JP4413138B2 - 置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体およびそれの使用 - Google Patents

置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体およびそれの使用 Download PDF

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Description

本発明は医薬の分野におけるものであり、具体的には癌および血管新生関連障害を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
蛋白キナーゼは、細胞機能に対する制御を維持しながら、非常に多様な細胞プロセスの調節において主要な役割を果たす蛋白の大きいファミリーを表す。このようなキナーゼを一部挙げると、ａｂ１、Ａｔｋ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０などがある。このようなキナーゼの阻害が、重要な治療標的となってきた。
ある種の疾患は未制御の血管新生を伴うことが知られており、これには例えば網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、アテローム性動脈硬化、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特に関節炎（慢性関節リウマチなど）などの炎症疾患、または慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）などがある。
胚発生および正常成長時と非常に多くの病的異常および疾患の両方において、血管系およびそれの構成要素の成長および分化を調節するネットワークの中心には、細胞受容体とともに、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；当初は「血管浸透性因子」、ＶＰＦと称された）と称される血管由来因子がある（G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6,454-6 (1996)参照）。
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）に関係する二量体のジスルフィド連結された４６ｋＤａの糖蛋白である。これは正常細胞系および腫瘍細胞系で産生され；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり；in vivo試験系（例：ウサギ角膜）で血管新生活性を示し；内皮細胞および単核球に関して走化性であり；毛細血管形成時に細胞外基質の蛋白質分解性変性で関与するプラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞で誘発する。同等の生理活性を示すが、これを分泌する細胞型およびヘパリン結合能力において異なるＶＥＧＦの多くのイソ型が知られている。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他の構成員がある。
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜横断受容体チロシンキナーゼである。これは、７つの免疫グロブリン様領域を有する細胞外領域および細胞内チロシンキナーゼ領域を特徴とする。各種ＶＥＧＦ受容体が公知であり、例えばＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１とも称される）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとも称される）およびＶＥＧＦＲ−３がある。
非常に多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌は、高レベルでＶＥＧＦおよびそれの受容体を発現する。これにより、腫瘍細胞が放出するＶＥＧＦがパラクリン的に毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、血液供給向上によって腫瘍成長を加速させるという仮説が導き出された。ＶＥＧＦ発現の増加によって、神経膠腫患者における脳浮腫の発生が説明できた。in vivoでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割を示す直接の証拠が、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された試験で示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、信号伝達を阻害する優性−陰性ＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、およびアンチセンスＶＥＧＦＲＮＡ技術を用いて達成された。いずれの手法によっても、腫瘍血管新生阻害の結果として、in vivoでの神経膠腫細胞系その他の腫瘍細胞系の成長に低下が生じた。
血管新生は、直径約１〜２ｍｍを越えて成長する腫瘍の絶対必要条件と考えられている。その限界値までは、酸素および養分は拡散によって腫瘍細胞に提供され得る。従って、起源および原因とは無関係に全ての腫瘍が、ある一定の大きさに達した後には、成長するには血管新生に依存することになる。
３種類の主要な機序が、腫瘍に対する血管新生阻害薬の活性において重要な役割を果たし、それは１）細胞死と増殖との間で得られる均衡によって正味の腫瘍成長がなくなる、血管、特に毛細血管の無血管性休止腫瘍への成長の阻害；２）腫瘍から出入りする血流が存在しないことによる、腫瘍細胞の移動防止；および３）内皮細胞増殖の阻害による、正常には血管を裏張りする内皮細胞によって周囲組織に対して行われるパラクリン成長刺激効果の阻害である（R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001)参照）。
ＶＥＧＦは、血管過浸透性および浮腫形成に寄与することが知られている唯一の血管由来成長因子であるという点で独特のものである。実際、多くの他の成長因子の発現または投与に関連する血管過浸透性および浮腫には、ＶＥＧＦ産生が介在しているように思われる。
炎症サイトカイン類が、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素によって多くの組織でＶＥＧＦの顕著な上昇が生じることから、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害が関与する状況によってＶＥＧＦ／ＶＰＦ介在応答が誘発されるのが普通である。多くの場合漏出性出血を伴う血管過浸透性、関連する浮腫、経内皮交換の変化および巨大分子溢出によって、過剰基質沈着、異常間質増殖、線維症などが生じ得る。従って、ＶＥＧＦ介在過浸透性は、これらの病因的特徴を有する障害に大きく寄与し得る。従って、血管新生の調節剤が、重要な治療標的となってきた。
シッパー（Schipper）の米国特許第３２２６３９４号（１９６５年１２月２８日発行）には、ＣＮＳ抑制剤としてのアントラニルアミド類が記載されている。日本特許ＪＰ２０００２５６３５８には、カルシウム放出活性化カルシウムチャンネルを遮断するピラゾール誘導体が記載されている。１９９９年１０月６日公開のＥＰ特許出願第９４７５０００号には、ＰＧＥ２拮抗薬としての化合物が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９６／４１７９５（１９９６年１２月２７日公開）には、バソプレッシン拮抗薬としてのベンズアミド類が記載されている。ＷＯ０１／２９００９には、ＫＤＲ阻害薬としてのアミノピリジン類が記載されている。ＷＯ０１／３０７４５には、ＣＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害薬としてのアントラニル酸類が記載されている。ＷＯ００／０２８５１（２０００年１月２０日公開）には、グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのアリールスルホニルアミノアリールアミド類が記載されている。ＷＯ９８／４５２６８には、ＰＤＥ４阻害薬としてのニコチンアミド誘導体が記載されている。ＷＯ９８／２４７７１には、バソプレッシン拮抗薬としてのベンズアミド類が記載されている。
米国特許第５５３２３５８号（１９９６年７月２日発行）には、ＨＩＶ阻害薬用の中間体としての２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミドの製造が記載されている。トリアジン−置換アミン類について、その凝集能力が記載されている（J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993)）。置換イミダゾリン類に関して、抗鬱活性の試験が行われている（Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992)）。Ｎ−（４−ピリジル）アントラニルアミド類がケミカル・アブストラクツに記載されている（Chem Abstr. 97: 109837 (1981)）。ＰＣＴ公開ＷＯ９９／３２４７７（１９９９年７月１日公開）には、抗凝血剤としてのアントラニルアミド類が記載されている。米国特許第６１４０３５１号には、抗凝血剤としてのアントラニルアミド類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９９／６２８８５（１９９９年１２月９日公開）には、抗炎症剤としての１−（４−アミノフェニル）ピラゾール類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ００／３９１１１（２０００年７月６日公開）には、因子Ｘａ阻害薬としてのアミド類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ００／３９１１７（２０００年７月６日公開）には、因子Ｘａ阻害薬としてのヘテロ芳香族アミドが記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ００／２７８１９（２０００年５月１８日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのアントラニル酸アミド類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ００／２７８２０（２０００年５月１８日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのＮ−アリールアントラニル酸アミド類が記載されている。７−クロロキノリニルアミン類が、ＦＲ２１６８２２７に抗炎症剤として記載されている。ＷＯ０１／５５１１４（２００１年８月２日公開）には、癌治療用のニコチンアミド類が記載されている。ＷＯ０１／５５１１５（２００１年８月２日公開）には、アポトーシス誘発剤としてのニコチンアミドが記載されている。ＷＯ０１／８５７１５（２００１年１１月１５日公開）には、抗血管新生薬としての置換ピリジン類およびピリミジン類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ０１／８５６９１（２００１年１１月１５日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのアントラニルアミドが記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ０１／８５６７１（２００１年１１月１５日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのアントラニルアミド類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ０１／８１３１１（２００１年１１月１日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのアントラニルアミドが記載されている。しかしながら本発明の化合物は、癌治療などにおける血管新生の阻害薬として報告されていない。
癌および血管新生の治療に有用なある種類の化合物は、下記式Ｉによって定義されるもの、およびそれの製薬上許容される塩である。
Figure 0004413138
式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立にＣ、ＣＨまたはＮであり；
環Ａは
ａ）５員または６員の部分飽和複素環、好ましくはジヒドロピラン、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキソ−ジヒドロフリル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロ−イソオキサゾリル、イミダゾリニルおよびピラゾリニル、
ｂ）５員または６員のヘテロアリール、好ましくは
Ｉ）チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリルおよびイソチアゾリルから選択される５員ヘテロアリール、
さらに好ましくは、
Figure 0004413138
 から選択される５員ヘテロアリール、
具体的には
Figure 0004413138
Figure 0004413138
 および
Figure 0004413138
 ＩＩ）好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルから選択される６員ヘテロアリール、
さらに好ましくは
Figure 0004413138
 から選択される６員ヘテロアリール
より具体的には
Figure 0004413138
 ｃ）９員、１０員または１１員の縮合部分飽和複素環、
好ましくはテトラヒドロキノリニル、
ｄ）９員または１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは
ｉ）ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インダゾリルおよびイソインドリルから選択される縮合９員縮合ヘテロアリール、ならびに
ｉｉ）キノリル、イソキノリル、ナフトピリジニル、キノキザリニルおよびキナゾリニルから選択される縮合１０員ヘテロアリール、
ｅ）ナフチル、および
ｆ）４員、５員または６員のシクロアルケニル、
好ましくは５員シクロアルケニル、
より好ましくはシクロペンタジエニルまたはシクロペンテニル
から選択され；
Ｘは、
Figure 0004413138
 から選択され、
好ましくはＸは、
Figure 0004413138
 から選択され、

より好ましくはＸはＨであり；
Ｚは酸素または硫黄であり；
Ｙは、
Figure 0004413138
Figure 0004413138
から選択され、
好ましくはＹは、
Figure 0004413138
 から選択され、
より好ましくはＹは、
Figure 0004413138
 から選択され、
さらに好ましくはＹは、−ＮＨ−ＣＨ２−であり；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、シアノおよびＲ２で置換されたＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲａとＲｂが一体となってＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成しており、
好ましくはＨ、ハロ、シアノおよびＲ２で置換されたＣ１−２−アルキルから選択されるか、あるいはＲａとＲｂが一体となってＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成しており、
より好ましくは、Ｈ、ハロおよびＣ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、
さらに好ましくはＨであり；
Ｒｚは、ＣＨ２基のうちの一つが酸素原子もしくは−ＮＨ−で置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキレニル、
好ましくはＣＨ２基のうちの一つが酸素原子もしくは−ＮＨ−で置換されていても良いＣ１〜Ｃ２アルキレニル、
より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレニルから選択され；
Ｒｄはシクロアルキル、
好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒは、
ａ）置換もしくは未置換の５〜６員の複素環、
好ましくは１以上の窒素原子を有する置換もしくは未置換の５〜６員のヘテロアリール、
より好ましくは４−ピラゾリル、トリアゾリル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニルまたは６−ピリダジニル、
さらに好ましくは４−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４−ピリダジニル、
さらに好ましくは４−ピリジル、ならびに
ｂ）置換もしくは未置換の縮合９員、１０員もしくは１１員の複素環、
好ましくは１以上の窒素原子を有する置換もしくは未置換の９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
より好ましくはインダゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニル、
さらに好ましくはインダゾリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリルおよび６−イソキノリル
から選択され；
置換Ｒは、独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、Ｒ２で置換された低級アルキル、シアノ、ニトロ、低級アルケニルおよび低級アルキニル；
好ましくはハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−２−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１−２−ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換もしくは未置換の６〜１０員のアリール、
好ましくはフェニル、ナフチル、インデニルまたはテトラヒドロナフチル、
より好ましくはフェニル、
ｂ）置換もしくは未置換の５〜６員の複素環、
好ましくは５〜６員のヘテロアリール、
より好ましくはチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルまたはピロリル、
ｃ）置換もしくは未置換の９〜１０員の縮合複素環、
好ましくは９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
より好ましくはインダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニルまたはキナゾリニル、
ｄ）シクロアルキル、および
ｅ）シクロアルケニル
から選択され；
置換Ｒ１は、独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ１４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、Ｒ２で置換された低級アルキル、シアノ、ニトロ、低級アルケニルおよび低級アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはＲ１は未置換であるか、あるいは独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１−２−アルキレニル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、Ｃ１−２−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１−２−ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されており、
より好ましくはＲ１は、未置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジル、メチルチオ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルカルボニル、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルアミノチオカルボニル、Ｎ−メチルアミノメチレニル、置換されていても良いフェニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良いフェニルアルキレニル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いヘテロアリールアルキレニル、置換されていても良いフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立に選択される１以上の置換基であり、
好ましくはＲ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−２−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニルおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、５〜６員の複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび低級ハロアルキル、
好ましくはＨ、Ｃ１−２−アルキル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−２−ハロアルキル、
より好ましくはＨ、メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびトリフルオロメチル
から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２基の一つが酸素原子または−ＮＨ−で置換されていても良いＣ２−４−アルキレニル、Ｃ２−４−アルケニレニルおよびＣ２−４−アルキニレニル
好ましくはＣＨ２基の一つが酸素原子または−ＮＨ−で置換されていても良いＣ２−３−アルキレニル、
より好ましくはＣ２〜Ｃ３アルキレニル
から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、フェニルおよび低級アラルキル、
好ましくはＨ、メチルまたはエチル
から選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６−アルキル、
好ましくはＨまたはＣ１−２アルキル
から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、メチルおよび置換されていても良いフェニルから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、５〜６員の複素環およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
ｐは０または２であり、好ましくはｐは２であり；
ただし、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり、Ｒが４−ピリジルである場合に、Ａはナフチルではなく；さらに、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルであり、Ｙが−Ｎ（ＣＨ２）−であり、Ｒが４−メチルピペリジニルである場合に、Ａはピリジルではなく；さらに、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｙが−ＮＨＣＨ２であり、Ｒが４−ピリジルピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルまたは１−シクロアルキルピペリジン−４−イルである場合に、Ａはピリジルではなく；さらに、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が４−［３−（３−ピリジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルであり、Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり、Ｒが４−ピリジルである場合に、Ａはピリジルではなく；さらにＲは、未置換の２−チエニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルではない。
本発明はさらに、下記式ＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２であり
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員もしくは１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−２−アルキルである。
本発明はさらに、下記式ＩＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
本発明はさらに、下記式ＩＶの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ａ３は、ＣＲ２およびＮから選択され；
Ａ４は、ＣＲ２およびＮから選択され；ただし、Ａ３とＡ４のうちの一方はＣＲ２ではなく；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
本発明はさらに、下記式Ｖの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
本発明はさらに、下記式ＶＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
本発明はさらに、下記式ＶＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
本発明はさらに、下記式ＶＩＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
本発明はさらに、下記式ＩＸの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
本発明はさらに、下記式Ｘの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
Ａ６は、ＮおよびＣＲ２から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
ａ）Ｒ１０は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１１は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＨであり；あるいは
ｂ）Ｒ１０は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１１は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＨであり；あるいは
ｃ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１２は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１３はＨであり；あるいは
ｄ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１２は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１３はＨであり；あるいは
ｅ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１３は
Figure 0004413138
 であり；あるいは
ｆ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２は
Figure 0004413138
 であり、Ｒ１３は
Figure 0004413138
 であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
本発明はさらに、下記式ＩＩ′の化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および誘導体に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリルおよびピリダジニル、
より好ましくは４−ピリジル、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員もしくは１０員の縮合複素環、
好ましくはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、ナフチリジニルおよびキノザリニル
から選択され；
置換Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていても良い複素環Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシおよび置換されていても良い複素環−Ｃ２−４−アルキニル、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、好ましくはフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、
５〜６員のヘテロアリール、好ましくはイソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員の二環式および１３〜１４員の三環式複素環、好ましくは１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリル
から選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い４〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
Figure 0004413138
 およびＣ１−４−アルコキシ、
好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２−３−アルケニル、
Ｃ２−３−アルキニル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
５〜６員複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
未置換もしくは置換されたフェニルおよび
未置換もしくは置換された５〜６員の複素環；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキルおよび
Figure 0004413138
 から、
好ましくは直接結合、エチル、ブチルおよび
Figure 0004413138
 から選択され；
Ｒｚは、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−分岐アルキル、Ｃ２−４−分岐ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキル、
好ましくはメチレニル、エチレニル、
Figure 0004413138
 アミノエチレニルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択され、
好ましくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
ただし、Ｒ２はＨでなく；あるいはＲ１はヘテロアリールおよびアリールではなく；あるいはＲは、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシまたは置換されていても良い複素環−Ｃ２−４−アルキニルで置換されており；あるいはＲ１は、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い５〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い５〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い５〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い５〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシまたはＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシで置換されており；さらに、ＲｚがＣＨ２である場合にはＲは３−ピリジルではない。
本発明はさらに、下記式ＸＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および誘導体に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリルおよびピリダジニル、
より好ましくは４−ピリジル、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員もしくは１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル
から選択され；
置換Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていても良い複素環Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシおよび置換されていても良い複素環−Ｃ２−４−アルキニル、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、
シクロアルキル、
５〜６員のヘテロアリールならびに
９〜１０員の二環式および１３〜１４員の三環式複素環、
好ましくはフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリル、
具体的には４〜６員の飽和もしくは部分飽和単環式複素環、
９〜１０員の飽和もしくは部分飽和二環式複素環、および
１３〜１４員の飽和もしくは部分飽和三環式複素環、
より具体的には１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルおよびテトラヒドロキノリニルから選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い４〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
Figure 0004413138
 およびＣ１−４−アルコキシ、
好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２−３−アルケニル、
Ｃ２−３−アルキニル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
５〜６員複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
未置換もしくは置換されたフェニルおよび
未置換もしくは置換された５〜６員の複素環；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリール、
具体的にはクロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキルおよび
Figure 0004413138
 から、
好ましくは直接結合、エチル、ブチルおよび
Figure 0004413138
 から選択され；
Ｒｚは、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−分岐アルキル、Ｃ２−４−分岐ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキル、
好ましくはメチレニル、エチレニル、
Figure 0004413138
 アミノエチレニルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択され、
好ましくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
ただし、Ｒ１は、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い４〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシまたはＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシで置換されており；さらに、Ｒ５がＣＨ２である場合にはＲは３−ピリジルではない。
本発明はさらに、下記式ＸＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および誘導体に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、好ましくはフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、
５〜６員のヘテロアリール、好ましくはイソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員の二環式および１３〜１４員の三環式複素環、好ましくは１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い４〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
Figure 0004413138
 およびＣ１−４−アルコキシ、
好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチルピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２−３−アルケニル、
Ｃ２−３−アルキニル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
５〜６員の複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
未置換もしくは置換されたフェニルおよび
未置換もしくは置換された５〜６員の複素環、
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フリル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択され、
好ましくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ２０は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシおよび置換されていても良い複素環−Ｃ２−４−アルキニル、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基である。
本発明はさらに、下記式ＸＩＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される誘導体に関するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ｒは、
ａ）４−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリミジニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、
ｂ）４−キノリル、６−キノリル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフリル、５−ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルから選択される未置換もしくは置換された９員もしくは１０員縮合ヘテロアリール
から選択され；
置換Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシおよび置換されていても良い複素環−Ｃ２−４−アルキニル；
好ましくは２−メチルアミノ−４−ピリミジニル、４−ピリミジニル、４−キノリル、２−メチルアミノ−４−ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、４−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリミジニル、６−キノリル、２−メトキシ−４−ピリジル、２−モルホリノ−４−ピリジルおよび２−トリフルオロメトキシ−４−ピリジル；
より好ましくは４−キノリル、２−メチルアミノ−４−ピリジル、４−ピリジルおよびそれのＮ−オキサイド、４−ピリミジニル、２−メトキシ−４−ピリミジニル、２−メトキシ−４−ピリジル、２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルならびに２−メチルアミノ−４−ピリミジニル
から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換された
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員のヘテロアリールならびに
９〜１０員二環式および１１〜１４員三環式の複素環、
好ましくはフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１′，２′−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３′−［３Ｈ］インドール−６′−イル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−［１、８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリル、
より好ましくはフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１′，２′−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３′−［３Ｈ］インドール］−６′−イルおよびテトラヒドロキノリニル、
さらに好ましくはクロロ、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−メチル−２−（５−メチルオキサジアゾール−２−イル）エチル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ、３−テトラヒドロフリルメトキシ、アゼチジン−３−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル；
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニル；
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニル；
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニル；
２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；
１′，２′−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３′−［３Ｈ］インドール］−６′−イル；
ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基で置換されていても良い３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；および
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル
から選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員複素環−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換されていても良い４〜６員複素環−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、置換されていても良い４〜６員複素環、置換されていても良い４〜６員複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員複素環−Ｃ１−４−アルコキシ、置換されていても良い４〜６員複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員複素環アミノ、置換されていても良い４〜６員複素環カルボニル、置換されていても良い４〜６員複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、置換されていても良い４〜６員複素環カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、置換されていても良い４〜６員複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、置換されていても良い４〜６員複素環−オキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
Figure 0004413138
 およびＣ１−４−アルコキシ；
好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−メチル−２−（４−ピリミジニル）エチル、２−メチル−２−（５−メチルオキサジアゾール−２−イル）エチル、２−メチル−２−（ピラゾール−５−イル）エチル、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、１−（ピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、４−ピリジルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘキシル−Ｎ（ＣＨ３）−、（４−ピリミジニル）アミノ、（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）アミノ、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、（１−ピロリジニル）エトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ；より好ましくはクロロ、オキソ、メチルスルホニル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−メチル−２−（５−メチルオキサジアゾール−２−イル）エチル、メチルカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、４−ピリジルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、４−ピリジルメチル、２−ピロリジニルメチル、３−テトラヒドロフリルメトキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、３−テトラヒドロフリルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシ；
特には２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３、６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、２−メチル−２−（５−メチルオキサジアゾール−２−イル）エチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシ
から選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｅおよびＲｆは独立に、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキル；好ましくは−ＣＦ３から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４〜６員複素環、置換されていても良い４〜６員複素環−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。
式Ｉの範囲に含まれる特に興味深い具体的な化合物の群は、下記の化合物およびそれらの製薬上許容される誘導体からなる。
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−イソキノリル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド；
Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルプロピル）フェニル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］｛２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルピラゾール−３−イルＩＪ２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イル）］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−（フルオロスルホニル）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，５−（ジメトキシ）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェニルブチル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
｛６−クロロ−５−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド；
｛５−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］（２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ニトロフェニル］｛２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（２ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニル｝｛２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
（２−［（１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（８−キノリル）カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−ナフチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−ナフチル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［３−ベンジルフェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（シクロヘキシルエチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（シクロヘキシルエチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−インダン−２−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−メチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−（４−エチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヨードフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ヒドロキシエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチルアミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−エチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
２−メチル−５−［３−（｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボニルアミノ）フェニル］フラン−３−カルボン酸エチル；
Ｎ−（３−フェニルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−ベンジルフェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（６−エチル（２−ピリジル））｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（６−プロピル（２−ピリジル））｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２−ピリジル）］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルエチル）（２−ピリジル）］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛２−［（２−（４−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチルアミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−インドリン−６−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−インドール−６−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−インドール−５−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−インドール−７−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラゾール−５−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−フェニルピラゾール−５−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル｝（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝ホルムアミド；
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−ピペリジルアセチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドール−５−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（｛２−［（１−メチル（４−ピペリジル））メトキシ］（４−ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］（２−｛［（２−クロロ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル］（４ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド；
（２−｛［（２−メトキシ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリド−１−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−４−ピロリジン−１−イルブト−１−エンイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミド；
（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル）カルボキサミド；
（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝−６−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛６−フルオロ−２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド；
｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−（１−ブロモ（３−イソキノリル））｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−フェニルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イル］フェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−シアノナフチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド塩酸塩；
４−（｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−３−ピリジル）カルボニルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩；
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（４−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミド；
Ｎ−フェニル｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［（４−ピリジニルメチレン）アミノ］−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（６−キノリルメチル）アミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（４−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（５−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルエチル）アミノ］−５−（３−チエニル）−（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛５−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−（３−ピリジル）｝カルボキサミド；および
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛５−ブロモ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−（３−ピリジル）｝カルボキサミド。
式ＩＩ′の範囲に含まれる特に興味深い具体的な化合物の群は、下記の化合物およびその化合物の製薬上許容される誘導体からなる。
２−｛［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−エチルピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−｛［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−Ｂｏｃ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
（Ｓ）２−｛［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドリン酸塩；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−シアノナフチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド塩酸塩；
（｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−３−ピリジル｝カルボニルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド塩酸塩；
（Ｒ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｓ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド塩酸塩；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−トリフルオロメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｓ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イソオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド・エジシレート；
Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２，３，３−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；および
Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
式Ｉに含まれる特に興味深い具体的な化合物の別の群は、下記の化合物およびその化合物の製薬上許容される誘導体からなる。
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル）フェニル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２（（（２−（（２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）エチル）アミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−４−［１−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１−メチル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１−（４−ピリミジニル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−アミノ−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（（（２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）オキシ）メチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
１−メチル−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
１−メチル−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル３−（（（２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート；
Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル３−（（（２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート；
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル３−（（（２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート；
Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
４−｛１−メチル−１−［４−（｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−エチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
エチル［１，２−ジヒドロ−６−（｛２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール］−１−カーバメート；
Ｎ−（１，２−ジヒドロインドール−３−スピロ−１′−シクロプロパン−６−イル）−２−［（２−メチルアミノピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
エチル［１，２−ジヒドロ−６−（｛２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール］−１−カーバメート；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ［７−（｛２−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カーバメート；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−（｛２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−スピロ−１′−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カーバメート；
Ｎ−（４−スピロ−１′−シクロプロパン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−｛［（２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（キノリン−６−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル−アミノ］−Ｎ−［４−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−［１，７］ナフチリジン−２−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−｛２，２，２−トリフルオロ−２−［４−（｛２−［（ピリジン−４−イルメチル−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
７−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
２２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−６′−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４，４−ジメチル−７−（｛２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カーバメート；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４，４−ジメチル−７−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カーバメート；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［４−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［４−（１−メチル−１−ピリミジン−４−イル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピロリジン−（２Ｓ）−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピロリジン−（２Ｓ）−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−Ｌ−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−（２Ｒ）−イルメチル）−５−トリフルオロメチルフェニル］−ニコチンアミド；
３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミド；
３−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−クロロ−フェニル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
［２−［（２−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；および
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
適応症
本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防または治療に有用であると考えられるが、それに限定されるものではない。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療において、あるいはＶＥＧＦの有害効果を低減する上で有用である。
本発明の化合物は、癌および転移などの腫瘍の治療において有用であると考えられ、それには、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌など）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌など）などの癌；リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄系統の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群および骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫など）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されるものではない。
好ましくは前記化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される腫瘍の治療に有用である。
これらの化合物はまた、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、外傷もしくは感染後の新血管新生のような網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症および血管新生緑内障などの眼球状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍疾患；小児血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および骨の無血管性壊死などの血管腫のような病的であるが非悪性の状態；ならびに子宮内膜症のような女性生殖系の障害の治療において有用であると考えられる。この化合物はまた、浮腫ならびに血管過浸透性の状態の治療にも有用である。
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療法において有用である。この化合物は、炎症性リウマチ様疾患またはリウマチ性疾患、特に運動装置での発現の治療に用いることができ、それには各種炎症性リウマチ様疾患があり、特には慢性関節リウマチ、若年性関節炎または乾癬性関節症などの慢性多発関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症疾患、滲出液混濁、全身エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症または混合膠原病などの膠原病；感染後関節炎（身体の冒された部分または部分内に生存病原体を認めることができない場合）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；脈管炎、サルコイドーシスまたは関節症；あるいはこれらの組み合わせがある。炎症関連障害の例としては、特定の形態の関節滑膜炎を含む関節滑膜炎などの滑液性炎症があり、特には結晶誘発性でない限りにおいて嚢性関節滑膜炎および化膿性関節滑膜炎である。そのような滑膜炎症は例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチまたは変形関節炎などの関節炎のような疾患の結果として生じ得るか、あるいはその疾患に関連し得る。本発明はさらに、腱画および腱鞘の領域における関節または運動装置の炎症性の疾患もしくは状態などの炎症の全身治療に利用することができる。そのような炎症は例えば、疾患の結果として生じるかそれに関連しているか、あるいは（本発明の比較的広い意味において）特に挿入物エンドパシー（endopathy）、筋筋膜症候群および腱筋炎などの状態のような外科的介入に関連する場合がある。さらに詳細には本発明は、皮膚筋炎および筋炎などの結合組織の炎症、例えば炎症性の疾患または状態の治療に適用可能である。
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および大脳側副路、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、皮膚潮紅、新生血管緑内障ならびに糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような疾患状態に対する活性薬剤として用いることができる。さらにこれら化合物の一部は、固形腫瘍、悪性腹水症、造血器癌および甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢腫（多嚢胞卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）を特徴とする卵巣支質の血管過多など）などの過増殖障害においては、成長および／または転移において血管細胞の増殖が必要であることから、そのような疾患に対する活性薬剤として用いることができる。
さらに、これら化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高山病、外傷または低酸素誘発性の脳浮腫もしくは肺浮腫、眼球および黄斑の浮腫、腹水症ならびに血管過浸透性、滲出液、浸出液、蛋白溢出または浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性薬剤として用いることができる。これらの化合物はまた、蛋白溢出によってフィブリンおよび細胞外基質の沈着が生じて間質増殖（例：線維症、肝硬変および手根管症候群）が促進される障害の治療において有用である。
本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎などの潰瘍の治療においても有用である。
本発明の化合物はまた、外傷、放射線治療、卒中、子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、全身紅はん、サルコイドーシス、関節滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および炎症性リウマチ様疾患もしくはリウマチ性疾患後における、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症およびトキソプラズマ症などのウィルス感染で望ましくない血管新生、浮腫または間質沈着が起こる状態の治療においても有用である。これらの化合物はまた、皮下脂肪の低減および肥満治療においても有用である。
本発明の化合物はまた、網膜症および黄斑変性以外に、眼球および黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイーグル病などの眼球状態の治療においても有用である。
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫などの造血性悪性腫瘍、腫瘍誘発胸膜もしくは心膜滲出および悪性腹水症などの癌関連の適応症の治療においても有用である。
本発明の化合物はまた、糖尿病性網膜症および微小血管症などの糖尿病状態の治療においても有用である。
本発明の化合物はまた、ｐ３８、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＩＫＫ、ＪＮＫ３、ｂＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲおよびＲＡＦなどの他の蛋白キナーゼの阻害薬としても作用し得ることから、他の蛋白キナーゼに関連する疾患の治療において有効となり得る。
ヒト治療で有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのコンパニオン動物、外来動物および農場動物の獣医科治療においても有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコなどがある。
本明細書で使用される場合、本発明の化合物にはその化合物の製薬上許容される誘導体が含まれる。
定義
「治療」という用語には、治療処置と予防処置（障害の発症を全て防止するか、あるいは個体における障害の前臨床的に明瞭な段階の発症を遅延させる）が含まれる。
「予防」という用語には、障害の発症を全て防止すること、あるいは個体における障害の前臨床的に明瞭な段階の発症を遅延させることが含まれる。それには、例えば癌などの疾患が進行する危険性のある対象者の予防的処置が含まれる。「予防処置」は、予防の別称である。
「製薬上許容される誘導体」とは、本発明の化合物の塩、エステルまたは患者に投与した際に、血管新生を阻害する能力を特徴とする本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することができる他の化合物を指す。
「治療上有効」という表現は、各薬剤自体の投与期間にわたって、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しながら、障害の重度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を限定するものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存期間を延長し、腫瘍に関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害し、あるいは腫瘍の退行を行うものである。
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。より好ましいアルキル基は、炭素原子数１〜約６の「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１個または２個の低級アルキル基である。「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋２価アルキル基を包含するものである。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語は、アセタール部分を含まない。
「アルケニル」という用語は、炭素原子数２〜１２の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。より好ましいアルケニル基は、炭素原子数２〜約６の「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、炭素原子数２〜約４の基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２〜約１２の直鎖または分岐の基を示す。より好ましいアルキニル基は、炭素原子数２〜約６の「低級アルキニル」基である。最も好ましいものは、炭素原子数２〜約４の低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどがある。
「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一つの例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１〜６の基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１以上のヒドロキシル基で置換されていても良い炭素原子数１〜約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含するものである。より好ましいヒドロキシアルキル基は、炭素原子数１〜６であり、１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例にはねヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルンヒドロキシヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級ヒドロキシアルキル基である。
「アルコキシ」という用語は、炭素原子数１〜約１０のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、炭素原子数１〜６の「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アルコキシ基である。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級ハロアルコキシ基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
単独または組み合わせでの「アリール」という用語は、１個または２個の環を有し、そのような環が縮合的い結合していても良い炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族基を包含するものである。より好ましいアリールは、フェニルである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。
「複素環」という用語は、飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有することができる。
飽和複素環基の例には、窒素原子１〜４個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
「ヘテロアリール」基とも称される不飽和複素環基の例には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１〜４個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基などがある。
この用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１〜５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１〜２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。好ましい複素環基には、５〜１０員の縮合または非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基のより好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルなどがある。他の好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素および酸素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される。
非窒素含有ヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどがある。
部分飽和および飽和複素環の特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されたスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するものを指す。
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、炭素原子数１〜６の「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルなどがある。
単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を指す。より好ましいものは、アミノカルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれアリール基１個またはアルキル基１個およびアリール基１個で置換されたアミノカルボニル基を指す。
「複素環アルキレニル」という用語は、複素環置換アルキル基を指す。より好ましい複素環アルキレニル基は、炭素原子数１〜６のアルキル部分および５員または６員のヘテロアリール基を有する「５員または６員のヘテロアリールアルキレニル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチルおよびチエニルメチルなどの基がある。
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含するものである。好ましいアラルキル基は、炭素原子数１〜６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３のアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。そのアラルキルにおけるアリールはさらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていても良い。
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１〜１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１〜１０のハロアルキル基を有する基を包含するものである。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれアルキル基１個および独立のアルキル基２個で置換された「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した炭素原子数１〜６のアルキル基１個もしくは２個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであることができる。
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのように１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を指す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を指す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていても良い。
「アラルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を指す。より好ましいものは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていても良い。
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれアラルキル１個およびアルキル基１個、あるいはアリール基１個およびアルキル基１個で置換されているアミノ基を指す。
「アミノアルキル」という用語は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素のうちのいずれか一つが１以上のアミノ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アミノアルキル基である。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、炭素原子数１〜６のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子数１〜６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含するものである。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、炭素原子数１〜６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
「カルボキシアルキル」という用語は、炭素原子数１〜約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素原子のうちのいずれか一つが１以上のカルボキシ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。そのような基に例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどがある。さらに好ましいものは、１〜３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。そのようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルなどがある。
「アリールチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数６〜１０のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例としては、フェニルチオがある。
「アラルキルチオ」という用語は２価の硫黄原子に結合した上記のようなアラルキル基を包含する。より好ましいものは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例には、ベンジルチオがある。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシなどがある。
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いヘテロアリール基を包含するものである。
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含むものである。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３〜Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどがある。
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなどがある。
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
「式Ｉ〜ＸＩＩＩ」という表現は、ＩＩ′などの下位式を含む。
本発明の化合物は、ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。
本発明はまた、前述のような血管新生が介在する疾患状態の急性または慢性的な治療における医薬の製造での、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用を包含するものである。本発明の化合物は、抗癌剤の製造において有用である。本発明の化合物は、ＫＤＲの阻害によって障害を弱めたり予防するための医薬の製造においても有用である。
本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤または希釈剤とともに、治療上有効量の式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を包含するものである。
本発明はまた、血管新生関連障害を有する患者またはその障害を受けやすい患者におけるその障害の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物およびその化合物の製薬上許容される誘導体を投与する段階を有する方法を包含するものである。
Figure 0004413138
式中、
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立にＣ、ＣＨまたはＮであり；
環Ａは
ａ）５員または６員の部分飽和複素環、
ｂ）５員または６員のヘテロアリール、
ｃ）９員、１０員または１１員の縮合部分飽和複素環、
好ましくはテトラヒドロキノリニル、
ｄ）９員、１０員または１１員の縮合ヘテロアリール、
ｅ）ナフチル、および
ｆ）４員、５員または６員のシクロアルケニル
から選択され、
Ｘは、
Figure 0004413138
 であり；
Ｚは酸素または硫黄であり；
Ｙは、
Figure 0004413138
 から選択され
ｐは０〜２であり；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６およびＲ２で置換されたＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲａとＲｂが一体となってＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成しており、
Ｒｚは、ＣＨ２基のうちの一つが酸素原子もしくは−ＮＨ−で置換されていても良いＣ２〜Ｃ６アルキレニルであり；ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６およびＣ１−４アルキルから選択される１個または２個の基で置換されていても良く；
Ｒｄはシクロアルキルであり；
Ｒは、
ａ）置換もしくは未置換の５〜６員の複素環、
ｂ）置換アリール、および
ｃ）置換もしくは未置換の縮合９〜１４員の二環式または三環式複素環
から選択され；
置換Ｒは、独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、ニトロ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ２で置換された低級アルキル、Ｒ２で置換された低級アルケニルおよびＲ２で置換された低級アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換もしくは未置換の６〜１０員のアリール、
ｂ）置換もしくは未置換の５〜６員の複素環、
ｃ）置換もしくは未置換の９〜１４員の二環式または三環式複素環、
ｄ）シクロアルキル、および
ｅ）シクロアルケニル
から選択され；
置換Ｒ１は、独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ１４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ２で置換された低級アルキル、Ｒ２で置換された低級アルケニルおよびＲ２で置換された低級アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良いフェニルアルキレニル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いヘテロアリールアルキレニル、置換されていても良いフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立に選択される１以上の置換基であり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、複素環、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニルアルキル、複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキルおよび低級ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、直接結合、ＣＨ２基の一つが酸素原子または−ＮＨ−で置換されていても良いＣ２−４−アルキレニル、Ｃ２−４−アルケニレニルおよびＣ２−４−アルキニレニルから選択され；Ｒ４はヒドロキシで置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、フェニルおよび低級アラルキルから選択され；
Ｒ５ａは、Ｈ、低級アルキル、フェニルおよび低級アラルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、低級アルキル、フェニルおよび低級アラルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、５〜６員の複素環およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
ただし、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｙが−ＮＣＨ２−であり、Ｒが４−ピリジルである場合に、Ａはナフチルではなく；さらに、Ｙが−ＮＨＣＨ２−である場合に、Ｒは未置換の２−チエニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルではない。
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物または他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、薬剤併用の有用な効果を提供する投与法で順次にて各薬剤を投与することを包含するものであり、さらには一定比率でのそれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中あるいは各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にそれら薬剤の併用投与を行うことをも包含するものである。
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、腫瘍の予防または治療において当業者には公知の別の治療法と併用することができる。
固定用量で投与する場合、そのような組み合わせ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。式Ｉの化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除とそれに続く放射線療法または静脈注射による化学療法からなる。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大耐容用量よりわずかに少ない量であることから、用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などがあるのが普通である。
併用の薬物化学療法によって腫瘍の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗腫瘍薬が非常に多くある。そのような抗腫瘍薬はいくつかの腫瘍なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。
本発明の化合物と併用することが可能な抗腫瘍剤の第１の群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害薬抗腫瘍剤からなる。好適な代謝拮抗性抗腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（brequinar）ナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、リリー（Lilly）ＤＡＴＨＦ、メレル（Merrel）ダウＤＤＦＣ、デザグアニン（dezaguanine）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（didox）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Wellcome）ＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、ファザラビン（fazarabine）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン（fludarabine）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（methobenzaprim）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート（Warner-Lambert）ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（piritrexim）、プリカマイシン、アサヒケミカル（Ａsahi Ｃhemical）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Erbamont）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害薬類、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（uricytin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第２の群は、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。好適なアルキル化型抗腫瘍薬は、シオノギ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン（altretamine）、アナキシロン（anaxirone）、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（bestrabucil）、ブドチタン（budotitane）、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン（Chinoin）−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Sanofi）ＣＹ−２３３、シプラテート（cyplatate）、デグッサＤ−１９−３８４、スミモト（Sumimoto）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスプロムスチン、ジ白金細胞増殖抑制剤、エルバ（Erba）ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（elmustine）、エルバモント（Erbamont）ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン（fotemustine）、ユニメド（Unimed）Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（hepsul-fam）、イホスファミド、イプロプラチン（iproplatin）、ロムスチン、マフォスファミド（mafosfamide）、ミトラクトール（mitolactol）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（oxaliplatin）、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニマスチン、プロター（Proter）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（spiromustine）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（tauromustine）、テモゾロミド（temozolomide）、テロキシロン（teroxirone）、テトラプラチン（tetraplatin）およびトリメラモール（trimelamol）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第３の群は、抗生物質型抗腫瘍薬からなる。好適な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（actinoplanone）、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（aeroplysinin）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ３、日本曹達アニソマイシン類、アントラサイクリン、アジノマイシン（azinomycin）−Ａ、ビスカベリン（bisucaberin）、ブリストール−マイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ditrisarubicin）Ｂ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（elsamicin）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（erbstatin）、エソルビシン（esorubicin）、エスペラミシン（esperamicin）−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ２１９５４、フジサワＦＫ−９７３、ホストリエシン（fostriecin）、フジサワＦＲ−９００４８２、グリドダクチン（glidobactin）、グレガチン（gregatin）−Ａ、グリンカマイシン（grincamycin）、ヘルビマイシン（herbimycin）、イダルビシン、イルジン類（illudins）、カズサマイシン、セサリロジン類（kesarirhodins）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（neoenactin）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（International）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（oxalysine）、オキサウノマイシン（oxaunomycin）、ペプロマイシン、ピラチン（pilatin）、ピラルビシン（pirarubicin）、ポロトラマイシン（porothramycin）、ピリンダナイシン（pyrindanycin）Ａ、トビシ（Tobishi）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（rapamycin）、リゾキシン、ロドルビシン（rodorubicin）、シバノミシン（sibanomicin）、シウェンマイシン（siwenmycin）、住友ＳＭ５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（sorangicin）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（steffimycin）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンタシン（terpentecin）、トラジン（thrazine）、トリクロザリン（tricrozarin）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（zorubicin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第４の群は、抗その他の抗腫瘍薬群からなり、それには、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤などがある。それらは、α−カロチン、α−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン（acitretin）、バイオテク（Biotec）ＡＤ−５、キョーリンＡＨＣ−５２、アルストニン（alstonine）、アモナフィデ（amonafide）、アムフェチニル（amphethinile）、アムサクリン、アンギオスタット（Angiostat）、アンキノマイシン（ankinomycin）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリン・グリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Avarol）、バッカリン（baccharin）、バトラシリン（batracylin）、ベンフルロン（benfluron）、ベンゾトリプト（benzotript）、イプセン−ビューフォー（Ipsen-Beaufour）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター（Vestar）ボロン−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド（caracemide）、カルメチゾール（carmethizole）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキザロン、ケメス（Chemes）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Chemex）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランベルトＣＩ−９２１、ワーナー−ランベルトＣＩ−９３７、ワーナー−ランベルトＣＩ−９４１、ワーナー−ランベルトＣＩ９５８、クランフェヌール（clanfenur）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Contracan）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（crisnatol）、クラデルム（curaderm）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（cytocytin）、メルツ（Merz）Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（datelliptinium）、ジデムニン（didemnin）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（dihydrolenperone）、ジナリン（dinaline）、ジスタマイシン、東洋製薬（Toyo Pharmar）ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル・エリプラビン（docetaxel elliprabin）、酢酸エリプチナム（elliptinium）、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン類（epothilones）、エルゴタミン、エポトシド、エトレチネート、フェンレチニド（fenretinide）、フジサワＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（genkwadaphnin）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォラン（grifolan）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（homoharringtonine）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ilmofosine）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモー（Ramot）Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン（leukoregulin）、ロニダミン、ルントベック（Lundbeck）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（marycin）、めれる・ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Medco）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（merbarone）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティックス（Molecular Genetics）ＭＧＩ１３６、ミナクチビン（minactivin）、ミトナフィデ（mitonafide）、ミトキドン・モピダモール（mitoquidone mopidamol）、モトレチニド（motretinide）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン（Normosang）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ocreotide）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（oquizanocine）、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（pancratistatin）、パゼリプチン（pazelliptine）、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランベルトＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファブレ（Pierre Fabre）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（piroxantrone）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（polypreic acid）、エファモール（Efamol）ポルフィリン、プロビマン（probimane）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Invitron）プロテアーゼネキシンＩ、トービシ（Tobishi）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（restrictin）−Ｐ、レテリプチン（retelliptine）、レチノイン酸、ローヌ−プーランＲＰ−４９５３２、ローヌ−プーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（SeaPharm）ＳＰ１００９４、スパトール（spatol）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Unimed）、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（strypoldinone）、スチポルジノン（Stypoldione）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシド・ジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、テイジンＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（thaliblastine）、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン（topotecan）、トポスチン（Topostin）、テイジンＴＴ８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、クライン（ukrain）、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（vinestramide）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビントリプトール（vintriptol）、ビンゾリジン（vinzolidine）、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
別の形態として、本発明の化合物は、アセマンナン（acemannan）、アクラルビシン、アルデスロイキン（aldesleukin）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、アリトレチノイン（alitretinoin）、アルトレタミン（altretamine）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（amrubicin）、アムサクリン、アナグレリド（anagrelide）、アナストロゾール（anastrozole）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ancestim）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Novelos）、ベキサロテン（bexarotene）、ビカルタミド（bicalutamide）、ブロクスウリジン、カペシタビン（capecitabine）、セルモロイキン（celmoleukin）、セトロレリックス（cetrorelix）、クラドリビン（cladribine）、クロトリマゾール、シタラビン・オクフォスフェート（ocfosfate）、ＤＡ３０３０（Dong-A）、ダクリズマブ（daclizumab）、デニロイキン・ジフチトックス（denileukin diftitox）、デスロレリン（deslorelin）、デキスラゾキサン（dexrazoxane）、ジラゼプ、ドセタキセル（docetaxel）、ドコサノール（docosanol）、ドキセルカルシフェロール（doxercalciferol）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（edelfosine）、エドレコロマブ（edrecolomab）、エフロルニチン（eflornithine）、エミテフル（emitefur）、エピルビシン、エポエチン（epoetin）−β、リン酸エトポシド、エキセメスタン（exemestane）、エキシスリンド（exisulind）、ファドロゾール（fadrozole）、フィルグラスチム（filgrastim）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（fludarabine）、フォルメスタン（formestane）、フォテムスチン（fotemustine）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（gemcitabine）、ゲムツズマブ・ゾガミシン（gemtuzumab zogamicin）、ギメラシル（gimeracil）／オテラシル（oteracil）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（glycopine）、ゴセレリン（goserelin）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェト蛋白、イバンドロン酸（ibandronic acid）、イダルビシン、（イミキモド（imiquimod）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（iobenguane）、イリノテカン（irinotecan）、イルソグラジン（irsogladine）、ランレオチド（lanreotide）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（leflunomide）、レノグラスチム（lenograstim）、硫酸レンチナン、レトロゾール（letrozole）、白血球α−インターフェロン、ロイプロレリン（leuprorelin）、レバミソール（levamisole）＋フルオロウラシル、リアゾロール（liarozole）、ロバプラチン（lobaplatin）、ロニダミン、ロバスタチン（lovastatin）、マソプロコール（masoprocol）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（mifepristone）、ミルテフォシン（miltefosine）、ミリモスチム（mirimostim）、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（mitoguazone）、ミトラクトール（mitolactol）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（molgramostim）、ナファレリン（nafarelin）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（nartograstim）、ネダプラチン（nedaplatin）、ニルタミド（nilutamide）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激蛋白、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（octreotide）、オプレルベキン（oprelvekin）、オサテロン（osaterone）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（pirarubicin）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（porfimer）ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド（raltitrexed）、ラスブリカーゼ（rasburicase）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（rituximab）、ロムルチド（romurtide）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（lexidronam）、サルグラモスチム（sargramostim）、シゾフィラン（sizofiran）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、ソネルミン（sonermin）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（tasonermin）、タザロテン（tazarotene）、テガフール、テモポルフィン（temoporfin）、テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン（thymalfasin）、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン（toremifene）、トシツモマブ（tositumomab）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（trastuzumab）、トレオスルファン（treosulfan）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（triptorelin）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（valrubicin）、ベルテポルフィン（verteporfin）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビルリジン（VIRULIZIN）、ジノスタチン・スチマラマー（stimalamer）またはゾレドロン酸（zoledronic acid）；アバレリックス（abarelix）；ＡＥ９４１（Aeterna）、アンバムスチン（ambamustine）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Genta）、ＡＰＣ８０１５（Dendreon）、セツキシマブ（cetuximab）、デシタビン（decitabine）、デキサミノグルテチミド（dexaminoglutethimide）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Elan）、ＥＭ８００（Endorecherche）、エニウラシル（eniluracil）、エタニダゾール（etanidazole）、フェンレチニド（fenretinide）、フィルグラスチム（filgrastim）ＳＤ０１（Amgen）、フルベストラント（fulvestrant）、ガロシタビン（galocitabine）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Vical）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イロマスタット（ilomastat）、ＩＭ８６２（Cytran）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（iproxifene）、ＬＤＩ２００（Milkhaus）、レリジスチム（leridistim）、リンツズマブ（lintuzumab）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Biomira）、癌ＭＡｂ（Japan Pharmaceutical Development）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Medarex）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（CRC Technology）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（ＴTrilex）、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡｂ（Techniclone）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Antisoma）、マリマスタット（marimastat）、メノガリル、ミツモマブ（mitumomab）、モテキサフィン（motexafin）ガドリニウム、ＭＸ６（Galderma）、ネララビン（nelarabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、Ｐ３０蛋白、ペグビソマント（pegvisomant）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（prinomastat）、ＲＬ０９０３（Shire）、ルビテカン（rubitecan）、サトラプラチン（satraplatin）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（sparfosic acid）、ＳＲＬ１７２（SR Pharma）、ＳＵ５４１６（SUGEN）、ＴＡ０７７（Tanabe）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（thaliblastine）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（etiopurpurin）スズ、チラパザミン（tirapazamine）、癌ワクチン（Biomira）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（Sloan Kettering Institute）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Royal Newcastle Hospital）またはバルスポダル（valspodar）などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
あるいは本発明の化合物は、ｐ３８阻害薬およびＣＤＫ阻害薬のような他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属基質プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）およびエトリコキシブ（etoricoxib）のようなＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ類、ＳＯＤ模倣薬またはαｖβ３阻害薬などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
本発明は、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の製造方法を含む。
式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の群には、それらの製薬上許容される塩も含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（palmoic）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸がある。式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、あるいは１級、２級および３級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（aistidine）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。
さらに、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなどの長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロマイドなどのアラルキルハライドおよびその他のものなどの薬剤で４級化することができる。それによって、水溶性もしくは水分散性あるいは油溶性もしくは油分散性の生成物が得られる。
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、あるいは有機塩基との塩などがある。好ましい塩には、塩酸塩、リン酸塩およびエジシル酸塩などがある。
そのような塩の別の例が、文献に記載されている（Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977)）。
一般合成手順
本発明の化合物は、下記の図式１〜４８の手順に従って合成することができ、それらの図式において、別段の記載がある場合を除いて置換基は上記の式Ｉ〜ＸＩＩＩで定義の通りである。
Figure 0004413138
環状アミドは、図式１に示した方法に従って製造することができる。化合物１のアミノ基（Ｒ０はアルキル、アリールなどである）を、無水Ｂｏｃなどで保護し、次に塩基などで処理してエステルを脱離させて、保護アミン／遊離酸２を形成する。別法として、当業界で公知の他のアミノ保護基を用いることができる。置換アミンをＥＤＣなどで遊離酸とカップリングさせて、保護アミン／アミド３を形成する。保護アミン部分を、酸などで脱保護し、１段階還元的アルキル化によってカルボニル含有化合物（Ｒ′はＨ、ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６およびＣ１−４アルキルである）と反応させて、１−アミド−２置換アミノ化合物４を形成する。好ましくはそのアミノ化は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはプロパノールなどのアルコール中、約０〜５０℃の温度、例えば室温で行う。アルデヒドまたはケトンが好ましいカルボニル含有化合物である。別のカルボニル含有化合物は、例えば重亜硫酸付加物またはアルコール、例えば低級ヒドロキシアルキル化合物と化合物のヘミアセタール、アセタール、ヘミケタールもしくはケタール；あるいはメルカプタン、例えば低級アルキルチオ化合物と化合物のチオアセタールまたはチオケタールである。還元的アルキル化は好ましくは、常圧または０．１〜１０メガパスカル（ＭＰａ）での好ましくは炭素などの担体材料に結合した白金もしくは特にはパラジウムなどの触媒またはラネーニッケルなどの重金属触媒存在下での水素化によって、あるいは水の存在下もしくは非存在下での通常の溶媒、例えばＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのアルコールまたはエーテル、例えばＴＨＦなどの環状エーテル中、好適な酸、好ましくは低級アルキルカルボン酸、特には酢酸などの比較的弱い酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸の存在下での複雑な水素化物、例えば水素化ホウ素化合物、特には水素化ホウ素シアノアルカリ金属、例えば水素化ホウ素シアノナトリウムによる還元によって行う。
Figure 0004413138
別法として、図式２に示した方法に従って、混合酸／アミン５から化合物４を製造することができる。例えばＥＤＣなどのカップリング試薬などを用いて、置換アミンを混合酸／アミン５とカップリングさせて、混合アミン／アミド６を形成する。酸ハロゲン化物、酸無水物、カルボン酸、エステル、ケトン、アルデヒドなどの置換カルボニル化合物を混合アミン／アミド６に加え、次に還元を行って、置換アミド／置換アミン化合物４を得た。
Figure 0004413138
イミノ化合物７は、置換カルボニル化合物との反応などによって、混合アミン／アミド６から形成することができる。
Figure 0004413138
置換環状カルボキサミドは、図式４に示した方法によって、相当するイミノ類縁体から製造することができる。イミノ化合物７を還元剤で処理することで、化合物４を得る。イミン二重結合に水素を付加するのに用いることができる試薬には、ＴＨＦ中のボラン、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ中のナトリウムおよび触媒存在下での水素などがある。
Figure 0004413138
置換カルボキサミド４は、図式５に示した方法によって、相当するハロ類縁体８から製造することができる。置換アミノ酸９は、約８０℃などの好適な温度で、アミンと反応させる等によって、相当するクロロ化合物８から製造される。好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤存在下に、酸９をアミンとカップリングさせて、相当するアミド４を形成する。
このアミノ化法は、反応で生成する酸を中和するのに好適な塩基（金属炭酸塩、例えばＫ２ＣＯ３など）の存在下に、銅［０］あるいは酸化銅［Ｉ］、臭化銅［Ｉ］またはヨウ化銅［Ｉ］のような銅［Ｉ］化合物などの銅触媒を用いるウールマン型反応として行うことができる。この反応については、文献に総説がある（Houben-Weyl ″Methoden der Organischen Chemie″, Band 11/1, page 32-33, 1958, Organic Reactions, 14, page 19-24, 1965およびJ. Lindley (1984), Tetrahedron, 40, page 1433-1456）。触媒の量は代表的には、１〜２０モル％の範囲である。この反応は、６０〜１８０℃の温度範囲にて不活性雰囲気下に、エーテル（例えばジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド（例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン）などの不活性の非プロトン性溶媒中で行う。
別のアミノ化法では、ＶＩＩＩ族元素を用い、その場合に触媒の金属核は、アリール−ハロゲン結合への酸化的付加を受ける能力を有するパラジウムもしくはニッケルなどの０価遷移金属でなければならない。金属の０価状態は、Ｍ［ＩＩ］状態からinsituで発生させることができる。その触媒錯体には、ホスフィン類もしくはビホスフィン類、イミン類またはアルシン類のアルキル、アリールまたはヘテロアリール誘導体などのキレート形成配位子などがあり得る。好ましい触媒はパラジウムまたはニッケルを含む。そのような触媒の例には、塩化パラジウム［ＩＩ］、酢酸パラジウム［ＩＩ］、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム［０］およびニッケル［ＩＩ］アセチルアセトネートなどがある。金属触媒は代表的には、０．１〜１０モル％の範囲である。キレート形成配位子は、例えばトリブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィン、トリ−（オルト−トリル）ホスフィンのようなトリアリールホスフィンおよびトリ−２−フリルホスフィンなどのトリヘテロアリールホスフィンの場合のような一座配位であることができるか、あるいは２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの場合のように二座配位であることができる。前記支持配位子は、金属錯体の形で金属中心に対して錯形成してから反応混合物に加えることができるか、あるいは別個の化合物として反応混合物に加えることができる。支持配位子は代表的には、０．０１〜２０モル％の範囲で存在させる。トリアルキルアミン（例えばＤＩＥＡまたは１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン）、Ｉ族アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）または炭酸塩（例えば炭酸セシウム）またはリン酸カリウムなどの好適な塩基を反応混合物に加える必要がある場合が多い。この反応は代表的には、６０〜１８０℃の温度範囲で不活性雰囲気下にて、エーテル（例えば、ジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド（例えば、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン）などの不活性非プロトン性溶媒中で行う。
アミノ化は好ましくは、適切な温度、例えば約４０℃〜約１８０℃の温度範囲で、必要に応じて、例えば窒素もしくはアルゴン雰囲気などの不活性ガス雰囲気下にて、例えばＤＭＦもしくはジメチルアセトアミドなどのカルボン酸アミド、例えばＴＨＦもしくはジオキサンなどの環状エーテルまたは例えばＣＨ３ＣＮなどのニトリルあるいはそれらの混合物中のような、不活性で非プロトン性の、好ましくは脱水溶媒または溶媒混合物中で行う。
Figure 0004413138
置換カルボキサミド４は、図式６に示した方法によって、相当するハロ類縁体８から製造することができる。クロロ酸８を、好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下にアミンとカップリングさせて、相当するクロロアミド１０を形成する。約８０℃などの好適な温度でアミンと反応させる等によって、相当するクロロ化合物１０から置換アミノ−アミド４を製造する。このアミノ化反応は、ナトリウムｔ−ブトキシドもしくは炭酸セシウムなどの非プロトン性塩基存在下でのパラジウム触媒、あるいはニッケル触媒または銅触媒などの適切な触媒存在下に行うことができる。
Figure 0004413138
置換カルボキサミド４は、図式７に示した方法によって、相当するブロモ／クロロ類縁体１１から製造することができる。ブロモ／クロロ酸１１を、好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下にアミンとカップリングさせて、相当するブロモ置換アミド１２を形成する。ブロモアミド１２および好適なボロン酸を用いるスズキカップリングによって、置換アミド１０を得る。置換アミノ−アミド４は、図式６に示した方法に従って、相当するクロロ化合物１０から製造される。
Figure 0004413138
置換チオフェン１６は、図式８の方法によって製造することができる。３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エステル１３の遊離アミノ基を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＡＰなどの好適な溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏを加える等によって保護することができる。エステルを塩基などを用いて脱離させて、遊離の酸１４を形成する。ＤＩＥＡ、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下に置換アミンとカップリングさせる等によって、チオフェンアミド１５を酸１４から形成する。２−保護−アミノチオフェンアミド１５を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２などを用いて脱保護する。還元剤ＮａＣＮＢＨ３などの存在下に置換カルボキシアルデヒドまたは同様の活性カルボニル化合物などを用いて遊離のアミンをアルキル化して、化合物１６を形成する。
Figure 0004413138
図式９に示した方法等によって、置換ピリジンを製造することができる。好適な温度で、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中、ＥＤＣおよびＨＯＢｔなどを用いて、２−アミノニコチン酸１７を置換アミンとカップリングさせて、ニコチンアミド１８を形成する。ニコチンアミド１８を４−ピリジンカルボキシアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などで還元的にアルキル化することで、２−置換アミノ−ピリジルカルボキサミド１９を得る。
Figure 0004413138
図式１０に示した方法によって、置換ピリジンを製造することができる。約１００℃を越える温度などの好適な温度で、２−クロロ−ニコチン酸２０をアミン２１とカップリングさせて、２−置換アミノ−ニコチン酸２２を得る。ＢＯＰ−Ｃｌなどのカップリング試薬およびＴＥＡなどの塩基存在下に２−置換アミノ−ニコチン酸２２を置換アミンと反応させて、２−置換アミノ−ニコチンアミド１９を形成する。
別法として、最初に２−クロロ−ニコチニルクロライド（ＬＧはＣｌである）をＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下にＲ１−ＮＨ２とカップリングさせてアミド２０Ａを形成し、次にピリジルメチルアミンとカップリングさせて２−置換アミノ−ニコチンアミド１９を得る。
Figure 0004413138
図式１１に示した方法によって、イミノ置換ピリジンを製造することができる。（２−アミノ−（４−ピリジル））−カルボキサミド２３を、例えばｐ−トルエンスルホン酸・１水和物の存在下に４−ピリジン−カルボキシアルデヒドと反応させて、イミノ化合物２４を得る。
Figure 0004413138
別法により、図式１２に示した方法によって、置換ピリジンを製造することができる。イミノ化合物２４をＮａＢＨ４などで還元して、置換アミン２５を形成する。
Figure 0004413138
図式１３に示した方法によって、置換ピリジンを製造することができる。次亜臭素酸ナトリウムの溶液を新しく調製し、２−ヒドロキシニコチン酸２６に加え、好ましくは約５０℃の温度で加熱する。ブロモ化合物２７を形成するには、別の次亜臭素酸ナトリウムが必要な場合がある。好ましくは室温より高い温度、より好ましくは約８０℃で５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸２７を塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−ニコチン酸類縁体２８を形成する。好ましくはＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下に、酸をアミンとカップリングさせて、相当する置換アミド２９を形成する。ブロモアミドおよび好適なボロン酸とのスズキカップリングによって、置換ニコチンアミド３０を得る。約８０℃などの好適な温度で置換アミンと反応させる等によって、相当するクロロ化合物３０から２−アミノニコチンアミド３１を製造する。
Figure 0004413138
図式１４に示した方法に従って、スルホンアミド３２をアミン６から製造することができる。スルホニルハライド（好ましくはクロロもしくはブロモ）、スルホン酸、活性化エステルまたは反応性無水物、あるいは環状アミドなどの形態などの置換スルホニル化合物をアミン６に加えて、スルホンアミド化合物３２を得る。
この反応は、ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度の温度で、ＤＩＥＡもしくはＤＭＡＰなどの好適な塩基存在下に行う。
化合物６のアミノ基は好ましくは、特にそれと反応するスルホニル基が反応性型で存在する場合には遊離形である。しかしながらそのアミノ基はそれ自体、例えばジエチルクロロホスファイト、１，２−フェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファイト、エチレンクロロホスファイトまたはテトラエチルピロホスファイトなどのホスファイトとの反応によって、誘導体とすることができる。アミノ基を有するそのような化合物の誘導体も、カルバミン酸ハライドまたはイソシアネートであることができる。
活性化スルホン酸エステル、反応性無水物または反応性環状アミドと相当するアミンとの縮合は通常、炭酸水素または炭酸アルカリ金属などの無機塩基、あるいは特には例えば簡単な低級（アルキル）３−アミン、例えばＴＥＡもしくはトリブチルアミンなどの有機塩基、または上記の有機塩基のいずれかの存在下に行う。所望に応じて、例えば遊離カルボン酸について記載のように、さらに縮合剤を用いる。縮合は好ましくは、不活性で非プロトン性の、好ましくは脱水溶媒または溶媒混合物、例えばホルムアミドもしくはＤＭＦなどのカルボン酸アミド、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＣｌ４もしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、例えばアセトンなどのケトン、例えばＴＨＦもしくはジオキサンなどの環状エーテル、例えばＥｔＯＡｃなどのエステルまたは例えばＣＨ３ＣＮなどのニトリルあるいはそれらの混合物中、適宜に低温または高温で、例えば約−４０℃〜約＋１００℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃の温度範囲で、アリールスルホニルエステルを用いる場合には約１０〜３０℃の温度で、必要に応じて不活性ガス雰囲気、例えば窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。
例えばＥｔＯＨなどのアルコール溶媒またはベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族溶媒も使用可能である。水酸化アルカリ金属が塩基として存在する場合、適宜にアセトンを加えることもできる。
Figure 0004413138
図式１５に示した方法によって、置換ピリジンを製造することができる。２−クロロニコチン酸３３および置換アミンを、前記の図式に示したものと同様の条件下でカップリングさせて、アミド３４を得る。約８０℃より高温、好ましくは約１００℃より高温、より好ましくは約１３０℃などの好適な温度で無希釈にて置換アミンと反応させる等によって、アミド３４から６−クロロ−２−アミノピリジン３５を製造する。６−クロロ−２−アミノピリジン３５を、水素化など、例えばＰｄ／Ｃ存在下にＨ２で処理することによって脱塩素化して、本発明の他の化合物３６を得る。
Figure 0004413138
例えば図式１６に示した手順によって、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジル置換アニリンを製造する（Ｒｘは、置換Ｒ１について使用可能なものから選択される置換基である）。ニトロベンゼン化合物３７を、例えばＨ２ＳＯ４などの酸の存在下に臭素で、あるいはＮＢＳで臭素化して、３−ブロモ誘導体３８を得る。トルエンなどの好適な溶媒中、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃でのブロモ誘導体３８および置換ピリジルボロン酸のスズキカップリングによって、ピリジル誘導体３９を得る。好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃でヨウ化メチルでの処理などによってニトロフェニルピリジン３９をアルキル化することで、ピリジニウム化合物４０を得て、それを例えばＮａＢＨ４によって還元することで、テトラヒドロピリジン４１を得る。
Figure 0004413138
図式１７に記載の手順などによって、６−アミノ置換ピリジンが製造される。図式１３の方法と同様に、クロロピリジン４２を好ましくは約５０℃より高温で、より好ましくは約８０℃で、アミンと反応させて、６−アミノピリジン４３を得る。
Figure 0004413138
図式１８に記載の手順などによって、一連の置換アニリンが製造される。ニトロベンジルブロマイド４４をほぼ室温の温度などでモルホリンとカップリングさせて、複素環メチルニトロベンゼン誘導体を得る。鉄粉などを用いた、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃でニトロ化合物を還元することで、複素環メチル置換アニリン４５を得る。
標準的な保護剤およびＢＯＣ化学などの当業界で公知の化学などを用いて、保護アルキルアミン置換アニリンを、ニトロを持たないアミン４６から製造することができる。鉄粉などを用いた、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃で保護ニトロ化合物を還元することで、アニリン４７を得る。
スルホンアミド置換アニリンを、ニトロベンゼンスルホニルクロライド４８から製造することができる。ＥｔＯＨなどプロトン性溶媒中、ほぼ室温等の温度で、置換ピペラジン、ピペリジンなどの反応性複素環化合物とニトロベンゼンスルホニルクロライド４８とのカップリングによって、ニトロベンゼンスルホンアミド４８を得る。好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃での鉄粉などを用いたニトロベンゼンスルホンアミドの還元によって、アニリン４９を得る。
Figure 0004413138
図式１９に記載の手順などによってＲｙがパーハロアルキル基を表す一連のパーハロアルキル−置換アニリン５２が製造される。１−ニトロ−４−（パーフルオロエチル）ベンゼンを、文献（John N. Freskos, Synthetic Communications, 18(9), 965-972 (1988)）に記載の方法によって合成することができる。別法として、グレゴリーらの報告（W. A. Gregory, et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578）に記載の方法によって、Ｘａがヨウ素などの脱離基であるニトロ化合物から、１−ニトロ−４−（パーフルオロアルキル）ベンゼンを合成することができる。
約５０℃より高温、好ましくは約８０℃での鉄粉などによるニトロベンゼン５１の還元によって、アニリン５２を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２などを用いる水素化も可能である。
Figure 0004413138
図式２０に記載の手順などによって、別の一連の置換アニリンが製造される（図式においてＲｘは、置換Ｒ１について使用可能なものから選択される置換基である）。Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミンおよびＰＰｈ３およびＤＥＡＤでの処理を含むミツノブ反応などによって、２−アルコキシ置換アニリン５５を、相当するフェノール化合物５３から製造して、相当するニトロ化合物５４を得て、次にＨ２などを用いる水素化によってアニリン５５を得る。
別法として、約５０℃より高温、好ましくは約１００℃より高温、より好ましくは約１７０℃で、Ｎ−置換−ビス（２−クロロエチル）アミン、Ｋ２ＣＯ３およびＮａＩなどの塩基でアニリン５６を処理することで、ピペラジニル置換アニリン５８を製造して、ピペラジニルベンゼン化合物５７を得ることができる。０℃より高温、好ましくはほぼ室温でのＨ２ＳＯ４およびＨＮＯ３などを用いたニトロ化と、それに続くＨ２雰囲気などを用いた水素化によって、置換アニリン５８を得る。
別法として、フルオロ−ニトロ−置換アリール化合物５９の処理によって、ピペラジニル置換アニリン６１を製造することができる。フルオロ−ニトロ−置換アリール化合物５９および１−置換ピペラジンを、好ましくは無希釈で、約５０℃より高温、好ましくは約９０℃にて加熱することで、ピペラジニル−ニトロアリール化合物６０を得る。１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などを用いた水素化によって、置換アニリン６１を得る。
Figure 0004413138
図式２１に記載の手順などによって、置換インドリンが製造される。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３の存在下にニトロインドリン６２およびケトンから、置換アミノインドリン６４を製造して、１−置換インドリン６３を形成する。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２などによって、ニトロインドリン６３を水素化して、アミノ−インドリン６４を得る。
別法として、置換アミノ−インドリン６７ニトロインドリン６２から製造される。ニトロインドリン６２を酸塩化物と反応させて、アミドを形成する。ＮａＩなどの存在下、約５０℃より高温、好ましくは約７０℃の温度で、１級アミンもしくは２級アミン、好ましくは２級アミンでさらに処理することで、ニトロインドリン６５を得る。ニトロ化合物６５をＰｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２などで水素化して、アミノ−インドリン６６を得る。カルボニルをＢＨ３−ＴＨＦなどによって還元して、１−アミノアルキルインドリン６７を得る。
Figure 0004413138
図式２２に記載の手順などによって、置換インドリンが製造される。塩化アセチルまたは無水酢酸、ＤＩＥＡおよびＤＭＡＰなどを用いる標準的なカップリング化学下にて、ほぼ室温の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦおよび／またはＤＭＡＣなどの好適な溶媒中で、ハロ−５−ニトロアニリン６８（ＬＧは、臭素または塩素、好ましくは塩素である）をアシル化することで、置換アセトアミド６９を製造する。約０℃〜室温の温度、好ましくは室温で脱水ＤＭＦ中ＮａＨなどの塩基および３−ブロモ−２−メチルプロペンもしくは３−クロロ−２−メチルプロペンなどの３−ハロ−２−メチルプロペンで処理することで；あるいは室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約６０℃より高温でＣｓＣＯ３で処理することで、アセトアミド６９から、Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド７０を製造する。約５０℃より高温、好ましくは約８０℃でのヘック型反応（塩基、例えばテトラエチルアンモニウムクロライド、ギ酸ナトリウムおよびＮａＯＡｃ存在下でのＰｄ（ＯＡｃ）２による処理）などによってＮ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド７０を環化させることで、保護（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン７１を得る。約５０℃より高温、好ましくは約７０〜８０℃でＡｃＯＨまたはＨＣｌなどの強酸などによって脱保護することで、３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル７２を得る。別法として、保護ジヒドロ−６−ニトロインドリン７１を、Ｆｅによって、あるいは過剰のＮＨ４ＣＯ２Ｈ存在下で１０％Ｐｄ／Ｃによって、あるいは触媒存在下でのＨ２によって還元することで、保護ジヒドロ−６−アミノインドリン７１ａを形成する。
Figure 0004413138
図式２３に記載の手順などによって、置換アニリンが製造される。ＭｅＯＨおよび酸などで処理することで、酸７３からニトロフェニルエステル７４を形成する。塩基とそれに続くハロゲン化アルキルによる処理などによってエステル７４をアルキル化することで、分岐アルキル化合物７５を得る。ＢＨ３などによるエステル７５の還元によって、アルコール７６を得る。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド存在下にＴＰＡＰで処理することなどによって、アルコール７６からアルデヒド７７を製造する。次に、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドおよびＫＨＭＤＳで処理することで７７を得る。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などを用いてモルホリンとアルデヒド７７をカップリングさせることで、３級アミン７８を得る。酸、例えばＡｃＯＨおよび亜鉛などを用いてニトロ化合物を還元することで、アニリン７９を得る。
Figure 0004413138
図式２４に記載の手順などによって、置換アミノメチル化合物が製造される。ピペリジンメタノール８０を、ホルムアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３と反応させる。次に、水素化ナトリウムなどの塩基およびハロ置換ニトリルによってエーテル８１を得る。上記の条件下での８１の水素化によって、アミノメチル化合物８２を得る。
Figure 0004413138
図式２５に記載の手順などによって、置換アニリン化合物が製造される（Ｒｘは置換Ｒ１について使用可能なものから選択される置換基であり、好ましくはハロアルキルまたはアルキルである）。図式４６に記載のものと同様にして製造したアルキニル−アニリン８４を、Ｐｄ（ＯＨ）２などの触媒存在下でのＨ２などによって水素化して、置換アルキル８５を得る。
Figure 0004413138
図式２６に記載の手順などによって、置換ブロモフェニル化合物が製造される。置換されていても良いニトロベンゼン８６、硫酸銀（ＩＩ）およびＨ２ＳＯ４などの酸に臭素を加えて、ブロモ誘導体８７を得る。
Figure 0004413138
図式２７に記載の手順などによって、置換アニリンが製造される（ＲｔおよびＲｖはアルキルであるか、あるいは窒素原子と一体となって４〜６員の複素環を形成している）。約０℃〜約室温の温度などで、アクリロイルクロライド８８をアミン、好ましくは２級アミンと反応させて、アミド８９を形成する。例えば密閉容器中にて約５０℃より高温、好ましくは約１２０℃で、塩基、例えばＴＥＡなどの存在下に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４とともにアミド８９と、ブロモ−ニトロベンゼン８７を反応させて、置換アルケン９０を形成する。触媒、例えばＰｄ／Ｃ触媒存在下でのＨ２などによってアルケン９０を水素化することで、置換アニリン９１を得る。約５０℃より高温、好ましくは約８０℃でＬｉＡｌＨ４などでアミド９１を還元することで、アニリン９２を得る。
Figure 0004413138
図式２８に記載の手順などによって、置換インドールが製造される。塩基、例えばＫ２ＣＯ３存在下に、ニトロインドール９３をハロ化合物とカップリングさせる。約５０℃より高温、好ましくはほぼ還流で加熱することで、置換−ニトロ−１Ｈ−インドール９４を得る。上記の条件と同様の水素化によって、アミノ誘導体９５を得る。
Figure 0004413138
図式２９に記載の手順などによって、置換ピリミジンが製造される。上記の手順と同様にして、２−メチルチオ−５−ピリミジル酸９８を相当するエステル９６から製造する。ＨＡＴＵおよびＴＥＡなどの塩基存在下などでアミンとカップリングさせることで、アミド９９を酸９８から形成する。ラネー−Ｎｉおよび好ましくはほぼ還流温度での加熱などによってメチルチオ基を脱離させて、ピリミジン１００を形成する。
Figure 0004413138
図式３０に記載の手順などによって、置換アミノメチル化合物が製造される（ＬＧはＣｌなどの脱離基である）。ＮａＨなどの強塩基をアルコールに加え、約５０℃で加熱してナトリウムアルコキシドを形成し、それを２−クロロ−４−シアノピリジンなどのハロ化合物に加え、約５０℃より高温、好ましくは約７０℃で加熱して、エーテル１０２を形成する。水素化によってアミノメチル誘導体体１０３を得る。
Figure 0004413138
図式３１に記載の手順などによって、置換アニリンが製造される。ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３存在下にハロアルキルアルコール１０４をアルコールで処理することによって、エーテル１０５または１０６を得る。
Figure 0004413138
図式３２に記載の手順などによって、官能化ピリジンが製造される。約０℃以下の温度、好ましくは約−７８℃で、ＬＤＡなどの塩基で２−フルオロピリジン１０７を処理し、乾燥ＣＯ２気流で反応停止して、ニコチン酸１０８を形成する。別法として、好ましくは使用前にＮ２で乾燥させた固体ＣＯ２（ドライアイス）を用いることができる。塩化チオニルで処理し、約５０℃より高温、好ましくはほぼ還流で加熱する等によって、酸１０８を酸ハライド１０９に変換する。
Figure 0004413138
図式３３に記載の手順などによって、クロロ−置換ピリジン１１０が製造される。ほぼ室温でＴＥＡなどの塩基存在下にクロルギ酸エチルによって２−クロロニコチン酸を活性化する。アミンと反応させることで、アミド１１０を製造する。別法として、ポリマー支持ＤＩＰＥＡなどを用いて酸塩化物１１１をアミンをカップリングさせて、アミド１１０を形成することができる。ポリマー支持トリスアミン樹脂で反応混合物を処理することで、過剰の酸塩化物を除去する。
Figure 0004413138
図式３４に記載の手順などによって、アミノ−置換インドール１１０が製造される。ＮａＯＭｅの存在下に約５０℃より高温、好ましくはほぼ還流で、ニトロインドリン１１２をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させて、３−置換インドール１１３を形成する。前記の方法による水素化によって、アミノインドール１１４を得る。
Figure 0004413138
図式３５に示した方法によって、アルキル化インダゾールを製造することができる。ＴＨＦなどの溶媒中の６−ニトロインダゾール１１５の溶液に、室温以下の温度、好ましくは約０℃でＮａＨなどの強塩基を加える。Ｒ″がメチルであるものなどのアルキルハライドを加え、ほぼ室温の温度で反応させて、１−アルキル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１１６を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによってニトロインダゾール１１６を水素化して１−置換−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール１１７を得る。
Figure 0004413138
図式３６に示した方法によって、臭素化インダゾールを製造することができる。ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１）およびｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン１１８の混合物などの酸性溶液に、ほぼ室温でＮＢＳをゆっくり加えることで、臭素化化合物１１９を得る。
Figure 0004413138
図式３８に示した方法によって、置換アニリンを製造することができる。１−（置換）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン１２０（Ｒｘは、置換Ｒ１について使用可能なものから選択される置換基である）およびＮ−メチルピペラジンの混合物を、溶媒を用いたりまたは用いずに、好ましくは溶媒を用いずに、室温より高温、好ましくは約１００℃より高温、より好ましくは約１３０℃の温度で加熱して、１−［５−（置換）−２−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン１２１を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによってニトロ化合物１２１を水素化して、４−（置換）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン１２２を得る。
Figure 0004413138
図式３８に示した方法によって、三環式複素環を製造することができる。室温より高温、好ましくは還流に十分な温度でＰＯＣｌ３中で、７−ニトロ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン１２３を加熱して、１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン１２４を形成する。１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン１２４をＴＨＦなどの溶媒に溶かし、Ｈ２ＮＮＨ２を加える。反応液を溶媒留去して残留物を得て、室温より高温、好ましくは約７５℃より高温、より好ましくは約１１５℃の温度でＨＣ（ＯＥｔ）３とともに加熱して、ニトロ−置換三環式化合物を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによる水素化によって、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン１２５を得る。
Figure 0004413138
図式３９に示した方法によって、インダゾリルエーテルを製造することができる。ほぼ室温の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２中Ｂｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰなどによって６−ニトロ−１Ｈ−２−ヒドロインダゾール−３−オン１２６を保護して、保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを得る。ＴＨＦおよびＤＥＡＤなどの溶媒中、ほぼ室温の温度で、保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンをアルコール（ＲｘはＲについて可能な置換基から選択される適切な置換基である）およびＰｈ３Ｐと反応させて、保護６−ニトロ（インダゾール−３−イル）エーテルを得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによって、そのニトロ中間体を水素化して、保護６−アミノ（インダゾール−３−イル）エーテル１２７を得る。アルコール、好ましくはペンタノールなどの溶媒中、室温より高温、好ましくは約７５℃より高温、より好ましくは約１３０℃の温度で、アミン１２７を２−クロロニコチン酸とカップリングさせて、カップリングおよび脱保護化合物１２８を得る。
Figure 0004413138
図式４０に示した方法によって、相当するニトロインドリン１２９からインドリニル置換カルボキサミドを製造することができる。例えば、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および氷ＡｃＯＨなどの酸および塩化メチレンなどの溶媒の存在下に室温で、３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン１２９をＮ−保護−４−ホルミルピペリジンなどでアルキル化することで、アルキル化インダン１３０を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気で、アルコール、好ましくはＭｅＯＨなどの溶媒存在下にアルキル化インダン１３０を水素化することで、アミノ中間体１３１を得る。別法として、ＮＨ４ＣｌとＦｅ粉末などの他の水素化法を用いることができる。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中ほぼ室温で、２−クロロニコチン酸およびＤＩＥＡ、ＨＯＢｔおよびＥＤＣを用いたアミン１３１のカップリングによって、保護カルボキサミド１３２を得る。それを脱保護およびアルキル化することで、それぞれ本発明の他の化合物１３３および１３４を得る。別法として、アミン１３１を２−フルオロニコチノイルクロライドと反応させて２−フルオロニコチンアミドを形成し、それを図式１０のようにアルキル化することができる。
Figure 0004413138
図式４１に示した方法によって、置換アニリンを製造することができる。ＴＨＦなどの溶媒中、at室温以下の温度、好ましくは約−５０℃より低温、より好ましくは約−７８℃で、１−メチル−４−ピペリジノン１３５を、ＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の溶液に加える。Ｔｆ２ＮＰｈをほぼ室温でエノレートと反応させて、（トリフルオロメチル）スルホン酸１−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジルを得る。ジオキサンなどの溶媒中のトリフレート中間体、ビス（ピナコラト）ジボロン、酢酸カリウム、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆおよびｄｐｐｆの混合物を、室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃の温度で加熱して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル−（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン１３６を得る。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライドおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下に、ＤＭＦなどの溶媒中、室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃の温度で、アミンで処理するなどによって、１，３，２−ジオキサボロラン１３６から置換アニリン１３７を形成する。
Figure 0004413138
図式４２に示した方法によって、置換アニリンを製造することができる。室温より高温、好ましくは約１００℃より高温、より好ましくは約１６０℃の温度で、４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩１３８をＫＯＨなどの塩基で処理することで、フェニルピペリジン１３９を得る。反応ｐＨを７付近に維持する上で十分な酸とともにＣＨ３ＣＮなどの溶媒中、ホルムアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３などでフェニルピペリジン１３９をアルキル化することで、アルキル化ピペリジン１４０を得る。室温以下の温度、好ましくは約０℃でＨ２ＳＯ４および発煙ＨＮＯ３などでフェニルピペリジン１４０をニトロ化することで、ニトロ中間体１４１を得る。アルコール、好ましくはＭｅＯＨなどの溶媒存在下でのＰｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによるニトロ中間体１４１の水素化によって、アミノ中間体１４２を得る。
Figure 0004413138
図式４３に示した方法によって、置換アミドを製造することができる。ＥＤＣおよびＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒存在下にほぼ室温で、３−ニトロケイ皮酸１４３を、１−メチルピペラジンとカップリングさせて、カルボキサミド１４４を得る。
Figure 0004413138
図式４４に示した方法によって、置換ベンジルアミンを製造することができる。Ｒ１ａがＲ１について記載の置換基である置換ブロモベンジルアミン１４５を、ＴＥＡなどの塩基存在下に、ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中にてＢｏｃ２Ｏなどで保護する。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＣｕＩなどの触媒存在下、ＴＥＡなどの塩基存在下に、室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約１００℃の温度で、封管などで、１−ジメチルアミノ−２−プロピンなどによって保護ブロモベンジルアミン１４６をアルキル化して、プロピニルベンジルアミン１４７を形成する。Ｐｄ（ＯＨ）２およびＭｅＯＨ存在下でのＨ２などによって、プロピニルベンジルアミンを水素化して、プロピルベンジルアミン１４８を得る。ＴＦＡなどの強酸などを用いる脱保護によってＢｏｃ保護基を脱離させて、プロピルベンジルアミン１４９を得る。
Figure 0004413138
図式４５に示した方法によって、置換ベンジルアミンを製造することができる。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）およびＣｕＩなどの触媒存在下、ＴＥＡなどの塩基存在下に、室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約１００℃の温度で、封管中などで、保護ブロモベンジルアミン１４６をプロパルギルアルコールなどでアルキル化して、保護ヒドロキシプロピニルベンジルアミン１５０を形成する。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの触媒存在下に、保護ヒドロキシプロピニルベンジルアミンをＮ−メチルモルホリンオキサイドで処理して、アルデヒド中間体を形成する。モルホリンおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の添加などによる還元的アミノ化によって、モルホリニル誘導体を得る。ＴＦＡなどの強酸を用いるなどによる脱保護によってＢｏｃ保護基を脱離させることで、プロピルベンジルアミン１５１を得る。
Figure 0004413138
図式４６に記載の手順などによって、置換アミノメチル化合物が製造される。塩基とともにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＣｕＩ存在下にてハロ化合物１５２をアルキンと反応させ、約５０℃より高温、好ましくは約１００℃で、密閉容器中などで加熱して、置換アルキン１５３を得る。
Figure 0004413138
図式４７に示した方法によって、置換複素環を製造することができる。約１００℃より高温等の好適な温度でクロロ複素環１５４（ＬＧはＯＨである）をアミン１５５とカップリングさせて、２−置換アミノ−ニコチン酸１５６を得る。ＢＯＰ−Ｃｌなどのカップリング試薬およびＴＥＡなどの塩基存在下に２−置換アミノ−ニコチン酸１５６を置換アミンと反応させて、２−置換アミノ−ニコチンアミド１５７を形成する。
別法として、最初にＩｐＯＨまたはＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、ＮａＨＣＯ３などの塩基存在下などで、２−クロロ−ニコチノイルクロライド１５４（ＬＧはＣｌである）をＲ２−ＮＨ２とカップリングさせてアミド１５８を形成し、次にアミン１５５とカップリングさせて２−置換アミノ−ニコチンアミド１５７を得る。Ａがπ電子豊富複素環である場合、４０％ＩｐＯＨ中ＫＦ／アルミナなどのＫＦを約１００℃より高温、好ましくは約１６０℃で加えて、１５８から１５７を形成することができる。
Figure 0004413138
図式４８に示した方法によって、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミンを製造することができる。ＴＢＡＩおよび塩基存在下にＭｅＩなどによってニトロベンジルピリジン１５９をアルキル化してピリジニウム化合物１６０を形成する。ピリジニウム化合物１６０をＮＢＳによる臭素化などによってハロゲン化して、臭素化ピリジニウム化合物１６１を形成し、それをＮａＢＨ４などによって還元して、テトラヒドロ−ピリジン１６２を形成する。ヘック型カップリングによって三環式化合物１６３を得て、それをＰｄ−Ｃを用いる等の接触水素化によって還元して、ヘキサヒドロ−フルオレン類１６４を得た。あるいは、ピリジニウム塩１６０を、ＭｅＯＨなどの溶媒中ＮａＢＨ４などで還元して、テトラヒドロピリジン１６５とすることができる。そのニトロフェニル化合物１６５を、接触水素化などによって還元して、二環式アニリン１６６を得ることができる。
図式１〜４８で定義の原料化合物も、必要に応じて保護された形で、ないしは塩形成基が存在して塩形成の反応が可能である場合には塩の形での官能基を有して存在することができる。所望に応じて、式Ｉ〜ＸＩＩＩのある化合物を式Ｉ〜ＸＩＩＩの別の化合物またはそれのＮ−オキサイドに変換することができ；式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物を塩に変換することができ；式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の塩を遊離化合物または別の塩に変換することがで；ないしは式Ｉ〜ＸＩＩＩの異性体化合物の混合物を、個々の異性体に分離することができる。
Ｎ−オキサイドは、約−１０℃〜３５℃の温度、例えば約０℃〜室温で、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、過酸化水素または３−クロロ過安息香酸などの過酸と式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物を反応させることで、公知の方法で得ることができる。
式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物において、あるいは式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の合成において、反応に関与させてはならないことから、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトなどの１以上の他の官能基が保護される場合または保護する必要がある場合、それらはペプチド化合物ならびにセファロスポリン類およびペニシリン類、さらには核酸誘導体および糖類の合成で通常用いられる基などである。
保護基は前駆体にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、溶媒分解および同様の反応などの望ましくない副反応に対して関与する官能基を保護するものでなければならない。容易に、すなわち望ましくない副反応を起こすことなく、代表的には溶媒分解、還元、光分解または例えば生理的条件に類似の条件下での酵素活性によって脱離され、最終生成物においては存在しないことが保護基の特徴である。専門家であれば、どの保護基が上記および下記の反応において好適であるかは明らかであるか、容易に確認することができる。
そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基自体およびそれらの脱離反応については、標準的な参考文献に記載がある（例：J. F. W. McOmie,″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene,″Protective Groups in Organic Synthesis″, Wiley, New York 1981, in ″The Peptides″ ; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in ″Methoden der organischen Chemie″ (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, ″Aminosauren, Peptide, Proteine″ (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, ″Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate″ (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974）。
所望に応じて実施される別の工程段階では、反応に関与させてはならない原料化合物の官能基を未保護の形で存在させることができるか、あるいは例えば「保護基」で前述した１以上の保護基によって保護することができる。次に、保護基を前記文献に記載のいずれかに方法に従って完全にまたは部分的に脱離させる。
塩形成性基を有する式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の塩を、それ自体公知の方法で製造することができる。そうして、酸または好適なアニオン交換試薬で処理することで、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の酸付加塩を得ることができる。２個の酸分子を有する塩（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物のジハロゲニド）を、化合物当たり１個の酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲニド）に変換することもできる。それは、加熱または溶融によって、あるいは例えば高温、例えば約１３０℃〜約１７０℃で高真空下にて固体として加熱することで行うことができ、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物１分子当たり、酸１分子が放出される。
通常は、例えば好適な塩基性薬剤、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することで、塩を遊離の化合物に変換することができる。
例えば適切な硫黄化合物を用いることで、例えばＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素またはトルエンもしくはキシレンなどの非プロトン性溶媒中、約３０℃〜還流の温度でのローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）との反応を用いて、Ｚが酸素である式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物を、Ｚが硫黄である個々の化合物に変換することができる。
本明細書に記載のいずれの工程段階も、公知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載した条件下で、溶媒もしくは希釈剤、好ましくは使用される試薬に対して不活性であって、それらを溶解させることができるものなどの非存在下または通常は存在下、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばイオン交換樹脂、代表的には反応および／または反応物の種類に応じて例えばＨ＋型でのカチオン交換材の非存在下もしくは存在下に、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃の、例えば約−８０℃〜約６０℃、室温、約−２０℃〜約４０℃または使用される溶媒の沸点で、大気圧下もしくは適宜に加圧下で密閉容器中にて、ないしは例えばアルゴンもしくは窒素下などの不活性雰囲気下で行うことができる。
塩は、塩形成基がある場合には、全ての原料化合物および中間物質において存在し得る。反応が乱されない限り、そのような化合物の反応時に塩が存在していても良い。
ある場合、代表的には水素化プロセスにおいて、立体選択的反応を行って、例えば個々の異性体の回収を容易にすることが可能である。
対象となる反応に好適で、選択可能な溶媒には例えば、工程の説明で別段の断りがない限り、水、エステル類、代表的には低級アルカン酸低級アルキル、例えば酢酸エチル、エーテル類、代表的には脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、代表的にはベンゼンもしくはトルエン、アルコール、代表的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくは１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ニトリル類、代表的にはＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、代表的にはＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、代表的にはＤＭＦ、塩基類、代表的には複素環窒素塩基、例えばピリジン、カルボキシ酸類、代表的には低級アルカンカルボキシ類、例えばＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、代表的には低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素、代表的にはシクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン、あるいはこれら溶媒の混合物、例えば水溶液などがある。そのような溶媒混合物は、処理、例えばクロマトグラフィーで用いることもできる。
本発明は、中間物質としていずれかの段階で得ることができる化合物を原料とし、欠落している段階を実施したりあるいはいずれかの段階で工程を省略し、あるいは反応条件下で原料を形成し、あるいは反応性誘導体または塩の形で前記原料を使用し、あるいは本発明による方法によって得ることができる化合物を製造し、その化合物をin situで処理する形態の方法に関するものでもある。好ましい実施形態においては、好ましいと前述された化合物を生じる原料から開始する。
塩を含めた式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物は水和物の形でも得ることができ、あるいはその結晶は、例えば結晶化で使用される溶媒を含むことができる（溶媒和物として存在）。
新たな原料および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も同様に、本発明の主題である。好ましい実施形態では、そのような原料を用い、好ましい化合物を得ることができるように反応条件を選択する。
本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、あるいは当業者には公知の方法と同様にして、あるいはその方法に従って合成することができる。
例えばアミン１は、相当するニトロの還元によって製造することができる。その還元は好ましくは、アルコール、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、ラネーニッケル（好ましくは水素は加圧下、例えば０．２〜２ＭＰａ（２〜２０バール）で用いる）もしくはＰｔＯ２などの適切な触媒存在下に、塩化スズ（ＩＩ）または水素などの好適な還元剤存在下で行う。反応温度は好ましくは、約０℃〜約８０℃、特には約１５℃〜約３０℃である。
上記のニトロ化合物の還元の場合と同様の反応条件下で、アミド化合物の形成後にニトロ化合物を還元することも可能であると考えられる。それによって、図式１に示したように遊離アミノ基を保護する必要がなくなると考えられる。
原料の製造において、反応に関与しない既存の官能基を、必要に応じて保護する必要がある。好ましい保護基、それの導入およびそれらの脱離については、上記または実施例で説明されている。
残りの原料はいずれも、公知であるか、公知の方法に従って製造することができるか、あるいは市販されている。特にそれらは、実施例に記載の方法を用いて製造することができる。
本発明の化合物は通常、１以上の不斉炭素原子を有する場合があることから、光学異性体の形ならびにそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物の形で存在し得る。光学異性体は、例えばジアステレオマー塩の形成、光学活性な酸もしくは塩基による処理などの従来の方法に従ったラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次にジアステレオマーの混合物を結晶化によって分離し、次にその塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用する。さらに別の利用可能な方法では、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物の反応による共役ジアステレオマー異性体分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。光学活性な本発明の化合物も同様に、光学活性な原料を用いて得ることができる。その異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であることができる。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ラセミ体およびラセミ混合物、スケールミック（scalemic）混合物、単独のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として得られる。その化合物のそのような全ての異性体は、明らかに発明に包含される。
本発明の化合物は、例えば下記に示したような複数の互変位形で表される場合もある。
Figure 0004413138
本発明は明らかに、本明細書に記載の化合物の全ての互変異形を包含するものである。
これらの化合物は、シス−もしくはトランス−あるいはＥもしくはＺ−二重結合異性体で得られる場合もある。そのような化合物のそのような異性体形はいずれも、明らかに本発明に包含される。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形が、明らかに本発明に包含される。
環部分における置換基（例：フェニル、チエニルなど）を特定の原子に結合させることでその原子に固定することができたり、あるいは特定の原子に結合しない形で描くことで、Ｈ（水素）以外の原子によってはまだ置換されていないいずれか利用可能な原子で結合するようにすることができる。
本発明の化合物は、別の環系に結合した複素環系を有することができる。そのような複素環系は、その環系における炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。
別の形態として、本明細書に描かれたいずれかの式の化合物は、本明細書に記載のいずれかの方法によって合成することができる。本明細書に記載の方法では、段階は異なる順序で行うことができ、必要に応じて別の保護／脱保護段階を先行させたり、後に行うことができる。これらの方法はさらに、不活性溶媒、塩基などの別の試薬（例：ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒および上記の塩型などの適切な反応条件の使用を含むことができる。中間体は、単離することができるか、あるいは精製を行ったりまたは行わずにin situで使用することができる。精製方法は当業界では公知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液相および気相、擬似移動床（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがある。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、雰囲気）などの反応条件は当業界で公知であり、反応に適切なように調節することができる。
当業者には明らかなように、上記の合成図式は、本願に記載および特許請求の化合物を合成可能な全ての手段を完全に列記したものではない。当業者には、さらに別の方法が明らかであろう。さらに、上記の各種合成段階を、別の配列または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基手法（保護および脱保護）は当業界では公知であり、例えば多くの文献に記載のものなどがある（R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley-VCH, 1997; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)）。
適切な官能基を加えることで本発明の化合物を修飾して、特定の生理特性を高めることができる。そのような修飾は当業界で公知であり、所定の生体区画への生理的浸透（例：血液、リンパ系、中枢神経系）を増加させ、経口利用能を増加させ、溶解度を上昇させて注射による投与を可能とし、代謝を変え、排泄速度を変えるものなどがある。
以下の実施例は、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の製造方法についての詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本発明の範囲に含まれるものであり、本発明の一部を構成する上記で記載の一般合成手順を例示する上で役立つ。これらの詳細な説明は、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
別段の断りがない限り、材料はいずれも商業的供給業者から入手し、精製せずに用いた。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの脱水溶媒は、アルドリッチ社（Aldrich Chemical Company）から入手した。空気感受性または水分感受性の化合物が関与する反応はいずれも、窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、アルドリッチ社シリカゲル（２００〜４００メッシュ、６０Å）またはバイオテージ（Biotage）プレパックカラムを用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アナルテク（Analtech）ゲルＴＬＣプレート（２５０μ）を用いて行った。分取ＴＬＣは、アナルテクシリカゲルプレート（１０００〜２０００μ）を用いて行った。分取ＨＰＬＣは、移動相として０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを用いるベックマン（Beckman）またはウォーターズ（Waters）ＨＰＬＣシステムで行った。流量は２０ｍＬ／分であり、勾配法を用いた。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、４００ＭＨｚで動作する超伝導ＦＴ ＮＭＲスペクトル装置またはバリアン（Varian）３００ＭＨｚ装置を用いて測定した。ケミカルシフトは、内部標準であるテトラメチルシランから低磁場側のｐｐｍ単位で表す。いずれの化合物も、その割り当てられた構造と一致するＮＭＲスペクトラムを示した。質量分析（ＭＳ）は、パーキンエルマー（Perkin Elmer）−ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ１６５電気スプレー質量分析装置（正および／または負）または電気スプレーイオン化および四重極検出を行うＨＰ１１００ＭＳＤ ＬＣ−ＭＳで測定した。別段の断りがない限り、「部」表示はいずれも重量基準であり、温度は摂氏単位である。
以下の略称を用いている。
ＡｃＯＨ−酢酸
Ａｃ２Ｏ−無水酢酸
ＡＩＢＮ−２，２′−アゾビスイソブチロにトリル
Ａr−アルゴン
ＡｇＳＯ４−硫酸銀
ＡｌＣｌ３−三塩化アルミニウム
ＡＴＰ−アデノシン三リン酸
ＢＨ３−ボラン
Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ−無水Ｂｏｃ
ＢＯＰ−Ｃｌ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド
Ｂｒ２−臭素
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ｔ−ＢｕＯＨ−ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＡＮ−硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）
ＣＨ３ＣＮ、ＡｃＣＮ−アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２−塩化メチレン
ＣＨ３Ｉ、ＭｅＩ−ヨードメタン、ヨウ化メチル
ＣＣｌ４−四塩化炭素
ＣＣｌ３−クロロホルム
ＣＯ２−二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＤＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣｕＩ−ヨウ化銅
ＣｕＣＮ−シアン化銅
ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ−ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄｐｐｆ−１，１−ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＭＡＰ−４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡＣ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ−ジチオトレイトール
ＥＤＣ、ＥＤＡＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＧＴＡ−エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エタノール
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
Ｆｅ−鉄
ｇ−グラム
ｈ−時間
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ−水
ＨＣｌ−塩酸
Ｈ２ＳＯ４−硫酸
Ｈ２ＮＮＨ２−ヒドラジン
ＨＣ（ＯＥｔ）３−オルトギ酸トリエチル
ＨＣＨＯ、Ｈ２ＣＯ−ホルムアルデヒド
ＨＣＯ２Ｎａ−ギ酸ナトリウム
ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ−酢酸
ＨＯＡｔ−１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩｐＯＨ−イソプロパノール
ＫＦ−フッ化カリウム
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ−カリウムヘキサメチルシラザン
ＫＮＯ３−硝酸カリウム
ＫＯＡｃ−酢酸カリウム
ＫＯＨ−水酸化カリウム
ＬＡＨ、ＬｉＡｌＨ４−水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＣｌ−塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ−リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ−メタノール
ＭｇＣｌ２−塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ｍｇ−ミリグラム
ｍＬ−ミリリットル
ＭｎＣｌ２−塩化マンガン
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＯ−４−メチルモルホリンＮ−オキサイド
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリドン
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５−メタ重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＳＯ３−重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ−塩化ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＩ−ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ−ナトリウムメトキシド
ＮａＯＥｔ−ナトリウムエトキシド
ＮａＣＮＢＨ３−水素化ホウ素シアノナトリウム
ＮａＢＨ４−水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＮＯ２−硝酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３−水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
Ｎ２−窒素
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２−塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＨ）２−水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
ＰＭＢ−パラメトキシベンジル
ＰＯＣｌ３−オキシ塩化リン
ＰＰｈ３−トリフェニルホスフィン
ＰｔＯ２−酸化白金
ＲＴ−室温
ＳｉＯ２−シリカ
ＳＯＣｌ２−塩化チオニル
ＴＢＡＩ−テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＴＵ−テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＴＥＡ−トリエチルアミン
Ｔｆ２ＮＰｈ−Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ−過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｚｎ−亜鉛。
製造例Ｉ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、アルドリッチ）およびピリジン−ＨＣｌ（４１．８ｇ、アルドリッチ）を開放フラスコ中で混合し、無希釈で２１０℃にて加熱した。２．５時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ分画を１Ｎ ＨＣｌ（４回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイト固体として形成した。
製造例ＩＩ−１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（８．８１ｇ）をＴＨＦ（７６ｍＬ）に溶かした。１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（８．８１ｇ、アルドリッチ）およびＰｈ３Ｐ（１１．１５ｇ）を加え、溶液を冷却して−２０℃とした。温度を−２０℃〜−１０℃に維持しながら、ＤＥＡＤ（６．８ｍＬ、アルドリッチ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ヘキサンで磨砕した。黄色固体を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）およびヘキサンで洗浄した。白色濾液を１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、ヘキサン層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンを得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｂ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｃ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
ｄ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチル−ピペリジン
ｅ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
ｆ）１−Ｂｏｃ−３−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−アゼチジン
ｇ）Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］アミン
ｈ）（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン
ｉ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン
ｊ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｋ）（Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン
ｌ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル］−ピロリジン。
製造例ＩＩＩ−１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。Ｈ２を短時間吹き込んだ後、混合物をＨ２下に６時間撹拌した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨ溶液を減圧下に濃縮して、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンをオフホワイト泡状物として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）ピロリジン
ｂ）２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン
ｃ）［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２２２
ｄ）［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン
ｅ）［２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン
ｆ）［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン；ＥＳＩ ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２２２
ｇ）（４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン；ＥＳＩ ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２５１
ｈ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン
ｉ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
ｊ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｋ）３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｌ）（Ｓ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｍ）３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチルフェニルアミン
ｎ）３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチルフェニルアミン
ｏ）（Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｐ）（Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｑ）（Ｒ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ｒ）（Ｓ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ｓ）（Ｒ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｔ）（Ｒ）２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノール
ｕ）３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｖ）３−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｗ）６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｍ＋Ｈ １９３．２、計算値１９２．１
ｘ）２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン
ｙ）１−（６−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン；Ｍ＋Ｈ ２２１．４、計算値２２０．３
ｚ）［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン
ａａ）［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン；Ｍ＋Ｈ２３６．３、計算値２３５．２
ａｂ）３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン；Ｍ＋Ｈ３６０．３
ａｃ）２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン
ａｄ）３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ａｅ）３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン；Ｍ＋Ｈ４１０．３、計算値４０９．４
ａｆ）７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；Ｍ＋Ｈ３１１．１
ａｇ）７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａｈ）（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−メタノン；Ｍ＋Ｈ３７４．３、計算値３７３
ａｉ）３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチルフェニルアミン
ａｊ）１−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン；Ｍ＋Ｈ２１９．２
ａｋ）｛２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝メチルアミン
ａｌ）（２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−ピリジン−４−イル）−メチルアミン
ａｍ）｛２−［２−（１−メチルピロリン−２−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝メチルアミン
ａｎ）（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン
ａｏ）３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ａｐ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン；Ｍ＋Ｈ３８５
ａｑ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン；Ｍ＋Ｎａ３５７
ａｒ）（Ｓ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン；Ｍ＋Ｎａ３７１
ａｓ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
ａｔ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ａｕ）３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルアミン
ａｖ）３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザフルオレン−６−イルアミン
ａｗ）４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミン（溶媒としてＥｔＯＨを用いて製造）
ａｘ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エンイル）−フェニルアミン
ａｙ）（Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ａｚ）（Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
製造例ＩＶ−１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４．３７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（２．４ｇ、ベーカー（Baker））を加えた。２−フルオロピリジン−３−カルボニルクロライド（２．１２ｇ）を加え、反応液を室温で２．５時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮して黄色泡状物を得た。（３０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを加えたところ、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンがオフホワイト固体として沈殿した。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｂ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｃ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｄ）Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｅ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｆ）Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３４４．５、計算値３４３．４
ｇ）２−フルオロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３１６．２、計算値３１５．１
ｈ）Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３１６．１、計算値３１５．１０
ｉ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８１、計算値４８０
ｊ）２−フルオロ−Ｎ−（２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４００
ｋ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４４７．０、計算値４４６
ｌ）２−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
ｍ）２−フルオロ−Ｎ−［４−ヨードフェニル］−ニコチンアミド
ｎ）２−フルオロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３１４．０、計算値３１１
ｏ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４９５
ｐ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８３．３、計算値４８２
ｑ）Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４３０．０
ｒ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３８３．２、計算値３８２．５
ｓ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド
ｔ）Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド
ｕ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ−Ｈ４６８．２、計算値４６９．１６
ｖ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｗ）（Ｓ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｎａ４９４
ｘ）Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド（ＮａＨＣＯ３に代えてＫ２ＣＯ３を用いて製造）
ｙ）Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｚ）２−フルオロ−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）−ニコチンアミド
ａａ）２−フルオロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ａｂ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
製造例Ｖ−１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの製造に記載のものと同様の手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンおよび２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライドから１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンを製造した。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−クロロ−ニコチンアミド
ｂ）２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｃ）２−クロロ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｄ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｅ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｆ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｇ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｈ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｉ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｊ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｋ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｌ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｍ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｎ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｏ）（Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル
ｐ）２−クロロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｑ）２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４５０．２、計算値４４９
ｒ）２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３３０．１、計算値３２９
ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｔ）２−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；Ｍ＋Ｈ４０５
ｕ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−クロロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｎａ５２４、計算値５０１．１
ｖ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド
ｗ）Ｎ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド
ｘ）２−クロロ−Ｎ−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド
ｙ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｚ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ａａ）２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ａｂ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エンイル）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド
ａｃ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ａｄ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
製造例ＶＩ−１−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジン
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンから１−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジンを製造した。
製造例ＶＩＩ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２．３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを油状物として得て、それは放置していると固化した。取得物をそれ以上精製せずにそのまま用いた。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン
ｂ）（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。
製造例ＶＩＩＩ−１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かし、ホルムアルデヒド（２．４ｍＬ、３７％水溶液）を加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（６０７ｍｇ）を加えたところ、発熱が認められた。１５分ごとにｐＨをモニタリングし、ＡｃＯＨで約７に調節した。４５分後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、６Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＮａＯＨおよび２Ｎ ＨＣｌ（３回）で洗浄した。酸洗浄液を合わせ、固体Ｎａ２ＣＯ３で約ｐＨ１０に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。ＥｔＯＡｃ分画を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）ピロリジンを得た。
上記の手順と同様にして、以下の化合物を製造した。
ａ）２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エタノール
ｂ）２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−１−メチルピロリジン。
製造例ＩＸ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン
１，３−ジニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（１０．０ｇ）のＨ２Ｏ（５６ｍＬ）中混合物を加熱還流した。Ｎａ２Ｓ（２１．４２ｇ）および硫黄（２．８５ｇ）のＨ２Ｏ（３４ｍＬ）中混合物を、滴下漏斗を用いて１時間かけて加えた。反応液を１．５時間還流状態に維持し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミンを得た。それをそれ以上精製せずにそのまま用いた。
製造例Ｘ−Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（５ｇ、アルファ−エーサー（Alfa−Aesar））をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶かし、Ａｃ２Ｏ（５．９ｍＬ、アルドリッチ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（約７００ｍＬ）にゆっくり加えて白色沈殿物を生成した。固体を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥してＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。
製造例ＸＩ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
アリルピペリジン（１．９６ｇ、ランカスター（Lancaster））をを減圧下に脱気し、０．５Ｍ ９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（３１．２ｍＬ、アルドリッチ）に溶かし、１時間加熱還流し、冷却して室温とした。Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ）、ＤＭＦ（３２．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の脱気混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。アリルピペリジン溶液を加え、６０℃で３時間加熱した。冷却して室温とし、再度６０℃で６時間加熱した後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏに投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、ＥｔＯＡｃ相を２Ｎ ＨＣｌ（２回）およびブラインで洗浄した。水相を合わせ、ＮａＯＨ（１５％）でｐＨを約１１に調節して、濁った懸濁液を得た。濁った懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、ＥｔＯＡｃ部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを褐色油状物として得た。それは減圧下で固化した。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（４−アリル−モルホリンから）
ｂ）Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１−メチル−４−メチレン−ピペリジンから）。
製造例ＸＩＩ−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド（１．３３ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、１２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた。７０℃および室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを褐色油状物として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；Ｍ＋Ｈ１９３、計算値１９２．２
ｂ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ｃ）３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
製造例ＸＩＩＩ−３，３−ジメチル−６−ニトロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールをＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに溶かし、２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、１，２−ジクロロエタンと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を取り、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。取得物をそれ以上精製せずに用いた。
製造例ＸＩＶ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの製造について記載のものと同様にして、Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドをアリルモルホリンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから製造した。
製造例ＸＶ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造で記載のものと同様にして、Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを製造した。
製造例ＸＶＩ−１−メチル−４−メチレン−ピペリジン
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（５０ｇ、アルドリッチ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ブチルリチウム（７７．３ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、アルドリッチ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌してから、１−メチルピペリドン（１２．３ｍＬ、アルドリッチ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾去し、容量を約４００ｍＬまで減らし、追加の固体を濾去した。Ｅｔ２ＯをＨ２Ｏ（２回）および２Ｎ ＨＣｌ（４回）で洗浄した。酸洗浄液のｐＨを６Ｎ ＮａＯＨで約１１に調節し、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。ＣＨ２Ｃｌ２洗浄液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に低温で濃縮して、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンを得た。それをそのまま用いた。
製造例ＸＶＩＩ−Ｎ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの製造で記載のものと同様にして、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドからＮ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］アセトアミドを製造した。
製造例ＸＶＩＩＩ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造において記載の手順と同様にして、Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを製造した。
製造例ＸＩＸ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
１００ｍＬ丸底フラスコ中で４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（２５．４ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ／鉱油混合物（９．５８ｇ）をフラスコにゆっくり加え、２０分間撹拌した。２−クロロ−４−シアノピリジンを混合物に加え、反応完了まで室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃで混合物を希釈し、Ｈ２Ｏを加えて混合物の反応停止を行い、内容物を分液漏斗に移し入れた。有機相を回収し、水相はＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に移し入れた。有機層を抽出し、５Ｎ ＮａＯＨ ３００ｍＬとともにＥｔＯＡｃを分液漏斗に加えた。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを褐色固体として得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル；Ｍ＋Ｈ２３２．１、計算値２３１．１
ｂ）２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル；Ｍ＋Ｈ３４２．２、計算値３４１．２
ｃ）２−（１−メチルピペリジン−４−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
ｄ）２−（１−ピロリジニルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
ｅ）２−（１−メチルピロリン−２−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
ｆ）２−［２−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−エトキシ］−４−ピリジルカルボニトリル。
製造例ＸＸ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン・２塩酸塩
［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４７ｍＬ）を加えた。沈殿が生成するまで、溶液を振り混ぜた。
製造例ＸＸＩ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの製造で記載のものと同様の手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イルエタノールから２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを製造した。［２−（１−メチルピペリジン−４−イソオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン・２塩酸塩について記載の方法と同様にして、塩酸塩を製造した。
製造例ＸＸＩＩ−２−モルホリン−４−イル−プロパノール
Ｎ２雰囲気下でフラスコにＬＡＨ粉末（１．６ｇ）を入れ、直ちにＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、２−モルホリン−４−イルプロピオン酸メチル（５ｇ）を反応混合物に滴下し、０℃で撹拌した。１時間後、Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（４４ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（４４ｍＬ、３回）を加えることで、混合物の後処理を行った。３０分間撹拌後、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、有機部分を減圧下に濃縮して、２−モルホリン−４−イル−プロパノールを無色油状物として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール；Ｍ＋Ｈ１３０．２、計算値１２９．１。
製造例ＸＸＩＩＩ−２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの製造で記載のものと同様の手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イルプロパノールから２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを製造した。
製造例ＸＸＩＶ−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの製造で記載のものと同様の手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび１−メチルピロリジン−２−イルメタノールから２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを製造した。ＥＳＩ ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
製造例ＸＸＶ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−クロロ−４−シアノピリジン（２．０ｇ）を入れたフラスコに、アミノプロピルモルホリン（２．１１ｍＬ）を加えた。混合物を７９℃で５時間加熱し、撹拌した。５時間後、反応は完結していなかった。混合物を６０℃で終夜加熱した。粗化合物をシリカゲル（１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）で精製した。ＥＳＩ ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２４７、（Ｍ−Ｈ）＝２４５。
製造例ＸＸＶＩ−５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール
丸底フラスコ中で２−メトキシ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチルベンゼン（９．３５ｇ）およびピリジン塩酸塩を混合し、２１０℃で１時間加熱し、冷却して室温とした。全ての残留物が溶解するまで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２Ｎ ＨＣｌ（＞５００ｍＬ）で希釈した。有機層を取り、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し（２回）、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏに溶かし、２Ｎ ＨＣｌ、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥して５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノールを得た。
製造例ＸＸＶＩＩ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン
５００ｍＬ三頸フラスコに入ったＨ２ＳＯ４（９８％、３８９ｍＬ）に、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４０．６ｍＬ）を加えた。反応液を冷却して１０℃とし、ＫＮＯ３ ３．８９ｇずつを６分ごとに計１０回加えた。温度は−５℃〜−１０℃に維持するようにした。最後のＫＮＯ３を加えた後、反応液を５分間撹拌し、それを氷（５０ｇ）に投入した。黒色混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を固体ＮａＯＨでゆっくり塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を６Ｎ ＮａＯＨと次に６Ｎ ＮａＯＨおよびブラインの混合液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリンを暗赤黒色油状物として得た。それは室温で放置していると固化した。粗取得物をヘキサン約１３０ｍＬで磨砕した。ヘキサンを傾斜法で除去した後、取得物を乾燥して暗赤黒色固体を得た。
製造例ＸＸＶＩＩＩ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール
２５０ｍＬ丸底フラスコで、濃Ｈ２ＳＯ４２０ｍＬを、酸を５ｍＬずつ加え、原料アニリン全量が溶解するまで時々加熱しながら超音波処理しつつ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン（７．１５ｇ）に加えた。Ｈ２Ｏ（８４ｍＬ）を撹拌しながら加え、反応液を冷却して０℃として、黄−橙赤色懸濁液を得た。ＮａＮＯ２（２．７９２ｇ）のＨ２Ｏ（１１．２ｍＬ）溶液を懸濁液に滴下し、５分間撹拌した。過剰のＮａＮＯ２を尿素で中和し、濁った溶液を５００ｍＬ三頸丸底フラスコに移し、１：２Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液１７ｍＬを加え、加熱還流した。加熱還流しながら、追加の１：２Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液５ｍＬずつ２回、１：２Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液７ｍＬ１回、さらに１：２Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ１０ｍＬを加えた。混合物を冷却して室温としたところ、水層の上に浮いた黒色の層が生成した。その黒色層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、分液した。有機層をＨ２Ｏと次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗油状物を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製した。真空乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロフェノールを褐色固体として単離した。
製造例ＸＸＩＸ−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７８ｇ）を室温でＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に溶かし、ホルムアルデヒド（３７％、９０ｍＬ）および酢酸（４２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、ＮａＣＮＢＨ３（７０ｇ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、６Ｎ ＮａＯＨで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮して水層とし、それをＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール；Ｍ＋Ｈ１３０．２、計算値１２９．１。
製造例ＸＸＸ−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド
１−Ｂｏｃ−４−｛３［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミンからＮ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミドを製造した。
製造例ＸＸＸＩ−１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．０１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ）に、アセトン（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）を加え、次に１−（２−クロロエチル）ピペリジンＨＣｌ（１．９０９ｇ）およびＴＢＡＩ（１５３ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌還流した。追加のＫ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）および１−（２−クロロエチル）−ピペリジンＨＣｌ（９５０ｍｇ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮して水層とし、それを２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３回）。合わせた有機層をブライン／１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ＥｔＯＡｃ層を２Ｎ ＮａＯＨ／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗取得物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを明黄褐色固体として得た。
（Ｍ＋１）＝３０７．３。
製造例ＸＸＸＩＩ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２３．５ｇ）のＥｔＯＡｃ（１１８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにＢｏｃ２ＯのＥｔＯＡｃ溶液（６０ｍＬ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液をＨ２Ｏ、０．１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた液を真空乾燥して、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン
ｂ）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェニル）−４−Ｂｏｃ−ピペラジン
ｃ）１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸
ｄ）１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン（ＴＥＡを使用）。
製造例ＸＸＸＩＩＩ−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン
２−モルホリン−４−イル−プロパノールの製造で記載のものと同様の手順によって、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを製造した。
製造例ＸＸＸＩＶ−１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＥＡ（４．５ｍＬ）に溶解させ、冷却して０℃とした。塩化メシル（８４０μＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、室温で４５分間撹拌した。混合物をブライン／１Ｎ ＨＣｌと次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥して、１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンを黄橙赤色粘稠油状物として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン。
製造例ＸＸＸＶ−１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
６０％ＮａＨ懸濁液のＤＭＦ（３０ｍＬ）中スラリーに室温で、５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノール（３．６ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。暗赤色混合物を室温で１０分間撹拌し、１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン（３．１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を６０℃および９５℃で撹拌した。１時間後、Ｋ２ＣＯ３２．９４ｇを加え、１０５℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応液をヘキサンおよび１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。分液を行い、有機層を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを明黄色粘稠油状物として得た。
製造例ＸＸＸＶＩ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンから４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを製造した。
製造例ＸＸＸＶＩＩ−１−メチル−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（３１６．５ｍｇ）をアセトニトリル２．７ｍＬに溶かし、３７％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（３６０μＬ）と次にＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｍｇ）を加えた。ＮａＣＮＢＨ３を加えたところ、反応液は軽く発熱した。反応液を室温で撹拌し、氷酢酸数滴を加えることでｐＨを約７に維持した。約１時間後、混合物を減圧下に濃縮し、２Ｎ ＫＯＨ８ｍＬで処理し、Ｅｔ２Ｏ１０ｍＬで２回抽出した。有機層を０．５Ｎ ＫＯＨで洗浄し、合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌで２回抽出した。水層を固体ＫＯＨで塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。その有機層をブライン／１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥して純粋な化合物を得た。
製造例ＸＸＸＶＩＩＩ−１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（６４６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（６．４ｍＬ）に溶かし、アセトン（１３６μＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４１ｍｇ）および最後に酢酸（１０５μＬ）を加えた。濁った黄色溶液を、Ｎ２下にて室温で終夜撹拌した。追加のアセトン１３０μＬを加え、室温で週末にわたって撹拌した。反応液を１Ｎ ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ３０ｍＬで反応停止し、１０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。高真空下で数時間乾燥して、１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを黄橙赤色固体として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）１−メチル−ピペリジン−４−オンを用いて３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを製造した。Ｍ＋Ｈ２９０；計算値２８９．４。
ｂ）１−Ｂｏｃ−４−ホルミル−ピペリジンを用いて３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを製造した。
製造例ＸＸＸＩＸ−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを過剰のホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理し、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を取り、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
製造例ＸＬ−（Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン
５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノール（２．６９ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０３ｇ）および（Ｓ）トルエン−４−スルホン酸オキシラニルメチルエステル（２．２７ｇ）を混合し、混合物を９０℃で撹拌した。約４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、１Ｎ ＨＣｌ、次にブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製し、高真空下で乾燥して、（Ｓ）−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシランを得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）（Ｒ）−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン。
製造例ＸＬＩ−（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキシラニルメトキシ−）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド（１．１１ｇ）を封管に入れ、ピロリジン（２８５μＬ）を加えた。封管を６０℃とした後撹拌した。１２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（５：９５：０．５ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ−８：９２：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥して、純粋な化合物を得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）（Ｒ）１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール。
製造例ＸＬＩＩ−５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソール
ピリジン１４０ｍＬを大きい手頃な容器中で冷却して−４０℃とした。終夜で冷凍庫に入れておいたガスシリンダーからヨウ化トリフルオロメチルを吹き込んだ。ＩＣＦ３を２０分間加えた後、２−ヨード−５−ニトロアニソール（２４．６３ｇ）および銅粉末（６７．２５ｇ）を加えた。容器を密閉し、１４０℃で２２時間高撹拌した。冷却して−５０℃とした後、反応容器を注意深く開放し、氷およびＥｔ２Ｏに投入した。Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで繰り返し洗浄した。氷−Ｅｔ２Ｏ混合物を昇温させて室温とした。層の分液を行い、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３回）、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲル層で溶離して（４．５：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）、５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソールを得た。
製造例ＸＬＩＩＩ−１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］ピペリジンについて記載のものと同様の手順によって、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピロリジンから１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−ピロリジンを製造した。
製造例ＸＬＩＶ−１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン
１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノキシ）−エチル］−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピペリジンから１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを製造した。
製造例ＸＬＶ−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、１−［２−（５−ニトロ−２トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−ピロリジンから３−（２−ピロリジン−１−イル−メトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを製造した。
製造例ＸＬＶＩ−２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライドから２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを製造した。
製造例ＸＬＶＩＩ−（Ｒ）酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステル
１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（３．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（２．５５ｍＬ）を加え、冷却して０℃とした。塩化アセチル（７８１．３μＬ）を滴下して懸濁液を得た。混合物を昇温させて室温とし、１．５時間撹拌した。追加の塩化アセチル（２００μＬ）を加え、さらに１時間混合物を撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を取り、ブラインで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５：９４．５：０．５ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステルを黄褐色油状物として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）（Ｒ）酢酸２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−メチル−エチルエステル
ｂ）１−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン；Ｍ−ＮＯ２２０６．４、計算値２５０．１。
製造例ＸＬＶＩＩＩ−（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
（Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル（４０８ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をシリカゲルカラム（８：９２：０．６ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。精製した分画を減圧下に濃縮し、再度乾燥して（Ｒ）−２クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミドを白色泡状物として得た。
製造例ＸＬＩＸ−２−ジメチルアミノ−１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、ＨＯＡｔ（３．８９ｇ）、ジメチルアミノ酢酸（５．８３ｇ）およびＥＤＣ（３．８９ｇ）を加えた。反応液を終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した：
ａ）１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン。
製造例Ｌ−１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン（３．９ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、Ｆｅ粉末（３．１ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（２９９ｍｇ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨを留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を取り、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色粉末として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン
ｂ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
ｃ）３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン；Ｍ＋Ｈ３２４．２、計算値３２３
ｄ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン；Ｍ＋Ｈ２５９．６、計算値２５９．３
ｅ）３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミン
ｆ）１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イルアミン
ｇ）３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
製造例ＬＩ−２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１００μＬ）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０４ｍｇ）に溶かし、混合物を室温で６時間撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
Ａｃ２Ｏに変えて上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）１−（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン；Ｍ＋Ｈ２４９．３。
製造例ＬＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＰＭＢ−アミン（５．３５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）溶液を２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイルクロライド（１０．５５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（９．６ｇ）にゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）で希釈し、濾過し、希ＨＣｌで洗浄し、脱水し、再度濾過し、濃縮し、真空乾燥して標題化合物を白色固体として得た。Ｍ＋Ｈ３６７、計算値３６６。
製造例ＬＩＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＮａＨ（１．２２ｇ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド（６．２ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。混合物を昇温させて０℃とし、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４．５７ｇ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応液を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（４００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮してＤＭＦ溶液とし、それをそれ以上精製せずに用いた。
製造例ＬＩＶ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド（２３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ４ＮＣｌ（４．２５ｇ）、ＨＣＯ２Ｎａ（１．７５ｇ）およびＮａＯＡｃ（４．９９ｇ）を加えた。Ｎ２を溶液に１０分間吹き込み、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９０ｍｇ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、化合物が白色固体として沈殿するまで濃縮した。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンから製造した。
ｂ）３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレンを４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから製造した。
製造例ＬＶ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＣＡＮ（９．６４ｇ）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温としてから、６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３００ｍＬで２回）、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）で再結晶して、４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色固体として得た。
製造例ＬＶＩ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（４００μＬ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２００ｍｇ）で反応停止し、２０分間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出した。酸性溶液を５Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物を黄色固体として得た。Ｍ＋Ｈ２０７．２、計算値２０６。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）４−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。
製造例ＬＶＩＩ−２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
２−メチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５５ｇ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶かし、ＡＩＢＮ（１６４ｍｇ）およびＮＢＳ（１．９６ｇ）を加えた。反応液を加熱還流し、２４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を油状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
製造例ＬＶＩＩＩ−１−メチル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．６ｇ）をＮ−メチルピペラジン（５ｍＬ）に加え、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１−クロロブタンで処理し、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。酸性溶液を５Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を油状物として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−モルホリン。
製造例ＬＩＸ−１−Ｂｏｃ−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１ｇ）に加え、室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン２：８）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
製造例ＬＸ−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（４．１３ｇ）、４−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．９７ｇ）、ＥＤＣ（３．８８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．７４ｇ）、ＤＩＥＡ（３．３３ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン１：２）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
製造例ＬＸＩ−１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン
（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（４０３ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（３００μＬ）を加え、反応液を６０℃で３時間、室温で２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１００ｍｇ）で停止し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して標題化合物を油状物として得た。Ｍ＋Ｈ３９０．３。
製造例ＬＸＩＩ−２−エチル−４−アミノメチルピリジン
２−エチル−４−チオピリジルアミド（１０ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、ラネー２８００ニッケル（５ｇ、アルドリッチ）を１回で加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して所望の化合物を得た。
製造例ＬＸＩＩＩ−Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン
Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン）−メチルアミン（６６３ｍｇ）および４−（アミノプロピル）モルホリン（７８６ｍｇ）をＭｅＯＨに溶かし、減圧下に濃縮した。残留物を１００℃で１５分間撹拌して固体を得た。それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶かし、次に再度濃縮し、さらに１５分間加熱した。減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥した。少量のＩｐＯＨで磨砕し、週末にかけて沈殿させた。濾過し、少量のＩｐＯＨで洗浄することで、標題化合物を白色固体として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）（４−Ｂｏｃ−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン；Ｍ＋Ｈ３３６．５、計算値３３５．４５。
製造例ＬＸＩＶ−２−フルオロニコチン酸
滴下漏斗および温度計が取り付けられた火炎乾燥三頸丸底フラスコにＮ２下にて、カニューレを介してＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加えた。フラスコを冷却して−７８℃としながら、ＬＤＡ（２Ｍシクロヘキサン、５４ｍＬ）をカニューレを用いて加えた。−７８℃で、２−フルオロピリジン（８．８７ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。反応液を３時間撹拌した。濃縮物を固体ＣＯ２数個で流し（Ｎ２とともに）、それを混合物に加えた。溶液が黄色に変わったら、混合物を昇温させて室温とし、それを終夜撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、ｐＨを５Ｎ ＨＣｌで調節して約２．５とした。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でスラリーとし、濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で１時間乾燥して、２−フルオロニコチン酸を得た。Ｍ＋Ｈ１４２．１；計算値１４１．０。
製造例ＬＸＶ−４−シアノ−２−メトキシピリジン
Ｎ２気流下に冷却しながら、かなりの発熱を伴いながらＮａ金属（２．７ｇ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）に加えた。Ｎａを溶かした後、２−クロロ−４−シアノピリジン（１５ｇ）のジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１１０ｍＬ）溶液を、滴下漏斗を用いて１０分間かけて加えた。反応液を３．５時間加熱還流し、−１０℃で終夜冷却した。固体を濾去し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して約６０ｍＬとし、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えて沈殿物を再度溶解させた。さらに濃縮したところ、沈殿が生成し、それをＨ２Ｏで洗浄した。さらに濃縮して、追加の固体を得た。それらの固体を合わせ、３５℃で終夜真空乾燥して、４−シアノ−２−メトキシピリジンを得た。それをそのまま用いた。
製造例ＬＸＶＩ−（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン
４−シアノ−２−メトキシピリジン（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（４．９６ｍＬ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、Ｈ２を加え、終夜放置した。固体をセライト（登録商標）で濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（約２５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下に濃縮して油状物を得た。それをＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン（塩酸塩）をオフホワイト固体として得た。
製造例ＬＸＶＩＩ−２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）に溶かし、Ｚｎ（１０ｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、セライト（登録商標）濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を溶媒留去して残留物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た。Ｍ＋Ｈ１９４。
製造例ＬＸＶＩＩＩ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンおよびビス−（２−クロロ−エチル）メチルアミンをＫ２ＣＯ３（２５ｇ）、ＮａＩ（１０ｇ）およびジグライム（２５０ｍＬ）と混合し、１７０℃で８時間加熱した。冷却し、固体を濾過し、溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を暗色固体として得た。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンをメタクリルブロマイドから製造した。
製造例ＬＸＩＸ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチルフェニルアミン（８．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（７．９１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に加え、Ｎ２を５分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）と次にブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次に（２Ｍ ＮＨ３）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に通すことで所望の生成物を単離して、黄色油状物を得た。
製造例ＬＸＸ−３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
０℃まで冷却したＫＮＯ３のＨ２ＳＯ４溶液に、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドを加え、１５分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を氷に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）１，１，４，４−テトラメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン。
製造例ＬＸＸＩ−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチルフェニルアミン（１．２ｇ）をトリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（１．０ｇ）、ＬｉＣｌ（５００ｍｇ、アルドリッチ）、ＰＰｈ３（３００ｍｇ、アルドリッチ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）に加え、Ｎ２を５分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、アルドリッチ）を加え、反応液を８０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）および次にブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１０％（２Ｍ ＮＨ３）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって単離して、黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ２５７．２；計算値２５６．１。
製造例ＬＸＸＩＩ−トリフルオロメチルスルホン酸１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル
温度計および滴下漏斗を取り付けた三頸丸底フラスコ中に、脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）および２Ｍ ＬＤＡ（８２．８ｍＬ）を入れた。溶液を冷却して−７８℃とし、１−メチル−ピペリジン−４−オン（２０ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を３０分かけて昇温させて−１０℃とし、再度冷却して−７８℃とした。Ｔｆ２ＮＰｈ（５４．３２ｇ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下漏斗から３０分間かけて加え、脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて漏斗を洗浄した。反応液を昇温させて室温とし、反応溶液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶かし、中性Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔ２Ｏ）で精製した。生成物を橙赤色油状物として得た（２０ｇ）。
製造例ＬＸＸＩＩＩ−３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．３８ｇ）、５，５，５′，５′−テトラメチル［２，２′］ビ［［１，３，２］ジオキサボリナニル］（２．２４ｇ、フロンティアサイエンティフィック（Frontier Scientific））およびＫＯＡｃ（２．９２ｇ）、ｄｐｐｆ（１６５ｍｇ、アルドリッチ）の脱水ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２分間吹き込んだ。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４３ｍｇ、アルドリッチ）を加え、反応液を８０℃で４時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔ２Ｏ５０ｍＬで希釈し、セライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を３：２Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１００ｍＬ）に溶かし、セライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下に濃縮して暗褐色半固体を得た。
製造例ＬＸＸＩＶ−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン
１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１．６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。クロルギ酸イソプロピル（１．３ｇ）を注射器を用いてゆっくり加えたところ、白色沈殿がほぼ直ちに生成した。反応液を０℃で１時間撹拌し、沈殿を濾過した。濾液を再度冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４水溶液（９００ｍｇ、５ｍＬ）をピペットを用いて加え、１時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で停止し、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、短いシリカゲル層に通した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄色油状物として得た。
製造例ＬＸＸＶ−１−Ｂｏｃ−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−アゼチジン
１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン（１．４７ｇ）、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（１．１５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３２５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈した。有機相を分液し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
製造例ＬＸＸＶＩ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
氷冷したＢＨ３−ＴＨＦ錯体（アルドリッチ）のＴＨＦ溶液に２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを加えた。混合物を２時間加熱還流し、ＭｅＯＨ１２ｍＬで注意深く希釈し、さらに１時間加熱還流した。濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。混合物を濃縮し、得られた固体を希ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで４回）。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって黄色固体を得た。
製造例ＬＸＸＶＩＩ−２，２，４−トリメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１ｇ）をＭｅＩ（８５０ｍｇ、アルドリッチ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、アルドリッチ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ、アルドリッチ）と４０℃で４８時間混合した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た。それをそのまま用いた。
製造例ＬＸＸＶＩＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミド
２−アミノ−４−ニトロ−フェノール（３．０８ｇ、アルドリッチ）を氷浴でＴＨＦ（３０ｍＬ、アルドリッチ）とともに撹拌した。２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロマイド（２．４７ｍＬ、アルドリッチ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、アルドリッチ）を注射器を用いてゆっくり加えた。混合物を４５分間撹拌し、氷に投入した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで４回）。有機層を脱水し、濃縮した。所望の生成物をＥｔＯＡｃから結晶化させた（Chem. Pharm. Bull., 1996, 44(1), 103-114）。
製造例ＬＸＸＩＸ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミドをＤＭＦ２０ｍＬ中でＫ２ＣＯ３と混合し、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に投入した。沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄した。粗化合物をＥｔＯＨから再結晶した。
製造例ＬＸＸＸ−４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージド
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム（８ｇ）を氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＢＳ（３．８ｇ）を加えた。１時間後、追加のＮＢＳ（１．２ｇ）を加え、３０分後にさらにＮＢＳ０．５ｇを加え、１５分後にさらにＮＢＳ２００ｍｇを加えた。１時間後、氷浴冷却しながら混合物をＮＨ４ＯＨ（濃）で中和した。中和した混合物を濃縮し、そのまま用いた。
製造例ＬＸＸＸＩ−４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージドをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と混合し、ＮａＢＨ４（２．５ｇ）を少量ずつ加えた。室温で２時間撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３００ｍＬで３回）。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得た。
製造例ＬＸＸＸＩＩ−１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウムヨージド
４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６４ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし、溶液をＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、４５０ｍＬ）で懸濁させた。高撹拌しながら、ＭｅＩ（２１３ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２下に置き、青色が消えるまで室温で６０時間高撹拌した（ＭＳ：Ｍ＋＝２５７）。反応混合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
製造例ＬＸＸＸＩＩＩ−１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウムをＤＥＡ（１００ｍＬ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液で２時間処理した。ＮａＢＨ４（１９ｇ、５００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の間で分配した。下層（有機層）を回収し、上層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ洗浄カラム（７％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を暗灰色固体として得た（ＭＳ：Ｍ＋１＝２６１）。
製造例ＬＸＸＸＩＶ−１−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン
４Åモレキュラーシーブスを加熱して１００℃とし、減圧とした。それを冷却して室温とし、Ｎ２でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）、ＮＭＯ（４０ｇ）および１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５０ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌し、冷却して１５℃とした。ＴＰＡＰ（４．１ｇ）を加えたところ、発熱が認められた。反応液を外部冷却によって室温に維持した。反応液を３時間室温で撹拌し、濾過し、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、シリカゲル層（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。溶出分画を濃縮して、黄色油状物を得た。
製造例ＬＸＸＸＶ−２−クロロ−４−シアノピリジン
デービスらの報告（Daves et al., J. Het. Chem., 1, 130-32 (1964)）に記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−シアノピリジンを製造した。
製造例ＬＸＸＸＶＩ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３．６５２ｇ）、ＴＥＡ（５．９２ｍＬ）、３−ブテン−１−オール（５．４８ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ）およびトルエン（４０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、封管中１２０℃で１６時間加熱した。翌日、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を用いるシリカゲルカラムで溶離して、黄褐色油状物を得た。
製造例ＬＸＸＸＶＩＩ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エンアール
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール（１．０２４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かし、オキサリルクロライド（０．６４５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５８３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬの混合物を−７８℃としたものに５分間かけて滴下した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＥＡ（１．５２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液で処理し、−７８℃でさらに２５分間撹拌し、昇温させて−３０℃として３５分経過させた。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬで処理し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。
製造例ＬＸＸＸＶＩＩＩ−１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エンイル］−ピロリジン
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エンアール（８９５ｍｇ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶かし、その溶液にピロリジン（０．３１７ｍＬ）を加えた。深橙赤色溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１５１ｇ）および氷ＡｃＯＨ（０．２０７ｍＬ）を加えた。反応を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏおよび少量の１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。分液を行い、有機層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出した。酸性水層を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＞１２の塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エンイル］−ピロリジンを橙赤褐色油状物として得た。
製造例ＬＸＸＸＶＩＸ−Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン
２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル［２．５ｇ、デービスらの報告（Davis et al., J. Het. Chem. 1964, 1, 130-132）の手順によって製造］のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液にＮ２下で、Ｂｏｃ２Ｏ（７．３ｇ）を加えた。混合物を短時間高真空下とし、Ｎ２を流した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１９ｍｇ）を加えた。Ｈ２を混合物に吹き込みながら（針放出口で、風船圧を用いて）、それを室温で４．２時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過し、追加のＢｏｃ２Ｏ １．０ｇを加え、濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１→４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミンを得た。
製造例ＸＣ−メタンスルホン酸１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメチルエステル
（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−メタノール（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．５３ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。反応液を２時間かけて昇温させて室温とし、撹拌を室温で２時間続けた。生成した白色固体を濾去し、濾液をＨ２Ｏ ２５ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。
製造例ＸＣ−メタンスルホン酸１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメチルエステル
（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−メタノール（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．５３ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。反応液を２時間かけて昇温させて室温とし、撹拌を室温で２時間続けた。生成した白色固体を濾去し、濾液をＨ２Ｏ ２５ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。
製造例ＸＣＩ−Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬに溶かし、ＤＩＥＡ（６．６ｇ）を混合物に加え次にＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を氷浴で冷却して０℃とした。塩化アセチル（ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中４ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド白色固体として得た。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３の計算値２５９．０６。
製造例ＸＣＩＩ−Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド
Ｎａ（９５％粉末）２ｇの脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液を冷却して−７８℃とし、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（７ｇ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、その混合物にＮ２雰囲気下で加えた。混合物を昇温させて０℃とした後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（２０脱水ＤＭＦ中７．３ｇ）を混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷の容器に投入し、飽和ＮａＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、７：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３の計算値３１３．１５。
製造例ＸＣＩＩＩ−１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド（４．５ｇ）を脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、テトラエチル−アンモニウムクロライド（２．５ｇ）、ギ酸ナトリウム（１．２ｇ）、ＮａＯＡｃ（３ｇ）を加え、得られた混合物にＮ２ガスを１０分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で終夜にて８０℃で加熱した。混合物を減圧下に濃縮した後、それを飽和ＮａＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値′−２３４．２５。
製造例ＸＣＩＶ−３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（１．８ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、１２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮した後、それを飽和ＮａＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値１９２．２１。
製造例ＸＣＶ−１−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（２５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色結晶物として得た。ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値２０４．２７。
製造例ＸＣＶＩ−４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミン
４−ニトロ−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）ベンゼンを、グレゴリーらの報告（Gregory, W. A. et al., J. Med. Chem., 1990, 33 (9) 2569-2578）に記載に方法と同様にして合成した。そのニトロ中間体（１．０ｍｍｏｌ）、鉄粉（５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で４時間撹拌した。濾過および濃縮によって粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
製造例ＸＣＶＩＩ−２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン
ＮＢＳ（１２５．０ｇ、６９７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１，７５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（１００．０ｇ、５５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくり加えた。溶液を２４時間撹拌し、氷５ｋｇに注いだ。得られた懸濁液を濾過し、１：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．１、２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値：２５７．０。
製造例ＸＣＶＩＩＩ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン
１５０ｍＬ丸底フラスコに入れた２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（７０ｍＬ）の溶液に、４−ピリジルボロン酸（４．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。その溶液を、８０℃で２４時間撹拌してから、冷却して室温とした。溶液をセライト（登録商標）層で濾過し、によって精製しシリカフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．それによって所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２５５．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値：２５６．１。
製造例ＸＣＩＸ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。ＣＨ３Ｉ（３０ｍＬ）をフラスコに加え、それを８０℃砂浴に入れ、加熱して還流させた。６時間後、溶液を冷却して室温とし、過剰のＣＨ３ＩおよびＥｔＯＨを減圧下に除去して、所望の化合物を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２６９．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２ ＋の計算値：２７１．１。
製造例Ｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、１０％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合物に溶かした。そのフラスコに、鉄粉（１．３１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３当量）およびＮＨ４Ｃｌ（４６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。フラスコを１００℃砂浴に入れ、加熱して還流させた。２時間後、溶液を冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過した。得られた溶液を溶媒留去して黄色固体を得て、それをＭｅＯＨ（２０ｍＬ、脱水）に再度溶かした。溶液を、氷浴に置くことで冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（４５０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を徐々に加えた。ＮａＢＨ４を加えた後、溶液を冷却して室温とし、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、固体を再度ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濾過した。溶液を減圧下に濃縮して、非晶質透明黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２の計算値：２４４．２。
製造例ＣＩ−［１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩（２ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６ｇ）およびＮａＣＯ３（３ｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｈ２Ｏと次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、保護ニトロフェニルエチルアミンを得た。Ｂｏｃ−１−（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（１ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下にＨ２雰囲気によって水素化して、Ｂｏｃ保護アニリン（０．８ｇ）を得た。その中間体を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
製造例ＣＩＩ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジン
２−ｔ−ブチルアニリン（５．４ｇ）およびメチルクロルエチルアミン塩酸塩（７ｇ）およびＫ２ＣＯ３（５ｇ）、ＮａＩ（２ｇ）のジグライム（１５０ｍＬ）中混合物を、１７０℃で８時間加熱した。反応液を濾過し、濾液を高真空下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、粗１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。粗１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を、０℃でＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）とともに撹拌し、ＨＮＯ３（１．２ｍＬ、７０％）をその反応液にゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、３０分間撹拌し、氷に投入し、Ｋ２ＣＯ３でゆっくり塩基性とした。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｈ２Ｏと次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を得た。それをＨ２雰囲気下に水素化して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）１−（５−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン。
製造例ＣＩＩＩ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３ｇ）およびＮ−メチルピペラジン（８ｇ）の混合物を、無希釈で１３０℃にて４時間加熱した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。それを水素化して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）−フェニルアミンを得た。
製造例ＣＩＶ−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミン
ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ）を、２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．３ｇ）およびＰｈ３Ｐ（４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。水層をＮａＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェノキシ］エチル｝−ジメチルアミンを得た。それをＨ２雰囲気下で水素化して、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝−ジメチルアミンを得た。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）［２−（２−アミノフェノキシ）エチル］−ジメチルアミン。
製造例ＣＶ−２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン
７−ニトロ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン（５００ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中で加熱して８時間還流させた。混合物を溶媒留去し、トルエンと混合し、再度溶媒留去した。残留物をＴＨＦに溶かし、Ｈ２ＮＮＨ２（１ｍＬ）を反応液ににゆっくり加え、２時間撹拌した。反応液を溶媒留去し、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１５ｍＬ）とともに１１５℃で２時間加熱し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水素化して、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリンを得た。
製造例ＣＶＩ−４−［（６−ニトロ−３，３−ジメチルインドリニル）メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（４５０ｍｇ）をジクロロエタン２０ｍＬに溶かし、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（７５０ｍｇ）を混合物に加え、次にＮａＢ（ＯＡｃ）３ ２ｇおよび氷ＡｃＯＨ１ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分液し、有機層を飽和ＮａＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色油状物を得た。ＭＳ：２９０（Ｍ−９９）。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４−３８９．５の計算値。
製造例ＣＶＩＩ−３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
４−［（６−ニトロ−３，３−ジメチルインドリニル）−メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ）をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物を得た。ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２の計算値３５９．５。
製造例ＣＶＩＩＩ−（２−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド
４−フェノキシアニリン（１０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ、０．０５７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに２−クロロニコチノイルクロライド（９．１５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間撹拌してから、減圧下に溶媒除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＣＯ３水溶液およびブラインでそれぞれ数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して固体を得た。その取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物から再結晶し、次に濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗って、所望の化合物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）；３２３（Ｍ−１）。
製造例ＣＩＸ−１−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリン
６−ニトロインドリン（５ｇ）をＤＣＥ２００ｍＬに溶かした。Ｎ−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）を混合物に加え、次にＮａＢ（ＯＡｃ）３（１２ｇ）および氷ＡｃＯＨ１ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＣＯ３（２００ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、１時間撹拌した。混合物を分液漏斗によって分液した。有機層を飽和ＮａＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して橙赤色油状物を得た。ＭＳ：２６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２−２６１．３の計算値。
製造例ＣＸ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミン
１−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリン（３ｇ）をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して明黄色油状物を得た。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３の計算値２３１．３。
製造例ＣＸＩ−Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（６．６ｇ）を混合物に加え、次にＤＭＡＰ１００ｍｇを加えた。混合物を氷浴で冷却して０℃とした。塩化アセチル（ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中４ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得た。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３の計算値２５９．１。
製造例ＣＸＩＩ−Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド
Ｎａ（２ｇ）（９５％粉末）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液を冷却して−７８℃とし、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（７ｇ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を混合物にＮ２下で加えた。混合物を昇温させて０℃とした後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（２０脱水ＤＭＦ中７．３ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を氷の容器に投入し、飽和ＮａＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、７：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し黄色ガム状物を得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３の計算値３１３．１。
製造例ＣＸＩＩＩ−１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド（４．５ｇ）を脱水ＤＭＦ５０ｍＬに溶かし、テトラエチル−アンモニウムクロライド２．５ｇ、ギ酸ナトリウム１．２ｇ、酢酸ナトリウム３ｇを加え、得られた混合物にＮ２ガスを１０分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を加え、混合物をＮ２下に８０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮した後、それを飽和ＮａＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して黄色ガム状物を得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値２３４．２。
製造例ＣＸＩＶ−３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（１．８ｇ）をＥｔＯＨ ５０ｍＬに溶かし、１２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮した後、それを飽和ＮａＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値１９２．２。
製造例ＣＸＶ−３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（０．８ｇ）をＤＣＥ ５０ｍＬに溶かし、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）を混合物に加え、次にＮａＢ（ＯＡｃ）３２．５ｇおよび氷ＡｃＯＨ１ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分液し、有機層を飽和ＮａＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、９：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色油状物を得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値２８９．４。
製造例ＣＸＶＩ−３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イルアミン
３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ）をＭｅＯＨ ２０ｍＬに溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３の計算値２５９．４。
製造例ＣＸＶＩＩ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
５−ニトロインドール（２．６ｇ）を脱水ＭｅＯＨ １００ｍＬに溶かし、次にＮ−メチル−４−ピペリドン５ｇおよびＮａＯＭｅ（５ｇ）粉末を加えた。混合物をＮ２下に終夜で加熱還流させた。混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃ ５ｍＬおよびＭｅＯＨ ２ｍＬで洗浄して、明黄色固体を得た。ＭＳ：２５８（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値２５７．２９。
製造例ＣＸＶＩＩＩ−３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミン
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．７ｇ）をＭｅＯＨ ５０ｍＬに溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。ＭＳ：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３の計算値２２９．３。
製造例ＣＸＩＸ−｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピニル｝ジメチルアミン
３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１．３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１０ｍＬ）中混合物を、封管中１００℃で３時間加熱した。得られた混合物をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製してアニリンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２の計算値２４２．２４。
製造例ＣＸＸ−｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミン
｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］プロピル｝ジメチルアミン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）のＭｅＯＨ ２５０ｍＬ中混合物を、約０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下で撹拌した。２時間後、得られた混合物をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの計算値３８５．８。
製造例ＣＸＸＩ−４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン
ＬｉＨＭＤＳ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、１−メチル−４−ピペリジノン（３．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。得られた溶液を２時間撹拌し、Ｔｆ２ＮＰｈ（８．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をアルミナ（中性）クロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジル−（トリフルオロメチル）スルホネートを得た。上記トリフレート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）２（０．３３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を、８０℃で４時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られたエーテル溶液をＨ２Ｏおよび次にブラインで洗浄した、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ中で再結晶して標題中間体を得た。
製造例ＣＸＸＩＩ−５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロ−メチル）フェニルアミン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｐｄｄｆ（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、標題中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２の計算値２５６．３。
製造例ＣＸＸＩＩＩ−４−フェニルピペリジン
４−シアノ−４−フェニルピペリジンＨＣｌ（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をＫＯＨペレットと混合し、Ａｒしたに１６０℃で４時間高撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、トルエン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かした。層の分液を行った後、水層をトルエンで２回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、高真空下に乾燥させて白色固体を得た。
製造例ＣＸＸＩＶ−１−メチル−４−フェニルピペリジン
４−フェニルピペリジン（５．２４ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（９５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌しながら、それに３７％ＨＣＨＯのＨ２Ｏ溶液（１３ｍＬ）を加えた。その混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（３．２７ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｃＯＨを、１０分ごとにその後１時間をかけて滴下して、反応ｐＨを７付近に維持した。反応液体積を減圧下に減らした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨと次にブラインで洗浄した。粗取得物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によって溶離した。１−メチル−４−フェニルピペリジンを減圧下に濃縮して、透明油状物を得た。
製造例ＣＸＸＶ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニルアミン
１−メチル−４−フェニルピペリジン（２．６６３ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（１５．２ｍＬ）を注意深く加えた。反応液を氷浴で冷却し、Ｈ２ＳＯ４（１．６６ｍＬ）および発煙ＨＮＯ３（０．６７ｍＬ、１５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間かけて滴下した。その混合物を０℃で３時間、次に室温で１．５時間撹拌してから、氷約９０ｇの上に注ぎ、固体ＮａＯＨ ２４ｇで塩基性とした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるシリカゲルカラムで溶離して、１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンを得た。それをＨ２下に水素化して標題化合物を得た。
製造例ＣＸＸＶＩ−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン
アクリロイルクロライド（４．５７６ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に０℃で、非常に注意深くピペリジン（４．３０５ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）を滴下した。その発熱的な添加中、反応フラスコは排気した。添加終了後、白色スラリーを０℃で４０分間、室温で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２ ７０ｍＬで希釈し、最初に２Ｎ ＨＣｌ約６０ｍＬと次に２Ｎ ＮａＯＨとブラインの混合液約６０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。その溶液を、減圧せずに約６０℃のＨ２Ｏ浴中で加熱することで溶媒留去した。ほとんどの溶媒が留去されたら、透明油状物を高真空下に室温で３０分間乾燥させた。
製造例ＣＸＸＶＩＩ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン
４−ｔｅｒｔ−ブチルニトロベンゼン（５９．５ｇ、３３２ｍｍｏｌ）、硫酸銀（ＩＩ）（５６．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）の混合物を室温で撹拌しながら、それに臭素（１７．４ｍＬ）を４０分間かけて滴下した。混合物をさらに３時間撹拌してから、０．１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ５／Ｈ２Ｏ（１リットル）に投入した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液層を分液した。水系部分をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。黄色固体をヘキサンで磨砕して、淡黄色結晶固体を得た。
製造例ＣＸＸＶＩＩＩ−（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６．８８５ｇ、２６．６７４ｍｍｏｌ）、１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（４．８２７ｇ、３４．６７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．４４ｍＬ、５３．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１７ｍｇ、０．５３３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱気し、封管中１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色粗油状物を、１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配系を用いるシリカゲルカラムで溶離して、標題化合物として粘稠琥珀色油状物を得た。
製造例ＣＸＸＩＸ−３−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン
（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（３．２２ｇ、１０．１７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）およびＩｐＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした。そのＮ２脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０重量％触媒（２ｇ）を加えた。その混合物をパールの水素化装置に入れ、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下にて１８時間撹拌した。翌日、反応は完結していなかったことから、新鮮な触媒を加えて反応をさらに２０時間続けた。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して泡状油状物を得た。
製造例ＣＸＸＸ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミン
３−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン（２．３１２ｇ、７．６１９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４３４ｍｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液の発熱が停止した後、それを約８０℃で４時間加熱還流した。反応混合物を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ ０．４５８ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液０．７３０ｍＬおよびＨ２Ｏ １．１９ｍＬをそれぞれ滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。４０分後、Ｎａ２ＳＯ４約３ｇを加えた。その混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、９５：５から９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配系を用いるシリカゲルカラムで溶離して、琥珀色粘稠油状物を標題化合物として得た。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）３−（（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エンイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルアミン；
ｂ）４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニルアミン；
ｃ）４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミン；
ｄ）３−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニルアミン；
ｅ）４−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニルアミン。
製造例ＣＸＸＸＩ−３−（３−ニトロフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、３−ニトロケイ皮酸（３．１５４ｇ、１６．３２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１．４８７ｇ、１４．８４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．５５７ｇ、１８．５５６ｍｍｏｌ）からなるスラリーを室温で６０時間撹拌した。反応液をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＮａＯＨと次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムで溶離して、オフホワイト固体でほとんどトランスのオレフィン化合物を得た。
製造例ＣＸＸＸＩＩ−３−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン
３−（３−ニトロフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン（３．６７ｇ、１３．３３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液をＮ２脱気し、それに１０重量％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。その混合物をＨ２雰囲気下に１８時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して、粘稠琥珀色油状物を得た。それは最終的に固化して、暗ピンク色固体となった。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）４−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニルアミン。
製造例ＣＸＸＸＩＩＩ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミン
Ｋ２ＣＯ３（５．０８ｇ、３６．７２６ｍｍｏｌ）を、６−ニトロインドール（１．９８５ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリンＨＣｌ（２．２７８ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）のスラリーに加えた。その混合物を１８時間加熱還流させ、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、３：９７から５：９５、最終的に８：９２ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるシリカゲルカラムで溶離して、乾燥後に所望の中間体を得た。それを前述の条件下で水素化した。
製造例ＣＸＸＸＩＶ−２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチル
２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（９ｇ、４６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、それにＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１１．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去し、一部の残留物（４．３４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１当量）の０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎａ（１．６６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（２．５８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去し、それ以上精製せずに次の段階に用いて標題化合物を得た。
製造例ＣＸＸＸＶ−３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オン
２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（５．３２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液を０℃で撹拌しながら、それに１Ｍ ＢＨ３のＴＨＦ溶液（２５．８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、ＭｅＯＨで反応停止した。ＴＨＦを減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、黄色固体を得た。その黄色固体（２．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、ＮＭＯ（１．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４ÅおよびＴＰＡＰ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し、シリカ層で濾過した。溶媒を減圧下に留去して、粗アルデヒドを得て、それをそのまま用いた。メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（６．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、ＫＨＭＤＳの０．５Ｍトルエン溶液（３７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、粗アルデヒドを加えた。その反応液を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、減圧下に溶媒留去した。Ｅｔ２Ｏを加えたところ、沈殿が生成した。それをシリカ層で濾過し、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗った。溶媒を除去し、粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ溶液（１：１、１０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。ＮａＣＯ３水溶液をｐＨ７となるまで加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
製造例ＣＸＸＸＶＩ−４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミン
３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オン（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分液した。水層を１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ９の塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し、溶媒留去してニトロ化合物を得た。そのニトロ化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１．９７ｍｍｏｌ、３４．５ｍｍｏｌ）と次に亜鉛（９．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、Ｈ２ＯおよびＮａＣＯ３水溶液で希釈し、ＴＨＦ層を溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、溶媒留去して標題化合物を得た。
製造例ＣＸＸＸＶＩＩ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ）エトキシ］−１−（トリフルオロメチル）エチル｝フェニルアミン
ジエチルアゾジカルボキシレート（３６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＮａＣＯ３水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄した。減圧下に濃縮した後、有機残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１７Ｆ６ＮＯ３の計算値３６１．２９。
製造例ＣＸＸＸＶＩＩＩ−２−フルオロピリジン−３−カルボニルクロライド
２−フルオロピリジン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃下で、ＬＤＡ溶液（２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液、６０ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、乾燥ＣＯ２気流で反応停止した。昇温させて室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をｐＨ３〜４の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒を除去した後、２−フルオロピリジン−３−カルボン酸を褐色油状物として得た。ＭＳ：１４０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ６Ｈ４ＦＮＯ２の計算値１４１．１０。２−フルオロピリジン−３−カルボン酸（７ｇ）をＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）に懸濁させた。２時間加熱還流後、混合物は均一となった。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下に除去して、褐色固体を所望の化合物として得た。
製造例ＣＸＸＸＩＸ−Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
５−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノ酢酸（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の化合物を得た。
製造例ＣＸＬ−２−アミノ−４−ニトロ−ベンズアミド
２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸（９．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２ｍＬ）およびＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（２Ｍ、４０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌したところ、沈殿が生成した。その固体を減圧濾過によって単離した。
製造例ＣＸＬＩ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−アミノ−４−ニトロ−ベンズアミドをオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１４０℃で５時間加熱した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物をヘキサンで洗浄して、上記化合物を黄色固体として得た。
製造例ＣＸＬＩＩ−６−アミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２ｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液の水素化を、Ｈ２風船下にて１時間にわたり、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）で触媒した。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を混合物に加えた。懸濁液をセライト（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し所望の化合物を得た。
製造例ＣＸＬＩＩＩ−（２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸（５ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を終夜加熱還流した。減圧下に溶媒除去した後、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＣＯ３水溶液（飽和）との間で分配した。有機溶液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
製造例ＣＸＬＩＶ−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
（２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステルのＥｔＯＨ溶液をＨ２風船で処理し、室温にてＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）で触媒させた。得られた混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、減圧下に濃縮して所望の化合物を得た。
製造例ＣＸＬＶ−３−メチル−ブト−２−エン酸（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
２−アミノ−６−ブロモピリジン（３．０１５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４０ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）溶液に、３，３−ジメチルアクリロイルクロライド（１．９６ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を０℃でＮ２下に加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）を加えることで反応停止し、有機層を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させることで粗化合物を得た。それを精製せずに用いた。
製造例ＣＸＬＶＩ−３−メチル−ブト−２−エン酸（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−アミド
３−メチル−ブト−２−エン酸（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド（４．３０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および銅（０．２１４ｇ、３．３７２ｍｍｏｌ）のＩｐＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、封管中Ｎ２下にてＮＨ４ＯＨ（２０．０ｍＬ）を加えた。反応液を密閉し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を加えた。有機層を分液し、水層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を溶媒留去して乾固させ、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した（３０ｍＬで４回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させて粗アミノピリジンを得た。それを精製せずに用いた。
製造例ＣＸＬＶＩＩ−７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
封管中、Ａｒ下にてアミノピリジン（１．１２ｇ、５．８３３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．１１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物に、クロロベンゼン（１０．０ｍＬ）を加えた。反応液を密閉し、１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、混合物を氷／ＨＣｌ混合物に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０．０ｍＬで３回）。固体ＮａＣＯ３を加えることで水層を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで５回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させて粗化合物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９９：１）によって、純粋なナフチリジンを得た。
製造例ＣＸＬＶＩＩＩ−２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（３−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（１．３０ｇ）、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ）、ＰＰｈ３（２．６４ｇ）およびモレキュラーシーブス４ÅのＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ジエチルジアゾカルボキシレート（１．５５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、還流にて終夜撹拌した。濾過によって固体を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏに取った。有機相を飽和ＮａＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、粗化合物を非常に粘稠な褐色油状物として得た。それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（５００ｇ、３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明褐色油状物として得た。
製造例ＣＸＬＩＸ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドオキシム
４−メチルピリミジン９．１４ｇ（９７．１１ｍｍｏｌ）を、０℃でＨＣｌ ８．７５ｇのＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。その白色懸濁液に、１０％から２０重量％の亜硝酸エチルのＥｔＯＨ溶液６１ｍＬを５分間かけて加えた。反応液を０℃で１０分間、室温で２．５時間撹拌した。白色塩を濾過し、減圧下に脱水した。塩をＨ２Ｏ ２０ｍＬに溶かし、飽和ＫＨＣＯ３水溶液約２００ｍＬで非常にゆっくり処理した。白色固体が紫色溶液から沈殿した。固体を濾過し、真空乾燥して標題化合物を得た。
製造例ＣＬ−Ｃ−ピリミジン−４−イル−メチルアミン・２塩酸塩
ピリミジン−４−カルボアルデヒドオキシム３．５４９ｇ（２８．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、Ａｒで脱気した後に１０重量％Ｐｄ／Ｃ８００ｍｇを加えた。その混合物をＨ２下に４時間撹拌し、セライト（登録商標）層で濾過した。溶液を減圧下に濃縮して容量を約５０ｍＬとし、４ＮＨＣｌのジオキサン溶液３０ｍＬで注意深く処理した。その混合物を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物をピンク固体として得た。
製造例ＣＬＩ−２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル
２，４−ジニトロフルオロベンゼン７．０８ｇ（３８．０７ｍｍｏｌ）、ＫＦ ２．４３ｇ（４１．８８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６−エーテル０．５８ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）のスルホラン（３７ｍＬ）中混合物に、２−（トリフルオロメチル）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチル４．００ｇ（１９．０４ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで約７時間かけて滴下した。添加完了後、追加のＫＦ２．４３ｇ、１８−クラウン−６−エーテル０．５８ｇを加え、次に２−（トリフルオロメチル）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチル４．００ｇを１２時間かけて滴下した。翌日、同じ量を用い、シリンジポンプ添加を１４時間かけるように設定して添加を繰り返した。さらにその翌日、添加をさらに繰り返したが、その際には上記の添加の半量を用い、シリンジポンプ添加設定を１２時間とした。添加完了後、反応混合物を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏおよび０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで溶離して、標題化合物を黄色固体として得た［Vlasov et al.; J. Org. Chemistry USSR (Engl. Trans.); 15; 1979; 1953-1964参照］。
製造例ＣＬＩＩ−６−アミノ−１−ヒドロキシ−３，３−ビス−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル５．１３ｇ（１３．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液をアルゴン脱気し、それに１０重量％Ｐｄ／Ｃ ０．５ｇを加えた。反応液をＨ２下に終夜撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、減圧下に脱水して標題化合物を得た。
製造例ＣＬＩＩＩ−６−アミノ−３，３−ビス−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−アミノ−１−ヒドロキシ−３，３−ビス−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１．２４５ｇ（４．１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、氷ＡｃＯＨ ３．５６５ｍＬ（６２．２７ｍｍｏｌ）および１９ｇ（２９０．６ｍｍｏｌ）亜鉛末（１００メッシュ）を加えた。反応液を室温で４０分間撹拌し、次に５時間還流した。反応液を冷却して室温とした。溶媒を傾斜法で除去し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、セライト（登録商標）で濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、減圧下に脱水して標題化合物を黄色固体として得た。
製造例ＣＬＩＶ−Ｎ−［３−（２−アミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド
Ｂｏｃ−Ｎ−［３−（２−アミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド５００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ １０ｍＬを加え、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、６Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥して標題化合物を得た。
製造例ＣＬＶ−２−クロロ−Ｎ−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｎ−［３−（２−アミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド３８１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ ０．３８９ｍＬおよびメタンスルホニルクロライド０．０７２ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥して標題化合物を白色泡状固体として得た。
製造例ＣＬＶＩ−２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸
２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ ６ｍＬを加えた。得られた溶液を１６時間加熱還流した。得られた混合物をＮａＣＯ３水溶液２００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ ５００ｍＬで希釈した。有機層を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦ １００ｍＬで希釈し、Ｎａ（１１．２ｇ、０．２８ｍｏｌ、鉱油中６０％品）のＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物に、ＣＨ３Ｉ（１８．３ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を一気に加えた。得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに用いた。
残留物（５４ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１４４ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し２Ｎ ＨＣｌで酸性として沈殿を得た。その沈殿を濾過し、乾燥して標題化合物を黄色様固体として得た。ＭＳ：２１０（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ４の計算値２１０．２０。
製造例ＣＬＶＩＩ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ数滴のＳＯＣｌ２中混合物を、１６時間還流撹拌した。得られた溶液を濃縮して、相当する酸塩化物を褐色固体として得た。その酸塩化物（２．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（０．９１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．８６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＡＰの結晶２個を室温で加えた。混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。残留物のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）溶液を９５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、氷水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＣＯ３水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、標題化合物を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ３の計算値２４８．１０。
製造例ＣＬＶＩＩＩ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール
２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール（１．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６８ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中混合物を、１気圧のＨ２下で１６時間撹拌した。得られたものをセライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を淡黄色結晶として得た。ＭＳ：２１８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏの計算値２１８．１２。
製造例ＣＬＩＸ−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン
１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン（５．３２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および５Ｎ ＫＯＨ水溶液（６５．３ｍｍｏｌ）１３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、ＣＨ３Ｉ（４．０６ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６時間加熱還流し、濃縮して１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オンを黄色固体として得た（ＭＳ２６３（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３の計算値２６３．１３）。
１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ホルムアミジンＨＣｌ（０．３０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下にてスミス（Smith）合成装置で１５０℃にて加熱した。得られた混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を脱水し、残留物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ２の計算値２４４．１０。
製造例ＣＬＸ−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール
１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中混合物を、５０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ２の計算値２３２．１０。
製造例ＣＬＸＩ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン
撹拌機および温度プローブを取り付けた２リットル三頸丸底フラスコ中、濃Ｈ２ＳＯ４（１リットル）をドライアイス−ＩｐＯＨ浴で冷却して−１０℃とした。２−ｔ−ブチルアニリン（１０９ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を加えて、塊状固体を得た。混合物の温度が−１０℃で安定したら、ＫＮＯ３（１０１ｇ、１００１ｍｍｏｌ）を固体として４時間かけて、温度を−２０℃〜−５℃に維持しながら加えた。ＫＮＯ３を全量加えたら、反応液を終夜撹拌しながら徐々に昇温させて室温とした。Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出することで反応停止した。ガス発生が停止するまで、ＥｔＯＡｃ抽出液を飽和ＮａＣＯ３（水溶液）で複数回洗浄し、次にブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、脱水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黒色油状物を得た。油状物を５％；１０％；１５％；２５％；および５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配（各段階２リットル）を用いるシリカゲルの３６×７ｃｍカラムで溶離して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミンを赤色固体として得た。
製造例ＣＬＸＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（７０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを、Ｎ２下でＴＨＦ（１．５リットル）に溶かした。ＴＥＡ（１０９ｇ、１０７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。ブロモアセチルブロマイド（２０７ｇ、１０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌しながら徐々に昇温させて室温とした。反応液の一部を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黒色油状物を得た。その油状物を９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）溶離液を用いるシリカゲルの３８×７ｃｍカラムで溶離して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを褐色固体として得た。
製造例ＣＬＸＩＩＩ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（８０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０ｇ、５０６ｍｍｏｌ）を、撹拌機、Ｎ２導入管および均圧滴下漏斗を取り付けた３リットルの三頸丸底フラスコ中で合わせた。ＴＨＦ（１．７５リットル）を加え、混合物をＮ２下に冷却して０℃とした。ＤＭＡ（２Ｍ ＴＨＦ溶液４００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を、均圧滴下漏斗から３０分間かけて混合物に加えた。混合物を終夜撹拌しながら徐々に昇温させて室温とした。それを減圧下に濾過し、濾液を減圧下に濃縮することで反応停止した。回収した取得物を、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲルの３６×７ｃｍカラムで溶離して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミドを褐色固体として得た。
ジメチルアミンをそれぞれピロリジンまたはモルホリンに置き換え、記載のものと同じ化学反応を用いることで、下記のピロリジノ類縁体およびモルホリノ類縁体が製造される。
ａ）Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド；
ｂ）Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド。
製造例ＣＬＸＩＶ−Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（２５．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．４リットル）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶かした。溶液を撹拌しながら減圧下に脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を加えた（ＥｔＯＨ中のスラリーとして）。混合物を再度脱気し、反応溶液にＨ２ガス（風船）を入れ、室温で終夜撹拌した。反応液を、ＭｅＯＨを用いてセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。回収したものを、９７．５：２．５：０．２５および９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）の段階的勾配を用いるシリカゲルの３６×７ｃｍカラムで溶離して、Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミドを褐色固体として得た。
製造例ＣＬＸＶ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。４−ｔ−ブチルアニリンを加え、反応液を終夜で徐々に昇温させて室温としながら撹拌した。飽和ＮａＣＯ３（水溶液）で反応停止し、新鮮なＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、脱水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミドを泡状ピンク固体として得た。
製造例ＣＬＸＶＩ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール
３−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドール（５ｇ）の脱水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、乾燥機で乾燥させたＫ２ＣＯ３（２０ｇ）を懸濁させ、１０時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＮａＢＨ４（３００ｍｇ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、３０ｍＬで２回）で抽出した。酸層をＮＨ４ＯＨ（濃水溶液）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の化合物を無色の薄い油状物として得た。
製造例ＣＬＸＶＩＩ−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール
ＮａＮＯ３（１．３ｇ）のＨ２ＳＯ４（濃硫酸、３０ｍＬ）溶液を冷却し（−５℃〜−１０℃）、それに１′，２′−ジヒドロスピロ（シクロプロパン−１，３′−［３Ｈ］インドール）（１．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。滴下後、反応液をさらに４０分間撹拌し、混合物を砕いた氷（２００ｇ）に注ぎ、得られた混合物を冷却しながらＮＨ４ＯＨ（濃水溶液）で塩基性とした。塩基性とした混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮した後、化合物を暗灰色固体として得た。
製造例ＣＬＸＶＩＩＩ−エチル６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カーバメート
６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（２．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＣＯ３（５ｇ）を懸濁させ、クロルギ酸エチルを高撹拌しながら滴下した。滴下後、反応液を終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中で再結晶して、標題化合物を暗灰色結晶として得た。
製造例ＣＬＸＩＸ−エチル６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カーバメート
エチル６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カーバメート（２．１ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５６０ｍｇ）を懸濁させ、Ｈ２が充填された風船を取り付けた。水素化は３時間以内に終了した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。
製造例ＣＬＸＸ−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（５．２ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）およびクロルギ酸エチル（２．４ｇ）に溶かした。混合物を終夜加熱還流し、冷却して室温とした。トルエン溶液をＮａＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）と次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機相を減圧下に濃縮して所望の化合物を得て、それを精製せずに用いた。
製造例ＣＬＸＸＩ−４−［１−メチル−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステルをＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）を懸濁させた。反応フラスコにＨ２を充填した風船を取り付けた。水素化を３日間続けた。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、減圧下に濃縮して、所望の化合物を明褐色油状物として得た。
製造例ＣＬＸＸＩＩ：３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン３−メチル−ブト−２−エン酸（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド
３，３−ジメチルアクリロイルクロライド（３．３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に０℃で３′−アミノアセトアニリド（４．４０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液と次にブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％から３０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値２３２．２８。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）３−メチル−ブト−２−エン酸フェニルアミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯの計算値１７５．２３。
製造例ＣＬＸＸＩＩＩ−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アセトアミド
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン３−メチル−ブト−２−エン酸（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド（１．０５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（５．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ、９９．９９％）の脱水クロロベンゼン（５０ｍＬ）中混合物を、１２０℃（オイル浴温）でＮ２下に終夜撹拌し、冷却して室温とし、氷冷ＨＣｌ １０ｍＬに投入し、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値２３２．２８。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンＭＳ（ＥＳ＋）：１７５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯの計算値１７５．２３。
製造例ＣＬＸＸＩＶ：７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アセトアミド（１．５０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の（１０ｍＬ）ＨＣｌ（濃塩酸、３７％）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を７５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶かし、ＮａＣＯ３で中和し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏの計算値１９０．２４。
製造例ＣＬＸＸＶ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン
７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体（１．６０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下に１５時間還流加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＭｅＯＨ ２０ｍＬ中で２時間加熱還流し、ＮａＣＯ３ ０．８０ｇを加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物を、粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１６Ｎの計算値１７６．２６。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＭＳ（ＥＳ＋）：１６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１５Ｎの計算値１６１．２４。
製造例ＣＬＸＸＶＩ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロニコチンアミド
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン（０．２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−フルオロニコチン酸（０．１６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（水溶液）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物を、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏの計算値２９９．３４。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）オフホワイト固体としてのＮ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロニコチンアミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の計算値３１３．３３。
ｂ）Ｎ−（１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロニコチンアミド、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏの計算値３２７．４０。
製造例ＣＬＸＸＶＩＩ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
塩氷浴で冷却したＨ２ＳＯ４（９６％）１３ｍＬに、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（５．８０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、それと同時にＨＮＯ３（９０％、１．７０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（９６％、７ｍＬ）の添加を開始し、その添加を２０分以内に終了し、混合物を０℃〜１５℃で２時間撹拌し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。標題化合物を、黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値２０６．２４。
製造例ＣＬＸＸＶＩＩＩ−１−エチル−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．４８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０．２１ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮａ（６０％、０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製した。標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値２３４．２９。
製造例ＣＬＸＸＩＸ：１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン
１−エチル−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．２８ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．０６０ｇ、１０重量％）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を、風船によって提供されるＨ２下に置き、室温で終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物を、ピンク油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１６Ｎの計算値２０４．３１。
製造例ＣＬＸＸＸ−１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
４−ニトロフェニルアセトニトリル（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（８．０ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムクロライド水和物（１０．２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中混合物に室温で、ＮａＯＨ（５．０Ｎ、８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＣｌ（１０％水溶液）で酸性とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、粗取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を明黄色様固体として得た。
製造例ＣＬＸＸＸＩ−Ｃ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン
１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびボランＴＨＦ錯体（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、５０％ＡｃＯＨ水溶液２．５ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃとＮａＣＯ３（水溶液）との間で分配した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物を明褐色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９２．９。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値１９２．２。
製造例ＣＬＸＸＸＩＩ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アセトアミド
無水トリフルオロ酢酸（５．２６ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を、Ｃ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン（２．３７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物に室温で加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
製造例ＣＬＸＸＸＩＩＩ−１−（７−ニトロ−４−スピロ−１′−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アセトアミド（３．１０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．５４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、氷ＡｃＯＨ １２ｍＬおよびＨ２ＳＯ４ ２０ｍＬの混合物に室温で加えた。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌し、氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＮａＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を白色固体として得た。
製造例ＣＬＸＸＸＩＶ−７−ニトロ−４−スピロ−１′−シクロプロパン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１−（７−ニトロ−４−スピロ−１′−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．３２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を明黄色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値２０４．２３。
製造例ＣＬＸＸＸＶ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−ニトロ−４−スピロ−１′−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カーバメート
７−ニトロ−４−スピロ−１′−シクロプロパン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物を白色固体として得た。
製造例ＣＬＸＸＸＶＩ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−７−アミノ−４−スピロ−１′−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−ニトロ−４−スピロ−１′−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−カーバメート（０．２７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１０重量％）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、風船によって提供されるＨ２下に置き、室温で１．５時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値２７４．３６。
製造例ＣＬＸＸＸＶＩＩ−４−メチル−６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジン（３２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｎａ（１６７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（６００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下漏斗から滴下した。得られた混合物をＡｒガス下に２０時間加熱還流させた。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。溶媒を除去し、残留物をＨ２ＯとＣＨＣｌ３との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。その粗化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５％：５％で溶離を行うカラムで精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ：２２３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ２０Ｎ４の計算値２２２．２。
製造例ＣＬＸＸＸＶＩＩＩ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）３−メチル−ブト−２−エン酸アミド
２−アミノ−６−ブロモピリジン（４，３．０１５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４０ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下に０℃で３，３−ジメチルアクリロイルクロライド（１．９６ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）を加えることで反応停止した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させて粗化合物を得た。それを精製せずに用いた。
製造例ＣＬＸＸＸＩＸ−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）３−メチル−ブト−２−エン酸アミド
封管中Ｎ２下にて、２−アミノ−６−ブロモピリジン（４．３０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および銅（０．２１４ｇ、３．３７２ｍｍｏｌ）のＩｐＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２０．０ｍＬ）を加えた。反応液を密閉し、９０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を溶媒留去して乾固させ、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した（３０ｍＬで４回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させて粗取得物を得た。それを精製せずに用いた。
製造例ＣＸＣ−７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
封管中Ａｒ下にて、アミノピリジン６（１．１２ｇ、５．８３３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．１１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物に、クロロベンゼン（１０．０ｍＬ）を加えた。反応液を密閉し、１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、混合物を氷／ＨＣｌ混合物に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０．０ｍＬで３回）。水層を固体ＮａＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで５回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させて粗化合物を得た。それをクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９９：１）によって精製して標題化合物を得た。
製造例ＣＸＣＩ−２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（３−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（１．３０ｇ）、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ）、ＰＰｈ３（２．６４ｇ）およびモレキュラーシーブス４ÅのＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＤＥＡＤ（１．５５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、終夜還流させた。濾過して固体を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏに取った。有機相を飽和ＮａＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、非常に粘稠な褐色油状物を得た。それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（５００ｇ、３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明褐色油状物として得た。
製造例ＣＸＣＩＩ−Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
５−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノ−ＡｃＯＨ（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の化合物を得た。
２，６−ジアミノピリジン類の一般的製造手順
２−アミノ−６−ブロモピリジン（１．０７０ｇ、６．０６１ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルフェノール（２．０ｍＬ）溶液に、アミン（６．６６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（４０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗化合物を得た。それを精製せずに用いた。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）３，４、５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−６′−イルアミン：
ｂ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン。
製造例ＣＸＣＩＩＩ−２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸
２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ ６ｍＬを加えた。得られた溶液を１６時間加熱還流した。反応液をＮａＣＯ３水溶液２００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ ５００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦ １００ｍＬで希釈し、Ｎａ（１１．２ｇ、０．２８ｍｏｌ、鉱油中６０％品）のＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物に、ＣＨ３Ｉ（１８．３ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を一気に加えた。得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。
残留物（５４ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１４４ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌し、濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。その水溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性として沈殿を得た。それを濾過し、乾燥させて、標題化合物を黄色様固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２１０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ４の計算値２１０．２０。
製造例ＣＸＣＩＶ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ数滴のＳＯＣｌ２中混合物を、１６時間撹拌還流した。得られた溶液を濃縮して、相当する酸塩化物を褐色固体として得た。
その酸塩化物（２．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（０．９１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．８６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＡＰの結晶２個を室温で加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。残留物のＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を、９５℃で１６時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、氷−Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＣＯ３水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、標題化合物を淡黄色結晶固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ３の計算値２４８．１０。
製造例ＣＸＣＶ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール
２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール（１．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６８ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中混合物を、１気圧のＨ２下で１６時間撹拌した。得られたスラリーをセライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色結晶固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏの計算値２１８．１２。
製造例ＣＸＣＶＩ−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン
１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン（５．３２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および５Ｎ ＫＯＨ水溶液１３ｍＬ（６５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、ＣＨ３Ｉ（４．０６ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を脱水し、濃縮した。
残留物（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６時間還流し、濃縮して１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オンを黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２６３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３の計算値２６３．１３。
１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン塩酸塩（０．３０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下、スミス合成装置にて１５０℃で１０分間加熱した。得られた取得物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を脱水し、残留物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：（ＥＳ＋）２４４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ２の計算値２４４．１０。
製造例ＣＸＣＶＩＩ−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール
１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２３２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ２の計算値２３２．１０。
製造例ＣＸＣＶＩＩＩ−２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−ピロリジン−イル−プロパン−１−オン
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸を入れた丸底フラスコに、ＳＯＣｌ２ ６．５ｍＬを加えた。その混合物を、不活性雰囲気下に８０℃で３．５時間撹拌加熱した。混合物を冷却して室温とし、真空乾燥し、高真空下に置いた。完全に乾燥させた後、残留物をそれ以上精製せずに使用した。
その残留物に、Ｅｔ３ＮとともにＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬを加え、混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴上で冷却して０℃とした。ピロリジン４６ｍＬ（１．２５当量）を混合物に加え、不活性雰囲気下で室温まで撹拌した。３時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分液漏斗に移し入れた。有機層を回収し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。粗取得物を減圧下に濃縮した。乾燥後、標題化合物を非晶質固体として得た。ＭＳ：２６３（Ｍ＋１）；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値２６２。
製造例ＣＸＣＩＸ−４−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル−フェニルアミン
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−ピロリジン−イル−プロパン−１−オンを入れた三頸丸底フラスコに、混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴上で０℃に維持しながら、１Ｍ ＢＨ３／ＴＨＦ溶液６６ｍＬを加えた。混合物を不活性雰囲気下に終夜撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨ２滴を、反応混合物にゆっくり加えて反応停止した。さらに５分間撹拌後、５Ｎ ＮａＯＨ（２２ｍＬ）を反応混合物に加え、３時間高撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ ５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に移し入れた。有機層を回収し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＮａＣＯ３溶液を混合物に加え、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
ＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃを入れた丸底フラスコに不活性雰囲気下で、１−［２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピル］−ピロリジンのＭｅＯＨ溶液を加え、終夜で高撹拌しながらＨ２を加えた。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色油状物を得た。ＭＳ：２１９（Ｍ＋１）；Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２の計算値。
製造例ＣＣ−１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（１０ｇ；０．０４４０ｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＳＯＣｌ２（３２ｍＬ）を加えた。反応が完結するまで、混合物を加熱還流した。加熱後、残留ＳＯＣｌ２を減圧によって除去し、残留物を高真空下に置いた。粗取得物をそれ以上精製せずに使用した。
その残留物に、トルエン２０ｍＬを加え、撹拌した。次に、ＮａＮ３（７．１４ｇ；０．１０９９ｍｏｌ）を混合物にゆっくり加え、不活性雰囲気下に１．５時間高撹拌した。混合物をＨ２Ｏ ５０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬとともに分液漏斗に移し入れた。有機層を回収し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、不活性雰囲気下に高撹拌しながら１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、２０％ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を還流条件下に１００℃で９時間高撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、その残留物に５Ｎ ＮａＯＨ ５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ ８０ｍＬを加え、混合物を分液漏斗に移し入れた。有機層を回収し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配でのシリカゲルカラムで精製して、褐色固体を得た。ＭＳ：１８１（Ｍ＋１）；Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値１８０。
製造例ＣＣＩ−［１−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−エチル］−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アミン
パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）反応管に、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン、ＤＩＥＡ（２．０当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（０．６ｍＬ）とともに１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンを加えた。その管をマイクロ波によって１５０℃で１０分間加熱した。加熱後、粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、分液漏斗に移し入れた。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をそれ以上精製せずに使用した。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中ＰｔＯ２（１２重量％）を入れた丸底フラスコに、粗ニトロ−中間体（０．１７０ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２下に２．５時間高撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。高真空で乾燥させた後、標題化合物を明黄色非晶質固体として得た。
製造例ＣＣＩＩ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソニコチノニトリル
Ｎａ（２．７８ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を、それが透明になるまで室温で撹拌した。２−クロロ−イソニコチノニトリル（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をゆっくり加え、３時間還流撹拌した。濾過および濃縮後、粗油状化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物を油状物として得た。
製造例ＣＣＩＩＩ−Ｃ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン塩酸塩
２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソニコチノニトリル（３．９０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、１２Ｎ ＨＣｌ（８．０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、Ｈ２風船下に７時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値２０６．０７。
製造例ＣＣＩＶ−２−ブロモメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（５．０６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．５４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．４３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中混合物をＮ２下に２２時間加熱還流し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
製造例ＣＣＶ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ＮＨ３（２．０Ｍ ＭｅＯＨ溶液、５０ｍＬ）を、２−ブロモメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４．４６ｇ、少量の恐らく原料を不純物として含有、１６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に室温でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ３の計算値１７８．１４。
製造例ＣＣＶＩ−４−アミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３６ｇ）を加えた。混合物を風船からのＨ２下に置き、室温で２４時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して標題化合物を明緑色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏの計算値１４８．１６。
製造例ＣＣＶＩＩ−ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン−４−イル−メチルアミン（１１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。添加後、反応を１時間延長した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中で再結晶して、オフホワイト結晶を所望の化合物として得た。
製造例ＣＣＶＩＩＩ−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ水溶液（２００ｍＬ）とＮａＣＯ３（５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびオキソン（登録商標）（１２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）との１：１混合物に溶かした。混合物を終夜撹拌してから、減圧下に濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた水系混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、白色固体を所望の化合物として得た。 製造例ＣＣＩＸ−Ｃ−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン
オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（５０ｍＬ）に溶かし、５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した後、白色固体を所望の化合物のＨＣｌ塩として得た。
製造例ＣＣＸ−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソニコチノニトリル
ピリジン（５００ｍＬ）に、２−クロロイソニコチノニトリル（２２．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルアミン（２５ｇ、１１４％モル当量）およびＮａＣＯ３（３０ｇ）を加えた。混合物を還流下に終夜加熱した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗った。合わせた濾液を減圧下に濃縮乾固させて、黄色固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃ中で再結晶して明黄色結晶化合物を得て、母液を濃縮し、再度ＥｔＯＡｃで処理して（３回）、所望の化合物を得た。
製造例ＣＣＸＩ−（４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソニコチノニトリル（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２ｇを懸濁させた。減圧によって空気を除去した後、フラスコに風船でＨ２を入れた。Ｈ２風船を毎日朝と夕方に再充填した。Ｐｄ／Ｃを第２日と第３日に２回再投入した（それぞれ１．３ｇ）。反応は第４日に完結し、反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗い、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を明褐色固体として得た。
製造例ＣＣＸＩＩ−４−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミン
（４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５０ｍＬ）に溶かし、１時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃと次にヘキサンで洗浄し、減圧下に濃縮乾固して、オフホワイト固体を２塩酸塩として得た。
製造例ＣＣＸＩＩＩ−２−メチルアミノ−イソニコチノニトリル
２−クロロイソニコチノニトリル（２２．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のピリジン（５００ｍＬ）溶液に、メチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｎ、１６０ｍＬ）およびＮａＣＯ３（５４ｇ）を加えた。密閉容器中にて、混合物を１２０℃で４０時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、黄色固体を所望の化合物として得た。
製造例ＣＣＸＩＶ−（４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
２−メチルアミノ−イソニコチノニトリル（５．６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４ｇ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＴＥＡ（４０ｍＬ）中懸濁液を、５００ｍＬパール水素化瓶に入れ、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に終夜水素化した。セライト（登録商標）層で濾過後、反応混合物を減圧下に濃縮して、黄色油状物を所望の化合物として得た。
製造例ＣＣＸＶ−３−フルオロ−ピリジン１−オキサイド
３−クロロ過安息香酸（７０％、３５．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、３−フルオロピリジン（６．９０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌し、少量の飽和ＮａＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を明黄色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ５Ｈ４ＦＮＯの計算値１１３．０９。
製造例ＣＣＸＶＩ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロ−ピリジン１−オキサイド（０．９９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（４．８０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣＯ３との間で分配した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。標題化合物を明黄色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ３ＦＮ２の計算値１２２．１０。
製造例ＣＣＸＶＩＩ−Ｃ−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．８１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０重量％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．７ｍＬ）中混合物を、風船によって提供されるＨ２下に入れ、室温で４時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を明黄色様油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ７ＦＮ２の計算値１２６．１３。
製造例ＣＣＸＶＩＩＩ：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル
２，５−ジブロモピリジン（４．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．０５９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を５時間加熱還流し、冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分をブラインで洗浄し、溶媒を除去し、粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
製造例ＣＣＸＩＸ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．４８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中混合物を、１７５℃で１８時間撹拌し、冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。標題化合物をオフホワイト固体として得た。
製造例ＣＣＸＸ−Ｃ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０３０ｇ、１０重量％）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ）中混合物を、風船によって提供されるＨ２下に置き、室温で４時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を明黄色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２７．２（遊離塩基）（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ７ＦＮ２（遊離塩基）の計算値１２６．１３。
製造例ＣＣＸＸＩ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキサイド
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ）およびＮａＣＯ３（４５．２ｇ）の１：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）懸濁液に、オキソン（登録商標）（１０６ｇ）を４０分間で少量ずつ加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して容量を２００ｍＬとした。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して（２００ｍＬで７回）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキサイドを得た。
製造例ＣＣＸＸＩＩ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
乾燥丸底フラスコに入れた冷ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキサイド（５．７３ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を５時間加熱還流した。冷却して室温とした後、ＰＯＣｌ３を、ゆるやかに加熱しながら（４０〜５０℃）高真空下に留去して黒色残留物を得た。Ｈ２Ｏ ５０ｍＬをゆっくり加え、Ｎａ２ＣＯ３（最初に固体で、次に飽和水溶液で）でｐＨを８〜９に調節した。得られた沈殿を濾過によって回収し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥機（５０℃）で乾燥して、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄褐色粉末として得た。
製造例ＣＣＸＸＩＩＩ−１−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．８０ｇ）およびＮａＩ（１９．１５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）懸濁液に、塩化アセチル（５．０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、１０％Ｎａ２ＣＯ３ ４０ｍＬおよび１０％ＮａＳＯ３ ４０ｍＬを加えた。１５分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、褐色残留物を粗化合物として得た。それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（２２０ｇ、５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを白色固体として得た。
製造例ＣＣＸＸＩＶ−１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル
１−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（４．３０ｇ）、ＣｕＣＮ（６．８４１ｇ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．７２９ｇ）およびｄｐｐｆ（１．６３６ｇ）のジオキサン（８５ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。固体をセライト（登録商標）層濾過によって除去した。濾液を濃縮して黄色固体を粗化合物として得た。それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５０ｇ、５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、段階的勾配）によって精製して、１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルを白色綿毛状固体として得た。
製造例ＣＣＸＸＶ−１−（４−アミノメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．８７２ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８８２ｇ）、Ｅｔ３Ｎ ２０ｍＬおよびＥｔＯＨ ８０ｍＬの混合物を、風船圧のＨ２下に室温で終夜撹拌した。固体をセライト（登録商標）層での濾過によって除去し、濾液を濃縮してクリーム色残留物を得た。それを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（７０ｇ、１％ＮＨ４ＯＨ含有２％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、１−（４−アミノメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを白色固体として得た。
製造例ＣＣＸＸＶＩ−Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アセトアミド
１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．６９１ｇ、実施例１５）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７０２ｇ）、Ｅｔ３Ｎ ５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ ２０ｍＬの混合物に、無水酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を風船圧のＨ２下に室温で終夜撹拌した。固体をセライト（登録商標）層での濾過によって除去し、濾液を濃縮して白色残留物を得た。それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５０ｇ、１％ＮＨ４ＯＨ含有１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、段階的勾配）によって精製して、Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アセトアミドを白色固体として得た。
製造例ＣＣＸＸＶＩＩ−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩
Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（０．５０ｇ）、ＨＣｌ（濃塩酸、３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を、７０℃で終夜加熱した。追加の濃ＨＣｌ ３ｍＬを反応液に加え、加熱をさらに３日間続けた。溶媒を留去して、白色残留物を粗Ｃ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチルアミンＨＣｌ塩として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
２−アミノ−４−メチルアミノピリジン類の一般的製造手順
製造例ＣＣＸＸＶＩＩＩ−２−アミノイソニコチノニトリル
２−クロロ−４−シアノピリジン（１０．００ｇ、０．０７９ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１９．９２ｇ、０．２３７ｍｏｌ）のアミン（０．１７４ｍｏｌ）中スラリーに、ピリジン（３５．０ｍＬ）を加え、反応液を９０℃で３時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えることで希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた洗浄液を減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ヘキサンの混合液を加え、冷蔵庫に１２時間入れた。生成した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄した。
製造例ＣＣＸＸＩＸ−２−アミノ−４−メチルアミノピリジン
パールの瓶中、２−アミノイソニコチノニトリル（０．０４３ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、６．００ｇ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１６０．０ｍＬ）を加え、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で１２時間水素化した。粗混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下に乾燥させて、化合物を得た。
製造例ＣＣＸＸＸ−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−メチルアミン
アミンとしてピロリジンを用い、前記一般的手順に従って製造した。
製造例ＣＣＸＸＸＩ−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−メチルアミン
アミンとしてモルホリンを用い、前記一般的手順に従って製造した。
製造例ＣＣＸＸＸＩＩ−３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン
４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（９ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１５ｍＬ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし、８０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＣＯ３（飽和、水溶液）の間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５７）。
製造例ＣＣＸＸＸＩＩＩ−３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン（１５６）
３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン（７００ｍｇ）をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を懸濁させた。フラスコにＨ２を充填した風船でキャップを施した。反応は室温で６時間以内に完結した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライト（登録商標）層で濾過した。合わせた濾液を濃縮して、所望の化合物を得た。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３１）。
製造例ＣＣＸＸＸＩＶ−２−クロロ−５−ニトロ−フェノール
２−クロロ−４−ニトロアニソール（１０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）および塩化ピリジニウム（５０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を２Ｎ ＨＣｌ １５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ １５０ｍＬに溶かした。有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した（１００ｍＬで２回）。得られた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。標題化合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって黄色固体として得た。
製造例ＣＣＸＸＸＶ−３−（５−アミノ−２−クロロ−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）（６０ｍＬ）および酢酸３ｍＬ（J. T. Baker）の溶液に、Ｚｎ粉末（２．３ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に１０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＣＯ３水溶液６０ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって黄色固体として得た。
製造例ＣＣＸＸＸＶＩ：３−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−６−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．９２ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．７５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下に室温で終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、９：０：１から７：２：１）によって精製して、所望の化合物を明黄色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。の計算値Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２−４２２．８７。
製造例ＣＣＸＸＸＶＩＩ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノベンジルエステル（６．４ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下にて−４０℃で、滴下漏斗からＢＨ３・ＴＨＦ（６当量、１６３ｍＬ、１Ｍ溶液）を滴下した。溶液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。その反応液に、５Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した。得られた水溶液をＥｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
製造例ＣＣＸＸＸＶＩＩＩ−３−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノベンジルエステル（６．６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、−１５℃とした。撹拌しながら、ＴＥＡ（３当量、９．４３ｇ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（２．０当量、７．６９ｇ）を加え、室温とし、１時間撹拌した。得られた有機溶液を水（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、所望の生成物を透明油状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
製造例ＣＣＸＸＸＩＸ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ）およびピリジン塩酸塩（１０当量、５２．０ｇ）の入ったフラスコを加熱して２１０℃とし、１２時間撹拌した。終了後、反応液を冷却し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、冷凍庫に終夜で入れた。得られた結晶を濾過し、エーテルで洗浄して、そのまま用いた。
製造例ＣＣＸＬ−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（７５０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３当量、１．５ｇ）および３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１当量、１．２ｇ）のＤＭＦ中混合物を、８０℃で１時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｈ２Ｏで２回、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色固体として得た。
製造例ＣＣＸＬＩ−３−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．１当量、８０ｍｇ）の溶液に、１０％水／ＥｔＯＨ溶液中の鉄粉（３当量、２２０ｍｇ）を加えた。溶液を６時間加熱還流した。溶液を冷却し、セライト（登録商標）層で濾過した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を暗色黄色固体として得て、そのまま用いた。
製造例ＣＣＸＬＩＩ−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニトリル
２−クロロ−４−ピリミジンカルボニトリル（１４．１ｇ、１０１ｍｍｏｌ、デーブスらの報告（Daves et. al J. Het. Chem. 1964, 1, 130-132）の手順に従って製造）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。少量ずつのメチルアミン溶液（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、アルドリッチ）を１時間かけて滴下しながら（５８ｍＬ＋１５ｍＬ＋１５ｍＬ）、反応の進行をモニタリングした。混合物を終夜撹拌した。追加のメチルアミン溶液（１５ｍＬ）を非常にゆっくり加え、反応液を１０分間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および飽和ＮａＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン１００ｍＬで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で再度抽出し、その有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。橙赤色固体を濾過装置に充填し、取得物を覆うのに丁度十分なＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に浸した。橙赤色液体を重力により、次に高真空下に排液した。固体を同様にしてｔ−ＢｕＯＭｅ（１５ｍＬ）で洗浄した。２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニトリルを桃色の「ヒラヒラした」結晶として得た。ＭＳ：１３５．０（Ｍ＋１）；Ｃ６Ｈ６Ｎ４の計算値１３４．１４。
製造例ＣＣＸＬＩＩＩ−（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）メチルアミン
２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニトリル（８．７ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ４５０ｍＬおよびＥｔ３Ｎ ７７ｍＬに懸濁させた。急速な高真空負荷とＮ２流し込みのサイクルを４回行ってから、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を加えた。Ｈ２を混合物に一気に吹き込み、反応液をＨ２−風船圧下に終夜撹拌した。翌日、一杯の風船分のＨ２を混合物に吹き込み、Ｈ２−風船の圧力下にさらにもう１日撹拌を続けた。混合物を大きい珪藻土層で濾過し、ＭｅＯＨで洗い、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５：０．５から１０：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、高真空下に終夜置いたところ、オフホワイトの脆い固体となった。ＭＳ：１３８．８（Ｍ＋１）；Ｃ６Ｈ１０Ｎ４の計算値１３８．１７。
製造例ＣＣＸＬＩＶ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドオキシム
６−ジメトキシメチル−ピリミジン−４−オール（１２．５ｇ、７３ｍｍｏｌ、アダムスらの報告（J. Adams et al., Biorg. Med. Chem. Lett.: 8, 22, 1998, 3111-3116）の手順に従って製造）を、０．５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）に溶かし、６７℃で約３０分間撹拌した。１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却して５℃とし、撹拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、３３ｍＬ）と、次に飽和ＮａＣＯ３水溶液（ｐＨを７．５に調節するため）を加えた。ヒドロキシルアミン塩酸塩を注意深く少量ずつ加えて（５０．７ｇ、７３０ｍｍｏｌ）、桃色懸濁液を得た。飽和ＮａＣＯ３水溶液を加えて、総反応液容量を約７００ｍＬとし、ｐＨを７．５に戻した。混合物を終夜撹拌し、濾過し、Ｈ２Ｏと次にｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄して、６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドオキシムを明黄褐色固体を得た。ＭＳ：１４０．０（Ｍ＋１）、１３７．９（Ｍ−１）；Ｃ５Ｈ５Ｎ３Ｏ２の計算値１３９．１１。
製造例ＣＣＸＬＶ−６−クロロ−ピリミジン−４−カルボニトリル
６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボアルデヒドオキシム（９．３ｇ、６７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３ ３７ｍＬ中、Ｎ２下に４０℃で３０分間、６０℃で３０分間、そして８０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ，−ジメチルアニリンを、注射器によって非常にゆっくり加え、８０℃で１時間撹拌した。冷却して０℃とした後、混合物を氷３００ｇの入った分液漏斗に投入した。混合物を注意深く振り回し、ｔ−ＢｕＯＭｅ ５００ｍＬで抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬで４回）、次にＮａＣＯ３で数回、そしてブラインで洗浄した。酸性層および塩基性層を、別個にｔ−ＢｕＯＭｅで逆抽出し、有機層を再度、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をシリカゲル層で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、１０：１ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅで溶離した。分画を注意深く濃縮して、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボニトリルを（揮発性の）淡黄色半結晶固体として得た。
製造例ＣＣＸＬＶＩ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌した６−クロロ−ピリミジン−４−カルボニトリル（１．３７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）にＮ２下で、メチルアミン溶液（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、アルドリッチ）を少量ずつ加えたところ、直ちに沈殿が生成した。メチルアミン溶液５ｍＬ、次に３ｍＬ、次に２ｍＬを加えた後に、反応の進行をモニタリングした。混合物を濃縮し、２％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液としてシリカ層で濾過して、６−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニトリルを淡黄色固体として得た。ＭＳ：１３５．０（Ｍ＋１）；Ｃ６Ｈ６Ｎ４の計算値１３４．１４。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）２−クロロ−４−ピリミジンカルボニトリル（デーブスらの報告（Daves et. al J. Het. Chem. 1964, 1, 130-132）の手順に従って製造）から、２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニトリルを桃色の「フワフワした」結晶として得た。ＭＳ：１３５．０（Ｍ＋１）；Ｃ６Ｈ６Ｎ４−１３４．１４の計算値。
製造例ＣＣＸＬＶＩＩ−（６−アミノメチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
６−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニトリル（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ １００ｍＬおよびＥｔ３Ｎ ８ｍＬ中でＮ２下に撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。Ｈ２を混合物に吹き込み、それを風船圧のＨ２下に終夜撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して白色固体を得た。それは、約７０％の（６−アミノメチル−ピリミジン−４−イル）メチル−アミンを含有していた。ＭＳ：１３７．６（Ｍ＋１）；Ｃ６Ｈ１０Ｎ４の計算値１３８．１７。それは、３０％の二量化不純物［ＭＳ：２６０．４（Ｍ＋１）］も含んでいた。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）メチルアミン。ＭＳ：１３８．８（Ｍ＋１）；Ｃ６Ｈ１０Ｎ４の計算値１３８．１７。
製造例ＣＣＸＬＶＩＩＩ−６−アミノメチルキノリン
カスローらの報告（C. Kaslow and W. Clark, (JOC 18, 55, 1953)）に記載の方法と同様にして、キノリン−６−カルボン酸メチル（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４（１．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とし、３時間撹拌した。アセトン（１０ｍＬ）を加え、次にＭｇＳＯ４×１０Ｈ２Ｏを加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、シリカ層で濾過した。溶媒を除去して、粗キノリン−６−イル−メタノールを得た。キノリン−６−イル−メタノール（７．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）をベンゼン（３ｍＬ）に溶かし、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、加熱還流し、さらに１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過して６−クロロメチル−キノリンを得た。
文献（ZH. OBSHKHIM OR (ENGLAUSFS 1325-1326) 1959）に記載の方法と同様にして、粗６−クロロメチル−キノリン（４．９ｇ）を注意深くＮＨ４ＯＨ（７００ｍＬ）に溶かし、室温で終夜撹拌した（溶液は橙赤色となった）。混合物を濾過し、アンモニアをロータリーエバポレータで留去した（浴温３４℃）。溶液をＫ２ＣＯ３で飽和させた。黄色油状物を除去し、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、溶媒留去してキノリン−６−イル−メチルアミンを得た。
製造例ＣＣＸＬＩＸ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン
３，５−ジニトロベンゾトリフルオリド（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、硫化アンモニウム水溶液（５０重量％、アルドリッチ）１７．６ｍＬ（２５８．３ｍｍｏｌ、６．１５当量）を加えた。反応液を１６時間加熱還流したところ、その間に液は橙赤色となり、黄色沈殿が生成した。冷却後、容量を約５０ｍＬまで減らした。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた橙赤色固体を、２０％から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記化合物を黄色／橙赤色固体として得た。
製造例ＣＣＬ−Ｎ−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬに溶かした。黄色溶液を冷却して０℃とした。Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次に塩化メシル（０．７５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とした。ピリジン（０．７８５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）および触媒量のジメチルアミンピリジンを加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。追加の塩化メシル１当量を加え、反応液を２４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かした。その溶液を２Ｎ ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、溶液を濾過し、溶媒を除去した。得られた固体を１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで短時間磨砕して、白色固体を得た。それは、スルホンイミドとスルホンイミドの混合物であった。
上記の混合物を、Ｋ２ＣＯ３で飽和させておいたＭｅＯＨ ２０ｍＬに溶かした。３０分後、反応液を留去し、得られた固体を２Ｎ ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、オフホワイト固体を得た。
製造例ＣＣＬＩ−（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート
３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ、５当量）をトルエン６０ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、Ｅｔ３Ｎ（５．１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。クロルギ酸トリクロロメチル（３．６５ｍＬ、３０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくり加えた。その溶液を０℃で４５分間撹拌した。３−アミノ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（２．５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、１当量）を、トルエン２０ｍＬ中の溶液で滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌した。追加の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン５当量を、上記の方法に従ってクロルギ酸エステルに変換し、反応混合物に加えた。０℃でさらに１時間後、反応液を６０℃で１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌで２回、ブラインで１回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、５％から３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶離を行うバイオテージ（Biotage）クロマトグラフィーシステムを用いて精製して、所望の化合物を得た。
製造例ＣＣＬＩＩ−Ｎ−（２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチル）−メタンスルホンアミド
２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチルアミン（４．０５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬに溶かした。その溶液を冷却して０℃とした。ピリジン（２．６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次に塩化メシル（１．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応液を１８時間撹拌しながら、それをゆっくり昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌで２回、水で１回、ブラインで３回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮した。粗取得物を、５０％から６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物を得た。
製造例ＣＣＬＩＩＩ−Ｎ−（２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチル）−メタンスルホンアミド（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＯＨ ５０Ｌに溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、１０重量％）を加え、反応液にＨ２を吹き込んだ。懸濁液を５時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を留去して、標題化合物を得た。
上記で記載の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
ａ）３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン。
ｂ）（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート。
ｃ）Ｎ−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンスルホンアミド。
製造例ＣＣＬＩＶ−（２Ｒ）−１−アセチル−２−（（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）メチル）ピロリジン
（２Ｒ）−２−（（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）メチル）ピロリジン（３．４６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬに溶かした。Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次にＡｃ２Ｏ（１．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、１Ｎ ＨＣｌで各１回、そしてブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１０％から７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶離を行うバイオテージクロマトグラフィーシステムで精製して、標題化合物を得た。
製造例ＣＣＬＶ−３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、３−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．５４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、水５０ｍＬで反応停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１；１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を黄色油状物として、収率９３％で得た。
（実施例１）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）（３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミド
段階Ａ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］チオフェン−２−カルボン酸の製造
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（８ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の混合物に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、次に水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。残留物（２ｇ、約７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＨＯＡｃで酸性とした。沈殿を濾過し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ−）：２４２（Ｍ−Ｈ）−。
段階Ｂ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］（２−チエニル）｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミドの製造
段階Ａからのチエニルカルボン酸（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３００μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３、次にＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去し、分取ＴＬＣで精製してアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３５１（Ｍ−Ｈ）−。
段階Ｃ−Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミドの製造
段階Ｂからのアミドを２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２と混合し、１時間撹拌した（ＨＰＬＣによってモニタリング）。溶媒を減圧下に留去し、残留物を４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液と混合した。反応液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによってＴＦＡとして精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３４２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳの計算値３４３．８４。
（実施例２）
Figure 0004413138
Ｎ−フェニル｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミド
実施例１に記載の方法によって、標題化合物を同様に合成した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによってＴＦＡ塩として精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３０８（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３ＯＳの計算値３０９．４。
（実施例３）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ−（２−アミノ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミドの製造
２−アミノニコチン酸（５．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に０℃で、ＥＤＣ（９．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）で反応停止し、２０分間撹拌した。沈殿を濾過して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４６（Ｍ−Ｈ）−。
段階Ｂ−Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
段階Ａからのピリジルカルボキサミド（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２００μＬ、２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２００μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を溶媒留去し、分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値３３８．７９６。
（実施例４）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７０．９（Ｍ−Ｈ）−。の計算値Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ−３７３．２４。
（実施例５）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値３３８．１。
（実施例６）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値３３８．８。
（実施例７）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（６−キノリルメチル）アミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算値３８８．８６。
（実施例８）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４２１（Ｍ−Ｈ）−。の計算値Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ−４２３．３０。
（実施例９）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ−６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸の製造
２−クロロ−６−メチル−ニコチン酸（１．０当量）および４−アミノメチル−ピリジン（２．０当量）の混合物を封管中１３０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過して褐色固体を得た。褐色固体をエタノール中で再結晶させて、置換アミンを明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミドの製造
段階Ａからの置換アミン（１．０当量）および４−クロロアニリン（２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（１．１当量）およびＴＥＡ（１．１当量）を加えた。混合物を終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３５１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算値３５２．８２。
（実施例１０）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３８５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏの計算値３８７．２７。
（実施例１１）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３４９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏの計算値３５０．３９。
（実施例１２）
Figure 0004413138
｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３５２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏの計算値３５３．８１。
（実施例１３）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４Ｏの計算値４０７．７。
（実施例１４）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏの計算値３７３．２４。
（実施例１５）
Figure 0004413138
｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３５５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４ＯＣｌの計算値３５６．５。
（実施例１６）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏの計算値３７３．２４。
（実施例１７）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチレン）アミノ］（４−ピリジンカルボキサミド
（２−アミノ（４−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（実施例３段階Ａと同様の手順）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２００μＬ、２ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸１水和物（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流した。溶媒を留去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３５（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏの計算値３３６．８。
（実施例１８）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（４−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例１７からの化合物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中でＮａＢＨ４（１００ｍｇ）と混合し、５分間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値３３８．８。
（実施例１９）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例１７〜１８の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏの計算値３３６．３７。
（実施例２０）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）（２−［（４−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例１７〜１８に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算値３８８．８６。
（実施例２１）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例１７〜１８に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算値３８８．８６。
（実施例２２）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルエチル）アミノ］−５−（３−チエニル）（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ−５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸の製造
氷浴で予め０℃まで冷却しておいたＮａＯＨ（５Ｎ、４０ｍＬ）に５分間かけてＢｒ２（１．０１ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり加えることで、次亜臭素酸ナトリウムの溶液を調製した。溶液を１０分間撹拌してから、２−ヒドロキシニコチン酸（５．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃の油浴に入れ、撹拌した。同時に氷浴に入ったＮａＯＨ溶液（５Ｎ、４０ｍＬ）にＢｒ２（１．０１ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり加えることで、第２の次亜臭素酸ナトリウム溶液の入った容器を得た。その第２の次亜臭素酸ナトリウム容器を、２４時間の加熱後に２−ヒドロキシニコチン酸の溶液に加え、さらに２４時間撹拌した。溶液を冷却して室温とし、氷浴に入れ、撹拌しながら濃ＨＣｌで酸性とした。生成した沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥して所望の化合物をオフホワイト固体として得た。
段階Ｂ−５−ブロモ−２−クロロニコチン酸の製造
１５０ｍＬ丸底フラスコに入った段階Ａからの５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸（８．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（４０ｍＬ）の溶液を８０℃油浴に入れ、撹拌しながらＤＭＦ１０ｍＬを加えた。溶液を８０℃で加熱還流してから、冷却して室温とした。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下に除去して黄褐色残留物を得た。黄褐色残留物を氷浴に入れ、冷却して０℃とした。残留ＳＯＣｌ２を中和し、水を滴下することでクロロ化合物を沈殿させた。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥して所望のクロロ化合物を明黄色固体として得た。
段階Ｃ−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミドの製造
４−クロロアナリン（chloroanaline）（５９４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．当量）、ＥＤＣ（１．６２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（５７２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物に、段階Ｂからの５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶液を水で反応停止し、有機層をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、明黄色化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７．０、３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３４５．０、３４７．０（Ｍ−Ｈ）−。
段階Ｄ−５−（３−チオフェン）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミドの製造
段階Ｃからの５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、３−チオフェンボロン酸（２０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ２ＣＯ３（５０５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応液を５０℃油浴に入れ、終夜撹拌した。反応液を濾過し、中圧クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のチエニル化合物をオフホワイト固体として得た。
段階Ｅ−Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルエチル）アミノ］−５−（３−チエニル）−（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
段階Ｄからの５−（３−チオフェン）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（アミノエチル）ピリジン（１０ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃油浴に入れ、終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、水系の後処理後、中圧クロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）４３５．１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４３２．８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＳの計算値４３４．９５。
（実施例２３）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）（５−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−（３−ピリジル）カルボキサミド
実施例２２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏの計算値４４４．９２。
（実施例２４）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛５−ブロモ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例２２段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＥと同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４１９（Ｍ＋Ｈ）（ＥＳ−）４１７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏの計算値４１７．６９。
（実施例２５）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：（２−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミドの製造
２−クロロニコチン酸（６．３ｇ）および４−イソプロピルアニリン（５．２６ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ（１０ｇ）およびＨＯＢｔ（５．４ｇ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して（２−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−カルボキサミドを得た。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩の製造
（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミド（１．５ｇ、段階Ａから）および４−アミノメチルピリジン（０．７１ｍＬ）の混合物を、無希釈で１３０℃にて３時間加熱した。反応を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで２回で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、さらにＭｅＯＨおよび１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）と混合した。溶液を溶媒留去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３４５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値３４６．１８。
具体的に記載がない限り、実施例２５に記載の方法によって、下記の化合物（実施例２６〜８１）を合成した。詳細な中間体製造が含まれる。
Figure 0004413138
Figure 0004413138
Figure 0004413138
Figure 0004413138
Figure 0004413138
（実施例６７）
Figure 0004413138
｛５−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド
｛６−クロロ−５−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、実施例６６から）をＴＥＡ（０．５ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）で懸濁させた。混合物をＨ２風船下にて室温で４５分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）との間で分配した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏの計算値３６４．４２。
（実施例６８）
Figure 0004413138
２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］（３−ピリジル）カルボキサミド
段階Ａ：２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼンの製造
ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１、７５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（１００．０ｇ、５５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ＮＢＳ（１２５．０ｇ、６９７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を２４時間撹拌してから、氷５ｋｇに投入した。得られた懸濁液を濾過し、１：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．１、２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値：２５７．０１．￥。
段階Ｂ：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジンの製造
１５０ｍＬ丸底フラスコ中の２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（７０ｍＬ）溶液に、４−ピリジルボロン酸（４．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で２４時間撹拌し、冷却して室温とした。溶液をセライト（登録商標）層で濾過し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。それによって、所望の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２５５．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値：２５６．１２。
段階Ｃ：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウムの製造
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、段階Ｂ）を丸底フラスコに入れ、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。ＭｅＩ（３０ｍＬ）を加え、フラスコを８０℃の砂浴に入れ、加熱還流した。６時間後、溶液を冷却して室温とし、過剰のＭｅＩおよびＥｔＯＨを減圧下に濃縮して、所望の化合物を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２６９．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２ ＋の計算値：２７１．１４。
段階Ｄ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンの製造
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、段階Ｃ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、１０％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合物に溶かした。そのフラスコに、鉄ダスト（１．３１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを１００℃砂浴に入れ、加熱還流した。２時間後、溶液を冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過した。得られた溶液を減圧下に濃縮して黄色固体を得て、それをＭｅＯＨ（２０ｍＬ、脱水）に溶かした。溶液を氷浴に置くことで、それを冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（４５０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＮａＢＨ４添加後、溶液を冷却して室温とし、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、固体をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、濾過した。溶液を再度減圧下に濃縮して、非晶質の透明黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２の計算値：２４４．１９。
段階Ｅ：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］（３−ピリジル）カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン（段階Ｄ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４５６．３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４５４．４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏの計算値：４５５．５９。
（実施例６９）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２，６−ジクロロニコチン酸から製造）および２−モルホリン−４−イルエチルアミン（３００μＬ）の混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−［（４−ピリジルメチル）−アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４９９（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２の計算値：５００．１５。
（実施例７０）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：４−［（４−ニトロフェニル）メチル］モルホリンの製造
ニトロベンジルブロマイド（６４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５２２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物を室温で５時間撹拌した。濾過して白色固体を除去し、濾液を濃縮して４−［（４−ニトロフェニル）−メチル］モルホリンを固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニルアミンの製造
４−［（４−ニトロフェニル）メチル］モルホリン（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、段階Ａ）、鉄粉（２７９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で４時間撹拌した。濾過および濃縮によって、粗４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミンを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｃ：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値：４０３．２０。
（実施例７１）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルボキサミドの製造
２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（１．０１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を室温２０時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮によって、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルボキサミドを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの製造
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−カルボキサミド（５７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、段階Ａ）、鉄粉（６０２ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。濾過および濃縮によって粗化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｃ：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４４６（Ｍ−Ｈ）。の計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３−４４７．２３。
（実施例７２）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
Ｎ−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−エチル｝フェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例７１）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）−アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏの計算値：３４７．１７。
具体的に記載されていない限り、上記の方法によって、下記の化合物（実施例ａ〜ｍ）を合成した。
ａ）Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
ｂ）２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１２．３；計算値５１１．７。
ｃ）Ｎ−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８５．３。
ｄ）Ｎ−［３−（ピペラジン−１−メチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２１．４。
ｃ）Ｎ−［３−（ピペラジン−１−メチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７１．２、計算値４７０。
ｄ）Ｎ−［１−（２−アミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４６１．１。
ｅ）Ｎ−［１−（２−アミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４３１．４。
ｆ）（Ｓ）Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イル−メトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２２．６；計算値５２１．５。
ｇ）（Ｒ）Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イル−メトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７２．６；計算値４７１．５。
ｈ）（Ｒ）Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イル−メトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２２．３；計算値５２１．５。
ｉ）（Ｓ）Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イル−メトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７２；計算値４７１．５。
ｊ）（Ｓ）Ｎ−［３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７２；計算値４７１．５。
ｋ）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｌ）Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）−メトキシ］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７４。
ｍ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４６０。
ｎ）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
ｏ）Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピロリジン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
（実施例７３）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ニトロフェニル］｛２−［（２ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の計算値：４０５．１８。
（実施例７４）
Figure 0004413138
Ｎ−３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ニトロフェニル］｛２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例７３）、鉄粉（６９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値：３７５．２１。
（実施例７５）
Figure 0004413138
Ｎ−４−（イソプロピル）フェニル］（２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３４５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値：３４６．１８。
（実施例７６）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４１６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４１７．０７。
（実施例７７）
Figure 0004413138
Ｎ−｛３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニル｝｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］−１−ニトロベンゼンの製造
３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（６６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびメチルピペラジン（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して、黄色様固体、３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］−１−ニトロベンゼンを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニルアミンの製造
実施例７４に記載の方法によって、３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］−１−ニトロベンゼン（段階Ａ）から３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニルアミンを同様に合成し、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：２５５．１０。
段階Ｃ：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４６５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４６６．１８。
（実施例７８）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニルアミンの製造
文献［John N. Freskos, Synthetic Communications,18(9), 965-972 (1988)］に記載の方法によって、１−ニトロ−４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ベンゼンを合成した。それを実施例７４に記載の方法と同様にしてＦｅで還元した。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４２１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏの計算値：４２２．１２。
（実施例７９）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］｛２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミンの製造
文献［W. A. Gregory et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578］に記載の方法によって、標題中間体を同様に合成した。１−ニトロ−４−（１，１，２，２，３，３，４，４−モノフルオロブチル）ベンゼンを実施例６８段階Ｄに記載のようにＦｅで還元し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：５２１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ９Ｎ４Ｏの計算値：５２２．３７。
（実施例８０）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］（２−［（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：２−（１，２，４−トリアゾリル）エチルアミンの製造
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−カルボキサミド（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（６９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して油状物を得た。油状物をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、３時間撹拌した。反応液を濃縮して標題中間体を得た、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］｛２−［（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３４９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値：３５０．１。
（実施例８１）
Figure 0004413138
（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミンの製造
エチレンジアミン（６ｇ、０．１ｍｏｌ）および２−フルオロピリジン（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）を無希釈にて、１２０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝−（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４００（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４０１．１５。
（実施例８２）
Figure 0004413138
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ニコチンアミド
段階Ａ：（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルボキサミドの製造
３−（トリフルオロメチル）−アニリン（１５．００ｇ、０．０９３ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４．３９ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライド（１８．０２ｇ、０．１０２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を滴下した（滴下漏斗を用いて）。混合物を徐々に昇温させて室温とした。反応を１８時間続けてから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインでそれぞれ数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた油状物を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を用いるシリカゲルで精製して、アミドを白色固体（２６．０８ｇ）として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）３０１（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：２９９（Ｍ−１）−。Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏの計算値：３００．０３。
段階Ｂ：Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニルフェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩の製造
アミド（１０．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、段階Ａ）および４−アミノメチルピリジン（１０．８１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を合わせ、１２０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインでそれぞれ数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗黄色油状物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで精製して、コハク色油状物（１０．９ｇ）を得た。得られた遊離塩基をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ・エーテル溶液（１．０当量）で処理した。溶媒を留去して、塩を白色固体として得た。ＨＣｌ塩を３０℃で２４時間真空乾燥した。ＭＳ：（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：３７１（Ｍ−１）−。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：３７２．１２。
具体的に記載されていない限り、実施例８２に記載の方法によって、同様に下記の化合物（実施例８３〜１３８）を合成した。詳細な中間体製造が含まれる。
Figure 0004413138
Figure 0004413138
Figure 0004413138
Figure 0004413138
Figure 0004413138
（実施例１２２）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）；４０９（Ｍ−１）。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４１０．１７。
（実施例１２３）
Figure 0004413138
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４５０（Ｍ−１）−。Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５１．１４。
（実施例１２４）
Figure 0004413138
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル｝｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド
段階Ａ：｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェノキシ］−エチル｝ジメチルアミンの製造
２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．３ｇ）およびＰＰｈ３（４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェノキシ］−エチル｝ジメチルアミンを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］−エチル）ジメチルアミンの製造
（２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェノキシ］−エチル｝ジメチルアミン（段階Ａ）をＨ２雰囲気下に水素化して［２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｃ：Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル｝｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］−エチル｝ジメチルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ２の計算値：４４７．２６。
（実施例１２５）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピペラジンの製造
２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５．４ｇ）およびＮ−メチルビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（７ｇ）およびＫ２ＣＯ３（５ｇ）のＮａＩ（２ｇ）およびジグライム（１５０ｍＬ）中混合物を１７０℃で８時間加熱した。反応液を濾過し、濾液を高真空下で溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−４−メチル−ピペラジンを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンの製造
粗１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ、段階Ａ）を０℃でＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）とともに撹拌し、ＨＮＯ３（１．２ｍＬ）を反応液にゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、３０分間撹拌し、氷に投入し、Ｋ２ＣＯ３でゆっくり塩基性とした。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｈ２Ｏと次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を得た。それをＨ２雰囲気下で水素化して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。
段階Ｃ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５９（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４５７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏの計算値：４５８．２８。
（実施例１２６）
Figure 0004413138
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：３−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミンの製造
実施例１３０に記載の方法によって、３−ニトロアニリンからこの中間体を同様に合成した。
段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、３−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値：４０２．２２。
（実施例１２７）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝ホルムアミド
段階Ａ：４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（６．９８ｍＬ、０．６３ｍｏｌ）を合わせ、無希釈にて９０℃で４８時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた褐色油状物は固化した。粗取得物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物からの再結晶によって精製して、標題化合物を橙赤色固体（３．５９ｇ）として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２２２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：２２０（Ｍ−１）−。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値：２２１．１２。
段階Ｂ：４−メチル−１−（４−アミノフェニル）ピペラジンの製造
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ、段階Ａ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、室温でＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）（５０ｍＬ）に加えた。反応液をＨ２雰囲気（風船）下にて終夜で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の材料を明黄色油状物として得た。取得物を、精製せずに次の反応で用いた。ＭＳ：（ＥＳ＋）１９２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：１９０（Ｍ−１）−。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３：１９１．１４の計算値。
段階Ｃ：Ｎ−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝ホルムアミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、４−メチル−１−（４−アミノフェニル）ピペラジン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値：４０２．２２。
（実施例１２８）
Figure 0004413138
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリンの製造
６−ニトロインドリン（５ｇ）をジクロロエタン２００ｍＬに溶かし、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）を混合物に加え、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３１２ｇおよび氷ＡｃＯＨ１ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色油状物を得た。ＭＳ：２６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２６１．３２。
段階Ｂ：１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミンの製造
１−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリン（３ｇ、段階Ａ）をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶かし、混合物にＮ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して明黄色油状物を得た。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３の計算値：２３１．３４。
段階Ｃ：Ｎ−［１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４４３（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏの計算値：４４２．５６。
（実施例１２９）
Figure 0004413138
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値：４５６．５８。
（実施例１３０）
Figure 0004413138
Ｎ−［１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−（６−ニトロインドリニル）−２−ピペリジルエタン−１−オンの製造
６−ニトロインドリン（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬに溶かし、次にＤＩＥＡ（２．５ｇ）を溶かした。混合物を氷浴で冷却して０℃とした。クロロアセチルクロライド（１．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて混合物に滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物（１．４ｇ）を得た。それをピペリジン（５ｍＬ）に加え、次にＮａＩ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を９：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物を得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値：２８９．３３。
段階Ｂ：１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イルアミンの製造
１−（６−ニトロインドリニル）−２−ピペリジルエタン−１−オン（１．６ｇ、段階Ａ）をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶かし、混合物にＮ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。４００ｍｇを脱水ＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、ボラン−ＴＨＦ（１Ｍ）溶液５ｍＬを滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨで反応停止し、ＮａＯＨ１００ｍｇを加え、７０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。ＭＳ：２４６（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３の計算値：２４６．３６。
段階Ｃ：Ｎ−［１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値：４５６．５８。
（実施例１３１）
Figure 0004413138
Ｎ−［１−（２−ピペリジルアセチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：４７０．５７。
（実施例１３２）
Figure 0004413138
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（ピペリド−４−イル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドの製造
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬに溶かし、ＤＩＥＡ（６．６ｇ）を混合物に加え、次にＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を氷浴で冷却して０℃とした。塩化アセチル（ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中４ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を室温で３時間かけて撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：２５９．０６。
段階Ｂ：Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミドの製造
ＮａＨ（９５％粉末）２ｇの脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を冷却して−７８℃とし、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（７ｇ、段階Ａ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下で混合物に加えた。混合物を昇温させて０℃とした後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（脱水ＤＭＦ２０中７．３ｇ）を混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、混合物を氷の容器に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、７：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：３１３．１５。
段階Ｃ：１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノンの製造
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド（４．５ｇ、段階Ｂ）を脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、テトラエチル−塩化アンモニウム（２．５ｇ）、ギ酸ナトリウム（１．２ｇ）、ＮａＯＡｃ（３ｇ）を加え、得られた混合物にＮ２ガスを１０分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を加え、混合物を８０℃にてＮ２雰囲気で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。
ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値：２３４．２５。
段階Ｄ：３，３−ジメチル−６−ニトロインドリンの製造
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（１．８ｇ、段階Ｃ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、１２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２．２１。
段階Ｅ−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの製造
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（０．８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）を混合物に加え、次に２．５ｇＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および氷ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗で分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、９：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値：２８９．３７。
段階Ｆ：３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イルアミンの製造
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、段階Ｅ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下にて終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を油状物として得た。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３の計算値：２５９．３９。
段階Ｇ：Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イルアミン（段階Ｅ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏの計算値：４７０．６１。
（実施例１３３）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチルインドリンの製造
１−アセチル−３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（２５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下で終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色結晶物として得た。ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値：２０４．２７。
段階Ｂ：Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、１−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。
段階Ｃ：Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例９９３に記載の脱アシル化法によって、Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：３７４（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：３７３．４５。
（実施例１３４）
Figure 0004413138
Ｎ−［３−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドール−５−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド
段階Ａ：３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドールの製造
５−ニトロインドール（２．６ｇ）を脱水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、次にＮ−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）およびＮａＯＭｅ粉末（５ｇ）を加えた。混合物をＮ２下に終夜加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮した。粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ：２５８（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値：２５７．２９・
段階Ｂ：３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミンの製造
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．７ｇ、段階Ａ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２で終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮して３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミンを黄色油状物として得た。ＭＳ：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３の計算値：２２９．３２。
段階Ｃ：Ｎ−［３−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドール−５−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏの計算値：４４０．５４。
（実施例１３５）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルの製造
２−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（９ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液１１．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去し、一部の残留物の０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．６６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＩ（２．５８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４の計算値：２２３．０８。
段階Ｂ：２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オールの製造
２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（５．３２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、段階Ａ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにＢＨ３の１Ｍ ＴＨＦ溶液（２５．８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、ＭｅＯＨで反応停止した。ＴＨＦを減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
段階Ｃ：２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）プロピオンアルデヒドの製造
前記アルコール（２．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、段階Ｂ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮＭＯ（１．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４ÅおよびＴＰＡＰ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し、シリカ層で濾過した。溶媒を減圧下に留去した。粗アルデヒドをそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。
段階Ｄ：３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−アルデヒドの製造
メトキシメチルトリフェニル−ホスホニウムクロライド（６．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、ＫＨＭＤＳ の０．５Ｍトルエン溶液（３７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、粗アルデヒド（段階Ｃ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、減圧下に溶媒留去した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成した沈殿をシリカ層で濾過した（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄）。溶媒を除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ＴＦＡ−Ｈ２Ｏの溶液（１：１、１０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ７まで加え、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３の計算値：２０７．０９。
段階Ｅ：４−［３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−モルホリンの製造
３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−アルデヒド（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、段階Ｄ）およびモルホリン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分液した。水層を１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ９の塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を脱水し、溶媒留去して、モルホリノ化合物を得た。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値：２７８．１６。
段階Ｆ：４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミンの製造
４−［３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−モルホリン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、段階Ｅ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１．９７ｍｍｏｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、次に亜鉛（９．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、セライト（登録商標）濾過した。混合物をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＴＨＦを留去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、溶媒留去して、標題中間体を得た。Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏの計算値：２４８．１９。
段階Ｇ：Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミン（段階Ｆ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４６０．０（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ２の計算値：４５９．６０。
（実施例１３６）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（｛２−［（１−メチル（４−ピペリジル））−メトキシ］（４−ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：４−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンの製造
４−ピペリジルメタノール（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、３７％Ｈ２Ｏ）のＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を蒸留して（１０５℃、４０トル）、標題中間体を得た。
段階Ｂ：｛２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−４−ピリジル｝メチルアミンの製造
ＮａＨ（０．４４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）のＤＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、アルコール（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、段階Ａ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。２０分後、２−クロロ−４−シアノピリジン（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。それを通常の条件下で水素化することで、標題中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。計算値Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ：２３５．３３。
段階Ｃ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（｛２−［（１−メチル（４−ピペリジル））−メトキシ］（４−ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、｛２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−４−ピリジル｝メチルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８６（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ２：４８７．６４。
（実施例１３７）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４００。計算値Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＦＮ４Ｏ：４０１．２３８。
（実施例１３８）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］（２−｛［（２−クロロ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９３（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ：３９４．９０。
（実施例１３９）
Figure 0004413138
｛２−［（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル］（４−ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］（２−｛［（２−クロロ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例１３９）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１ｍＬ）中混合物を、風乾中１００℃で３時間加熱した。得られた混合物をセライト（登録商標）濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４４０（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ−４４１．５８。
（実施例１４０）
Figure 0004413138
（２−｛［（２−メトキシ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：（２−メトキシ−４−ピリジル）メチルアミンの製造
２−メトキシイソニコチニルカルボキサミド（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＢＨ３−ＴＨＦ錯体（３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加えることで反応停止し、得られた混合物を濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。
段階Ｂ：（２−｛［（２−メトキシ（４−ピリジル））メチル］−アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、（２−メトキシ−４−ピリジル）メチルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７５（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２：３７６．４６。
（実施例１４１）
Figure 0004413138
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピン−２−イル｝ジメチルアミンの製造
３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１．３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１０ｍＬ）中混合物を、封管中１００℃で３時間加熱した。得られた混合物をセライト（登録商標）濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４１（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２：２４２．２４。
段階Ｂ：｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミンの製造
プロピニル−アニリン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ、段階Ａ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下にて撹拌した。２時間後、得られた混合物をセライト（登録商標）濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液をＮａＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ−３８５．８１。
段階Ｃ：Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４５６（ＭＨ）−。計算値Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ：４５７．４９７。
（実施例１４２）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オンの製造
アクリロイルクロライド（４．５７６ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、非常に注意深くピペリジン（４．３０５ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）を滴下した。発熱的な滴下の間、反応フラスコを排気した。滴下完了後、白色スラリーを０℃で４０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２７０ｍＬで希釈し、最初に２Ｎ ＨＣｌ約６０ｍＬで、次に２Ｎ ＮａＯＨおよびブラインの混合液約６０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を減圧せずに６０℃のＨ２Ｏ浴で加熱することで溶媒留去した。ほとんどの溶媒が留去されたところで、それを室温にて高真空下で３０分間さらに乾燥して、透明油状物を得た。
段階Ｂ：１−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニルの製造
４−ｔｅｒｔ−ブチルニトロベンゼン（５９．５ｇ、３３２ｍｍｏｌ）、ＡｇＳＯ４（５６．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｂｒ２（１７．４ｍＬ）を室温で４０分間かけて滴下した。混合物を３時間撹拌し、０．１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ５／Ｈ２０（１Ｌ）に投入した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液層を分液した。水系分画をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。黄色固体をヘキサンで磨砕して、淡黄色結晶固体を得た。
段階Ｃ：（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オンの製造
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６．８８５ｇ、２６．６７４ｍｍｏｌ、段階Ｂ）、１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（４．８２７ｇ、３４．６７７ｍｍｏｌ、段階Ａ）およびＴＥＡ（７．４４ｍＬ、５３．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１７ｍｇ、０．５３３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱気し、封管中１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色粗油状物を１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を用いるシリカゲルカラムで溶離して、粘稠コハク色油状物を標題中間体として得た。
段階Ｄ：（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オンの製造
（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（３．２２ｇ、１０．１７７ｍｍｏｌ、段階Ｃ）をジオキサン（２０ｍＬ）およびＩｐＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした。Ｎ２脱気した溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒（２ｇ）を加えた。混合物をパールの水素化装置に入れ、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）Ｈ２下で１８時間撹拌した。反応は翌日完了していなかったことから、新鮮な触媒を加えて反応をさらに２０時間継続した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮して泡状油状物を得た。
段階Ｅ：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミンの製造
（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（２．３１２ｇ、７．６１９ｍｍｏｌ、段階Ｄ）を、室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４３４ｍｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の発熱が停止した後、それを約８０℃で４時間加熱還流した。反応液を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ０．４５８ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液０．７３０ｍＬおよびＨ２Ｏ１．１９ｍＬをそれぞれ滴下した。混合物を室温で４０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（３ｇ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、９５：５から９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの勾配系を用いるシリカゲルカラムで溶離して、コハク色粘稠油状物を標題化合物として得た。
段階Ｆ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法と同様にして、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミン（段階Ｅ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏの計算値：４８５．６８。
（実施例１４３）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４７２．５（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏの計算値：４７１．６５。
（実施例１４４）
Figure 0004413138
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エンイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４８４．０（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏの計算値：４８３．６６。
（実施例１４５）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４８８．４（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ２の計算値：４８７．６５。
（実施例１４６）
Figure 0004413138
Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミンの製造
６−ニトロインドール（１．９８５ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２．２７８ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）のスラリーに、Ｋ２ＣＯ３（５．０８ｇ、３６．７２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を３：９７から５：９５そして最後に８：９２ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるシリカゲルカラムで溶離して、乾燥後に１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た。それを前述の通常の条件で水素化して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法と同様にして、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４５７．３（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４５６．５５。
（実施例１４７）
Figure 0004413138
Ｎ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：ピリミジン−４−イルホルムアルデヒドの製造
リューらの報告（Liu et al., J. Med. Chem., 1995, 38 (21), 4234-4243）に記載の参考内容により、４−メチルピリミジンからピリミジン−４−イルホルムアルデヒドを製造した。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法と同様にして、ピリミジン−４−イルホルムアルデヒド（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３６０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：３６１．１９。
（実施例１４８）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４０（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３３８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：３３９．０９。
（実施例１４９）
Figure 0004413138
｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：３７３．１２。
（実施例１５０）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミド
段階Ａ：２−メチルチオ−４−［ベンジルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
４−クロロ−２−メチルチオ−ピリミジン５−カルボン酸エチル（２．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルピリジン（１．２４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を７０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液を濃縮し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２−メチルチオ−４−［ベンジルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３０３（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ計算値：３０３．３８。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−メチルチオ−４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミドの製造
２−メチルチオ−４−［ベンジルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、段階Ａ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液１ｍＬを加えた。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮した。残留物のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、４−イソプロピルアニリン（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ０．５ｍＬ（０．３６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−メチルチオ−４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９２（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５ＯＳ：３９３．５１。
段階Ｃ：Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミドの製造
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−メチルチオ−４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、段階Ｂ）およびラネーニッケルのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３４６（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ：３４７．４２。
（実施例１５１）
Figure 0004413138
（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−４−カルボニトリルの製造
２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エタノール（３．３３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％品、９００ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン洗浄したもの）を加え、５０℃で２時間加熱した。温ナトリウムアルコキシド溶液を、２−クロロ−４−シアノピリジン（３．１２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。添加後、反応混合物を７０℃で２時間加熱し、ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して明黄色油状物を得た（５．６ｇ）。ＭＳ：２３６（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：２３５．２９。
段階Ｂ：（２−｛２−［４−（アミノメチル）｛２−ピリジルオキシ）］エトキシ｝エトキシ）ジメチルアミンの製造
２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル（３３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、段階Ａ）をＴＥＡ（２ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を懸濁させた。Ｈ２を充填した風船下にて、反応混合物を室温で終夜撹拌した。風船を外した後、反応懸濁液をセライト（登録商標）層で濾過した。セライト（登録商標）層をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、明黄色油状物を得た。ＭＳ：２４０（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値２３９．３２。
段階Ｃ：２−フルオロピリジン−３−カルボン酸の合成
２−フルオロピリジン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃下で、ＬＤＡ溶液（２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液、６０ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃でＬＤＡ滴下から３時間撹拌し、Ｎ２乾燥した固体ＣＯ２で反応停止した。消音させて室温とした後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酸性としてｐＨ３〜４とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した後、褐色油状物を所望の化合物として得た。ＭＳ：１４０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ６Ｈ４ＦＮＯ２の計算値：１４１．１０。
段階Ｄ：２−フルオロピリジン−３−カルボニルクロライドの合成
２−フルオロピリジン−３−カルボン酸（７ｇ、段階Ｃ）をＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）に懸濁させた。２時間加熱還流した後、混合物は均一となった。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下に除去して、褐色固体を所望の生成物として得た。
段階Ｅ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−２−フルオロピリジン−３−カルボキサミドの合成
２−フルオロピリジン−３−カルボニルクロライド（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、段階Ｄ）およびＮａＨＣＯ３（４ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。滴下後、懸濁液を室温で５時間撹拌した。固体無機塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、褐色固体を所望の化合物として得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏの計算値：２７２．３３。
段階Ｆ：｛２−［（｛２−［２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボキサミドの合成
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］２−フルオロピリジン−３−カルボキサミド（５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、段階Ｅ）を（２−｛２−［４−（アミノメチル）（２−ピリジルオキシ）］エトキシ｝エトキシ）ジメチルアミン（５７０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、段階Ａ）とともにピリジン（５ｍＬ）に溶かした。反応液を８５℃で４８時間加熱した。ピリジンを減圧下に除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：５％から９５％の勾配）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳ：４９２（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ３の計算値：４９１．６３。
具体的に記載されていない限り実施例１５１に記載の方法によって、下記の化合物（実施例１５２〜１５７）を同様に合成した。詳細な中間体製造が含まれる。
（実施例１５２）
Figure 0004413138
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］カルボキサミド
段階Ａ：４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニルアミンの製造
２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ピペリジルエタン−１−オール（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（３６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機相をブラインで洗浄した。減圧下に濃縮した後、有機残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題中間体を得た。
段階Ｂ：｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミドの製造
実施例１５１に記載の方法によって、標題化合物を合成した。ＭＳ：５８２（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値：５８１．５６。
（実施例１５３）
Figure 0004413138
（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝−６−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボニルクロライドの製造
実施例１５１段階Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
段階Ｂ：（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝−６−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドの製造
実施例１５１に記載の方法によって、標題化合物を合成した。ＭＳ：５２２（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ５Ｏ３の計算値：５２１．５１。
（実施例１５４）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２，６−ジフルオロ−ニコチンアミドの製造
２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアニリン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、明黄色フレーク状結晶を所望の生成物として得た。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミドの製造
室温で合成した以外、実施例１５１に記載のものと同様にして標題化合物を合成した。ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏの計算値：３７８．４５。
実施例１５４に記載の方法によって、下記の化合物を同様に合成した。詳細な中間体製造について記載している。
（実施例１５５）
Figure 0004413138
｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏの計算値：３６４．４２。
（実施例１５６）
Figure 0004413138
｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏの計算値：３９０．３４。
（実施例１５７）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−ブロモ（３−イソキノリル））｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド
ＭＳ：４５２／４５４（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦＮ５Ｏの計算値：４５２．２９。
（実施例１５８）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）カルボキサミドの製造
２−クロロニコチン酸（０．７８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下に０℃で脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた。５分間撹拌後、クロルギ酸エチル（０．５４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間かけて徐々に室温とした。４−フェノキシアニリン（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４時間撹拌した。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた褐色油状物を、それ以上精製せずに次の反応でそのまま用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３２４．０７。
段階Ｂ：Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩の製造
前記アミド（０．５００ｇ、１．５ｍｍｏｌ、段階Ａ）および４−アミノメチルピリジン（０．４８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を合わせ、無希釈にて９０℃で４８時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた褐色油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−フェノキシフェニル）（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝ホルムアミドを透明油状物として得た。その取得物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、３当量のＨＣｌエーテル溶液で処理し、溶媒を留去することでＨＣｌ塩に変換して、標題生成物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ）：３９５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値：３９６．１６。
下記の化合物（実施例１５９〜１６１）を、実施例１５８に記載の方法と同様にして製造した。
（実施例１５９）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−ビフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：３８１（Ｍ＋１）；３７９（Ｍ−１）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値：３８０．１６。
（実施例１６０）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド塩酸塩
ＭＳ：３９７（Ｍ＋１）；３９５（Ｍ−１）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値：３９６．１６。
（実施例１６１）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：３８７（Ｍ＋１）；３８５（Ｍ−１）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値：３８６．２１。
（実施例１６２）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イミダゾリルフェニル）カルボキサミドの製造
４−イミダゾリルフェニルアミン（１５．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ポリマー支持ＤＩＰＥＡ（０．１００ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、３．６２ｍｍｏｌ／ｇの負荷量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中スラリーを、２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライド溶液（０．１０Ｍ、０．２００ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理した。混合物を室温で１４時間渦撹拌した。その後、ポリマー支持トリスアミン樹脂（０．１００ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、３．７５ｍｍｏｌ／ｇ負荷量）で反応混合物を処理することで、過剰の酸塩化物を除去した。スラリーを室温でさらに１８時間振盪した。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた褐色油状物を、次の反応でそのまま用いた。
段階Ｂ：Ｎ−（４−イミダゾリルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド塩酸塩の合成
（２−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イミダゾリルフェニル）−カルボキサミドを４−アミノメチルピリジン（０．１００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、無希釈にて１２０℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、取得物を分取ＨＰＬＣによって精製した。最終生成物を、少量のＭｅＯＨに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、溶媒を留去することで、ＨＣｌ塩に変換した。ＭＳ：（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：３６９（Ｍ−１）−。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏの計算値：３７０．１５。
実施例１６２に記載の方法によって、下記の化合物（実施例１６３〜１６６）を同様に合成した。
（実施例１６３）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）；３８８（Ｍ−１）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：３８９．１９。
（実施例１６４）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−シアノナフチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ：３８０（Ｍ＋１）；３７８（Ｍ−１）。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：３７９．１４。
（実施例１６５）
Figure 0004413138
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）；３７１（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：３７２．１２。
（実施例１６６）
Figure 0004413138
１−（｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−３−ピリジル｝カルボニルアミノ）安息香酸メチル
標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ：３６３（Ｍ＋１）；３６１（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の計算値：３６２．１４。
還元的アミノ化を介してアミノピリジン核と反応させるのにアルデヒドを用いて、実施例３に記載の方法と同様の手順によって、下記の化合物を合成した。
（実施例１６７）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（４−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３９７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）３９５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏの計算値：３９６．２０。
（実施例１６８）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値：４１０．５１。
（実施例１６９）
Figure 0004413138
｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４２１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４２２．１４。
本発明に含まれる他の化合物を、下記の表３〜９に示してある。
Figure 0004413138
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（実施例８２６）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例２５に記載の方法によって、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチルアミンから標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４０２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４００（Ｍ−１）−。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値：４０１．２１。
（実施例８２７）
Figure 0004413138
｛２−［（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
実施例２５に記載の方法によって、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチルアミンから標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４１２（Ｍ−１）−。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４１３．１４。
具体的に記載されていない限り、実施例２５または実施例８２に記載の方法によって下記の化合物（実施例８２８〜８６４）を合成した。
Figure 0004413138
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（実施例８６５）
Figure 0004413138
２−｛［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
２−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ニコチンアミド（１０７ｍｇ）および［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン（８９ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（９５ｍｇ）の溶液を、ＩｐＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、８０℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して沈殿を生成させ、それを濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％（１２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を明黄色油状物として得た。Ｍ＋Ｈ５００．１；計算値４９９．２。
下記の化合物（実施例８６６〜９３９）を、上記の方法によって合成した。
８６６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８８．１；計算値：４８７．３。
８６７）２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８５．３；計算値４８４．６。
８６８）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４５７．１；計算値４５６．５。
８６９）２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ６１２．６；計算値６１１．８。
８７０）２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２６．３；計算値５２５．７。
８７１）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５５６。
８７２）２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５１３。
８７３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−エチルピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−ニコチンアミド。
８７４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン２−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値４８７。
８７５）２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５４９。
８７６）Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−｛［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５３５。
８７７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値４７３。
８７８）Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５７１．４；計算値５７０．３。
８７９）Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５８４。
８８０）Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５９８。
８８１）Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５３４。
８８２）Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ６２１．４；計算値６２０。
８８３）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド。
８８４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド。
８８５）２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５７８．３；計算値５７７．２。
８８６）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
８８７）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０１．２；計算値５００．３。
８８８）Ｎ−（１−Ｂｏｃ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
８８９）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ６０１．６；計算値６００．３４。
８９０）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
８９１）Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド。
８９２）Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
８９３）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
８９４）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
８９５）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
８９６）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
８９７）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１６．１。
８９８）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０１．３。
８９９）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
９００）２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５６６。
９０１）（Ｓ）２−｛［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５３６。
９０２）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４９５；計算値４９４。
９０３）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５５８；計算値５５７。
９０４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０４；計算値５０３。
９０５）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４０９；計算値４８９。
９０６）２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０２；計算値５０１。
９０７）２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０２；計算値５０１。
９０８）２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５５２；計算値５５１。
９０９）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８１；計算値４８０。
９１０）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５４５；計算値５４４。
９１１）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−ニコチンアミド。
９１２）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド。
９１３）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド。
９１４）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド。
９１５）（Ｒ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピロリジン２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７４；計算値４７３。
９１６）（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
９１７）（Ｒ）Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８６；計算値４８５．５。
９１８）Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
９１９）Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
９２０）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５６０；計算値５５９。
９２１）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−ニコチンアミド。
９２２）２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド。
９２３）２−（（２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド。
９２４）２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド。
９２５）２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−ニコチンアミド。
９２６）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド。
９２７）２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）ニコチンアミド。
９２８）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
９２９）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８５．３；計算値４８４．６。
ＮａＨＣＯ３に代えてＫ２ＣＯ３を用いて、上記の方法によって下記の化合物（実施例９３０〜９３７）を合成した。
９３０）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５５０．２；計算値５４９．２。
９３２）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５４３．４；計算値５４２．３。
９３３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０４．３；計算値５０３．６。
９３４）２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５６６．３；計算値５６５．５５。
９３５）２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１６．０；計算値５１５．５。
９３６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値４８７．６。
９３７）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５４２．６９。
ＮａＨＣＯ３に代えてＣｓ２ＣＯ３を用いて、上記の方法によって下記の化合物（実施例９３８〜９３９）を合成した。
９３８）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；ＭＨ５９７．０；計算値５９６．７。
９３９）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７９；計算値４７８．３。
ＩｐＯＨに代えてｔ−ＢｕＯＨを用い、上記の方法によって下記の化合物（実施例９４０〜９４５）を合成した。
９４０）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５５８．１．計算値５５７．６。
９４１）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５８８．１；計算値５８７．２。
９４２）２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４０４．５；計算値４０３．２。
９４３）Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４３２．１；計算値４３１．５。
９４４）Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４０４．５；計算値４０３．２。
９４５）２−｛［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５９８．４；計算値５９７．３。
具体的に記載がない限り、上記の方法によって下記の化合物（実施例９４６〜９９３）を合成した。
９４６）ＭｅＯＨを溶媒として用い、１１０℃でＮ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４０２．３。
９４７）ペンタノールを用い、９５℃でＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ計算値５０１。
９４８）ピリジンを用い、９５℃でＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ計算値４９２。
９４９）ピリジンを用い、９５℃でＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ計算値５１３。
９５０）ＤＩＥＡを用い、１２０℃で２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ６６３．４；計算値６６２．６。
９５１）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３５℃で（Ｒ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５６６．５；計算値５６５．５。
９５２）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３５℃で（Ｓ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５６６．５；計算値５６５．５。
９５３）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３０℃でＮ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４８８．３；計算値４８７．６。
９５４）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３５℃でＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５５０．２；計算値５４９．５。
９５５）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３０℃でＮ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５５０．１；計算値５４９．５。
９５６）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３０℃でＮ−［４−トリフルオロメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４８６．３；計算値４８５．５。
９５７）ＤＩＥＡを用い、１３５℃で（Ｓ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５７２；計算値５７１．６。
９５８）ＤＩＥＡを用い、１３０℃で（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ６２２；計算値６２１．６。
９５９）ＤＩＥＡを用い、１３０℃で（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ６２２．４；計算値６２１．６。
９６０）ピリジンおよびＴＥＡを用い、９０℃でＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４７４。
９６１）ピリジンおよびＴＥＡを用い、９０℃でＮ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４８６。
９６２）ピリジンおよびＴＥＡを用い、９０℃でＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４６５。
９６３）ピリジンを用い、９０℃でＮ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４９８；計算値４９７．６。
９６４）無希釈にて１３０℃でＮ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５００；計算値４９９．２。
９６５）無希釈にて１３０℃で２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ６０２。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ５の計算値：６０１．６。
９６７）ＤＩＥＡおよびＩｐＯＨを用いて、１３０℃でＮ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５７４．６。
９６８）ＩｐＯＨおよびＤＩＥＡを用いて、１３０℃でＮ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５４６。
９６９）無希釈にて１３０℃でＮ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４２４；計算値４２３。
９７０）無希釈にて１３０℃でＮ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４１５；計算値４１４。
９７１）ピリジンを用い、Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４４４；計算値４４３．２７。
９７２）ピリジンおよびＮａＨＣＯ３を用い、１１０℃で２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝ニコチンアミドを製造した。ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ２の計算値：４７２．６。
９７３）ＩｐＯＨを用い、１２０℃でＮ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ３７５。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値：３７４。
９７４）２−｛［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２４；計算値５２３．２。
９７５）Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７０．４；計算値４６９．２１。
９７６）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５９７．０；計算値５９６．３１。
９７７）Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４５８．１；計算値４５７．２。
９７８）Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３８８．９；計算値３８８．１１。
９７９）Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４３０；計算値４２９．２２。
９８０）Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２２．３；計算値５２１．２４。
９８１）Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；Ｍ＋Ｈ４７９；計算値４７８．２４。
９８２）２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８６；計算値４８５。
９８３）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５００．５；計算値４９９．５。
９８４）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５４６；計算値５４５。
９８５）２−メチル−２−［４−（｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル；Ｍ＋Ｈ４０５；計算値４０４。
９８６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０４．３；計算値５０３。
９８７）Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５６６．３；計算値５６５。
９８８）Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１６．０；計算値５１５。
９８９）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８８．４；計算値４８７。
９９０）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５４３．５；計算値５４２。
９９１）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４５９．３。
９９２）２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５００．４；計算値４９９。
（実施例９９３）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝アミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、実施例８７１）を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、７０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して所望の化合物を得た。Ｍ＋Ｈ５１５。の計算値Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ２：５１４。
具体的に記載されていない限り、上記の方法によって下記の化合物（実施例９９５〜１００９）を合成した。
９９５）Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３９０．３；計算値３８９．４。
９９６）Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３８８．３。
９９７）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０１．３；計算値５００．３。
９９８）１Ｎ ＨＣｌのエーテルおよびジオキサン溶液を用い、室温でＮ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４５７．２；計算値４５６．７。
９９９）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５００．６５。
１０００）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４０４．３；計算値４０３．２。
１００１）ＨＣｌをＥｔＯＡｃ中で用いて、Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５０１．４；計算値５００．３。
１００２）Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８７．４；計算値４８６．３。
１００３）ＨＣｌをＥｔＯＡｃ中で用いて、２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを製造した。
１００４）ＨＣｌをＥｔＯＡｃ中で用いて、Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。
１００５）ＨＣｌをＥｔＯＡｃ中で用いて、２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５０１．３。
１００６）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０３；計算値５０２。
１００７）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２９。
１００８）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１６；計算値５１５。
１００９）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０１．４；計算値５００。
（実施例１０１０）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
２−アミノ−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド（１８０ｍｇ）、ＴｓＯＨ（４０ｍｇ）およびピリミジン−４−カルボキシアルデヒドのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で６時間撹拌した。ＮａＢＨ４（２００ｍｇ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ＭＳ（ＥＳ）：５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ７Ｏ２の計算値：５６５。
（実施例１０１１）
Figure 0004413138
２−｛［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）ニコチンアミド
２−｛［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド（２１０ｍｇ）をＥｔ３ＳｉＨ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）とともに９時間加熱還流した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／２Ｍ ＮＨ３９０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を黄色固体として得た。Ｍ＋Ｈ４３２．５。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値：４３１．２。
（実施例１０１２）
Figure 0004413138
Ｎ−（２，３，３−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ベンズアミド
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド（１１０ｍｇ）をＤＭＦに溶かし、ＮａＨ（３０ｍｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＭｅＩ（１８μＬ）を加え、１０分間撹拌した。溶媒を留去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物を得た。Ｍ＋Ｈ４３８；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４３７．１。
具体的に記載されていない限り、上記の方法によって下記の化合物（実施例１０１３〜１０１４）を合成した。
１０１３）Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５３５。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：５３４。
１０１４）Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４９５；計算値４９４。
（実施例１０１５）
Figure 0004413138
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（１−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）ニコチンアミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ５２９．４；計算値５２８．３。
（実施例１０１６）
Figure 0004413138
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）ニコチンアミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４２９．２；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値４２８．２。
（実施例１０１７）
Figure 0004413138
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ６６３．４；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ４Ｏ３の計算値６６２．３。
（実施例１０１８）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ３８１．３；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値３８０．５。
（実施例１０１９）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４３０；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値４２２．５。
（実施例１０２０）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４３２．２；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値４２９．３８７。
（実施例１０２１）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−５３６．７；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値５３５．５６７。
（実施例１０２２）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４１７．１；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値４１６．４８３。
（実施例１０２３）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４２４．５；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値４２３．５１７。
（実施例１０２４）
Figure 0004413138
２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４８７．２；Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値４８６．４９６。
（実施例１０２５）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４８７．２；Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値４８６．４９５。
（実施例１０２６）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５０９．４；Ｃ２３Ｈ２１Ｆ５Ｎ６Ｏ２の計算値５０８．４４９。
（実施例１０２７）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４４５．６；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値４４４．５８。
（実施例１０２８）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル）フェニル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４９４．５；Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏの計算値４９３．６５１。
（実施例１０２９）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ３７５．６；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３７４．４４６の計算値。
（実施例１０３０）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５０９．５；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の計算値５０８．６２３。
（実施例１０３１）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５６０；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値５５９．５１４。
（実施例１０３２）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５１０．２；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値５０９．５０７。
（実施例１０３３）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５３９．９；Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓの計算値５３９．５３７。
（実施例１０３４）
Figure 0004413138
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４９５．９；Ｃ２２Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値４９５．３８２。
（実施例１０３５）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５２５．１；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ６Ｎ６Ｏ２の計算値５２４．４２３。
（実施例１０３６）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５２６．１；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６Ｎ７Ｏ２の計算値５２５．４１１。
（実施例１０３７）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５２６．１；Ｃ２３Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値５２５．４０７。
（実施例１０３８）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４１８；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏの計算値４１７．５１４。
（実施例１０３９）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４８９．３；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の計算値４８８．５９３。
（実施例１０４０）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４０４．２；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏの計算値４０３．４８８。
（実施例１０４１）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４３２．３；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏの計算値４３１．５４１。
（実施例１０４２）
Figure 0004413138
２−（（（６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４７４．４；Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏの計算値４７３．６２１。
（実施例１０４３）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４７４．１；Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏの計算値４７３．６２１。
（実施例１０４４）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５１６．４；Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値５１５．５３７。
（実施例１０４５）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４４６．４；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ２の計算値４４５．５２４。
（実施例１０４６）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ４４７．０；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値４４６．５０８。
（実施例１０４７）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５１７．７；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３の計算値５１６．５２１。
（実施例１０４８）
Figure 0004413138
２−（（（２−（（２−（（２Ｒ，Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）エチル）アミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｍ＋Ｈ５００．４；Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏの計算値４９９．５３８。
（実施例１０４９）
Figure 0004413138
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：４４４（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏ２の計算値４４３．２１。
（実施例１０５０）
Figure 0004413138
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：４７０（Ｍ＋１）；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ３の計算値４６９．２１。
（実施例１０５１）
Figure 0004413138
２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：４５８（Ｍ＋１）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２の計算値４５８．２２。
（実施例１０５２）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：４５９（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ８Ｏ２の計算値４５９．２２。
（実施例１０５３）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：４３０（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ２の計算値４２９．１９。
（実施例１０５４）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチル−１−（４−ピリミジニル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：４５４（Ｍ＋１）；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ７Ｏの計算値４５４．２３。
（実施例１０５５）
Figure 0004413138
２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：４４３（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏの計算値４４２．２２。
（実施例１０５６）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２−５３５．５６７；Ｍ＋Ｈ−５３６．２。
（実施例１０５７）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２−５３５．５６７；Ｍ＋Ｈ−５３６．２。
（実施例１０５８）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値４８０．５９；Ｍ＋Ｈ４８１．２。
（実施例１０５９）
Figure 0004413138
２−（（（２−アミノ−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値４６６．５６３；Ｍ＋Ｈ４６７．１。
（実施例１０６０）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値４８１．５７８；Ｍ＋Ｈ４８２．２。
（実施例１０６１）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏの計算値４３７．５４４；Ｍ＋Ｈ４３８．４。
（実施例１０６２）
Figure 0004413138
（２Ｓ）−２−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（（（２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）オキシ）メチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ５の計算値−５８９．７３３；Ｍ＋Ｈ５９０．６、Ｍ−ＢＯＣ４９０．７。
（実施例１０６３）
Figure 0004413138
２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値−５２２．５２４；Ｍ＋Ｈ５２３．１。
（実施例１０６４）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ２の計算値５１０．６３９；Ｍ＋Ｈ５１１．２。
（実施例１０６５）
Figure 0004413138
２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値５０８．４９８；Ｍ＋Ｈ５０９．１。
（実施例１０６６）
Figure 0004413138
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（６−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２６Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値５４５．４４１；Ｍ＋Ｈ５４６．１。
（実施例１０６７）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３の計算値４８９．６１６；Ｍ＋Ｈ４９０．６。
（実施例１０６８）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３，−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値４５１．５４８；Ｍ＋Ｈ４５２．３。
（実施例１０６９）
Figure 0004413138
１−メチル−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド（５３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および粉末４０％ＫＦ／アルミナ（１．０４ｇ、有効６．０ｍｍｏｌのＫＦ）を合わせ、ＩｐＯＨ（６ｍＬ）で処理した。４−（アミノメチル）ピリジン（３．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器のヘッドスペースをアルゴンでパージし、反応容器を密閉した。反応液を、撹拌しながら１６０℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濾過し、回収固体を新鮮なＩｐＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、回収物を１４：７：７：１および７：７：７：１ヘキサン：ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの段階的勾配を用いてシリカゲルの１７×２．５ｃｍカラムで溶離して、１−メチル−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミドを白色泡状固体を得た。ＭＳ：３６４（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値−３６３．４６。
（実施例１０７０）
Figure 0004413138
１−メチル−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
上記の方法と同様にして、標記化合物を製造した。ＭＳ：４７５（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値４７４．４８。
（実施例１０７１）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値４９０．６０５；Ｍ＋Ｈ４９１。
（実施例１０７２）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ２の計算値５１０．６３９；Ｍ＋Ｈ５１１。
（実施例１０７３）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ２の計算値４６１．５６７；Ｍ＋Ｈ４６２。
（実施例１０７４）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２６Ｈ３３Ｎ７Ｏ３の計算値４９１．５９３；Ｍ＋Ｈ４９２。
（実施例１０７５）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ２の計算値５３６．６７６；Ｍ＋Ｈ５３７。
（実施例１０７６）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ３の計算値５１６．６４２；Ｍ＋Ｈ５１７。
（実施例１０７７）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の計算値４９０．６０９；Ｍ＋Ｈ４９１。
（実施例１０７８）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４−４６５．４６９；Ｍ＋Ｈ４６６。
（実施例１０７９）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４−５０２．４９；Ｍ＋Ｈ５０３、Ｍ＋Ｎａ５２５。
（実施例１０８０）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３−５０１．５０６；Ｍ＋Ｈ５０２、Ｍ＋Ｎａ５２４。
（実施例１０８１）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３−５０２．４９４；Ｍ＋Ｈ５０３、Ｍ＋Ｎａ５２５。
（実施例１０８２）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４−４８８．４６４；Ｍ＋Ｈ４８９、Ｍ＋Ｎａ５１１。
（実施例１０８３）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３−４８７．４８；Ｍ＋Ｈ４８８。
（実施例１０８４）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３−４８８．４６８；Ｍ＋Ｈ４８９。
（実施例１０８５）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（（（３Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３−５４３．５４７；Ｍ＋Ｈ５４４。
（実施例１０８６）
Figure 0004413138
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル３−（（（２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート
Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４−５０２．４５１；Ｍ＋Ｈ５０３、Ｍ＋Ｎａ５２５。
（実施例１０８７）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ−５１０．４９５；Ｍ＋Ｈ５１１、Ｍ＋Ｎａ５３３。
（実施例１０８８）
Figure 0004413138
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル３−（（（２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート
Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４−５０１．４６３；Ｍ＋Ｈ５０１、Ｍ＋Ｎａ５２４。
（実施例１０８９）
Figure 0004413138
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル３−（（（２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート
Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ４−５３１．４９３；Ｍ＋Ｈ５３２、Ｍ＋Ｎａ５５４。
（実施例１０９０）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ−５０９．５０７；Ｍ＋Ｈ５１０、Ｍ＋Ｎａ５３２。
（実施例１０９１）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ−５３９．５３７；Ｍ＋Ｈ５４０、Ｍ＋Ｎａ５６２。
（実施例１０９２）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ−４９５．４８；Ｍ＋Ｈ４９６。
（実施例１０９３）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ−４９５．４８４；Ｍ＋Ｈ４９６、Ｍ＋Ｎａ５１８。
（実施例１０９４）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ−４９４．４９６；Ｍ＋Ｈ４９５。
（実施例１０９５）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ−４６５．４５４；Ｍ＋Ｈ４６６。
（実施例１０９６）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２−５１３．５６１；Ｍ＋Ｈ５１４。
（実施例１０９７）
Figure 0004413138
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４６０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ２の計算値４５９．５８。
（実施例１０９８）
Figure 0004413138
４−｛１−メチル−１−［４−（｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−エチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：（ＥＳ＋）５００（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値４９９．６０。
（実施例１０９９）
Figure 0004413138
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
前記の方法に従って、Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドと１−オキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒドとの標準的な還元的アミノ化条件によって、標記化合物を製造した。
ＭＳ：（ＥＳ＋）４８１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値４８０．５６。
（実施例１１００）
Figure 0004413138
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド（３７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合液中溶液に、ＥＤＣ（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去後、残留物を水に懸濁させた。混合物を５分間超音波処理し、沈殿を濾過後に得た。フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥機で室温にて乾燥させた。乾燥固体を、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＴＥＡ＝１００：３：６）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）４９５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値−４９４．５４。
（実施例１１０１）
Figure 0004413138
２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４７３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏの計算値４７２．６３。
（実施例１１０２）
Figure 0004413138
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏの計算値４５８．６０。
（実施例１１０３）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４４５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値４４４．５３。
（実施例１１０４）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値４０２．４９。
（実施例１１０５）
Figure 0004413138
２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４７４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏの計算値４７３．６１。
（実施例１１０６）
Figure 0004413138
エチル［１，２−ジヒドロ−６−（｛２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール］−１−カーバメート
ＭＳ：（ＥＳ＋）４７３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の計算値４７２．５４。
（実施例１１０７）
Figure 0004413138
Ｎ−（１，２−ジヒドロインドール−３−スピロ−１′−シクロプロパン−６−イル）−２−［（２−メチルアミノピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．２ｍＬ）および無水ヒドラジン（０．２ｍＬ）を含むエチル［１，２−ジヒドロ−６−（｛２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール］−１−カーバメート（７０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）懸濁液を、スミス合成装置中、１００℃で３０分間マイクロ波処理した。冷却して室温とした後、混合物を濾過して、白色結晶固体を所望の生成物として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値４００．４８。
（実施例１１０８）
Figure 0004413138
エチル［１，２−ジヒドロ−６−（｛２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール］−１−カーバメート
ＭＳ：（ＥＳ＋）４７４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ３の計算値４７３．５３。
（実施例１１０９）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］ニコチンアミド
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド（０．２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）（０．２７ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＯ３（０．１５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．５ｍＬ）中混合物を、８５℃で２４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物を、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値３８７．４８。
（実施例１１１０）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２２４６Ｎ６Ｏの計算値３８８．４７。
（実施例１１１１）
Figure 0004413138
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の計算値４０２．４９。
（実施例１１１２）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４１８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏの計算値４１７．５１。
（実施例１１１３）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値４１７．５。
（実施例１１１４）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値４０１．４７。
（実施例１１１５）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の計算値４３１．４９。
（実施例１１１６）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４３２．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の計算値４３１．４９。
（実施例１１１７）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５００．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値４９９．４９。
（実施例１１１８）
Figure 0004413138
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４１７．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値４１６．４８。
（実施例１１１９）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値４３０．５０。
（実施例１１２０）
Figure 0004413138
２−（（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
（実施例１１２１）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏの計算値４１９．４５。
（実施例１１２２）
Figure 0004413138
ｔｅｒｔ−ブチルＮ［７−（｛２−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カーバメート
ＭＳ：（ＥＳ＋）５０６．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ５Ｏ３の計算値５０５．５９。
（実施例１１２３）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
７−（｛２−［（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ ２．５ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨ含有の２％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏの計算値４０５．４７。
（実施例１１２４）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏの計算値−４１５．５４。
（実施例１１２５）
Figure 0004413138
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏの計算値−４３０．５５。
（実施例１１２６）
Figure 0004413138
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値４３１．５３。
（実施例１１２７）
Figure 0004413138
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−（｛２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−スピロ−１′−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カーバメート
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値５１５．５９。
（実施例１１２８）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−スピロ−１′−シクロプロパン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値４１５．５０。
（実施例１１２９）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値４８５．２０。
（実施例１１３０）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏの計算値４１６．２３。
（実施例１１３１）
Figure 0004413138
２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド
（実施例１１３２）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値４１８．２１。
（実施例１１３３）
Figure 0004413138
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳｍ／ｚ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏの計算値３６８．１２。
（実施例１１３４）
Figure 0004413138
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［４−メチル−６−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ニコチンアミド
ＭＳｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ３の計算値４６３．２。
（実施例１１３５）
Figure 0004413138
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳｍ／ｚ：４３３．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８Ｏ２の計算値４３２．２。
（実施例１１３６）
Figure 0004413138
Ｎ−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−［１，７］ナフチリジン−２−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳｍ／ｚ：４１６．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値４１５．２。
（実施例１１３７）
Figure 0004413138
２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ：（ＥＳ＋）６５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６Ｎ５Ｏ４の計算値６５３．６２。
（実施例１１３８）
Figure 0004413138
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値５５３．５１。
（実施例１１３９）
Figure 0004413138
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５８４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値５８３．５３。
（実施例１１４０）
Figure 0004413138
２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階Ａ：２−［１−（４−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２−（４−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（１．３０ｇ）、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ）、ＰＰｈ３（１．５６ｇ）およびモレキュラーシーブス４ÅのＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＤＥＡＤ（０．９３ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、終夜還流した。濾過によって固体を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をエーテルに取った。有機相を飽和ＮａＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、粗生成物を非常に粘稠な褐色油状物として得た。それについて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４００ｇ、２：１：７から３：１：６ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ／ヘキサン）を行って、２−［１−（４−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明褐色油状物として得た。
標題化合物を、前述のものと同様にして、上記のアニリンから合成した。ＭＳ：（ＥＳ＋）６５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６Ｎ５Ｏ４の計算値６５３．６２。
（実施例１１４１）
Figure 0004413138
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
本明細書で前述したものと同様に、アミンからＢｏｃ基を脱保護する標準的な手法によって、この化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）５５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値５５３．５１
（実施例１１４２）
Figure 0004413138
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５８４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値５８３．５３。
（実施例１１４３）
Figure 0004413138
２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５１５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値５１４．５５。
（実施例１１４４）
Figure 0004413138
２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５１６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値５１５．５３。
（実施例１１４５）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
段階Ａ：４，４−ジメチル−７−（｛２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
７−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ）、１−（４−アミノメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（０．１４ｇ）、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ）およびＩｐＯＨ（０．８ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件（１７０℃、１０００秒）に２回曝露した。溶媒留去によって粗化合物を得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５ｇ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４，４−ジメチル−７−（（２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
段階Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
４，４−ジメチル−７−（｛２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１５ｇ、段階Ａ）、ＨＣｌ（４Ｎ、３ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。発泡が停止するまで、飽和ＮａＣＯ３を加えた。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、明紫色油状物を粗生成物として得た。それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０ｇ、１％ＮＨ４ＯＨ含有５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを得た。その取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、段階的勾配）によってさらに精製して、純粋な標題化合物を得た。
ＭＳ：（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値４２６．５１。
（実施例１１４６）
Figure 0004413138
７−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８７ｇ）、Ｃ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチルアミンＨＣｌ塩（０．０９８ｇ、段階Ｂ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）およびＩｐＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件（１７０℃、１０００秒）に曝露した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（７０ｇ、１％ＮＨ４ＯＨ含有１％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、段階的勾配）によって精製して、７−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをクリーム色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）５２９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ３の計算値５２８．６５。
（実施例１１４７）
Figure 0004413138
２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド
７−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７０ｇ）、ＨＣｌ（４Ｎ、３．０ｍＬ）およびジオキサン（４．０ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。発泡が停止するまで飽和ＮａＣＯ３を加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、黄褐色残留物を粗生成物として得た。それについてＨＰＬＣでのクロマトグラフィーを行った。分画を回収し、溶媒を留去した。残留物をＮａＣＯ３で処理し、溶媒を留去した。残留物をＨ２Ｏで洗浄して無機物を除去することで、２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミドを得た。
ＭＳ：（ＥＳ＋）４２９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏの計算値４２８．５４。
（実施例１１４８）
Figure 0004413138
２２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５１６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値５１５．５３。
（実施例１１４９）
Figure 0004413138
Ｎ−［３−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４６８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２の計算値４６７．９６。
（実施例１１５０）
Figure 0004413138
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２の計算値４５３．９３。
（実施例１１５１）
Figure 0004413138
Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏの計算値４０３．４９。
（実施例１１５２）
Figure 0004413138
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−６′−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３８９．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値３８８．４８。
（実施例１１５３）
Figure 0004413138
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４３２．６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の計算値４３１．５０。
（実施例１１５４）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４７３．７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の計算値４７２．５９。
（実施例１１５５）
Figure 0004413138
２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏ２の計算値５０７．４６。
（実施例１１５６）
Figure 0004413138
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４，４−ジメチル−７−（｛２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カーバメート
ＭＳ：（ＥＳ＋）５７３．８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４０Ｎ６Ｏ４の計算値５７２．７１。
（実施例１１５７）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４７３．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の計算値４７２．５９。
（実施例１１５８）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５７．７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値４５６．５９。
（実施例１１５９）
Figure 0004413138
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４，４−ジメチル−７−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）カーバメート
ＭＳ：（ＥＳ＋）５５７．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４０Ｎ６Ｏ３の計算値５５６．７１。
（実施例１１６０）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５７．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値４５６．５９。
（実施例１１６１）
Figure 0004413138
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エチル］フェニル｝−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４０Ｎ６Ｏの計算値５１２．７０。
（実施例１１６２）
Figure 0004413138
２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４４２．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値４４１．４５。
（実施例１１６３）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４９２．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏの計算値４９１．４６。
（実施例１１６４）
Figure 0004413138
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５２９．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４０Ｎ６Ｏ２の計算値５２８．７０。
（実施例１１６５）
Figure 0004413138
２−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）ＸＸＸ（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値４５７．４５。
（実施例１１６６）
Figure 0004413138
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５７１．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ３の計算値５７０．６１。
（実施例１１６７）
Figure 0004413138
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５５５．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値５５４．６１。
（実施例１１６８）
Figure 0004413138
２−（（（２−アミノ−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピリジンカルボキサミド
（実施例１１６９）
Figure 0004413138
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
（実施例１１７０）
Figure 0004413138
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
（実施例１１７１）
Figure 0004413138
６−クロロ−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−３−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリダジンカルボキサミド
（実施例１１７２）
Figure 0004413138
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−３−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリダジンカルボキサミド
（実施例１１７３）
Figure 0004413138
２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
（実施例１１７４）
Figure 0004413138
３−（（（３−（（（２−（（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）メチル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
（実施例１１７５）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピロリジン−（２Ｓ）−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ２の計算値４８６．６２。
（実施例１１７６）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピロリジン−（２Ｓ）−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５７．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値４５６．５９。
（実施例１１７７）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４１８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値４１７．５１。
（実施例１１７８）
Figure 0004413138
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−Ｌ−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５０１．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３の計算値５００．６。
（実施例１１７９）
Figure 0004413138
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−（２Ｒ）−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５１６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値５１５．５３。
（実施例１１８０）
Figure 0004413138
３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アミド
段階Ａ：３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミドの製造
３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（１．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。得られた暗褐色溶液をＤＣＭで抽出し（１０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いてさらに精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
段階Ｂ：６−クロロ−３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミドの製造
３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（８４０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（２．５ｍＬ）に加えた。反応をマイクロ波下で行った（１５０℃、１５分）。水（５ｍＬ）を反応液に加え、混合物をＤＣＭで抽出した（５ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減量した。粗取得物についてフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行ってさらに精製した。
段階Ｃ：３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
６−クロロ−３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を上記反応液にＮ２雰囲気下にて加えた。その系にＨ２風船を取り付け、反応液をＨ２ガス下にて３時間撹拌した。粗取得物について、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行ってさらに精製することで、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値３９１．２０。
（実施例１０８１）
Figure 0004413138
３−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
ＡＭＧ６７２８５１と同じ手順を用いた（段階Ａ、ＢおよびＣ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）４６４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値４６３．２２。
（実施例１１８２）
Figure 0004413138
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５４２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値５４１．３。
（実施例１１８３）
Figure 0004413138
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５５７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ３の計算値５５６．２４。
（実施例１１８４）
Figure 0004413138
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値３８７．４８。
（実施例１１８５）
Figure 0004413138
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−クロロ−フェニル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３の計算値４５３．９２。
（実施例１１８６）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４３１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏの計算値４３０．５５。
（実施例１１８７）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４４７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値４４６．５４。
（実施例１１８８）
Figure 0004413138
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４４６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の計算値４４５．５６。
（実施例１１８９）
Figure 0004413138
２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−４−［１−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５１５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８ＯＳの計算値５１４．６５。
（実施例１１９０）
Figure 0004413138
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４２３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値４２２．５２。
（実施例１１９１）
Figure 0004413138
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値３８０．４８。
（実施例１１９２）
Figure 0004413138
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４３８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏの計算値４３７．５４。
（実施例１１９３）
Figure 0004413138
２−［（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ６Ｎ６Ｏの計算値４０２．４９。
（実施例１１９４）
Figure 0004413138
２−［（２−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値４１６．５３。
式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の薬理特性は構造変化に伴って変動するが、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物が有する活性をin vivoで示すことができる。本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理in vitroアッセイによって確認することができる。下記の薬理アッセイ例を、本発明による化合物およびそれの塩を用いて実施した。本発明の化合物は、５０μＭより低い用量でＫＤＲキナーゼの阻害を示した。
生物評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、ドナー群から採取した冷凍保存細胞として購入した（Clonetics, Inc）。第１代でその細胞を解凍し、第２代または第３代までＥＢＭ−２完全培地で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心する。細胞の遠心に先だって、細胞カウント用に少量を回収する。遠心後、培地を廃棄し、細胞を適切な容量のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質に再懸濁して、細胞３×１０５個／ｍＬの濃度とする。別の細胞カウントを行って、細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で３×１０４個／ｍＬに希釈し、細胞１００μＬを９６ウェルプレートに加える。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
インキュベーション期間収終了前に、化合物希釈液を調製する。所望の最終濃度の４００倍の濃度で、５点５倍連続ＤＭＳＯ希釈液を調製する。各化合物希釈液２．５μＬを総量１ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質でさらに希釈する（４００倍希釈）。０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も、０μＭ化合物サンプルについて調製する。２２時間目に、培地を細胞から除去し、各化合物希釈液１００μＬを加える。細胞を３７℃で２〜３時間インキュベートする。
化合物の前インキュベーション期間中、成長因子を希釈して適切な濃度とする。５０、１０、２、０．４、０．０８および０ｎｇ／ｍＬの濃度でＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含むＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する。化合物処理細胞について、各１０μＬを細胞に加えることから（最終容量１１０μＬ）、それぞれ最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬ用に５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液または２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦを調製する。化合物を加えた後の適切な時点で、成長因子を加える。ＶＥＧＦは１組のプレートに加え、ｂＦＧＦは別の組のプレートに加える。成長因子抑制曲線に関して、プレート１および２のウェルＢ４〜Ｇ６上の培地を、各種濃度（５０〜０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＦＧ含む培地と交換する。細胞をさらに７２時間にわたって３７℃でインキュベートする。
７２時間のインキュベーション期間終了後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳでの２回目の洗浄後、プレートを軽く叩いて過剰のＰＢＳを除去し、細胞を少なくとも３０分間−７０℃に入れる。細胞を解凍し、製造者の指示に従ってサイクアント（CyQuant）蛍光色素（Molecular Probes C-7026）を用いて分析する。プレートをビクター／ワラック（Victor/Wallac）１４２０ワークステーションで４８５ｎｍ／５３０ｎｍにて（励起／発光）読み取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔでの４−パラメータ適合式を用いて解析する。次に、ＩＣ５０値を求める。
実施例４、７、２０〜２１、２５〜２６、２８、３３、６７、７２（ｆ−ｉ、ｎ−ｏ）、７８、８２、８４、８６、９４〜９５、９７〜１００、１０５、１１１〜１１２、１１５〜１１８、１３０、１３３、１３８、１４０、１５１、１５４〜１５６、１５８〜１５９、１６５、１６７、１６９、８１７、８２６〜８２９、８３１〜８３８、８４０〜８４４、８４５、８４７〜８５１、８５３、８５５〜８６０、８６２、８６４、８７３、９００、９０４〜９０５、９１６〜９１７、９２２〜９２４、９４２〜９４４、９４６、９５１〜９５２、９５４〜９５５、９６３〜９６４、９７３、９７７〜９７８、９８２、９８５、９９１、９９５、１０００、１００８、１０２１〜１０２５、１０２８〜１０３３、１０３６、１０３８〜１０４１、１０４３〜１０４７、１０５８〜１０６１、１０６７〜１０６８、１０７２、１０７４、１０７７、１０８０、１０８３〜１０８６、１０８８〜１０９１、１０９３、１０９５〜１０９６、１０９９〜１１００、１１０３〜１１１６、１１１９〜１１２０、１１２４〜１１２５、１１２８、１１３０、１１３２、１１３５、１１３８、１１４１、１１４３〜１１４５、１１４７、１１４９、１１５４、１１６８、１１７６〜１１７７、１１８４、１１９２および１１９４の化合物が、５０ｎｍ以下のレベルでＶＥＧＦ刺激ＨＵＶＥＣ増殖を阻害した。
血管新生モデル
本発明の化合物の血管新生に対する効果をin vivoで確認するため、ラット角膜新血管新生マイクロポケットモデルまたは文献（Passaniti, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992)）の血管新生アッセイで、選択化合物についての試験を行う。
ラット角膜新血管新生マイクロポケットモデル
生存時の側面：体重約２５０ｇの雌スプレーグ・ドーリーラットを５つの投与群のいずれかに無作為に割り付けた。媒体または化合物の前投与剤を施術の２４時間前に投与し、さらに７日間にわたって１日１回続けた。施術当日、ラットにはイソフルオラン（Isofluorane）ガス室（２．５リットル／分の酸素＋５％イソフルオラン供給）で一時的に麻酔を施した。オルトスコープ（othoscope）をマウスの口内に入れて、声帯が見えるようにした。先端を丸めた針金を、声帯間に進入させ、気管内テフロン管（Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18）設置のためのガイドとして用いた。容量制御式換気装置（Harvard Apparatus, Inc.；６８３型）を気管内管に接続して、酸素および３％イソフルオランの混合物を送った。深い麻酔が施された時点で、ひげを短く切り、眼球領域および眼球をベタジン（Betadine）石鹸で優しく洗浄し、無菌生理食塩水で洗浄した。角膜を塩酸プロパラカイン眼科局所麻酔液（０．５％）（Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL）１〜２滴で洗浄した。ラットを解剖顕微鏡下に配置し、角膜表面を焦点に入れた。ダイヤモンド刃ナイフを用いて、角膜の正中線で垂直の切開を行った。精密鋏を用いることでポケットを形成して、基質の結合組織層を分離することで、眼球輪部方向に向かうトンネルを形成した。ポケットと輪部の軸間の距離は、約１．５ｍｍであった。ポケットを形成した後、浸漬したニトロセルロース円板フィルター（Gelman Sciences, Ann Arbor MI）をポケットの舌部下に挿入した。この手術は、両眼について実施した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ浸漬円板を右眼に、ｒＨｕ−ＶＥＧＦ浸漬円板を左眼に入れた。媒体浸漬円板を両眼に入れた。円板は、輪部管から所望の距離の所に押し込んだ。眼科抗生物質軟膏を眼球に塗布して、乾燥および感染を防止した。７日後、ラットをＣＯ２窒息によって屠殺し、眼球を摘出した。眼球の網膜半球を開けて固定を容易にし、眼球をホルマリンに終夜入れた。
死後の側面：固定液中で２４時間後、精密ピンセットおよびカミソリ刃を用いて対象の角膜領域を眼球から切開した。網膜半球を切り取り、レンズを摘出して廃棄した。角膜ドームを二等分割し、不必要な角膜を切り取った。虹彩、結膜および関連する輪部腺を注意深く削ぎ取った。最終カットを行って、円板、輪部および新血管新生の全体領域を含む３×３ｍｍ正方を得た。
十分な画像記録：ニコン（Nikon）ＳＭＺ−Ｕ立体顕微鏡（A. G. Heinz）に搭載されたソニー・キャッツアイ（Sony CatsEye）ＤＫＣ５０００カメラ（A. G. Heinz, Irvine CA）を用いて、角膜検体のデジタル写真を得た。角膜を蒸留水に沈め、倍率約５．０倍で透視法によって写真撮影した。
画像解析：切り取り後の全量角膜から収集したデジタル顕微鏡写真を用いて多くのエンドポイントを得て、メタモルフ（Metamorph）画像解析システム（Universal Imaging Corporation, West Chester PA）での画像解析に用いた。輪部からの円板位置ズレ距離、円板位置ズレ距離の中点での２．０ｍｍ垂直線を横断する血管数および閾値測定によって求めた拡散の血管面積パーセントという３種類の測定を行った。
一般的製剤：
０．１％ＢＳＡのＰＢＳ媒体溶液：無菌１倍リン酸緩衝生理食塩水２５．０ｍＬにＢＳＡ０．０２５ｇを加え、十分に溶解するまで緩やかに振盪し、０．２μｍで濾過した。個々のサンプル１．０ｍＬを２５個の単回使用バイアルに小分けして入れ、用時まで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ円板の場合、この０．１％ＢＳ溶液のバイアルを室温で解凍させた。解凍したら、ＤＴＴの１００ｍＭ原液１０μＬを１ｍＬ ＢＳＡバイアルに加えて、最終濃度１ｍＭのＤＴＴ／０．１％ＢＳＡ溶液を得た。
ｒＨｕ−ＶＥＧＦ希釈液：
円板埋込手術の前に、上記の０．１％ＢＳＡ媒体２３．８μＬを１０μｇｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに加えて、最終濃度１０μＭとした。
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：原液濃度１８０ｎｇ／μＬ：
Ｒ＆ＤｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記の適切な媒体１３９μＬを２５ｍｇバイアル凍結乾燥バイアルに加えた。［１８０ｎｇ／μＬ］原液バイアル１３．３μＬおよび媒体２６．６μＬを加えて、最終濃度３．７５μＭ濃度を得た。
ニトロセルロース円板作製：
２０ゲージ針の先端を四角に切り、紙ヤスリで傾斜を付けてパンチを形成した。その先端を用いて、ニトロセルロース濾紙から直径約０．５ｍｍの円板を切り取った（Gelman Sciences）。作製した円板を、０．１％ＢＳＡのＰＢＳ媒体溶液、１０μＭ ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（R & D Systems, Minneapolis, MN）または３．７５μＭ ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（R & D Systems, Minneapolis, MN）のいずれかの溶液が入ったエッペンドルフ微量遠心管に入れ、使用前に４５〜６０分間浸漬した。各ニトロセルロースフィルター円板は、溶媒約０．１μＬを吸収する。
このラットマイクロポケットアッセイでは、本発明の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で血管新生を阻害する。
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５〜８週齢雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、Charles River Labs）（ｎ＝５〜１５）に皮下注射する。次に化合物を強制経口投与することで（１０〜２００ｍｐｋ／投与）、第０日のいずれかの時点から開始して腫瘍細胞負荷後第２９日まで、実験期間中において１日１回または２回で続ける。腫瘍成長の進行を、３次元キャリパ測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定値分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、次に多重比較のためのシェフェのpost hoc検定によって、初期統計解析を行う。媒体のみ（Ora-Plus、ｐＨ２．０）を陰性対照とする。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
ラットアジュバント関節炎モデル：
ラットアジュバント関節炎モデル（Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)）を用いて、式Ｉの化合物またはそれの塩の抗関節炎活性を調べる。アジュバント関節炎は、（ｉ）アジュバントによる免疫感作の開始時点（予防投与）；または関節炎応答がすでに生じている第１５日から（治療投与）という２つの異なる投与計画を用いて処置することができる。好ましくは、治療投与計画を用いる。
ラットカラギーナン誘発無痛症試験
ラットカラギーナン無痛症試験を、実質的に文献（Hargreaves et al., Pain, 32, 77 (1988)）に記載の材料、試薬および手順を用いて行った。雄スプレーグ・ドーリーラットを、カラギーナン足蹠浮腫試験について既報の方法に従って処理した。カラギーナン注射から３時間後、床下で移動可能な放射熱源としての高輝度ランプが取り付けられた透明床を有する特殊なプレキシガラス容器にラットを入れた。最初の２０分期間後、注射を施した足または対側の未注射足に対する熱刺激を開始した。足引き込みによって光が遮られた時点で、光電管がランプとタイマーを切った。ラットが足を引き込むまでの時間を測定した。対照群と薬剤投与群について、秒単位での引き込み待ち時間を求め、痛覚過敏足引き込みの阻害パーセントを求めた。
製剤
本発明には、１以上の無毒性で製薬上許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、総称して「担体」材料と称する）、そして所望に応じて他の有効成分とともに式Ｉの活性化合物を含む医薬組成物類も含まれる。本発明の活性化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与（吸入噴霧などによって）または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。
本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の実施例は錠剤またはカプセルである。例えばそれは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇまたは５〜１０００ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり通常の方法を用いて決定することができる。
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与方法は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物などの各種要素によって決まる。そこで、投与法は非常に大きく変動し得るものであるが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられる。その１日用量は、１日１〜４回で投与することができる。
治療目的の場合に、本発明の活性化合物は通常、指定の投与経路に適した１以上の補助剤と組み合わせる。経口投与する場合、その化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、簡便に投与できるように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができるように、徐放製剤を含むことができる。
乾癬および他の皮膚状態の場合、１日２〜４回、患部領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい場合がある。
局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリームまたは泥膏）ならびに眼球、耳または鼻への投与に好適な滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１〜４回投与で、好ましくは１日１回もしくは２回投与で０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％〜１０重量％、例えば１重量％〜２重量％含有されていることができる。ただしそれは１０重量％という大きい量で含有されていても良いが、好ましくは５重量％以下であり、より好ましくは製剤の０．１％〜１％である。
軟膏で製剤する場合、パラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに有効成分を用いることができる。別の形態として、有効成分を水中油型クリーム基剤で製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。その局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体などがある。
本発明の化合物は、経皮機器によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、貯留部および多孔性膜型または固体基材型のいずれかの貼付剤を用いて行う。いずれの場合も活性薬剤は、貯留部またはマイクロカプセルから連続的に膜を通って、被投与者の皮膚もしくは粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に送られる。活性薬剤が皮膚を通って吸収される場合、制御された所定流量の活性薬剤が被投与者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
本発明の乳濁液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。その相は乳化剤のみを含有することができるが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親水性乳化剤とともに含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。そして、安定剤を含むもしくは含まない乳濁液はいわゆる乳化ロウを構成し、油および脂肪と混合されたロウはクリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏を構成する。本発明の製剤に好適な乳化剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独もしくはロウとの混合、あるいは当業界で公知の他の材料などがある。
医薬乳濁液製剤で使用されると考えられるほとんどの油での活性化合物の溶解度が非常に低いことから、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の見た目が得られるか否かに基づいたものとする。従ってクリームは、好ましくは非グリース状で汚れがなく洗浄可能な製品であって、チューブその他の容器からの漏出を回避する上で好適な粘稠度を有するものでなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐エステルの混合物などの直鎖もしくは分岐の１塩基または２塩基アルキルエステルを用いることができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。別法として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点液を用いることができる。
眼球への局所投与に好適な製剤には、有効成分を好適な担体、特には有効成分用の水系溶媒に溶解もしくは懸濁させた点眼液などもある。有効成分は好ましくは、０．５〜２０重量％、有利には０．５〜１０重量％、特には約１．５重量％の濃度でそのような製剤に存在させる。
非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。その溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について前述した１以上の担体もしくは希釈剤を用いて、あるいは他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌の粉剤もしくは粒剤から調製することができる。その化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態は、製薬業界で広く公知である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖もしくは水、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Captisol））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはその他の可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの好適な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。
無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とする。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として従来のように用いることができる。それに関しては、いずれの銘柄の固定油も使用可能であり、それには合成モノもしくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、あるいは乾燥粉末エアロゾルのように吸入器を用いて投与することができる。
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを行って製剤することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有することもできる。
以上の説明は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限定するものではない。当業者には明白である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。
上記の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明についての各種変更および改良を行って、多様な用途および条件に本発明を適合させることができる。
前述の文献、特許、特許出願および刊行物はいずれも、あたかもそれらが本明細書に記載されているように、参照によって本明細書にその全内容が組み込まれるものとする。

Claims (16)

  1. 下記式ＸＩＩＩの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0004413138
     ［式中、
    Ｒは、４−キノリル、２−メチルアミノ−４−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、２−メトキシ−４−ピリミジニル、２−メトキシ−４−ピリジルおよび２−メチルアミノ−４−ピリミジニルから選択され；
    Ｒ１は、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニル；
    ４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニル；
    ４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニル；
    ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基で置換されていても良い３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；
    ４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル；
    ２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；
    ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；および
    １′，２′−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３′−［３Ｈ］インドール］−６′−イルから選択される。］
  2. Ｒが４−キノリルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  3. Ｒが２−メチルアミノ−４−ピリジルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  4. Ｒが４−ピリジルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  5. Ｒが４−ピリミジニルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  6. Ｒが２−メトキシ−４−ピリミジニルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  7. Ｒが２−メトキシ−４−ピリジルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  8. Ｒが２−メチルアミノ−４−ピリミジニルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  9. Ｒ１が４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  10. Ｒ１が４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  11. Ｒ１が４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  12. Ｒ１がピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基で置換されていても良い３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  13. Ｒ１が４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  14. Ｒ１が２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  15. Ｒ１が１′，２′−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３′−［３Ｈ］インドール］−６′−イルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
  16. Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−キノリニルメチル）アミノ｝−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    エチル［１，２−ジヒドロ−６−（｛２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール］−１−カーバメート；
    Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    ２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（１，２−ジヒドロインドール−３−スピロ−１′−シクロプロパン−６−イル）−２−［（２−メチルアミノピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリミジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    エチル［１，２−ジヒドロ−６−（（２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−３−スピロ−１′−シクロプロピル−１Ｈ−インドール］−１−カーバメート；
    Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）メチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；および
    Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
    から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
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