반하고, 얼음에 쏟아붓고, K2CO3로 서서히 염기성화하였다.용액을 EtOAc로 3회 추출하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-(t-부틸)-5-니트로페닐]-4-메틸피페라진(260 mg)을 얻고, H2분위기 하에서 수소화하여 1-[2-(t-부틸)-5-아미노페닐]-4-메틸피페라진을 얻었다.
단계 C - N-[4-(t-부틸)-3-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 1-[2-(t-부틸)-5-아미노페닐]-4-메틸피페라진(단계 B)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 459 (M+H); (ES-): 457 (M-H). C27H34N6O에 대한 계산치 - 458.28.
실시예 126
N-[3-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 3-(4-메틸피페라지닐)페닐아민의 제조
실시예 130에 기재된 방법에 의해 3-니트로아닐린으로부터 중간체를 유사하게 합성하였다.
단계 B - N-[3-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 3-(4-메틸피페라지닐)페닐아민(단계 A)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 403 (M+H); (ES-): 401 (M-H). C23H26N60에 대한 계산치 - 402.22.
실시예 127
N-[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}포름아미드
단계 A - 4-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진의 제조
1-플루오로-4-니트로벤젠(3.0 g, 0.021 mol) 및 1-메틸피페라진(6.98 ml, 0.63 mol)을 혼합하고, 90℃에서 48시간 니트 가열하였다. 실온으로 냉각시, 생성된 갈색 오일이 고화하였다. 조 물질을 EtOAc/헥산 혼합물로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체(3.59 g)로서 얻었다. MS: (ES+) 222 (M + 1)+; (ES-): 220 (M-1)-. CllHl5N302에 대한 계산치; 221.12.
단계 B - 4-메틸-1-(4-아미노페닐)피페라진의 제조
4-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진(2.0 g, 9 mmol, 단계 A) 및 10% Pd/C(200 mg)를 실온에서 EtOH/MeOH (1:1)(50 ml)에 첨가하였다. 반응물을 벌룬을 통해 H2분위기 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 플러그를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 목적하는 물질을 옅은 황색 오일로서 얻었다. 이 물질을 정제없이 후속 반응에 사용하였다. MS: (ES+) 192 (M + 1)+; (ES-): 190 (M-1)-. CllHl7N3에 대한 계산치; 191.14.
단계 C - N-[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}포름아미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 4-메틸-1-(4-아미노페닐)피페라진(단계 B)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 403 (M+H); (ES-): 401 (M-H). C23H26N60에 대한 계산치 - 402.22.
실시예 128
N-[1-(1-메틸-(4-피페리딜))인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - l-(l-메틸(4-피페리딜))-6-니트로인돌린의 제조
6-니트로인돌린(5 g)을 200 mL의 디클로로에탄에 용해시키고, N-메틸-4-피페리돈(5 g)을 혼합물에 첨가한 후, NaBH(OAc)312 g 및 빙초산 1 mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHC03용액(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔대기로 분리하고, 유기층을 포화 NaHC03용액으로 1회 및 염수로 1회 추출하였다. 생성된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 2:1 EtOAc:MeOH을 사용하여 실리카 겔로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 오일을 얻었다. MS: 262 (M+1). Cl4Hl9N302에 대한 계산치- 261.32.
단계 B - 1-(l-메틸-4-피페리딜)인돌린-6-일아민의 제조
1-(1-메틸(4-피페리딜))-6-니트로인돌린(3 g, 단계 A)를 100 mL MeOH에 용해시키고, 혼합물을 N2로 10분간 버블링하였다. 10% Pd/C(200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 옅은 황색 오일을 얻었다. MS: 232 (M+1). C14H2lN3에 대한 계산치 - 231.34.
단계 C - N-[1-(l-메틸(4-피페리딜))인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노] (3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 1-(l-메틸-4-피페리딜)인돌린-6-일아민(단계 B)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: 443 (M+1). C26H30N60에 대한 계산치 - 442.56.
실시예 129
N-[1-(1-메틸-(4-피페리딜))인돌린-6-일]{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS: 457 (M+1). C27H32N60에 대한 계산치 - 456.58.
실시예 130
N-[1-(2-피페리딜에틸)인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 1-(6-니트로인돌리닐)-2-피페리딜에탄-1-온의 제조
6-니트로인돌린(2.5 g)을 CH2Cl2200 mL에 용해시킨 후, DIEA(2.5 g)을 용해시켰다. 혼합물을 아이스 배스에서 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl220 mL 중 클로로아세틸 클로라이드(1.7 g)를 10분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHC03용액으로 1회 및 염수로 1회 추출하고, 생성된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 3:2 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(1.4 g)을 얻고, 피페리딘(5 mL) 및 NaI(100 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃에서 가열한 다음, 진공에서 농축하고, EtOAc 및 포화 NaHC03용액 사이에서 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 생성된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 9:1 EtOAc:MeOH을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 얻었다. MS: 290 (M+1). C15H19N303에 대한 계산치 - 289.33.
단계 B - 1-(2-피페리딜에틸)인돌린-6-일아민의 제조
1-(6-니트로인돌리닐)-2-피페리딜에탄-1-온(1.6 g, 단계 A)을 100 mL MeOH에 용해시키고, 혼합물을 N2로 10분간 버블링하였다. 10% Pd/C(200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 400 mg을 20 mL 무수 THF에 용해시키고, 5 mL 보란-THF(1 M) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 급냉시키고, 100 mg NaOH를 첨가하고, 70℃에서 30분간 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc 및 포화 NaHC03용액 사이에서 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 생성된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. MS: 246 (M+1). Cl5H23N3에 대한 계산치 - 246.36.
단계 C- N-[1-(2-피페리딜에틸)인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 1-(2-피페리딜에틸)인돌린-6-일아민(단계 B)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: 457 (M+1). C27H32N60에 대한 계산치 - 456.58.
실시예 131
N-[1-(2-피페리딜아세틸)인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS: 471 (M+1). C27H30N602에 대한 계산치 - 470.57.
실시예 132
N-[3,3-디메틸-1-(l-메틸(피페리드-4-일)인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - N-(2-브로모-5-니트로페닐)아세트아미드의 제조
2-브로모-5-니트로아닐린(10 g)을 500 mL CH2Cl2에 용해시키고, DIEA(6.6 g) 및 DMAP(100 mg)를 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드(50 mL CH2Cl2중4 g)를 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 포화 NaHCO3용액으로 1회 및 염수로 1회 추출하고, 생성된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 1:1 EtOAc:헥산 내지 100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-브로모-5-니트로페닐)아세트아미드를 백색 고체로서 얻었다. MS: 258 (M-1). C8H7BrN203에 대한 계산치 - 259.06.
단계 B - N-(2-브로모-5-니트로페닐)-N-(2-메틸프로프-2-에닐)아세트아미드의 제조
무수 DMF(100 mL) 중 2 g NaH(95% 분말)의 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 무수 DMF(50 mL) 중 N-(2-브로모-5-니트로페닐)아세트아미드(7 g, 단계 A)를 N2분위기 하에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 승온시킨 후, 3-브로모-2-메틸프로펜(20 무수 DMF 중 7.3 g)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 혼합물을 아이스 용기에 쏟아붓고, 포화 NaHC03용액 및 EtOAc 사이에서 추출하였다. 생성된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 2:7 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로써 얻었다. MS: 314 (M+1). C12Hl3BrN203에 대한 계산치 - 313.15.
단계 C - 1-(3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-인돌-1-일)에탄온의 제조
N-(2-브로모-5-니트로페닐)-N-(2-메틸프로프-2-에닐)아세트아미드(4.5 g, 단계 B)를 무수 DMF(50 mL)에 용해시키고, 테트라에틸-암모늄 클로라이드(2.5 g), 소듐 포르메이트(1.2 g), NaOAc(3 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2가스로 10분간 버블링하였다. Pd(OAc)2(350 mg)를 첨가하고, 혼합물을 N2분위기 하에서 밤새 80℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, 포화 NaHC03용액 및 EtOAc 사이에 분배하고, 생성된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 1:2 EtOAc:헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로써 얻었다. MS: 235 (M+1).C12Hl4N203에 대한 계산치 - 234.25.
단계 D - 3,3-디메틸-6-니트로인돌린의 제조
1-(3,3-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-인돌-1-일)에탄온(1.8 g, 단계 C)을 EtOH(50 mL)에 용해시키고, 12N HC1(50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, 포화 NaHC03용액 및 EtOAc 사이에 분배하고, 생성된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. MS: 193 (M+1). C10Hl2N202에 대한 계산치 - 192.21.
단계 E - 3,3-디메틸-1-(l-메틸-피페리딘-4-일)-6-니트로-2,3-디히드로-lH-인돌의 제조
3,3-디메틸-6-니트로인돌린(0.8 g)을 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고, N-메틸-4-피페리돈(1 g), 2.5 g NaBH(OAc)3및 빙초산(1 mL)을 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHC03용액(50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 분리하고, 유기층을 포화 NaHC03용액으로 1회 및 염수로 1회 추출하고, 생성된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 9:1 EtOAc:MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다. MS: 290 (M+1). C16H23N302에 대한 계산치 - 289.37.
단계 F - 3,3-디메틸-1-(l-메틸(4-피페리딜))인돌린-6-일아민의 제조
3,3-디메틸-1-(l-메틸-피페리딘-4-일)-6-니트로-2,3-디히드로-lH-인돌(600 mg, 단계 E)을 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 H2로 10분간 버블링하였다. 10% Pd/C(100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 오일로서 얻었다. MS: 260 (M+1). Cl6H25N3에 대한 계산치 - 259.39.
단계 G - N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸(4-피페리딜))인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 3,3-디메틸-1-(l-메틸 (4-피페리딜))인돌린 -6-일아민(단계 E)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: 471 (M+1). C28H34N6O에 대한 계산치 - 470.61.
실시예 133
N-(3,3-디메틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 1-아세틸-6-아미노-3,3-디메틸인돌린의 제조
l-아세틸-3,3-디메틸-6-니트로인돌린(250 mg)을 MeOH(20 mL)에 용해시키고,혼합물을 H2로 10분간 버블링하였다. 10% Pd/C(50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 1:1 EtOAc:CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 결정질 물질로서 얻었다. MS: 205 (M+1). C12Hl6N20에 대한 계산치 - 204.27.
단계 B - N-(1-아세틸-3,3-디메틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 l-아세틸-6-아미노-3,3-디메틸인돌린(단계 A)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C - N-(3,3-디메틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 93에 기재된 방법에 의해 N-(1-아세틸-3,3-디메틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드(단계 B)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: 374 (M+1). C22H23N5O에 대한 계산치 - 373.45.
실시예 134
N-[3-(1-메틸-(4-피페리딜))인돌-5-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-5-니트로-lH-인돌의 제조
5-니트로인돌(2.6 g)을 무수 MeOH(100 ml)에 용해시킨 후, N-메틸-4-피페리돈(5 g) 및 NaOMe 분말(5 g)을 용해시켰다. 혼합물을 N2하에서 밤새 환류 온도까지 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 포화 NaHC03용액 및 EtOAc 사이에 분배하고, 생성된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOAc(5 mL) 및 MeOH(2 ml)로 세척하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다. MS: 258 (M+1). Cl4Hl5N302에 대한 계산치 - 257.29.
단계 B - 3-(l-메틸-4-피페리딜)인돌-5-일아민의 제조
3-(l-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-5-니트로-1H-인돌(2.7 g, 단계 A)을 MeOH(50 mL)에 용해시키고, 혼합물을 H2로 10분간 버블링하였다. 10% Pd/C(150 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여, 3-(l-메틸-4-피페리딜)인돌-5-일아민을 황색 오일로서 얻었다. MS: 230 (M+1). C14Hl9N3에 대한 계산치 - 229.32.
단계 C - N-[3-(l-메틸-(4-피페리딜))인돌5-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노] (3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 3-(l-메틸-4-피페리딜)인돌-5-일아민(단계 B)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: 441 (M+1). C26H28N60에 대한 계산치 - 440.54.
실시예 135
N-[4-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 메틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트의 제조
MeOH(300 mL) 중 2-(4-니트로페닐)-프로피온산(9 g, 46 mmol)의 교반된 용액에 HC1(디옥산 중 4M, 11.5 mL, 46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NaHC03로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고, THF(100 mL) 중 0℃의 부분 잔사에 NaH(1.66 g, 41.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, MeI(2.58 g, 41.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, H20로급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. CllHl3NO4에 대한 계산치; 223.08.
단계 B - 2-메틸-2-(4-니트로-페닐)-프로판-l-올의 제조
0℃의 THF(200 mL) 중 메틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트(5.32 g, 23.8 mmol, 단계 A)의 교반된 용액에 THF(25.8 mL, 45.8 mmol) 중 BH31M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, MeOH로 급냉시켰다. THF를 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc에서 희석하고, 수성 1M HC1을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성물을 40% EtOAc-헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 C - 2-메틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온알데히드의 제조
CH2C12중 0℃의 알콜(2.08 g, 10.8 mmol, 단계 B)의 교반된 용액에 NMO(1.9 g, 16.1 mmol), 분자체 4Å 및 TPAP(76 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 교반하고, 실리카 패드로 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 알데히드를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 D - 3-메틸-3-(4-니트로페닐)부탄-l-알데히드의 제조
THF(150 mL) 중 메톡시메틸트리페닐-포스포늄 클로라이드(6.4 g, 18.6 mmol)의 현탁액에 톨루엔(37 mL, 18.5 mmol) 중 KHMDS 0.5 M의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 조 알데히드(단계 C)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, H20로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. Et2O를 첨가하고, 형성된 침전물을 40% EtOAc-헥산으로 세정된 실리카 패드로 여과하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 CH2C12에 용해시켰다. TFA-H2O(1:1, 10 mL) 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. pH 7 이 될 때까지 수성 NaHC03를 첨가하고, 잔사를 CH2C12로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피(40% EtOAc-헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. C11H13NO3에 대한 계산치; 207.09.
단계 E - 4-[3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-부틸]-모르폴린의 제조
THF(30 mL) 중 3-메틸-3-(4-니트로페닐)부탄-l-알데히드(509 mg, 2.4 mmol, 단계 D) 및 모르폴린(0.21 mL, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(0.73 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1M HC1로 세척하였다. CH2C12를 첨가하자, 층이 분리되었다. 수성층을 1M NaOH를 사용하여 pH 9로 염기성화하고, CH2C12로 추출하였다. 이 유기층을 건조시키고, 증발시켜 모르폴리노 화합물을 얻었다. Cl5H22N203에 대한 계산치; 278.16.
단계 F - 4-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일프로필)페닐아민의 제조
THF(40 mL) 중 4-[3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-부틸]-모르폴린(0.50g, 1.8 mmol, 단계 E)의 용액에 AcOH(1.97 mmol, 34.5 mmol) 및 아연(9.1 g, 137 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 교반하고, 셀라이트(등록상표)로 여과하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 수성 NaHC03및 THF를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 중간체를 얻었다. Cl5H24N2O에 대한 계산치; 248.19.
단계 G - N-[4-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 4-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일프로필)페닐아민(단계 F)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: 460.0 (M+1). C27H33N502에 대한 계산치 - 459.60.
실시예 136
N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[({2-[(1-메틸(4-피페리딜))메톡시](4-피리딜)}메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 4-히드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조
CH3CN 중 4-피페리딜메탄올(1.0 g, 8.7 mmol) 및 HCHO(2 mL, 25 mmol, 37% 수용액)의 용액에 NaCNBH3(0.5 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 교반하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 증류(105℃, 40 토르)하여 표제 중간체를 얻었다.
단계 B - {2-[(l-메틸-4-피페리딜)메톡시]4-피리딜}메틸아민의 제조
DMF(25 mL) 중 NaH(0.44 g, 12.7 mmol, 광유 중 60%)의 현탁액에 DMF 3 mL 중 알콜(1.1 g, 8.5 mmol, 단계 A)의 용액을 첨가하였다. 20분 후, DMF 2 mL 중 2-클로로-4-시아노피리딘(1.2 g, 8.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 교반하고, CH2C12로 희석하고, H2O로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 2-[(1-메틸-4-피페리딜)메톡시]피리딘-4-카르보니트릴을 얻고, 일반적인 조건 하에서 수소화하여 표제 중간체를 얻었다. MS (ES+): 236 (M+H)+. C13H21N3O에 대한 계산치 - 235.33.
단계 C - N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[({2-[(1-메틸(4-피페리딜))-메톡시](4-피리딜)}메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 {2-[(l-메틸-4-피페리딜)메톡시]-4-피리딜}메틸아민(단계 B)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 488 (M+H)+; (ES-): 486 (M-H)-. C29H37N5O2에 대한 계산치 - 487.64.
실시예 137
N-(4-브로모-2-플루오로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS (ES+): 402 (M+H)+; (ES-): 400. C18Hl4BrFN40에 대한 계산치 - 401.238.
실시예 138
N-[4-(t-부틸)페닐](2-{[(2-클로로(4-피리딜))메틸]아미노}(3-피리딜))카복사미드
MS (ES+): 395 (M+H)+; (ES-): 393 (M-H)-. C22H23ClN4O에 대한 계산치 - 394.90.
실시예 139
{2-[({2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐](4-피리딜)}메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(t-부틸)페닐]카복사미드
TEA 1 mL 중 N-[4-(t-부틸)페닐](2-{[(2-클로로(4-피리딜))메틸]아미노}(3-피리딜))카복사미드(0.15 g, 0.38 mmol, 실시예 139), 1-디메틸아미노-2-프로핀 (62 mg, 0.76 mmol), PdCl2(PPh3)2(13 mg, 0.0019 mmol) 및 CuI(7 mg, 0.019 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 3시간 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 제조용-HPLC(역상)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+): 442 (M+H)+; (ES-): 440 (M-H)-. C27H3lN50에 대한 계산치 - 441.58.
실시예 140
(2-{[(2-메톡시(4-피리딜))메틸]아미노}(3-피리딜))-N-[4-(메틸에틸)페닐]카복사미드
단계 A - (2-메톡시-4-피리딜)메틸아민의 제조
THF 35 mL 중 2-메톡시이소니코티닐카복사미드(1.0 g, 6.5 mmol) 및 BH3-THF 착체(35 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. MeOH을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔사를 1N 수성 NaOH 및 CH2C12로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다.
단계 B - (2-{[(2-메톡시(4-피리딜))메틸]-아미노}(3-피리딜))-N-[4-(메틸에틸)페닐]카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 (2-메톡시-4-피리딜)메틸아민(단계 A)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 377 (M+H)+; (ES-): 375 (M-H)-. C22H24N402에 대한 계산치 - 376.46.
실시예 141
N-{3-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-(트리플루오로메틸)페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - {3-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로핀-2-일}디메틸아민의 제조
TEA 10 mL 중 3-브로모-5-트리플루오로메틸아닐린(1.4 g, 5.9 mmol), 1-디메틸아미노-2-프로핀(1.3 mL, 0.76 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.26 g, 0.29 mmol) 및 CuI(114 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 3시간 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 제조용-HPLC(역상)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+): 243 (M+H)+; (ES-): 241 (M-H)-. C12Hl3F3N2에 대한 계산치 - 242.24.
단계 B - {3-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}디메틸아민의 제조
MeOH(250 mL) 중 프로피닐-아닐린(7 g, 29 mmol, 단계 A) 및 Pd(OH)2(0.5 g)의 혼합물을 50 psi H2하에서 교반하였다. 2시간 후, 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 수성 1N HC1로 희석하였다. 수성층을 Et20로 세척하고, 수성 5N NaOH로 염기성으로 하고, CH2C12로 추출하였다. 유기 용액을 NaS04상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+): 386 (M+H)+; (ES-): 384 (M-H)-. C18Hl9ClF3N30에 대한 계산치 - 385.81.
단계 C - N-{3-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-(트리플루오로메틸)페닐}-{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 458 (M+H)+; (ES-): 456 (MH)-. C24H26F3N50에 대한 계산치 - 457.497.
실시예 142
N-[4-(t-부틸)-3-(3-피페리딜프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 1-피페리딜프로프-2-엔-1-온의 제조
CH2C1250 ml 중 아크릴로일 클로라이드(4.576 g, 50.558 mmol)의 0℃ 용액에피페리딘(4.305 g, 50.558 mmol)을 매우 조심스럽게 적가하였다. 발열성 부가 동안 반응 플라스크를 통기시켰다. 첨가가 완료된 후, 백색 슬러리를 0℃에서 40분간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 70 ml CH2C12로 희석하고, 약 60 ml 2N HC1 및 약 60 ml 2N NaOH 및 염수의 혼합물로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 NaS04상에서 건조시켰다. 진공없이 60℃의 H20 배스에서 가열함으로써 용액을 증발시켰다. 대부분의 용매가 증발 제거되면, 고 진공하의 실온에서 30분간 건조시켜 투명한 오일을 얻었다.
단계 B - 1-브로모-2-(t-부틸)-5-니트로페닐의 제조
Br2(17.4 ml)를 실온에서 4-t-부틸니트로벤젠(59.5 g, 332 mmol), AgS04(56. 5 g, 181 mmol), H2S04(300 ml) 및 H2O(33 ml)의 교반된 혼합물에 40분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3시간 교반한 다음, 0.1 M Na2S205/H20(1 L)에 쏟아부었다. 고체를 여과하고, H20, Et20 및 CH2C12로 세척하였다. 여액층이 분리되었다. 수성 분획을 Et20로 추출하였다. 합한 유기층을 합하고, NaS04상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 황색 고체를 헥산으로 연화하여, 옅은 황색 결정질 고체를 얻었다.
단계 C - (2E)-3-[2-(t-부틸)-5-니트로페닐]-l-피페리딜프로프-2-엔-1-온의 제조
1-(t-부틸)-2-브로모-4-니트로벤젠(6.885 g, 26.674 mmol, 단계 B), 1-피페리딜프로프-2-엔-1-온(4.827 g, 34.677 mmol, 단계 A) 및 TEA(7.44 ml, 53.35mmol)를 톨루엔(70 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 Pd(OAc)2(60 mg, 0.267 mmol) 및 Pd(PPh3)4(617 mg, 0.5335 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기체화하고, 120℃의 밀봉된 튜브에서 15시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 짙은 조 오일을 15% 내지 22% EtOAc/헥산 구배계를 사용하여 실리카 겔 칼럼을 통해 용리하여, 점성의 호박색 오일을 표제 중간체로서 얻었다.
단계 D - (2E)-3-[2-(t-부틸)-5-아미노페닐]-l-피페리딜프로프-2-엔-1-온의 제조
(2E)-3-[2-(t-부틸)-5-니트로페닐]-1-피페리딜프로프-2-엔-1-온(3.22 g, 10.177 mmol, 단계 C)을 디옥산(20 ml) 및 IpOH(40 ml)에 용해시켰다. N2-탈기체화된 용액에 10중량% Pd/C 촉매(2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 수소발생기에 놓고, 60 psi H2하에서 18시간 교반하였다. 다음날 반응이 완결되지 않아서, 신선한 촉매로 20시간 더 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 거품이 이는 오일을 얻었다.
단계 E - 4-(t-부틸)-3-(3-피페리딜프로필)페닐아민의 제조
(2E)-3-[2-(t-부틸)-5-아미노페닐]-1-피페리딜프로프-2-엔-1-온 (2.312 g, 7.619 mmol, 단계 D)을 실온에서 THF(100 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 LiAlH4(434 mg, 11.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 발열을 멈춘 후, 약 80℃의 환류온도에서 4시간 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 0.458 ml H2O, 0.730 ml 10% 수성 NaOH 및 1.19 ml H20를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. Na2SO4(3 g)를 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 95:5 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH 구배계를 사용하여 실리카 겔 칼럼을 통해 용리하여, 점성의 호박색 오일을 표제 화합물로서 얻었다.
단계 F - N-[4-(t-부틸)-3-(3-피페리딜프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법과 유사하게 4-(t-부틸)-3-(3-피페리딜프로필)페닐아민(단계 E)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: 486.2 (M+1). C30H39N5O에 대한 계산치 - 485.68.
실시예 143
N-[4-(t-부틸)-3-(3-피롤리디닐프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS: 472.5 (M+1). C29H37N5O에 대한 계산치 - 471.65.
실시예 144
N-[3-((lE)-4-피롤리디닐부트-l-에닐)-4-(t-부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS: 484.0 (M+1). C30H37N5O에 대한 계산치 - 483.66.
실시예 145
N-[4-(t-부틸)-3-(3-모르폴린-4-일프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS: 488.4 (M+1). C29H37N5O2에 대한 계산치 - 487.65.
실시예 146
N-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)인돌-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 1-(2-모르폴린-4-일에틸)인돌-6-일아민의 제조
K2CO3(5.08 g, 36.726 mmol)를 6-니트로인돌(1.985 g, 12.242 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(2.278 g, 12.242 mmol) 및 CH3CN(100 ml)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 18시간 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 3:97 내지 5:95, 최종적으로 8:92 MeOH:CH2Cl2구배로 실리카 겔 칼럼을 통해 용리하여, 건조시 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-6-니트로-lH-인돌을 얻고, 상기 일반적인 조건에서 수소화하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B - N-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)인돌-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노] (3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법과 유사하게 1-(2-모르폴린-4-일에틸)인돌-6-일아민 (단계 A)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: 457.3 (M+1). C26H28N602에 대한 계산치 - 456.55.
실시예 147
N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - 피리미딘-4-일 포름알데히드의 제조
참고문헌[M. C. Liu et al., J Med Chem., 1995, 38 (21), 4234-4243]에 기재된 방법을 통해 4-메틸 피리미딘으로부터 피리미딘-4-일 포름알데히드를 제조하였다.
단계 B - N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실시예 82에 기재된 방법과 유사하게, 피리미딘-4-일 포름알데히드(단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 362 (M+H); (ES-): 360 (M-H). C21H23N50에 대한 계산치 - 361.19.
실시예 148
N-(4-클로로페닐){2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS (ES+): 340 (M+H); (ES-): 338 (M-H). C17Hl4ClN50에 대한 계산치 - 339.09.
실시예 149
{2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드
MS (ES+): 374 (M+H); (ES-): 372 (M-H). C18H14F3N5O에 대한 계산치 - 373.12.
실시예 150
N-[4-(이소프로필)페닐]{4-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘5-일}카복사미드
단계 A - 에틸 2-메틸티오-4-[벤질아미노]피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
EtOH(20 mL) 중 에틸 4-클로로-2-메틸티오-피리미딘-5-카르복실레이트(2.8 g, 12.2 mmol) 및 4-아미노메틸피리딘(1.24 mL, 12.2 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 가열하였다. 생성된 현탁액을 농축하고, 잔사를 Si02크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-메틸티오-4-[벤질아미노]피리미딘-5-카르복실레이트를 얻었다. MS (ES+): 305 (M+H)+; (ES-): 303 (M-H)-. C15Hl7N302S에 대한 계산치: 303.38.
단계 B - N-[4-(이소프로필)페닐]{2-메틸티오-4-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘-5-일}카복사미드의 제조
EtOH(3 mL) 중 에틸 2-메틸티오-4-[벤질아미노]-피리미딘-5-카르복실레이트 (0.1 g, 0.3 mmol, 단계 A)의 용액에 수성 1N NaOH 용액 1 mL을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 1N HC1로 중화하고, 농축하였다. CH2C123 mL 중의 잔사에, 4-이소프로필아닐린(90 mg, 0.66 mmol), HATU(0.18 g, 0.45 mmol) 및 0.5 mL TEA(0.36 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, CH2C12로 희석하였다. 유기 용액을 H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 Si02크로마토그래피로 정제하여 N-[4-(이소프로필)페닐]{2-메틸티오-4-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘-5-일}카복사미드를 얻었다. MS (ES+): 394 (M+H)+; (ES-): 392 (M-H)-. C21H23N5OS에 대한 계산치 - 393.51.
단계 C - N-[4-(이소프로필)페닐]{4-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘-5-일}카복사미드의 제조
EtOH(10 mL) 중 N-[4-(이소프로필)페닐]{2-메틸티오-4-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘-5-일}카복사미드(50 mg, 0.13 mmol, 단계 B) 및 라니-니켈의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+): 348 (M+H)+; (ES-): 346 (M-H)-. C20H21N5O에 대한 계산치 - 347.42.
실시예 151
(2-{[(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시}(4-피리딜))메틸]아미노}(3-피리딜))-N-[4-(t-부틸)페닐]카복사미드
단계 A - 2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시}피리딘-4-카르보니트릴의 제조
2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에탄-1-올(3.33 g, 25 mmol)의 DMF(30 mL) 용액에
NaH(광유 중 60%, 900 mg, 22.5 mmol, 헥산 세척됨)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 가열하였다. 따뜻한 소듐 알콕시드 용액을 DMF(10 mL) 중 2-클로로-4-시아노피리딘(3.12 g, 22.5 mmol)에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃까지 가열한 다음, DMF를 진공에서 제거하였다. 잔사를 CH2C12/H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 옅은 황색 오일(5.6 g)을 얻었다. MS: 236 (M+1). C12Hl7N302에 대한 계산치 - 235.29.
단계 B - (2-{2-[4-(아미노메틸)(2-피리딜옥시)]에톡시}에톡시)디메틸아민의 제조
2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시}피리딘-4-카르보니트릴(330 mg, 1.4 mmol, 단계 A)을 TEA(2 mL)와 함께 EtOH(10 mL)에 용해시키고, Pd/C(10%, 40 mg)를 현탁시켰다. 반응 혼합물을 H2로 채워진 벌룬 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 벌룬을 제거한 후, 반응 현탁액을 셀라이트(등록상표) 층을 통해 여과하였다. 셀라이트(등록상표) 층을 MeOH로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하여 옅은 황색 오일을 얻었다. MS: 240 (M+1). Cl2H2lN302에 대한 계산치 - 239.32
단계 C - 2-플루오로피리딘-3-카르복살산의 제조
-78℃ 하에 있는 THF(150 mL) 중 2-플루오로피리딘(10 g, 100 mmol)의 용액에 LDA 용액(헵탄/THF/에틸벤젠 중 2M, 60 mL)을 적가하였다. LDA 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 3시간 교반한 다음, N2건조된 고체 CO2로 급냉시켰다. 실온으로승온시킨 후, 반응물을 EtOAc(100 mL) 및 H20(200 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 pH 3-4로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 갈색 오일을 목적하는 화합물로서 얻었다. MS: 140 (M-H). C6H4FN02에 대한 계산치 - 141.10.
단계 D - 2-플루오로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 합성
2-플루오로피리딘-3-카르복실산(7 g, 단계 C)을 SOC12(100 mL)에 현탁시켰다. 환류 하에서 2시간 가열한 후, 혼합물이 균질해졌다. 과량의 SOC12를 진공에서 제거하여, 갈색 고체를 목적하는 생성물로서 얻었다.
단계 E - N-[4-(t-부틸)페닐] 2-플루오로피리딘-3-카복사미드의 합성
CH2C12중 2-플루오로피리딘-3-카르보닐 클로라이드(3.2 g, 20 mmol, 단계 D) 및 NaHC03(4 g, 48 mmol)의 현탁액에 4-t-부틸아닐린(3.0 g, 20 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 현탁액을 실온에서 5시간 교반하였다. 고체 무기염을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하여, 갈색 고체를 목적하는 화합물로서 얻었다. MS: 273 (M+H). C16Hl7FN20에 대한 계산치 - 272.33.
단계 F - {2-[({2-[2-(2-N,N-디메틸아미노에톡시)에톡시]-4-피리딜}메틸)아미노](3피리딜)}-N-(4-t-부틸페닐)카복사미드의 합성
N-[4-(t-부틸)페닐] 2-플루오로피리딘-3-카복사미드(544 mg, 2 mmol, 단계 E)를 (2-{2-[4-(아미노메틸)(2-피리딜옥시)]에톡시}에톡시)디메틸아민(570 mg,2.38 mmol, 단계 A)과 함께 피리딘(5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 48시간 동안 85℃까지 가열하였다. 진공에서 피리딘을 제거한 후, 잔사를 CH2C12에 용해시키고, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, CH2C12용액을 진공에서 농축하고, 제조용 HPLC(H2O/CH3CN: 5%-95% 구배)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS: 492 (M+1). C28H37N5O3에 대한 계산치 - 491.63
특별히 기재하지 않는 한, 실시예 151에 기재된 방법에 의해 하기 화합물(실시예 152-157)을 유사하게 합성하였다. 자세한 중간체의 제조도 포함시켰다.
실시예 152
{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-{4-[2,2,2 트리플루오로-1-(2-피페리딜에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}카복사미드
단계 A- 4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-1-트리플루오로메틸-에틸]-페닐아민의 제조
DEAD(366 mg, 2.1 mmol)를 THF(10 mL) 중 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(520 mg, 2 mmol), 2-피페리딜에탄-1-올(260 mg, 2 mmol) 및PPh3(550 mg, 2.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 수성 NaHC03용액 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 진공에서 농축한 후, 유기 잔사를 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간체를 얻었다.
단계 B - {2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피페리딜에톡시)-1 (트리플루오로메틸)에틸]페닐}카복사미드의 제조
실시예 151에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. MS: 582 (M+1). C28H29F6N502에 대한 계산치 - 581.56.
실시예 153
(2-{[(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시}(4-피리딜))메틸]아미노}-6-플루오로 (3-피리딜))-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드
단계 A - 2,6-디플루오로피리딘-3-카르보닐 클로라이드이 제조
실시예 151, 단계 D에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - (2-{[(2-{2-[2-(디메틸아미노)-에톡시]에톡시}(4-피리딜))메틸]아미노}-6-플루오로(3-피리딜))-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드의 제조
실시예 151에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다. MS: 522 (M+1). C25H27F4N5O3에 대한 계산치 - 521.51.
실시예 154
N-[4-(t-부틸)페닐]{6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - N-(4-t-부틸-페닐)-2,6-디플루오로-니코틴아미드의 제조
CH2C12(80 mL) 중 2,6-디플루오로피리딘-3-카르복실산(3.2 g, 20 mmol), t-부틸아닐린(3.0 g, 20 mmol), HOBt(2.6 g, 20 mmol), EDAC(8 g, 40 mmol) 및 DIEA(8 mL)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHC03및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카(헥산:EtOAc = 4:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 박편 결정을 목적하는 생성물로서 얻었다.
단계 B - N-[4-(t-부틸)페닐]{6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드의 제조
실온에서 합성한 것을 제외하고는, 실시예 151에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. MS: 379 (M+1). C22H23FN4O에 대한 계산치 - 378.45.
실시예 154에 기재된 방법에 의해 하기 화합물을 유사하게 합성하였다. 자세한 중간체 제조도 포함시켰다.
실시예 155
(6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(이소프로필)페닐]카복사미드
MS: 365 (M+1). C21H21FN4O에 대한 계산치 - 364.42.
실시예 156
{6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드
MS: 391 (M+1). Cl9Hl4F4N40에 대한 계산치 - 390.34.
실시예 157
N-(l-브로모(3-이소퀴놀릴)){6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드
MS: 452/454 (M+1). C2lHl5BrFN5O에 대한 계산치 - 452.29.
실시예 158
N-(4-페녹시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - (2-클로로(3-피리딜))-N-(4-페녹시-페닐)카복사미드의 제조
2-클로로니코틴산(0.78 g, 5.0 mmol) 및 TEA(1.6 ml, 10.0 mmol)를 0℃의 N2분위기 하에서 무수 THF(50 ml)에 첨가하였다. 5분 간 교반 후, 에틸 클로로포르메이트(0.54 g, 5.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 점진적으로 실온이되게 하였다. 4-페녹시아닐린(0.83 g, 5.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 교반하였다. 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(50 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 추가의 정제없이 후속 반응에 바로 사용하였다. MS m/z: 325 (M + 1). C18Hl3ClN202에 대한 계산치: 324.07.
단계 B - N-(4-페녹시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염의 제조
아미드(0.500 g, 1.5 mmol, 단계 A) 및 4-아미노메틸피리딘(0.486 g, 4.5 mmol)을 혼합하고, 90℃에서 48시간 니트 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaHC03용액에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 EtOAc/헥산(2:1)을 용리제로 하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(4-페녹시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}포름아미드를 투명한 오일로서 얻었다. 이 물질을 MeOH(5 ml)에 용해시키고, 3 당량의 HC1 에테르성 용액으로 처리하고, 용매를 증발시켜 HC1염으로 바로 전환시켜, 표제 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ES+): 397 (M+H)+; (ES ): 395 (M-H). C24H20N402에 대한 계산치 - 396.16.
실시예 158에 기재된 방법과 유사하게 하기 화합물(실시예 159-161)을 제조하였다.
실시예 159
N-(4-비페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS: 381 (M+1); 379 (M-1). C24H20N40에 대한 계산치 - 380.16.
실시예 160
N-(3-페녹시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염
MS: 397 (M+1); 395 (M-1). C24H20N402에 대한 계산치 - 396.16.
실시예 161
N-(4-시클로헥실페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS: 387 (M+1); 385 (M-1). C24H26N40에 대한 계산치- 386.21.
실시예 162
N-(4-이미다졸-1-일페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
단계 A - (2-클로로(3-피리딜))-N-(4-이미다졸릴페닐)카복사미드의 제조
CH2C12(2 ml) 중 4-이미다졸릴페닐아민(15.9 mg, 0.100 mmol), 폴리머 지지된 DIPEA(0.100 g, 0.362 mmol, 3.62 mmol/g 로딩)의 슬러리를 CH2C12중 2-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 용액(0.10 M, 0.200 mmol, 2.0 ml, 2.0 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 진탕하였다. 그 후, 반응 혼합물을 폴리머 지지된 트리사민 수지(0.100 g, 0.375 mmol, 3.75 mmol/g 로딩)로 처리하여 과량의 산 클로라이드를 제거하였다. 슬러리를 실온에서 18시간 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, CH2C12(1 ml)로 세정하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 후속 반응에 바로 사용하였다.
단계 B - N-(4-이미다졸릴페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염의 합성
(2-클로로-(3-피리딜))-N-(4-이미다졸릴페닐)-카복사미드를 4-아미노메틸피리딘(0.100 g, 0.93 mmol)으로 처리하고, 120℃에서 18시간 니트 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물질을 제조용 HPLC로 정제하였다. 최종 생성물을 최소량의 MeOH에 용해시키고, HC1 에테르성 용액으로 처리하고, 용매를 증발시켜 HC1염으로 전환시켰다. MS: (ES+) 371 (M + 1)+; (ES-): 369 (M-1)-. C2lHl8N6O에 대한 계산치 - 370.15.
실시예 162에 기재된 방법과 유사하게 하기 화합물(실시예 163-166)을 제조하였다.
실시예 163
N-(4-모르폴린-4-일페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 HC1염으로 단리하였다. MS: 390 (M+1); 388 (M-1). C22H23N502에 대한 계산치 - 389.19.
실시예 164
N-(4-시아노나프틸){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 HC1염으로 단리하였다. MS: 380 (M+1); 378 (M-1). C23H17N5O에 대한 계산치 - 379.14.
실시예 165
{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드
표제 화합물을 HC1염으로 단리하였다. MS: 373 (M+1); 371 (M-1). C19H15F3N4O에 대한 계산치 - 372.12.
실시예 166
메틸-({2-[(4-피리딜메틸)아미노]-3-피리딜}카르보닐아미노)벤조에이트
표제 화합물을 HC1염으로 단리하였다. MS: 363 (M+1); 361 (M-1). C20H18N4O3에 대한 계산치 - 362.14.
환원적 아미노화를 통해 알데히드를 아미노피리딘 코어와 반응하게 하여, 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 공정에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 167
N-[4-(이소프로필)페닐]{2-[(4-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS: (ES+) 397 (M+H); (ES-) 395 (M-H). C25H24N40에 대한 계산치 - 396.20.
실시예 168
N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
MS (ES+): 411 (M+H); (ES-): 409 (M-H). C26H26N40에 대한 계산치 - 410.51.
실시예 169
{2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드
MS (ES+): 423 (M+H); (ES-): 421 (M-H). C23H17F3N4O에 대한 계산치: 422.14.
본 발명에 포함된 다른 화합물을 하기 표 3-9에 나타내었다.
번호 R1 R2 n
170 2-클로로페닐 H 1
171 4-벤즈이미다졸릴 H 1
172 5-벤즈이미다졸릴 H 1
173 7-벤즈이미다졸릴 H 1
174 2-클로로페닐 5-Br 1
175 3-이소퀴놀리닐 5-Br 1
176 2-퀴놀리닐 5-Br 1
177 2-벤즈티아졸릴 5-Br 1
178 2-벤즈이미다졸릴 5-Br 1
179 4-벤즈이미다졸릴 5-Br 1
180 5-벤즈이미다졸릴 5-Br 1
181 6-벤즈이미다졸릴 5-Br 1
182 7-벤즈이미다졸릴 5-Br 1
183 4-클로로페닐 H 3
184 4-클로로페닐 3-피리딜 1
185 4-피리딜 H 1
186 4-피리딜 6-CH3 1
187 4-클로로페닐- 5-Cl 1
188 3,4-디클로로페닐- 5-Br 1
189 4-플루오로페닐 6-CH3 1
190 3-클로로페닐 6-CH3 1
191 3-플루오로페닐 6-CH3 1
192 3-플루오로-4-메톡시페닐 6-CH3 1
193 3-플루오로-4-메틸페닐 6-Cl 1
번호 R1 R2 n
194 4-페녹시페닐 H 1
195 3-페녹시페닐 H 1
196 4-비페닐 H 1
197 4-시클로헥실페닐 H 1
198 2-퀴놀릴 H 1
199 3-이소퀴놀릴 H 1
200 3-퀴놀릴 H 1
201 1-이소퀴놀릴 H 1
202 5-퀴놀릴 H 1
203 5-이소퀴놀릴 H 1
204 6-퀴놀릴 H 1
205 6-이소퀴놀릴 H 1
206 7-퀴놀릴 H 1
207 7-이소퀴놀릴 H 3
208 4-퀴놀릴 H 1
209 4-이소퀴놀릴 H 1
210 4-피리딜 H 1
211 4-피리미디닐 H 1
212 2-피리미디닐 H 1
213 6-피리미디닐 H 1
214 4-피리다지닐 H 1
215 5-피리다지닐 H 1
216 4-인돌릴 H 1
217 5-이소인돌릴 H 1
번호 R1 R2 n
218 5-나프티리디닐 H 1
219 6-퀴노잘리닐 H 1
220 6-이소퀴놀릴 H 1
221 4-나프티리디닐 H 1
222 5-퀴노잘리닐 H 1
223 4-나프티리디닐 H 1
224 7-테트라히드로퀴놀리닐 H 1
225 6-인다졸릴 H 1
226 6-이소인돌릴 H 1
227 5-인다졸릴 H 1
228 5-이소인돌릴 H 1
229 6-벤조티에닐 H 1
230 6-벤조푸릴 H 1
231 5-벤조티에닐 H 1
232 5-벤조푸릴 H 1
233 2-벤즈이미다졸릴 H 1
234 2-벤즈옥사졸릴 H 1
235 2-벤즈티아졸릴 H 1
236 6-벤즈이미다졸릴 H 1
237 6-벤즈옥사졸릴 H 1
238 6-벤즈티아졸릴 H 1
239 2-퀴나졸리닐 H 1
240 3-(페녹시)-6-피리딜 H 1
241 4-(페닐카르보닐)페닐 H 1
번호 R1 R2 n
242 4-(페닐아미노)페닐 H 1
243 4-시클로헥실옥시페닐 H 1
244 4-(3-티에닐)페닐 H 1
245 4-(피라졸-3-일)페닐 H 1
246 4-클로로페닐 6-F 2
247 4-피리딜 6-C1 1
248 3-메톡시페닐 6-F 1
249 4-히드록시페닐 6-C1 1
250 3-히드록시페닐 H 1
251 2-히드록시페닐 H 1
252 4-클로로페닐 6-F 1
253 4-페녹시페닐 6-F 1
254 4-비페닐 6-페닐 1
255 4-히드록시페닐 6-페닐 1
256 4-시클로헥실페닐 6-F 1
257 3-이소퀴놀릴 6-페닐 1
258 4-피페리디닐메틸페닐 H 1
259 4-모르폴리닐메틸페닐 H 1
번호 R1
260 4-클로로페닐
261 3,4-디클로로페닐
262 4-페녹시페닐
263 4-비페닐
264 4-시클로헥실페닐
265 3-이소퀴놀릴
번호 R1
266 4-클로로페닐
267 3,4-디클로로페닐
268 4-페녹시페닐
269 4-비페닐
270 4-시클로헥실페닐
271 3-이소퀴놀릴
번호 R1 A5
272 4-클로로페닐 NH
273 3,4-디클로로페닐 NH
274 4-페녹시페닐 NH
275 4-비페닐 NH
276 4-시클로헥실페닐 NH
277 3-이소퀴놀릴 NH
278 4-클로로페닐 O
279 3,4-디클로로페닐 O
280 4-페녹시페닐 O
281 4-비페닐 O
282 4-시클로헥실페닐 O
283 3-이소퀴놀릴 O
284 3,4-디클로로페닐 S
285 4-페녹시페닐 S
286 4-비페닐 S
287 4-시클로헥실페닐 S
288 3-이소퀴놀릴 S
번호 R1 A5
289 4-클로로페닐 NH
290 3,4-디클로로페닐 NH
291 4-페녹시페닐 NH
292 4-비페닐 NH
293 4-시클로헥실페닐 NH
294 3-이소퀴놀릴 NH
295 4-클로로페닐 O
296 3,4-디클로로페닐 O
297 4-페녹시페닐 O
298 4-비페닐 O
299 4-시클로헥실페닐 O
300 3-이소퀴놀릴 O
301 3,4-디클로로페닐 S
302 4-페녹시페닐 S
303 4-비페닐 S
304 4-시클로헥실페닐 S
305 3-이소퀴놀릴 S
번호 R1 A5
306 4-클로로페닐 NH
307 3,4-디클로로페닐 NH
308 4-페녹시페닐 NH
309 4-비페닐 NH
310 4-시클로헥실페닐 NH
311 3-이소퀴놀릴 NH
312 4-클로로페닐 O
313 3,4-디클로로페닐 O
314 4-페녹시페닐 O
315 4-비페닐 O
316 4-시클로헥실페닐 O
317 3-이소퀴놀릴 O
318 3,4-디클로로페닐 S
319 4-페녹시페닐 S
320 4-비페닐 S
321 4-시클로헥실페닐 S
322 3-이소퀴놀릴 S
# R1 A5
323 4-클로로페닐 NH
324 3,4-디클로로페닐 NH
325 4-페녹시페닐 NH
326 4-비페닐 NH
327 4-시클로헥실페닐 NH
328 3-이소퀴놀릴 NH
329 4-클로로페닐 0
330 3,4-디클로로페닐 0
331 4-페녹시페닐 0
332 4-비페닐 0
333 4-시클로헥실페닐 0
334 3-이소퀴놀릴 0
335 3,4-디클로로페닐 S
336 4-페녹시페닐 S
337 4-비페닐 S
338 4-시클로헥실페닐 S
339 3-이소퀴놀릴 S
# R1 A5
340 4-클로로페닐 NH
341 3,4-디클로로페닐 NH
342 4-페녹시페닐 NH
343 4-비페닐 NH
344 4-시클로헥실페닐 NH
345 3-이소퀴놀릴 NH
346 4-클로로페닐 0
347 3,4-디클로로페닐 0
348 4-페녹시페닐 0
349 4-비페닐 0
350 4-시클로헥실페닐 0
351 3-이소퀴놀릴 0
# R1 A5 M+H
352 4-클로로페닐 NCH3 364
353 3,4-디클로로페닐 NCH3
354 4-페녹시페닐 NCH3
355 4-비페닐 NH
356 4-시클로헥실페닐 NH
357 4-tert-부틸페닐 NCH3
358 4-클로로페닐 0
359 3,4-디클로로페닐 0
360 4-페녹시페닐 0
361 4-비페닐 0
362 4-시클로헥실페닐 0
363 3-이소퀴놀릴 0
# R Y R1 R2
364 4-피리딜 -NHSO2- 4-클로로페닐 H
365 4-피리딜 -NHSO2- 4-클로로페닐 5-Br
366 4-피리딜 -NHSO2- 3-클로로페닐 H
367 4-피리딜 -NHSO2- 3-클로로페닐 5-Br
368 4-피리딜 -NHSO2- 4-페녹시페닐 H
369 4-피리딜 -NHSO2- 4-비페닐 H
370 4-피리딜 -NHSO2- 3-이소퀴놀릴 H
371 4-피리딜 -NHSO2- 3-이소퀴놀릴 5-Br
372 5-퀴놀릴 -NHSO2- 4-클로로페닐 H
373 5-퀴놀릴 -NHSO2- 4-클로로페닐 5-Br
374 5-퀴놀릴 -NHSO2- 3-클로로페닐 H
375 5-퀴놀릴 -NHSO2- 3-클로로페닐 5-Br
376 5-퀴놀릴 -NHSO2- 4-페녹시페닐 H
377 6-퀴놀릴 -NHSO2- 4-비페닐 H
378 5-퀴놀릴 -NHSO2- 3-이소퀴놀릴 H
379 6-퀴놀릴 -NHSO2- 3-이소퀴놀릴 5-Br
380 4-피리딜 -NHSO2- H
381 -NHSO2- H
# R1 n R2
636 4-클로로페닐 1 6-F
637 3,4-디클로로페닐 1 H
638 4-플루오로페닐 1 H
639 3-클로로페닐 1 H
640 3-플루오로페닐 1 H
641 3-플루오로-4-메톡시페닐 1 H
642 3-플루오로-4-메틸페닐 2 H
643 4-페녹시페닐 1 H
644 3-페녹시페닐 1 H
645 4-비페닐 1 H
646 4-시클로헥실페닐 1 H
647 2-퀴놀릴 1 H
648 3-이소퀴놀릴 1 H
649 3-퀴놀릴 1 H
650 1-이소퀴놀릴 1 H
651 5-퀴놀릴 1 H
652 5-이소퀴놀릴 1 H
653 6-퀴놀릴 1 H
654 6-이소퀴놀릴 1 H
655 7-퀴놀릴 1 H
656 7-이소퀴놀릴 1 H
657 4-퀴놀릴 1 H
# R1 n R2
658 4-이소퀴놀릴 1 H
659 4-피리딜 1 6-F
660 4-피리미디닐 1 H
661 2-피리미디닐 1 H
662 6-피리미디닐 1 H
663 4-피리다지닐 1 H
664 5-파리다지닐 1 H
665 4-인돌릴 1 H
666 5-이소인돌릴 1 H
667 5-나프티리디닐 1 H
668 6-퀴노잘리닐 1 H
669 6-이소퀴놀릴 1 H
670 4-나프티리디닐 1 H
671 5-퀴노잘리닐 1 H
672 4-나프티리디닐 1 H
673 테트라히드로퀴놀리닐 1 H
674 6-인다졸릴 1 H
675 6-이소인돌릴 1 H
676 5-인다졸릴 1 H
677 5-이소인돌릴 1 H
678 6-벤조티에닐 1 H
679 6-벤조푸릴 1 H
680 5-벤조티에닐 1 H
681 5-벤조푸릴 1 H
# R1 n R2
682 2-벤즈이미다졸릴 1 H
683 2-벤즈옥사졸릴 1 H
684 2-벤즈티아졸릴 1 H
685 6-벤지이미다졸릴 1 H
686 6-벤즈옥사졸릴 1 H
687 6-벤즈티아졸릴 1 H
688 2-퀴나졸리닐 1 H
689 3-(페녹시)-6-피리딜 1 H
690 4-(페닐카르보닐)페닐 1 H
691 4-(페닐아미노)페닐 1 H
692 시클로헥실옥시페닐 1 H
693 4-(3-티에닐)페닐 1 H
694 4-(피라졸-3-일)페닐 1 6-CH3
# R1 n R2
695 4-클로로페닐 1 6-Cl
696 3,4-디클로로페닐 1 5-Cl
697 4-플루오로페닐 1 H
698 3-클로로페닐 1 H
699 3-플루오로페닐 1 H
700 3-플루오로-4-메톡시페닐 1 H
701 4-플루오로-4-메틸페닐 1 H
702 4-페녹시페닐 1 H
703 3-페녹시페닐 1 H
704 4-비페닐 1 H
705 4-시클로헥실페닐 1 H
706 2-퀴놀릴 1 H
707 3-이소퀴놀릴 1 H
708 3-퀴놀릴 1 H
709 1-이소퀴놀릴 1 H
710 5-퀴놀릴 1 H
711 5-이소퀴놀릴 1 H
712 6-퀴놀릴 1 H
713 6-이소퀴놀릴 1 H
714 7-퀴놀릴 1 H
715 7-이소퀴놀릴 1 H
716 4-퀴놀릴 1 H
717 4-이소퀴놀릴 1 H
# R1 n R2
718 4-피리딜 1 H
719 4-피리미디닐 1 H
720 2-피리미디닐 1 H
721 6-피리미디닐 1 H
722 4-피리다지닐 1 H
723 5-피리다지닐 1 H
724 4-인돌릴 1 H
725 5-이소인돌릴 1 H
726 5-나프티리디닐 1 H
727 6-퀴노잘리닐 1 H
728 6-이소퀴놀릴 1 H
729 4-나프티리디닐 1 H
730 5-퀴노잘리닐 1 H
731 4-나프티리디닐 1 H
732 테트라히드로퀴놀리닐 1 H
733 6-인다졸릴 1 H
734 6-이소인돌릴 1 H
735 5-인다졸릴 1 H
736 5-이소인돌릴 1 H
737 6-벤조티에닐 1 H
738 6-벤조푸릴 1 H
739 5-벤조티에닐 1 H
740 5-벤조푸릴 1 H
# R1 n R2
741 2-벤즈이미다졸릴 1 H
742 2-벤즈옥사졸릴 1 H
743 2-벤즈티아졸릴 1 H
744 6-벤즈이미다졸릴 1 H
745 6-벤즈옥사졸릴 H
746 6-벤즈티아졸릴-6-벤즈옥사졸릴 1 H
747 2-퀴나졸리닐-6-벤즈옥사졸릴 1 H
748 3-(페녹시)-6-피리딜 H
749 4-(페닐카르보닐)페닐 1 H
750 4-(페닐아미노)페닐 1 H
751 시클로헥실옥시페닐 1 H
752 4-(3-티에닐)페닐 1 H
753 4-(피라졸-3-일)페닐 1 H
754 4-클로로페닐 1 EtO2CCH=CH-
755 4-클로로페닐 1 5-Br
# R1 n R2
756 4-피리딜 1 H
757 4-피리딜 1 H
758 4-클로로페닐 1 6-F
759 3,4-디클로로페닐 1 6-CF3
760 4-플루오로페닐 1 H
761 3-클로로페닐 1 H
762 3-플루오로페닐 1 H
763 3-플루오로-4-메톡시페닐 1 H
764 3-플루오로-4-메틸페닐 1 H
765 4-페녹시페닐 1 H
766 3-페녹시페닐 1 H
767 4-비페닐 1 H
768 4-시클로헥실페닐 1 H
769 2-퀴놀릴 1 H
770 3-이소퀴놀릴 1 H
771 3-퀴놀릴 1 H
772 1-이소퀴놀릴 1 H
773 5-퀴놀릴 1 H
774 5-이소퀴놀릴 1 H
775 6-퀴놀릴 1 H
776 6-이소퀴놀릴 1 H
777 7-퀴놀릴 1 H
778 7-이소퀴놀릴 1 H
# R1 n R2
779 4-퀴놀릴 1 H
780 4-이소퀴놀릴 1 H
781 4-피리딜 1 H
782 4-피리미디닐 1 H
783 2-피리미디닐 1 H
784 6-피리미디닐 1 H
785 4-피리다지닐 1 H
786 5-피리다지닐 1 H
787 4-인돌릴 1 H
788 5-이소인돌릴 1 H
789 5-나프티리디닐 1 H
790 6-퀴노잘리닐 1 H
791 6-이소퀴놀릴 1 H
792 4-나프티리디닐 1 H
793 5-퀴노잘리닐 1 H
794 4-나프티리디닐 1 H
795 7-테트라히드로퀴놀리닐 1 H
796 6-인다졸릴 1 H
797 6-이소인돌릴 1 H
798 5-인다졸릴 1 H
799 5-이소인돌릴 1 H
800 6-벤조티에닐 1 H
801 6-벤조푸릴 1 H
# R1 n R2
802 5-벤조티에닐 1 H
803 5-벤조푸릴 1 H
804 2-벤즈이미다졸릴 1 H
805 2-벤즈옥사졸릴 1 H
806 2-벤즈티아졸릴 1 H
807 6-벤즈이미다졸릴 1 H
808 6-벤즈옥사졸릴 1 H
809 6-벤즈티아졸릴 1 H
810 2-퀴나졸리닐 1 H
811 3-(페녹시)-6-피리딜 1 H
812 4-(페닐카르보닐)페닐 1 H
813 4-(페닐아미노)페닐 1 H
814 4-시클로헥실옥시페닐 1 H
815 4-(3-티에닐)페닐 1 H
816 4-(피라졸-3-일)페닐 1 H
817 3,4-디클로로페닐 1 H
# R1 n R2
818 4-클로로페닐 1 6-F
819 3-플루오로-4-메톡시페닐 1 H
820 4-페녹시페닐 1 H
821 4-비페닐 1 H
822 4-시클로헥실페닐 1 H
823 2-퀴놀릴 1 H
824 3-이소퀴놀릴 1 H
825 3-퀴놀릴 1 H
실시예 826
N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드
표제 화합물을 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일메틸아민으로부터 실시예 25에 기재된 방식에 의해 제조하였다.
MS: (ES+) 402 (M+1)+; (ES-): 400(M-1)-
C25H27N302의 계산치; 401.21.
실시예 827
{2-[(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드
표제 화합물을 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일메틸아민으로부터 실시예 25에 기재된 방식에 의해 제조하였다.
MS: (ES+) 414 (M+1)+; (ES-): 412(M-1)-
C22H18F3N302의 계산치; 413.14
하기 화합물(실시예 828-864)을 구체적인 기술이 없는 한 실시예 25 또는 실시예 82에 기재된 방식에 의해 합성하였다.
실시예 865
2-{[2-(1-이소프로필-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드
2-플루오로-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드(107 mg) 및 [2-(1-이소프로필-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-4-일]-메틸아민(89 mg) 및 NaHC03(95 mg)의 용액을 IpOH(10 ml)중에 용해시키고, 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(50ml)으로 희석시키고, 침전을 형성하게 하고, 이를 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20%(12N NH3/MeOH)/EtOAc)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 생성물을 얻었다.
M+H 500.1; 계산치- 499.2.
하기 화합물(실시예 866-939)를 상기 방법에 의해 합성하였다.
866) N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-이소프로필-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드.
M+H 488.1; 계산치- 487.3
867) 2-[(2, 3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-{4-[1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐}니코틴아미드. M+H 485.3; 계산치 484.6.
868) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2, 3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]니코틴아미드. M+H 457.1; 계산치 456.5.
869) 2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-니코틴아미드. M+H 612.6; 계산치 611.8.
870) 2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-니코틴아미드. M+H 526.3; 계산치 525.7.
871) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2, 3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드. M+H 계산치 556.
872) 2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 계산치 513.
873) N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-에틸피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드.
874) N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드. M+H 계산치 487.
875) 2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸)-아미노)-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 계산치 549.
876) N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-2-{[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 계산치 535.
877) N-(4-t-부틸-페닐)-2-([2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 계산치 473.
878) N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸- 페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 571.4; 계산치 570.3.
879) N-[3-(4-Boc-피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 계산치 584.
880) N-[3-(4-Boc-피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-니코틴아미드. M+H 계산치 598.
881) N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드. M+H 계산치 534.
882) N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2- [(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 621.4; 계산치 620.
883) 2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드.
884) N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드.
885) 2-({2-[3- (1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 578.3. 계산치 577.2.
886) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
887) N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 501.2; 계산치 500.3.
888) N-(1-Boc-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2 메톡시-피리딘 -4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
889) N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 601.6; 계산치 600.34.
890) N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
891) N-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3- 디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
892) N-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일] -2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
893) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드
894) N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
895) N-[3,3-디메틸-1-(2-Boc-아미노-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
896) N-[3,3-디메틸-1-(2-Boc-아미노-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
897) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M+H 516.1.
898) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M+H 501.3.
899) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드.
900) 2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 566.
901) (S)2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 536.
902) N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 495. 계산치 494.
903) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(3-모르폴린 -4-일-프로필아미노)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 558; 계산치 557.
904) N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 504. 계산치 503.
905) N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 409; 계산치 489.
906) 2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 502; 계산치 501.
907) 2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 502; 계산치 501.
908) 2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 552; 계산치 551.
909) N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 481; 계산치 480.
910) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(2- 모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 545; 계산치 544.
911) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]아미노}-니코틴아미드.
912) 2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드.
913) 2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드.
914) 2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노)-N-(4-t-부틸-페닐)-니코틴아미드.
915) (R)N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 474; 계산치 473.
916) (R)N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
917) (R)N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드. M+H 486; 계산치 485.5.
918) N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
919) N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
920) N-[4-t-부틸-3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 560; 계산치 559.
921) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]아미노}-니코틴아미드.
922) 2-({2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노 )-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드.
923) 2-((2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노 )-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드.
924) 2-({2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}- 아미노)-N-(4-t-부틸-페닐)-니코틴아미드.
925) 2-({2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸} -아미노)-N-(3-t-부틸-이소옥사졸-5-일)-니코틴아미드.
926) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[3-(1-메틸-피페리딘 -4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드.
927) 2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3, 9,9-트리-2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오렌-6-일)니코틴아미드.
928) N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드
929)N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 485.3; 계산치 484.6.
하기 화합물(실시예 930-937)을 NaHCO3대신 K2CO3로 치환하여 상기 방법에 의해 합성하였다.
930) 2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 550.2; 계산치 549.2.
932) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 543.4; 계산치 542.3.
933) N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}니코틴아미드. M+H 504.3; 계산치 503.6.
934) 2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 566.3; 계산치 565.55.
935) 2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 516.0; 계산치 515.5.
936) N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드. M+H 계산치 487.6.
937) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸 -피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드. M+H 계산치 542.69.
하기 화합물(실시예 938-939)을 NaHCO3대신 Cs2CO3로 치환하여 상기 방법에 의해 합성하였다.
938) 2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M H 597.0; 계산치 596.7.
939) N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 479; 계산치 478.3..
하기 화합물(실시예 940-945)을 IpOH대신 t-BuOH로 치환하여 상기 방법에 의해 합성하였다.
940) N-[3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 558.1. 계산치 557.6.
941) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M+H 588.1. 계산치 587.2.
942) 2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로-2H-벤조 [1,4]옥사진-6-일)-니코틴아미드. M+H 404.5; 계산치 403.2.
943) N-(4-아세틸-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H 벤조 [1,4]옥사진-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 432.1; 계산치 431.5.
944) N-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조 [1,4]옥사진-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 404.5; 계산치 403.2.
945) 2-{[2-(1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-t-부틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 598.4; 계산치 597.3.
하기 화합물(실시예 946-993)을 구체적으로 기재되지 않는 한 상기 방법에 의해 합성하였다.
946) N-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 110℃에서 용매로서 MeOH를 이용하여 제조하였다. M+H 402.3.
947) N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드를 95℃에서 펜탄올을 이용하여 제조하였다. M+H 계산치 501.
948) N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘 -4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드를 95℃에서 피리딘을 이용하여 제조하였다. M+H 계산치 492.
949) N-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시] -피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드를 95℃에서 피리딘을 이용하여 제조하였다. M+H 계산치 513.
950) 2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-6-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드를 120℃에서 DIEA을 이용하여 제조하였다. M+H 663.4; 계산치 662.6.
951) (R)N-[3-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드를 135℃에서 용매로서 IpOH를 이용하여 제조하였다. M+H 566.5; 계산치 565.5.
952) (S)N-[3-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드를 135℃에서 용매로서 IpOH를 이용하여 제조하였다. M+H 566.5; 계산치 565.5.
953) N-[4-t-부틸-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 130℃에서 용매로서 IpOH를 이용하여 제조하였다. M+H 488.3; 계산치 487.6.
954) N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드를 135℃에서 용매로서 IpOH를 이용하여 제조하였다. M+H 550.2; 계산치 549.5.
955) N-[4-펜타플루오로에틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 130℃에서 용매로서 IpOH를 이용하여 제조하였다. M+H 550.1; 계산치 549.5.
956) N-[4-트리플루오로메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 130℃에서 용매로서 IpOH를 이용하여 제조하였다. M+H 486.3; 계산치 485.5.
957) (S)N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드를 135℃에서 DIEA를 이용하여 제조하였다. M+H 572. 계산치 571.6.
958) (R)N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 130℃에서 DIEA를 제조하였다. M+H 622. 계산치 621.6.
959) (R)N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 130℃에서 DIEA를 이용하여 제조하였다. M+H 622.4. 계산치 621.6.
960) N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드를 90℃에서 피리딘 및 TEA를 이용하여 제조하였다. M+H 474.
961) N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드를 90℃에서 피리딘 및 TEA를 이용하여 제조하였다. M+H 486.
962) N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘 -4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드를 90℃에서 피리딘 및 TEA를 이용하여 제조하였다. M+H 465.
963) N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 90℃에서 피리딘을 이용하여 제조하였다. M+H498; 계산치 497.6.
964) N-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 순물질로 130℃에서 제조하였다. M+H 500. 계산치 499.2.
965) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드를 순물질로 130℃에서 제조하였다. M+H 602. C30H34F3N5O5의 계산치; 601.6.
967) N-{4-t-부틸-3-[2-(1-Boc-피페리딘-4-일)-에톡시]페닐}-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 130℃에서 DIEA 및 IpOH를 이용하여 제조하였다. M+H 574.6.
968) N-[4-t-부틸-3-(1-메틸-아제티딘-3-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 130℃에서 IpOH 및 DIEA를 이용하여 제조하였다. M+H 546.
969) N-(3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ-벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 순물질로 130℃에서 제조하였다. M+H 424; 계산치 423.
970) N-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프트-6-일]-2- [(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 순물질로 130℃에서 제조하였다. M+H 415; 계산치 414.
971) N-{4-[1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐}-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 피리딘을 이용하여 제조하였다. M+H 444; 계산치 443.27.
972) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-{4-[1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐}니코틴아미드을 110℃에서 피리딘 및 NaHC03을 이용하여 제조하였다. MS: 473(M+H), C28H35N502의 계산치-472. 6.
973) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 120℃에서 IpOH를 이용하여 제조하였다. M+H 375. C27H32N60의 계산치; 374.
974) 2-{[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 524; 계산치 523.2.
975) N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 470.4; 계산치 469.21.
976) 2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M+H 597.0; 계산치 596.31.
977) N-[3-(아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 458.1; 계산치 457.2.
978) N-(3-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 388.9; 계산치 388.11.
979) N-(2-아세틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 430; 계산치 429.22.
980) N-[2-(4-메톡시-벤질)-4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 522.3; 계산치 521.24.
981) N-(2-아세틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-벤즈아미드. M+H 479; 계산치 478.24.
982) 2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드. M+H 486; 계산치 485.
983) 2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 500.5; 계산치 499.5.
984) N-[3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-4-t-부틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 546. 계산치 545.
985) 2-메틸-2-[4-({2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-카르보닐}-아미노)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르. M+H 405; 계산치 404.
986) N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 504.3; 계산치 503.
987) N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}니코틴아미드. M+H 566.3; 계산치 565.
988) N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 516.0; 계산치 515.
989) N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)니코틴아미드. M+H 488.4; 계산치 487.
990) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2- (1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드. M+H 543.5; 계산치 542.
991) N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-니코틴아미드. M+H 459.3.
992) 2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]피리미딘-4-일메틸}-아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드. M+H 500.4; 계산치 499.
실시예 993
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드(300 mg, 실시예 871)을 농축 HCl(20ml) 및 EtOH(20ml)중에 용해시키고, 4시간 동안 70℃에서 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3및 CH2Cl2를 이용하여 희석시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물을 얻었다. M+H 515. C30H38N602의 계산치 514.
하기 화합물(실시예 995-1009)을 구체적으로 기술하지 않는 한 하기 방법에 의해 합성하였다.
995) N-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 390.3; 계산치 389.4.
996) N-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 388.3.
997) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]아미노}-니코틴아미드. M+H 501.3; 계산치 500.3.
998) N-(3,3-디메틸-1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 실온에서 에테르 및 디옥산 중에 1N HCl을 이용하여 제조하였다. M+H 457.2; 계산치 456.7.
999) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘 -2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드. M+H 계산치500.65.
1000) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 404.3; 계산치 403.2.
1001) N-[3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드를 EtOAc중에 HCl을 이용하여 제조하였다. M+H 501.4; 계산치 500.3.
1002) N-(3,3-디메틸-1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 487.4; 계산치 486.3.
1003) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(피페리딘-4-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드를 EtOAc중에 HCl을 이용하여 제조하였다.
1004) N-[3,3-디메틸-1-(피롤리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드을 EtOAc중에 HCl을 이용하여 제조하였다.
1005) 2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드을 EtOAc중에 HCl을 이용하여 제조하였다. M+H 501.3.
1006) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}니코틴아미드. M+H 503; 계산치 502.
1007) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 529.
1008) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. M+H 516; 계산치 515.
1009) N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드. M+H 501.4; 계산치 500.
실시예 1010
N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-2-[(피리미딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드
2-아미노-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드(180 mg), TsOH (40 mg)및 DMSO 중의 피리미딘-4-카르복스알데히드의 용액(10ml)을 6시간 동안 60℃에서 교반시켰다. NaBH4(200mg)으로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반시켰다. MS (ES+): 566.3 (M+H)+; C26H28F5N7O2의 계산치-565.
실시예 1011
2-{[2-(아제티딘-3-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-t-부틸-페닐)니코틴아미드
2-{[2-(1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-t-부틸-페닐)-니코틴아미드(210 mg)을 9시간 동안 Et3SiH(5ml) 및 TFA(15ml)를 이용하여 9시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, CH2Cl2(50ml)을 이용하여 희석시키고, 포화 NaHCO3(50ml) 및 염수를 이용하여 세척시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/2M NH390% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 얻었다. M+H 432.5. C25H29N502의 계산치; 431.2.
실시예 1012
N-(2,3,3-트리메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ'벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-벤즈아미드
N-(3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤즈아미드(110 mg)을 DMF 중에 용해시키고, NaH(30mg)을 첨가시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(18 ul)을 첨가시키고, 10분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 제조용 TLC(10% MeOH/EtOAc)에 의해 제조하여 생성물을 얻었다. M+H 438; C22H23N5O3S: 437.1.
하기 화합물(실시예 1013-1014)을 구체적으로 기술하지 않는 한 상기 방법에 의해 합성하였다.
1013) N-[3,3-디메틸-1, 1-디옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 535; C28H34N603S의 계산치; 534.
1014) N-[2-(2-디메틸아미노-에틸)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드. M+H 495; 계산치 494.
실시예 1015
2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-(1-Boc-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)니코틴아미드
M+H 529.4. 계산치 528.3.
실시예 1016
2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)니코틴아미드
M+H 429.2. 계산치 228.2.
실시예 1017
2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-[4-펜타플루오로에틸-3-(피롤리딘-2-일메톡시)-페닐l-니코틴아미드
M+H 663.4. 계산치 662.3.
실시예 1018
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드
M+H 381.3. 계산치
실시예 1019
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드
M+H 430. 계산치.
실시예 1020
N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-2-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노l-니코틴아미드
M+H 432.2. 계산치.
화학식 I-XII의 화합물의 약리학적 성질이 구조 변화에 따라 달라짐에도 불구하고, 일반적으로 화학식 I-XII의 화합물이 갖는 활성은 생체내에서 입증될 것이다. 본 발명의 화합물의 약리학적 성질은 다수의 약리학적 생체외 분석에서 확인될 수 있다. 하기의 예시적인 약리학적 분석은 본 발명의 화합물 및 그의 염을 이용하여 수행되었다. 본 발명의 화합물은 50μM미만의 복용량으로 KDR 카이나제의 억제를 나타냈다.
생물학적 평가
HUVEC 증식 분석
인간 배꼽 정맥 내피 세포(HUVEC)를 공여자의 풀(pool)로부터 수확된 냉동보존된 세포로서 클로네틱사(Clonetics, Inc.)로부터 구입하였다. 이들 세포는 계대 1에서 해동시키고, 계대 2 또는 3까지 EBM-2 완전 배지 중에서 증식배양시켰다. 세포를 트립신처리하고, DMEH + 10% FBS + 항생물질중에서 세척하고, 10분 동안 1000rpm에서 회전시켰다. 세포의 원심분리 전, 소량을 세포 계수를 위해 수거하였다. 원심분리 후, 배지를 폐기하고, 세포를 DMEH + 10% FBS + 항생물질의 적절한 부피 중에서 재현탁시켜 3x105세포/ml의 농도를 얻었다. 다른 세포 계수를 수행하여 세포 농도를 확인하였다. 세포를 DMEH + 10% FBS + 항생물질 중에 3x104세포/ml로 희석시키고, 세포 100㎕를 96-웰 플레이트로 첨가시켰다. 세포를 22시간 동안 37℃에서 인큐베이팅시켰다.
인큐베이션 기간이 끝나기 전, 화합물 희석물을 제조하였다. 5배 연속 희석물들을 DMSO중에서 목적하는 최종 농도 보다 400배 높은 농도로 제조하였다. 각화합물 희석물의 2.5㎕로 1 mM DMEM+10% FBS+항생물질의 전체 중에서 추가로 희석하였다(400 배 희석). 0.25% DMSO를 포함하는 배지는 0μM 화합물 샘플을 위해 준비하였다. 22시간에, 배지를 세포로부터 제거하고, 각 화합물 희석물 100μL을 첨가하였다. 세포를 2-3시간 동안 37℃에서 인큐베이팅시켰다.
화합물 이전 인큐베이션 기간 동안 성장 인자를 적절한 농도로 희석하였다. DMEM + 10% FBS+ 항생 물질의 용액(하기 농도로 VEGF 또는 bFGF를 함유: 50, 10, 2, 0.4, 0.08 및 0 ng/ml)을 제조하였다. 화합물 처리한 세포를 위해 550ng/ml의 VEGF 또는 220 ng/ml의 bFGF의 용액을 각각 최종 농도 50ng/ml 또는 20ng/ml을 위해 각 10㎕를 세포에 첨가시킬때 까지(110㎕ 최종 부피) 제조하였다. 화합물을 첨가후 적절한 시점에, 성장 인자를 첨가하였다. VEGF를 플레이트의 한 세트에 첨가시키고, bFGF를 플레이트의 다른 세트에 첨가하였다. 성장인자 조절 커브를 위해, 플레이트 1 및 2의 웰 B4-G6상의 배지를 변화하는 농도(50-0ng/ml)의 VEGF 또는 bFGF를 포함하는 배지로 치환하였다. 세포를 추가 72시간 동안 37℃에서 인큐베이팅시켰다.
72시간 인큐베이션 기간의 완료시, 배지를 제거하고, 세포를 PBS를 이용하여 2회 세척하였다. PBS 를 이용한 2회 세척 후, 플레이트를 부드럽게 두들겨서 과량의 PBS를 제거하고, 세포를 30분 이상 동안 -70℃에 놓아두었다. 세포를 해동시키고, 시퀀트(CyQuant) 형광 염료(Molecular Probes C-7026)를 이용하여 제조자 추천을 따라 분석하였다. 플레이트를 485nm/530nm(흥분/여기)에서 빅터/월랙 1420 워크스테이션으로 판독하였다. 원 데이타를 수집하고, XLFit에서 4-인자 고정 방정식을 이용하여 분석하였다. 이어서, IC50값을 결정하였다.
실시예 4, 7, 20-21, 25-26, 28, 33, 67, 72(f-i, n-o), 78, 82, 84, 86, 94-95, 97-100, 105, 111-112, 115-118, 130, 133, 138, 140, 151, 154-156, 158-159, 165, 167, 169, 817, 826-829, 831-838, 840-844, 845, 847-851, 853, 855-860, 862, 864, 873, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946, 951- 952, 954-955, 963-964, 973, 977-978, 982, 985, 991, 995, 1000 및 1008는 50nm 미만 수준의 VEGF-자극 HUVEC 증식성을 나타냈다.
혈관생성 모델
생체내 혈관생성에 대한 본 화합물의 영향을 측정하기 위해 선택적인 화합물 래트 각막 혈관신생 마이크로포켓(micropocket) 모델 또는 문헌[Passaniti, Lab. Invest., 67, 519-28(1992)]의 혈관생성 분석으로 시험하였다.
래트 각막 혈관신생 마이크로포켓 모델
사망전 실시태양:
대략 250g의 질량의 암컷 스프라구 돌리 래트를 5마리의 처리 그룹 중의 하나로 무작위하게 선택하였다. 화합물 또는 비히클을 이용한 전처리는 수술 24시간 전 경구로 투여되고, 추가 7일 동안 하루에 한번씩 계속되었다. 수술 당일, 래트를 이소플루오란 기체 챔버(2.5 리터/분 산소 + 5% 이소플루오란으로 이동)중에서 일시적으로 마취시켰다. 이어서, 오토스코프(othoscope)을 동물의 구강 내부에 설치하여 성대가 보이게 하였다. 끝이 둔한 철사를 성대 사이에 넣고, 기관내 테플론 관(스몰 파트 인크.(Small Parts Inc.) TFE-스탠다드 월(TFE-standard wall) R-SWTT-18)의 설치를 위한 유도로서 사용하였다. 부피-조절 벤틸레이터(하바드 애파러투스, 인크.(Harvard Apparatus, Inc.) 모델 683)을 기관내 삽관과 연결하고, 산소 및 3% 이소플루오란의 혼합물을 전달하였다. 깊이 마취된 후, 수염을 짧게 자르고, 안구 부위 및 안구를 베타딘(Betadine) 비누를 이용하여 부드럽게 세척하고, 무균 식염수로 헹구었다. 각막을 프로파라카인 HCl 안과용 국소 마취 용액(0.5%)(미국 플로리다주 탐파에 소재하는 바슈롬(Bausch and Lomb) 제약회사 제품) 1 내지 2 방울을 이용하여 세척하였다. 이어서, 래트를 해부현미경 아래에 놓고, 각막 표면에 초점을 맞추었다. 다이아몬드 칼날을 이용하여 각막의 중앙선을 수직 절단하였다. 정교한 가위를 이용하여 스트로마의 연결 조직층을 분리시키고, 안구의 윤부를 향해 터널을 파서 포켓을 만들었다. 포켓의 아펙스와 윤부 사이의 거리는 대략 1.5mm이었다. 포켓이 만들어 진 후, 흡수 니트로셀룰로스 디스크 필터(미국 미시간주 앤아버 소재의 겔만 사이언스(Gelman Science) 제품)를 포켓의 입구 아래로 삽입하였다. 이 수술 과정은 양쪽 안구에서 이루어졌다. rHu-bFGF 흡수 디스크를 우안으로 놓고, rHu-VEGF 흡수 디스크를 좌안에 놓았다. 비히클 흡수 디스크를 양쪽 안구에 넣었다. 디스크를 윤부 혈관으로부터 목적하는 거리의 위치로 밀어넣었다. 안과 항생 연고를 건조 및 감염을 방지하기 위해 안구에 도포하였다. 7일 후, 래트를 CO2질식으로 안락사시키고, 안구를 적출하였다. 안구의 망막 반구를 열어 고정을 용이하게 하고, 밤새 포르말린 중에 넣어 두었다.
사망후 실시태양:
고정 24시간 후, 문제의 각막 부위를 정교한 겸자 및 레이저날을 이용하여 안구로부터 해부하였다. 망막 반구를 잘라내고, 렌즈를 축출하여 폐기하였다. 망막 돔을 이분하고, 필요이상의 망막을 잘라냈다. 이어서, 홍채, 결막 및 관련 윤부선을 조심스럽게 얇은 표본을 잘라냈다. 디스크, 윤부 및 신생혈관의 전면적을 포함하는 정사각형 3 x 3 mm의 최종 단면을 만들었다.
전체 이미지 기록: 각막 표본을 니콘 SMZ-U 스테레오 현미경(에이쥐 하인즈) 위에 올려진 소니 캐츠아이 DKC5000 카메라(미국 캘리포니아주 아이빈 소재의 에이쥐 하인즈(A.G. Heinz)의 제품)을 이용하여 디지탈 사진 촬영하였다. 각막을 증류수 중에 침잠시키고, 약 5.0 직경 확대의 투조를 통해 사진 촬영하였다.
이미지 분석:수치적인 끝점을 절단 후 전체 마운트 각막으로부터 수집된 디지탈 마이크로그래프를 이용하여 만들어 내고, 메타모르프(Metamorph) 이미지 분석 시스템(미국 펜실베니아주 웨스트 체스터 소재의 유니버설 이미징 코포레이션(Universal Imaging Corporation) 제품)으로 이미지 분석을 위해 사용하였다. 3가지 측정이 이루어졌다: 윤부로부터의 디스크 위치 거리, 디스크 위치 거리의 중간점에서 2.0mm 수직선을 교차하는 혈관의 수, 및 한계에서 측정된 확산의 퍼센트 혈관 면적.
일반적인 제제:
PBS 비히클 중의 0.1% BSA:BSA 0.025g을 무균 1X 포스페이트 완충 염수 25.0ml로 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 부드럽게 교반시키고, 0.2 ㎛로 여과시켰다. 각각의 1.0 ml 샘플을 25 싱글용 바이알로 할당하고, 사용할 때 까지 -20℃에서 저장하였다. rHu-bFGF 디스트를 위해, 0.1% BSA 용액의 바이알을 실온에서 해동시켰다. 해동 후, DTT의 100 mM 스톡 용액 10㎕를 1 ml BSA 바이알로 첨가시켜 0.1% BSA 중의 1mM DTT 최종 농도를 얻었다.
rHu-VEGF 희석액:
디스크 임플란트 수술 전, 상기 0.1% BSA 비히클 23.8㎕을 rHu-VEGF 동결건조 바이알 10 μg으로 첨가시켜 10 μM의 최종 농도를 얻었다.
rHu-bFGF: 180 ng/㎕ 스톡 농도:
R & D rHu-bFGF: 상기 적절한 비히클 139㎕을 25㎍ 바이알 동결건조 바이알로 첨가시키고, 스톡[180ng/㎕] 바이알 13.3㎕에 비히클 26.6㎕를 첨가시켜 3.75μM 농도의 최종 농도를 얻었다.
니트로-셀룰로오스 디스크 제조: 20 게이지 바늘 끝을 사각으로 절단하고, 에머리지(emery)를 이용하여 사각을 비스듬히 잘라 구멍을 만들었다. 이어서, 이 끝을 사용하여 니트로셀룰로오스 필터 페이퍼 시트(겔만(Gelman) 사이언스 제품)으로부터 ≒0.5mm 직경의 디스크를 잘라내었다. 이렇게 제조된 디스크를 이어서 PBS 비히클 중의 0.1% BSA, 10 μM rHu-VEGF(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디(R & D) 시스템의 제품), 또는 3.75 μM rHu-bFGF(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디(R & D) 시스템의 제품) 중의 하나의 용액을 포함하는 에펜도르프 마이크로퓨지 튜브(Eppendorf microfuge tube)로 넣고, 사용전에 45-60 분 동안 침잠시켰다. 각 니트로셀룰로오스 필터 디스크는 대략 용액 0.1 ㎕를 흡수하였다.
래트 마이크로포켓 분석에서, 본 발명의 화합물은 50mg/kg/일 미만의 복용량으로 혈관형성을 억제한다.
종양 모델
A431 세포(ATCC)는 배양물중에서 증식하고, 수확되고, 생후 5-8주의 암컷 누드 쥐(CD1 nu/nu, 찰스 리버 랩(Charles River Labs))로 피하 주입하였다(n=5-15). 경구 섭식(10-200 mpk/복용량)에 의해 화합물을 연속 투여하여 어디에서나 0일 내지 29일 포스트 종양 세포 유발이 시작되었고, 일반적으로 실험이 지속되는 동안 1일에 1 또는 2회 계속되었다. 종량 성장 발달은 3차원 칼리퍼 측정이 이루어지고, 시간의 함수로서 기록되었다. 초기 통계학적 분석은 다양한 반복 측정 분석(RMANOVA)에 의해 이루어지고, 이어서, 다수 비교를 위해 쉐프 포스트 호크(Scheffe post hoc) 시험을 하였다. 비히클 단독(오라 플러스(Ora-Plus), pH 2.0)은 네가티브 대조군이었다. 본 발명의 화합물이 150 mpk 미만의 복용량에서 활성이 있었다.
래트 애쥬반트 관절염 모델:
래트 애쥬반트 관절염 모델(Pearson Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101(1956))이 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 항관절염 활성을 시험하는데 사용되었다. 애쥬반트 관절염은 2개의 상이한 복용 스케쥴을 이용하여 처리할 수 있다:(i)애쥬반트와 면역화 시작 시점(예방 복용) 또는 (ii)관절염 반응이 이미 확립된지 15일 이후부터(치료 복용). 바람직하게는, 치료 복용 스케쥴을 이용한다.
래트 카라기난(Carrageenan) 유도 진통 시험
래트 카라기난 진통 시험은 하르그리브 등(Pain, 32, 77(1988))에 의해 기술된 바와 같이 필수적인 물질, 반응 시약 및 과정을 이용하여 수행되었다. 수컷 스프라구 돌리 래트를 카라기난 풋 패드 에데마 시험을 위해 상기된 바와 같이 처리하였다. 카라기난 주입 3시간 후, 래트를 복사 열원으로서 고강도 램프를 갖는 투명한 바닥을 갖는 특별 플렉시글라스 콘테이너중에 넣었다. 초기 20분 후, 열 자극을 주입된 발 또는 반대측의 주입되지 않는 발에 시작하였다. 빛이 발 회피에 의해 차단될 때, 광전자 셀은 램프 및 타이머를 껐다. 이어서, 래트가 발을 회피할 때 까지의 시간을 측정하였다.
회피 잠복기(초 단위)를 대조군 및 약물처리된 그룹에 대해 측정하고, 통각과민성 발 회피의 퍼센트 억제를 측정하였다.
제형
1 이상의 무독성, 제약학적으로 허용가능한 담체 및(또는) 희석제 및(또는) 보조제(본원에서는 이들을 집합적으로 "담체"물질이라고 언급한다.) 및 바람직하다면 다른 활성 성분과 함께 결합되어 화학식 I의 활성 화합물을 포함하는 1군의 제약 조성물은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 활성 화합물은 적절한 경로에 의해 바람직하게는 이러한 경로에 적절한 제약 조성물의 형태로 및 치료 의도에 유효한 복용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 통상적인 제약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 포함하는 단위 복용 제형으로 예를 들어, 경구로, 점막으로, 국소적으로, 직장으로, 흡입 스프레이에 의한 것과 같은 폐로, 또는 혈관내, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 흉골내 및 주입 기술을 포함하는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약학적 활성 화합물을 인간 및 다른 포유동물을 포함하는 환자에게 투여를 위한 의약 제제를 제조하는 통상적인 제약 방법을 따라 가공될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 정제, 캡슐, 서스펜션 또는 액상의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 제약 조성물은 특정 양의 활성 성분을 포함하는 복용 단위의 형태로 제조된다. 이러한 복용 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들어, 이들은 1 내지 2000mg, 바람직하게는, 약 1 내지 500mg 또는 5 내지 1000mg 의 활성 성분의 양을 포함할 수 있다. 인간 또는 다른 포유 동물에 대해 적절한 1일 복용량은 환자 및 다른 인자의 조건에 따라 광범위하게 변화가능할 수 있지만, 통상적인 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및(또는) 조성물을 이용하여 질병상태를 치료하기 위한 복용 요법은 서브젝트의 연령, 체중, 성별 및 의료 상태, 질병의 종류, 질병의 정도, 투여 경로 및 빈도 및 사용된 특정 화합물을 포함하는 다양한 인자에 달라진다. 따라서, 복용 요법은 광범위하게 달라질 수 있고, 표준 방법을 이용하여 일상적으로 측정할 수 있다. 약 0.01 내지 500 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20mg/kg의 1일 복용량이 적절하다. 1일 복용량을 1일 당 1 내지 4개의 복용량으로 투여될 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물을 지시된 투여 경로에 적절한 1개이상의 보조제와 결합시켰다. os당 투여된다면, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알카노산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르 산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 소듐 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 및(또는) 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있고, 이어서, 투여 편리를 위해 정제화 또는 캡슐화된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스중의 활성 화합물의 분산에서 제공되듯이 조절 방출 제형을 포함할 수 있다.
건선 및 다른 피부 조건의 경우, 적용 부위에 1일당 2 내지 4회 본 발명의 화합물의 국소 제형을 도포하는 것이 바람직할 수 있다.
국소 투여에 적절한 제형은 피부를 통해 침투하는 데 적절한 액상 또는 반액상 제형(예를 들어, 도고제, 로숀, 연고, 크림 또는 페이스트) 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기 적절한 드롭(drop)을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성 성분의 적절한 국소 용량은 1일당 1 내지 4회, 바람직하게는 1 또는 2회에 투여된 0.1 mg 내지 150mg이다. 국소 투여를 위해, 활성 성분은 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어, 제제의 1 중량% 내지 2 중량%를 포함할 수 있지만, 10% w/w, 바람직하게는 5% w/w이하 및 더 바람직하게는 0.1 % 내지 1%의 제제를 포함할 수 있다.
제제가 연고인 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스를 이용할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스를 이용한 크림 중에 제제화될 수 있다. 바람직한 경우, 크림 베이스의 수성상은 30% w/w 이상의 다가알콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 마니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 적용 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화하는 화합물을 포함한다. 이러한 진피 침투 강화제는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경피 투여는 저장소 및 다공성 멤브레인 유형 또는 고체 매트릭스 변형의 패치를 이용하여 수행될 수 있다. 각 경우, 활성 제제는 저장소 또는 마이크로캡슐로부터 멤브레인을 통해 환자의 피부 또는 점막과 접촉하고 있는 활성제 투과가능 접착부로 전달된다. 활성 제제가 피부를 통해 흡수되면, 활성 제제의 조절되고 소정의 흐름이 환자에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우, 캡슐화제가 멤브레인으로 작용할 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 유상은 공지 방식으로 공지 성분으로부터 구성될 수 있다. 상이 단순히 유화제를 포함하는 경우, 1 이상의 유화제와 지방, 또는 오일, 또는 지방 및 오일과의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함될 수 있다. 또한 오일 및 지방이 동시에 포함되는 것이 바람직하다. 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 유화제는 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 이용하기에 적절한 유화제 및 유화 안정화제는 트윈 60, 스판 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 단독 또는 왁스와 함께의 글리세릴 디스테아레이트 , 또는 당업계에서 공지된 다른 물질을 포함한다.
제약 에멀젼 제형에 사용될 만한 대부분의 오일 중에서의 활성 화합물의 용해도는 매우 낮기 때문에, 제형에 적절한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 미용 성질을 얻는 것을 기준으로 한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 샘이 방지되도록 적절한 지속성을 갖는 반유지성, 반염색성 및 세척가능한 물질이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄의, 모노 또는 디베이직 알킬 에스테르, 예를 들어, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 혼합을 사용할 수 있다. 이들은 필요한 성질에 따라 단독으로 또는 혼합으로 사용될 수 있다. 선택적으로, 고융해점 지질, 예를 들어, 백색 연질 파라핀 및(또는) 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일을 사용할 수 있다.
안구 국소 투여에 적절한 제형은 또한 활성 성분이 적절한 담체, 특히, 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁화된 안구 드롭을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는, 0.5 내지 10% 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비수성 등장 무균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에 언급된 1 이상의 담체 또는 희석제를 이용하거나 다른 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 무균 파우더 또는 그래뉼로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 피넛 오일, 세사미 오일, 벤질 알콜, 소듐 클로라이드, 트라가칸트 검 및(또는) 다양한 완충제 중에 용해시킬 수 있다. 기타의 보조제 및 투여 방식은 제약 업계에 널리 공지되었다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함하는 적절한 담체를 갖거나 시클로덱스트린(예를 들어, Captisol), 공동용매 용해화제(예를 들어, 프로필레니 글리콜) 또는 미셀라 용해화제(예를 들어, 트윈 80)을 갖는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
무균 주사가능 제형은 또한 비독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 무균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링게르 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 고정 오일을 이용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산은 주사가능 제형으로 사용될 수 있다.
폐 투여를 위해, 제약 조성물은 에어로졸이 형태로 또는 건조 분말 에어로졸을 포함하는 흡입기를 이용하여 투여될 수 있다.
약물의 직장 투여용 좌약은 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서, 직장에서는 녹아서 약물을 방출시키는 적절한 비자극성 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 약물을 혼합함에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 통상적인 제약 작용, 예를 들어, 살균을 수행할 수 있고, 통상적인 보조제, 예를 들어, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 포함할 수 있다. 정제 및 필은 추가로 장용 피복을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 보조제, 예를 들어, 습윤제, 감미제, 향미료 및 향기제를 포함할 수 있다.
상기된 내용은 본 발명의 단순한 예시일 뿐이고, 본 발명의 개시된 화합물로 한정하려는 의도를 가진 것이 아니다. 당업자에게 명백한 변형 및 변화는 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위 및 본질내에 포함되는 것으로 의도된 것이다.
상기 기술로부터 당업자는 본 발명의 필수적 특징을 쉽게 확인할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이, 다양한 용도 및 조건에 부합되는 본 발명의 다양한 변화 및 변형이 가능할 것이다.
언급된 모든 인용문헌, 특허, 출원 및 공개문헌은 기술된 것 처럼 온전히 본원에 인용 문헌으로 삽입되었다.

Claims (70)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A1및 A2는 각각 독립적으로 C, 또는 N이고;
    고리 A는 a) 부분적으로 포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릴,
    b) 5원 또는 6원 헤테로아릴,
    c) 부분적으로 포화된 9원 또는 10원 융합 헤테로시클릴,
    d) 9원, 10원 또는 11원 융합 헤테로아릴,
    e) 나프틸, 및
    f) 4원, 5원 또는 6원 시클로알케닐
    로부터 선택되고;
    X는
    로부터 선택되고;
    Z는 산소 또는 황이고;
    Y는
    ,
    으로부터 선택되고;
    p는 p는 0 to 2이고;
    Ra및 Rb는 H, 할로, 시아노, -NHR6및 R2로 치환된 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, Ra및 Rb가 함께 C3-C6시클로알킬을 형성하고;
    RZ는 C1-C4알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 NH-로 치환될 수 있다)이고;
    Rd는 시클로알킬이고;
    R는 a) 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 및
    b)치환 또는 비치환 융합 9원, 10원 또는 11원 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, R2로 치환된 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 a) 치환 또는 비치환 6원 내지 10원 아릴,
    b) 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴,
    c) 치환 또는 비치환 9원 내지 11원 융합 헤테로시클릴,
    d) 시클로알킬, 및
    e) 시클로알케닐로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C4알킬레닐 R14), -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, R2로 치환된 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알케닐 및 저급 알키닐부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬레닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 알킬, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 카르복시알킬, 니트로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬 및 저급 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3는 H, 저급 알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, 및 저급 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C2-C4알킬레닐, C2-C4알케닐레닐 및 C2-C4알키닐레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 NH-로 치환될 수 있다)로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, 저급 알킬, 페닐 및 저급 아르알킬로부터 선택되고,
    R6는 H 또는 C1-6-알킬로부터 선택되며;
    R14는 H, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택되는데,
    단, X가 -C(O)NH-이고, R1이 페닐이고, Y가 -NHCH2-이고, R이 4-피리딜인 경우 A는 나프틸이 아니고;
    X가 -C(O)NH-이고, Y가 -NHCH2-이고, R이 4-피리딜피페리딘-4-일, 1-t-부틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일 또는 1-시클로알킬피페리딘-4-일인 경우 A는 피리딜이 아니고;
    X가 -C(O)NH-이고, R1이 4-[3-(3-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐이고, Y가 -NHCH2-이고, R이 4-피리딜인 경우 A는 피리딜이 아니며;
    Y가 -NHCH2-인 경우 R은 2-티에닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜로 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, A가 부분적으로 포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릴로 부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염,
  3. 제2항에 있어서,
    A가 디히드로피란, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 옥소디히드로푸릴, 피롤리닐, 디히드로티아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로-이소티아졸릴, 디히드로-이속사졸릴, 이미다졸리닐 및 피라졸리닐이고;
    X가
    으로부터 선택되고;
    Y가
    으로부터 선택되고;
    Ra및 Rb가 H, 할로, 시아노, 및 R2로 치환된 C1-2-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, Ra및 Rb가 함께 C3-C4시클로알킬을 형성하고;
    RZ가 C1-C2알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다)이고;
    R이 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로치환된다);
    R1이 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C4알킬레닐 R14), -(C1-C2아킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3가 H, C1-2-알킬, 페닐, C3-C6시클로알킬 및 C1-2-할로알킬로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다)로부터 선택되며;
    R5가 H 및 C1-2-알킬로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, A가 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    A가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되고;
    X가
    으로부터 선택되고;
    Y가
    으로부터 선택되고;
    Ra및 Rb가 H, 할로, 시아노, 및 R2로 치환된 C1-2-알킬이거나, Ra및 Rb가 함께 C3-C4시클로알킬을 형성하고;
    RZ가 C1-C2알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다)이고;
    R이 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1이 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2알킬레닐 R3), -(C1-C2알킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3가 H, C1-2-알킬, 페닐, C3-C6시클로알킬 및 C1-2-할로알킬로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다)로부터 선택되며;
    R5가 H 및 C1-2-알킬로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    여기서 A가
    으로부터 선택되고;
    Rc가 H, 메틸 및 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    X가
    으로부터 선택되고;
    Y가
    으로부터 선택되고;
    Ra및 Rb가 H, 할로, 시아노, 및 R2로 치환된 C1-2-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, Ra및 Rb가 함께 C3-C4시클로알킬을 형성하고;
    RZ가 C1-C2알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다)이고;
    R이 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1이 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸, 치환 또는 비치환 5원또는 6원 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2알킬레닐 R3), -(C1-C2알킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3가 H, C1-2-알킬, 페닐, C3-C6시클로알킬 및 C1-2-할로알킬로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐(여기서, CH2기 중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될수 있다)이며;
    R5가 H 및 C1-2-알킬로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    A가
    으로부터 선택되고;
    Rc가 H, 메틸 및 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    X가
    으로부터 선택되고;
    Y가
    으로부터 선택되고;
    Ra및 Rb가 H, 할로 및 C1-2-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RZ가 C1-C2알킬레닐이고;
    R이 치환 또는 비치환 4-피리딜, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 4-피리다지닐, 6-피리다지닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 트리아졸릴 및 4-피라졸릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1이 페닐, 인데닐, 티에닐, 인돌릴, 피리딜, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴나졸리닐, 푸릴 및 피롤릴로부터 선택된 치환 또는 비치환 치환체이고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2-알킬레닐-R3), -(C1-C2-알킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원헤테로시클릴-C1-2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3가 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로헥실 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐이며;
    R5가 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제6항에 있어서,
    A가
    으로부터 선택되고;
    Rc가 H, 메틸 및 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    X가
    으로부터 선택되고;
    Y가
    으로부터 선택되고;
    Ra및 Rb가 H, 할로 및 C1-2-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RZ가 C1-C2알킬레닐이고;
    R이 치환 또는 비치환 4-피리딜, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 4-피리다지닐, 6-피리다지닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 트리아졸릴 및 4-피라졸릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1이 페닐, 인데닐, 티에닐, 인돌릴, 피리딜, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴나졸리닐, 푸릴 및 피롤릴로부터 선택된 치환 또는 비치환 치환체이고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2-알킬레닐-R3), -(C1-C2-알킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3,-NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3가 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로헥실 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐이며;
    R5가 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제6항에 있어서,
    A가
    으로부터 선택되고;
    Rc이 H, 메틸 및 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    X가
    으로부터 선택되고;
    Y가
    으로부터 선택되고;
    Ra및 Rb가 H, 할로 및 C1-2-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RZ가 C1-C2알킬레닐이고;
    R이 치환 또는 비치환 4-피리딜, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 4-피리다지닐, 6-피리다지닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 트리아졸릴 및 4-피라졸릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1이 페닐, 인데닐, 티에닐, 인돌릴, 피리딜, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐, 피리다지닐,피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴나졸리닐, 푸릴 및 피롤릴로부터 선택된 치환 또는 비치환 치환체이고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2-알킬레닐-R3), -(C1-C2-알킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3가 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로헥실 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐이며;
    R5가 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    A가
    으로부터 선택되고;
    X가
    으로부터 선택되고;
    Y가
    으로부터 선택되고;
    Ra및 Rb가 H, 할로 및 C1-2-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RZ가 C1-C2알킬레닐이고;
    R이 치환 또는 비치환 4-피리딜, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 4-피리다지닐, 6-피리다지닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 트리아졸릴 및 4-피라졸릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1이 페닐, 인데닐, 티에닐, 인돌릴, 피리딜, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴나졸리닐, 푸릴 및 피롤릴로부터 선택된 치환 또는 비치환 치환체이고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2-알킬레닐-R3), -(C1-C2-알킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원헤테로시클릴-C1-2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3가 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로헥실 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐이며;
    R5가 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    A가
    또는으로부터 선택되고;
    X가 -C(O)-NH-이고;
    Y가 -NH-CH2-이고;
    R이 치환 또는 비치환 4-피리딜, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 5-인다졸릴, 4-피리미디닐 및 4-피리다지닐로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1이 치환 또는 비치환 페닐, 인다졸릴, 인돌릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조디옥사닐, 및 퀴나졸리닐로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3가 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로헥실 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐이며;
    R5가 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    A가 부분적으로 포화된 9원 또는 10원 융합 헤테로시클릴 또는 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴이고;
    X가
    으로부터 선택되고;
    Y가
    으로부터 선택되고;
    Ra및 Rb가 H, 할로, 시아노, 및 R2로 치환된 C1-2-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, Ra및 Rb가 함께 C3-C4시클로알킬을 형성하고;
    RZ가 C1-C2알킬레닐(여기서, CH2기중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다)이고;
    R이 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1이 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2알킬레닐 R3), -(C1-C2알킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의치환체이고;
    R3가 H, C1-2-알킬, 페닐, C3-C6시클로알킬 및 C1-2-할로알킬로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐(여기서, CH2기중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다)이며;
    R5가 H 및 C1-2-알킬로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, A가 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프트피리디닐, 테트라히드로퀴놀릴, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    A가 5원 또는 6원 시클로알케닐이고
    X가
    으로부터 선택되고;
    Y가
    으로부터 선택되고;
    Ra및 Rb가 H, 할로, 시아노, 및 R2로 치환된 C1-2-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, Ra및 Rb가 함께 C3-C4시클로알킬을 형성하고;
    RZ가 C1-C2알킬레닐(여기서, CH2기중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수 있다)이고;
    R이 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1이 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸, 치환 또는 비치환 5원또는 6원 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2알킬레닐R3), -(C1-C2알킬레닐)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-2-알킬레닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-2-알킬레닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2가 H, 할로, -OR3, 옥소, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, 시클로알킬, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, C1-2-알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, C1-3-카르복시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R3가 H, C1-2-알킬, 페닐, C3-C6시클로알킬 및 C1-2-할로알킬로부터 선택되고;
    R4가 C2-3-알킬레닐(여기서, CH2기중 하나는 산소 원자 또는 -NH-로 치환될 수있다)이며;
    R5가 H 및 C1-2-알킬로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, A가 시클로펜타디에닐 또는 시클로펜테닐인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서, 하기로 부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(4-클로로페닐)-3-[(4-피리디닐메틸렌)아미노-4-피리딘카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-티에닐)}카복사미드;
    N-페닐{3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-티에닐)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-(3,4-디클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드;
    N-(3-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-피리딜))카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){3-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](2-피리딜)}카복사미드;
    N-(3,4-디클로로페닐){2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3,4-디클로로페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3-플루오로-4-메틸페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3,4-디클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    {6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(3-플루오로페닐)카복사미드;
    N-(3-클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](4-피리딜)}카복사미드;
    N-(3-플루오로-4-메틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){2-[(4-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){2-[(5-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜에틸)아미노]-5-(3-티에닐)(3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){5-(4-메톡시페닐)-2-[(4-피리딜메틸)아미노]-(3-피리딜)}카복사미드; 및
    N-(4-클로로페닐){5-브로모-2-[(4-피리딜메틸)아미노]-(3-피리딜)}카복사미드.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 II>
    상기식에서,
    Ra및 Rb는 H, 할로, 시아노, C1-4-알킬 및 -N(R6)2으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 2이고;
    R는 a) 치환 또는 비치환 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및
    b) 치환 또는 비치환 질소-함유 융합 9원 또는 10원 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6할로알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나이상의 치환체이며;
    R6는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  18. 제17항에 있어서,
    Ra및 Rb가 H이고;
    n이 1 내지 2;
    R이 4-피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식(III)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 III>
    Ra및 Rb는 H, 할로, 시아노, C1-4-알킬 및 -N(R6)2으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 2이고;
    R는 a) 치환 또는 비치환 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및
    b) 치환 또는 비치환 질소-함유 융합 9원, 10원 또는 11원 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6할로알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
    R6는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  20. 제19항에 있어서,
    Ra및 Rb가 H이고;
    n이 1 내지 2이고;
    R이 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식(IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 IV>
    상기식에서,
    A3는 CR2및 N으로부터 선택되고;
    A4는 CR2및 N으로부터 선택되는데, 단, A3및 A4중 하나는 CR2가 아니고;
    Ra및 RbH, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 2이고;
    R는 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
    b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6-할로알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
    R6는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  22. 재21항에 있어서,
    Ra및 Rb가 H이고;
    n가 1 내지 2이고;
    R이 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로 부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식(V)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 V>
    A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
    Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 2이고;
    R는 a)비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
    b)비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6할로알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
    R6는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  24. 제23항에 있어서,
    Ra및 Rb이 H이고;
    n이 1 내지 2이고;
    R이 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서 R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로 부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식(VI)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 VI>
    A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
    Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 2이고;
    R은 a)비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
    b)비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6할로알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택된하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
    R6는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  26. 제25항에 있어서,
    Ra및 Rb이 H이고;
    n이 1 내지 2이고;
    R이 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서 R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로 부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식(VIIa) 및 (VIIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 VIIa>
    <화학식 VIIb>
    A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
    Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 2이고;
    R은 a)비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
    b)비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6할로알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
    R6는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  28. 제27항에 있어서,
    Ra및 Rb이 H이고;
    n이 1 내지 2이고;
    R이 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서 R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로 부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식(VIIIa) 및 (VIIIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 VIIIa>
    <화학식 VIIIb>
    A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
    Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 2이고;
    R은 a)비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
    b)비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6할로알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
    R6는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  30. 제29항에 있어서,
    Ra및 Rb이 H이고;
    n이 1 내지 2이고;
    R이 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서 R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로 부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항에 있어서, 하기 화학식(IX)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한이성질체 및 염:
    <화학식 IX>
    A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
    Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 2이고;
    R은 a)비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
    b)비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6할로알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
    R6는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  32. 제31에 있어서,
    Ra및 Rb이 H이고;
    n이 1 내지 2이고;
    R이 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서 R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 (티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴)로 부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항에 있어서, 하기 화학식(X)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 X>
    A5는 S, O 및 NR6로부터 선택되고;
    A6는 CR2및 N으로부터 선택되고;
    R은 a) 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴, 및
    b) 비치환 또는 치환 9원 또는 10원 융합 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, C1-6-할로알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 벤질, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, C1-6할로알킬, 및 C1-6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 비치환 또는 치환 아릴 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R6는 H 또는 C1-6-알킬이고;
    a) R10은이고, R11은이고, R12는 H이고, R13는 H이거나;
    b) R10은이고, R11은이고, R12는 H이고, R13는 H이거나;
    c) R10은 H이고, R11은이고, R12는이고, R13는 H이거나;
    d) R10은 H이고, R11은이고, R12는이고, R13는 H이거나;
    e) R10은 H이고, R11은 H이고, R12는이고, R13는이거나;
    f) R10은 H이고, R11은 H이고, R12는이고, R13는이거나;
    Ra및 Rb는 H, 할로, C1-4-알킬 및 -N(R6)2으로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 1 내지 2이다.
  34. 제33항에 있어서,
    Ra및 Rb이 H이고;
    n이 1 내지 2이고;
    R이 4-피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서 R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 시클로헥실, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸피페리디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 페닐옥시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로 부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II')의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 유도체:
    <화학식 II'>
    상기식에서,
    R는 a) 치환 또는 비치환 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및
    b) 치환 또는 비치환 질소-함유 9원, 10원 또는 11원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 R은 할로, 아미노, 옥소, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 비시클릭 및 13원 또는 14원 트리시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-C4-알킬레닐, C1-2-할로알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C2-C4-알케닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-2-할로알킬, C1-4-아미노알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 시아노, -NHC(O)NH2, 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐, C1-2-알킬술포닐, 할로술포닐, C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카르보닐, C1-4-알콕시카르보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-히드록시알킬,
    및 C1-4-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-2-알킬아미노, 아미노술포닐, C3-6-시클로알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 비치환 또는 치환 페닐 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R4는 직접 결합, C1-4-알킬, 및으로부터 선택되고;
    RZ는 C1-2-알킬, C2-6-분지된 알킬, C2-4-분지된 할로알킬, 아미노-C1-4-알킬 및 C1-2알킬아미노-C1-2-알킬로부터 선택되고;
    Re및 Rf는 H 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 H, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-3알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3알콕시-C1-2-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알콕시-C1-3-알킬로부터 선택되는데,
    단, R2가 H가 아니거나,
    R1이 헤테로아릴 또는 아릴이 아니거나,
    R이 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐로 치환되거나,
    R1이 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 또는 C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시로 치환되거나;
    R5가 CH2인 경우, R이 3-피리딜이 아니다.
  36. 제35항에 있어서,
    R이 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조트리아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀-7-일, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노프로피닐, 1-메틸피페리디닐메톡시, 디메틸아미노에톡시에톡시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된가);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 시클로헥실, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 디히드로-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴
    (여기서 R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노에틸, Boc-아미노에틸, 히드록시, 옥소, 아미노술포닐, 4-메틸피페라지닐술포닐, 시클로헥실, 페닐, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일프로필, 모르폴리닐프로필, 피페리딘-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸, 모르폴리닐에틸, 1-(4-모르폴리닐)-2,2-디메틸프로필, 피페리딘-4-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-Boc-피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-4-일프로필, 1-Boc-피페리딘-4-일프로필, 피페리딘-1-일프로필, 피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일프로필, 1-Boc-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 1-Boc-피롤리딘-2-일메틸, 피롤리디닐프로페닐, 피롤리디닐부테닐, 플루오로술포닐, 메틸술포닐, 메틸카르보닐, Boc, 피페리딘-1-일메틸카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸카르보닐, 3 에톡시카르보닐-2-메틸-푸르-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1-피페리딜, 1-Boc-4-피페리딜, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 이미다졸릴, 모르폴리닐, 4-트리플루오로메틸-1-피페리디닐, 히드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, s-부틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 노나플루오로부틸, 디메틸아미노프로필, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-히드록시메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(피페리디닐에톡시)메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(메톡시에톡시에톡시)메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 디메틸아미노에톡시, 4-클로로페녹시, 페닐옥시, 아제티딘-3-일메톡시, 1-Boc-아제티딘-3-일메톡시, 피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피롤-2-일메톡시, 피롤-1-일메톡시, 1-메틸-피롤-2-일메톡시, 1-이소프로필-피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피페리딘-4-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 이소프로폭시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R4가 직접 결합, 에틸, 부틸, 및으로부터 선택되고;
    RZ가 메틸레닐, 에틸레닐,, 및 아미노에틸레닐로부터 선택되는
    화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
  37. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (XI)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 XI>
    상기식에서,
    R는 a) 치환 또는 비치환 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및
    b) 치환 또는 비치환 질소-함유 융합 9원, 10원 또는 11원 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환된
    4원 내지 6원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릴,
    9원 또는 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릴, 및
    13원 또는 14원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 트리시클릭 헤테로시클릴로부터 선택된 고리이고(여기서 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-C4-알킬레닐, C1-2-할로알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C2-C4-알케닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-2-할로알킬, C1-4-아미노알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노술포닐, C1-2-알킬술포닐, 할로술포닐, C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카르보닐, C1-4-알콕시카르보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-히드록시알킬,및 C1-4-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-2-알킬아미노, 아미노술포닐, C3-6-시클로알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 비치환 또는 치환 페닐 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R4는 직접 결합, C1-4-알킬, 및으로부터 선택되고;
    RZ는 C1-2-알킬, C2-6-분지된 알킬, C2-4-분지된 할로알킬, 아미노-C1-4-알킬 및 C1-2-알킬아미노-C1-2-알킬로부터 선택되고;
    Re및 Rf는 H 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 H, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-3알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3-알킬, C1-3-알콕시-C1-2-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알콕시-C1-3-알킬로부터 선택된다.
  38. 제37항에 있어서,
    R이 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피리다지닐,인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노프로피닐, 1-메틸피페리디닐메톡시, 디메틸아미노에톡시에톡시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 디히드로-벤즈이미다졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 및 테트라히드로퀴놀리닐로부터 선택되고(여기서 R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노에틸, Boc-아미노에틸, 히드록시, 옥소, 아미노술포닐, 4-메틸피페라지닐술포닐, 시클로헥실, 페닐, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일프로필, 모르폴리닐프로필, 피페리딘-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸, 모르폴리닐에틸, 1-(4-모르폴리닐)-2,2-디메틸프로필, 피페리딘-4-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-Boc-피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-4-일프로필, 1-Boc-피페리딘-4-일프로필, 피페리딘-1-일프로필, 피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일프로필, 1-Boc-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 1-Boc-피롤리딘-2-일메틸, 피롤리디닐프로페닐, 피롤리디닐부테닐, 플루오로술포닐, 메틸술포닐, 메틸카르보닐, Boc, 피페리딘일메틸카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸카르보닐, 3-에톡시카르보닐-2-메틸-푸르-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1-피페리딜, 1-Boc-4-피페리딜, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 이미다졸릴, 모르폴리닐, 4-트리플루오로메틸-1-피페리디닐, 히드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, s-부틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 노나플루오로부틸, 디메틸아미노프로필, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-히드록시메틸, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-(피페리디닐에톡시)메틸, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-(메톡시에톡시에톡시)메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 디메틸아미노에톡시, 4-클로로페녹시, 페닐옥시, 아제티딘-3-일메톡시, 1-Boc-아제티딘-3-일메톡시, 피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피롤-2-일메톡시, 피롤-1-일메톡시, 1-메틸피롤-2-일메톡시, 1-이소프로필-피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피페리딘-4-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 이소프로폭시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택되는 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4가 직접 결합, 에틸, 부틸, 및로부터 선택되고;
    RZ이 메틸레닐, 에틸레닐,및 아미노에틸레닐로부터 선택되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
  39. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (XI)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 염:
    <화학식 XI>
    상기식에서,
    R는 a) 치환 또는 비치환 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및
    b) 치환 또는 비치환 질소-함유 융합 9원, 10원 또는 11원 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환된, 아릴, 시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릴, 및 13원 또는 14원 트리시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-C4-알킬레닐, C1-2-할로알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C2-C4-알케닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-2-할로알킬, C1-4-아미노알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 아미노술포닐, C1-2-알킬술포닐, 할로술포닐, C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카르보닐,C1-4-알콕시카르보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-히드록시알킬,및 C1-4-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 할로, 히드록시, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-2-알킬아미노, 아미노술포닐, C3-6-시클로알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 비치환 또는 치환 페닐 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R4는 직접 결합, C1-4-알킬, 및으로부터 선택되고;
    RZ는 C1-2-알킬, C2-6-분지된 알킬, C2-4-분지된 할로알킬, 아미노-C1-4-알킬 및 C1-2-알킬아미노-C1-2-알킬로부터 선택되고;
    Re및 Rf는 H 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 H, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-3알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3-알킬, C1-3-알콕시-C1-2-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알콕시-C1-3-알킬로부터 선택된다.
  40. 제39항에 있어서,
    R이 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노프로피닐, 1-메틸피페리디닐메톡시, 디메틸아미노에톡시에톡시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 시클로헥실, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 디히드로-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노에틸, Boc-아미노에틸, 히드록시, 옥소, 아미노술포닐, 4-메틸피페라지닐술포닐, 시클로헥실,페닐, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일프로필, 모르폴리닐프로필, 피페리딘-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸, 모르폴리닐에틸, 1-(4-모르폴리닐)-2,2-디메틸프로필, 피페리딘-4-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-Boc-피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-4-일프로필, 1-Boc-피페리딘-4-일프로필, 피페리딘-1-일프로필, 피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일프로필, 1-Boc-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 1-Boc-피롤리딘-2-일메틸, 피롤리디닐프로페닐, 피롤리디닐부테닐, 플루오로술포닐, 메틸술포닐, 메틸카르보닐, Boc, 피페리딘-1-일메틸카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸카르보닐, 3-에톡시카르보닐-2-메틸-푸르-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1-피페리딜, 1-Boc-4-피페리딜, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 이미다졸릴, 모르폴리닐, 4-트리플루오로메틸-1-피페리디닐, 히드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, s-부틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 노나플루오로부틸, 디메틸아미노프로필, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-히드록시메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(피페리디닐에톡시)메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(메톡시에톡시에톡시)메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 디메틸아미노에톡시, 4-클로로페녹시, 페닐옥시, 아제티딘-3-일메톡시, 1-Boc-아제티딘-3-일메톡시, 피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피롤-2-일메톡시, 피롤-1-일메톡시, 1-메틸-피롤-2-일메톡시, 1-이소프로필-피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피페리딘-4-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 이소프로폭시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2이 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택된다);
    R4는 직접 결합, 에틸, 부틸, 및으로부터 선택되며;
    RZ가 메틸레닐, 에틸레닐,및 아미노에틸레닐로부터 선택되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
  41. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (XI)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 유도체:
    <화학식 XI>
    상기식에서,
    R는 a) 치환 또는 비치환 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및
    b) 치환 또는 비치환 9원 또는 10원 융합 헤테로아릴로부터 선택되고(여기서 R은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환된, 아릴, 시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릴, 및 13원 또는 14원 트리시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-C4-알킬레닐, C1-2-할로알콕시, 임의로치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C2-C4-알케닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-2-할로알킬, C1-4-아미노알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 아미노술포닐, C1-2-알킬술포닐, 할로술포닐, C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카르보닐, C1-4-알콕시카르보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-히드록시알킬,및 C1-4-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-2-알킬아미노, 아미노술포닐, C3-6-시클로알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 비치환 또는 치환 페닐 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R4는 직접 결합, C1-4-알킬, 및으로부터 선택되고;
    RZ는 C1-2-알킬, C2-6-분지된 알킬, C2-4-분지된 할로알킬, 아미노-C1-4-알킬 및 C1-2-알킬아미노-C1-2-알킬로부터 선택되고;
    Re및 Rf는 H 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 H, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-3알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3-알킬, C1-3-알콕시-C1-2-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알콕시-C1-3-알킬로부터 선택되는데,
    단, R1이 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 또는 C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시로 치환되거나;
    R5가 CH2인 경우, R이 3-피리딜이 아니다.
  42. 제41항에 있어서,
    R이 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐 및 퀴노잘리닐로부터 선택되고(여기서, R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노프로피닐, 1-메틸피페리디닐메톡시, 디메틸아미노에톡시에톡시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 시클로헥실, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 디히드로-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노에틸, Boc-아미노에틸, 히드록시, 옥소, 아미노술포닐, 4-메틸피페라지닐술포닐, 시클로헥실, 페닐, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일프로필, 모르폴리닐프로필, 피페리딘-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸, 모르폴리닐에틸, 1-(4-모르폴리닐)-2,2-디메틸프로필, 피페리딘-4-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-Boc-피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-4-일프로필, 1-Boc-피페리딘-4-일프로필, 피페리딘-1-일프로필, 피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일프로필, 1-Boc-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 1-Boc-피롤리딘-2-일메틸, 피롤리디닐프로페닐, 피롤리디닐부테닐, 플루오로술포닐, 메틸술포닐, 메틸카르보닐, Boc, 피페리딘-1-일메틸카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸카르보닐, 3-에톡시카르보닐-2-메틸-푸르-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1-피페리딜, 1-Boc-4-피페리딜, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 이미다졸릴, 모르폴리닐, 4-트리플루오로메틸-1-피페리디닐, 히드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, s-부틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 노나플루오로부틸, 디메틸아미노프로필, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-히드록시메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(피페리디닐에톡시)메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(메톡시에톡시에톡시)메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 디메틸아미노에톡시, 4-클로로페녹시, 페닐옥시, 아제티딘-3-일메톡시, 1-Boc-아제티딘-3-일메톡시, 피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피롤-2-일메톡시, 피롤-1-일메톡시, 1-메틸-피롤-2-일메톡시, 1-이소프로필-피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피페리딘-4-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 이소프로폭시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2이 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4이 직접 결합, 에틸, 부틸, 및으로부터 선택되며;
    RZ가 메틸레닐, 에틸레닐,및 아미노에틸레닐로부터 선택되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
  43. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II')의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 유도체:
    <화학식 II'>
    상기식에서,
    R는 a) 치환 또는 비치환 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및
    b) 치환 또는 비치환 질소-함유 9원 또는 10원 융합 부분적 불포화 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기서 R은 할로, 아미노, 옥소, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 비시클릭 및 13원 또는 14원 트리시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기서, 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-C4-알킬레닐, C1-2-할로알콕시, 임의로 치환된 4원내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C2-C4-알케닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-4-알킬카르보닐, C1-2-할로알킬, C1-4-아미노알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, -NHC(O)NH2, 알킬카르보닐아미노, 시아노, 아미노술포닐, C1-2-알킬술포닐, 할로술포닐, C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카르보닐, C1-4-알콕시카르보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-히드록시알킬,및 C1-4-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-2-알킬아미노, 아미노술포닐, C3-6-시클로알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 비치환 또는 치환 페닐 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    R4는 직접 결합, C1-4-알킬, 및으로부터 선택되고;
    RZ는 C1-2-알킬, C2-6-분지된 알킬, C2-4-분지된 할로알킬, 아미노-C1-4-알킬 및 C1-2알킬아미노-C1-2-알킬로부터 선택되고;
    Re및 Rf는 H 및 C1-2-할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 H, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐-C1-3알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3알콕시-C1-2-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알콕시-C1-3-알킬로부터 선택된다.
  44. 제43항에 있어서,
    R이 2,3-디히드로벤조푸릴, 및 테트라히드로피란으로부터 선택되고(여기서 R은 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노프로피닐, 1-메틸피페리디닐메톡시, 디메틸아미노에톡시에톡시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 시클로헥실, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4a]이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 2,1,3벤조티아디아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로-벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서 R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노에틸, Boc-아미노에틸, 히드록시, 옥소, 아미노술포닐, 4-메틸피페라지닐술포닐, 시클로헥실, 페닐, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일프로필, 모르폴리닐프로필, 피페리딘-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸, 모르폴리닐에틸, 1-(4-모르폴리닐)-2,2-디메틸프로필, 피페리딘-4-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-Boc-피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-4-일프로필, 1-Boc-피페리딘-4-일프로필, 피페리딘-1-일프로필, 피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일프로필, 1-Boc-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 1-Boc-피롤리딘-2-일메틸, 피롤리디닐프로페닐, 피롤리디닐부테닐, 플루오로술포닐, 메틸술포닐, 메틸카르보닐, Boc, 피페리딘-1-일메틸카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸카르보닐, 3-에톡시카르보닐-2-메틸-푸르-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1-피페리딜, 1-Boc-4-피페리딜, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 이미다졸릴, 모르폴리닐, 4-트리플루오로메틸-1-피페리디닐, 히드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, s-부틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 노나플루오로부틸, 디메틸아미노프로필, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-히드록시메틸, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-(피페리디닐에톡시)메틸, 1,1-디(트리플루오로메틸)-1-(메톡시에톡시에톡시)메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 디메틸아미노에톡시, 4-클로로페녹시, 페닐옥시, 아제티딘-3-일메톡시, 1-Boc-아제티딘-3-일메톡시, 피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피롤-2-일메톡시, 피롤-1-일메톡시, 1-메틸피롤-2-일메톡시, 1-이소프로필-피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피페리딘-4-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 이소프로폭시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2가 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터선택되고;
    R4가 직접 결합, 에틸, 부틸, 및으로부터 선택되고;
    RZ가 메틸레닐, 에틸레닐,및 아미노에틸레닐로부터 선택되는
    화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
  45. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (XII)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체 및 유도체:
    <화학식 XII>
    R1은 비치환 또는 치환 아릴, 시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 9원 또는 10원 비시클릭 및 13원 또는 14원 트리시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기서 치환된 R1은 할로, C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-시클로알킬, 임의로 치환된페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-C4-알킬레닐, C1-2-할로알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C2-C4-알케닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴옥시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알콕시, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴술포닐, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴아미노, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴카르보닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬카르보닐, C1-2-할로알킬, C1-4-아미노알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 아미노술포닐, C1-2-알킬술포닐, 할로술포닐, C1-4-알킬카르보닐, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카르보닐, C1-4-알콕시카르보닐아미노-C1-4-알킬, C1-4-히드록시알킬,및 C1-4-알콕시로 부터 치환된 하나이상의 치환체로 치환된다);
    R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, C1-2-알킬아미노, 아미노술포닐, C3-6-시클로알킬, 시아노, C1-2-히드록시알킬, 니트로, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, C1-6-할로알콕시, C1-6-카르복시알킬, 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 비치환 또는 치환 페닐 및 비치환 또는 치환 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    Re및 Rf는 H 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C1-3알킬, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3-알킬, C1-3-알콕시-C1-2-알킬 및 C1-3-알콕시-C1-3-알콕시-C1-3-알킬로부터 선택되고;
    R20은 할로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬아미노, 임의로 치환된 헤테로시클릴-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C2-4-알키닐, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴-C2-4-알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이다.
  46. 제45항에 있어서,
    R1이 페닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 시클로헥실, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 디히드로-벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택되고(여기서, R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노에틸, Boc-아미노에틸, 히드록시, 옥소, 아미노술포닐, 4-메틸피페라지닐술포닐, 시클로헥실, 페닐, 페닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일프로필, 모르폴리닐프로필, 피페리딘-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸, 모르폴리닐에틸, 1-(4-모르폴리닐)-2,2-디메틸프로필, 피페리딘-4-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-1-일에틸, 1-Boc-피페리딘-4-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-Boc-피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-4-일프로필, 1-Boc-피페리딘-4-일프로필, 피페리딘-1-일프로필, 피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일프로필, 1-Boc-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 1-Boc-피롤리딘-2-일메틸, 피롤리디닐프로페닐, 피롤리디닐부테닐, 플루오로술포닐, 메틸술포닐, 메틸카르보닐, Boc, 피페리딘-1-일메틸카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸카르보닐, 3-에톡시카르보닐-2-메틸-푸르-5-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-1-피페리딜, 1-Boc-4-피페리딜, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 이미다졸릴, 모르폴리닐, 4-트리플루오로메틸-1-피페리디닐, 히드록시부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, s-부틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 노나플루오로부틸, 디메틸아미노프로필, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-히드록시메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(피페리디닐에톡시)메틸, 1,1-디-(트리플루오로메틸)-1-(메톡시에톡시에톡시)메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메톡시, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 디메틸아미노에톡시, 4-클로로페녹시, 페닐옥시, 아제티딘-3-일메톡시, 1-Boc-아제티딘-3-일메톡시, 피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피롤-2-일메톡시, 피롤-1-일메톡시, 1-메틸-피롤-2-일메톡시, 1-이소프로필-피롤-2-일메톡시, 1-Boc-피페리딘-4-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 이소프로폭시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된다);
    R2는 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 디메틸아미노, 아미노술포닐, 시클로프로필, 시아노, 히드록시메틸, 니트로, 프로페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 카르복시메틸, 모르폴리닐에틸아미노, 프로피닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4가 직접 결합, 에틸, 부틸, 및로부터 선택되고
    RZ는 메틸레닐, 에틸레닐,및 아미노에틸레닐로부터 선택되고;
    R20이 클로로, 플루오로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노프로피닐, 1-메틸피페리디닐메톡시, 디메틸아미노에톡시에톡시, 메톡시 및 에톡시로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체인
    화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
  47. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    N-[3-(이소프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3-이소퀴놀릴){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-[4-이소프로필페닐]{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(메틸프로필)페닐]{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    {2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
    {2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))-N-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}카복사미드;
    N-[5-(t-부틸)이속사졸-3-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[5-(t-부틸)-1-메틸피라졸-3-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)(1,3-티아졸-2-일)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-[5-(t-부틸)(1,3,4-티아디아졸2-일)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(4-히드록시부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    5-브로모-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-히드록시-3-에톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-(t-부틸)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(3-에톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-메틸페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-브로모페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-(플루오로술포닐)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(3,5-(디메톡시)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(4-(아미노술포닐)페닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(2-티에닐)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-[2-(피리딘-3-일)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-[2-(피리딘-4-일)에틸]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-(4-페닐부틸)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    N-(2-히드록시-3-페녹시프로필)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)카복사미드;
    {6-클로로-5-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(이소프로필)페닐]카복사미드;
    {5-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(이소프로필)페닐]카복사미드;
    2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-N-[4-t-부틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐](3-피리딜)카복사미드;
    N-(3,4-디클로로페닐){6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-{2-[(t-부톡시)카르보닐아미노]에틸}페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-[4-(2-아미노에틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)-3-니트로페닐](2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[3-아미노-4-(t-부틸)페닐]{2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(이소프로필)페닐]{2-[(2-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3-아미노술포닐-4-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-{3-[(4-메틸피페라지닐)술포닐]페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-[4-(이소프로필)페닐]{2-[(2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    (2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}(3-피리딜))-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
    {2-[(1-(2-피리딜)피롤리딘-3-일)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
    2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)니코틴아미드
    {2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(8 퀴놀릴)카복사미드 염산염;
    N-[4-(4-클로로페녹시)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    {2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)I-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)카복사미드 염산염;
    N-(2-나프틸){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-(2-페녹시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    {2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프틸)카복사미드 염산염;
    N-(2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔렌-5-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-나프틸{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-[3-벤질페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드 염산염;
    N-(시클로헥실에틸){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-(시클로헥실에틸){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-인단-2-일{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(메틸프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    메틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    (2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-트리플루오로메톡시)페닐]카복사미드;
    N-(4-에틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-부틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-(4-요오도페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[3-(히드록시에틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3-에틸페닐)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    에틸 2-메틸-5-[3-({2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카르보닐아미노)페닐]푸란-3-카르복실레이트;
    N-(3-페닐페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-[4-벤질페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(6-에틸(2-피리딜)){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(6-프로필(2-피리딜))(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)(2-피리딜)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-(3-히드록시페닐)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(메틸에틸)(2-피리딜)]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-(3-클로로페닐)(2-[(2-(4-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-(4-페녹시페닐){2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    2-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(4-페녹시페닐)카복사미드;
    N-(4-페녹시페닐){2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(메틸술포닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(1-아세틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-인돌린-6-일{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-인돌-6-일{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-인돌-5-일{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-인돌-7-일 (2-{(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[3-(t-부틸)피라졸-5-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3-페닐피라졸-5-일)(2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-(t-부틸)페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)-3-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[3-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}포름아미드;
    N-[1-(1-메틸-(4-피페리딜))인돌린-6-일](2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[1-(1-메틸-(4-피페리딜))인돌린-6-일]{2-[(2-(3-피리딜)에틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[1-(2-피페리딜에틸)인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-[1-(2-피페리딜아세틸)인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸(4-피페리딜))인돌린-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3,3-디메틸인돌린-6-일){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[3-(1-메틸-(4-피페리딜))인돌-5-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[({2-[(1-메틸(4-피페리딜))메톡시](4-피리딜))메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-브로모-2-플루오로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)페닐](2-{[(2-클로로(4-피리딜))메틸]아미노}(3-피리딜))카복사미드;
    {2-[({2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐](4-피리딜))메틸)아미노](3-피리딜))-N-[4-(t-부틸)페닐]카복사미드;
    (2-{[(2-메톡시(4-피리딜))메틸]아미노}(3-피리딜))-N-[4-(메틸에틸)페닐]카복사미드;
    N-{3-[3-(디메틸아미노)프로필]-5-(트리플루오로메틸)페닐}{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)-3-(3-피페리딜프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)-3-(3-피롤리디닐프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[3-((1E)-4-피롤리디닐부트-1-에닐)-4-(t-부틸)페닐](2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)-3-(3-모르폴린-4-일프로필)페닐]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)인돌-6-일]{2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    {2-[(피리미딘-4-일메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
    N-[4-(이소프로필)페닐]{4-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘-5-일}카복사미드;
    (2-{[(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시}(4-피리딜))메틸]아미노}(3-피리딜))-N-[4-(t-부틸)페닐]카복사미드;
    (2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피페리딜에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}카복사미드;
    (2-{[(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시}(4-피리딜))메틸]아미노}-6-플루오로 (3-피리딜))-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)페닐]{6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    {6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(이소프로필)페닐]카복사미드;
    {6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
    N-(1-브로모(3-이소퀴놀릴)){6-플루오로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드;
    N-(4-페녹시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-(4-페닐페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-(3-페녹시페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-(4-시클로헥실페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-(4-이미다졸-1-일페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-모르폴린-4-일페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    N-(4-시아노나프틸){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드 염산염;
    {2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드 염산염;
    메틸-4-({2-[(4-피리딜메틸)아미노]-3-피리딜}카르보닐아미노)벤조에이트 염산염;
    N-[4-(이소프로필)페닐]{2-[(4-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-[4-(t-부틸)페닐]{2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    {2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]카복사미드;
    N-(4-클로로페닐)-3-[(4-피리디닐메틸렌)아미노]-4-피리딘카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](2 티에닐)}카복사미드;
    N-페닐{3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-티에닐)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3,4-디클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-카복사미드;
    N-(3-클로로페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](2-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){3-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](2-피리딜)}카복사미드;
    N-(3,4-디클로로페닐){2-[(6-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜))-카복사미드;
    N-(4-클로로페닐)(6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3,4-디클로로페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3-플루오로-4-메틸페닐){6-메틸-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(3,4-디클로로페닐)(6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    {6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}-N-(3-플루오로페닐)카복사미드;
    N-(3-클로로페닐){6-클로로-2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){3-[(4-피리딜메틸)아미노](4-피리딜)}카복사미드;
    N-(3-플루오로-4-메틸페닐){2-[(4-피리딜메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){2-[(4-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜))카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){2-[(5-퀴놀릴메틸)아미노](3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){2-[(4-피리딜에틸)아미노]-5-(3-티에닐)-(3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){5-(4-메톡시페닐)-2-[(4-피리딜메틸)아미노]-(3-피리딜)}카복사미드;
    N-(4-클로로페닐){5-브로모-2-[(4-피리딜메틸)아미노]-(3-피리딜)}카복사미드;
    2-{[2-(1-이소프로필-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-이소프로필-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-4-[1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐}니코틴아미드;
    N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-니코틴아미드;
    2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미노]-N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-니코틴아미드;
    N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-에틸피리딘-4-일메틸]아미노}-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-2-{[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3-(4-Boc-피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3-(4-Boc-피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸페닐]-2-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-니코틴아미드;
    N-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-4-펜타플루오로에틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-4-펜타플루오로에틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    2-({2-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(1-Boc-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(2-Boc-아미노-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(2-Boc-아미노-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(4-Boc-피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    2-([2-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
    (S) 2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노)-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노)-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일옥시)-피리딘-4-일메틸]아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
    2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]아미노}-N-(4-t-부틸-페닐)-니코틴아미드;
    (R) N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    (R) N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    (R) N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드;
    N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-5-트리플루오로메틸페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3-t-부틸-4-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    2-({2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    2-({2-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    2-({2-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(4-t-부틸페닐)-니코틴아미드;
    2-({2-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-((2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(3,9,9-트리메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오렌-6-일)니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(1-Boc-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]니코틴아미드;
    2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]아미노}-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-니코틴아미드;
    2-{[2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일메틸]-아미노}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]아미노}-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-[3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-아제티딘-3-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-니코틴아미드;
    N-(4-아세틸-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-{[2-(1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-t-부틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-(4,4-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘 4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    2-[(2,3-디히드로-벤조푸란-6-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-니코틴아미드;
    (R)N-[3-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드;
    (S)N-[3-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드;
    N-[4-t-부틸-3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[4-펜타플루오로에틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[4-트리플루오로메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    (S) N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    (R) N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    (R)N-[3-(1-Boc-피롤리딘-2-일메톡시)-4-펜타플루오로에틸-페닐-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(4-t-부틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    Cu)N-(3-t-부틸-이속사졸-5-일)-2-{[2-(1-메틸 피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-[3-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(1-Boc-피페리딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-페닐]니코틴아미드;
    N-{4-t-부틸-3-[2-(1-Boc-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐}-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[4-t-부틸-3-(1-메틸-아제티딘-3-일메톡시)-페닐]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ-벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-니코틴아미드;
    N-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프트-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-{4-[1-메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-페닐}-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-{4-[1-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    N-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-({2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-[(2-메톡시피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(피페리딘-4-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    N-[3,3-디메틸-1-(피롤리딘-2-일메톡시)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-[(2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-N-[3-(피페라진-1-일메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(1-메틸 피페리딘-4-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-{[2-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-니코틴아미드;
    N-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-2-[(피리미딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드;
    2-{[2-(아제티딘-3-일옥시)-피리딘-4-일메틸]-아미노}-N-(4-t-부틸페닐)니코틴아미드;
    N-(2,3,3-트리-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ-벤조-[d]이소티아졸-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤즈아미드;
    N-[3,3-디메틸-1,1-디옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드; 및
    N-[2-(2-디메틸아미노-에틸)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-니코틴아미드.
  48. 제1항에 있어서, 고리 A가 디히드로피란, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 옥소디히드로푸릴, 피롤리닐, 디히드로티아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로-이소티아졸릴, 디히드로-이속사졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되는 화합물.
  49. 제1항에 있어서, R이 치환 또는 비치환, 포화된 또는 부분적으로 포화된 5원또는 6원 헤테로시클릴, 및 치환 또는 비치환 포화된 또는 부분적으로 포화된 융합 9원, 10원 또는 11원 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
  50. 제1항에 있어서, R1이 a)치환 또는 비치환 포화된 또는 부분적으로 포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 및 b)치환 또는 비치환 포화된 또는 부분적으로 포화된 9원 내지 11원 융합 헤테로시클릴로부터 선택되는 화합물.
  51. 제50항에 있어서, A가 피리딜인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, R1이 비-질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R1이 피라닐, 푸릴, 티에닐, 벤조푸릴, 및 벤조티에닐로부터 선택되는 화합물.
  54. 제1항에 있어서, R1이 -OR3, -SR3, -SO2R3, -CONHR3, -COR3, -NHR3, -SO2NHR3, -NHC(O)OR3, -NHC(O)R3및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴-C1-C2-알킬레닐이고; R3이 5원 또는 6원 헤테로시클릴로부터 선택되는 화합물.
  55. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 암을 치료하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 항생물질형 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론형 제제 및 기타 범주의 제제로부터 선택되는 화합물과의 병용물을 포함하는 방법.
  58. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 혈관생성을 치료하는 방법.
  59. 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물.
  60. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 KDR 관련 질환을 치료하는 방법.
  61. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 증식-관련 질환을 치료하는 방법.
  62. 제12항에 있어서, 상기 질환이 염증 또는 염증 관련 질환인 방법.
  63. 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물.
  64. 암 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  65. 혈관생성 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  66. 세포 증식 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  67. 치료활성물질로 사용하기 위한 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  68. 제67항에 있어서, 항신생물 용도로 사용하기 위한 화합물.
  69. 제67항에 있어서, 혈관생성의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  70. 염기 및 불활성 용매의 존재하에 하기 화학식의 화합물을 1차 아민으로 처리시킨 후, 1차 또는 2차 치환된 벤질아민으로 커플링시키는 것으로 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법:
    상기 식에서, LG는 할로이고; Xa는 할로이고, 고리 A, 및 R1은 제1항에 정의한 바와 같다.
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