BRPI0609147A2

BRPI0609147A2 - 1,3-tiazol-5-carboxamidas úteis como agentes quimioterapêuticos de cáncer

Info

Publication number: BRPI0609147A2
Application number: BRPI0609147-4A
Authority: BR
Inventors: Chih-Yuan Chuang; Philip Wickens; Zhenqiu Hong; Catherine Brennan; Julie A Dixon; Harold C E Kluender; Charles Kreiman; Ellalahewage Kumarasinghe
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2010-02-17
Also published as: JP2008531688A; TNSN07300A1; WO2006096338A1; KR20070118100A; MA29671B1; CN101133054A; EA200701881A1; EP1858893A1; IL185518A0; CR9340A; CA2600039A1; US20090023753A1; MX2007010099A; AU2006221037A1

Abstract

1,3-TIAZOL-5-CARBOXAMIDAS úTEIS COMO AGENTES QUIMIOTERAPêUTICOS DE CáNCER. A presente invenção refere-se a novos compostos de 1 ,3-tiazol-5-carboxamida, composições farmacêuticas contendo tais compostos, e o uso daqueles compostos ou composições como agentes quimioterapêuticos de câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "1,3-TIAZOL-5-CARBOXAMIDAS ÚTEIS COMO AGENTES QUIMIOTERAPÊUTICOS DE CÂNCER".

Esta invenção refere-se a novos compostos de 1,3-tiazol-5- carboxamida, composições farmacêuticas contendo tais compostos, e o uso daqueles compostos ou composições como agentes quimioterapêuticos de câncer.

Muitas condições de doenças são conhecidas estarem associadas com angiogênese desregulada. Entre estes estão retinopatias; distúrbios inflamatórios crônicos incluindo artrite; arteriosclerose; aterosclerose; dege-neração macular; e doenças neoplásicas tais como câncer. Nos últimos a-nos, muito trabalho foi realizado para encontar inibidores de angiogênese, em esperanças de desenvolver tratamento para tais doenças.

O WO 2004/063330 descreve compostos de (2-carboxamido)(3 amino)tiofeno para o tratamento de câncer.

A Patente dos Estados Unidos ne 6.448.277 (Novartis) descreve e reivindica certos derivados benzamida para inibição de tirosina cinase receptora de VEGF, crescimento de tumor, e proliferação de célula dependente de VEGF.

O pedido PCT publicado WO 02/066470 (Amgen) descreve am-

plamente heterociclos contendo amido e grupos substituintes de amino, para profilaxia e tratamento de doenças mediadas por angiogênese. O pedido PCT publicado WO 2004/005279 (Amgen) descreve certos derivados de a-mida antranílica substituída para profilaxia e tratamento de doenças media-

das por angiogênese. O pedido PCT publicado WO 2004/007458 (Amgen) refere-se a derivados de amida nicotínica de 2-alquilamina substituída e seus usos no tratamento de câncer e outros distúrbios.

O pedido PCT publicado WO 00/27819 (Schering) descreve certas amidas de ácido antranílico para tratamento de doenças que são dispa-

radas por angiogênese. O pedido PCT publicado WO 02/090352 (Schering) refere-se a amidas de piridina de antranilamida seletivas como inibidores de VEGFR-2 e VEGFR-3. O pedido PCT publicado WO 01/81311 (Schering)refere-se à amidas de ácido benzóico substituídas e uso destas para a inibi-ção de angiogênese.

Antranilamidas como inibidores de angiogênese foram descritas em uma série de documentos de pesquisa por cientistas em Novartis e S- chering. Veja Manley, e outro, J. Med. Chem., 45, 5687-5693 (2002); Furet, e outro, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 2967-2971 (2003); Manley, e outro, Cell. Mol. Biol. Lett., 8, 532-533 (2003); e Manley, e outro, Bio-chimica et Biophysica Acta, 1697, 17-27 (2004).

EP-B-832 061 descreve derivados de benzamida e seu uso co- mo antagonistas de vasopressina.

A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 3</formula>

Ar é selecionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>

X é CH ou N;

R1 é selecionado do grupo consistindo em H,

halogênio,

<formula>formula see original document page 4</formula>

R1"2 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC4)alquila,

em que a referida (Ci-C4)alquila pode ser substituída com 0, 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de hidróxi,

(CrC4)alquilamino, 20 (Ci-C4)acilóxi, (CrC4)alcóxi, e

(C2-C4)alcóxi substituído com 0,1 ou 2 grupos (CrC4)alcóxi, heteroarila de 5 ou 6 membros,

e

fenila substituída com 0, 1, ou 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquila, halo, nitro, (CrC4)alcóxi

e ciano,

e

onde a referida (d-C4)alquila é independentemente opcional-5 mente substituída com F até o nível de perfluoro; R1'3 é H ou (CrC4)alquila;

R1"4, R1"5 e R1'6 são selecionados do grupo consistindo em H,

indan-5-ila,

fenila substituída com 0, 1, ou 2 grupos independentemente se-

lecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquila, halo, nitro, (CrC4)alcóxi e ciano,

heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com 0, 1 ou 2 grupos selecionados do grupo consistindo em 15 ciano, halo, nitro,

(CrC4)alquila,

onde a referida (C-i-C4)alquila é opcionalmente substituída com 20 0, 1, ou 2 grupos selecionados de (CrC4)alquilamino, (CrC4)acilóxi, (Ci-C4)alcóxi,

e

(C2-C4)alcóxi substituído com até 0, 1 ou 2 grupos (CrC4)alcóxi,

(C3-C6)cicloalquila substituída com 0,1 ou 2 grupos selecionados de (CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi, ciano, e halo, e

(CrC6)alquila,

onde a referida (CrC6)alquila é independentemente substituída

com 0 ou 1 grupo selecionado do grupo consistindo em NH2,(CrC4)alcóxi,

(C2-C4)alcóxi independentemente substituído com 0,1, 2 ou 3 (CrC4)alcóxi e grupos OH,

independentemente opcionalmente substituída com flúor até o

nível de perfluoro,

carboxila,

(d-C4)alcoxicarbonila (CrC4)alquilamino,

aminocarbonila.

(Ci-C4)alquilsulfonila,

fenila substituída com 0, 1, ou 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em (Ci-C4)alquila, halo, nitro, (CrC4)alcóxi e ciano,

com 0, 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo consistindo em (Cr

C4)alquila, (CrC4)alcóxi, ciano, halo, e nitro

heterociclila independentemente substituída com 0, 1, 2 ou 3 20 grupos selecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi, ciano, e halo, e

em que a referida (Ci-Ce)alquila é independentemente substituída com 0,1 ou 2 grupos OH ou halo,

em que a referida (Ci-C6)alquila é independentemente opcionalmente substituída com F até o nível de perfluoro; e

R1"3 e R1'4, R1"3 e R1"5, e R1"3 e R1"6, quando ligados ao mesmo 30 átomo de nitrogênio, podem formar, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros selecionados de pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperizinila opcionalmente heteroarila de 5 ou 6 membros independentemente substituídasubstituídos em N com (CrC4)alquila,

R1'7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em (CrC4)alquila,

em que a referida (d-C4)alquila é substituída com 0, 1 ou 2 gru-5 pos selecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquilamino, (CrC4)acilóxi, (CrC4)alcóxi,

e

(C2-C4)alcóxi substituída com 0, 1 ou 2 grupos (d-C4)alcóxi;

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. A invenção também refere-se à composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) como definido acima mais um portador farmaceuticamente aceitável.

Além disso, a invenção refere-se a um método de tratar câncer

compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) como definido acima.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos (I) incluem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sul-

tônicos, por exemplo, sais de ácido hidroclórico, ácido hidrobrônico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, á-cido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico e ácido benzóico.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos (I) também

incluem sais de bases habituais, tais como por exemplo e preferivelmente sais de metal de álcali (por exemplo, sais de sódio e potássio, sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio e magnésio) e sais de amônio derivados de amônia ou aminas ou gânicas tendo 1 a 16 átomos de carbono,

tais como ilustrativamente e preferivelmente etilamina, dietilamina, trietilami-na, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmor-folina, diidroabietilamina, arginina, lisina, etilenodiamina e metilpiperidina.

Solvatos para os propósitos da invenção são aquelas formas dos compostos que coordenam-se com moléculas solventes para formar um complexo no estado sólido ou líquido. Hidratos são uma forma específica de solvatos, onde a coordenação é com água.

Para os propósitos da presente invenção, os substituintes têm os seguintes significados, a menos que de outro modo especificado:

Os termos "(CrC4)alquila" e "(CrC6)alquila" significam um grupo de carbono saturado linear ou ramificado tendo de cerca de 1 a cerca de 4 átomos de C ou de cerca de 1 a cerca de 6 átomos de C, respectivamente. Tais grupos incluem porém não estão limitados a metila, etila, n-propila, iso-propila, /7-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, e os semelhantes.

O termo "(C3-C6)cicloalquila" significa um grupo de anel carbocí-clico saturado tendo de cerca de 3 a cerca de 6 átomos de C. Tais grupos incluem porém não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexil e os semelhantes.

O termo " (d-C4)alcóxi" significa um grupo carbono saturado linear ou ramificado tendo de cerca de 1 a cerca de 4 átomos de C, o referido grupo carbono sendo ligado a um átomo de O. O átomo de O é o ponto de ligação do substituinte de alcóxi ao resto da molécula. Tais grupos incluem porém não estão limitados a metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, e os semelhantes.

O termo "(CrC4)alquilamino" significa um grupo de amino tendo de um ou dois (independentemente selecionados) substituintes de (Cr

C4)alquila, ilustrativamente representando metilamino, etilamino, n-pro-pilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, A/,/V-dietilamino, A/-etil-/V-metilamino, A/-metil-A/-n-propilamino, A/-isopropil-/V-n-propilamino, /V-t-butil-/V-metilamino, A/-etil-A/-n-pentilamino, /V-n-hexil-/V-metilamino e os semelhantes.

O termo "(CrC4)alquilsulfonila" significa um grupo sulfonila tendo

um substituinte de (Ci-C4)alquila, ilustrativamente representando metilsulfo-nila, etilsulfonila, isopropilsulfonila, í-butilsulfonila, e os semelhantes.O termo "(d-C^alcoxicarbonila" significa um grupo de (Cr C4)alcóxi ligado ao átomo de C de um grupo carbonila [ -C(O) - ] o referido grupo sendo ligado ao resto da molécula, ilustrativamente representando metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbnonila, /'-propoxicarbonila, t-butoxicarbonila, e os semelhantes

O termo "(CrC4)acilóxi" significa um grupo de (CrC4) ligado ao átomo de C de um grupo carboxila [-C(0)0- ] o referido grupo sendo ligado pelo átomo de oxigênio ao resto da molécula ilustrativamente representando formilóxi, acetilóxi (acetóxi), propanoilóxi, butanoilóxi, f-butanoilóxi e os semelhantes

O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa, respectivamente,

(1) um anel aromático feito de 5 átomos e tendo 1, 2, 3 ou 4 he-teroátomo(s) cada qual selecionado independentemente de O, N, e S, o resto sendo átomos de C, com a condição de que possa existir não mais do que 1 átomo de O ou S na heteroarila. Esta heteroarila é ligada à molécula núcleo em qualquer posição disponível e é opcionalmente substituída em qualquer posição disponível com os substituintes mencionados. Tais grupos incluem pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotia-zol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, e tetrazol em todas as suas possíveis formas isoméricas;

ou

(2) um anel aromático feito de 6 átomos, 1, 2, ou 3 dos quais são átomos de N, o resto sendo C, onde o heterociclo é ligado à molécula núcleo em qualquer átomo de C disponível e é opcionalmente substituído em qualquer átomo de C disponível com os substituintes mencionados. Tais grupos incluem piridina, pirimidina, piridazina e triazina em todas as suas possíveis formas isoméricas.

O termo "heterociclila" significa um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 - 2 heteroátomos selecionados de O, S ou N, os átomos restantes sendo preparados de átomos de C, com a condição de que quando existirem 2 átomos de O eles de-vem ser não adjacentes. Este heterociclo é ligado à molécula núcleo em qualquer átomo de C ou N disponível e é opcionalmente substituído em qualquer átomo de C ou N disponível com os substituintes mencionados. Tais grupos incluem pirrolidina, tetraidrofurila, tetraidrotienila, piperidinila, 5 tetraidropiranila, tetraidrotiopirano, piperizinila, imidazolinila, pirazolinila, mor-folinila, tiomorfolinila e os semelhantes em todas as suas possíveis formas isomé ricas.

Os termos "halogênio" e "halo" significam Cl, Br, F e I, onde Cl, Br e F são preferidos. 10 Um * símbolo próximo a uma ligação denota o ponto de ligação

na molécula.

Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e natureza dos vários substituintes desejados, os átomos de carbono assimétricos podem estar presente na 15 configuração (R) ou (S). Pretende-se que todos os estereoisômeros possíveis (incluindo enantiomeros e diastereomeros) sejam incluídos no escopo da presente invenção, os compostos preferidos são aqueles com a configuração absoluta do composto desta invenção que exibe a atividade b iológica mais desejável, os estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purifi-20 cados ou misturas racemidas dos compostos desta invenção são também incluídos no escopo da presente invenção. A purificação dos referidos isô-meros e a separação das referidas misturas estereoisoméricas pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de

25 Fórmula (I)

O

(0

em queAr é selecionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 11</formula>

X é CH;

R1 é selecionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 11</formula>

R1'3 é H ou (Ci-C4)alquila,

R1"5 e R1"6 são selecionados do grupo consistindo em H,

indan-5-ila,

fenila substituída com 0, 1, ou 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquila, halo, nitro, (d-C4)alcóxi e ciano,

heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com 0,1 ou 2 grupos selecionados do grupo consistindo em ciano,halo, nitro,

(CrC4)alquila,

em que a referida (d-C4)alquila é opcionalmente substituída com 0, 1, ou 2 grupos selecionados de (CrC4)alquilamino, (CrC4)acilóxi, (CrC4)alcóxi,

e

(C2-C4)alcóxi substituído com até grupos 0, 1 ou 2 (CrC4)alcóxi;

(C3-C6)cicloalquila substituída com 0,1 ou 2 grupos selecionados do grupo consistindo em (Ci-C4)alquila, (CrC4)alcóxi, ciano, e halo; e

(CrC6)alquila,

em que a referida (d-C6)alquila é independentemente substituída com 0 ou 1 grupo selecionado do grupo consistindo em NH2,

(CrC4)alcóxi,

(C2-C4)alcóxi independentemente substituída com 0,1, 2 ou 3 (Ci-C4)alcóxi e grupos OH,

e

independentemente opcionalmente substituída com flúor até o nível de perfluoro,

carboxila,

(d-C4)alcoxicarbonila (Ci-C4)alquilamino, aminocarbonila, (CrC4)alquilsulfonila,

fenila substituída com 0, 1, ou 2 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquila, halo, nitro, (CrC4)alcóxi e ciano,

heteroarila de 5 ou 6 membros independentemente substituídacom 0, 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo consistindo em (C1-C4) alqui-

la, (CrC4)alcóxi, ciano, halo, e nitro

heterociclila é independentemente substituída com 0, 1, 2 ou 3 5 grupos selecionados do grupo consistindo em (d-C^alquila, (Ci-C4)alcóxi, ciano, e halo, e

em que a referida (CrC6)alquila é independentemente substituída com 0, 1 ou 2 grupos OH ou halo, 10 e

em que a referida (CrC6)alquila é independentemente opcionalmente substituída com F até o nível de perfluoro; e

R1"3 e R1"5, e R1'3 e R1'6, quando ligados ao mesmo átomo de 15 nitrogênio, podem formar, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros selecionados de pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperizinila opcionalmente substituídos em N com (C-i-C4)alquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. 20 Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de

Fórmula (I)

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que Ar é

<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>

em que

R1"3 é H,

R1"5 é (CrC6)alquila,

em que a referida (CrC6)alquila é independentemente substituída com 0 ou 1 grupo selecionado de (CrC4)alcóxi,

(C2-C4)alcóxi independentemente substituída com 0,1, ou 2 (CrC4)alcóxi e grupos OH,

e

independentemente opcionalmente substituída com flúor até o nível de perfluoro, e

em que a referida (CrC6)alquila é independentemente substituída com 0, 1 ou 2 grupos OH ou halo, e

em que a referida (CrC6)alquila é independentemente opcionalmente substituída com F até o nível de perfluoro; R1"6 é selecionado do grupo H,

e

(Ci-C6)alquila,

em que a referida (d-C6)alquila é independentemente substituída com grupo 0 ou 1 selecionado de (Ci-C4)alcóxi,(C2-C4)alcóxi independentemente substituída com 0,1, 2 ou 3 grupos (CrC4)alcóxi e OH,

e

em que a referida (Ci-C6)alquila é independentemente opcionalmente substituída com F até o nível de perfluoro;

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de

Fórmula (I)<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

Aré<formula>formula see original document page 15</formula>

X é CH;

R1 é selecionado de<formula>formula see original document page 15</formula>e<formula>formula see original document page 15</formula>

em queR1"3 é H,

R1"5 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, e

em que a referida metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-

butila, sec-butila ou terc-butila é independentemente substituída com 0, 1 ou 2 OH, cloro ou fluoro, e

em que a referida metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso- butila, sec-butila ou terc-butila é independentemente opcionalmente substituída com F até o nível de perfluoro;

R1"6 é selecionado do grupo H,

e

metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou

terc-butila, e

em que a referida metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, é independentemente substituída com 0, 1 ou 2 OH, cloro ou fluoro, e

em que a referida metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, é independentemente opcionalmente substituída com F até o nível de perfluoro; í ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Métodos Gerais de Preparação

Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por procedimentos sintéticos conhecidos por aqueles versados na técnica ou por métodos análogos a eles. Estes métodos são sumariados abaixo no Esquema de Reação 1, onde(I).

<formula>formula see original document page 17</formula>

A menos que de outro modo especificamente definido, R1 e X têm os mesmos significados como anteriormente definido.

Os compostos de Fórmula (I) são geralmente preparados utilizando os compostos de Fórmula (III), (IV), (V) e (VIII) como materiais de partida.<formula>formula see original document page 18</formula>

2. redução ou

<formula>formula see original document page 18</formula>

|g = grupo de partida, por exemplo, halo, OTs ou OMs

<formula>formula see original document page 18</formula>

hidrólise, Ar-NH2 (VIII)

agente de acoplamento por exemplo, PyBOP

<formula>formula see original document page 18</formula>ArNH2 (VIII), (R")3AI OU

1) hidrólise

2) ArNH2 (VIII),

agente de acoplamento, por exemplo PyBOP

<formula>formula see original document page 18</formula>

Como ilustrado no Esquema de Reação 1, duas rotinas sintéticas gerais podem ser usadas para preparar os compostos de Fórmula (I).

Em uma rotina, o grupo de amino do composto de Fórmula (III) é 5 submetido a ou aminação redutiva usando a carboxaldeído de piridina ou pirimidina de Fórmula (IV) e um agente de redução, tal como triacetoxiboroi-dreto de sódio, ou a N-alquilação direta usando um haleto de metila de piri-dina ou pirimidina, tosilato ou mesilato de Fórmula (V) e uma base opcional tal como piridina ou K2CO3, ou um catalisador tal como iodeto de sódio. O produto formado, a Fórmula (VI), é então deixado reagir com uma amina a-romática de Fórmula (VIII) na presença de um agente de acoplamento tal como (FO3AI (onde FT = alquila inferior) fornecendo o composto de Fórmula (I), ou alternativamente, o éster de Fórmula (VI) é hidrolisado no ácido que é então acoplado à amina (VIII) usando um agente de acoplamento tal como PyBOP.

Na segunda rotina, o composto de Fórmula (III) é convertido na

aminoamida de Fórmula (IX) ou diretamente pela reação com uma amina aromática de Fórmula (VIII) como acima descrito, ou primeiro protegendo a função de amino, por exemplo, como um derivado BOC (VII), e subseqüente acoplamento com (VIII), ou diretamente com (R')3AI, ou por meio de hidróli-se, e em seguida acoplamento na presença de PyBOP, seguido por despro-teção. O composto de Fórmula (IX) é então convertido no composto de Fórmula (I) usando ou o método de aminação redutiva ou N-alquilação direta como acima descrito para a Preparação de (VI)

Os materiais de partida de Fórmulas (IV), (V) e (VIII) são comer- cialmente disponíveis (por exemplo, Lanxess, Germany) ou podem ser preparados por métodos padrão bem conhecidos na técnica, ou como descrito nos Esquemas de Reação 2-9. A preparação de material de partida de Fórmula (III), onde R" é metila, é descrita abaixo na Etapa 1 de Intermediário A. Esquema de Reação 2

<formula>formula see original document page 19</formula>(X)

Compostos de Fórmula (Va),<formula>formula see original document page 19</formula>

[Fórmula (V) onde R é H e Ig é Cl], podem ser prepa-

rados como mostrado no Esquema de Reação 2 por reação de um cloretode ácido com uma heteroarilamina de clorometila de Fórmula (X), geralmerv te na presença de uma base tal como trietilamina. Esquema de Reação 3

pg = Grupo de proteção, por exemplo, BOC

Ig = Grupo de partida, por exemplo, halo, MsO, etc.

D1-5

Compostos de Fórmula (Vb) [Fórmula (V) onde R1 é H ], podem ser preparados como mostrado no Esquema de Reação 3 de hidro-ximetilheteroaril aminas de Fórmula (XI). A proteção do álcool e conversão no derivado de BOC de Fórmula (XIII) é seguida por N-alquilação para fornecer o Intermediário de Fórmula (XIV). A desproteção do álcool e amina, seguida por conversão do grupo de hidróxi em um grupo de partida, (por e-xemplo, usando SOCI2, quando Ig é Cl) fornece o Intermediário de Fórmula (Vb).Esquema de Reação 4

<formula>formula see original document page 21</formula>

R' = alquila inferior

Ig = grupo de partida, por exemplo, halo, MsO<formula>formula see original document page 21</formula>

Compostos de Fórmula (Vc) [Fórmula (V) onde R1 é R 3 ] podem ser preparados pela rotina ilustrada no Esquema de Reação 4. O derivado de ácido cloroeteroarilcarboxílico de Fórmula (XVI) é reduzido para o álcool de cloroeteroarila de Fórmula (XVII) com um reagente padrão tal como boroidreto de lítio. A reação do composto de cloro com uma amina de Fórmula (R13)(R1'5)NH fornece o álcool intermediário de Fórmula (XVIII). A 10 conversãso deste álcool em um grupo de partida, por exemplo mesilato, completa a síntese do composto de Fórmula (Vc). Esquema de Reação 5

<formula>formula see original document page 21</formula> (XXII)o

Compostos de Fórmula (Vd) [Fórmula (V) onde R1 é R1"3 ], podem ser preparados como mostrado no Esquema de Reação 5 do ácido dicarboxílico de Fórmula (XIX) por conversão através do éster meio ácido ester (XX) na amida de ácido amida de Fórmula (XXI). A esterificação de (XXI) fornece (XXII) que pode ser reduzido com boroidreto de sódio no álcool (XXIII) e em seguida convertido no composto de Fórmula (Vd), usando por exemplo, MsCI e uma base tal como trietilamina. Esquema de <formula>formula see original document page 22</formula>

Um método alternative de preparação do éster de amida de piridina amida ester de Fórmula (XXII) é por meio da reação Minisci mostrada no Esquema de Reação 6, em que o éster de ácido carboxílico de piridina é agitado na formamida com resfriamento para 10 °C na presença de um equivalente de H2S04> FeS04 e H202 concentrados.

Esquema de Reação 7 XI

(R1"3= Houalquila) D<formula>formula see original document page 22</formula>Compostos de Fórmula (Ve) [Fórmula (V) onde R1 é R1'3 ] podem ser preparados pela rotina mostrada no Esquema de Reação 7. Iniciando do Intermediário de Fórmula (X), a sulfonamida (Ve) pode ser preparada de uma maneira análoga àquela descrita para a Fórmula (Va), por reaçãode (X) com um cloreto de sulfonila na presença de uma base. O composto bis-sulfonilado (XXV), se formado, pode ser convertido em (Ve) se necessário, por reação com base aquosa. Esquema de Reação 8

<formula>formula see original document page 23</formula>Compostos de Fórmula (Vf) [Fórmula (V) onde R1 é R1"3 R13 ] podem ser preparados pela rotina mostrada no Esquema de Reação 8. No caso em que o R1'3 sobre a direita é H, o Intermediário de Fórmula (X) é deixado reagir com um isocianato de Fórmula R1"6NCO em um solvente apróti-co tal como diclorometano. No caso em que o R1'3 sobre a direita é alquila, ou que R1"3 e R1"6 são combinados em uma estrutura cíclica, o Intermediário de Fórmula (X) é deixado reagir com um cloreto de carbamoíla de Fórmula pi-6 R1-3|\jcoCI em um solvente aprótico tal como diclorometano na presença de uma base tal como trietilamina ou carbonato de potássio. O uso de ummaterial de partida de Fórmula (X) em que o R1"3 sobre a esquerda é alquilaresulta na preparação de uma uréia de estrutura Vf onde R1 é r1"3 R1"<formula>formula see original document page 23</formula> em que o grupo R1"3 sobre a esquerda é alquila. No caso em que tanto R1"3 sobre a direita quanto R1"6 são H, isocianato de benzoila é reagido com o Intermediário de Fórmula (X) para fornecer uma uréia protegida de Fórmula (Vf). O grupo de benzoila é removido da molécula final após combinar Vf com a molécula núcleo. Nos casos em que o isocianato de Fórmula R16NCO não é comercialmente disponível (e R1"3éH), ele pode convenientemente ser preparado por tratamento da amina de Fórmula R1"6NH2, em que R1"6 é arila ou heteroarila, com fosgênio, difosgênio ou trifosgênio em um solvente adequado tal como acetato de etila. Quando R1"6 é alquila ou alquila substituída, o método preferido é tratar o haleto de alquila ou sulfato de dialquila corres-pondente com cianatos inorgânicos. Estes métodos, bem como outros, são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e exemplos são descritos em S. R. Sandler e W. Karo "Organic Functional Group Preparations," vol 12, 2a ed., p 364-375,1983, Academic Press e referências citadas aqui. Nos casos em que o cloreto carbamoíla de Fórmula R1'6 R1"

3NCOCI não é comercialmente disponível, ele pode ser convenientemente preparado por tratamento da amina de Fórmula R1'6 R13NH com fosgênio, difosgênio ou trifosgênio em um solvente adequado tal como diclorometano a 0-4 DC. Opcionalmente, a amina protegida por N-benzila de Fórmula R1'6 R1"3NCH2(C5H6) pode ser reagida com trifosgênio como descrito por M.G. Banwell, e outro, J. ou g. Chem. 2003, 68, 613-616. Esquema de Reação 9

<formula>formula see original document page 24</formula>

Ig = grupo de partida, por exemplo, halo ou MsO, etc. pg = grupo de proteção

Os Compostos de Fórmula (Vg) [Fórmula (V) onde R1 é

<formula>formula see original document page 24</formula>

] podem ser preparados pela rotina mostrada no Esquema de Re-ação 9. O Intermediário de Fórmula (XII), preparado como no Esquema de Reação 3, é deixado reagir com isotiocianato de benzoila, seguido por uma base tal como carbonato de potássio, para formar o Intermediário de tiouréia de Fórmula (XXVI). Esta tiouréia (XXVI) é então deixada reagir com uma 2-halocetona de Fórmula (XXVII) na presença de uma base, para formar o Intermediário de tiazol de Fórmula (XXVIII). A desproteção e conversão do álcool em um grupo de partida, por exemplo mesilato, completa a síntese do Intermediário de Fórmula (Vg).

Uma variedade de Compostos de Fórmula (I) pode ser preparada por elaboração de compostos, também de Fórmula (I), preparados pelos esquemas acima. Estes métodos de elaboração são ilustrados abaixo nos Esquemas de Reação 10-13.

Esquema de Reação

<formula>formula see original document page 25</formula>Por exemplo, o composto de amino de Fórmula (Ia) pode ser convertido no composto de amida de Fórmula (Ib), a sulfonamida de Fórmula (Ic) ou a uréia de Fórmula (Id) como mostrado no Esquema de Reação 10, por reação com um cloreto de ácido, cloreto de sulfonila ou isocianato, respectivamente.Esquema de Reação 11 O

S^AN'Ar 200-C a |l h tubo selado

(vj^vH de piridina

(R1-3)(R1-6)NH

(le)

Adicionalmente, o composto de cloro de Fórmula (le) pode ser convertido no composto de amino substituído de Fórmula (If) por reação com uma amina e uma base tal como piridina em um tubo selado em temperaturas elevadas.

Esquema de Reação 12 O

OCH3

dg) (ih)

Esteres de Fórmula (Ih) e amidas substituídas de Fórmula (li) podem ser preparados da amida não substituída de Fórmula (Ig) pela se-10 qüência ilustrada no Esquema de Reação 12. A reação da amida (Ig) com dimetilformamida-dimetilacetal em metanol fornece o éster de Fórmula (Ih); a reação do éster com uma amina substituída fornece a amida de Fórmula (li).

Geralmente, um sal desejado de um composto desta invenção pode ser preparado in situ durante o isolamento final e purificação de um 15 composto por métodos bem conhecidos na técnica. Ou, um sal desejado pode ser preparado reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal desse modo formado. Estes métodos são convencionais e são facilmente evidentes para alguém versado na técnica.Adicionalmente, os grupos sensíveis ou reativos no composto desta invenção podem necessitar ser protegidos e desprotegidos durante quaisquer dos métodos acima. Os grupos de proteção em geral, podem ser adicionados e removidos por métodos convencionais bem conhecidos na técnica (veja, por exemplo, T. W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in ou ganic Synthesis; Wiley: Nova Iorque, (1999).

Empregando-se os esquemas gerais acima ilustrados e escolhendo os materiais de partida apropriados, os compostos da invenção podem ser preparados. Para também ilustrar a invenção, os seguintes exem- pios específicos são fornecidos, porém não se destinam a limitar o escopo da invenção de modo algum. A. Exemplos Abreviações e Acrônimos

Quando as seguintes abreviações são usadas em toda a descrição, elas têm os seguintes significados:

bm multipleto amplo

BOC f-butoxicarbonila

bp ponto de ebulição

bs singleto amplo

bt tripleto amplo

CD3CN acetonitrila-afe

CD3OD metanol-d>

Celite® marca registrada de Celite Corp. brand of diatomaceous earth d dubleto DMSO-cfe dimetilsulfóxido-d6 DMF A/,A/-dimetilformamida EtOAc acetato de etila h hora(s)

1H RMN ressonância magnética nuclear de próton HPLC cromatografia líquida de alto desempenho

LCMS cromatografia líquida/espectroscopia de massa min minuto(s)mL mililitro(s)

Ms metanossulfonila

m/z relação de massa para carga

PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio rt temperatura ambiente

RT tempo de retenção (HPLC ou LCMS)

s singleto

t tripleto

TFA ácido trifluoroacético

THF tetraidrofurano

TLC cromatografia de camada fina

Ts p-toluenosulfonila

Procedimentos Analíticos Gerais

A estrutura de compostos representativos desta invenção foram confirmados empregando-se os seguintes procedimentos.

Os espectros de massa de impacto de electron (EI-MS) foram obtidos com um espectrômetro de massa Hewlett Packard 5989A equipado com a Hewlett Packard 5890 Gas Chromatograph com uma coluna J & W DB-5 (revestimento de 0,25 DM; 30 m x 0,25 mm). A fonte de íon é mantida a 250°C e os espectros foram escaneados de 50-800 amu em 2 sec por varredura.

Os espectros de massa de eletrovaporização de cromatografia líquida de alta pressão (LC-MS) foram obtidos empregando-se ou um:

(A) Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado com uma bomba

quaternária, um detector de comprimento de onda variável fixado a 254 nm, uma coluna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120A), e um espectrômetro de massa de armadilha de íon Finnigan LCQ com ionização de eletrovaporização. Os espectros foram escaneados de 120-1200 amu empregando-se um tempo de íon variável de acordo com o número de ions na fonte. Os eluentes foram A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA e B: 2% de água em acetonitrila com 0,018% de TFA. A eluição gradiente de 10% de B a 95% durante 3,5 minutos em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/minutos é usada comuma manutenção inicial de de 0,5 minuto e uma manutenção final a 95% de B de 0,5 minuto. O tempo de execução total é de 6,5 minutos, ou(B) Sistema Gilson HPLC equipado com duas bombas Gilson 306, um Autoamostrador Gilson 215, um detector de disposição de diodo Gilson, uma coluna YMC Pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A), e um espectrômetro de massa quadrúpolo único Micromass LCZ com ionização de eletrovapori-zação de sprayz. Os espectros foram escaneados de 120-800 amu durante 1,5 segundos. Os dados de ELSD (Detector de Dispersão de Luz Evaporati- va) é também adquirido como um canal análogo. Os eluentes foram A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA e B: 2% de água em acetonitrila com 0,018% de TFA. A eluição gradiente de 10% de B a 90% durante 3,5 min em uma taxa de fluxo de 1,5 mL/minuto é usada com uma manutenção inicial de 0,5 minuto e uma manutenção final a 90% de B de 0,5 minuto. Otempo de execução total é de 4,8 minuto. Uma válvula de mudança extra é usada para mudança de coluna e regeneração.

A espectroscopia de RMN mono-dimensional de rotina é realizada em espectrômetros de 400 MHz Varian Mercury-plus. As amostras foram dissolvidas em solventes deuterados obtidos de Cambridge Isotope Labs, e transferidas para tubos de RMN de 5 mm ID Wilmad. Os espectros foram adquiridos a 293 K. As mudanças químicas foram registradas na escala de ppm e foram referenciados para os sinais de solvente apropriado, tal como 2,49 ppm para DMSO-af6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD 5,32 ppm para CD2CI2 e 7,26 ppm para CDCI3 para os espectros de 1H.

Preparação de Intermediários Intermediário A

Preparação de 4-amino-/V-{2.2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida

<formula>formula see original document page 29</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-amino-1.3-tiazol-5-carboxilato de metilaEste material foi preparado empregando-se o procedimento geral de Baldwin, John J.; Engelhardt, Edward L; Hirschmann, Ralph; Ponticel-lo, Gerald S.; Atkinson, Joseph G.; Wasson, Burton K.; Sweet, Charles S.; Scriabine, Alexander. Análogos heterocíclicos do agente de bloqueio p-5 adrenérgico antiipertensivo (S)-2-[3-(terc-butilamino)-2-hidroxipropóxi]-3-cia-nopiridina. Journal of Medicinal Chemistry (1980), 23(1), 65-70, que é pelo presente incorporado por referência, como segue: uma mistura de 4-amino-2-(metiltio)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila (2,55 g, 12,5 mmol) em metanol (50 mL) foi agitada com aquecimento até todo o material ser dissolvido e em

seguida deixado resfriar para a temperatura ambiente antes do pó de zinco ser adicionado (4,90 g, 75 mmol). Uma solução de ácido hidroclórico a 3 N em metanol foi preparada cuidadosamente adicionando-se a quantidade a-propriada de HCI aquoso concentrado em metanol. Um frasco de reação com uma suspensão rapidamente agitada de zinco e material de partida em

metanol foi continuamente estimulada com nitrogênio como porções de 2,5 mL da solução de HCI foram adicionados em intervalos de 10 minutos. Durante esta adição, rápida evolução de gás resultou que foi passada de um frasco de reação em um borbulhador de branqueamento para capturar me-tanotiol evoluído. Análise de HPLC Periódica indicou que 1,5 h após as últi-

mas dez porções de HCI serem adicionadas, a maior parte do material de partida tinha desaparecido. A mistura de reação foi lentamente despejada em uma suspensão rapidamente agitada de Celite® em 200 mL de carbonato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi filtrada e os sólidos foram enxaguados com metanol mínimo. Água (100 mL) foi adicionada ao

filtrado que foi então extraído três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com salmoura saturada, secados (Na2S04) e e-vaporados em vácuo para produzir o composto título de grau técnico (684 mg, 34%) que pareceu razoavelmente puro por análise de RMN e HPLC e foi usasdo diretamente na reação seguinte.1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 8.8,93 (s, 1H), 7,00 (bs, 2H) e 3,72 ppm (s, 3H); HPLC RT (min) 1,43.

Etapa 2: Preparação de 4-rbis(terc-butoxicarbonil)amino1-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila.

(2,83 g, 17,9 mmol, grau técnico) em diclorometano (65 mL) foi agitada sob nitrogênio em um frasco de 500 mL quando dicarbonato de di-terc-butila (8,40 g, 38,5 mmol) foi adicionado, seguido por diclorometano (5 mL), seguido por A/,A/-dimetilpiridin-4-amina (218 mg, 1.8 mmol), tempo no qual todosos materiais dissolveram-se rapidamente para fornecer uma solução amarela. Após agitar 27,5 horas a solução foi carregada diretamente sobre uma coluna de sílica gel de 120 g que foi equilibrada com hexano. Os produtos foram eluídos com um gradiente de 0-40% de acetato de etila em hexano a 70 mL/min. As frações contendo o composto título, que eluiu a 22-40%, fo-ram evaporados para produzir 3,48 g (54%) de material puro como um sólido branco e 0,53 g (8%) frações mistas. Em experiências separadas quando 4-amino-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila purificado foi usado, a produção foi tão alta quanto 88%. ppm (s, 18H); HPLC RT (minuto) 3,13.

Etapa 3: Preparação de ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino1-1,3-tiazol-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 31</formula>Uma suspensão de 4-amino-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila

1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) Ô 9,25 (s, 1H), 3,80 (s, 3H) e 1,35

<formula>formula see original document page 31</formula>Uma solução de 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-

carboxilato de metila (3,88 g, 10,8 mmol) em etanol (100 ml_) mais tetraidro-furano (50 mL) foi agitada sob nitrogênio quando 1 N de hidróxido de sódio aquoso (100 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 70 OC durante 3 horas, resfriada para a temperatura ambiente e em seguida evaporada em vácuo. O resíduo foi misturado com 1M de fosfato de potássio mo-nobásico aquoso (400 mL) e agitado rapidamente quando o pH foi ajustado para 5,0 por lenta adição de 2 N de HCI aquoso. O produto foi extraído com seis porções de 300 mL de diclorometano, em seguida a fase aquosa foi sa-

turada pela adição de cloreto de sódio sólido e extraída mais três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2S04) e evaporados em vácuo, e em seguida tolueno foi adicionado ao resíduo que foi e-vaporado novamente para produzir 2,54 g (96%) de produto seco puro pronto para a etapa seguinte.

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 9,3 (s, 1H), 9,1 (s, 1H) e 1,47

ppm (s, 9H); HPLC RT (min) 2,02.

Etapa 4: Preparação de (5-{f(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) aminolcarbo-nil)-1.3-tiazol-4-il)carbamato de terc-butila.

carboxílico (200 mg, 0,82 mmol), 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-amina (170 mg, 0,98 mmol), trietilamina (0,34 mL, 2,46 mmol) e hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP, 511 mg, 0,98 mmol) em dimetilformamida anidrosa (2 mL) foi agitada a 60°C durante 22 horas sob nitrogênio e em seguida resfriada. A solução resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com água e em seguida salmoura saturada. A camada orgânica foi secada (Na2S04) e evaporada em vácuo. O resíduo resultante foi cromatografado em 60 mL de sílica gel usando diclorometano

<formula>formula see original document page 32</formula>

Uma solução de ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-para carregar o produto cru para o topo da coluna e um gradiente de 30 -100% de acetato de etila em hexano foi usado para eluir os produtos. As frações contendo o composto título foram combinadas e evaporadas para produzir 254 mg de produto, determinado ser de cerca de 95% pure por RMN e HPLC. Este foi usado diretamente na etapa seguinte.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 10,28 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, meta acoplamento, 7,3 - 7,.36 (dd, 2H) e 1,38 ppm (s, 9H); HPLC RT (min) 3,51.

Etapa 5: Preparação de 4-amino-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida

N NH2

Uma solução de terc-butila (5-{[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]carbonil}-1,3-tiazol-4-il)carbamato (242 mg, 0,61 mmol) em dicloro-metano (20 ml_) mais ácido trifluoroacético (2 mL) foi agitada sob nitrogênio durante 1,75 h e evaporados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em dicloro-metano e lavado com NaHC03 aquoso saturado. A fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano e o extrato combinado foi secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para produzir 150 mg (83%) do composto título como um sólido não totalmente branco que pareceu ser de cerca de 90% puro por RMN e LCMS.

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô 9,65 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, meta acoplamento), 7,3-7,34 (dd, 2H) e 7,06 ppm (bs, 2H); ES-MS m/z 300,0 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,91. Intermediátio B

Preparação de 4-amino-A/-(2.2.3.3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1.3-tiazol-5-carboxamidaEste Intermediário foi preparado usando o método descrito acima para a Preparação de Intermediário A porém usando 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-amina em vez de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-amina na Etapa 4. O produto puro foi caracterizado por espectroscopia de 5 RMN.

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 9.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, meta acoplamento), 7.54 (dd, 1H, meta e orto acoplamento), 7,42 (d, 1H, orto acoplamento) e 7,14 ppm (bs, 2H). Intermediátio B-2

Preparação de 4-amino-N-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-iD-1,3-tiazol-5-carboxamida

<formula>formula see original document page 34</formula>Este Intermediário foi preparado usando o método descrito acima para a Preparação de Intermediário A, porém usando 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-amina em vez de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-amina 15 na Etapa 4.

ES-MS m/z 350,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 3,17. Intermediátio B-3

Preparação de 4-amino-N-f4-ftrif luorometóxi)fenii1-1,3-tiazol-5-carbo-xamida

F

S^N>^ F

il H

Este Intermediário foi preparado usando o método descrito aci-

ma para a Preparação de Intermediário A porém usando 4-(trifluoro-metóxi)anilina em vez de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-amina na Etapa 4.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 9,66 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), e 7,10 ppm (bs, 2H).Intermediátio B-4

Preparação de 4-amino-N-r3-(trif luorometóxi)fenil1-1,3-tiazol-5-carbo-xamida.

Este Intermediário foi preparado usando o método descrito aci-5 ma para a Preparação de Intermediário A, porém usando 3-(trifluoro-metóxi)anilina em vez de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-amina na Etapa 4.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 9,74 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,14 (bs, 2H) e 7,01 ppm (d, 1H). Intermediátio B-5

Preparação de 4-amino-N-l4-f(trifluorometil)tiolfenil)-1.3-tiazol-5-carbo-xamida.

Yf

U h n^nh2

Este Intermediário foi preparado usando o método descrito acima para a Preparação de Intermediário A porém usando 4-[(trifluoro-metil)tio]anilina em vez de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-amina na Etapa 4. 15 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ô 9,78 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,82

(d, 2H), 7,65 (d, 2H), e 7,15 ppm (bs, 2H); ES-MS m/z 320,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 3,19. Intermediátio C

Preparação de metanossulfonato de r2-(aminocarbonil)piridin-4-in meti-20 Ja

ch,

nh„

Etapa 1: Preparação de 2-(aminocarbonil)isonicotinato de etila<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma solução de isonicotinato de etila (25,2 mL, 165 mmol) em formamida (200 mL) foi agitada com resfriamento por banho de gelo/metanol enquanto o ácido sulfúrico concentrado (8,80 mL, 165 mmol) era adicionado. Heptaidrato de sulfato ferroso (69 g, 248 mmol) e peróxido de hidrogênio (25,6 mL de 30% em água) foram adicionados lentamente durante 25 minutos em porções alternadas de modo que a temperatura da mistura fosse mantida entre 8 e 10,5 DC. Durante esta adição, fragmentos de gelo seco foram adicionados à banheira para manter a temperatura da reação na faixa desejada. Após a adição ser completada, a banheira de gelo foi removida e a mistura escura foi agitada durante 2 horas sem resfriamento e, em seguida, despejada numa solução de diidrato de citrato de trissódio (80,6 g) em água (700 mL) e em seguida os resíduos deixados no frasco da reação foram retirados com um pouco de metanol e água. A mistura resultante foi rapidamente agitada em um frasco grande à medida que NaHC03 sólido era lentamente adicionado, em porções, até a mistura tornar-se básica. Algum NaHC03aquoso saturado foi adicionado para tornar a mistura mais básica e em seguida foi filtrado a vácuo através de Celita® e os sólidos foram desgastados pela água com três porções de 200 mL de diclorometano. As fases do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. O extrato combinado foi secado (Na2S04) e evaporado a vácuo. O resíduo sólido resultante foi lavado com éter/hexano (200 mL, 1:30) duas vezes com aquecimento e sonicação seguida por resfriamento e filtragem para produzir 13,9 g (44%) do composto título puro. As soluções de lavagem, que continham algum produto desejado altamente contaminado, fo- ram descartadas.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,83 (d, 1H), 8,39 (d, 1H, meta acoplamento), 8,24 (bs, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,81 (bs, 1H), 4,39 (q, 2H) e 1,37 ppm (t, 3H); ES-MS m/z 195,0 [M+H]+, HPLC RT (min) 1,83. Etapa 2: Preparação de 4-(hidroximetil)piridina-2-carboxamida<formula>formula see original document page 37</formula>

Uma suspensão de 2-(aminocarbonil)isonicotinato de etila (5,00

g, 25,8 mmol) em etanol absoluto (150 ml_) foi agitada sob nitrogênio enquanto o boroidreto de sódio (2,92 g, 77,2 mmol) era adicionado. Após 22 horas agitando à temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente extinguida pela adição de 17 mL de cloreto de amônio saturado aquoso, seguida por agitação até que o borbulhamento parasse e, em seguida, a evaporação a vácuo para deixar a resíduo sólido branco. Cloreto de sódio aquoso saturado (80 mL) foi adicionado seguido por cinco extrações com porções de 200 mL acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2S04) e e-vaporados a vácuo para produzir 3,85 g (98%) do composto título puro como um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,52 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,07 (bs, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,60 (bs, 1H), 5,54 (t, 1H) e 4,60 ppm (d, 2H); ES-MS m/z 154,0 [M+H, weak sinal]+, HPLC RT (min) 1,05.

Etapa 3: Preparação de [2-(aminocarbonil)piridin-4-inmetila metanossulfona-to

dissolvida em acetato de etila (80 mL) e em seguida resfriada até 0°C com agitação sob nitrogênio em um banho de gelo antes de a trietilamina (1,37 mL, 9,86 mmol) ser adicionada, seguida por cloreto de metanossulfonila (0,66 mL, 8,54 mmol, adicionado em gotas durante 7 minutos). A banheira de gelo foi removida e a suspensão resultante foi agitada por 2 horas, e em seguida a mistura de reação foi despejada em 60 mL água e agitada rapidamente durante 10 min. As fases foram separadas e a aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etila. Cada extrato foi lavado com salmoura e os extratos combinados foram secados (Na2S04) e evaporados a vácuo

4-(hidroximetil)piridina-2-carboxamida (1,00 g, 6,57 mmol) foipara produzir 1,50 g (99%) de produto puro como um sólido branco fino que se tornou-se rosa em armazenamento. Um re-ensaio por RMN após tal mudança de cor não apresentou decomposição significante.

1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ô 8,64 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (bs, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,70 (bs, 1H), 5,41 (s, 2H) e 3,33 ppm (s, sobrepõe-se com água em solvente). Intermediário D

Preparação de metanossulfonato de (2-rfmetilamino)carboninpiridin-4-iPmetila

<formula>formula see original document page 38</formula>10 Este composto é feito da mesma maneira que o Intermediário C

porém começando com metil formamida em vez de formamida na Etapa 1 e anidrido metanossulfônico em vez de cloreto de metanossulfonila na Etapa 3.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô 8,80 (bs, 1H), 8,64 (d, 1.H), 8,03 15. (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,29 (s, 3H) e 2,80 ppm (d,3H); ES-MS m/z 145,1 [M+H]\ HPLC RT (min) 1,43. Intermediário E

Preparação de acetato de 2-(r4-(clorometil)piridin-2-H1amino)-2-oxoetila

<formula>formula see original document page 38</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-(clorometil)piridin-2-amina

<formula>formula see original document page 38</formula> (2-Aminopiridin-4-il)metanol (11,2 g, 90 mmol) foi agitado em um

frasco com banho de gelo resfriando quando cloreto de tionila (65,8 ml_, 902 mmol) foi lentamente adicionado. Após cerca de 10 mL serem adicionados, a temperatura aumentou repentinamente para cerca de 50°C e a adição foidetida quando interrompida de modo que a agitação pudesse continuar quando o resto do cloreto de tionila foi adicionado. A banheira de resfriamento foi então removida e a reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente antes de ser evaporada a vácuo e em seguida o tolueno foi adicionado duas vezes e evaporado cada vez em vácuo para produzir o sal hidro-cloreto do composto principal. Uma suspensão deste material em diclorome-tano (150 ml_) foi agitada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 ml_) durante 1,5 h. As fases foram separadas e o extrato orgânico foi lavado duas vezes com água, uma vez com salmoura e em seguida secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para produzir 10,71 g (83%) do composto título puro.

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô 7,87 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (s, 2H) e 4,60 ppm (s, 2H); ES-MS m/z 143,2 [M+H]+, HPLC RT (min) 1,34.

Etapa 2: Preparação de acetato de 2-(í4-(clorometil)piridin-2-illamino)-2-oxoetila

mmol) e trietilamina (11,7 mL) em dicloroetano (10 ml_) foi agitada sob nitrogênio com resfriamento por banho de gelo quando o cloreto de acetoxiacetila (1,86 mL, 17 mmol) foi adicionado lentamente durante 10 minutos. Após 2 horas de agitação com resfriamento, TLC não apresentou nenhum material de partida mas três manchas do produto principal. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água e, em seguida, com salmoura. Foi secado (Na2S04) e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um gradiente de metanol a 0 a 3% em diclorometano para produzir 0,62 g (18%) do composto título correto e puro.

1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 10,75 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,71 (s, 2H) e 2,13 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 243,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 1,87.

Uma suspensão de 4-(clorometil)piridin-2-amina (2,50 g, 10Intermediário F

Preparação de /V-í4-(clorometil)piridin-2-inacetamida<formula>formula see original document page 40</formula>Empregando-se os métodos descritos para a preparação de In-

termediário E e substituindo o cloreto de acetila em lugar de cloreto de ace- toxiacetila na Etapa 2, o Intermediário F foi preparado a partir de 2,30 g de 4-(clorometil)piridin-2-amina e quantidades proporcionais de outros reagentes. A produção de composto título foi de 2,0 g (67%) após cromatografia em sílica gel. Mesmo que o exame deste material por espectroscopia de RMN tenha indicado que ele era uma mistura do composto desejado e o produto diacilado A/-acetil-A/-[4-(clorometil)piridin-2-il]acetamida (cerca de 45:55), ele foi usado no estado em que se encontra na próxima reação e os produtos secundários foram separados por cromatografia após a reação subseqüente.

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) ô 8,33 (bs, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,65 (s, 2H) e 2,20 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 185,0 [M+H]+, HPLC RT (min) 1,16. Sinais de contaminação do composto diacila não mostram em 1H RMN (300 MHz, CD2CI2) □ 8,56 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 78,24 (d, 1H), 4,75 (s, 2H) e 2,25 ppm (s, 6H); ES-MS m/z nenhum íon de M+H+signi-ficante, HPLC RT (min) 0,97. Devido à proximidade do percentual de teor dos dois compostos, é possível que algumas das designações de pico de RMN tenham sido trocadas entre o material desejado e o contaminador. Intermediário G

Preparação de /V-r4-(clorometil)piridin-2-ill-2-metoxiacetamida

Empregando-se os métodos descritos para a preparação do Intermediário E e substituindo cloreto de 2-metoxiacetila em lugar de cloreto 25 de acetoxiacetila na Etapa 2, o Intermediário G foi preparado a partir de 731 mg de 4-(clorometil)piridin-2-amina e quantidades proporcionais de outrosreagentes. A produção de composto título puro foi 397 mg (45%) após cro-matografia em sílica gel utilizando-se um gradiente de 0 a 40% acetato de etila em hexano.

1H), 7,13 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,06 (s, 2H) e 3,51 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 215,0 [M+H]+, HPLC RT (min) 0,71. Intermediário H

Preparação de A/-f4-(clorometil)piridin-2-in-2-(2-metoxietoxi)acetamida

termediário E e substituindo-se cloreto de 2-(2-metoxietoxi)acetila em lugar de cloreto de acetoxiacetila na Etapa 2, o Intermediário H foi preparado a partir de 599 mg de 4-(clorometil)piridin-2-amina e quantidades proporcionais de outros reagentes. A produção de composto título puro foi de 314 mg (29%) após cromatografia em sílica gel duas vezes, primeiro utilizando-se

um gradiente de 2 a 3% de metanol em diclorometano, e, em seguida, uma segunda cromatografia dos melhores fragmentos utilizando-se um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila em hexano.

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) 8 9,39 (bs, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,60 (t, 2H) e 3,44

ppm (s, 3H); ES-MS m/z 259,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 1,46. Intermediário I

Preparação de A/-f4-(clorometil)piridin-2-in-2-metoxipropanamida

H RMN (300 MHz, CDCI3) S 9,00 (bs, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,30 (s,

Empregando-se os métodos descritos para a preparação do In- <formula>formula see original document page 41</formula>

Etapa 1: Preparação de ácido 2-metoxipropanóico

h3c ch3

oMetóxido de Sódio in metanol (25%, 16 mL) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-bromopropiônico (19,6 mmol) em metanol (5 mL) sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 50°C sob nitrogênio durante a noite. A reação foi em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi conduzido para pH 1 pela adição de HCI aquoso a 1 Ne esta solução foi em seguida extraída com acetato de etila três vezes (70 mL, 25 mL, 10 mL). A camada orgânica combinada foi secada (Na2S04) e em seguida concentrada a vácuo para produzir o composto título como um óleo incolor 2,04 g (99%) que foi de pureza suficiente para ser usado sem purificação. 1H RMN (CD3OD) ô 3,67 (q, 1H), 3,33 (s, 3H), e 1,33 ppm (d, 3H). Etapa 2: Preparação de cloreto de 2-metoxipropanoíla

<formula>formula see original document page 42</formula>

O ácido 2-metoxipropanóico (2,04 g, 19,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL) que foi agitado sob nitrogênio quando uma gota de dimetilformamida era adicionada. Cloreto de tionila foi adicionado em gotas à reação durante 3 minutos e em seguida a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada a vácuo e o óleo amarelo claro resultante foi colocado sob vácuo elevado para remover os últimos traços de cloreto de tionila. A produção de composto título puro foi de 303 mg (13%). 1HRMN (CDCI3) 5 4,10 (q, 1H), 3,48 (s, 3H), e 1,56 ppm (d, 3H).

Etapa 3: Preparação de /V-[4-(clorometil)piridin-2-il1-2-metoxipropanamida.

Empregando-se os métodos descritos para a preparação do Intermediário E (Etapa 2) e substituindo cloreto de 2-metoxipropanoíla em lugar de cloreto de acetoxiacetila, o Intermediário I foi preparado a partir de 352 mg de 4-(clorometil)piridin-2-amina e quantidades proporcionais de outros reagentes. A produção de composto título puro foi de 341 mg (60%) a-pós cromatografia em sílica gel usando-se um gradiente de 0 a 30% acetato de etila em hexano.

1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ô 10,2 (bs, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,00 (q, 1H), 3,26 (s, 3H), e 1,27 ppm (d, 3H).

Intermediário J

Preparação de yV^4-(clorometil)piridin-2-in-2-metóxi-2-metilpropanarni-da

<formula>formula see original document page 43</formula>

Etapa 1: Preparação de ácido 2-metóxi-2-metilpropanóico

<formula>formula see original document page 43</formula>

O procedimento de Weizmann, Sulzbacher, e Bergmann con-

forme escrito in JACS 70,1153 (1948), que está por meio deste incorporado por referência, foi usado conforme a seguir: Uma solução de hidróxido de potássio (8,96 g, 159,7 mmol) em 5 ml_ de água e 20 ml_ de metanol foi agitada com resfriamento por banho de gelo sob nitrogênio quando o 1,1,1-

tricloro-2-metilpropan-2-ol (7,10 g, 40,0 mmol) era cuidadosamente adicionado em gotas durante dez minutos. Um vigoroso borbulhamento foi observado quando um precipitado branco formou-se. A banheira de gelo foi removida após 15 minutos. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, refluída durante 3 horas. A reação foi resfriada à

temperatura ambiente e os sólidos foram em seguida removidos por filtragem e enxaguados com metanol (350 ml_). O filtrado foi concentrado a vácuo para remover o metanol e a camada aquosa restante foi conduzida ao pH 0 pela adição de HCI aquoso e em seguida extraída com acetato de etila (300 ml_). O extrato foi secado (Na2S04) e concentrado a vácuo para produ-

zir 4,11 g do produto cru, que foi purificado por destilação a vácuo para produzir 2,28 g (48%) do composto título puro como um óleo incolor que foi destilado a 105°C (28 mm Hg). 1HRMN (CDCI3) 5 9,65 (s, 1H), 3,20 (s, 3H) e1,32 ppm (s, 3H).

Etapa 2: Preparação de cloreto de 2-metóxi-2-metilpropanoíla

Seguindo-se o procedimento do Intermediário I (Etapa 2) porém

usando-se ácido 2-metóxi-2-metilpropanóico (6,99 g, 59,2 mmols) em vez de ácido 2-metoxipropanóico e quantidades proporcionais de outros reagentes, o composto título foi sintetizado. O produto cru foi destilado a vácuo para produzir 2,671 g (33%) de composto puro, pares de base 44-48°C (38 mm Hg).

1H RMN (CDCI3) 6 3,33 (s, 3H) e 1,51 ppm (s, 6H). Etapa 3: Preparação de A/-f4-(clorometil)piridin-2-ill-2-metóxi-2-metilpropa-namida

termediário E (Etapa 2) e substituindo-se cloreto de 2-metóxi-2-metilpro-panoíla em lugar de cloreto de acetoxiacetila, o Intermediário J foi preparado a partir de 1,04 g de 4-(clorometil)piridin-2-amina e quantidades proporcionais de outros reagentes. A produção de composto título foi de 1,23 g (69%) após cromatografia em sílica gel usando-se acetato de etila a 30% em hexa-no.

1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) Ô 9,41 (bs, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,28 (s, 3H) e 1,36 ppm (s, 6H); ES-MS

Intermediário K

Preparação de AH4-(clorometil)piridin-2-illmetanosulfonamida

Empregando-se os métodos descritos para a Preparação do In-

m/z 243,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,12.

<formula>formula see original document page 44</formula>Etapa 1: Preparação de A/-r4-(clorometil)piridin-2-il1-A/-(metilsulfonil) metano-sulfonamida

<formula>formula see original document page 45</formula>Uma solução de 4-(clorometil)piridin-2-amina (500 mg, 3,51 mmols) e trietilamina (1,47 ml_, 10,5 mmols) em acetato de etila (4 ml_) foi agitada sob nitrogênio em um frasco resfriamento por banho de gelo quando o cloreto de metanossulfonila (0,81 ml_, 10,5 mmols) era adicionado em gotas. A reação foi em seguida deixada agitar sem resfriamento durante 1 hora antes dela ser diluída com acetato de etila adicional, lavada com água, secada (Na2S04) e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel usando-se um gradiente de acetato de eti-la/hexano para produzir 860 mg (82%) de composto título puro.

1H RMN (300 Hz, CD2CI2) 5 8,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), e 3,55 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 299,0 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,08.

Etapa 2: Preparação de A/-[4-(clorometinpiridin-2-il1metanosulfonamida<formula>formula see original document page 45</formula>Uma suspensão de A/-[4-(clorometil)piridin-2-il]-A/-(metilsulfonil)-metanosulfonamida (700 mg, 2,34 mmols) em metanol (10 ml_) e hidróxido de sódio aquoso (a 1 N, 11,7 ml_, 11,7 mmols) foi agitada à temperatura ambiente à medida que o material de partida dissolvia durante 10 min. Após outroslO minutos, a reação foi ajustada a um pH entre 3 e 6 pela adição de ácido clorídrico aquoso (a 2 N) para precipitar o produto desejado como um sólido branco que foi coletado por filtragem, lavado com metanol e secado a vácuo. A produção de composto título foi de 250 mg (48%).

1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) ô 10,93 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), e 3,23 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 221,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 1,45.Intermediário L

A 4-(clorometil)piridin-2-amina (100 mg, 0,70 mmol) em 3 mL de

DMF foi adicionado isocianato de etila (59 mg, 0,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob nitrogênio durante 16 horas. A reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com H20 três vezes, secada (Na2SÜ4) e evaporada a vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando-se EtOAc a 25% em hexano para produzir 110 mg de A/-[4-(clorometil)piridin-2-il]-/V-etiluréia (73%).

1H RMN (DMSO-ofe) ô 9,22 (s, 1H), 8,14-8,16(m, 1H), 7,91-7,94 (m, 1H), 7,45 (d, J=0,8Hz, 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,12-3,14(m, 2H), 1,01-1,09(m, 3H) ppm; LCMS: 214,1 [M+H]+, RT 0,47 minuto. Intermediário M

Preparação de /V-r4-(clorometil)piridin-2-ill-/vMeniluréia

termediário L e substituindo-se isocianato de fenila em lugar de isocianato de etila, o Intermediário M foi preparado. A partir de 250 mg de 4-(clorometil) piridin-2-amina e quantidades proporcionais de outros reagentes, a produção do composto título foi de 218 mg (47%) após cromatografia em sílica gel u-sando-se um gradiente de 0-40% de acetato de etila em hexano. Embora houvesse evidência de contaminação com o material de partida 4-(clorometil)piridin-2-amina no espectro de RMN, este material foi usado sem outra purificatção e os produtos foram separados por cromatografia após a próxima etapa.

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô 10,25 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), e 4,79 ppm (s, 2H); LCMS: 262,2 [M+H]+, RT 2,65 min.

<formula>formula see original document page 46</formula>

Empregando-se os métodos descritos para a preparação do In-Intermediário N

Preparação de A/-r4-(clorometil)piridin-2-in-AT-metiiuréia

<formula>formula see original document page 47</formula>

Empregando-se os métodos descritos para a preparação do Intermediário L e substituindo-se isocianato de metila em lugar de isocianato 5 de etila, o Intermediário N foi preparado. A partir de 180 mg de 4-(clorometil) piridin-2-amina e quantidades proporcionais de outros reagentes, a produção de composto título puro foi de 42 mg (17%) após cromatografia em sílica gel usando um gradiente de 0-50% de acetato de etila em hexano seguido por trituração do resíduo com éter para remover um contaminante. 10 1H RMN (DMSO-d6) ô 9,31 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,92 (bm, 1H),

7,40 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,69 (s, 2H) e 2,70 ppm (d, 3H); LCMS: 200,1 [M+H]+, RT 1,17 min. Intermediário O

Preparação de 2,4-dicloro-6-(clorometil)pirimidina

<formula>formula see original document page 47</formula>

Este produto foi preparado de maneira similar ao análogo substi-

tuído por 5-metila descrito em Biorg. Med. Chem. 2002, 10, 525, que é pelo presente incorporado por referência. Uma suspensão agitada de 6-(clorome-til)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (5,2 g, 32,6 mmols) em POCI3 (9,1 ml_, 97,9 mmols) foi refluída durante 16 horas sob nitrogênio. A mistura foi resfriada e evaporada para deixar um óleo de cor escura. Água gelada foi lentamente adicionada e o produto foi extraído do diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgS04, e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2,4-dicloro-6-(clorometil)pirimidina (5 g) como um óleo amarelo. Embora este produto possa ser usado na próxima etapa sem purifi-cação, outra batelada preparada da mesma maneira foi também purificada por cromatografia para apresentar a seguinte RMN.H RMN (DMSO-de) S 7,90 (s, 1H) e 4,78 ppm (s, 2H).

Intermediário P

Preparação de 2-cloro-4-(clorometiQpiridina

Cl

Etapa 1: Preparação de (2-cloropiridin-4-il)metanol

<formula>formula see original document page 48</formula>Uma amostra de 2-cloroisonicotinato de metila (5,00 g, 29,14

mmols) foi dissolvida em 10 mL de THF, tratada com 10 gotas de metanol, e resfriada até 0°C. A solução foi tratada com solução de boroidreto de lítio (21,86 mL de 1 M em THF, 43,71 mmols) e em seguida deixada a aquecer à temperatura ambiente. Após 4 horas, a solução foi resfriada até 0°C e extinto guTdâ com uma solução de HCI a 1 N. O pH foi ajustado ao pH 10 com uma solução de NaOH a 1 N, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e concentrados a vácuo, produzindo 2,96 g (70,8%) de produto.

mmol) foi dissolvida em THF anidroso (1,5 mL), tratada com /V,/V-diisopro-piletilamina (0,29 mL, 1,69 mmol) e resfriada até -78°C. Cloreto de metanos-20 sulfonila foi adicionado (0,07 mL, 0,84 mmol), e a mistura de reação foi deixada a aquecer lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada a vácuo, produzindo o composto título (110,0 mg, 88,6%).

1H RMN (300 MHz, CD3CN) ô 8,32 (d, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 4,62 (s, 2 H) e 3,53 ppm (bs, 1 H).

Etapa 2: Preparação de 2-cloro-4-(clorometil)piridina

Cl

Uma amostra de (2-cloropiridin-4-il)metanol (110,0 mg, 0,771H RMN (300 MHz, CD3CN) ô 8,40 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H) e 4,63 ppm (s, 2 H); ES-MS m/z 183,2 [M+Na]+, HPLC RT (min) 2,30.

Intermediário Q Preparação de 4-(clorometil)-AH4-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-2-amina

<formula>formula see original document page 49</formula>

Etapa 1: Preparação de 4-((rterc-butil(dimetil)sililloxi)metil)piridin-2-amina

Uma solução de (2-aminopiridin-4-il)metanol (5,0 g, 40 mmols), cloreto de ferc-butildimetilsilila (6,07 g, 40 mmols), A/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (7,0 mL, 40 mmol) e A/,A/-dimetilpiridin-4-amina (0,49 g, 4 mmols) em diclorometano (50 mL) foi agitada 2 dias à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação resultante foi lavada em seqüência com hidróxido de sódio aquoso (a 1 N), água e salmoura. Foi, em seguida, secada (Na2SC>4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando-se acetato de etila a 50% em hexano para produzir o composto título puro (5,47 g).

1H RMN (300 MHz, CD3CN) ô 7,75 (m, 1H), 6,39 - 6,48 (m, 2H), 4,70 (bs, 1H), 4, 50 (s, 2H), 0,83 (s, 9H) e 0,03 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 239,3 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,35.

Etapa 2: Preparação de /V-({f4-(([terc-butil(dimetil)sililloxi)metil)piridin-2-20 illamino)carbonotiol)benzamida.Uma solução de 4-({[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-amina (2,00 g, 8,39 mmols) e isotiocianato de benzoíla (1,51 g, 9,23 mmols) em tolueno (20 ml_) foi aquecida até 85°C durante 12 horas. O solvente foi removido por evaporação a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em sílica gel usando-se um gradiente de 0-10% acetato de etila em hexa-no para produzir o composto título puro como um óleo amarelo que solidificou-se em repouso (2,68 g, 79%).

1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 8,79 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7, 50 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 0,82 (s, 9H), e 0,03 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 402,0 [M+H]+, HPLC RT (min) 4,24. Etapa 3: Preparação de A/-r4-((íterc-butil(dimetil)silinoxi)metil)piridin-2-il1tiou-réia

Uma solução de Ay-({[4-({[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-il]amino}carbonotioil)benzamida (1,00 g, 2,49 mmols) em etanol absoluto (15 ml_) foi agitada com carbonato de potássio e (0,344 g, 2,49 mmols) e aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 16 horas, após o que a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo para produzir o composto título cru (670 mg, > 100%) como um sólido branco que foi levado para a etapa seguinte sem purificação.

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,55 (bs, 2H), 8,75 (bs, 1H),8,05 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 4, 60 (s, 2H), 0,83 (s, 9H) e 0,03 ppm

(s, 6H); ES-MS m/z 298,2 [M+H]+, HPLC RT (min) 3,25.

Etapa 4: Preparação de (2-r(4-metil-1.3-tiazol-2-il)amino1piridin-4-il)metanol

<formula>formula see original document page 51</formula>

Uma solução de A/-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-il]tiouréia (material bruto, 650 mg) e 1-cloroacetona (0,18 ml_, 2,18 mmols) em etanol (10 ml_) foi refluxada sob nitrogênio durante 16 horas e resfriada. Um sólido branco/rosa foi coletado por filtragem e lavado com etanol. O filtrado foi evaporado a vácuo para produzir um segundo sólido branco/rosa. A comparação da RMN dos dois sólidos indicou que eles eram ambos o com- posto título e estavam puros o suficiente (cerca de 90%) para continuar para a etapa seguinte sem outra purificação (produção de resíduo combinado 516 mg, >100%).

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô 8,13 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6, 58 (s, 1H), 4,42 (s, 2H) e 2,18 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 222,2 [M+H]+, HPLC RT (min) 1,41.

Etapa 5: Preparação de 4-(clorometil)-A/-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-2-amina

Uma mistura de {2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}meta-nol (200 mg, 0,9 mmol) e cloreto de tionila (0,66 mL, 9,04 mmol) foi agitada

durante 3 horas e, em seguida, evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi novamente extraída duas vezes com acetato de etila e, em seguida, duas vezes com uma mistura de isopropanol, acetato de etila e diclo-rometano (1:8:1). Os extratos combinados foram secados (Na2S04) e con-

centrados a vácuo e o resíduo resultante foi misturado com metanol, evapo-rado e, em seguida, misturado com acetato de etila e, em seguida, evaporado outra vez para produzir o composto título como um sólido rosa claro (200 mg, 92%) que foi empregado na próxima etapa como um sólido bruto.

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) 0 8,30 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (m, 5 1H), 6, 50 (s, 1H), 4,55 (s, 2H) e 2,33 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 240,2 [M+H]+, HPLC RT (min) 1,14. Intermediário R

Preparação de N-(fr4-(clorometil)piridin-2-inamino)carbonil)benzamida.

Empregando-se os métodos descritos para a preparação de In-10 termediário L e substituindo-se isocianato de benzoíla em lugar de isocianato de etila e usando-se diclorometano em vez de DMF como solvente, o Intermediário R foi preparado. O produto, que se separou da mistura de reação como um sólido, foi coletado por filtragem e lavado com diclorometano.

1H RMN (DMSO-de) ô 11,01 (s, 1H), 10,98 (bs, 1H), 8,06 (d, 1H), 15 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,25 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), e 4,52 (s, 2H).

Preparação de Compostos da invenção Exemplo 1

Preparação de 4-f|"(5-fr(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino1carbo-20 nil)-1,3-tiazol-4-il)amino1metil)-/\/-metilpiridina-2-carboxamida.

Uma solução de 4-amino-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio A, 81,8 mg, 0,27 mmol), metanossul-fonato de {2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-il}metila (Intermediátio D, 66,8 mg, 0,27 mmol) e 2,6-di(íerr)butil-4-metilfenol (6 mg) em dimetilformamidaseca (1,0 ml_) foi agitada sob nitrogênio quando iodeto de sódio (41 mg, 0,27 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a 60 DC em um frasco envolvido em folha de metal durante 6 horas e em seguida deixada descansar durante a noite sem aquecimento. A solução resultante foi diluída com 1 mL de metanol e injetada em duas porções em uma coluna de HPLC C18 de 150/20 mm usando um gradiente de 10-50% de acetonitrila em água (mais 0,05% de ácido trifluoroacético ). As melhores frações contendo o material desejado, como identificado por LCMS, foram combinadas, misturadas com NaHCOa saturado, e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados (Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir 13,8 mg (11 %) de composto título puro.

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) Ô 8,43 (s, 1H), 8,35 (bs, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (bs, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,75 (d, 2H) e 2,90 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 448,3 [M+H]+, HPLC RT (min) 3,18. Exemplo 2

Preparação de A/-metil-4-(r(5-(rf2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1.4-benzo-dioxin-6-il)amino1carbonil)-1,3-tiazol-4-il)amino1metil)piridina-2-carbo-<formula>formula see original document page 53</formula>Etapa 1: Preparação de 4-r((2-í(metilamino)carbonillpiridin-4-il)metil)aminol-1.3-tiazol-5-carboxilato de metila.

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma solução de 4-amino-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila (500mg, 3,16 mmols) e metanossulfonato de {2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-iljmetila (Intermediátio D, 1,00 g, 4,11 mmols) em DMF seco(10 mL) foi des-gaseifiçada borbulhando com gás de nitrogênio e em seguida 2,6-di-íerc-butil-4-metilfenol (70 mg, 0,32 mmols) e iodeto de sódio (616 mg, 4,11 mmols) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida com agitação sob nitrogênio em um frasco envolvido em folha de metal a 70 C durante horas e em seguida resfriada, diluída com diclorometano e lavada com água. O orgânico foi secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para fornecer um resíduo oleoso que foi purificado por cromatografia em sílica gel usando 50% acetato de etila em hexano seguido por 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto título puro (145 mg, 15%).

1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) ô 8,94 (s, 1H), 8,71 (bq, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,44 (d, 1H)4,74 (d, 2H), 3,74 (s, 3H) e 2,78 ppm (d, 3H); ES-MS m/z 307,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,30. Etapa 2: Preparação de ácido 4-í((2-r(metilamino)carboninpiridin-4-il)metil)amino1-1,3-tiazol-5-carboxílico.

<formula>formula see original document page 54</formula>

Uma solução de 4-[({2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-il}metil) a-mino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila (140 mg, 0,46 mmol) e hidróxido de sódio aquoso (1 N, 4,57 ml_) em etanol (3 mL) e THF (3 mL) foi agitada sob nitrogênio com aquecimento a 70°C durante 1 hora e em seguida resfriada. A solução resultante foi condensada para um volume baixo por evaporação em vácuo e em seguida diluída com fosfato de potássio monobasico aquoso (1 N), ajustada para pH 4 pela adição de ácido hidroclórico aquoso (1 N) e extraída 5 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram seca- dos (Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir o composto título (90 mg, 67%).

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) ô 9.4 (amplo, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,33(d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,75 (s, 2H) e 2,89 (d, 3H); ES-MS m/z293,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 1,90.

Etapa 3: Preparação de A/-metil-4-(f(5-{f(2,2,3,3-tetrafluoro-2.3-diidro-1.4-

benzodioxin-6-il)amino1carbonil)-1,3-tiazol-4-il)amino1metil)piridina-2-

carboxamida.

Uma mistura de ácido 4-[({2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-il}metil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxílico (86 mg, 0,25 mmol), 2,2,3,3-tetra-fluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-amina (67 mg, 0,30 mmol), hexafluorofos-fato de (benzotriazol-l-iióxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP, 156 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (0,10 ml_, 0,75 mmol) em DMF (1 ml_) mais diclorometa-no (3 mL) foi aquecida com agitação sob nitrogênio a 60 DC durante 24 horas e resfriada. Análise de HPLC ainda mostrou que restou considerável material de partida, por isso adicional 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzo-dioxin-6-amina (56 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por mais 4 horas antes da mistura de reação ser injetada diretamente em um sistema de HPLC C18 preparativa. Produto contendo frações foi e-vaporado em vácuo para remover algum acetonitrila e em seguida despejado em bicarbonate de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de eti-la. Os extratos combinados foram secados (Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir o composto título puro (16 mg, 11%).

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) ô 8,49 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,87 (d, 2H) e 2,98 (d, 3H); ES-MS m/z 498,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,69. Exemplo 3

Preparação de 4-ir(5-ir(2.2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-i0amino1carbo-nil)-1.3-tiazol-4-il)amino1metil)piridina-2-carboxamida.<formula>formula see original document page 56</formula>

Este material foi preparado usando o mesmo método descrito

para o exemplo 1, porém começando com 500 mg de 4-amino-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida e quantidades proporcionais de Intermediário C em vez de Intermediário D e também quantidades 5 proporcionais dos outros componentes de reação. Após aquecimento para 60°C em um frasco envolvido em folha de metal durante 3 horas, um adicional de 115 mg de Intermediário D foi adicionado e a agitação foi continuada a 60°C durante mais 16 horas antes do produto cru ser isolado como acima. Este material foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um gradi-10 ente de 0-3% de metanol em diclorometano e em seguida as melhores frações foram re-purificadas em uma segunda coluna usando um gradiente de 0-1% de metanol. A produção de material puro foi de 264 mg (36%).

1H), 7,95 (t, 1H), 7,82 (bs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,20 (bs, 1H), 7,07 15 (s, 2H), 5,56 (bs, 1H) e 4,90 ppm (d, 2H); ES-MS m/z 434,1 [M+H]+, 456,1 [M+Na]+, HPLC RT (min) 3,32. Exemplo 4

Preparação de 4-{f(5-(r(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino1carbo-nil)-1,3-tiazol-4-il)amino1metil)piridina-2-carboxilato de metila

H RMN (300 MHz, CD2CI2) 5 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,13 (s,

<formula>formula see original document page 56</formula>

Uma suspensão de 4-{[(5-{[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) amino]carbonil}-1,3-tiazol-4-il)amino]metil}piridina-2-carboxamida (35 mg, 0,06 mmol) em 1,2 ml_ de metanol e dimetilacetal de /V,A/'-dimetilformamida(23 mg, 0,19 mmol) foi aquecida com agitação em um frasconete selado a 50°C. O material de partida sólido dissolveu-se em cerca de 30 minutos para fornecer uma solução clara. Após 2 horas de aquecimento a solução foi evaporada em vácuo e o resíduo foi cromatografado em sílica gel com um gra-5 diente de 0-1% de metanol em diclorometano para produzir 10 mg (30%) de composto título puro.

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) ô 8,65 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (bt, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,21 (bs, 1H), 7,06 (s, 2H) 4,87 (d, 2H) e 3,95 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 449,2 [M+H]+, HPLC RT (min) 3,39. 10 Exemplo 5

Preparação de 4-(r(5-(F/(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino1carbo-

nilV1.3-tiazol-4Ml)amino1metil)-A/^4-pirrolidin-1-vlbutil)piridina-2-

carboxamida.

amino]carbonil}-1,3-tiazol-4-il)amino]metil}piridina-2-carboxamida (95 mg, 0,21 mmol) em metanol (0.60 ml_) foi tratada como no exemplo 4 para preparar uma solução de 4-{[(5-{[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]carbonil}-1,3-tiazol-4-il)amino]metil}piridina-2-carboxilato de metila, que foi usada diretamente pela adição de 4-pirrolidin-1-ylbutan-1-amina (266 mg, 1,87 mmol) e

agitação 16 horas. A solução de reação foi purificada por HPLC usando injeção direta, em três porções, em uma coluna YMC-Pack Pro C18 (150 x 20 mm) e eluída a 20 mUminuto com um gradiente de 10-50% de acetonitrila em água mais 0,05% de TFA. Frações puras de cada injeção foram combinadas, tornadas básicas pela adição de bicarbonate de sódio e extraídas

com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir o composto título puro (19 mg).

Uma suspensão de 4-{[(5-{[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)

H RMN (300 MHz, CD3OD) ô 8,48 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (s,1H), 7,50 (d, 1H), 7,2-7,27 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,39 (bt, 2H), 2,4-2,55 (m, 6H), 1,7-1,8 (m, 4H) e 1,5-1,65 ppm (m, 4H); ES-MS m/z 558,3 [M+H]+, e 580,3 [M+Na]+, HPLC RT (min) 2,90. Exemplo 6

Preparação de 4-{f(5-(r(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino1carbo-nil)-1.3-tiazol-4-i0amino1metil)-A/-f4-(dimetilarnino)butil1piridina-2-carboxamida.<formula>formula see original document page 58</formula>amino] carbonil}-1,3-tiazol-4-il)amino]metil}piridina-2-carboxilato (50 mg, 0,11 mmol) em metanol foi preparada como no exemplo 4 e esta solução foi usada diretamente pela adição de A/,/V-dimetilbutano-1,4-diamina (117 mg, 1,0 mmol), seguido por agitação durante 3 horas a 50 DC em um tubo selado. HPLC (gradiente 10-50% de acetonitrila em água mais 0,05% de TFA) de uma alíquota mostrou éster de partida residual então mais N,N-dimetilbutano-1,4-diamina (37 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e aquecimento foi continuado durante mais 1 hora. A solução de produto cru foi purificada como no exemplo 5 para fornecer 7 mg de composto título.

1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8,48 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (d, meta acoplamento, 1H), 7,28 (d, orto acoplamen-to, 1H), 7,08 (dd, ou tho e meta acoplamento, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,10 (bt, 1H), 3,41 (bt, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,23 (s, 6H) e 1,5-1,7 ppm (m, 4H); ES-MS m/z533,2 [M+H]+, e 580,3 [M+Na]+, HPLC RT (min) 2.53. Exemplo 7

Preparação de AK2.2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-4-rf(2-r(metoxiacetil) aminol piridin-4-il)metil)amino1-1,3-tiazol-5-carboxamida.

Uma solução de metila 4-{[(5-{[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)Este material foi preparado usando o mesmo método descrito para o exemplo 1, porém começando com 116 mg de 4-amino-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio A) e quantidades proporcionais de Intermediário G em vez de Intermediário D e 5 também quantidades proporcionais dos outros componentes de reação. A mistura de reação foi aquecida para 60°C em um frasco envolvido em folha de metal durante a noite antes do produto cru ser isolado como acima. Este material foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um gradiente de 0 - 60% de acetato de etila em hexano. A produção de material puro foi

de 28 mg (15%).

1H RMN (300 MHz, acetonitrila-db) ô 8,72 (bs, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (bs, 1H), 7,96 (bt, 1H), 7,67 (d, 1H, meta acoplamento), 7,28 (dd, 1H, meta e orto acoplamento), 7,16 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,99 (s, 2H) e 3,46 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 478,1 [M+H]+,

500,1 [M+Na]+, HPLCRT (min) 3,40. Exemplo 8

Preparação de 4-r((2-r(metoxiacetinamino1piridin-4-il)metinamino1-A/-

(2.2.3.3-tetrafluoro-2,3-diidro-1.4-ben2odioxin-6-il)-1.3-tiazol-5-

carboxamida.<formula>formula see original document page 59</formula> O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-

to para o exemplo 1, porém começando com 118 mg de 4-amino-A/-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Interme-diátio B) e quantidades proporcionais de Intermediário G em vez de Intermediário D e também quantidades proporcionais dos outros componentes de \ reação. A mistura de reação foi aquecida para 60°C em um frasco envolvido

em folha de metal durante 19 horas antes do produto cru ser isolado por e- vaporação de solventes em vácuo. Este resíduo foi purificado por HPLC C18 preparativa como uma solução em metanol e um gradiente de 10-60% de acetonitriía em água mais 0,05% de TFA. O produto contendo frações foi diluído com NaHC03 aquoso saturado e extraído com diclorometano. Os extratos foram secados (Na2S04) e evaporado em vácuo para produzir 35 mg (20%) do composto título puro como um sólido.

1H RMN (300 MHz, acetonitrila-d3) ô 8,73 (bs, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (bs, 1H), 7,99 (bt, 1H), 7,74 (d, 1H, meta aco-plamento), 7,47 (dd, 1H, meta e orto acoplamento), 7,26 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,81 (d, 2H), 4,00 (s, 2H) e 3,47 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 528,3 [M+H]+,550,1[M+Na]+, HPLC RT (min) 3,40. Exemplo 9

Preparação de 4-fr(2-{r(2-metoxietóxi)acetillamino)piridin-4-il)metil1ami-no)-/V-f2,2,3,3-tetrafluoro-2.3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1.3-tiazol-5-arboxamida.<formula>formula see original document page 60</formula>

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-to para o exemplo 1, porém começando com 117 mg de 4-amino-A/-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Interme-diátio B) e quantidades proporcionais de Intermediário H em vez de Intermediário D e também quantidades proporcionais dos outros componentes dereação. A mistura de reação foi aquecida para 60°C em um frasco envolvido em folha de metal 19 horas antes do produto cru ser isolado por evaporação de solventes em vácuo. Este resíduo foi purificado por HPLC C18 preparati-va como uma solução em metanol e um gradiente de 10-60% de acetonitrila em água mais 0,05% de TFA. O produto contendo frações foi diluído com NaHC03 aquoso saturado e extraído com diclorometano. Os extratos foram secados (Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir 35 mg (18%) do composto título puro como um sólido.

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) Ô 9,86 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,48 (t, 2H) e 3,27 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 572,1 [M+H]+, 594,1 [M+Na]+, HPLC RT (min) 3,01.

Exemplo 10<formula>formula see original document page 61</formula>Preparação de 4-((r2-(acetilam8no)piridin-4-inmetil)amino)-/V-(2,2-difluo-ro-1.3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida. to para o exemplo 1, porém começando com 50 mg de 4-amino-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio A) e quantidades proporcionais de Intermediário F em vez de Intermediário D e também quantidades proporcionais dos outros componentes de reação. A mistura de reação foi aquecida para 60°C em um frasco envolvido em folha de metal 5 horas e em seguida deixada descansar sem aquecimento durante a noite antes do produto cru ser isolado como acima. Este resíduo foi purificado por HPLC preparativa como no exemplo 4 para produzir 10 mg de composto título puro. 1H), 8,09 (bs, 1H), 7,89 (bt, 1H), 7,67 (d, 1H, meta acoplamento), 7,14 (s, 1H), 7,00-7,07 (m, 3H), 4,80 (d, 2H) e 2,13 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 448,2 [M+H]+, 470,2[M+Na]+, HPLC RT (min) 2,93.

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) Ô 8,58 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,15 (s,Exemplo 11

Preparação de 4-((r2-(acetilamino)piridin-4-inmetil)amino)-/V-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida.

to para o exemplo 1, porém começando com 50 mg de 4-amino-A/-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediário B) em vez de 4-amino-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida e quantidades proporcionais de Intermediário F em vez de Intermediário D e também quantidades proporcionais dos outros componentes de reação. A mistura de reação foi aquecida para 60 DC em um frasco envolvido em folha de metal durante 16 horas e resfriada. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada (Na2S04) e evaporada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para em seguida produzir o composto título puro (5 mg).

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) □ 8,59 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,06 (bs, 1H), 7,89 (bt, 1H), 7,68 (d, 1H, meta acoplamento), 7,17-7,27 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,80 (d, 2H) e 2,13 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 498,2 [M+H]+, 520,1 [M+Na]+, HPLC RT (min) 2,79. Exemplo 12

Preparação de 4-r((2-r(metilsulfonil)aminolpiridin-4-il|metil)amino1-A/-(2.2.3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1.4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxa-mida.

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri

<formula>formula see original document page 62</formula>O composto título foi preparado usando o mesmo método descrito para o exemplo 1, porém começando com 118 mg de 4-amino-A/-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Interme-diátio B) em vez de 4-amino-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-5 carboxamida e quantidades proporcionais de A/-[4-(clorometil)piridin-2-il]metanosulfonamida (Intermediátio K) em vez de Intermediário D e também quantidades proporcionais dos outros componentes de reação. A mistura de reação foi aquecida para 60 DC em um frasco envolvido em folha de metal 16 horas e resfriada. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, 10 lavada com água, secada (Na2S04) e evaporada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título puro (8,3 mg).

1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,78 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,78 15 (s, 2H) e 3,11 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 534,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 3,07. Exemplo 13

Preparação de acetato de 2-r(4-{r(5-ir(2.2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-

il)ammo1carbonil)-1,3-tiazol-4-il)amino1metil)piridin-2-il)amino1-2-

oxoetila.

<formula>formula see original document page 63</formula>

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-

to para o exemplo 1, porém começando com 110 mg de 4-amino-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio A) e quantidades proporcionais de 2-{[4-(clorometil)piridin-2-il]amino}-2-oxoetila acetato (Intermediátio E) em vez de Intermediário D e também quantidades

proporcionais dos outros componentes de reação. A mistura de reação foi aquecida para 60 DC em um frasco envolvido em folha de metal durante a noite antes do produto cru ser isolado como acima no exemplo 12. Este re-síduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um gradiente de 10-60% acetato de etila em hexano. A produção de composto título puro foi de 38 mg (20%).

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) □ 8,64 (bs, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,20 5 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (bt, 1H), 7,63 (d, 1H, meta acoplamento), 7,45 (s, 1H), 7,00-7,12 (m, 3H), 4,83 (d, 2H), 4,67 (s, 2H) e 2,20 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 506,1 [M+H]+, 528,1[M+Na]+, HPLC RT (min) 2,71. Exemplo 14

Preparação de acetato de 2-oxo-2-r(4-fT(5-(r(2.2,3.3-tetrafluoro-2.3-10 diidro-1.4-benzodioxin-6-il)aminolcarbonil)-1,3-tiazol-4-il)aminolmetil)piridin-2-il)aminoletila.O composto título foi preparado usando o mesmo método descrito para o exemplo 1, porém começando com 118 mg de 4-amino-/V-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Interme- diátio B) em vez de 4-amino-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida e quantidades proporcionais de 2-{[4-(clorometil)piridin-2-il]amino}-2-oxoetila acetato (Intermediátio E) em vez de Intermediário D e também quantidades proporcionais dos outros componentes de reação. A mistura de reação foi aquecida para 60°C em um frasco envolvido em folha de metal durante 16 horas e resfriada. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada (Na2S04) e evaporada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um gradiente de 10-60% acetato de etila em hexano. A produção de composto título foi de 35 mg (19%). 1H RMN (300 MHz, CD2CI2) 8 8,93 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,26

(bs, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,93 (bt, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,10-7,28 (m, 4H), 4,86 (m, 2H), 4,68 (s, 2H) e 2,21 ppm (s, 3H); ES-MS m/z 556,0 [M+H]+, 578,0[M+Na]+, HPLC RT (min) 3,08. Exemplo 15

Preparação de 4-{r(2-aminopiridin-4-il)metillamino)-/V-(2,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida.

dioxol-5-il)amino]carbonil}-1,3-tiazol-4-il)amino]metil}piridin-2-il)amino]-2-oxo-etila (Exemplo 13,17 mg) em metanol (1 ml_) mais diclorometano (0,2 mL) foi agitada com 43 mg de carbonato de potássio durante a noite para produzir uma mistura do composto título e /V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-4-({[2-(glicoloilamino)piridin-4-il]metil}amino)-1,3-tiazol-5-carboxamida. Esta mistura foi filtrada e evaporada em vácuo e o resíduo foi misturado com hidróxido de sódio aquoso (0,3 mL, 1 N), THF (3 mL) e metanol (0,3 mL) e agitada 3 dias. Solvente foi removido por evaporação em vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato foi secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para produzir o composto título puro (10 mg).

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) ô 8,50 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75 (bt, 1H), 7,57 (d, 1H, meta acoplamento), 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,60 (d, 2H) e 4,38 (bs, 2H); ES-MS m/z 406,4 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,67.

Exemplo 16

Preparação de 4-(r(2-aminopiridin-4-il)metinamino)-A/-<2.2.3.3-tetrafluo-ro-2.3-diidro-1.4-benzodioxin-6-il)-1.3-tiazol-5-carboxamida.

Uma solução de acetato de 2-[(4-{[(5-{[(2,2-difluoro-1,3-benzo-

<formula>formula see original document page 65</formula>Uma solução de acetato de 2-oxo-2-[(4-{[(5-{[(2,2,3,3-tetrafluoro-

2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)amino]carbonil}-1,3-tiazol-4-il)amino]metil} pi-ridin-2-il)amino]etila (Exemplo 14, 14 mg) em metanol (1 mL) mais dicloro-metano (0,2 mL) foi agitada com 31 mg de carbonato de potássio 2 horas 5 para produzir uma mistura de produtos em que o composto título foi o principal componente. Esta mistura foi diluída com diclorometano e filtrada. Após esta solução descansar durante a noite, avaliação por HPLC indicou que o único produto significante foi do composto título em uma forma razoavelmente pura (>90%). O extrato foi secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para 10 produzir o composto título puro (7 mg).

1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,79 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,55 (m, 2H) e 4,68 (s, 2H); ES-MS m/z 456,0 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,78. Exemplo 17

Preparação de JV-{2,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-4-(r(2-fr(etilamino) carbonil1amino)piridin-4-il)metinamino)-1.3-tiazol-5-carboxamida.

to para o exemplo 1, porém começando com 90 mg de 4-amino-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio A) e

quantidades proporcionais de Intermediário L em vez de Intermediário D e também quantidades proporcionais dos outros componentes de reação. A mistura de reação foi aquecida para 60 dC em um frasco envolvido em folha de metal durante 40 horas. A mistura crua final resultante foi diluída com bi-carbonato de sódio aquoso saturado e extraída 3 vezes com acetato de etila.

Os extratos combinados foram secados (Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir um resíduo que foi purificado por HPLC C18 preparativa injetando uma solução de metanol e eluindo com um gradiente de 10-60% de

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-acetonitrila em água mais 0,05% de TFA. A base livre foi preparada a partirdo sal de TFA pela adição de NaHC03 aquoso saturado às frações conten-do o produto e extraindo com diclorometano seguido por concentração porsecagem (Na2SÜ4) do extrato em vácuo para produzir o composto título pu- ro. A produção de composto título foi de 18,6 mg.

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô 9,80 (s, 1H), 9,15 (bs, 1H), 8,98(s, 1H), 8,26 (bs, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,26 (s,1H), 6,85 (d, 1H), 4,66 (d, 2H), 3,16 (q, 2H), e 1,08 ppm (t, 3H); ES-MS m/z477,45 [M+H]+, HPLC RT (min) 3,03. Exemplo 18

Preparação de /V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-4-fr(2-(Rmetilamino)carbonillamino)piridin-4-il)metillaminol-1.3-tiazol-5-carboxamida.

<formula>formula see original document page 67</formula>

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-to para o exemplo 1, porém começando com 95 mg de 4-amino-/V-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio A) equantidades proporcionais de Intermediário N em vez de Intermediário D etambém quantidades proporcionais dos outros componentes de reação. Amistura de reação foi aquecida para 60°C em um frasco envolvido em folhade metal durante 19 horas até uma análise de LCMS de uma mistura de rea- ção ter mostrado substancial conversão nos produtos. A mistura crua finalresultante foi evaporada em pressão reduzida com aquecimento para remo-ver o DMF. O resíduo foi diluído com 2 ml_ de metanol e purificado por HPLCC18 preparativa usando gradiente de água para acetonitrila (10-60% mais0,05% de TFA). As frações contendo o produto foram convertidas para a base livre pela adição de NaHC03 aquoso saturado e extração com diclo-rometano quatro vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmou-ra saturada, secados (NaaSCU) e evaporados em vácuo para produzir ocomposto título puro (36 mg, 25% de teoria).

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ô 9,77 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,93(s, 1H), 8,21 (bs, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,16 (s,1H), 6,81 (d, 1H), 4,62 (d, 2H) e 2,67 ppm (d, 3H); ES-MS m/z 463,1 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,48.Exemplo 19

Preparação de 4-rf(2-r(anilinocarbonil)aminolpiridin-4-il)metil)amino1-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida.

para o exemplo 1, porém começando com 4-amino-A/-(2,2-difluoro-1,3-b^^djoxol-5-il)-1,3-tiazol-5-çarboxamida (Intermediátio A) e quantidadesproporcionais de Intermediário M em vez de Intermediário D e também quan-tidades proporcionais dos outros componentes de reação. A mistura de rea-ção é aquecida para 60°C em um frasco envolvido em folha de metal duran-

te entre 2 e 24 horas até uma análise de LCMS de uma mistura de reaçãomostrar substancial conversão nos produtos. A mistura crua final resultante édiluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída 3 vezes comacetato de etila. Os extratos combinados são secados (Na2S04) e evapora-dos em vácuo para produzir um resíduo que é purificado por HPLC C18 pre-

parativa usando gradiente de água para acetonitrila (geralmente 10-50%)com adicionado 0,05-0,1% de TFA. A base livre é preparada a partir do salde TFA pela adição de NaHC03 aquoso saturado às frações contendo oproduto e extração com diclorometano seguido por secagem do extrato(Na2S04) e concentração em vácuo para produzir o composto título puro.

Exemplo 20

Preparação de 4-([(2-(r(metilaminokarboninamino)Diridin-4-il)metillami-no)-A/-(2,2,3,3-tetrafluoro-2.3-diidro-1.4-benzodioxin-6-ih-1,3-tiazol-5-

O composto título é preparado usando o mesmo método descritocarboxamida.

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-to para o exemplo 1, porém começando com 88 mg de 4-amino-/V-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Interme- diátio B) e quantidades proporcionais de Intermediário N em vez de Interme-diário D e também quantidades proporcionais dos outros componentes dereação. A mistura de reação foi aquecida para 60°C em um frasco envolvidoem folha de metal durante 17 horas até uma análise de LCMS de uma mistu-ra de reação ter mostrado substancial conversão nos produtos. A mistura

crua final resultante foi evaporada em pressão reduzida com aquecimentopara remover o DMF. O resíduo foi diluído com 2 mL de metanol e purificadopor HPLC C18 preparativa usando gradiente de água para acetonitrila (10-60% mais 0,05% de TFA). As frações contendo o produto foram convertidaspara a base livre pela adição de NaHC03 aquoso saturado e extração com

diclorometano três vezes seguido por secagem (Na2S04) e concentração emvácuo para produzir o composto título puro (32 mg, 25% de teoria).

1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 0 9,85 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,93(s, 1H), 8,21 (bs, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (dd, TH), 7,40 (d, 1H),7,16 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,64 (d, 2H) e 2,68 ppm (d, 3H); ES-MS m/z 513,2

[M+H]+, HPLC RT (min) 2,80.Exemplo 21

Preparação de 4-(r(2-(ríetilamino)carboninamino)piridin-4-il)metin ami-

no)-A/-(2.2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1.3-tiazol-5-

carboxamida.<formula>formula see original document page 70</formula>O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-to para o exemplo 1, porém começando com 93 mg de 4-amino-/V-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Interme-diátio B) e quantidades proporcionais de Intermediário L em vez de Interme- diário D e também quantidades proporcionais dos outros componentes dereação. A mistura de reação foi aquecida para 60°C em um frasco envolvidoem folha de metal durante 17 horas até uma análise de LCMS de uma mistu-ra de reação ter mostrado substancial conversão nos produtos. A misturacrua final resultante foi evaporada em pressão reduzida com aquecimento para remover o DMF. O resíduo foi diluído com 2 mL de metanol e purificadopor HPLC C18 preparativa usando gradiente de água para acetonitrila (10-60% mais 0,05% de TFA). As frações contendo o produto foram convertidaspara a base livre pela adição de NaHC03 aquoso saturado e extração comdiclorometano três vezes seguido por secagem (Na2S04) e concentração em vácuo para produzir o composto título puro (44 mg, 31 % de teoria).

1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) ô 9,87 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,95(s, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H),7,21 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,64 (d, 2H) 3,17 (q, 2H) e 1,07 ppm (t, 3H); ES-MS m/z 527,2 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,90

Exemplo 21-a

Preparação de N-(2,2-difiuoro-1,3-benzodioxol-5-iQ-4-(r(2-fmetiirfmetilamino)carbonil1amino)piridin-4-il)metil1amino)-1,3-tiazol-5-carboxamida

<formula>formula see original document page 70</formula>Etapa 1: Preparação de f2-(metilamino)piridin-4-inmetanol

<formula>formula see original document page 71</formula>

Uma solução de (2-cloropiridina-4-il)metanol (da Preparação deIntermediário P, Etapa 1) e hidrocloreto de metilamina em piridina é aqueci-da a 200°C em um tubo selado durante cerca de 16 horas. O solvente é re-movido por evaporação em vácuo e o resíduo de produto cru é purificado porcromatografia em sílica gel usando um gradiente de diclorometano a cercade 10% de metanol em diclorometano.Etapa 2 Preparação de 4-(clorometil)-N-metilpiridin-2-amina.

<formula>formula see original document page 71</formula>

Usando o método geral de preparação de Intermediário E, Eta-

pa 1 porém substituindo [2-(metilamino)piridin-4-il]metanol por (2-aminopi-

ridin-4-il)metanol, o composto título é preparado.

Etapa 3. Preparação de N-[4-(clorometil)piridin-2-ill-N,N'-dimetiluréia.<formula>formula see original document page 71</formula>

A Etapa é realizada usando o método descrito para a Prepara-ção de Intermediário L porém usando o produto de Etapa 2 acima em vez de 4-(clorometil)piridin-2-amina e isocianato de metila em vez de isocianato deetila.

Etapa 4: Preparação do composto título

O composto título pode ser preparado usando o mesmo métododescrito para o exemplo 1, porém começando com 4-amino-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio A) e uma quan-tidade proporcional de N-[4-(clorometil)piridin-2-il]-N,N'-dimetiluréia em vezde Intermediário D. A mistura de reação é aquecida para 60°C em um frascoenvolvido em folha de metal sob nitrogênio durante entre 2 e 24 horas atéuma análise de LCMS de uma mistura de reação mostrar substancial con-versão nos produtos. A mistura crua final resultante é diluída com bicarbona-to de sódio aquoso saturado e extraída 3 vezes com acetato de etila. Os ex-tratos combinados são secados (Na2S04) e evaporados em vácuo para pro-duzir um resíduo que é purificado por HPLC C18 preparativa usando gradi-ente de água para acetonitrila (geralmente 10-50%) com adicionado 0,05-0,1% de TFA. A base livre é preparada a partir do sal de TFA pela adição deNaHC03 aquoso saturado às frações contendo o produto e extração comdiclorometano seguido por secagem do extrato (Na2S04) e concentração emvácuo para produzir o composto título puro.Exemplo 21-o

Preparação de 4-fr(2-(r(metilamino)carbonillamino)piridin-4-il)metin a-

mino)-N-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1.3-tiazol-5-carbo-

xamida.

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-20 to para o exemplo 1, porém começando com 4-amino-N-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio B-2) em vezde Intermediário A e quantidades proporcionais de Intermediário N em vezde Intermediário D e também quantidades proporcionais dos outros compo-nentes de reação. A mistura de reação foi aquecida para 60°C em um frasco25 envolvido em folha de metal durante 24 horas. A mistura crua final resultantefoi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetatode etila. O extrato foi lavado 3 vezes com água e em seguida com salmourasaturada. O extrato foi secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para produ^zir um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel usando umgradiente de 0-100% acetato de etila em hexano.

(s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H),7,45 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,62 (d, 2H) e 2,69 ppm (d, 3H); ES-MS m/z 513,3 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,78.Exemplo 21-p

Preparação de 4-{f(2-(f(metilamino)carbonillamino)piridin-4-il)metill amino)- N-r4-(trifluorometóxOfenilH ,3-tiazol-5-carboxamida.

<formula>formula see original document page 73</formula>

to por exemplo, 21-o porém começando com 4-amino-N-[4-(trifluorometóxi)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio B-3) em vez de IntermediárioB-2 e quantidades proporcionais dos outros componentes de reação. A mis-

tura de reação foi aquecida para 60 DC em um frasco envolvido em folha demetal durante 24 horas. A mistura crua final resultante foi diluída com bicar-bonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. O extratofoi lavado 3 vezes com água e em seguida com salmoura saturada. O extra-to foi secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para produzir um resíduo que

foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um gradiente de 0-100% acetato de etila em hexano.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô 9,75 (s, 1H), 9,23 (bs, 1H), 8,93(s, 1H), 8,20 (bs, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (s, 1H),6,83 (d, 1H), 4,62 (d, 2H) e 2,69 ppm (d, 3H); ES-MS m/z 467,4 [M+H]+, H-

PLC RT (min) 2,59.Exemplo 21-q

Preparação de 4-{r(2-(í(metilamino)carbonillamino)Diridin-4-inmetil1

H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) Ô 9,96 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,95

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-amino)-N-r3-ftrifluorometóxi)fenin-1,3-tiazol-5-carboxamida.

<formula>formula see original document page 74</formula>

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-

to por exemplo, 21-o porém começando com 4-amino-N-[3-(trifluorometóxi)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio B-4) em vez de Intermediário B-2 e quantidades proporcionais dos outros componentes de reação. A mis-tura de reação foi aquecida para 60 DC em um frasco envolvido em folha demetal durante 24 horas. A mistura crua final resultante foi diluída com bicar-bonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado 3 vezes com água e em seguida com salmoura saturada. O extra-

to foi secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para produzir um resíduo que__ foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um gradiente de 0-100% acetato de etila em hexano.

1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,82 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,93(s, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,42 (t, 1H),

7,15 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,62 (d, 2H) e 2,69 ppm (d, 3H); ES-MS m/z 467,3 [M+H]+, HPLC RT (min) 2,61.Exemplo 21-x

Preparação de 4-{r(2-(r(metilamino)carbonil1amino)piridin-4-il)metin a-mino)-N-(4-r(trifluorometil)tio1fenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida.

to por exemplo, 21-o porém começando com 4-amino-N-{4-[(trifluoro-metil)tio]fenil}-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio B-5) em vez de Inter-

<formula>formula see original document page 74</formula>

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-mediário B-2 e quantidades proporcionais dos outros componentes de rea-ção. A mistura de reação foi aquecida para 60 DC em um frasco envolvidoem folha de metal durante 24 horas. A mistura crua final resultante foi diluídacom bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado 3 vezes com água e em seguida com salmoura satura-da. O extrato foi secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para produzir umresíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um gradi-ente de 0-100% acetato de etila em hexano.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 9,84 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,15 (s, 1H),6,81 (d, 1H), 4,62 (d, 2H) e 2,70 ppm (d, 3H); ES-MS m/z 483,4 [M+H]+, H-PLC RT (min) 2,75.Exemplo 21-v

Preparação de 4-fr(2-{r(etHamino)carboninamino)piridin-4-il)metil1 ami- no)-N-r4-(trifluorometóxi)fenin-1,3-tiazol-5-carboxamida.

O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-to por exemplo, 21-o, porém começando com 4-amino-N-[4-(trifluoro-metóxi)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio B-3) em vez de Inter-mediário B-2 e quantidades proporcionais de Intermediário L em vez de In- termediário N e também quantidades proporcionais dos outros componentesde reação. A mistura de reação foi aquecida para 60 DC em um frasco en-volvido em folha de metal durante 24 horas. A mistura crua final resultantefoi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetatode etila. O extrato foi lavado 3 vezes com água e em seguida com salmoura saturada. O extrato foi secado (Na2S04) e evaporado em vácuo para produ-zir um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel usando umgradiente de 0-100% acetato de etila em hexano.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) Ô 9,75 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,94(s, 1H), 8,22 (bt, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,21 (s, 1H),6,81 (d, 1H), 4,62 (d, 2H), 3,15 (m, 2H) e 1,06 ppm (t, 3H); ES-MS m/z 481,1[M+H]+, HPLC RT (min) 2,67.Exemplo 21-z

Preparação de 4-f(f2-r(aminocarbonil)amino1piridin-4-H)metil)amino1-N-(2,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-1.3-tiazol-5-carboxamida.

Etapa 1: Preparação de 4-(f(2-([(benzoilamino)carboninamino)piridin-4-il)metillaminol-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida.<formula>formula see original document page 76</formula>O composto título foi preparado usando o mesmo método descri-to para o exemplo 1, porém começando com quantidades proporcionais deN-({[4-(clorometil)piridin-2-il]amino}carbonil)benzamida (Intermediátio R) emvez de Intermediário D e também quantidades proporcionais dos outroscomponentes de reação. A mistura de reação foi aquecida para 60 DC emum frasco envolvido em folha de metal durante 24 horas. A mistura crua finalresultante foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraídocom acetato de etila. O extrato foi lavado 3 vezes com água e em seguidacom salmoura saturada. O extrato foi secado (Na2S04) e evaporado em vá-cuo para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílicagel usando um gradiente de 0-100% acetato de etila em hexano.

ES-MS m/z 553,1 [M+H]+e 575,0 [M+Na]+, HPLC RT (min) 3,44.

Etapa 2: Preparação de 4-í((2-f(aminocarbonil)amino1piridin-4-il)metil)aminol-N-(2.2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida

Uma suspensão de 4-{[(2-{[(benzoilamino)carbonil]amino}piridin-4-il)metil]amino}-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxami-da (36 mg, 0,07 mmol) e carbonato de potássio (9,0 mg, 0,07 mmol) em eta- nol absoluto (0,95 ml) foi agitada a 85°C em um tubo selado durante 1,5 ho-ra. A mistura resultante foi evaporada e o resíduo foi cromatografado emsílica gel usando um gradiente de 1-10% de metanol em diclorometano paraproduzir o composto título puro.

1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 9,77 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,05 (very bro-ad s, 2H), 6,80 (d, 1H), e 4,62 ppm (d, 2H); ES-MS m/z 449,3 [M+H]+, HPLCRT (min) 2,47.Exemplos 21-b a 21-x

Etapa 1: Preparação de vários A/-[4-(clorometil)piridin-2-illuréias com outros substituintes de N1.

Empregando-se os métodos descritos para a Preparação de In-termediário L e substituindo o isocianato de arila ou alquila apropriado emvez de etilisocianato emDMF ou diclorometano como solvente, os interme-diários com a estrutura acima em que os grupos R1"3 e R1'6 são encontrados

nos exemplos 21-b a 21-g, 21-i, e 21-o a 21-w da Tabela A podem ser pre-parados. Empregando-se os métodos descritos para para a Preparação deIntermediário E, Etapa 2 porém usando o cloreto de carbamoila apropriadoem vez de cloreto de acetoxiacetila, os intermediários que induzem a exem-plos 21-k a 21-n da Tabela A podem ser preparados. Em todos os casos o

cloreto de carbamoila ou isocianato apropriado é comercialmente disponívelou a síntese é franca para alguém versado na técnica e é reportado na litera-tura geral.

Etapa 2: Preparação foi dos compostos título método descrito para o exemplo 1, porém começando com 4-amino-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio A) ououtro material da lista de Intermediários B, B-2, B-3, B-4 ou B-5 em lugar deIntermediário A e quantidades proporcionais do Intermediário apropriado deEtapa 1 acima em vez de Intermediário D e também quantidades proporcio- nais dos outros componentes de reação. A mistura de reação é aquecidapara 60 DC em um frasco envolvido em folha de metal durante entre 2 e 24horas até uma análise de LCMS de uma mistura de reação mostrar substan-cial conversão nos produtos. A mistura crua final resultante é diluída combicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados são secados (Na2S04) e evaporados em vá-cuo para produzir um resíduo que é purificado por HPLC C18 preparativausando gradiente de água para acetonitrila (geralmente 10-50%) com adi-cionado 0,05-0,1% de TFA. A base livre é preparada a partir do sal de TFApela adição de NaHC03 aquoso saturado às frações contendo o produto eextração com diclorometano seguido por secagem do extrato (Na2S04) econcentração em vácuo para produzir o composto título puro. No caso doscompostos título 21-h e 21-j, os produtos bloqueados iniciais 21-g e 21-i res-pectivamente são convertidos nos compostos título finais por tratamento comcarbonato de potássio em metanol ou etanol. Estruturas e nomes dos com- postos título 21 -a to 21 -x são mostrados na Tabela A.

O

Os compostos título podem ser preparados usando o mesmo<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>Tabela A Continuação

Exemplo Numero__Estrutura__Nome

<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>Exemplo 22

Preparação de 4-r({2-r(anilinocarbonil)aminolpiridin-4-il)metil)amino1-/V-

(2.2.3.3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxa-

mida.

<formula>formula see original document page 87</formula>

O composto título é preparado usando o mesmo método descrito

para o exemplo 1, porém começando com 4-amino-A/-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida em vez de 4-amino-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (IntermediátioB) e quantidades proporcionais de Intermediário M em vez de Intermediário

De também quantidades proporcionais dos outros componentes de reação.A mistura de reação é aquecida para 60 DC em um frasco envolvido em fo-lha de metal durante entre 2 e 24 horas até uma análise de LCMS de umamistura de reação mostrar substancial conversão nos produtos. A misturacrua final resultante é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e

extraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados são secados(Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir um resíduo que é purificadopor HPLC C18 preparativa usando gradiente de água para acetonitrila (ge-ralmente 10-50%) com adicionado 0,05-0,1% de TFA. A base livre é prepa-rada a partir do sal de TFA pela adição de NaHC03 aquoso saturado às fra-

ções contendo o produto e extração com diclorometano seguida por seca-gem do extrato (Na2S04) e concentração em vácuo para produzir o compos-to título puro.Exemplo 23

Preparação de AH2.2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-4-({r2-ÍU(3-metoxife- ninamino1carbonil)amino)piridin-4-inmetil)amino)-1,3-tiazol-5-carboxa-mida.Uma mistura de 4-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]amino}-/V-(2,2-di-

fluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Exemplo 15, 0,18 mmol),1-isocianato-3-metoxibenzeno (0,18 mmol) e A/-etil-/V-isopropilpropan-2-ami-na (2 gotas) em diclorometano (1.5 ml_) é agitada durante 16 horas sob ni- trogênio. O produto pode cristalizar-se fora da solução, em cujo caso ele écoletado por filtragem, lavado com diclorometano, metanol e éter de dietila esecado em vácuo para produzir o composto título puro. piridin-4-il)metil]amino}-/V-(2,2-dif luoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-car- boxamida (Exemplo 15) com outros isocianatos, se o produto não cristaliza-se como um material puro, ele é evaporado e ou purificado por cromatografiaem sílica gel usando um gradiente de 0 a 100% acetato de etila em hexanoou por HPLÇ C18 preparativa usando a gradiente de água para acetonitrila(geralmente 10-50%) com adicionado 0,05-0,1% de TFA. A base livre é pre- parada a partir do sal de TFA pela adição de NaHC03 aquoso saturado àsfrações contendo o produto e extração com diclorometano seguida por se-cagem do extrato (Na2S04) e evaporada em vácuo para produzir o compostotítulo puro.Exemplos 24 Preparação de /V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-4-(ir2-(metilamino)pirimidin-4-il1metil)amino)-1,3-tiazol-5-carboxamida<formula>formula see original document page 88</formula>Etapa 1. Preparação de 4-(f(2.6-dicloropirimidin-4-inmetinamino)-A/-(2,2-di-

Como um procedimento geral para a reação de 4-{[(2-amino-fluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida

Cl

Uma mistura de 2,4-dicloro-6-(clorometil)pirimidina (Intermediátio0,99 mg, 0,5 mmol) e iodeto de sódio (75 mg, 0,5 mmol) em DMF anidroso(0,5 ml_) foi agitada sob nitrogênio até uma solução formar-se e em seguida 4-amino-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Inter-mediátio A, 100 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi a-quecida e agitada sob nitrogênio a 40°C durante 4 horas e em seguida a59°C durante a noite. Após análise de TLC ter mostrado algum materialdepartida de tiazol restante, mais 2,4-dicloro-6-(clorometil)pirimidina (30 mg) foi

adicionado e a mistura de reação novamente foi aquecida a 59°C durantemais 2 horas. A mistura crua final resultante foi diluída com bicarbonato desódio aquoso saturado e extraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secados (Na2S04) e evaporado em vácuo para produzirum resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel usando um

gradiente de 10-40% acetato de etila em hexano. A produção de materialpuro foi de 15 mg (10%).

1H RMN (300 MHz, CD2CI2) 8 8,60 (s, .1H), 7,97 (bt, 1H), 7,67 (d,1H, meta acoplamento), 7,35 (s,.1H), 7,18 (bs, 1H), 7,07 (s, 2H) e 4,84 ppm(d, 2H); ES-MS m/z 459,9 [M+H]+, HPLC RT (min) 3,78.

Etapa 2. Preparação de 4-((í6-cloro-2-(metilamino)pirimidin-4-inmetil)amino)-A/-(2.2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida e 4-((í2-cloro-6-(metilamino)pirimidin-4-illmetil)amino)-A/-(2,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-1.3-tiazol-5-carboxamida.Uma solução de 4-{[(2,6-dicloropirimidin-4-il)metil]amino}-A/-(2)2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (o produto de Etapa 1,0,2 mmol) e metilamina (0,4 mmol) em metanol (1.2 ml_) é agitada em umtubo selado até HPLC indicar uma substancial conversão nos produtos. Os produtos são purificados por injeção direta em uma HPLC preparativa paraproduzir isômeros purificados em que o isômero de 2-(metilamino)pirimidin-4-ila é suposto ser o principal produto.Etapa 3. Preparação do composto título

Uma mistura de 4-({[6-cloro-2-(metilamino)pirimidin-4-il]metil}

amino)-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (o me-nor produto de Etapa 2, 0,18 mmol) mais hidróxido de paládio (II) (0,36mmol) e formiato de amônio (1,76 mmol) em acetato de etila (15 mL) e me-tanol (15 mL) é agitada com aquecimento até o refluxo durante 16 horas. Asolução de produto é filtrada usando auxiliar de filtragem Celite® e evapora-

da em vácuo e o resíduo é purificado por HPLC C18 preparativa usando umgradiente de 5 a 45% de acetonitrila em água mais 0,1% de TFA. A evapo-ração de produto contendo frações produz os compostos puros como sais deTFA. Alternativamente, as frações contendo o produto são misturadas comNaHC03 aquoso saturado e extraída com diclorometano. Os extratos são

secados (Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir o composto títulode base livre puro.Exemplos 25

Preparação de A/-(2,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-4-ff(2-fr3-(4-metilpi-perazin-1-il)propinamino)pirimidin-4-il)metil1amino)-1.3-tiazol-5-carbo- xamida.Etapa 1. Preparação de 4-(f(6-cloro-2-{í3-(4-metilpiperazin-1-il)propill ami-no)pirimidin-4-il)metillaminol-A/-(2.2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-1.3-tiazol-5-carboxamida e 4-([(2-cloro-6-(f3-(4-metilpiperazin-1-il)propinamino) pirimi-din-4-il)metil1amino)-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carbo-<formula>formula see original document page 91</formula>Uma solução de 4-{[(2,6-dicloropirimidin-4-il)metil]amino}-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (o produto de etapa 1,exemplo 24, 0,09 mmol), 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (0,26 mmol)e 2 gotas de HCI aquoso (1 N) em isopropanol (3 ml_) é agitada em um tubo

selado durante 16 horas ou até a LCMS indicar substancial conversão nosprodutos. A mistura de produto é filtrada, evaporada e purificada por HPLCC18 preparativa para produzir pure isômeros separados em que o primeirocomposto acima é suposto ser o menor produto.Etapa 2. Preparação do composto título.

Uma mistura de 4-{[(6-cloro-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil] ami-

no}pirimidin-4-il)metil]amino}-A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,1 mmol) mais hidróxido de paládio (II) (0,01 mmol) e for-miato de amônio (0.71 mmol) em etanol (2.5 ml_) é reagida em um tubo rea-tor de microondas selado a 150°C durante 0,5 horas. A solução de produto éfiltrada usando auxiliar de filtragem Celite® e evaporado em vácuo e o resí-duo é purificado por HPLC C18 preparativa usando um gradiente de 10 a 50% de acetonitrila em água mais 0,1% de TFA. A evaporação de produtocontendo frações produz os compostos puros como sais de TFA. Alternati-vamente, as frações contendo o produto são misturadas com NaHC04 a-quoso saturado e extraído com diclorometano. Os extratos são secados(Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir composto título de base livre

Exemplo 26

Preparação de 4-{r(2-c)oropiridin-4-il)metinamino)-/\H2,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida.

para o exemplo 1, porém começando com 4-amino-A/-(2,2-difluoro-1,3-ben-zodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida e quantidades proporcionais de In-termediário P em vez de Intermediário D.Exemplo 27

Preparação de /V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-i0-4-((f2-(metilamino)20 piridin-4-inmetil)amino)-1,3-tiazol-5-carboxamida.

puro.

O composto título é preparado usando o mesmo método descrito

Uma solução de 4-{[(2-cloropiridin-4-il)metil]amino}-A/-(2,2-difluo-ro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Exemplo 26, 0,48 mmol) ehidrocloreto de metilamina (4.79 mmol) em piridina (3 ml_) é aquecida a200°C em um tubo selado durante 16 horas. A solução resultante é diluídacom água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados são lava-dos com NaHC03 saturado e em seguida salmoura. Os extratos são seca- dos (Na2S04) e evaporados em vácuo para produzir um resíduo que é purifi-cado por HPLC C18 preparativa usando gradiente de água para acetonitrilamais 0,1% de TFA para produzir o composto título puro após conversão paraa base livre como descrito na preparação de exemplo 25.Exemplo 28

Preparação de AH2.2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-4-r((2-í(2-hidroxieti0amino1piridin-4-il)metil)amino1-1,3-tiazol-5-carboxamida.

<formula>formula see original document page 93</formula>

Uma solução de 4-{[(2-cloropiridin-4-il)metil]amino}-A/-(2,2-difluo-ro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Exemplo 26, 0,48 mmol) e 2-aminoetanol (4.79 mmol) em piridina (3 ml_) é aquecida a 200°C em umtubo selado durante 16 horas. A solução resultante é diluída com água eextraída com acetato de etila. Os extratos combinados são lavados comNaHC03 saturado e em seguida salmoura. Os extratos são secados(Na2S04) e evaporado em vácuo para produzir um resíduo que é purificado por HPLC C18 preparativa usando gradiente de água para acetonitrila mais0,1% de TFA para produzir o composto título puro após conversão para abase livre como descrito na Preparação de exemplo 25.Exemplo 29

Preparação de A/-(2,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-i0-4-(r(2-(r2-(2-hidroxi- etóx0etillamino)piridin-4-il)metinamino)-1,3-tiazol-5-carboxamida.Uma solução de 4-{[(2-cloropiridin-4-il)metil]amino}-/V-(2,2-di-fluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Exemplo 26, 0,48 mmol)e 2-(2-aminoetóxi)etanol (4,79 mmols) em piridina (3 ml_) é aquecida a200°C em um tubo selado durante 16 horas. A solução resultante é diluída com água e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados são lava-dos com NaHC03 saturado e em seguida salmoura. Os extratos são seca-dos (Na2S04) e evaporado em vácuo para produzir um resíduo que é purifi-cado por HPLC C18 preparativa usando gradiente de água para acetonitrilamais 0,1 % de TFA para produzir o composto título puro após conversão para a base livre como descrito na Preparação de exemplo 25.Exemplo 30

Preparação de A/-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-4-r((2-r(4-metil-1.3-tiazol-2-il)amino1piridin-4-il)metil)amino1-1,3-tiazol-5-carboxamida.

<formula>formula see original document page 94</formula>

O composto título é preparado usando o mesmo método descrito para o exemplo 1, porém começando com 4-amino-/V-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediátio A) e quantidadesproporcionais de 4-(clorometil)-/V-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-2-amina (In-termediátio Q) em vez de Intermediário D.B. Avaliação de atividade fisiológica

A utilidade dos compostos da presente invenção pode ser ilus-trada, por exemplo, por sua atividade no Ensaio P-AKT/PKB Cytoblot descri-to abaixo.

O envolvimento da trilha P-AKT/PKB[ PI3K/AKt] como um alvo

para quimioterapia de câncer foi reconhecido na técnica. Por exemplo, vejaF. Chang e outro, Involvement of PI3K/AM pathway in cell cycle progression,apoptosis, e neoplastic transformation: a target for câncer chemotherapy,Leukemia, 2003, 17: p. 590-603; K. A. West e outro, Activation of thePI3K/Akt pathway e chemotherapeutic resistance, Drug Resistance Updates,2002, 5: p. 234-248; e P. Sen e outro, Involvement of the Akt/PKB signalingpathway with disease processes, Molecular e Cellular Biochemistry, 2003,253: p. 241-246.

P-AKT/PKB Cytoblot Assav Protocol com H209 CellsAs células de carcinoma de pulmão de célula pequena em fase

log foram colocadas em 50.000 células/cavidade em placas de lado pre-to/base transparente, revestida por poli-lisina de 96 cavidades (Becton-Dickinson, USA Cat # 354640) em 100 jll! de meio de RPMI contendo 0,1%(peso/volume) BSA, e incubadas durante a noite a 37°C em incubadora deCO2 a 5%. No dia seguinte, os compostos (10 mM de soluções de material-prima em DMSO) foram adicionados às placas para gerar as concentraçõesfinais de 0,0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 e 10 DM para determinações deIC50 e incubadas durante 1 hora a 37°C. As células foram em seguida deixa-das não tratadas ou estimuladas com Fator de Célula Tronco (SCF: Biosour-ce Cat # PHC2116) em uma concentração final de 25 ng/mL durante 5 minu-tos a 37°C em incubadora de C02 a 5%. O meio foi em seguida removidousando um tubo de distribuição de vácuo e as células foram lavadas umavez Salina Tamponada por Tris (TBS). As células foram em seguida fixadasadicionando-se 200 jil de formaldeído frio a 3,7% (v/v) em TBS a cada cavi- dade durante 15 minutos a 4°C. Após a remoção do formaldeído, as célulasforam tratadas com a adição de 50 |a.l de metanol (a -20 °C) a cada cavidadedurante 5 minutos. Após a remoção do metanol, 200 uJ de BSA a 1% (pe-so/volume) em TBS foi adicionado a cada cavidade para bloquear os sítiosde ligação de anticorpo não-específico e a placa foi incubada em temperatu-ra ambiente durante 30 minutos.

Após a remoção do tampão de bloqueio, 50 p.1 de anticorpo poly- clonal de coelho AKT p-(S473) (Cell Signaling, USA Cat # 9277S) foram adi-cionados em uma diluição de 1:250 em 0,1% (peso/volume) BSA em TBS, ea placa foi incubada em temperatura ambiente durante 1 hora. As placasforam em seguida lavadas 3 vezes com TBS frio contendo 0,05% (v/v) deTween 20 (TBS-T) e 100 jllI de anticorpo anti-coelho de caba conjugado com

Rábano Picante peroxidase (HRP) (Amersham, USA Cat # NA934V) emuma diluição de 1:250 em TBS-T foi adicionado e a placa foi incubada emtemperatura ambiente durante 1 hora. Após lavagem com TBS-T geladoquatro vezes, 100 uJ de reagente de Quimioluminescência Realçada (ECL)(Amersham, USA Cat# RPN2209) foram adicionados a cada cavidade e mis-

turados em uma agitadora mini-orbital durante 1 minuto. A placa foi em se-guida lida em uma Registradora de Múltiplos rótulos Perkin Elmer Victor 5(#1420-0421).

Os compostos de exemplos 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 20 e 21 foram testados no ensaio P-AKT/PKB Cytoblot acima, com o resultado de que estes exemplos exibiram valores IC5o menores doque 500 nM. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um com-posto que exibe um valor de IC5o menor do que 500 nM neste ensaio.

A utilidade dos compostos da presente invenção pode tambémser ilustrada, por exemplo, por sua atividade no Ensaio fosph-ERK descrito abaixo.

A indução do fator de crescimento da trilha de sinalização deRAS/MEK/ERK induz à indução de fosforilação de diversas proteínas inclu-indo fospho-ERK (See C. J. Marshall, MAP kinase kinase kinase, MAP kina-se kinase e MAP kinase, Current Opinions in Genetic Development, 1994, 4: p. 82-89). A importância desta trilha em biologia de câncer foi reconhecidana técnica. A ativação da trilha de sinalização de RAS é um importante me-canismo pelo qual o câncer desenvolve-se (R. Herrera, e outro, Unravelingthe complexities of the Raf/MAP kinase pathway for pharmacological inter-vention, Trends Mol. Med., 2002, 8: p. S27-31). A ativação mutacional deRAS ou efetores a jusante, bem como a indução de fator de crescimentodesta trilha induz à proliferação e sobrevivên cia de célula de tumor aumen- tada (A. A. Adjei, Blocking oncogenic RAS signaling for câncer therapy, J.Natl. Câncer Inst., 2001, 93(14): p. 1062-1074; J Schlessinger, Cell signalingby receptor tyrosine kinases, Cell, 2000,103: p. 211-225).Protocolo de Ensaio de Phospho-ERK Cvtoblot com Células MDA-MB-231

As células MDA-MB-231 em fase log foram semeadas 25,000 células/cavidade em placas opacas de 96 cavidades (Falcon, USA Cat #353296) em 100 [iL de meio de RPMI contendo 10% (peso/volume) FBS, eincubadas durante a noite a 37°C em incubador de CO2 a 5%. No dia seguin-te, o meio de crescimento foi removido da placa por aspiração e substituídocom meio de RPMI contendo 0,1% de BSA e compostos de exemplo diluídos para gerar concentrações finais de 0,0, 0,001, 0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1 e3 \lM. As células foram incubadas com composto durante 1 hora a 37°C emuma incubadora de C02 a 5%. Os meios foram em seguida removidos daplaca por aspiração e as células foram lavadas uma vez com 180fiL/cavidade de Salina Tamponada por Tris (TBS). Após a remoção do tam- pão de lavagem, as células foram fixadas pela adição de 180 |iL de formal-deído frio a 3,7% (v/v) em TBS a caca cavidade durante 1 hora a 4°C. Apósa remoção do formaldeído, as células foram tratadas com a adição de 60 uLde metanol a -20°C a cada cavidade durante 5 minutos a 4°C. O metanol foiremovido e as células foram lavadas com 180 uUcavidade de BSA a 5% (peso/volume) em TBS. Para bloquear sítios de ligação de anticorpo não-específicos, cada cavidade foi tratada com 180 |il_/cavidade de BSA a 5%(peso/volume) em TBS durante trinta minutos em temperatura ambiente. A-pós a remoção do tampão de bloqueio, 50 jiL de um anticorpo polyclonal decoelho anti-fosfo-p44/42 MAP cinase (Thr202/Tyr204) (Cell Signaling, USA Cat #9101) foram adicionados a cada cavidade em uma diluição de 1:1000em BSA a 5% (peso/volume) em TBS, e a placa foi incubada a 4°C durantea noite. As placas foram em seguida lavadas três vezes com 300 uL/cavi-dade de TBS em temperatura ambiente. As placas foram em seguida incu-badas com 50 [lL de anticorpo anti-coelho de cabra conjugado à rábano pi-cante peroxidase (HRP) (Amersham, USA Cat. # NA934V) em uma diluiçãode 1:1000 emBSA-TBS a 5% em temperatura ambiente durante 1 hora. A-pós lavar a placa três vezes com 300 □ L/cavidade de TBS, 60 uL de reagen-te de Quimioluminescência Realçada (ECL) (Amersham, USA Cat#RPN2209) foram adicionados a cada cavidade e incubados em temperaturaambiente durante cinco minutos. A placa foi em seguida lida em uma Regis-tradora de Múltiplos Rótulos Perkin Elmer Victor 5 (#1420-0421).

Os compostos de exemplos 1, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17, 18,

20 e 21 foram testados e mostraram um valor de IC50 de menos do que 3 fxMneste ensaio. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a umcomposto que exibe um valor de IC50 menor do que 3 uM.

A utilidade dos compostos da presente invenção pode também

ser ilustrada, por exemplo, por sua atividade no Ensaio de flk-1(VEGFR2murino) descrito abaixo.

A trilha de sinalização de VEGF-VEGFR2 tem sido extensiva-mente caracterizada como um importante regulador de angiogênese e angi-ogênese de tumor (Veja G. Yancopoulos e outro, Vascular-specific growth

factors e blood vessel formation, Nature, 2000, 407: p.. 242-248; D. Shweikie outro, Induction of vascular endothelial growth factor expression by hypoxiae by glucose deficiency inmulticell spheroids: Implications for tumor angio-genesis, Proc. Natl. Acad. Sei, 1995, 92: p. 768-772). A inibição de cresci-mento de célulade tumor por bloqueio desta trilha tem sido bem documenta-

da na técnica. A administração de receptores de VEGFR2 solúveis inibe ocrescimento de uma ampla variedade de tumores (Veja C. Bruns e outro,Vascular endothelial growth factor is an in vivo survival factor for tumor endo-thelium in a murino model of colorectal liver metastases, Câncer, 2000, 89: p.495-499; B. Millauer e outro, Glioblastoma growth inhibited in vivo by a do-

minant-negative FLK-1 mutant, Nature, 1994, 367: p. 576-579). Neutralizingantibodies to VEGF ou VEGFR2 e VEGF antisense suppress tumor growth invivo (See K. Kim e outro, Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo, Nature, 1993, 362: p.841-844; M. Prewett e outro, Antivascular endothelial growth factor receptor(fetal liver kinase 1) monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis egrowth oi several mouse e human tumors, câncer Research, 1999, 59: p. 5209-5218; M. Saleh e outro, Inhibition of growth of C6 glioma cells in vivo byexpression of antisense vascular endothelial growth factor sequence, câncerResearch, 1996, 56: p. 393-401).Ensaio Bioquímico Flk-1 (VEGFR-2 murino)

Este ensaio foi realizado em placas opacas de 96 cavidades

(Costar, USA Cat #3915) no formato TR-FRET. As condições de reação fo-ram como segue: 10 uM de ATP, 25 nM de poli(Glu,Tyr)-biotina (CIS BIOInternational, USA Cat#61GT0BLD), 2 nM de fosfo-Tyr Ab rotulado por Eu(Perkin Elmer, USA Cat#AD0067), 10 nM de Streptavidina-APC (Perkin El-mer, USA Cat#CR130-100), 7 nM de Flk-1 (domínio de cinase), 1% de DM-

SO, 50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCI2, 0,1 mM de EDTA, 0,015%de BRIJ, 0,1 mg/mL de BSA, 0,1% de mercapto-etanol. Antes da adição daenzima, os compotos foram adicionados às concentrações finais variando de10 DM a 4,56 nM em 1% de DMSO. A reação foi iniciada na adição de en-zima. O volume de reação final em cada cavidade foi de 100 uL. A fluores-

cência resolvida com o tempo foi lida após a excitação a 340 nM. As leiturasde emissão foram tomadas em ambas 665 e 615 nM em uma registradorade Múltiplos rótulos Perkin Elmer Victor V em 1,5- 2,0 horas após a inicia-ção de reação. O sinal foi calculado como segue: Emissão de 665 nm/ Emis-são de 615 nM x 10000 para cada cavidade.

Os compostos of exemplos 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,

14, 16, 17, 18, 20, 21 foram testados e mostraram um valor de IC5o menor doque 500 nM neste ensaio. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um composto que exibe um valor de IC50 menor do que 500 nM.Método de Tratamento

Outra modalidade da presente invenção desse modo refere-se a

um método de usar os compostos descritos acima, incluindo os sais destes eas correspondentes composições destes, como agentes quimioterapêuticosde câncer. Este método compreende administrar a um paciente uma quanti-dade de um composto desta invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, que é eficaz para tratar o câncer do paciente. Um paciente, para opropósito desta invenção, é um mamífero, incluindo um humano, em neces- sidade de tratamento para um câncer particular. Os cânceres incluem porémnão estão limitados a tumores sólidos, tal como cânceres da mama, tratorespiratório, cérebro, órgãos reprodutivos, trato digestivo, trato urinário, olho,fígado, pele, cabeça e pescoço, tireóide, paratireóide e suas metástases dis-tantes. Aqueles distúrbios também incluem linfomas, sarcomas e leucemias. Exemplos de câncer de mama incluem, porém não estão limita- dos a invasive ductal carcinoma de duto invasivo, carcinoma lobular invasi-vo, carcinoma de duto in situ, e carcinoma lobular in situ.

Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, porém nãoestão limitados a carcinoma de pulmão de célula pequena e célula não- pequena, bem como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.

Exemplos de cânceres do cérebro incluem, porém não estãolimitados a glioma de tronco cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar ecerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como neuroectodérmico e pi-neal.

Tumores dos órgãos reprodutivos masculinos incluem, porém não estão limitados a câncer de próstata e testicular. Tumores dos órgãosreprodutivos femininos incluem, porém não estão limitados a câncer endo-metrial, cervical, ovariano, vaginal, e vulvar, bem como sarcoma do útero.

Tumores do trato digestivo incluem, porém não estão limitados a cânceres anal, de cólon, colorretal, esofágico, de vesicular biliar, gástrico,pancreático, retal, de intestino delgado, e de glândula salivar.

Tumores do trato urinário incluem, porém não estão limitados acânceres de bexiga, penil, rim, pelvis renal, ureter, e uretral.

Cânceres de olho incluem, porém não estão limitados a mela- noma intraocular e retinoblastoma.

Exemplos de cânceres de fígado, porém não estão limitados acarcinoma hepatocelular (carcinomas de célula de fígado com ou sem vari-ante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de duto de bilis intrahepá-tico), e colangiocarcinoma hepatocelular misto.

Os cânceres de pele incluem, porém não estão limitados a car-cinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de célula Merkel, e câncer de pele de não-melanoma.

Os cânceres de cabeça-e-pescoço incluem, porém não estãolimitados a câncer laríngeo/hipofaríngeo/nasofaríngeo/ou ofaríngeo, e lábioscavidade oral.

Linfomas incluem, porém não estão limitados a linfoma relacio- nado com a AIDS, linfoma de não-Hodgkin, linfoma de célula-T cutânea, do-ença de Hodgkin, e linfoma do sistema nervosa central.

Sarcomas incluem, porém não estão limitados a sarcoma do te-cido macio, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma, erhabdomiossarcoma. Leucemias incluem, porém não estão limitados a leucemia mie-

lóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leu-cemia mielogenosa crônica, e leucemia de célula pilosa.

Estes distúrbios têm sido bem caracterizados em humanos, po-rém também existem com etiologia similar em outros mamíferos, e podem ser tratados administrando-se composições farmacêuticas da presente in-venção.

Os compostos desta invenção podem ser administrados comoum agente farmacêutico sozinho ou em combinação com um ou mais outrosagentes farmacêuticos, onde a combinação não causa nenhum efeito adver-

so inaceitável. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser com-binados com agentes anti-hiper-proliferativos, quimioterapêuticos, ou outrosde indicação conhecidos, e os semelhantes, bem como com misturas ecombinações destes.

Agentes anti-hiper-proliferativos opcionais que podem ser adi-

cionados à composição incluem porém não estão limitados a compostos lis-tados nos regimes de fármaco de quimioterapia de câncer na 11a Edição doMerck Index, (1996), tal como cisplatina.Outros agentes anti-hiper-proliferativos adequados para uso comesta invenção incluem porém não estão limitados àqueles compostos reco-nhecidos para serem usados no tratamento de doenças neoplásicas em Go-odman e Gilmarís The Pharmacological Basis oi Therapeutics (Nona Edi- ção), editor Molinoff e outro, publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287,(1996) tal como idarubicina.

C. Exemplos Operativos com relação às composições farmacêuticas

O composto ativo pode agir sistemicamente, localmente ou am-bos. Para este propósito ele pode ser administrado de uma maneira ade-quada, tal como por exemplo, por administração oral, parenteral, pulmonar,nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival ouaural ou na forma de um implante ou stent. O composto ativo pode ser ad-ministrato em formas adequadas para estes modos de administração.

As formas adequadas de administração oral são aquelas de a-cordo com a técnica anterior que funciona liberando o composto ativo rapi-damente ou de uma maneira modificada ou controlada e que contém o com-posto ativo em uma forma cristalina, amorfa, ou dissolvida, por exemplo,comprimidos (que podem ser revestidos ou não revestidos, por exemplo,com revestimentos entéricos ou revestimentos que dissolvem-se após um retardo de tempo ou revestimentos insolúveis que controlam a liberação docomposto ativo), comprimidos ou películas (wafers), que desintegram-se ra-pidamente na cavidade oral, películas/liofilisados, cápsulas (por exemplocápsulas de gelatina dura ou macia), drágeas, pelotas, pós, emulsões, sus-pensões e soluções. Uma revisão das formas de aplicação é mencionada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. 1990, Mack PublishingGroup, Enolo.

A administração parenteral pode ser realizada evitando uma e-tapa de absorção (por exemplo, por administração intravenosa, intraarterial,intracardial, intraspinhal ou intralumbar) ou incluindo a absorção (por exem- pio por administração intramuscular, subcutânea, intracutânea ou intraperi-toneal). As formas de administração parenterais adequadas são, por exem-plo, formulações de injeção e infusão na forma de soluções, suspensões,emulsões, liofilisados e pós estéreis. Tas composições farmacêuticas paren-terais são descritas em Parte 8, Capítulo 84 of RemingtorVs PharmaceuticalSciences, 18a ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo.

As formas adequadas de administração para os outros modos de administração são, por exemplo, dispositivos de inalação (tais como, porexemplo, inaladores de pó, nebulizadores), goats nasais, soluções e sprays;comprimidos ou películas/wafers para administração lingual, sublingual oubucal ou cápsulas, supositórios, preparações para ouvido e olho, cápsulasvaginais, suspensões aquosas (loções ou misturas de agitação), suspensões lipofílicas, ungüentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos, loçõesleitosas, pastas, espumas, pós de polvilhamento, implantes ou stents.

Os compostos ativos podem ser convertidos nas formas acimamencionadas de administração de uma maneira conhecida pelo homem ex-periente e de acordo com a técnica anterior usando auxiliares farmaceutica- mente adequados, não-tóxicos, inertes. Os últimos incluem por exemplo,excipientes (por exemplo celulose microcristalina, lactose, manitol, etc), sol-ventes (por exemplo, polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e dispersan-tes ou agentes umectantes (por exemplo, sulfato de dodecila de sódio, olea-to de polioxissorbitan etc), aglutinantes (por exemplo polivinil pirrolidona), polímeros sintéticos e/ou naturais (por exemplo albumina), estabilizantes(por exemplo antioxidantes, tal como, por exemplo, ácido ascórbico), tintas(por exemplo, pigmentos inorgânicos tal como óxidos de ferro) ou agentescorretivos de sabor e/ou odor.

A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrado geral- mente variará de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, e preferivel-mente de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia.Uma dosagem unitária pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mgde ingrediente ativo, e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia. Adosagem diária para a administração por injeção, incluindo injeções intrave- nosas, intramuscular, subcutânea e parenteral, e uso de técnicas de infusãoserá, preferivelmente, de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regimede dosagem oral diária, preferivelmente, será de 0,01 a 200 mg/kg de pesocorporal total.

Pode entretanto ser necessário desviar das quantidades acimamencionadas, dependendo do peso corporal, modo de administração, a res-posta do paciente individual ao composto ativo, o tipo de preparação e o tempo ou intervalo de administração.

Se usados como compostos ativos, os compostos de acordocom a invenção são preferivelmente isolados em forma mais ou menos pura,que é mais ou menos livre de resíduos do procedimento sintético. O grau depureza pode ser determinado por métodos conhecidos pelo químico ou far-macêutico (veja Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. 1990, MackPublishing Group, Enolo). Preferivelmente os compostos são maiores do que99% puros (peso/peso), enquanto que purezas maiores do que 95%, 90% ou85% podem ser empregadas se necessário.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas como segue:Comprimido:Composição:

100 mg do composto de exemplo 1, 50 mg de lactose (monoidra-to), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

Peso do comprimido 212 mg, diâmetro de 8 mm, raio de curvatu-re de 12 mm.Preparação:

A mistura de componente ativo, lactose e amido é granulada com uma solução a 5% (m/m) do PVP em água. Após secagem, os grânulossão misturados com estearato de magnésio durante 5 minutos. Esta misturaé moldada usando uma prensa de comprimeido habitual (formato de com-primido, veja acima). A força de moldagem aplicada é tipicamente de 15 kN.Suspensão oralmente administrável: Composição:

1000 mg do composto de exemplo 1, 1000 mg de etanol (96%),400 mg de Rhodigel (goma xantan de FMC, Pensilvânia, USA) e 99 g deágua.

Uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a in-venção é fornecida por 10 ml de suspensal oral.Preparação:

O Rhodigel é suspenso em etanol e o componente ativo é adi-

cionado à suspensão. A água é adicionada com agitação. A agitação é con-tinuada durante cerca de 6 horas até a dilatação do Rhodigel estar completa.

Acredita-se que alguém versado na técnica, usando a informa-ção precedente, possa utilizar a presente invenção em sua mais completa extensão. Deve ser evidente para alguém versado na técnica que mudançase modificações podem ser feitas a esta invenção sem afastar-se do espíritoou escopo da invenção como é mencionado aqui. Outras modalidades dainvenção serão evidentes para alguém versado na técnica de uma conside-ração desta especificação ou prática da invenção descrita aqui. Pretende-seque a especificação e exemplos sejam considerados como exemplos ape-nas, com o real escopo e espírito da invenção sendo indicado pelas seguin-tes reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de Fórmula (I)Ar é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 106</formula>R1 é selecionado do grupo que consiste emH,halogênio,<formula>formula see original document page 106</formula><formula>formula see original document page 107</formula>R1"2 é selecionado do grupo consistindo emH, (CrC4)alquila(em que a referida (CrCóalquila pode ser substituída com 0, 1,ou 2 grupos independentemente selecionados de hidróxi,(Ci-C4)alquilamino,(Ci-C4)acilóxi, (CrC4)alcóxi, e(C2-C4)alcóxi substituídos com 0, 1 ou 2 grupos (CrC4)alcóxi,heteroarila de 5 ou 6 membros,efenila substituída com 0, 1, ou 2 grupos independentemente se- lecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquila, halo, nitro, (CrC4)alcóxie ciano,eem que a referida (CrC4)alquila é independentemente opcio-nalmente substituída com F até o nível de perfluoro; R1"3 é H ou (CrC4)alquila;R1"4, R1"5 e R1*6 são selecionados do grupo consistindo emH,indan-5-ila,fenila substituída com O, 1, ou 2 grupos independentemente se-lecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquila, halo, nitro, (CrC4)alcóxie ciano,heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com 0,1 ou 2 gruposselecionados do grupo consistindo emciano,halo,nitro,(Ci-C4)alquila, em que a referida (CrC4)alquila é opcionalmente substituídacom 0,1, ou 2 grupos selecionados de(Ci-C4)alquilamino,(Ci-C4)acilóxi,(CrC4)alcóxi,e(C2-C4)alcóxi substituído com até 0, 1 ou 2 grupos (CrC4)alcóxi,(C3-C6)cicloalquila substituída com 0,1 ou 2 grupos selecionadosde (CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi, ciano, e halo,e(CrC6)alquila,em que a referida (Ci-C6)alquila é independentemente substituí-da com 0 ou 1 grupo selecionado do grupo consistindo emNH2,(Ci-C4)alcóxi,(C2-C4)alcóxi independentemente substituída com0,1, 2 ou 3 grupos (CrC4)alcóxi e OH,eindependentemente opcionalmente substituída com flúor até onível de perfluoro,carboxila,(Ci-C4)alcoxicarbonila(CrC4)alquilamino,aminocarbonila,(CrC4)alquilsulfonila,fenila substituída com 0, 1, ou 2 grupos independentemente se-lecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquila, halo, nitro, (CrC4)alcóxieciano,heteroarila de 5 ou 6 membros independentemente substituídacom 0, 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo consistindo em (CrC4) alqui-la, (Ci-C4)alcóxi, ciano, halo, e nitroe heterociclila independentemente substituída com 0, 1, 2 ou 3grupos selecionados do grupo consistindo em (d-C4)alquila, (CrC4)alcóxi,ciano, e halo,eem que a referida (C-i-C6)alquila é independentemente substituí- da com 0, 1 ou 2 grupos OH ou halo,eem que a referida (d-C6)alquila é independentemente opcio-nalmente substituída com F até o nível de perfluoro;e R1-3 e R1-4, R1"3 e R1"5, e RV3 e R1"6, quando ligados ao mesmoátomo de nitrogênio, podem formar, juntamente com o átomo de N ao qualeles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros selecio-nados de pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperizinila opcionalmentesubstituídos em N com (CrC4)alquila, R1"7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em(CrC4)alquila,em que a referida (Ci-C4)alquila é substituída com 0, 1 ou 2 gru-pos selecionados do grupo consistindo em(CrC4)alquilamino, (CrC4)acilóxi,(CrC4)alcóxi,(C2-C4)alcóxi substituída com 0, 1 ou 2 grupos (Ci-C4)alcóxi;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queAr é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 110</formula>R1 é selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 110</formula>em que R1"3 é H ou (CrC4)alquila,Ri-5 e Ri-6 são se|eCj0nacj0S q-q grupo consistindo emH,indan-5-ila,fenila substituída com 0, 1, ou 2 grupos independentemente se- lecionados do grupo consistindo em (Ci-C4)alquila, halo, nitro, (CrC4)alcóxie ciano,heteroarila de 5 ou 6 membros substituída com 0,1 ou 2 gruposselecionados do grupo consistindo emciano,halo, nitro,(Ci-C4)alquila,em que a referida (CrC4)alquila é opcionalmente substituídacom 0, 1, ou 2 grupos selecionados de(CrC4)alquilamino,(Ci-C4)acilóxi,(CrCUJalcóxi,e(C2-C4)alcóxi substituído com até 0, 1 ou 2 grupos (d-C4)alcóxi;(C3-C6)cicloalquila substituída com 0,1 ou 2 grupos selecionados do grupo consistindo em (Ci-C4)alquiia, (Ci-C4)alcóxi, ciano, e halo;e(CrC6)alquila,em que a referida (CrC6)alquila é independentemente substituí-da com 0 ou 1 grupo selecionado do grupo consistindo emNH2)(CrC4)alcóxi,(C2-C4)alcóxi independentemente substituída com0,1, 2 ou 3 grupos (d-C4)alcóxi e OH,eindependentemente opcionalmente substituída com flúor até onível de perfluoro,carboxila,(d-C4)alcoxicarbonila(CrC4)alquilamino,aminocarbonila,(Ci-C4)alquilsulfonila,fenila substituída com 0, 1, ou 2 grupos independentemente se-lecionados do grupo consistindo em (Ci-C4)alquila, halo, nitro, (CrC4)alcóxie ciano,heteroarila de 5 ou 6 membros independentemente substituídacom 0, 1, 2 ou 3 grupos selecionados do grupo consistindo em (CrC4) alqui- Ia, (Ci-C4)alcóxi, ciano, halo, e nitroeheterociclila é independentemente substituída com 0, 1, 2 ou 3grupos selecionados do grupo consistindo em (CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi,ciano, e halo,eem que a referida (CrC6)alquila é independentemente substituí-da com 0, 1 ou 2 grupos OH ou halo,eem que a referida (CrC6)alquila é independentemente opcio- nalmente substituída com F até o nível de perfluoro;eR1"3 e R1"5, e R1"3 e R1"6, quando ligados ao mesmo átomo denitrogênio, podem formar, juntamente com o átomo de N ao qual eles sãoligados, um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros selecionados de pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperizinila opcionalmente substituí-dos em N com (CrC4)alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queAré<formula>formula see original document page 112</formula>X é CH;R1 é selecionado de<formula>formula see original document page 112</formula>em queR13éH,R1"5 é (CrC6)alquila,em que a referida (CrC6)alquila é independentemente substituí-da com 0 ou 1 grupo selecionado de(CrC4)alcóxi,(C2-C4)alcóxi independentemente substituída com0,1, ou 2 (Ci-C4)alcóxi e grupos OH, e<formula>formula see original document page 113</formula>independentemente opcionalmente substituída com flúor até onível de perfluoro,eem que a referida (CrC6)alquila é independentemente substituí- da com 0,1 ou 2 grupos OH ou halo,eem que a referida (CrC6)alquila é independentemente opcio-nalmente substituída com F até o nível de perfluoro;R1"6 é selecionado do grupo H,e(Ci-C6)alquila,em que a referida (Ci-C6)alquila é independentemente substituí-da com 0 ou 1 grupo selecionado de (CrC4)alcóxi,(C2-C4)alcóxi independentemente substituída com0,1, 2 ou 3 (CrC4)alcóxi e grupos OH,eindependentemente opcionalmente substituída com flúor até o nível de perfluoro,em que a referida (CrC6)alquila é independentemente substituí-da com O, 1 ou 2 grupos OH ou halo,eem que a referida (d-C6)alquila é independentemente opcio-nalmente substituída com F até o nível de perfluoro;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, para o tratamentoou prevenção de distúrbios.

5. Composição farmacêutica compreendendo o composto deacordo com a reivindicação 1.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,adicionalmente compreendendo pelo menos um portador ou excipiente far-maceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicação 5,para o tratamento ou prevenção de câncer.

8. Processo para a preparação da composição farmacêutica deacordo com a reivindicação 6, compreendendo combinar pelo menos umcomposto de acordo com a reivindicação 1, com pelo menos um portador ouexcipiente farmaceuticamente aceitável e trazer a combinação resultante emuma forma adequada para a referida composição farmacêutica.

9. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, parafabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou preven-ção de uma doença.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que a doença éCâncer.

11. Método de tratar uma doença ou condição em um mamífero,compreendendo administrar a um mamífero em necessidade disto, umaquantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a doençaou condição é Câncer.