KR20070118100A - 암 화학요법제로서 유용한 1,3-티아졸-5-카르복사미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 1,3-티아졸-5-카르복사미드 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 암 화학요법제로서 이들 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
암 화학요법제, 혈관신생 억제, 1,3-티아졸-5-카르복사미드
Description
본 발명은 신규한 1,3-티아졸-5-카르복사미드 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 암 화학요법제로서 이들 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
많은 질환 상태는 비조절된 혈관신생과 관련된 것으로 알려져 있다. 이들 질환으로는 망막병증; 관절염을 비롯한 만성 염증성 장애; 동맥경화증; 죽상경화증; 황반변성; 및 암과 같은 신생물성 질환이 있다. 최근 몇 년 동안, 이러한 장애에 대한 치료제를 개발하기 위해 혈관신생 억제제를 찾기 위한 많은 작업이 수행되어 왔다.
WO 제2004/063330호는 암 치료용 (2-카르복사미도)(3-아미노)티오펜 화합물을 개시하고 있다.
미국 특허 제6,448,277호 (노바티스(Novartis))는 VEGF 수용체 티로신 키나제, 종양 성장 및 VEGF-의존성 세포 증식의 억제를 위한 특정 벤즈아미드 유도체를 개시하고 청구한다.
공개된 PCT 출원 WO 제02/066470호 (암젠(Amgen))는 혈관신생-매개 질환의 예방 및 치료를 위한, 아미도 및 아미노 치환기 함유 헤테로사이클을 광범위하게 개시하고 있다. 공개된 PCT 출원 WO 제2004/005279호 (암젠)는 혈관신생-매개 질환의 예방 및 치료를 위한 특정한 치환된 안트라닐산 아미드 유도체를 개시하고 있다. 공개된 PCT 출원 WO 제2004/007458호 (암젠)는 치환된 2-알킬아민 니코틴산 아미드 유도체, 및 암 및 다른 장애 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
공개된 PCT 출원 WO 제00/27819호 (쉐링(Schering))는 혈관신생에 의해 유발되는 질환의 치료를 위한 특정 안트라닐산 아미드를 개시하고 있다. 공개된 PCT 출원 WO 제02/090352호 (쉐링)는 VEGFR-2 및 VEGFR-3의 억제제로서 선택적인 안트라닐아미드 피리딘 아미드에 관한 것이다. 공개된 PCT 출원 WO 제01/81311호 (쉐링)는 치환된 벤조산 아미드 및 혈관신생 억제를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
혈관신생 억제제로서 안트라닐아미드는 노바티스 및 쉐링의 과학자들에 의해 일련의 연구 논문에 개시되어 있다 (문헌 [Manley, et al., J. Med. Chem., 45, 5687-5693 (2002)]; [Furet, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 2967-2971 (2003)]; [Manley, et al., Cell. MoI. Biol. Lett., 8, 532-533 (2003)]; 및 [Manley, et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1697, 17-27 (2004)] 참조).
EP-B-832 061호는 벤즈아미드 유도체 및 바소프레신 길항제로서 그의 용도를 개시하고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
Ar은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N이고;
R1은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식 중,
R1 -2는
H,
(C1-C4)알킬 (여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 히드록시, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실옥시, (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개의 (C1-C4)알콕시기로 치환된 (C2-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있음),
5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기 (C1-C4)알킬은 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환되고;
R1 -3은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R1 -4, R1 -5 및 R1 -6은
H,
인단-5-일,
(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐,
시아노, 할로, 니트로, (C1-C4)알킬 (여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실옥시로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개 이하의 (C1-C4)알콕시기로 치환된 (C2-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 및
(C1-C6)알킬
(여기서, 상기 (C1-C6)알킬은
NH2,
(C1-C4)알콕시,
0, 1, 2 또는 3개의 (C1-C4)알콕시 및 OH기로 독립적으로 치환되고, 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환된 (C2-C4)알콕시,
카르복실,
(C1-C4)알콕시카르보닐,
(C1-C4)알킬아미노,
아미노카르보닐,
(C1-C4)알킬술포닐,
(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐,
(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 할로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 독립적으로 치환되고,
0, 1 또는 2개의 OH 또는 할로기로 독립적으로 치환되고,
임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 -3 및 R1 -4, R1 -3 및 R1 -5, 및 R1 -3 및 R1 -6이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 상에서 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1 -7은 (C1-C4)알킬 (여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실옥시, (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개의 (C1-C4)알콕시기로 치환된 (C2-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 제약상 허용가능한 염으로는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산부가 염, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염으로는 또한 통상의 염기 염, 예컨대 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리토금속염 (예를 들어, 칼슘염 및 마그네슘염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄염을 들 수 있다.
본 발명의 목적에 따른 용매화물은 용매 분자와 배위 결합하여 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 화합물의 형태이다. 수화물은 물과 배위 결합한 용매화물의 특정 형태이다.
본 발명의 목적에 따라, 달리 구체화하지 않는 한, 상기 치환기는 하기의 의미를 갖는다:
용어 "(C1-C4)알킬" 및 "(C1-C6)알킬"은 각각 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자 또는 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄소기를 의미 한다. 이러한 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 약 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리기를 의미한다. 이러한 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(C1-C4)알콕시"는 산소 원자에 부착된, 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄소기를 의미한다. 산소 원자는 알콕시 치환기가 나머지 분자에 부착되는 지점이다. 이러한 기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(C1-C4)알킬아미노"는 1 또는 2개의 (독립적으로 선택된) (C1-C4)알킬 치환기를 갖는 아미노기를 의미하며, 예시적으로 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노 등을 나타낸다.
용어 "(C1-C4)알킬술포닐"은 (C1-C4)알킬 치환기를 갖는 술포닐기를 의미하며, 예시적으로 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐, t-부틸술포닐 등을 나타낸다.
용어 "(C1-C4)알콕시카르보닐"은 나머지 분자에 결합되는 카르보닐기 [-C(O)-]의 탄소 원자에 결합된 (C1-C4)알콕시기를 의미하며, 예시적으로 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐올, i-프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 나타낸다.
용어 "(C1-C4)아실옥시"는 산소 원자에 의해 나머지 분자에 결합되는 카르복실기 [-C(O)O-]의 탄소 원자에 결합된 (C1-C4)기를 의미하며, 예시적으로 포르밀옥시, 아세틸옥시 (아세톡시), 프로파노일옥시, 부타노일옥시, t-부타노일옥시 등을 나타낸다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 각각 하기를 의미한다.
(1) O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖고 나머지는 C 원자인, 5개의 원자로 이루어진 방향족 고리이되, 단, 헤테로아릴에 1개 이하의 O 또는 S 원자가 있을 수 있다. 이 헤테로아릴은 임의의 이용가능한 위치에서 코어 분자에 부착되고, 임의의 이용가능한 위치에서 상술한 치환기로 임의 치환된다. 이러한 기로는 모든 가능한 이성질체 형태의 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 및 테트라졸을 들 수 있다.
(2) 1, 2 또는 3개의 원자가 N 원자이고 나머지는 C 원자인, 6개의 원자로 이루어진 방향족 고리이고, 여기서 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 C 원자에서 코어 분자에 부착되고, 임의의 이용가능한 C 원자에서 상술한 치환기로 임의 치환 된다. 이러한 기로는 모든 가능한 이성질체 형태의 피리딘, 피리미딘, 피리다진 및 트리아진을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 원자는 C 원자로 이루어지되, 단, 2개의 O 원자가 존재하는 경우에는 이들이 인접해서는 안되는, 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 이 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자에서 코어 분자에 부착되고, 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자에서 상술한 치환기로 임의 치환된다. 이러한 기로는 모든 가능한 이성질체 형태의 피롤리딘, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라노, 피페리지닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 Cl, Br, F 및 I를 의미하고, 여기서 Cl, Br 및 F가 바람직하다.
결합 뒤의 * 표시는 분자 내에서의 부착점을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 특성에 따른 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있다. 모든 가능한 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)가 본 발명의 범위에 포함된다. 바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 본 발명의 화합물의 절대 배열을 갖는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 순수한 입체이성질체 또는 라세미 혼합물 도 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 입체이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술로 수행될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
Ar은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH이고;
R1은
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 식 중,
R1 -3은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R1 -5 및 R1 -6은
H,
인단-5-일,
(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐,
시아노, 할로, 니트로, (C1-C4)알킬 (여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실옥시로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개 이하의 (C1-C4)알콕시기로 치환된 (C2-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 및
(C1-C6)알킬
(여기서, 상기 (C1-C6)알킬은
NH2,
(C1-C4)알콕시,
0, 1, 2 또는 3개의 (C1-C4)알콕시 및 OH기로 독립적으로 치환되고, 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환된 (C2-C4)알콕시,
카르복실,
(C1-C4)알콕시카르보닐,
(C1-C4)알킬아미노,
아미노카르보닐,
(C1-C4)알킬술포닐,
(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 독립적으로 치환된 페닐,
(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 할로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및
(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 독립적으로 치환되고,
0, 1 또는 2개의 OH 또는 할로기로 독립적으로 치환되고,
임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 -3 및 R1 -5, 및 R1 -3 및 R1 -6이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 상에서 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 실시양태에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
Ar은 
이고;
X는 CH이고;
R1은
로부터 선택되고,
상기 식 중,
R1 -3은 H이고,
R1 -5는 (C1-C6)알킬 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개의 (C1-C4)알콕시기 및 OH기로 독립적으로 치환되고 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환된 (C2-C4)알콕시로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 독립적으로 치환되고; 0, 1 또는 2개의 OH 또는 할로기로 독립적으로 치환되고; 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)이고;
R1 -6은 H 및 (C1-C6)알킬 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C4)알콕시, 및 0, 1, 2 또는 3개의 (C1-C4)알콕시기 및 OH기로 독립적으로 치환되고 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환된 (C2-C4)알콕시로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 독립적으로 치환되고; 0, 1 또는 2개의 OH 또는 할로기로 독립적으로 치환되고; 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
Ar은 
이고;
X는 CH이고;
R1은
상기 식 중,
R1 -3은 H이고,
R1 -5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 (여기서, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸은 0, 1 또는 2개의 OH, 클로로 또는 플루오로로 독립적으로 치환되고, 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)이고;
R1 -6은 H, 및 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 (여기서, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸은 0, 1 또는 2개의 OH, 클로로 또는 플루오로로 독립적으로 치환되고, 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)로부터 선택된다.
일반적인 제조 방법
당업계에 공지된 합성 절차 또는 이와 유사한 방법으로 하기 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 방법을 하기 반응식 1에서 요약한다.
<화학식 I>
식 중,
Ar은
로부터 선택된다.
달리 구체적으로 정의하지 않는 한, R1 및 X는 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 출발 물질로서 화학식 III, IV, V 및 VIII의 화합물을 사용하여 제조된다.
상기 반응식 1에 예시된 바와 같이, 2개의 일반적인 합성 경로를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
한 경로에서, 화학식 III의 화합물의 아미노기를 화학식 IV의 피리딘 또는 피리미딘 카르복스알데히드 및 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 사용하여 환원성 아민화하거나, 또는 화학식 V의 피리딘 또는 피리미딘 메틸 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트 및 임의로 염기, 예컨대 피리딘 또는 K2CO3, 또는 촉매, 예컨대 요오드화나트륨을 사용하여 직접 N-알킬화한다. 화학식 VI의 형성된 생성물을 이어서 커플링제, 예컨대 (R')3Al (여기서, R'은 저급 알킬임)의 존재하에 화학식 VIII의 방향족 아민과 반응시키거나, 또는 다르게는 화학식 VI의 에스테르를 산으로 가수분해하고, 이어서 커플링제, 예컨대 PyBOP를 사용하여 화학식 VIII의 아민과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
제2 경로에서는, 화학식 III의 화합물을 상술한 바와 같이 화학식 VIII의 방향족 아민과 직접 반응시키거나, 또는 먼저, 예를 들어 BOC 유도체로 아민 관능기를 보호하고 (화학식 VII), 후속적으로 직접 (R')3Al을 사용하거나 또는 가수분해 후 PyBOP의 존재하에 화학식 VIII과 커플링하고, 이어서 탈보호하여 화학식 IX의 아미노아미드로 전환시킨다. 이어서, 환원성 아민화 방법 또는 상기 화학식 VI의 제조에서 기재된 바와 같은 직접 N-알킬화를 이용하여 화학식 IX의 화합물을 화학식 I의 화합물을 전환시킨다.
화학식 IV, V 및 VIII의 출발 물질은 시판되거나 (예를 들어, 란세스(Lanxess, 독일 소재), 당업계에 공지된 표준 방법 또는 하기 반응식 2 내지 9에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 III의 출발 물질 (R'이 메틸인 경우)의 제조는 하기 중간체 A의 단계 1에 기재되어 있다.
화학식 Va [R1이 
이고, lg가 Cl인 화학식 V]의 화합물을 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 일반적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 산 염화물을 화학식 X의 클로로메틸 헤테로아릴아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 Vb [R1이 
인 화학식 V]의 화합물을 상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 XI의 히드록시메틸헤테로아릴 아민으로부터 제조할 수 있다. 알코올의 보호 및 화학식 XIII의 BOC-유도체로의 전환 후 N-알킬화하여 화학식 XIV의 중간체를 수득한다. 알코올 및 아민의 탈보호, 및 이어서 히드록시기의 이탈기로 의 전환 (예를 들어, 이탈기가 Cl인 경우, SOCl2 사용)으로 화학식 Vb의 중간체를 수득한다.
화학식 Vc [R1이 
인 화학식 V]의 화합물을 상기 반응식 4에 예시된 경로로 제조할 수 있다. 표준 환원제, 예컨대 수소화붕소리튬을 사용하여 화학식 XVI의 클로로헤테로아릴카르복실산 유도체를 화학식 XVII의 클로로헤테로아릴 알코올로 환원시킨다. 클로로 화합물을 화학식 (R1 -3)(R1 -5)NH의 아민과 반응시켜 화학식 XVIII의 중간체 알코올을 수득한다. 상기 알코올을 이탈기, 예를 들어 메실레이트로의 전환하여 화학식 Vc의 화합물의 합성을 완료한다.
화학식 Vd [R1이 
인 화학식 V]의 화합물을 상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 XIX의 디카르복실산으로부터 하프(half) 산 에스테르 (화학식 XX)를 통해 화학식 XXI의 산 아미드로 전환하여 제조할 수 있다. 화학식 XXI의 화합물의 에스테르화로 화학식 XXII의 화합물을 제공하고, 이를 수소화붕소나트륨을 사용하여 알코올 (화학식 XXIII)로 환원하고, 이어서, 예를 들어 MsCl 및 염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용하여 화학식 Vd의 화합물로 전환한다.
화학식 XXII의 피리딘 아미드 에스테르를 제조하는 별법은, 피리딘 카르복실산 에스테르를 등가의 진한 H2SO4, FeSO4 및 H2O2의 존재하에 10 ℃로 냉각하면서 포 름아미드에서 교반하는, 상기 반응식 6에 나타낸 미니스키(Minisci) 반응에 의한 것이다.
화학식 Ve [R1이 
인 화학식 V]의 화합물을 상기 반응식 7에 나타낸 경로로 제조할 수 있다. 화학식 X의 중간체로부터 출발하여, 상기 화학식 Va의 화합물에서 기재한 바와 유사한 방식으로 화학식 X를 염기의 존재하에 술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드 (화학식 Ve)를 제조할 수 있다. 비스-술포닐화 화합물 (화학식 XXV)이 형성되는 경우, 수성 염기와의 반응으로 화학식 Ve의 화합물로 전환할 수 있다.
화학식 Vf [R1이 
인 화학식 V]의 화합물을 상기 반응식 8에 나타낸 경로로 제조할 수 있다. 우측 R1 -3이 H인 경우, 화학식 X의 중간체를 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 화학식 R1 -6NCO의 이소시아네이트와 반응시킨다. 우측 R1 -3이 알킬이거나, 또는 R1 -3 및 R1 -6이 시클릭 구조로 합해지는 경우, 화학식 X의 중간체를 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 염화카르바모일 화학식 R1 -3R1 -6NCOCl과 반응시킨다. 좌측 R1 -3이 알킬인 화학식 X의 출발 물질을 사용한 결과, R1이 
(여기서, 좌측 R1 -3기는 알킬임)인 화학식 Vf의 우레아 구조가 제조된다. 우측 R1 -3과 R1 -6이 모두 H인 경우, 벤조일 이소시아네이트를 화학식 X의 중간체와 반응시켜 화학식 Vf의 보호된 우레아를 수득한다. 화학식 Vf의 화합물을 코어 분자와 합한 후, 최종 분자로부터 벤조일기를 제거한다. 화학식 R1 -6NCO의 이소시아네이트가 시판되지 않는 경우 (또한 R1 -3이 H임), 화학식 R1 -6NH2 (여기서, R1 -6은 아릴 또는 헤테로아릴임)의 아민을 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트에서 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 편리하게 제조할 수 있다. R1 -6이 알킬 또는 치환된 알킬인 경우, 바람직한 방법은 상응하는 알킬 할라이드 또는 디알킬 술페이트를 무기 시아네이트로 처리하는 것이다. 상기 방법 뿐만 아니라 다른 방법이 당업계에 공지되어 있고, 그 예가 문헌 [S. R. Sandler and W. Karo "Organic Functional Group Preparations," vol 12, 2nd ed., p 364-375, 1983, Academic Press] 및 여기서 언급된 참조 문헌에 기재되어 있다.
화학식 R1 -6R1 -3NCOCl의 염화카르바모일이 시판되지 않는 경우, 화학식 R1 -6R1 -3NH의 아민을 0 내지 4 ℃에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 편리하게 제조할 수 있다. 임의로, 화학식 R1 -6R1 -3NCH2(C5H6)의 N-벤질 보호된 아민을 문헌 [M. G. Banwell, et al, J. Org. Chem. 2003, 68, 613-616]에 기재된 바와 같이 트리포스겐으로 처리할 수 있다.
화학식 Vg [R1이 
인 화학식 V]의 화합물을 상기 반응식 9에 나타낸 경로로 제조할 수 있다. 상기 반응식 3에서 제조된 화학식 XII의 중간체를 벤조일 이소티오시아네이트 및 이어서 염기, 예컨대 탄산칼륨과 반응시켜 화학식 XXVI의 티오우레아 중간체를 형성한다. 이어서, 상기 티오우레아 (화학식 XXVI)를 염기의 존재하에 화학식 XXVII의 2-할로케톤과 반응시켜 화학식 XXVIII의 티아졸 중간체를 형성한다. 알코올의 탈보호 및 이탈기, 예를 들어 메실레이트로의 전환으로 화학식 Vg의 중간체의 합성을 완료한다.
다양한 화학식 I의 화합물을 상기 반응식에 의해 제조된 화합물 또한 화학식 I의 화합물의 합성으로 제조할 수 있다. 이들 합성법은 하기 반응식 10 내지 13에 서 예시된다.
예를 들어, 상기 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ia의 아미노 화합물을 각각 산염화물, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 Ib의 아미드 화합물, 화학식 Ic의 술폰아미드 또는 화학식 Id의 우레아로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 Ie의 클로로 화합물을 밀봉된 튜브 내 승온에서 아민 및 염기, 예컨대 피리딘과 반응시켜 화학식 If의 치환된 아미노 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ih의 에스테르 및 화학식 Ii의 치환된 아미드를 상기 반응식 12에 예시된 순서대로 화학식 Ig의 비치환된 아미드로부터 제조할 수 있다. 메탄올에서 아미드 (화학식 Ig)와 디메틸포름아미드-디메틸아세탈과의 반응으로 화학식 Ih의 에스테르를 제공하고, 상기 에스테르와 치환된 아민과의 반응으로 화학식 Ii의 아미드를 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 목적하는 염을 당업계에 공지된 방법으로 화합물을 최종 단리 및 정제하는 중에 동일계 내에서 제조할 수 있다. 또는, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리하여 목적하는 염을 따로 제조할 수 있다. 이들 방법은 통상적이며, 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 상의 민감성 또는 반응성 기는 임의의 상기 방법 중에 보호 및 탈보호가 필요할 수 있다. 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 일반적 인 탈보호기를 추가 및 제거할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)] 참조).
상기에 예시된 일반적인 반응식을 이용하고, 적합한 출발 물질을 선택하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명을 더 예시하기 위해, 하기 구체적인 실시예를 제공하지만, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
A.
실시예
약어 및
두문자어
하기 약어가 개시 내용 전반에 걸쳐 사용될 때, 다음의 의미를 갖는다.
bm 넓은 다중항
BOC t-부톡시카르보닐
bp 비점
bs 넓은 단일항
bt 넓은 삼중항
CD3CN 아세토니트릴-d 3
CD3OD 메탄올-d 4
셀라이트(Celite, 등록상표) 셀라이트사(Celite Corp.)의 규조토 브랜드의
등록상표
d 이중항
DMSO-d 6 디메틸술폭시드-d 6
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
1H-NMR 양자 핵 자기 공명 분광법
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광계
min 분
mL 밀리리터
Ms 메탄술포닐
m/z 질량 대 전하 비
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노
-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rt 실온
RT 체류 시간 (HPLC 또는 LCMS)
s 단일항
t 삼중항
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
Ts p-톨루엔술포닐
일반적인 분석 절차
본 발명의 대표적인 화합물의 구조를 하기 절차를 이용하여 확인하였다.
J & W DB-5 컬럼 (0.25 μM 코팅; 30 m x 0.25 mm)을 사용하는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 5890 기체 크로마토그래프가 장착된 휴렛 팩커드 5989A 질량 분광계로 전자 충격 질량 스페트럼 (EI-MS)을 얻었다. 이온 공급원을 250 ℃에서 유지시키고, 스펙트럼을 스캔 당 2 초의 속도로 50 내지 800 amu로부터 스캔하였다.
하기 (A) 또는 (B)를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피-전기분무 질량 스펙트럼 (LC-MS)을 얻었다.
(A) 4-용매 펌프, 254 nm에서의 가변 파장 검출기 세트, YMC 프로 C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120A), 및 전기분무 이온화를 이용하는 피니간(Finnigan) LCQ 이온 트랩 질량 분광계가 장착된 휴렛 팩커드 1100 HPLC. 공급원에서의 이온의 수에 따른 가변 이온 시간을 이용하여 120 내지 1200 amu로부터 스펙트럼을 스캔하였다. 용리액은 A: 물 중 2％ 아세토니트릴 및 0.02％ TFA 및 B: 0.018％ TFA를 갖는 아세토니트릴 중 2％ 물이었다. B 10％로부터 95％로의 농도구배 용리를 1.0 mL/분의 유속에서 3.5 분에 걸쳐 사용하였고, 최초 고정시간은 0.5 분 및 B 95％에서의 최 종 고정시간은 0.5 분이었다. 총 시험 시간은 6.5 분이었다.
(B) 2개의 길슨(Gilsonp) 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨 다이오드 배열 검출기, YMC 프로 C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120A), 및 z-분무 전기분무 이온화를 이용하는 마이크로매스(Micromass) LCZ 단일 사극자 질량 분광계가 장착된 길슨 HPLC 시스템. 120 내지 800 amu로부터 1.5 초에 걸쳐 스캐닝하였다. 또한, ELSD (증발 산란광 검출기) 데이타를 아날로그 채널로서 획득하였다. 용리액은 A: 물 중 2％ 아세토니트릴 및 0.02％ TFA 및 B: 0.018％ TFA를 갖는 아세토니트릴 중 2％ 물 이었다. B 10％로부터 90％로의 농도구배 용리를 1.5 mL/분의 유속에서 3.5 분에 걸쳐 사용하였고, 최초 고정시간은 0.5 분 및 B 90％에서의 최종 고정시간은 0.5 분이었다. 총 시험 시간은 4.8 분이었다. 여분의 전환 밸브를 컬럼 전환 및 재생용으로 사용하였다.
일반적인 1차원 NMR 분광법을 400 MHz 배리언 머큐리-플러스(Varian Mercury-plus) 분광계에서 수행하였다. 캠브릿지 아이소토프 랩스(Cambridge Isotope Labs)로부터 얻은 중수소화 용매에 샘플을 용해하고, 5 mm ID 윌매드(Wilmad) NMR 튜브로 옮겼다. 293 K에서 스펙트럼을 획득하였다. 화학적 이동을 ppm 단위로 기록하고, 1H 스펙트럼에서 적합한 용매 신호, 예컨대 DMSO-d 6 의 경우 2.49 ppm, CD3CN의 경우 1.93 ppm, CD3OD의 경우 3.30 ppm, CD2Cl2의 경우 5.32 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm를 참조하였다.
중간체의 제조
중간체 A
4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
단계 1: 메틸 4-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실레이트의 제조
상기 물질을, 인용을 통해 본원에 포함된 문헌 [Baldwin, John J.; Engelhardt, Edward L.; Hirschmann, Ralph; Ponticello, Gerald S.; Atkinson, Joseph G.; Wasson, Burton K.; Sweet, Charles S.; Scriabine, Alexander. Heterocyclic analogs of the antihypertensive β-adrenergic blocking agent (S)-2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanopyridine. Journal of Medicinal Chemistry (1980), 23(1), 65-70]의 일반적인 절차를 이용하여 하기와 같이 제조하였다. 메탄올 (50 mL) 중 메틸 4-아미노-2-(메틸티오)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (2.55 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 모든 물질이 용해될 때까지 가온하면서 교반하고, 이어서 주위 온도로 냉각한 후, 아연 더스트 (4.90 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 진한 수성 HCl의 적정량을 메탄올에 조심스럽게 첨가하여 메탄올 중 3N 염산 용액을 제조하였다. HCl 용액을 2.5 mL씩 10 분 간격으로 첨가하면서, 메탄올 중 아연 및 출발 물질의 빠르게 교반된 현탁액이 담긴 반응 플라스크를 질 소로 연속적으로 플러싱하였다. 상기 첨가 중에 기체가 급속히 계속 방출되어 반응 플라스크로부터 표백제 버블러로 들어가 발생된 메탄티올을 포획하였다. 주기적인 HPLC 분석 결과, 10번의 HCl의 마지막 첨가 후 1.5 시간에 출발 물질의 대부분이 소비된 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 200 mL 중 셀라이트 (등록상표)의 빠르게 교반된 현탁액에 서서히 부었다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 고체를 최소한의 메탄올로 세정하였다. 물 (100 mL)을 상기 여액에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, NMR 및 HPLC 분석 결과 상당히 순수한 것으로 나타난 공업 등급의 표제 화합물 (684 mg, 34％)을 수득하고, 다음 반응에서 바로 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트의 제조
디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.40 g, 38.5 mmol), 디클로로메탄 (5 mL) 및 이어서 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (218 mg, 1.8 mmol)을 첨가하면서, 디클로로메탄 (65 mL) 중 메틸 4-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (2.83 g, 17.9 mmol, 공업 등급)의 슬러리를 500 mL 플라스크에서 질소하에 교반하였고, 이 때 모든 물질이 빠르게 용해되어 황색 용액을 수득하였다. 27.5 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 헥산으로 평형이 유지된 실리카 겔 컬럼 120 g에 바로 적재하였다. 생성물을 70 mL/분의 속도로 헥산 중 0 내지 40％ 에틸 아세테이트 농도구배로 용리하였다. 22 내지 40％에서 용리된 표제 화합물 함유 분획물을 증발시켜 백색 고체로서 순수한 물질 3.48 g (54％) 및 혼합된 분획 0.53 g (8％)을 수득하였다. 정제된 메틸 4-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실레이트를 사용하는 각 실험에서, 수율은 88％ 정도로 높았다.
단계 3: 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
수성 1N 수산화나트륨 (100 mL)의 첨가하면서, 에탄올 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (3.88 g, 10.8 mmol)의 용액을 질소하에 교반하였다. 얻어진 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각하고, 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 1M 수성 일염기성 인산칼륨 (400 mL)과 혼합하고, 2N 수성 HCl 서서히 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하면서 빠르게 교반하였다. 생성물을 6개의 디 클로로메탄 300 mL로 추출하고, 이어서 고체 염화나트륨을 첨가하여 수성상을 포화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시키고, 이어서 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 재증발시켜 다음 단계를 위한 순수한 건조 생성물 2.54 g (96％)을 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
무수 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (200 mg, 0.82 mmol), 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-아민 (170 mg, 0.98 mmol), 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.46 mmol) 및 (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 511 mg, 0.98 mmol)의 용액을 질소하 60 ℃에서 22 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 이어서 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄을 이용하는 실리카 겔 60 mL 상에서 크로마토그래피하여 조 생성물을 컬럼의 상부까지 충전하고, 헥산 중 30-100％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 생성물을 용리하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획물을 합하고, 증발시켜 NMR 및 HPLC 결과, 순도 약 95％로 측정된 생성물 254 mg을 수득하였다. 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 5: 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 tert-부틸 (5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)카르바메이트 (242 mg, 0.61 mmol)의 용액을 질소하에서 1.75 시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성상을 다시 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, NMR 및 LCMS 결과 순도 약 90％를 나타내는 회백색 고체로서 표제 화합물 150 mg (83％)을 수득하였다.
중간체 B
4-아미노-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 중간체 A의 제조에서 기재된 방법을 이용하지만, 단계 4에서 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-아민 대신 2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-아민을 사용하여 상기 중간체를 제조하였다. 순수한 생성물을 NMR 분광법으로 특성화하였다.
중간체 B-2
4-아미노-N-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 중간체 A의 제조에서 기재된 방법을 이용하지만, 단계 4에서 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-아민 대신 2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-아민을 사용하여 상기 중간체를 제조하였다.
중간체 B-3
4-아미노-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 중간체 A의 제조에서 기재된 방법을 이용하지만, 단계 4에서 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-아민 대신 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 상기 중간체를 제조하였다.
중간체 B-4
4-아미노-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 중간체 A의 제조에서 기재된 방법을 이용하지만 단계 4에서 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-아민 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 상기 중간체를 제조하였다.
중간체 B-5
4-아미노-N-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 중간체 A의 제조에서 기재된 방법을 이용하지만, 단계 4에서 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-아민 대신 4-[(트리플루오로메틸)티오]아닐린을 사용하 여 상기 중간체를 제조하였다.
중간체 C
[2-(아미노카르보닐)피리딘-4-일]메틸 메탄술포네이트의 제조
단계 1: 에틸 2-(아미노카르보닐)이소니코티네이트의 제조
진한 황산 (8.80 mL, 165 mmol)을 첨가하면서, 포름아미드 (200 mL) 중 에틸 이소니코티네이트 (25.2 mL, 165 mmol)의 용액을 얼음/메탄올 수조 냉각과 함께 교반하였다. 황산제1철 칠수화물 (69 g, 248 mmol) 및 과산화수소 (물 중 30％ 25.6 mL)를 혼합물의 온도가 8 내지 10.5 ℃로 유지되도록 양을 변경하면서 25 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 중, 작은 파편의 드라이아이스를 상기 수조에 첨가하여 반응 온도를 원하는 범위로 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하고, 어두운 색의 혼합물을 냉각하지 않고 2 시간 동안 교반하고, 이어서 물 (700 mL) 중 구연산 3나트륨 이수화물 (80.6 g)의 용액에 붓고, 이어서 반응 플라스크에 남은 잔류물을 소량의 메탄올과 물로 세척하였다. 혼합물이 염기성이 될 때까지 고체 NaHCO3을 나누어서 서서히 첨가하면서, 얻어진 혼합물을 대형 플라스크에서 빠르게 교반하였다. 약간의 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 상기 혼합물을 보다 염기성이 되게 하고, 이어서 셀라이트 (등록상표)를 통해 진공 여과하고, 고체를 디클로로메탄 200 mL로 3회 세척하였다. 여액의 상들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 얻어진 고체 잔류물을 가온하면서 에테르/헥산 (200 mL, 1:30)으로 2회 세척하고, 음파파쇄 후 냉각 및 여과하여 순수한 표제 화합물 13.9 g (44％)을 수득하였다. 일부 많이 오염된 목적 생성물을 함유하는 세척 용액은 폐기하였다.
단계 2: 4-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복사미드의 제조
수소화붕소나트륨 (2.92 g, 77.2 mmol)을 첨가하면서, 무수 에탄올 (150 mL) 중 에틸 2-(아미노카르보닐)이소니코티네이트 (5.00 g, 25.8 mmol)의 슬러리를 질소하에 교반하였다. 주위 온도에서 22 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 17 mL를 첨가하여 상기 반응을 조심스럽게 켄칭하고, 거품 형성이 멈출 때까지 교반하고, 이어서 진공에서 증발시켜 백색 고체 잔류물을 남겼다. 포화 수성 염화나트륨 (80 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 200 mL로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 순수한 표제 화합물 3.85 g (98％)을 수득하였다.
단계 3: [2-(아미노카르보닐)피리딘-4-일]메틸 메탄술포네이트의 제조
4-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복사미드 (1.00 g, 6.57 mmol)를 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해하고, 이어서 얼음조에서 질소하에 교반하면서 0 ℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 (1.37 mL, 9.86 mmol) 및 이이서 메탄술포닐 클로라이드 (0.66 mL, 8.54 mmol, 7 분에 걸쳐 적가)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 얻어진 현탁액을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 물 60 mL에 붓고, 10 분 동안 빠르게 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 각각의 추출물을 염수로 세척하고, 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 미세한 백색 고체로서 순수한 생성물 1.50 g (99％)을 수득하였고, 이는 저장시 핑크색으로 변하였다. 이러한 변색 후에 NMR로 재분석한 결과, 현저한 분해는 나타나지 않았다.
중간체 D
{2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}메틸 메탄술포네이트의 제조
단계 1에서 포름아미드 대신 메틸 포름아미드로, 단계 3에서 메탄술포닐 클로라이드 대신 메탄술폰산 무수물로 출발하였다는 점을 제외하고는 중간체 C와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 E
2-{[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조
단계 1: 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민의 제조
염화티오닐 (65.8 mL, 902 mmol)을 서서히 첨가하면서, (2-아미노피리딘-4-일)메탄올 (11.2 g, 90 mmol)을 얼음조로 냉각하면서 플라스크에서 교반하였다. 약 10 mL를 첨가한 후, 온도를 약 50 ℃로 급격히 증가시키고, 나머지 염화티오닐이 첨가될 때 교반이 계속되어 혼합물이 분해될 수 있으므로 첨가를 중지하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후 진공에서 증발시키고, 이어서 톨루엔을 2회 첨가하고, 매 번 진공에서 증발시켜 표제 화합물의 염산염을 수득하였다. 디클로로메탄 (150 mL) 중 상기 물질의 현탁액을 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL)과 함께 1.5 시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 추출하고, 이어서 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물 10.71 g (83％)을 수득하였다.
단계 2: 2-{[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조
아세톡시아세틸 클로라이드 (1.86 mL, 17 mmol)를 10 분에 걸쳐 서서히 첨가 하면서, 디클로로에탄 (10 mL) 중 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 (2.50 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (11.7 mL)의 현탁액을 얼음조에서 냉각하면서 질소하 교반하였다. 냉각하면서 2 시간 동안 교반한 후, TLC 결과, 출발 물질은 나타나지 않았지만 3개의 주요 생성물 스팟이 나타났다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 이를 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 3％ 메탄올 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 정확하고 순수한 표제 화합물 0.62 g (18％)을 수득하였다.
중간체 F
N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]아세트아미드의 제조
상기 중간체 E의 제조에서 기재된 방법을 이용하고, 단계 2에서 아세톡시아세틸 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드를 사용하여, 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 2.30 g 및 비례량의 다른 시약으로부터 중간체 F를 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 후 표제 화합물의 수율은 2.0 g (67％)이었다. NMR 분광법에 의한 상기 물질의 검사 결과, 목적 화합물과 디아실레이트화 생성물 N-아세틸-N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]아세트아미드 (약 45:55)의 혼합물이 나타났지만 이를 다음 반응에서 사용하고, 후속 반응 후에 부 생성물을 크로마토그래피로 분리하였다.
오염 디아실 화합물에 대한 신호는 1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 8.56 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 78.24 (d, 1H), 4.75 (s, 2H) 및 2.25 ppm (s, 6H); ES-MS m/z 현저한 M+H+ 이온 없음, HPLC RT (분) 0.97에서 나타났다. 2개의 화합물의 ％함량이 유사하여, NMR 피크값의 일부가 목적 물질과 오염물 간에 바뀔 수 있다.
중간체 G
N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시아세트아미드의 제조
상기 중간체 E의 제조에 대한 기재 방법을 이용하고, 단계 2에서 아세톡시아세틸 클로라이드 대신 2-메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 731 mg 및 비례량의 다른 시약으로부터 중간체 G를 제조하였다. 헥산 중 0 내지 40％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피한 후, 순수한 표제 화합물 397 mg (45％)을 수득하였다.
중간체 H
N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드의 제조
상기 중간체 E의 제조에서 기재된 방법을 이용하고, 단계 2에서 아세톡시아세틸 클로라이드 대신 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드를 사용하여, 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 599 mg 및 비례량의 다른 시약으로부터 중간체 H를 제조하였다. 먼저, 디클로로메탄 중 2 내지 3％ 메탄올 농도구배를 이용하고, 이어서 헥산 중 0 내지 40％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 최상의 분획물의 제2 크로마토그래피 후에, 순수한 표제 화합물 314 mg (29％)을 수득하였다.
중간체 I
N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시프로판아미드의 제조
단계 1: 2-메톡시프로판산의 제조
메탄올 중 나트륨 메톡시드 (25％, 16 mL)를 메탄올 (5 mL) 중 2-브로모프로판산 (19.6 mmol)의 교반 용액에 질소하 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 질소하 에 50 ℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 진공에서 농축하였다. 1N 수성 HCl을 첨가하여 잔류물의 pH를 1로 하고, 이어서 상기 용액을 에틸 아세테이트로 3회 (70 mL, 25 mL, 10 mL) 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 이어서 진공에서 농축하여 정제하지 않고 사용할 충분한 순도의 무색 오일로서 표제 화합물 2.04 g (99％)을 수득하였다.
단계 2: 2-메톡시프로판오일 클로라이드의 제조
디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하면서, 2-메톡시프로판산 (2.04 g, 19.2 mmol)을, 질소하에 교반된 디클로로메탄 (3 mL)에 용해하였다. 염화티오닐을 상기 반응물에 3 분에 걸쳐 적가하고, 이어서 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공에서 농축하고, 얻어진 담황색 오일을 고 진공하에 두고, 마지막 미량의 염화티오닐을 제거하였다. 순수한 표제 화합물의 수율은 303 mg (13％)이었다.
단계 3: N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시프로판아미드의 제조
상기 중간체 E (단계 2)의 제조에 기재된 방법을 이용하고, 아세톡시아세틸 클로라이드 대신 2-메톡시프로판오일 클로라이드를 사용하여, 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 352 mg 및 비례량의 다른 시약으로부터 중간체 I를 제조하였다. 헥산 중 0 내지 30％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피 후에 순수한 표제 화합물 341 mg (60％)을 수득하였다.
중간체 J
N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸프로판아미드의 제조
단계 1: 2-메톡시-2-메틸프로판산의 제조
인용을 통해 본원에 포함된 문헌 [Weizmann, Sulzbacher, and Bergmann as written in JACS 70, 1153 (1948)]의 절차를 하기과 같이 이용하였다. 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-올 (7.10 g, 40.0 mmol)을 10 분에 걸쳐 조심스럽게 적가하면서, 물 5 mL 및 메탄올 20 mL 중 수산화칼륨 (8.96 g, 159.7 mmol)의 용액을 질소하 얼음조에서 냉각하면서 교반하였다. 백색 침전물이 형성될 때 격렬한 버블링이 관찰되었다. 15 분 후 얼음조를 제거하였다. 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 3 시간 동안 환류하였다. 상기 반응물을 실온에서 냉각하고, 이어서 여과하여 고체를 제거하고, 메탄올 (350 mL)로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하고, 수성 HCl을 첨가하여 남은 수성층의 pH를 0으로 하고, 이어서 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 조 생성물 4.11 g을 수득하고, 진공 증류로 정제하여 105 ℃ (28 mm Hg)에서 증류된 무색 오일로서 순수한 표제 화합물 2.28 g (48％)을 수득하였다.
단계 2: 2-메톡시-2-메틸프로판오일 클로라이드의 제조
상기 중간체 I (단계 2)의 절차에 따르지만, 2-메톡시프로판산 대신 2-메톡시-2-메틸프로판산 (6.99 g, 59.2 mmol) 및 비례량의 다른 시약을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 진공에서 증류하여 순수한 화합물 2.671 g (33％)을 수득하였다. 비점 44 내지 48 ℃ (38 mm Hg).
단계 3: N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸프로판아미드의 제조
상기 중간체 E (단계 2)의 제조에 기재된 방법을 이용하고, 아세톡시아세틸 클로라이드 대신 2-메톡시-2-메틸프로판오일 클로라이드를 사용하여, 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 1.04 g 및 비례량의 다른 시약으로부터 중간체 J를 제조하였다. 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피한 후에 표제 화합물 1.23 g (69％)을 수득하였다.
중간체 K
N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]메탄술폰아미드의 제조
단계 1: N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.81 mL, 10.5 mmol)를 적가하면서, 에틸 아세테이트 (4 mL) 중 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 (500 mg, 3.51 mmol) 및 트리에틸아민 (1.47 mL, 10.5 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각하면서 플라스크 내에서 질소하 교 반하였다. 이어서, 상기 반응물을 냉각하지 않고 1 시간 동안 교반한 후, 추가 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물 860 mg (82％)을 수득하였다.
단계 2: N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]메탄술폰아미드의 제조
출발 물질을 10 분에 걸쳐 용해하면서, 메탄올 (10 mL) 및 수성 수산화나트륨 (1N, 11.7 mL, 11.7 mmol) 중 N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-N-(메틸술포닐)-메탄술폰아미드 (700 mg, 2.34 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. 추가의 10 분 후, 수성 염산 (2N)을 첨가하여 반응물의 pH를 3 내지 6으로 조정하여 목적 생성물을 백색 고체로서 침전시키고, 이를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 건조하였다. 표제 화합물의 수율은 250 mg (48％)이었다.
중간체 L
N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-N'-에틸우레아의 제조
DMF 3 mL 중 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.70mmol)에 에틸 이소시아네이트 (59 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 질소하에 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, H2O로 3회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 조질의 잔류물을 헥산 중 25％ EtOAc를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-N'-에틸우레아 110 mg (73％)을 수득하였다.
중간체 M
N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-N'-페닐우레아의 제조
상기 중간체 L의 제조에 기재된 방법을 이용하고, 에틸 이소시아네이트 대신 페닐 이소시아네이트를 사용하여 중간체 M을 제조하였다. 헥산 중 0 내지 40％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피 후에 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 250 mg 및 비례량의 다른 시약으로부터 표제 화합물 218 mg (47％)을 수득하였다. NMR 스펙트럼에 출발 물질 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민과 함께 오염물의 증거가 있었지만, 상기 물질을 더이상 정제하지 않고 사용하고, 다음 단계 후에 부 생성물을 크로마토그래피로 분리하였다.
중간체 N
N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-N'-메틸우레아의 제조
상기 중간체 L의 제조에 기재된 방법을 이용하고, 에틸 이소시아네이트 대신 메틸 이소시아네이트를 사용하여 중간체 N을 제조하였다. 헥산 중 0 내지 50％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피한 후에 잔류물을 에테르로 처리하여 오염물을 제거한 후, 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 180 mg 및 비례량의 다른 시약으로부터의 순수한 표제 화합물의 수율은 42 mg (17％)이었다.
중간체 O
2,4-디클로로-6-(클로로메틸)피리미딘의 제조
상기 생성물을, 인용을 통해 본원에 포함된 문헌 [Biorg. Med. Chem. 2002, 10, 525]에 기재된 5-메틸 치환된 유사체와 유사하게 제조하였다. POCl3 (9.1 mL, 97.9 mmol) 중 6-(클로로메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (5.2 g, 32.6 mmol)의 교 반 현탁액을 질소하에 16 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 증발시켜 어두운 색 오일을 남겼다. 빙수를 서서히 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 감압하 농축하여 황색 오일로서 2,4-디클로로-6-(클로로메틸)피리미딘 (5 g)을 수득하였다. 상기 생성물을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있지만, 동일한 방식으로 제조된 또다른 배치를 크로마토그래피로 추가 정제하여 하기 NMR을 나타내었다.
중간체 P
2-클로로-4-(클로로메틸)피리딘의 제조
단계 1: (2-클로로피리딘-4-일)메탄올의 제조
메틸 2-클로로이소니코티네이트 (5.00 g, 29.14 mmol)의 샘플을 THF 10 mL에 용해하고, 메탄올 10 방울로 처리하고, 0 ℃로 냉각하였다. 상기 용액을 수소화붕소리튬 용액 (THF 중 1M 21.86 mL, 43.71mmol)으로 처리하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 4 시간 후 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 1N HCl 용액으로 켄칭하였다. 1N NaOH 용액으로 pH를 10으로 조정하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 생성물 2.96 g (70.8％)을 수 득하였다.
단계 2: 2-클로로-4-{클로로메틸)피리딘의 제조
(2-클로로피리딘-4-일)메탄올 (110.0 mg, 0.77 mmol)의 샘플을 무수 THF (1.5 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.69 mmol)으로 처리하고, -78 ℃로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.07 mL, 0.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (110.0 mg, 88.6％)을 수득하였다.
중간체 Q
4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
단계 1: 4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-아민의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 중 (2-아미노피리딘-4-일)메탄올 (5.0 g, 40 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (6.07 g, 40 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (7.0 mL, 40 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.49 g, 4 mmol)의 용액을 질소하 주위 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 (1N), 물 및 염수로 차례로 세척하였다. 이어서, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 순수한 표제 화합물 (5.47 g)을 수득하였다.
단계 2: N-({[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)벤즈아미드의 제조
톨루엔 (20 mL) 중 4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-아민 (2.00 g, 8.39 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (1.51 g, 9.23 mmol)의 용액을 12 시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 헥산 중 0 내지 10％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이는 방치시 고체화되었다 (2.68 g, 79％).
단계 3: N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]티오우레아의 제조
무수 에탄올 (15 mL) 중 N-({[4-({tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보노티오일)벤즈아미드 (1.00 g, 2.49 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (0.344 g, 2.49 mmol)과 함께 교반하고, 질소 분위기하 16 시간 동안 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 백색 고체로서 조질의 표제 화합물 (670 mg, >100％)을 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 수행하였다.
단계 4: {2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-4-일}메탄올의 제조
에탄올 (10 mL) 중 N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-일]티오우레아 (조물질, 650 mg) 및 1-클로로아세톤 (0.18 mL, 2.18 mmol)의 용액을 질소하 16 시간 동안 환류하고, 냉각하였다. 백색/핑크색 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 제2 백색/핑크색 고체를 수득하였다. 상기 2 고체의 NMR 비교 결과, 이들은 모두 표제 화합물이고, 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 수행되기에 충분히 순수 (약 90％)한 것으로 나타났다 (합한 잔류물 수율 516 mg, >100％).
단계 5: 4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
{2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-4-일}메탄올 (200 mg, 0.9 mmol) 및 염화티오닐 (0.66 mL, 9.04 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이 어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회, 및 이어서 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 (1:8:1)의 혼합물로 2회 다시 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 메탄올과 혼합하고, 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 혼합하고, 이어서 다시 증발시켜 밝은 핑크색 고체로서 표제 화합물 (200 mg, 92％)을 수득하고, 조질의 고체로서 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 R
N-({[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)벤즈아미드의 제조
상기 중간체 L의 제조에 기재된 방법을 이용하고, 에틸 이소시아네이트 대신 벤조일 이소시아네이트 및 용매로서 DMF 대신 디클로로메탄을 사용하여 중간체 R을 제조하였다. 고체로서 반응 혼합물로부터 분리된 생성물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하였다.
본 발명의 화합물의 제조
실시예
1
4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조
요오드화나트륨 (41 mg, 0.27 mmol)을 첨가하면서, 건조 디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A, 81.8 mg, 0.27 mmol), {2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}메틸 메탄술포네이트 (중간체 D, 66.8 mg, 0.27 mmol) 및 2,6-디(tert)부틸-4-메틸페놀 (6 mg)의 용액을 질소하 교반하였다. 얻어진 용액을 호일로 싸인 플라스크에서 6 시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 이어서 가열하지 않고 밤새 그대로 방치하였다. 얻어진 용액을 1 mL 메탄올로 희석하고, 물 (및 0.05％ 트리플루오로아세트산) 중 10 내지 50％ 아세토니트릴 농도구배를 이용한 150/20 mm C18 HPLC 컬럼 상에 2 부분으로 나누어서 주입하였다. LCMS로 확인된 바와 같이, 목적 물질을 함유하는 최상의 분획물을 합하고, 포화 NaHCO3과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물 13.8 mg (11％)을 수득하였다.
실시예
2
N-메틸-4-{[(5-{[(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복사미드의 제조
단계 1: 메틸 4-[({2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}메틸)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트의 제조
건조 DMF (10 mL) 중 메틸 4-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 3.16 mmol) 및 {2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}메틸 메탄술포네이트 (중간체 D, 1.00 g, 4.11 mmol)의 용액을 질소 기체로 버블링하여 탈기하고, 이어서 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (70 mg, 0.32 mmol) 및 요오드화나트륨 (616 mg, 4.11 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 질소하 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하면서 가열하고, 이어서 냉각하고, 디클로로메탄으로 희 석하고, 물로 세척하였다. 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일 잔류물을 얻고, 이를 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트 및 이어서 디클로로메탄 중 5％ 메탄올을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물 (145 mg, 15％)을 수득하였다.
단계 2: 4-[({2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}메틸)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
에탄올 (3 mL) 및 THF (3 mL) 중 메틸 4-[({2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}메틸)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (140 mg, 0.46 mmol) 및 수성 수산화나트륨 (1N, 4.57 mL)의 용액을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하면서 질소하 교반하고, 이어서 냉각하였다. 진공에서 증발시켜 얻어진 용액을 적은 부피로 농축하고, 이어서 수성 일염기성 인산칼륨 (1N)으로 희석하고, 수성 염산 (1N)을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (90 mg, 67％)을 수득하였다.
단계 3: N-메틸-4-{[(5-{[(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복사미드의 제조
DMF (1 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL) 중 4-[({2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}메틸)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (86 mg, 0.25 mmol), 2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-아민 (67 mg, 0.30 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 156 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.75 mmol)의 혼합물을 질소하 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하면서 가열하고, 냉각하였다. HPLC 분석 결과, 상당량의 출발 물질이 여전히 남아있는 것으로 나타났고, 이에 따라 추가 2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-아민 (56 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 4 시간 더 가열을 계속한 후, 반응 혼합물을 정제용 C18 HPLC 시스템에 바로 주입하였다. 생성물 함유 분획물을 진공에서 증발시켜 일부 아세토니트릴을 제거하고, 이어서 표준 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 건 조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물 (16 mg, 11％)을 수득하였다.
실시예
3
4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 500 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 C, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 상기 물질을 제조하였다. 호일로 싸인 플라스크에서 3 시간 동안 60 ℃로 가열한 후, 추가 중간체 D 115 mg을 첨가하고, 16 시간 더 60 ℃에서 교반을 계속한 후, 조 생성물을 상기와 같이 단리하였다. 상기 물질을 디클로로메탄 중 0 내지 3％ 메탄올 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 최상의 분획물을 0 내지 1％ 메탄올 농도구배를 이용한 제2 컬럼에서 다시 정제하였다. 순수한 물질의 수율은 264 mg (36％)이었다.
실시예
4
메틸 4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복실레이트의 제조
메탄올 1.2 mL 및 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (23 mg, 0.19 mmol) 중 4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복사미드 (35 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 50 ℃의 밀봉된 바이알에서 교반하면서 가열하였다. 고체 출발 물질을 약 30 분간 용해하여 맑은 용액을 수득하였다. 가열 2 시간 후, 상기 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 1％ 메탄올 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 표제 화합물 10 mg (30％)을 수득하였다.
실시예
5
4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}-N-(4-피롤리딘-1-일부틸)피리딘-2-카르복사미드의 제조
메탄올 (0.60 mL) 중 4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복사미드 (95 mg, 0.21 mmol)의 슬러리를 상기 실시예 4와 같이 처리하여 메틸 4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복실레이트의 용액을 제조하고, 4-피롤리딘-1-일부탄-1-아민 (266 mg, 1.87 mmol)을 첨가하고, 16 시간 동안 교반하여 바로 사용하였다. 상기 반응 용액을 YMC-팩 프로 C18 컬럼 (150 x 20 mm) 상에 3 부분으로 나누어 직접 주입하는 HPLC로 정제하고, 물 및 0.05％ TFA 중 10 내지 50％ 아세토니트릴 농도구배로 20 mL/분의 속도로 용리하였다. 각각의 주입으로부터의 순수한 분획물을 합하고, 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다.
실시예
6
4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아 졸-4-일)아미노]메틸}-N-[4-(디메틸아미노)부틸]피리딘-2-카르복사미드의 제조
메탄올 중 메틸 4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실시예 4에서와 같이 제조하고, N,N-디메틸부탄-1,4-디아민 (117 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 밀봉된 튜브 내 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하여 상기 용액을 직접 사용하였다. 분취액의 HPLC (물 및 0.05％ TFA 중 10 내지 50％ 아세토니트릴 농도구배) 결과, 출발 에스테르가 잔류하는 것으로 나타났고, 이에 따라 추가 N,N-디메틸부탄-1,4-디아민 (37 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 1 시간 더 가열을 계속하였다. 조 생성물 용액을 상기 실시예 5에서와 같이 정제하여 표제 화합물 7 mg을 수득하였다.
실시예
7
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-[({2-[(메톡시아세틸)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A) 116 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 G, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 상기 물질을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 밤새 60 ℃에서 가열한 후, 조 생성물을 상기와 같이 단리하였다. 상기 물질을 헥산 중 0 내지 60％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 물질의 수율은 28 mg (15％)이었다.
실시예
8
4-[({2-[(메톡시아세틸)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2,3,3-테트라 플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B) 118 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 G, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 19 시간 동안 60 ℃에서 가열한 후, 진공에서 용매를 증발시켜 조 생성물을 단리하였다. 상기 잔류물을 용매로서 메탄올, 및 물 및 0.05％ TFA 중 10 내지 60％ 아세토니트릴 농도구배로 정제용 C18 HPLC에서 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 고체로서 순수한 표제 화합물 35 mg (20％)을 수득하였다.
실시예
9
4-{[(2-{[(2-메톡시에톡시)아세틸]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2,3,3-테 트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B) 117 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 H, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 19 시간 동안 60 ℃에서 가열하고, 이어서 진공에서 용매를 증발시켜 조 생성물을 단리하였다. 상기 잔류물을 용매로서 메탄올, 및 물 및 0.05％ TFA 중 10 내지 60％ 아세토니트릴 농도구배로 정제용 C18 HPLC에서 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 고체로서 순수한 표제 화합물 35 mg (18％)을 수득하였다.
실시예
10
4-({[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A) 50 mg, 및 중간 체 D 대신 비례량의 중간체 F, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 5 시간 동안 60 ℃에서 가열하고, 밤새 가열하지 않고 방치한 후, 조 생성물을 상기와 같이 단리하였다. 잔류물을 상기 실시예 4에서와 같이 정제용 HPLC로 정제하여 순수한 표제 화합물 10 mg을 수득하였다.
실시예
11
4-({[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-l,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 대신 4-아미노-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B) 50 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 F, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 16 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 냉각하였다. 상기 반응 혼합 물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고, 이어서 순수한 표제 화합물 (5 mg)을 수득하였다.
실시예
12
4-[({2-[(메틸술포닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 대신 4-아미노-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B) 118 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]메탄술폰아미드 (중간체 K), 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 16 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고, 이어서 순수한 표제 화합물 (8.3 mg)을 수득하였다.
실시예
13
2-[(4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸 아세테이트의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A) 110 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 2-{[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트 (중간체 E), 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 밤새 60 ℃로 가열한 후, 조 생성물을 상기 실시예 12에서와 같이 단리하였다. 잔류물을 헥산 중 10 내지 60％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 표제 화합물의 수율은 38 mg (20％)이었다.
실시예
14
2-옥소-2-[(4-{[5-{[(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]에틸 아세테이트의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 대신 4-아미노-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B) 118 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 2-{[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트 (중간체 E), 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 16 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 및 진공에서 증발시켰다. 조질의 잔류물을 헥산 중 10 내지 60％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물의 수율은 35 mg (19％)이었 다.
실시예
15
4-{[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
메탄올 (1 mL) 및 디클로로메탄 (0.2 mL) 중 2-[(4-{[(5-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸 아세테이트 (실시예 13, 17 mg)의 용액을 밤새 탄산칼륨 43 mg과 함께 교반하여 표제 화합물과 N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-({[2-(글리콜로일아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 수성 수산화나트륨 (0.3 mL, 1N), THF (3 mL) 및 메탄올 (0.3 mL)과 혼합하고, 3 일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
실시예
16
4-{[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
메탄올 (1 mL) 및 디클로로메탄 (0.2 mL) 중 2-옥소-2-[(4-{[(5-{[(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]에틸 아세테이트 (실시예 14, 14 mg)의 용액을 탄산칼륨 31 mg과 함께 2 시간 동안 교반하여 표제 화합물이 주요 성분인 생성물의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 상기 용액을 밤새 방치한 후, HPLC 평가 결과, 상당량의 생성물이 상당히 순수한 형태 (>90％)의 표제 화합물인 것으로 나타났다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물 (7 mg)을 수득하였다.
실시예
17
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{[(2-{[(에틸아미노)카르보닐]아 미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A) 90 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 L, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 40 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올 용액을 주입하고, 물 및 0.05％ TFA 중 10 내지 60％ 아세토니트릴 농도구배로 용리하는 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 TFA 염으로부터 유리 염기를 제조하고, 디클로로메탄을 추출한 후, 상기 추출물을 진공에서 건조 (Na2SO4) 농축하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 수율은 18.6 mg이었다.
실시예
18
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A) 95 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 N, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물의 LCMS 분석 결과 생성물로의 실질적인 전환이 나타날 때까지, 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 19 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 가온하면서 감압하에 증발시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 2 mL로 희석하고, 물 내지 아세토니트릴 농도구배 (10 내지 60％, 및 0.05％ TFA)를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 생성물 함유 분획물을 유리 염기로 전환하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물 (36 mg, 이론상 25％)을 수득하였다.
실시예
19
4-[({2-[(아닐리노카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A), 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 N, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물의 LCMS 분석 결과 생성물로의 실질적인 전환이 나타날 때까지, 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 2 내지 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 0.05 내지 0.1％ TFA를 첨가하면서 물 내지 아세토니트릴 농도구배 (일반적으로 10 내지 50％)를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 포화 수성 NaHCO3을 생성물 함유 분획물에 첨가하여 TFA 염으로부터 유리 염기를 제조하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 건조하 고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
20
4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B) 88 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 N, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물의 LCMS 분석 결과 생성물로의 실질적인 전환이 나타날 때까지, 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 17 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 가온하면서 감압하 증발시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 2 mL로 희석하고, 물 내지 아세토니트릴 농도구배 (10 내지 60％, 및 0.05％ TFA)를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 생성물 함유 분획물을 유리 염기로 전환하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 순수한 표제 화합물 (32 mg, 이론상 25％)을 수득하였다.
실시예
21
4-{[(2-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B) 93 mg, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 L, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물의 LCMS 분석 결과 생성물로의 실질적인 전환이 나타날 때까지, 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 17 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 가온하면서 감압하 증발시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 2 mL로 희석하고, 물 내지 아세토니트릴 농도구배 (10 내지 60％, 및 0.05％ TFA)를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 생성물 함유 분획물을 유리 염기로 전환하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축 하여 순수한 표제 화합물 (44 mg, 이론상 31％)을 수득하였다.
실시예
21-a
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{[(2-{메틸[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
단계 1: [2-(메틸아미노)피리딘-4-일]메탄올의 제조
피리딘 중 (2-클로로피리딘-4-일)메탄올 (중간체 P, 단계 1에서 제조) 및 메틸아민 히드로클로라이드를 밀봉된 튜브에서 약 16 시간 동안 200 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고, 조 생성물 잔류물을 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중 약 10％ 메탄올 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 4-(클로로메틸)-N-메틸피리딘-2-아민의 제조
상기 중간체 E, 단계 1의 일반적인 제조 방법을 이용하지만, (2-아미노피리딘-4-일)메탄올 대신 [2-(메틸아미노)피리딘-4-일]메탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3: N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-N,N'-디메틸우레아의 제조
상기 중간체 L의 제조에서 기재된 방법을 이용하지만, 4-(클로로메틸)피리딘-2-아민 대신 상기 단계 2의 생성물 및 에틸 이소시아네이트 대신 메틸 이소시아네이트를 사용하여 본 단계를 수행하였다.
단계 4: 표제 화합물의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A), 및 중간체 D 대신 비례량의 N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-N,N'-디메틸우레아로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물의 LCMS 분석 결과 생성물로의 실질적인 전환이 나타날 때까지, 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 2 내지 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 0.05 내지 0.1％ TFA를 첨가하면서 물 내지 아세토니트릴 농도구배 (일반적으로 10 내지 50％)를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 포화 수성 NaHCO3을 생성물 함유 분획물에 첨가하여 TFA 염으로부터 유리 염기를 제조하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
21-o
4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 중간체 A 대신 4-아미노-N-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B-2), 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 N, 및 또한 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 및 이어서 포화 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예
21-p
4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 21-o에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 중간체 B-2 대신 4-아미노-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B-3), 및 비례량의 기타 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 및 이어서 포화 염수로 세척하였다. 추출물을 건조 하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예
21-q
4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 21-o에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 중간체 B-2 대신 4-아미노-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B-4), 및 비례량의 기타 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 및 이어서 포화 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예
21-x
4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노)피리딘-4-일)메틸]아미노)-N-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 21-o에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 중간체 B-2 대신 4-아미노-N-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B-5), 및 비례량의 기타 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 및 이어서 포화 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예
21-y
4-{[(2-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 21-o에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 중간체 B-2 대신 4-아미노-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B-3), 및 중간체 N 대신 비례량의 중간체 L, 및 또한 비례량의 기타 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 및 이어서 포화 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예
21-z
4-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-N-(2,2-디플루오 로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
단계 1: 4-{[(2-{[(벤조일아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 중간체 D 대신 비례량의 N-({[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)벤즈아미드 (중간체 R), 및 또한 비례량의 기타 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 및 이어서 포화 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 4-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-N-(2,2- 디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
무수 에탄올 (0.95 ml) 중 4-{[(2-{[(벤조일아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (36 mg, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨 (9.0 mg, 0.07 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 1.5 시간 동안 85 ℃로 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 1 내지 10％ 메탄올 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
21-b 내지 21-x
단계 1: 다른 N'-치환기를 갖는 다양한 N-[4-(클로로메틸)피리딘-2-일]우레아의 제조
상기 중간체 L의 제조에 기재된 방법을 이용하고, 용매로서 DMF 또는 디클로로메탄에서 에틸 이소시아네이트 대신 적합한 알킬 또는 아릴 이소시아네이트를 사 용하여, R1 -3 및 R1 -6기가 하기 표 A의 실시예 21-b 내지 21-g, 21-i, 및 21-o 내지 21-w에서 나타낸 바와 같은 상기 구조의 중간체를 제조할 수 있었다. 상기 중간체 E, 단계 2의 제조에 기재된 방법을 이용하지만, 아세톡시아세틸 클로라이드 대신 적합한 염화카르바모일을 사용하여, 하기 표 A의 실시예 21-k 내지 21-n이 유도되는 중간체를 제조할 수 있었다. 모든 경우에, 적합한 이소시아네이트 또는 염화카르바모일은 시판되거나, 합성이 당업자들에게 수월하고, 일반적인 문헌에 보고되어 있다.
단계 2: 표제 화합물의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A) 또는 중간체 A 대신 중간체 B, B-2, B-3, B-4 또는 B-5의 목록으로부터 또다른 물질, 및 중간체 D 대신 상기 단계 1로부터의 비례량의 적합한 중간체, 및 또는 비례량의 다른 반응 성분으로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물의 LCMS 분석 결과 생성물로의 실질적인 전환이 나타날 때까지, 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 2 내지 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 0.05 내지 0.1％ TFA를 첨가하면서 물 내지 아세토니트릴 농도구배 (일반적으로 10 내지 50％)를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 TFA 염으로부터 유리 염기를 제조하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물 21-h 및 21-j의 경우, 초기 블로킹된 생성물 21-g 및 21-i를 각각 메탄올 또는 에탄올 중 탄산칼륨으로 처리하여 최종 표제 화합물로 전환하였다. 표제 화합물 21-a 내지 21-x의 구조 및 명칭을 하기 표 A에 나타내었다.
| 실시예 번호 | 구조 | 명칭 |
| 21-a |
 |
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{[(2-{메틸[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-b |
 |
4-{[(2-{[(피리딘-4-일아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-c |
 |
N-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-4-{[(2-{[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-d |
 |
4-({[2-({[(4-시아노-2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-e |
 |
4-{[(2-{[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-f |
 |
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{[(2-{[(피리미딘-2-일아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-g |
 |
4-{[(2-{[(벤조일아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-h |
 |
4-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-i |
 |
2-[({[4-({[5-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]아미노}메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)아미노]에틸 아세테이트 |
| 21-j |
 |
4-({[2-({[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-k |
 |
4-{[(2-{[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-l |
 |
4-({[2-({[(2-클로로피리딘-3-일)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-m |
 |
4-메틸-N-(4-{[(5-{[(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)피페라진-1-카르복사미드 |
| 21-n |
 |
N-(4-{[(5-{[(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)모르폴린-4-카르복사미드 |
| 21-o |
 |
4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-p |
 |
4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-q |
 |
4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-r |
 |
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{[(2-{[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-s |
 |
4-({[2-({[(2-푸릴메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-t |
 |
4-({[2-({[(피리딘-4-일메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-u |
 |
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-({[2-({[(피리딘-2-일메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-v |
 |
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-({[2-({[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-w |
 |
4-({[2-({[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
| 21-x |
 |
4-{[(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-1,3-티아졸-5-카르복사미드 |
실시예
22
4-[({2-[(아닐리노카르보닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 B) 대신 4-아미노-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 M, 및 또한 비례량의 다른 반응성분을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물의 LCMS 분석 결과 생성물로의 실질적인 전환이 나타날 때까지, 반응 혼합물을 호일로 싸인 플라스크에서 2 내지 24 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 0.05 내지 0.1％ TFA를 첨가하면서 물 내지 아세토니트릴 농도구배 (일반적으로 10 내지 50％)를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 포화 수성 NaHCO3을 생성물 함유 분획물에 첨가하여 TFA 염으로부터 유리 염기를 제조하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
23
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-({[2-({[(3-메톡시페닐)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 4-{[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (실시예 15, 0.18 mmol), 1-이소시아나토-3-메톡시벤젠 (0.18 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2 방울)의 혼합물을 질소하 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 용액으로 부터 결정화하고, 여과로 수집하고, 디클로로메탄, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
4-{[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (실시예 15)와 다른 이소시아네이트와의 반응에 대한 일반적인 절차와 같이, 생성물이 순수한 물질로서 결정화되지 않는 경우, 이를 증발시키고, 헥산 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하거나 또는 0.05 내지 0.1％ TFA를 첨가하면서 물 내지 아세토니트릴 농도구배 (일반적으로 10 내지 50％)를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 포화 수성 NaHCO3을 생성물 함유 분획물에 첨가하여 TFA 염으로부터 유리 염기를 제조하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
24
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-({[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]메틸}아미노)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
단계 1: 4-{[(2,6-디클로로피리미딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
무수 DMF (0.5 mL) 중 2,4-디클로로-6-(클로로메틸)피리미딘 (중간체 O, 99 mg, 0.5 mmol) 및 요오드화나트륨 (75 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 용액이 형성될 때까지 질소하에 교반하고, 이어서 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A, 100 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소하 40 ℃에서 4 시간 동안 및 이어서 59 ℃에서 밤새 가열 및 교반하였다. TLC 분석 결과, 일부 티아졸 출발 물질이 남은 것으로 나타났고, 이에 따라 추가의 2,4-디클로로-6-(클로로메틸)피리미딘 (30 mg)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 다시 59 ℃에서 추가의 2 시간 동안 가열하였다. 얻어진 최종 조질의 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 중 10 내지 40％ 에틸 아세테이트 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 물질의 수율은 15 mg (10％)이었다.
단계 2: 4-({[6-클로로-2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]메틸}아미노)-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 및 4-({[2-클로로-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]메틸}아미노)-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
메탄올 (1.2 mL) 중 4-{[(2,6-디클로로피리미딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (단계 1의 생성물, 0.2 mmol) 및 메틸아민 (0.4 mmol)의 용액을 HPLC 결과 생성물로의 실질적인 전환이 나타날 때까지 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 상기 생성물을 정제용 HPLC 상에 직접 주입으로 정제하여 순수한 이성질체를 수득하였고, 여기서 2-(메틸아미노)피리미딘-4-일 이성질체가 주요 생성물일 것으로 예상되었다.
단계 3: 표제 화합물의 제조
에틸 아세테이트 (15 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중 4-({[6-클로로-2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]메틸}아미노)-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (단계 2의 소수 생성물, 0.18 mmol) 및 수산화팔라듐 (II) (0.36 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.76 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 온도에서 가열하면서 교반하였다. 생성물 용액을 셀라이트 (등록상표) 여과기를 사용하여 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물과 0.1％ TFA 중 5 내지 45％ 아세토니트릴 농도구배를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 증발시켜 순수한 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 별법으로, 생성물 함유 분획물을 포화 수성 NaHCO3과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 유리 염기 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
25
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{[(2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
단계 1: 4-{[(6-클로로-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 및 4-{[(2-클로로-6-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
이소프로판올 (3 mL) 중 4-{[(2,6-디클로로피리미딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (단계 1의 생성물, 실시예 24, 0.09 mmol), 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 (0.26 mmol) 및 수성 HCl (1N) 2 방울의 용액을 LCMS 결과 생성물로의 실질적인 전환이 나타날 때까지 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물의 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 정제용 C18 HPLC로 정제하여 순수한 분리된 이성질체를 수득하였고, 여기서 상기 제1 화합물은 소수 생성물일 것으로 예상되었다.
단계 2: 표제 화합물의 제조
에탄올 (2.5 mL) 중 4-{[(6-클로로-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}피리미딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (0.1 mmol) 및 수산화칼륨 (II) (0.01 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.71 mmol)의 혼합물을 밀봉된 마이크로파 반응기 튜브 내 150 ℃에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 생성물 용액을 셀라이트 (등록상표) 여과기를 이용해 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물과 0.1％ TFA 중 10 내지 50％ 아세토니트릴 농도구배를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 증발시켜 순수한 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 별법으로, 생성물 함유 분획물을 포화 수성 NaHCO4와 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 순수한 유리 염기 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
26
4-{[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드, 및 중간체 D 대신 비례량의 중간체 P로 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
27
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-({[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]메틸}아미노)-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
피리딘 (3 mL) 중 4-{[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (실시예 26, 0.48 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (4.79 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 200 ℃에서 가열하였다. 얻어진 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 및 이어서 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 물 내지 아세토니트릴 농도구배 및 0.1％ TFA를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하고, 상기 실시예 25의 제조에서 기재된 유리 염기로의 전환 후에 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
28
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-[({2-[(2-히드록시에틸)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
피리딘 (3 mL) 중 4-{[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (실시예 26, 0.48 mmol) 및 2-아미노에탄올 (4.79 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 200 ℃에서 가열하였다. 얻어진 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 및 이어서 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 물 내지 아세토니트릴 농도구배 및 0.1％ TFA를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하고, 상기 실시예 25의 제조에서 기재된 유리 염기로의 전환 후에 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
29
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{[(2-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}피리딘-4-일)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
피리딘 (3 mL) 중 4-{[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]아미노}-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (실시예 26, 0.48 mmol) 및 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (4.79 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 200 ℃에서 가열하였다. 얻어진 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3 및 이어서 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 물 내지 아세토니트릴 농도구배 및 0.1％ TFA를 이용하여 정제용 C18 HPLC로 정제하고, 상기 실시예 25의 제조에서 기재된 유리 염기로의 전환 후에 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
30
N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-[({2-[4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]피리딘-4-일}메틸)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복사미드의 제조
상기 실시예 1에 기재된 동일한 방법을 이용하지만, 4-아미노-N-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드 (중간체 A), 및 중간체 D 대신 비례량의 4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (중간체 Q)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
B.
생리학적 활성의 평가
본 발명의 화합물의 유용성을, 예를 들어 하기에 기재된 P-AKT/PKB 사이토블럿(Cytoblot) 분석에서 그의 활성으로 예시할 수 있다. 암 화학요법을 위한 표적으로서 P-AKT/PKB[PI3K/AKt] 경로의 연관성이 당업계에서 인지되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [F. Chang et al, Involvement of PI3K/Akt pathway in cell cycle progression, apoptosis, and neoplastic transformation: a target for cancer chemotherapy, Leukemia, 2003, 17: p. 590-603]; [K. A. West et al, Activation of the PI3K/Alct pathway and chemotherapeutic resistance, Drug Resistance Updates, 2002, 5: p. 234-248]; 및 [P. Sen et al, Involvement of the Akt/PKB signaling pathway with disease processes, Molecular and Cellular Biochemistry, 2003, 253: p. 241-246] 참조).
H209
세포를 사용한 P-
AKT
/
PKB
사이토블럿
분석 프로토콜
대수증식기의 H209 소세포 폐 암종 세포를, 96-웰 폴리-리신 코팅된 투명한 바닥/검정-면 플레이트 (벡톤-디킨슨(Becton-Dickinson), USA Cat # 354640)에서 0.1％ (w/v) BSA를 함유하는 RPMI 배지 100 ㎕ 중에 웰당 50,000 세포로 플레이팅하고, 5％ CO2 인큐베이터 내 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 화합물 (DMSO 중 10 mM 스톡 용액)을 플레이트에 첨가하여 IC50 측정을 위한 최종 농도가 0.0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 및 10 μM이 되게 하고, 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 미처리된 상태로 두거나, 또는 5％ CO2 인큐베이터 내 37 ℃에서 5 분 동안 25 ng/mL의 최종 농도에서 줄기 세포 인자 (SCF: 바이오소스(Biosource) Cat # PHC2116)로 자극하였다. 이어서, 배지를 진공 매니폴드를 이용하여 제거하고, 세포를 트리스 완충 염수 (TBS)로 1회 세척하였다. 이어서, 4 ℃에서 15 분 동안 TBS 중 차가운 3.7％ (v/v) 포름알데히드 200 ㎕를 각 웰에 첨가하여 세포를 고정하였다. 상기 포름알데히드를 제거한 후, 5 분 동안 각 웰에 메탄올 (-20 ℃) 50 ㎕를 첨가하여 세포를 처리하였다. 메탄올을 제거한 후, TBS 중 1％ (w/v) BSA 200 ㎕를 각 웰에 첨가하여 비-특이적 항체 결합 부위를 차단하고, 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다.
차단 완충액을 제거한 후, p-(S473) AKT 토끼 폴리클로날 항체 (셀 시그날링(Cell Signaling), USA Cat # 9277S) 50 ㎕를 TBS 중 0.1％ (w/v) BSA에서 1:250로 희석하여 첨가하고, 상기 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 0.05％ (v/v) 트윈 20을 함유하는 차가운 TBS (TBS-T)로 3회 세척하고, TBS-T 중에 1:250으로 희석된 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP)-결합된 염소-항-토끼 항체 (아머샴(Amersham), USA Cat # NA934V) 100 ㎕를 첨가하고, 상기 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 빙냉 TBS-T로 4회 세척한 후, 증대된 화학발광 (ECL) 시약 (아머샴, USA Cat # RPN2209) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 최소-궤도 진탕기에서 1 분 동안 혼합하였다. 이어서, 상기 플레이트를 퍼킨 엘머 빅터(Victor) 5 다중 표지 계수기 (#1420-0421)로 판독하였다.
실시예 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20 및 21의 화합물을 상기 P-AKT/PKB 사이토블럿 분석으로 시험한 결과, 이들 실시예는 500 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 분석에서 500 nM 미만의 IC50 값을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 유용성을 또한, 예를 들어 하기에 기재하는 포스포-ERK 분석에서 그의 활성으로 예시할 수 있다.
RAS/MEK/ERK 신호전달 경로의 성장-인자 유도는 포스포-ERK를 포함한 많은 단백질의 인산화의 유도를 초래한다 (문헌 [C. J. Marshall, MAP kinase kinase kinase, MAP kinase kinase and MAP kinase, Current Opinions in Genetic Development, 1994, 4: p. 82-89] 참조). 암 생물학에서 상기 경로의 중요성이 당업계에 널리 알려져 있다. RAS 신호전달 경로의 활성화는 암 발병에서 주요 작용기작이다 [R. Herrera, et al, Unraveling the complexities of the Raf/MAP kinase pathway for pharmacological intervention, Trends MoI. Med., 2002, 8: p. S27-31]. 이 경로의 성장 인자 유도 뿐만 아니라 RAS 또는 하류 효과기의 돌연변이 활성화는 종양 세포 증식 및 생존 증가를 유발한다 [A. A. Adjei, Blocking oncogenic RAS signaling for cancer therapy, J. Natl. Cancer Inst., 2001, 93(14): p. 1062-1074; J Schlessinger, Cell signaling by receptor tyrosine kinases, Cell, 2000, 103: p. 211-225].
MDA
-MB 231 세포를 사용한 포스포-
ERK
사이토블럿
분석 프로토콜
대수증식기의 MDA-MB-231 세포를, 96-웰 불투명 플레이트 (팔콘(Falcon), USA Cat # 353296)에서 10％ (w/v) FBS를 함유하는 RPMI 배지 100 ㎕ 중에 웰당 25,000 세포로 플레이팅하고, 5％ CO2 인큐베이터 내 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 성장 배지를 흡입하여 플레이트로부터 제거하고, 0.1％ BSA를 함유하는 RPMI 배지로 교체하고, 실시예 화합물을 0.0, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 및 3 μM의 최종 농도가 되도록 희석하였다. 세포를 상기 화합물과 함께 5％ CO2 인큐베이터 내 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 흡입하여 플레이트로부터 배지를 제거하고, 세포를 트리스 완충 염수 (TBS) 180 ㎕/웰로 1회 세척하였다. 상기 세척 완충액을 제거한 후, 각 웰에 TBS 중 차가운 3.7％ (v/v) 포름알데히드 180 ㎕을 4 ℃에서 1 시간 동안 첨가하여 세포를 고정하였다. 상기 포름알데히드를 제거한 후, 4 ℃에서 5 분 동안 각 웰에 -2O ℃ 메탄올 60 ㎕를 첨가하여 세포를 처리하였다. 상기 메탄올을 제거하고, 세포를 TBS 중 5％ (w/v) BSA 180 ㎕/웰로 세척하였다. 비-특이적 항체 결합 부위를 차단하기 위해, 각 웰을 실온에서 30 분 동안 TBS 중 5％ BSA (w/v) 180 ㎕/웰로 처리하였다. 차단 완충액을 제거한 후, 항-포스포-p44/42 MAP 키나제 (Thr202/Tyr204) 토끼 폴리클로날 항체 (셀 시그날링, USA Cat # 9101) 50 ㎕를 TBS 중 5％ (w/v) BSA에서 1:1000로 희석하여 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 TBS 300 ㎕/웰로 3회 세척하였다. 이어서, 상기 플레이트를 5％ BSA-TBS에서 1:1000으로 희석한 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP)-결합된 염소-항-토끼 항체 (아머샴, USA Cat # NA934V) 50 ㎕와 함께 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 TBS 300 ㎕/웰로 3회 세척한 후, 증대된 화학발광 (ECL) 시약 (아머샴, USA Cat # RPN2209) 60 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 플레이트를 퍼킨 엘머 빅터 5 다중 표지 계수기 (#1420-0421)로 판독하였다.
실시예 1, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 20 및 21의 화합물을 상기 분석으로 시험한 결과, 이들 실시예는 3 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 한 실시양태에서, 본 발명은 3 μM 미만의 IC50 값을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 유용성을 또한, 예를 들어 하기에 기재한 flk-1 (뮤린(murine) VEGFR2) 분석에서 그의 활성으로 예시할 수 있다.
VEGF-VEGFR2 신호전달 경로는 혈관신생 및 종양 혈관신생의 주요 조절제로서 널리 특성화되었다 (문헌 [G. Yancopoulos et al, Vascular-specific growth factors and blood vessel formation, Nature, 2000, 407: p.. 242-248]; [D. Shweiki et al, Induction of vascular endothelial growth factor expression by hypoxia and by glucose deficiency inmulticell spheroids: Implications for tumor angiogenesis, Proc. Natl. Acad. Sci, 1995, 92: p. 768-772] 참조). 상기 경로 차단에 의한 종양 세포 성장의 억제는 당업계에 잘 알려져 있다. 가용성 VEGFR2 수용체의 투여는 다양한 종양 성장을 억제한다 (문헌 [C. Bruns et al, Vascular endothelial growth factor is an in vivo survival factor for tumor endothelium in a murine model of colorectal liver metastases, Cancer, 2000, 89: p. 495-499]; [B. Millauer et al, Glioblastoma growth inhibited in vivo by a dominant-negative FLK-I mutant, Nature, 1994, 367: p. 576-579] 참조). VEGF 또는 VEGFR2 및 VEGF 안티센스에 대한 항체를 중화하는 것은 생체내 종양 성장을 억제한다 (문헌 [K. Kim et al, Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogensis suppresses tumor growth in vivo, Nature, 1993, 362: p. 841-844]; [M. Prewett et al, Antivascular endothelial growth factor receptor (fetal liver kinase 1) monoclonal antibody inhibits tumor angiogensis and growth of several mouse and human tumors, Cancer Research, 1999, 59: p. 5209-5218]; [M. Saleh et al, Inhibition of growth of C6 glioma cells in vivo by expression of antisense vascular endothelial growth factor sequence, Cancer Research, 1996, 56: p. 393-401] 참조).
Flk
-I (
뮤린
VEGFR
-2) 생화학적 분석
TR-FRET 형식의 96-웰 불투명 플레이트 (코스타르(Costar), USA Cat # 3915)에서 상기 분석을 수행하였다. 반응 조건은 하기와 같다: ATP 10 μM, 폴리 (Glu,Tyr)-비오틴 (CIS BIO 인터내셔날(International), USA Cat # 61GT0BLD) 25 nM, Eu-표지된 포스포-Tyr Ab (퍼킨 엘머, USA Cat # AD0067) 2 nM, 스트레파비딘-APC (퍼킨 엘머, USA Cat # CR130-100) 10 nM, FIk-1 (키나제 도메인) 7 nM, 1％ DMSO, HEPES pH 7.5 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 0.1 mM, 0.015％ BRIJ BSA 0.1 mg/mL, 0.1％ 메르캅토-에탄올. 효소를 첨가하기 전에, 화합물을 1％ DMSO 내 10 μM 내지 4.56 nM의 범위의 최종 농도로 첨가하였다. 효소를 첨가하여 반응을 개시하였다. 각 웰에서 최종 반응 부피는 100 ㎕이었다. 340 nM에서 여기한 후, 시간-분해 형광을 판독하였다. 반응 개시 1.5 내지 2.0 시간 후, 퍼킨 엘머 빅터 V 다중 표지 계수기 상에서 665 및 615 nM에서의 방출 판독을 얻었다. 신호를 하기와 같이 계산하였다: 방출 665 nm/방출 615 nM x 각 웰 당 10000.
실시예 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 21의 화합물을 상기 분석으로 시험한 결과, 500 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 한 실시양태에서, 본 발명은 500 nM 미만의 IC50 값을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
치료 방법
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 그의 염 및 그의 상응하는 조성물을 포함한 상술한 화합물을 암 화학요법제로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 환자의 암 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 환자는 특정 암 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다. 암으로는 고형 종양, 예컨대 유방, 호흡기, 뇌, 생식기, 소화기, 비뇨기, 눈, 간, 피부, 머리 및 목, 갑상선, 부갑상선 및 이들의 근접 전이된 암을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 장애들로는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 들 수 있다.
유방암의 예로는 침입성 관암종, 침입성 소엽암종, 관상피내 암종 및 소엽상피내 암종을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
순환계 암의 예로는 소세포성과 비소세포성 폐암종 및 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
뇌암의 예로는 뇌 줄기 및 눈아래 신경교종, 소뇌 및 대뇌의 성세포종, 수모세포종, 상의세포종, 및 외배엽성 및 송과체성 종양을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
남성 생식기의 종양으로는 전립선 및 고환암을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여성 생식기의 종양으로는 자궁내막, 자궁경관, 난소, 질, 외음부암 및 자궁육종을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
소화기관의 종양으로는 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위장, 췌장, 직장, 소장 및 침샘암을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
비뇨기관의 종양으로는 방광, 음경, 신장, 신우, 요관 및 요도암을 들 수 ㅇ있으나, 이에 제한되지 않는다.
안암으로는 안구내 흑색종 및 망막모세포종을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
간암의 예로는 간세포암종 (섬유층판 변이형을 동반하거나 하지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담도 암종) 및 혼합 간세포 담관상피암종을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
피부암으로는 편평세포암, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
두경부암으로는 후두/하인두/비인후/구인두 암, 및 입술 및 구강암을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
림프종으로는 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병 및 중추 신경계의 림프종을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
육종으로는 연조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
백혈병으로는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상세포 백혈병을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 왔고, 본 발명의 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 다른 포유동물에서도 비슷한 병인으로 존재한다.
본 발명의 화합물을 단독 제약 제제로서 또는 허용가능하지 않은 부작용을 유발하지 않는 하나 이상의 다른 제약 제제와의 조합물로서 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 공지된 항-과다증식제, 화학요법제 또는 다른 적용 제제 등 뿐만 아니라, 이들의 혼합물 및 조합물과 병용할 수 있다.
조성물에 첨가될 수 있는 선택적 항-과다증식제로는 문헌 [11th Edition of the Merck Index, (1996)]에서 암 화학요법 약물 처방에 열거된 화합물, 예컨대 시스플라틴을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 항-과다증식제로는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 종양성 질환의 치료에 사용되는 것으로 공지된 화합물, 예컨대 이다루비신을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
C.
제약 조성물 관련 효과
실시예
활성 화합물은 전신으로, 국소로 또는 둘 모두로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 적합한 방식, 예를 들어 경구로, 비경구로, 폐로, 비강으로, 설하로, 혀로, 구강으로, 직장으로, 피부로, 경피로, 결막으로 또는 귀로, 또는 이식물 또는 스텐트의 형태로 투여될 수 있다. 활성 화합물은 이들 투여 방식에 적합한 형태로 투여될 수 있다.
적합한 경구 투여 형태는 활성 화합물을 급속하게 또는 개질되거나 제어된 방식으로 방출시켜 작용하고, 활성 화합물을 결정형, 무정형 또는 분산된 형태, 예를 들어 정제 (예를 들어, 장용성 코팅물, 또는 용해를 지연시키는 코팅물 또는 활성 화합물의 방출을 제어하는 불용성 코팅물로 코팅되거나 비코팅될 수 있음), 구강 내에서 급속히 분해되는 정제 또는 필름 (웨이퍼), 필름/동결건조물, 캡슐제 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의제, 펠렛, 산제, 에멀젼, 현탁액제 및 액제로 함유하는 선행 기술에 따른 형태이다. 투여 형태의 개요는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo]에서 제공된다.
비경구 투여는 흡수 단계 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여) 없이 또는 흡수 (예를 들어, 근육내, 피하, 피부내 또는 복막내 투여)를 포함하여 수행될 수 있다. 적합한 비경구 투여 형태는, 예를 들어 액제, 현탁액제, 에멀젼, 동결건조물 및 멸균 산제 형태의 주입 및 주사용 제제이다. 이러한 비경구 제약 조성물은 문헌 [Part 8, Chapter 84 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo]에 기재되어 있다.
다른 투여 방식에 적합한 투여 형태는, 예를 들어 흡입 장치 (예컨대, 분말 흡입기, 네뷸라이저), 비내 점적제, 액제 및 스프레이; 혀, 설하 또는 협측 투여용 정제 또는 막/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌제, 귀 및 눈 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션 또는 진탕 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고, 크림, 경피 치료 시스템, 밀키 로션, 페이스트, 포말, 가루 분말제, 이식물 또는 스텐트이다.
활성 화합물을 불활성 비독성, 제약상 적합한 부형제를 사용하여 당업계에 공지된 방식 및 선행 기술에 따른 방식으로 상술한 투여 형태로 전환할 수 있다. 후자로는, 예를 들어 담체 (예를 들어, 미세결정성 셀룰로즈, 락토오스, 만니톨 등), 용매 (예를 들어, 액상 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤화제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트 등), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈), 합성 및/또는 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 산화철) 또는 향미- 및/또는 악취-조정제(taste- and/or odour-corrective agent)를 포함한다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 일일 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 200 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg의 범위일 것이다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사 및 주입 기술을 이용하여 투여시 일일 투여량은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 일일 경구 투여 요법은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다.
그러나, 체중, 투여 방식, 활성 화합물에 대한 환자 개개인의 반응, 제조 방식 및 투여 시간 또는 간격에 따라 상술한 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다
활성 화합물로서 사용될 경우, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 합성 절차로부터 잔기에서 다소 유리된, 다소 순수한 형태로 단리된다. 순도는 화학자 또는 약리학자에게 공지된 방법으로 측정될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo] 참조). 필요할 경우, 95％, 90％ 또는 85％ 초과의 순도가 적용될 수 있는 반면, 상기 화합물의 99％ 초과의 순도 (w/w)가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같은 제약 제제로 전환될 수 있다.
정제:
조성:
실시예 1의 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (순수) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF, 독일 루드빅샤펜 소재)) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
활성 성분, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP 5％ 용액 (m/m)으로 과립화한다. 건조 후에, 상기 과립을 스테아르산마그네슘과 5 분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 통상의 정제 압축기 (정제 포맷, 상기 참조)를 사용하여 성형화하였다. 성형력은 전형적으로 15 kN을 적용시킨다.
경구 투여용 현탁액:
조성:
실시예 1의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel) (FMC사 (미국 펜실배니아주 소재)의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 투여량은 경구 현탁액 10 ml로 제공된다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁하고, 상기 활성 성분을 현탁액에 첨가한다. 교반하면서 물을 첨가한다. 로디겔의 팽창이 완료될 때까지 약 6시간 동안 교반을 계속한다.
당업자는 전술한 정보를 이용하여 본 발명을 최대 범위로 이용할 수 있을 것으로 기대된다. 본원에서 설명된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어나지 않는 한 본 발명을 변화 및 변형시킬 수 있다는 것이 당업자에게 명백해야 한다. 본 발명의 다른 실시양태는 본원에 개시된 발명의 상세한 설명 또는 수행의 고려사항으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 발명의 상세한 설명 및 실시예는 오직 예시로만 고려되며, 발명의 본질적인 범위 및 취지는 하기 청구의 범위에 제시된다.
Claims (12)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.<화학식 I>
식 중,Ar은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;X는 CH 또는 N이고;R1은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;상기 식 중,R1 -2는H,(C1-C4)알킬 (여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 히드록시, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실옥시, (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개의 (C1-C4)알콕시기로 치환된 (C2-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있음),5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,상기 (C1-C4)알킬은 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환되고;R1 -3은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;R1 -4, R1 -5 및 R1 -6은H,인단-5-일,(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐,시아노, 할로, 니트로, (C1-C4)알킬 (여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실옥시로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개 이하의 (C1-C4)알콕시기로 치환된 (C2-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 할로로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 및(C1-C6)알킬(여기서, 상기 (C1-C6)알킬은NH2,(C1-C4)알콕시,0, 1, 2 또는 3개의 (C1-C4)알콕시 및 OH기로 독립적으로 치환되고, 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환된 (C2-C4)알콕시,카르복실,(C1-C4)알콕시카르보닐,(C1-C4)알킬아미노,아미노카르보닐,(C1-C4)알킬술포닐,(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐,(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 할로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 독립적으로 치환되고,0, 1 또는 2개의 OH 또는 할로기로 독립적으로 치환되고,임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1 -3 및 R1 -4, R1 -3 및 R1 -5, 및 R1 -3 및 R1 -6이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 상에서 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;R1 -7은 (C1-C4)알킬 (여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실옥시, (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개의 (C1-C4)알콕시기로 치환된 (C2-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서,Ar이
로 이루어진 군으로부터 선택되고;X가 CH이고;R1이
로 이루어진 군으로부터 선택되고,상기 식 중,R1 -3이 H 또는 (C1-C4)알킬이고;R1 -5 및 R1 -6이H,인단-5-일,(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐,시아노, 할로, 니트로, (C1-C4)알킬 (여기서, 상기 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실옥시로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개 이하의 (C1-C4)알콕시기로 치환된 (C2-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴,(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 및(C1-C6)알킬(여기서, 상기 (C1-C6)알킬은NH2,(C1-C4)알콕시,0, 1, 2 또는 3개의 (C1-C4)알콕시 및 OH기로 독립적으로 치환되고, 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환된 (C2-C4)알콕시,카르복실,(C1-C4)알콕시카르보닐,(C1-C4)알킬아미노,아미노카르보닐,(C1-C4)알킬술포닐,(C1-C4)알킬, 할로, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기로 독립적으로 치환된 페닐,(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 할로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 독립적으로 치환되고,0, 1 또는 2개의 OH 또는 할로기로 독립적으로 치환되고,임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1 -3 및 R1 -5, 및 R1 -3 및 R1 -6이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 상에서 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,Ar이이고;
X가 CH이고;R1이
로부터 선택되고,상기 식 중,R1 -3이 H이고,R1 -5가 (C1-C6)알킬 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C4)알콕시, 및 0, 1 또는 2개의 (C1-C4)알콕시기 및 OH기로 독립적으로 치환되고 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환된 (C2-C4)알콕시로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 독립적으로 치환되고; 0, 1 또는 2개의 OH 또는 할로기로 독립적으로 치환되고; 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)이고;R1 -6이 H 및 (C1-C6)알킬 (여기서, 상기 (C1-C6)알킬은 (C1-C4)알콕시, 및 0, 1, 2 또는 3개의 (C1-C4)알콕시기 및 OH기로 독립적으로 치환되고 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환된 (C2-C4)알콕시로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 독립적으로 치환되고; 0, 1 또는 2개의 OH 또는 할로기로 독립적으로 치환되고; 임의로 퍼플루오로 수준 이하의 불소로 독립적으로 치환됨)로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 장애의 치료 또는 예방용 화합물.
- 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 암의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
- 하나 이상의 제1항의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하고, 얻어진 조합물을 제약 조성물에 적합한 형태로 만드는 것을 포함하는, 제6항의 제약 조성물의 제조 방법.
- 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조에서의 제1항의 화합물의 용도.
- 제9항에 있어서, 질환이 암인 용도.
- 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 질환 또는 상태의 치료 방법.
- 제11항에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 방법.
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