CN101133054A - 用作癌症化学治疗剂的1,3-噻唑-5-羧酰胺 - Google Patents

用作癌症化学治疗剂的1,3-噻唑-5-羧酰胺 Download PDF

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CN101133054A CNA2006800070845A CN200680007084A CN101133054A CN 101133054 A CN101133054 A CN 101133054A CN A2006800070845 A CNA2006800070845 A CN A2006800070845A CN 200680007084 A CN200680007084 A CN 200680007084A CN 101133054 A CN101133054 A CN 101133054A
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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)的1，3－噻唑－5－羧酰胺化合物、含有所述化合物的药物组合物和这些化合物或者组合物作为癌症化学治疗剂的用途。

Description

用作癌症化学治疗剂的1，3-噻唑-5-羧酰胺
本发明涉及新颖的1，3-噻唑-5-羧酰胺化合物、含有所述化合物的药物组合物和这些化合物或者组合物作为癌症化学治疗剂的用途。
已知多种疾病状态都与解除的对血管形成的调节存在联系。这些疾病状态是视网膜病；慢性炎性疾病，包括关节炎；动脉硬化症；动脉粥样硬化症；黄斑变性；和肿瘤疾病，比如癌症。近年来，为了发现血管形成抑制剂，希望开发对所述疾病的治疗方法，已经进行了许多工作。
WO 2004/063330公开了用于癌症治疗的(2-羧酰氨基)(3-氨基)噻吩化合物。
美国专利6,448,277(Novartis)公开和权利要求了某些用于抑制VEGF受体酪氨酸激酶、肿瘤生长和VEGF-相关细胞增殖的苯甲酰胺衍生物。
公开的PCT申请WO 02/066470(Amgen)概括公开了含有酰氨基和氨基取代基团的用于预防和治疗血管形成介导的疾病的杂环。公开的PCT申请WO 2004/005279(Amgen)公开了某些用于预防和治疗血管形成介导的疾病的取代的邻氨基苯甲酰胺衍生物。公开的PCT申请WO 2004/00745 8(Amgen)涉及取代的2-烷基胺烟酰胺衍生物和它们治疗癌症和其它疾病中的用途。
公开的PCT申请WO 00/27819(Schering)公开了某些用于治疗血管形成诱发的疾病的邻氨基苯甲酸酰胺。公开的PCT申请WO02/090352(Schering)涉及作为VEGFR-2和VEGFR-3抑制剂的选择性邻氨基苯甲酰胺吡啶酰胺。公开的PCT申请WO 01/81311(Schering)涉及取代的苯甲酸酰胺及其用于抑制血管形成的用途。
作为血管形成抑制剂的邻氨基苯甲酰胺已经由Novartis和Schering的科学家在一系列研究报告中进行了论述。参见Manley等人，J.Med.Chem.，45，5687-5693(2002)；Furet等人，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，13，2967-2971(2003)；Manley等人，Cell.Mol.Biol.Lett.，8，532-533(2003)；和Manley等人，Biochimica et Biophysica Acta，1697，17-27(2004)。
EP-B-832 061公开了苯甲酰胺衍生物和它们作为加压素拮抗剂的用途。
本发明涉及式(I)化合物
Figure A20068000708400121
其中
Ar选自：
Figure A20068000708400122
和
Figure A20068000708400123
X为CH或者N；
R1选自
H，
卤素，
Figure A20068000708400131
和
Figure A20068000708400132
其中
R1-2选自
H，
(C1-C4)烷基，
其中所述(C1-C4)烷基可以被0、1或者2个独立地选自以下的基团取代：
羟基，
(C1-C4)烷基氨基，
(C1-C4)酰氧基，
(C1-C4)烷氧基，和
(C2-C4)烷氧基，被0、1或者2个(C1-C4)烷氧基取代，
5或者6元杂芳基，
和
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，
和
其中所述(C1-C4)烷基独立地任选被F取代，直至全氟水平；
R1-3为H或者(C1-C4)烷基；
R1-4、R1-5和R1-6选自
H，
茚满-5-基，
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，5或者6元杂芳基，被0、1或者2个选自以下的基团取代：
氰基，
卤素，
硝基，
(C1-C4)烷基，
其中所述(C1-C4)烷基任选被0、1或者2个选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基氨基，
(C1-C4)酰氧基，
(C1-C4)烷氧基，
和
(C2-C4)烷氧基，被至多0、1或者2个(C1-C4)烷氧基取代，
(C3-C6)环烷基，被0、1或者2个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和卤代的基团取代，
和
(C1-C6)烷基，
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0或者1个选自以下的基团取代：
NH2，
(C1-C4)烷氧基，
(C2-C4)烷氧基，独立地被以下基团取代：
0、1、2或者3个(C1-C4)烷氧基和OH基团，
和
独立地任选被氟取代，直至全氟水平，
羧基，
(C1-C4)烷氧基羰基
(C1-C4)烷基氨基，
氨基羰基，
(C1-C4)烷基磺酰基，
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，
5元或者6元杂芳基，其独立地被0、1、2或者3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代和硝基的基团取代，
和
杂环基，其独立地被0、1、2或者3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和卤代的基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0、1或者2个OH或者卤代基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地任选被F取代，直至全氟水平；
和
R1-3和R1-4、R1-3和R1-5以及R1-3和R1-6，当连接在相同氮原子上时，可以与它们连接的N原子一起形成选自在N上任选被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基的5或者6元饱和杂环，
R1-7独立地选自：
(C1-C4)烷基，
其中所述(C1-C4)烷基被0、1或者2个独立地选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基氨基，
(C1-C4)酰氧基，
(C1-C4)烷氧基，
和
(C2-C4)烷氧基，被0、1或者2个(C1-C4)烷氧基取代；
或者其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含如上所定义的式(I)化合物加上药学上可接受的载体。
此外，本发明还涉及治疗癌症的方法，包括给药需要其的对象有效量的如上所定义的式(I)化合物。
化合物(I)的药学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
化合物(I)的药学上可接受的盐还包括常规的碱盐，比如，例如并且优选碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)和由氨以及具有1～16个碳原子的有机胺衍生得到的铵盐，比如，例证并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢松香胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
用于本发明目的的溶剂化物是与溶剂分子配位从而形成固态或者液态配合物的那些化合物形式。水合物是溶剂化物的具体形式，其中与水进行配位。
基于本发明目的，除非另作说明，所述取代基具有以下含义：
术语“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”分别是指具有约1～约4个C原子或者约1～约6个C原子的直链或者支链饱和碳基团。所述基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等等。
术语“(C3-C6)环烷基”是指具有约3～约6个C原子的饱和碳环基团。所述基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等等。
术语“(C1-C4)烷氧基”是指具有约1～约4个C原子的直链或者支链饱和碳基团，所述碳基团连接在O原子上。所述O原子是烷氧基取代基连接分子剩余部分的连接点。所述基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基等等。
术语“(C1-C4)烷基氨基”是指具有一个或者两个(独立地选择)(C1-C4)烷基取代基的氨基，例证性说明为甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基等等。
术语“(C1-C4)烷基磺酰基”是指具有(C1-C4)烷基取代基的磺酰基基团，例证性说明为甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基、和叔丁基磺酰基等等。
术语“(C1-C4)烷氧羰基”是指连接在羰基[-C(O)-]的C原子上的(C1-C4)烷氧基，所述羰基连接在分子剩余部分上，例证性说明为甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基等等。
术语“(C1-C4)酰氧基”是指连接在羧基[-C(O)O-]的C原子上的(C1-C4)基团，所述基团通过氧原子连接在分子剩余部分上，例证性表示为甲酰氧基、乙酰氧基(乙酰基氧基)、丙酰氧基、丁酰氧基和叔丁酰氧基等等。
术语“5-或者6-元杂芳基”分别是指，
(1)由5个原子构成的芳环，具有1、2、3或者4个各自独立地选自O、N和S的杂原子并且剩余为C原子，条件是在所述杂芳基中存在不多于1个O或者S原子。该杂芳基在任何可利用的位置上连接核心分子并且在任何可利用的位置上任选被所述取代基取代。所述基团包括为其所有可能异构形式的吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、唑、异唑、异噻唑、三唑、二唑、噻二唑和四唑；或者
(2)由6个原子构成的芳环，其中1、2或者3个原子为N原子，剩余原子为C原子，其中所述杂环在任何可利用的C原子上连接核心分子并且在任何可利用的C原子上任选被所述取代基取代。所述基团包括为其所有可能异构形式的吡啶、嘧啶、哒嗪和三嗪。
术语“杂环基”是指含有1-2个选自O、S或者N的杂原子、剩余原子由C原子组成的5元或者6元饱和或者部分饱和杂环，条件是当存在2个O原子时，它们必须是不相邻的。该杂环在任何可利用的C或者N原子上连接核心分子并且在任何可利用的C或者N原子上任选被所述取代基取代。所述基团包括为其所有可能异构形式的吡咯烷、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、吗啉基和硫代吗啉基等等。
术语“卤素”或者“卤代”是指Cl、Br、F和I，其中优选Cl、Br和F。
紧接于键的*符号表示在分子上的连接点。
取决于多种期望取代基的位置和性质，本发明化合物可以含有一个或者多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或者(S)构型存在。意图将所有可能的立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明范围内。优选的化合物是具有表现出更合意的生物活性的本发明化合物的绝对构型的那些化合物。本发明化合物的分离、纯或者部分纯化的立体异构体或者外消旋混合物同样包括在本发明范围内。所述异构体的纯化和所述立体异构混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物
Figure A20068000708400181
其中
Ar选自：
Figure A20068000708400182
和
X为CH；
R1选自
Figure A20068000708400193
和
Figure A20068000708400194
其中
R1-3为H或者(C1-C4)烷基，
R1-5和R1-6选自：
H，
茚满-5-基，
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，5或者6元杂芳基，被0、1或者2个选自以下的基团取代：
氰基，
卤代，
硝基，
(C1-C4)烷基，
其中所述(C1-C4)烷基任选被0、1或者2个选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基氨基，
(C1-C4)酰氧基，
(C1-C4)烷氧基，
和
(C2-C4)烷氧基，被至多0、1或者2个(C1-C4)烷氧基取代；
(C3-C6)环烷基，被0、1或者2个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和卤代的基团取代；
和
(C1-C6)烷基，
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0或者1个选自以下的基团取代：
NH2，
(C1-C4)烷氧基，
(C2-C4)烷氧基，独立地被以下基团取代：
0、1、2或者3个(C1-C4)烷氧基和OH基团，
和
独立地任选被氟取代，直至全氟水平，羧基，
(C1-C4)烷氧基羰基
(C1-C4)烷基氨基，
氨基羰基，
(C1-C4)烷基磺酰基，
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，
5元或者6元杂芳基，其独立地被0、1、2或者3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代和硝基的基团取代，
和
杂环基，其独立地被0、1、2或者3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和卤代的基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0、1或者2个OH或者卤代基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地任选被F取代，直至全氟水平；
和
R1-3和R1-5以及R1-3和R1-6，当连接在相同氮原子上时，可以与它们连接的N原子一起形成选自在N上任选被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基的5或者6元饱和杂环；
或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物
Figure A20068000708400211
其中
Ar为
或者
Figure A20068000708400213
X为CH；
R1选自
Figure A20068000708400214
和
Figure A20068000708400221
其中
R1-3为H，
R1-5为(C1-C6)烷基，
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0或者1个选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷氧基，
(C2-C4)烷氧基，独立地被以下基团取代：
0、1或者2个(C1-C4)烷氧基和OH基团，
和
独立地任选被氟取代，直至全氟水平，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0、1或者2个OH或者卤代基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地任选被F取代，直至全氟水平；
R1-6选自：
H，
和
(C1-C6)烷基，
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0或者1个选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷氧基，
(C2-C4)烷氧基，独立地被以下基团取代：
0、1、2或者3个(C1-C4)烷氧基和OH基团，
和
独立地任选被氟取代，直至全氟水平，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0、1或者2个OH或者卤代基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地任选被F取代，直至全氟水平；
或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物
Figure A20068000708400231
其中
Ar为
Figure A20068000708400232
X为CH；
R1选自
Figure A20068000708400233
和
Figure A20068000708400234
其中
R1-3为H，
R1-5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基，
和
其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基独立地被0、1或者2个OH、氯或者氟取代，
和
其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基独立地任选被F取代，直至达到全氟水平；
R1-6选自
H，
和
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基，
和
其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基独立地被0、1或者2个OH、氯或者氟取代，
和
其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基独立地任选被F取代，直至达到全氟水平；
或者其药学上可接受的盐。
一般制备方法
式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟知的合成方法进行合成或者通过与此类似的方法进行合成。这些方法概述于以下反应方案1中，其中
Figure A20068000708400251
其中Ar为
Ar选自
Figure A20068000708400252
和
Figure A20068000708400253
除非另外明确限定，R1和X具有与上文定义相同的含义。
式(I)化合物通常利用式(III)、(IV)、(V)和(VIII)化合物作为原料进行制备。
反应方案1
Figure A20068000708400261
如反应方案1中所示，两种一般合成路线可以用于制备式(I)化合物。
在一种合成路线中，使用式(IV)的吡啶或者嘧啶甲醛和还原剂(比如三乙酰氧基硼氢化钠)使式(III)化合物的氨基经受还原氨基化，或者使用式(V)的吡啶或者嘧啶甲基卤化物、甲苯磺酸盐或者甲磺酸盐和任选的碱(比如吡啶或者K2CO3)或者催化剂(比如碘化钠)使其直接进行N-烷基化。然后，在偶联剂(比如(R’)3Al(其中R’＝低级烷基))存在下，使形成的产品式(VI)与式(VIII)的芳香胺反应，从而得到式(I)化合物，或者使式(VI)的酯水解成酸，然后利用偶联剂(比如PyBOP)使其与胺(VIII)偶联在一起。
在第二种路线中，式(III)化合物可以通过以下方式被转变为式(IX)的氨基酰胺：通过直接与如上所述的式(VIII)芳香胺反应，或者首先通过对氨基官能团进行保护(例如，保护为BOC衍生物(VII))，和随后与(VIII)偶联，或者直接与(R’)3Al偶联，或者经水解然后在PyBOP存在下进行偶联，随后进行去保护。然后，利用如上所述用于制备(VI)的还原氨基化方法或者直接N-烷基化作用，将式(IX)化合物转化为式(I)化合物。
式(IV)、(V)和(VIII)的原料或者可以市场购买到(例如，Lanxess，Germany)，或者可以通过本领域熟知的标准方法或者如反应方案2-9所述进行制备。其中R”为甲基的式(III)原料的制备如以下中间体A的步骤1所述。
反应方案2
Figure A20068000708400271
式(Va)化合物，
[式(V)，其中R1为
Figure A20068000708400272
和lg为Cl]，可以如反应方案2所示通过使酰氯与式(X)的氯甲基杂芳基胺反应得到制备，该反应通常在碱存在下进行，比如三乙胺。
反应方案3
Figure A20068000708400281
pg＝保护基团，例如BOC
lg＝离去基团，例如，卤代，MsO，等
式(Vb)化合物[式(V)，其中R1为
Figure A20068000708400282
]可以如反应方案3所示由式(XI)的羟甲基杂芳基胺进行制备。对醇进行保护和将其转化为式(XIII)的BOC衍生物，随后对其进行N-烷基化作用，从而得到式(XIV)的中间体。对醇和胺进行去保护，然后将羟基转化为离去基团(例如，当lg为Cl时，使用SOCl2)，得到式(Vb)中间体。
反应方案4
Figure A20068000708400283
R′＝低级烷基
lg＝离去基团，例如，卤代，MsO
式(Vc)化合物[式(V)，其中R1为]可以通过反应方案4中图解的路线进行制备。用标准试剂，比如硼氢化锂，将式(XVI)的氯代杂芳基羧酸衍生物还原为式(XVII)的氯代杂芳基醇。使氯代化合物与式(R1-3)(R1-5)NH的胺反应，得到式(XVIII)的中间体醇。将该醇转化为离去基团，例如甲磺酸盐，即完成了式(Vc)化合物的合成。
反应方案5
Figure A20068000708400292
式(Vd)化合物[式(V)，其中R1为
Figure A20068000708400293
]可以如反应方案5所示由式(XIX)的二羧酸进行制备，通过半酸酯(XX)，将其转化为式(XXI)的酸酰胺。对(XXI)进行酯化作用，得到(XXII)，该化合物可以用硼氢化钠还原为醇(XXIII)，然后利用例如MsCl和比如三乙胺的碱将其转化为式(Vd)化合物。
反应方案6
Figure A20068000708400301
另一种制备式(XXII)的吡啶酰胺酯的方法是经反应方案6中所示的Minisci反应进行制备，其中在当量浓H2SO4、FeSO4和H2O2存在下，在甲酰胺中对该吡啶羧酸酯进行搅拌，同时将其冷却至10℃。
反应方案7
Figure A20068000708400302
式(Ve)化合物[式(V)，其中R1为
Figure A20068000708400303
]可以通过反应方案7中所示的路线进行制备。由式(X)中间体开始，磺酰胺(Ve)可以按照类似于对式(Va)所述相似的方式，通过在碱存在下使(X)与磺酰氯反应进行制备。如果形成了二磺酰化化合物(XXV)，如果需要，可以通过与碱水溶液反应将其转化为(Ve)。
反应方案8
Figure A20068000708400304
式(Vf)化合物[式(V)，其中R1为]可以通过反应方案8中所示的路线进行制备。在右边的R1-3为H的情形中，在非质子溶剂(比如二氯甲烷)中，使式(X)中间体与式R1-6NCO的异氰酸酯反应。在右边的R1-3为烷基、或者R1-3与R1-6合并在环状结构中的情形中，在非质子溶剂(比如二氯甲烷)中，在碱(比如三乙胺或者碳酸钾)存在下，使式(X)中间体与式R1-6R1-3NCOCl的氨基甲酰氯反应。使用其中左边的R1-3为烷基的式(X)原料，导致其中R1为
Figure A20068000708400312
的结构Vf的脲得到制备，其中左边的R1-3基团为烷基。在右边的R1-3和R1-6均为H的情形中，异氰酸苯甲酰酯与式(X)中间体反应，得到式(Vf)的受保护的脲。在使Vf与核心分子联合之后，将苯甲酰基基团从最终分子上除去。在式R1-6NCO的异氰酸酯不能市场购买到(和R1-3为H)的情形中，其可以通过在适宜的溶剂(比如乙酸乙酯)中，用光气、双光气或者三光气处理式R1-6NH2的胺合意地得到制备，其中R1-6为芳基或者杂芳基。当R1-6为烷基或者取代烷基时，优选方法是用无机氰酸盐处理相应的烷基卤化物或者二烷基硫酸盐。这些方法以及其它方法都是本领域技术人员熟知的方法，其实例描述在S.R.Sandler和W.Karo“Organic Functional Group Preparations，”vol 12，第二版，p364-375，1983，Academic Press中，其在此引入作为参考。
在式R1-6R1-3NCOCl的氨基甲酰氯不能市场购买到的情形中，它可以通过在适宜的溶剂(比如二氯甲烷)中，在0-4℃下，用光气、双光气或者三光气处理式R1-6R1-3NH的胺得到制备。任选式R1-6R1-3NCH2(C5H6)的N-苄基保护的胺可以如M.G.Banwell等人，J.Org.Chem.2003，68，613-616所述与三光气反应。
反应方案9
Figure A20068000708400321
lg＝离去基团，例如，卤代或MsO等等
pg＝保护基团
式(Vg)化合物[式(V)，其中R1为
Figure A20068000708400322
]可以通过反应方案9中所示的路线进行制备。使如反应方案3中所述制备的式(XII)中间体与异硫氰酸苯甲酰基酯反应，随后与碱(比如碳酸钾)反应，从而形成式(XXVI)的硫脲中间体。然后，在碱存在下，使该硫脲(XXVI)与式(XXVII)的2-卤代酮反应，从而形成式(XXVIII)的噻唑中间体。进行去保护和将醇转化为离去基团，例如甲磺酸盐，即完成了式(Vg)中间体的合成。
多种式(I)化合物可以通过加工利用通过上述方案制备的化合物和式(I)化合物进行制备。这些加工处理方法图解说明于以下反应方案10-13中。
反应方案10
Figure A20068000708400331
如反应方案10所示，通过分别与酰基氯、磺酰氯或者异氰酸酯反应，可以将式(Ia)的氨基化合物转化为式(Ib)的酰胺化合物、式(Ic)的磺酰胺或者式(Id)的脲。
反应方案11
Figure A20068000708400332
另外，式(Ie)的氯代化合物可以通过与胺和碱(比如吡啶)在密封管中在升高的温度下反应被转化为式(If)的取代氨基化合物。
反应方案12
式(Ih)的酯和式(Ii)的取代酰胺可以由式(Ig)的未取代酰胺通过反应方案12中图解说明的顺序进行制备。使酰胺(Ig)与二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛在甲醇中反应，提供式(Ih)的酯；使该酯与取代胺反应，得到式(Ii)的酰胺。
通常，本发明化合物的期望盐可以在最终分离和纯化化合物期间通过本领域熟知的方法原位进行制备。或者，期望的盐可以通过使为其游离碱形式的纯化化合物单独与适宜的有机或者无机酸反应和分离由此形成的盐而得到制备。这些方法是常规方法，并且对于本领域熟练技术人员是显而易见的。
另外，在上述任何方法期间，可能需要对本发明化合物上的敏感或者活性基团进行保护和去保护。保护基团通常可以通过本领域熟知的常规方法进行加入和除去(参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley：New York，(1999))。
通过使用上述图解说明的一般方案和选择适当的原料，本发明化合物可以得到制备。为了进一步说明本发明，提供了以下具体实施例，但是并不意图以任何方式限制本发明的范围。
A.实施例
缩略语和简称
当将以下缩略语用于整个说明书中时，它们具有以下含义：
bm     宽多重峰
BOC    叔丁氧羰基
bp          沸点
bs          宽单峰
bt          宽三重峰
CD3CN       乙腈-d3
CD3OD       甲醇-d4
Celite    Celite Corp.的注册商标，硅藻土的商标
d           双峰
DMSO-d6     二甲亚砜-d6
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc      乙酸乙酯
h          小时
1H NMR    质子核磁共振
HPLC      高效液相色谱法
LCMS      液相色谱法/质谱
min       分钟
mL        毫升
Ms        甲磺酰基
m/z       质荷比
PyBOP     苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷六氟磷酸盐
rt        室温
RT        保留时间(HPLC或者LCMS)
s         单峰
t         三重峰
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TLC       薄层色谱法
Ts        对-甲苯磺酰基
一般分析方法
代表性的本发明化合物的结构利用以下方法进行确定。
电子碰撞质谱(EI-MS)利用装配有Hewlett Packard 5890气相色谱仪与J&W DB-5柱(0.25mM包衣；30m×0.25mm)的HewlettPackard 5989A质谱仪获得。将离子源保持在250℃，和光谱以2秒/扫描的速度在50-800amu范围内扫描。
高压液相色谱-电喷射质谱(LC-MS)利用以下一种方式获得：
(A)装备有四元泵、设置在254nm的可变波长检测器、YMC proC-18柱(2×23mm，120A)和具有电喷射离子化作用的Finnigan LCQ离子捕获质谱仪的Hewlett-Packard 1100 HPLC。根据源中的离子数目，光谱利用可变离子时间在120-1200amu范围内扫描。洗脱液为A：具有0.02％TFA的2％乙腈的水溶液，和B：具有0.018％TFA的2％水的乙腈溶液。在1.0mL/min的流量下，在3.5min内从10％B梯度洗脱至95％，初始保持0.5min，和最终固定在95％B 0.5min。总运行时间为6.5min。
或者
(B)装备有两个Gilson 306泵、Gilson 215自动取样器、Gilson二极管阵列检测器、YMC Pro C-18柱(2×23mm，120A)和MicromassLCZ单四极质谱仪与z-雾化电喷射离子化的Gilson HPLC系统。光谱在1.5秒钟时间内扫描120-800amu。还作为模拟通道获得ELSD(汽化光散射检测器)数据。洗脱液为A：具有0.02％TFA的2％乙腈的水溶液，和B：具有0.018％TFA的2％水的乙腈溶液。在1.5mL/min的流量下，在3.5min内从10％B梯度洗脱至90％，初始保持0.5min，和最终固定在90％B 0.5min。总运行时间为4.8min。另外的开关阀用于柱转换和再生。
常规一维NMR光谱在400MHz Varian Mercury-plus光谱仪上进行。将样品溶于由Cambridge Isotope Labs获得的氘化溶剂中，并且将其转入5mm ID Wilmad NMR管中。光谱在293K下获得。化学位移以ppm为单位获得，并且参照适当的溶剂信号，比如，对于1H光谱，DMSO-d6为2.49ppm，CD3CN为1.93ppm，CD3OD为3.30ppm，CD2Cl2为5.32ppm和CDCl3为7.26ppm。
中间体的制备
中间体A
4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基)-1，3- 噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400371
步骤1：4-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯的制备
Figure A20068000708400372
该物质利用以下所述的一般方法进行制备：Baldwin，John J.；Engelhardt，Edward L.；Hirschmann，Ralph；Ponticello，Gerald S.；Atkinson，Joseph G.；Wasson，Burton K.；Sweet，Charles S.；Scriabine，Alexander.Heterocyclic analogs of the antihypertensive β-adrenergicblocking agent
(S)-2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanopyridine.Journalof Medicinal Chemistry(1980)，23(1)，65-70，该文献在此引入作为参考，如下：在加热的同时对4-氨基-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(2.55g，12.5mmol)的甲醇(50mL)混合物进行搅拌，直至所有物质都溶解为止，然后使其冷却至环境温度，随后将锌粉(4.90g，75mmol)加入其中。通过小心翼翼地将适量浓HCl水溶液加入到甲醇中，制备3N盐酸的甲醇溶液。当每隔10分钟将2.5mL份额的HCl溶液加入时，用氮气连续冲洗具有迅速搅拌的锌和原料的甲醇悬浮液的反应烧瓶。在上述加入期间，随之产生的迅速释放的气体通过反应烧瓶进入漂白鼓泡瓶中，从而俘获产生的甲硫醇。定期HPLC分析表明，在最后十份HCl加入1.5h之后，大多数原料都消失了。将上述反应混合物缓缓倾倒入到迅速搅拌的Celite的200mL饱和碳酸钠水溶液的悬浮液中。对上述所得混合物进行过滤并且用最少量甲醇对所得固体进行冲洗。将水(100mL)加入到滤液中，然后用二氯甲烷提取三次。用饱和盐水对合并的提取物进行洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到工业级标题化合物(684mg，34％)，通过NMR和HPLC分析可知其具有适度纯度并且可以直接用于下一反应中。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，7.00(bs，2H)和3.72ppm(s，3H)；HPLC RT(min)1.43。
步骤2：4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯的制备
Figure A20068000708400381
在氮气气氛下，当加入二碳酸二叔丁酯(8.40g，38.5mmol)时，在500mL烧瓶中对4-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(2.83g，17.9mmol，工业级)的二氯甲烷(65mL)浆液进行搅拌，随后将二氯甲烷(5mL)加入其中，随之将N，N-二甲基吡啶-4-胺(218mg，1.8mmol)加入其中，此时所有物质都迅速得到了溶解，形成了黄色溶液。在搅拌27.5h之后，将上述溶液直接负载在已经用己烷平衡的120g硅胶柱上。以70mL/min的速度用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度对所得产品进行洗脱。对在22-40％之间洗脱的含有标题化合物的级分进行蒸发，从而得到3.48g(54％)为白色固体的纯物质和0.53g(8％)混合级分。在分离的试验中，当使用纯化的4-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯时，产率高达88％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，3.80(s，3H)和1.35ppm(s，18H)；HPLC RT(min)3.13。
步骤3：4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸的制备
Figure A20068000708400382
在氮气气氛下，在加入1N氢氧化钠水溶液(100mL)时，对4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(3.88g，10.8mmol)的乙醇(100mL)加四氢呋喃(50mL)溶液进行搅拌。在70℃下将所得混合物搅拌3小时，冷却至环境温度，然后在真空中对其进行蒸发。将所得残余物与1M磷酸二氢钾水溶液(400mL)混合并且对其进行迅速搅拌，同时通过缓慢加入2N HCl水溶液将pH值调节至5.0。所得产品用六个300mL份额的二氯甲烷提取，然后通过加入固体氯化钠饱和所得水相并且另外用乙酸乙酯提取三次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，然后将甲苯加入到所得残余物中，对其再次进行蒸发，从而得到2.54g(96％)准备用于下一步骤的纯的干燥产品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.3(s，1H)，9.1(s，1H)和1.47ppm(s，9H)；HPLC RT(min)2.02。
步骤4：(5-{[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3- 噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure A20068000708400391
在氮气气氛下，将4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸(200mg，0.82mmol)、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺(170mg，0.98mmol)、三乙胺(0.34mL，2.46mmol)和(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBOP，511mg，0.98mmol)的无水二甲基甲酰胺(2mL)溶液在60℃下搅拌22小时，然后对其进行冷却。用乙酸乙酯对所得溶液进行稀释，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。对所得有机层进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发。在60mL硅胶上，利用二氯甲烷将所得粗产品加料到柱顶部，对所得残余物进行色谱分离，并且用30-100％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱产品。将含有标题化合物的级分合并并且对其进行蒸发，从而得到254mg产品，通过NMR和HPLC确定其纯度为约95％。将该产品直接用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，9.87(s，1H)，9.08(s，1H)，7.73(d，1H，间位耦合，7.3-7.36(dd，2H)和1.38 ppm(s，9H)；HPLC RT(min)3.51。
步骤5：4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5- 羧酰胺的制备
Figure A20068000708400401
在氮气气氛下将(5-{[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(242mg，0.61mmol)的二氯甲烷(20mL)加三氟乙酸(2mL)溶液搅拌1.75h，并且在真空中对其进行蒸发。将所得残余物溶于二氯甲烷中，并且用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。用二氯甲烷对所得水相进行反提取，对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到150mg(83％)为灰白色固体的标题化合物，通过NMR和LCMS检测其表现出大约90％的纯度。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，8.88(s，1H)，7.73(d，1H，间位耦合)，7.3-7.34(dd，2H)和7.06ppm(bs，2H)；ES-MSm/z300.0[M+H]+，HPLC RT(min)2.91。
中间体B
4-氨基-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(benzodioxin) -6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400402
通过利用如上所述用于制备中间体A的方法，但是在步骤4中使用2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-胺而不是2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺，该中间体得到制备。纯产品通过NMR光谱学进行表征。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.94(s，1H)，7.85(d，1H，间位耦合)，7.54(dd，1H，间位和邻位耦合)，7.42(d，1H，邻位耦合)和7.14 ppm(bs，2H)。
中间体B-2
4-氨基-N-(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧 酰胺的制备
Figure A20068000708400411
通过利用如上所述用于制备中间体A的方法，但是在步骤4中使用2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-胺而不是2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺，该中间体得到制备。
ES-MS m/z350.1[M+H]+，HPLC RT(min)3.17。
中间体B-3
4-氨基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400412
通过利用如上所述用于制备中间体A的方法，但是在步骤4中使用4-(三氟甲氧基)苯胺而不是2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺，该中间体得到制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.92(s，1H)，7.74(d，2H)，7.30(d，2H)，和7.10ppm(bs，2H)。
中间体B-4
3-氨基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
通过利用如上所述用于制备中间体A的方法，但是在步骤4中使用3-(三氟甲氧基)苯胺而不是2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺，该中间体得到制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.94(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(d，1H)，7.40(t，1H)，7.14(bs，2H)和7.01 ppm(d，1H)。
中间体B-5
4-氨基-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400421
通过利用如上所述用于制备中间体A的方法，但是在步骤4中使用4-[(三氟甲基)硫基]苯胺而不是2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺，该中间体得到制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.94(s，1H)，7.82(d，2H)，7.65(d，2H)，和7.15ppm(bs，2H)；ES-MSm/z320.1[M+H]+，HPLCRT(min)3.19。
中间体C
甲磺酸[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]甲基酯的制备
Figure A20068000708400422
步骤1：2-(氨基羰基)异烟酸乙酯的制备
Figure A20068000708400423
在加入浓硫酸(8.80mL，165mmol)时，对异烟酸乙酯(25.2mL，165mmol)的甲酰胺(200mL)溶液进行搅拌，同时用冰/甲醇浴进行冷却。在25分钟时间内，将七水硫酸亚铁(69g，248mmol)和过氧化氢(25.6mL 30％水溶液)交替分份缓慢加入其中，从而使得混合物的温度保持在8-10.5℃。在此加入期间，将小块干冰加入到冷却浴中，从而将反应温度保持在期望的范围内。加入完成之后，将冰浴除去并且将所得黑色混合物在无冷却下搅拌2小时，然后将其倾倒入柠檬酸三钠二水合物(80.6g)的水(700mL)溶液中，随后用少量甲醇和水将残留在反应烧瓶中的残余物洗出。在大烧瓶中对所得混合物进行迅速搅拌，此时将固体NaHCO3缓缓分份加入其中，直至混合物呈碱性为止。将一些饱和NaHCO3水溶液加入其中，使得混合物碱性更强，然后将其真空滤过Celite并且用三份200mL二氯甲烷对所得固体进行冲洗。对所得滤液的各相进行分离，并且用二氯甲烷将所得水层提取两次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发。所得固体残余物用醚/己烷(200mL，1∶30)洗涤两次，同时进行加热和超声处理，随后进行冷却和过滤，从而得到13.9g(44％)纯标题化合物。将含有一些高度污染的期望产品的洗涤溶液排除。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.83(d，1H)，8.39(d，1H，间位耦合)，8.24(bs，1H)，8.00(d，1H)，7.81(bs，1H)，4.39(q，2H)和1.37ppm(t，3H)；ES-MS m/z 195.0[M+H]+，HPLC RT(min)1.83。
步骤2：4-(羟甲基)吡啶-2-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400431
在氮气气氛下，对2-(氨基羰基)异烟酸乙酯(5.00g，25.8mmol)的绝对乙醇(150mL)浆液进行搅拌，同时将硼氢化钠(2.92g，77.2mmol)加入其中。在环境温度下搅拌22小时之后，通过加入17mL饱和氯化铵水溶液将反应小心地猝灭，随后对其进行搅拌直至停止鼓泡为止，然后在真空中对其进行蒸发，从而残留白色固体残余物。将饱和氯化钠水溶液(80mL)加入其中，随后每次用200mL乙酸乙酯进行五次提取。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到3.85g(98％)为白色固体的纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，1H)，8.00(s，1H)，8.07(bs，1H)，7.46(d，1H)，7.60(bs，1H)，5.54(t，1H)和4.60ppm(d，2H)；ES-MSm/z 154.0[M+H，弱信号]+，HPLC RT(min)1.05。
步骤3：甲磺酸[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]甲基酯的制备
Figure A20068000708400441
将4-(羟甲基)吡啶-2-羧酰胺(1.00g，6.57mmol)溶于乙酸乙酯(80mL)中，然后在氮气下，在冰浴中在搅拌的同时将其冷却至0℃，随后将三乙胺(1.37mL，9.86mmol)加入其中，随后将甲磺酰氯(0.66mL，8.54mmol，在7分钟时间内滴加加入)加入其中。将冰浴除去并且将所得悬浮液搅拌2小时，然后将所得反应混合物倾倒入60mL水中并且将其迅速搅拌10分钟。将各相分离，所得水相另外用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤各次提取物，对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到1.50g(99％)为细小白色固体的纯产品，经贮存该产品变为淡红色。在上述变色之后通过NMR进行再次测定，未显示明显分解。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，1H)，8.06(s，1H)，8.14(bs，1H)，7.6(d，1H)，7.70(bs，1H)，5.41(s，2H)和3.33ppm(s，与溶剂中的水重叠)。
中间体D
甲磺酸{2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}甲基酯的制备
Figure A20068000708400442
该化合物按照与中间体C相同的方式制备，但是在步骤1中从甲基甲酰胺开始而不是从甲酰胺开始，并且在步骤3中使用甲磺酸酐而不是甲磺酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.80(bs，1H)，8.64(d，1H)，8.03(s，1H)，7.58(d，1H)，5.41(s，2H)，3.29(s，3H)和2.80 ppm(d，3H)；ES-MSm/z145.1[M+H]+，HPLC RT(min)1.43。
中间体E
乙酸2-{[4-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-氧代乙基酯的制备
Figure A20068000708400451
步骤1：4-(氯甲基)吡啶-2-胺的制备
Figure A20068000708400452
在冰浴冷却下，在烧瓶中对(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(11.2g，90mmol)进行搅拌，同时将亚硫酰氯(65.8mL，902mmol)缓缓加入其中。大约10mL加入之后，温度突然升高至约50℃，当混合物分解时停止加入，从而当将剩余亚硫酰氯加入时可以继续搅拌。然后，将冷却浴除去，在环境温度下将反应搅拌2小时，然后在真空中对其进行蒸发，然后两次加入甲苯并且每次都在真空中对其进行蒸发，从而得到标题化合物的盐酸盐。将该物质的二氯甲烷(150mL)悬浮液与饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)一起搅拌1.5h。将各相分离，所得有机提取物用水洗涤两次、用盐水洗涤一次，然后对其进行干燥(Na2SO4)和在真空中对其进行蒸发，从而得到10.71g(83％)纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，1H)，6.48(d，1H)，6.45(s，1H)，6.04(s，2H)和4.60 ppm(s，2H)；ES-MS m/z 143.2[M+H]+，HPLCRT(min)1.34。
步骤2：乙酸2-{[4-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-氧代乙基酯的制备
在氮气下，在冰浴冷却中对4-(氯甲基)吡啶-2-胺(2.50g，10mmol)和三乙胺(11.7mL)的二氯乙烷(10mL)悬浮液进行搅拌，同时在10分钟时间内缓缓将乙酰氧基乙酰氯(1.86mL，17mmol)加入其中。搅拌和冷却2小时之后，TLC表明除了三个主要产物斑点之外，没有原料。用二氯甲烷稀释上述混合物，并且用水对其进行洗涤，然后用盐水洗涤。对其进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发。利用0-3％甲醇的二氯甲烷溶液梯度，在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到0.62g(18％)正确和纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.30(d，1H)，8.10(bs，1H)，7.17(d，1H)，4.79(s，2H)，4.71(s，2H)和2.13 ppm(s，3H)；ES-MSm/z243.1[M+H]+，HPLC RT(min)1.87。
中间体F
N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]乙酰胺的制备
Figure A20068000708400461
通过利用用于制备中间体E所述的方法和在步骤2中替换为乙酰氯而不是使用乙酰氧基乙酰氯，中间体F由2.30g 4-(氯甲基)吡啶-2-胺和相应量的其它试剂制备得到。在硅胶色谱法之后，标题化合物的收率为2.0g(67％)。虽然通过NMR光谱学对该物质进行检测表明它是期望化合物和二乙酰化产品N-乙酰基-N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]乙酰胺(约45∶55)的混合物，但是照此将其用于下一反应中，并且在随后的反应之后通过色谱法将副产品分离。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.33(bs，1H)，7.41(d，1H)，7.30(s，1H)，7.10(d，1H)，4.65(s，2H)和2.20ppm(s，3H)；ES-MSm/z185.0[M+H]+，HPLC RT(min)1.16。污染二酰基化合物的信号显示在1HNMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.56(d，1H)，8.18(s，1H)，78.24(d，1H)，4.75(s，2H)和2.25ppm(s，6H)；ES-MS m/z无明显M+H+离子，HPLC RT(min)0.97。由于两种化合物百分含量的接近性，因此一些NMR峰的分配可以在期望物质和杂质之间得到了转换。
中间体G
N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺的制备
通过利用用于制备中间体E所述的方法和在步骤2中替换为2-甲氧基乙酰氯而不是使用乙酰氧基乙酰氯，中间体G由731mg 4-(氯甲基)吡啶-2-胺和相应量的其它试剂制备得到。在使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行硅胶色谱法之后，纯标题化合物的收率为397mg(45％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(bs，1H)，8.31(d，1H)，8.30(s，1H)，7.13(d，1H)，4.55(s，2H)，4.06(s，2H)和3.51ppm(s，3H)；ES-MSm/z215.0[M+H]+，HPLC RT(min)0.71。
中间体H
N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺的制备
Figure A20068000708400471
通过利用用于制备中间体E所述的方法和在步骤2中替换为2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯而不是使用乙酰氧基乙酰氯，中间体H由599mg4-(氯甲基)吡啶-2-胺和相应量的其它试剂制备得到。在首先使用2-3％甲醇的二氯甲烷溶液梯度，然后使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度对最佳组分进行第二次色谱分离的两次硅胶色谱分离之后，纯标题化合物的收率为314mg(29％)。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ9.39(bs，1H)，8.30(d，1H)，8.29(s，1H)，7.13(d，1H)，4.59(s，2H)，4.14(s，2H)，3.76(t，2H)，3.60(t，2H)和3.44 ppm(s，3H)；ES-MSm/z259.1[M+H]+，HPLC RT(min)1.46。
中间体I
N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基丙酰胺的制备
Figure A20068000708400472
步骤1：2-甲氧基丙酸的制备
Figure A20068000708400481
在氮气下，将甲醇钠的甲醇(25％，16mL)溶液加入到搅拌的2-溴丙酸(19.6mmol)的甲醇(5mL)溶液中。在50℃下，在氮气中将上述反应加热过夜。然后，在真空下对上述反应进行浓缩。通过加入1N HCl水溶液将所得残余物调节至pH1，然后用乙酸乙酯将上述溶液提取三次(70mL，25mL，10mL)。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和然后在真空下对其进行浓缩，从而得到为无色油的标题化合物2.04g(99％)，其不需要纯化即具有可以使用的充分纯度。1H NMR(CD3OD)
Figure A20068000708400482
3.67(q，1H)，3.33(s，3H)，和1.33ppm(d，3H)。
步骤2：2-甲氧基丙酰氯的制备
Figure A20068000708400483
将2-甲氧基丙酸(2.04g，19.2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在氮气下对其进行搅拌，同时将二甲基甲酰胺液滴加入其中。在3分钟时间内将亚硫酰氯滴加加入其中，然后在室温下将上述反应搅拌过夜。在真空中对上述反应溶液进行浓缩，并且将所得浅黄色油置于高真空下，从而除去最后的痕量亚硫酰氯。纯标题化合物的收率为303mg(13％)。1HNMR(CDCl3)
Figure A20068000708400484
4.10(q，1H)，3.48(s，3H)，和1.56 ppm(d，3H)。
步骤3：N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基丙酰胺的制备
通过利用用于制备中间体E(步骤2)所述的方法和替换为2-甲氧基丙酰氯而不是使用乙酰氧基乙酰氯，中间体I由352mg 4-(氯甲基)吡啶-2-胺和相应量的其它试剂制备得到。在使用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行硅胶色谱法之后，纯标题化合物的收率为341mg(60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.2(bs，1H)，8.30(d，1H)，8.17(s，1H)，7.16(d，1H)，4.77(s，2H)，4.00(q，1H)，3.26(s，3H)，和1.27ppm(d，3H)。
中间体J
N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure A20068000708400491
步骤1：2-甲氧基-2-甲基丙酸的制备
Figure A20068000708400492
使用JACS 70，1153(1948)所述的Weizmann、Sulzbacher和Bergmann方法(其在此引入作为参考)，如下所述：在氮气下，在冰浴冷却的同时对氢氧化钾(8.96g，159.7mmol)的5mL水和20mL甲醇溶液进行搅拌，同时在十分钟时间内将1，1，1-三氯-2-甲基丙-2-醇(7.10g，40.0mmol)小心地滴加加入其中。在白色沉淀形成的同时观察到猛烈鼓泡现象。15分钟之后将冰浴除去。在室温下将上述反应搅拌2小时，然后将其回流3小时。将上述反应冷却至室温，然后通过过滤将固体除去并且用甲醇(350mL)对其进行冲洗。在真空中对所得滤液进行浓缩以除去甲醇，并且通过加入HCl水溶液将剩余水层调节为pH0，然后用乙酸乙酯(300mL)进行提取。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩，从而得到4.11g粗产品，通过真空蒸馏对其进行纯化，从而得到2.28g(48％)为无色油的纯标题化合物，在105℃下(28mm Hg)对其进行蒸馏。1HNMR(CDCl3)δ9.65(s，1H)，3.20(s，3H)和1.32ppm(s，3H)。
步骤2：2-甲氧基-2-甲基丙酰氯的制备
Figure A20068000708400493
通过遵循中间体I(步骤2)的方法，但是使用2-甲氧基-2-甲基丙酸(6.99g，59.2mmol)而不是2-甲氧基丙酸以及相应量的其它试剂，标题化合物得到合成。在真空中对所得粗产品进行蒸馏，从而得到2.671g(33％)纯化合物，bp 44-48℃(38mm Hg)。
1H NMR(CDCl3)δ3.33(s，3H)和1.51ppm(s，6H)。
步骤3：N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺的制备
通过利用用于制备中间体E(步骤2)所述的方法和替换为2-甲氧基-2-甲基丙酰氯而不是使用乙酰氧基乙酰氯，中间体J由1.04g 4-(氯甲基)吡啶-2-胺和相应量的其它试剂制备得到。在使用30％乙酸乙酯的己烷溶液进行硅胶色谱法之后，标题化合物的收率为1.23g(69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.41(bs，1H)，8.32(d，1H)，8.16(s，1H)，7.19(d，1H)，4.78(s，2H)，3.28(s，3H)和1.36ppm(s，6H)；ES-MSm/z243.1[M+H]+，HPLC RT(min)2.12。
中间体K
N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]甲磺酰胺的制备
Figure A20068000708400502
步骤1：N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺的制备
Figure A20068000708400503
在氮气下，在用冰浴冷却的烧瓶中对4-(氯甲基)吡啶-2-胺(500mg，3.51mmol)和三乙胺(1.47mL，10.5mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液进行搅拌，同时将甲磺酰氯(0.81mL，10.5mmol)滴加加入其中。然后，在不进行冷却下将上述反应搅拌1小时，然后另外用乙酸乙酯对其进行稀释、用水洗涤、对其进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发。利用乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到860mg(82％)纯标题化合物。
1H NMR(300Hz，CD2Cl2)δ8.56(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41(s，1H)，4.66(s，2H)，和3.55 ppm(s，6H)；ES-MSm/z299.0[M+H]+，HPLC RT(min)2.08。
步骤2：N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]甲磺酰胺的制备
在环境温度下，将N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(700mg，2.34mmol)的甲醇(10mL)和氢氧化钠水溶液(1N，11.7mL，11.7mmol)悬浮液进行搅拌，原料在10分钟时间内得到溶解。再经过10分钟之后，通过加入盐酸水溶液(2N)将反应pH值调节为3～6，从而沉淀出为白色固体的期望产品，通过过滤进行收集、用甲醇洗涤并且在真空中对其进行干燥。标题化合物的收率为250mg(48％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.93(bs，1H)，8.21(d，1H)，7.02(m，2H)，4.73(s，2H)，和3.23 ppm(s，3H)；ES-MS m/z221.1[M+H]+，HPLC RT(min)1.45。
中间体L
N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-N’-乙基脲的制备
向4-(氯甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.70mmol)的3mL DMF溶液中加入异氰酸乙酯(59mg，0.84mmol)，并且在氮气下将所得混合物搅拌16小时。用EtOAc(15mL)对上述反应进行稀释，用H2O洗涤三次、进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发。利用25％EtOAc的己烷溶液，在硅胶上通过柱色谱对所得粗残余物进行纯化，从而得到110mg N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-N’-乙基脲(73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.14-8.16(m，1H)，7.91-7.94(m，1H)，7.45(d，J＝0.8Hz，1H)，6.93-6.95(m，1H)，4.70(s，2H)，3.12-3.14(m，2H)，1.01-1.09(m，3H)ppm；LCMS：214.1[M+H]+，RT 0.47min。
中间体M
N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-N’-苯基脲的制备
Figure A20068000708400521
通过使用制备中间体L所述的方法和替换为异氰酸苯酯而不是使用异氰酸乙酯，中间体M得到制备。由250mg 4-(氯甲基)吡啶-2-胺和相应量的其它试剂，在利用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行硅胶色谱法之后，标题化合物的收率为218mg(47％)。虽然在NMR光谱中有证据表明其污染有原料4-(氯甲基)吡啶-2-胺，但是该物质不需要进行进一步纯化即可使用，在下一步骤之后副产品通过色谱法进行分离。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.25(bs，1H)，9.50(bs，1H)，8.29(d，1H)，7.95(s，1H)，7.52(d，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.0-7.1(m，2H)，和4.79 ppm(s，2H)；LCMS：262.2[M+H]+，RT 2.65min。
中间体N
N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-N’-甲脲的制备
Figure A20068000708400522
通过使用制备中间体L所述的方法和替换为异氰酸甲酯而不是使用异氰酸乙酯，中间体N得到制备。由180mg 4-(氯甲基)吡啶-2-胺和相应量的其它试剂，在利用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行硅胶色谱法和随后将所得残余物与醚一起研制除去杂质之后，纯标题化合物的收率为42mg(17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.16(d，1H)，7.92(bm，1H)，7.40(s，1H)，6.93(d，1H)，4.69(s，2H)和2.70 ppm(d，3H)；LCMS：200.1[M+H]+，RT 1.17min。
中间体O
2，4-二氯-6-(氯甲基)嘧啶的制备
Figure A20068000708400531
该化合物类似于Biorg.Med.Chem.2002，10，525中所述5-甲基取代的类似物进行制备，该文献在此引入作为参考。在氮气下，将6-(氯甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(5.2g，32.6mmol)的POCl3(9.1mL，97.9mmol)搅拌悬浮液回流16小时。对上述所得混合物进行冷却和蒸发，从而留下深色油。将冰水缓缓加入其中并且将产品提取入二氯甲烷中。所得有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且在减压下对其进行浓缩，从而得到为黄色油的2，4-二氯-6-(氯甲基)嘧啶(5g)。虽然该产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中，但是通过色谱法对以相同方式制备的另一批次产品进行进一步纯化以显示出以下NMR。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(s，1H)和4.78 ppm(s，2H)。
中间体P
2-氯-4-(氯甲基)吡啶的制备
Figure A20068000708400532
步骤1：(2-氯吡啶-4-基)甲醇的制备
将2-氯异烟酸甲酯(5.00g，29.14mmol)样品溶于10mL THF中，用10滴甲醇进行处理并且将其冷却至0℃。用硼氢化锂溶液(21.86mL1M THF溶液，43.71mmol)对上述溶液进行处理，然后使其升温至室温。4小时之后，将上述溶液冷却至0℃并且用1N HCl溶液将其猝灭。用1N NaOH溶液将其pH值调节为pH 10，并且用EtOAc对所得反应混合物进行提取。用盐水洗涤所得有机提取物并且在真空中对其进行浓缩，从而得到2.96g(70.8％)产品。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ 8.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.29(d，1H)，4.62(s，2H)和3.53ppm(bs，1H)。
步骤2：2-氯-4-(氯甲基)吡啶的制备
Figure A20068000708400541
将(2-氯吡啶-4-基)甲醇(110.0mg，0.77mmol)样品溶于无水THF(1.5mL)中，用N，N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.69mmol)进行处理并且将其冷却至-78℃。将甲磺酰氯(0.07mL，0.84mmol)加入其中，使所得反应混合物缓慢升温至室温过夜。然后，用二氯甲烷对所得反应混合物进行稀释并且用水洗涤。用Na2SO4对所得有机层进行干燥并且在真空中对其进行浓缩，从而得到标题化合物(110.0mg，88.6％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.40(d，1H)，7.49(s，1H)，7.39(d，1H)和4.63 ppm(s，2H)；ES-MS m/z183.2[M+Na]+，HPLC RT(min)2.30。
中间体Q
4-(氯甲基)-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-胺的制备
Figure A20068000708400542
步骤1：4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下，将(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(5.0g，40mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.07g，40mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.0mL，40mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.49g，4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在环境温度下搅拌2天。顺序用氢氧化钠水溶液(1N)、水和盐水对所得反应混合物进行洗涤。然后对其进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩。利用50％乙酸乙酯的己烷溶液，在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，从而得到纯标题化合物(5.47g)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ7.75(m，1H)，6.39-6.48(m，2H)，4.70(bs，1H)，4.50(s，2H)，0.83(s，9H)和0.03ppm(s，6H)；ES-MS m/z239.3[M+H]+，HPLC RT(min)2.35。
步骤2：N-({[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]氨基} 羰基硫代基(carbonothioyl))苯甲酰胺的制备
Figure A20068000708400551
将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-胺(2.00g，8.39mmol)和异硫氰酸苯甲酰基酯(1.51g，9.23mmol)的甲苯(20mL)溶液加热至85℃，保持12小时。通过在真空中蒸发将溶剂除去，利用0-10％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到为黄色油的纯标题化合物，其静置即固化(2.68g，79％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.79(bs，1H)，8.18(d，1H)，7.83(m，2H)，7.50(m，1H)，7.40(m，2H)，7.04(m，1H)，4.68(s，2H)，0.82(s，9H)，和0.03ppm(s，6H)；ES-MS m/z402.0[M+H]+，HPLC RT(min)4.24。
步骤3：N-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]硫脲的 制备
Figure A20068000708400552
在氮气下，将N-({[4-({{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫代基)苯甲酰胺(1.00g，2.49mmo1)的绝对乙醇(15mL)溶液与碳酸钾(0.344g，2.49mmol)搅拌和加热回流16小时，在此之后对所得反应混合物进行过滤并且在真空下对所得滤液进行蒸发，从而得到为白色固体的粗标题化合物(670mg，＞100％)，不进行纯化即将其用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(bs，2H)，8.75(bs，1H)，8.05(d，1H)，7.10(s，1H)，6.83(d，1H)，4.60(s，2H)，0.83(s，9H)和0.03ppm(s，6H)；ES-MS m/z 298.2[M+H]+，HPLC RT(min)3.25。
步骤4：{2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-4-基}甲醇的制备
Figure A20068000708400561
在氮气下，将N-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]硫脲(原料，650mg)和1-氯丙酮(0.18mL，2.18mmol)的乙醇(10mL)溶液回流16小时，并且对其进行冷却。通过过滤对白色/淡红色固体进行收集并且用乙醇洗涤。在真空中对滤液进行蒸发，从而得到第二种白色/淡红色固体。两种固体的NMR对比表明它们都是标题化合物，并且具有不需要进一步纯化即可进行下一步骤的充分纯度(约90％)(合并的残余物的收率为516mg，＞100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，1H)，7.05(s，1H)，6.83(d，1H)，6.58(s，1H)，4.42(s，2H)和2.18ppm(s，3H)；ES-MS m/z222.2[M+H]+，HPLC RT(min)1.41。
步骤5：4-(氯甲基)-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-胺的制备
Figure A20068000708400562
将{2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-4-基}甲醇(200mg，0.9mmol)和亚硫酰氯(0.66mL，9.04mmol)的混合物搅拌3小时，然后在真空中对其进行蒸发。将所得残余物溶于乙酸乙酯中并且用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。用乙酸乙酯对所得水层进行两次反提取，然后用异丙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶8∶1)的混合物反提取两次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩，将所得残余物与甲醇混合、蒸发，然后与乙酸乙酯混合和随后再进行蒸发，从而得到作为粗固体用于下一步骤中的为亮淡红色固体的标题化合物(200mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.30(m，1H)，6.98(s，1H)，6.90(m，1H)，6.50(s，1H)，4.55(s，2H)和2.33 ppm(s，3H)；ES-MS m/z240.2[M+H]+，HPLC RT(min)1.14。
中间体R
N-({[4-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)苯甲酰胺的制备
Figure A20068000708400571
通过使用制备中间体L所述的方法和替换为异氰酸苯甲酰酯而不是使用异氰酸乙酯并且使用二氯甲烷而不是DMF作为溶剂，中间体R得到制备。通过过滤收集从反应混合物中分离为固体的产品，并且用二氯甲烷对其进行洗涤。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，10.98(bs，1H)，8.06(d，1H)，7.82(s，1H)，7.73(d，2H)，7.37(t，1H)，7.25(t，2H)，6.90(d，1H)和4.52(s，2H)。
本发明化合物的制备
实施例1
4-{[5-{[2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑 -4-基)氨基]甲基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的制备
在氮气下，对4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A，81.8mg，0.27mmol)、甲磺酸{2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}甲基酯(中间体D，66.8mg，0.27mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(6mg)的无水二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液进行搅拌，同时将碘化钠(41mg，0.27mmol)加入其中。在箔片包裹的烧瓶中，在60℃下将上述所得溶液搅拌6小时，然后在不加热的情况下将其静置过夜。用1mL甲醇对所得溶液进行稀释并且分两份将其注射入使用10-50％乙腈水溶液(加上0.05％三氟乙酸)梯度的150/20mm C18 HPLC柱上。将通过LCMS确认的含有期望物质的最佳组分合并、将其与饱和NaHCO3混合并且用二氯甲烷提取三次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到13.8mg(11％)纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.43(s，1H)，8.35(bs，1H)，8.00(s，1H)，7.93(bs，1H)，7.85(t，1H)，7.54(s，1H)，7.30(bs，1H)，7.08(s，1H)，6.93(s，2H)，4.75(d，2H)和2.90ppm(s，3H)；ES-MS m/z448.3[M+H]+，HPLC RT(min)3.18。
实施例2
N-甲基-4-{[5-{[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨 基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400581
步骤1：4-[({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸 甲酯的制备
Figure A20068000708400582
通过鼓泡氮气对4-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(500mg，3.16mmol)和甲磺酸{2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}甲基酯(中间体D，1.00g，4.11mmol)的无水DMF(10mL)溶液进行脱气，然后将2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(70mg，0.32mmol)和碘化钠(616mg，4.11mmol)加入其中。在氮气下，在箔片包裹的烧瓶中在70℃下将所得混合物加热和搅拌5小时，然后对其进行冷却、用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。对所得有机物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到油状残余物，利用50％乙酸乙酯的己烷溶液随后使用5％甲醇的二氯己烷溶液，在硅胶上通过色谱法对上述所得残余物进行纯化，从而得到纯标题化合物(145mg，15％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.71(bq，1H)，8.49(d，1H)，7.91(s，1H)，7.74(t，1H)，7.44(d，1H)4.74(d，2H)，3.74(s，3H)和2.78ppm(d，3H)；ES-MS m/z307.1[M+H]+，HPLC RT(min)2.30。
步骤2：4-[({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸 的制备
在氮气下，将4-[({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(140mg，0.46mmol)和氢氧化钠水溶液(1N，4.57mL)的乙醇(3mL)和THF(3mL)溶液搅拌和在70℃下加热1小时，然后对其进行冷却。通过在真空中蒸发，将上述所得溶液浓缩至少量体积，然后用磷酸二氢钾水溶液(1N)进行稀释，通过加入盐酸水溶液(1N)将其调节至pH 4，并且用乙酸乙酯提取5次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到标题化合物(90mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ9.4(broad，1H)，8.52(s，1H)，8.33(d，1H)，8.1(m，2H)，8.02(s，1H)，7.29(d，1H)，4.75(s，2H)和2.89(d，3H)；ES-MS m/z293.1[M+H]+，HPLC RT(min)1.90。
步骤3：N-甲基-4-{[(5-{[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯 -6-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400601
在60℃下，在氮气中，将4-[({2-[(甲基氨基)羰基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-羧酸(86mg，0.25mmol)、2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-胺(67mg，0.30mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBOP，156mg，0.30mmol)和三乙胺(0.10mL，0.75mmol)的DMF(1mL)加上二氯甲烷(3mL)混合物加热和搅拌24小时，并且对其进行冷却。HPLC分析表明仍然剩余相当量的原料，因此将额外的2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-胺(56mg，0.25mmol)加入其中并且继续加热4小时，然后将所得反应混合物直接注射在制备C18 HPLC系统上。在真空中对含有产品的级分进行蒸发，从而除去一些乙腈，然后将其倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并且用乙酸乙酯进行提取。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到纯标题化合物(16mg，11％)。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.49(s，1H)，8.47(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(m，1H)，7.98(t，1H)，7.70(d，1H)，7.67(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.11(d，1H)，4.87(d，2H)和2.98(d，3H)；ES-MS m/z498.1[M+H]+，HPLC RT(min)2.69。
实施例3
4-{[(5-{[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑 -4-基)氨基]甲基}吡啶-2-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400602
该物质利用对实施例1所述的相同方法进行制备，但是由500mg4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺和相应量的中间体C而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中加热3小时之后，另外将115mg中间体D加入其中并且在60℃下继续搅拌16小时，然后如上所述对所得粗产品进行分离。利用0-3％甲醇的二氯甲烷梯度，在硅胶上通过色谱法对上述物质进行纯化，然后在使用0-1％甲醇梯度的第二柱上对最佳级分进行再次纯化。纯物质的产量为264 mg(36％)。
1H NMR(300MHz，CD2C12)δ8.57(s，1H)，8.51(d，1H)，8.13(s，1H)，7.95(t，1H)，7.82(bs，1H)，7.75(s，1H)，7.46(d，1H)，7.20(bs，1H)，7.07(s，2H)，5.56(bs，1H)和4.90ppm(d，2H)；ES-MS m/z434.1[M+H]+，456.1[M+Na]+，HPLC RT(min)3.32。
实施例4
4-{[5-{[2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑 -4-基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure A20068000708400611
在密封的管形瓶中，在50℃下，对4-{[(5-{[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-羧酰胺(35mg，0.06mmol)的1.2mL甲醇和N，N’-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(23mg，0.19mmol)悬浮液进行加热和搅拌。上述固体原料在约30分钟后得到溶解，从而得到透明溶液。加热2小时之后，在真空中对所得溶液进行蒸发，并且使用0-1％甲醇的二氯甲烷梯度在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，从而得到10mg(30％)纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.65(d，1H)，8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，7.94(bt，1H)，7.66(s，1H)，7.47(d，1H)，7.21(bs，1H)，7.06(s，2H)4.87(d，2H)和3.95ppm(s，3H)；ES-MS m/z449.2[M+H]+，HPLC RT(min)3.39。
实施例5
4-{[(5-{[2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑 -4-基)氨基]甲基}-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)吡啶-2-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400621
如实施例4中所述，对4-{[(5-{[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-羧酰胺(95mg，0.21mmol)的甲醇(0.60mL)浆液进行处理，从而制备4-{[(5-{[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯溶液，通过加入4-吡咯烷-1-基丁-1-胺(266mg，1.87mmol)和搅拌16小时，直接对其进行使用。利用直接注射，分成三份在YMC-Pack Pro C18柱(150×20mm)上通过HPLC对上述反应溶液进行纯化并且用10-50％乙腈的水(加上0.05％TFA)溶液以20mL/min的流速对其进行洗脱。将各次注射得到的纯级分合并，通过加入碳酸氢钾对其进行碱化并且用乙酸乙酯进行提取。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到纯标题化合物(19mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(d，1H)，8.07(s，1H)，8.05(s，1H)，7.50(d，1H)，7.2-7.27(m，2H)，7.08(d，1H)，4.8 1(s，2H)，3.39(bt，2H)，2.4-2.55(m，6H)，1.7-1.8(m，4H)和1.5-1.65 ppm(m，4H)；ES-MSm/z558.3[M+H]+，和580.3[M+Na]+，HPLC RT(min)2.90。
实施例6
4-{[5-{[2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑 -4-基)氨基]甲基}-N-[4-(二甲基氨基)丁基]吡啶-2-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400631
如实施例4中所述对4-{[(5-{[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯(50mg，0.11mmol)的甲醇溶液进行制备，并且直接使用上述溶液，加入N，N-二甲基丁烷-1，4-二胺(117mg，1.0mmol)，随后在50℃下在密封管中搅拌3小时。试样的HPLC(10-50％乙腈水溶液加上0.05％TFA梯度)表明剩余原料酯，因此，另外将N，N-二甲基丁烷-1，4-二胺(37mg，0.3mmol)加入其中，并且继续加热1小时。如实施例5中所述对上述所得粗产品溶液进行纯化，从而得到7mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(d，1H)，8.10(s，1H)，8：06(s，1H)，7.49(d，1H)，7.33(d，间位耦合，1H)，7.28(d，邻位耦合，1H)，7.08(dd，邻位和间位耦合，1H)，4.80(s，2H)，4.10(bt，1H)，3.41(bt，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.23(s，6H)和1.5-1.7ppm(m，4H)；ES-MS m/z533.2[M+H]+，和580.3[M+Na]+，HPLC RT(min)2.53。
实施例7
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-[({2-[(甲氧基乙酰基)氨 基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
该物质利用对实施例1所述的相同方法进行制备，但是由116mg4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A)和相应量的中间体G而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热过夜，然后如上所述对所得粗产品进行分离。利用0-60％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对上述物质进行纯化。纯物质的收率为28mg(15％)。
1H NMR(300MHz，乙腈-d3)δ8.72(bs，1H)，8.70(s，1H)，8.21(d，1H)，8.14(s，1H)，8.08(bs，1H)，7.96(bt，1H)，7.67(d，1H，间位耦合)，7.28(dd，1H，间位和邻位耦合)，7.16(d，1H)，7.08(d，1H)，4.80(d，2H)，3.99(s，2H)和  3.46ppm(s，3H)；ES-MS m/z478.1[M+H]+，500.1[M+Na]+，HPLC RT(min)3.40。
实施例8
4-[({2-[(甲氧基乙酰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-N-(2，2，3，3-四氟-2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400641
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由118mg4-氨基-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B)和相应量的中间体G而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热19小时，然后通过在真空中蒸发溶剂对所得粗产品进行分离。通过制备C18 HPLC对为甲醇溶液的上述残余物进行纯化，梯度为10-60％乙腈水溶液加上0.05％TFA。用饱和NaHCO3水溶液对含有产品的级分进行稀释并且用二氯甲烷进行提取。对提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到35mg(20％)为固体的纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，乙腈-d3)δ8.73(bs，1H)，8.70(s，1H)，8.21(d，1H)，8.14(s，1H)，8.12(bs，1H)，7.99(bt，1H)，7.74(d，1H，间位耦合)，7.47(dd，1H，间位和邻位耦合)，7.26(d，1H)，7.08(d，1H)，4.81(d，2H)，4.00(s，2H)和  3.47ppm(s，3H)；ES-MS m/z528.3[M+H]+，550.1[M+Na]+，HPLC RT(min)3.40。
实施例9
4-{[(2-{[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨 基}-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5- 羧酰胺的制备
Figure A20068000708400651
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由117mg4-氨基-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B)和相应量的中间体H而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热19小时，然后通过在真空中蒸发溶剂对所得粗产品进行分离。通过制备C18 HPLC对为甲醇溶液的上述残余物进行纯化，梯度为10-60％乙腈水溶液加上0.05％TFA。用饱和NaHCO3水溶液对含有产品的级分进行稀释并且用二氯甲烷进行提取。对提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到35mg(18％)为固体的纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.81(s，1H)，8.94(s，1H)，8.20(d，1H)，8.10(t，1H)，8.05(s，1H)，7.87(s，1H)，7.54(d，1H)，7.41(d，1H)，7.02(d，1H)，4.71(d，2H)，4.10(s，2H)，3.65(t，2H)，3.48(t，2H)和3.27ppm(s，3H)；ES-MS m/z572.1[M+H]+，594.1[M+Na]+，HPLC RT(min)3.01。
实施例10
4-({[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400661
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由50mg4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A)和相应量的中间体F而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热5小时，然后在无加热的情况下将其静置过夜，随后如上所述对所得粗产品进行分离。如实施例4中所述通过制备HPLC对所得残余物进行纯化，从而得到10mg纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.58(s，1H)，8.17(d，1H)，8.15(s，1H)，8.09(bs，1H)，7.89(bt，1H)，7.67(d，1H，间位耦合)，7.14(s，1H)，7.00-7.07(m，3H)，4.80(d，2H)和2.13ppm(s，3H)；ES-MS m/z448.2[M+H]+，470.2[M+Na]+，HPLC RT(min)2.93。
实施例11
4-({[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4- 苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400662
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由50mg4-氨基-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B)而不是4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺和相应量的中间体F而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热16小时，并且对其进行冷却。用乙酸乙酯对所得反应混合物进行稀释、用水洗涤、干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发。通过制备HPLC对所得粗产品进行纯化，从而得到纯标题化合物(5mg)。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.59(s，1H)，8.17(m，2H)，8.06(bs，1H)，7.89(bt，1H)，7.68(d，1H，间位耦合)，7.17-7.27(m，2H)，7.12(d，1H)，7.00(d，1H)，4.80(d，2H)和2.13ppm(s，3H)；ES-MS m/z498.2[M+H]+，520.1[M+Na]+，HPLC RT(min)2.79。
实施例12
4-[({2-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由118mg4-氨基-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B)而不是4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺和相应量的N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]甲磺酰胺(中间体K)而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热16小时，并且对其进行冷却。用乙酸乙酯对所得反应混合物进行稀释、用水洗涤、干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发。通过制备HPLC对所得粗产品进行纯化，从而得到纯标题化合物(8.3mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，7.95(d，1H)，7.79(m，1H)，7.74(s，1H)，7.47(m，1H)，7.23(dd，1H)，7.08(s，1H)，6.92(d，1H)，4.78(s，2H)和3.11ppm(s，3H)；ES-MS m/z534.1[M+H]+，HPLC RT(min)3.07。
实施例13
乙酸2-[(4-{[(5-{[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰 基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基酯的制备
Figure A20068000708400681
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由110mg4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A)和相应量的乙酸2-{[4-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-氧代乙基酯(中间体E)而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热过夜，然后如实施例12中所述对所得粗产品进行分离。利用10-60％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化。纯标题化合物的收率为38mg(20％)。
1H NMR(300MHz，CD2C12)δ8.64(bs，1H)，8.57(s，1H)，8.20(d，1H)，8.15(s，1H)，7.91(bt，1H)，7.63(d，1H，间位耦合)，7.45(s，1H)，7.00-7.12(m，3H)，4.83(d，2H)，4.67(s，2H)和2.20 ppm(s，3H)；ES-MS m/z506.1[M+H]+，528.1[M+Na]+，HPLC RT(min)2.71。
实施例14
乙酸2-氧代-2-[(4-{[(5-{[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯 -6-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]乙基酯的 制备
Figure A20068000708400682
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由118mg4-氨基-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B)而不是4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺和相应量的乙酸2-{[4-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-氧代乙基酯(中间体E)而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热16小时，并且对其进行冷却。用乙酸乙酯对所得反应混合物进行稀释、用水洗涤、干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发。利用10-60％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对所得粗残余物进行纯化。标题化合物的收率为35mg(19％)。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.93(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.26(bs，1H)，8.22(d，1H)，7.93(bt，1H)，7.70(d，1H)，7.10-7.28(m，4H)，4.86(m，2H)，4.68(s，2H)和2.21ppm(s，3H)；ES-MS m/z 556.0[M+H]+，578.0[M+Na]+，HPLC RT(min)3.08。
实施例15
4-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400691
将乙酸2-[(4-{[(5-{[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基酯(实施例13，17mg)的甲醇(1mL)加上二氯甲烷(0.2mL)溶液与43mg碳酸钾一起搅拌过夜，从而得到标题化合物和N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-({[2-(乙醇酰基氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的混合物。对该混合物进行过滤并且在真空中对其进行蒸发，将所得残余物与氢氧化钠水溶液(0.3mL，1N)、THF(3mL)和甲醇(0.3mL)混合并且将其搅拌3天。通过在真空中蒸发将溶剂除去，并且用乙酸乙酯对所得残余物进行提取。对所得提取物进行干燥(Na2SO4并且在真空中对其进行蒸发，从而得到纯标题化合物(10mg)。
1H NMR(300MHz，CD2C12)δ8.50(s，1H)，7.86(d，1H)，7.75(bt，1H)，7.57(d，1H，间位耦合)，7.05(s，1H)，6.96(s，2H)，6.50(d，1H)，6.36(s，1H)，4.60(d，2H)和4.38(bs，2H)；ES-MS m/z406.4[M+H]+，HPLCRT(min)2.67。
实施例16
4-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二 氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400701
将乙酸2-氧代-2-[(4-{[(5-{[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]乙基酯(实施例14，14mg)的甲醇(1mL)加上二氯甲烷(0.2mL)溶液与31mg碳酸钾一起搅拌2小时，从而得到其中标题化合物为主要组分的产品混合物。用二氯甲烷对该混合物进行稀释并且进行过滤。在将该溶液静置过夜之后，通过HPLC鉴定表明，唯一显著产品为相当纯形式(＞90％)的标题化合物。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到纯标题化合物(7mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，7.78(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.55(m，2H)和4.68(s，2H)；ES-MS m/z456.0[M+H]+，HPLC RT(min)2.78。
实施例17
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-{[(2-{[(乙氨基)羰基]氨 基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400711
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由90mg4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A)和相应量的中间体L而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热40小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取三次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，通过制备C18 HPLC，通过注射甲醇溶液和用10-60％乙腈梯度的水加上0.05％TFA溶液洗脱对该残余物进行纯化。其游离碱通过以下方式由TFA盐进行制备：将饱和NaHCO3水溶液加入到含有产品的级分中，用二氯甲烷提取，随后对其进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对提取物进行浓缩，从而得到纯标题化合物。标题化合物的收率为18.6mg。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.15(bs，1H)，8.98(s，1H)，8.26(bs，1H)，8.05(m，2H)，7.83(s，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.26(s，1H)，6.85(d，1H)，4.66(d，2H)，3.16(q，2H)，和1.08 ppm(t，3H)；ES-MSm/z 477.45[M+H]+，HPLC RT(min)3.03。
实施例18
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-{[(2-{[(甲基氨基)羰基] 氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400712
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由95mg4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A)和相应量的中间体N而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热19小时，直至反应混合物的LCMS分析表明基本转化为产品为止。在减压和加热下对所得的最终粗混合物进行蒸发，从而除去DMF。所得残余物用2mL甲醇稀释并且使用水～乙腈梯度(10-60％加上0.05％TFA)通过制备C18 HPLC进行纯化。通过加入饱和NaHCO3水溶液和用二氯甲烷提取四次，将含有产品的级分转化为游离碱。合并的提取物用饱和盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到纯标题化合物(36mg，25％理论值)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，9.18(s，1H)，8.93(s，1H)，8.21(bs，1H)，8.02(m，2H)，7.79(s，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.16(s，1H)，6.81(d，1H)，4.62(d，2H)和2.67ppm(d，3H)；ES-MS m/z 463.1[M+H]+，HPLC RT(min)2.48。
实施例19
4-[({2-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-N-(2，2-二氟-1，3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400721
利用对实施例1所述的相同方法进行制备该标题化合物，但是由4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A)和相应量的中间体M而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热2～24小时，直至反应混合物的LCMS分析表明基本转化为产品为止。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取三次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用加入0.05-0.1％TFA的水～乙腈梯度(通常10-50％)，通过制备C18 HPLC对该残余物进行纯化。其游离碱通过以下方式由TFA盐进行制备：将饱和NaHCO3水溶液加入到含有产品的级分中，用二氯甲烷提取，随后对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对提取物进行浓缩，从而得到纯标题化合物。
实施例20
4-{[(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟 -2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400731
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由88mg4-氨基-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B)和相应量的中间体N而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热17小时，直至反应混合物的LCMS分析表明基本转化为产品为止。在减压与加热下对所得的最终粗混合物进行蒸发，从而除去DMF。所得残余物用2mL甲醇稀释并且利用水～乙腈梯度(10-60％加上0.05％TFA)通过制备C18 HPLC进行纯化。将含有产品的级分通过以下方式转化为其游离碱：加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷提取三次，随后进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩，从而得到纯标题化合物(32mg，25％理论值)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.17(s，1H)，8.93(s，1H)，8.21(bs，1H)，8.05(m，2H)，7.86(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.16(s，1H)，6.80(d，1H)，4.64(d，2H)和2.68ppm(d，3H)；ES-MS m/z513.2[M+H]+，HPLC RT(min)2.80。
实施例21
4-{[(2-{[(乙氨基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟-2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由93mg4-氨基-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B)和相应量的中间体L而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热17小时，直至反应混合物的LCMS分析表明基本转化为产品为止。在减压与加热下对所得的最终粗混合物进行蒸发，从而除去DMF。所得残余物用2mL甲醇稀释并且利用水～乙腈梯度(10-60％加上0.05％TFA)通过制备C18 HPLC进行纯化。将含有产品的级分通过以下方式转化为其游离碱：加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷提取三次，随后进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩，从而得到纯标题化合物(44mg，31％理论值)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.12(s，1H)，8.95(s，1H)，8.22(bs，1H)，8.07(m，2H)，7.86(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.21(s，1H)，6.81(d，1H)，4.64(d，2H)3.17(q，2H)和1.07ppm(t，3H)；ES-MS m/z527.2[M+H]+，HPLC RT(min)2.90。
实施例21-a
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-{[(2-{甲基[(甲基氨基)羰 基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备 
Figure A20068000708400742
步骤1：[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]甲醇的制备
Figure A20068000708400751
在200℃下，在密封管中将(2-氯吡啶-4-基)甲醇(制备中间体P的步骤1中得到)和盐酸甲胺的吡啶溶液加热约16小时。通过在真空中蒸发将溶剂除去，并且利用二氯甲烷～约10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度，在硅胶上通过色谱法对所得粗产品残余物进行纯化。
步骤2：4-(氯甲基)-N-甲基吡啶-2-胺的制备
Figure A20068000708400752
通过使用制备中间体E步骤1的方法，但是用[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]甲醇替换(2-氨基吡啶-4-基)甲醇，标题化合物得到制备。
步骤3.N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-N，N’-二甲基脲的制备
Figure A20068000708400753
该步骤利用制备中间体L所述的方法进行，但是使用以上步骤2的产品而不是4-(氯甲基)吡啶-2-胺和使用异氰酸甲酯而不是异氰酸乙酯。
步骤4：标题化合物的制备
Figure A20068000708400754
该标题化合物可以利用对实施例1所述的相同方法进行制备，但是由4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A)和相应量的N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-N，N’-二甲基脲而不是中间体D开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热2～24小时，直至反应混合物的LCMS分析表明基本转化为产品为止。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取三次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用加入0.05-0.1％TFA的水～乙腈梯度(通常10-50％)，通过制备C18 HPLC对该残余物进行纯化。其游离碱通过以下方式由TFA盐进行制备：将饱和NaHCO3水溶液加入到含有产品的级分中，用二氯甲烷提取，随后对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩，从而得到纯标题化合物。
实施例21-o
4-{[(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟 -4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400761
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由4-氨基-N-(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B-2)而不是中间体A和相应量的中间体N而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取。所得提取物用水洗涤三次，然后用饱和盐水洗涤。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用0-100％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对该残余物进行纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.20(s，1H)，8.95(s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(m，1H)，8.11(t，1H)，8.05(d，1H)，7.96(d，1H)，7.45(d，1H)，7.17(s，1H)，6.81(d，1H)，4.62(d，2H)和2.69ppm(d，3H)；ES-MS m/z513.3[M+H]+，HPLC RT(min)2.78。
实施例21-p
4-{[(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-[4-(三氟甲氧基) 苯基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400771
该标题化合物利用对实施例21-o所述的相同方法进行制备，但是由4-氨基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B-3)而不是中间体B-2和相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取。所得提取物用水洗涤三次，然后用饱和盐水提取。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用0-100％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.23(bs，1H)，8.93(s，1H)，8.20(bs，1H)，8.05(m，2H)，7.78(d，2H)，7.30(d，2H)，7.15(s，1H)，6.83(d，1H)，4.62(d，2H)和2.69ppm(d，3H)；ES-MS m/z 467.4[M+H]+，HPLC RT(min)2.59。
实施例21-q
4-{[(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-[3-(三氟甲氧基) 苯基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
利用对实施例21-o所述的相同方法进行制备该标题化合物，但是由4-氨基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B-4)而不是中间体B-2和相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取。所得提取物用水洗涤三次，然后用饱和盐水提取。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用0-100％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，9.19(s，1H)，8.93(s，1H)，8.22(bs，1H)，8.05(m，2H)，7.85(s，1H)，7.67(d，1H)，7.42(t，1H)，7.15(s，1H)，7.01(d，1H)，6.81(d，1H)，4.62(d，2H)和2.69ppm(d，3H)；ES-MS m/z467.3[M+H]+，HPLC RT(min)2.61。
实施例21-x
4-{[(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-{4-[(三氟甲基) 硫基]苯基}-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
该标题化合物利用对实施例21-o所述的相同方法进行制备，但是由4-氨基-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B-5)而不是中间体B-2和相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取。所得提取物用水洗涤三次，然后用饱和盐水提取。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用0-100％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，9.20(s，1H)，8.94(s，1H)，8.22(bs，1H)，8.07(m，2H)，7.86(d，2H)，7.63(d，2H)，7.15(s，1H)，6.81(d，1H)，4.62(d，2H)和2.70ppm(d，3H)；ES-MS m/z483.4[M+H]+，HPLC RT(min)2.75。
实施例21-y
4-{[(2-{[(乙氨基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-[4-(三氟甲氧基) 苯基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400791
该标题化合物利用对实施例21-o所述的相同方法进行制备，但是由4-氨基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B-3)而不是中间体B-2和相应量的中间体L而不是中间体N以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取。所得提取物用水洗涤三次，然后用饱和盐水提取。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用0-100％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.10(s，1H)，8.94(s，1H)，8.22(bt，1H)，8.05(m，2H)，7.79(d，2H)，7.31(d，2H)，7.21(s，1H)，6.81(d，1H)，4.62(d，2H)，3.15(m，2H)和1.06ppm(t，3H)；ES-MS m/z481.1[M+H]+，HPLC RT(min)2.67。
实施例21-z
4-{[(2-[(氨基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)氨基]N-(2，2-二氟-1，3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400792
步骤1：4-{[(2-{[(苯甲酰基氨基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨 基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制 备
Figure A20068000708400801
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由相应量的N-({[4-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)苯甲酰胺(中间体R)而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取。所得提取物用水洗涤三次，然后用饱和盐水提取。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用0-100％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化。
ES-MS m/z553.1[M+H]+和575.0[M+Na]+，HPLC RT(min)3.44。
步骤2：4-[({2-[(氨基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)氨基]N-(2，2-二氟-1，3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
在85℃下，在密封管中将4-{[(2-{[(苯甲酰基氨基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(36mg，0.07mmol)和碳酸钾(9.0mg，0.07mmol)的绝对乙醇(0.95ml)悬浮液搅拌1.5小时。对所得混合物进行蒸发并且利用1-10％甲醇的二氯甲烷梯度，在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，从而得到纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，9.07(s，1H)，8.94(s，1H)，8.05(m，2H)，7.80(s，1H)，7.37(m，2H)，7.27(s，1H)，7.05(verybroad s，2H)，6.80(d，1H)，和4.62 ppm(d，2H)；ES-MS m/z 449.3[M+H]+，HPLC RT(min)2.47。
实施例21-b～21-x
Figure A20068000708400811
步骤1：多种带有其它N’-取代基的N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]脲的制备
Figure A20068000708400812
通过使用制备中间体L所述的方法和替换成适当的异氰酸烷基或者芳基酯而不是使用异氰酸乙酯(在DMF或者二氯甲烷的溶剂中)，其中R1-3和R1-6基团为表格A的实施例21-b～21-g、21-i和21-o～21-w中公开的基团的具有上述结构的中间体可以得到制备。通过使用制备中间体E的步骤2所述的方法，但是使用适当的氨基甲酰氯而不是乙酰氧基乙酰氯，产生表格A中实施例21-k～21-n的中间体可以得到制备。在所有情形中，适当的异氰酸酯或者氨基甲酰氯或者可以市场购买到或者其合成对于本领域技术人员显而易见并且报道于一般文献中。
步骤2：标题化合物的制备
Figure A20068000708400813
可利用对实施例1所述的相同方法进行制备所述标题化合物，但是由4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A)或者来自中间体B、B-2、B-3、B-4或者B-5列表的其它物质，而不是中间体A，和相应量的来自上述步骤1的适当中间体而非中间体D，以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热2～24小时，直至反应混合物的LCMS分析表明基本转化为产品为止。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取3次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用加入0.05-0.1％TFA的水～乙腈梯度(通常10-50％)，通过制备C18HPLC对所得残余物进行纯化。其游离碱通过以下方式由TFA盐进行制备：将饱和NaHCO3水溶液加入到含有产品的级分中，用二氯甲烷提取，随后对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩，从而得到纯标题化合物。对于标题化合物21-h和21-j，初始阻断的产品21-g和21-i可以通过在甲醇或者乙醇中用碳酸钾处理分别转化为最终标题化合物。标题化合物21-a～21-x的结构和名称示于表A中。
表A
Figure A20068000708400831
Figure A20068000708400841
Figure A20068000708400851
Figure A20068000708400861
Figure A20068000708400871
Figure A20068000708400881
Figure A20068000708400891
实施例22
4-[({2-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二 氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
所述标题化合物利用对实施例1所述的相同方法进行制备，但是由4-氨基-N-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺而不是4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体B)和相应量的中间体M而不是中间体D以及相应量的其它反应组分开始。在60℃下，在箔片包裹的烧瓶中将上述反应混合物加热2～24小时，直至反应混合物的LCMS分析表明基本转化为产品为止。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取3次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用加入0.05-0.1％TFA的水～乙腈梯度(通常10-50％)，通过制备C18 HPLC对所得残余物进行纯化。其游离碱通过以下方式由TFA盐进行制备：将饱和NaHCO3水溶液加入到含有产品的级分中，用二氯甲烷提取，随后对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行浓缩，从而得到纯标题化合物。
实施例23
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-({[2-{[(3-甲氧基苯基)氨 基]羰基}氨基)吡啶-4-基]甲基}氨基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400902
在氮气下，将4-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(实施例15，0.18mmol)、1-异氰酸基-3-甲氧基苯(0.18mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2滴)的二氯甲烷(1.5mL)混合物搅拌16小时。产品可以从溶液中结晶出来，在所有情形中通过过滤对其进行收集，用二氯己烷、甲醇和二乙醚进行洗涤并且在真空中对其进行干燥，从而得到纯标题化合物。
作为4-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(实施例15)与其它异氰酸酯反应的一般方法，如果产品不能结晶为纯物质，那么对其进行蒸发并且或者利用0～100％乙酸乙酯的己烷梯度在硅胶上通过色谱法对其进行纯化，或者利用加入0.05-0.1％TFA的水～乙腈梯度(通常10-50％)通过制备C18 HPLC对其进行纯化。其游离碱通过以下方式由TFA盐进行制备：将饱和NaHCO3水溶液加入到含有产品的级分中，用二氯甲烷提取，随后对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到纯标题化合物。
实施例24
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-({[2-(甲基氨基)嘧啶-4- 基]甲基}氨基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400911
步骤1.4-{[(2，6-二氯嘧啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400912
在氮气下，对2，4-二氯-6-(氯甲基)嘧啶(中间体O，99mg，0.5mmol)和碘化钠(75mg，0.5mmol)的无水DMF(0.5mL)混合物进行搅拌，直至溶液得到形成为止，然后将4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A，100mg，0.33mmol)加入其中。在氮气中，在40℃下将所得混合物加热和搅拌4小时，然后在59℃下将其加热和搅拌过夜。TLC分析表明仍然残留一些噻唑原料，另外将2，4-二氯-6-(氯甲基)嘧啶(30mg)加入其中并且在59℃下再次将反应混合物加热2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对所得的最终粗混合物进行稀释并且用乙酸乙酯提取3次。对合并的提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用10-40％乙酸乙酯的己烷梯度，在硅胶上通过色谱法对所得残余物进行纯化。纯物质的收率为15mg(10％)。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ8.60(s，1H)，7.97(bt，1H)，7.67(d，1H，间位耦合)，7.35(s，1H)，7.18(bs，1H)，7.07(s，2H)和4.84ppm(d，2H)；ES-MS m/z459.9[M+H]+，HPLC RT(min)3.78。
步骤2.4-({[6-氯-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)-N-(2，2-二氟-1，3-苯 并间二氢杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺和4-({[2-氯-6-(甲基氨基) 嘧啶-4-基]甲基}氨基)-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3- 噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400921
在密封管中，对4-{[(2，6-二氯嘧啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(步骤1的产品，0.2mmol)和甲胺(0.4mmol)的甲醇(1.2mL)溶液进行搅拌，直至HPLC表明基本转化为产品为止。通过直接注射入制备HPLC对所得产品进行纯化，从而得到纯化的异构体，其中预计2-(甲基氨基)嘧啶-4-基异构体为主要产品。
步骤3.标题化合物的制备
将4-({[6-氯-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(步骤2的副产品，0.18mmol)加氢氧化钯(II)(0.36mmol)和甲酸铵(1.76mmol)的乙酸乙酯(15mL)和甲醇(15mL)混合物搅拌与回流加热16小时。利用Celite过滤促进剂对所得产品溶液进行过滤并且在真空中对其进行蒸发，利用含有0.1％TFA的5～45％乙腈的水溶液梯度通过制备C18HPLC对所得残余物进行纯化。蒸发含有产品的级分，得到为TFA盐的纯化合物。或者，将含有产品的级分与饱和NaHCO3水溶液混合并且用二氯甲烷进行提取。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到纯游离碱标题化合物。
实施例25
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-{[(2-{[3-(4-甲基哌嗪-1- 基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400931
步骤1.4-{[(6-氯-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基]氨 基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺和 4-{[(2-氯-6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基]氨 基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制 备
Figure A20068000708400941
在密封管中，将4-{[(2，6-二氯嘧啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(实施例24步骤1的产品，0.09mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺(0.26mmol)和2滴HCl水溶液(1N)的异丙醇(3mL)溶液搅拌16小时，或者直至LCMS表明基本转化为产品为止。对产品混合物进行过滤、蒸发并且通过制备C18 HPLC进行纯化，从而得到纯的分离异构体，其中以上第一化合物预计为次要产品。
步骤2.标题化合物的制备。
在密封的微波反应器管中，在150℃下使4-{[(6-氯-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(0.1mmol)加上氢氧化钯(II)(0.01mmol)和甲酸铵(0.71mmol)的乙醇(2.5mL)混合物反应0.5小时。利用Celite过滤促进剂对所得产品溶液进行过滤并且在真空中对其进行蒸发，利用加上0.1％TFA的10～50％乙腈的水溶液梯度通过制备C18 HPLC对所得残余物进行纯化。蒸发含有产品的级分，得到为TFA盐的纯化合物。或者，将含有产品的级分与饱和NaHCO4水溶液混合并且用二氯甲烷进行提取。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到纯游离碱标题化合物。
实施例26
4-{[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400951
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺和相应量的中间体P而不是中间体D开始。
实施例27
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-({[2-(甲基氨基)吡啶-4- 基]甲基}氨基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400952
在密封管中，将4-{[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(实施例26，0.48mmol)和盐酸甲胺(4.79mmol)的吡啶(3mL)溶液在200℃下加热16小时。所得溶液用水进行稀释并用乙酸乙酯进行提取。合并的提取物用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用加上0.1％TFA的水～乙腈梯度通过制备C18 HPLC对所得残余物进行纯化，从而在如制备实施例25所述转化为游离碱之后得到纯标题化合物。
实施例28
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-[({2-[(2-羟乙基)氨基]吡 啶-4-基}甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400961
在密封管中，将4-{[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(实施例26，0.48mmol)和2-氨基乙醇(4.79mmol)的吡啶(3mL)溶液在200℃下加热16小时。所得溶液用水进行稀释并用乙酸乙酯进行提取。合并的提取物用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用加上0.1％TFA的水～乙腈梯度通过制备C18 HPLC对所得残余物进行纯化，从而在如制备实施例25所述转化为游离碱之后得到纯标题化合物。
实施例29
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-{[(2-{[2-(2-羟基乙氧基) 乙基]氨基}吡啶-4-基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400962
在密封管中，将4-{[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(实施例26，0.48mmol)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(4.79mmol)的吡啶(3mL)溶液在200℃下加热16小时。所得溶液用水进行稀释并用乙酸乙酯进行提取。合并的提取物用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。对所得提取物进行干燥(Na2SO4)并且在真空中对其进行蒸发，从而得到残余物，利用加上0.1％TFA的水～乙腈梯度通过制备C18 HPLC对所得残余物进行纯化，从而在如制备实施例25所述转化为游离碱之后得到纯标题化合物。
实施例30
N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-[({2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2- 基)氨基]吡啶-4-基}甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-羧酰胺的制备
Figure A20068000708400971
利用对实施例1所述的相同方法制备该标题化合物，但是由4-氨基-N-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体A)和相应量的4-(氯甲基)-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-胺(中间体Q)而不是中间体D开始。
B.生理活性的评价
本发明化合物的用途可以通过，例如它们在如下所述的P-AKT/PKB Cytoblot测定法中的活性得到证明。
在本领域中，已经认可涉及P-AKT/PKB[PI3K/AKt]的途径为癌症化学治疗的靶体。例如，参见F.Chang等人，Involvement of PI3K/Aktpathway in cell cycle progression，apoptosis，and neoplastictransformation：a target for cancer chemotherapy，Leukemia，2003，17：p.590-603；K.A.West等人，Activation of the PI3K/Akt pathway andchemotherapeutic resistance，Drug Resistance Updates，2002，5：p.234-248；和P.Sen等人，Involvement of the Akt/PKB signaling pathwaywith disease processes，Molecular and Cellular Biochemistry，2003，253：p.241-246。
使用H209细胞的P-AKT/PKB Cytoblot测定方案
将对数期的H209小细胞肺癌细胞以50,000细胞/孔置于在含有0.1％(w/v)BSA的100μl RPMI介质中的涂覆聚赖氨酸的96-孔透明底部/黑色-侧板(Becton-Dickinson，USA Cat#354640)中，并且在37℃下，在5％CO2培养器中将其培养过夜。第二天，将化合物(10mM母液，DMSO中)加入到各板中，从而得到用于IC50测定的0.0、0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.0和10μM最后浓度，在37℃下将其培养1小时。然后，不对细胞进行处理，或者在37℃下，在5％CO2培养器中以最终浓度为25ng/mL的干细胞生长因子(SCF：Biosource Cat#PHC2116)刺激5分钟。然后使用真空歧管将介质除去并且用Tris缓冲盐水(TBS)洗涤所得细胞一次。然后，通过在4℃下将200μl冷3.7％(v/v)甲醛的TBS溶液加入到各个孔中对细胞进行固定15分钟。在除去甲醛之后，通过向各个孔中加入50μl甲醇(在-20℃下)将细胞处理5分钟。在除去甲醇之后，将200ml1％(w/v)BSA的TBS溶液加入到各个孔中以阻断非特异性抗体结合位置，并且在室温下将板培养30分钟。
在除去阻断缓冲液之后，以在0.1％(w/v)BSA的TBS溶液中为1∶250稀释浓度将50μl p-(S473)AKT兔多克隆抗体(Cell Signaling，USA Cat#9277S)加入其中，并且在室温下将板培养1小时。然后，用含有0.05％(v/v)Tween 20(TBS-T)的冷TBS将板洗涤3次，将在TBS-T中为1∶250稀释的100μl辣根过氧化酶(HRP)-偶联的山羊-抗兔抗体(Amersham，USA Cat#NA934V)加入其中，并且在室温下将板培养1小时。在用冰冷TBS-T洗涤四次之后，将100μl增强化学发光(ECL)试剂(Amersham，USA Cat#RPN2209)加入到各个孔中，并且在小定轨振荡器上将其混合1分钟。然后，在Perkin ElmerVictor 5 Multilabel Counter(#1420-0421)上对板进行读数。
在上述P-AKT/PKB Cytoblot测定中对实施例1、2、3、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20和21的化合物进行测试，这些实施例的结果表现了小于500nM的IC50值。在一种实施方案中，本发明涉及在该测定中表现出小于500nM的IC50值的化合物。
本发明化合物的用途还可以通过，例如，它们在如下所述的phosph-ERK测定法中的活性得到证明。
RAS/MEK/ERK信号途径的生长因子诱导引起多种蛋白质(包括磷酸基-ERK)的磷酸化诱导作用(参见C.J.Marshall，MAP kinasekinase kinase，MAP kinase kinase and MAP kinase，Current Opinions inGenetic Development，1994，4：p.82-89)。该途径在癌症生物学中的重要性已经在本领域得到了认可。RAS信号途径的活化是癌症发展的重要机制(R.Herrera等人，Unraveling the complexities of the Raf/MAPkinase pathway for pharmacological intervention，Trends Mol.Med.，2002，8：p.S27-31)。RAS或者下游效应物的突变活化以及该途径的生长因子诱导作用导致升高的肿瘤细胞增殖和存活性(A.A.Adjei，Blocking oncogenic RAS signaling for cancer therapy，J.Natl.CancerInst.，2001，93(14)：p.1062-1074；J Schlessinger，Cell signaling byreceptor tyrosine kinases，Cell，2000，103：p.211-225)。
用MDA-MB 231细胞进行的磷酸基-ERK Cytoblot测定方案
将对数期的MDA-MB-231细胞以25,000细胞/孔置于在含有10％(w/v)FBS的100μL RPMI介质中的96-孔不透明板(Falcon，USACat#353296)上，并且在37℃下，在5％CO2培养器中将其培养过夜。第二天，通过抽吸将生长介质从板中除去并且将其替换为含有0.1％BSA的RPMI介质，并且对实施例化合物进行稀释，从而得到0.0、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1和3μM的最终浓度。在37℃下，在5％CO2培养器中将细胞与化合物一起培养1小时。然后，通过抽吸将介质从板中除去，并且用180μL/孔冷Tris缓冲盐水(TBS)将细胞洗涤一次。在除去洗涤缓冲液之后，通过将180μL冷3.7％(v/v)甲醛的TBS溶液加入到各个孔中，在4℃下将细胞固定1小时。在除去甲醛之后，在4℃下，向各个孔中加入60μl-20℃的甲醇将细胞处理5分钟。将甲醇除去，并且用180μL/孔的5％(w/v)BSA的TBS溶液对细胞进行洗涤。为了阻断非特异抗体结合位置，在室温下用180μL/孔的5％BSA(w/v)的TBS溶液将各孔处理30分钟。在除去阻断缓冲液之后，将在5％(w/v)BSA的TBS溶液中为1∶1000稀释的50μL抗磷酸基-p44/42 MAP激酶(Thr202/Tyr204)兔多克隆抗体(CellSignaling，USA Cat#9101)加入到各孔中，并且在4℃下将板培养过夜。然后，在室温下用300μL/孔TBS将板洗涤三次。然后，在室温下，用在5％BSA-TBS为1∶1 000稀释的50μL辣根过氧化酶(HRP)-偶联山羊-抗兔抗体(Amersham，USA Cat.#NA934V)将板培养1小时。在用300μL/孔TBS将板洗涤三次之后，将60μl增强化学发光(ECL)试剂(Amersham，USA Cat#RPN2209)加入到各个孔中，并且在室温下将其培养五分钟。然后，在Perkin Elmer Victor 5 MultilabelCounter(#1420-0421)上对板进行读数。
对实施例1、2、7、8、9、10、11、13、14、17、18、20和21的化合物进行测试，在该测定中显示了小于3μM的IC50值。在一种实施方案中，本发明涉及表现出小于3μM的IC50值的化合物。
本发明化合物的用途还可以通过，例如，它们在如下所述的flk-1(鼠VEGFR2)测定法中的活性得到证明。
VEGF-VEGFR2信号途径已经被广泛表征为血管形成和肿瘤血管形成的重要调节剂(参见G.Yancopoulos等人，Vascular-specific growthfactors and blood vessel formation，Nature，2000，407：p..242-248；D.Shweiki等人，Induction of vascular endothelial growth factor expressionby hypoxia and by glucose deficiency inmulticell spheroids：Implicationsfor tumor angiogenesis，Proc.Natl.Acad.Sci，1995，92：p.768-772)。通过阻断该途径抑制肿瘤细胞生长已经在本领域得到了充分记载。给药可溶性VEGFR2受体将抑制多种肿瘤的生长(参见C.Bruns等人，Vascularendothelial growth factor is an in vivo survival factor for tumorendothelium in a murine model of colorectal liver metastases，Cancer，2000，89：p.495-499；B.Millauer等人，Glioblastoma growth inhibitedin vivo by a dominant-negative FLK-1 mutant，Nature，1994，367：p.576-579)。VEGF或者VEGFR2中和抗体和VEGF反义将抑制体内肿瘤生长(参见K.Kim等人，Inhibition of vascular endothelial growthfactor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo，Nature，1993，362：p.841-844；M.Prewett等人，Antivascular endothelial growthfactor receptor(fetal liver kinase 1)monoclonal antibody inhibits tumorangiogenesis and growth of several mouse and human tumors，CancerResearch，1999，59：p.5209-5218；M.Saleh等人，Inhibition of growth ofC6 glioma cells in vivo by expression of antisense vascular endothelialgrowth factor sequence，Cancer Research，1996，56：p.393-401)。
Flk-1(鼠VEGFR-2)生物化学测定
该测定在TR-FRET格式的96-孔不透明板(Costar，USA Cat#3915)中进行。反应条件如下：10μM ATP，25nM聚(Glu，Tyr)-生物素(CISBIO International，USA Cat#61GT0BLD)，2nM Eu-标记的磷酸基-Tyr Ab(Perkin Elmer，USA Cat#AD0067)，10nM Strepavidin-APC(PerkinElmer，USA Cat#CR130-100)，7nM Flk-1(激酶域)，1％DMSO，50mMHEPES pH 7.5，10mM MgCl2，0.1mM EDTA，0.015％BRIJ，0.1mg/mLBSA，0.1％巯基-乙醇。在加入酶之前，将化合物加入到1％DMSO中至最终浓度为10μM～4.56nM。通过加入酶，该反应得到引发。各孔的最终反应体积为100μL。在340nM进行激发之后，对时间分辨荧光进行读数。在反应开始1.5-2.0小时之后，在Perkin Elmer Victor VMultilabel计数器上，在665和615nM下记录发射读数。按照如下所述对信号进行计算：各个孔的发射665nm/发射615nM×10000
对实施例1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、20、21的化合物进行测试，它们在该测定中显示出小于500nM的IC50值。在一种实施方案中，本发明涉及在该测定中表现出小于500nM的IC50值的化合物。
治疗方法
由此，本发明的另一实施方案涉及将如上所述的化合物，包括其盐及其相应的组合物，用作癌症化学治疗剂的方法。该方法包括给药患者有效治疗患者癌症的量的本发明化合物或者其药学上可接受的盐。基于本发明目的，患者为需要治疗具体癌症的哺乳动物，包括人类。所述癌症包括但不限于实体肿瘤，比如以下的癌症：乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、尿路、眼睛、肝、皮肤、头部和颈、甲状腺、甲状旁腺癌和它们的远距离转移。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和血癌。
乳腺癌的实例包括但不限于侵入性导管癌、侵入性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和hypophtalmic神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果状瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌症。雌性生殖器官肿瘤包括但于限于子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道和外阴癌症以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾液腺癌症。
尿路肿瘤包括但不限于膀胱、阴茎、肾、肾盂、输尿管和尿道癌症。
眼睛癌症包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或者无纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管细胞癌(肝内胆液管癌)和混合肝细胞胆管细胞癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头部和颈癌症包括但不限于喉/下咽/鼻咽/口咽癌症以及唇和口腔癌症。
淋巴瘤包括但不限于与AIDS相关的淋巴瘤、非Hodgkin’s淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、Hodgkin’s疾病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
血癌包括但不限于急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性粒细胞性白血病和毛细胞白血病。
这些疾病已经在人类中得到了充分表征，并且还以类似的病因存在于其它哺乳动物中，可以通过给药本发明的药物组合物对它们进行治疗。
本发明化合物可以作为单独药物试剂进行给药或者协同一种或者多种其它药物试剂进行给药，其中所述联用不会引起无法接受的副作用。例如，本发明化合物可以与已知的抗过度增殖剂、化学治疗剂或者其它征象试剂等等以及与其混合物和组合物联合使用。
可以加入到组合物中的任选抗过度增殖试剂包括但不限于在Merck Index第11版，(1996)中癌症化学治疗药物方案中所列举的化合物，比如顺氯氨铂。
其它适于与本发明一起使用的抗过度增殖试剂包括但不限于，在Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)Molinoff等人编辑，McGraw-Hill发行，p1225-1287，(1996)中确认用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，比如去甲氧正定霉素。
C.与药物组合物相关的操作实施例
所述活性化合物可以全身、局部或者二者兼具起作用。基于上述目的，它可以以适宜的方式进行给药，比如，例如为口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜或者经耳给药或者以植入物或者支架的形式。所述活性化合物可以以适用于这些给药模式的形式进行给药。
适宜的口服给药形式是根据现有技术的那些形式，其通过迅速或者以改性或者受控方式释放活性化合物发挥功能和将活性化合物包含在晶体、无定形或者溶解形式中，例如，片剂(其可以未包衣或者进行包衣，例如具有肠溶衣的片剂或者具有延时溶解的包衣或者控制活性化合物释放的不溶性包衣的片剂))、在口腔中迅速崩解的片剂或者膜剂(板片)、膜剂/冻干剂、胶囊(例如硬胶囊或者软胶囊)、糖衣丸、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂和溶液剂。应用形式的综述给出于Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，1990，Mack Publishing Group，Enolo中。
胃肠外给药可以避免吸收步骤(例如，通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或者腰髂给药)或者包括吸收(例如，通过肌内、皮下、皮内或者腹膜内给药)步骤。适宜的胃肠外给药形式为，例如，溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂和无菌粉剂形式的注射和输注制剂。这种胃肠外药物组合物描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990，Mack Publishing Group，Enolo的第8部分第84章中。
用于其它给药模式的适宜给药形式为，例如吸入设备(比如，例如为粉剂吸入器、雾化器)、滴鼻剂、溶液剂和喷雾剂；用于经舌、舌下或者口腔给药的片剂或者膜剂/板片；或者胶囊、栓剂、耳和眼部制剂、阴道胶囊、水悬剂(洗剂或者振摇混合物)、亲油混悬剂、膏剂、乳膏剂、经皮治疗学系统、乳状洗剂、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或者支架。
所述活性化合物可以以本领域技术人员熟知的方式和根据现有技术利用惰性、无毒、药学上适宜的辅助剂转化为上述形式。后者包括，例如赋形剂(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇等等)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯等等)、结合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和/或天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，比如，例如为抗坏血酸)、染料(例如无机颜料，比如铁氧化物)或者味道和/或气味矫正剂。
意欲进行给药的活性成分的总量通常将为约0.01mg/kg～约200mg/kg，并且优选约0.1mg/kg～约20mg/千克体重/天。单位剂量可以含有约0.5mg～约1500mg活性成分，并且可以每天给药一次或者多次。优选通过注射(包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射)和使用输注方法给药的每日剂量为0.01～200mg/kg总体重。每日口服剂量方案优选为0.01～200mg/kg总体重。
然而，取决于体重、给药模式、个体患者对活性化合物的响应、制剂类型和给药时间或者间隔，需要时可以背离上述量。
如果用作活性化合物，那么优选以不同程度的纯形式对根据本发明的化合物进行分离，即不同程度从合成方法的残余物中分离。所述纯度可以通过化学家或者药剂师熟知的方法进行确定(参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990，Mack PublishingGroup，Enolo)。优选化合物大于99％纯度(w/w)，不过如果需要，可以使用大于95％、90％或者85％的纯度。
根据本发明的化合物可以通过如下所述转化为药物制剂：
片剂：
组合物：
100mg实施例1化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(本地产)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自于BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量为212mg，直径为8mm，曲率半径为12mm。
制备：
用5％PVP水溶液(m/m)对活性组分、乳糖和淀粉的混合物进行粒化。在干燥之后，将所得粒剂与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机对该混合物进行铸模(片剂格式，参见上面)。施加的铸模作用力一般为15kN。
口服给药的混悬剂：
组合物：
1000mg实施例1化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg Rhodigel(得自于FMC的黄原胶，Pennsylvania，USA)和99g水。
100mg根据本发明化合物的单次剂量由10ml口服混悬剂提供。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，并且将活性组分加入到上述悬浮液中。搅拌的同时将水加入其中。继续搅拌大约6小时，直至Rhodigel完全溶胀长为止。
可以相信，利用上述信息，本领域熟练技术人员可以以最充分地程度应用本发明。对于本领域普通技术人员而言，显然可以对本发明进行不背离在此所述的本发明精神或者范围的改变和变型。基于该说明书和在此公开的本发明实践，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。应当将说明书和实施例仅仅视为例证性说明，本发明的真正范围和精神由以下权利要求表明。

Claims (12)

1.式(I)化合物
Figure A2006800070840002C1
其中
Ar选自：
和
X为CH或者N；
R1选自
H，
卤素，
Figure A2006800070840003C1
和
Figure A2006800070840003C2
其中
R1-2选自
H，
(C1-C4)烷基，
其中所述(C1-C4)烷基可以被0、1或者2个独立地选自以下的基团取代：
羟基，
(C1-C4)烷基氨基，
(C1-C4)酰氧基，
(C1-C4)烷氧基，和
(C2-C4)烷氧基，被0、1或者2个(C1-C4)烷氧基取代，
5或者6元杂芳基，
和
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，和
其中所述(C1-C4)烷基独立地任选被F取代，直至全氟
水平；
R1-3为H或者(C1-C4)烷基；
R1-4、R1-5和R1-6选自
H，
茚满-5-基，
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，
5或者6元杂芳基，被0、1或者2个选自以下的基团取代：
氰基，
卤代，
硝基，
(C1-C4)烷基，
其中所述(C1-C4)烷基任选被0、1或者2个
选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基氨基，
(C1-C4)酰氧基，
(C1-C4)烷氧基，
和
(C2-C4)烷氧基，被至多0、1或者2个(C1-C4)烷氧基取代，
(C3-C6)环烷基，被0、1或者2个选自(C1-C4)烷基、
(C1-C4)烷氧基、氰基和卤代的基团取代，
和
(C1-C6)烷基，
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0或者1个选自以下的基团取代：
NH2，
(C1-C4)烷氧基，
(C2-C4)烷氧基，独立地被以下基团取代：
0、1、2或者3个(C1-C4)烷氧基和OH基团，
和
独立地任选被氟取代，直至全氟水平，羧基，
(C1-C4)烷氧基羰基，
(C1-C4)烷基氨基，
氨基羰基，
(C1-C4)烷基磺酰基，
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，5元或者6元杂芳基，其独立地被0、1、2或者3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代和硝基的基团取代，
和
杂环基，其独立地被0、1、2或者3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和卤代的基团取代，和
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0、1或者2个OH或者卤代基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地任选被F取代，直至全氟水平；
和
R1-3和R1-4、R1-3和R1-5以及R1-3和R1-6，当连接在相同氮原子上时，可以与它们连接的N原子一起形成选自在N上任选被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基的5或者6元饱和杂环，
R1-7独立地选自：
(C1-C4)烷基，
其中所述(C1-C4)烷基被0、1或者2个选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基氨基，
(C1-C4)酰氧基，
(C1-C4)烷氧基，
和
(C2-C4)烷氧基，被0、1或者2个(C1-C4)烷氧基取代；
或者其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
Ar选自：
Figure A2006800070840006C1
和
Figure A2006800070840006C2
X为CH；
R1选自
Figure A2006800070840006C3
和
其中
R1-3为H或者(C1-C4)烷基，
R1-5和R1-6选自：
H，
茚满-5-基，
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，
5或者6元杂芳基，被0、1或者2个选自以下的基团
取代：
氰基，
卤代，
硝基，
(C1-C4)烷基，
其中所述(C1-C4)烷基任选被0、1或者2个选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷基氨基，
(C1-C4)酰氧基，
(C1-C4)烷氧基，
和
(C2-C4)烷氧基，被至多0、1或者2个(C1-C4)烷氧基取代；
(C3-C6)环烷基，被0、1或者2个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和卤代的基团取代；
和
(C1-C6)烷基，
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0或者1个选自以下的基团取代：
NH2，
(C1-C4)烷氧基，
(C2-C4)烷氧基，独立地被以下基团取代：
0、1、2或者3个(C1-C4)烷氧基和OH基团，
和
独立地任选被氟取代，直至全氟水平，
羧基，
(C1-C4)烷氧基羰基，
(C1-C4)烷基氨基，
氨基羰基，
(C1-C4)烷基磺酰基，
苯基，被0、1或者2个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代、硝基、(C1-C4)烷氧基和氰基的基团取代，
5元或者6元杂芳基，其独立地被0、1、2或者3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代和硝基的基团取代，
和
杂环基，其独立地被0、1、2或者3个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和卤代的基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0、1或者2个OH或者卤代基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地任选被F取代，直至全氟水平；
和
R1-3和R1-5以及R1-3和R1-6，当连接在相同氮原子上时，可以与它们连接的N原子一起形成选自在N上任选被(C1-C4)烷基取代的吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基的5或者6元饱和杂环；
或者其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中
Ar为
Figure A2006800070840008C1
或者
Figure A2006800070840008C2
X为CH；
R1选自
Figure A2006800070840009C1
和
Figure A2006800070840009C2
其中
R1-3为H，
R1-5为(C1-C6)烷基，
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0或者1个选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷氧基，
(C2-C4)烷氧基，独立地被以下基团取代0、1或者2个(C1-C4)烷氧基和OH基团，
和
独立地任选被氟取代，直至全氟水平，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0、1或者2个OH或者卤代基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地任选被F取代，直至全氟水平；
R1-6选自：
H，
和
(C1-C6)烷基，
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0或者1个选自以下的基团取代：
(C1-C4)烷氧基，
(C2-C4)烷氧基，独立地被以下基团取代：
0、1、2或者3个(C1-C4)烷氧基和OH
基团，
和
独立地任选被氟取代，直至全氟水平，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地被0、1或者2个OH或者卤代基团取代，
和
其中所述(C1-C6)烷基独立地任选被F取代，直至全氟水平；
或者其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，用于治疗或者预防病症。
5.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物。
6.权利要求5的药物组合物，另外包括至少一种药学上可接受的载体或者赋形剂。
7.权利要求5的药物组合物，用于治疗或者预防癌症。
8.一种制备权利要求6的药物组合物的方法，包括将至少一种根据权利要求1的化合物与至少一种药学上可接受的载体或者赋形剂合并，并且将所得合并物制成适于所述药物组合物的形式。
9.权利要求1的化合物用于制造治疗或者预防疾病的药物组合物的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述疾病为癌症。
11.一种治疗哺乳动物疾病或者状况的方法，包括给药需要其的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或者状况为癌症。
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