TW200413354A - Substituted alkylamine derivatives and methods of use - Google Patents

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TW200413354A
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phenyl
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Jeffrey A Adams
Shon Booker
Guoqing Chen
Lucian Dipietro
Elbaum Daniel
Germain Julie
D Geuns-Meyer Stephanie
J Habgood Gregory
Handley Michael
Qi Huang
Tae-Seong Kim
Aiwen Li
Nobuko Nishimura
Nomak Rana
F Patel Vinod
Riahi Babak
L Kim Joseph
Si Ning
Yang Kevin
Chenguang Yuan Chester
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Amgen Inc
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200413354 玖、發明說明： 本申請案為2002年1月10日提出申請之美國專利申請案 10/046,682之一件部份連續案，請求2001年1月12日提出申請 之美國臨時申請案60/261，339，與2001年9月19曰提出申請之 60/323/764之權益，其係據此併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係在藥劑之領域中，且明確言之，係關於治療癌症 及血管生成有關聯病症之化合物、組合物、用途與方法。 【先前技術】 蛋白質激酶代表一種大族群之蛋白質，其在調節極多種保 持控制細胞功能之細胞過程上係扮演中樞角色。此種激酶 之部份清單，包括 abl，Akt，bcr-abl，Blk，Brk，Btk，c-kit，c-met，c-src， CDK1，CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10， cRafl? CSF1R, CSK? EGFR, ErbB2? ErbB35 ErbB4? Erk? Fak? fes5 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr，flt-1，Fps，Frk，Fyn，Hck，IGF-1R，INS-R， Jak，KDR，Lck，Lyn，MEK，p38, PDGFR，PIK，PKC，PYK2, ros，tie，tie2, TRK， Yes及Zap70。此種激酶之抑制已變成重要治療標的。 已知某些疾病係與不規則血管生成有關聯，例如眼睛新血 管生成作用，譬如視網膜病（包括糖尿病患者之視網膜病） ，與老化有關聯之斑點變性、牛皮癬、血管母細胞瘤、血 管瘤、動脈硬化，炎性疾病，譬如風濕性或風濕炎性疾病 ，尤其是關節炎（包括風濕性關節炎），或其他慢性炎性病 症，譬如慢性氣喘，動脈或移植後動脈粥瘤硬化，子宮内 膜組織異位形成，及贅瘤疾病，例如所謂固態腫瘤與液態 86761 200413354 腫瘤（譬如白血病）。 在胚胎發育與正常生長期間，以及在極多種病理學異常與 疾病中，被稱為π血管内皮生長因子”（VEGF ;最初稱為”血 管通透因子n，VPF)之血管原因子，伴隨著其細胞受體，係位 於調節血管系統及其成份之生長與分化之網狀組織中心處（ 參閱G· Breier等人，細胞生物學趨勢，6, 454-6 (1996))。 VEGF為一種與”血小板衍生之生長因子"(PDGF)有關聯之二 聚合二硫化物連結之46-kDa糖蛋白；其係由正常細胞系與腫 瘤細胞系所產生，為内皮細胞專一有絲分裂原；在活體内 試驗系統（例如兔子角膜）中顯示血管原活性；對内皮細胞 與單細胞具趨化性；及在内皮細胞中引致血纖維蛋白溶酶 原活化劑，其係在微血管形成期間，涉及胞外間質之蛋白 分解性降解。VEGF之多種異構重組物係為已知，其顯示相 當之生物學活性，但差異在於分泌彼等之細胞類型上及在 其肝素結合能力上。此外，VEGF族群有其他成員，譬如”胎 盤生長因子f’(PlGF)與VEGF-C。 VEGF受體（VEGFR)為跨膜受體酪胺酸激酶。其特徵為一個 胞外功能部位，具有七個免疫球蛋白狀功能部位，及一個 胞内酪胺酸激酶功能部位。各種類型之VEGF受體係為已知 ，例如 VEGFR-1 (亦稱為 flt-1)、VEGFR-2 (亦稱為 KDR)及 VEGFR-3 〇 極大數目之人類腫瘤，尤其是神經膠質瘤與癌瘤，係表現 高含量之VEGF及其受體。這已導致一種假說，被腫瘤細胞 釋出之VEGF會以副分泌方式刺激血液微血管之生長與腫瘤 86761 -10- 200413354 内皮之增生’並經過改良之血液供應，加速腫瘤生長。增 加之VEGF表現可解釋大腦水腫在患有神經膠質瘤之病人中 之發生。VEGF在活體内作為腫瘤血管生成因子之角色之直 接証據，係在其中VEGF表現或VEGF活性被抑制之研究中經 言正貫。此抑制係以抗-VEGF抗體，以會抑制訊息轉導之優勢 陰性VEGFR-2突變種，並以反有意義-VEGFrna技術達成。 全部研究途徑均在活體内導致神經膠質瘤細胞系或其他腫 瘤細胞系生長上之降低，其係為經抑制之腫瘤血管生成之 結果。 血管生成被認為是生長超過直徑為約u毫米之腫瘤之絕 對先決條件；高達此界限，氧與營養物可藉由擴散作用供 應至腫瘤細胞。因& ’每一種腫瘤，無關於其起源及其原 因’在其已達到某-大小之後，係依賴供其生長之血管生 二王要機制係在血管生成抑制劑抵抗腫瘤之活性上，争 演一項重要角色4抑制血管尤其是微血管生長至無血管^ 置之腫瘤中，其結果是沒有淨腫瘤生長，原因是在細胞死 ^與增生《間達成平衡；2)阻止腫瘤細胞之潛移，原因是演 至及流出腫瘤之血液不存在；及3)抑制内皮細胞增生，因: 避免刺激副分泌物生長之作 乍用精由内皮細胞施加於周圍 3《S細胞於正常情;兄下係使血管連，線。參閱， RXormell^j. Beebe, Exp. 〇pm. patentS5llj77_li4w 〇 ^ 歸獨特之處在於其㈣已知會助長血 水腫形成之唯一血管原生長因 ：大與 丁 事③上，與許多其他生 86761 -11 - 200413354 長因子之表現或投藥有關聯之血管滲透性過大與水腫，似 乎係經由VEGF生產所媒介。 炎性細胞活素會刺激VEGF生產。缺氧會造成VEGF在許多 組織中之顯著向上調節，因此，涉及梗塞、閉塞.、絕血、 貧血或循環損害之狀況，典型上會招致VEGF/VPF所媒介之 回應。血管滲透性過大，伴隨之水腫，改變經内皮之交換 及巨分子外滲，其經常伴隨著血球遊出，可能會造成過量 間質沉積、迷行基質增生、纖維變性等。因此，VEGF所媒 介之滲透性過大可顯著地助長具有此等病原學特徵之病症 。因此，血管生成之調節劑已變成重要治療標的。 1965年12月28日頒予Schipper之美國專利3,226,394，係描述 鄰胺基苯甲醯胺作為CNS抑制劑。日本專利JP2000256358係描 述吡唑衍生物，其會阻斷鈣釋出活化之鈣通道。1999年10月 6日公告之EP申請案9475000係描述作為PGE2拮抗劑之化合物 。1996年12月27日公告之PCT公報W096/41795係描述苯甲醯 胺作為血壓加壓素拮抗劑。W001/29009係描述胺基吡啶類， 作為KDR抑制劑。W001/30745係描述鄰胺基苯甲酸作為CGMP 磷酸二酯酶抑制劑。2000年1月20日公告之WO00/02851係描 述芳基磺醯基胺基芳基醯胺類，作為鳥嘌呤核苷酸環化酶 活化劑。W098/45268係描述菸鹼醯胺衍生物作為PDE4抑制劑 。W098/24771係描述苯甲醯胺作為血壓加壓素拮抗劑。 1996年7月2日頒予之美國專利5,532,358，係描述製備2-(環 丙胺基）-N-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基）-3-说啶羧醯胺，作為HIV 抑制劑之中間物。三畊取代之胺類係被描述關於其聚集能 86761 -12- 200413354 力（J· Amer· Chem. Soc·，115, 905-16 (1993))。經取代之二氫咪也係 在 Ind. J· Het. Chem.，2, 129-32 (1992)中被測試其抗抑蕾活性。N-(4-吡啶基）鄰胺基苯甲酸醯胺類係被描述於Chem. Abstr. 97 : 109837 (1981)中。1999 年 7 月 1 日公告之 PCT 公報 W099/32477 係 描述鄰胺基苯甲醯胺作為抗凝血劑。美國專利6，140,351係描 述鄰胺基苯甲醯胺作為抗凝血劑。1999年12月9日公告之PCT 公報W099/62885係描述1-(4-胺基苯基）p比峻作為消炎劑。2000 年7月6日公告之PCT公報WOOO/39111係描述醯胺類作為xa因 子抑制劑。2000年7月6日公告之PCT公報WOOO/39117係描述 雜芳族醯胺類，作為Xa因子抑制劑。2000年5月18日公告之 PCT公報WOOO/27819係描述鄰胺基苯甲酸醯胺類，作為呢证 抑制劑。2000年5月18日公告之PCT公報WO00/27820係插述N_ 芳基鄰胺基苯甲酸醯胺類，作為VEGF抑制劑。7-氣基4 ,祙 基胺類係在FR2168227中被描述為消炎劑。2001年8月2日公 告之WO01/55114係描述菸鹼醯胺用於治療癌症。2001年8月2 日公告之WO01/55115係描述於驗酿胺用於治療細胞凋零。20Q1 年11月15日公告之WO01/85715係描述經取代之吡啶類與喊淀 類，作為抗血管生成劑。2001年11月15曰公告之PCT公報 WO01/85691係描述鄰胺基苯甲酸醯胺類，作為VEGF抑制劑。 2001年11月15日公告之PCT公報WO01/85671係描述E基酿胺 類，作為VEGF抑制劑。2001年11月1曰公告之PCT公報 WO01/81311係描述鄰胺基苯甲酸醯胺類作為VEGF抑制劑。但 是，本發明化合物尚未被描述為血管生成之抑制劑，譬如 用於治療癌症。 -13 - 86761 200413354 【發明内容】 一種可用於治療癌症與血管生成之化合物，係被式I所定義
其中各A1與A2係獨立為C、CH或N ; 其中環A係選自 a) 5-或6-員部份飽和雜環基， 較佳為二氫味喃、二氫噻吩基、二氫呋喃基、酮基-二 氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫嘧唑基、二氫嘮唑基 、二氫異噻唑基、二氫異噚唑基、二氫咪唑基及二 氫外b吐基， b) 5-或6-員雜芳基， 較佳為 I) 5-員雜芳基，選自嘧吩基、呋喃基、吡咯基、 ^塞17坐基、4也基、咪σ坐基、p比唆基、異今也基、三 吐基及異p塞吐基， 86761 又更佳為5-員雜芳基，選自
-14- 200413354
明確言之 A)
II)較佳為6-員雜芳基，選自峨咬基、说p井基、喊淀 基、塔p井基及三p井基’ 又更佳為6-員雜芳基，選自 86761 -15 - 200413354
更明確言之
C) 9-、10-或11-員稠合之部份飽和雜環基， 較佳為四氫4 #基， d) 9-或10-員稠合雜芳基， 較佳為 i) 铜合之9-員稠合雜芳基，選自苯并p塞吩基、苯并 噻唑基、啕哚基、苯并咪唑基、苯并呤唑基、苯 并17夫喃基、^丨吐基及異4丨嗓基’與 ii) 稠合之10-員雜芳基，選自喹啉基、異喹啉基、 莕p比咬基、4 p若4基及峻σ圭琳基， e) 莕基，及 f) 4-、5-或6-員環烯基， 較佳為5-員環烯基， 更佳為環戍二烯基或環戍烯基； 其中X係選自 86761 -16- 200413354
X較佳係選自
N-R
與
X更佳為 其中Z為氧或硫； 其中Y係選自
Y較佳係選自
Y更佳係選自 86761 -17- 200413354
Y又更佳為-NH-CH2·; 其 中1^與妒係獨立選自H、由基、氰基及被R2取代之Cl 基，或其中Ra與Rb 一起形成c3<：4環烷基， -4-烷 較佳為Η、鹵基、氰基及被R2取代之烷基，或其中R 與Rb—起形成C3-C4環烷基， 更佳為Η、卣基及q-CV烷基， 又更佳為Η ; 其中Rz係選自q -C4次烷基，其中CH2基團之一可被氧原子或 -NH-取代， 較佳為q -C2次烷基，其中CH2基團之一可被氧原子或 取代， 更佳為<^-(：2次烷基； 其中Rd為環燒基， 較佳為<：3-(：6環烷基； 其中R係選自 a)經取代或未經取代之5-6員雜環基， 較佳為經取代或未經取代之5-6員雜芳基，包含_或多 個氮原子， 更佳為4-说咬基、三唑基、4-峨咬基、4-。密咬基、5_ 口密咬基、6-喊咬基、4-塔哺基或6-塔呼基， 又更佳為4-吡啶基、4-嘧啶基及4-嗒啩基， 86761 -18- 200413354 又更佳為4-吡啶基，與 b)經取代或未經取代之稠合9_、10-或11-員雜環基， 較佳為經取代或未經取代之9-10員稠合雜芳基，包含 一或多個氮原子， 更佳為4丨嗤基、4 0林基、異P奎P林基或it奎tr坐P林基， 又更佳為吲吐基、4- 4，林基、5- 林基、6-基、4-異林基、5-異P奎琳基及6-異p奎4基， 其中經取代之R係被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自 S 基、-OR3、-SR3、-S〇2 R3、-C〇2 R3、-CONR3 R3 肇 、-COR3、_NR3 R3、-S〇2 NR3 R3、-NR3 C(0)0R3、-NR3 C(0)R3 、環烷基、視情況經取代之5-6員雜環基、視情況經 取代之苯基、被R2取代之低碳烷基、氰基、硝基、 低碳烯基及低碳炔基； 較佳為画基、-OR3、-SR3、-C〇2R3、-C〇NR3R3、.COR3 、-NR3R3、-S〇2NR3R3、-NR3c(〇)〇r3、_nr3c(〇)r3 、-NR3 C(0)NR3 R3、環烷基、視情況經取代之5_6 員雜環基、視情況經取代之苯基、完基、氰 _ 基、Cn經烷基、硝基及(^2-(|烷基； 其中R1係選自 a) 經取代或未經取代之6-10員芳基， 較佳為苯基、苔基、莽基或四氫签基， 更佳為苯基， b) 經取代或未經取代之5-6員雜環基， 較佳為5-6員雜芳基， 86761 -19- 200413354 更佳為嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒味基、吡唑基 、咪唑基、π唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基 或吡咯基， C)經取代或未經取代之9-10員稠合雜環基， 較佳為9-10員稠合雜芳基， 更佳為吲唆基、啕嗓基、2，1，3-苯并遠二唾基、異。奎 4木基、喳4基、四氫喹啉基、苯并二氧陸圜基或 ρ奎峻ρ林基， d) 環垸基，及 ⑩ e) 環烯基 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自自基、-OR3、-SR3、-C02 R3、-CONR3 R3、-COR3 、-NR3R3、-NHCCVQ 次烷基 R14)、-S02R3、-S〇2NR3R3 、-NR3C(0)0R3、-NR3C(0)R3、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之5-6員雜環基、視情況經取代之 苯基、被R2取代之低碳燒基、氰基、硝基、低碳缔 基及低碳炔基， ⑩ R1較佳為未經取代，或被一或多個取代基取代，取 、 代基獨立選自鹵基、-OR3、-SR3、-s〇2r3、-c〇2r3 、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NHCCVQ 次烷基 R3) 、-(Cl_C2 次烷基）nr3r3、-s〇2nr3r3、-nr3c(o)or3 、-NR3 C(0)R3、視情況經取代之環燒基、視情況 經取代之5-6員雜環基、視情況經取代之苯基、 視情況經取代之苯基· 2 -次燒基、視情況經取 86761 -20- 200413354 代之5-6員雜環基-C：2 -次燒基、C! _ 2 -燒基、氰基 、匸卜2-羥烷基、硝基及-鹵烷基， R1更佳為未經取代，或被一或多個取代基取代， 取代基選自氯基、氟基、溴基、甲氧基、苯 基氧基、芊基、甲硫基、甲基、乙基、三氟 甲基、二氟甲基、五氟乙基、羥甲基、氰基 、羧基、胺基羰基、甲基羰基、胺基、甲胺 基、環丙基、環己基、六氫p比淀基、嗎福4木 基、N-甲基六氫吡畊基、N-乙基六氫吡畊基 、嗎福淋基甲基、甲基六氫吡啶基甲基、甲 基六氫吡畊基甲基、甲胺基硫羰基、N-甲胺 基-甲基婦基、視情況經取代之苯基、N，N-二 乙胺基或N，N-二甲胺基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自Η、鹵基、-OR3、酮基 、-SR3、-C〇2R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-S02NR3R3、 -NR3C(0)0R3、-NR3C(0)R3、環烷基、視情況經取代之苯基 次烷基、視情況經取代之5-6員雜環基、視情況經取代之 雜芳燒基晞基、視情況經取代之苯基、低碳燒基、氰基 、低碳羥烷基、低碳羧基烷基、硝基、低碳烯基、低碳 块基、低碳_胺基燒基、低後燒胺基燒基及低碳鹵燒基’ R2較佳為一或多個取代基，獨立選自Η、鹵基、-〇R3、酮 基、-SR3、-C02R3、C〇NR3R3、-COR3、-NR3R3、-S02NR3R3 、-NR3 C(0)0R3、-NR3 C(0)R3、環烷基、視情況經取代之 5-6員雜環基、視情況經取代之苯基、C! _ 2 -燒基、氰基 86761 -21 - 200413354 、（1；1_2-經燒基、(^1_3-叛基燒基、硝基、〇2-3-晞基、匚2-3-炔基及Cu-函烷基； 其中R3係選自Η、低碳烷基、苯基、5-6員雜環基、0：3-(：6環 烷基及低碳ll烷基， 較佳為Η、（^卜2-燒基、苯基、C3 -C6環燒基及q - 2 -鹵燒基， 更佳為Η、甲基、苯基、環丙基、環己基及三氟甲基； 其中R4係獨立選自C2_4-次烷基、C2-4-次烯基及c2_4-次炔基 ’其中CH2基團之一可被氧原子或-NH-取代， 較佳為C2-3 -次烷基，其中CH2基團之一可被氧原子或-NH-取代， 更佳為C2-C3次烷基； 其中R5係選自Η、低竣烷基、苯基及低瑗芳烷基， 較佳為Η、甲基或乙基； 其中R6係選自Η或C^-烷基， 較佳為Η或Cij烷基；及 其中Rc係選自Η、甲基及視情況經取代之苯基； 其中R14係選自Η、苯基、5-6員雜環基及〇3-(：6環烷基； 其中Ρ為0至2，ρ較佳為2; 及其藥學上可接受之鹽； 其條件是，當X為_C(〇)NH-，且當Ri為苯基，當γ為·CH2_ ，及當R為ζμ吡啶基時，a不為莕基；進一步條件是，當X 為-C(0)NH- ’且當Ri為叩，5-雙（三氟甲基）_1H♦圭小基]苯基 田Y為N(CH3)-，及當R為4_甲基六氫吡啶基時，a不為吡 疋基，進步备、仵疋，當X為-C(0)NH-，且當γ為… 86761 -22- 200413354 及當R為4-吡啶基六氫吡啶冰基、1-第三丁基六氫吡啶4-基 、異丙基六氫ρ比淀-4-基或μ環燒基六氫π比咬-4-基時，Α不 為吡啶基；進一步條件是，當X為·<3(〇)ΝΗ-，且當R1為4-[3-(3-吡啶基）-5-(三氟甲基ΗΗ-吡唑-1·基]苯基，當γ為_丽〇12-，及 當R為4- p比咬基時’ A不為p比淀基；及進一步條件是，r不 為木經取代之2- p塞吩基、2- p比淀基或3- p比淀基。 本發明亦關於式II化合物
其中以與妒係獨立選自Η、鹵基、c1-4-烷基及-N(R6)2， 較佳為Η ; 其中η為〇-2 ; 較佳為1-2 ; 其中R係選自 a) 未經取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，與 b) 未經取代或經取代之9_或1〇_員稠合含氮雜芳基， 較佳為4-吡咬基、嘧啶基、三唑基、嗒畊基、⑼哚基 、異吲哚基、吲唑基、喳啉基、異喹啉基、喑啶基 或口奎嗤4基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自画基、 胺基、發基、c卜烷基、c^6碥烷基及u完氧基， 86761 -23 - 200413354 較佳係被一或多個取代基取代，取代基選自氯基、 氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲 基、甲氧基及乙氧基； 其中R係選自未經取代或經取代之芳基、5_6-員雜芳基及 員稠合雜芳基， 較佳為未經取代或經取代之苯基、四氫莕基、莕基、異 喹啉基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基 、異㈤嗓基、喑啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、吲唑 基、苯并p塞吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嘮 峻基或苯并p塞峻基， 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、 Ch-燒基、視情況經取代之C3-6-環烷基、視情況經 取代之苯基、Cl-6-自烷氧基、視情況經取代之苯基 氧基、爷基、視情況經取代之5-6員雜環基-C2-次 燒基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 芳基氧基、C卜鹵烷基及c1-6-烷氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、幾基、環己基、苯基甲 基、嗎福啉基甲基、甲基六氫吡啶基甲基、甲基 六氫吡畊基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯基 氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、
Cu**燒基、 -24- 86761 200413354
Ci_6•鹵烷基、 -烷氧基、
Cl · 6 -鹵燒氧基、
Cl - 6 -叛基燒基、 未經取代或經取代之芳基，及 未經取代或經取代之5-6員雜芳基； 較佳為一或多個取代基，獨立選自Η、氯基、氟基、溴基、 胺基、輕基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未經取代或經取代之苯 基，及未經取代或經取代之雜芳基，選自 口塞吩基、吱喃基、吨淀基、咪唆基及批咬基；及 其中R6為Η或Cy烷基； 及其藥學上可接受之異構物及鹽。 本發明亦關於式III化合物 〇
/R1 N Η (CRaRb)n 、R
III 其中Ra與Rb係獨立選自H、鹵基、C卜4-烷基及-N(R6)2， 較佳為Η ; 其中η為0-2 ; 較佳為1-2 ; 其中R係選自 86761 -25 - 200413354 a) 未經取代或經取代之5_或6_員含氮雜芳基，與 b) 未經取代或經取代之9-或10·員稠合含氮雜芳基， 較佳為‘吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、啕哚基、異啕哚 基、吲啥基、p奎淋基、異4 α林基、鳴淀基或。查σ坐4 基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自函基、 胺基、羥基、Cp6-燒基、cv6-鹵烷基及-燒氧基， 較佳係被一或多個取代基取代，取代基選自氯基、 氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲 基、甲氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基、5_孓員雜芳基及9-1〇 員稠合雜芳基， 較佳為未經取代或經取代之苯基、四氫莕基、苯基、異 唆琳基、p奎4基、峨淀基、哺淀基、塔p井基、吲噪基 、異4丨嗓基、啥淀基、4：吐淋基、四氫P奎淋基、啕tr坐 基、苯并P塞吩基、苯并咳喃基、苯并咪啥基、苯并口号 唑基或苯并噻唑基， 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、 <^-6-烷基、視情況經取代之C3_6-環烷基、視情況經 取代之苯基、C! · 6 -自烷氧基、視情況經取代之苯基 氧基、芊基、視情況經取代之5-6員雜環基-C〗-C2-次 燒基、視情沉經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 芳基氧基、Ci - 6 -鹵燒基及C卜6 -燒氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、藉基、環己基、苯基甲 86761 •26- 200413354 基、嗎福啉基甲基、甲基六氫啶途基甲基、甲基 六氫吡畊基甲基、乙基、丙基、三氟曱基、苯基 氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、
Ci _ 6 燒基、
Cn函燒基、
Cl - 6 -烧氧基、 CV6-鹵烷氧基、
Cy羧基烷基、 未經取代或經取代之芳基，及 未經取代或經取代之5-6員雜芳基； 較佳為一或多個取代基，獨立選自Η、氯基、氟基、溴 基、胺基、經基、甲基、乙基、丙基、三氟曱基、甲 氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未經取代或經 取代之苯基，及未經取代或經取代之雜芳基，選自嘍 吩基、嗅喃基、< 淀基、咪峻基及咬唆基；及 其中R6為11或（：1-2-烷基； 及其藥學上可接受之異構物及鹽。 本發明亦關於式IV化合物
Ν Η •27- 86761
XV 其中A3係選自CR2與n; 其中A4係選自CR2與N;其 並中盥Rb#獨二$ 疋Α與入4义一不為CR2 ; n r K /、K係獨乂選自H、 較佳為Η; — CH令基及-N(R6)2， 其中η為0-2 ; 較佳為1-2 ; 其中R係選自 4未經取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，盥 b)未經取代或經取代之9-或ίο-員稠合含氮雜芳基， 較佳為4-吡啶基、嘧啶基、嗒喑基、啕哚基、異則 基、♦上基、如林基、異啥淋基、嗓咬基或啥哇崎 基， 其中R係被-或多個取代基取代，取代基選自齒基、 胺基、起基、Ch-垸基、Cull烷基及Ci-6·烷氧基 較佳係被一或多個取代基取代，取代基選自氯基、 氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲 基、甲氧基及乙氧基； 其中Rl係選自未經取代或經取代之芳基、5-6-員雜芳基及940 員稠合雜芳基， 較佳為未經取代或經取代之苯基、四氫苯基、莕基、異 口奎琳基、P奎P林基、说咬基、嘧淀基、塔畊基、P?卜来基 、異啕哚基、嗉啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、吲唑 基、笨并嘧吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嘮 α圭基或苯并嘧唑基， 86761 -28 - 200413354 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自画基、 Cl - 6 -燒基、視情況經取代之C3 _ 6 -環嫁基、視情況經 取代之苯基、Ci-6-商烷氧基、視情況經取代之苯基 氧基、罕基、視情況經取代之5-6員雜環基Ά -C2 ·次 烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 方基氧基、Ci 鹵燒基及Ci _ 6 -燒氧基’ 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、環己基、苯基甲 基、嗎福啉基甲基、甲基六氫吡啶基甲基、甲基 六氫吡畊基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯基 氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、
Cl - 6 -祝基、
Cl - 6 -鹵疏基、 cle6-烷氧基、 C卜6-鹵烷氧基、 -羧基烷基、 未經取代或經取代之芳基，及 未經取代或經取代之5-6員雜芳基； 較佳為一或多個取代基獨立選自Η、氯基、氟基、溴 基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未經取代 或經取代之奉基，及未經取代或經取代之雜芳基， -29· 86761 200413354 選自p塞吩基、吱喃基、咐1淀基、咪哇基及P比tT坐基；及 其中R6為Η或Cw燒基； 及其藥學上可接受之異構物及鹽。 本發明亦關於式V化合物
其中A5係選自s、〇及NR6 ; 其中Ra與Rb係獨立選自H、鹵基、Cy燒基及·n(r0)2 較佳為Η ; 其中η為〇-2 ; 較佳為1-2 ; 其中R係選自 a) 未經取代或經取代之5_或6_員含氮雜芳基，與 b) 未經取代或經取代之9_或10_員稠合含氮雜芳基， 較佳為4-吡啶基、嘧啶基、嗒，井基、吲哚基、異吲哚 基、吲σ坐基、p奎琳基、異。奎p林基、峰矣基或4嗓琳 基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自卣基、 胺基、羥基、Ch-垸基、cmi烷基及Ci_6·境氧基， 較佳係被一或多個取代基取代，取代基選自氯基、 氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、二 —氣甲 86761 *30- 200413354 基、甲氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基、5-6-員雜芳基及9-10 員稠合雜芳基， 較佳為未經取代或經取代之苯基、四氫莕基、苯基、異 喹啉基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、嗒啡基、啕哚基 、異吲哚基、喑啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、吲唑 基、苯并嘧吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嘮 σ坐基或苯并嘍唑基， 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自_基、 C!-6-烷基、視情況經取代之C3_6-環烷基、視情況經 取代之苯基、Ci-6-函烷氧基、視情況經取代之苯基 氧基、芊基、視情況經取代之5-6員雜環基-C2-次 烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 芳基氧基、Ch_鹵烷基及Ch-燒氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、環己基、苯基甲 基、嗎福p林基曱基、甲基7T氯P比咬基甲基、甲基 六氫吡畊基甲基乙基、丙基、三氟甲基、苯基氧 基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、
Cy烷基、
Ci . 6 -鹵燒基、 C卜6 -坑氧基、 86761 -31 - 200413354 自烷氧基、 Ci-6-羧基烷基、 未經取代或經取代之芳基，及 未經取代或經取代之5-6員雜芳基； 較佳為一或多個取代基獨立選自H、氯基、氟基、溴 基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未經取代 或經取代之苯基，及未經取代或經取代之雜芳基，
選自嘍吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；及 其中R6為燒基； 及其樂學上可接受之異構物及鹽。 本發明亦關於式VI化合物
其中Α5係選自s 其中Ra與Rb係獨 較佳為Η ; 其中η為〇-2 ; 、0 及 NR6 ; 乂選自Η、鹵基、Ci_4_烷基及_n(r6)2， 較佳為1-2 ; 其中R係選自 a) 未經取代或經取代之 或6-員含氮雜芳基，與 86761 -32- 200413354 b)未經取代或經取代之9-或10-員稠合含氮雜芳基， 較佳為4-吡啶基、嘧啶基、嗒喑基、啕哚基、異吲哚 基、4丨嗤基、邊p林基、異p奎琳基、條淀基或p奎吐淋 基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、 胺基、羥基、Cw燒基、Ch-鹵烷基及（：卜6-垸氧基， 較佳係被一或多個取代基取代，取代基選自氯基、 氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟曱 基、曱氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基、5-6-員雜芳基及9-10 員稠合雜芳基， 較佳為未經取代或經取代之苯基、四氫莕基、莕基、異 喹啉基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基 、異引哚基、喑啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、啕唑 基、苯并嘧吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噚 唑基或苯并噻唑基， 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自_基、 〇卜6_垸基、視情況經取代之（：3·6-環烷基、視情況經 取代之苯基、ci-6-画烷氧基' 視情況經取代之苯基 氧基、芊基、視情況經取代之孓6員雜環基-c厂C2_次 燒基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 芳基氧基、C1_6·鹵烷基及Ch-燒氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、環己基、苯基甲 基、嗎福啉基甲基、甲基六氫吡啶基甲基、甲基 86761 >33- 200413354 ah井基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯基 氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、
Ci -6 -燒基、 C!自燒基、
Cl - 6 -燒氧基、
Ci 淀氧基、
Ci-6-羧基烷基、 未經取代或經取代之芳基，及 未經取代或經取代之5-6員雜芳基； 較佳為一或多個取代基，獨立選自Η、氯基、氟基、 溴基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基 、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未經取 代或經取代之苯基，及未經取代或經取代之雜芳基 ，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基 ;及 其中R6為Η或Cy燒基； 及其藥學上可接受之異構物及鹽。 本發明亦關於式VII化合物 86761
Vila Vllb V工工 -34- 200413354 其中A5係選自S、Ο及他6 ; 其中^與妒係獨立選自Η、鹵基、Cl_4_烷基及-N(R”2， 較佳為Η ; 其中η為0-2 ; 較佳為1-2 ; 其中R係選自 a) 未經取代或經取代之5_或員含氮雜芳基，與 b) 未經取代或經取代之9-或1〇-員稠合含氮雜芳基， 較佳為4〃比淀基、嘧啶基、嗒畊基、啕哚基、異吲哚 基 #丨σ上基、唆啦基、異p奎p林基、嗓咬基或p奎峻琳 基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自函基、 胺基、經基、烷基、Ci_6确烷基及Ci_6-烷氧基， 較佳係被一或多個取代基取代，取代基選自氯基、 氣基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲 基、甲氧基及乙氧基； 其中R係選自未經取代或經取代之芳基、5各員雜芳基及9_1〇 員稠合雜芳基， 較佳為未經取代或經取代之苯基、四氫蕃基、苯基、異 喹啉基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基 I木基 '丁、淀基、唆也淋基、四氫口奎P林基、ΤΓ引唆 基苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噚 吐基或苯并噻唑基， 其，R係被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、 86761 -35 · cb6 -烷基、視情況經取代之C3 · 6 -環烷基、視情況經 取代之苯基、c^-ii烷氧基、視情況經取代之苯基 氧基、芊基、視情況經取代之5-6員雜環基-C! -C2 -次 燒基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 芳基氧基、Ch-鹵烷基及Ch-燒氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、環己基、苯基甲 基、嗎福啉基甲基、甲基六氫吡啶基甲基、甲基 六氫吡畊基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯基 氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、
Ci . 6 -燒基、 (：卜6-鹵烷基、
Cl - 6 -燒氣基、
Ci · 6 - 1¾坑氧基、 (^_6-羧基烷基、 未經取代或經取代之芳基，及 未經取代或經取代之5-6員雜芳基； 較佳為一或多個取代基獨立選自Η、氯基、氟基、溴 基、胺基、羥基、曱基、乙基、丙基、三氟甲基、 甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未經取代 或經取代之苯基，及未經取代或經取代之雜芳基，選 自嘧吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；及 -36 - 86761 200413354 其中R6為Η或Cm-烷基； 及其藥學上可接受之異構物及鹽。 本發明亦關於式VIII化合物
Villa Vlllb 其中A5係選自S ' 〇及NR6 ; 其中Ra與妒係獨立選自η、鹵基、Cw燒基及-N(R6)2， 較佳為Η ; 其中η為0-2 ; 較佳為1-2 ; 其中R係選自 a) 未經取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，與 b) 未經取代或經取代之9-或10-員稠合含氮雜芳基， 較佳為4- p比途基、嘧淀基、塔畊基、4丨嗓基、異啕嗓 基、啕峻基、p奎琳基、異p奎琳基、啥淀基或p奎吐琳 基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自i基、 胺基、經基、Cw燒基、Cu-鹵燒基及<^卜6-燒氧基， 較佳係被一或多個取代基取代，取代基選自氯基、 氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲 基、甲氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基、5-6-員雜芳基及9-10 • 37 - 86761 員夠合雜芳基， 致佳為未經取代或經取代之苯基、四氫莕基、莕基、異 嗜琳基、4：淋基、说啶基、嘧啶基、塔畊基、啕嗓基 、異㈣嗓基、喑啶基、17奎唑琳基、四氫4林基、吲唑 基、苯并屬吩基、苯并吱喃基、苯并咪咬基、苯并4 唑基或苯并嘧唑基， 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自卣基、 q-6-烷基、視情況經取代之C3-6-環烷基、視情況經 取代之苯基、烷氧基、視情況經取代之苯基 氧基、苄基、視情況經取代之5-6員雜環基A -C2-次 烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 方基氧基、Cl · 6 -自健基及Cl - 6 -坑氧基’ 幸父佳為氣基、鼠基、胺基、經基、環己基、冬基甲 基、嗎福啉基甲基、甲基六氫吡啶基甲基、甲基 六氫吡畊基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯基 氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、
Ci-6_烷基、
Cu-鹵烷基、
Cu-烷氧基、
Ci-6-鹵烷氧基、
Cl-6 -叛基燒基、 86761 -38- 200413354 未經取代或經取代之芳基，及 未經取代或經取代之5-6員雜芳基； 較佳為一或多個取代基獨立選自H、氯基、氟基、溴 基、胺基、經基、甲基、乙基、丙基、三氣甲基、 甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、叛甲基、未經取代或 經取代之苯基，及未經取代或經取代之雜芳基，選 自噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；及 其中R6為11或(^-2-烷基； 及其藥學上可接受之異構物及鹽。 本發明亦關於式IX化合物
其中A5係選自S、Ο及NR6 ; 其中1^與妒係獨立選自Η、鹵基、Ch-烷基及_n(R6)2， # 較佳為Η ; 其中τι為0-2， 較佳為1-2 ; 其中R係選自 a) 未經取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，與 b) 未經取代或經取代之9-或10-員稠合含氮雜芳基， 較佳為4-吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基、異4嗓 86761 -39- 200413354 基、吲唑基、喳啉基、 基， 井唆淋基、4淀基或TT奎咬琳 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自画基、
-燒氧基， 氟基、胺基、經基、甲基、 取代基選自氯基、 乙基、丙基、三氟甲 基、曱氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基、5_6-員雜芳基及9_1〇 員稠合雜芳基， φ 較佳為未經取代或經取代之苯基、四氫莕基、莕基、異 喹啉基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、嗒呼基、啕哚基 、兴巧卜木基、嗉啶基、喳唑啉基、四氫喹琳基、吲唑 基、苯并嘍吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噚 唑基或苯并噻唑基， 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自卣基、 Q-6·燒基、視情況經取代之c3-6_環烷基、視情況經 取代之苯基、ci_6·函烷氧基、視情況經取代之苯基鲁 氧基、苄基、視情況經取代之5_6員雜環基_C「C2_次 燒基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 芳基氧基、Ch-鹵烷基及Ch-燒氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、環己基、苯基甲 基、嗎福淋基曱基、甲基六氫说啶基甲基、甲基 六氫吡畊基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯基 氧基、甲氧基及乙氧基； 86761 -40- 200413354 其中R為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、
Cl · 6 -燒基、
Cl-6_鹵烷基、
Ci-6-烷氧基、
Cb6-鹵烷氧基、
Cl -6-羧基燒基、 未經取代或經取代之芳基，及 未經取代或經取代之5-6員雜芳基； 較佳為一或多個取代基獨立選自Η、氯基、氟基、溴 基、胺基、羥基、甲基、乙基、两基、三氟甲基、 甲氧基、乙乳基、三氟甲氧其、歡〒基、未經取代或 經取代之尽基’及未經取代或經取代之雜方基’選 自遠吩基、吱喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；及 其中R6為Η或(V2-燒基； 及其藥學上可接受之異構物及鹽。 本發明亦關於式X化合物
X 86761 200413354 其中A5係選自S、Ο及NR6 ; 其中A6係選自N與CR2 ; 其中^與妒係獨jl選自Η、鹵基、烷基及_N(R6)2， 較佳為Η ; 其中η為〇-2， 較佳為1-2 ; 其中R係選自 a) 未經取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，與 b) 未經取代或經取代之、或1〇_員稠合含氮雜芳基， _ 較佳為4-毗呢基、嘧啶基、嗒畊基、啕哚基、異啕哚 基、啕唑基、喳啉基、異喹啉基、喑啶基或喹唑啉 基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、 胺基、經基、C卜6_烷基、Ci-6咱烷基及^^烷氧基， 較佳係被一或多個取代基取代，取代基選自氯基、 氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲 基、甲氧基及乙氧基； ® 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基、5_6_員雜芳基及9-10 員稠合雜芳基， 較佳為未經取代或經取代之苯基、四氫莕基、莕基、異 喹4基、4 4基、吡啶基、嘧啶基、塔畊基、啕哚基 、異啕嗓基、嗓咬基、4：吐p林基、四氫峻4基、吲嗤 基、苯并p塞吩基、苯并吱喃基、苯并咪吐基、苯并4 唑基或苯并嘍唑基， 86761 -42- 200413354 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自画基、 Cn燒基、視情況經取代之C3_6_環烷基、視情況經 取代之苯基、烷氧基、視情況經取代之苯基 氧基、爷基、視情況經取代之5-6員雜環基_Ci <2-次 挺基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜 芳基氧基、Ci-6-鹵烷基及Cp6-燒氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、環己基、苯基甲 基、嗎福啉基甲基、甲基六氫吡啶基甲基、甲基 六氫吹畊基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯基 氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、
Ci - 6 -燒基、 6 _ 燒基、
Cl - 6 *烧*氧基、
Ci - 6 - _说乳基、 Α-6•羧基烷基、 未經取代或經取代之芳基，及 未經取代或經取代之5-6員雜芳基； 較佳為一或多個取代基獨立選自Η、氯基、氟基、溴 基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、未經取代 或經取代之苯基，及未經取代或經取代之雜芳基， -43· 86761 200413354 選自p塞吩基、吱喃基、说症基、咪咬基及说哇基； 其中 N , , 、N， 、R ,。 1， H ，：R11 A H ，R12為 H，及R13 JL ^R1 \ ^(CR^n
/ \n’ 、"N
a) H1G 為 η ，R11 為 H 為H ;或 b)尺10為 h 為H ;或 〇 ,(C(Rb)n 人 .R1
R11 為 h ，R1 2 為 H，及 R 13 ,(CRaRb)n c) R10 為 PI，R11 為 ίί R , d12 oAn R1 H ，及 R13為H;或 d) R1G 為 H，R11 為 R13為H ;或 .R1 \ /(CRaRb)n ,，'ν’ \r ，R12為 h ，及
人/ / 、N e) R10 為 H，R11為 H，R12 為 h ，及 R13 為 .(CRaRb) R H :或 f) R1G 為 H，R11為 H，R12 為 i! 人/R1 H ;且 其中R6為11或(^_2-烷基； 及其藥學上可接受之異構物及鹽。
,(CRaRb)n 、R ，及R13為 86761 -44- 本發明亦關於式II，化合物 . 〇
其中R係選自 a)未經取代或經取代之s > 、 員含氮雜芳基， 較佳為4-峨淀基、3_咐盆 匕疋基、2-吡啶基 '嘧啶基 唑基及嗒喑基， 更佳為4-峨淀基，與 b)未經取代或經取代之9'或取員稠合雜環基， 較佳為料基、異啊基、十坐基”奎淋基、異料 基苯并—1基、2,3·二氫苯并11失喃基、2-酮基-1，2- 二氫喹啉-7-基、喑啶基及喹唑啉基， 其中經取代之R係被-或多個取代基取代，取代基選 自由基、胺基、錢、酉同基、Ch-垸基、Ch_鹵烷 基、c^-烷氧基、視情況經取代之雜環基烷氧 基、視情況經取代之雜環基_Cl_6_烷胺基、視情況經 取代之雜環基-Cn燒基、Ci-6-烷胺基-C2-4-炔基、 Ch_垸胺基-C卜6_烷氧基、Ch-垸胺基-Ch_烷氧基-C〗烷氧基及視情況經取代之雜環基-c2_4-決基， 較佳為氣基、氣基、胺基、經基、甲基、乙基、丙 基、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、1-甲基六氫吡 啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及 86761 -45 - 200413354 乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基，較佳為苯基、四 氫苔基、氫茚基、茚基及莕基， 環烷基，較佳為環己基， 5-6員雜芳基，較佳為異噚唑基、吡唑基、嘍唑基、嘍二 咬基、p塞吩基、吨淀基、喊喊基及塔p井基，及 9-1〇員雙環狀與13-14員三環狀雜環基，較佳為丨，2_二氫喹 淋基、1，2,3,4-四氫-異喹啉基、異喹啉基、喹啉基、⑼ 哚基、異引哚基、2,3-二氫-1Η-吲哚基、喑啶基、喳唑 淋基、苯并[d]異嘍唑基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H各氮-第基 、5,6,7-二氫-i，2,4-三咬并[3,4-a]異p奎p林基、四氫p奎琳基、 β也基、2，1，3-苯并魂二咬基、苯并二氧陸園基、苯并 嘴％基、冬并吱喃基、二氫-苯并味吃基、苯并咪唉基 、苯并噚唑基及苯并嘍唑基； 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基選自齒 基、Cn垸基、視情況經取代之C3_6-環烷基、視情況經 取代之苯基、視情況經取代之苯基_Cl_C4_次烷基、 鹵烷氧基、視情況經取代之4-6員雜環基-C! -C4-次烷基、 視情況經取代之4-6員雜環基-C2-C4-次烯基、視情況經取 代之4-6員雜環基、視情沉經取代之苯基氧基、視情沉經 取代之4-6員雜環基氧基、視情況經取代之‘6員雜環基一 C! ·4·烷氧基、視情況經取代之4-6員雜環基磺醯基、視情 況經取代之4-6員雜環基胺基、視情況經取代之4-6員雜環 基羰基、視情況經取代之4-6員雜環基&_4-烷羰基、Cn 86761 -46- 200413354 _坑基、C1 ·4·胺基烷基、硝基、胺基、-nhc(o)nh2、烷羰 基胺基、羥基、酮基、氰基、胺基磺醯基、C1y烷基磺 酿基、鹵磺醯基、Ch-烷羰基、Cy烷胺基-Cy烷基、 C卜垸胺基-Ci-3·烷氧基、C卜3-烷胺基-C卜3-烷氧基-Ch-燒氧基、Cn燒氧羰基、Cl-4-烷氧羰基胺基_Ci_4_燒基、 R\ /Rf 〉<T R7 c卜4-羥烷基、及Cy烷氧基， 較佳為溴基、氣基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰基 胺基乙基、Boc-胺基乙基、經基、嗣基、胺基績 響晒·Β 酸基、4-曱基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、 冬基甲基、嗎福淋基甲基' 1 -甲基六氯Ρ比井冰基甲 基、1-曱基六氫吡畊-4-基丙基、嗎福啉基丙基、六 虱峨咬-1-基甲基、1-甲基六氫峨咬_4·基甲基、2-甲基 -2-(1-甲基六氫吡啶冬基）乙基、嗎福啉基乙基、1β(4_ 嗎福琳基）-2,2-二甲基丙基、六氫吡啶冰基乙基、1-B〇c-六氫吡啶-4-基乙基、六氫吡啶—μ基乙基、μΒ〇(>六氫 吡哫冬基乙基、六氫吡啶I基甲基、ι_β〇〇六氫吡啶 -4-基甲基、六氫吡啶-4-基丙基、i-B〇c_六氫吡啶冬基 丙基、六氫吡啶-1-基丙基、四氫吡咯小基丙基、四 氫说嘻-2-基丙基、1-Boc-四氫吡咯-2-基丙基、四氫吡 洛-1-基甲基、四風p比嘻-2-基甲基、i-Boc-四氫p比哈·2_ 基甲基、四氫吡咯基丙烯基、四氫吡咯基丁晞基、 氟基磺醯基、甲磺醯基、甲基羰基、Boc、六氫吡 淀小基曱基羰基、4-甲基六氫吡畊+基羰基乙基、 86761 -47- 200413354 甲氧羰基、胺基甲基羰基、二甲胺基甲基羰基、3-乙氣談基-2-甲基-吱喃_5_基、4-甲基六氫峨_ -1-基、4-甲基-1-六氫吡啶基、l-Boc-4-六氫吡啶基、六氫吡啶-4-基' 1-甲基六氫吡啶冰基、μ甲基_(1，2,3,四氫吡啶 基）、咪唑基、嗎福啉基、4-三氟甲基小六氫吡啶基 、羥丁基、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 二-丁基、第二-丁基、三氟•甲基、五氟《乙基、九氟 丁基、二甲胺基丙基、1，1_二（三氟甲基羥甲基、 二（三氟甲基）-1-(六氫吡啶基乙氧基）甲基、1，1_二（三 氟甲基）小(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-經乙基、2-經乙基、三氟甲氧基、：U胺基乙基、2-胺基乙基、i-(N-異丙基胺基）乙基、2-(N-異丙基胺基）乙基、二甲胺 基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、一氮四圜 基甲氧基、1-Boc-' —氮四圜-3-基甲氧基、p比p各-2-基甲 氧基、l-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯小基甲氧基、μ 甲基4比洛-2-基甲氧基、1-異丙基-峨哈基甲氧基、 l-Boc-ττ氫叶b淀-4-基曱氧基、六氫ρ比淀_4««基甲氧基、 1-甲基ττ氫峨淀-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙 氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、 輕基、 胺基、 -48- 86761 200413354
Cl - 6 -燒基、
Ci - 6-鹵垸基、 Cl -6-燒氧基、 Cl -2-燒胺基、 胺基續酿基、 C3-6-環烷基、 氰基、 燒基、 硝基、 C2-3-晞基、 C2 - 3 -決基、 CV6-iS烷氧基、
Cn叛基燒基、 5-6-員雜環基-Cu-烷胺基、 未經取代或經取代之苯基，及 未經取代或經取代之5-6員雜環基； 較佳為Η、氯基、氟基、溴基、胺基、幾基、甲基、 乙基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙 基、氰基、羥甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲 氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎福啉基乙 胺基、丙μ、未經取代或經取代之*基，及未經 取代或經取代之雜芳基，谐 & 選自噻吩基、呋喃基、响 咬基、咪峻基及峨峻基； 86761 -49- 200413354
其I R <了、選自直接键結、Cl - 4 ·燒基及
較佳為直接鍵結、乙基、丁基及 其中RZ係選自Cy嫁基、C2-6-分枝狀烷基、C2-4-分枝狀鹵烷 基、胺基-C卜4-燒基及Cl-2,燒胺基-Cl-2也基’ h3c
較佳為亞甲基、次乙基、/\及胺基次乙基； 其中1^與圮係獨立選自Η與Cb2-鹵烷基， 較佳為三氟甲基；及 其中R7係選自Η、Ci-3-烷基、視情況經取代之苯基、視情況 經取代之苯基-C〗-3 -烷基、視情況經取代之4-6員雜環基、 視情況經取代之4-6員雜環基-Ci -C3 -燒基、C! _ 3 -垸胺基义_ 3 -垸基、C〗-3 -燒氧基力_2 ·燒基及q - 3 -燒氧基-C! - 3 -燒氧基-Cl - 3 ·燒基， 其條件是R2不為Η，或其條件是R1不為雜芳基或芳基，或其 條件是R係被視情況經取代之雜環基-C卜6_烷氧基、視情 況經取代之雜環基-C! ·6 -燒胺基、視情況經取代之雜環基_ Cp6-烷基、c卜6-烷胺基-C2-4-炔基、c^6-烷胺基（卜6_烷氧 基、Ci -6 -抗胺基-6 -fe氧基力_6 -燒氧基或視情況經取代 之雜環基炔基取代，或R1係被視情況經取代之苯基 氧基、視情況經取代之5-6員雜環基氧基、視情況經取代 之5-6員雜環基磺醯基、視情況經取代之5_6員雜環基胺基 、視情況經取代之5-6員雜環基羰基、視情況經取代之％ 86761 -50- 200413354 員雜環基-Cl-4-燒羰基、Ch·垸胺基_Cl.3_燒氧基或Cl_3_垸 胺基Cuk氧基Ά -3 -坑氧基取代；進一步條件是，當RZ 為CH2時，R不為3-吡啶基； 及其藥學上可接受之異構物及衍生物。 本發明亦關於式X!化合物
其中R係選自 a) 未經取代或經取代之5-或6_員含氮雜芳基， 幸父佳為4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、嘧啶基、三 唑基及嗒畊基， 更佳為4-吡啶基，與 b) 未經取代或經取代之9-或10-員稠合雜芳基， 幸父佳為啕哚基、異吲哚基、吲吱基、喹p林基、異喹I 基、冬并二峻基、峰淀基及P奎tr坐?林基， 其中經取代之R係被一或多個取代基取代，取代基選 自函基、胺基、輕基、Cy烷基、Cl-6_鹵烷基、Ci_6_ 烷氧基、視情況經取代之雜環基-c卜6_烷氧基、視情 況經取代之雜裱基-Ci -6_烷胺基、视情況經取代之雜 環基-c〗-6·燒基、（:卜6-烷胺基-Che決基、Cn燒胺 基-Cu-烷氧基、Cu-烷胺基_Ci·6、烷氧基卜^境氧 基及視情況經取代之雜環基-C2·4-決基， 86761 -51 - 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙 基、二氟甲基、二甲胺基丙炔基、卜甲基六氫吡 啶基甲氧基、二f胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及 乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 環烷基， 5-6員雜芳基，及 9-10員雙環狀與13_14員三環狀雜環基， 較佳為苯基、四氫莕基、氫茚基、茚基、莕基、環己基 、異嘮唑基、吡唑基、嘧唑基、嘧二唑基、嘍吩基、 吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、L2-二氫喹啉基、丨又以-四 氫-異喹啉基、異喹啉基、喹啉基、蚓哚基、異吲哚基 、2,3-一氫-1H-吲噪基、哈淀基、峻咬p林基、苯并间異 噻唑基、2,3,4,4a，9,9a-六氫4H-3-氮-苐基、5,6,7_三氫 '从 二吐并[3,4-a]異”奎p林基、四氫p奎琳基、吲嗅基、2 1 苯 并違二吐基、苯并二氧陸圜基、苯并嘧吩基、苯并吃 喃基、二氫·苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呤唑基及 苯并嘍也基， 明％ 5之’為4-6員飽和或部份未飽和單環狀雜環基、 9-10員飽和或部份未飽和雙環狀雜環基及 13-14員飽和或部份未飽和三環狀雜環基， 更明確言之，為1，2-二氫喹啉基、1，2,3,4_四氫·異p奎琳基 、2>二氫-1H-吲哚基、苯并[d]異嘍唑基、二氯_苯并 咪唑基、2,3,4,4\9,9心六氫-111-3-氮-苐基、556,7-三氣_1，24_ 86761 -52- 200413354 二11 坐并[3,4-a]異p奎淋基及四氫p奎p林基， 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基選自卣 基、Ci-6·烷基、視情沉經取代之C3_6-環烷基、視情況經 取代之苯基、視情況經取代之苯基-Cl-C4_&烷基、Ci_2-鹵烷氧基、視情況經取代之4-6員雜環基-c! -c4-烷基、視 情況經取代之4-6員雜環基-C2 -C4 -缔基、視情況經取代之‘
6員雜環基、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代之 4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4-6員雜環基& 垸 氧基、視情況經取代之4-6員雜環基磺醯基、視情況經取響 代之4-ό員雜環基胺基、視情況經取代之員雜環基羰基 I 、視情況經取代之5-6員雜環基-C! q -烷羰基、Cn自烷基 、4 -胺基燒基、硝基、胺基、經基、酮基、氰基、胺 基％醯基、C!·2·烷基磺醯基、_磺醯基、c1-4-烷羰基、Cy | 燒胺基力·3·垸基、C卜烷胺基-Cy烷氧基、C卜3_烷胺基 -Ch也氧基-Ch-垸氧基、C1M-烷氧羰基、（^·4-烷氧羰基
Re\^-Rf 7 胺基4-4-¾基、Ch-經烷基、及€卜4_烷氧基， 幸X佳為溴基、氯基、氟基、琪基、硝基、胺基、氰基、 胺基乙基、Boc-胺基乙基、羥基、酮基、胺基磺醯基 、4-甲基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲 基、嗎福啉基甲基、1-曱基六氫吡呼斗基甲基、μ甲基 /、鼠ρ比开-4-基丙基、嗎福琳基丙基、六氫ρ比咬小基曱 基、1-甲基六氫吡啶斗基甲基、2-甲基-2-(1-甲基六氫吡 咬-4·基）乙基、嗎福u林基乙基、1_(4_嗎福4基）·2,2·二甲 86761 -53- 200413354 基丙基、六氫叶b咬-4-基乙基、1·Β〇〇六氫叶I：淀-4-基乙基 、六氫吡啶-1-基乙基、1-Boc-六氫吡啶-4-基乙基、六氫 叶匕淀-4-基甲基、1-Boc-六氫外I：咬-4-基甲基、六氫p比淀-4· 基丙基、1-Boc-六氫峨淀-4-基丙基、六氫吨症·1-基丙基 、四氫峨洛-1-基丙基、四氫ρ比哈-2-基丙基、1-Boc-四氫 叶匕哈-2-基丙基、四氫p比哈-1-基甲基、四氫p比洛-2-基甲 基、Ι-Boo四氫吡咯-2-基甲基、四氫吡咯基丙烯基、四 氫吡咯基丁烯基、氟基磺醯基、甲磺醯基、甲基羰基 、Boc、六氫吡啶-1-基甲基羰基、4-甲基六氫吡嗜小基 _ 羰基乙基、甲氧羰基、胺基甲基羰基、二甲胺基甲基 馥基、3-乙氧談基-2-甲基-吱喃-5-基、4-甲基六氫？比_ -1-基、4-甲基-1-六氫吡啶基、i-Boc-4-六氫吡啶基、六氫 吡啶-4-基、1-甲基六氫吡啶-4·基、1-甲基-(1，2,3,6-四氫吡 啶基）、咪唑基、嗎福啉基、4-三氟甲基-1-六氫吡啶基 、羥丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三-丁基、第二-丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、 二甲胺基丙基、1,1-二（三敗甲基）小經甲基、1}二（三亂⑩ 甲基）-1-(六氫吡啶基乙氧基）甲基、1，1_二（三氟甲基）小（ 甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、三 氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、i-(N-異丙基胺 基）乙基、2-(N-異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、一氮四圜各基甲氧基、l_B〇c_ 一氮四圜-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、ρβ%•吡咯1 基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基-吡咯基甲氧基 86761 -54- 200413354 、1-異丙基-吡咯-2-基甲氧基、l-Boc-六氫吡啶-4-基甲氧 基、六氫吡啶冰基甲氧基、1-甲基六氫吡啶-4-基氧基 、異丙氧基甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、 經基、 胺基、
Ci - 6 -燒基、 C!_6-鹵燒基、 cv6-燒氧基、/
Cb2-燒胺基、 胺基績醯基、 C3 - 6 -稼燒基、 氰基、 CV2-羥烷基、 硝基、 ® C2.3 -婦基、 C2 - 3 -決基、 C! · 6 -画坑氧基、
Ci-6-羧基烷基、 5-6-員雜環基-C!_6-烷胺基、 未經取代或經取代之苯基，及 未經取代或經取代之5-6員雜環基， 86761 -55 - 200413354 較佳為Η、氣基、氟基、溴基、胺基、羥基、甲基、乙 基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙基、 氰基、羥甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎福啉基乙胺基、丙 炔基、未經取代或經取代之苯基，及未經取代或經取 代之雜芳基，選自u塞吩基、嗅喃基、ρ比淀基、咪嗅基 及外b峻基， 明確言之，為氯基、氟1基、潰基、胺基、經基、甲基 、乙基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基續酿基、環 丙基、氰基、羥甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、 甲氧基、乙氧基、三氣甲氧基、叛甲基、嗎福啦基 乙胺基、丙炔基、未經取代或經取代之苯基，及未 經取代或經取代之雜芳基，選自嘧吩基、呋喃基、 吡啶基、咪唑基及吡唑基；
較佳為直接鍵結、乙基、丁基及 H。 ； 其中Rz係選自（^_2-烷基、C2-6-分枝狀烷基、C2-r分枝狀鹵烷 基、胺基烷基及（：卜2-燒胺基-Ch-烷基， 較佳為亞甲基、次乙基、及胺基次乙基； 其中Re與Rf係獨立選自Η與Cw鹵烷基， 較佳為三氟曱基；及 86761 -56- 200413354 其中R7係選自Η、C!-3-烷基、視情況經取代之苯基、視情況 經取代之苯基-Ci _3-烷基、視情況經取代之4-6員雜環基、 視情沉經取代之4-6員雜環基-Q-C3-烷基、Cu-烷氧基-C^ 2 元基及C! - 3 氧基-Ci _ 3 -燒氧基-Ci · 3 -抗基， 其條件是，R1係被視情況經取代之苯基氧基、視情況經取 代之4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4-6員雜環基- 4 -烷氧基、視情況經取代之4-6員雜環基磺醯基、視情況經 取代之4-6員雜環基胺基、視情況經取代之員雜環基羰 基、視情況經取代之4-6員雜環基-Cl_4_烷羰基、Ci_3_烷胺 基-Cy烷氧基或烷胺基（卜^烷氧基七卜3_烷氧基取 代；進一步條件是，當R5為CH2時，R不為3·吡啶基； 及其藥學上可接受之異構物及衍生物。 本發明亦關於式XII化合物
R1
R20· ,Ν
XII V/ /、中R係選自未經取代或經取代之芳基， «基、㈣、莽基及審基， 為冬基、 %认基，較佳為環已基， 。婊万基，較佳為異咩唑基、吡唑基、噻唑基、噻 86761 -57- 200413354 唑基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基及嗒啡基，及 9-10員雙環狀與13-14員三環狀雜環基，較佳為ι，2-二氫喹 口林基、1，2,3,4-四氫-異峻琳基、異卩奎淋基、峻琳基、$丨 嗓基、異4丨嗓基、2,3-二氫嗓基、嗜淀基、P奎嗅 4基、苯并[d]異喔。坐基、2,3,4,4a，9,9a-六氫_1Η-3_氮-荐基 、5,6,7-三氫-1，2,4-三咬并[3,4-a]異峡琳基、四氫p奎α林基、 啕唑基、2，1，3-苯并嘍二唑基、苯并二氧陸圜基、苯并 4吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呤唑基及笨 并嘍唑基； 鲁 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 基、Cb6-烷基、視情況經取代之c3_6-環烷基、視情況經 取代之苯基、視情況經取代之苯基次烷基、Cij-鹵烷氧基、視情況經取代之4-6員雜環基-c! -C4 -烷基、視 情況經取代之4-6員雜環基-C2 -C4 -烯基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代之 4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4-6員雜環基-C! -C4 -烷 氧基、視情況經取代之4-6員雜環基磺醯基 '視情況經取 _ 代之4-6員雜環基胺基、視情況經取代之4-6員雜環基羰基 、視情況經取代之5-6員雜環基-Cy烷羰基、c^-鹵烷基 、q胃4_胺基烷基、硝基、胺基、羥基、酮基、氰基、胺 基磺醯基、Cn燒基磺醯基、鹵磺醯基、Cw燒羰基、Cn 烷胺基七卜3-烷基、Ci_3-烷胺基-Ci_3-烷氧基、烷胺基 -(^1-3-燒氧基-(1：1.3-燒氧基、（1：1-4-燒氧羰基、（1!1_4-：^充氧談基 86761 -58- 胺基-Ch-垸基、C卜4-羥烷基、/^0〆及C卜4-烷氧基， 較佳為 >臭基、氯基、說基、破基、硝基、胺基、氰基、 胺基乙基、Boc-胺基乙基、羥基、酮基、胺基磺醯基 、‘甲基六氫吡喑基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲 基、嗎福淋基甲基、1-甲基六氫吡畊·4-基甲基、1-甲基 六氫吡呼-4-基丙基、嗎福啉基丙基、六氫吡啶小基甲 基、1-甲基六氫吡啶-4-基甲基、2-曱基-2-(1-甲基六氫吡 咬4·基）乙基、嗎福啉基乙基、丨-士嗎福啉基）_2,2-二甲 基丙基、六氫吡啶-4-基乙基、l-Boc-六氫吡啶-4-基乙基 、穴氫咐赛>1-基乙基、i_b〇o六氫峨淀-4-基乙基、六氫 峨咳：-4-基甲基、i_Boc_六氫吡啶冰基甲基、六氫吡啶冰 基丙基、：UBoc-六氫吡啶-4-基丙基、六氫吡啶小基丙基 、四氫nl:嘻4-基丙基、四氫π比洛-2-基丙基、Ι-Boc-四氫 峨哈-2-基丙基、四氫吡咯小基甲基、四氫吡咯冬基甲 基、Ι-Boc·四氫吡咯1基甲基、四氫吡咯基丙烯基、四 氫"比Ρ各基丁烯基、氟基磺醯基、甲磺醯基、甲基羰基 、：Boc、六氫吡啶基甲基羰基、4_甲基六氫吡畊-丨_基 談基乙基、甲氧羰基、胺基甲基羰基、二甲胺基甲基 幾基、3-乙氧羰基：甲基-吱喃-5_基、4_甲基六氫吡畊小 基、4-甲基-μ六氫吡啶基、i_B〇c斗六氫吡啶基、六氫 外匕咬+基、1-甲基六氫吡啶-4-基、1-甲基-(1，2,3,6-四氫吡 A基）禾σ坐基、嗎福琳基、4-三氟1甲基小六氫峨矣基 、羥丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三- 86761 -59- 200413354 丁基、第二-丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、 一甲胺基丙基、1，1-二（三氟甲基）-1-經甲基、1，1-二（三氟 甲基）-1-(六氫吡啶基乙氧基）甲基、1，1_二（三氟甲基）-1_( 甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-經乙基、2-#呈乙基、三 氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、i-(N-異丙基胺 基）乙基、2-(N-異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、一氮四圜-3-基甲氧基、l-Boc-一氮四圜-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、i-Boc-吡咯-2-基甲氧基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基-吡咯基甲氧基 、1-異丙基比嘻-2-基甲氧基、1-Boc·六氫p比淀斗基甲氧 基、六氫吡啶-4-基甲氧基、1-甲基六氫吡啶斗基氧基 、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、 羥基、 胺基、 C卜坑基、
Ci _ 6 -鹵燒基、
Cl - 6 -燒氧基、
Ci. 2 -fe 胺基、 胺基磺醯基、 C3 - 6 -環虎基、 氰基、 86761 -60- 200413354 C卜2-羥烷基、 硝基、 匸2 - 3 -晞基、 C2 - 3 -決基、
Cn函烷氧基、 C^-羧基烷基、 5-6-員雜環基-Cr6_燒胺基、 未經取代或經取代之苯基’及 未經取代或經取代之5-6員雜環基， 較佳為Η、氯基、氟基、>臭基、胺基、經基、甲基、 乙基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙 基、氰基、羥甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲 氧基、乙氧基、二氟甲氧基、叛甲基、嗎福淋基乙 胺基、丙決基、未經取代或經取代之苯基，及未經 取代或經取代之雜芳基，選自Ρ塞吩基、吱喃基、Ρ比 淀基、咪嗅基及说坐基； 其中Re與P/係獨立選自鹵烷基， 較佳為三氟甲基； 其中R7係選自Η、烷基、視情況經取代之苯基、視情況 經取代之苯基-Ci ·3-烷基、視情況經取代之4-6員雜環基、 視情況經取代之4-6員雜環基-CrCV嫁基、C卜3-烷氧基 <卜 2-垸基及Ch-燒氧基-Ch_垸氧基-Cl-3^基；及 其中R20為一或多個取代基，選自_基、胺基、羥基、C卜6_ 烷基、C卜6_鹵烷基、烷氧基、視情況經取代之雜環 86761 -61 - 200413354 基烷氧基、視情況經取代之雜環基_Ci_6•烷胺基、視 情況經取代之雜環基_cl-6_烷基、C1_6_烷胺基炔基、 Ch6-烷胺基 <卜6•烷氧基、C卜6_烷胺基-Ci_6_烷氧基_Cp6_ 垸氧基及視情況經取代之雜環基-C2_4-炔基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、 三氟甲基、二甲胺基丙炔基、1-甲基六氫吡啶基甲氧 基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基； 及其藥學上可接受之異構物及衍生物。 本發明亦關於式XIII化合物
其中R係選自 a) 未經取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，選自4〃比 咬基、2-吡啶基、4-嘧啶基及四氫底喃|基，與 b) 未經取代或經取代之9-或10-員稠合雜芳基，選自伞。奎 淋基6-喹啉基、2,3-二氫-5-苯并呋喃基、5•苯并噚也基 、1Η-ρ比咯并[2,3钟比淀_4_基及2,3-二氫-1Η·吡咯并[2,3姊比 咬-4·基， 其中經取代之R係被一或多個取代基取代，取代基選自 函基、胺基、羥基、酮基、烷基、Cy鹵烷基、 C^-燒胺基羰基、Cy燒氧基、視情況經取代之雜環 -62· 86761 200413354 基-Cu-烷氧基、視情況經取代之雜環基-Ci-6-烷胺基 、視情況經取代之雜環基-Cn燒基、Ch-燒胺基-c2_4-炔基、CV6-烷胺基-CV6-烷氧基、C卜6-烷胺基<卜6-烷 氧基-Cb6-烷氧基及視情況經取代之雜環基-C2-4-炔基； 較佳為2-甲胺基-4-喊淀基、4-喊淀基、4- 4： p林基、2-甲 胺基-4-吡啶基、1H-吡咯并[2,3七]吡啶-4-基、4-吡啶基 、2-胺基-4-吡啶基、2-甲氧基-4-嘧啶基、6-喳啉基、 2-甲氧基-4-吡啶基、2-嗎福啉基冰吡啶基及2-三氟甲 氧基-4-吡啶基； 鲁 更佳為4- 林基、2-甲胺基-4-p比淀基、4-说淀基及 其N-氧化物、4-嘧啶基、2-甲氧基-4-嘧啶基、2-甲氧基-4-p比淀基、2-曱胺基羰基斗吡啶基及2-甲 胺基-4-嘧啶基； 其中R1係選自未經取代或經取代之 芳基、 環烷基、 5-6員雜芳基，及 參 9_1〇員雙環狀與11_14員三環狀雜環基， 較佳為苯基、四氫苯基、氫茚基、茚基、蓁基、環己基 、異噚唑基、吡唑基、嘍唑基、嘍二唑基、嘧吩基、 峨淀基、喊啥基、嗒畊基、1，2-二氫喳啉基、^^四 氫-異琳基、Γ，2’·二氫螺[環丙烷心，3L[3H]啕哚>6，_基、 異4琳基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、2,3-二氫-1H-⑸嗓基、4淀基、3,4-二氫-[丨別喑啶基、四氫-[；1，8] 86761 -63 - 200413354 嗉啶基、喳唑啉基、苯并[d]異嘍唑基、3斗二氫奎咬琳 基、2,3,4,4&，9,9&-六氫-111-3-氮-苐基、5,6,7-三氫-1，2,4-三咬 并[3,4-a]異4琳基、四氫4 p林基、吲峻基、2，ι，3·苯并口塞 二唑基、苯并二氧陸圜基、苯并噻吩基、苯并咳喃農 、苯并咪唑基、二氫-苯并咪唑基、苯并噚唑基及笨并 嘍唑基， 更佳為苯基、1，2,3,4-四氫異ρ奎淋基、2,3-二氫-1Η-Θ丨嘴基 、：l，2,3,4-四氫[1，8]喑啶基、1’，2’-二氫_螺[環丙烷七叫扭] <哚]-61-基及四氫喳啉基， φ 又更佳為 被一或多個取代基取代之苯基，取代基選自氯基、 甲基-2-(1-甲基氮p比淀-4_基）乙基、2-甲基-2-(5-甲美 17亏一 1:1 坐基）乙基、甲績酿基胺基、二甲胺基甲基羰 基胺基、1-四氫p比洛基-CH2-C(=〇)_NH-、4-嗎福琳基一 CH2_C〇=0)-NH-、3-四氫呋喃基-〇-C(=〇)-NH-、異丙基 、第二-丁基、三敗甲基、五氟J乙基、1，1_二（三氟甲 基）-1-¾甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(四氫p比嘻_2-基甲氧 _ 基）甲基、3-四氫呋喃基氧基、1-甲基羰基_四氫吡哈 -2-基曱氧基、1-甲基-四氫p比洛-2-基甲氧基、四氫叶匕 咯-1-基乙氧基、1-異丙基-四氫吡p各_2_基甲氧基、3_ 四氫呋喃基甲氧基、一氮四圜各基甲氧基及甲續酿 基胺基乙氧基； 4.4- 二甲基-3,4-二氫-2-酮基-1H-喹啉基； 4.4- 二甲基-1，2,3,4-四氫-1H-喹啉基； 86761 -64- 200413354 4,4·二甲基-3,4-二氫-2-酮基_1H-[1，8]嗜啶基； 2-酮基-3,3-雙（三氟甲基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基； 2-酮基-2,3-二氫卜朵-6-基； Γ，2’-二氫-螺[環丙烷-i，3，-[3H]W 哚；K-基； 視情況被取代基取代之3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚基， 取代基選自四氫吡咯小基-羰基、甲基羰基及甲磺醯 基；及 4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-1H-異峻琳基； 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 基、烷基、視情況經取代之c3_6_環烷基、視情況經 取代之苯基、視情況經取代之苯*_Ci_C4·次烷基、Cn 鹵燒氧基、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代之4_ 6員雜環基-C! -C6 -烷基、視情況經取代之4-6員雜環基-C2 -CV晞基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之 4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4-6員雜環基烷 氧基、視情況經取代之4-6員雜環基續醯基、視情況經取 代之4-6員雜環基胺基、視情況經取代之員雜環基羰基 、視情況經取代之4-6員雜環基七卜^烷羰基、視情況經取 代之4-6員雜環基羰基j -烷基、視情況經取代之从員 雜環基-C卜4_烷羰基胺基、視情況經取代之員雜環基-氧基羰基胺基、c^-自烷基、〇1-4-胺基烷基、硝基、胺 基、垸基磺醯基胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、Cn 烷基磺醯基、鹵磺醯基、Ci_4·烷羰基、胺基_c^4_烷羰基 、Cy烷胺基-Cy烷羰基、C^3-烷胺基-C卜4-烷羰基胺基 86761 -65 - 200413354 、Ch_垸氧羰基-Ch-垸基、CV3-垸胺基-Ch-燒基、Ch-嫁胺基烷氧基、Cy烷胺基-Cm-烷氧基-Cy烷氧 基、Ch。燒氧羰基、完氧羰基胺基（η卷基、Cn 、 、 RV"Rf 7 统基％酸基胺基-Ci - 3 -燒氧基、C][ _ 4 -經燒基、/^0’ 及C卜4-烷氧基； 較佳為溴基、氯基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰基、B〇c_ 胺基乙基、羥基、酮基、氟基磺醯基、甲磺醯基、胺 基續醯基、4-甲基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基 、苯基甲基、4-吡啶基甲基、4-嗎福啉基甲基、1-甲基 六氫峨喑斗基甲基、1-甲基六氫吡畊4-基丙基、嗎福 4基丙基、六氫吡啶小基甲基、；μ甲基六氫吡啶斗基 甲基、2-甲基-2-(1-甲基六氫吡啶冰基）乙基、2-曱基-2-(4-嘧淀基）乙基、2-甲基-2-(5-甲基p号二吐-2-基）乙基、2-甲 基-2七比唑-5-基）乙基、2-甲基-2-(1-乙氧羰基_1，2,3,6_四氫 吡啶-4-基）乙基、嗎福p林基乙基、1_(4-嗎福p林基）_2,2_二 甲基丙基、1-(4-嗎福啉基）-2,2-二甲基乙基、六氫吡啶-4-基乙基、l-Boc-六氫吡啶—4-基乙基、六氫吡啶-μ基乙基 、l-Boc-ττ氫p比矣-4-基乙基、六氫I?比淀-4-基甲基、1-Boc-六氫p比症-4-基甲基、六氫峨啶-4-基丙基、i-Boc-六氫吡 啶-4-基丙基、六氫吡啶-1-基丙基、四氫吡哈小基丙基 、四氫吡咯-2-基丙基、l-Boc-四氫吡咯-2-基丙基、1-(四 氫吡咯-1-基）-2-甲基丙基、2·甲基-2-(四氫吡咯小基）乙基 、四氫吡咯-1-基甲基、四氫吡咯-2-基甲基、l-Boc-四氫 86761 -66- 200413354 吡咯-2-基甲基、四氫吡咯基丙烯基、四氫吡咯基丁烯 基、甲基羰基、Boc、六氫外!：淀-1-基甲基凝基、四氫口比 咯+基-羰基、四氫吡咯小基-羰基、4-吡啶羰基、4-甲 基六氫吡畊-1-基羰基乙基、CH30-C(=O)-CH2-、甲氧羰 基、胺基甲基羰基、二甲胺基甲基羰基、甲磺醯基胺 基、二曱胺基甲基羰基胺基、1-四氫吡咯基-ch2-c(o)-NH-、4-嗎福啉基-CH2-C(=0)-NH-、3-四氫呋喃基-〇-C(=0)_ NH-、環己基-N(CH3)-、（4-嘧啶基）胺基、（2-甲硫基-4-嘧 啶基）胺基、3-乙氧羰基-2-曱基-呋喃-5-基、4-甲基六氫 峨17井基、4-甲基小六氫p比徒基、i-Boc-4-六氫p比淀基、 六氲峨症-4-基、1-甲基六氫峨淀-4-基、1-曱基（1，2,3,6-四 氫吡啶基）、咪唑基、嗎福啉基、4-三氟甲基-1-六氫吡 淀基、羥丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 第三-丁基、第二-丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟 丁基、二甲胺基丙基、1，1-二（三氟甲基）_卜羥甲基、Ι,μ 二（三氟甲基）-1-(六氫吡啶基乙氧基）甲基、1，丨_二（三氟 甲基）-1-(四氫吡咯-2-基甲氧基）甲基、丨上二（三氟甲基）小 (甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、三 氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、；U(N_異丙基胺 基）乙基、2-(N-異丙基胺基）乙基、3-四氫咳喃基氧基、 二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、一氮四 圜-3-基甲氧基、l-Βοο—氮四圜各基甲氧基、孓四氫呋 喃基甲氧基、四氩吡咯-2-基甲氧基、丨_甲基羰基_四氫 吡咯-2-基甲氧基、l-Boc-四氫吡咯_2•基甲氧基、四氫吡 86761 -67- 200413354 咯-1-基甲氧基、1-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基、μ異丙基 -四虱ρ比ρ各-2-基甲氧基、l-Boc-六氫π比咬-4-基甲氧基、（1-四氫吡咯基）乙氧基、六氫吡啶-4-基甲氧基、六氫吡啶-3-基甲氧基、1-甲基六氫吡啶-4-基氧基、甲磺醯基胺基 乙氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 更佳為氯基、酮基、甲磺醯基、2-甲基-2-(1-甲基六氫 吡啶-4-基）乙基、2-甲基-2-(5-甲基噚二唑-2-基）乙基、 甲基羰基、四氫吡咯小基-羰基、4-吡啶羰基、甲磺 酿基胺基、二甲胺基甲基羰基胺基、μ四氫吡咯基_ CH2_C(=0)-NH-、4-嗎福啉基-CH2-C(=〇)-NH-、3-四氫呋 喃基-〇-C(=0)-NH-、甲基、乙基、異丙基、第三-丁 基、三氟甲基、五氟乙基、1，1_二（三氟甲基）小經甲 基、1，1-二（三氟曱基）-1_(四氫吡咯-2-基甲氧基）甲基、 4-吡哫基甲基、2-四氫吡咯基甲基、3-四氫呋喃基 甲氧基、一氮四圜-3-基甲氧基、3-四氫呋喃基氧基 、六氫被啶各基甲氧基、μ甲基羰基-四氫吡咯么基 甲氧基、1-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基、μ異丙基-四 氫吡咯-2_基甲氧基及甲磺醯基胺基乙氧基； 特定言之’為2-甲基-2-(1-乙氧羧基-1，2,3,6-四氫峨淀-4-基） 乙基、2-甲基-2-(5-甲基嘮二唑-2-基）乙基、ι·(4_嗎福 ρ林基）-2,2-二甲基乙基、四氫吡嘻+基省基、Ci^〇· C〇=0)-CH2-、甲磺醯基胺基、二甲胺基甲基羰基胺 基、1-四氫吡咯基_CH2_C(=0)-NH_、4—嗎福啉基-(：1^ C(=〇)-NH-、3-四氫呋喃基二（三氟 86761 -68- 200413354 甲基）-1-(四氫吡咯-2-基甲氧基）甲基、3_四氫呋喃基 氧基、1-甲基羰基-四氫吡咯基甲氧基及甲磺醯基 胺基乙氧基；且 其中Re與Rf係獨立選自烷基；較佳為（匕；及 其中R7係選自Η、烷基、視情況經取代之苯基、視情況 經取代之苯基_3 -燒基、4-6員雜環基、視情況經取代之 4-6員雜環基-CrC3-烷基、C卜3_烷氧基-Cu-烷基及Cl_3-烷 氧基-C!· 3 ·燒氧基3-燒基；及其藥學上可接受之衍生物。 在式I内特別令人感興趣之特定化合物族群，包括如下述 之化合物及其藥學上可接受之衍生物： N-(4-兴丙基丰基）{2-[(4-p比淀基甲基）胺基](3_p比淀基）}叛酿胺； N-[3-(兴丙基）冬基]比症基甲基）胺基](3·^比淀基）}叛醮胺； N-(3-異喳淋基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-異丙基苯基]{2-[(2-(3^比淀基）乙基）胺基](3-p比淀基）}叛酿胺； N-[4-(第三-丁基）苯基]{2-[(2-(3-吡啶基）乙基）胺基](34啶基）}羧 醯胺； N-[4-(甲基丙基）苯基]{2-[(2-(3-吡啶基）乙基）胺基](3-峨啶基）}羧 醯胺； {2-[(2-(3-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）}-N-[3-(三氟曱基）苯基]羧 醯胺； {2-[(44啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-{4-[2,2,2-三氟-1-羥基-1_(三 氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺； N-[5-(第三-丁基）異哼唑-3-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基》 羧醯胺； -69- 86761 200413354 N-[5-(第三-丁基）-i-甲基吡唑_3-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡 啶基）}羧醯胺； N-[4-(第三-丁基）(ι，3-嘍唑冬基）]{2-[(4_吡啶基甲基）胺基](3-吡啶 基）}叛醯胺； N-[5-(第三-丁基）(ι,3,4-噻二唑-2-基）]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡 咬基）}叛酸胺； N-[4-(4-羥丁基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[2-(4-氯苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基](3-吡啶基）羧醯胺； 5-溴-N-[2-(4-氯苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧 醯胺； N-[2-(4-苯氧基苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧 醯胺； N-[2-(4-曱氧苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯 胺； N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基） 瘦酿胺； N-[2-(4-羥基-3-乙氧苯基）乙基]-2-[(吡啶冰基甲基）胺基](3-吡啶 基）叛醯胺； N-[2-(4-氟苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-[2-(4-(第三-丁基）苯基）乙基]-2-[(吡啶斗基甲基）胺基](3-吡啶基） 獲酸胺； N-[2-(3-氟苯基）乙基]-2·[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-〇(3-氣苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(3-(三氟甲基）苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基） -70- 86761 200413354 幾酿胺； N-[2-(3-乙氧苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯 胺， Ν·[2-(3,4-二甲基苯基）乙基]-2-[(吡啶冰基甲基）胺基](3-吡啶基） 羧醯胺； N-[2-(l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3> 吡啶基）羧醯胺； Ν-[2_(4-甲基苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯 胺； Ν-[2-(4-羥苯基）乙基]-2-[(吡啶_4_基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基） 羧醯胺； Ν-[2-(4-溴苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(3,4-二氣苯基）乙基]-2-[(p比淀-4-基甲基）胺基](3-p比咬基）瘦 醯胺； N-[2-(4-(氟基磺醯基）苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3_吡啶 基）羧醯胺； N-[2-(3,5-(二曱氧基）苯基）乙基]-2-[(吡啶_4_基甲基）胺基](3-吡啶 基）羧醯胺； N-[2-(2,4-二氯苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧 醯胺； N-[2-(2-氟苯基）乙基]_2-[(吡啶-4-基甲基)胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(2·氯苯基）乙基;|_2_[(吡啶冬基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； Ν-[2-(4-(胺基磺醯基）苯基）乙基]-2-[(吡啶-4-基曱基）胺基](3-吨啶 86761 -71 - 200413354 基）叛醯胺； N-[2-(2-嘧吩基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； 比啶-2-基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯 胺； N-[2-(吡啶-3-基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基](3-吡啶基)羧醯胺； N-[2-(吡啶-4-基）乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基](3-吡啶基)羧醯胺； N-(4-苯基丁基）-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧醯胺； N-(2-羥基-3-苯氧基丙基）-2-[(吡啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）羧 醯胺； {6-氯基-5-氟基-2-[(4-说啶基甲基)胺基](34啶基）}-N-[4-(異丙基） 苯基]羧醯胺； {5-氟基-2·[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[4-(異丙基）苯基] 羧醯胺； 2-[(吡啶-4-基甲基）胺基]-N-[4-第三-丁基-3-(l，2,3,6-四氫吡啶-4-基） 苯基](3-吡啶基）羧醯胺； N-(3,4-二氯苯基）{6-[(2-嗎福啉-4-基乙基）胺基]-2-[(4-吡啶基甲基） 胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(嗎福啉-4-基甲基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 叛醯胺； N-(4-{2-[(第三-丁氧基）羰基胺基]乙基}苯基）{2-[(4-吡啶基甲基） 胺基](3-峨淀基）}叛酿胺； N-[4-(2-胺基乙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯 胺； N-[4-(第三-丁基）-3-硝基苯基;|{2-[(2-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} -72- 86761 200413354 叛醯胺； N-[3-胺基-4-(第三-丁基）苯基]{2-[(2-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 叛酿胺； N-[4-(異丙基）苯基;|{2-[(2-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(3-胺基磺醯基氯苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](34啶基）} 羧醯胺； N-{3-[(4-甲基六氫吡呼基）續醯基]苯基}{2_[(冬吡啶基甲基）胺基 ](3-吡啶基）}叛醯胺； N-[4-(l，l，2,2,2-五氟乙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； 队[4-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡 啶基）)叛醯胺； N-[4-(異丙基）苯基]{2-[(2-(1，2,4-三唑基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧 醯胺； (2-{[2-(2-吡啶基胺基）乙基]胺基}(3_吡啶基）)-N-[3-(三氟甲基）苯 基]羧醯胺； {2-[(1-(2-吡啶基）四氫吡咯各基）胺基](3-吡啶基）}-N-[3-(三氟甲基） 苯基]羧疏胺； 2-[〇比啶-4-基甲基）-胺基]-N-(3-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺； {2-[(4-吡啶基曱基)胺基](3-被啶基）}-N-(8^奎啉基）羧醯胺鹽酸鹽； N-[4-(4-氯基苯氧基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧 酿胺鹽酸鹽； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](34啶基）}-N-(2,3,4-三氟苯基）羧醯胺鹽 酸鹽； -73 · 86761 200413354 N-(2-莕基）{2-[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-(2-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽 酸鹽； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-(5,6,7,8-四氩莕基）羧醯胺 鹽酸鹽； N-(2H-苯并[3,4-d]l，3-二氧伍圜烯-5-基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-莕基{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-[3-苄基苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸 · 鹽， N-(環己基乙基）{2-[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸 睡 · N-(環己基乙基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸 鹽， N-氫茚冬基{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3·^比啶基）}羧醯胺鹽酸鹽； N-[4-(第三-丁基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯 胺； _ N-(4-第二-丁基-苯基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4-甲基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[4-三氟甲氧基）苯基]羧 醯胺； N-(4-乙基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-4啶基）}羧醯胺； N-(4-丁基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](34啶基）}羧醯胺； N-(4-碘苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； 86761 -74- 200413354 N-[3-(經乙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(3-乙基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3^比啶基）}羧醯胺； 2-甲基-5-[3-({2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-被啶基）}羰基胺基）苯基] 呋喃各羧酸乙酯； N-(3-苯基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-苄基苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(6-乙基（2-吡啶基)){2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(6-丙基（2-吡啶基)){2-[(4-吡啶基甲基)胺基](34啶基）}羧醯胺； N-[4-(第三-丁基）(2-吡啶基）]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 叛酿胺； N-(3-羥苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(甲基乙基）(2-吡啶基）]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； N-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧 醯胺鹽酸鹽； N-[4-氯基-3-(三氟甲基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺鹽酸鹽； N-(3-氣冬基）{2-[(2-(4-p比途基）乙基）胺基](3-ρ比症基）)叛酸胺鹽酸 鹽， N-(4-苯氧基苯基）{2-[(2-(2-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）)羧醯胺； 2-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基）胺基](3-吹啶基）}-N-(4-苯氧基苯基）羧 醯胺； N_(4-苯氧基苯基）{2-[(2-(3-吡啶基）乙基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(甲磺醯基）苯基]{2·[(4·Ρ比啶基甲基）胺基](3^比啶基）}羧醯 86761 -75 - 200413354 胺； N-(l-乙醯基二氫峭哚各基）{2-[(4-ΐ7比啶基甲基）胺基](3-吡咬基）) 羧醯胺； N-二氫哚各基{2_[(44啶基甲基）胺基](34啶基）}羧醯胺； N-W嗓-6-基{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-W嗓_5-基{2-[(4-吡啶基曱基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Νβ丨嗓-7-基{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-[3-(第三·丁基）吡唑_5_基]吡啶基甲基）胺基;ρ-吡啶基）} 羧醯胺； Ν·(3_苯基吡唑-5-基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]-5_(第三·丁基）苯基}{2-[(4-吡啶基甲 基）胺基](3-吡啶基）}叛醯胺； Ν-[4-(第三-丁基）各(4-甲基六氫吡畊基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基） 胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-[3-(4-甲基六氫吡畊基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶 基）}羧醯胺； Ν-[4-(4-甲基六氫吡畊基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶 基）}甲酿胺； N-[l-(l-甲基細(4_六氫峨途基）)二氫口?卜朵_6-基]{2-[(4-外匕淀基甲基） 胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； 甲基-(4-六氫口比淀基）)二氫吲嗓-6-基]{2-[(2-(3-砟匕淀基）乙 基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[l-(2-六氫吡啶基乙基）二氫吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基 ](3-吡啶基）}羧醯胺； -76- 86761 200413354 N-[l-(2-六氫外1:咬基乙醯基）二氫啕嗓-6-基]{2-[(4-叶1：咬基甲基）胺 基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[3,3-二甲基小(1-甲基（4-六氫吡啶基）)二氫啕哚-6-基]{2-[(4-吡 啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(3,3-二甲基二氫吲哚-6-基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺； N-[3-(l-甲基-(4-六氫吡啶基）)啕哚-5-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基 ](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(l，l-二甲基-3-嗎福琳-4-基丙基）苯基]{2-[(4·^比淀基甲基）胺 基](3·峨啶基）}羧醯胺； N_[4-(第三-丁基）苯基]{2·[({2-[(1-曱基（4-六氫吡啶基）)-甲氧基](4-吡啶基）}甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-(4-溴基-2-氟苯基）{2-[(4-ρ比淀基曱基)胺基](3-ρ比淀基）}叛胺； N-[4-(第三-丁基）苯基](2-{[(2-氯基（4_吡啶基）)甲基]胺基}(3_峨啶 基）)叛酸胺； {2-[({2-[3-(二甲胺基）丙小块基](4^比淀基）}甲基）胺基](3-P比淀基 )}-Ν-[4·(第三-丁基)苯基]叛酿胺； (2-{[(2-甲氧基（4-吡啶基）)甲基]胺基}(3_吨啶基）)善[4-(甲基乙基） 苯基]叛酿胺； Ν-{3-[3-(二甲胺基）丙基]·5-(三氟甲基）苯基}-{2-[(4^比啶基甲基） 胺基](3-峨啶基）}羧醯胺； Ν-[4-(第三-丁基）各(3·六氫峨淀-1-基丙基）苯基]{2-[(4-批淀基甲 基）胺基](3-ρ比淀基）}叛酿胺； Ν-[4-(第三-丁基）-3-(3-四氫吡咯小基丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲 86761 -77- 200413354 基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[〕-((lE)-4-四氮 u比洛-1-基丁 -1-知基）_4-(第二-丁基）苯基]{2-[(4-口比 啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(第三-丁基）-3-(3-嗎福啉-4-基丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基） 胺基](3-说啶基）}羧醯胺； N-[l-(2-嗎福啉-4-基乙基Η哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-峨 淀基）}叛醯胺； Ν-[4-(第三-丁基）苯基]{2-[(嘧啶冰基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯 胺； Ν-(4-氯苯基）{2-[(嘧啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； {2-[(嘧啶-4-基甲基）胺基](3-吡啶基）}-Ν-[3-(三氟甲基）苯基]羧醯 胺； Ν-[4-(異丙基）苯基]{4-[(4-吡啶基甲基）胺基]嘧啶-5-基}羧醯胺； (2-{[(2-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙氧基}(4-峨啶基）)甲基]胺基}(3_ 吡啶基）)-Ν-[4-(第三-丁基）苯基]羧醯胺； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-Ν-{4-[2,2,2-三氟-1-(2-六氫吡 啶基乙氧基）-1-(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺； (2-{[(2-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙氧基}(4-说啶基))甲基]胺基卜6-氟基（3-吡啶基）)-N-|>(三氟甲基）苯基]羧醯胺； N-[4-(第三-丁基）苯基]{6-氟基-2_[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 複酿胺； {6-氟基-2-[(4-p比淀基甲基）胺基](3-峨淀基）}-N-[4-(異丙基）苯基] 羧醯胺； {6-氟基-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-N-[3-(三氟甲基）苯基] 86761 -78- 200413354 羧醯胺； N_(l-溴基（3-異π奎琳基）){6-氟基-2-[(4-p比淀基甲基）胺基](3_。比淀基 )}-羧醯胺； N-(4-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽 酸鹽； N-(4-苯基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸 鹽； N-(3-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽 酸鹽； _ N-(4-環己基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽 酸鹽； N-(4-咪唑-1-基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(4-嗎福啉-4-基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯 胺鹽酸鹽； N-(4-氰基莕基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸 鹽； {2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3_吡啶基）}-N-[4-(三氟甲基）苯基]叛醯 _ 胺鹽酸鹽； 4-({2-[(4-吡啶基甲基）胺基]-3-吡啶基}羰基胺基）苯甲酸曱酯鹽 酸鹽； N-[4-(異丙基）苯基]{2-[(4_喳啉基甲基）胺基](3_吡啶基）}羧醯胺； N-[4-(第三丁基）苯基]{2_[(6^奎啉基曱基）胺基](3-p比啶基）}幾酸 胺； 啉基甲基）胺基](3_,比啶基）}善[3-(三氟曱基）苯基]幾醯 86761 -79- 200413354 胺； N-(4-氯苯基）{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](2-嘍吩基）}羧醯胺； N-苯基{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](2-噻吩基）}羧醯胺； N-(4-氯苯基）各[(4-吡啶基亞甲基）胺基H-咐啶羧醯胺； N-(4-氯苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(3,4-二氯苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}-羧醯胺； N-(3-氯苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(4-氯苯基）{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](2-吡啶基）}羧醯胺； φ N-(4-氯苯基）{3-[(6-喹啉基甲基）胺基](2-吡啶基）}羧醯胺； N-(3,4-二氯苯基）{2-[(6-喹啉基甲基）胺基](3-吡啶基）}-羧醯胺； N-(4-氯苯基）{6-曱基-2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； N-(3,4-二氯苯基）{6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧 醯胺； N-(3-氟基-4-甲基苯基）{6-甲基-2-[(4-吡啶基曱基）胺基](34啶基）} 叛醯胺； N-(3,4-二氯苯基）{6-氯基-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧 φ 醯胺； Ν-(4-氯苯基）{6-氯基-2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； {6-氯基·2-[(44啶基甲基)胺基](34啶基)}·Ν-(3-氟苯基）羧醯胺； Ν-(3-氯苯基）{6-氯基-2-[(4-吡啶基曱基)胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； Ν-(4-氯苯基）{3-[(4-吡啶基甲基）胺基](4-吡啶基）}羧醯胺； Ν-(3-氟基-4-甲基苯基）{2-[(斗-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯 胺； Ν-(4_氯苯基）{2-[(4-喹啉基甲基)胺基](3-吡啶基）}羧醯胺； 86761 -80· 200413354 N-(4-氯苯基）{2-[(5-喹啉基甲基）胺基](3-峨啶基）}羧醯胺； N-(4-氯苯基）{2-[(4-吡啶基乙基）胺基]-5-(3-嘧吩基>(3-吡啶基）}羧 醯胺； N-(4-氯苯基）{5-(4-甲氧苯基）-2-[(4-吡啶基甲基）胺基]-(3-吡啶基）} 致酿胺；及 N-(4-氯苯基）{5-溴基-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-(3-吡啶基）}羧醯胺。 在式ΙΓ内特別令人感興趣之特定化合物族群，包括如下述 之化合物及其藥學上可接受之衍生物·· 2-{[2-(1-異丙基一氮四圜·3·基甲氧基吡啶冰基甲基 >胺基卜N-(4-二鼠甲基-苯基）_於驗酸胺； N-(4-第三-丁基-苯基）-2-{[2-(1-異丙基-一氮四圜各基甲氧基）-吡 啶冬基甲基]-胺基}-菸鹼醯胺； 2-[(2,3_二氫-苯并呋喃-5·基甲基）-胺基]-Ν-{Φ[1-甲基小(1-甲基-六 氫吡啶-4-基）-乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； N-(l-乙醯基·3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）-2-[(2,3-二氫-苯并 吱喃-5-基曱基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2,3·二氫-苯并呋喃-5·基甲基胺基]-Ν_[3,3_二甲基+(1_Β〇(>六 氫说啶-4-基甲基）_2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基]-菸鹼醯胺； 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基 >胺基;^^[3,3_二甲基]甲基 六氫吨啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1Η-吲哚各基]-菸鹼醯胺； N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-蚓哚 _6·基）-2-({2-[2-(1-甲基 _ 六氫外1：呢-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基卜胺基）_菸鹼醯胺； 2-({2-[2-(1-甲基-六氫吡啶_4_基）·乙氧基]-吡啶·4_基甲基卜胺基^ Ν-(3-二氣甲基-冬基）_於驗酿胺； 86761 -81 - 200413354 N-(4-第三-丁基-苯基>2-{[2_乙基吡啶冰基甲基]_胺基}•菸鹼醯 胺； N-(4-第三-丁基-苯基>2-({2-[2-(1·甲基-四氫吡咯-2-基）_乙氧基]_ 吡啶-4-基甲基卜胺基）_菸鹼醯胺； 2-({2-[2-(1-甲基-四氫吡咯-2-基）-乙氧基]-吡啶冰基甲基卜胺基 Ν-(4·•五氟乙基-苯基）·菸驗醯胺； Ν-(4-五氟乙基-苯基）-2-{[2-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基y吡啶|基 甲基]-胺基}-於驗驗胺； N-(4-第三-丁基-苯基）-2-{[2-(2-四氫吡咯小基-乙氧基y吡啶冰基 甲基]-胺基卜於驗酷胺； N-[3-(4-Boc-六氫吡畊-1-基甲基>5_三氟甲基洚基]·2-[(吡啶冬基 甲基）-胺基]-If驗酿胺； N-[3-(4-Boc·六氫吡嗜小羰基）-5-三氟甲基-苯基]_2-[(吡啶冰基甲 基）-胺基]-終驗醯胺； NK4_Boc·六氫吡畊小羰基）-5-三氟甲基-苯基]-2-(2-吡啶-4-基. 乙胺基）·於驗醯胺； N-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯基]_2_[(吡啶·4· 基甲基）-胺基]-癸驗酸胺； N-[3-(4-Boc-六氫吡嗜-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶_4_基 甲基）-胺基]-於驗酿胺； 2-{|>(1-甲基-六氫p比淀-4-基甲氧基）-p比淀冰基甲基]-胺基卜N-(4-三氟曱基-苯基）-菸鹼醯胺； N-(4-第三-丁基-苯基）-2-{[2-(1-甲基-六氫η比咬-4-基甲氧基比淀-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺； 86761 -82- 200413354 2-({2-[3-(l-甲基-六氫π比啶-4-基）-丙氧基；HI：啶-4-基甲基卜胺基）-N-(4-五氟乙基-苯基）-菸鹼醯胺； N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-[(2-甲氧基-吡 淀-4-基甲基）-胺基]-终驗醯胺； N-[3,3-二甲基小(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-W哚-6-基]-2-[(2-甲乳基-η比咬_4_基甲基）-胺基]-於驗酿胺； N-(l-Boc，3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2·[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-[3,3-一甲基氫外匕咬-4-基甲基）-2,3-二氮丨嗓各 基]-2-[(2-甲氣基比症-4-基甲基）-胺基]-終驗酸胺； Ν-[3,3·一 甲基-1-(1-甲基-π 氫 π比咬-4-基）-2,3_二氫-1Η-17?卜朵-6-基]-2_ [(2-甲氣基比淀-4-基甲基）-胺基]驗酿胺； N-[l-(2-二曱胺基-乙醯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚·6-基]-2-[(2-甲氣基比淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酸胺； N-[l-(2-二甲胺基·乙醯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基]-2-[( 叶匕淀-4-基甲基）-胺基]-於驗醯胺； 2-[(2-甲氧基比啶-4·基甲基）-胺基]氫吡啶斗基甲 氧基）-5-三氟甲基-苯基]-於驗酸胺； N-[3,3-二甲基-1-(i_b〇c-四氫吡咯冬基甲氧基）_2,3_二氫-1H-吲哚_ 6-基]-2-[(2-甲氧基-吨啶冰基甲基）-胺基]_菸鹼醯胺； N-[3,3-二甲基-i-(2-Boc_胺基-乙醯基）_2,3·二氫ϋ丨哚_6•基]-2似_ 甲氧基4啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-[3,3-二甲基胺基·乙醯基>2,3_二氫·m_吲哚各基卜2_[( 峨淀基甲基）_胺基]-菸鹼醯胺； 86761 -83- 200413354 2·[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]_Ν-[3-(1-甲基-四氫吡咯-2-基 甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； 2_[(2-甲氧基-吡啶斗基甲基）-胺基]-N-[3-(l-Boo六氫吡啶-4-基甲 基）*"5-二鼠甲基-苯基]-於驗酿胺； 2_[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(4-Boc-六氫吡畊小基甲 基>5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； 2-{|>(3_嗎福啉-4-基-丙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(4-五氟乙 基·苯基）-於驗醯胺； ⑸2-{[2-(1-曱基-四氫吡咯冬基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜N-(4-五氟乙基-苯基）_菸鹼醯胺； 1^(3-弟二-」基-兴0亏口坐_5-基）-2-{[2-(3-嗎福淋-4-基-丙氧基）《^比症-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺； N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-{[>(3-嗎福啉-4-基-丙胺基）-峨岐-4-基甲基]-胺基}-|f鹼醯胺； N-(4-弟二-丁基-冬基）-2_{[2-(3-嗎福p林-4-基-丙氧基）-?比咬-4-基甲 基]-胺基}-於驗酸胺； N-(4-弟二-丁基-丰基）-2-{[2-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-u比淀-4-基甲 基]•胺基}-於驗酿胺； 2-{[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(4-三氟甲 基-苯基）-於驗酿胺； 2-{[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基曱基]•胺基}-N-(3-三氟甲 基-苯基）-菸鹼醯胺； 2-{.[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-Ν-(4·五氟乙 基-苯基）-知驗酿胺； 86761 -84- 200413354 N-(3-第三-丁基-異嘮嗅·5-基）-2_{[2-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）-吡啶-4-基曱基]-胺基}-於驗酿胺； Ν-(1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-{|>(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-说症-4-基甲基]-胺基卜於驗醯胺； N-(l-乙酸基-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-π引噪-6-基）-2-{〇(1-甲基-六 氫吡啶-4-基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-菸鹼醯胺； 2-{〇(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基）_吡啶基甲基]-胺基卜Ν-(4-三 氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺； 2-{[2-(1-曱基-六氫吡啶-4-基氧基）-吡淀-4-基甲基]-胺基卜Ν-(4-五 氟乙基-苯基）-菸鹼醯胺； 2_{[2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基）·吡啶_4_基甲基]-胺基卜ν-(4-第 三-丁基·苯基）-菸鹼醯胺； (R) Ν-(4-第三-丁基-苯基）-2-{[2-(1_甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基）_吡 淀-4-基甲基]•胺基}-|f驗醯胺； (R) N-[3-(l-Boc-四氫p比洛-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]_2-[(峨淀 -4-基曱基）-胺基]-於驗酿胺； (R)N-[3-(l-甲基-四氫吡咯冬基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(口比 淀-4-基甲基）胺基]-於驗酿胺； Ν-[3-(1·甲基-六氫吡啶-4-基氧基）-5-三氟甲基-苯基]_2-[(吡啶·4_ 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基甲基）-5-三氟甲基-笨基;|_2-[(吡咬冰 基甲基）-胺基]•菸鹼醯胺； N-[3-第三-丁基-4-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）-苯基]_2-[(吡淀_4_ 基甲基）-胺基]-於驗酸胺； •85- 86761 200413354 N_(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃各基）_2-{[2-(l-甲基-六氫吡啶·4_ 基甲氧基）-17比淀-4-基甲基]胺基卜於驗龜胺； 2-({2-[3-(1·甲基-六氫峨淀-4-基）-丙氧基]比咬-4-基甲基}-胺基）_ N-(4-三氣甲基·苯基）-於驗醯胺； 2-({2-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）·丙氧基]•吡啶-4-基甲基}-胺基）_ N-(3-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺； 2-({2-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-丙氧基]-吡啶-4-基甲基卜胺基）_ N-(4-第三-丁基-苯基）-終驗酸胺； 2-({2-[3-(1-甲基-六氫p比淀-4-基）-丙氧基]-p比淀-4-基甲基}•胺基）_ N-(3-第三-丁基-異嘮唑-5-基）-菸鹼醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-({2-[3-(1-甲基-六氫吡啶_ 4-基）-丙氧基]a比矣-4-基甲基}胺基）-於驗酿胺； 2-[(吡啶斗基甲基）_胺基]-N<3,9,9-三甲基-2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-3-氮-莽-6-基）-於驗醯胺； N-[3,3-二甲基-l-(l-Boo六氫吡啶_4_基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2-[(ΐ7比淀-4-基甲基）-胺基]-|f驗酸胺； N-(4-咪唑-1-基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 鹽酸鹽； N-[3,3-二甲基-ΐ-(μ甲基-六氫吡啶_4-基曱基）-2,3-二氫-ΙΗ-ρ引哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-{[2-(1-甲基-六氫吡啶_4_基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(4-五氟乙基-苯基）-於驗酿胺； N-(3-第三-丁基-異嘮唑各基）冬{[2_(1-甲基_六氫吡啶斗基甲氧基 )-吡啶-4-基曱基]-胺基卜菸鹼醯胺； 86761 • 86- 200413354 N-(l-乙醯基-3,3-二τ基-2,3-二氫.吲哚各基基_六 氫吡啶斗基甲氧基）_吡啶斗基甲基]_胺基卜菸鹼醯胺； Ν-(4-第二-丁基-苯基>2-{[2_(3•嗎福啉冰基_丙胺基 >嘧啶冰基甲 基]-胺基卜芬驗酿胺； 2-{[2-(3-嗎福啉斗基-丙胺基 >密啶斗基甲基胺基卜Ν_(4_五氟乙 基-苯基）-If驗醯胺； 2-{[2-(3-嗎福4冰基-丙胺基）_嘧啶冰基甲基]禮基}具(3•三氟甲 基-苯基）-芬驗酿胺； N-(4-第三-丁基-苯基峰⑴私士甲基，氫吡咯_2•基）·乙胺基]· 喊矣-4-基甲基卜胺基）_菸鹼醯胺； N-〇 乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫嗓-6-基）-2-({2-〇(1-甲基· 四氫吡咯-2-基）-乙胺基]-嘧啶冰基甲基卜胺基）_菸鹼醯胺； N-(4-苯氧基苯基）{2-[(4-峨啶基甲基）胺基](>比啶基）}羧醯胺鹽 酸鹽； 2-{[2-(1-甲基-六氫吡啶_4-基甲氧基）_吡啶-4_基甲基]_胺基卜N-[3-(1_甲基-六氫峨啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； N-(3-第三·丁基-異嘮唑基峰{[>(1_甲基-六氫吡啶斗基甲氧基 )-吡啶-4-基甲基]-胺基}•菸鹼醯胺； N-[3-(l-Boc—氮四圜各基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]冬[(吡啶-4-基甲基）-胺基]_芬驗酿胺； 2-[(2-甲氧基^比啶冰基甲基）·胺基]_N-[3-(i-Boc-—氮四圜-3-基甲 氧基）-5-三氟甲基苯基]_菸鹼醯胺； N-(3,3-二甲基二氫吲哚各基）{2-[(4_吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）} 羧醯胺磷酸鹽； 86761 -87- 200413354 N-(4-嗎福啉斗基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯 胺鹽酸鹽； N-(4-氰基莕基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺鹽酸 鹽； {2-[(4-峨啶基甲基）胺基](34淀基）}-N-[4-(三轨甲基）苯基]叛醯 胺鹽酸鹽； 甲基-({2-[(4-p比啶基甲基）胺基]-34啶基}羰基胺基）苯甲酸鹽鹽 酸鹽； 2-[(吡啶-4-基甲基）_胺基]-N-(2,2,4-三甲基-3,4-二氫·2Η-苯并[1，4]嘮 _ -6-基）-|f驗酸胺； N-(4-乙醯基-2,2·二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤呼-6-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(2,2-二甲基！酮基-3,4·二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊_6_基）-2-[(吡啶斗 基甲基）-胺基]-於驗臨胺； 2-{[2-(1-二苯甲基一氮四圜-3-基氧基 >吡啶-4-基甲基]-胺基}-N-(4-第三-丁基-苯基）菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-1-酮基-1，2,3,4-四氫-異4琳-7-基）-2-[(>比鳴>4-基甲基 )-胺基]-於驗酸胺； N-(4-第三-丁基-苯基）-2-({2-|>(1-甲基-六氫吡啶-4-基）_乙氧基]· 口比啶冬基甲基卜胺基）-菸鹼醯胺； N-(3-第二-丁基-兴4也-5-基）-2-({2-[2-(1-甲基-六氫π比淀冰基）一乙 氧基]比矣-4-基甲基}-胺基）-於驗酿胺； Ν-(3-二氟甲基苯基）-2-({2-[2-(1-甲基-六氫υ比淀-4-基）-乙氧基]-ρ比 淀-4-基曱基}-胺基）_癸驗||胺； -88- 86761 200413354 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃各基甲基）_胺基]_N_[3_(1七〇c_四氫响洛_2_ 基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-於驗酿胺； N-[3-(l-甲基-六氫p比淀-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]·2_心比淀· 4-基甲基）-胺基]-於驗驗胺鹽酸鹽； (R) N-[3-(2-羥基-3-四氫吡咯-1-基-丙氧基）冰五氟乙基_苯農]2 [( 口比啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； (S) N-[3-(2-#呈基-3-四氫吡咯小基-丙氧基）_4_五氟乙基_苯基]2 [( 吡啶冰基甲基）_胺基]-菸鹼醯胺； N-[4-第三-丁基-3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基甲氧基 >苯基]-2_心比淀_ 4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]·2仆比淀_ 4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-[4-五氟乙基-3-(2-六氫吡啶小基-乙氧基）-苯基][(吡淀冬基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(p比淀-4-基甲基）-胺基]-N-(3-三氣甲基-苯基）-於驗酿胺鹽酸鹽； N-(4-咪峻-1-基苯基）{2-[(4-p比咬基甲基）胺基](3-峨咬基）}幾酿胺 鹽酸鹽； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃-6-基）-2-[(p比淀-4-基甲基）-胺基]_ 菸鹼醯胺鹽酸鹽； 2-[(p比咬-4-基甲基）-胺基]-N-(4-第三-丁基-苯基）-於驗酿胺鹽酸 «ρ>£ · 鹽， Ν-[4-三氣甲基-3-(2-7^氮ρ比咬-1-基-乙氧基）-苯基]-2-[(ρ比症-4-基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； (S) N-[3-(l-Boc-四氮ρ比哈-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-2-[(峨淀_ -89- 86761 200413354 4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； (R) N-[3-(l-Boc-四氫p比洛-2-基甲氧基）冰三氟甲基-苯基]_2-[(峨症 -4-基甲基）-胺基]-癸驗醯胺； (R) N-[3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）-4·五氟乙基-苯基]_2-[(吡淀 -4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺； N-(4-弟二-丁基-冬基）-2-{[2-(1-甲基-六氫p比淀-4-基氧基^比淀冰 基甲基]-胺基}-菸鹼醯胺； Ν-(3-二氟甲基-表基）-2-{[2-(1-甲基-六氫外1：咬-4-基氧基）·ρ比淀冰 基甲基]-胺基卜於驗酸胺； · Ν-(3-第三-丁基_異崎唑·5-基）-2-{[2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基）_ 外匕嗓-4-基甲基]-胺基}-於驗酿胺； Ν-[3-(3-六氫吡啶小基-丙基）-5-三氟甲基-苯基；|_2-[(吡啶斗基甲 基）-胺基]-於驗酸胺； N-[3-(3-嗎福琳-4-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[〇比淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺； 2-[(2-甲氧基4啶-4-基甲基）-胺基]善[3-(l-Boc-六氫吡啶冰基氧 基）-5·三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； N-(3,3-二甲基二氫吲哚各基）{2-[(4_吡啶基甲基）胺基]吡啶基）} 羧醯胺乙烷二磺酸鹽； N-{4-第三-丁基-3-[2-(l-Boc-六氫吡啶斗基）-乙基]-苯基卜2-[(吡啶- 4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-[4-第三-丁基-3-(1-曱基-一氮四圜各基甲氧基）_苯基]·2-[(吡啶_ 4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-(3,3-二曱基-1，ΐ-二酮基-2,3-二氫-1Η-1 λ-苯并[d]異嘧唑-6-基）-2〜 -90- 86761 200413354 [(吡啶-4-基甲基）胺基]-菸鹼醯胺； 乂[1，1，4,4-四甲基-1，2,354-四氫-莕-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺； Ν-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-六氩吡啶冰基）-乙基]•苯基卜2-[(吡啶-4-基 甲卷）-胺基]-於驗驢胺； 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基;|-N-{4-〇甲基小(1-甲基-六氫 吡啶冬基）-乙基]-苯基}-菸鹼醯胺； N-(3，j-一甲基-2,3-二氫-豕并咬喃-6-基）-2-[(p比咬-4-基甲基）-胺基]» 菸鹼醯胺； N-(3,3-二曱基-2,3-二氫-1H-W 哚-6-基）-2-({2-[2-(1-曱基-六氫吡啶-4-基）-乙氧基]-吡啶-4-基曱基卜胺基）_菸鹼醯胺； 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(2-四氫吡咯-μ基-乙氧基>4_三氟 甲基-苯基]-於驗酿胺鹽酸鹽； Ν-(2,2-二甲基-3,4-二氫·2Η-苯并[1，4]气畊-6·基）-2-[(。比淀-4-基甲基 )-胺基]-於驗酿胺； Ν-(4,4:甲基]，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-[〇比啶-4_基甲基）_胺基 ]-菸鹼醯胺； Ν-(3,3-二曱基-2,3-二氫-1Η-吲哚_6_基）·2-{[2-(1-甲基-六氫吡啶斗 基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺； Ν-(3,3-二甲基二氫吲哚-6-基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基;j(3_吡啶基 羧醯胺鹽酸鹽； N-(3,3-二甲基小六氫吡啶斗基_2,3-二氫-1H-啕哚-6·基）-2-[(吡啶斗 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H·吲哚各基）-2-({2-[2-(1-甲基-四氫吡咯_ •91 - 86761 200413354 2-基）-乙胺基]-τι密淀-4-基甲基}-胺基）-於驗酿胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-峋哚-6-基）-2-[(2-甲氧基-吡啶斗基甲 基）-胺基]-於驗醯胺； N-[3,3-一 甲基氣 π比淀-4-基甲基）-2,3-二氮-lH-p?丨嗓-6-基]·2 [(2-甲氧基比咬-4-基甲基）-胺基]-於驗酸胺； Ν-(3,3-二甲基小六氫吡啶斗基-2,3-二氫-1Η-蜊哚_6_基）-2-[(2-甲氧 基-ρ比咬-4-基甲基）-胺基]-於驗驢胺； 2-[(2-甲氧基-π比淀-4-基甲基）-胺基]·Ν-[3-(六氫ρ比咬-4-基甲氧基） 5-二鼠甲基-冬基]-於驗疏胺； Ν-[3,3-二甲基-1-(四氫吡咯-2-基甲氧基）-2,3-二氫-1Η-吲哚_6_基]· 2-[(z-甲氧基-I?比淀-4-基甲基）-胺基]驗酿胺； 2-[(2-甲乳基-π比咬-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(六氫峨哨^ -1-基y某）$ 二氟甲基-苯基]-芬驗酿胺； N-(3,3-一甲基-2,3-二氫-ΙΗ-啕嗓-6-基）-2-{[2-(2-嗎福琳冰基·乙氧 基）-p比淀-4-基甲基]-胺基卜於驗酿胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-{[2-(2-嗎福啉斗基·丙胺 基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜菸驗醯胺鹽酸鹽； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚各基）-2·{[2-(1-甲基六氫吡啶冰基 氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺； Ν-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚各基）1{[2-(2-嗎福啉斗基、丙氧 基）_峨淀_4-基甲基]-胺基卜於驗醯胺； Ν-(4-五氟乙基-苯基>2_[(嘧啶斗基曱基)_胺基]-菸鹼醯胺； 2-{[2-(—氮四圜-3-基氧基）-吡啶斗基甲基]_胺基}_ν_(4_第三·丁其 -苯基）If驗驢胺； 86761 -92- 200413354 N-(2,3,3-二甲基'μ二酮基_2,3-二氫]⑸苯并间異噻唑各基）_ 2-[〇比啶-4«·基甲基）胺基]•苯甲醯胺； N-(4,4-二甲基+酮基-u，3,4_四氫_異喹啉_7_基>2_[(吡啶_4•基甲基 )-胺基]-菸鹼醯胺鹽酸鹽； 柯3,3-二甲基-酮基-2分六氫吡啶]基_乙基>：2,3_二氫·ih_ 1又’·苯并[d]異嘍唑-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）_胺基]-菸鹼醯胺 ;及 N-[2-(2-二甲胺基-乙基）-3,3_二曱基]，匕酮基_2,3_二氫_ih_u，-苯 并[d]異嘍峻-6-基]-2·[〇比啶-4-基甲基）-胺基]_於鹼醯胺。 在式I内特別令人感興趣之特定化合物之另一族群，包括 如下述之化合物及其藥學上可接受之衍生物： 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃基甲基 >胺基介B〇c_4,4_二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹琳-7-基)-菸鹼醯胺； 2-[(2,3-一氫-冬并吱喃-5-基甲基）-胺基]孙(4,4-二甲基-i，2,3,4-四氫 -異p奎琳-7-基）-於驗醯胺； 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5_基甲基）·胺基]·Ν_[木五氟乙基各(四氫吡 咯-2_基甲氧基）-苯基]於鹼醯胺； Ν-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η_吲哚-6-基>2-[(四氫-喊喃斗基甲基胺 基]•芬驗酿胺； N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η4丨哚冬基）_2_[(四氫-哌喃冰 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-(4-五氟乙基-苯基）-2_[(四氫-哌喃冬基甲基）_胺基]_菸鹼醯胺； N-(3-((2-(l^氫吡咯基）乙基）氧基Μ (三氟甲基）苯基）_2_((4•喹啉 基甲基）胺基）-3^比咬幾酿胺； 86761 -93- N-(l-乙I基-3,3-一甲基-2,3-一氫丨噪-6-基）-2-((4-口密咬基甲基） 胺基）-3-咐1淀叛酸胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6·基）-2-((4-喹琳基甲基）胺基）各 吡啶羧醯胺； 2-((4-嘧啶基甲基）胺基）善(3-((2-(1-四氫吡咯基）乙基）氧基）冰(三 氟甲基）苯基）各吡啶羧醯胺； N-()-((((2S)-l-甲基-2-四氮口比洛基）甲基）氧基）-5-(三氟甲某）苯基）_ 2-((4-嘧啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3-((3—氮四圜基甲基）氧基）-4-(五氟乙基）苯基密淀基 甲基）胺基）-3-ρ比淀叛酸胺； N-(4-(l-甲基-1-(1-甲基冰六氫吡啶基）乙基）苯基嘧啶基甲 基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l-曱基-1-(1-甲基冰六氫吡啶基）乙基）苯基）_2_((φ喹琳基甲 基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3,3-一甲基-2,3-二氫-1Η·β丨嗓_6_基）-2-((4-。密咬基甲基）胺基）各 吡啶叛醯胺； Ν-(1-(Ν，Ν-一 甲基甘胺酿基）-3,3-二甲基-2,3·二氫-1H| ρ朵-6-基）-2_ ((4-喹啉基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(H(2-((甲績醢基）胺基）乙基）氧基）-4-(五敦乙基）苯基片(卜比 啶基甲基）月矣基）-3-吡啶羧醯胺； N-(H(2-((甲續酿基）胺基）乙基）氧基）-4-(三敷甲基）苯基）·2-((44 咬基甲基）胺基）-3^比咬幾酸胺； 2-(((2-(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基）胺基(甲磺醯基）胺基）乙 基）氧基）-4-(三氟甲基）苯基）-3-说啶羧醯胺； 86761 -94- 200413354 N-(2-酮基-3,3-雙（三氟甲基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6_基）-2-((4-吡啶基 甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）-4-峨啶基）甲基）胺基）-N-(2-酮基-3,3-雙（三氟甲基）- 2.3- 二氫-1H-啕嗓-6-基）各峨啶獲醯胺； 2-(((2-(甲胺基）-4-喊啶基）甲基）胺基）-N-(2-酮基-3,3-雙（三氟甲基）- 2.3- 二氫-1H-吲哚-6-基）各峨啶羧醯胺； 2-(((2-(甲氧基>4-吡啶基）甲基）胺基）-N-(2-酮基-3,3-雙（三氟甲基）- 2.3- 二氫-1H-吲哚-6-基）-34啶羧醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-7-異p奎淋基）-2-(((2-(甲胺基）-4-喃淀基） 甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(1-(N，N-二甲基甘胺醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚各基）-2-(((2-(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3,3-一甲基-2,3-二氯-lH-p?丨嗓-6-基）-2-(((2-(甲胺基）-4-口密淀基）甲 基）胺基）-3-峨淀幾酸胺； 2-(((2-(甲胺基）冬嘧啶基）甲基）胺基）-N-(2,4,4-三甲基-1，2,3,4-四氫-7-異p奎p林基）-3-吡啶叛醯胺； 2-(((6-(甲胺基）-4·痛啶基）甲基）胺基）-Ν-(4-(1-甲基小(1-甲基-4-六 氫吡啶基）乙基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）_4_嘧啶基）甲基）胺基）-Ν-(4-(1-甲基-1-(1-甲基-4-六 氫吡啶基）乙基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）-4_嘧啶基）甲基）胺基）-N-(3-((((2R)-l-甲基-2-四氫吡 p各基）甲基）氣基）-5-(三氟(甲基）苯基）-3-ρ比咬叛酿胺； N-(l-乙醯基-3,3-二曱基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）-2-(((2-(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； -95- 86761 200413354 N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-(((2-(甲氧基）冰 响咬基）甲基）胺基>3-峨咬瘦醯胺； 2-(((2-(曱氧基）-4-喊啶基）甲基）胺基）-N-(3-((((2S)-l-甲基·2-四氫吡 咯基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）各吡啶羧醯胺； 2-(((2-((2-((2R，S)小甲基-2-四氫吡咯基）乙基）胺基）冰喊啶基）甲基） 胺基）-N-(3-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-[(2-胺基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基-1-(5-曱基-[1，3,4]嘮 一也-2-基）-乙基]-苯基卜於驗酸胺； 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基-1-(5-甲基― [1，3,4]。亏二《吐-2-基）-乙基]-苯基卜於驗酸胺； 2-[(2-甲胺基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基小(5-甲基-[1，3,4] 呤二唑-2-基）-乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； 2-(((2·(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基）胺基）-Ν-(4-(1•甲基-1-(5-甲基-1，3,4-嘮二唑-2-基）乙基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l-甲基小(5-甲基-1，3,4-嘮二唑-2-基）乙基）苯基）-2-((Φ嘧啶基 甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）冰被啶基）甲基）胺基）-Ν-(4-(1-甲基-1-(4-嘧啶基）乙 基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-[(2-甲胺基-密啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基-1·(2Η-吡唑-3-基）- 乙基]-苯基}-於驗酿胺； N-(3-((((2R)小甲基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）斗(三氟甲基）苯基）_ 2-((6-喹啉基曱基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3-((((2R)小甲基-2-四氫吡咯基）曱基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）· 2-((6-喹啉基曱基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 86761 -96- 200413354 N-(3,3-二甲基小(甲磺醯基）-2,3-二氫-1H4丨哚-6-基）-2-(((2-(甲胺基 )斗吡啶基）甲基）胺基>3·^比啶羧醯胺； 2·(((2-胺基斗吡啶基）甲基）胺基）-N-(3,3-二甲基小(甲磺醯基）-2,3_ 二氮-ΙΗ-β丨嗓-6-基）-3-峨淀叛酿胺； N-(3,3-二甲基-1-(甲績酿基）-2,3-二氫卜朵-6-基）-2-(((2-(甲胺基 )-4-喊咬基）甲基）胺基）-3-ρ比咬複酸胺； Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-7-異喹啉基）-2-((6-喳啉基甲基）胺基）各 吡啶羧醯胺； (2S)-2-(((2-(l，l-二甲基乙基）-5-(((2-(((2-(甲氧基）-44 啶基）甲基）胺 基）-3-峨淀基）窥基）胺基）苯基）氧基）甲基）小四氫p比哈叛酸 U-二甲基乙酯； 2-((6-唆琳基甲基）胺基）-Ν-(3-((四氫-2-决喃基甲基）氧基）-5-(三氟 甲基）丰基）-3-ρ比淀幾酿胺； N-(4-(l，l-一甲基乙基）-3-((N，N-二甲基甘胺酿基）胺基）苯基）-2-((6-喹啉基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2-((6^奎淋基甲基）胺基）-N-(3-((3R)·四氫-3-P夫喃基氧基）-5-(三氟甲 基）苯基）-3-吡啶叛醯胺； N-(2-酮基-3,3-雙（三氟曱基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-((6-喹啉基 甲基）胺基>3-吡啶羧醯胺； Ν-(4-(1，1-二曱基乙基）-3-(((2S)-2-四氫吡咯基甲基）氧基）苯基）-2-(((2-(甲氧基）-4-吡啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； Ν·(3>二曱基小(甲磺醯基）-2,3-二氫-1H-钊哚-6-基）-2-((4-吡啶基 甲基）胺基）-3-吡啶幾醯胺； 1-甲基-5-[(吡啶斗基甲基）-胺基]-1H-吡唑斗羧酸（4-第三-丁基-苯 86761 -97- 200413354 基）-醯胺； 1- 甲基-5-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-1H-吡唑-4-羧酸[3-(四氫吡咯-2- 基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-醯胺； Ν-(4-(1，1-二甲基乙基）-3-((N，N-二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）-2-(((2-(甲乳基）-4-ρ比咬基）甲基）胺基）-3-ρ比矣叛酿胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基）-3-((Ν，Ν-二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）-2-((4> 喹啉基甲基）胺基>3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基）-3-((Ν，Ν-二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）-2-((4-嘧啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基）-3-((N，N-二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）-2-(((2-(甲氧基）-4-嘧啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l,l-一甲基乙基）-3-((1-四氮p比嘻基乙酸基）胺基）苯基）-2-((4-喹4基甲基）胺基）-3-吡啶幾醯胺； N-(4-(l，l-二曱基乙基）-3-((1-四氫吡咯基乙醯基）胺基）苯基）-2-(((2-(甲氧基）-4<比啶基）甲基)胺基）-3-p比啶羧醯胺； Ν-(4-(1，1-二甲基乙基）-3-((N，N-二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）-2-(((2-(甲胺基>4,啶基）曱基）胺基）各被啶羧醯胺； N-(3-((3R)，氫-3-呋喃基氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-2-((四氫-2H-哌 喃-4-基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2- (((2-(甲氧基）冬峨啶基）甲基）胺基）-N-(3-(((2S)-四氫-2-呋喃基甲 基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(曱氧基）-4-吡啶基）甲基）胺基）-N-(3-(((2R)-四氫-2-呋喃基甲 基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3·吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）_4-吡啶基）甲基）胺基）_N-(3-(((2S)-四氫-2-呋喃基甲 -98- 86761 200413354 基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）冰峨啶基）甲基）胺基）-N-(3-(((2R)-w氫-2·呋喃基甲 基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）-4,啶基）甲基）胺基）-N-(3 (((2S)_四氫-2-呋喃基甲 基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2_(((2_(甲胺基）冰喊啶基）甲基）胺基）-N-(3 (((2R)-四氫-2-呋喃基甲 基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲氧基）冰吡啶基）甲基）胺基氫各呋喃基氧 基）-5_(三氟甲基）苯基）冬吡啶羧醯胺； φ 2-(((2-(甲胺基）冰咕啶基）甲基）胺基）-N-(3-((3R>四氫各吱喃基氧 基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2- (((2-(甲胺基）冰喊啶基）甲基）胺基）-N-(3-((3R)-四氫-3-呋喃基氧 基）-5-(三氟甲基）苯基>3-吡啶羧醯胺； N-(3-((((2R)小乙醯基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯 基）-2-(((2-(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基）胺基）-3-峨啶羧醯胺； 3- (((2-((4-嘧啶基甲基）胺基）各吡啶基）羰基）胺基）-5-(三氟甲基） 苯基胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃酯； 籲 N-(3-((2-((甲磺醯基）胺基）乙基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-2-((4-嘧 啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 3-(((2-((4-吡啶基甲基）胺基）-3-吡啶基）羰基）胺基）-5-(三氟甲基） 苯基胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃酯； 3-(((2-(((2-(甲胺基)冰遗咬基）甲基)胺基）-3-说淀基)馥基)胺基）-5-( 三氟甲基）苯基胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃酯； N-(3-((2-((甲磺醯基）胺基）乙基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-2-((4-吡 86761 -99- 200413354 淀基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）-4-p密淀基）甲基）胺基）善(3_((2-((甲績醯基）胺基）乙 基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-p比啶幾醯胺； 2-(((2-(甲氧基）冰峨啶基）甲基）胺基）-N_(3_((甲磺醯基）胺基）·5_(三 氟甲基）苯基）-3-峨咬叛酿胺； 2-(((2-(甲胺基）-4-密啶基）曱基）胺基）-N-(3-((甲磺醯基）胺基）-5乂三 氟甲基）苯基）各吡啶幾醯胺； · 2-(((2-(甲胺基）冰说啶基）甲基）胺基）-N-(3-((甲磺醯基）胺基）-5-(三 氣甲基）冬基）-3-p比途叛龜胺； N-(3-((甲磺醯基）胺基）-5_(三氟甲基）苯基）_2_((4_吡啶基甲基）胺 基比淀叛酸胺； N-(3-((((2S)-l-(l-甲基乙基）-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）-5-(三氟甲 基）苯基）-2-((4-吡啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； Ν-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-乙基]-苯基卜2-[(1-氧基-吡 啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 4-{1-甲基-1-[4_({2-[(p比咬-4-基甲基）-胺基]比淀-3-談基}·胺基）_ 苯基]-乙基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸乙酯； Ν_[3,3·二甲基小(1-氧基-吡啶斗基甲基）-2,3-二氫-1H-啕哚各基]-2-[(吡啶基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-[3,3-一 甲基-1-(1-氧j 基-π比淀-4-談基）-2,3-二鼠-1Η-17?丨嗓-6-基]-2-[( 吡啶-4-基曱基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-胺基-吡啶_4-基甲基）-胺基]-N-(4-[l-甲基-1-(1-甲基·六氫吡 啶-4-基）-乙基]-苯基}-菸鹼醯胺； N-(l-乙醯基·3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-[(2-甲胺基-吡 86761 -100- 200413354 啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-[(2-甲胺基-吡啶-4-基甲 基）-胺基]-於驗酿胺； 2-[(2-甲胺基-嘧啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基小(1-甲基-六氫 吡啶-4-基）-乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； [1，2-二氫-6-({2-[(2·甲胺基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-吡啶各羰基卜胺 基）-3-螺-1’-環丙基-1H-W哚]-1-胺基甲酸乙酯； N-(1，2-二氫啕哚-3-螺-1’-環丙烷-6·基）-2-[(2-甲胺基吡啶冰基甲基 )-胺基]-於驗酿胺； [1，2-二氫各({2-[(2-甲胺基-嘧啶-4-基甲基）-胺基]-吡啶-3-羰基卜胺 基）-3-螺4’-環丙基-1H-吲哚]小胺基甲酸乙酯； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-p奎琳-7-基）-2-[(V比淀-4-基曱基）-胺基]-於驗醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫奎淋·7-基）-2-[(喊淀-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-胺基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉- 7-基）-各驗si：胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫^奎p林-7-基）-2-[(2-甲胺基-p密淀-4-基甲基 )-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫^奎琳-7-基）-2-[(2-甲氧基-P比淀-4-基甲基 )-胺基]•芬驗酿胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫啉-7-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N_(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-2-[(2-甲胺基-嘧啶冰 86761 -101 - 200413354 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫奎p林-7-基）-2-[(2_甲氧基^比淀-4· 基甲基）-胺基]-於驗酸胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫 π奎 4木-7-基）-2-{[2-(2,2,2-三氟-乙 乳基）-峨淀-4-基甲基]•胺基}-終驗酿胺； 2-[(2-胺基-p比咬-4-基甲基）-胺基]-N-(4,4-二甲基_2_酮基-1，2,3,4-四 氣-p奎琳-7-基）-於驗酿胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫π奎U-基）-2-[(2-甲胺基J比淀-4- 基甲基）-胺基]-终驗酸胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫_p奎琳-7-基）-2-[(2-曱胺基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喹淋-7-基）-2-[(3-氟-吡啶-2-基甲 基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-[7-((2-[(5K啶：基甲基）-胺基;]-吡啶各羰基卜胺基X本二甲 基-3,4-二氫-1H-異p奎淋]胺基甲酸第三_丁酯； 叫4,4-二甲基-i，2,3,4-四氫-異喹啉基峰[(5-氟4啶1基甲基）_ 胺基]-If驗酸胺； N-(l-乙基_4,4-二曱基-USA四氫奎啉-7-基）-2_[(吡啶冰基甲基）- 胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-胺基比啶斗基甲基）番基]善(1_乙基_4,4·二甲基心，2,3，‘四 氫-奎啉彳基）-菸鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基^比啶冰基甲基）·胺基]_ν_(1，4,4-三曱基4,2,3,4_四氫_ 口奎琳；基）-菸鹼醯胺； N-[7-({2-[(2-甲氧基_吡啶冬基甲基）_胺基吡啶！羰基卜胺基）冬 86761 -102- 200413354 螺-Γ-環丙烷-3,4-二氫-1H-異4 4 ]胺基甲酸第三-丁酯； N-(4-螺環丙烷-l，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-[(2-甲氧基-峨啶-4-基甲基 >胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-l，2,3,4-四氫-異喹啉_7•基）-2·{[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-外匕啶-4_基甲基]-胺基}-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異”奎4 -7-基）-2-[(2-甲胺基-吡啶-4-基甲 基）-胺基]-芬驗縫胺； Ν-(4,4-二甲基-ΐ，2,3,4-四氫-異ρ奎淋-7·基）-2-[(喹4冬基甲基）-胺基 ]-於驗酿胺； N-(4,4-一甲基-1，2,3,4-四氫-異p奎淋-7-基）-2-[(2-甲氧基-喃淀-4-基甲 基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(2-氣-吡啶-4-基）-2-[(2-甲胺基-吡啶冰基甲基)-胺基]_菸鹼醯胺； 2-[(2-曱氧基-峨啶斗基甲基）·胺基坪作甲基各(1_甲基-四氫吡 洛-2-基甲氧基）-π密淀-2-基]-為驗酿胺； N-(5,5-二甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫-[1，8]喑啶-2-基）-2-[(2-甲胺基-喊 淀-4-基甲基）-胺基]_芬驗酿胺； N-(5,5-二甲基-5,6-二氫-[1J]嗉啶-2-基）-2-[(2-甲氧基_吡啶冰基甲 基）-胺基]-於驗酿胺； 2-{2,2,2-二氟-l-[3-({2-[〇比咬-4-基甲基）-胺基]^比矣幾基卜胺基）_ 苯基]-1-三氟曱基乙氧基甲基卜四氫吡咯羧酸第三-丁醋； 2-[(p比症-4-基甲基）_胺基]-Ν-{3-[2,2,2·三氟< 小(四氫p比嘻基甲氧 基）-1-二氣甲基-乙基]-苯基}·於驗酿胺； 2-[(2-甲氧基比啶冬基甲基）_胺基；^_{3_[2,2,2-三氟小(四氫吡咯_ 2-基甲氧基）-1-三氟甲基乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； 86761 -103- 200413354 2]2,2,2-三氟-l_[4-({2_[〇比啶冰基甲基）·胺基风啶-3-羧基}-胺基 )_苯基H-三氟甲基•乙氧基甲基卜四氫吡咯小羧酸第三·丁酯； 2-[(峨啶·4-基甲基）-胺基]_N-{4-[2,2,2-三氟小(四氫吡咯-2-基甲氧 基）-1-二氟甲基-乙基]苯基}_癸驗酿胺； 2·[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-{4-[2,2,2-三氟小(四氫吡咯-2-基甲氧基）-1-三氟甲基乙基]-苯基}_菸鹼醯胺； 2-[(2-甲胺基-吡啶4-基甲基）-胺基]-N-1>(1-甲基-四氫吡咯-2-基 甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； 1[(2-甲胺基·嘧啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(l-甲基-四氫吡咯-2-基 甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-i，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基）-胺基]-於鹼醯胺； 7-({2-[(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-4-基甲基）胺基]-吡啶-3-羰 基卜胺基K4-二曱基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯； 2-[(2,3-二氫-1H-吡咯并]；2,3-b]吡啶斗基曱基）-胺基]-N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異P奎p林-7-基）If驗酿胺·， 22-[(2-甲氧基-吡啶_4_基甲基）-胺基]-N-[3_(l-甲基-六氫吡啶各基 氧基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； N-[3-氣基-5-(2-二甲胺基-乙醯胺基）-苯基]-2-[(2-甲胺基-吡啶_4_ 基甲基）-胺基]-於驗臨胺， 2-[(2-胺基π比啶斗基甲基）-胺基]-N-[3-氯-5-(2-二甲胺基·乙醯胺 基）-苯基]-芬驗酸胺； N-[6-(4-甲基-六氫吡畊-μ基）_吡啶-2-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基 ]-於驗酿胺； 86761 • 104- 200413354 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基-6,基）· 菸鹼醯胺； N-(5,5-二甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫_[1，8]喑啶-2_基）-2-[(2-甲胺基-吡 淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酸胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-2-[(2-嗎福啉冰基-吡啶冰基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-嗎福啉-4-基比啶_4_基甲基）-胺基]善(4-五氟乙基-苯基）_菸 鹼醯胺； N-[4,4-二甲基-7-({2-[(2-嗎福淋-4-基-p比淀-4-基甲基）-胺基]-p比徒-3-羰基}-胺基）-3,4-二氫-1H-異喳啉]胺基甲酸第三-丁酯； 乂(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異唆淋-7-基）-2-[(2-嗎福味-4-基-峨淀_4-基甲基）-胺基]-於驗酸胺； N-(4,4-«一甲基-1，2,3,4-四氮-峻p林-7-基）-2-[(2-四氯峨p各-1-基-u比淀-4- 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-[4,4-二甲基-7-({2-[(2-四氫砟匕哈-1-基砟匕淀-4-基甲基）-胺基]比淀 -3-羰基）-胺基）-3,4-二氫·1Η-異喹啉]胺基甲酸第三-丁酯； 1^-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氯-異0奎淋-7-基）-2-[(2-四氯1?比洛-1-基-卩比咬 -4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-六氫ρ比咬-4-基）-乙基]-苯基}-2-[(2-四氯ρ比 哈-l-基比淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺， 2-[(2-四氮？比哈-1*"基比淀-4-基甲基）-胺基]-N-(4-二氣甲基-苯基）_ 菸鹼醯胺； N-(4-五氣乙基-豕基）-2-[(2-四氮p比哈-1-基比淀-4-基甲基）-胺基]_ 菸鹼醯胺； 86761 -105- 200413354 Ν-{4-[1-甲基甲基-六氫吡啶冰基 >乙基]•苯基卜2_[(2_嗎福啉_ 4-基4比啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-嗎福啉-4·基4啶-4-基甲基）-胺基]_N-(4-三氟甲基·苯基）·菸 鹼醯胺； Ν-[3-(1-曱基-四氫吡咯-2-基甲氧基）_5-三氟甲基·苯基>2_[(2-嗎福 啉-4-基^比啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-[3-(l-甲基-四氫吡咯-2_基甲氧基）_5_三氟甲基_苯基四氯 吡咯小基-说啶-4-基甲基）_胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-胺基a比啶冰基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基-1-(5-甲基-[1，3外号 二唆-2-基）·乙基]苯基卜菸鹼醯胺； 2-[(2p-二氫-苯并吱喃-5-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基小(5-甲基_ [1，3,4]口咢二哇-2-基）-乙基]-苯基卜於驗醯胺； 2-[(2-甲胺基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基小(5_甲基-[丨，^] 呤二唑-2-基 > 乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； 2-[(2-甲胺基-嘧啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基-l-(5-甲基 口亏一峻-2-基）-乙基]-苯基}-於驗臨胺； N-{4-〇甲基-1-(5-甲基-[1，3,4]嘮二唑-2-基）-乙基]-笨基}-2-[(嘧啶冰 基曱基）-胺基]-於驗酿胺， 2-[(2-甲胺基-p比淀-4-基甲基）-胺基]-N-[4-(l-甲基-Ι-p密淀-4-基-乙 基）-苯基]-菸鹼醯胺； 2-[(2_甲胺基-u密淀-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基·1-(2Η-ρ比也-3-基）_ 乙基]苯基}•於驗酿胺； Ν-(3,3-二甲基-1-四氫吡咯-(2S)-基甲基-2,3-二氫-IH-吲哚各基)-2-[(2-曱氧基-吡啶斗基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 86761 -106- 200413354 一 甲基-1-四氯 p比洛-(2S)-基甲基-2,3-二氮-ΙΗ-βΙ 11 朵-6_基）-2-[〇比淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）冬[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲 基）-胺基l·菸鹼醯胺； N-[〇,3-二甲基-1-1-(四氫 p比洛-2-談基）-2,3-二氫-1Η-Ή卜朵-6-基]-2-[(2-甲氧基^比啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2- [(2-甲氧基-p比啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3_(l-甲基-四氩吡咯-(2R)· 基曱氧基）-5-三氟甲基苯基]-菸鹼醯胺； 3- [(2-甲氣基-1?比淀-4-基甲基）-胺基]-塔哨-4-叛酸（4·第三-丁基苯 基）-酸胺； 3-{〇(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-4-基甲基；μ胺基卜ι，2,5,6·四氫_塔畊 冰羧酸（4-第三-丁基-苯基）-醯胺； Ν-{4-[1-甲基-ΐ-(ΐ-甲基-六氫ρ比淀_4-基）_乙基]_苯基卜2-《[2-(2,2,2-三 氣-乙氧基）-17比淀-4-基曱基]-胺基}-於驗酿胺； N-[l-(2-二甲胺基-乙醯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2- {[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-峨啶-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺； 2-[㈣K基甲基）-胺基]-N_(l，3,3-三甲基-2,3_二氫_iH蚓哚各基）_ 菸鹼醯胺； N-[3-(—氮四圜-3-基甲氧基）-4-氯苯基]-2-[(2-甲氧基_吡啶_4•基甲 基）-胺基]-於驗酸胺； 柯4-(1，1-二甲基-2-四氫吡哈小基-乙基）_苯基]·2__啶斗基甲基 )-胺基]-If驗酸胺； Ν-[4-(1，1-二甲基-2-嗎福啉斗基-乙基）·苯基]_2-[(嘧啶斗基甲基）_ 胺基]-於驗醯:胺； 86761 -107- 200413354 Ν-[4:(1，1·二甲基々’福啉冰基-乙基)·苯基]婦比啶斗基甲基)_ 胺基]-If驗醯胺； 2-[(2_甲胺基·Ρ比啶斗基〒基 >胺基]-N-W1-甲基小(2_甲硫基_,密 咬-4-基胺基 >乙基]_苯基}_菸鹼醯胺； N-CU乙醞基_3,3-二甲基_2,3-二氫]H_吲哚各基片[(四氫_喊喃斗 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N (。，3-一甲基_2,3_二氫]H一嗓各基片[(四氫_喊喃冰基甲基）_胺 基]-lf驗酿胺； 2-[(2-N-(4,4-二甲基-⑵，‘四氫+林_7_基）_2_[(2_甲胺基4啶冰基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2很胺L _4-基甲基)-胺基]仰，4-二f基-u，3,4,氫_異喹 啉-7-基）-菸鹼醯胺；及，並，且，與 N-(4,4-一甲基-1，2,3,4,異。奎琳；基）場奎4冰基甲基）潘基 ]-菸鹼醯胺。 適應徵 本發明之化合物可用於但不限於預防或治療血管生成相關 之疾病。本發明化合物具有激酶抑制活性，譬如vegfr/kdr 抑d活U本發明化合物可作為抗細胞增生劑用於治療， 或用以使VEGF之有害作用降至最低。 本發月化5物可用於治療細胞增生，包括癌症與轉移，包 括但不限於·癌瘤，譬如膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟 、肺臟（包括小細胞肺癌）、食道、膽囊、#巢、胰臟、胃 、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚（包括鱗狀細胞癌）之癌 ，淋巴樣血統之造血腫瘤（包括白血病、急性淋巴球白血病 86761 200413354 悉性淋巴胚細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、τ_細胞淋巴瘤 、霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤、 有毛細胞淋巴瘤及Burkett氏淋巴瘤）；髓樣血統之造血腫瘤（ 包括急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發育不良徵候簇及前 月概細胞白血病），間茉來源之腫瘤（包括纖維肉瘤與橫紋肌 肉瘤，及其他肉瘤，例如柔軟組織與骨頭）；中樞與末梢神 經系統之腫瘤（包括星細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經膠質瘤 及神經鞘瘤)；及其他腫瘤(包括黑色素瘤、生殖細胞瘤、畸 月口癌骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma、甲狀 腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤）。 、結腸癌及乳癌之細胞 此化合物較佳可用於治療選自肺癌 此化合物亦可用於治療眼科學症狀，譬 ’譬如角膜移植排斥、
之症狀。 本發明化合物可用於 療炎性風濕性或風濕疾 象，譬如各種炎性風濕 於治療增生疾病。此等化合物可用於治 ^疾病，尤其是在運動神經裝置處之現 t属性疾病，尤其是慢性多關節炎’勺 86761 -109- 200413354 候簽ΐ腫二:…力年關節炎或牛皮癬關節病；副贅瘤徵 :二腫瘤所引致之炎性疾病’混濁渗㈡，成膠質病， 二=紅斑狼瘡、多肌炎、皮膚肌炎、系統硬皮病或 可好現广感染後關節炎(其中無有生命之致病生物體 …見於受感染之身體部位處或其中），血清陰性椎關節 舌如含椎炎關節黏連；脈管炎、結節病或關節病；或 、步為其任何組合。發炎相關病症之實例為(a)滑膜發炎 =如滑膜炎，包括任何特㈣式之滑膜炎，特別是黏液 囊π膜炎與膿性滑膜炎，就其並非晶體引致而纟。此種滑 膜發炎可例如目疾病而發生或與其有關聯，例如關節/ 例如骨關即炎、風濕性關節炎或變形性關節炎。本發明可 ^步應用於發炎之系統治療，例如在腱止端與鍵外鞠區 域中之關節或運動裝置之炎性疾病或症狀4種發炎可為 :如因疾病而發生或與其有關聯’或進一步(於本發明之較 見廣意義中）與手術介入有關聯，包括，特別是譬如止端内 因病、肌筋膜徵候簇及腱孔縮小症狀。本發明進—步尤其 可應用於治療發炎，例如結缔組織之炎性疾病或症狀，包 括皮肌炎與肌炎。 此等化合物可作為活性劑用於抵抗疾病狀態，孽如關節炎 、動脈粥瘤硬化、蝴、血管瘤、心肌血管生成、冠狀 與大腦㈣、絕血性肢體血管生成、傷口癒合、消化性潰 殤螺旋桿菌相關疾病、骨折、貓抓熱、發红、新血管青光 眼及視網膜病，譬如與糖尿病患者之視網膜病或斑點變性 有關聯者。此外’-些此等化合物可作為活性劑用於抵抗 86761 -110- 200413354 固態腫瘤、惡性水腹、造血癌症及過高增生性病症，譬如 甲狀腺增生（尤其是格雷武司氏症），及囊腫（譬如卵巢基質 之血$過夕狀恶，多囊卵巢徵候誤（Stein-Leventhal徵候箱1)之 特徵）’因為此種疾病需要血管細胞之增生以供生長及，/或 轉移。 ’ 些此等化合物可作為活性劑用於抵抗灼傷、慢性 肺病中風、息肉、過敏性反應、慢性與過敏性發炎、卵 果南刺激徵候簇、與腦部腫瘤有關聯之大腦水腫、高空病 IJ两或缺氧所引致之大腦或肺水腫、眼睛與斑點水腫、 水腹，及其他疾病，其中血管滲透性過大、滲液、滲出物 貝卜4或水腫為此疾病之現象。此化合物亦可用於 治療其中蛋白質外滲會導致纖維蛋白與胞外間質沉積，促 基貝增生之病症（例如纖維變性、肝硬化及腕隧道徵候簇）。 本發明化合物亦可用於治療潰瘍，包括細菌、真菌、M_ 潰瘍及潰瘍性結腸炎。 本發明化合物亦可料治療其中不期望之血管生成、水H 或基貝/儿積係發生在病毒感染中之症&，譬如單純癌療、 π狀癌♦ AIDS卡波西氏肉瘤、原生動物感染及毒衆靡 病’在創傷之後，輻射、φ涵 、 田对甲風、子宮内膜組織異位形成、 多P果南刺激徵候誤、萃絲卜士抬皮 糸統性狼瘡、結節病、滑膜炎、克陸 氏病、鐮狀細胞貧血、L 症蛀 、
Lyme疾病、類天疱瘡、柏哲德氏病 、黏性過大徵候簇、0sl w h R 、 uSiei· WebCT_Rendu疾病、慢性發炎、慢性 堵塞肺病、氣喘及炎性涵、、甚> 風濕U或風濕疾病。此化合.亦可 用於降低皮下脂防，及用於治療肥胖。 86761 -111 - 200413354 除了視’網膜病與良點變性以外，本發明化合物亦可用於治 療眼睛症狀’譬如眼晴與斑點水腫、眼睛新血管疾病、鞏 膜炎、放射狀角膜切開術、葡萄膜炎、玻璃體炎、近視、 眼凹陷、f艾性視網膜脫落、雷射後併發症、青光眼、結合 膜炎、Stargardt氏疾病及Eales疾病。 本發月化a物亦可用於治療心與血管症狀，譬如動脈粥瘤 硬化、再狹窄、動脈硬化、血管堵塞及頸動脈阻塞疾病。 本發明化合物亦可用於治療癌症相關適應徵，譬如固態腫 瘤、肉瘤（尤其是Ewing氏肉瘤與骨肉瘤）、視網膜肢細胞瘤 、橫紋肌肉瘤、神經肢細胞冑，造血惡性病症，包括白： 病與淋巴瘤’腫瘤所引致之胸膜^包滲液及惡性水腹。 本發明化合物亦可用於治療糖尿病症狀，譬如糖尿病患者 之視網膜病與小血管病。 本發明化合物亦可充作其他蛋白質激酶之抑制劑，例如 P%’ EGFR，CDK·2, CDK-5, IKK，JNK3, bFGFR，PDGFR 及 RAF，且因 此在與其他蛋白質激酶有關聯疾病之治療上係為有效的。 除了，用於人類治療之外，此等化合物#可用於伴侣動物 、外术動物及農場動物之獸醫治療’包括哺乳動物、齧齒 動物等。更佳動物包括馬、狗及貓。 吏用於本文中時，本發明化合物係包括其藥學上可接 之衍生物。 又 定義 療” 一詞包括治療處理以及預防治療（無論是在個體中 4兩症全體〈展開’或延遲病症臨註前顯著階段之展開）。 86761 -112- 延遲預：:二詞包括無論是在個體中預防病症全體之展開，或 啊症H正前顯著階段之展開。例 一 處於發展症庇、么 其包话預防治療 止之另種，，、〈’險下者，譬如癌症。”㈣”係為關於防 〈力一種術語。 ”藥學上可接受之衍生物"表示 合物之年缸趟 41力，匕《物或任何其他化 接^ 1、5旨’其在投予病患時，能夠提供（直接或間 &)特徵為抑制血營& 士、& 士、士# 丧4間 產物或殘基。 “紅本發明化合物或其新陳代謝
—/口療上令效丨丨之措辭，係意欲限定各藥劑之量，並 樂劑單獨㈣期間’達成改良病症嚴重性與發生頻率 的/時避免典型上伴隨著替代療法之不利副作用。例: ’有效贅瘤治療劑會延長病患之生存能力，抑制與贊 關聯《迅速增生細胞生長，或達成贅瘤之退化。 S η -岡表示單一氫原子。此基團可例如連接至氧原子， 以形成羥基。 在使用，，烷基”一詞，無論是單獨或在其他術語譬如 基”與”烷胺基”内之情況下，係包含線性或分枝狀基團，2 有一至約十二個碳原子。更佳烷基為”低碳烷基”，具有二 土、为/、個碳原子。此種基團之實例，包括甲基、乙美、正 丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二_丁基、第三-:戊基：異戊基、己基等。又更佳為具有一或兩個―碳：： 之低故k基。1’次燒基”一詞包含橋接之二價境基，避浚 甲基與次乙基。”被R2取代之低碳烷基，，一詞 1、匕I括縮駿部 份基團。 86761 -113- 200413354
包含具有π順式”與”反式”取向 取向之基團。 稀基。π埽基”與”低碳烯基”術語 取向，或者”Ε”與”Ζ”取向之基團。 块基”一詞表示線性或分枝狀基團，具有至少一個碳-碳 參鍵，並具有二至約十二個竣原子 。更佳炔基為”低碳炔基 π，具有二至約六個碳原子。最佳為具有二至約四個碳原子 之低碳块基。此種基團之實例包括块丙基、丁块基等。 ”鹵基π —詞係意謂鹵素，譬如氟、氣、溴或碘原子。 鹵烷基” 一詞包含其中任一個或多個烷基碳原子係被如上 文走義之_基取代之基團。明確言之，所包含者為單自垸 基、二自烷基及多#烷基，包括全_烷基。單齒烷基，對 一項實例而言，可具有無論是碘基、溴基、氯基或氟基原 子在該基團内。二函基與多卣烷基可具有兩個或多個相同 鹵基原子，或不同鹵基之組合。”低碳鹵烷基”包含具有Μ 個碳原子之基團。又更佳為具有一至三個碳原子之低碳_ 燒基。_烷基之實例，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基 、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基 '五氟乙基、七氟丙基、 一氟氟基甲基、二氯氟基甲基、二氟ι乙基、二氟丙基、二 氯乙基及二氯丙基。”全氟烷基”係意謂具有全部氫原子均 被氟基原子置換之烷基。實例包括三氟甲基與五氟乙基。 每燒基π —詞包含具有一至約十個礙原子之線性或分枝狀 86761 -114- 200413354 烷基，其中任一個碳原子可被 燒基為’’低碳經燒基”，具有一 基。此種基團之實例，包捂羥 丁基及踁己基。又更佳為具有 基0 一或多個羥基取代。更佳輕 至六個碳原子及一或多個幾 甲基、羥乙基、羥丙基、 一至三個碳原子之低碳羥燒 烷氧基 闲包含線性或分枝狀含氧基團，各具有_至約 十個碳原子之烷基部份。更佳烷氧基為，’低碳烷氧基”，具 有-，六個碳原子。此種基團之實例包括甲氧基、乙氧基 丙氧基、了氧基及第三-丁氧基。又更佳為具有一至三個 碳原子之低碳烷氧基。烷氧基可進一步被一或多個南基原 子取代，譬如氟基、氯基或溴基，以提供，，齒烷氧基”。又 更佳為具有一至二個碳原子之低碳_烷氧基。此種基團之 貫例，包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧 基、氟乙氧基及氟丙氧基。 万基一詞，單獨或併用，係意謂碳環狀芳族系統，含有 或兩I固環，其中此種環可以稠合方式連接在一起。”芳基 一詞包含芳族基團，譬如苯基、蓁基、茚基、四氫莕基及 氫印基。更佳芳基為苯基。該”芳基，，可具有丨至3個取代基 ，譬如低碳烷基、羥基、鹵基、自烷基、硝基、氰基、烷 氧基及低碳烷胺基。被-o-civa取代之苯基，會形成芳基 苯并二氧伍圜缔基取代基。 雜環基 闲包含飽和、部份飽和及不飽和之含雜原子環 基團，其中雜原子可選自氮、硫及氧。其不包括含有_〇_〇 〇各或各心部份之環。該，，雜環基π可具有個取代基 86761 -115- 200413354 ，·#如羥基、Boc、自基、_烷基、氰基、低碳烷基、低碳 万烷基、酮基、低碳烷氧基、胺基及低碳烷胺基。 免和雜環族基團之貫例，包括含有1至4氮原子之飽和3至 6_貝雜單環狀基團[例如四氫吡咯基、四氫咪唑基、六氫吡 咬基、—氫吡咯基、六氫吡畊基];含有丨至2個氧原子與工 至3個氮原子之飽和3至6_員雜單環狀基團[例如嗎福啉基]; 含有1至2個硫原子與丨至3個氮原子之飽和3至6-員雜單環狀 基團[例如噻唑啶基]。部份飽和雜環基之實例，包括二氫 嘧吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。 ㈣為”雜芳基”之不飽和雜環族基團之實例，包括含有1 至4個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如料基、味唆 基”比=基、2-料基、3_咐咬基、4•心基、喊淀基、峨 哜基、㈣基、三唆基[例如购，2,4•三吐基三峻基 其山—唆基^含有氧原子之不飽和5_至6_員雜單環狀 例如喊喃基、2_啥喃基、3-咬喃基等；含有硫原子之 5至6_員雜單環狀基團，例如2-噻吩基、3”塞吩基等 ，含有1至2個氧原子與丨至3個 單if邶S HI , 虱京予又不飽和5_至6-員雜 啰二唑〇基唾基[例如u，4胃 一主基丨，3,4^亏二唑基' 1，2,5-嘮二峻其]•入士 原子與1至3個氮原子之—]，含有1至2個硫 虱衷予炙不飽和5至6_員雜單環 嘍唑基、4二唑基[例如12龛一 "，倒如 喧二吐基]。 ’，丞-吐基、丨，3，“塞二唆基、U5· 此術語亦包含其中雜環族 :含有1至5個氮原子…：、万基稠合/縮合之基團 疋不飽和縮合雜環族基圏，例如♦朵 86761 -116- 200413354 基、異啕哚基、吲畊基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基 、吲唑基、苯并三唑基、四唑并嗒畊基[例如四唑并[丨^叫嗒 畊基];含有1至2個氧原子與1至3個氮原子之不飽和縮合雜 環族基團[例如苯并噚唑基、苯并呤二唑];含有丨至2個硫 原子與1至3個氮原子之不飽和縮合雜環族基團[例如苯并噻 唑基、苯并噻二唑基];及含有丨至2個氧或硫原子之飽和、 部份不飽和及不飽和縮合雜環族基團[例如苯并呋喃基、笨 并嘧吩基、2,3-二氫-苯并[丨州二氧陸圜晞基及二氫苯并呋喃 基]。較佳雜環族基團，包括五至十員稠合或未稠合基團。 更佳雜方基之實例，包括喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吡 G基、噻吩基、噻唑基、嘮唑基、呋喃基及吡喑基。其他 較佳雜芳基為5_或6_員雜芳基，含有選自硫、氮及氧之一或 兩個雜原子，該基團係選自嘍吩基、呋喃基、吡咯基、吲 唑基、吡唑基、呤唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、異嘩 坐基并噻唑基、吡啶基、六.氫吡啶基及吡畊基。 含非氮原子之雜芳基之特定實例，包括哌喃基、2_呋喃基 、3-呋响基、塞吩基、3_噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基等。 部份飽和與飽和雜環基之特定實例，包括四氫吡咯基、四 氫米唑基、六氫吡哫基、二氫吡咯基、四氫吡唑基、六氫 吡畊基、嗎福啉基、四氫哌喃基、嘍唑啶基、二氫嘍吩基 、2>二氫_苯并[丨州二氧陸圜基、二氫啕哚基、異啕哚啉基 一氯苯h p塞吩基、二氫苯并呋喃基、異吭基、咣基、H 一氮4你基、1，2,3,4_四氫_異喹啉基、丨，2,3,4•四氫·喹啉基、 86761 -117· 200413354 2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H各氮-葬基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異 喹4基、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮呼基、苯并[ι，4]二氧陸圜基、 2,3-二氫-1H-1 λ’-苯并[d]異嘧唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃 基及二氫遷也基等。 —Sik签一 ’，無論是單獨使用或與其他術語連結，譬如 烷基磺醯基，係個別表示二價基團-s〇2-。 π胺續酿基π、”胺基磺醯基”及”磺醯胺基”之術語，表示 被胺基取代之績醯基，形成績醯胺（_S〇2NH2 )。 n烷胺基磺醯基’’ 一詞包括”N-烷胺基磺醯基”，其中胺磺醯 基係獨立被一或兩個烷基取代。更佳烷胺基磺醯基為”低碳 垸胺基績縫基’’，具有一至六個碳原子。又更佳為具有一至 三個後原子之低後烷胺基磺醯基。此種低碳烷胺基磺醯基 之貫例’包括N-甲胺基續酸基與乙胺基續酸基。 π羧π或’’羧基n之術語，無論是單獨或與其他術語一起使 用，譬如n羧烷基”，係表示-C〇2H。 π羰基π —詞，無論是單獨或與其他術語一起使用，譬如” 胺基談基’’，係表示。 ”胺基羰基π —詞表示式-C(=〇)NH2之醯胺基。 ΠΝ-烷胺基羰基”與”N，N-二烷胺基羰基，，之術語，表示獨立 被一或兩個烷基個別取代之胺基羰基。更佳為”低碳烷胺基 碳基π，具有如上述之低碳烷基，經連接至胺基羰基。 Ν-方胺基羰基’’與”队燒基芳胺基羰基”之術語，表示被 一個芳基或一個烷基與一個芳基個別取代之胺基羰基。 π雜裱基次烷基π —詞包含雜環族取代之烷基。更佳雜環基 86761 -118 - 200413354 次燒基為”5-或6-員雜芳次燒基π，具有一至六個碳原子之燒 基部份與5-或6-員雜芳基。又更佳為具有一至三個碳原子之 烷基部份之低碳雜芳次烷基。實例包括譬如吡啶基甲基與 嘍吩基甲基之基團。 π芳烷基’’ 一詞包含芳基取代之烷基。較佳芳烷基為”低碳 芳烷基π，具有芳基，連接至具有一至六個碳原子之烷基。 又更佳為π苯基次烷基’’，連接至具有一至三個碳原子之烷 基部份。此種基團之實例包括苄基、二苯甲基及苯基乙基 。在該芳烷基中之芳基可另外被齒基、烷基、烷氧基、鹵 基及函虎氧基取代。 ”烷硫基” 一詞包括含有一至十個碳原子之線性或分枝狀烷 基，而連接至二價硫原子之基團。又更佳為具有一至三個 碳原子之低碳烷硫基。’’烷硫基”之實例為甲硫基、（CH3 S-)。 π鹵燒硫基”一調包括含有一至十個緩原子之_燒基，而連 接至二價硫原子之基團。又更佳為具有一至三個碳原子之 低碳i烷硫基。”鹵烷硫基’’之實例為三氟甲基硫基。 π烷胺基π —詞包含ΠΝ-烷胺基”與”N，N-二烷胺基”，其中胺 基係被一個燒基及被兩個獨立燒基個別取代。更佳燒胺基 為”低碳烷胺基’’，具有一至六個碳原子之一或兩個烷基， 經連接至氮原子。又更佳為具有一至三個碳原子之低碳烷 胺基。適當烷胺基可為單或二烷胺基，譬如N-甲胺基、N-乙胺基、N，N-二曱胺基、N，N-二乙胺基等。 ”芳胺基’f 一詞表示已被一或兩個芳基取代之胺基，譬如N-苯基胺基。該芳胺基可進一步於基團之芳基環部份上經取 86761 -119- 200413354 代。 π雜芳基胺基’’ 一詞表示已被一或兩個雜芳基取代之胺基， 譬如Ν-嘍吩基胺基。該”雜芳基胺基”可進一步於基團之雜 芳基環部份上經取代。 ”芳垸胺基π — ”表示已被一或兩個芳燒基取代之胺基。更 佳為苯基烷胺基，譬如Ν-苄胺基。該芳烷胺基可進一 步於芳基環部份上經取代。 ’’N-烷基-N-芳胺基”與”N-芳烷基-N-烷胺基”之術語，表示胺 基已被一個芳烷基與一個烷基，或一個芳基與一個烷基個 別取代至胺基。 ’’胺基烷基” 一詞包含具有一至約十個碳原子之線性或分枝 狀烷基，其中任一個碳原子可被一或多個胺基取代。更佳 胺基烷基為π低碳胺基烷基π，具有一至六個碳原子與一或 多個胺基。此種基團之實例，包括胺基甲基、胺基乙基、 胺基丙基、胺基丁基及胺基己基。又更佳為具有一至三個 碳原子之低碳胺基烷基。 π烷胺基烷基’’ 一詞包含被烷胺基取代之烷基。更佳烷胺基 烷基為π低碳烷胺基烷基”，具有一至六個碳原子之烷基。 又更佳為具有一至三個碳原子之燒基之低緩燒胺基燒基。 適當烷胺基烷基可為單或二烷基取代，譬如Ν-甲胺基甲基 、Ν，Ν-二甲基-胺基乙基、Ν，Ν-二乙胺基甲基等。 ”烷胺基烷氧基” 一詞包含被烷胺基取代之烷氧基。更佳烷 胺基烷氧基為’’低碳烷胺基烷氧基”，具有一至六個碳原子 之烷氧基。又更佳為具有一至三個碳原子之烷基之低碳烷 86761 •120- 200413354 胺基烷氧基。適當烷胺基烷氧基可為單或二烷基取代，譬 如N-甲胺基乙氧基、N，N-二甲胺基乙氧基、N，N-二乙胺基乙 氧基等。 ”烷胺基烷氧基烷氧基’’ 一詞包含被烷胺基烷氧基取代之烷 氧基。更佳烷胺基烷氧基烷氧基為”低碳烷胺基烷氧基烷氧 基”，具有一至六個碳原子之烷氧基。又更佳為具有一至三 個碳原子之烷基之低碳烷胺基烷氧基烷氧基。適當烷胺基 烷氧基烷氧基可為單或二烷基取代，譬如N-甲胺基乙氧基 乙氧基、N，N-二曱胺基乙氧基乙氧基、N，N-二乙胺基甲氧基 甲氧基等。 π羧烷基” 一詞包含具有一至約十個碳原子之線性或分枝狀 烷基，其中任一個碳原子可被一或多個羧基取代。更佳羧 烷基為’’低碳羧烷基π，具有一至六個碳原子與一個羧基。 此種基團之實例包括羧甲基、羧丙基等。又更佳為具有一 至三個CH2基團之低碳羧烷基。 π鹵磺醯基π —詞包含被南素基團取代之磺醯基。此種鹵磺 醯基之實例包括氣磺醯基與氟磺醯基。 ”芳硫基π —詞包含六至十個碳原子之芳基，經連接至二價 硫原子。π芳硫基’’之實例為苯硫基。 ”芳烷硫基”一詞包含連接至二價硫原子之如上文所述芳烷 基。更佳為苯基-Ci-Cy烷硫基。”芳烷硫基”之實例為苄硫基。 ”芳氧基” 一詞包含連接至氧原子之如上文定義之視情況經 取代芳基。此種基團之實例包括苯氧基， ”芳烷氧基n —詞包括含有氧基之芳烷基，經過氧原子連接 86761 • 121 - 200413354 至其他基團。更佳芳烷氧基為”低碳芳烷氧基，，，具有如上 述視情況經取代之苯基，經連接至低碳烷氧基。 π雜芳基氧基”一詞包含連接至氧原子之如上文定義視情況 經取代之雜芳基。 "雜芳基烷氧基”-詞包括含有氧基之雜芳烷基，經過氧原 〜接至_他基團。更佳雜芳基烷氧基為π低碳雜芳基烷氧 基，具有如上述視情況經取代之雜芳基，經連接至低碳烷 巴括飽和碳環族基 班 —^ ^ ^ ^ 于又，丨土 >元 衣更佳化合物包括環戊基、環丙基及環己基。 了：基”―詞包括竣環族基團，具有-或多個碳-碳雙截 更佳化合物包環締基包括C3(6環。 環庚二締基例如每戊缔基、環戊二缔基、環己缔心 除其他元素:係'“胃開放端，包括所指示之成份，但並未# Γ:ΧΠΙ、詞包括亞化學式，譬如Π，。 本發明化合私7 &i 本發明亦包括束^激酶抑制活性，譬如㈣抑制活性。 製造上之用途，兮化合物或其藥學上可接受之鹽於藥齊 管生成所媒介之疾藥4係我論是以急性或慢性方式治療i 物可用於製造抗'二括前文所述者。本發明… KDR之抑制以# "本發明化合物亦可用於製造經$ ϋ H 4弱或預防病症之藥劑。 本發明包括—種敕^ d |樂组合物’其包含治療上有效量 86761 -122- 200413354 佐劑或 XIII化合物，伴隨著至少一種藥學上可接受之載劑 稀釋劑。 本發明亦包括一種在具有或容易感染以下病症之病患中， 治療血管生成相關病症之方法，此方法包括以治療 K式I化合物及其藥學上可接受之衍生物治療該病来，
其中各A1與A2係獨立為C、CH或N ; 其中環A係選自 a) 5-或6-員部份飽和雜環基， b) 5-或6-員雜芳基， c) 、10-或11-員稠合之部份飽和雜環基， d) 9…10-或11_員稠合雜芳基； e) 奈基，及 〇 、5-或6-員環烯基； z 人 氧或硫； 其中X為 其中Z為 其中Y係選自
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其中P為0至2， 其中1^與妒係獨立選自Η、鹵基、氰基、-NPJR6及被R2取代 之^·4·统基，或其中Ra與Rb 一起形成Crq環烷基； 其中Rz係選自次烷基，其中CH2基團之一可被氧原子 或-NH-置換；其中CH2基團之一可被一或兩個基團取代， 取代基選自鹵基、氰基、-NHR6及被R2取代之c卜4_垸基； 其中Rd為環烷基； 其中R係選自 a) 經取代或未經取代之5-6員雜環基， b) 經取代之芳基，及 ， c) 經取代或不經取代之祠合9-14-貝雙環狀或三環狀雜環 基， 其中經取代之R係被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自鹵基、-OR3、-SR3、-S〇2r3、-C〇2R3、-C〇欺3r3 、-COR3、-NR3 R3、-S〇2 NR3 R3、-NR3 C(〇)〇R3、c(〇)r3 、環烷基、視情況經取代之5-6員雜環基、視情況經 取代之苯基、硝基、烷胺基烷氧基烷氧基、氰基、 86761 -124- 200413354 烷胺基烷氧基、被R2取代之低碳烷基、被y取代之 低竣烯基及被R2取代之低碳炔基； 其中R1係選自 a) 經取代或未經取代之6-10員芳基， b) 經取代或未經取代之5-6員雜環基， c) 經取代或未經取代之9-14員雙環狀或三環狀雜環基， d) 環垸基，及 e) 環烯基， 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自鹵基、-OR3、-SR3、-C〇2 R3、-CONR3 R3、-COR3 、-NR3R3、-ΝΗΑΑ 次烷基 R14)、-S〇2R3、-S02NR3R3 、-NR3 C(0)0R3、-NR3 C(0)R3、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之5-6員雜環基、視情況經取代之 苯基、齒磺醯基、氰基、烷胺基烷氧基、烷胺基烷 氧基燒氧基、硝基、被R2取代之低碳燒基、被R2取 代之低碳烯基及被R2取代之低碳块基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自Η、鹵基、-OR3、酮基 、-SR3、-C02R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-S02NR3R3、 -NR3C(0)0R3、-NR3C(0)R3、環烷基、視情況經取代之苯基 次烷基、視情況經取代之5-6員雜環基、視情況經取代之 雜芳次烷基、視情況經取代之苯基、低碳烷基、氰基、 低碳羥烷基、低碳羧基烷基、硝基、低碳烯基、低碳炔 基、低碳胺基燒基、低碳燒胺基烧*基及低碳悦基， 其中R3係選自Η、低碳烷基、苯基、雜環基、C3 -C6-環烷基 86761 -125- 200413354 、苯基燒基、雜環基烷基、C3_Cpf烷基烷基及低碳鹵烷 基； 其中R4係選自直接鍵結、C2M_次烷基、次烯基及 次炔基’其中CH2基團之一可被氧原子或-ΝΗ-取代，其中 R4係視情況被羥基取代； 其中R5係選自Η、低碳烷基、苯基及低碳芳烷基； 其中R5a係選自Η、低碳烷基、苯基及低碳芳烷基； 其中R6係選自Η或Cl-6-烷基；及 其中R14係選自Η、苯基、5-6員雜環基及〇3<6環烷基； 及其藥學上可接受之衍生物； 其條件疋，當X為_C(0)NH-，且當Ri為苯基，當γ為·NCH2 _， 及當R為4-吡啶基時，A不為莕基；及進一步條件是，當γ 為-NHCH2-時，R不為未經取代之塞吩基、2_吡啶基或孓吡 淀基。 组合 雖然本發明化合物可以單獨活性藥劑投藥，但其亦可與一 或多種本發明化合物或其他藥劑合併使用。當以組合投藥 時’可將治療劑調配成在相同時間下或相繼在不同時間下 投藥之個別組合物，或治療劑可以單一組合物給予。 在定義本發明化合物與另一種藥劑之用途時，η共同療法，，（ 或組合療法”）之措辭，係意欲包含各藥劑以相繼方式在服 去中之技藥，其將k供藥物組合之有利作周，且亦音妒 包含此等藥劑以實質上同時方式之共同投藥，链 匕寺活性劑之固定比例之單一膠囊中，或在對各藥劑之多 86761 200413354 重個別膠囊中。 明確言之，本發明仆人私 努,Η匕口物<投藥，可搭配_ 預防或治療細胞增生之里侦瘃土辟』几 衣有已知 <具他療法，譬如伴隨著放 或伴隨著細胞抑制或細胞毒劑。 賢念 若被調配成固定劑|，目| ψ 疋y里則此種組合產物係在所接受之 範圍内，採用本發明之化合 爾、、且口配万為不適當時， 式I化合物亦可相繼地盥p知』丄 庭也兴已知饥癌或細胞毒劑一起投 發明並不限於投藥之順庠·太总相A入仏 4 U序，本發明化合物可無論是在投予 已知抗癌或細胞毒劑之前，同時或之後投藥。 目前’原發性腫瘤之標準治療包括手術切除，接 放射或IV投予之化學療法。典型化學治療服用法包括無論 是DNA:fe基化劑、職插人劑、㈣抑制劑或微管毒物。所 使用之化學治療劑量，係正好低於最大容許劑i，因此劑 里限制母性典型上包括惡心、嘔吐、腹瀉、毛髮掉落、诠 中性白血球減少症等。 曰 有大數目之抗腫瘤劑可在商業用途上、在臨床評估上及在 臨註前發展上取得，其係經選擇，藉由組合藥物化學療法 ，供細胞增生（治療。此種抗腫瘤劑係落在數種主要種類 中，意即，柷生素型藥劑、燒基化劑、抗代謝劑、激素劑 、免疫學劑、干擾素型藥劑及雜項藥劑種類。 μ Μ 可與本發明化合物合併使用之第一種抗腫瘤劑族群，包括 抗代謝物型/胸苷化物合成酶抑制劑抗腫瘤劑。適當抗代謝 物抗腫瘤劑可選自包括，但不限於，5-FU_血纖維蛋白原、 棘葉酸、胺基禮二唆、布瑞奎那（brequinar)鈉、卡莫唉 86761 -127- 200413354 、Ciba-Geigy CGP-30694、環戊基胞嘧啶、阿糖胞：y：磷酸鹽硬 脂酸鹽、阿糖胞苷共輛物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、 迪札鳥嘌呤（dezaguanine)、二脫氧胞嘧啶核:y：、二脫氧鳥嘌呤 核糖穿、迪多克斯（didox)、Yoshitomi DMDC、多西弗利叮(doxifluridine) 、Wellcome EHN A、Merck 公司 EX-015、發雜拉賓（fazarabine)、5-氟脫氧尿甞、弗達拉賓（fludarabine)磷酸鹽、5-氟尿嘧啶、Ν-(Γ-咬喃基）-5-氟脲喊淀、Daiichi SeiyakuFO-152、異丙基峨洛利畊 、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、甲苯雜普靈（methobenzaprim) 、胺甲喋呤、Wellcome MZPES、正精胺質、NCI NSC-127716、 NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、戊托制菌素（pentostatin)、皮利催新（piritrexim)、普利卡 霉素、Asahi化學PL-AC、TakedaTAC-788、硫基鳥嘌呤、提偶 氮吱林（tiazofUrin)、Erbamont TIF、胺三甲噪呤（trimetrexate)、酵 胺酸激酶抑制劑、Taiho UPT及由利西叮(uricytin)。 可與本發明化合物合併使用之第二種抗腫瘤劑族群，包括 烷基化型抗腫瘤劑。適當烷基化型抗腫瘤劑可選自包括， 但不限於Shionogi 254-S、酸-麟酸胺類似物、阿催塔胺（altretamine) 、安克西隆（anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、貝斯他 布西（bestrabucil)、布多提坦（budotitane)、WakunagaCA-102、竣氯 胺始、亞硝基脲氮芥、Chinoin:139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、順氯胺鉑、環磷酸胺、美國氰胺CL-286558、 SanofiCY-233、西伯列特（cyplatate)、DegussaD-19-384、Sumimoto DACHP (Myr) 2、二苯基螺氮芥、二始細胞抑制劑、Erba偏端 霉素衍生物、ClmgaiDWA-2114R、ITIE09、衣兒氮芥（elmustine) 200413354 、ErbamontFCE-24517、雌氮芥（estramustine)磷酸納、弗提氮芥 (fotemustine)、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、庚蘇汎（hepsul-fam) 、依發斯酿胺（ifosfamide)、衣普氯胺鉑（iproplatin)、環己亞硝 脲、馬弗斯醯胺（mafosfamide)、絲裂乳酸莕盼(mitolactol)、Nippon
KayakuNK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、草酸鉑、 UpjohnPCNU、潑尼氮芥（prednimustine)、ProterPTT-119、蘭尼氮 芥（ranimustine)、赛氮芥、SmithKlineSK&F-101772、YakultHonsha SN-22、螺氮芬（spiromus-tine)、TanabeSeiyakuTA-077、道羅氮芥 (tauromustine)、天莫洛醯胺（temozolomide)、提洛西隆（teroxirone) 、四氯胺鉑（tetraplatin)及三美蘭莫（trimelamol)。
可與本發明化合物合併使用之第三種抗腫瘤劑族群，包括 抗生素型抗腫瘤劑。適當抗生素型抗腫瘤劑可選自包括， 但不限於Taiho 4181-A、阿可拉紅菌素（aclarubicin)、放線菌素D
、放線伯蘭酮（actinoplanone)、Erbamont ADR-456、氣多驗（aeroplysinin) 衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon 蘇打苗香 霉素、蒽環素、次偶氮基-霉素-A、二蘇卡伯林(bisucaberin)、
Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551 > Bristol-Myers BMY-26605 ^ Bristol-Myers BMY-27557 > Bristol-MyersBMY-28438、博來霉素硫酸鹽、布里歐制菌素-1、 Taiho C-1027、#5 血霉素（calichemycin)、色氧霉素（chromoximycin) 、達克汀霉素、道諾紅菌素、KyowaHakko DC-102、KyowaHakko DC-79 " Kyowa Hakko DC-88A ^ Kyowa Hakko DC89-A1 ^ KyowaHakko DC92-B、二參紅菌素（ditrisarabicin)B、ShionogiDOB_41、多克索 紅菌素、多克索紅菌素-血纖維蛋白原、愛沙霉素（elsamicin)-A 86761 -129- 200413354 、表紅菌素、歐伯制菌素（erbstatin)、約索紅菌素（esorubicin)、 伊斯伯拉霉素（esperamicin)-Al、伊斯伯拉霉素（eSperamicin)-Alb、 ErbamontFCE-21954、Fujisawa FK-973、弗三約辛（fostriecin)、Fujisawa FR-900482、葛來多菌素（glidobactin)、葛瑞加素（gregatin)-A、葛 林卡霉素（grincamycin)、赫比霉素（herbimycin)、依達紅菌素、 伊魯丁（illudins)、卡主沙霉素(kazusamycin)、凱薩利定（kesarirhodins) 、KyowaHakkoKM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、KyowaHakkoKT-5432、KyowaHakkoKT-5594、KyowaHakkoKT-6149、美國氰胺LL-D49194、Meiji SeikaME2303、門諾加利（menogaril)、絲裂霉素、 _ 絲裂黃酮（mitoxantrone)、SmithKline M_TAG、新安放射素（neoenactin) "Nippon KayakuNK-313 ^ Nippon Kayaku NKT-01、SRI 國際 NSC-357704 、 氧雜離胺酸 （oxalysine) 、 氧幽 諾霉素 （oxaunomycin) 、 佩 普羅霉素(peplomycin)、皮拉(丁（pilatin)、皮拉紅菌素(pirambicin)、 波洛斯霉素（porothramycin)、峨琳單尼素（pyrindanycin)A、
Tobishi RA-I、雷帕霉素、利坐素（rhizoxin)、洛多紅菌素（rodorubicin) 、喜巴諾霉素（sibanomicin)、喜溫霉素扭\¥611111}^11)、31111111:〇111〇8]\4-5887、Snow Breand SN-706、Snow Breand SN-07、索蘭吉素（sorangicin)-A 馨 、稀疏霉素、SS醫藥SS-21020、SS醫藥SS-7313B、SS醫藥SS-9816B、史提菲霉素（steffimycin)B、Taiho4181-2、塔利索霉素 (talisomycin)、TakedaTan-868A、特片提素（terpentecin)、斯拉喷 (thrazine)、三洛雜林（tricrozarin)A、UpjohnU-73975、KyowaHakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、YoshitomiY-25024 及唑紅菌素 (zombicin) 〇 可與本發明化合物合併使用之第四種抗腫瘤劑族群，包括 86761 -130- 200413354 抗腫瘤劑之雜項族群，包括微管蛋白交互作用劑、拓樸異 構酶II抑制劑、拓樸異構酶I抑制劑及激素劑，選自包括但 不限於α-胡蘿蔔素、α-二氟甲基-精胺酸、亞西催；丁（acitretin) 、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、雞骨常山驗、阿蒙那懷（amonafide) 、安非新尼（amphethinile)、阿姆薩素（amsacrine)、制血管素、安 起語霉素（ankinomycin)、抗新伯拉斯東（anti-neoplaston) A10、抗 新伯拉斯東（antineoplaston) A2、抗新伯拉斯東（antineoplaston) A3 、抗新伯拉斯東（antineoplaston) A5、抗新伯拉斯東（antineoplaston)
AS2-1、Henkel APD、阿菲地可林（aphidicolin)甘胺酸醋、天冬 酸胺酶、亞伐羅（Avarol)、巴卡林(baccharin)、巴拉西林(batracylin) 、苯弗隆（benfluron)、苯并三普特（benzotript)、Ipsen-Beaufour BIM-23015、雙安催（bisantrene)、Bristol-Myers BMY-40481、Vestar 硼-10 、溴基弗斯發醯胺（bromofosfamide)、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡拉謝 胺（caracemide)、卡美西吃（carmethizole)鹽酸 鹽、Ajinomoto CDAF、氯硫 p奎,酮（chlorsulfaquinoxalone)、Chemes CHX-2053 - Chemex CHX-100 - Warner-Lambert CI-921 - Warner-Lambert CI-937、Warner-LambertCI-941、Warner-LambertCI-958、可蘭罪奴 (clanfenur)、可拉維叮酮（claviridenone) 、ICN 化合物 1259 、ICN 化 合物 4711、刊拉肯（Contracan)、YakultHonshaCPT-11、克利斯那 托（crisnatol)、苦拉達蘭（curaderm)、細胞鬆弛素B、阿糖胞嘗 、細胞西丨丁（cytocytin)、Merz D-609、DABIS 順丁 晞二酸酉旨、氮 烯咪胺、達貼利汀（datelliptinium)、迪蘭寧（didemnin)-B、二血外匕 口各紫質醚、二氩蘭普酮（dihydrolenperone)、迪那林（dinaline)、偏 端霉素、ToyoPharmarDM-341、ToyoPharmarDM-75、DaiichiSeiyaku 86761 • 131 - 200413354 DN-9693、多謝他索耶律拉賓（docetaxel elliprabin)、耶律普寧 (elliptinium)酷酸鹽、Tsumura EPMTC、艾波希酮（Epothilone)、麥 角胺、衣托糖嘗（etoposide)、也催亭那特（etretinate)、吩瑞亭奈 德（fenretinide) - Fujisawa FR-57704、硝酸鎵、真瓦達弗寧 (genkwadaphnin)、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、葛利弗蘭（grifolan) NMF-5N、十六基磷酿膽驗、Green Cross HO-221、高三尖杉酉旨 驗、輕基踩、BTGICRF-187、依莫弗素（ilmofosine)、異殼胺酸 胺、異崔替諾因（isotretinoin)、OtsukaJI-36、RamotK-477、Otsuak K-76COONa、Kureha 化學 K-AM、MECT 公司 KI-8110、美國氰胺· L-623、白邊條曲霉素、洛尼達胺（lonidamine)、LundbeckLU-23-112 、Lilly LY-186641、NCI (US) MAP、瑪利素（marycin)、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、莫巴酮（merbarone)、美洛西恩素 (merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基吖啶、分子遣傳學MGM36 、明那提溫（minactivin)、絲裂那伐（mitonafide)、絲裂喹酮莫皮 達莫（mitoquidone mopidamol)、莫崔替奈(Motretinide)、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(視黃醯基）胺基酸、Nisshin Flour Milling N_021、N-醯 基化-脫氫丙胺酸、那發雜從（nafazatrom)、Taisho NCU-190、諾 _ 可達唑（nocodazole)衍生物、諾莫山（Normosang)、NCI NSC-145813 、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、歐列太得 (ocreotide)、OnoONO-112、歐口奎諾辛（oquizanocine)、AkzoOrg-10172 、培克里他索（paclitaxel)、丨凡拉提制菌素（pancratistatin)、帕结利 普汀（pazelliptine)、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934 、Wamer-LambertPD-131141、PierreFabrePE-1001、ICRT肽D、皮 若山酮(piroxantrone)、多血吡咯紫質、多普列克酸(p〇lypreic acid) 86761 -132- 200413354
、Efamol叶淋、普洛賓曼（probimane)、甲基芊肼、前穀醯胺、 Invitron 蛋白酶臬克辛（nexin) I、Tobishi RA-700、丙亞胺、Sapporo Breweries RBS、限制素-P、瑞提利；丁（retelliptine)、視黃酸、 Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKIine SK&F-104864、Sumitomo SM-108、KuraraySMANCS、SeaPharmSP-10094、 史巴妥（spatol)、螺環丙烷衍生物、螺鍺、Unimed、SS醫藥SS-554 、史利波定酮（strypoldinone)、史替波二酮（Stypoldione)、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、超氧化歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、Teijin TEI-0303、天尼嘗、唐松草胞生素、Eastman Kodak TJB-29、母育三烯酴、拓波提肯（topotecan)、Topostin、Teijin TT-82、KyowahakkoUCN-01、KyowahakkoUCN-1028、由克拉因（ukrain) 、Eastman Kodak USB-006、長春花鹼硫酸鹽、長春新鹼、長春 花素、長春醯胺、威諾賓（vinorelbine)、長春三普托（vintriptol) 、長春峻利淀（vinzolidine)、威山諾得（withanolides)及 Yamanouchi YM-534。
或者，本發明化合物亦可與其他抗贅瘤劑一起用於共療法 中，譬如阿西曼南（acemaiman)、阿可拉紅菌素（aclarubicin)、阿 迪斯白血球素（aldesleukin)、阿連圖馬伯（alemtuzumab)、阿利崔 替諾因（alitretinoin)、阿催塔胺（altretamine)、亞米弗斯亭（amifostine) 、胺基乙酸丙酸、阿姆紅菌素（amrubicin)、阿姆薩素（amsacrine) 、安那瑞利得（anagrelide)、安那史·唑（anastr〇z〇ie)、ANCER、安 些斯亭（ancestim)、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002 (Novelos) 、貝克沙羅汀（bexarotene)、二卡如醯胺（bicalutamide)、溴苷、 卡配西塔賓（capecitabine)、謝莫白血球素（ceimoieukin)、西左釋 86761 -133 - 200413354 放素（cetrorelix)、克扭利賓（cladribine)、克羅三馬咬（clotrimazole) 、阿糖胞甞歐可弗斯特（ocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、達可利 諸伯（daclizumab)、丹尼白血球素待弗提托斯（denileukin diftitox) 、迪斯若瑞林（deslorelin)、得拉嗤山（dexrazoxane)、克冠二氮革 (dilazep)、多謝他索（docetaxel)、廿二燒醇、多捨转非羅（doxercalciferol) 、多西弗叮（doxifluridine)、多克索紅菌素、溴麥角環肽、亞硝 基月尿氣务、阿糖胞芬、氧脈p密咬、HIT二可吩拿克（diclofenac) 、干擾素α、道諾紅菌素、多克索紅菌素、崔替諾因（tretinoin) 、艾迪弗辛（edelfosine)、艾卓可羅伯（edrecolomab)、艾弗洛尼辛 (eflomithine)、艾米提弗（emitefor)、表紅菌素、艾波亭（epoetin)冷 、衣托糖# (etoposide)磷酸鹽、約克美斯垸（exemestane)、艾克 西蘇林（exisulind)、發德羅唆（fadrozole)、非葛拉亭（filgrastim)、 菲那史替來（finasteride)、弗達拉賓（fludarabine)磷酸鹽、弗美斯 烷（formestane)、發提氮芥（fotemustine)、硝酸鎵、真西塔賓 (gemcitabine)、堅圖住馬伯（gemtuzumab)坐加霉素（zogamicin)、吉 美拉西（gimeracil) /歐提拉西（oteracil) /提佳弗（tegafiir)組合、甘 胺平（glycopine)、郭捨瑞林（g0serelin)、庚鉑胺（heptaplatin)、人類 織毛膜促性腺激素、人類胎兒α胎蛋白、愛邦宗（ibandronic) 酸、依達紅菌素、依米奎莫得（imiquimod)、干擾素α、天然 干擾素α、干擾素α-2、干擾素〇：-2a、干擾素a-2b、干擾素 α-Nl、干擾素α-η3、干擾素alfacon-Ι、干擾素泠、天然干擾 素冷、干擾素/3-la、干擾素/?-lb、干擾素τ、天然干擾素7-la、干擾素ylb、間白血球活素-1 /?、愛歐苯脈（iobenguane) 、伊利#提肯（irinotecan)、俄索葛拉定（irsogladine)、蘭瑞歐太 86761 -134- 200413354 得（lanreotide)、LC 9018 (Yakult)、列弗諾麥得（leflunomide)、列諾 拉斯手（lenograstim)、香兹糖疏酸鹽、列特羅咬（letrozole)、白 血球α-干擾素、留普瑞林(leuprorelin)、左旋四咪峻+氟腺嘧啶 、利洛唑（liarozole)、羅巴鉑胺（lobaplatin)、洛尼達胺（lonidamine)
、洛伐制菌素（lovastatin)、馬索普洛可（masoprocol)、美拉索普 (melarsoprol)、胃復安（metoclopramide)、米非普利史東（mifepristone) 、米提弗辛（miltefosine)、米利莫斯亭（mirimostim)、不匹配雙股 RNA、絲裂胍腺（mitoguazone)、絲裂乳酸莕酚（mitolactol)、絲裂 黃 S同（mitoxantrone)、莫葛拉莫亭（molgramostim)、那發瑞林(nafarelin) 、那語松(naloxone) + 戊也星（pentazocine)、那托拉斯亭（nartograstim) 、臬達銷胺（nedaplatin)、尼如酿胺（nilutamide)、諾斯卡品、新 穎紅血球生成刺激蛋白質、NSC 631570八瑞歐肽（octreotide)、 歐普瑞維金（oprelvekin)、歐沙特酮（osaterone)、草酸始、培克里 他索（paclitaxel)、帕米宗（pamidronic)酸、佩加斯巴酶（pegaspargase) 、佩金特非隆（peginterferon) a-2b、五醣多硫酸鈉、戊托制菌 素（pentostatin)、皮西班尼（picibanil)、皮拉紅菌素（pirarubicin)、 兔子抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素a-2a、波非莫 (porfimer)麵、瑞洛西吩（raloxifene)、瑞提崔斯得（raltitrexed)、來 斯布利酶〇^1>111^&36)、銖1^186乙底隆酸鹽卜1:丨(11*〇1^6)、1111瑞 亭酿胺（retinamide)、利圖西馬伯（rituximab)、羅莫太得（romurtide) 、彭（153 Sm)列西坐南（lexidronam)、沙葛拉莫斯亭（sargramostim) 、西坐非蘭（sizofiran)、索布 口坐山（sobuzoxane)、索能明（sonermin) 、鐵-89氯化物、蘇拉明、塔索能明（tasonermin)、塔雜若汀 (tazarotene)、提佳弗（tegafUr)、提莫波吩（temoporfin)、天莫洛醯 86761 -135- 200413354 胺（temozolomide)、天尼：y：、四氯癸氧、酞胺哌啶酮、席嗎發 辛（thymalfasin)、促甲狀腺激素α、拓波提肯（topotecan)、托里 米吩（toremifene)、托西圖莫伯（tositumomab)·琪131、搓史圖諸馬 伯（trastuzumab)、瑞歐蘇凡（treosulfan)、崔替諾因（tretinoin)、三 洛斯坦（trilostane)、胺三甲喋呤（trimetrexate)、三普托瑞林（triptorelin) 、天然腫瘤壞死因子α、由苄尼梅斯（ubenimex)、膀胱癌疫苗 、Maruyama疫苗、黑色素瘤溶胞產物菌苗、瓦爾紅菌素、維 替波吩（verteporfm)、威諾賓（vinorelbine)、VIRULIZIN、吉諾制菌 素史替馬拉莫（stimalamer)或卓列宗（zoledronic)酸；阿巴瑞利斯 (abarelix) ; AE941 (Aetema)、恩巴氮芥（ambamustine)、反有意義 寡核菩酸、bcl-2 (Genta)、APC 8015 (Dendreon)、些圖西馬伯 (Cetuximab)、得西塔賓（Decitabine)、脫胺基導眠能、迪阿濟醌 (diaziquone)、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尼魯拉西 (eniluracil)、安他尼達也（etanidazole)、吩瑞提奈得（fenretinide)、 非葛拉亭（filgrastim) SD01 (Amgen)、弗爾威斯傳（fUlvestrant)、加 洛西塔賓（galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因療法（Vical) 、粒性細胞巨噬細胞菌落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、衣 利圖莫伯（ibritumomab)提克西坦(tiuxetan)、衣洛馬制菌素（ilomastat) 、IM 862 (Cytran)、間白血球活素-2、衣普西吩（iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、列利迪斯亭（leridistim)、林圖主馬伯（lintuzumab)、 CA 125 MAb (Biomira)、癌症 MAb (曰本醫藥發展）、HER-2 與 FcMAb(Medarex)、遣傳型 105AD7MAb(CRC 技術）、遣傳型 CEAMAb (Trilex)、LYM-1-琪 131 MAb (Techniclone)、多晶型上皮黏 液素-紀90 MAb (Antisoma)、馬利制酶素（Marimastat)、門#加利 86761 -136- 200413354 (menogaril)、米圖莫馬伯（mitumomab)、莫提沙吩（motexafin)釓、 MX 6 (Galderma)、臬拉瑞賓（nelarabine)、諾拉催西得（nolatrexed) 、P30蛋白質、佩威索曼特（pegvisomant)、佩美催西得（pemetrexed) 、甲基絲裂霉素、普利語制菌素（Prinomastat)、RL 0903 (Shire) 、魯比提肯（rubitecan)、沙催鉑胺（satraplatin)、苯基gf酸鈉、史 巴發席克酸（sparfosicacid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN) 、ΤΑ 077 (Tanabe)、四硫基鉬酸鹽、唐松草胞生素、血栓造血 素、锡乙基本經基茜草素、提拉巴胺（tirapazamine)、癌症疫苗 (Biomira)、黑色素瘤疫苗（紐約大學）、黑色素瘤疫苗（Sloan Kettering 學會）、黑色素瘤腫瘤溶胞產物疫苗（紐約醫學院）、病毒黑 色素瘤細胞溶胞產物疫苗（Royal Newcastle醫院）或伐史波達 (valspodar) 〇 或者，本發明化合物亦可與其他抗贅瘤劑一起使用於共同 療法中，譬如其他激酶抑制劑，包括p38抑制劑與CDK抑制 劑、TNF抑制劑、金屬間質蛋白酶抑制劑（MMP)、COX-2抑制 劑，包括塞拉庫西比（celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、培瑞 庫西比（parecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比 (etoricoxib)、NSAID、SOD擬似物或 αν /53 抑制劑。 本發明包括製備式Ι-ΧΙΙΙ化合物之方法。 亦包含在式Ι-ΧΠΙ化合物族群中者，係為其藥學上可接受 之鹽。”藥學上可接受之鹽”一詞，包含常用以形成驗金屬 鹽，及形成自由態酸或自由態鹼加成鹽之鹽。鹽之性質並 不重要，其條件是其係為藥學上可接受的。式Ι-ΧΙΙΙ化合物 之適當藥學上可接受之酸加成鹽，可製自無機酸或有機酸 86761 •137- 200413354 。此種無機酸之實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳 酸、硫酸及磷酸。適當有機酸可選自有機酸類之脂族、環 脂族、芳族、芳基脂族、雜環族、羧酸及磺酸種類，其實 例為甲酸、醋酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸 、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸 、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天門 冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基 苯甲酸、苯基醋酸、苯乙醇酸、雙羥莕酸（二羥莕酸）、甲 燒續酸、乙燒績酸、乙燒二績酸、苯續酸、泛酸、2-經基乙 烷磺酸、曱苯磺酸、磺胺酸、環己胺基磺酸、樟腦酸、樟 腦磺酸、二葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十二基磺酸、葡庚酸 、甘油基膦酸、庚酸、己酸、2-輕基-乙统續酸、於驗酸、2_ 莕磺酸、草酸、棕搁酸、果膠酯酸、過硫酸、2-苯基丙酸、 苦味酸、三甲基醋酸丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲 磺酸、十一酸、硬脂酸、海藻酸、少羥丁酸、柳酸、半乳 糖二酸及半乳糖醛酸。式I-XIII化合物之適當藥學上可接受 之驗加成鹽，包括金屬鹽，譬如製自銘、與、經、鎂：、钾 、鈉及鋅之鹽，或製自有機鹼之鹽，包括一級、二級及三 級胺類，經取代之胺類，包括環狀胺類，譬如咖_驗、精 胺酸、二乙胺、N-乙基六氫p比咬、組胺酸、葡萄糖胺、異 丙胺、離胺酸、嗎福琳、N-乙基嗎福琳、六氫ρ比1^井、六氫 吡啶、三乙胺、三甲胺。所有此等鹽均可藉習用方式，經 由例如使適當酸或驗與式Ι-ΧΙΠ化合物反應，製自其相應之 本發明化合物。 86761 -138- 200413354 驗性含氮基團亦可以作用劑四級化，譬如低碳虎基画化物 s如甲基6基、円基及丁基氣化物、溴化物及碘化物 ;、二燒基硫酸鹽，例如二甲s、二乙基、二丁基及二戊基 硫酸鹽，長鏈闺化物，丝如八A ^ ^㊂如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬 脂基氯化物、溴化物及琪㈣，芳燒基齒化物，例如宇基 與苯乙基溴化物及其他。於是獲得水或油可溶性或可分散 性產物。 j被採用以开/成藥學上可接受之酸加成鹽類之酸實例，包 括典機酸&如鹽酸、；^酸及磷酸，與有機酸，譬如草酸 、順丁烯二酸、琥ίό酸及檸檬酸。其他實例包括與驗金屬 或鹼土金屬，譬如鈉，、鈣或鎂，或與有機鹼之鹽。較 佳鹽包括鹽酸鹽、磷酸鹽及乙烷二磺酸鹽。 此種鹽之其他實例可參閱Berge等人，ph狐sci.，66, i (1977)。 一般合成程序 本發明化合物可根據下述圖式1-48之程序合成，其中取代 基均如上文關於式^观之定義，除非其中有進—步指出。 86761 139- 200413354 囷式i
環。狀醯胺可根據圖式!中所陳述之方法製成。化合w (其 中^為燒基、芳基等）之胺基係經保護，譬如使用Bocif， 接著處理以移卩舍g旨’譬如使用驗，形成經保護之胺/自由態 酸2。或者，可使用此項技藝中已知之其他胺基保護基。經 取代足胺類係與自由態酸偶合，譬如與EDC，以形成經保護 之胺/酸胺3。經保護胺部份基團係以譬如酸去除保護，並 經由單步驟還原性烷基化作用，與含羰基化合物（其中R，為 Η、鹵基、氰基、-NHldCM烷基）反應，以形成μ醯胺基·2-取代胺基-化合物4。此胺化作用較佳係在醇中，譬如Me〇H 、EtOH或丙醇，及在約0-50°C間之溫度下，譬如室溫。駿類 或酮類為較佳含羰基化合物。替代之含羰基化合物為例如 化合物與醇類（例如低碳輕燒基化合物）之酸性亞硫酸鹽加 86761 -140- 200413354 成物或半《 H半縮酮或_ ;或化合物與硫醇㈤ 如低碳烷硫基化合物)之硫代縮醛或硫縮酮。還原性烷基化 作用較佳以氫化作用，於觸媒存在下進行，譬如始或尤其 是鈀’其較佳係結合至載體物質，譬如碳，或重金屬觸媒 ，譬如阮尼鎳’在常壓下，或在01至10百萬巴斯卡之 壓力下’或以還原作用，利用複合氯化物進行，譬如棚氯 化物，尤其是鹼金屬氰基硼氫化物，例如氰基硼氫化鈉， 於適當酸存在下，較佳為相對較弱酸，譬如低碳烷基羧酸 類，尤其是醋酸，或磺酸，譬如對-甲苯磺酸；在習用溶劑 中，例如醇類，譬如Me〇H4Et〇H，或醚類，例如環狀醚類 ，譬如THF，於水存在或不存在下。 囷式2 R2
4
或者，化合物4可如圖式2中所示，製自混合酸/胺5。經 取代胺係與混合/胺5偶合，譬如與偶合試劑，例如edc 86761 -141 - 200413354 ，以形成混合胺/醯胺6。經取代之羰基化合物，譬如鹵化 醯、酐類、羧酸類、酯類、酮類、醛類等，係被添加至混 合胺/酿胺6中’接著為還原作用，獲得經取代醯胺/經取 代胺化合物4。
6
rV
亞胺基化合物7可製自混合胺/醯胺6，譬如藉由與經取代 之黢基化合物反應。 圖式4
4 經取代之環狀羧醯胺可藉圖式4中所概述之方法，製自其 相應之亞胺基類似物《以還原劑處理亞胺基化合物7，產生 化合物4。可用以添加氫至亞胺雙鍵之試劑，包括硼烷在 、LiAlH4、NaBH4中，鈉在Et0H中，及氫，於觸媒存在下， 及其他方式。 86761 -142- 200413354 圖式5
經取代之羧醯胺4可藉圖式5中所概述之方法，製自其相 應之#基類似物8。經取代之胺基酸9係製自其相應之氯基 化合物8，譬如經由與胺，在適當溫度，譬如約80°C下反應 。酸9係與胺偶合，較佳係於偶合劑存在下，譬如EDC，以 形成其相應之醯胺4。 此胺化方法可按Ullmann類型反應，使用銅觸媒，譬如銅[0] 或銅[I]化合物，譬如氧化銅[I]、溴化銅[I]或碘化銅[I]，於 適當驗（譬如金屬緩酸酯，例如K2 co3)存在下進行，以使在 反應中產生之酸中和。此反應係回顧於Houben-Weyl nMethoden der OrgamschenChemie”，文集 11/1，第 32-33 頁，1958,於有機反應中，14, 第 19-24 頁，1965，及由 J.Lindley( 1984)回顧於 Tetrahedron，40，第 1433-1456頁中。觸媒量典型上係在1至20莫耳百分比之範圍 内。反應係於惰性非質子性溶劑，譬如St (例如二甲氧基乙 86761 -143 - 200413354 燒或二氧陸圜）或醯胺（例如 啥酮）中，在惰性大氣下，於6(M80°C之溫度範圍内進行， 替代胺化方法係涉及使用第VIII族元素，其中觸媒之金屬 核心應為零價過渡金屬，譬如免或鎳，其具有進行氧化力 成至芳基-鹵素鍵結之能力。金屬之零價狀態可當場自Μ间 狀態產生。觸媒錯合物可包括螯合配位體，譬如騰咬雜胳 、亞胺或胂類之烷基、芳基或雜芳基衍生物。較佳觸媒包 含把或鎳。此種觸媒之實例，包括氯化鈀_、醋酸免间、 肆（三苯膦）鈀[0]及乙醯基丙酮酸鎳[Π]。此金屬觸媒典型上 係在0.1 土 10莫耳百分比之範圍内。螯合配位體可為無論是 單齒合配位體，例如在三烷基膦，譬如三丁基膦，三芳甚 膦，譬如三-(鄰-甲苯基）膦，及三雜芳基膦，譬如三1呋喃 基膦之情況中·，或其可為二齒合配位體，譬如在2,2，-雙（二苯 基膦基聯莕、；1，2-雙（二苯基膦基）乙烷、丨’广雙仁苯基膦 2)二環戊二缔鐵及丨-队队二甲基_胺基H，_(二環己基膦基鴻 奉（丨月況中。承載（配位體可在被添加至反應混合物中之 前，錯合至金屬中心，呈金屬錯合物形式，或可以個別化 合㈣加至反應混合物中。承載之配位體典型上係、以0.01至 20旲耳百’刀比之範圍存在。經常必須將適當鹼加入反應混 合物中，譬如三燒基胺（例如⑽或以二氮雙環并⑽]十 -蝴、第!族驗金屬燒氧化物(例如第三_ 丁物输 鹽（例如碳酸铯）或磷酸却。此反應典型上係於惰㈣質子 性溶劑，譬如醚（例如— 一甲虱基乙烷或二氧陸圍）或醯胺（例 如DMF或N-甲基四备a々_、丄 v 虱比咯酮）中，在惰性大氣下，於6〇 86761 -144- 200413354 之溫度範圍内進行。 此胺化作用較佳係於惰性非質子性，較佳為無水之溶劑或 ‘ W 合物中進行，例如在幾酸酿胺，例如或二甲基
乙醯胺，環狀醚，例如THF或二氧陸圜，或腈，例如ch3CN ，或在其混合物中，於適當溫度，例如在溫度範圍為約40°c 至約180°C下，且若必要則在惰性氣體大氣下，例如氮或氬 大氣。 圖式6
h2n—r4r1
EDC
R4R1 R-R 乙·> ,r4r1 、’'耳代之&醯胺4可藉圖式6中所概述之方法，製自其才丨 應之函基類似物8。使氯基酸8與胺偶合，較佳係於偶：濟 ^在下，譬如EDC，以形成其相應之氯基祕1()。經取= 胺基-酏胺4係製自其相應之氯基化合物1〇，譬如經由與用 在適當溫度譬如約8Qt下反應。此胺化反應可 媒· 如=媒存在下，於非質子性驗譬如第三-丁酵心= 义鎳陶媒或銅觸媒存在下操作。 86761 145- 200413354 圖式7
4 10 經取代之羧醯胺4可藉由圖式7中所概述之方法，製自其 相應之溴基/氯基類似物1]L。使溴基/氯基酸u與胺偶合， 車乂佳係於偶合劑存在下，譬如EDC，以形成其相應之溴基取 代之酷胺12。與溴基醯胺12及適當二羥基硼烷之Suzuki偶合 ’係提供經取代之醯胺1〇。經取代之胺基-醯胺4係按圖式6 中所述，製自其相應之氯基化合物10。 86761 146- 200413354 圖式8
NaCNBH3 經取代之嘧吩16可藉由圖式8之方法製成。可使3-胺基-2-嘍吩甲酸酯13之自由態胺基經保護，譬如藉由添加適當溶 劑中之Boc2〇，譬如CH2 Cl2與DMAP。移除此酉旨，譬如使用驗 ，以形成自由態酸14。嘍吩醯胺15係製自酸14，譬如藉由 與經取代之胺，於DIEA、EDC及HOBt存在下偶合。使2-保護 -胺基噻吩醯胺15去除保護，譬如使用25% TFA/CH2C12。使自 由態胺烷基化，譬如使用經取代之羧醛或類似活性羰基化 合物，於還原劑NaCNBH3等存在下，以形成化合物16。 147- 86761 200413354 囷式9
經取代I吡啶可藉由譬如圖式9中所發現之方法製成。使2 胺基菸鹼酸17與經取代之胺偶合，譬如使用0〇(：：與11〇玫，於 適當溫度下，在非質子性溶劑中，譬如CH2C12，以形成菸鹼 醯胺18。使於鹼醯胺18以還原方式烷基化，譬如使用4_吡啶 幾酸與NaBH(OAc)3，而產生2-取代之胺基比啶基羧醯胺19。 圖式10
86761 19 • 148 - 200413354 經取代之吡啶可藉由圖式10中所發現之方法製成。使2_氯_ 於鹼酸20與胺21，於適當溫度譬如超過約1〇〇它之溫度下偶 合，獲得2-取代之胺基-於鹼酸22。使2-取代之胺基-於鹼酸22 與經取代之胺，於偶合試劑（譬如Β〇ρ·α)與鹼（譬如TEA)存 在下反應，以形成2-取代之胺基-菸鹼醯胺19。 或者，使氯化2-氣-务驗酿（lg為q)首先與Rl 偶合，譬 如於鹼存在下，例如NaHC〇3，在適當溶劑中，譬wCH2Ci2， 形成醯胺20A，然後與吡啶基甲胺偶合，產生厶取代之胺基_ If 驗 §1 胺 19。 圖式11
EtOH
亞胺基取代之吡啶可藉由圖式Η中所發現之方法製成。使 (2-胺基-(44啶基）)羧醯胺23與4·吡啶_幾醛，於譬如對甲笨 磺酸單水合物存在下反應，而產生亞胺基化合物24。 圖式12
NaBH^ 或者，經取代之吡啶可藉由圖式12中所發現方法之製成 86761 -149- 200413354 使亞胺基化合物24還原，譬如使用NaBH4，以形成經取代胺^ 圖式13
26
29 R2 、*b(oh)2 dmf
Pd(OAc)2 K2C03
經取代之吡啶可藉圖式13中 、 〒所概述（万法製成。次溴酸金 之溶液係為剛製成，並添加5 一 々、加至厶踁基菸鹼酸26中，及加熱， 較佳係在約5(TC之溫度下。开处兩； ，、 … 了此品要另外之次漠化鐵，以开
成'/臭基化合物27。使5-漠其9L 土 -2-¾基於鹼鉍27與二氯化亞硫® 反應，較佳於〉室溫之涊洚一二 /殿度卜，更佳為約80°C，以形成2-氯 於驗酸類似物28。使此酸盥 & p “ λ 、胺倘合，較佳係於EDC、HOB， 及DIEA存在下，以形成並刼 乂，、相應 < 經取代醯胺29。與溴基g 86761 -150- 200413354 胺及適當二羥基硼烷之Suzuki偶合，係提供經取代之菸鹼酶 胺30。2-胺基-菸鹼醯胺31係譬如經由與經取代之胺，在適 當溫度譬如約80°C下反應，製自其相應之氯基化合物30。 圖式14
磺醯胺32可如圖式14中所示，製自胺6。將經取代之續醯 基化合物，譬如磺醯基i化物，較佳為氯基或溴基磺酸， 經活化酯或反應性酐，或呈環狀醯胺形式等，添加至胺6中 ’獲得磺醯胺化合物32。 反應係於適當溶劑譬如CH2 CL中，在約室溫至約溶劑之回 流溫度間之溫度下，於適當鹼譬如D正A或DMAp存在下進行。 化合物6之胺基，較佳係呈自由態形式，尤其是當與其反 應之％酿基以反應形式存在時。但是，胺基本身可為衍生 物’例如經由與亞磷酸酯反應，譬如氯基亞磷酸二乙酯、 氯基亞磷酸1，2-次苯酯、二氯亞磷酸乙酯、氯亞磷酸乙烯酯 或焦亞磷酸四乙酯。此種具有胺基之化合物之衍生物，亦 可為胺甲基酸_化物或異氰酸酯。 經活化磺酸酯類、反應性酐類或反應性環狀醯胺類與其相 應胺類之縮合，習用上係於無機鹼存在下進行，譬如鹼金 屬叹酸氫鹽或碳酸鹽，或尤其是有機鹼，例如單純低碳（烷 基）3~胺類，例如TEA或三丁胺，或上文所提及有機鹼之一。 86761 -151· 200413354 若需要，則另外使用縮合劑，例如關於自由態羧酸類所述 者。 縮合較佳係於惰性、非質子性，較佳為無水之溶劑或溶劑 混合物中進行，例如在羧酸醯胺，例如甲醯胺或DMF，鹵 化烴，例如CH2 〇2、CCI4或氯苯，酮，例如丙嗣，環狀酸’ 例如THF或二氧陸圜，酯，例如EtOAc，或腈，例如CH3 CN 中，或在其混合物中，按適當方式於降低或提高溫度下， 例如在溫度範圍為約-40°C至約+l〇(TC下，較佳為約-l〇°C至約70 °C，而當使用芳基磺醯基酯類時，亦在約l〇-30°C之溫度下， 且若必要，則在惰性氣體大氣下，例如氮或氬大氣。 亦可使用醇性溶劑，例如Et〇H，或芳族溶劑，例如苯或甲 苯。當存在鹼金屬氫氧化物作為鹼時，亦可在適當情況下 添加丙嗣。 圖式15
經取代之吡啶可藉由圖式15中所概述方法製成。使2-氣基 菸鹼酸33與經取代之胺，於類似先前圖式中所述之條件下 86761 -152- 200413354 偶合，獲得醯胺34。6-氯基-2-胺基吡啶35係製自醯胺34，蓉 如藉由與經取代之胺，在適當溫度譬如高於約8〇°c下，較佳 係高於約100°c，更佳係在約13〇r下，於不含溶劑下反應。 使6-氯基-2-胺基吡啶3S脫氯化，譬如藉由氫化作用，例如經 由以H2，於Pd/C存在下處理，而產生本發明之其他化合物％。 圖式16
40 1，2,3,6-四氫-峨咬基取代之苯胺，係藉由譬如圖式16中所述 之私序製成（其中Rx為選自可用於經取代Ri之取代基）。使硝 基苯37溴化，譬如使用溴，於酸例如％ s〇4存在下，或使用 NBS，產生3-溴基衍生物38。溴基衍生物38與經取代之吡啶 基二羥基硼烷之Suzuki偶合在適當溶劑譬如甲苯中，譬如在 溫度咼於1：溫下，較佳係高於約5〇艺，且更佳為約8〇〇c下， 係產生吡啶基衍生物39。硝基苯基_吡啶39之烷基化作用， 警如經由以琪甲烷處理，較佳係高於約5〇。〇，且更佳為約8〇 C，係產生吡錠化合物40，其在譬如藉由NaBH4還原時，產 生四氫咐咬41。 86761 -153 - 200413354 囷式17
42 43 6-胺基取代之口比淀係藉由避』 精由言如圖式17中所述之程序製成。 類似圖幻3之万法，使氯<相與胺反應，較佳係高於約3 °C，且更佳係在約⑽下’產生6-胺基吡啶43。
圖式18 o2n 44 2' Fe, nh4C1 Et〇H, h2〇
45
系列给取代之苯胺係藉由譬如圖式18中所述之程序製成 使/臭化硝基芊44與嗎福α林，在譬如約室溫之溫度下偶合 產生雜環基甲基硝基苯衍生物。硝基化合物之還原作用 譬如使用鐵粉，較佳係高於約5〇t，且更佳為在約8〇°c下 產生雜環基甲基取代之苯胺45。 86761 -154- 200413354 經保護之烷基胺取代之苯胺，可使用譬如標準保護劑與此 項技藝中已知之化學，譬如BOC化學，製自硝基自由態胺46 。經保護硝基化合物之還原作用，譬如使用鐵粉，較佳係 高於約50°C，且更佳為在約80°C下，產生苯胺47。 磺醯胺取代之苯胺可製自氯化硝基苯磺醯48。氯化硝基苯 續酸48與反應性雜環族化合物，譬如經取代之六氫说p井類 、六氫p比咬類等，在質子性溶劑譬如EtOH中，譬如在約室 溫之溫度下偶合，產生硝基苯磺醯胺48。硝基苯磺醯胺之 還原作用，譬如使用鐵粉，較佳係高於約50°C，且更佳為在 約80°C下，產生苯胺49。 圖式19
Ry-I Fe, NH4C1
jCT ^。EtOH, H20 > jCjT v 8〇*c h2n^^ 5〇 51 52 一系列全鹵烷基取代之苯胺52，其中Ry表示全鹵烷基，係 藉由譬如圖式19中所述之程序製成。1-硝基-4-(全氟乙基）苯可 藉由參考資料[John N. Freskos，合成通信期刊（Synthetic Communications)， 18 (9)，965-972 (1988)]中所述之方法合成。或者，1-硝基-4-(全氟 燒基）苯可藉由W. A. Gregory等人所述之方法[J. Med· Chem·，1990, 33, 2569-2578]，合成自硝基化合物，其中Xa為脫離基，譬如 破基。 硝基苯51之還原作用，譬如使用鐵粉，在溫度高於約50°C 下，且較佳為在約8CTC下，產生苯胺52。氫化作用，譬如使 用H2，於觸媒譬如10% Pd/C存在下，亦可行。 86761 -155 - 200413354 囷式20 no2
55
HNRyRy
I
59 ，另外一系列經取代苯胺係藉由譬如圖式20中所述之程序製 成其中RX為選自可用於經取代R1之取代基）。2_燒氧基取代 之枣胺55係藉由譬如Mitsun〇bu反應，製自其相應之酚化合物 53，包括以N，队二烷基乙醇胺與PPh3及DEAD處理，而得其 相應之硝基化合物54，接著為氫化作用，譬如使用氐，獲 传冬胺55。 或者’六氫17比畊基取代之苯胺58可以下述方式製成，以N_ 取代（雙（2_氯乙基）胺，鹼，譬如心⑺3，及Nal，在溫度高 於約50°C下，較佳係高於約1〇(rc下，且更佳為在約17(rc下， 處理苯胺56 ’獲得六氫吡畊基苯化合物57。硝化作用，譬 如使用H2S〇4與hn〇3，在溫度高於0°C下，且較佳為在約室 溫下，接著為氫化作用，譬如使用H2氣層，獲得經取代之 本胺S8。 或者’六氫吡畊基取代之苯胺61可經由氟硝基取代之芳基 86761 -156- 200413354 化合物59之處理而製成。將氟硝基取代之芳基化合物59與l-取代之六氫吡畊一起加熱，較佳為不含溶劑，在溫度高於 約50°C下，且較佳為在約90°C下，而產生六氫吡畊基-硝基芳 基化合物60。氫化作用，譬如使用h2氣層，於觸媒譬如1〇% Pd/C存在下，獲得經取代之苯胺61。 圖式21
經取代之啕哚啉係藉由譬如圖式21中所述之程序製成。經 取代之胺基-啕哚啉64係於NaHB(OAc)3存在下，製自硝基4嗓 4 62與酮，以形成1-取代之啕嗓u沐63。使硝基4丨嗓淋63氫化 ，譬如使用H2，於觸媒譬如Pd/c存在下，產生胺基-吲哚啉64。 或者，經取代之胺基-啕哚啉67係製自硝基吲哚啉62。使 硝基吲哚啉62與氯化醯反應，以形成醯胺。進一步以一級 或二級胺，較佳為二級胺處理，譬如於Nal存在下，在溫度 高於約50°C下，且較佳為在約70°C下，產生硝基吲哚啉65。 使硝基化合物65氫化，譬如使用H2，於觸媒譬如Pd/C存在下 86761 -157- 200413354 ，產生胺基-啕哚啉66。將羰基以譬如BHs-THF還原，產生μ 胺基烷基丨哚啉67。 o2n 68 圖式22
7 2 71 還原作用
户。 71a 經取代之吲哚啉係藉由譬如圖式22中所述之程序製成。經 取代之乙醯胺69係製自鹵基净硝基苯胺68 (其中LG為溴基或 氯基’較佳為氯基）與醯化劑譬如氯化乙醯或醋酸酐之偶合 ，於標準偶合化學下，譬如使用DIEA與DMAp，在約室溫之 溫度下，在適當溶劑中，譬如CH2Cl2、DMF及/或dmac。Ν·(2_ 甲&丙2缔基）乙酸胺7〇係製自乙酿胺69，譬如經由以驗譬 如NaH處理，在無水DMF中，與3_自基冬甲基丙烯，譬如3•溴 基冬甲基丙烯或3_氯基4甲基丙埽，於約叱與室溫間之溫度 下’且較佳為在約室溫下；或使用CsC〇3，在高於室溫之溫 度下，較佳係高於約50°C，且更佳為高於約6〇它下。n_(2•甲 基丙24布基）乙醯胺7〇之環化作用，譬如藉由取汰型反應（以 86761 -158- 200413354
Pd(OAc)2處理，於鹼存在下，例如氯化四乙基銨、甲酸鈉及 NaOAc)，在溫度高於約50°C下，且較佳為在約80°C下，產生 經保護之（3,3-二甲基-6-石肖基-2,3-二氮-丨p朵-1-基）乙I同71。去除 保護，譬如使用強酸，譬如AcOH或HC1，在溫度高於約50°C 下，且較佳為在約70-80°C下，產生3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氫-啕哚-1-基72。或者，可使經保護之二氫-6-硝基啕哚啉71還原 ，譬如使用Fe，或使用10% Pd/C，於過量NH4C〇2H存在下， 或使用H2，於觸媒存在下，以形成經保護之二氫-6-胺基吲 嗓琳71a。 圖式23
1) ΤΡΑΡ, NMO 2) PPh.CH.0Me,
經取代之苯胺係藉由譬如圖式23中所述之程序製成。硝基 苯基酯74係經由譬如以MeOH與酸處理，製自酸73。酯74之 烷基化作用，譬如經由以鹼，接著以烷基自化物處理，產 生分枝狀烷基化合物75。酯75之還原作用，譬如使用BH3， 產生醇76。醛77係製自醇76，譬如經由以TPAP於N-甲基嗎 福啉-N-氧化物存在下處理。接著以氯化甲氧基甲基三苯基 86761 -159- 200413354 銹與KHMDS處理，產生77。醛77與嗎福啉之偶合，譬如使 用NaBH(〇Ac)3，產生三級胺78。硝基化合物之還原作用，譬 如使用酸，例如AcOH，與鋅，產生苯胺79。 圖式24
經取代之胺基甲基化合物係藉由譬如圖式24中所述之程序 製成。使六氫吡啶甲醇80與甲醛及NaCNBH3反應。接著為鹼 ，譬如氫化鈉，與經ll基取代之環狀腈，獲得醚81。81於 上述條件下之氫化作用，獲得胺基甲基化合物82。 圖式25
Br 83 V =-/ PdCl7 (PPh^) ?
Cul TEA, 100 °C 80%
MeOH
Pd(〇H)2, H2
85 84 經取代之苯胺化合物係藉由譬如圖式25中所述之程序製成 (其中RX為選自可用於經取代R1之取代基，較佳為#烷基與 烷基）。使類似圖式46中所述製成之炔基-苯胺84氫化，譬如 使用H2，於觸媒譬如Pd(OH)2存在下，產生經取代之烷基85。 圖式26 〇2n
86
AgS〇4, B二2' h2s〇4, h2o 〇2n
87
Rx 86761 -160- 200413354 經取代之溴苯基化合物係藉由譬如圖式26中所述之程序製 成。將溴添加至視情況經取代之硝基苯86、硫酸銀⑼及酸 譬如H2 S〇4中，以提供溴基衍生物87。
Cl 胺 ch2ci2 1 々N、 〇 89 88
圖式27 甲苯，TEA, PcK〇AC^2 Pd(PPhk 120C
02N 87 R Br
二氧陸園，丨p〇H H2(65psi), Pd/C
92 THF, LAH, 回流
91 經取代之苯胺係藉由譬如圖式27中所述之程序製成（其中 史與Rv為烷基，或和氮原子一起形成4-6員雜環）。使氯化丙 缔酿88與胺，較佳為二級胺，在譬如約〇〇c與約室溫間之溫 度下反應，以形成醯胺89。使溴_硝基苯87與醯胺89反應， 譬如於鹼例如TEA存在下，伴隨著pd(〇Ac)2&pd(pph3)4，在溫 度高於約50°C下，且較佳為在約丨2〇。〇下，譬如在密封容器中 ，以形成經取代之烯烴90。烯烴9〇之氫化作用，譬如使用pj2 ，於觸媒例如Pd/C觸媒存在下，產生經取代之苯胺。酿胺 91之還原作用，譬如使用LiA1H4，在溫度高於約5(^c下，且 較佳為在約80°C下，產生苯胺92。 86761 -161 - 200413354 圖式28 o2n Η 93 4-(2-氯乙基）嗎福啉· HC1 K2C03, CH3CN,回流
95 Ο 經取代之+朵係藉由譬如圖式28中所述之程序製成。使硝 基㈣93與齒基化合物’於鹼例如K2C〇3存在下偶合。在溫 度问於約50 C下加熱，且較佳為在約回流下，產生經取代之 硝基-1H·㈣94。類似上述條件之氫化作用，產生胺基衍生 物95。 圖式29 OEt MeS人〆>C1 96
Et〇H, 70gC
R( NH 阮尼~Ni t \ NH Λ) 、N、NH Et〇H, 90〇C^eS> 100 99
NH
NaOH aq. EtOH RT R1-亂 ch2ci2 HATU, TEA
經取代之嘧啶係藉由譬如圖式29中所述之程序製成。2_甲 疏基-5-嘧哫基酸98係類似上述程序，製自其相應之酯類96 。醯胺99係經由與胺，譬如於與鹼（例如TEA)存在下偶 合，製自酸98。可移除甲硫基，譬如使用阮尼與熱，較 86761 -162- 200413354 佳係在約回流溫度下，以形成嘧啶100。 圖式30
NaO* "N^LG DMF 101
H2, Pd-C 職tea 102 103 、f 經取代之胺基甲基化合物係藉由譬如圖式30中所述之程序 製成（其中LG為脫離基，譬如C1)。將強鹼，譬如NaH添加至 醇中，並在約50°C下加熱，以形成烷醇鈉，將其添加至鹵基 化合物中，譬如2-氯基-4-氰基吡啶，並在溫度高於約50°C下 加熱，且較佳為在約70°C下，以形成醚102。氫化作用產生 胺基甲基衍生物103。 圖式31
-^ DEAD, PPh3, THF
經取代之苯胺係藉由譬如圖式31中所述之程序製成。將鹵 烷基醇104以醇處理，譬如於DEAD與PPh3存在下，產生醚105 或 106。 圖式32
107 108 109 86761 -163 - 200413354 經官能基化之吡啶係藉由譬如圖式32中所述之程序製成。 將厶氟基吡啶1〇7以鹼譬如LDA，在溫度低於約下處理， 且較佳為在約-78°C下，並以乾燥c〇2氣流使反應淬減，以形 成菸鹼酸108。或者，可使用固體c〇2(乾冰），較佳係在使用 之前，以N2乾燥。使酸1〇8轉化成鹵化醯1〇9，譬如經由以二 氯化亞硫醯處理，並在溫度高於約5(rc下加熱，且較佳係在 約回流下。 圖式33
2.聚合體緩血酸胺樹脂 氣取代之说淀110係藉由譬如圖式33中所述之程序製成。 使2-氯基菸鹼酸，以氯甲酸乙酯，於鹼譬如TEA存在下，在 約室溫之溫度下活化。與胺之反應，產生醯胺11〇。或者， 可使胺與氯化醯in偶合，譬如與聚合體承載之DIEA，以形 成醯胺110。經由以聚合體承載之緩血酸胺樹脂，處理反應 混合物，移除過量氯化醯。 圖式34
86761 -164. 200413354 胺基取代之4哚U0係藉由譬如圖式34中所述之程序製成 。使硝基4嗓啉m與N-甲基斗六氫P比咬酮，於Na〇Me存在下< ，在溫度高於約50°C下反應、’且較佳為在約回流了，以形成 3-經取代之㈣113。如前文討論之氫化作用，產生胺基⑸ 哚 114 〇 圖式35
烷基化W唑可藉圖式35中所概述之方法製成。於卜硝基啕 唑115在溶劑譬如THF中之溶液内，在溫度低於室溫下，較 佳係在約0°C下，添加強鹼，譬如NaH。添加烷基自化物， 譬如其中R”為甲基者，並於溫度約室溫下反應，而得丨_烷基 -6-硝基-1H-吲唑116。使硝基吲唑116氫化，譬如使用％氣層 ，於觸媒譬如Pd/C存在下，獲得1-取代各胺基_ικμ7?丨唑117。 圖式36
R5 Η
118
NBS
經溴化吲唑可藉圖式36中所概述之方法製成。在約室溫之 溫度下’將NBS慢慢添加至酸性溶液中，譬如TFA : 4 s〇^5 • 1)與第二-丁基-4-硝基苯118之混合物’而產生經溴化之化 合物119。 86761 -165 - 200413354 囷式37
經取代之苯胺3藉圖式38中所概述之方法製成。將μ(取代 )冬溴基斗硝基苯12〇 (其中RX為選自關於經取代Rl之可取得 取代基）與N-甲基六氲p比喷之混合物加熱，譬如使用或未使 用’谷W，較佳為未使用溶劑，在高於室溫之溫度下，較佳 為高於約100°C之溫度下，且更佳為約13<rc之溫度下，而得μ [5-(取代>2-硝基苯基]4-甲基六氫吡畊121。使硝基化合物121 氫化，譬如使用％氣層，於觸媒譬如Pd/C存在下，獲得‘(取 代甲基六氫峨畔基）苯胺122。 圖式38
1 · H2NNH2 2. HC(〇Et) 3 . H〇 V
三環狀雜環可藉圖式38中所概述之方法製成。將7_硝基_ 2,3,4·三氫異喹啉小酮123在POC13中，在高於室溫之溫度下， 較佳係在足供回流之溫度下加熱，以形成^氯基_7_硝基·3洚 -166- 86761 ，耵 3354 卞氫，、1啉124。使丨·氯基_7_硝基_3,4_二氫異喳啉η#溶於溶 制干，譬如THF，並添加H2NNH2。使瓦應物蒸發成殘留物， 然後與HC(OEt)3，在高於室溫之溫度下加熱，較佳為高於約乃 3溫度下’ JL更佳為約蚊之溫度τ，獲得硝基取代之 三環狀。氫化作用，譬如使用氏氣層，於觸媒譬如pd/c存在 下，獲得2-胺基-5,6,7·三氫-^4·三唑并[3,4_a]異喹啉125。
126 圖式39
戊醇
0K
0RX
128 ㈣醚可藉圖式39中所概述之方法製成。將㈣基撒 氫十坐-3-酮m ’以譬如BoC2〇與DMAP，在CHA中，於約 室溫之溫度下進行保護，而得經保護之“肖基_2_氫^_3_嗣 。使已經S護之6-硝|_2·氫十坐-3_酮肖醇（其中以為適當取 代基’選自R上之T能取代基）及Ph3P，在譬如τΗρ與D· 之溶劑中’於約室溫之溫度下反應’獲得經保護之㈣某（ 4卜圭各基滕。使硝基中間物以譬如玛氣層，於觸媒譬如城c 86761 -167- 200413354 存在下氮化’而得歸你崎、/ 仵、”工保邊之6-胺基（吲唑基 與2-氣基菸鹼酸，在溶▲ 使胺127 、 在，合浏中，譬如醇，較佳為戊醇，在 罜溫之溫度下’較佳為在高 、 _。。之溫度下偶人，輝〜C之*度下，且更佳係在 °獲仵！偶合與經去除保護之化合物 12〇 °
129
囷式40
H2,Pcl/C
131 去除保護 參
氫5丨木基取代之羧醯胺可藉圖式40中所概述之方法，製 自/、私應之硝基吲哚啉129。例如，使3,3-二甲基-6-硝基+朵 啉129烷基&，譬如使用N•保護斗甲醯基六氫吡啶，於 NaHB(〇Ac)3與酸譬如冰Ac〇H存在下，及溶劑，譬如二氯甲燒 86761 -168- 200413354 ，在約室溫之溫度下進行，獲得經烷基化之氫茚130。經烷 基化之氫茚130之氫化作用，譬如使用H2氣層，於觸媒譬如 Pd/C存在下，於溶劑譬如醇較佳為MeOH存在下，獲得胺基 中間物131。或者，可使用其他氫化方法，譬如Fe粉末與NH4C1 。胺131之偶合，譬如使用2-氯基菸鹼酸與DIEA、HOBt及EDC ，在溶劑譬如CH2Cl2t，於約室溫之溫度下，提俣經保護之 羧醯胺132，其在去除保護與烷基化時，個別產生本發明之 其他化合物133與134。或者，使胺131與氯化2-氟基菸鹼醯 反應，以形成2-氟基於驗龜胺，其可被统基化，譬如在圖式 10所示者。 圖式41
經取代之苯胺可藉由圖式41中所概述之方法製成。將1-甲 基斗六氫吡啶酮135添加至強鹼譬如LihMDS在溶劑譬如THF 86761 -169- 200413354 中之溶液内，在溫度低於室溫下，較佳為低於約-50°C，更 佳為約-78°C下。使Tf2NPh與晞醇化物，在約室溫之溫度下反 應，而得磺酸1-甲基斗(1，2,5,6-四氫）吡啶基-(三氟甲基）醋。將 此三氟甲烷磺酸酯中間物、雙（品吶可基）二硼、醋酸鉀、 PdCl2(dppf)及dppf，在溶劑譬如二氧陸圜中之混合物，在溫度 高於室溫下加熱，較佳為在溫度高於約50°C下，且更佳為在 溫度約80°C下，獲得4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基（4-1，2,5,6-四氫吡啶 基）)-1，3,2-二氧硼伍圜136。經取代之苯胺137係製自1，3,2-二氧 侧伍圜136，譬如以胺處理，於U，_雙（二苯膦基）二環戊二烯 鐵-二氯化鈀與鹼譬如K2C〇3存在下，在溶劑譬如DMF中，在 溫度咼於室溫下，‘較佳為在溫度高於約5〇°C下，且更佳為在 溫度約80°C下進行。 圖式42
硝化作用
經取代之笨胺可藉圖式42中所概述之方法製成。將4-氰基-斗表基八氫吨咬鹽酸鹽138，以驗譬如KOH處理，在溫度高 於室温下’較佳為在溫度高於約100。〇下，且更佳為在溫度 約160C下進行，以提供苯基六氫吡啶139。苯基六氫吡啶 86761 -170- 200413354 之烷基化作用，譬如以甲醛與NaCNBH3，在譬如CH3 CN之溶 劑中，使用足夠酸，以保持反應pH值接近7，以提供經燒基 化之六氫峨症140。苯基六氫p比淀140之硝化作用，譬如使用 h2so4與發煙hn〇3，在溫度低於室溫下，且較佳為在約〇°C 下，獲得硝基中間物141。硝基中間物141之氫化作用，譬如 使用H2氣層，於觸媒譬如Pd/C存在下，於溶劑譬如醇，較佳 為MeOH存在下，獲得胺基中間物142。 圖式43
1-甲基六氩p比p井 EDC, CH2C12
經取代之醯胺可藉圖式43中所概述之方法製成。使3-硝基 桂皮酸143與1-甲基六氫吡畊，於EDC與溶劑譬如CH2C12存在 下，在約室溫之溫度下偶合，獲得羧醯胺144。 圖式44
保護 145
146
-.Ns Cul PdCl2(PPh3) TEA
147 _ 氩化作用
148 NH2 去除保護 -- 149 經取代之苄基胺可藉由圖式44中所概述之方法製成。使經 取代之溴基芊胺145，其中Rla為關於R1所述之取代基，以譬 86761 -171 - 200413354 如Boc2〇，於鹼存在下，譬如TEA，在適當溶劑譬如CH2C12 中進行保護。使經保護之溴基苄胺146烷基化，譬如以1-二 甲胺基-2-丙炔，於觸媒存在下，譬如PdCl2(PPh3)2與Cul，於 鹼存在下，譬如TEA，在溫度高於室溫下，較佳係在高於約 50°C之溫度下，且更佳係於約l〇〇°C之溫度下，譬如在密封管 中，以形成丙炔基苄胺147。使丙炔基苄胺，譬如以H2，於 Pd(〇H)2與MeOH存在下氫化，以提供丙基芊胺148。譬如以強 酸，譬如TFA，進行去除保護，以移除Boc保護基，產生丙 基芊胺149。 圖式45
經取代之苄基胺可藉由圖式45中所概述之方法製成。使經 保護之漠基爷胺146燒基化，譬如以決丙醇，於觸媒存在下 ，譬如PdCl2(PPh3)與Cul，於鹼存在下，譬如TEA，在高於室 溫之溫度下，較佳為高於約50°C之溫度下，且更佳為在約1〇〇 °C之溫度下，譬如在密封管中，以形成經保護之羥基丙炔基 芊胺150。將經保護之羥基丙炔基芊胺，以N-甲基嗎福啉氧 化物處理，於觸媒存在下，譬如過釕酸四丙基銨，以形成 醛中間物。還原胺化作用，譬如藉由添加嗎福啉與NaBH(OAc)3 ，係提供嗎福啉基衍生物。譬如使用強酸，譬如TFA，進行 86761 -172- 200413354 去除保護，以移除Boc保護基，產生丙基爷胺151。 圖式46
152 搖 經取代之胺基甲基化合物係藉由譬如圖式46中所述之程序 製成。使鹵基化合物152與炔類反應，於PdCl2(PPh3)2與Cul存 在下，與鹼，在高於約50°C之溫度下加熱，且較佳係於約100 °C下，譬如在密封容器中，以提供經取代之炔類153。 圖式47
158 155 經取代之雜環可藉由圖式47中所發現之方法製成。使氣-雜環154 (其中LG為OH)與胺155，於適當溫度譬如超過約100 °C之溫度下偶合，獲得2-取代之胺基-菸鹼酸156。使2-取代之 胺基-菸鹼酸156與經取代之胺，於偶合試劑譬如BOP-C1，與 鹼譬如TEA存在下反應，以形成2-取代之胺基-菸鹼醯胺157 86761 -173 - 200413354 。或者，使氯化2-氯-菸鹼醯154 (其中LG為Cl)首先與R2-NH2 偶合，譬如於驗存在下，例如NaHC〇3，在適當溶劑譬如Ip〇H 或CH2C12中，以形成醯胺158，然後與胺155偶合，而產生2-取代之胺基-菸鹼醯胺157。在A為富含7Γ-電子雜環之情況下 ，可於超過約100°C之下溫度，較佳為約160°c下，添加KF， 譬如40% KF /氧化鋁在ΙρΟΗ中，自158形成157。 圖式48
Pd(OAc) PPh3 TEA
Pd-C EtOH
2,3,4,4\9,9&-六氫-11«-氮-莽-6-基胺，可藉由圖式48中所發現 之方法製成。使硝基苄基吡啶159烷基化，譬如使用Mel， 於TBAI與鹼存在下，以形成吡錠化合物160。使吡錠化合物160 鹵化，譬如以NBS溴化，以形成經溴化之吡錠化合物161， 使其還原，譬如以NaBH4，以形成四氫比淀類162。Heck型 偶合會釋出三環化合物163，使其經由催化氫化作用還原， 譬如利用Pd-C，以形成六氫苐164。或者，可使吡錠鹽160經 86761 -174- 200413354 由譬如NaBH4，在溶劑譬如Me〇H^，還原成四氫吡啶i65。 可使硝基苯基化合物165還原，譬如使用催化氫化作用，而 產生雙環狀苯胺166。 於圖式丨_48中所定義之起始化合物’若必要亦可具有呈保 護形式之官能基存在’及/或呈鹽形式’其條件是有可形成 鹽之基團存在’且呈鹽形式之反應係為可行。若想要如此 ，則可使一種式Ι·ΧΙΙΙ化合物轉化成另一種式Ι〇αιΙ化合物或 其Ν-氧化物；可使式观化合物轉化成鹽；可使式顧化 合物之鹽轉化成自由態化合物或另一種鹽；及/或可將式工_ XIII兴構化合物之混合物分離成個別異構物。 /氧化物可以已知方式獲得，其係使式咖ζ化合物與過 氧化氫或過酸’例如3_氯基過氧·苯甲酸，於惰性溶劑叫如 二氯甲烷中，在約_10_35。〇間之溫度下，譬如約-室溫下反 應0 ，若-或多種其他官能基，例如羧基、祕、胺基或㈣欲 予或需要在式I-XIII化合物中或在式pxm化合物之製備中被 保護’因其不應參與反應，則其係為譬如通^於肤化^合 物與頭孢菌素及青霉素以及核酸衍生物與糖類合成中之： 保護基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官能基 ’以防止不期望之副反應，譬如酸化作用、鍵化作用、b = 化作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之特二 是其有助於容易地移除，意即無不期望之副反岸、，底刑: 係藉由溶劑分解、還原作用、光解作用，或亦藉由酵：活 86761 -175- 200413354 性，例如在類似生理學條件之條件下，且其不存在於最終 產物中。專家明瞭或可容易地確立何種保護基適合上文與 後文所提及之反應。 此種官能基藉此種保護基之保護、保護基本身及其移除反 應，係描述於例如標準參考著作中，譬如J. F. W. McOmie/有 機化學上之保護基"，Plenum出版社，London與New York，1973， 丁· W. Greene，” 有機合成上之保護基 n，Wiley，New York 1981，” 肽’’， 第3卷（編輯者：E. Gross與J. Meienhofer)，大學出版社，London與 New York 1981，nMetitiodenderOrganischenChemien(有機化學方法）， Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg thieme Verlag，Stuttgart 1974，Η·-D. Jakubke 與 H. Jescheit，"Aminosauren，Peptide，Proteine”（胺基酸、肽 、蛋白質），VerlagCliemie，Weinheim，Deerfield Beach 及 Basel 1982，及 Jochen Lehmann，"Chemie der Kohlenhydrate ·· Monosaccharide und Derivate’’ (碳水化合物化學：單醣與衍生物），Georg thieme Verlag，Stuttgart 1974 中。 在按需要進行之其他處理步騾中，起始化合物中不應參與 反應之官能基，可以未經保護形式存在，或可被例如一或 多種在上文”保護基”中所提及之保護基保護。然後，，根 據其中所述方法之一，將保護基全部或部份移除。 具有可形成鹽基團之式I-XIII化合物之鹽，可以本質上已 知之方式製成。因此，式I-XIII化合物之酸加成鹽，可經由 以酸或以適當陰離子交換試劑處理而獲得。亦可使具有兩 個酸分子之鹽（例如式Ι-ΧΙΠ化合物之二齒化物）轉化成每化 合物具有一個酸分子之鹽（例如單化物）；這可經由對熔融 86761 -176- 200413354 體加熱，或例如經由以固體在高直命 具工及冋溫下加熱，例如130 至170°C，每分子之式Ι-ΧΙΠ化合物 一 、個分子酸而達成。 通常可使鹽轉化成自由態化合物， 、 初例如經由以週當鹼性劑 處理，例如以鹼金屬碳酸鹽、鹼令厪 屬虱碳酸鹽或鹼金屬氫 氧化物，典型上為碳酸鉀或氫氧化麵。 式I-XIII化合物’其中z為氧，可祐姓 」筱轉化成個別化合物，其 中Z為硫，例如利用適當硫化合物 口物例如使用與LaWesson氏 試劑（2,4-雙-(4-甲氧苯基）_丨，3-二硫_2 此么4-一螂四圜_2,4-二硫化物）
之反應’在鹵化烴譬如CH2C12或非皙早地★十丨辟L 2 2々升貝于性落劑譬如甲苯或二 甲苯中，於溫度約30°C至回流下進行。 此處所述之全部處理步驟，可在已知反應條件下進行，較 佳係在明確提及之條件下，於溶劑或稀釋劑不存在下，或 經常於其存在τ ’較佳為譬如對所使用之試劑呈惰性，且 能夠使其溶解者’於觸媒、縮合劑或中和劑不存在或存在 下，例如離子交換劑’典型上為陽離子交換劑，例如呈Η+ 形式，依反應及/或反應物類型而定，在降低、正常或提高 溫度下，例如在約_100。〇至約19〇。〇之範圍内，較佳為約 至約150°C，例如在約损至約6(^下，在室溫下，在約⑶至 約4〇°C，或在所使用溶劑之沸點下，於大氣壓下或在密封容 器中’若適當則於壓力下’及/或在惰性大氣中，例如於氯 或氮氣下。 鹽可存在於所有起始化合物與短暫物質中，若其含有可形 成鹽（基團時。鹽亦可於此種化合物之反應期間存在，其 條件是反應不會因而被擾亂。 86761 -177 - 200413354 在某些情況中，典型上係在氫化方法中，可達成立體選擇 性反應，允許例如個別異構物之較易於回收。 可自其選擇適用於討論中之反應之溶劑，係包括例如水， 酉曰類，典型上為低碳烷基_低碳烷酸酯類，例如醋酸乙酯， 醚類，典型上為脂族醚類’例如乙i或環狀㈣，例如· ，液體芳族烴類，典型上為苯或甲苯，醇類，典型上為動h 、mom丙醇、π>0Η，腈類，典型上為ch3cn，函化煙類 ，典型上為CH2C12，酸酿胺類，典型上為聊，驗類，典型 上為雜環族氮驗，例如Μ，幾酸類，典型上為低碳燒叛 酸類，例如娜，羧酸肝類’典型上為低碳燒酸賴，例 如醋酸奸’環狀、線性或分枝狀烴類，典型上為環己燒、 己坑或異戊燒’或此等溶劑之混合物，例如水溶液，除非 在万法之說明中另有述及。此種溶劑混合物亦可使用於處 理中，例如層析。 本發明亦關於此方法之一些形式，其中吾人係從一種可在 任1 可階段下獲得之化合物開始作為短暫物質，且進行遣漏 2驟，或於任何階段下停止此方法，或在反應條件下形 己始物質’或使用該起始物質，呈反應性衍生物或鹽形 產生一種可利用根據本發明之方法獲得之化合物， ^處理Θ化合物。於較佳具體實施例中’吾人係從會 5上文被描述為較佳之化合物之起始物質開始。 :曰I化口物’包括其鹽’亦可以水合物形式獲得，或其 、、:可包含例如用於結晶化作用之溶劑（以溶劑合物存在）。 新穎起始物質及/ $ + ' 中間物，以及其製備方法，係同樣地 86761 -178- 200413354 為本發明之主題。於較佳具时施例巾，係使用此種起始 物質’而經如《擇之反應料，係域得能夠獲得較佳 化合物。 本發明之起始物質係為已知’係為市購可得，或可以類似 或根據此項技藝中已知之方法合成。 例如，胺1可藉由其相應硝基之還原而製成。此還原作用 較佳係於適當還原，割，譬如氯化錫⑻，或氫存在下，於適 當觸媒譬如阮尼鎳（然後，較佳料壓力下使用氫，例如^ 於2與20巴之間）或叫存在τ，在適當溶劑中進行，例㈣ ’譬如MeOH。反應溫度較佳係在約叱與約㈣之間 是約15°C至約3(TC。 、 還原之 中所述 亦可在祕化合物形成後似上述硝基化合物 反應條件下，使確基化合物還原。這將排除如圖式工 保護自由態胺基之需要。 於起始物質之製備中， 應被保護。較佳保護基 文或實例中。 若必要則不參與反應之現存官能基 、其引進及其移除，係被插述於:
所有其餘起始物質均為 友士战牝殉报據已知万法製備， 件’特別是’其可使用如實例中所述之方㈣ 一般而言，本發明化合物可具有一或多個不 ，i備 且因此能夠以光學異構物形 〆 、舟碳原子 構物形式以及以其外消旋 合物形式存在。井聲昱姓仏 Γ ’肖万疋; 尤子并構物可根據習用方法， 混合物之解析而獲得，你丨# 3 卜消2 ^ ^例如藉由非對映異構、 經由以光學活性酸或驗 風 < 形成 欠理。通當鉍之X例為酒石酸、二 86761 -179- 200413354 乙醯暴酒石酸 个〒酿基酒石酸 及樟腦磺酸、然後藉由結晶化作用，分離非對映異構物之 混合物著自此等鹽釋Μ學活性驗1於分離光學異 =d Τ、同方法，係涉及使用經最適宜地選擇以使對 掌異構物之分離達到最大程度之對掌性層析管柱。又另一 種可採用之方法，係涉及經由使本發明化合物與呈活化形 式之光學上純酸或光學上純異氰酸酯反應，以合成共價非 對映異構物分子。可將經合成之非對映異構物 : 分離：譬如層析、蒸餾、結晶化作用或昇華作用，然後： /、欠解—以釋放對掌異構上純化合物。本發明之光學活性 化：物可：樣地利用光學活性起始物質獲得。此等異構物 可王自由態酸、自由態鹼、酯或鹽形式。 本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此係以外 消旋物興外消旋混合物、呈比例混合物、單一對 ^固別非對映異構物及非對映異構混合物存在。此等化八 物4所有此種異構形式，均明確地包含在本發明中。 本發明化合物亦可以多重互變異構形式表示，例如 文所示者： 如了
中所述化合物之所有互變異構开3 本發明係明確地包括本文 式。 此等化合物亦可以順式 或反式-或E-或Z-雙键異構形式存 86761 -180. 200413354 在。此種化合物之所有此種異構形式，均明確地包含在本 發明中。本文中所述化合物之所有結晶形式，均明確地包 含在本發明中。 於環部份基團（例如苯基、噻吩基等）上之取代基，可連接 土特疋原子，而其中其係意欲固定至該原子，或其可被書 出禾連接至特定原子，而其中其係意欲連接在尚未被Η(氫） 以外之原子取代之任何可取用之原子處。 本發明化合物3含有連接至另一個環系統之雜環系統。此 種雜環系統可經過此環系統中之碳原子或雜原子連接。 或者，本文中所騎任何化學式之化合物，可根據本文中 所描述之任何方法合成。在本文所描述之方法中，步驟可 以替代順序進行，並可在並a 在其《則或之後進行另外之保護/去 驟，需要而定。此方法可進-步包括適當反應
DIE1用&括情性落劑，纟他試劑，譬如驗（例如LDA _ 。 觸媒及上述 < 鹽形式。中間物 '經分離，或就地繼绩 、丄 "運仃使用或未使用純化。純化方 4此項技藝中已知的，且包括例如結晶化作用、芦析( 硬相與氣/目、模擬移動床(亀”)）、萃取、蒸餘、研製\逆 相騰寺。反應條件，譬如溫度、延續時間、壓力及大氣( 惰性氣體，周圍環境、… 壓力及大軋( 整以適合反應。）係'為此項技藝中已知的，且可經調 正如熟練技師可明臨 請案中所描述…的，上文合成圖式並非意欲包括本申 合清單。並他·;：;Γ化合物可藉以合成之所有方式之综 π係為—般熟諳此項技藝者所顯而易見的 86761 -181 - 200413354 。此外，上述各種合成步驟可以替代順序或次序進行，以 獲得所要之化合物。可用於合成本文中所述抑制劑化合物 之合成化學轉變與保護基操作法（保護與去除保護），係為 此項技藝中已知的，且包括例如在R· Larock，#合亦襪#變， VCH 出版社（1989); T.W. Greene 與 P.G.M· Wuts，才譏合 4 之蘇諼 J， 第 3 版，John Wiley & Sons (1999) ; L. Fieser 與 M. Fieser，才禮合 4 之 Fieser Fieser M 0 ? John Wiley & Sons (1994) ； A· Katritzky 與 A. Pozharski，雜環化學手冊第 2 版（2001) ; M. Bodanszky，A· Bodanszky :废合 A 之 # 著 Springer-Verlag，Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne '•有機合成中藉由鋁-與硼氫化物之還原作用，％ 1版 VCH，1997.;及L· Paquette編著，亦襪合4試漱之，样全#， John Wiley & Sons (1995)中所述者。 本發明化合物可藉由附加適當官能基而被改質，以加強選 擇性生物學性質。此種改質作用係為此項技藝中已知的， 且包括增加生物學浸透至特定生物學隔室（例如血液、淋巴 系統、中樞神經系統）中、增加口服可利用性、增加溶解度 以允許藉由注射投藥、改變新陳代謝作用及改變排泄速率 者。 下述實例含有式I-XIII化合物製備方法之詳細說明。此等 詳細說明係落在其範圍内，且用以舉例說明上述一般合成 程序，其係構成本發明之一部份。此等詳細說明係僅為說 明目的而提出，並不意欲作為本發明範圍之限制。 除非另有指明，否則所有物質均得自市售供應商，並使用 之而無需進一步純化。無水溶劑，譬如DMF、THF、CH2C12 86761 -182- 200413354 及甲苯，係得自Aldrich化學公司。涉及空氣-或水份-敏感性 之化合物之所有反應，均在氮大氣下進行。急驟式層析係 使用Aldrich化學公司矽膠（200-400網目60A)或Biotage預填充管 柱進行。薄層層析法（TLC)係以Analtech凝膠TLC板（250微米） 進行。預備之TLC係以Analtech矽膠板（1000-2000微米）進行。 預備之HPLC係於Beckman或Waters HPLC系統上進行，以0.1 % TFA/H2〇與0.1% TFA/CH3CN作為流動相。流率係於20毫升/分 鐘下，且使用梯度方法。iHNMR光譜係以在400MHz下操作 之超導FTNMR光譜儀，或Varian300MHz儀器進行測定。化學 位移係以距内標準四甲基矽烷低磁場之ppm表示。全部化合 物均顯示與其指定結構一致之NMR光譜。質譜（MS)係於Perkin Elmer- SCIEX API 165電噴霧質譜儀（正及/或負）或HP 1100 MSD LC-MS上，以電噴霧離子化作用與四極偵測法測得。所 有份數均為重量比，而溫度係以攝氏度數表示，除非另有 指出。 使用下列縮窝 • Ac〇H - 醋酸 Α〇2 0 ~ 醋酸酐 ΑΙΒΝ- 2,2匕偶氣雙異丁月青 Ar- 氬 AgS04- 硫酸銀 A1C13 - 三氯化鋁 ATP- 腺苷三磷酸 bh3- 硼烷 86761 -183 - 200413354
Boc -Boc2 〇-BOP -Cl-Br2 -BSA-t-BuOH -CAN- CH3 CN5 AcCN - ch2 Cl2- CH313 Mel- CC14- CCI3- c〇2- Cs2C〇3- DIEA- Cul- CuCN- DCE- DEAD- DIEA - dppf - DMAP- DMAC- DMF- 第三-丁氧羰基 Boc 雙（2-酮基-3-四氫嘮唑基）氯化次膦醯 溴 牛血清白蛋白 第三-丁醇 硝酸按錄（IV) 乙腈 二氯甲烷 破甲烷，破化甲燒 四氣化碳 氯仿 二氧化碳 碳酸铯 二異丙基乙胺 破化銅 氰化銅 1，2-二氣乙燒 偶氮二羧酸二乙酯 二異丙基乙胺 1，1-二苯基膦基二環戊二烯鐵 4-(二甲胺基 >比啶 N，N-二甲基乙醯胺 二甲基甲醯胺
86761 -184- 200413354 DMSO- 二甲亞颯 DTT- 二硫基蘇糖醇 EDC? EDAC - 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 EGTA- 乙二醇-雙（/5-胺基乙醚）-N，N，N’，N’-四醋酸 EtOAc - 醋酸乙酯 EtOH- 乙醇 Et2 0 - 乙酸 Fe- 鐵 g- 克 h - 小時 HATU 讎 六氟磷酸〇-(7-氮苯并三唑小基）-N，N，N’，NL 四甲基錁 歲 h2〇- 水 HC1- 鹽酸 H2S〇4- 硫酸 h2nnh2- 肼 HC(0Et)3- 原甲酸三乙酯 hcho5 h2co- 甲醛 HC〇2Na- 甲酸鈉 HOAc, AcOH - 醋酸 HOAt- 1-羥基-7-氮苯并三唑 HOBt- 羥基苯并三唑 Ip〇H- 異丙醇 86761 -185- 200413354 KF- 氟化鉀 K2 C〇3 - 碳酸鉀 KHMDS - 鉀六甲基矽氮烷 kno3- 硝酸鉀 KOAc- 醋酸鉀 KOH- 氫氧化鉀 LAH? L1AIH4- 氫化鋰鋁 LDA- 鋰二異丙基胺 LiCl- 氯化鋰 LiHMDS - 六甲基二矽氮化鋰 MeOH- 甲醇 MgCl2- 氯化鎂 MgS04 - 硫酸鎂 mg- 毫克 ml - 毫升 MnCl2- 二氯化錳 NBS_ N-溴基琥珀醯亞胺 NMO- 4-甲基嗎福啉N-氧化物 NMP- N-甲基四氫吡咯酮 N3-2 SO4 - 硫酸納 Na2 S2 O5 - 偏亞硫酸氫#3 NaHS03 - 亞硫酸氫鈉 NaHC〇3 - 碳酸氫鈉 N3.2 CO3 碳酸鈉 86761 -186- 200413354
NaCl- 氯化納 NaH- 氫化鈉 Nal- 碘化鈉 NaOH- 氫氧化鈉 NaOMe - 甲醇鈉 NaOEt - 乙醇納 NaCNBH3 - 戴基棚氯化納 NaBH4 - 测氫化#3 NaN02 - 硝酸鈉 NaBH(OAc)3 - 三乙醯氧基硼氫化鈉 NH4C1- 氯化銨 n2- 氮 Pd/C- 鈀/碳 PdCl2 (PPh3 )2. 氯化鈀雙（三苯膦） PdCl2 (dppf)- 1，1-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵氯化鈀 Pd(PPh3 )4- 肆三苯膦1巴 Pd(OH)2- 氫氧化鈀 Pd(〇Ac)2- 醋酸鈀 PMB- 對甲氧基苄基 POCI3 - 氯化磷醯 PPh3- 三苯膦 Pt02- 氧化鉑 RT - 室溫 Si〇2- 矽膠 86761 •187· 200413354 S〇C12 - 二氯化亞硫醯 TBAI - 琪化四丁基按 TBTU- 四氟硼酸0-(1Η-苯并三唑-1-基^Ν,Ν,Ν’,Ν’- 四甲基錁 TEA - 三乙胺
Tf2NPh- N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺 TFA - 三氟醋酸 THF - 四氫咬喃 TPAP- 過釕酸四丙基銨
Tris-HCl - 參（經曱基）胺基甲烷鹽酸鹽
Zn讎 鋅 【實施方式】 製備I - 3_硝基_5_二氣甲基-驗 將1-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基-苯（10克，Aldrich)與吡啶-HC1 (41.8克，Aldrich)混合在一起，並於210〇C下，在開口燒瓶中， 於不含溶劑下加熱。2.5小時後，使混合物冷卻至室溫，並 於IN HC1與EtOAc之間作分液處理。將EtOAc離份以IN HC1 (4x) 、鹽水（lx)洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮，形成3-硝基-5-三氟甲基-酚，為灰白色固體。 製備Π - l-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-六氫吡啶 使3-硝基-5-三氟甲基-酚（8.81克）溶於THF (76毫升）中。添加 l-Boc-4-羥基-六氫吡啶（8_81 克，Aldrich)與 Ph3P(11.15 克），並使 溶液冷卻至-20°C。逐滴添加DEAD (6.8毫升，Aldrich)在THF (36 毫升）中之溶液，溫度保持在-20與-10°C之間。使反應物溫熱 86761 -188- 200413354 至室溫’並揽拌過夜。於真空中濃縮反應物，並以己垸研 製。藉過濾移除黃色固體，並以Et2〇 (25毫升）與己烷洗滌。 將白色濾液以INNaOH (2x)、鹽水（ΐχ)洗滌，並使己垸層以 Na2 S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質以急 騾式層析純化（Si〇2，5-10% EtOAc /己烷），獲得1-b〇c_4-(3-硝基 -5-二氣甲基-冬氧基氯卩比咬。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (S)-l-Boc-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基 >四氫吡咯。 b) (R)-l-Boc-[2-(5-硝基-2-三氟曱基苯氧基甲基p四氫吡咯。 c) ⑻l-Boc-2-(3-硝基·5-三氟甲基_苯氧基甲基 >四氫吡咯。 d) 4-(2-第三-丁基-5-硝基-苯氧基甲基）小甲基-六氫吡啶。 e) (S) l-Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基 >四氫吡咯。 f) l-Boc-3-(5-硝基-2-五氟乙基_苯氧基甲基）一氮四圜。 g) N-Boc-[2-(5-硝基1五氟乙基-苯氧基 > 乙基]胺。 h) (R) 3-(2-第二-丁基-5-硝基-苯氧基甲基）小B〇c-四氫吡咯。 1) 3·(2-第三-丁基-5-硝基-苯氧基甲基）+B〇c一氮四圜。 j) (S)-l-Boo[2-(5-硝基1第三-丁基苯氧基甲基]_四氫吡咯。 k) (S) 3-(2-第三-丁基-5_硝基·苯氧基甲基H_B〇c•四氫吡咯。 l) (R)-l-B〇C-[2-(5-硝基1第三-丁基苯氧基甲基四氫吡咯。 製備ΠΙ · l-B〇C-4-(3-胺基：三氟甲基·苯氧基)_六氫吡啶·· 使l-B〇C-4-(3-硝基j三氟甲基·苯氧基）·六氫吡啶（47〇毫克）溶 於MeOH(12毫升）中，並添加⑽^⑼毫克）。以味短暫噴射後 ，將此合物於H2下攪拌6小時。藉過濾移除觸媒，並使Me〇H 备〉夜在真空中濃縮，而產生1-B〇c_4-(3_胺基_5•三氟甲基-苯氧 86761 •189- 基）-六氫吡啶，為灰白色泡沫物。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) l-B〇C-2-(3-胺基_5_三氟甲基_苯氧基甲基）·四氫吡咯。 b) 2-(3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基甲基甲基_四氫p比咯。 c) [>(1-甲基π氫吡哫_4_基氧基）_吡啶_4_基]〒胺。ESI (M+H)= 222. d) P-(2-嗎福啉斗基_乙氧基 >吡啶冰基]〒胺。 e) [2-(2_嗎福啉冬基-丙氧基）·吡啶冰基]甲胺。 f) [2-(1-甲基-四氫吡咯基甲氧基）_吡啶冰基]甲胺。ESIMS : (M+H) = 222. g) (4-胺基甲基-峨啶丨基K3_嗎福啉斗基_丙基）_胺。esi MS : (M+H) = 251. h) 4-第二-丁基-3-(1-甲基-六氫吡啶冰基甲氧基苯胺。 1) 4-第二-丁基-3-(2-六氫吡啶基·乙氧基）_苯胺。 j) 3-(1-甲基·六氫吡啶·4·基甲氧基>4_五氟乙基-苯胺。 k) 3-(1-異丙基-六氫吡啶_4·基甲氧基）冰五氟乙基·苯胺。 l) ⑸3-環氧乙烷基甲氧基冰五氟乙基-苯胺。 m) 3-(2-四氫吡咯小基-乙氧基）冬三氟甲基-苯胺。 n) 3-(2-六氫吡啶+基-乙氧基>4_三氟甲基_苯胺。 〇) (S) 3-(l-B〇c-四氫吡咯基甲氧基Μ·五氟乙基·苯胺。 p) (R) 3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）_4_五氟乙基-苯胺。 q) ⑻3-(1-甲基-四氳吡咯-2_基甲氧基）-5_三氟甲基_苯胺。 r) (S) 3-(1-甲基-四氳吡咯冬基曱氧基）-5-三氟甲基-苯胺 s) ⑻3-環氧乙烷基甲氧基|五氟乙基·苯胺。 86761 -190- 200413354 t) (R) 2-(5-胺基-2-五氟乙基-苯氧基）],氫吡咯]_基_乙醇。 u) 3-(l-Boc—氮四圜各基甲氧基>4•五氟乙基_苯胺。 v) 3-(2-(B〇c-胺基）乙氧基）-4·五氟乙基·苯胺。 w) 6-胺基_2,2_二甲基苯并⑴4]十井各酉同。M+H 193·2.計算值 192.1. X) 2,2,4-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]。号畊-6-基胺。 y) 1-(6-胺基_2,2-二甲基_2,3_二氫-苯并[M]十井斗基）乙酮。 M+H 221.4.計算值 220.3. z) [2-(1-一苯甲基一鼠四圜各基氧基X咬基]-甲胺。 aa) [2-(1-甲基-穴氫吡啶-4-基甲氧基）·吡啶_4_基 > 甲胺。Μ+Η 236·3_ 計算值235.2. ab) H4-BOC-六氫吡畊小基甲基>5_三氟甲基_苯胺。Μ+Η 36〇·3. ac) 2-Boc-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7-基胺。 ad) 3-嗎福啉-4-基甲基-4-五氟乙基-苯胺。 ae) 3-(4-甲基六氫吡啼小基甲基）·4_五氟乙基·苯胺。μ+η41〇 3· 計算值409.4. af) 7-胺基-2-(4-甲氧基-罕基）-4,4-二甲基-3,4-二氫-2Η-異口奎4小 酮。Μ+Η 311.1. ag) 7-胺基-4,4-二甲基-3,4-二氫-2Η-異喳啉小酮。 ah) (3-胺基I三氟曱基-苯基K4-Boc-六氫吡畊小基）_曱酮。 M+H 374.3 ;計算值373. ai) 3-(4-Boc-六氫吡呼小基甲基）-5-三氟甲基-苯胺。 aj) 1-(7-胺基-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H_異喹啉冬基乙酮。 M+H 219.2. 86761 -191 - 200413354 ak) {2-[2·(1-甲基六氫吡啶冰基）乙氧基p比啶·4_基卜甲基胺。 al) {2-[2-(1-四氫吡嘻基）乙氧基p比啶_4•基}_甲基胺。 am) {2-〇(1-甲基峨P各-2-基）乙氧基吡啶_4_基卜甲基胺。 an) (2-氣-¾嗓-4-基）-甲胺。 ao) 3-(l-Boc—氮四圜·3·基甲氧基）-5-三氟甲基·苯胺。 ap) 4-第三-丁基各(1-Boc-四氫吡哈各基甲氧基）_苯胺。μ+η 385· aq) 4_第三-丁基-3-(l-Boc—氮四圜各基甲氧基 >苯胺。M+Na357. ar) (S) 4·第三-丁基-3-(l-Boo四氫吡咯1基甲氧基苯胺。 M+Na371· as) 3-第三-丁基冰(4-Boc-六氫吡畊-μ基）_苯胺 at) j-(1-甲基-7T虱峨淀-4-基）_5_三氟甲基-苯胺。 au) 3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃_6_基胺。 av) 3,9,9-二甲基-2,3,4,4&，9,9&-六氫-11^3-氮-棊-6-基胺。 aw) 4-〇甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶_4_基）_乙基]_苯胺係使用Et〇H 作為溶劑而製成。 ax) 4-第三-丁基-3-(4-四氫吡咯_1_基-丁 _丨_烯基）_苯胺。 ay) (R) 3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）-5_三氟甲基·苯胺。 az) (S) 3-(l-B〇c-四氫吡咯_2_基甲氧基）-5_三氟甲基_苯胺。 製備IV - l-Boc_4-{3_[(2-氟-吡啶-3-羰基)-胺基卜5_三氟甲基_苯氧基 }-六氫峨淀： 使l-Boc-4-(3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基）-六氫吡啶（4 37克）溶於 CH2C12(100 毫升）中，並添加NaHC03(2.4 克，Baker)。添加 2-氟 基吡啶-3-羧基氯（2.12克），將反應物在室溫下攪拌2.5小時。 過思反應说’並於真空中（辰縮’而產生黃色泡沐物。添加（3〇 86761 -192- % ) EtOAc /己烷，且woe冰{3_[(2·氟4啶_3•羰基）_胺基]氟 甲基-苯氧基卜六氫吡啶係以灰白色固體沉凝。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成：
a) 2-氟-N-[3-(3-六氫吡啶小基-丙基）_5-三氟甲基-苯基 >菸鹼 胺。 b) N-[4-第三-丁基-3·(2_六氫吡啶_丨·基·乙氧基）·苯基]·2_氟·菸鹼 酿胺。 c) 化[3,3-二甲基]-(1甲基-六氫吡啶斗基甲基）_2,3_二氯_取叫 哚-6·基]-2-氟-於鹼醯胺。 d) >1-[1-(2-二甲胺基-乙 基）_3,3·二甲基-；2,3_二氯·1H_，哚 _6•基]. 2-氟-於驗酿胺。 e) N-[3,3-:甲基WBoc-胺基）乙醯基）_2,3_二氫]Ή_吲嗓_6•基]. 2-敦-於驗感胺。 f) N-(4-乙疏基-2,2-二甲基-3,4_二氫-2H-苯并[I，4]吟喷基）_2•氟_ 菸鹼醯胺。M+H 344.5.計算值343.4. g) 2-氟-N-(2,2,4-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]巧p井-6-基）-芬驗酸 胺。M+H 316.2·計算值 315.1. h) N-(2,2-二甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]巧。井-6*•基）·2-氟-於 鹼醯胺。M+H 316.1.計算值315.10. i) 2-數-N-[3-(4-甲基-六氫峨呼·ΐ-基甲基）-5-三氟(甲基_苯基]-於 鹼醯胺。M+H 481·計算值480. j) 2-氟-N-(2-Boc-4,4-二甲基-l，2,3,4-四氫-異p奎淋-7-基）-於驗酸胺 〇 M+H400. k) 2-氟-N-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基）-4-五氟乙基-苯基]-菸 86761 -193- 200413354 鹼醯胺。Μ+Η447·0·計算值446. l) 2·氣_Ν_(3-嗎福淋_4_基甲基_4_五氟乙基_苯基）_菸鹼酿胺 m) 2-氣-Ν-[4-蛾苯基]-於驗酿胺。 η) 2-氟善(4,4-二甲基小酮基·1，2,3,4-四氫-異喹啉；基 >菸 胺。M+H 314.0,計算值 311. 、 鹼醯 〇) 2-氟-N-[3-(4-Boc-六氫吡呼-1-羰基）-5-三氟甲基-苯基]、菸蛉 胺。M+H495 ^ •苯基菸鹼 P) 2-氟-N-[3-(4-Boc-六氫吡啡-1-基甲基>5-三敦甲基 醯胺。Μ+Η 483·3 ;計算值482.
q) Ν-(2-乙醯基-4,4_二甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7_基从氣·終驗 醯胺。Μ+Η430.0. ' r) Ν_[3,3-二甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶冰基）_2,3_二氫叫噪$ 基]-2-氟-菸鹼醯胺。Μ+Η 383.2 ;計算值382.5. s) Ν-(4-第三··丁基苯基）-2-氟基菸鹼醯胺。 t) N-(4-三氟甲基苯基）-2-氟基菸鹼醯胺。 u) 2-氟-N-[3-(l-Boc —氮四圜-3-基甲氧基）-5-三氟甲基·苯基]•莽 鹼醯胺。M-H 468.2 ;計算值469.16. v) 2-氟-N-[3-(l-Boc-—氮四圜-3-基甲氧基）·4-第三-丁基_苯美] 於驗酸胺。 w) (S) Ν-[4-第三-丁基-3-(l-Boc-四氫外1：咯-2-基甲氧基）_苯基]•氟 -於驗龜胺。M+Na 494. X) N-[3-(l-甲基-六氫吡啶冬基）-5-三氟甲基-苯基]-2-氟-於鹼酿 胺係以K2C〇3代替NaHC〇3製成。 y) N-(3-溴基-5-三氟甲基·苯基）-2-氟姜鹼醯胺。 86761 •194- Z) 2-貌批(3,9,9-三甲基兑恤’咖-六氫-脱-氮-葬各基㈣鹼 醯胺。 aa) 2-氟-Ν-{4-[1-甲基小(1-甲基_六氫吡啶冰基）_乙基]_苯基卜菸 驗醯胺 ab) 怵[3,3-二甲基-l-(i-Boc_六氫吡啶 _4_基甲基）_2,3-二氫]Η^?κ 6-基]-2-氣-芬驗酿胺。 製備V - 1-；8〇〇4_{3_[(2_氣_?比淀-3-羰基）_胺基】_5_三氟甲基苯氧基 卜六氫ρ比淀 l-Boc-4-{3-[(2-氯-咐啶-3-羰基）-胺基]-5-三氟甲基·苯氧基卜六氫 叶匕違係藉由類似在製備l-Boc-4-{3-[(2·氟-峨啶·3·羰基）_胺基]-5-二氟甲基-苯氧基卜六氫峨淀中所述之程序，製自l_B〇c_4_(3-胺 基-5-三氟甲基-苯氧基）-六氫吡啶與2-氯吡啶各羰基氯。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) N-(4-第三-丁基各硝基-苯基）-2-氯-於鹼醯胺。 b) 2-氯-N-l>(3-六氫吡啶-1-基-丙基三氟甲基_苯基p菸鹼醯 胺。 c) 2-氯-N-[3-(3-嗎福啉-4-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺。 d) 2-氯-N-[3-(l-甲基7T氫吡啶-4-基）-5-三氟曱基-苯基]-菸鹼醯胺。 e) 2-氯-N-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基）冰五氟乙基_苯基]· 於驗酸胺。 f) 2-氣-N-[3-(l-異丙基-六氫吡啶-4-基甲氧基>4-五氟乙基-苯基 ]-菸鹼醯胺。 g) (S) 2-氯-N-[4-(環氧乙烷基曱氧基）各五氟乙基·苯基]-菸鹼醯 胺0 86761 -195 - 200413354 h) 2-氯-Ν·[3-(2-四氫p比洛-1-基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]_芬驗 醯胺。 1) 氣善[3-(2-六氫吡啶-1-基-乙氧基）-4_五氟乙基-苯基]_於驗 醯胺。 j) ⑻2-氣-N-[3-(l-Boc-四氫峨p各·2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基 ]-於驗酸胺。 k) (S) 2-氯-N-[3-(l-Boc-四氫外1：洛-2-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]- 於驗酸胺。 l) ⑻2-氯善[3-(1-甲基-四氫咐p各-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯 ^ 基]-菸鹼醯胺。 m) (S) 2-氯-N-[3-(l-曱基-四氫叶!： p各-2-基甲氧基）-5-三氟甲某·苯 基]-於驗酿胺。 n) (R) 2-氯-N-[4-(環氧乙烷基甲氧基）各五氟乙基-苯基]_菸鹼醯 胺。 〇)⑻酷酸2-{5-[(2-氯4比读;-3-鍰基）-胺基]-2-五氟乙基-苯氧基卜 1-四氮p比洛-1-基-乙酉旨。 P) 2-氯-N-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基）_5·三氟甲基·苯基]_菸 _ 驗酿胺。 q) 2-氯-N-[2-(4-甲氧基-爷基）-4,4-二甲基]_酮基]，2,3,4_四氫·異 口奎成-7-基]-於驗酿胺。M+H 450.2·計算值449 r) 2-氯善(4,4-二甲基-1-酮基-1，2,3,4-四氫-異喳啉；基）_菸鹼醯 胺。M+H 330.1，計算值 329. s) 2-氯-N-[3-(4-Boc-六氫吡畊-1-基甲基三氟甲基_苯基]-菸鹼 醯胺。 86761 -196- 200413354 -丙酸甲酯。 t) 2-{3-[(2-氯比淀-3-黢基）-胺基]-笨基}_2_甲基 M+H 405 lx) N-{4-第三-丁基-3-[2-(l-Boc-六氫峨食冰基）_乙基]_笨美》2氯 菸鹼醯胺。M+Na 524.計算值501.1. 一氫-1Η-苯并问異喧吱·6_基] ν) Ν-[3,3-二甲基-1，1-二酮基-2,3- 氯-菸鹼醯胺。 w)柯1，1，4,4-四甲基-1，2,3,4-四氫-審各基]_2_氯雀驗醯胺。 X) 2-氯-N-[3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃各基氯-菸鹼醯胺。 y) 2-氯-N-[3-(l-Boc-六氫吡啶-4-基氧基>5_三氟甲基·笨基]_菸鹼 醯胺。 z〇 2-氯-N-[3-(l-甲基-ττ氫吡啶-4-基甲基>5-三氟甲基_苯某]•菸 鹼醯胺。
驗酿胺。 ac) ⑻2-氯-N-[3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基β三氟甲基-苯基 ]-於驗酸胺。 ad) (S) 2-氯-N-[3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）_5_三氟甲基·苯基]· 於驗6i胺。 製備VI - l-Boc-2_{3_[(2K啶-3_羰基)-胺基]各三氟甲基_苯氧基 甲基卜四氫吡咯 l-Boc-2-{3-[(2-氟-峨啶-3-羰基）-胺基]-5-三氟甲基-苯氧基甲基卜 四氫峨咯係藉由類似在製備1-Β〇〇4·{3·[(2_氟-峨啶·3_羰基）_胺基 86761 -197- 200413354 ]-5-二氟甲基-苯氧基卜六氫吡啶中所述之程序，製自 胺基-5-二氣甲基-冬氧基甲基）_四氣卩比洛。 製備VII-2-(3-硝基-5-三氟甲基_苯氧基甲基卜四氫吡咯 使l-Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基四氫吡咯（2 35克） 落於CH2C12(60愛升）中，並添加TFA(2〇毫升）。於室溫下攪拌 1小時後，使混合物在真空中濃縮，而產生2·(3-硝基净三氟 甲基-苯氧基甲基）-四氫吡咯，為油狀物，其係在靜置時固化 。將此物質以本身使用，無需進一步純化。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (4-胺基甲基-π密啶-2-基）-(3-嗎福啉斗基_丙基 >胺。 b) (4-胺基甲基·喃咳>2-基）-[2-(μ甲基-四氫吡咯基）·乙基]-胺。 製備νΐΠ·1-甲基·2_(3_硝基-5_三氟甲基-苯氧基甲基)_四氫吡咯 使2-(3·硝基-5-二氟甲基-苯氧基甲基）·四氫吡洛（6毫莫耳）溶 於CH3CN(20毫升）中，並添加甲醛（2·4毫升，37%水溶液）。 添加NaBH3 CN (607毫克），發現放熱現象。每15分鐘監測ρΗ 值，並以AcOH調整至〜7。45分鐘後，在真空中濃縮混合物 ’並使殘留物溶於EtOAc中，以6N NaOH、IN NaOH及2N HC1 (3x) 洗滌。將酸洗液合併，以固體Na2c〇3調整至〜pH1〇，並以Et〇Ac 萃取（2x)。將EtOAc離份合併，以ν^3〇4脫水乾燥，並以急驟 式層析純化（Si02，95 ·· 5 ·· 0.5 CH2C12 : MeOH ·· NH4〇H)，而得 1- 甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）_四氫吡咯。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成·· a) 2-(1-甲基六氫峨咬基）-乙醇。 b) 2-{3-[(2-氟 < 比啶-3-羰基）-胺基]-5-三氟甲基-苯氧基甲基卜丨_甲 86761 -198- 200413354 基四氫TT比哈。 製備ΙΧ-4_第三_丁基_3_硝基-苯胺 將1，3-一硝基-4-第三-丁基苯（ΐ〇·〇克）在Η2〇（56毫升）中之混 合物加熱至回流。於1小時内，經由添液漏斗，添加Na2S (2142 克）與硫（2.85克）在Η2 Ο (34毫升）中之混合物。將反應物在回 流下保持1.5小時，然後冷卻至室溫，並以EtOAc萃取。合併 有機萃液’並以H2 0、鹽水洗務，以MgS〇4脫水乾燥，及在 真芝中濃縮’而得4-第三-丁基-3-硝基-苯胺，將其以本身使 用，無需進一步純化。 製備X- N-(3-溴基-5_三氟甲基-苯基）-乙醯胺 使3·溴基-5-(三氟甲基）苯胺（5克，Alfa-Aesar)溶於AcOH (140毫 升）中，並添加Ac: Ο (5·9毫升，Aldrich)。將反應物於室溫下 攪拌過夜。將混合物慢慢添加至氐0 (〜700毫升）中，形成白 色沉殿物。藉過漉分離固體，以Η2 Ο洗務，及在真空下乾燥 ，而產生N-(3-溴基-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺。 製備XI _ Ν-[3·(3-六氫吡啶-l-基_丙基）-5-三氟甲基-苯基]·乙醯胺 使烯丙基六氫吡啶（1·96克，Lancaster)於真空下脫氣，溶於 THF中之0.5 Μ 9-BBN (31.2毫升，Aldrich)内，並加熱至回流，歷 經1小時，然後冷卻至室溫。將PD(dppf)Cl2/CH2Cl2添加至N-(3-溴基-5-三氟甲基-苯基）-乙酿胺、K2C〇3(9.8克）、DMF (32·1毫 升）及Η2 0 (3毫升）之經脫氣混合物中。添加烯丙基六氫吡啶 溶液，加熱至60°C，歷經3小時。在冷卻至室溫，並於6〇°c 下再加熱6小時後，使混合物冷卻至室溫，及倒入H2〇中。 以EtOAc萃取（2x)混合物，並將EtOAc液份以2 N HC1 (2x)及鹽水 86761 -199- 200413354 洗滌。合併水相，並將pH值以NaOH (15% )調整至〜11，形成 混濁懸洋液。以Et0Ac萃取（2χ)混濁懸浮液，並以Na2S〇4使 EtOAc液份脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質 藉急驟式層析純化（Si〇2，95 : 5 : 0.5 Οί2α2 : MeOH : ΝΗ4ΟΗ〇 ’而得N-[3_(3-六氫吡啶+基·丙基）-5_三氟甲基-苯基]_乙醯胺， 為褐色油，其係在真空下固化。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成·· a) N-(3-嗎福啉冰基丙基-5-三氟甲基-苯基乙醯胺，得自孓烯 丙基-嗎福琳。 b) N-(3-(l-甲基六氫吡啶冰基甲基_5_三氟曱基·苯基）_乙醯胺， 侍自1-甲基-4-亞曱基-六氫U比咬。 t備ΧΠ - 3_(3-穴氮μ比淀小基-丙基)各三氟甲基-笨胺 使N-[3-(3-六氫吡啶-1-基-丙基>5_三氟甲基-苯基乙醯胺（133 克）落於EtOH (40毫升）中，並添加12 n HC1 (40毫升）。於7〇。〇 及室溫下攪拌過夜後，使混合物在真空中濃縮，獲得3_(3_六 氫4 m -丙基）-5-三氟甲基-苯胺，為褐色油。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氫-lH-p引哚。M+H 193.1 ;計算值 192 2 b) 3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基三氟甲基苯胺。 c) 3-嗎福啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯胺。 製備XIII - 3,3·二甲基_6_硝基小六氫吡啶+基-甲基_2,3_二氣_1H_ 峋哚 使3,3-二曱基-Hl-Boc-六氫吡啶斗基甲基）各硝基_2,3_二氫·ιη· 啕哚溶於HCl/Et〇Ac中，並攪拌2小時。使混合物在真空中濃 86761 -200· 200413354 縮，並於1，2-二氯乙燒與1NNa〇H之間作分液處理。移除有 機層，以鹽水洗條’脫水乾燥⑽與），及過滤。使用此物 質，無需進一步純化。 製備XIV - N-P-(3-嗎福以基_丙幻_5_三氟甲基_苯基卜乙酿胺 n-[3-(3-嗎福,林冰基·丙基)_5•三氟甲基·笨基]乙醯胺係類似在 製備n-[3-(3-六氫峨唉]_基_丙基）_5•三氟甲基-苯基]_乙_中所 述者，製自#丙基嗎福淋與N_(3_溴基_5_三氟甲基-苯基乙醯 胺。 製備XV _ 3-(3-嗎福琳-4-基·丙基)_5_三氟甲基-苯胺 3_(3_嗎福啉斗基-丙基）-5_三氟甲基_苯胺係類似在製備3_(3_六 氫吡啶小基-丙基）-5-三氟甲基-苯胺中所述者，製自队[3_(3_嗎 福啉-4-基-丙基）各三氟曱基_苯基]-乙醯胺。 製備XVI _ 1-甲基-4_亞ψ基六氫吡啶 使Ph3PCH3I(50克，Aldrich)懸浮於恥〇(20毫升）中，並逐滴 +加丁基鐘（77.3 φ升，ι·6 Μ，在己燒中，。將反應物 於罜溫下攪拌2小時，然後慢慢添加1-甲基六氫吡啶酮（12.3 見升 。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉過滤移除固 _ 體，使體積降至〜400毫升，並藉過濾移除其他固體。將恥〇 以氐0 (2x)與2NHC1 (4x)洗滌。以6NNaOH將酸洗液之pH值調 整至〜11，接著將其以⑶2%萃取（4χ)。以叫抑使洗 液脫水乾燥，及在真空中冷濃縮，提供丨·甲基斗亞甲基·六氫 口比淀’將其以本身使用。 t備XVII - N-[3-(l-甲基六氩ΤΓ比淀-4_基）-5-三氟甲基_苯基卜乙酿胺 N-[3_(l甲基六氫吡啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺係類似 86761 •201 - 200413354 在製備N-[3-(3-六氫吡啶小基·丙基）-5·三氟甲基-苯基]-乙醯胺中 所述者，製自1-甲基-4-亞甲基-六氫吡啶與Ν-(3_溴基-5_三氟甲 基-苯基）-乙酿胺。 製備xvni - 3-(1-甲基六氫p比淀-4-基）-5_三氟甲基·苯胺 3-(1-甲基六氫吡啶-4-基）-5·三氟甲基-苯胺係類似在製備3_(3_ 六氫吡啶小基-丙基）-5-三氟甲基-苯胺中所述之程序，製自队 0(1-甲基7T氫吡啶-4-基）-5-三氟甲基_苯基]-乙醯胺。 製備ΧΙΧ-2-(1-甲基六氫吡啶斗基氧基)冰吡啶基甲腈 使4-羥基小甲基六氫吡啶（25.4克）溶於1〇〇毫升☆•燒瓶中之警 THF (50宅升）内。將NaH /礦油混合物（9·58克）慢慢添加至燒 瓶中，並攪拌20分鐘。將2_氯基斗氰基吡啶添加至混合物中 ，並於室溫下攪拌直到完成為止。以Et〇Ac稀釋混合物，並 添加吆0使混合物淬滅，然後轉移内容物至分液漏斗。收集 有機相，同時將水相以Et〇Ac洗滌兩次。使合併之有機物質 以Na2S04脫水乾燥’過滤’接著在真空中濃縮。然後，使混 合物再落於CH2%中，添加1〇% Ηα (3〇〇毫升），並將混合物 轉移至分液漏斗。萃取有機層，同時將段〇尬伴隨著3〇〇毫升 _ 5NNaOH添加至分液漏斗中。收集有機相，以N々s〇4脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，提供2_(1_甲基六氫吡啶斗基氧 基）-4-峨哫基甲腈，為褐色固體。ESI (M+H) = 218. 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 2-(1-甲基六氫p比淀冰基甲氧基比啶基甲腈。m+H232丄 計算值231.1. b) 2_(1·二苯甲基一氮四園：基氧基）-4·说啶基甲腈。M+H 342.2. 86761 -202- 200413354 計算值341.2. c) 2-(1-甲基六氫吡啶-4-基乙氧基）-4-吡啶基甲腈。 d) 2-(1-四氫吡咯基乙氧基）-4-吡啶基甲腈。 e) 2-(1-曱基吡咯-2-基乙氧基）-4-吡啶基甲腈。 f) 2-[2-(l-BOC—氮四圜各基）-乙氧基]-44啶基甲腈。 製備XX _ [2-(1-甲基六氫吡啶_4_基氧基)_吡啶-4-基]甲胺雙鹽酸鹽 將!>(1-甲基六氫吡啶-4-基氧基）-吡啶-4-基]甲胺以Et20 (50毫 升）稀釋，並添加1M HCl/Et20 (47毫升）。使容器旋渦打轉， 直到沉殿物形成為止。 製備XXI - 2-(2_嗎福啉斗基-乙氧基)_4_吡啶基甲腈 2-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-4-吡啶基甲腈係藉由類似在製備2-(1-甲基六氮p比淀-4-基氧基）-4-p比淀基甲赌中所述之程序，製 自2-氯基-4·氰基峨咬與2-嗎福琳-4-基乙醇。其鹽酸鹽係類似 關於[2-(1-甲基六氫p比淀基氧基比淀-4-基]甲胺雙鹽酸鹽所 描述者製成。 製備XXII - 2·嗎福淋-4-基·丙醇 將LAH粉末（1 ·6克）添加至燒瓶中，同時在n2大氣下，接著 立即添加THF (50毫升）。使混合物急冷至〇。(3，將2-嗎福琳I 基丙酸曱酯（5克）逐滴添加至反應混合物中，並於〇°c下攪掉 。1小時後，藉由添加氐0 (44毫升），2NNaOH(44毫升），然 後是HzO (44毫升，3x)，以處理混合物。攪拌30分鐘後，將 混合物經過Celite®過濾，並使有機部份在真空中濃縮，提供2_ 嗎福琳-4-基··丙醇，為無色油。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： 86761 -203 - 200413354 a) (1-甲基-六氫吡啶-4-基）-甲醇。m+H 130.2.計算值129.1. 製備XXIII - 2-(2-嗎福啉斗基-丙氧基）-4-吡啶基甲腈 2-(2-嗎福淋-4-基-丙氧基）-4-峨咬基甲腈係藉由類似在製備厶 (1-甲基六氫吡啶-4-基氧基）-4-p比啶基甲腈中所述之程序，製 自2-氯基-4-夜基p比咬與2-嗎福p林-4-基丙醇。 製備XXIV _ 2-(1-甲基-四氫P比洛_2_基甲氧基比淀基甲腈 2-(1-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基）-4-峨啶基甲腈係藉由類似在 製備2-(1-甲基穴氫峨淀-4-基氧基）-4-p比淀基甲腈中所述之程序 ’製自2-氯基-4-氰基p比淀與1-甲基-四氫p比哈基甲醇。ESI MS :(Μ+Η) = 218· 製備XXV - 2·(3-嗎福淋-4-基-丙胺基）-4〜比淀基甲腈 於裝有2-氯基-4-氰基吡啶（2.0克）之燒瓶中，添加胺基丙基 嗎福林（2.11愛升）。將混合物加熱至79°C，歷經5小時，並攪; 拌。5小時後，反應不完全。然後，將混合物於6〇〇c下加熱 過夜。使粗製化合物於矽膠上純化（1-5% MeOH/CH2Cl2梯度液） 。ESI MS : (M+H) = 247, (M_H) = 245. 製備XXVI - 5-硝基-2-五氟乙基酚 將2-甲氧基-4-硝基-1-五氟乙基苯（9.35克）與p比淀鹽酸鹽在圓 底燒瓶中合併’並於210°C下加熱1小時，然後冷卻至室溫。 以EtOAc與2N HC1 (>500毫升）稀釋混合物，直到所有殘留物均 溶解為止。移除有機層，以2N HC1 (2χ)洗滌，及在真空中濃 縮。使殘留物溶於己烷與％〇中，以2ΝHC1，然後以鹽水洗 務。使有機層以Na；2 S〇4脫水乾燥，過滤，於真空中濃縮，並 在高真空下乾燥，提供5-硝基-2-五氟基甲基酚。 86761 -204- 200413354 製備XXVII_2-第三·丁基-5-硝基-苯胺 於500毫升3-頸燒瓶中之H2S04(98%，389毫升）内，添加厶 第二丁基苯胺（40·6毫升）。使反應物冷卻至-10°C，並於每6 分鐘，以3.89克液份添加κΝ03，總計10液份。試著將溫度保 持在-5°C至-10°C下。在最後添加KN〇3之後，將反應物攪拌五 分鐘，然後將其傾倒在冰(50克）上。將黑色混合物以H2〇稀 釋，並以EtOAc萃取。以固體Na0H慢慢使水層鹼化，接著以
EtOAc萃取（2x)。將合併之有機層以6N NaOH·，然後以6N Na〇H 與鹽水之混合物洗滌，以NhSO4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，獲得粗製2_第三-丁基硝基-苯胺，為深紅黑色油 ，其係在室溫下靜置時固化。將粗製物質以約13〇毫升己烷 研製。在傾倒己烷後，使物質乾燥，獲得深紅黑色固體。 製備XXVin - 2-第三-丁基_5_硝基酚 於250毫升圓底燒瓶中，將2〇毫升濃玛3〇4添加
使混合物冷卻至室溫， 形成黑色層 晕升 1 : 2H2S04 : η20 同時在回流下加熱。 漂浮在水層上方。將 86761 -205 - 200413354 此黑色層錢ΟΑ_毫升）稀釋’並分離。將有機層以H2〇 ，然後以鹽水洗滌，以Nasser脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使粗製油於碎膠管柱上’以8%Et〇Ac/己烷純化。於真空下 乾燥時，2-第二-丁基-5-硝基酚係以褐色固體分離。 製備XXIX - 1-甲基六氫p比淀冰叛酸乙醋 使六氫吡啶斗羧酸乙酿（78克），在室溫下，溶於 升）中，然後添加甲醛（37%，90毫升）與醋酸（42毫升），並攪 拌2小時。使混合物冷卻至〇艺，添加^^(：_113(7〇克），並將 混合物於0 C r攪拌20分鐘，接著在室溫下過夜。使混合物 冷卻土 0 C，然後以6N Na〇H使反應淬滅。於真空中使混合物 濃縮成水層，將其以EtOAc (4x)萃取，經鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供丨_甲基六氫吡啶冬羧酸乙 酯。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (1-甲基-六氫吡啶-4-基）-甲醇。m+H 130.2.計算值129.1· 製備XXX-N_[4-第三·丁基各(1_甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基）-苯 基卜2-氯-菸鹼醯胺 N-[4-第三-丁基-3-(1-甲基-六氫吡啶_4_基甲氧基）_苯基]_2_氯_ 芬驗醯胺係藉由類似在製備l-Boc_4-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基）-胺基 ]-5-二氟甲基-苯氧基卜六氳吡淀中所述之程序，製自4-第三-丁基-3-(1-甲基-六氫晚矣_4_基甲氧基）-苯胺。 製備XXXI - 1-[2-(2-第三-丁基-5-硝基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶 於2-弟二-丁基-5-硝基盼（1·〇1克）與k2 C〇3 (1.72克）中，添加丙 酮（35毫升）與h2〇 (10.5毫升），然後是1-(2-氯乙基）六氫吡啶HC1 86761 •206- 200413354 (1·909克）與ΤΒΑΙ(153毫克）。將混合物於回流下攪拌過夜。 添加另外之& CO3 (850毫克）與卜(2-氯乙基）-六氫ττ比淀HC1 (950 毫克），並將混合物於回流下加熱6小時。使混合物在真命 中丨辰纟话成水層’以2N HC1使其fei化’並以EtOAc萃取。以6N NaOH使水層驗化，並以CH2 (¾洗籐（3χ)。將合併之有機声以 鹽水/ INNaOH洗滌，並以NaJO4脫水乾燥。以2NNaOH/鹽 水洗滌EtOAc層，並以Naz S〇4脫水乾燥。使粗製物質藉碎膠 管拄層析，以15% EtOAc /己烷純化，產生丨_[2_(2-第三_丁某-5 硝基-苯氧基）-乙基]-六氫峨淀，為淡黃褐色固體。（M+l) = 3〇7 3 製備XXXII - Ι-Boo六氫ρ比淀-4-叛酸乙黯 於六氩吡啶-4-羧酸乙酯（23·5克）在EtOAc (118毫升）中之經攪 拌溶液内，在〇°C下，逐滴添加EtOAc中之BoC2〇(6〇毫升）。 使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以η2〇、αΐΝΗα、％〇 、NaHC〇3及鹽水洗滌反應物。使有機層以s〇4脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。於真空下使液體乾燥，提供丨七· 六氫吡啶-4-羧酸乙酯。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) N-B〇〇(2-氯基嘧啶-4-基）-甲胺。 b) 1-(2-第三-丁基-4-硝基苯基）-4-Boc-六氫p比崎。 c) 1-Boc-—氮四圜-3-瘦酸。 d) l-Boc-4-經甲基-六氫π比淀，使用tea 〇 製備XXXIII - 1_Β〇〇4·羥甲基-六氫吡啶 l-Boc-4-羥甲基-六氫吡啶係藉由類似在製備厶嗎福啉斗基-丙 醇中所述之程序’製自1-Boc-六氫吡啶_4_羧酸乙醋。 86761 -207- 200413354 製備XXXIV - l_B0C-4-甲續醯基氧基甲基·六氫吡啶 使l-Boc-4-羥曱基-六氫吡啶溶於無水CH2C1/5〇毫升）與 (4·5 *升）中，並冷卻至〇。〇。添加氯化甲烷磺醯（84〇微升）， 並將混合物攪拌15分鐘，然後在室溫下45分鐘。將混合物 以鹽水/ 1NHC1，接著以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，並 於真空中；辰縮，及在高真空下乾燥，提供[B〇c冰甲磺醯基氧 基甲基-六氫吡啶，為黃橘色濃稠油。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) l-Boc-3-甲磺醯基氧基甲基一氮四圜。 _ 製備XXXV - l-B〇C-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)_六氫吡啶 於60%NaH懸浮液在DMF(30毫升）中之漿液内，在室溫下 ，添加5_硝基-2-五氟乙基翁（3·6克）在5毫升DMF中之溶液。 將深紅色混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，然後添加丨七沉冰甲磺 醯基氧基甲基-六氫吡啶（3·1克）在5毫升DMF中之溶液。將反 應物於6(TC與95t下攪拌。i小時後，添加2.94克&2(：〇3，並 在105°C下攪拌過夜。於冷卻至室溫後，以己烷與1NNa〇H稀 釋反應物。分離液層，並將有機層以1NNa〇H，並以鹽水洗 _ 滌，以NadO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。以矽膠管 柱層析純化，使用8% Et〇Ac /己烷，產生i-B〇C-4-(3-硝基-6-五 氣乙基-苯氧基甲基）_六氫吡啶，為淡黃色濃稠油。 製備XXXVI - 4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)_六氫吡啶 4 (3硝基各五氟乙基-苯氧基甲基）_六氫吡啶係藉由類似在 I偏2 (3石肖基-5-二氟甲基-苯氧基甲基）_四氫p比洛中所述之程 序，製自1-Β〇〇4-(3-硝基_6_五氟乙基-苯氧基甲基）_六氫吡啶。 86761 -208 - 200413354 製備XXXH-甲基作硝基_6麵乙基_苯氧基甲基)_六氮錢 使4分硝基各五a乙基-苯氧基甲基 >六氫说淀(316.5毫克）溶 於17毫升乙腈中1後添加37%甲駿/仏〇⑽〇微升），接著 疋NaBH3 CN (90么克）。在添加μ·%時，反應會稍微放熱 。將反應物於室溫下料’並藉由添加數滴冰Ac〇h，將阳 值保持在7 、.勺1小時後，使混合物在真空中、濃縮，以$毫 升2NKOH處理’並以1Q毫升與^萃取兩次。以q5nk〇h洗條 有機層，然後將合併之有機層以1ΝΗα萃取兩次。以固體&〇]^ 使水層驗化，並以Et2Q萃取兩次。接著，*此有機層以鹽 水/INNaOH洗滌，以他4〇4脫水乾燥，過濾，於真空中濃 縮，及在高真空下乾燥，而得純化合物。 製備χχχνπι· 1-異丙基_‘(5-硝基：五氟乙基-苯氧基甲基）·六 氫峨淀 使4-(5-硝基-2-五氟乙基_苯氧基曱基）·六氫吡啶（646毫克）溶 於1，2-二氯乙燒(6·4毫升）中，然後添加丙酮（136微升）、NaB执〇A仏 (541 φ克），及最後是醋酸（1〇5微升）。將混濁黃色溶液於^ 及室溫下攪拌過夜。添加另外13〇微升丙酮，並於室溫下攪 拌度過週末。以30毫升1NNaOH/H2〇使反應淬滅，並攪拌1〇 分鐘。以Et2〇萃取，並將有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥’過遽’及在真空中濃縮。於高真空下乾燥數小時， 獲得1-異丙基冰(5·硝基冬五氟乙基-苯氧基甲基）-六氫吡啶， 為頁橘色固體。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3,3-二甲基小(1-甲基-六氫吡啶·4·基）-6-硝基-2,3-二氫卜朵 86761 -209- 200413354 係使用1-甲基-六氫吡啶-4-酮製成。M+H 290 ;計算值289A b) 3,3-二甲基-1-(1-B〇〇六氫p比淀-4-基甲基）-6-硝基-2,3-二氫-1H-p引哚，使用l-Boc-4-甲醯基六氫吡啶。 製備XXXIX-3,3_二甲基小(1-甲基-六氫吡啶斗基甲基）-6-硝基-2,3-二氫·1Η_吲哚 將3,3-二甲基小六氫吡啶_4·基甲基各硝基-2,3-二氫-1Η-啕哚 以過量甲醛與NaBH(〇Ac)3處理，並於室溫下攪拌過夜。以 MeOH使反應淬滅，並在真空中濃縮。使殘留物於Et〇Ac與 INNaOH之間作分液處理。移除有機層，以鹽水洗滌，脫水 籲 乾燥（Na2 S04)，過濾，及濃縮，提供化合物。 製備XL - (S) 2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)_環氧乙烷 將5-硝基·2-五氟基甲基酚（2·69克）、DMF (25毫升）、&2<：〇3(3.〇3 克）及（s)甲苯斗磺酸環氧乙烷基甲酯（2·27克）合併，並將混合 物於90 C下攪拌。約4小時後，使混合物冷卻，以Et〇Ac稀釋 ，以馬〇、1NNa0H(2x)、1NHC1，然後以鹽水洗滌。以Na2s〇4 脫水乾燥，過滤，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠管柱 上，以5%Et〇Ac/己烷純化，並在高真空下乾燥，提供（s)_2_(5_ _ 硝基-2·五氟乙基-苯氧基甲基）_環氧乙烷。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成·· a) (R)-2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基）_環氧乙烷。 製備XU - (S) 2_氯仰倾基·3_四氫料+基-丙氧基）冰五氟 乙基-苯基卜菸鹼醯胺 ⑸2-氯-Ν-[4-(2-環氧乙烷基甲氧基 — 、 我卷五亂乙基-冬基]-菸鹼醯 胺（L11克）在密封管中，；^+ 产， ^ ^ Τ 並添加四氫吡咯（285微升）。將管件 86761 -210. 200413354 密封後’於赃下攪拌。12小時後，使混合物在直空中 ’並μ㈣柱上純化（5:95:__:叫^戰〇1^ • 92 · WeOH ·· CH2Cl2 :戰_。於真空中濃縮，並在高真 ^下乾燥，獲得純化合物。 、 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成· 4⑻1-(5·硝基-2-五氣乙基-苯氧基）_3_四氯p比哈+基-丙_2_醇。 製備XLII-5-硝基-2-三氟甲基甲苯醚 使140毫升吡啶，在大的可密封容器中，冷卻至…。c。從 已在冷柬庫巾保持過夜之蓄氣筒，使琪化m充起泡進 入其中。添加ICFs，歷經20分鐘後，添加2_碘基_5_硝基苯甲 醚（24.63克）與銅粉（67.25克）。將容器密封，並於14〇艺下激烈 攪拌22小時。於冷卻至魏後，小心開啟密封之反應容器 ，並傾倒在冰與Et2〇上，以恥0與吒〇重複洗滌。使此冰_ EkO混合物溫熱至室溫。分離液層，將有機層以ΐΝΗα(3χ) ，然後以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮。使物質經過矽膠填充柱（4·5 : 1己烷：CH2Cl2)溶離， 提供5-硝基-2-三氟甲基甲苯醚。 製備XLIII _ 1-[2-(5-硝基-2_三氟甲基苯氧基）乙基】四氫吡咯 1-[2-(5-硝基-2-二氟甲基苯氧基）乙基]-四氫峨洛係藉由類似 關於1-[2-(2-第三-丁基-5-硝基-苯氧基）_乙基]_六氫吡啶所描述 之程序，製自5-硝基-2-三氟甲基-酚與1_(2_氯乙基）四氫吡咯。 製備XLIV _ 1_[2-(5-硝基_2_五氟乙基·苯氧基)_乙基卜六氫吡啶 1 [2-(5-硝基-2-五氟乙基-本氧基）_乙基]-六氫p比咬係藉由類似 在製備1-[2-(2-第三-丁基-5-硝基苯氧基）-乙基]-六氫吡啶中所述 86761 -211 - 200413354 〈程序，製自5-硝基-2-五氟乙基酚與卜(2-氯乙基）六氫吡啶。 製備XLV - 3-(1-Βοο四氫吡咯-2-基甲氧基)_4_五氟乙基_苯胺 3-(2-四氫吡咯小基_甲氧基>4·三氟甲基·苯胺係藉由類似在 製備1-Βοο4-(3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基）_六氫吡啶中所述之程 序，製自1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基）甲基四氳吡咯。 製備XLVI _ 2-氣-N-[3-(2-四氫吡咯小基_乙氧基)冰三氟甲基-苯基 】_於驗醯胺 2-氣-N_[3-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基>4_三氟甲基苯基菸鹼醯 胺係藉由類似在製備l-Boc斗{3_[(2-氯4啶各羰基）_胺基]_5•三 _ 氟甲基-苯氧基卜六氫说喊中所述之程序，M自冲四氯吡嘻_ 1-基-乙氧基）-4-三氟甲基·苯胺與2_氯吡啶_3_羰基氣。 製備XLVH，醋酸2-(5·硝基1五1乙基-苯氧基)切氫峨洛_ 1-基甲基-乙酷 使1 (5硝基2 氟乙基-表氧基）各四氫峨哈_丨_基_丙醇（丄5 克）溶於CH2C12(15毫升）中，添加TEA(255毫升），並冷卻至〇 f。逐滴添加氯化乙醯⑽.3微升），形成懸浮液。使混合物 …土 A /m並攪拌1·5小時。添加另外之氯化乙醯（2〇〇微升）_ 並舲此&物再攪拌—小時。將混合物以CH2 %稀釋，並以 飽和NaHC〇3洗務。移除有機層’以鹽水洗務，並以ch瓜逆 萃取。使合併之有機層以邮〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使殘留物於矽膠管柱上純化（5 ·· 94.5: 0.5 Me0H: CH2 % .ΝΗ4〇Η)，楗供醋酸2_(5_硝基_2_五氟乙基-苯氧基外四氫吡 咯小基甲基-乙酯，為黃褐色油。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： 86761 -212· 200413354 a) (R)醋酸2-(5-胺基-2-五氟乙基-苯氧基）小四氫吡咯_丨·基_甲吴 -乙酯。 b) 1-(2,2_二甲基-6-硝基_2,3-二氳_笨并[丨，4],号啼冬基 > 乙酮。 Μ-Ν02 206.4 ;計算值 250.1. 製備XLVIII _ (R) 2_氣-N_[3_(2-羥基-2-四氫吡咯-1-基-丙氧基）_4_五 氟乙基-苯基]-於驗酿胺： 使(R)醋酸2-{5-[(2-氯4啶各羰基）_胺基]-2_五氟乙基_笨氧基}_ 1-四氫吡咯小基-乙酯（408毫克）溶於Me〇H (15毫升）中，並添 加NEUOH (6毫升），且將混合物在室溫下攪拌6小時。使反應 物於真空中濃縮，並在高真空下乾燥。使殘留物於矽膠管 柱上純化（8 : 92 : 0.6 MeOH : CH2C12 : NH4OH)。在真空中濃縮 已純化惑溶離份，並再一次乾燥，提供輕基_2_ 四氫吡咯小基-乙氧基）冬五氟乙基·苯基]_菸鹼醯胺，為白色 泡沫物。 製備XLIX - 2_二甲胺基小(3,3_二甲基_6_硝基_2斤二氫·⑼哚七基 乙酮 使3>二甲基—6-硝基_2,3_二氫-1H-啕哚（5克）溶於DMF (1〇〇毫 升）中，並添加HOAt (3.89克）、二甲胺基_醋酸（5·83克）及EDc (3.89克）。將反應物攪拌過夜。將混合物以升）稀釋 ，並以飽和NaHC〇3(3x200毫升）洗滌。將有機層以鹽水洗滌 以Na〗SO*脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化（Si〇2，Et0Ac至5% Me〇H/Et〇Ac)，而得標題化 合物。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： 86761 -213 - 200413354 a) 1-(3,3-二甲基各硝基-2,3 製備L - 1-(6-胺基-3,3-二甲 乙酮 -二氫1哚-1-基）_2_(n_Boc-胺基）-乙酮。 基-2,3_二氫β哚小基）_2_(N-Boc-胺基）- 使 1-(3,3-一甲基 硝基 _2 3 - _ μ & ^ 土以-一虱1哚-1-基）-2_(N_Boc-胺基 > 乙 酮（3.9克）溶於Et〇H(30毫升）中，廿、夭+ 毛方）甲，並添加Fe粉末ρ·!克）、 (299 毫克）及 H20(5 毫升、。ip # , 升）知反應物於8(TC下攪拌過夜。將 反應物經過0以此^過濟，允节政山w 氣亚瘵發出MeOH。使殘留物於CH2Cl2 與飽和NaHC〇3之間作分洁跨田 , 刀履處理。移除有機層，以鹽水洗滌 ，以¥04脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化師2，25%Et0Ae/己燒）。於真空中濃縮已 純化之溶離份’而得化合物，為白色粉末。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) K6-胺基-3,3-二甲基-2,3_二氫·♦朵+基）_2二甲胺基_乙酉同。 b) 3,3-二甲基-H1-甲基-六氫咐咬冰基甲基似二氯.十朵各 基胺。 c) 3-(4-甲基-六氫吡畊-丨·基甲基）_4_五氟乙基_苯胺。m+h324 2. 計算值323. d) 3,3-二甲基小(1-甲基-六氫吡啶斗基）_2,3-二氫·1H^丨哚_6•基胺 。M+H259.6;計算值 259.3. e) 3,3-二甲基-1，1-二酮基-2,3-二氫-1H-116-苯并[d]異噻唑冬基胺 f) 1，1，4,4-四甲基-1，2,3,4-四氫-萘-6·基胺。 g) 3,3-二甲基-l-(l-B〇C-六氫吡啶冰基甲基）-2,3-二氫-1H^引嗓_6· 基胺。 製備LI _ 2-Boe_4,4·二甲基-7-硝基-1，2,3,4_四氫異4琳 86761 -214- 200413354 /吏4,4_二甲基冬硝基-1，2,3,4·四氫-異喹啉（150毫克）與Ch2 Cl2 (3 *升）、DIEA_微升）、DMAp⑽毫克）及B〇c2〇(2〇4毫克） 起/合解，並將混合物在室溫下攪拌6小時。將反應物以 0¾¾稀釋，以飽和NaHC〇3洗滌，並以MgSa脫水乾燥，過 濾’及濃縮，提供化合物，使用之而無需進—步純化。 下列化合物係類似上文所概述之程序，取代Ac2〇而製成·· a) 1”一甲基-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-乙酮。 M+H 249.3· 製備LII - 2-溴-N_(4-甲氧基-芊基)_5_硝基-苯甲醯胺 將CH2C12(130毫升）中之？應_胺（5 35毫升），慢慢添加至氯 化2-溴基-5-硝基-苯甲醯（1〇 55克）與NaHC〇3 (9·6克）中，並將混 合物於室溫下攪拌i小時。將混合物以稀釋，: 濾，以稀HC1洗滌，脫水乾燥，再一次過濾，濃縮，及在真 空下乾燥，提供化合物，為白色固體。M+H 367•計算值366· 製備Lin HN-(4_甲氧基爷基）_N分甲基埽丙基）各硝基_苯 甲醯胺 於NaH(1.22克）在Dmf(130毫升）中之懸浮液内，在_78。〇下， 添加DMF (60毫升）中之2_溴甲氧基彳基）_5•硝基_苯甲醯 胺（6.2克）。使混合物溫熱至’添加> 溴基_2-甲基·丙烯（屯57 克），並將混合物於(TC下攪拌2小時。將反應物倒入冰水中 ，以EtOAc (2x400毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 /辰縮成DMF落液，使用之而無需進一步純化。 製備LIV - 2-(4-甲氧基_窄基M，4-二甲基冬硝基-3,4-二氫-2H_異喹 咐* -1-嗣 86761 •215- 200413354 使2-溴-N-(4_甲氧基·罕基>N-(2-甲基_晞丙基硝基-苯甲醯胺 (23.4毫莫耳）溶於DMF(15〇毫升）中，並添加恥Να(4·25克）、 HC〇2Na(1·75克）及他〇心（4.99克）。使叫起泡經過此溶液，歷 、’二10刀4里’然後添加pd(〇Ac)2(490毫克），並將混合物於7〇。〇 下攪拌過仗。將混合物以Et0Ac萃取，以飽和洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，直到化合物以白色固體 沉澱。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3,3-二甲基各硝基-2,3-二氫-苯并呋喃係製自丨·溴基_2_(2_甲基 -婦丙氧基>4-硝基-苯。 b) 3,9,9-二甲基各硝基-4,9-二氫-3H-3-氮-莽係製自4-[1_(2-溴基冰 硝基-苯基）-1_甲基-乙基]-μ甲基]，2,3，卜四氫—比遠。 製備LV - 4,4-二甲基冬硝基-3,4-二氫-2H_異喹啉小酮 使2-(4-甲氧基-爷基）-4,4-二甲基-7-硝基-3,4_二氫-2H-異喹 酮（2·〇克）溶於Ch3CN(100毫升）與巧〇(50毫升）中，並冷卻至〇 C。添加CAN (9.64克），並將反應物於〇它下攪拌3〇分鐘，然 後·熱至室溫，及攪拌6小時。將混合物以ch2 q2 (2x300毫升） 萃取，以飽和Nft^Cl洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製物質在C^C^/EtOAcG : 1)中再結晶，而得4,4-二 甲基-7-硝基_3,4-二氫-2H-異峻ρ林-1-酮，為白色固體。 製備LVI _ 4斗二甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫-異喹啉 使4,4-二甲基·7_硝基-3,4-二氫-2H-異4：琳-1-酮（23〇毫克）溶於 THF(10毫升）中，並添加BH3Me2S(4〇〇微升），且將反應物在 室溫下攪拌過夜。以MeOH(10毫升）與Na〇H(200毫克）使反應 86761 -216- 200413354 淬滅，並於回流下加熱20分鐘。將混合物以Et〇Ac萃取，以 飽和NH4C1洗滌，以10% HC1(20毫升）萃取。將酸性溶液以 5NNaOH(15毫升）處理，以Et〇Ac(3〇毫升）萃取，脫水乾燥， 過濾，及瘵發，獲得化合物，為黃色固體。Μ+Η 2〇7·2，計算 值 206· 5 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 4_Β〇(>2,2-二甲基冬硝基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]呤畊。 製備LVII-2-溴基甲基冬硝基小五氟乙基_苯 使2_甲基斗硝基小五氟乙基-苯（2.55克）溶於CCI4 (30毫升）中 ’並添加ΑΙΒΝ(164毫克）與]^5(1.96克）。將反應物加熱至回 流，並攪拌24小時。將混合物以ch2ci2稀釋，以飽*NaHC〇3 洗滌，以MgSCU脫水乾燥，及濃縮，而得化合物，為油狀物 ’使用之而無需進一步純化。 製備LVm-1-甲基+(5_硝基-2-五氟乙基-竿基）-六氫吡啡 將2-漠基甲基冰硝基+五氟乙基-苯（2·6克）添加至N_甲基六 氫吡畊（5 *升）中，並於室溫下攪拌3小時。過濾混合物， 並將滤液以1-氯基丁烷處理，以2NIiC1 (100毫升）萃取。將酸 性落液以5NNaOH (6毫升）處理，然後以Et0Ac萃取。移除有 機層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，獲得化合物，為油狀物。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 4-(5-硝基-2-五氟乙基·字基）_嗎福啉。 製備LIX _ 1·Β〇〇4-(5-硝基_2_五氟乙基基）-六氫吡畊 使2-溴基甲基冰硝基小五氟乙基-苯（15克）溶於cH2Cl2中， 並添加至N-Boc-六氫吡畊（2·5克）與NaHC〇3(i克）中，及在室溫 86761 -217- 200413354 下授拌過夜。將混合物以CH2 Cl2 (1⑻毫升）稀釋，以飽和NH4 Cl 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠 層析純化（己燒’ CH2 Cl2 :己燒2 : 8)，而得化合物，為黃色 固體。 製備LX _ (4-Boc-六氫吡呼_ι_基)-(3-硝基_5_三氟甲基·苯基）·甲酮 將3-硝基-5-三說曱基-苯曱酸（4.13克）、4-Boo六氫p比呼（2.97 克）、EDC (3.88 克）、HOBt (2.74 克）、DIEA (3.33 毫升）在 CH2C12(120 毫升）中之混合物，於室溫下攪拌3小時。將混合物以CH2Cl2 (100毫升）稀釋，以飽和NH4 Cl洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（己烷，CH2Cl2 :己 烷1 : 2)，獲得化合物，為白色固體。 製備LXI _ 1-Β〇〇4_(3-硝基_5_三氟甲基_宇基）_六氫峨_ 使（4-Boc-六氫吡畊小基）-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基y甲嗣（4〇3 毫克）溶於THF(6毫升）中，並添加BH^MedpOO微升），且將 反應物在60°C下攪拌3小時，並在室溫下2小時。以Me〇H (5 毫升）與NaOH (100毫克）使反應淬滅，並於室溫下携拌丨小時 。使混合物濃縮，並溶於C^Cl2中，以飽和NH4Cl/NaHC03洗 滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得化合物，為油 狀物。M+H 390.3. t備LXII - 2_乙基_4_胺基甲基p比淀 於2-乙基斗硫吡啶基醯胺（1〇克）在MeOH (250毫升）中之溶液 内，以一份添加阮尼2800鎳（5克，Aldrich)。將混合物於室严 下攪拌2天，然後在60°C下16小時。將混合物過濾，濃縮， 提供所要之化合物。 86761 -218- 200413354 製備LXIII - N-Boc-[2-(4-嗎福琳-4-基·丁基）_喊淀-4-基甲基】-胺 使N-Boc-(2-氯基嘧啶）_曱胺（663毫克）與4_(胺基丙基）嗎福啉 (786毫克）溶於MeOH中，並在真空中濃縮。將殘留物於1〇〇°c 下加熱15分鐘，形成固體，使其溶於Ch2 cl2/Me〇H中，然後 再一次濃縮’並再加熱15分鐘。在真空中濃縮，並在高真 S下乾燥。以少量ΙρΟΗ研製，並使其沉降度過週末。過濾 ’以少里ΙρΟΗ沖洗，提供化合物，為白色固體。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (4-Boc胺基甲基-嘧啶-2-基）-[2-(1-甲基-四氫吡咯1基）_乙基 胺。M+H336.5 ;計算值 335.45. 製備LXIV-2_氟基菸鹼酸 於裝有滴液漏斗與溫度計之經火培乾燥之3_頸圓底燒瓶中 ，在N2下，經由套管添加_(250毫升）。當燒瓶冷卻至 時，經由套管添加LDA(2M，在環己烷中，54毫升）。於-狀 下，在K)分鐘内，s滴添加2_氟基响唉（8·87毫升）。將反應 物攪拌3小時。吹出（使用Ν2)數塊％之凝結物，並將其添 加至混合物中。一旦溶液轉變成黃色，使混合物溫熱至室 溫’並攪拌過夜。使反應物冷卻至〇t，並以5ΝΗα將阳值 調整至〜2.5。|混合物在真空中濃縮，並以臟c萃取。將 嫩層以鹽水洗蘇’以脫水乾燥，過濾、，及濃縮至 乾涸。將所形 <之固體在Et〇Ae(1Q()毫升）中配錢液，過滤 ，以冷EtOAc洗滌，並於贼下乾燥i小日寺，而得2_氣基芬驗 酸。M+H 142.1 ;計算值 14ι.〇. 製備LXV - 4_氰基-2-甲氧基吡啶 86761 -219- 200413354 於A氣流下，且伴隨著冷卻，將施金屬（2·7克）添加至Me〇H (36耄升）中，伴隨著相當可觀之放熱。使他溶解後，經由滴 液漏斗，於10分鐘期間内，添加2_氯基斗氰基吡啶（15克）在 二氧陸圜·· MeOH (1 : 1，11〇毫升）中之溶液。將反應物加熱 至回流，歷經3.5小時，然後於〜10°c下冷卻過夜。濾出固體 ，並以MeOH洗務固體。使濾液濃縮成〜6〇毫升，並添加h2〇 (6〇 *升），以使沉澱物再溶解。在進一步濃縮時，形成沉澱物 ，將其以H2〇洗滌。進一步濃縮，產生另外之固體。將固體 合併，並於真空中，在35它下乾燥過夜，提供4_氰基冬甲氧 基叶b咬，將其以本身使用。 製備LXVI - (2-甲氧基p比淀-4-基）甲胺 使4-氰基-2-甲氧基吡啶（1.7克）溶於MeOH (50毫升）中，並添 加濃HC1 (4·96毫升）。添加Pd/c (10% )，並添加h2，且使其發 置過夜。經過Celite®過遽固體，並以MeOH (〜250毫升）洗條濾 餅。在真空中濃縮，產生油，使其溶於MeOH (〜20毫升）中。 添加E1：2 Ο (200耄升）’並檟;拌1小時。將所形成之沉殿物過濾 ，並以EhO洗滌，而得（2-甲氧基吡啶斗基）甲胺（鹽酸鹽），為 灰白色固體。 製備LXVII - 2-(4-胺基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯 使2-甲基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸甲酯（2.1克）溶於THF (70毫升） 中，並添加醋酸（5毫升）與Zn (10克）。將混合物攪拌i小時， 並經過Celite®過滤。以EtOAc沖洗滤液，並將有機物質蒸發成 殘留物，使其在矽膠上層析純化（40% EtOAc /己烷），提供所 要之化合物，為黃色油。M+H 194. 86761 -220- 200413354 製備LXVIII _ 1·(2-第三·丁基_苯基甲基六氫吡畊 將2-第三-丁基-苯胺與雙-(2·氯·乙基 >甲胺，和K2c〇3(25克） 、Nal (10克）及二乙二醇二甲醚（25〇毫升）一起混合，並於17〇 C下加熱8小時。使固體冷卻及過濾，並蒸發溶劑。以EtOAc 稀釋，以NaHC〇3溶液洗滌，以Et0Ac再萃取兩次，以鹽水洗 條’以Na2S〇4脫水乾燥，及蒸發，而得化合物，為暗色固體。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 1-溴基-2-(2-甲基-烯丙氧基）_4_硝基_苯係製自甲基烯丙基溴。 製備LXIX - 3-(1-甲基_l，2,3,6-四氫#比啶-4_基）-5-三氟甲基苯胺 將3_(5,5-二甲基-[1，3,2]二氧测陸圜-2-基）-5-三氟甲基-苯胺（8.8 克’ 0.032莫耳）添加至三氟-曱烷磺酸丨_甲基山2,3，卜四氫说淀· 基酯（7.91克’ 0.032莫耳）中，並使n2起泡經過2NNa2C〇3水 落液（25毫升），歷經5分鐘。添加pd(pph3)4(3 7克，3·2毫莫耳） ，並將反應物加熱至8(TC，歷經16小時。使反應物冷卻至室 ’並以Eh Ο (100耄升）稀釋。使混合物經過Celite®過濾，並 將濾液以NaHC〇3水溶液（25毫升），接著以鹽水（25毫升）洗滌 。使有機相以NaaSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所要之 化合物藉由通過矽膠管柱層析而分離（Et〇Ac，然後是μ〇〇η/ EtOAc中之（2MNH3))，提供黃色油。 製備LXX · 3,3_二甲基_6_硝基_2,3_二氫·苯并[㈣w，二氧化物 將3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并[d]異嘍唑丨上二氧化物添加至 H2S〇4中之kn〇3内，冷卻至〇t，並攪㈣分鐘。使反應物 溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物倒入冰中，並以Et〇Ac(3x) 萃取，以H20及鹽水㈣，脫水乾燥，及蒸發，獲得化合物 86761 -221 - 200413354 ’使用之而無需進一步純化。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 1，1，4,4-四甲基各硝基w,氫-審 製備LXXI · 3-(1_甲基‘四氫_吡啶斗基）_5_三氟甲基_苯胺 知3-(5,5-一甲基uj]二氧硼陸圜_2_基）_5_三氟甲基-苯胺〇·2 克）添加土二氟-甲烷磺酸丨_甲基_丨，2,3,6，氫—比啶冰基酯（丨.〇克） LiCl (5〇0 笔克，Aldrich)、PPI13 (3〇〇 毫克，Aldrich)及遭叫 c〇3 水/合液（6笔升）中，並以N2起泡5分鐘。添加Pd(PPh3)4(300毫 克，Aldrich)，並將反應物加熱至8〇t：，歷經16小時。使反應 物冷卻至室溫，並以恥〇(1〇〇毫升）稀釋。使混合物經過 過濾，並將濾液以NaHCOs水溶液（25毫升），接著以鹽水（25 毫升）洗滌。使有機相以N^SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮 。將所要之化合物藉矽膠管柱層析分離（Et〇Acl〇%，在Me〇H/ EtOAc中之⑽丽3))，提供黃色油。M+H 257 2 ;計算值256丄 製備LXXH-三氟甲基磺酸甲基4,2,3,6_四氫峭啶冬基酯 於裝有溫度計與另-個漏斗之三頸圓底燒瓶中，放置無水 THF(200毫升）與2MLDA(82.8毫升）。使溶液冷卻至抓，並 逐滴添加1-甲基-六氫吡啶斗酮（2〇毫升）在無水_(7〇毫升） 中之溶液。使反應物溫熱至_1(rc，歷經3〇分鐘，並再一次 冷部至-78 C。經過添液漏斗，於3〇分鐘内，添加2〇〇毫升無 水THF中之TfzNPh (54.32克），並添加無水THF (3〇毫升），以沖 洗漏斗。使反應物溫熱至室溫，纟於真空中濃縮反應溶液 。使殘留物溶於Et2〇中，在中性Al2〇3管柱層析±純化的2〇 作為溶離劑）。獲得化合物，為橘色油（2〇克）。 86761 -222 · 200413354 製備LXXIII - 3_(5,5_二甲基-[1，3,2】二氧硼陸圜-2-基）-5-三氟甲基_ 苯胺 使A起泡經過3-溴基-5-三氟甲基-苯胺（2·38克）、5,5,5，，5L四甲 基-[2,2]雙[[1，3,2] 一 氧卿陸圜基](2.24 克，Frontier Scientific)與 KOAc (2·92克）、dppf (165毫克，Aldrich)在無水二氧陸圍（5〇毫升）中 之溶液，歷經2分鐘。添加pdCl2 (dppf)(243毫克，Aldrich)，並 將反應物加熱至80°C，歷經4小時。於冷卻至室溫後，將混 合物以50毫升EhO稀釋，經過Celite®過濾，並於真空中濃縮 濾液。使殘留物溶於Et20 (100毫升）中，以飽和NaHC03水溶 液（50毫升），接著以鹽水（50毫升）洗滌。使有機相以Na2 s〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於3: 2 Et20 /己烷（loo 毫升）中，經過Celite®過濾，並在真空中濃縮濾液，而得深 褐色半固體。 製備LXXIV - l-Boc-3-經甲基-一氮四圜 使l-Boc-—氮四圜各羧酸（1.6克）與Et3N (2毫升）在無水THF (60毫升）中之溶液，冷卻至〇°c。經由注射器，慢慢添加氯 甲酸異丙酯（1·3克）；幾乎立即形成白色沉澱物。將反應物於 〇°C下擾拌1小時，並濾出沉殿物。使濾液再一次冷卻至〇。〇 ，並經由吸量管，添加NaBH4溶液（900毫克，5毫升），及攪 拌1小時。以NaHC03溶液（50毫升）使反應淬滅，並以EtOAc (200 毫升）萃取化合物。將有機相以鹽水（50毫升）洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於EtO Ac中，並通 過短矽膠墊。在真空中濃縮濾液，提供化合物，為淡黃色 油0 86761 -223 - 200413354 製備LXXV _ 1_B〇c_3-(3-硝基_5_三氟甲基_苯氧基甲基)一氮四園 將l-Boc-3-甲％醯基氧基甲基·一氮四圜（I.47克）、^肖美5二 氟甲基酚（1.15克）及K：2C〇3(U5克）在DMF(2〇毫升）中=混八 物，於8CTC下攪拌過夜。使反應物冷卻至室溫，並以乃毫升 飽和NaHC〇3與50毫升Et0Ac稀釋。分離有機相，並以鹽=(25 毫升）洗滌，以N^SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。ς粗製 化合物藉管柱層析純化（50% EtOAc /己燒）。 製備LXXVI - 2,2-二甲基-6_硝基-3,4-二氫-2H_苯并[1，4卜号呼 將2,2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[l54]嘮畊各酮添加至ΤΗρ中之 BIVTHF複合物（Aldrich)内，並以冰冷卻。將混合物加熱至回 流，歷經2小時，然後小心地以12毫升Me〇H稀釋，並再加 熱至回流，歷經1小時。添加濃HC1 (12毫升），並加熱至回流 ，歷經1小時。濃縮混合物，並使所形成之固體懸浮於稀Na〇H 水溶液（1 Μ)中，且以;Et〇Ac (100毫升χ4)萃取。將有機層以h2〇 洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得黃色固體。 製備LXXVII - 2,2,4-三甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4】嘮畊-3-酮 於40°C下，將2,2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]嘮畊各酮克） 與 Mel (850 毫克，Aldrich)、K2C03 (1.38 克，Aldrich)及 DMF (30 毫 升，Aldrich)混合48小時。於真空中移除DMF，並以EtOAc (80 毫升）稀釋殘留物。將有機相以AO (50毫升）、Na2S〇3水溶液 (50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌。使所形成之溶液脫水乾燥 (MgS〇4)，並濃縮，提供化合物，將其以本身使用。 製備LXXVIII _ 2-溪-N-(2-經基·5-硝基-苯基)-2_甲基-丙酿胺 於冰浴中，將2-胺基斗硝基-酚（3·08克，Aldrich)與THF (30毫 86761 - 224 - 200413354 升，Aldrich) —起攪拌。經由注射器，慢慢添加溴化孓溴基-2_ 甲基丙醯（2·47毫升，Aldrich)與Et3N (2.0克，Aldrich)。將混合 物攪拌45分鐘，然後倒入冰中。藉Et〇Ac⑼毫升X 4)萃取水 相。使有機層脫水乾燥，及濃縮。使所要之化合物自Et〇Ac 結晶（C/zem. P/zarm· 5ι^/Π996, 44(1) 103-114)。 製備LXXIX - 2,2-二甲基-6-硝基-4Η-苯并[1，4】，号喷-3-嗣 將2-溴-Ν-(2-羥基-5-硝基-苯基>2-甲基-丙醯胺與K2C03在20毫 升DMF中混合，並於50°C下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰 水中。藉過濾收集沉澱物，並以H2〇洗滌。使粗製化合物自 EtOH再結晶。 製備LXXX -琪化4_[1-(2-漠基-4_硝基_苯基)小甲基乙基】]_甲基_ p比 使1-甲基冰[1-甲基-1-(4-硝基-苯基 > 乙基]_吡錠（8克）溶於冰 HOAc (10耄升）中’然後以％ S〇4 (50毫升）稀釋，添加接著nbs (3.8克）。1小時後’添加另外之Ngs (ι·2克），30分鐘後，為 另外0.5克NBS，然後於15分鐘後，再添加2〇〇毫克NBS。1小 時後’以ΝΗ4 ΟΗ (濃）中和混合物，並以冰浴冷卻。接著使已 中和之混合物濃縮，並將其以本身使用。 製備LXXXI - 4-[1-(2-漠基-4-硝基-苯基）_ι_甲基-乙基】小甲基_ 1，2,3,6-四氫^比啶 將碘化4-[1-(2-溴基-4-硝基-苯基）小甲基-乙基甲基_吡錠與 MeOH(4〇0毫升）及O^CIWOO毫升）混合，然後以NaBH4(2.5克） 分次處理。在室溫下攪拌2小時後，以CH2C12(3⑻毫升χ3)萃 取混合物。將CH2%層以鹽水洗滌，以νμ〇4脫水乾燥，及 86761 -225- 200413354 在真空中濃縮，提供所要之化合物。
莫耳）溶於CH2C12(500毫升）中，並使溶液與Na〇H(水溶液 5N，450 *升）一起懸浮。添加MeI (213克，15〇〇毫莫耳）， ，並於室溫下激 M+=257)。將反應 並激烈攪拌。將所形成之溶液放置在叫下 烈攪拌60小時，直到藍色消失為止。（MS : 合物使用於下一步驟，未進行任何進一步純化。 製備LXXXIII _ 1-甲基4(4-硝基芊基）4,2,3,6-四氫-吡啶 將1-曱基-4·[1-甲基-1-(4-硝基-苯基）·乙基]_吡錠以DEA (1〇〇毫 升），在MeOH (300耄升）中處理2小時。以少量分次添加NaBI^ (19克，500耄莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌3〇分 鐘’然後於CH2C12/H2〇（500毫升/ 500毫升）之間作分液處理 。收集下層’並以CH2 CL (300毫升X 3)洗滌上層。將合併之有 機層以鹽水洗滌’接著在真空中濃縮。使殘留物於矽膠洗 滌之管柱上純化（在EtOAc中之7% TEA)。將所要之溶離份合 併’及在真空下▲縮，而得所要之化合物，為暗灰色固體 。（MS ·· M+l=261). 製備LXXXIV - 1-Boc斗甲醯基六氫吡啶 將4A分子篩加熱至1〇〇°〇，並施加真空。使其冷卻至室溫 ，並以N2滌氣。添加CH2C12(420毫升）與CH3CN(40毫升）、 NMO (40克）及l-Boc-4遗甲基六氫吡啶（5〇克），並將混合物攪 拌5分鐘，然後冷卻至15°C。添加TPAP (4.1克），並發現放熱 現象。將反應物保持在室溫下，並以外部冷卻。將反應物 86761 -226- 200413354 於1：溫下攪拌3小時，過濾，濃縮，以5〇% EtOAc /己烷稀釋 ’並於矽膠填充柱上純化（50% EtOAc /己烷）。使溶離份濃縮 ，而得黃色油。 製備LXXXV 2-氯基斗氰基吡啶 2-氣基-4-氰基吡啶係類似由Daves等人，j. Het. Chem·，1，130-32 (1964)所述之方法製成。 製備LXXXVI 4_(2_第三-丁基-5_硝基·苯基）_丁各缔小醇 使1-(第三-丁基）-2-溴基冰硝基苯（3.652克）、TEA (5.92毫升） 、3-丁烯-1-醇（5.48 毫升）、Pd(OAc)2(32 毫克）、Pd(PPh3)4(327 毫 克）及甲苯（40毫升）之混合物，以氮脫氣，並於密封容器中 ，在120°C下，加熱16小時。隔天，使反應混合物冷卻至室 溫，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠管柱上，以15 %至22% EtOAc/己烷梯度液系統溶離，產生黃褐色油。 製備LXXXVII 4_(2·第三-丁基-S_硝基_苯基）_丁净烯醛 使4_(2_弟二-丁基-5-硝基-苯基）_丁各缔小醇（1024克）溶於1〇 *升CE^Cl2中，並在5分鐘内，逐滴添加至氯化草醯（〇 645毫 升）、DMSO (0.583毫升）及1〇毫升c^d2之_78。〇混合物中。將 反應物於-78°C下攪拌1小時，然後以tea (1.52毫升）在7毫升 CH2 (¾中之落液處理，並於_78°C下再攪拌25分鐘，接著溫熱 至-30 C，歷經35分鐘。將反應物以5〇毫升飽和α水溶液 處理，以H2〇稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌 ，以NajO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生黃色 油。 製備LXXXVIH 第三·丁基_5_硝基-苯基）_丁各烯基卜四氫 86761 -227· 200413354 使4-(2-第二-丁基-5-硝基-苯基）-丁 -3-缔駿（895毫克）溶於40毫 升THF中’並於此溶液中，添加四氫吨p各（〇·317毫升）。於深 橘色溶液中，添加NaBH(〇Ac)3 (1.151克）與冰AcOH (0·207毫升） 。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後以飽和NaHC〇3水溶液 處理，並以Ε^Ο與一些iNNa0H稀釋。分離液層，並以2ΝΗα 水溶液萃取有機層。以6NNaOH使酸性水層鹼化至ph>12，以 Eb〇萃取，經鹽水洗滌，以Na〗s〇4脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮，提供1-[4-(2-第三丁基-5-硝基-苯基）·丁各烯基]_四 氫吡洛，為橘褐色油。 製備LXXXVIX - N-Boc_(2-氯基喊徒-4_基）甲胺 於EtOH(250毫升）中之2_氯基嘧啶_4_甲腈[25克，藉以卿等 人，(/.伽.以飢1964，/，130-132)之程序製成]内，在叫下，添加
Boh Ο (7.3克）。將混合物短暫地置於高真空下，並以叫沖洗 後，添加10% Pd/C (219毫克）。當其在室溫下攪摔4·2小時之 時候，使Η2起泡經過混合物（使用具有針頭出口之氣瓶壓力） 。在經過Celke®過濾，添加〗·〇克另外之B〇c2〇，及濃縮之後 ，使殘留物藉矽膠層析純化（5: 4: i己烷/Et〇Ac)，獲得 N-Boc-(2-氯基π密咬冰基）甲胺。 製備XC -甲燒續酸i_b〇c一氮四圜各基_甲酷 於（l-Boc—氮四圜_3_基）_甲醇（1·〇6克，5 7毫莫耳）、tea (u8 毫升，8.52毫莫耳）在CH2%中之溶液内，在〇它下，經由注 射器，添加MeS〇2Cl(0.53毫升，6.82毫莫耳）。於2小時内， 使反應物溫熱至室溫’並在室溫下持續攪拌2小時。藉過滤 86761 -228- 200413354 移除所形成之白色固體，並以25毫升吒〇洗滌濾液。使有機 相以Na〗S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得黃色油。 製備XCI - Ν-(2·溴基-5-硝基苯基）乙醯胺 使臭基-5-硝基苯胺（1〇克）溶於5〇〇毫升ch2C12中，將DffiA (6·6克）添加至混合物中，接著添加DMAp (1〇〇毫克）。使混合 物於冰洛中冷卻至〇。(：。將氯化乙醯(4克，在5〇*#CH2Cl2中） 逐滴添加至反應混合物中。將混合物於室溫下攪拌3小時， 以飽和NaHC〇3溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次後，使所 形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗製物質於矽膠上藉急騾式層析純化，使用1 ·· 1 Et〇Ac : 己烷至100% EtOAc，獲得N-(2-溴基-5-硝基苯基）乙醯胺，為白 色固體。MS : 258 (M-1)·對 C8H7BrN203 之計算值-259.06. 製備XCII _ N_(2-溴基-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2_烯基）乙醯胺 使2克NaH (95%粉末）在無水dmf (100毫升）中之懸浮液冷卻 至-78 C ’於N2大氣下’將無水DMF (50毫升）中之N-(2-溴基-5-硝基苯基）乙醯胺（7克）添加至混合物中。使混合物溫熱至〇它 後，將3-溴基-2-甲基丙烯（7.3克，在20毫升無水DMF中）添加 至混合物中。將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入 冰之容器中，並於飽和NaHC〇3溶液與EtOAc之間萃取。使所 形成之有機層以MgSCU脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析，以7 : 2己燒：EtOAc純 化’而得標題化合物，為黃色膠質。MS ·· 314 (M+1). 對 C12H13BrN203之計算值-313.15. 製備XCIII -1-(3,3-一甲基-6-硝基二氣4丨嗓-1-基）乙嗣 86761 -229- 200413354 使N-(2-溴基-5-硝基笨基普甲基丙_2_晞基）乙醯胺（4·5克） 浴於播水DMF (50毫升）中，添加氣化四乙銨（2·5克）、甲酸鈉 (1·2克）、NaOAc (3克），並使所形成之混合物以ν2氣體起泡1〇 分鐘。添加Pd(〇Ac)2(350毫克），並將混合物於80°C及ν2大氣 下加熱過夜。於真空中濃縮混合物後，使其在飽和NaHC〇3 落液與EtOAc之間作分液處理，使所形成之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上 藉急驟式層析，以2: 1己烷：Et0Ac純化，而得標題化合物 ’為黃色膠質。MS: 235 (M+l)j+C12H14N2〇3 之計算值-234·25· I備XCIV - 3,3-二甲基_6_硝基巧丨嗓淋 使1-〇,3-一甲基-6-硝基-2,3-二氫β丨哚小基）乙酮（18克）溶於 EtOH(50毫升）中，添加ι2ΝΗα(5〇毫升），並將所形成之混合 物於70t：下加熱過夜。於真空中濃縮混合物後，將其在飽和 NaHC〇3溶液與Et0Ac之間作分液處理，使所形成之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃色固體。 ^^:193_1).對(31(^12化〇2計算值_192.21. 製備XCV _ 1-乙醯基冬胺基_3,3_二甲基吲哚啉 使1 (3,3-一甲基_6_硝基_2,3_二氫丨哚_ι·基）乙酮（25〇毫克）溶 於MeOH (20笔升）中，以氏使混合物起泡1〇分鐘。添加祕 歐⑼毫克），並將混合物於氏下攪拌過夜。使混合物經過 elite過濾及在真空中濃縮。使粗製物質於;5夕膠上夢粂驟 式層析純化，使用丨：1Et0Ac: ΜΑ，而得標題化合物， 為白色Μ性物質。MS: 2G5(M+1)·對Ci2Hi6N2〇之計算值 204.27. 86761 •230- 200413354 製備 XCVI - 4-(1，1，2,2,3,3,4,4,4_九氟丁基）苯胺 4·硝基-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯係藉類似由（^§〇1^，1人 等人（J. Med· Chem· 1990, 33 (9) 2569-2578)所述之方法合成。將上 述硝基中間物（1·〇毫莫耳）、鐵粉（5·〇毫莫耳）&ΝΗ4α(0·7毫莫 耳）在EtOH (3毫升）與Η2〇 (3毫升）中之混合物，於8(rc下檀掉 4小時。過濾與濃縮，獲得粗製標題化合物，使用之而無需 進一步純化。 製備XCVII - 2-溴基小第三_丁基斗硝基苯 於室溫下，將NBS (125.0克，697·5毫莫耳，ι·5當量）慢慢添 加至TFA ·· % SO# (5 :卜750毫升）與第三·丁基冬硝基苯（100.0 克，558·0毫莫耳）之溶液中。將溶液攪拌24小時，並傾倒於 5公斤冰上。過漉所形成之懸浮液，並以1 : 1 Me〇H : 〇溶 液（200 *升）洗滌，及在真空及烘箱中乾燥。ms (ES+) : 258.1， 260.1 (1^+11)+.對(31〇1112：81^02之計算值：257.0. 製備XCVHI - 4-(2-第三-丁基：硝基苯基)峨啶 於2-溴基-1-第三-丁基冰硝基苯（8·6克，33.3毫莫耳）與甲苯（70 耄升）在150耄升圓底燒瓶中之溶液内，添加ρ比淀基二經基 硼烷（4.5克，36.6毫莫耳，u當量）、pd(pph3)4(3.8克，3 3毫 莫耳，〇·1當量）及K：2C〇3(13.8克，99.9毫莫耳，3當量）。在冷 卻至室溫之前，將溶液於8〇°c下攪拌24小時。使溶液經過 Celite®墊過濾’並藉矽膠急驟式層析純化（3〇% Et〇Ac /己烷） 。這獲得所要之化合物，為黃色固體。MS (ES+) : 257.2 (M+H)+ ;(ES-): 255·2(Μ-Η)_·對 C15H16N202 之計算值：256.1. 製備XCIX - 4·(2_第三-丁基_5_硝基苯基)_ι甲基吡錠 86761 -231 - 200413354 將4-(2-第三-丁基-5·硝基苯基）吡啶（2 〇克，7 8毫莫耳）添加 至圓底燒瓶中，並溶於a〇H(10毫升）中。將CH3I(3〇毫升）添 加至放置在80°C砂浴中之燒瓶内，並加熱至回流。6小時後 ’使落液冷卻至室溫，並於減壓下汽提過量CH3I與Et〇H， k成所要之化合物’為淡褐色固體。MS (ES+) : 271.2 (M+H)+ ;(ES-): 269·2(Μ-Η)-·對 Cl6Hl9N2〇2 +之計算值：271丄 製備C - 4-第三-丁基；(1-甲基4,2,3,6_四氫吡啶斗基）苯胺 將4-(2-第二-丁基-5-硝基苯基）]_甲基吡錠(21克，7·8毫莫耳） 添加至1〇〇毫升圓底燒瓶中，並溶於1〇% H2〇/Et〇H混合物中 。於燒瓶中’添加鐵粉（1·3ΐ克，23·4毫莫耳，3當量）與NH4C1 (460毫克，8.6毫莫耳，u當量）。將燒瓶置於1〇(rc砂浴中， 並加熱至回流。2小時後，使溶液冷卻至室溫，並經過Celite® 塾過遽。使所形成之溶液汽提成黃色固體，並再溶於Me0H (2〇 毫升，無水）中。經由將溶液安置在冰浴中，冷卻至，並 慢慢添加NaBH4(450毫克，11.7毫莫耳，μ當量）。於添加NaBH4 後，使溶液冷卻至室溫，並攪拌3〇分鐘。在真空下汽提溶 d 並使固體再A於CH2 (¾中，及過滤。使溶液於真空中濃 縮’而得非晶質透明黃色固體。MS (ES+) ·· 245·2 (Μ+Η)+·對 ci6H24N2之計算值：244.2. 製備Cl _ [1-(4-胺基·苯基)-乙基]胺甲基酸第三-丁酯 將1必)-1-(4-硝基苯基）乙胺鹽酸鹽（2克）、b〇C2〇（2·6克）及 NaHC〇3(3克）在MeOH/H2〇(1 : 1，2〇〇毫升）中之混合物，於室 溫下攪拌過夜。將反應物以EtOAc萃取兩次，然後以H2〇， 接著以鹽水洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫水乾燥，並於減壓下 86761 -232- 200413354 蒸發，獲得經保護之硝基苯基乙胺。於Pd/C (200毫克）存在 下’藉由H；2大氣，使Boc-l-(S)-l-(4-硝基苯基）乙胺（1克）氫化， 而得Boc保護之苯胺（0·8克）。以4NHC1/二氧陸圜使中間物去 除保護，獲得標題化合物，為HC1鹽。 I備CII _ 1-[2-(第二-丁基)-5-胺基苯基】-4-甲基六氮ττ比呼 將2-第三-丁基苯胺（5·4克）與甲基氯乙基胺鹽酸鹽（7克）及 K2C〇3 (5克）在二乙二醇二甲醚（150毫升）中之NaI (2克）内之混 合物，於170°C下加熱8小時。過濾反應物，並於高真空下蒸 發濾液。將殘留物與EtOAc (200毫升）及Η2 Ο (200毫升）混合， 並以EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗務，並以 Na2SCU脫水乾燥，及蒸發，而得粗製(第三_丁基苯基]_4_ 甲基六氫吡畊。將粗製丨-叫第三_丁基苯基]_4_甲基六氫吡啡 (260¾克）與H2S〇4(3毫升），於〇°C下一起攪拌，並將]^〇3(12 笔升，700)慢慢添加至反應物中。使反應物溫熱至室溫，攪 拌30分鐘，傾倒在冰上，並慢慢地以K2c〇3鹼化。將溶液以 EtOAc萃取三次，以H：z〇，接著以鹽水洗滌，以n々s〇4脫水 乾燥，及在減壓下蒸發。藉管柱層析純化殘留物，獲得卜[2_( 第三-丁基）-5-硝基苯基]冰甲基六氫吡畊（26〇毫克），使其在仏 大氣下氫化，而得H2-(第三-丁基）·5·胺基苯基]冰甲基六氫吡 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成·· a) 1 (5-胺基冬基）_4_甲基六氫峨味 I備cm·4-(第二-丁基)_2_(4甲基六氳峨呼基）苯胺·· 將1-(第三-丁基）_2_溴基冰硝基苯（3克）與乂甲基六氫吡畊 86761 -233 - 200413354 克）（混合物，在不含溶劑下，於130°C下，加熱4小時。藉 管柱層析純化殘留物，而得H4-溴基_5_(第三叮基）·2_硝基苯 基]冰甲基六氫吡畊，使其氫化，獲得4-(第三-丁基）-2-(4-甲基 六氫吡畊基）-苯胺。 製備CIV-{2-[4-(第三-丁基)_2-胺基苯氧基】乙基丨二甲胺： 將DEAD (2.6毫升）添加至2-硝基斗第三-丁基酚（2克）與n，n_ 二甲基乙醇胺（1·3克）及pbp (4克）在THF (5〇毫升）中之混合物 内。將反應物於室溫下攪拌i小時，以Et〇Ac (5〇毫升）稀釋， 並以IN HC1洗滌兩次。以NaHC〇3使水層鹼化，以Et〇Ac萃取 兩/入’並以H2 0及鹽水洗條。使有機層以Na〗s〇4脫水乾燥， 並备發’而得{2-[4-(第三-丁基>2-硝基苯氧基]乙基卜二甲胺。 使其在吒大氣下氫化，獲得{2•士(第三·丁基）_2_胺基苯氧基] 乙基卜二甲胺。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) [2-(2-胺基苯氧基）乙基]_二甲胺。 製備CV _ 2_胺基_5,6,7-三氫-1，2,4_三唑并[3,4-a】異喹啉·· 將7-硝基-2,3,4-三氫異p奎p林-1-酮（5〇〇毫克）在p〇Q3 (1〇毫升）中 ，加熱至回流，歷經8小時。使混合物蒸發，與甲苯混合， 並再一次蒸發。使殘留物溶於THF中，將H2NNH2 (1毫升）慢 慢添加至反應物中，並攪拌2小時。蒸發反應物，於n5°c下 ’與HC(OEt)3 (15毫升）一起加熱2小時，以EtOAc萃取，及氫 化，而得2-胺基-5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉。 製備CVI-4-[(6-硝基-3,3-二甲基二氫，5丨哚基）甲基】六氫吡啶羧 酸第三-丁酯： 86761 •234- 200413354 使3,3_二甲基冬硝基β哚啉（450毫克）溶於20毫升二氯乙燒 中’將N-boc>4-甲醯基六氫吡啶（750毫克）添加至混合物中， 接著是2克NaHB(OAc)3及1毫升冰AcOH。將混合物於室溫下 擾拌過夜。將飽和NaHC〇3溶液（20毫升）添加至反應混合物中 ’並攪拌1小時。藉分離漏斗分離所形成之混合物，將有機 層以飽和NaHC〇3溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次。使所 形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析，以9 : 1己烷：EtOAc純 化，而得橘色油。MS: 290 (M-99)·對C21H31N3〇4$計算值-389·5 製備cvn - 3,3-二甲基小六氫ττ比啶冰基甲基_2,3-二氫-1Η_吲嗓_6_ 基胺： 使4-[(6-硝基-3,3-一甲基二氫ρ引嗓基）-甲基]六氫τι比淀叛酸第 三-丁酿（900毫克）溶於1〇毫升Me0H中，以η2使混合物起泡1〇 分鐘。添加10% Pd/C (30毫克），並將混合物於η2下攪拌過夜 。將混合物經過Celite®過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質 於石夕膠上藉急驟式層析，以1 : 1己烷：Et0Ac純化，而得無 色油。MS: 360 (M+1).對C2 #331^02之計算值-359.5. 製備CVIII - (2-氯-(3_峨啶基))-N_(4-苯氧基苯基戚醯胺·· 於室溫下’將氯化2-氯基於驗酸（9.15克，0.052莫耳）添加 至4-苯氧基苯胺（1〇克，0·〇54莫耳）與DffiA (10毫升，0 057莫 耳）在CH2 CL (100毫升）中之經攪拌溶液内。在減壓下移除溶 劑之前，將混合物攪拌48小時。使所形成之殘留物溶於Et〇Ac 中，並個別以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌數次。使有機 層以Na〗S〇4脫水乾燥’並蒸發，以留下固體。使此物質自Et〇Ac 86761 -235- 200413354 /己燒混合物再結晶，接著過濾，並以％ 〇沖洗，而得所要 之化合物，為白色固體。MS m/z : 325 (Μ+1) ; 323 (Μ-1). 製備CIX -1_(1_甲基（4-六氫吡啶基))_6_硝基吲嗓淋： 使6-硝基啕哚啉（5克）溶於200毫升DCE中。將队甲基斗六 氫吡哫酮（5克）添加至混合物中，接著是1^11]5(〇八(^(12克）及 1毫升冰AcOH。將混合物於室溫下攪拌過夜。將飽和NaHc〇^ (200毫升）溶液添加至反應混合物中，並攪拌丨小時。藉分離 漏斗分離所形成之混合物。將有機層以飽和NaHC〇3溶液萃 取一次，並以鹽水萃取一次。使所形成之有機層以“邰仏脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉 急驟式層析，以2: lEtOAc: MeOH純化，而得橘色油。MS: 262 (M+1)·對 C14H19N3〇2i 計算值 _261.3. 製備CX-1-(1-甲基-4-六氫吡啶基㈣哚啉-6_基胺： 使1 (1-甲基（4-，、氫吡啶基）)冬硝基吲哚淋（3克）溶於1⑻毫升 MeOH中，並以％使混合物起泡1〇分鐘。添加1〇% (2⑻毫 克），並將混合物於H2下攪拌過夜。使混合物經過celiie®過 濾，及在真空中濃縮，而得淡黃色油。MS: BVM+D·對Ci4H2iN3 之計算值-231.3. 製備CXI_N_(2-溴基_5_硝基苯基）乙醯胺： 使2-溴基-5-硝基苯胺（10克）溶於CH2Cl2(5〇〇毫升）中，將diea (6·6克）添加至混合物中，接著是1〇〇毫克DMAp。使混合物於 杈浴中冷卻土 0 C。將氯化乙酸（4克，在5〇毫升a中）逐 滴添加至反應昆合物中。纟將混合物於室溫下攪拌3小時後 ，以飽和NaHC〇3落液萃取一次，並以鹽水萃取一次。使所 86761 200413354 形成之有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗装物貝於々夕膠上藉急驟式層析，以1 : 1 EtOAc :己燒至1〇〇 % Et0Ac 純化，而得白色固體。MS : 258 (M-1).對 C8H7BrN2〇3 之計算值-259.1. 製備CXII - N_(2_溴基-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基）乙醯胺： 使NaH (2克）(95%粉末）在1〇〇毫升無水DMF中之懸浮液，冷 卻至-78°C，並於&下，將50毫升無水DMF中之N-(2-溴基-5-硝 基苯基）乙酸胺（7克）添加至混合物中。使混合物溫熱至〇。〇後 ’添加3-溪基-2-甲基丙烯（7·3克，在20毫升無水DMF中），並 於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冰之容器中，並於飽和 NaHC〇3 >谷液與EtOAc之間萃取。使所形成之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上 藉急驟式層析’以7 : 2己烷：EtOAc純化，而得黃色膠質。 MS : 314(M+1)·對 C12H13BrN2〇3 之計算值-313.1. 製備CXIII _ 1_(3,3_一甲基-6-硝基-2,3-二氫#丨嗓_1_基）乙酮： 使N-(2-溴基-5-硝基苯基甲基丙j晞基）乙醯胺（4·5克） 溶於50毫升無水DMF中，添加2·5克氣化四乙基銨、12克甲 酸鈉、3克醋酸鈉，以叫氣體使所形成之混合物起泡1〇分鐘 。添加Pd(〇Ac)2(350毫克），並將混合物於叨它及化下加熱過 夜。於真空中濃縮混合物後，將其在飽和NaHC〇3溶液與Et〇Ac 之間萃取，使所形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析，以2 : 1己燒：EtOAc純化，而得黃色膠質。MS: 235 (M+1)·對Ci2Hi4N2〇3 之計算值-234.2. 86761 -237 - 200413354 製備CXIV _ 3,3-二甲基冬硝基啕哚啉： 使l-(3,3-二甲基-6-硝基·2,3_二氫朵七基）乙嗣⑽克）溶於5〇 毫升臟中，添加5G毫升12ΝΗα，並將所形成之混合物在％ °C下加熱過夜。使混合物在真空巾濃縮後，將其在飽和 腿叫;容液與Et0Ac之間萃取。使所形成之有機層以吨吨 脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，而得黃色固體。MS: 193 (M+1).對 q 0H12N2〇2$ 計算值-192.2. 製備CXV _ 3,3_二甲基_1_(4·甲基六氫μ +基）硝基_2>二氨_ 1H-吲哚： 使3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉（0.8克）溶於5〇毫升dce中，將n_ 甲基斗六氫吡啶酮（1克）添加至混合物中，接著是2·5克 NaHB(0Ac)3&1毫升冰Ac0H。將混合物於室溫下攪拌過夜: 添加飽和NaHC〇3溶液（50毫升），並攪拌！小時。藉分離漏斗 分離所形成t混合物，將有機層以飽和NaHc〇3溶液萃取一 次’並以鹽水萃取-次，使所形成之有機層以Mgs(^脫水乾 燥，過遽，及在真空中濃縮。使粗製物質於石夕膠上藉急驟 式層析，以9: 1 EtOAc: MeOH純化，而得橘色油。Ms : 29〇 (M+1). 對 C! 6 H2 3 N3 02 之計算值-289.4. 製備CXVI - 3,3-二甲基小(1-甲基(4-六氫吡啶基))吲哚啉_6_基胺： 使3,3-二甲基小(4-甲基·六氫吡呼小基）各硝基·2,3_二氫]沁吲 哚（600毫克）溶於20毫升MeOH中，以Η2使混合物起泡ι〇分鐘 。添加10% Pd/C (100毫克），並將混合物於H2下攪拌。使、、昆人 物經過CeUte®過濾，及在真空中濃縮，而得油。Ms: 26qM+〇 對C16H25N3之計算值-259.4. 86761 -238 - 200413354 製備CXVII - 3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫-峨啶·4_基）_5•硝基_1Ηβ丨嗓： 使5-硝基4丨ρ朵（2.6克）洛於100愛升無水MeOH中，接著是5 克N-甲基-4-六氫说淀酮及NaOMe (5克）粉末。將混合物於％下 加熱至回流過夜。使混合物在真空中濃縮，並於飽和NaHC〇3 溶液與EtOAc之間萃取。使所形成之有機層以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃色固體。將此固體以5 耄升EtOAc與2毫升MeOH洗務，而得鮮明黃色固體。ms : 258 (M+1)·對 q 4 味 5 N3 02 之計算值-257.29. 製備CXVIII - 3-(1-甲基_4_六氫〃比咬基X嗓_5_基胺： 使3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫^比啶-4-基）-5-硝基-1H-啕哚（2.7克）溶 於50毫升MeOH中，以H2使混合物起泡1〇分鐘。添加 Pd/C (150毫克），並將混合物於h2下攪拌過夜。使混合物經 過Celite®過濾，及在真空中濃縮，而得黃色油。ms : 230 (M+1). 對C14H19N3之計算值-229.3. 製備CXIX _ {3_[3胺基-5-(三氟甲基）苯基】丙炔基}二甲胺： 將3-溴基-5-三氟甲基苯胺（ι·4克，5.9毫莫耳）、1-二甲胺基-2-丙炔（1.3 毫升，0.76 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2 (0.26 克，0.29 毫莫耳） 及Cul (114毫克，〇·6〇毫莫耳）在1〇毫升TEA中之混合物，於1〇〇 °C下，在密封管中，加熱3小時。於Celite®上過濾所形成之 混合物。濃縮濾液，並使殘留物藉預備之HPLC (逆相）純化 ，獲得苯胺。MS(ES+) : 243 (M+H)+ ; (ES-) : 241(M-H)··對 C12H13F3N2之計算值- 242.24 製備CXX - {3-[3-胺基·5_(三氟甲基）苯基丨丙基丨二甲胺： 將{3-[3-胺基-5-(三氟甲基）苯基]丙基丨二甲胺（7克，29毫莫耳） 86761 -239 - 200413354 與Pd(OH)2 (0·5克）在250毫升MeOH中之混合物，於50 psi H2下攪 拌。2小時後，於Celite®上過濾所形成之混合物。使濾液濃 縮，並以1NHC1水溶液稀釋殘留物。將水層以Et20洗滌，以 5NNaOH水溶液使呈鹼性，並以CH2C12萃取。使有機溶液以 Na) S〇4脫水乾燥’及濃縮’而得標題化合物。MS (ES+) : 386 (M+H)+; (ES-): 384 (M-H)'對 0：181119〇^3%〇之計算值-385.8. 製備 CXXI - 4,4,5,5_ 四甲基-2-(1-甲基（4_1，2,5,6-四氫1»比淀基）)-1，3,2- 二氧硼伍園： 於LiHMDS(25毫升，25毫莫耳，1·〇Μ，在THF中）在35毫升 THF中之溶液内，在-78°C下，添加1-甲基斗六氫吡啶酮（3〇毫 升，25毫莫耳）。將所形成之溶液攪拌2小時，然後添加Tf2NPh (8.9克，25毫莫耳）。使所形成之溶液溫熱至室溫，並授拌2 小時。濃縮混合物，並使殘留物藉氧化鋁（中性）層析純化 ’而知· 1-甲基-4_(1，2,5,6-四氫）外1：淀基-(三氟甲基）績酸酯。將上 述三氟甲烷磺酸酯（5.0克，20毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（5·6 克’ 22毫莫耳）、醋酸_ (6.5克，66毫莫耳）、Pdcl2dppf (〇·44 克，〇·6毫莫耳）及(dppfMO.33克，〇·6毫莫耳）在6〇毫升二氧陸 圜中之混合物，於80°C下加熱4小時。使所形成之混合物冷 卻至室溫，以恥〇(150毫升）稀釋。將含醚溶液以h2〇，接著 以鹽水洗滌。使有機層以Na；2 SO4脫水乾燥，濃縮，並於己燒 -Et2 0中再結晶’獲得標題中間物。 製備CXXII · 5-(1-曱基（4_1，2,5,6_四氫吡啶基))_3_(三意 雜，5·四甲基·啊基（4谢四^ 伍圜（1·0克，4.4毫莫耳）、PdCLpddf (0.16克，0·2毫莫耳）與K2C〇3 86761 -240- 200413354 (1·8克，13.2毫莫耳）及3-胺基-5-溴基苯并三氟化物（0.8克，3.3 毫莫耳）在DMF (25毫升）中之混合物，於80。(：下加熱16小時。 將所形成之混合物以EtOAc稀釋，以H2 〇洗滌，以Na2 S04脫 水乾燥，及濃縮。藉Si02層析純化殘留物，而得標題中間物 。MS (ES+) : 257 (M+H)+ ·對 q 3 % 5 F3 N2 之計算值 _ 256.3. 製備CXXIII-4-苯基六氫吡啶： 將4-氰基-4-苯基六氫吡啶HC1 (10.0克，45.0毫莫耳）與KOH顆 粒合併，並於Ar及160°C下，激烈攪拌4小時。使反應混合物 冷卻至室溫，並溶於甲苯（1〇〇毫升）與氏0 (100毫升）中。於 分離液層後，將水層以甲苯逆萃取兩次。使合併之有機層 以Na2S〇4脫水乾燥，於真空中濃縮，並在高真空下乾燥，產 生白色固體。 製備CXXIV-1•甲基斗苯基六氫吡啶： 於4-苯基六氫吡啶（5.24克，32.48毫莫耳）在CH3CN(95毫升） 中，在室溫下攪拌之混合物内，添加HCHO在H20 (13毫升） 中之37%溶液。於此混合物中，添加NaCNBH3(3 27克，51·97 愛莫耳）。於下一小時内，每1〇分鐘逐滴添加Ac〇H，以保持 反應物pH值接近7。然後，在真空中減少反應物體積。將反 應混合物以α^α2稀釋，並以2NNaOH，然後以鹽水洗滌。 使粗製物於真空中濃縮，並經過矽膠管柱，以1〇% Me〇H/ CH2%溶離。在真空中濃縮μ甲基斗苯基六氫吡啶，產生透 明油。 製備CXXV - 4-(1-甲基-4-六氫峨淀基）苯胺： 於1-曱基-4-苯基六氫吡啶（2.663克，15.19毫莫耳）中，小心 86761 •241 - 200413354 〜加Η: SO# (15.2笔升）。使反應物於冰浴中冷卻，並在必分鐘 内逐滴添加巧犯以1·66耄升）與發煙ΗΝ03(〇·67毫升，15.95毫 莫耳）之溶液。將混合物於ere下攪拌3小時，然後在室溫下15 小時，接著傾倒於約90克冰上，並以24克固體Na〇H鹼化。 以CH2%萃取混合物。將有機層以h2〇洗滌，以脫水 «Γ乙冰，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠管柱上，以 CH2 CL梯度液溶離，而產生μ甲基斗(4_硝基苯基）六氫吡啶， 使其在A下氫化，獲得標題化合物。 製備CXXVI - 1-六氫吡啶基丙_2-烯+酮： 於氯化丙烯醯（4.576克，50.558毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中 之〇 C落液内，逐滴且極小心添加六氫吡啶（4·3〇5克，5〇.558 笔莫耳）。在放熱添加期間，將反應燒瓶排氣。於添加完成 後’將白色漿液在0。(：下攪拌40分鐘，並於室溫下丨小時。將 反應物以70毫升CH2 (¾稀釋，並首先以約6〇毫升2N HC1，然 後以約60毫升2NNaOH及鹽水之混合物洗滌。使有機層以 NadCU脫水乾燥。經由浴中，於6〇〇c下加熱，使溶液 蒸發，未使用真空。一旦大部份溶劑已經蒸離，使透明油 在高真空及室溫下乾燥30分鐘。 製備CXXVII -1_(第三-丁基)-2溴基-4-硝基苯： 於40分鐘内，將溴（17.4毫升）在室溫下逐滴添加至4_第三_ 丁基硝基苯（59.5克，332毫莫耳）、硫酸銀（ΙΙ)(56·5克，181毫 莫耳）、H2S〇4(300毫升）及Η20(33毫升）之經攪拌混合物中。 將混合物再攪拌3小時，然後倒入〇·1 M Naz S2 〇5 /Η2〇（1升）中 。將固體過濾，以H2〇、EhO及¢:¾¾洗滌。分離濾液層。 86761 -242- 200413354 以Et〗0萃取含水離份。將有機層合併，以s〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮。以己烷研製黃色固體，而得淡黃色結晶 性固體。 製備CXXVin - (2E)-3-[2-(第三-丁基）_5-硝基苯基】-1-六氫吡啶基 丙-2-缔-1-銅： 使1-(第三-丁基）-2_溴基-4-硝基苯（6.885克，26.674毫莫耳）、ΐ-κ 氫 p比 淀基丙 -2-錦r 小酮 （4.827 克， 34.677 毫莫耳 ） 及 TEA (7.44 毫 升，53·35毫莫耳）溶於甲苯（70毫升）中。於此溶液中，添加
Pd(OAc)2(60 毫克，0.267 毫莫耳）與 Pd(PPh3)4(617 毫克，0.5335 毫 莫耳）。以&使混合物脫氣，並於密封容器中，在12〇〇c下加 熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，及在真空中 ;辰縮。使暗色粗製油經過碎膠管柱，以15%至Μ% gt〇Ac /己 烷梯度液系統溶離，而產生濃稠琥珀色油，為標題化合物。 製備CXXIX - 3-(5-胺基-2-第三-丁基苯基w-六氫吡啶+基_丙晞 酮： 使（2E)-3-[2-(第三-丁基）-5-硝基苯基]]_六氫吡啶基丙_2_烯小酮 (3.22克，10.177毫莫耳）溶於二氧陸圜（2〇毫升）與Ip〇H(4〇毫升） 中。於經&脫氣之溶液中，添加pd/cl〇重量％觸媒（2克）。 將混合物置於帕爾氫化器中，並在6〇psiH2下攪拌18小時。 隔天反應並未完成，因此以新觸媒使反應再持續2〇小時。 使混合物經過CeHte®過濾，及在真空中濃縮，而得泡沫狀油。 製備CXXX - 4-(第三-丁基)-3-(3-六氫吡啶基丙基）苯胺： 使3-(5-胺基-2-第三-丁基苯基）+六氯p比淀小基-丙缔酉同（2·3ΐ2 克，7.619毫莫耳），在室溫下，溶於THF(1〇〇毫升）中。於此 86761 -243 - 200413354 溶視中，添加Ι^Α1Η4(434耄克，1143毫莫耳）。於反應停止放 熱後’將其在約_回流下’加熱4小時。使反應混合物冷 卻至(rc ’並經由個別逐滴添加0·458毫升η2〇、〇·73〇毫升戦 NaOH水溶液及U9毫升AO，進行處理。將混合物於室溫下 挽拌i小時。40分鐘後，添加約3克_〇4。使混合物經過 Celite過濾，及在真空中破縮。使粗製物經過矽膠管柱溶離 ，使用95: 5至90: 之梯度液系統，而產生琥 φ 珀色濃稠油，為標題化合物。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3-((1Ε)-4-四氫吡咯基丁小烯基）·4·(第三叮基）苯胺。 b) 4-(第二-丁基）-3-(3-四氫卩比略基丙基）苯胺。 c) 4-(第三-丁基）各(3-嗎福啉斗基丙基）苯胺。 d) 3-[3-(4-甲基六氫吡畊基）丙基]苯胺。 e) 4-[3-(4-甲基六氫叶井基）丙基]苯胺。 製備CXXXI - 3-(3-硝基苯基)-1_(4_甲基六氫吡啡基）丙小酮： ^ 將包含耄升）、3-硝基桂皮酸（3154克，16.329毫莫 耳）、1-甲基六氫吡啡（1.487克，14.845毫莫耳）及EDC (3·557克 ，18.556毫莫耳）之漿液，於室溫下攪拌6〇小時。將反應物以 Η2 0與Et〇Ac稀釋。以EtOAc逆萃取水層。將合併之有機層以 2NNaOH，然後以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空 中濃縮。使粗製物經過矽膠管柱，以5%MeOH/CH2Cl2溶離， 而產生灰白色固體，為主要反式-烯烴化合物。 製備CXXXII - 3-(3-胺基苯基)-1-(4甲基六氫峨_基）丙小酮： 於3-(3-硝基苯基）小(4-甲基六氫吡啡基）丙·μ酮（3·67克，13 33〇 86761 -244- 200413354
添加10重量 毫莫耳）在MeOH (50毫升）中之絕xl _ # ^、 % Pd/C (500 毫克）。 18小時，經過
Celite®過濾，及在真空中濃縮， ，其最後 固化成暗粉紅色固體。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成· a) 4-[3-(4-甲基六氫吡畊基）各酮基丙基]苯胺。 製備CXXXIII -1-(2-嗎福啉斗基乙基）巧哚_6_基胺： •將K2C°^08克，36·726毫莫耳）添加至6-硝基㈣⑽5克 ，12.242毫莫耳）、4_(2_氯乙基）嗎福啉Ha a〗％克，〇幻毫 莫耳）及CHsCNdOO毫升）之漿液中.將混合物加熱至回流， 歷經18小時，然後冷卻至室溫，過濾，及在真空中濃縮。 使粗製物經過矽膠管柱溶離，使用3 : 97至5 : %，且最後為 8 · 92MeOH/CH2Cl2之梯度液，於乾燥時，產生所要之中間物 ，使其在前文所述之條件下氫化。 製備CXXXIV _ 2·甲基_2·(4-硝基苯基）丙酸甲酿： % 於2-(4-硝基苯基）丙酸（9克，46毫莫耳，1當量）在Me0H (3〇〇 毫升）中之經攪拌溶液内，添加HC1 (4M，在二氧陸圜中，11·5 毫升，46毫莫耳，1當量）。將混合物於室溫下擾拌過夜， 並以NaHC〇3水落液使反應淬滅。以EtOAc萃取混合物。使有 機層以MgSCU脫水乾燥，及在減壓下蒸發，並在叱下，於THF (100毫升）中之部份殘留物（4.34克，20.7毫莫耳，1當量）内， 添加NaH (1.66克，4L5毫莫耳，2當量）。將混合物在室溫下 攪拌1小時，並添加CH3I (2.58克，41.5毫莫耳，2當量）。將 反應物於室溫下攪拌過夜，並以H20使反應淬滅。以EtOAc 86761 -245 - 200413354 萃取混合物。使有機層以MgS04脫水乾燥，並在減壓下蒸發 ，且用於下一步驟，無需進一步純化，而得標題化合物。 製備CXXXV · 3-甲基_3_(4_硝基苯基）丁小酮·· 於2-甲基-2-(4-硝基苯基）丙酸甲酯（5·32克，23·8毫莫耳）在THF (200笔升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下，添加隨册3在THF (25·8 笔升，45·8 4莫耳）中之溶液。將反應物於室溫下攪拌過夜 ，並以Me0H使反應淬滅。於減壓下蒸發THF，並將殘留物 _在EtOAc中稀釋，及添加Ηα水溶液（1M)。以Et〇Ac萃取混合 物，使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發。藉急騾 式層析，使用40% EtOAc-己烷純化，獲得黃色固體。於CH2cl2 中之育色固體（2.08克，10.8毫莫耳）内，在〇它下，添加nmo (19 克，16.1毫莫耳），分子篩4人及τρΑρ (76毫克，〇·2毫莫耳）。 將反應物攪拌1小時，並於碎膠塾上過濾。在減壓下蒸發溶 劑，形成粗製醛，將其以本身使用。於甲氧基甲基三苯基 氯化鱗（6.4克，18.6毫莫耳）在THF (150毫升）中之懸浮液内， φ添加KHMDS 0·5 Μ在甲苯（37毫升，18.5毫莫耳）中之溶液。將 混合物攪拌30分鐘，並添加粗製醛。將反應物在室溫下攪 摔1小時’並以Η: 0使反應淬滅。將混合物以gt〇Ac萃取，脫 水乾燥，並於減壓下蒸發。添加恥〇，且形成沉澱物，將 其在矽膠墊上過濾，並以40% EtOAo己烷沖洗。移除溶劑， 並使粗製物質溶於（¾¾中。添加TFA-H2〇溶液（丨：！，1〇毫 升），並將反應物在室溫下攪拌2小時。添加NaHC〇3水溶液 ’直到pH值7為止’並以CH2 (¾萃取混合物。使有機層脫水 乾燥’過濾’及蒸發。使粗製化合物藉急驟式層析純化（4〇 86761 -246- 200413354 % EtOAc-己烷），而得標題化合物，為黃色油。 製備CXXXVI - 4_(1，1_二甲基各嗎福淋_4_基丙基）苯胺： 於3-甲基-3-(4-硝基苯基）丁小酮（509毫克，2·4毫莫耳）與嗎福 啉（0.21毫升，2.4毫莫耳）在THF(30毫升）中之經攪拌溶液内 ’添加NaBH(0Ac)3 (0.73克，3.4毫莫耳）。將混合物在室溫下 揽拌過夜，並以HC1 (1M)洗滌。添加CH2C12，並分離液層。 使用NaOH 1M使水層鹼化至pH 9，並以CH2 Cl2萃取。使有機 _層脫水乾燥，並蒸發硝基化合物。於硝基化合物（〇·5〇克，u *莫耳）在THF (40毫升）中之溶液内，添加Ac〇jj (ι·97毫莫耳 ’ 34.5耄莫耳）’接著是鋅（9.1克，137毫莫耳）。將混合物攪 拌1小時，於Celite®上過濾，以吆0與NaHC03水溶液稀釋， 並使THF層蒸發。將殘留物以EtO Ac萃取，脫水乾燥，並蒸 發’而得標題化合物。 製備CXXXVII - 4·{2,2,2-三氟小[2_(2_甲氧基）乙氧基】小(三氟甲基） 乙基}苯胺： • 將偶氮二叛酸二乙酯（366毫克，2.1毫莫耳）逐滴添加至2-(4- 胺基苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（520毫克，2毫莫耳）、2-(2-甲 氧基乙氧基）乙-1-醇（240毫克，2毫莫耳）及pph3 (55〇毫克，2.1 毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内。將混合物攪拌2小時， 然後於EtOAc與NaHC〇3水溶液之間作分液處理。以鹽水洗滌 有機相。於真空中濃縮後，使有機殘留物於矽膠上藉急驟 式層析純化，獲得化合物。MS: 362 (M+l)j+c14H17F6N〇3之 計算值-361.29. 製備CXXXVIII - 2-氟基吡啶各羰基氣： 86761 -247- 200413354 於2-氟基吡啶（10克，100毫莫耳）在THF(15〇毫升）中之溶液 内，在-78°C下，逐滴添加LDA溶液（2M，在庚烷/ THF /乙苯 中，60毫升）。將混合物於-78°C下攪拌3小時，接著以乾燥C〇2 氣流使反應泮滅。脈熱至室溫後，使混合物於gt〇Ac (100毫 升）與H：2〇 (200毫升）之間作分液處理。使水層酸化至pH值在 3-4之間，並以EtOAc萃取。收集有機溶液，並以鹽水洗滌， 及以NasSO4脫水乾燥。於真空中移除溶劑後，獲得2_氟基吡 φ 啶各羧酸，為褐色油。MS : 140 (M-Η)·對C6H4FN02之計算值_ 141.10。使2-氟基吡啶-3-羧酸（7克）懸浮於S〇C12 (100毫升）中。 於回流下加熱2小時後，混合物變得均勻。在真空中移除過 量S〇C12，而得褐色固體，為所要之化合物。 製備CXXXIX - ]^-(3_胺基-5_氣苯基)-2_二甲胺基-乙酿胺： 於5-氯-苯-1，3-二胺（3克，21毫莫耳）與二甲胺基_醋酸（2 2克 ’ 21耄莫耳）在CH2 (¾ (300毫升）中之溶液内，添加EDc (5克 ，25毫莫耳）、HOBt (2.9克，21毫莫耳）及DIEA (5毫升）。將 馨反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使 殘留物於矽膠上，經過急驟式層析純化（在Et〇Ac中之〇_8% MeOH)，而得所要之化合物。 製備CXL_2-胺基_4_硝基苯甲醯胺： 於2-胺基-4·硝基-苯甲酸（9.1克，50毫莫耳）在CH2C12 (500毫 升）中之溶液内，添加EDC (12克，60毫莫耳）、H0Bt (6.8克， 5〇毫莫耳）、DIEA(12毫升）及MeOH中之NH3(2M，40毫升）。 將反應物在室溫下擾拌過夜，並形成沉澱物。經由真空過 濾’將固體分離。 86761 -248 - 200413354 製備CXLI · 6-硝基吃淋_4_酮： 使2-胺基斗硝基·苯甲醯胺懸浮於原甲酸三乙酯（5〇毫升）中 ，並將混合物加熱至140t：，歷經5小時。於真空中移除過量 試劑。將殘留物在己烷中洗滌，獲得化合物，為黃色固體。 製備CXLII - 6_胺基-3H_峻吐淋-4_酮： 於％氣瓶下，藉由Pd/c(1〇%，2〇〇毫克），催化孓硝基·3h•喹 唑啉斗酮（2克）在EtOH(2〇〇毫升）中之氫化作用，歷經i小時 •。將Me〇H(200毫升）添加至混合物中。將此懸浮液經過Celite® 層過滤，並於真空中濃縮濾液，而得所要之化合物。 製備CXLIII - (2,4-二硝基-苯基)_醋酸甲酯： 於（2,4-二硝基-苯基）_醋酸（5克）在Me〇H (1〇〇毫升）中之溶液 内，添加濃H2S〇4(l毫升），並將所形成之溶液於回流下加熱 過夜。在真空中移除溶劑後，使殘留物於扮0八(:與1^]^::03水 落液（飽和）之間作分液處理。使有機溶液於真空中濃縮， 而得所要之化合物，使用之而無需進一步純化。 _ 製備CXLIV _ 6-胺基-1，3-二氫_ί^丨嗓_2·酮： 於立/凰下’將（2,4-二硝基-苯基）_醋酸甲酯之Et〇Ji溶液，以％ 氣瓶處理，並以Pd/C(10%，500毫克）催化。將所形成之混合 物經過Celite®層過濾，並於真空中濃縮，而得所要之化合物。 製備CXLVI _3甲基-丁 _2_烯酸作_溴 <比啶_2_基)屬胺·· 於2-胺基-6-溴基吡啶（3.015克，〇·〇ΐ7莫耳）與蛛Ν (2·40毫升 ，0.017莫耳）在CH2 (¾ (20·0毫升）中之溶液内，在及〇。〇下， 添加3,3- 一甲基氣化丙烯醯（ι·96毫升，〇 〇丨7莫耳）。使混合物 f又丨更熱至立溫，並攪拌12小時。藉由添加馬〇（2〇·〇毫升） 86761 -249- 200413354 使反應淬滅，分離有機層，以s〇4脫水乾燥，並蒸發至乾 涸，而產生粗製化合物，使用之而無需純化。 製備CXLVI _ 3-甲基-丁 ：烯酸（6_胺基-吡啶-2-基醯胺： 於3-曱基··丁 -2-烯酸（6-溴_，比啶冬基）_醯胺（4·3〇克，〇 〇17莫耳） 與銅（0.214克，3.372毫莫耳）在ΙρΟΗ(20·0毫升）中之溶液内， 在密封容器中，於Ν2下，添加NH4〇H (20.0毫升）。將反應物 密封，並加熱至9(TC，歷經12小時。使反應混合物冷卻至室 •溫，並添加&0&(50·0毫升）。分離有機層，然後以EtOAc(50.0 毫升）洗務水層。使合併之有機層蒸發至乾涸，使所形成之 殘留物溶於CH2 (¾ (50.0毫升）中，並以％ Ο洗滌（4 X 30毫升）。 使有機層以Naz SO*脫水乾燥，並蒸發至乾涸，而產生粗製胺 基吡啶，使用之而無需純化。 製備CXLVII - 7-胺基-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H_[1，8卜奈淀-2_網： 在去封谷益·中’於胺基it比淀（1.12克，5.833毫莫耳）與AIQ3 (3·11克’ 0.023莫耳）之混合物中，在&下，添加氯苯（iq 〇毫 φ升）。將反應物密封，並加熱至12CTC，歷經12小時。使反應 混合物冷卻至室溫，並將混合物傾倒於冰/ HC1混合物上， 且以EtOAc (3 X 50.0毫升）萃取。經由添加固體NaHC03，使水 層中和，並以Et〇Ac(5x50毫升）萃取。使合併之有機層以Na2s〇4 脫水乾燥’並条發至乾酒’而產生粗製化合物。層析（♦膠 ，CH2C12 : MeOH，99 : 1)產生純喑啶。 製備CXLVIII - 2_[1_(3_胺基-苯基）-2,2,2-三氟_1_三氟甲基-乙氧基 甲基]-四氫吡咯_1_幾酸第三-丁酯： 於2-(3-胺基-苯基）-1，1，1，3,3,3-六数丙-2-醇（1.30克）、2-#呈甲基. 86761 -250- 200413354 四氮外U各+叛酸第三·丁酯（1〇4克）、pph3(2 64克）及分子篩4人 在THF (1〇〇毫升）中之混合物内，慢慢添加重氮羧酸二乙酯 (1·55毫升）。將反應物於室溫下攪拌4小時，並在回流下過 伙。於過滤移除固體後，濃縮濾液，並使殘留物溶入Et20 中。將有機相以飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥’並蒸發，而得粗製化合物，為極黏稠褐色油， 使其藉層析’經過矽膠純化（5〇〇克，在己烷中之3〇%至5〇% • Et〇AC) ’而得胺基-苯基）J，2,2-三氟小三氟甲基-乙氧基 甲基]-四氫峨咯-1-羧酸第三-丁酯，為淡褐色油。 製備CXLIX -喊淀_4_羧甲兹辟： 將9.14克（97.11毫莫耳）4_甲基嘧啶，慢慢添加至8 75克HC1 在40笔升EtOH中之〇。〇溶液内。於此白色懸浮液中，在5分 鐘内’添加亞硝酸乙酯在Et〇H中之61毫升川_2〇重量％溶液 。將反應物於〇°C下攬拌1〇分鐘，在室溫下2·5小時。將白色 鹽過濾，及在真空下乾燥。使此鹽溶於2〇毫升％ 〇中，並極 •慢地以約200毫升飽和KHCO3水溶液處理。白色固體自紫色 溶液沉澱析出。將固體過濾，及在真空下乾燥，而產生標 題化合物。 製備CL-C-嘧啶_4_基呷基胺二氣化氫： 以Ar脫氣後，於3.549克（28.82毫莫耳）嘧啶冰羧〒醛肟在2〇〇 笔升MeOH中之落液内，添加8〇〇毫克1〇重量％ pd/c。將混合 物於％下攪拌4小時，然後經過Cdite®填充柱過濾。使溶液 在真芝下濃縮成體積為約5〇毫升，接著以二氧陸圜中之3〇 笔升4NHC1小心處理。濃縮混合物，並於真空下乾燥，而產 86761 -251 - 200413354 生標題化合物，為粉紅色固體。 製備CLI - 2-(2,4_二硝基·苯基)_3,3,3_三氟丨三氟甲基峒酸甲酯： 於7·〇8克（38.07毫莫耳）2洚二硝基氟苯、2·43克（41·88毫莫耳） KF及0.58克（2_21毫莫耳）18_冠各醚，在37毫升環丁砜中之混 合物内’於約7小時内，經由注射泵，逐滴添加4.00克（19·〇4 笔莫耳）2-(二氟j甲基>3,3,3_三氟丙酸甲酯。在添加完成後，於 12小時内’逐滴添加另外2·43克π、〇·58克丨卜冠各醚，然後 φ添加4·00克三氟甲基）-3,3,3-三氟丙酸甲酯。隔天，重複添 加’使用相同量，並設定注射泵添加14小時。第二天，再 /人重複〜加，此次使用如上述添加之一半量，並設·定注 射泵添加為12小時。於添加完成後，使反應混合物冷卻至 室溫，並於恥0與〇·5ΝΗα水溶液中稀釋。分離液層，並將 有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下 >辰縮。使粗製物於矽膠管柱上，以Et〇Ac /己烷梯度液溶離 ’而產生標題化合物，為黃色固體。 φ [參閱 Wasov 等人；J.㈣· Chemistry USSR (英譯）；15 ; 1979 ; 1953-1964)] 製備CLII - 6-胺基小幾基_3,3_雙_三氟甲基二氫丨哚_2_酮： 於5·13克（13.64毫莫耳）2_(2,4-二硝基·苯基）_3,3,3_三氟·2-三氟 甲基-丙酸甲酯在300毫升Et〇H中之經氬脫氣溶液内，添加〇.5 克10重量/ Pd/C。將反應物於氏下攪拌過夜，並經過cehte® 過濾，濃縮，及在真空下乾燥，產生標題化合物。 製備CLIII - 6-胺基·3,3-雙-三氟甲基二氫弓丨哚丨酮： 於1.245克（4.151毫莫耳）6-胺基小羥基_3,3-雙_三氟甲基]，3_二 86761 -252 - 200413354 氫’嗓-2-酮在80毫升THF中之溶液内，添加3.565毫升（62.27 Φ莫耳）冰AcOH與19克（290.6毫莫耳）鋅粉（1〇〇網目）。將反應 物於室溫下攪拌40分鐘，然後在回流下5小時。使反應物冷 卻至室溫。傾倒溶劑，並濃縮，然後溶於Et〇Ac中，且經過
Celite㊣過濾。接著，將EtOAc溶液以飽和NaHC03水溶液及鹽 水洗滌，以NadO4脫水乾燥，過滤，及濃縮且在真空下乾燥 ’而產生標題化合物，為黃色固體。 φ製備CLIV - N_[3-(2·胺基-乙氧基)_4_五氟乙基-苯基】-2-氣-菸鹼醯 胺： 於500毫克（0.98毫莫耳）B〇C-N-[3-(2-胺基-乙氧基）-4-五氟乙基_ 苯基>2-氯-菸鹼醯胺在1〇毫升CH2%中之溶液内，添加1〇毫 升TFA，並攪拌2小時。使反應物濃縮，以6NNa〇H處理，並 以(2¾¾萃取3次。使合併之有機萃液以脫水乾燥， 過濾’濃縮’及在真空下乾燥，產生標題化合物。 製備CLV - 2·氣-N-[3-(2-甲烷磺醯基胺基_乙氧基五氟乙基_苯 I 基卜於驗酿胺： 於381笔克（〇·93晕莫耳）N-[3-(2-胺基-乙氧基）_4_五氟乙基_苯 基l·孓氯-癸鹼醯胺在1〇毫升CH2%中之溶液内，在〇。〇下，添 加0.389毫升與0.072毫升（0.93毫莫耳）氯化曱烷磺醯。5分 鐘後，將反應物於室溫下攪拌30分鐘。將反應物以CH2Cl2稀 釋，以鹽水洗滌，以NkSO4脫水乾燥，過濾，濃縮，及在真 空下乾燥，產生標題化合物，為白色泡沫狀固體。 製備CLVI - 2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸： 於2-(4-硝基-苯基）-丙酸（50克，0.26莫耳）在25〇毫升Me〇H中 86761 - 253 - 200413354 之溶液内，添加6毫升濃HC1。將所形成之溶液於回流下加 熱16小時。然後，將所形成之混合物以200毫升NaHC03水溶 液與500毫升EtOAc稀釋。分離有機層，以Na2 S04脫水乾燥， 及濃縮。將殘留物以100毫升THF稀釋，並添加至NaH (11.2克 ，0.28莫耳，於礦油中之60% )在600毫升THF中之懸浮液内 。在所形成之混合物中，以一份添加CH3I (18.3.毫升，0.29莫 耳）。將所形成之混合物於40t下攪拌48小時，然後以NH4C1 溶液與EtOAc稀釋。分離有機層，以Na2S04脫水乾燥，及濃 縮。使用此殘留物，無需進一步純化。 於殘留物（54克，0.24莫耳）在500毫升MeOH中之溶液内， 添加5NNaOH水溶液（144毫升，0.72莫耳）。將混合物於40°C下 攪拌16小時。使所形成之混合物濃縮，將殘留物以H20 (500 毫升）稀釋，並以2N HC1酸化，而得沉澱物。將沉澱物過濾 ，並乾燥，獲得標題化合物，為帶黃色固體。MS : 210 (M+1)， 對 q 〇 Η! 2 N04 之計算值-210.20. 製備CLVII - 2-甲基-5-[l-甲基小(4·硝基-苯基)-乙基H1A4]嘮二唑： 將2-甲基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸（5克，24毫莫耳）與數滴DMF 在S〇C12中之混合物，於回流下攪拌16小時。使所形成之溶 液濃縮，而得其相應之氯化醯，為褐色固體。於氯化醯（2.33 克，10.2毫莫耳）、醋酸醯肼（0.91克，12.2毫莫耳）、Et3N (2.86 毫升，20.2毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中之混合物内，在室溫 下，添加2顆DMAP結晶。將混合物攪拌16小時，並濃縮。 將殘留物在50毫升氣化磷醯中之溶液，於95°C下加熱16小時 。使混合物濃縮，並以冰水與EtOAc稀釋。將有機層以飽和 86761 -254- 200413354
NaHC〇3落液洗滌兩次，以SO#脫水乾燥，及濃縮。使殘留 物藉Si〇2層析純化（己烷：Et〇Ac=1 : 1)，獲得標題化合物， 為淡 κ 色結晶。MS : 248 (M+1)，對 C；[ 2¾ 4N3 〇3 之計算值-248.10. 製備CLVIII _ 2_甲基甲基+(4-胺基-苯基）_乙基】_[13，中号二 唑： 將2-甲基·5-[1-甲基小(4-硝基-苯基）·乙基]·[^二外号二唑〇·36克 ’ 5.5笔莫耳）與pd/c (68毫克）在EtOAc (50毫升）中之混合物， 參於1大氣壓馬下，攪拌16小時。於Celite®上過濾所形成物， 並使遽液濃縮，而得標題化合物，為淡黃色結晶。MS: 218 (Μ+1) φ 對C! 2兩6N3〇之計算值-218.12. 製備CLH[1-甲基-1-(4-硝基-苯基乙基】被啶： 於1 (4-石肖基-本基）·丙_2-|同（5.32克，29.7毫莫耳）、氯化三乙 基芊基銨（0·34克，1.5毫莫耳）及13毫升5NK0H溶液（65.3毫莫 耳）在CH2 (¾中之混合物内，添加ch3 I (4.06毫升，65·3毫莫耳） 。將所形成之混合物於4〇°C下攪拌，然後以EtOAc與Η20稀釋 # 。使有機層脫水乾燥，及濃縮。於甲苯（30毫升）中之殘留物 (1·0克’ 4·8毫莫耳）内，添加二甲基甲醯胺二甲基縮酸（1.27 _ 毫升’ 9.6毫莫耳）。將所形成之混合物於回流下加熱6小時 ’然後濃縮，獲得1-二甲胺基斗甲基_4-(4-硝基-苯基）-戊小晞-3-嗣’為黃色固體（MS 263 (M+1)對C14H19N203之計算值-263.13)· 將1-一甲胺基-4-甲基-4-(4-硝基苯基）·戊_1_烯-3-酮（0.5克，1.9 笔莫耳）、甲脒HC1 (0.305克，3.8毫莫耳）及NaOEt (1.29克，4.0 笔莫耳）之混合物，於Smith合成器中，在微波及i50°C下，加 二、10刀鐘。以Hz〇與EtOAc稀釋所形成之混合物。使有機層 86761 -255 - 200413354 乾燥’並使用此殘留物，無需進一步純化。244 (M+1)對 C13H14N302i 計算值-244.10. 製備CLX - 5-(1-甲基-1-(4-硝基-苯基）·乙基ΗΒμί比唆： 將1-二甲胺基-4-甲基-4-(4-硝基-苯基）_戊u希各酮（〇·36克，14 4莫耳）與肼水合物（1.0克，6.25毫莫耳）在Et〇H中之混合物 ’於50°C下加熱3小時。使混合物濃縮，並以h2〇與Et〇Ac稀 釋殘留物。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而得標題 _化合物，為黃色固體。MS : 232(M+1)對c12H14N302i計算值 -232.10. 製備CLXI-2-第三-丁基-5-硝基-苯胺： 於裝有機械擾拌器與溫度探針之2升3-頸圓底燒瓶中，以 乾冰ΙρΟΗ浴使濃H2S〇4(l升）冷卻至_1〇°c。添加2_第三-丁基苯 胺（109克，730毫莫耳），獲得結塊固體。一旦混合物之溫度 在-10°C下被安定化，則於4小時内，以固體分次添加^〇3(1〇1 克，1001毫莫耳），保持溫度在-20與-5°C之間。一旦添加全 _部KN〇3，將反應物攪拌過夜，並逐漸溫熱至室溫。經由以％〇 稀釋，並以EtOAc萃取3x，使反應淬滅。將Et〇Ac萃液以飽和 NaHCO〆水溶液）洗滌多次，直到停止氣體釋出為止，然後 以鹽水洗滌。將EtOAc萃液合併，以無水s〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮，獲得黑色油。使此油經過36 χ 7公 分石夕膠管柱溶離’使用5% ; ; 15% ; 25% ;及5〇%Et〇Ac :己烷階層梯度液（各階層2升），獲得2_第三·丁基冬硝基_苯 胺，為紅色固體。 製備CLXII - 2_溴·Ν-(2-第三·丁基各硝基-苯基 > 乙醯胺： 86761 -256- 200413354 於乂下，使2-第三·丁基硝基_苯胺（7〇克，359毫莫耳）與 催化量之DMAP落於THF(U升）中。添加TEA(1〇9克，1〇77毫 莫耳），並使落液冷卻至〇它。添加溴化溴乙醯（2〇7克，1〇23 毛莫耳），並使反應物逐漸溫熱至室溫，及攪拌過夜。使反 應物於減壓下部份濃縮，以吒〇處理，並以Et〇Ac萃取（3χ)。 將EtOAc萃液以鹽水洗務，合併，以無水％ s〇4脫水乾燥， 過滤，及在減壓下濃縮，獲得黑色油。使此油經過38χ7公 _为矽膠f柱落離，使用95 : 5 : Μ : Me〇H :顺4〇11(水溶 液）落離劑，獲得2-溴-N-(2-第三-丁基士硝基_苯基 >乙醯胺，為 褐色固體。 製備CLXHI - N-(2-第三-丁基士硝基.苯基)士二甲胺基乙醯胺： 將2-溴-N-(2_第三叮基_5_硝基·苯基）_乙醯胺（8〇克，253毫莫 耳）與K2C〇3(7〇克，506毫莫耳），在裝有機械攪拌器、化入 口 f及壓力均化添液漏斗之3升3·頸圓底燒瓶中合併。添加 THF (1.75升）’並於&下，使混合物冷卻至〇〇c。將DMA (在丁耶 •中之4〇0耄升2M溶液，8〇〇毫莫耳），經過壓力均化添液漏斗 ，於30分鐘内，添加至混合物中。使混合物逐漸溫熱至室 溫，並攪拌過夜。經由在真空下過濾，然後使濾液於減壓 下濃縮，而使反應淬滅。使經回收之物質經過36 χ 7公分矽 膠管柱，以50%EtOAc :己烷溶離，獲得Ν_(2_第三_丁基冰硝 基-苯基）-2-二甲胺基乙酸胺，為褐色固體。 四氫吡咯與嗎福啉基類似物係經由以個別四氬吡咯或嗎福 啉取代二甲胺，並使用如上述之相同化學而製成。 a) N-(2-第二-丁基-5-硝基-苯基)四氫吡哈+基_乙酿胺。 86761 -257 - 200413354 b) N_(2-第三-丁基-5-硝基-苯基>2_嗎福啉斗基·乙醯胺。 製備CLXIV - N-(5•胺基_2_第三-丁基·苯基）_2_二甲胺基_乙醯胺： 使N-(2-第二-丁基-5-硝基-苯基）-2-二甲胺基_乙醯胺（25 8克，92 *莫耳）溶於EtOH (1.4升）與i，4-二氧陸園（2〇〇毫升）中。使溶 液在真空下脫氣，並攪拌。添加1〇% pd/c (25克）（以在Et〇H 中之漿液）。使混合物再一次脫氣，然後於反應容器中，添 加吒氣體（氣瓶），並在室溫下攪拌過夜。將反應物經過cdite@ _ ，以Me0H過濾，並於減壓下濃縮濾液。使已回收之物質經 過％x7公分矽膠管柱溶離，使用97·5: 2·5: 〇·25與％: 5: 〇.5CH2C12 • MeOH: NH4〇H(水溶液〕階層梯度液，獲得N-(5-胺基_2•第三-丁 基-冬基）-2-一甲胺基-乙醯胺，為褐色固體。 製備CLXV - 5-氣基-1-甲基-ih_吡唑冰羧酸（‘第三丁基苯基）_ 醯胺： 使5-氯基小曱基_1沁吡唑冰羰基氯（1〇克，5·6毫莫耳）於仏 下，落於CH2Ci2(i〇〇毫升）中，並冷卻至〇c>c。添加本第三-丁 _基苯胺，並將反應物攪拌，及逐漸溫熱至室溫過夜。以飽 和NaHC〇3(水溶液〉使反應淬滅，並以新项❿萃取3χ。將^^❿ 萃液以鹽水洗滌’合併，以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮，獲得5-氯基+甲基_1Η-吡唑斗羧酸（4_第三_丁 基本基）-酿胺’為泡沫狀粉紅色固體。 製備CLXVI -1，2_二氫各螺q，-環丙基哚： 使3-(2-溴-乙基）-1扎吲哚（5克）在無水CHs CN (1〇〇毫升）中之溶 液，與經烘箱乾燥之K2C〇3⑼克）一起懸浮，並加熱至回流 歷、，二10】時於冷卻至室溫後，將混合物過濾，並以(% 86761 -258 - 200413354 笔升）洗滌濾餅。將合併之濾液以NaBH4(3〇〇毫克）處理，並 於1：溫下攪拌3小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於h2〇 (160笔升）與EtOAc (60耄升）之間作分液處理。將有機層以HC1 水落液（0.5N，30毫升X2)萃取。以丽4〇11(濃水溶液）使酸層 驗化’並以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，並以Na2 s〇4 乾燥，及濃縮，而得所要之化合物，為無色稀油。 製備CLXVII - 6-硝基4,2-二氫-3_螺_1，_環丙基_1H-吲哚： φ 將丨’，2’-二氫螺（環丙垸-1，3L[3H]吲嗓）(1.8克，12·4毫莫耳），於 20分鐘期間内，逐滴添加至NaN〇3 (13克）在& s〇4 (濃，3〇毫 升）中之已冷卻（-5至-1〇。(：）溶液内。於添加後，將反應物再 揽掉40分鐘，然後將混合物傾倒在碎冰（2〇〇克）上，並以 NH4〇H (濃水溶液）使所形成之混合物鹼化，並冷卻。將已驗 化之混合物以Et〇Ac萃取兩次，並將有機層以鹽水洗滌，然 後以Naz SO*脫水乾燥。於真空中濃縮後，將化合物分離，為 暗灰色固體。 _ t備CLXVIII - 6-硝基-1,2-二氫-3-螺_1’_環丙基-111-4卜朵胺基甲 酸乙酯： 使6-硝基-1,2-二氫各螺-1，-環丙基-1H-吲哚（2.7克）在CH2Cl2(1〇〇 毫升）中之溶液，與NaHC〇3 (5克）一起懸浮，並逐滴添加氯甲 酸乙酯，且激烈攪拌。於添加後，將反應物攪拌過夜。將 混合物以％ 0 (100晕升）洗;:條，然後以他2 S〇4脫水乾燥，及在 真空中濃縮。使殘留物於MeOH中再結晶，而得標題化合物 ，為暗灰色結晶。 製備CLXIX - 6-胺基-1,2-二氫-3-螺環丙基-1H-吲嗓+胺基甲 86761 -259 - 200413354 酸乙酯： 使6-硝基-1，2-二氫-3-螺_1L環丙基]沁吲哚胺基甲酸乙酯 克）溶於EtOH(200毫升）中，與pd/c(1〇%，56〇毫克卜起縣浮 ，並裝上充填H2之氣瓶。於3小時内完成氫化作用。經過 Celite®層過濾反應混合物。使濾液在真空中濃縮，而得所要 之產物，為白色固體。 製備CLXX - 4-[1-甲基邻_硝基苯基）_乙基】_3,6_二氫_2h_吡淀小 羧酸乙酯： 使1-甲基斗[μ甲基+(4•硝基-苯基）_乙基]_丨，2,3,6_四氫·峨啶（Μ 克）溶於甲苯（100毫升）與氯甲酸乙酯（2·4克）中。將混合物於 回流下加熱過夜，並冷卻至室溫。將甲苯溶液以NaHC〇s(水 溶液，飽和，100毫升），然後以鹽水（1〇〇毫升）洗滌，並aNhSh 脫水乾燥。在真空中濃縮有機相，而得所要之化合物，使 用之而無需純化。 製備CLXXI - 4-[1-甲基4-0-胺基_苯基 > 乙基卜3,卜二氫_2H_吡啶小 羧酸乙酯： 使4-[1-甲基-1普硝基-苯基）_乙基R6_二氫々H_吡啶小羧酸乙 酯溶於EtOH (150毫升）中，並與Pd/C (10%，1克）一起懸浮。 將反應燒瓶裝上充填吒之氣瓶。使氫化作用持續3天。將混 合物經過Celite®層過濾，並於真空中濃縮，提供所要之化合 物，為淡褐色油。 製備CLXXII : 3,3-二甲基-6-硝基吲哚琳3-甲基-丁 _2_烯酸(3-乙醯 胺基-苯基)-醯胺： 於〇°C及N2下，將3,3-二甲基氯化丙晞醯（3.3毫升，29·3毫莫 86761 -260- 200413354 耳）添加至3f-胺基乙醯苯胺（4.40克，29.3毫莫耳）與Et3N (4.5毫 升，32.2毫莫耳）在50毫升（：1120：12與25毫升丁 HF中之混合物内 。將混合物在室溫下攪拌過夜，以1〇〇毫升CH2C12稀釋，以 Na2C03水溶液，然後以鹽水洗滌，濃縮，並藉急驟式管拄層 析純化（在CH2C12中之15至30% EtOAc)。獲得標題化合物，為 灰白色固體。MS(ES+): 233·1(Μ+Η)+·對 C13H16N202之計算值-232.28. • 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3-甲基-丁冬烯酸苯基醯胺。MS (ES+) : 176.1 (Μ+Η)+·對 Cn % 3 NO 之計算值-175.23. 製備CLXXIII - N_(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫啉-7-基）_乙醯 胺： 將3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉3-甲基-丁 -2-烯酸（3-乙醯胺基-苯 基）-醯胺（1·05克，4_52毫莫耳）與A1C13 (5·0克，37.5毫莫耳，Aldrich ’ 99.99% )在50毫升無水氯苯中之混合物，於i2〇°c (油浴溫度） _ 及A下攪拌過夜，冷卻至室溫，倒入1〇毫升冰冷HC1*，攪 拌30分鐘，並以EtOAc萃取。將有機部份合併，以鹽水洗滌 ，以Naz SO*脫水乾燥，過濾，濃縮，並藉急驟式管柱層析純 化（在CHfl2中之1% MeOH)。獲得標題化合物，為灰白色固 體。1^阳+):233.2(1^[+11)+.對(：131116巧02之計算值-232.28· 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 4,4-二甲基-3,4-二氫-ΙΗ-口奎琳·2-酮 MS (ES+) : 175.6 (Μ+Η)+· 對Q !氏3NO之計算值-175.23. 製備CLXXIV ·· 7_胺基-4A二甲基_3,4_二氫-1Βμ查啉1酮： 86761 -261 - 200413354 將N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫淋-7-基）_乙醯胺（ι·5〇克 ’ 6.46毫莫耳）在1〇毫升HC1 (濃，37% )與30毫升EtOH中，於75 °C下攪拌4小時。於減壓下移除溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac/H2〇 中’以NaHC〇3中和，以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾 ’及濃縮’而得標題化合物，為灰白色固體。MS (ES+): 191·2 (M+H)+.對 CuHmKO 之計算值 490.24· 製備CLXXV - 4,4-二甲基_1，2,3,4_四氫啉_7_基胺： 將7-胺基-4,4-一甲基-3,4-二氯-IH-p奎淋-2-嗣（1.07克，5.62毫莫 耳）與硼烷硫化二甲烷複合物（1·60毫升，16·9毫莫耳）在4〇毫 升無水THF中之混合物，於回流及ν2下，加熱15小時。於減 壓下移除溶劑。將殘留物在2〇毫升MeOH中，於回流下，加 熱2小時，然後添加〇 8〇克NaHC〇3，並將混合物在回流下加 熱2小時。將混合物，過濾，濃縮，並使殘留物藉急驟式管 柱層析純化（在CH2C12中之5至10% EtOAc)。獲得標題化合物 ’為黏稠油。MS(ES+): 176·9(Μ+Η)+·對CnH16N 之計算值-176.26. 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 4,4-二甲基 _ι，2,3,4·四氫喹啉 MS(ES+) : 162·5(Μ+Η)+·對 Cu Η! 5Ν之計算值-161.24. 製備CLXXVI - Ν-(4,4·二甲基-1，2,3,4-四氫^奎啉-7-基）-2-氟基菸鹼 醯胺： 將4,4_二甲基-1，2,3,4-四氫^奎啉_7_基胺（0·20克，U3毫莫耳） 、2-說基菸鹼酸（0.16克，1.13毫莫耳）、TBTU (0.36克，1.13毫 莫耳）及DIEA(0.24毫升，1.36毫莫耳）在5毫升DMF中之混合 物’於室溫下攪拌3小時，然後在EtOAc與Na2C〇3(水溶液）之 86761 -262- 200413354 間作分液處理。將有機層以Η2〇、鹽水洗條，以Mgs〇4脫水 乾燥，過滤’濃縮，並使殘留物藉急驟式管柱層析純化（在 (:¾¾中之20至30% EtOAc)。獲得標題化合物，為灰白色固 體。MS(阶）：3〇0._调+.對〇：171118阳3〇之計算值_29934 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) N_(4,4_二甲基·2_酮基四氳_啥啉_7•基）_2_氟基菸鹼醯胺 ’為灰白色固體。MS(ES+): 314.2(M+H)+^Ci7Hi6FN3〇2之計 算值-313.33. b) N-(l-乙基-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫^奎啉基）-2_氟基菸鹼醯胺 ，MS (ES+) ·· 328.3 (M+H)+ ·對 Cl 9 H2 2 FN3 0 之計算值-327.40. 製備CLXXVII - 4,4-二甲基-7_硝基-1，2,3,4_四氫-τ»套淋： 在鹽冰浴中冷卻之13毫升H2S〇4(96% )内，逐滴添加4,4_二 甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉（5.80克，36.0毫莫耳）。當開始共同添 加HN〇3(90%，1.70毫升，36.0毫莫耳）與h2S〇4(96%，7毫升） 時，將所形成之漿液攪拌30分鐘，在20分鐘内完成添加， 將混合物於0°C下攪拌至15°c，歷經2小時，倒入冰中，並以 EtOAc萃取。將有機部份以鹽水洗務，濃縮，並藉急驟式管 柱層析純化（在己烷中之0至10% EtOAc)。獲得標題化合物， 為黃色油。MS (ES+): 206·9 (M+H)+_對q之計算值-206.24. 製備CLXXVIII - 1-乙基-4,4-二甲基_7_硝基-1；2,3,4-四氫喹啉： 將4,4-二甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫ρ奎琳（0.48克，2.33毫莫耳）、 碘化乙烷（0.21毫升，2·56毫莫耳）及NaH (60%，〇.1〇克，2.5毫 莫耳）在10毫升DMF中之混合物，於室溫下攪拌過夜，並在 Et〇Ac與H2〇之間作分液處理。將合併之有機部份以鹽水洗 86761 -263 - 200413354 滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製化合物藉急 驟式f柱層析純化（在己烷中之5至1〇% 。獲得標題 化合物，為黃色湳。MS(ES+): 235·3(Μ+Η)+·對 之 計算值-234.29. 製備CLXXIX : 1-乙基_4,4-二甲基-1，2,3,4_四氫-喹啉-7-基胺： 將1-乙基-4,4-二甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫-喹啉（〇·28克）與Pd/c (0·060克，10%重量）在1〇毫升Et〇Ac中之混合物，放置於藉由 氣瓶所提供之H2下，並在室溫下攪拌過夜。然後，使混合 物經過Celite®過濾，濃縮，並使殘留物藉急驟式管柱層析純 化（在CH^Cl2中之2% EtOAc)。獲得標題化合物，為粉紅色油 。MS (ES+) ·· 204·8 (M+H)+ ·對 C!丨 Η! 6 N 之計算值-204.31 · 製備CLXXX - 1-(4-硝基-苯基)-環丙燒甲腈： 於室溫下，將NaOH(5.0N，80毫升）添加至4-硝基苯基乙腈 (10.0克，61.7毫莫耳）、1，2-二溴乙烷（8·〇毫升，92.5毫莫耳） 及氣化四乙铵水合物（10.2克，61.7毫莫耳）在200毫升CH2C12 中之混合物内。將所形成之混合物在室溫下攪拌24小時， 以（:¾¾稀釋，並以HC1(10%，水溶液）酸化。分離有機層， 以鹽水洗滌，濃縮，並使粗製物藉急騾式管柱層析純化， 獲得標題化合物，為帶淡黃色固體。 製備CLXXXI - C-[l-(4-硝基，苯基)-環丙基卜曱胺： 將1-(4-硝基-苯基）-J哀丙坑甲猜（3·〇克，15.9毫莫耳）與棚燒 THF複合物（在THF中之1·〇 Μ溶液，32毫升，32毫莫耳）在50 毫升無水THF中之混合物，於回流下加熱過夜。使混合物冷 卻至室溫，以2.5毫升50% AcOH水溶液使反應淬滅，然後於 86761 -264- 200413354
Et〇Ac與NaHC03(水溶液）之間作分液處理。將合併之有機部 份以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製 物藉急驟式管柱層析純化（在CH2%中之1至2%1^〇11)。獲得 標題化合物，為淡褐色固體。Ms (ES+) : 1929·對 之計算值-192-2. 製備CLXXXII - 2,2,2-三氟-队屮屮硝基_苯基）_環丙基甲基卜乙醯 胺： _ 於室溫下，將二氟醋酸酐（5.26毫升，36.9毫莫耳）添加至c_ [1-(4-硝基-苯基環丙基]-甲胺（2·37克，12·3毫莫耳）與三乙胺 (8.6毫升，61.5毫莫耳）在50毫升CH2%中之混合物内。將所 形成之混合物攪拌2小時。在減壓下移除揮發性物質，並使 殘留物於EtOAc與NaHC〇3水溶液之間作分液處理。將有機層 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製化 合物藉急騾式管柱層析純化（在己烷中之1〇至2〇% Et〇Ac)， 並獲得標題化合物，為灰白色固體。 _製備CLXXXHI _ 硝基斗螺4，_環丙烷-3,4_二氫_1H-異喹啉-2-基）-2,2,2-二氣乙嗣： 將2,2,2-三氟-N-l-(4-硝基-苯基）_環丙基甲基]•乙醯胺（3·1〇克， 10.7毫莫耳）與聚甲醛（0.54克，17·2毫莫耳）之混合物，於室 溫下，添加至12毫升冰Ac0H與20毫升H2S〇4之混合物中。將 所形成之混合物在40°c下攪拌12小時，倒入冰水中，並以 EtOAc萃取。將合併之有機部份以NaHC〇〆水溶液卜、 鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗製化合物 藉急驟式f柱層析純化（在己烷中之1〇至2〇% Et〇Ac)，並獲 86761 •265 · 200413354 4于知t越化合物，為白色固體。 製備CLXXXIV - 7-硝基斗螺環丙烷‘四氫異喹啉： 將Η7-硝基斗螺-1L環丙烷-3,4-二氫]沁異喹啉_2•基）_2,2,2•三氟 乙酉同（0.32克’ ι·07毫莫耳）與K2c〇3(15〇克，14·2毫莫耳）在7 笔升MeOH與2 *升％ 〇中之混合物，於室溫下攪拌過夜。將 混合物過濾’並濃縮濾液。使殘留物溶於Et〇Ac中，以( 水落液）、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮， 參而得標題化合物，為帶淡黃色固體。MS (ES+) : 204.9 (Μ+Η)+· 對C〗！ Η! 2Ν2 〇2之計算值_2〇4,23. 製備CLXXXV _ Ν_[7-硝基_4_螺-ΐ，_環丙烷_3,4_二氫-1Ημ異喹啉士 胺基甲酸第三-丁酯： 將7-硝基斗螺-1L環丙烷-1又3,4-四氫異喹啉（〇·2〇克，〇·98毫莫 耳）、B〇C2〇（〇·24 克，ΐ·〇8 毫莫耳）、DMAP (〇 〇25 克，〇·2〇 毫莫 耳）、DIEA (0.51毫升，2.94毫莫耳）在1〇毫升ch2C12中之混合 物，於室溫下攪拌2小時。移除溶劑，使殘留物藉急騾式管 •柱層析純化（在己烷中之5至10% EtOAc)，並獲得標題化合物 ’為白色固體。 製備CLXXXVI · N-[7-胺基螺4，-環丙烷_3,4_二氫_ιη·異喹淋】 胺基甲酸第三-丁酯 將Ν-[7-硝基斗螺-1L環丙烷·3,4-二氫_2Η-異喹啉冬胺基曱酸第 二-丁酯（0·27克，0.89毫莫耳）與Pd/c(〇 〇5克，1〇%重量）在15 笔升MeOH中之混合物，放置於藉由氣瓶所提供之％下，並 在1：溫下攪拌1.5小時。使混合物經過Celite®過濾，並濃縮， π得標題化合物，為白色固體。MS (ES+) : 274·8 (Μ+Η)+·對 86761 -266- 200413354 C1 6 H2 2 N2 〇2 之計算值 _274 36. 製備CLXXXVI1- 4-甲基曱基-四氫吡咯-2-基）-乙基】-嘧啶_ 2-基胺： 於（S)-(-H-甲基-2-四氫吡咯（320毫克，2.78毫莫耳）在無水THF (10笔升）中之落液内，在〇。〇下，添加NaH (167毫克，416毫 莫耳）於A溫卜擾拌1小時後，經由添液漏斗，逐滴添加 無水THF (10毫升）中之2·胺基斗氯基孓甲基嘧啶（6〇〇毫克，4 16 •毫莫耳）。於沦氣體下，將所形成之混合物加熱至回流，歷 、’二20小時。使反應物冷卻至室溫，並以飽和NH4 C1使反應淬 滅。移除溶劑。使殘留物於％〇與CHCl3之間作分液處理。 將有機層以氏〇、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發至 乾涸。使此粗製化合物在以CP^C〗2: Me0H==95% : 5%溶離 之雀柱中純化，產生標題化合物。MS m/z : 223·2 (M+H).對 Ci2H2〇N4之計算值-222.2. 製備CLXXXVIII - (6-溴-吡啶_2•基)-3_甲基_丁|烯酸_醯胺： # 於2-胺基各澳基咐淀（4，3 〇15克，〇 〇17莫耳）與聊(2·4〇毫 升⑽丨7莫耳）在CH2C12(20.0耄升）中之溶液内，在及〇。〇下 ，添加氯化3,3-二甲基丙烯醯（1·%毫升，〇〇17莫耳）。使反應 混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌12小時。藉由添加Η2〇(2〇〇 毫升）使反應淬滅。分離有機層，以Na2S〇4脫水乾燥，並蒸 發土乾/固，產生粗製化合物，使用之而無需純化。 製備CLXXXIX _ (6-胺基-吡啶_2_基）3-甲基叮_2_烯酸_醯胺： 於始、封客器中’在化下’於2-胺基各溴基响咬㈣克，· 莫耳）與銅（〇·214克，3372毫莫耳）在ΙΡ〇Η(20·0毫升）中之溶液 86761 -267- 200413354 内’添加NH4OH (20.0毫升）。密封反應物，並加熱至9〇t， 歷經12小時。使混合物冷卻至室溫，並添加EtOAc (50·0毫升） 。分離有機層，並以EtOAc (50·0毫升）洗滌水層。使合併之有 機層蒸發至乾涸，使所形成之殘留物溶於CH2C12(50.0毫升） 中’並以％ Ο (4 X 30毫升）洗滌。使有機層以Na2 S〇4脫水乾燥 ’並蒸發至乾涸，產生粗製化合物，使用之而無需純化。 製備 CXC _ 7_胺基 _4,4_二甲基 _3,4_二氫-1H_[1，8]哈淀-2-酮： 馨 於密封容器中，在Ar下，於胺基吡啶6(112克，5·833毫莫 耳）與AICI3 (3.11克，0.023莫耳）之混合物中，添加氯苯（1〇〇毫 升）。將反應物密封，並加熱至12〇°C，歷經12小時。使反應 混合物冷卻至室溫，並將混合物傾倒於冰/ HC1混合物上， 且以EtOAc (3x50.0毫升）萃取。以固體他配仏使水層中和， 並以EtOAc (5 X 50毫升）萃取。使合併之有機層以％ s〇4脫水 乾燥，並蒸發至乾涸，而產生粗製化合物，使其藉層析純 化（矽膠，CH2% : MeOH，99: 1)，產生標題化合物。 •製備CXCI _ 胺基-苯基）-2,2,2-三氟小三氟甲基_乙氧基甲 基】-四氫吡咯小羧酸第三·丁酯： 於2-(3_胺基-苯基）-U，l，3,3,3-六氟丙-2-醇（L30克）、2_羥甲基· 四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（1似克）、PPh3(2.64克）及分子篩4人 在THF(100毫升）中之混合物内，慢慢添加DEAD(1.55毫升）。 將反應物於室溫下攪拌4小時，並在回流下過夜。過濾移除 固β豆後丨辰縮濾液，並使殘留物溶於Et2 0中。以飽和NaHc〇3 及鹽水洗㈣機相。使有機層以娜04脫水乾燥，並蒸發， 而得極黏稠碣色油，使其經過矽膠，藉層析純化（5〇〇克，在 86761 200413354 己烷中之30%至50% Et0Ac)，而得厶胺基·苯基>2,2,2_三氟_ 1-二氟甲基-乙氧基甲基]•四氫吡咯小羧酸第三_丁酯，為淡褐 色油。 製備CXCII - N_(3_胺基·5-氣苯基)-2_二甲胺基_乙醯胺： 於5氯-苯-1，3-一胺（3克，21¾莫耳）與二甲胺基-Ac〇H (2·2克 ，21毫莫耳）在α^ααοο毫升）中之溶液内，添加£1)〇：(5克 ，25毫莫耳）、HOBt(2.9克，21毫莫耳）及DffiA(5毫升）。將 φ反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使 殘留物於矽膠上，經過急驟式層析純化（在Et〇Ac中之〇_8% MeOH)，而得所要之化合物。 關於製備2,6-二胺基τι比淀類之一般程序： 於2-胺基各溴基吡啶（1.070克，6.061毫莫耳）在2,4-二甲酚（2 〇 笔升）中 < 落液内，添加胺（6.667毫莫耳），並將反應混合物 加熱至150°C，歷經12小時。使混合物冷卻至室溫，並添加11(31 水落液（2·0 Μ，30毫升）。添加EtOAc (50毫升），並分離有機 Φ層。&EtOAc(2x40毫升）洗滌水層，並將合併之有機層以h20 (50笔升）洗滌，以Na〗s〇4脫水乾燥，於真空中濃縮，產生粗 製化合物，使用之而無需純化。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯峨咬基-6,基胺： b) 6-(4-甲基-六氫吡畊_丨_基比啶基胺： 製備CXCIII - 2-甲基-2_(4-硝基苯基）丙酸： 於2 (4-硝基表基）丙酸（5〇克，0.26莫耳）在250毫升MeOH中之 洛液内，添加6毫升濃HC1。將所形成之溶液於回流下加熱16 86761 -269- 200413354 小時。以200毫升NaHC〇3水溶液與5〇〇毫升Et〇Ac稀釋反應物 。分離有機層，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以1〇〇 毫升THF稀釋，並添加至NaH (1L2克，0.28莫耳，在礦油中之 60% )在600毫升THF中之懸浮液内。於所形成之混合物中， 以一份添加CHsI (18.3毫升，〇·29莫耳）。將所形成之混合物 在40°C下攪拌48小時，並以NH4C1溶液與EtOAc稀釋。分離有 機層，以Nad。4脫水乾燥，及濃縮。使用此殘留物，無需進 一步純化。 於殘留物（54克，0.24莫耳）在500毫升Me〇H中之溶液内， 添加5 NNaOH水溶液（144毫升，0.72莫耳）。將混合物在40°C 下攪拌16小時，然後濃縮，並以h2〇 (5〇〇毫升）稀釋殘留物 。以2NHC1使水溶液酸化，獲得沉澱物，將其過濾，並乾燥 ’而得標題化合物，為帶黃色固體。MS : (ES+) 210 (M+H).對 C10H12NO4之計算值-210.20. 製備CXCIV - 2-甲基甲基-1·(4-硝基-苯基乙基】_[13,4]嘮二 唑： 將2-甲基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸（5克，24毫莫耳）與數滴DMF 在SOC12中之混合物，於回流下揽拌丨6小時·。使所形成之溶 液濃縮’而得其相應之氯化醯，為褐色固體。於氯化醯（2.33 克，10·2耄莫耳）、醋酸醯耕（〇·9ΐ克，12.2毫莫耳）、Et3N (2.86 毫升’ 20.2毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中之混合物内，在室溫 下，添加2顆DMAP結晶。將所形成之混合物攪拌丨6小時， 並濃縮。將殘留物在5〇毫升P0C13中之溶液，於95。〇下加熱16 小時。使所形成之混合物濃縮，並以冰H2 0與EtOAc稀釋。 86761 -270- 200413354 將有機層以飽和NaHC〇3落液洗滌兩次，以Na2 S〇4脫水乾燥， 及濃縮。使殘留物藉Si〇2層析純化（己烷：EtOAc = 1 : 1)，獲 得標題化合物，為淡黃色結晶性固體。MS ·· (ES+) 248 (m+h). 對 C12H14N3〇3之計算值-248.10. 製備CXCV · 2_甲基-5-[1_甲基-H4-胺基苯基)_乙基】_[1?3,4】崎二唑： 知2-甲基-5·[1-甲基-1-(4-硝基-苯基）_乙基]-[ι，3,4]ρ号二嗤（1·36克 ’ 5·5毫莫耳）與Pd/C (68毫克）在EtOAc (50毫升）中之混合物， _於1大氣壓H2下，攪拌16小時。於Celite㊣上過濾所形成之漿 液，並使濾液濃縮，而得標題化合物，為淡黃色結晶性固 體。MS: (ES+)218(M+H)·對 C12H16N30之計算值-218.12. 製備CXCVI - 4-[1_甲基-1_(4_硝基苯基)_乙基】_喊淀： 於1-(4—硝基-苯基）_丙_2•酮（5.32克，29·7毫莫耳）、氯化三乙 基芊基銨（0.34克，1.5毫莫耳）及13毫升5ΝΚΟΗ溶液（65.3毫莫 耳）在¢:¾¾中之混合物内，添加CH^I (4.06毫升，65.3毫莫耳） 。將所形成之混合物在40°C下攪拌，然後以EtOAc與H20稀釋 •。使有機層乾燥，並濃縮。 於甲苯（30毫升）中之殘留物（ΐ·〇克，4.8毫莫耳）内，添加二 曱基曱醯胺二甲基縮醛（1.27毫升，9.6毫莫耳）。將所形成之 混合物於回流下加熱6小時，然後濃縮，獲得丨_二甲胺基 .甲基-4-(4-硝基-苯基）-戊-1-晞-3-嗣，為黃色固體。MS : (ES+) 263 (M+H)·對 q 4 Η! 9N2 03 之計算值-263.13. 將1·二甲胺基-4-甲基-4-(4-硝基苯基）-戊小蹄冬酮（〇·5克，1.9 毫莫耳）、甲脒鹽酸鹽（0.305克，3·8毫莫耳）&Na〇Et (1.29克， 4·〇毫莫耳）之混合物，於Smith合成器中，在微波及15〇。〇下， 86761 -271 - 200413354 加熱10分鐘。以H2〇與EtOAc稀釋所形成物。使有機層乾燥 ，並使用此殘留物，無需進一步純化。MS : CES+> 244 CM+ii；). 對 3 $ 4N3 02 之計算值-244.10. 製備CXCVII _ 5-[1-甲基-1_(4-硝基·苯基）-乙基卜1H_峨唑： 將1-二甲胺基-4-甲基-4-(4-硝基-苯基）-戊小烯酮（〇·36克，1.4 毫莫耳）與肼水合物（1·〇克，6.25毫莫耳）在EtOH中之混合物 ’於50°C下加熱3小時。使混合物濃縮，並以h2 〇與EtOAc稀 • 釋殘留物。使有機層以NaeCU脫水乾燥，及濃縮，而得標題 化合物，為黃色固體。MS : (ES+)232 (M+H)對C12H14N3〇2i 計算值-232.10. 製備CXCVIII - 2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-1-四氫p比洛基_丙小酮： 於裝有2-甲基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸之圓底燒瓶中，添加6.5 毫升SOC12。將混合物加熱至8〇°C，並在惰性大氣下攪掉3.5 小時。使混合物冷卻至室溫，於真空中乾燥，放置在高真 空下。完全乾燥後，使用此殘留物，無需進一步純化。 • 於殘留物中，添加10毫升CH/l2，伴隨著Et3N，並使混合 物於冰/ H2〇浴上冷卻至〇°c。將四氫吡咯46毫升（L25當量） 添加至混合物中，然後在惰性大氣下，揽拌至室溫。攪拌3 小時後，以AO使混合物淬滅，以CH2C12稀釋，並轉移至分 液漏斗。收集有機物質，將其合併，以Na2 S04脫水乾燥，及 過濾、。在真空中濃縮粗製物。於乾燥後，產生標題化合物 ，為非晶質固體。MS : 263 (M+1);之計算值_262 製備CXCIX - 4-(1，1-二甲基-2-四氫p比洛小基_乙基·苯胺： 於裝有2-甲基-2-(4-硝基-苯基）小四氫吡咯基_丙+酮之3·頸圓 86761 -272- 200413354 底燒瓶中，添加66毫升IMBIVTHF溶液，同時將混合物於冰 /馬〇浴上，保持在〇〇c下。將混合物在惰性大氣下授拌過 仗。將2滴5NNaOH慢慢添加至反應混合物中，以使反應泮 減。再攪拌5分鐘後，將22毫升5NNaOH添加至反應混合物 中’然後激烈攪拌3小時。以50毫升INNaOH與1〇〇毫升Et〇Ac 稀釋混合物，接著轉移至分液漏斗。收集有機物質，並於 真空中濃縮。使殘留物溶於CI^Cl2中，然後將NaHC03溶液添 _加至混合物中，使有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，接著 在真空中濃縮。 於裝有MeOH中之Pd/C之圓底燒瓶内，在惰性大氣下，添 加MeOH中之i-[2-甲基·2_(4-硝基-苯基）_丙基 >四氫峨洛，並添 加馬，同時激烈攪拌過夜。使混合物經過Celite(g)過濾，並於 真空中濃縮，而產生淡黃色油。MS·· 219(M+1);對Ci4h22N2 之計算值. 製備CC_1_甲基小(4-硝基·苯基)_乙胺： 鲁於裝有2·甲基_2·(4·硝基苯基）·丙酸（1G克；GO44G莫耳）之圓 底燒瓶中，添加SOC12(32毫升）。將混合物加熱至回流，直 到反應完成為止。於加熱後，藉由在真空中移除殘留S0Cl2 ，然後將殘留物放置在高真空下。使用粗製物，無需進一 步純化。 於殘留物中，添加2〇毫升甲茇，廿挑处 y — 並禮捽。接耆，將NaN3 (7.14 克，0.1099莫耳）慢慢添加至混人 王此口物中，並於惰性大氣下激烈 攪拌1.5小時。將混合物倒 毛升H2〇中，並與50毫升EtOAc 一起轉移至分液漏斗。收I右 叹杲有機物質，脫水乾燥，過濾， 86761 -273 - 200413354 及在真空中濃縮。使殘留物溶於甲苯中，並加熱至1〇〇。〇， 同時在惰性大氣下攪拌激烈1小時。於真空中移除溶劑，添 加20/ HC1水溶液，並將混合物在回流條件及1⑻。◦下，激烈 攪拌9小時。於真空中蒸發混合物，並於殘留物中添加卯毫 升5NNaOH與80毫升EtOAc，然後將混合物轉移至分液漏斗。 收集有機層，脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留 物於矽膠管柱上，在80% Et0Ac/己烷至1〇% Me〇H/c^ci2之溶 劑梯度液中純化，產生所造成之褐色固體。Ms : ΐ8ι (m+i); 對C9H12N2〇2之計算值_ 180. 製備CCI - (Η4·胺基-苯基甲基-乙基】_(2_甲硫基·嘧啶-4_基)_ 胺： 於個人化學反應管件中，添加丨_甲基_H4-硝基_苯基）_乙胺 ’伴隨著4-氯基-2-曱硫基-喊啶、DIEA (2 〇當量）及t_Bu〇H (〇 6 毫升）。將管件藉微波加熱至l50t，歷經1〇分鐘。於加熱後 ，以CH2C12與％0稀釋粗製物，然後轉移至分液漏斗。收集 有機物質，以N^SO4脫水乾燥，接著在真空中濃縮。使用粗 製物，無需進一步純化。 於裝有MeOH(5毫升）中之叫⑽重量）之圓底燒瓶内，添 加粗製硝基-中間物（170克；〇·6莫耳）。將混合物在氏下激烈 攪拌2.5小時》使混合物經過Cdite®過濾，並於真空中濃縮。 使殘留物物藉碎膠層析，在8〇%Et〇Ac/己烷至5%_〇Η/
Ci^Cl2之溶劑梯度液中純化◊於高真空中乾燥後，造成標題 化合物’為淡黃色非晶質固體。 製備CCII _ 2-(2,2,2-三氟-乙氧基)_異菸鹼腈·· 86761 -274· 200413354 於NaH(2·78克，0·11莫耳）在THF(100毫升）中之懸浮液内， !又k添加2,2,2-二氟乙醇（10克，〇1莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌，直到轉變成透明為止。慢慢添加2_氣-異菸鹼腈（ΐ3·8 克莫耳）在THF (100 升）中之溶液，並於回流下攪拌3 小時。在過濾與濃縮後，使粗製油狀化合物經過管柱層析 純化’提供純化合物，為油狀物。 製備CCIII - C_[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)_吡啶冬基卜甲胺氯化氫： _ 將2_(2,2,2·三氟-乙氧基異菸鹼腈（3.90克，19.40毫莫耳）、 12N HC1 (8·0 毫升）及 1〇% Pd/C (8〇〇 毫克）在 Me〇H (1〇〇 毫升）中之 混合物，於H2氣瓶下，攪拌7小時。在過濾後，使濾液濃縮 ，而得化合物，為白色固體。Ms (ES+): 2〇6·9 (Μ+Η)+·對 之計算值-206.07. 製備CCIV - 2_溴基甲基_3_硝基_苯曱酸甲酯： 於回流及A下，將2-甲基各硝基苯甲酸甲酯（5 〇6克，25·9毫 莫耳）、NBS (5.54克，3L1毫莫耳）及ΑΙΒΝ (0·43克，2.59毫莫耳） •在100毫升無水CCU中之混合物，加熱22小時，冷卻至室溫 ，以EtOAc稀釋，並以Na2C〇s (水溶液）洗滌。將有機部份分 離，以鹽水洗滌，以NadO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 製物質藉急驟式管柱層析純化，產生純產物，使用之而無 需進一步純化。 製備CCV - 4-硝基_2,3_二氫·異吲嗓·ι_酮： 於室溫下，將ΝΗ3 (2·0 Μ，在MeOH中，50毫升）慢慢添加至 2-溴基甲基-3·硝基-苯甲酸甲酯（4.46克，受少量所採取之起始 物質污染，16.3毫莫耳）在30毫升MeOH中之溶液内。將所形 86761 -275 - 200413354 成之混合物於室溫下攪拌過夜，提供標題化合物，為白色 固體。MS(ES+):敗寧輝·對c8h6N2〇3之計算值]7δ14. 製備CCVI - 4-胺基-2,3-二氫-異吲哚+酮： 於4-硝基-2,3-二氫-異吲哚+酮（2·4〇克，13·5毫莫耳）在1〇〇毫 升MeOH中之懸浮液内，添加Pd/C (1〇%，〇·36克）。將混合物 放置在得自氣瓶之吆下，於室溫下攪拌24小時，經過 過濾，及 >辰縮，而得標題化合物，為淡綠色固體。Ms (ES+) _ : 149·1(Μ+Η)+·對 C8H8N20 之計算值 _14816. 製備CCVII _ 〃比淀-4_基甲基-胺甲基酸第三丁黯： 將Boc if (23克，105 Φ莫耳）小心添加至峨淀冰基_甲基胺（丄^ 克，102毫莫耳）與DMAP(0.5克，4毫莫耳）在CH2C12(150毫升） 中之溶液内。於添加後，將反應延長丨小時。在真空中濃縮 反應混合物，並使殘留物於Et0Acf再結晶，獲得灰白色結 晶，為所要之化合物。 製備CCVIII · (1-氧基4比啶斗基甲基）_胺甲基酸第三_丁酯： _ 使17比淀冰基曱基-胺甲基酸第三-丁酿（2.1克，10毫莫耳）溶 於MeOH水溶液（200毫升）和NaHC〇3(5克，60毫莫耳）與0xone® (12·3克，20耄莫耳）之一比一混合物中。將混合物攪拌過夜 ，然後在真空中濃縮，以移除MeOH。將所造成之含水混合 物以玛0 (150毫升）稀釋，並過濾。將濾餅以氐〇洗滌，並乾 燥，而得白色固體，為所要之化合物。 製備CCIX - c_(l-氧基-P比啶-4-基)曱胺： 使氧基4啶-4-基甲基-胺甲基酸第三-丁酯（2.1克，9.4毫莫 耳）溶於二氧陸圜溶液中之4NHC1 (50毫升）内，並加熱至5〇。〇 86761 -276- 200413354 ，歷經2小時。於真空中移除溶劑後，得到白色固體，為所 要化合物之HC1鹽。 製備CCX - 2-(4-甲氧基胺基分異菸鹼腈： 於吡啶（500毫升）中，添加2·氯基異菸鹼腈（22〇克，ι59毫 莫耳）、對-甲氧基芊基胺（25克，114%毫當量）及NaHC03 (30 克）。將奶合物於回流下加熱過夜。於冷卻至室溫後，過濾 混合物，並以CH2 CL沖洗漉餅。使合併之濾液在真空中濃縮 _ 至乾涸，形成黃色固體。使此固體於EtOAc中再結晶，獲得 淡黃色結晶性化合物，並濃縮母液，且使其再一次接受Et〇Ac _ 處理’而產生所要之化合物。 製備CCXI - (4-胺基甲基-吡啶丨基M4-甲氧基咩基）_胺： 使2-(4-甲氧基4胺基）_異菸鹼腈（12克，5〇毫莫耳）溶於Et〇H (800笔升）、Et3N (200毫升）之混合溶劑中，並與2克pd/c (1〇% ) 起懸浮。以真芝移除空氣後，將燒瓶以氣瓶裝填私。每 天早晨與夜晚再充填％氣瓶。於第2與第3天，再裝填兩次 _ Pd/C (各1.3克）。反應係在第4天完成，並使反應混合物經過
Celite®墊過滤。將遽餅以Me〇H沖洗，並合併，使滤液於真空籲 中濃縮，而得所要之化合物，為淡褐色固體。 製備CCXII-4-胺基甲基·，比啶_2•基胺： 使(4_胺基甲基-吨咬_2_基>(4-甲氧基·字基)-胺（12克，50毫莫 耳）♦於TFA (150笔升）中’並加熱至回流，歷經^小時。於冷 卻後使奶口物在真玄中濃縮，並使殘留物於肥⑼，水 落液）與EtOAc之間作分液處理。將水層以舰c，然後以己 燒^先：；條’並於真空中澧絵5杏 ____ 86761 -277- 200413354 鹽酸鹽。 製備CCXIII-2-甲胺基·異菸鹼腈： 於2-氯基異菸鹼腈（22·0克，159毫莫耳）在吡啶（500毫升）中 之溶液内，添加THF中之甲胺（2Ν，160毫升）與NaHC03(54克） 。於密封容器中，將混合物加熱至120°C，歷經40小時。冷 卻至室溫後，過濾混合物，並以CH2C12洗滌濾餅。使合併之 濾液在真空中濃縮，獲得黃色固體，為所要之化合物。 製備CCXIV-(4_胺基甲基nr比啶-2-基)-甲基胺： 將2-甲胺基-異菸鹼腈（5.6克）與Pd/C(10%，4克）在段〇]9[(15〇 毫升）與TEA (40毫升）中之懸浮液，放置在5〇〇毫升帕爾氫化 作用瓶中，並於60psiH2下氫化過夜。經過Celite®墊過滤後， 使反應混合物在真空中濃縮，而得黃色油，為所要之化合 物0 製備CCXV - 3-氟-TT比徒氧化物： 將3-氯基過氧苯甲酸（7〇%，35〇克，ι42毫莫耳）添加至> 氟基吡啶（6.90克，71.1毫莫耳）在200毫升CH2C12中之溶液内 ，將混合物於室溫下攪拌過夜，以少量飽和NaHC〇3溶液洗 滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，濃縮。使粗製化合物藉急驟 式管柱層析純化（在CH2%中之1至2%Me0H)，獲得標題化合 物，為帶淡黃色固體。MS (ES+): η41 (Μ+Η)+·對c5H4Fn〇之 計算值-113.09. 製備CCXVI - 3-氟4比淀甲赌： 將孓氟·峨啶^氧化物（〇·99克，8.75毫莫耳）、氰化三甲基矽 烷(4·80毫升，35·0毫莫耳）及^Ν(1·84毫升，13.2毫莫耳）在1〇〇 86761 -278 - 200413354 笔升CH3 CN中之混合物，於回流下加熱過夜。在減壓下移除 洛劑，並使殘留物於EtOAc與飽和NaHC03之間作分液處理。 分離有機部份，以N^SO4脫水乾燥，過濾，濃縮，將粗製化 合物藉急驟式管拄層析純化（在己烷中之1〇至2〇% Et〇Ac)。 獲得標題化合物，為帶淡黃色固體。MS (ES+) : 123.1 (Μ+ίί：)+. 對C6H3FN2之計算值-122.10. 製備CCXVII - 〇(3·氟-峨啶-2-基)-甲胺： _ 將3-氟^比啶-2-甲腈（〇·81克，6_63毫莫耳）與Pd/c (〇·2〇克，1〇 %重昼）在10¾升Me〇H與2.7毫升濃HC1中之混合物，放置於 藉由氣瓶所提供之H2下，並在室溫下攪拌4小時，經過Celite® 過遽’濃縮，使殘留物藉急驟式管柱層析純化，獲得標題 化合物，為帶淡黃色油。MS (ES+) : m.1 (M+H)+.對C6H7FN2之 計算值-126.13. 製備CCXVIII : 5-溴-吡啶-2-甲腈： 將2,5-二溴基吡啶(4.74克，20.0毫莫耳）、氰化鋅（1.4〇克，12·〇 鲁毫莫耳）、鋅粉（0·㈣克，〇.卯毫莫耳）及Pd(dppf)Cl2 · CH2 Cl2 (0.36 克，0.44毫莫耳）在25毫升DMF中之混合物，於回流下加熱5 小時’冷卻至室溫，以％〇稀釋，以£tOAc萃取，以鹽水洗 務有機部份，移除溶劑，使粗製化合物藉急驟式管拄層析 純化（在己烷中之5至15% EtOAc) ’獲得標題化合物，為灰白 色固體。 製備CCXIX-5-氟-吡啶-2-甲腈： 將5-溴比症-2-甲腈（〇·50克’ 2.73毫莫耳）與kf (Q.48克，8.20 毫莫耳）在毫升1-甲基-2-四氫吡咯酮中之混合物，於175。〇 86761 -279- 200413354 下攪拌18小時，冷卻至室溫，以h2〇稀釋，以齡心萃取， 將合併之有機部份以40、鹽水洗滌，以脫水乾燥， 過濾，濃縮，使粗製化合物藉急驟式管柱層析純化（在己烷 中之5至20% EtOAc)。獲得標題化合物，為灰白色固體。 製備CCXX - 0(5-氣-π比淀-2-基)_甲胺： 將5-氟峭啶-2-甲腈（〇·16克，127毫莫耳）與pd/c(〇 〇3〇克，1〇 %重量）在15毫升MeOH與〇·5〇毫升濃HC1中之混合物，放置 參於藉由氣瓶所提供之氏下，並在室溫下攪拌4小時，經過 Cdke®過濾，濃縮，使殘留物藉急驟式管柱層析純化。獲得 標題化合物，為帶淡黃色固體。MS (ES+) : 127.2 (自由態鹼） (Μ+Η)+·對C6H7FN2(自由態鹼）之計算值-126.i3. 製備CCXXI - 11!>比洛并[2,3_b]峨淀7-氧化物： 於 1H4 咯并[2,3七]峨啶（1〇·〇 克）與 NaHC03 (45·2 克）在 1: 1 MeOH/ % 0 (1000毫升）中之懸浮液内，在40分鐘期間，以數份添加 Oxone® (106克）。將混合物於室溫下攪拌5小時。藉過濾移除 ❿固體，並使濾液濃縮成體積200毫升。以CH2 Cl2 (200毫升X 7) 萃取此水相，而得1Η-ρ比洛并[2,3-b]咐咬7-氧化物。 製備CCXXII -4•氣基_1H_吡咯并[2,3-b】吡啶： 於乾燥圓底燒瓶中之已冷卻Ρ〇α3 (50毫升）内，以數份添加 1Η-吡咯并P，3-b]吡啶7-氧化物（5.73克，）。將混合物加熱至回 流，歷經5小時。於冷卻至室溫後，在高真空及溫和加熱（40-50 °C )下，使POCI3蒸發，獲得黑色殘留物。慢慢添加5〇毫升h2〇 ，並以Na2 CO3 (首先以固體，然後以飽和水溶液）使pH值調整 至8-9。藉過濾收集所形成之沉澱物，以冷H2〇洗滌，並於 86761 •280- 200413354 真玉烘箱（50 C )中乾燥，獲得4_氯基_1H•吡咯并[2,3七风啶，為 黃褐色粉末。 製備ccxxm - 淨峭洛并丨2,3七】峨淀小基 >乙酮： 於4-氯基]比咯并P，3-b]吡啶（3.80克）與Nal(19.15克）在 0¾ CN (40毛升）中之懸浮液内，慢慢添加氯化乙醯（5 〇毫升） 。將混合物加熱至回流過夜。於冷卻至室溫後，添加40毫 升1〇% Na2C〇3與40毫升10% NaHS03。在攪拌15分鐘後，將混 ⑩合物以Et0Ac萃取4次。將合併之有機相以鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥’及濃縮，而得褐色殘留物，為粗製化合物，使 其藉由層析經過矽膠純化（220克，5至15% EtOAc /己烷），獲 得1_(4-琪—比哈并[2,3姊比啶小基）_乙酮，為白色固體。 製備CCXXIV - 1-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈： 將1-(4-破比咯并[2,3_b]峨啶小基）_乙酮（4 3〇克）、CuCN (6 841 克）、Pd2dba3(0·729克）及dppf (1.636克）在85毫升二氧陸圜中之 混合物，加熱至回流，歷經2小時。經過Celite®墊，藉過濾 _移除固體。使濾液濃縮，而得黃色固體，為粗製化合物， 使其經過矽膠，藉層析純化（250克，5-30% EtOAc /己烷，階 式梯度）’而得1-乙醯基吡咯并[2,3-冲比啶-4-甲腈，為白色 蓬鬆固體。 製備CCXXV _ 1-(4-胺基甲基比咯并[2,3-b]吡啶小基）-乙酮： 將1-乙醯基_m-吡咯并[2,3七>比啶斗甲腈（0.872克）、10% Pd/C (〇·882克）、2〇毫升EtsN及80毫升EtOH之混合物，於室溫h2及 氣瓶下，攪拌過夜。經過Celite®墊，藉過滤移除固‘體，並使 遽、液濃縮，產生乳黃色殘留物，使其經過矽膠，藉層析純 86761 -281 - 200413354 化（70 克，2 至 5% MeOH/CHCl3 與 1% NH4〇H)，獲得 1-(4-胺基甲 基^比p各并[2,3七]0比咬-1-基）-乙嗣，為白色固體。 製備CCXXVI - N_(l-乙醯基_2,3_二氫·1Η_吡咯并[2,3-b】吡啶-4-基 甲基）-乙醯胺： 於1-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈（0.691克，實例15)、 10% Pd/C (0.702克）、5毫升Et3N及20毫升EtOAc之混合物中， 添加醋酸酐（1·〇毫升）。將混合物在室溫及H2氣瓶下，攪拌 φ 過夜。經過Celite®墊，藉過漉移除固體並使濾液濃縮，產生 白色殘留物，使其經過矽膠，藉層析純化（150克，1至5% MeOH/CHCl3 與 1% NH4 OH，階式梯度），而得 N-(l-乙醯基-2,3_二 氫-1H-吡咯并[；2,3七]吡啶-4-基甲基）-乙醯胺（〇·5〇克），為白色固 體。 製備CCXXVII - C-(2,3-二氫-1ΙΚ嘻并[2,3-b】p比違-4_基）-甲胺氣化 氫鹽： 將N-(l-乙酿基-2,3·二氫-lH-p比p各并[2,3-b]p比途-4-基甲基）-乙酸 φ 胺（〇·5〇克）、HC1 (濃，3毫升）及EtOH (12毫升）之混合物，加 熱至70°C過夜。將另外3毫升濃HC1添加至反應物中，並再持 續加熱3天。蒸發溶劑，獲得白色殘留物，為粗製C-(2,3-二 氫-lH-p比p各并[2,3-b]p比淀_4_基）-甲胺HC1鹽，使用之而無需進一 步純化。 關於製備2-胺基-4-甲胺基吡啶類之一般程序 製備CCXXVIII-2-胺基異菸鹼腈： 於2-氯基斗氰基吡啶（10.00克，0.079莫耳）與Na2C03(19.92克 ，0·237莫耳）在胺（0.174莫耳）中之漿液内，添加吡啶（35 〇毫 86761 - 282 - 200413354
升），並將反應物加熱至9〇°c，歷經3小時。然後，使反應物 冷卻至1：溫，並藉由添加毫升）使其稀釋，及過濾 。以EtOAc洗滌固體。使合併之洗液在真空中濃縮。添加Me〇H /己烷之混合物，並保持在電冰箱中12小時。將所形成之結 晶過濾，並以己烷洗滌。 製備CCXXIX-2_胺基_4_甲胺基吡啶： 於帕爾瓶中，在2-胺基異菸鹼腈（〇 〇43莫耳）與pd/c (1〇%，6 〇〇 馨克）之混合物内，添加EtsN (40.0毫升）與Et〇H (16〇 〇毫升），並 於50pS1下氯化12小時。使粗製混合物經過c·⑧過滤，於真 空中濃縮，並在高真空下乾燥，而產生化合物。 製備CCXXX _ (2-四氫吡洛小基比啶冰基）_甲胺： 根據一般程序，以四氫吡咯作為胺而製成。 製備CCXXXI- (2-嗎福淋-4_基-ϊτ比淀_4_基）甲胺· 根據一般程序，以嗎福琳作為胺而製成。 製備CCXXXH - 3,9,9·三甲基_6_確基妙二氫_3h_3-氮·第： • 使4-[1-(2-漠基冰硝基-苯基外甲基-乙基H-甲基-四氫-口比咬（9克）、Pd(0Ac)2 _毫克）及DIEA (15毫升）溶於 (3〇〇 毫升）中’並加熱至_過夜。在真空切除溶劑。使殘留 物於CHA/NaHOM飽和水溶液）之間作分液處理。將cH2ci2 層以鹽水絲，以Na2 S 04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘 留物於㈣上，經由急驟層析純化，而得所要之化合物。（廳 • M+H=257) 1H-3·氮·第-6·基胺 製備CCXXXIII - 3,9,9-三甲基-2,3,4，如，9如_六氣 (156)： 86761 -283 . 200413354 使3,9,9·三甲基-6-硝基-4,9-二氫-3H-3-氮-苐（700毫克）溶於EtOH (20毫升）與HC1水溶液（IN，5毫升）中，並與Pd/C (10%，100 毫克）一起懸浮。將燒瓶以充填H2之氣瓶封端。反應係在6 小時内，於室溫下完成。將反應混合物經過Celite®層，以Me〇H 過濾。使合併之滤液濃縮，獲得所要之化合物。（MS : M+H=231). 製備CCXXXIV-2-氯基-5-硝基-酚： 將2-氣基-4-硝基苯甲醚（10克，53.3毫莫耳）與氯化吡錠（50 克，426毫莫耳）之混合物，於200°C下加熱3小時。於冷卻至 室溫後，使混合物溶於150毫升2NHC1水溶液與150毫升EtOAc 中。分離有機相，並以2NHC1水溶液（2 X 100毫升）洗滌。使 所形成之有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。經由 層析（矽膠，10 : 1己烷/ EtOAc)獲得標題化合物，為黃色固 製備CCXXXV - 3-(5-胺基-2-氣苯氧基甲基)-一氮四圜小羧酸第 三-丁酯： 於3-(2-氯基-5-硝基-苯氧基甲基）-一氣四圜-1-致酸第三-丁酉旨 (2.5克，7·29毫莫耳）在60毫升Me〇H/H20 (1 : 1)與3毫升醋酸 (J. T. Baker)中之溶液内，在0°C下，添加Zn粉末（2.3克，36.47 毫莫耳，Aldrich)。將反應混合物於下攪拌2小時，然後在 l〇°C下攪拌2小時。經過Celite®墊片過濾所形成之混合物，並 使濾液在真空中濃縮。將殘留物以60毫升飽和NaHC〇3水溶 液處理，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將合併之有機層以鹽 水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。於真空中濃縮所形成之溶液 ，並藉管柱層析（矽膠，EtOAc)獲得標題化合物，為黃色固 86761 -284 - 200413354 製備CCXXXVI : 3-(苯并三唑-1-基氧基）-6_氣-嗒畊-4-幾酸（4_第 三-丁基-苯基）_醯胺：
將3,6-二氯嗒啡冰羧酸（1_00克，5.18毫莫耳）、4-第三-丁基苯 胺（0·92毫升，5.60毫莫耳）、TBTU (1.75克，5.44毫莫耳）及DIEA (1.80毫升，10.4毫莫耳）在7.5毫升無水DMF中之混合物，於 室溫及Ν2下’揽掉過夜。將混合物以％ Ο稀釋，以扮〇 Ac萃 • 取，並將合併之有機部份以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 過遽’及丨辰縮。使祖製化合物精急驟式管柱層析純化（己燒 / EtOAc/ CH2C12，9 : 0 : 1至7 : 2 : 1)，提供所要之化合物， 為帶淡黃色固體。MS(ES+) : 423·0(Μ+Η)+·對 C21H19C1N602 之 計算值-422.87. 製備CCXXXVII - 3_幾甲基一氮四圜小叛酸节醋： 於一氮四圜-1，3-二羧酸單芊酯（6.4克）在THF (200毫升）中之 混合物内，在-40°C及&大氣下，經由添液漏斗，逐滴添加Βί^ _ · THF 當量，163毫升，1Μ溶液）。使溶液溫熱至室溫，並 攪拌過夜。於反應物中，添加5NNa〇H(5〇毫升），然後在真 2下濃縮。以恥0 (3 X 1〇〇毫升）萃取所形成之水溶液。使有 機層以Na2S〇4脫水乾燥，並蒸發，獲得標題化合物，使用之 而無需進一步純化。 製備CCXXXVIII-3•甲烷磺醯氧基甲基一氮四園小幾酸苄酯： 使3-羥曱基一氮四圜]，3_二羧酸單芊酉旨（6·6克）溶於 (100¾升）中，並升溫至·15t。於授掉之同時，添加取口當 量，9.43克），接著是氯化甲烷績醯（2〇當量，769克卜並回 86761 -285 - 200413354 復至室溫’及攪拌1小時。將所形成之有機溶液以水（3 χ 100 毫升）萃取。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，並蒸發，獲得所 要之產物，為透明油，使用之而無需進一步純化。 製備CCXXXIX_3_硝基冬三氟甲基着： 將含有1-甲氧基各硝基-5-三氟甲基-苯（10克）與吡啶鹽酸鹽 (10當量，52·0克）之燒瓶，加熱至210°C，並攪拌12小時。一 旦完成’使反應物冷卻，並使殘留物溶於ch2ci2中，及以水 φ (100 *升）洗滌兩次。使有機層於真空下濃縮，然後在冷凍 庫中安置過夜。濾出所形成之結晶，並以醚洗滌，且以本 身使用。 製備CCXL - 3-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)_ 一氮四園氺羧 酸苄酯：
將3-硝基-5-三氟甲基-盼（750毫克）、K2C〇3(3當量，15克^ 3-羥甲基一氮四圜小羧酸芊酯（u當量，u克）在dmf中^ 混合物，加熱至80。(：，歷經i小時。使溶液冷卻至室溫，g 濾，並於真空下濃縮《使殘留物溶於〇^〇2中，並以 務兩次，接*以鹽水洗*。以Na2S〇4使有機層脫水乾燥2, ^ 在減壓下蒸發。使殘留物藉管柱層析純化
^TT ^ ^ McOI CH2 %，提供所要之化合物，為無色固體。 氮四園4-叛 80毫克）之 ’ 220毫克） 然後經過 製備CCXLI - 3-(3·胺基-5_三氟甲基_苯氧基甲基) 酸爷醋： 於3-(3-硝基-5-三氟甲基-毫克）與NH4C1 (u當^ 溶液中，添加10%水/EtOH溶液中之鐵粉〇當 。將溶液加熱至回流，歷經6小時。使产、、、、· 86761 -286 - 200413354
Celite墊過濾。於真空下濃縮所形成之溶液，提供所要之化 合物，為暗黃色固體，並以本身使用。 製備CCXLII - 2-甲胺基-喊啶斗甲腈 使孓氯基斗嘧啶甲腈（14.1克，101毫莫耳，根據Daves等人， /·汾1964, 1，130-132之程序製成）在1〇〇毫升THF中，冷卻 至〇°C。當於1小時期間内，逐滴添加甲胺溶液（在11117中，2〇m ，AWnch)之液份（58毫升+ 15毫升+ 15毫升）時，監測反應進 展。將合物授拌過夜。極慢地添加另外之甲胺溶液（ι5毫 升）’並將反應物攪拌1〇分鐘。於濃縮後，以Et〇Ac (4〇〇毫升） 與飽和NaHC〇3水溶液（15毫升）萃取殘留物，並以1〇〇毫升鹽 水洗滌有機層。將合併之水層以Et〇Ac (2〇〇毫升）再一次萃取 ，並以鹽水洗滌此有機層。使合併之有機層以s〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮。將橘色固體裝填至過濾裝置中，並浸 沒在正好足夠之MeOH中，以覆蓋此物質（15毫升）。使橘色 液體藉重力排乾，然後在高真空下。將固體以相同方式， 使用t_BuOMe (15耄升）洗滌。獲得2-甲胺基…密啶I甲腈，為桃 色 結晶。MS·· 135.0(M+1);對 C6H6N4之計算值-134.14· t備CCXLIII - (4_胺基甲基·喊淀_2_基）甲胺 使2-甲胺基…密啶-4-甲腈（8·7克，64.0毫莫耳）懸浮於450毫升 MeOH與77毫升EtsN中。在施加四循環快速高真空與ν2沖洗 後’接著添加10% Pd/C (1.4克）。使Η2迅速起泡通過混合物， 並將反應物於Η?氣瓶壓力下攪拌過夜。隔天，使全氣瓶之％ 起泡經過混合物，並於％氣瓶壓力下，再持續揽摔一天。 使混合物經過大矽藻土墊過濾，以Me〇H沖洗，及濃縮。使 86761 -287- 200413354 殘留物藉矽膠層析純化（95 : 5 : 0.5至10 : 1 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/ NH4 OH)，並於高真空下放置過夜，變成灰白色碎片固體， MS: 138·8(Μ+1);對 C6H1()N4之計算值-138.17· 製備CCXLIV - 6_羥基-嘧啶-4-羧甲醛肟 使6-二甲氧基甲基-嘧啶-4-醇（12.5克，73毫莫耳，根據J. Adams 等人，所org. Med· CTzem. ZeW· 8, 22, 1998, 3111-3116 之程序製成）溶於 0.5% H2S04水溶液（100毫升）中，並於67°C下攪拌約30分鐘。 添加10%H2SO4水溶液（5毫升），並將反應物在70°C下攪拌1.5 小時。使混合物冷卻至5°C，並攪拌。添加NaOH溶液（1 N，33 毫升），接著是飽和NaHC03水溶液（以調整pH至7.5)。小心地 分次添加羥胺鹽酸鹽（50.7克，730毫莫耳），產生桃色懸浮液 。添加飽和NaHC03水溶液，使總反應體積至約700毫升，且pH 值返回7.5。將混合物攪拌過夜，並過濾，以H20，然後以t-BuOMe沖洗，獲得6-#呈基-密淀-4-幾甲酸月亏，為淡黃褐色固體 。MS: 140.0 (M+l)，137.9 (M-1);對C5H5N302之計算值-139.11· 製備CCXLV - 6-氯-嘧啶-4-甲腈 將6-羥基-嘧啶斗羧甲醛肟（9.3克，67毫莫耳），在37毫升POCl3 中，於N2&40°C下，攪拌30分鐘，60°C下30分鐘，及80t下 一小時。藉注射器，極慢地添加N，N-二甲苯胺，並於80°C下 攪拌一小時。於冷卻至〇°C後，將混合物倒入含有300克冰之 分液漏斗中。小心地使混合物旋渦打轉，然後以500毫升t-BuOMe萃取。將有機層以1NHC1(4x 100毫升）洗滌，接著以 NaHC03，然後以鹽水洗滌數次。將酸性與鹼性水層個另U以t-BuOMe逆萃取，並將有機物質以IN HC1、飽和NaHC〇3水溶液 86761 - 288 - 200413354 及鹽水再一次洗滌。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，並 藉迴轉式蒸發器濃縮。使殘留物經過矽膠墊片過濾，施加 在CH2Cl2中，並以: 1己烷/ t_BuOMe溶離。小心地濃縮溶 離份，獲得6-氣-嘧啶斗甲腈，為（揮發性）淡黃色半結晶性固 體。 製備CCXLVI-6_甲胺基-喊啶斗甲腈 於10 «:升THF中攪拌之6-氣-p密啶斗甲腈（1.37克，9.84毫莫耳） 内，在&下，以一份添加甲胺溶液（2 〇 M，在THF中，a版⑻ ，造成立即之沉澱作用。於添加5毫升甲胺溶液，然後3毫 升，接著是2毫升之後，監測反應進展。使混合物濃縮，並 經過矽膠墊過濾，以（:¾%中之2%->5%Me〇H溶離，獲得卜 甲胺基-喊啶_4_甲腈，為淡黃色固體。ms: 135.0 (Μ+l);對c6h6N4 之計算值-134.14. 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 2-甲胺基密啶斗甲腈，得自2_氯基_4_嘧啶甲腈（根據 等人，JUem.l964，l，130-132之程序製成），係為桃色”飛 揚”結晶。MS: 135.0(M+1);對 C6h6N4之計算值_13414· 製備CCXLVII - (6-胺基甲基·喊啶_4_基)-甲基_胺 將6-甲胺基4啶斗甲腈（1·2克，8.6毫莫耳），在丨〇〇毫升〇]^ 與8毫升EtsN中，於&下攪拌。添加10%Pd/c(3〇〇毫克）。使仏 起泡經過混合物，然後將其在氐氣瓶壓力下攪拌過夜。將 混合物以甲醇稀釋，並經過矽藻土床過濾，濃墙，及藉拿 驟式層析純化（10 : 1 : 0.1 CH2a2/MeOH/NH4〇H)，獲得白:^ 體，其含有約70% (6-胺基甲基-嘧啶冰基）甲基·胺；Μ§: ^76 -289 - 86761 200413354 (Μ+l);對QHwN4之計算值-138.17。其亦含有30%二聚不純 物[MS : 260.4 (M+1)]· 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (4-胺基甲基密啶-2-基）甲胺，MS: 138.8(M+1);對 C6H10N4 之計算值-138.17· 製備CCXLVHI-6-胺基甲基喹啉： 類似由C· Kaslow與W· Clark (JOC 18, 55, 1953)所述之方法，於喹 _ 啉各羧酸甲酯（1〇克，53毫莫耳）在THF(200毫升）中之經攪拌 溶液内，在0°C下，藉小部份添加LiAlH4(1.3克，14.9毫莫耳） 。將所形成之混合物在〇°C下攪拌2小時，然後溫熱至室溫， 並攪拌3小時。添加丙酮（1〇毫升），接著是MgS〇4 X 1〇 %〇。 將所形成之混合物於室溫下攪拌丨.5小時，並於矽膠墊上過 濾。移除溶劑，而得粗製峻琳各基-甲醇。 使喹啉-6-基-甲醇（7·7克，48毫莫耳）溶於苯（3毫升）中，並 在〇°C下，添加SOC12(20毫升）。將混合物於室溫下攪拌1小時 _ ，然後加熱至回流，並再攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫 ’並過濾固體，獲得6-氣基甲基-峻啉。 類似在 ZH.OBSHCHKHIM OR (ENGLAUSFS 1325-1326) 1959 中所 (者使粗製6·氯基甲基-喹啉（4.9克）小心地溶於njloh (7〇〇 毫升）中，並在室溫下攪拌過夜（溶液變成橘色）。過濾混合 物，並於趣轉式蒸發器（浴液在3代下）上蒸發氨。使溶液以 &C03飽和。移除黃色油，並以CHC13萃取水相。使有機相以 心〇>3脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得喳啉各基-甲基胺。 製備CCXLIX - 3-硝基-5·(三氟甲基）苯胺 86761 200413354 於3,5-二硝基苯并三氟化物（10克，42毫莫耳，1當量）在150 耄升EtOH中之溶液内，添加水（5〇重量％，Aldrich)中之17 6毫 升（258.3毫莫耳，6.15當量）硫化銨。將反應物加熱至回流， 歷經16小時，於此段時間内，其變成橘色，且形成黃色沉 澱物。於冷卻後，體積係降至大約5〇毫升。藉過濾移除固 體，並使濾液在真空中蒸發至乾涸。使所形成之橘色固體 藉官柱層析純化，以20,% Et〇Ac :己烷之階層梯度液溶離 馨’提供化合物，為黃色/橘色固體。 製備〔(^-乂^硝基：丨三氟甲基^苯基^甲烷磺醯胺 使3-硝基K三氟甲基）苯胺(2克，9 7毫莫耳，工當量）溶於1〇〇 耄升〇12〇12中。使黃色溶液冷卻至yc。添加Et3N(2毫升，1455 笔莫耳，L5當量），接著是氯化甲烷磺醯（〇·75毫升，9·7毫莫 耳，1當量）。將反應物於〇t下攪拌2小時，並溫熱至室溫 。添加吡啶（0.785毫升，9·7毫莫耳，1當量）與催化量之二甲 胺吡啶。將反應物在室溫下攪拌16小時。添加另一當量氯 暴化甲烷磺醯，並將反應物加熱至回流，歷經24小時。於冷 卻後，在真芝中移除溶劑，並使殘留物再溶解於CH2a2中。 將溶液以2NHC1洗滌兩次，並以鹽水洗滌一次。在以 脫水乾燥後，將溶液過濾，並移除溶劑。以1〇% Et〇Ac ··己 k銓暫研製所形成之固體，提供白色固體，為磺醯亞胺與 磺醯亞胺之混合物。 使上文合物i於已經以& CO3飽和之2〇毫升MeOH中。30 刀鐘k，汽提反應物，並使所形成之固體於2ΝΗα與 之間分配。使（:¾%以N^SO4脫水乾燥，並汽提，提供灰白 86761 -291 · 200413354 色固體。 製備ecu _胺基甲酸(3S)_四氫各吱喃基3_硝基_5_(三氟甲基)苯酯 使3-(S)-羥基四氫呋喃（4·8毫升，6〇 7毫莫耳，5當量）溶於6〇 笔升甲苯中。使溶液冷卻至〇c>c，並添加恥川51毫升，36·4 毛莫耳，3當量）。慢慢添加氯甲酸三氯甲酯（3·65毫升，3〇·33 笔莫耳，2.5當量）。將溶液在下攪拌45分鐘。將3_胺基·5_ 硝基苯并三氟化物（2·5克，ι213毫莫耳，i當量）逐滴添加至 φ 2〇笔升甲苯中。將反應物於〇t：下攪拌1小時。使另外5當量 3-(S)^基四氫呋％轉化成如上述之氯甲酸酯，並添加至反應 此合物中。於0 C下再一小時後，將反應物加熱至⑼它，歷 I 1小時。使反應物冷卻至室溫，並濃縮。使殘留物溶於段 中，以飽和ΝΗ^α洗滌兩次，並以鹽水洗滌一次。以 脫水乾燥後，過濾落液，並在真空中移除溶劑。將粗產物 使用Biotage層析系統純化，以5%至35% Et〇Ac :己烷之梯度 液溶離，而產生所要之化合物。 φ製備CCLD - N-(2-((3-硝基冬(三氟甲基）苯基)氧基）乙基）_甲烷磺 醯胺 使2·((3-硝基-5-(三銳甲基）苯基）氧基）乙胺（4〇5克，ΐ6·2毫莫 耳，1當量）溶於100毫升CH2%中。使溶液冷卻至。添加 吡啶（2.6毫升，32.4毫莫耳，2當量），接著是氯化甲烷磺醯（1.25 *升，16.2毫莫耳，1當量）。將反應物攪拌18小時，於此段 時間内，使其慢慢溫熱至室溫。在真空中移除溶劑，並使 殘留物溶於EtOAc中。將所形成之溶液以2ΝΗα洗滌兩次， 以水洗滌一次，並以鹽水洗滌3x。以Na2S〇4脫水乾燥後，將 86761 -292- 200413354 溶液過滤’及濃縮。使粗製物藉碎膠層析純化，以5〇%至6〇 %EtOAc:己烷溶離，而產生所要之化合物。 製備CGLIH - Ν·(2_((3·胺基冬(三氟甲基)苯基）氧基）乙基）甲燒續 醯胺 使N (2 ((3硝基_5_(二氟甲基）苯基）氧基）乙基）_甲$充績酿胺（υ 克5.2毛莫耳，1當^)落於5〇升Me〇H中。添加 毛克10重量％ )，並將反應物以&噴射。將此懸浮液攪拌 _ 5小時’然後經過Cdite®過濾。汽提濾液，產生標題化合物。 卜列化合物係以類似上文所概述之程序製成·· _ a) 3-((((2R)+乙醯基四氫吡咯基）甲基）氧基）_5乂三氟甲基）苯 胺。 b) 胺基甲酸（3S)-四氫各呋喃基孓胺基净(三氟甲基）苯酯。 c) N-(3-胺基-5-(三氟甲基）苯基）_甲烷磺醯胺。 t備CCLIV - (2R)-1-乙酿基硝基各(三氣甲基）苯基）氧基） 甲基）四氫吡咯 • 使(2R>2-(((3-硝基_5_(三氟甲基）苯基）氧基）甲基）四氫吡咯(3.46 克，11,9笔莫耳，1當量）溶於100毫升CH2C12中。添加Et3N(5 _ 毛升，35.7*莫耳，3當量），接著是Ac2〇（1.2毫升，13.1毫莫 耳，U當量）。將反應物於室溫下攪拌15小時。在真空中移 除’合劑’並使殘留物溶於EtOAc中。將溶液以飽和NH4C1、 1NHC1各洗滌一次，並以鹽水洗滌兩次。使有機層以Na2S04 脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於Biotage層 析系統上純化，以10%至乃％ EtOAc :己烷之梯度液溶離，產 生標題化合物。 86761 -293 - 200413354 甲基）_一氮四園小羧酸第 製備CCLV - 3-(2-氣基-5-硝基_苯氧基 三-丁酯： 於=氯基_5_硝基着⑽克，Μ*毫莫耳）與心咖·57克， 11.31毫莫耳）在20毫升DMF中之混合物内，添加3_甲烷磺醯 氧基甲基一氮四圜酸第三_ 丁酉旨（2〇克，7·54莫耳）。將 反應混合物於5(TC下揽拌！小時。於冷卻至室溫後，將反應 混合物在100毫升Et0Ac中稀釋，並以5〇毫升水使反應淬滅。 分離有機層，並以EtOAc(2x5〇毫升）萃取水層。將合併之有 機相以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。經 由管柱層析（矽膠，1 ·· 1己烷/Et0Ac)獲得標題化合物，為黃 色油，具有93%產率。 實例1
N-(4_氣苯基）{3-[(4-吡啶基甲基)胺基](2-屢吩基）}羧醯胺 竟壁3_「(第三-丁_氧基谱某胺基1途吩冬羧酸之塑锯 於3-胺基-2-p塞吩叛酸甲醋（8克，51毫莫耳）與Boc2 0 (11克，50 ¢:莫耳）在CH2 C12 (400毫升）中之混合物内，添加4-(二甲胺基） 吡啶（1克，8·1毫莫耳）。 將反應物於室溫下攪拌過夜，並以IN HC1 (1〇〇毫升），接著 以水及鹽水洗滌。使有機層以Na2 S〇4脫水乾燥，並在減壓下 86761 -294 - 200413354 蒸發，及用於下一步驟，無需進一步純化。於EtOH (50毫升） 中之殘留物（2克，〜7毫莫耳）内，添加INNaOH (25毫升），將 反應物在室溫下攪拌1小時，並於減壓下蒸發溶劑。添加水（5 毫升），並以HO Ac使溶液酸化。過濾沉殿物，並使用於下一 步驟，無需進一步純化。MS (ES-) : 242 (M-H)·. 步騾B -丨3-「(第三-丁氣基）羰基胺基1(2-4吩基氯苯基）羧 醯胺之製備 _ 於得自步驟A之嘧吩基羧酸（300毫克，1.23毫莫耳）與4-氯 苯胺（160毫克，1·25毫莫耳）及DIEA(300微升，1.6毫莫耳）之 混合物中，添加CH2C12中之EDC (300毫克，1.6毫莫耳）與HOBt (170毫克，1.25毫莫耳），將反應物在室溫下攪拌過夜。將溶 液以1NHC1與飽和NaHC〇3，接著以H20及鹽水洗滌。使有機 層以Na2S04脫水乾燥，並於減壓下蒸發，及以預備之TLC純 化，而得醯胺。MS(ES+): 353 (M+H)+ ; (ES-): 351(M-H)·· 步驟C - N-(4-氯笨基M3-「(4-吡啶基甲基）胺基1(2-嘍吩基）丨羧醯胺 • 之製備 將得自步驟B之醯胺與25% TFA/CH2C12混合，並於室溫下攪 拌1小時（藉HPLC監測）。於減壓下蒸發溶劑，並將殘留物與 4-吡啶羧醛（260毫克，2.5毫莫耳）及NaCNBH3 (160毫克，2.5毫 莫耳），在MeOH (40毫升）中混合。將反應物於室溫下攪拌過 夜，及在減壓下蒸發。使最後產物藉預備之HPLC純化，為 其 TFA 鹽。MS (ES+): 344 (M+H)+ ; (ES_): 342 (Μ-Η：Γ.對 C! 7 H! 4 C1N3 OS 之計算值- 343.84. 86761 -295 - 200413354 實例2
標題化合物係藉實例1中所述之方法，以類似方式合成。 使最後產物藉預備之HPLC純化，為其TFA鹽。MS CES+> : 310 (M+H)+ ; (ES-) : 308 (M-H)· ·對 q 7 Η! 5 N3 OS 之計算值· 309.4. 實例3
N-(4-氣苯基）{2·[(4-吡啶基甲基）胺基](3_吡啶基）丨羧醯胺 38 免發A - 〇胺基（3-吡啶基）)-Ν_(4_Ι,苯某谐醯胺之製備 於2-胺基菸鹼酸（5.3克，38毫莫耳）與4-氯苯胺（4.9克 *莫耳）及DIEA(9毫升，48毫莫耳）在CH2cl2中之混合物内， 在〇°C下，添加EDC(9.5克，48毫莫耳）與H〇Bt(51克，38毫莫 耳），使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。於減壓下蒸發溶 劑，並以2NNa〇H溶液（60毫升）使反應淬滅，及攪拌2〇分鐘 。過濾沉澱物，獲得標題化合物。Ms (ES+) : 248 (Μ+Η)+ ; (Ε§_) 86761 -296- 200413354 :246(M-H)\ ±M^ - N-(4-氯苯某）(24(4-吡啶基甲基）胺基"1(3-毗啶基）丨#醯胺 之製t 於得自步驟A之吡啶基羧醯胺（400毫克，1·6毫莫耳）與4-吡 啶羧醛（200微升，2毫莫耳）及HOAc(200微升）在CH2C12中之混 合物内，添加NaBH(OAc)3(600毫克，2.8毫莫耳），將反應物在 室溫下攪拌過夜。將反應混合物以H20及鹽水洗滌，並以 % Na2S〇4脫水乾燥。蒸發溶液，並藉預備-TLC純化，而得標題 化合物。MS (ES+): 339 (M+H)+ ; (ES-): 337 (M-H)· ·對 q 8 氏 5 C1N4 Ο _ 之計算值-338.796. 實例4
N_(3,4-二氣苯基）{2-[(4_吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基）卜羧醯胺 標題化合物係藉實例3中所述之方法，以類似方式合成。 MS (ES+) : 373 (M+H)+ ; (ES-) : 370.9 (M-Η). ·對 q 8 % 4 Cl2 Ν4 Ο 之計 算值·373.24. 86761 •297 - 200413354 實例5
N-(3-氣苯基）{2-[(4-吡啶基甲基)胺基1(3-吡啶基）}羧醯胺 標題化合物係藉實例3中所述之方法，以類似方式合成。 MS (ES+) : 339 (M+H)+ ; (ES-) : 337 (M-H)- ·對 q 8 Η! 5 C1N4 0 之計算 值- 338.1. 實例6
N-(4-氣苯基){3_[(4·峨咬基甲基)胺基】&吨淀基臟酿胺 標題化合物係藉實例3中挤 ' ]3中所述之万法，以類似方式合成。 MS (ES+) : 339 (M+H)+ ; (es-) : 337 Hy 值- 338.8 J ·對 C18H15C1N4〇之計算 實例7
86761 -298 . 200413354 N-(4-氣苯基）{3_[(6•喹啉基甲基)胺基】(2-吡啶基）丨羧醯胺 標題化合物係藉實例3中所述之方法，以類似方成合成。 MS (ES+) : 389 (M+H)+ ; (ES-) : 387 (M-H)- ·對 C2 2 Η! 7 C1N4 Ο 之計算 值- 388.86. 實例8
N_(3,4-一氯苯基）{2·[(6-峻淋基甲基)胺基】(3-峨淀基)}_叛醯胺 標題化合物係藉實例3中所述之方法，以類似方式合成。 MS(ES+) : 423 (M+H)+ ; (ES-) : 421 (Μ·Η)\ 對 C22H16C12N40 之計 算值-423.30· 實例9
N_(4_氯苯基）{6-甲基-2-[(4-〃比淀基甲基)胺基](3-峨淀基）丨羧醯胺 步驟A - 6-甲基比咬基甲基）胺基V比咬各券_之製備 將2-氯基-6-甲基-菸鹼酸（1·〇當量）與4-胺基甲基-吡咬（2 〇當 量）之混合物，在密封管中，於130°C下，攪拌過夜。使所形 成之混合物冷卻至室溫’以稀釋，過濾以收集褐色固 86761 -299- 200413354 體。使褐色固體於乙醇中再結晶，獲得經取代之胺，為淡 褐色固體。MS(ES+) : 244(Μ+Η)+· 步騾Β - Ν-(4-氯笨基Μ6-甲基-24(4-吡啶基甲基）胺基1(3-吡啶基）}-羚醯胺之製備 於得自步驟Α之經取代胺（1.0當量）與4-氯苯胺（2.0當量）在 CH2C12中之混合物内，添加雙（2-酮基-3-四氫嘮唑基）氯化次膦 醯（1.1當量）與丁£八（1.1當量）。將混合物攪拌過夜，以（：％02 稀釋，以飽和NH4C1溶液洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，藉急驟式層析純化（4% MeOH/CH2Cl2)，而得標題化 合物，為白色固體。MS (ES+) : 353 (M+H) ; (ES-) : 351 (M-Η).對 q 9 7 C1N4 0 之計算值-352.82· 實例10
N-(3,4-二氯苯基){6·甲基·2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基)}羧醯胺 標題化合物係藉實例9中所述之方法，以類似方式合成。 MS (ES+) : 387 (M+H) ; (ES-) ·· 385 (M-Η).對 C!9¾ 6C12N40 之計算 值-387·27· 86761 -300- 200413354 實例11
νΛ9^ν Ν (3氟基-4-甲基苯基私甲基士[(“比症基甲基)胺基比淀基)} 幾酿胺 標題化合物係藉實例9中所述之方法，以類似方式合成。 MS (ES+) · 351 (M+H) ; (ES-) : 349 (M_H)對 C2〇Hi 9州4〇 之計算值 -350.39. 實例12
{6-氣基-2-[(4_吡啶基甲基)胺基】(3_,比啶基)}_ Ν-(4π比啶基甲基)羧醯胺 標題化合物係藉實例9中所述之方法，以類似方式合成。 MS(ES+) : 354(M+H) ; (ES·) : 352(Μ-Η)·斜 Cl8H16ciN50 之計算 值- 353.81. 86761 -301- 200413354 實例13
• N-(3,4-二氯苯基){6-氣基-2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 標題化合物係藉實例9中所述之方法，以類似方式合成。 MS (ES+) : 409 (M+H).對 Ci 8 ① 9 Cl3 Ν4 Ο 之計算值-407.7. 實例14
N-(4-氣苯基）{6-氯基-2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 標題化合物係藉實例9中所述之方法，以類似方式合成。 MS (ES+) : 374 (M+H) ; (ES-) : 372 (M-Η).對 C! 8 Η! 4 Cl2 Ν4 Ο 之計算 值-373.24. 實例15 86761
-302- 200413354 {6氣基2 [(4 P比咬基甲基)胺基】㈣淀基㈣_(3·氣苯^ )叛酿胺 標題化合物係藉實例9中所述之方法，以類似方式合成。 MS(ES+): 357 (M+H); (ES_): 355 (Μ·Η)·對、〜叫⑽之計算 值- 356.5· 實例16
Ν-(3_氣苯基）{6-氣基：[(4-吡啶基甲基)胺基】(3-吡啶基）丨羧醯胺 標題化合物係藉實例9中所述之方法，以類似方式合成。 MS (ES+) ·· 374 (Μ+Η) ; (ES-) : 372 (M-Η)·對 Cl 8 Hl 4 cl2 ν4 〇 之計算 值-373.24. 實例17
Ν-(4-氯苯基）{3-[(4-吡啶基亞甲基）胺基】(4_吡啶羧醯胺 將（2-胺基（4-吡啶基）)·Ν-(4-氯苯基）叛醯胺（350毫克，1.4毫莫 耳）（類似實例3步騾Α之程序）與4-吡啶羧醛（2〇〇微升，2毫莫 耳）及4-甲苯績酸單水合物（50毫克）在EtOH (50毫升）中之混合 86761 -303 - 200413354 物，加熱至回流過夜。蒸發溶劑，並使殘留物藉預備-TLC 純化。MS(ES+): 337 (M+H)+ ; (ES-): 335 (M-H)··對C18H13C1N4〇 之計算值- 336.8. 實例18
XT
N_(4-氯苯基）{3-[(4-吡啶基甲基)胺基】(4-吡啶基)}羧醯胺 將得自實例17之化合物與NaBH4(100毫克），在EtOH (20毫升） 中混合，並加熱至回流，歷經5分鐘。於減壓下蒸發溶劑， 並使殘留物藉預備-TLC純化，獲得標題化合物。MS (ES+): 339 (M+H)+; (ES_): 337 (Μ·Η)-·對 C18H15C1N40之計算值- 338.8· 實例19
N-(3-氟基-4-甲基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)胺基】(3-吡啶基）}羧醯胺 標題化合物係藉實例17-18中之方法，以類似方式合成。 MS (ES·) : 337 (M-H)_ ·對 q 9 H! 7 FN4 〇之計算值-336.37. 86761 -304- 200413354 實例20
N-(4-氯苯基）{2_[(4_峻啉基曱基)胺基】(3_吡啶基)}羧醯胺
標題化合物係藉實例17-18中所述之方法，以類似方式合成 。MS (ES+) : 389 (M+H)+ ; (ES-) : 387 (M-Η)' 對 C2 2 H! 7 C1N4 Ο 之計 算值-388.86. 實例21
N-(4-氣苯基）{2-[(6-喹啉基甲基)胺基](3-吡啶基)}羧醯胺 標題化合物係藉實例17-18中所述之方法，以類似方式合成 。MS(ES+): 389 (M+H)+ ; (ES-): 387 (Μ-Η)_·對 C22H17C1N40 之計 算值-388.86. 86761 -305. 200413354 實例22
Ν-(4·氣苯基）{2-[(4-吡啶基乙基)胺基卜5〇塞吩基)_ (3-吡啶基）}叛醯胺 步騾A - 5-溴基-2-蕤基菸鹼酸之製備 次溴化鈉之溶液係經由在5分鐘期間内，將Βγ2(1〇1毫升， 39.5毫莫耳，U當量）慢慢添加至先前於冰浴中冷卻至之 NaOH(5N，40毫升）内而製成。將溶液攪摔1〇分鐘，然後添 加2-羥基菸鹼酸（5·〇克，35·9毫莫耳），並放置在％^油浴中 ，及攪拌。同時，第二鑛次溴化鈉溶液係經由將Br2 (1〇1毫 升’ 39.5耄莫耳，當量）慢慢添加至冰浴中之溶液（5N ’ 4〇毫升）内而製成。24小時加熱後，將第二鍋次溴化鈉添 加至2-羥基菸鹼酸之溶液中，然後再攪拌24小時。使溶液冷 卻至室溫，置於冰浴中，並使用濃HC1酸化，同時攪拌。將 所形成之沉澱物過濾，洗滌，並乾燥，而得所要之化合物 ，為灰白色固體。 -2-氣基菸鹼酸之製備 將得自步騾A之5-溴基冬羥基菸鹼酸（8.3克，38·1毫莫耳）與 S〇Cl2(40毫升）在150毫升圓底燒瓶中之溶液，置於80°C油浴 中’並攪拌，同時添加10毫升DMF。於冷卻至室溫之前， 86761 -306- 200413354 將溶液在回流及80 C下加熱4小時。在減壓下汽提出過量 SOC12 ’形成黃褐色殘留物。將黃褐色殘留物置於冰浴中， 並冷卻至0°C。中和殘留之S0C12，並藉由逐滴添加水，使氯 基化合物、/儿殿。將沉殿物過遽，洗條，並乾燥，而得所要 之氣基化合物’為淡黃色固體。 步驟._g_: 5·溴基-2-氣善(4-氯苯基像鹼醯胺之劁借 於4-氯基苯胺（594毫克，4.7毫莫耳，1.當量）、EDC (1.62克 籲，8·5毫莫耳，2當量）、HOBt (572毫克，4·2毫莫耳，1當量）及 DIEA(1.1毫升，6.3毫莫耳，L5當量）在CH2Cl2(5〇毫升）中之混 合物内’添加得自步驟B之5-溴基-2-氯基菸鹼酸（1·〇克，4.2 毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌過夜。以水使溶液淬滅， 並使有機層藉層析純化（在己烷中之5〇% Et〇Ac)，而得淡黃 色化合物。MS (ES+) : 347.0, 349.0 (M+H)+ ; (ES-) : 345.0, 347.0 (M-H)·· m 5-(34吩上^^4-氯苯某像鹼醯胺之製備 _ 將3_嘧吩二羥基硼烷（204毫克，1.6毫莫耳，U當量）、 Pd(OAc)2(33 4:克 ’ 〇·2 毫莫耳，〇·2 當量）及 k2C〇3(5〇5 毫克，4.3 *莫耳，3當量）添加至得自步騾c之5-溴基-2-氯-N-(4-氯苯基） 菸鹼醯胺（500毫克，14毫莫耳）在DMF (2〇毫升）中之溶液内 。將反應物置於5〇°C油浴中，並攪拌過夜。將反應物過濾， 並藉中壓層析純化（在己烷中之3〇% Et〇Ac)，而得所要之嘍 吩基化合物’為灰白色固體。 E _ N_(4^ 基乙基）胺基1-5-(3-遠吩基比 啶基）丨#醯胺之 86761 200413354 將4-(胺基乙基）ρ比淀（10爱升）添加至含有得自步驟D之5-(3-p塞吩）-2-氯-N-(4-氯苯基）於驗酿胺（200毫克，0.6毫莫耳）之25毫 升圓底燒瓶中。將溶液置於80°C油浴中，並攪拌過夜。使反 應物冷卻至室溫，且在水溶液處理後，藉中壓層析純化（在 己fe中之80% Et〇Ac)，而得標題化合物，為淡黃色固體。MS :(ES+) 435·1 (M+H) ; (ES-) 432·8 (M-Η).對 C2 3 Η! 9 C1N4 OS 之計算值 -434.95.
實例23
Η Ν-(4·氯苯基）{5-(4-甲氧苯基)_2-[(4-吡啶基甲基)胺基】- (3-吡啶基）}羧醯胺
標題化合物係類似實例22製成。MS : (ES+) 445.1 (M+H).對 C2 5 H2! C1N4 0 之計算值-444.92. 實例24 〇 Η Η Ν-(4-氯苯基）{5-溴基·2_[(4-吡啶基甲基)胺基Η3-吡啶基）}羧醯胺 86761 - 308 - 200413354 標題化合物係類似實例22,步騾a，B，C及E製成。MS : (ES+) 419 (M+H) (ES-) 417 (M-Η)·對 Q8 % 4 BrClN4 Ο 之計算值-4!7·69. 實例25
_ Ν-(4-異丙基苯基）{2_[(4-吡啶基甲基）胺基】(3-吡啶基）}羧醯胺 堂.螺A : (2-氯基-3-吡啶基VN-(4-異丙基笨某谈醯胺之製備 於2-氯基菸鹼酸（6.3克）與4-異丙基苯胺（5·26毫升）及DIEA (10愛升）在CH2 (¾ (200毫升）中之混合物内，添加EDC (1〇克） 與HOBt (5.4克）。將反應物於室溫下攪拌過夜，並以2N Na〇H (100毫升）、^0(250毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。使有機層 以Naa SO#脫水乾燥，並蒸發，而得（2_氯基各吡啶基）孙(4_異 丙基苯基）-竣酿胺。 _免.驟B : N-[4-(異丙基）苯基1丨2-『(4-吡啶基曱基偷甚比啶基）} 瘦醯胺鹽酸鹽之银借 將（2-氯基（3-p比咬基）)-N-(4-異丙基苯基）幾醯胺（ι·5克，得自 步驟Α)與4-胺基甲基吡啶（0·71毫升）之混合物，於i3crc下， 在不含溶劑下，加熱3小時。使反應物冷卻，並以CH2cl2稀 釋，及以Η1〇洗滌兩次，接著以鹽水洗滌。使有機層以Ν々δ〇4 脫水乾燥，並於減壓下蒸發。使殘留物藉管柱層析，以Et〇Ac 純化，及進一步與MeOH&1NHCl/Et2〇（2毫升）混合。蒸發溶 液，獲得標題化合物。MS (ES+) ·· 347 (M+H)+ ; (ES-) : 345 (Μ_Η)· 86761 -309- 200413354 對 C21H22N40之計算值-346.18. 下列化合物（實例26-81)係藉實例25中所述之方法合成，除 非特別加以描述。詳細之中間物製備係包含在内。
86761 310- 200413354 表1·
# Υ
26 —ΝΗ—CH2 ~ 27 NH-CH2- 28 NH-CH2 - 29 NH-CH2-
30 NH-CH2-
M+H 347 356 471 352 365 計算值 346.2 355 470 351 364 86761 -311 表1.績
Y nh-ck2- nh-ch2- NH - CH2-NH-ChT2 -NH-CH2- - CH2-NH-CH2-ΝΉ-CH〗~ NH-CH2-nh-ch2-
M+H 計算值 368 367.5 369 368.5 377 376.2 366.8 366.8 447.0 445.7 425.0 424.5 363.2 362.4 393.2 392.4 393.2 392.4 350.8 350.4
-312- 200413354 表1.績
# Y 41 NH-CH2~ 42 NH-CH2 - 43 NH-CH2- 44 NH-CH2- 45 NH-CH2- 46 NH-CH2- 47 NH-CH2- 48 NH-CH2- 49 NH-CH2- 50 NH-CH2-
M+H 計算值 389.2 388.5 351.0 350.4 367.1 366.8 401.3 400.4 377.2 376.5 361.4 360.4 377.1 376.4 347.1 346.4 349.1 348.4 393.2 392.4 86761 -313- 200413354 表1.續
R1 R2
# Y_ 51 NH-CH2- 52 NH-CH2- 53 NH-CH2- 54 NH-CH2- 55 NH-CH2- 56 NK-CH2~ 57 NH-CH2- 58 NH-CH2- 59 NH-CH2-
M+H 計算值 411.2 411.3 403.1 401.3 415.2 414.4 393.2 392.4 403.2 401.3 351.0 350.4 369.1 366.8 412.3 411.5 338.8 338.4 86761 -314- 200413354 表1.續
R1 R2
# Y_ 60 NH-CK2- 61 NH-CH2 - 62 NH-CH2- 63 NH-CH2- 64 NH-CH2- 65 NH-CH2- 66 NH~CH2-
M+H 計算值 334.1 333.4 333.6 333.4 333.6 333.4 361.1 360.4 379.0 378.4 399 398.9 H 522.3 521 86761 -315 - 200413354 實例67
{5-氟基_2-[(4_吡啶基甲基)胺基】(3_峨啶基)卜N_卜(異丙基）苯基】 羧醯胺 使{6_氯基-5-氟基-2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3^比啶基）}|[4-(曱 基乙基）苯基]幾醯胺（50毫克，〇·125毫莫耳，得自實例66)溶 於EtOH(10毫升）與丁ΕΑ(0·5毫升）中，並與pd/c(1〇%，$毫克） 一起懸浮。將混合物在室溫及h2氣瓶下，攪拌45分鐘。經 過Cehte®層過滤混合物，並於真空中濃縮濾液。使殘留物於 CH^Cl2與NaHC〇3水溶液（飽和）之間作分液處理。使有機溶液 以NazSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物。MS 參· 365 (M+1)·對 〇2 i Η: 1FN4 〇之計算值 _ 364.42. 實例68
2-[(峨啶-4-基甲基）胺基]_N_[4_第三丁基_3-(1，2,3,卜四氫吡啶斗基） 苯基】(3_吡啶基)羧醯胺 86761 -316- 200413354 步驟五2->臭基小第三-丁基-4-石肖甚笨之 於室溫下，將NBS(125.0克’ 697.5毫莫耳）慢慢添加至揪： ηθ〇4(5: 1 ’ 75〇毫升）與第三_丁基斗硝基苯（ι〇〇〇克，558〇 毫莫耳)之溶液中。將溶液攪拌24小時，然後傾倒於5公斤 冰上。將所形成之懸浮液過濾，並以n 1Me〇I^H2〇溶液（2〇〇 毫升）洗滌，並在真空烘箱中乾燥。MS (ES+): 258.丨，26〇.丨（m+h)+. 對(：1()1112：8]：>102之計算值：257.01. • 步-1 輝·Ρ 4_(2·：第三-丁基硝某苯基Μ啶夕举j備 於2-溴基-i-第二-丁基-4-硝基苯（8.6克，33.3毫莫耳）與甲苯（7〇 毫升）在150毫升圓底燒瓶中之溶液内，添加‘吡啶基二羥基 硼烷（4.5克，36·6毫莫耳）、Pd(PPh3)4(3.8克，3·3毫莫耳）及A% (13.8克，99.9耄莫耳）。於冷卻至室溫之前，將溶液在8〇。〇下 攪拌24小時。經過Celite®墊過濾此溶液，並藉矽膠急騾式層 析純化（30% EtOAc /己烷）。這獲得所要之化合物，為黃色固 體。MS(ES+): 257.2 (M+H)+ ; (ES-): 255·2(Μ-Η)··對 Ci5h16N202 • 之計算值：256.12. 免_驟C 4-(2-第三·丁某-5-硝基笨基w•甲基吡錠之製i 將4-(2-第三-丁基-5-硝基苯基）吡啶（2.0克，7.8毫莫耳，步驟 B)添加至圓底燒瓶中，並溶於Et0H㈤毫升）中。添加MeI (3〇 *升）’並將燒瓶放置在8〇°C砂浴中，並加熱至回流。6小時 後，使溶液冷卻至室溫，並於真空中濃縮過量之MeI與Et〇H ，而造成所要之化合物，為淡褐色固體。MS (ES+): 271.2 (M+H)+ ;(ES-): 269·2(Μ-Η)'對c16H19N202 +之計算值：271.14. 兔屬〇土第三-丁基各Π-甲某-1·2三6-四氤吡啶冰基）苯胺之製借 86761 -317- 200413354 將4-(2-第三-丁基-5_硝基苯基）小甲基吡錠（21克，7·8毫莫耳 ，步驟C)添加至100毫升圓底燒瓶中，並溶於10% H20/Et0H 混合物中。於燒瓶中，添加鐵粉（1·31克，23·4毫莫耳）與 (460毫克’ 8.6毫莫耳）。將燒瓶置於1〇〇。〇砂浴中，並加熱至 回流。2小時後，使溶液冷卻至室溫，並經過Celite®墊過濾 。使所形成之落液在真空中濃縮成黃色固體，並再溶於 MeOH (20愛升’無水）中。經由將溶液安置於冰浴中，並慢 •慢添加NaBH4(450毫克，U.7毫莫耳），使其冷卻至(TC。於添 加NaBH4後，使溶液冷卻至室溫，並攪拌3〇分鐘。真空中濃 縮溶劑，並使固體再溶於CH2%中，及過濾。使溶液於真空 中再一次濃縮，而得非晶質透明黃色固體。MS (ES+) : 245.2 (Μ+Η)+·對 C16H24N2之計算值：244.19. 第三-丁某四裔毗 皇:4-基）-苯基比啶某读醯_備 標題化合物係藉實例25中所述之方法，製自4_第三_ 丁基各 籲（1-甲基-1，2,3,6-四氫咐淀-4-基）苯胺（步驟 D)。MS: (ES+) 456·3 (M+H) ，（ES-)454.4 (M-H)·對 C2 s Η; 3N5 〇之計算值 _ 455 59. 實例69
Ν-(3,4·二氯苯基）{6_[(2-嗎福啉斗基乙基)胺基n[(4_吡啶基甲基） 86761 -318- 200413354 胺基】(3-峨啶基）}羧醯胺 將N-(3,4-二氯苯基）{6-氣基·2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-说啶基）} 羧醯胺（18毫克，0.044毫莫耳，製自2,6-二氯菸鹼酸）與2-嗎福 啉-4-基乙胺（3〇〇微升）之混合物，於80°C下攪拌20小時。使反 應混合物於矽膠上層析純化，而產生N-(3,4-二氯苯基）{6-[(2-嗎 福啉-4-基乙基）胺基]-2-[(4-吡啶基甲基）-胺基](3-P比啶基）}羧醯 胺。MS(ES+): 501(M+H)+ ; (ES-): 499(M-H)\ 對 C24H26Cl2N6〇2 _ 之計算值-500.15. 實例70
N_[4-(嗎福啉4»基甲基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基）胺基】(3-吡啶基）} 羧醯胺 Φ 免屬A4-「(4_硝基茉基）甲基1嗎福4之製借 將漠化硝基芊（648毫克，3.0毫莫耳）與嗎福啉（522毫克，6.0 *莫耳）在012¾中之混合物，於室溫下攪拌5小時。過濾移 除白色固體，並使濾液濃縮，獲得4_[(4-硝基苯基）甲基]嗎福 啉，為固體，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 免琢B (嗎福p林冬基甲基）苯胺之製储 將4-[士硝基苯基）甲基]嗎福啉(22〇毫克，1〇毫莫耳，步驟a) 、鐵粉（279毫克，5.0毫莫耳毫克，〇·7毫莫耳）在 EtOH (3笔升）與％ 0 (3耄升）中之混合物，於8〇。〇下攪拌4小時 86761 -319- 200413354 。過滤與濃縮’獲得粗製4_(嗎福啉冬基甲基）_苯胺，將其使 用於下一步騾，無需進一步純化。 甲基）茉某1(24(4-吡啶基甲基·某 扯淀基）丨羧醯胳之製備 標題化合物係藉實例25中所述之方法，製自4-(嗎福啉-4-基 甲基）苯胺（步驟^卜泌㈣+”撕⑼+印：⑽-广搬⑽切· 對 C22H24N4〇2t 計算值-403.20. •實例71 η、νχτΛυ OC^0 N-(4_{2-[(第二-丁氧基)幾基胺基】乙基}苯基）{2_[(4_峨淀基甲基） 胺基](3-峨啶基）}羧醯胺 免费A (第三-丁氧基）善「2-⑷硝基茉基）乙基擒醯賒夕備 ® 將2普硝基苯基）乙胺（1·〇1克，5·0毫莫耳）與二碳酸二-第三· 丁酯（1.09克，5·0毫莫耳）在CH2C12(20毫升）與iNNaOH (20毫升） 中混合物，於室溫下攪拌20小時。將混合物以CH2C12萃取， 以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。過濾與濃縮，產生（第三 -丁氧基）-N-[2-(4-硝基苯基）乙基]複醯胺，將其使用於下一步 驟，無需進一步純化。 免驟BN-「2-(4-胺基笨基）乙基1(第三-丁氣某谈醯胺之_備 將（弟二-丁氧基）-N-[2-(4-硝基苯基）乙基]-幾酸胺（57〇毫克， 2·15毫吴耳’女驟A)、鐵粉（602愛克，10.75毫莫耳）及NH4 d (82 86761 -320- 200413354 毫克，1·5毫莫耳）在EtOH (6毫升）與H20 (6毫升）中之混合物 ’於80 C下攪拌4小時。過滤與濃縮，獲得粗製化合物，將 其使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟C N-[4-(嗎福啉冰基甲基）笨基1丨24(4-吡啶某甲基）胺基1(3-吡啶基）丨羧醯胺之f(備 標題化合物係藉實例25中所述之方法，製自N-[2-(4-胺基苯 基）乙基](第三-丁氧基）羧醯胺（步驟B)。MS (ES+) : 448 (M+H); φ (ES-) : 446 (M-Η).對 C2 5 H2 9 N5 03 之計算值-447.23· 實例72
(ΓΧ^0 、八ΝΗ N-[4-(2-胺基乙基)苯基】{2_[(4_吡啶基甲基)胺基](3^比啶基）}羧醯胺 於N-(4-{2-[(第三-丁氧基）羧基胺基]-乙基}苯基）{2-[(4_吡啶基 φ 甲基）胺基](3_吡啶基）}羧醯胺（96毫克，0.22毫莫耳，實例71) 在CH2C12(3毫升）中之溶液内，添加TFa(3毫升）。將混合物 於立溫下攪拌3小時。使反應混合物濃縮，並在真空中乾燥 ’而產生N-[4-(2-胺基乙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基胺基](3^比 啶基）}羧醯胺。MS(ES+): 348 (M+H); (ES-): 346(M-H).對 C2〇H21N5〇 之計算值·347.17. 下列化合物（實例a_m)係藉由上述方法合成，除非特別加 以描述。 a) N-[3-(—氮四圜各基甲氧基三氟甲基_苯基]-2{吡啶+基 86761 -321 - 200413354 甲基:l·胺基]-菸鹼醯胺。 b) 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]-N-[3,3-二甲基-1-(六氫 叶匕淀-4-基甲基）-2,3-二氫-ΙΗ-Θ丨嗓-6-基]-於驗酸胺。M+H 512.3 ;計算值511.7. c) Ν-[3-(ττ氫峨喷小談基）-5-三氟甲基-苯基]比淀-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。Μ+Η 485.3· d) Ν-[3-(ττ鼠π比命-1-甲基）-4-五氣乙基-苯基]-2-[(ΐϊ比淀-4-基甲基）_ 胺基]-菸鹼醯胺。Μ+Η521.4. c) Ν-[3-(ττ氩叶1;哨* -1-甲基）-5-三氧甲基-苯基]比淀-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。Μ+Η 471.2;計算值470. d) N-[l-(2-胺基-乙臨基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-Θ丨嗓 基]-2-[(2·> 甲氧基^比啶-4-基甲基）胺基]菸鹼醯胺。Μ+Η 461.1. e) N-[l-(2-胺基-乙醯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-Θ卜朵-6-基]-2-[(口比 啶-4-基甲基）-胺基]菸鹼醯胺。Μ+Η 431.4. f) (S) Ν-[3-(四氫叶(：ρ各-2-基-甲氧基）-4-五氣乙基-苯基]-2-[(ρ比淀-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。Μ+Η 522.6 ;計算值521.5. g) (R) Ν·[3·(四氫吡咯-2-基-甲氧基）-4-三氟甲基-苯基;|_2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 472.6 ;計算值471.5. h) (R) N-〇(四氫p比哈-2-基-甲氧基）-4-五氟乙基_苯基]_2_[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 522.3 ;計算值521.5. i) (S) N-〇(四氫吡咯-2-基-甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]_2_[(吡啶-4-基-甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H472 ;計算值471.5. j) (S) N-[3-(4-六氫峨啶基氧基）-5-三氟甲基·苯基]冬[(吡啶·4-基 甲基）-胺基]-於驗醯胺。M+H 472 ;計算值471.5, 86761 - 322 - 200413354 k) 2-[(2-甲氧基-峨啶_4_基_甲基)_胺基]_N_[3_(六氫吡啶_4_基氧基 )-5-二氟甲基-苯基]_癸驗酿胺。 l) N-{4-第三·丁基-3-[2-(六氫吡啶冰基）_甲氧基 >苯基卜2_κ吡啶_ 4-基甲基）-胺基]•於鹼醯胺。μ+Η 474. m) Ν-[4-第三·丁基各(四氫吡咯-2·基甲氧基）-苯基]-2_[(,比啶冰基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。Μ+Η 460. η) 2-[(2-甲氧基-υ比咬-4-基甲基）-胺基]四氫ρ比洛-2-基甲氧 基）-5-三氟甲基-苯基]-癸驗酸胺。 ο) N-(3,3-二甲基-1-四氫吡咯-2-基甲基-2,3-二氫-1Η4丨哚-6·基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。 實例73
• N-[4_(第三_丁基）_3_硝基苯基]{2-[(2-吡啶基甲基）胺基】(3-吡啶基）} 叛醯胺 MS (ES+) : 406 (M+H) ; (ES-) : 405 (M-Η)·對 C22H23N503 之計算 值-405.18. 實例74
86761 -323 · 200413354 N-[3-胺基-4-(第三-丁基）苯基]{2·[(2_吡啶基甲基）胺基】(3^比啶基）} 羧醯胺 將N-[4-(第三-丁基）各硝基苯基]{2-[(2-吡啶基甲基）胺基](3-外匕 啶基）}羧醯胺（100毫克，〇·25毫莫耳，實例73)、鐵粉（69毫克 ’ 1.25毫莫耳）及NH4C1(10毫克，〇·ΐ7毫莫耳）在EtOH(0.5毫升） 與H2〇 (0.5毫升）中之混合物，於8〇°C下攪拌4小時。將反應 混合物過濾，濃縮，並經過管柱層析純化，獲得產物。MS (ES+) _ : 376 (M+H) ; (ES-) : 374 (M-Η)·對 C2 2 H2 5 Ν5 Ο 之計算值-375.21. 實例75
N-[4-(異丙基）苯基】{2-[(2-吡啶基甲基）胺基】(3-吡啶基）}羧醯胺 MS(ES+) : 347 (M+H) ; (ES-) : 345 (M-H).對 C21H22N40 之計算 值- 346.18. 實例76
N-(3-胺基磺醯基-4-氣苯基){2-[(4_吡啶基甲基）胺基p-吡啶基）} 羧醯胺 86761 -324- 200413354 MS(ES+): 418(M+H); (ES-): 416(M-H)·對 C18H16N5〇3S 之計算 值-417.07. 實例77
N {3_[(4_甲基3?比_基）績酿基】苯基峨淀基甲基)胺基 K3-吡啶基）}羧醯胺 竟驟A3-「(4_甲基六1峨畊基）磺醯基·[小硝某苯之絜備 將氯化3-硝基苯績醯（664毫克，3.0毫莫耳）與甲基六氫吡 畊（600毫克，6.0毫莫耳）在Et0H中之混合物，於室溫下攪拌 2小時。使反應物濃縮，並在恥〇中研製，而產生帶黃色固 體3-[(4-甲基六氫吡畊基）磺醯基H_硝基苯，並將其使用於下 一步驟，無需進一步純化。 _ 免輝B H(4·甲基六氪吡畊基）確醯某1苯胺之借 3-[(4-甲基六氫吡畊基）續醯基]苯胺係藉實例74中所述之方 法，以類似方式，自3-[(4-甲基六氫吡呼基）續醯基硝基苯（ 步驟A)合成，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。Ms (es+) ·· 256 (M+H)·對 ci 1H! 7N3 02 S 之計算值-255.10.
也啶基）丨羧醯胺乏fj備 標題化合物係藉實例25中所述之方法，製自H(4_甲基六氫 吡喷基）％ 醯基]苯胺（步驟 B)。MS (ES+) : 467 (M+H) ; (ES-) ·· 465 86761 -325 200413354 (M-Η)·對 C2 3 H2 6N6 03 S 之計算值-466.18. 實例78
⑩义[4_(1，1，2,2,2_五氟乙基）苯基]{2_[(4_峨淀基甲基)胺基】(3_被啶基》 羧醯胺 步驟A4-(l，l，2,2,2-五氟乙某、苯胺之劁備 1-硝基_4-(1，1，2,2,2-五氟乙基）苯係藉參考資料[][〇1111>1上滅〇5，合 成通信期刊（Synthetic Communications) 18(9)，965-972 (1988)]中所述 之方法合成。其係類似實例74中所述，以Fe還原。將其使 用於下一步驟，無需進一步純化。 BN-「4-(1丄)苯基 1(2-「Γ4-毗啶基甲基）胺基 1(3- _也Α基）丨羧醯胺之劍i fe通化合物係藉實例25中所述之方法，製自五氟 乙基）苯胺（步驟 A)。MS (ES+) : 423 (M+H) ; (ES-) : 421 (M-Η).對 c2〇h15fn4o之計算值-422 12· 實例79
86761 -326 - 200413354 义[4-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯基】{2_[(4^比啶基甲基）胺基】(3_被 啶基）}羧醯胺 步驟人4_(1，1，2：1^，3,4,4?;^九氟丁某）苯胺之製備 標題中間物係藉 W. A. Gregory 等人[J. Med. Chem·，1990, 33, 2569-2578]之所述方法’以類似方式合成。使^硝基4-(^2,2,3,3,4,4- 單氟基丁基）苯以實例68步驟D中所述，使用Fe還原，並使 用於下一步驟，無需進一步純化。 籲步厚^乂[^11^2,3,3，土么4：:九氟丁基）笨基1(2_「(4_吡啶基曱某）胺 基1(3-吡啶基）丨羧醯脖夕牢j備 標題化合物係藉實例25中所述之方法，製自4-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟 丁基）苯胺（步驟 A)。MS (ES+): 523 (M+H) ; (ES-) : 521 對 CnH! 5F9N40 之計算值 _ 522.37. 實例80
N-[4_(異丙基）苯基】{2_[(2-(1，2,4_三唑基）乙基）胺基】(3峨啶基）} 羧醯胺 免驟A 2-(1，2,4-三啼某）△脸夕製備 將（第二-丁氧基氯乙基羧醯胺（9〇〇毫克，5毫莫耳） 、1，2,4-三也（690毫克，10毫莫耳）及灿2(：〇3(1〇6克，1〇毫莫 耳）在DMF(3毫升）中之混合物，於1〇〇t：下攪拌過夜。將混合 86761 -327 - 200413354 物過濾’並濃縮，而得油。將此油以TFA (10毫升）處理，並 揽拌3小時。濃縮反應物，而得標題為中間物，將其使用於 下一步騾，無需進一步純化。 兔基乙基）茉某1{2-[(2-(1，2,4-三唑某）乙某）脉葚 啶基）}羧醯之製備 標題化合物係藉實例25中所述之方法，製自2-(1，2,4-三唑基） 乙胺（步驟 A)。MS (ES+): 351 (M+H); (ES-): 349 (M_H)·對 q 9H22N6〇 之計算值-350.19. 實例81
(2_{[2_(2_吡啶基胺基）乙基】胺基比啶基))-N-[3-(三氟甲基） 苯基】羧醯胺 步驟A 2-(2^比淀基胺基）乙胺之製储 將乙二胺（6克，0·1莫耳）與2-氟基吡啶（10克，0.1莫耳）， 於不含溶劑下，在120°C下，加熱過夜。使反應物冷卻，並 將殘留物使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟B 吡啶基胺基）乙甚1脍某M3-吡啶基）VN-「3-(三氟曱 基）笨基協醯胺之製備 標題化合物係藉實例25中所述之方法，製自2-(2-吡啶基胺 基）乙胺（步驟 A)。MS (ES+) : 402 (M+H) ; (ES-) : 400 (M-Η)·對 C2〇H18F3N50之計算值-401.15. 86761 - 328 - 200413354 實例82
2_[(吡淀冬基甲基)_胺基】_沁(3_三氟甲基_苯基 >菸鹼醯胺 _受·劈A : (2-氯基（3^比淀基氟甲基茉甚说_胺之製備 將在(:¾¾ (100毫升）中之2-氯吡啶！羰基氯（18.02克，0.102 _ 莫耳），於0°C下，逐滴添加（經由添液漏斗）至三氟甲基）_ 苯胺（15.00 克 ’ 〇·〇93 莫耳）與 DIEA (24.39 毫升，〇·ΐ4 莫耳）在 CH2 Cl2 (500毫升）中之經攪摔溶液内。使混合物逐漸溫熱至室溫。 繼續反應18小時，然後以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水個別洗 滌數次。使有機層以Na〗SO*脫水乾燥，並蒸發。使所形成之 油在碎膠上純化，以EtOAc /己燒（2 : 1)作為溶離劑，留下酿 肇胺，為白色固體（26.08 克）。MS: (ES+) 301 (M+l)+ ; (ES-): 299 (M-1)' 對匸13118(：正3>12〇之計算值：300.03. 癱
瘦基）丨#醯胺鹽酸鹽之t!借 將醯胺（10.0克，0.033莫耳，步驟A)與4-胺基甲基吡啶（10.81 克，0·10莫耳）合併，並於12〇°C下加熱4小時。在冷卻至室溫 後，使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水 個別洗滌數次。使有機層以N^SO4脫水乾燥，並蒸發。使粗 製更色油在矽膠上純化，以EtOAc作為溶離劑，留下琥珀色 86761 -329 - 200413354 油（1〇·9克）。使自由態鹼溶於Me0H (2〇毫升）中，並以HC1含 醚溶液（1.0當量）處理。蒸發溶劑，留下鹽，為白色固體。 使HC1鹽於真空中，在3(rc下，乾燥24小時。MS: (ES+) 373 (M+l)+ ;(ES-)· 371(M-1)·對
下列化合物（貫例83-138)係藉實例82中所述之方法，以類 似方式合成 含在内。 除非特別加以描述 詳細之中間物製備係包 86761 - 330 - 200413354 表2· ο
# Υ
83 -NH-CHs- 84 -NH-CH2- 85 -NH-CH2-8β ~NH-CH2- 8 7 — ΝΗ—CH2 ~ 88 -NH-CH2- 89 -NH-CH2- 90 - NH-CH2- Ν
M+H 計算值 356 355.14 431 430.12 359 358.1 355 354.15 359 358.18 349 348.128 355 354.15 395 394.18
86761 -331 · 200413354 表2續
# Y_ 91 -NH-CH2- 92 -NH-CH2- 93 -NH-CH2- 94 -NH-CH2- 95 -NH-CH2 - 96 -NH-CH2- 97 -NH-CH2- 98 - NH - CH2- R1
_M+H 計算值 H 339 338.12 H 339 338.12 H 345 344.16 H 361 360.20 H 361 360.20 H 319 318.5 H 389 388.11 H 333 332.16
86761 - 332· 200413354 表2績 〇
R1 R2
# y_ 99 -NH-CH2- 100 -nh-ch2- 101 -NK-CH2- 102 -NH~CH2~ 103 -NH-CH2_ 104 -NH-CH2- 105 -NH-CH2- 106 -NH-CH2- 107 - NH-CH2-
M+H 361 431 349 333 457 381 395 334 348 計算值 360.2 430 348.16 332.16 456.18 380.16 394.18 333.16 347.17 86761 •333 200413354 表2績
R1
# _Y R2
M+H 計算值
108 -NH-CH2- h3c
H 362 361.19 109 -NK-CH2- 110 -NH-CH2- 111 -nh-ch2-
112 -NH-CH2- 113 -NH-CH2- 114 -NH-CH2-
H
H
H
H
H
H 321 348 441 407 353 383 320.13 347.17 440.11 406.08 352.11 382.11 86761 -334 - 200413354 表2續
R1
# Y
R2 M+H
115 -NK-CH2- 116 -NH-CH2- 117 -NH-CH2- 118 -NH-CH2- 119 -NH-CH2- 120 -NH-CH2- 121 -NH-CH2-
XiQ H HXr>
H
H
H
H
H
H
H 388 346 344 344 344 351 371 計算值 387.43 345.00 343.38 343.38 343.38 350.43 370.43 86761 - 335 - 200413354 實例122
N-(4-苯氧基苯基）{2-[(2-(2-峨淀基）乙基)胺基】(3_峨淀基）}叛醯胺 MS: 411(M+1); 409(M-1).對 C25H22N402i 計算值-410·17· 實例123
s 2-[(苯并[b]嘍吩-3-基甲基)胺基】(3-峨啶基)}-N-(4_苯氧基苯基)羧醯胺 MS: (ES+)452(M+1)+ ; (ES-): 450(M-1)·.對 <3271121化023之計 算值-451.14· 86761 實例124
- 336- 200413354 N-{2-[2_(二甲胺基）乙氧基】_5-(第三-丁基）苯基}{2_[(4_吡啶基甲基） 胺基](3-吨啶基）}羧醯胺 步驟A-丨244-(第三·丁基V2-硝基笨氣基1-乙基}二甲胺之製借 於2-硝基-4-第三-丁基酚（2克）與N，N-二甲基乙醇胺（1.3克）及 PPI13 (4克）在THF (50毫升）中之混合物内，添加DEAD (2.6毫升） 。將反應物於室溫下攪拌1小時，以Et0Ac (5〇毫升）稀釋，並 以IN HC1洗條兩次。以NaHC〇3使水層驗化，以EtOAc萃取兩 次’並以H2 〇及鹽水洗務。使有機層以脫水乾燥，並 蒸發’而得{2-[4-(第三-丁基）-2-硝基苯氧基]-乙基}二甲胺，使 用於下一步驟，無需進一步純化。
使{2-[4-(第三-丁基）_2·硝基苯氧基]-乙基}二甲胺（步驟A)於 4大氣下氫化，獲得{2_卜(第三_ 丁基）-2·胺基苯氧基乙基}二 甲胺，並使用於下一步驟，無需進一步純化。
實例125
,Ν 86761 - 337 - 200413354 N-【4-(第三-丁基H-(4-甲基六氫吡畊基）苯基】{2-[(4-吡啶基甲基） 胺基】(3-吡啶基）}羧醯胺 免三-丁某苯某Μ-甲基六氫吡畊之製備 將2-第三丁基苯胺（5.4克）與N-甲基雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（7 克）及K2 C03 (5克）在Nal (2克）中，於二乙二醇二甲醚（150毫升） 内之混合物’於17〇°C下加熱8小時。過濾反應物，並於高真 空下蒸發濾液。將殘留物與EtOAc (200毫升）及H20 (200毫升） _ 混合’並以EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌， 以NaJC»4脫水乾燥，及蒸發，而得粗製i_[2_(第三·丁基苯基]斗 甲基-六氫吡畊，將其使用於下一步騾，無需進一步純化。 免-驟B -第三-丁某V5-胺某笨基1-4-甲基六氤吡畊夕塑備 粗製1-[2-(第三-丁基苯基]_4_甲基六氫吡畊（260毫克，步騾A) 與H2S〇4(3毫升），於〇°c下一起攪拌，並將ηΝ〇3(1·2毫升）慢 慢添加至反應物中。使反應物溫熱至室溫，攪拌3〇分鐘， 並傾倒在冰上，及以K2 C03慢慢鹼化。將溶液以EtOAc萃取 # 三次，以氏〇，接著以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在 減壓下蒸發。使殘留物藉管柱層析純化，獲得1_[2_(第三-丁 基）-5-硝基苯基]-4-甲基六氫吡畊（260毫克），使其在h2大氣下 氫化，而得1-[2-(第三-丁基）-5_胺基苯基]-4-甲基六氫吡畊。 步驟C - N-f4-(弟二-丁基）-3-(4-甲基7T直π比p井基）苯基1 {2_「(4-p比咬 基甲基）胺基1(3-吡啶基）丨羧醯胺之製備 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自1-[2-(第三-丁 基）-5-胺基苯基]-4-甲基六氫吡畊（步驟B)。MS (ES+) : 459 (M+H) ;(ES·): 457(M-H).對 C27H34N60之計算值-458.28. 86761 -338 - 200413354 實例126
N-[3_(4-甲基六氫吡啡基）苯基】{2_丨(4_吡啶基甲基)胺基](3- 吡啶基）}羧醯胺 步辱,Α:_3:(4-甲基六氲吡畊某）苯胺之製備 中間物係藉實例130中所述之方法，以類似方式，自3-硝基 苯胺合成。 步璧一甲基六氤吡畊基）笨基ιί2_「⑷毗啶某甲基）胺基 外1:淀基）丨叛臨胺之製備 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自3-(4-甲基六氫 φ 吡畊基）苯胺（步驟 A)。MS (ES+) : 403 (M+H) ; (ES-) : 401 (M-H). 對 C2 3 H2 6 N6 0 之計算值· 402.22, 實例127
N-[4-(4-甲基六氫吡畊基）苯基】{2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3- 吡啶基）}甲醯胺 86761 -339 - 200413354 兔驟A - 4_曱基-1二(4禮基苯基)一六氫毗製備 將1-氟基-4-硝基苯（3.0克，0.021莫耳）與μ甲基六氫吡喑（6 98 毫升，0.63莫耳）合併，並於不含溶劑下，在9〇cc下加熱牝小 時。於冷卻至室溫時，所形成之褐色油係固化。使粗製物 質自EtOAc/己烷混合物藉由再結晶純化，留下標題化合物 ，為橘色固體（3.59 克）。MS : (ES+) 222 (M+i)+ ; (ES_): 220 ㈧])-對 CnH15N302i計算值：221.12. 鲁量驟B - 4-甲基-1-(4-胺基笨基）六氫T7比p井之製備 於室溫下’將4-甲基小(4-硝基苯基）六氫吡畊（2.〇克，9毫莫 耳’步驟 A)與 10% Pd/C (200 毫克）添加至 EtOH/MeOH (1 : 1)(50 毫 升）中。將反應物於Η:大氣（經由氣瓶）下，攪拌過夜。經過 Celite®填充柱過滤混合物，並使滤液於減壓下濃縮，留下所 要之物質，為淡黃色油。將此物質使用於後續反應，無需 純化。MS: (ES+)192(M+1)+ ; (ES-): 190(Μ_1)_·對 CnH17N3 之計 算值：191.14. % 免里C - N-「4-(4-甲基六新吡畊某）笨基1丨2-ΙΪ4-吡啶基甲基）胺基 1(3-吡啶基）丨甲醯胺之墩嘴 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自4-甲基-1-(4-胺 基苯基）六氫吡畊（步驟 B)。MS (ES+): 403 (M+H); (ES-): 401 (M-H)· 對 C23H26N60之計算值·402β22. 實例128
86761 • 340· 200413354 Ν-[1-(1·甲基六氫吡啶基))二氫吲哚+基】{2-【(4_吡啶基甲基） 胺基】(3-吡啶基）}羧醯胺 免爽A二1_(1_甲基（4-六—氫吡啶基硝篡W哚林之_ _ 使6-硝基啕哚啉（5克）溶於200毫升二氯乙烷中，將甲基-4-六氫吡啶酮（5克）添加至混合物中，接著是12克NaBH(〇Ac)3 與1毫升冰AcOH。將混合物在室溫下攪拌過夜。將飽和 NaHC〇3溶液(2〇〇毫升）添加至反應混合物中，並攪拌丨小時。 • 藉由分離漏斗，分離所形成之混合物，將有機層以飽和 NaHC〇3溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次。使所形成之有 機層以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及在真空中濃縮。使粗製物 質於碎膠上藉急驟式層析，以2 : 1 EtOAc : MeOH純化，而得 橘色油。MS: 262(M+1)·對 C14H19N3〇2《計算值-261.32. 免里二Hi-甲基冰六氫吡啶基η卜朵嗾_6_基胺之芻備 使1-(1-甲基（4-7Τ氫峨淀基）)-6-硝基啕嗓琳（3克，步驟a)溶於 1〇〇毫升MeOH中，並以N2使混合物起泡10分鐘。添加1〇% pd/c 籲（200耄克），並將混合物於H2下攪拌過夜。使混合物經過Celite® 過濾’並在真空中濃縮，而得淡黃色油。MS : 232 (M+1).對 C14H2iN3之計算值-231.34. 免驟C - 甲蓽|六氫吡啶基）)二氫吲哚各某·^「心比啶基 1基）胺基¥3_说啶基）丨教醯胺之製借 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自丨_(1•甲基斗六 氫吡呢基:N哚啉-6-基胺（步驟B)。MS ·· 443 (M+1).對C26H3〇N60 之計算值-442.56. 實例129 86761 -341 200413354
N-[l-(l-甲基-(4-六氮ρ比淀基))二氮丨嗓·6-基]{2-[(2-(3·峨淀基）乙 基)胺基】(3-吡啶基）}羧醯胺 MS : 457 (M+1)·對 C2 7 H3 3 N6 〇之計算值-456.58. 實例130
Ν_[1-(2-ττ氫炸1：淀基乙基）二氫，5丨嗓_6_基]{2-[(4-ρ比淀基甲基）胺基 ](3-吡啶基）}羧醯胺 • 步驟_A -1-(6-硝基二氫4丨嗓基）-2-六氫峨咬某乙小酮之製储 使6-硝基吲哚啉（2.5克）溶於200毫升CH2C12中，接著是DffiA (2.5克）。使混合物於冰浴中冷卻至。於1〇分鐘内，將2〇 毫升CI^Cl2中之氯化氯乙醯（1.7克）逐滴添加至混合物中，並 將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物以飽和NaHC〇3溶液 萃取一次，並以鹽水萃取一次，使所形成之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上 藉急騾式層析，以3: 2己烷：Et0Ac純化，而得黃色油（1·4克） ，將其添加至六氫吡啶（5毫升）中，接著是NaI(1〇〇毫克）。將 86761 -342- 200413354 混合物於70°C下加熱過夜，然後在真空中濃縮，並於EtOAc 與飽和NaHC03溶液之間萃取，以鹽水洗滌有機層，使所形 成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使 粗製物質於矽膠上藉急驟式層析，以9 : 1 EtOAc : MeOH純化 ，而得黃色油。MS: 290(M+1).對C15H19N3〇3之計算值-289.33· 步騾B - 1-(2-六氫吡啶基乙基Η丨哚啉-6-基胺之製備 使1-(6-硝基二鼠丨15朵基）-2-ΤΤ氮ρ比淀基乙-1-Slf (1.6克’步驟Α) φ 溶於100毫升MeOH中，以N2使混合物起泡10分鐘。添加10% Pd/C (200毫克），並將混合物於H2下攪拌過夜。使混合物經 過Celite®過濾，並在真空中濃縮，而得黃色固體。使400毫克 溶於20毫升無水THF中，逐滴添加5毫升硼烷-THF (1 M)溶液 ，並將混合物在室溫下攪拌過夜。以MeOH使混合物淬滅， 添加100毫克NaOH，並於70°C下加熱30分鐘。使所形成之混 合物在真空中濃縮，並於EtOAc與飽和NaHC03溶液之間萃取 ，以鹽水洗滌有機層，使所形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥 φ ，過濾，及在真空中濃縮，而得黃色油。MS ·· 246 (M+1)·對 C15H23N3 之計算值-246.36. 步騾C - N-K2-六氫吡啶基乙基）二氫啕哚-6-基Η2-「(4-吡啶基甲 基）胺基1(3-4啶基）丨羧醯胺之製備 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自1-(2-六氫吡啶 基乙基Η哚啉-6-基胺（步驟B)。MS : 457 (M+1)·對C27H32N6〇 之計算值—456.58· 實例131 86761 -343 - 200413354
N-[l-(2-六氫吡啶基乙醯基）二氫吲哚冬基】{2-[(4-吡啶基甲基）胺 基](3-被啶基）}羧醯胺 MS : 471 (M+1)·對 C27H3〇N602之計算值-470.57· 實例132
N-【3,3-二f基-1·(1-甲基（六氫峨< -4-基）二氫吲嗓-6-基】{2-[(4-p比 啶基甲基)胺基】(3-吡啶基)}羧醯胺 φ 免驟A - Ν-α-溴基-5-硝基笨基）乙醯胺之借 使2-溴基-5-硝基苯胺（1〇克）溶於5〇〇毫升ch2C12中，將DIEA (6.6克）添加至混合物中，接著是DMAp (1〇〇毫克）。使混合物 於冰浴中冷卻至〇°C。將氯化乙醯（4克，在5〇毫升中） 逐滴添加至反應混合物中。將混合物於室溫下攪拌3小時後 ，以飽和NaHC〇3溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次，使所 形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析，以1:1Et〇Ac:己烷至 %Et0Ac純化，而得N_(2-溴基_5•硝基苯基）乙醯胺，為白色固 86761 -344- 200413354 體。MS: 258 (Μ-1)·對 C8H7BrN2〇3之計算值-259〇6 免驛B - Ν·(2_溴棊i硝-醯胺之 使2克NaH(95%粉末）在無水说^^⑽毫升）中之懸浮液，a 卻至-78°C，於N2大氣下，將無水瓜^^別毫升）中之Ν·(2_溴基一 5-硝基苯基）乙醯胺（7克，步驟Α)添加至混合物中。使混合物
溫熱至〇°C後，將3-溴基-2-甲基丙晞（7·3克，在如無水加^中） 添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌過夜。次日早晨 ，將/m合物倒入冰谷益中，並於飽和NaHC03溶液與£t〇Ac之 間萃取。使所形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析純化，使 用7 ·· 2己烷：EtOAc，而得標題化合物，為黃色膠質。MS : 314 (M+1).對 C! 2 % 3 BrN2 03 之計算值 _313.15. 童一弊C - Ηββ-一甲基-6-硝基-2,3-二氤卜朵-1-基）乙酮之備 使Ν-(2·>臭基-5-硝基苯基）-N-(2-甲基丙-2-烯基）乙臨胺（4.5克， 步驟B)落於無水DMF (50毫升）中，添加氯化四乙基銨（2·5克） _ 、甲酸鈉（I·2克）、NaOAc (3克），並以ν2使所形成之混合物起 泡氣體10分鐘。添加Pd(〇Ac)2(350毫克），並將混合物於80°C 及N2大氣下加熱過夜。於真空中濃縮混合物後，在飽和 NaHC〇3溶液與EtOAc之間作分液處理，使所形成之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，並於真空中濃縮。使粗製物質於矽 膠上藉急驟式層析，以2 : 1己烷：EtOAc純化，而得標題化 合物’為黃色膠質。MS : 235 (M+1)·對C12H14N203之計算值-234.25. 堂一迎_· 3,3；^甲基各硝基⑻哚嗾乏.借 86761 -345 - 200413354 使1 (3,3 一甲基·6_硝基_2,3•二氫·令果)乙酮⑽克，步驟 C)溶於臓（50毫升）中，添加12NHC1(5〇毫升），並將所形成 之混合物在7(TC下加熱過夜。於真空中濃縮混合物後，在飽 和霞〇3溶液與Et0Ac之間作分液處理，使所形成之有機層 以MgS04脫水乾燥，過》慮’並於真空中濃、縮，而得黃色固體 193(M+1).對 Ci〇Hi2N2〇2 之計算值 -192.21. 免愚Λ E — 3?3_一甲基羞六氫吡啶-4-基‘基-2,3-二氤-1H· _ 吲哚之製備 使3,3-二甲基_6_硝基⑼哚啉（〇·8克）溶於CH2Cl2(5〇毫升）中， 將N-甲基斗六氫吡啶酮（1克）添加至混合物中，接著是2·5克 NaBH(OAc)3與冰AcOH (1毫升）。將混合物於室溫下攪拌過夜 。將飽和NaHC〇3溶液（5〇毫升）添加至反應混合物中，並攪拌 1小時。藉由分離漏斗，分離所形成之混合物，將有機層以 飽和NaHC〇3溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次，使所形成 之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗 • 製物質於矽膠上藉急驟式層析純化，使用9 : lEtOAc : MeOH ，而得標題化合物，為橘色油。MS: 290(M+1).對C16H23N3〇2 之計算值-289.37. 竟- 3,3-二f基—士(1-甲基(4-六氫叶I：啶基)Η卜吳基胺凌fj備— 使3,3-二甲基小(1-甲基-六氫吡啶-4-基>6-硝基-2,3-二氫-lH-u引 哚（600毫克，步驟E)溶於MeOH(20毫升）中，以％使混合物起 泡10分鐘。添加10% Pd/C (100毫克），並將混合物於％下攪拌 過夜。使混合物經過Celite®過濾，並在真空中濃縮，而得標 題化合物，為油狀物。MS : 260 (M+1)·對q 6 %5 N3之計算值 86761 -346- 200413354 259.39. 免聲G-N-「3,3cj^ ]·(!•甲基⑷六氫吡啶美^二氫⑻哚各基 担:⑽-响咬基甲基1(3^比啶矣）丨羧醯胺之塑^ 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自3,3-二甲基小(1-甲基（4-TT氫p比咬基）)4丨嗓p林各基胺（步驟e)。MS : 471 (M+1).對 〔2 8Η34Ν60之計算值-470.61.
N-(3,3-二甲基二氫啕哚·6_基）(24(44比啶基甲基)胺基】(3-吡啶基）} 羧醯胺 免-驟A - 1-乙醯基-6-胺某_3,3_二曱基⑷哚啉之製備 使1-乙醯基-3,3-二甲基各硝基啕哚4 (250毫克）溶於MeOH (20 毫升）中，以H2使混合物起泡10分鐘。添加10% Pd/c (50毫克） ，並將混合物於H2下攪拌過夜。使混合物經過Celite®過濾， 並在真空中濃縮。使粗製物質於梦膠上藉急驟式層析，以1 :1 EtOAc ·· CH2 Cl2純化，而得標題化合物，為白色結晶性物 質。MS: 205 (M+1).對C12H16N20之計算值_2〇4·27· 步驟Β - N-(l-乙臨基·3·3-二曱基二氫巧丨嗓-6-某）{24(4-^比淀基甲 基UL基1(3-吡啶基）丨# si賒々借 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自1-乙醯基-6-胺 基-3,3-二甲基啕哚啉（步驟A)。 86761 -347- 200413354 兔興c -N-(3,3·二氫啕哚_6_某卜4_说啶某甲基）胺基¥3· 也咬基）丨羧醯胺乏制# 標題化合物係藉實例993中所述之脫醯基方法，製自Ν-(1_ 乙醯基-3,3_二甲基二氫吲哚各基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡 哫基）}羧醯胺（步騾Β)。MS : 374(Μ+1).對C22H23N50之計算值 -373.45· 實例134
N-[3-(l_甲基_(4_六氫吡啶基))吲哚基】{2_[(4-吡啶基甲基)胺基】 (3-吡啶基)}羧醯胺
使5-硝基吲哚（2·6克）溶於無水Me〇H (1〇〇毫升）中，接著是N_ 甲基斗六氫吡啶酮（5克）粉末（5克）。將混合物於 下加熱至回流過夜。在真空中濃縮混合物。使粗製物於飽 和NaHC〇3溶液與Et0Ac之間作分液處理，使所形成之有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃色固體 。將此固體以EtOAc(5毫升）與MeOH(2毫升）洗滌，獲得標題 化合物，為鮮明黃色固體。MS: 258 (M+1).對C14H15N3〇2之計 算值-257.29. 基-4-六氫吡啶某哚-5-基胺之 使3-(1-甲基_i，2,3,6-四氫^比淀-4-基）-5-硝’基嗓（2.7克，步 86761 -348 - 200413354 驟A)溶於MeOH (50毫升）中，以h2使混合物起泡1〇分鐘。添 加10% Pd/C(150耄克），並將混合物於η〗下攪拌過夜。使混合 物經過碎藻土過濾，並在真空中濃縮，而得3·(μ甲基斗六氫 叶匕咬基h?丨嗓-5-基胺，為黃色油。MS : 23〇(M+1)j+Ci4Hi9N3 之計算值-229.32. 免驟C ·Ν-「3-(1-甲基&六氫吡啶基哚·5_基1(2_「(4-吡啶基甲 基_)胺基1(3·^比啶基）丨#醯胺之塑借 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自孓(1-甲基冰六 氫吡啶基Η丨哚-5-基胺（步驟b)。MS : 441 (M+1).對C26H28N60 _ 之計算值-440.54. 實例135
鲁 N [4-(1,1-一甲基-3-嗎福淋冬基丙基）苯基]{2-[(4_?比淀基甲基)胺 基】(3_吡啶基）}羧醯胺 _ 硝基笨基）丙酸曱酯之借^ 於2-(4-硝基苯基）_丙酸（9克，46毫莫耳）在MeOH (300毫升）中 之經授拌溶液内，添加HC1 (4M，在二氧陸圜中，η·5毫升， 46笔莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜，並以NaHC〇3水溶 液使反應淬滅。以EtOAc萃取混合物。使有機層以MgS〇4脫 水乾燥，在減壓下蒸發，並於THF(100毫升）中之部份殘留物 内，在〇°C下，添加NaH(1.66克，4L5毫莫耳）。將混合物於 86761 -349- 200413354 室溫下攪拌1小時，並添加MeI (2.58克，4L5毫莫耳）。將反 應物在室溫下攪拌過夜，並以吒〇使反應淬滅。以Et〇Ac萃 取混合物，使有機層以MgS〇4脫水乾燥，在減壓下蒸發，而 得標題化合物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 對 CnH13N04之計算值：223.08.
免驟B - 2-甲某-2_(4-硝某-苯基）_丙醇之製備 於2-甲基-2-(4-硝基苯基）丙酸甲酯（5.32克，23.8毫莫耳，步 _驟A)在1㈨毫升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下添加BH31M 在THF中之溶液（25·8毫升，45·8毫莫耳）。將反應物於室溫下 _ 攪拌過也’並以MeOH使反應浮滅。於減壓下蒸發thf，並 在EtOAc中稀釋殘留物，及添加1MHC1水溶液。以Et〇Ac萃取 混合物，使有機層以MgS〇4脫水乾燥，並於減壓下蒸發。使 產物藉急驟式層析純化，使用40% EtOAc -己燒，而得標題化 合物，為黃色固體。 免麗2·甲基_2_(4_硝某-苯基V丙醛之製備 ❿ 於醇（2观克，10.8毫莫耳，步驟B)在CH2%中之經攪拌溶 液内，在0°C下，添加NMO (ι·9克，16.1毫莫耳）、分子篩4入 · 及ΤΡΑΡ(76毫克，〇·2毫莫耳）。將反應物攪拌}小時，並於碎 膠塾上過濾。在減壓下蒸發溶劑。將此粗製醛使用於下一 步驟，無需進一步純化。 免翌卫二3-甲基-3-(4-硝某茉某）丁小醛之製備 於甲氧基甲基三苯基-氯化銹（6.4克，18.6毫莫耳）在thf(15〇 *升）中之懸浮液内，添加KHMDS 0.5M在甲苯中之溶液（37毫 升，18.5耄莫耳）。將混合物攪拌3〇分鐘，並添加粗製駿（步 86761 -350 - 200413354
騍C)。知反應物在室溫下攪拌i小時，並以氏〇使反應淬滅 知此合物以EtOAc萃取，脫水乾燥，並於減壓下蒸發。添 加Eh 0，並於矽膠墊上過濾所形成之沉澱物（以恥％ Εί〇Α。_ 己烷冲洗）。移除落劑，並使粗產物溶於CH2 中。添加γρΑ-% Ο之溶液（1 · 1，1〇耄升），並將反應物在室溫下揽拌2小 蚪。添加NaHC〇3水落液，直到pH 7為止，並以CH2 a萃取殘 田物。使，機層乾燥，過濾，及蒸發。使粗製化合物藉急 驟式層析純化（40% EtOAc ·己烷），而得標題化合物，為黃色 油。對CnHuNOs之計算值：2〇7撒 免ΙΙ^4_-[3-甲基嗎福啉之備 於3-甲基各(4-硝基苯基）丁+醛（5〇9毫克，2·4毫莫耳，步驟 D)與嗎福啉（0.21毫升，2.4毫莫耳）在11117(3〇毫升）中之經攪 拌溶液内，添加NaBH(OAc)3(0.73克，3·4毫莫耳）。將混合物 於室溫下攪拌過夜，並以1ΜΗα洗滌。添加CH2%，並分離 液層。使用IMNaOH使水層鹼化至ρΗ9，並以CH2Cl2萃取。 使此有機層乾燥，並蒸發，產生嗎福啉基化合物。對 ci5H22N203之計算值：278.16. 龙邊—F 4-(1，1-二甲基丙基）蒎賒乏劁借 於4-[3-甲基各(4-硝基-苯基）丁基]_嗎福啉（〇·5〇克，毫莫耳 ，步驟Ε)在THF(40毫升）中之溶液内，添加Ac〇H(i97毫莫耳 ，34.5毫莫耳），接著是鋅㈨克，137毫莫耳）。將混合物檀 拌1小時，並於Celne®上過濾。以^與胃％水溶液稀釋 混合物，並使THF蒸發。將殘留物以萃取，脫水乾燥 ，及蒸發，獲得標題中間物。對C15H24N2〇之計算值：24δ19· 86761 -351 - 200413354 竞1〇-队「4-(1，1-二甲基-3-鳴福#-4-基丙某）苯基1{24(4_吡啶基 I基）胺基1〇吡啶基）丨羧醯脖之製備^ 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自4-(1，1-二甲基-3-嗎福啉-4-基丙基）苯胺（步驟F)。MS : 460.0 (M+1)·對C27H33N502 之計算值-459.60. 實例136
N_[4_(第三丁基）苯基】{2七叫(1-甲基(‘六氫吡啶基))曱氧基队 被咬基）}-甲基)胺基](3-吡啶基)}羧醯胺 免屬A-4-羥甲某-上二甲基六氫吡啶之製備 於4- π氫吡呢基甲醇（1〇克，8·7毫莫耳）與HCH〇 (2毫升，乃 •毫莫耳，在吒〇中之3 7 % )在CH3 CN中之溶液内，添加NaCNBH3 (〇·5克，12·5毫莫耳）。將所形成之混合物攪拌i小時，並過 濾。濃縮濾液，並蒸餾（105t，40托）殘留物，獲得標題中間 物0
於NaH(0.44克，12.7毫莫耳，在礦油中之6〇% )在DMF (25毫 升）中之懸浮液内，添加醇（1.丨克，8·5毫莫耳，步驟八)在3毫 升DMF中t落液。20分鐘後，添加2_氯基斗氰基吡啶（I』克 ，8.5笔莫耳）在2毫升；QMF中之溶液。將所形成之混合物攪 86761 .352- 200413354 拌2小時’以CH2C12稀釋，並以h2〇洗滌兩次。使有機層以 Na2S04脫水乾燥’並濃縮’而得2_[(1_甲基斗六氫吡啶基二氧 基风啶-4-曱腈，使其在正規條件下氫化，獲得標題中間物 。MS (ES+) : 236 (M+H)+ ·對 q3 H2! Ν3 Ο 之計算值· 235.33.
步驟C -Mi·(塞^甲基氬吡啶某仏甲 氧基l(4-p比嗓基）}甲基）胺基l(3-p比症基）丨鮝g義胺之製借 板述化合物係藉貫例82中所述之方法，製自{2_[(卜甲基冰 六氫吨淀基）甲氧基]冰峨啶基}甲胺（步驟B)。ms (ES+) ·· 488 (M+H)+ ; (ES-): 4S6(M-H)'對(^办^^之計算值-撕队 實例137
Br
N-(4-溴基-2-氟苯基）{2_[(4_吡啶基甲基)胺基】(3-吡啶基）}羧醯胺 MS(ES+): 402(M+H)+ ; (ES-): 400.對(318%46]^^[4040之計算 值-1.238. 實例138
86761 -353 - 200413354 N-[4-(第三-丁基）苯基](2-{[(2-氯基(4-吡啶基))甲基】胺基}(3»,比啶 基))羧醯胺 MS (ES+) ·· 395 (M+H)+ ; (ES-) ·· 393 (M-Η)' 對 C22H23C1N40 之計 算值-394.90· 實例139
{2-[({2-[3-(二甲胺基）丙-1-炔基](4-吡啶基)}曱基）胺基】(3-吡啶基 )}-Ν_[4-(第三_丁基）苯基]叛醯胺 將Ν-[4-(第三-丁基）苯基](2-{[(2-氯基（4-吡啶基）)甲基]胺基}(3· 吡啶基）)羧醯胺（〇·15克，0.38毫莫耳，實例139)、1-二甲胺基-2-丙炔（62 毫克，0·76 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(13 毫克，0.0019 毫 莫耳）及Cul (7毫克，0.019毫莫耳）在1毫升TEA中之混合物， 於100°C下，在密封管中加熱3小時。使所形成之混合物於 Celite®上過濾。濃縮濾液，並藉預備之HPLC (逆相）純化殘留 物，而得標題化合物。MS (ES+) : 442 (M+H)+ ; (ES-) : 440 (M-H)· · 對C2 7 H3丨N5〇之計算值-441 ·58· 86761 - 354 - 200413354 實例140
(2-{[(2-甲氧基(4_峨淀基))曱基]胺基}(3崎淀基))_N-[4-(甲基乙基) _ 苯基】羧醯胺 兔騾A - (2-甲氧基-4-毗啶基）甲胺之制馈 將2-甲氧基異終驗基叛醯胺（1〇克，6·5毫莫耳）與BH3 _THF 複合物（35 *莫耳）在35毫升THF中之溶液，於室溫下攪拌％ 小時。藉由添加MeOH使反應淬滅，並濃縮所形成之混合物 。以INNaOH水溶液與CH2Cl2稀釋殘留物。分離有機層，以 Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。 兔驟B - (2-{「〇甲氧基⑷吡啶基）)甲基[_胺某U3_p比啶基額_「4_(甲 • 基·乙基）苯基醯少寧j備 標題化合物係藉實例82中所述之方法，製自（2_甲氧基冰吡 咬基）曱胺（步騾 A)。MS (ES+) : 377 (M+H)+ ; (ES-) : 375 (M-H)-. 對 C2 2 H2 4 N4 〇2 之計算值-376 46β 86761 -355 - 200413354 實例141
N-{3-[3_(二甲基胺基）丙基】-5-(三氟甲基）苯基}_{2-[(4-吡啶基甲基） 胺基】(3-峨啶基）}羧醯胺 步驟A - {3-『3-胺基-5-(三氧甲基）苯基1丙決-2-某丨二甲胺之製備 將3-溴基-5-三氟甲基苯胺（1.4克，5.9毫莫耳）、1-二甲胺基-2-丙炔（1.3 毫升，0·76 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(0·26 克，0.29 毫莫耳） 及Cul (114毫克，0.60毫莫耳）在10毫升TEA中之混合物，於1〇〇 °C下，在密封管中，加熱3小時。使所形成之混合物於Celite® 上過濾。濃縮濾液，並使殘留物藉預備之HPLC (逆相）純化 ，而得標題化合物。MS(ES+): 243 (M+H)+ ; (ES-): 241(Μ-Η)_· 對 Ci 2 3 F3 N2 之計算值-242·24· 步一驟B - {3-[3-胺基-5-(三氟甲基）笨基1丙基丨二甲胺之製储 將丙炔基-苯胺（7克，29毫莫耳，步騾A)與Pd(OH)2(〇.5克） 在MeOH (250毫升）中之混合物，於50 psi H2下攪拌。2小時後 ，於Celite®上過濾所形成之混合物。使濾液濃縮，並以1NHC1 水溶液稀釋殘留物。將水層以EkO洗滌，以5NNaOH水溶液 使其呈鹼性，並以03¾¾萃取。使有機溶液以NaS〇4脫水乾 燥，及濃縮，獲得標題化合物。MS (ES+) : 386 (M+H)+ ; (ES-) 86761 -356 - 200413354 ·· 384 (M-H)· ·對 Cl 8 Hl 9 aF3 n3 〇 計算值 _ 385 81· 甲胺基）丙基笨某丨-{2-「(4-吡啶 棊_，甲基）胺某]比啶基）丨鮝醯胺之製備^ 標題化合物係藉實例82中所述之方法製成。MS(ES+) : 458 (M+H)+ ; (ES-) : 456 (M-H)- ·對 A 4 % , & Ns 〇 之計算值 _ 457·497
實例142 Ν-[4-(第三-丁基）各(3_六氫吡啶基丙基）苯基】{2_[(4_吡啶基甲基） 胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 步驟A - 1-六氫ρ比咬基丙-2-締·μ酮之舉備 於氯化丙烯醯(4.576克，50.558毫莫耳）在5〇毫升CH2C12中之 〇 c落液内，逐滴並極小心地添加六氫吡啶（4·3〇5克，5〇·558 φ笔莫耳）。在放熱添加期間，將反應燒瓶通氣。於添加完成 後，將白色漿液在0°C下攪拌40分鐘，並於室溫下丨小時。將 反應物以70毫升CH2%稀釋，並首先以約6〇毫升2ΝΗα洗滌 ，然後以約60毫升2NNa〇H與鹽水之混合物洗滌。以Na2S〇4 使有機層脫水乾燥。經由在H2〇浴中，於6〇。〇下加熱，未使 用真2，使落液蒸發。一旦大部份溶劑已經蒸離，使其在 南真S及室溫下，進一步乾燥成透明油，歷經3〇分鐘。 步驟B -1-溴基二第三基苯基之製備 於40分鐘内，在室溫下，將Βγ2(17·4毫升）逐滴添加至4-第 86761 > 357 - 200413354 二-丁基硝基冬（59·5克，332 ^:莫耳）、AgS〇4(56.5克，181毫莫 耳）、H2 S〇4 (300毫升）及％ Ο (33毫升）之經攪拌混合物中。將 混合物攪拌3小時，然後倒入〇·ι μ Na2 S2 Ο (1升）中。將 固體過滤’以Η?〇、Et2〇及CH2 Cl2洗務。分離濾液層。以设2 〇 萃取含水離份。將合併之有機層合併，以Na2S04脫水乾燥， 及在真空中濃縮。以己烷研製黃色固體，獲得淡黃色結晶 性固體。 ⑩免驟C - (2EH[g:(矛二-丁基确基笨基1小六氫p比咬基丙J-締_ 1-酮之Μ備 使1-(弟二’丁基）·2->臭基-4-硝基苯（6.885克，26.674毫莫耳，步 驟Β)、1-六氫吡啶基丙-2-烯-1-酮（4.827克，34.677毫莫耳，步 驟Α)及TEA (7·44毫升，53.35毫莫耳）溶於甲苯(70毫升）中。於 此溶液中，添加Pd(OAc)2 (60毫克，0.267毫莫耳）與Pd(PPh3 )4 (617 毫克，0.5335毫莫耳）。使混合物以n2脫氣，並於密封容器中 ，在120°C下，加熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫，過 _ 濾、’並於真空中濃縮。使暗色粗製油經過矽膠管柱，以15% 土 22% EtOAc /己燒梯度液系統溶離，而產生濃稠琥轴色油 ，為標題中間物。 免發D - (2E)-3-「K第三-丁基胺某茉基氤吡啶基丙·2_# 一 1-酮之製傭 使（2Ε)-3-[2-(第二-丁基）_5_硝基苯基]小六氫批淀基丙_2-晞小酮 (3.22克’ 10.177毫莫耳，步驟c)溶於二氧陸圜（2〇毫升）與ΐρ〇Η (40毫升）中。在經&脫氣之溶液中，添加10重量％ Pd/C觸媒（2 克）。將混合物置於帕爾氫化器中，並在pSi %下攪拌小 86761 -358 - 200413354 時。隔天，反應並未完成，因此使用新觸媒，使反應再持 續20小時。使混合物經過Celite®過滤，並於真空中濃縮，_ 得泡沫狀油。 步驟E '4-(第三-丁基）-3-(3-六氫外b咬基丙基）笨胺之 _ 使（2E)-3-[2-(第二-丁基）-5-胺基苯基]-1-7T氫p比淀基丙-2-缔-1-酮 (2.312克，7.619毫莫耳，步驟D)，在室溫下，溶於THF(l〇〇毫 升）中。於此溶液中，添加LiAlH4 (434毫克，11.43毫莫耳）。 _ 於反應混合物停止放熱後，將其在回流及約80°C下加熱4小 時。使反應冷卻至0°C，並經由個別逐滴添加0.458毫升H20 、0.730毫升10% NaOH水溶液及U9毫升H20進行處理。將混 合物在室溫下攪拌40分鐘。添加Na2s〇4(3克），並將混合物 攪拌20分鐘。使混合物經過ceiite®過濾，並於真空中濃縮。 使粗製物經過矽膠管柱溶離，使用95: 5至9〇: 1〇CH2Cl2: Me〇H 之梯度液系統，產生琥珀色濃稠油，為標題化合物。 免_驟F 第)-3-0-六氫吡啶某丙基）笨基i{2_「(44啶 • 基·甲基）胺基1(3-峨啶基）丨券醯胺之借 標題化合物係類似實例82中所述之方法，製自4-(第三-丁 基）-3-(3-六氫吡咬基丙基）苯胺（步驟E)。廳：486·2 (M+1)•對 C30H39N5O之計算值-485.68. 實例143
86761 - 359 - 200413354 N-[4-(第三-丁基）-3-(3-四氫毗咯基丙基）苯基]{2-[(4_吡啶基甲基） 胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 MS : 472·5(Μ+1)·對 C29H37N50之計算值-471.65· 實例144
N-[3_((1E)_4-四氫吡咯基丁小烯基）-4-(第三_丁基）苯基】{L[(4-吡啶 基甲基)胺基】(3-吡啶基）}羧醯胺 MS : 484.0 (M+1)·對 C3QH3 7N5 0 之計算值-483·66· 實例145
Ν_[4·(第三-丁基）各(3-嗎福啉-4-基丙基）苯基]{2-[(4-吡啶基甲基） 胺基】(3-峨淀基）}叛酿胺 ]^:488.4(^1+1).對（：29；^37%02之計算值-487.65· 86761 •360- 200413354 實例146
N_[l-(2-嗎福啉斗基乙基㈣哚 悉】{2_丨(4_峨哫基甲基）胺基](3-峨 啶基)}羧醯胺 童14· 將 K2CO3(5.08 克，36.726 毫莫耳 v ‘ s r , 毛旲+ ：U>加至6-硝基吲哚（1·985克 毛莫耳）4-(2_氯乙基）嗎福啉鹽酸鹽（2 278克，12.242 毫莫耳）及CH3CN⑽毫升）之漿液中。將混合物於回流下加 熱18小時，然後冷卻至室溫，過濾，並在真空中濃縮。使 粗製物經過碎膠管柱’使用3:97至5:95，及最後是8:921^6〇11 :¢:¾¾之梯度液溶離，在乾燥時卜⑺嗎福啉斗基-乙基）各硝 基-1Η-啕哚’使其先前所述之正規條件下氫化，產生標題化 合物。 兔莖_g—二Ν-ΙΗ2-嗎福4冰甚广芊μ丨哚_6_基1(24(4-吡啶基甲基偷 基1(3-ρ比淀基）丨叛酸胺之製備 標題化合物係類似實例82中所述之方法，製自1-(2-嗎福啉-‘基乙基 Η 哚-6-基胺（步驟 A)。MS : 457.3 (M+1)·對 C26H28N6〇2 之計算值-456.55. 86761 -361 - 200413354 實例147
N-[4-(第三-丁基)苯基】{2_[(喊啶_4_基甲基)胺基】(3h2比啶基）}叛醯胺 步驟A -喊症冰基__甲酸之製備 喃淀-4-基甲酸仏經由 M· C· Liu 等人，j Med Chem.，1995, 38 (21)， 4234-4243中所述之參考資料，製自4-甲基π密咬。 专驟B-N-「4-(第I-丁基）笨基1{2-[ϊ嘧啶冰基甲某）胺基1(34啶 基）丨# SI胳之製備 標題化合物係類似貫例82中所述之方法，製自p密淀-4-基甲 醛（步騾 A)。MS (ES+) ·· 362 (M+H); (ES·): 360 (M-Η).對 C2 丨 H2 3 Ν5 Ο 之計算值-361.19. 實例148
N-(4-氯苯基）{2-[(嘧啶-4-基甲基)胺基】(3-吡啶基)}羧醯胺 MS (ES+) : 340 (M+H) ; (ES-) ·· 338 (M-Η)·對 q 7 4 C1N5 〇之計算 值- 339.09· 86761 - 362 - 200413354 實例149
{2_[(喊啶-4·基甲基)胺基】(3-吡啶基）}-N-[3-(三氟甲基)苯基】羧醯胺 MS (ES+) : 374 (M+H) ; (ES-) : 372 (M-Η).對 q 8 % 4 F3 Ν5 Ο 之計算 值- 373·12· · 實例150
Ν-[4-(異丙基）苯基]{4-[(4-吡啶基甲基）胺基】喊啶_5-基}羧醯胺 免_驟A -乙基2-甲硫基胺基Ip密淀-5-獲酸酉旨之製備 · 將4-氯基-2-甲硫基-π密啶-5-羧酸乙酯（2.8克，12.2毫莫耳）與4-胺基甲基吡啶（1·24毫升，12.2毫莫耳）在EtOH (20毫升）中之溶 液’於70°C下，加熱2小時。濃縮所形成之懸浮液，並使殘 留物藉Si〇2層析純化，而得2·甲硫基冰[爷胺基]喃啶-5•叛酸乙 酯。MS(ES+): 305 (M+H)+ ; (ES-): 303 (M-H)-·對 C15H17N302Si 計算值：303.38. 艾遵_马二N_[4_(異丙基）苯甲硫某_4_「(4·吡啶甚甲基）胺某1喊 86761 - 363 · 200413354 畦-5-某丨羧醯胺之塑備 於2-甲硫基斗序胺基]•嘧啶-5_羧酸乙酯（〇1克，〇3毫莫耳， 步驟A)在麵(3毫升）中之溶液内，添加i毫升細㈣溶液 。將所形成之混合物於机下攪拌2小時。以ΐΝΗα水溶液 使所形成之混合物中和，並濃縮。於3毫升CH2C12中之殘留 物内，添加4-異丙基苯胺（9〇毫克，〇·66毫莫耳）、ΗΑτυ(〇·Ζ 克，0.45耄莫耳）及〇·5毫升TEA (0·36克，3.5毫莫耳）。將所形 成之混合物在室溫下攪拌4小時，並&CH2Cl2稀釋。將有機 ‘液以H2〇洗務，以施2 S〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉 Si〇2層析純化，而得N-[4-(異丙基）苯基]{2-甲硫基_4-[(4-p比啶基 甲基）胺基]嘧啶-5-基}羧醯胺。MS (ES+) : 394 (M+H)+ ; (ES-): 392 (M-H)· ·對 C2 i H2 3 N5 OS 之計算值-393.51. 免劈C - N-「4-(異丙基）苯甚ι(4-「〔4-吡啶基甲某偷其 >密啶_5-基}卷 醯胺之製備 將N-[4-(異丙基）苯基；](2-甲硫基-4-[(4-峨啶基甲基）胺基]嘧啶-5-基}羧醯胺（50毫克，0.13毫莫耳，步騾B)與阮尼-Ni在EtOH (10 毫升）中之混合物，於回流下加熱2小時。將所形成之混合 物過濾，並濃縮濾液，獲得標題化合物。MS (ES+) : 348 (M+H)+ ;(ES-): 346(Μ-Η)-.對 C20H21N5O之計算值-347.42. 86761 -364- 200413354 實例151
(2_{[(2_(2-[2_(二甲胺基）乙氧基】乙氧基}(4^比淀基))甲基】胺基}(3_ 吡啶基))-N_[4_(第三_丁基）苯基]叛醯胺 竟_驟A-2-{2-「2-(二甲胺基）乙氫某1乙氧基}吡啶斗甲腈之劁借 於2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙小醇（3·33克，25毫莫耳）之DMF (30毫升）溶液中，添加NaH (在礦油中之60%，900毫克，22.5 毫莫耳，經己烷洗滌），並在50°C下加熱2小時。將溫熱烷醇 鈉溶液添加至DMF (10毫升）中之2-氯基-4-氰基吡啶（3.12克， 22.5毫莫耳）内。於添加後，將反應混合物加熱至70°C，歷經 2小時，然後在真空中移除DMF。使殘留物於CH2Cl2/H2〇之 間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 及在真空中濃縮，而得淡黃色油（5.6克）。MS : 236 (M+1)·對 Ci 2 Η! 7N3 02 之計算值· 235·29· 免莖Β - (2-丨2-「4-(胺某甲某Χ2-吡啶氣基）1乙氣基}乙氣基）二甲胺 之製储 使2-{2-[2-(二曱胺基）乙氧基]乙氧基}吡啶冰甲腈（330毫克， 1.4毫莫耳，步驟入），伴隨著1^£人(2毫升），溶於£幻11(10毫升） 中，並與Pd/C (10%，40毫克）一起懸浮。將反應混合物於室 - 365 - 86761 200413354 溫及充填Η2之氣瓶下，授拌過夜。移除氣瓶後，使反應懸 浮液經過Celite®層過濾。以MeOH沖洗Celite⑧層。使合併之滤 液在真空中濃縮，獲得淡黃色油。MS: 240(M+1).對c12H21N302 之計算值-239.32. 步驟C - 2-氟基ρ比咬-3-叛酸之合成 於2-氟基吡啶（10克，100毫莫耳）在THF (150毫升）中之溶液 内，在_78°C下，逐滴添加LDA溶液（2M，在庚烷/ THF /乙苯 中，60毫升）。於添加LDA後，將混合物在_78°c下攪拌3小時 ，然後，以N2乾燥之固態C〇2使反應淬滅。溫熱至室溫後， 使反應物在EtOAc (100毫升）與％ Ο (200毫升）之間作分液處理 。使水層酸化至pH值在3-4之間，並以Et〇Ac萃取。收集有機 溶液，並以鹽水洗滌，及以N^SC*4脫水乾燥。於真空中移除 落劑後，得到褐色油，為所要之化合物。MS : 14〇 (m_h)對 匸6«^1^〇2之計算值-141.1〇. 免- 2-氟基吡啶各羰基氪之厶忐 使2-氟基吡啶各羧酸（7克，步驟C)懸浮於s〇cl2(1〇〇毫升）中 。於回流下加熱2小時後，混合物變成均勻。在真空中移除 過量SOC12，而得褐色固體，為所要之產物。 免愚上二·Ν-「4<第二-丁某）苯基I2-氟-3·#醯胺之厶忐 於2-氟基吡呢-3-羰基氯（3.2克，20毫莫耳，步驟D)與NaHcc^(4 克48笔莫耳）在CH2Cl2中之懸浮液内，逐滴添加4_第三·丁 基苯胺㈤克’ 2G毫莫耳）之溶液。^添加後，將此懸浮液 在室溫下攪拌5小時。經由過㈣除固體無機鹽。使遽液、濃 縮’而得褐色固體，為所要之化合物。廳：273 (m+h),對 86761 -366- 200413354 C16H17FN20之計算值-272.33.
.症-碁第三-丁某苯基犧醯脖之合< 使N-[4-(第三-丁基）苯基]2-氟基吡啶各羧醯胺（544毫克，2毫 莫耳’步驟E) ’伴隨著(2-{2-[4-(胺基甲基)(2-τι比淀氧基)]乙氧基} 乙氧基）二甲胺（570毫克，2.38毫莫耳，步騾A)，溶於吡啶（5 毫升）中，將反應物加熱至85t，歷經48小時。在真空中移 除吡啶後，使殘留物溶於CH2%中，並以NaHC〇3 (飽和水溶 液），然後以鹽水洗條。以Na2 SO4脫水乾燥後，使ch〗Cl2溶 液在真空中濃縮，並經由預備之HPLC純化（H20/CH3CN : 5% _ 95%梯度液），獲得標題產物。MS : 492(M+1)·對C28H37N5〇3 之計算值-491.63 下列化合物（實例152-157)係藉實例bl中所述之方法，以麵 似方式合成，除非特別加以描述。詳細之中間物製備係包 含在内。 實例152
{2](4_吡啶基甲基）胺基](34啶基)}-N-{4_[2,2,2-三氟小(2_ 氫峨違基乙氧基）-1-(三氟甲基）乙基】苯基}幾酿胺 步驟A - 4-「2,2,2-三氟-1-(2-六氫ρ比咬-1-基-乙氣某VI - r氟甲某_乙 86761 - 367- 200413354 基l·苯胺之 將DEAD (366毫克，2.1毫莫： 2·1 φ莫耳）逐滴添加至2_(4_胺基苯基
空中濃縮後，使有機殘留物於矽膠上藉急驟式層析純 化，獲得標題中間物。
標題化合物係藉實例151中所述之方法合成。MS: 582 (μ+1). 對 C2 8 H2 9 F6Ν5 〇2 之計算值-581 ·56· 實例153
(2-{[(2-{2-[2_(二甲胺基）乙氧基】乙氧基}(4-吡啶基))甲基】胺基卜6-氟基(3-吡啶基))-Ν-[3-(三氟甲基）苯基】羧醯胺 步騾A - 2,6-二氟吡啶-3·羰基氯之製備 標題化合物係類似實例151步騾D中所述製成。 步驟B - (2-丨|T2-(242-(二甲胺基）-乙氣基1乙氲某U4-峨啶基甲基1 胺基卜6-氟基（3-吡啶基(三氟甲基）茉某1勒醯胺之製備 86761 -368 - 200413354 標題化合物係藉實例151中所述之方法合成。]\^:522(]\4+1)· 對〇2 5^127?4>15〇3之計算值-521.51· 實例154
N_【4-(第三-丁基）苯基】{6_氟基-2-[(4_吡啶基甲基)胺基](3_吡啶基）} 羧醯胺 丁基-苽某VZ6-二氟·菸鹼醯脍之製備 將2，卜二氟吡啶各羧酸（3.2克，20毫莫耳）、第三-丁基苯胺（3.〇 克，20亳莫耳）、H〇Bt(26克，2〇毫莫耳）、EDAC(8克，4〇毫 莫耳）及DIEA(8毫升）在CH2Cl2(80毫升）中之溶液，於室溫下 攪拌1小時。將混合物以NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌。使有機 洛液以NazSO4脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物在矽膠 上藉由急驟層析純化（己统：Et〇Ac = 4 :丨），獲得淡黃色薄片 結晶’為所要之產物。
座匕啶基）丨羧醯賒々举彳備 標題化合物係類似實例151中所述者合成，惟其係在室溫 下口成 MS · 379 (M+1).對 C2 2 H2 3 FN4 0 之計算值 378.45. 下列化合物係藉實例154中所述之方法，以類似方式合成 86761 -369 - 詳細之中間物 備係加以描述。 實例155
{6_氟基-2-[(4_峨啶基甲基)胺基】(3吡啶基)}_N [4_(異丙基）苯基】 羧醯胺 MS : 365 (M+1)·對 C2 丨 H2 丨 FN4 0 之計算值-364.42. 實例156
{6-氟基-2-[(4^比咬基甲基)胺基]比淀基)}-N-[3-(三氟甲基）苯基] 羧醯胺 1^:391(1\4+1).對(^1々14?4仏〇之計异值-390.34· 實例157
86761 -370- 200413354 N-(l-溴基(3-異喹啉基)){6-氟基-2-[(4-吡啶基甲基)胺基】(3- 吡啶基）}-叛醯胺 MS ·· 452/454 (M+1)·對 C2 ! % 5 BrFN5 Ο 之計算值-452.29. 實例158
N-(4-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基】(3_吡啶基）丨羧醯胺 兔驟A - (2-氯基（3-p比茉氣某-宏基犧醯胺之製備 於A大氣及〇°C下，將2-氯基菸鹼酸（0 78克，5.〇毫莫耳）與 TEA (1.6耄升’ 1〇·〇毫莫耳）添加至無水THF (5〇毫升）中。在攪 拌5分鐘後’逐滴添加氯甲酸乙酯（〇·54克，5 〇毫莫耳），並 使混合物逐漸來到室溫，歷經丨小時期間。添加孓苯氧基苯 胺（0.83克5·0笔莫耳），並將混合物揽拌14小時。使混合物 於Η2〇與EtOAc〈間作分液處理。將水層以Et〇Ac⑼毫升）再籲 萃取兩次。然後，將合併之有機層以鹽水洗滌，以1^2§〇4脫 及二發將所开〉成之褐色油直接使用於後續反應 …、而進步純化。MSm/z : 325 (M+1).對(3181113€1]^202之計 其值：324.07.
將醯胺（0·500克 1·5 *莫耳，步驟Α)與4_胺基甲基吡啶（〇 486 86761 -37Κ 200413354 克，4.5毫莫耳）合併，並於不含溶劑下，在90°C下加熱48小 時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入飽和NaHC03溶液中， 並以EtOAc萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 S〇4脫 水乾燥，及蒸發。使所形成之褐色油藉管柱層析純化，以EtOAc /己烷（2 : 1)作為溶離劑，留下N-(4-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基 甲基）胺基](3-吡啶基）}甲醯胺，為透明油。經由溶解在MeOH (5 毫升）中，以3當量之HC1含醚溶液處理，並蒸發溶劑，使此 物質直接轉化成HC1鹽，留下標題產物，為淡黃色固體。 MS (ES+) : 397 (M+H)+ ; (ES) : 395 (M-Η)·對 C24H2〇N402 之計算值 -396.16. 下列化合物（實例159-161)係類似實例158中所述之方法製成。 實例159
N-(4-聯苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 MS: 381(M+1); 379 (M-1)·對 C24H20N4〇之計算值- 380.16· 86761 -372 - 200413354 實例160
Ν-(3-苯氧基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基】(3-吡啶基)} 羧醯胺鹽酸鹽 MS: 397 (M+1); 395 (M-1).對 C24H2〇N402之計算值-396.16. 實例161
Ν·(4-環己基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基](3-吡啶基）}羧醯胺 MS: 387 (M+1); 385 (M-1)·對C24H26N4〇之計算值- 386.21. 實例162
- 373 - 86761 200413354 N-(4-咪唑-1-基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基)胺基】(3_吡啶基）}羧醯胺 步驟A - (2-氣基（3-p比症基）)-1^-(4-味峻基苯基）幾酿胺之製備 將4-咪嗤基苯胺（15.9毫克，0.100毫莫耳）、聚合體所承載 之DIPEA (0.100克，0.362毫莫耳，3.62毫莫耳/克裝填量）在ch2 Cl2 (2毫升）中之漿液，以2-氯吡啶-3-羰基氯溶液（0.10 μ，0.200毫 莫耳，2.0毫升，2.0當量），在中處理。使混合物在室 溫下滿旋14小時。然後，經由將反應混合物以聚合體所承 載之緩血酸胺樹脂（0.100克，0.375毫莫耳，3.75毫莫耳/克裝 填量）處理，移除過量氯化酿。使漿液於室溫下再振靈小 時。將反應混合物過滤’以CH；2 C〗2 (1毫升）沖洗，並在減壓 下濃縮濾液。將所形成之褐色油直接使用於後續反應。 童驟B - N-(4-咪唑基苯基){24(4-峨啶基甲基）胺某1「3_咐啶基淼 醯胺鹽酸鹽之合成 將（2-鼠-(3-p比淀基）)-N-(4-味也基苯基）-叛臨胺以胺基甲基 外匕淀（0.100克，0.93毫莫耳）處理，並於不含溶劑下，在12〇。〇 下加熱18小時。於冷卻至室溫後，使物質藉預備之HpLC純 化。經由溶解在最少MeOH中，以HC1含醚溶液處理，並蒸 發溶劑，使最後產物轉化成HC1鹽。MS : (ES+) 371 (Μ+1)+ ; :369 (M-l)_ ·對 C2 丨氏 8N6 0 之計算值-370.15. 下列化合物（實例163-166)係藉實例162中所述之方法，以類 似方式合成。 86761 -374- 200413354 實例163
Ν-(4·嗎福啉-4-基苯基）{2-[(4-吡啶基甲基)胺基](3-峨啶基）}羧醯胺 標題化合物係以HC1鹽分離。MS : 390 (M+1) ; 388 (M-1). 對 C22H23N502之計算值-389.19· 實例164
ΤΊ N-(4-氰基萘基）{2-[(4-吡啶基甲基）胺基】(3-吡啶基）}羧醯胺 標題化合物係以HC1鹽分離。MS : 380 (M+1) ; 378 (M-1). 對 C23H17N50之計算值-379.14. 實例165
86761 -375 - 200413354 {2_[(4_说淀基甲基）胺基】〇比啶基）}_Ν-[4-(三氟甲基）苯基】幾酿胺 標題化合物係以HC1鹽分離。MS : 373 (Μ+1) ; 371 (M，l)·對 實例166
({2-[(4-峨啶基甲基）胺基卜3-吡啶基}羰基胺基）苯甲酸甲酯 標題化合物係以HC1鹽分離。MS ·· 363 (Μ+1) ; 361 (Μ-1).對 C2〇H18N403之計算值-362.14. 下列化合物係藉實例3中所述方法之類似程序，使用醛， 經由還原胺化作用，與胺基核心反應，合成而得。 實例167
N_[4_(異丙基）苯基】{2_[(4_喳啉基甲基)胺基】(3_峨啶基）}羧醯胺 MS : (ES+) 397 (M+H) ; (ES-) 395 (M-Η)·對 C25H24N4〇之計算值-396.20. 86761 -376- 200413354 實例168
N-[4-(第三-丁基）苯基】{2-[(6-喹啉基甲基)胺基】(3-说啶基）}羧醯胺 MS(ES+) : 411 (M+H) ; (ES-) : 409(M-H)·對 C26H26N4〇 之計算 值-410.51. 實例169
F
F+F ΗΝώ
{2-[(6-，奎啉基甲基)胺基】(3-说啶基)}-Ν-[3-(三氟甲基）苯基】羧酿胺 MS (ES+) : 423 (Μ+Η) ; (ES-) : 421 (Μ_Η)·對 C2 3 Η! 7 F3 Ν4 0 之計算 值：422.14. 被包含在本發明内之其他化合物，係列示於下文表3-9中 86761 377- 200413354 表3·
# R1 R2 n 170. 2-氣苯基 Η 1 171. 4-苯并咪唑基 Η 1 172. 5-苯并咪唑基 Η 1 173. 7-苯并咪唑基 Η 1 174. 2-氯苯基 5_Br 1 175· 3-異p奎^木基 5-Br 1 176. 2- p奎淋基 5-Br 1 177· 2-苯并嘍也基 5-Br 1 178. 2-苯并咪唑基 5-Br 1 179. 4-苯并咪嗅基 5-Br 1 180. 5-苯并咪唑基 5-Br 1 181. 6-苯并咪唑基 5-Br 1 182. 7-苯并咪唑基 5-Br 1 183. 4-氯苯基 H 3 184. 4-氯苯基 3-吡啶基 1 185. 4-吡啶基 H 1 186. 4- 口比咬基 6-CH3 1 187. 4-氣苯基- 5-C1 1 188. 3,4-二氯苯基- 5-Br 1 189. 4-氟苯基 6-CH3 1 190. 3-氯苯基 6-CH3 1 191. 3-氟苯基 6-CH3 1 192. 3-氣基-4-甲氧苯基 6-CH3 1 193. 3-氟(基-4-甲基苯基 6-C1 1
86761 -378 - 200413354 表3.(續）
# R1 R2 η 194. 4-苯氧基苯基 Η 1 195. 3-苯氧基苯基 Η 1 196. 4-聯苯基 Η 1 197. 4-環己基苯基 Η 1 198. 2- 口奎p林基 Η 1 199. 3-異喹啉基 Η 1 200. 3- 口奎π林基 Η 1 201. μ異喹啉基 Η 1 202. 5-喹啉基 Η 1 203. 5-異喹啉基 Η 1 204. 6- ρ奎琳基 Η 1 205. 6-異峻ρ林基 Η 1 206. 7-喳啉基 Η 1 207. 7-異喹啉基 Η 1 208. 4-喳啉基 Η 1 209. 4-異邊琳基 Η 1 210. 4- ρ比淀基 Η 1 211. 4- ρ密淀基 Η 1 212, 2-喊淀基 Η 1 213. 6-喊淀基 Η 1 214. 4-塔畊基 Η 1 215. 5-塔畊基 Η 1 216. 4-啕嗓基 Η 1 217. 5-異啕嗓基 Η 1 86761 -379-
200413354 表3心續）
# R1 R2 η 218. 5·喑啶基 Η 1 219. 6- P奎吃ττ林基 Η 1 220. 6-異喹啉基 Η 1 221. 4-嗜咬基 Η 1 222. 5- p奎吐淋基 Η 1 223· 4-嗜淀基 Η 1 224. 7-四氮嗜p林基 Η 1 225. 6· 4丨嗤基 Η 1 226. 6-異吲哚基 Η 1 227. 5- 丨tr坐基 Η 1 228. 5-異eh朵基 Η 1 229· 6-苯并17塞吩基 Η 1 230· 6-苯并呋喃基 Η 1 231. 5-苯并p塞吩基 Η 1 232. 5-苯并吃喃基 Η 1 233. 2-苯并咪唑基 Η 1 234· 2-苯并嘮唑基 Η 1 235. 2-苯并噻唑基 Η 1 236. 6-苯并咪唑基 Η 1 237· 6-苯并嘮唑基 Η 1 238. 6-苯并嘧也基 Η 1 239. 2-喹唑啉基 Η 1 240. 3-(苯氧基）-6-#b淀基 Η 1 241. 4-(苯基羰基）苯基 Η 1
86761 -380- 200413354 表3.(績）
# R1 R2 242. 4-(苯基胺基）苯基 Η 243. 4-環己基氧基苯基 Η 244. 4-(3-p塞吩基）苯基 Η 245. 4-(吡唑-3-基）苯基 Η 246. 4-氯苯基 6-F 247. 4-吡啶基 6-C1 248. 3-甲氧苯基 6-F 249. ‘羥苯基 6-C1 250. 3-罗至苯基 H 251. 2-羥苯基 H 252. 4-氯苯基 6-F 253. 4-苯氧基苯基 6-F 254. 4-聯苯基 6-苯基 255. 4-爸苯基 6-苯基 256· 4-每己基苯基 6-F 257. 3-異p奎淋基 6-苯基 258. 4-六氫峨淀基甲基苯基 Η 259. 4-嗎福啉基甲基苯基 Η 86761 -381 - 200413354 表4a·
#_ 260. 261. 262. 263. 264. 265. _ 4-氯苯基 3,4-二氯苯基 4-苯氧基苯基 4-聯苯基 4-環己基苯基 3-異邊^木基 表4b.
#_ 266. 267. 268. 269. 270. 271. _ 4-氯苯基 3,4-二氯苯基 4-苯氧基苯基 4-聯表基 4-環己基苯基 3-異喹啉基 86761 •382· 200413354 表4c·
273. 3,4-二氯苯基 274. 4-苯氧基苯基 275. 4-聯苯基 276. 4- ί哀己基苯基 277. 3-異喹啉基 278. 4-氯苯基 279. 3,4-二氯苯基 280. 4-苯氧基苯基 281. 4-聯苯基 282. 4-環己基苯基 283. 3-異喹啉基 284. 3,4-二氯苯基 285. 4-苯氧基苯基 286. 4-聯表基 287. 4-稼己基苯基 288. 3-異喹啉基
ΝΗ 〇 Ο Ο 〇 0 0 S S S S S
86761 - 383 - 200413354 表4d·
# R1 Α5 289. 4-氯苯基 ΝΗ 290. 3,4-二氯苯基 ΝΗ 291. 4-苯氧基苯基 ΝΗ 292. 4-聯苯基 ΝΗ 293. 4- ί哀己基苯基 ΝΗ 294. 3-異Τ7奎Ρ林基 ΝΗ 295· 4-氯苯基 〇 296. 3,4-二氯苯基 0 297. 4-苯氧基苯基 0 298. 4-聯苯基 〇 299. 4-環己基苯基 〇 300. 3-異ρ奎琳基 〇 301. 3,4-二氯苯基 S 302. 4-苯氣基苯基 S 303. 4-聯苯基 S 304. 4-環己基苯基 S 305. 3-異ρ奎琳基 S
86761 -384- 200413354 表4e.
307. 3,4-二氯苯基 308. 4-苯氧基苯基 309. 4-聯苯基 310. 4-壤己基苯基 311. 3-異峻琳基 312. 4-氯苯基 313. 3,4-二氯苯基 314. 4-苯氧基苯基 315. 4-聯苯基 316. 4-環己基苯基 317. 3-異喳啉基 318. 3,4-二氯苯基 319. 4-苯氧基苯基 320. 4-聯苯基 321. 4- J衣己基苯基 322. 3·異喹啉基
NH
ΝΉ 〇 〇 〇 〇 Ο Ο S S S S S
86761 - 385 - 200413354 表4f.
324. 3,4-二氯苯基 325. 4-苯氧基苯基 326. 4-聯苯基 327. 4-環己基苯基 328. 3-異喳啉基 329. 4-氯苯基 330. 3,4-二氯苯基 331. 4-苯氧基苯基 332. 4-聯苯基 333. 4- ί哀己基苯基 334. 3-異喳啉基 335. 3,4-二氯苯基 336. 4-苯氧基苯基 337. 4-聯苯基 338. 4- 5哀己基表基 339. 3-異喳啉基 ΝΗ
〇 〇 〇 〇 Ο 〇 S S S S S 86761 -386 - 200413354 表4g. #_ 340. 341. 342. 343. 344. 345. 346. 347. 348. 349. 350. 351. R1
4-氯苯基 3.4- 二氣苯基 4-苯氣基苯基 4-聯苯悬 4-稼己基苯基 3- 異喹啉基 4- 氯苯基 3.4- 二氯苯基 4-苯氧基苯基 4-聯苯基 4-環己基苯基 3-異喹啉基
〇 〇 〇 Ο 〇 〇
86761 - 387 - 200413354 表4h. of，
# R1 A5 M+H 352. 4-氯苯基 nch3 364 353. 3,4-二氯苯基 nch3 354. 4-苯氧基苯基 nch3 355. 4-聯苯基 NH 356. 4-環己基苯基 NH 357. 4-第三-丁基苯基 nch3 358. 4-氯苯基 〇 359. 3,4-二氯苯基 0 360. 4-苯氧基苯基 〇 361. 4-聯苯基 〇 362. 4-银己基本基 〇 363. 3_異p奎琳基 〇 86761 -388 - 200413354 表5·
# R Y R1 R2 364. 4- p比淀基 -nhso2- 4-氯苯基 Η 365. 4-外b淀基 -nhso2- _ 4-氯苯基 5-Br 366. 4-吡啶基 -nhso2- 3-氯苯基 Η 367. 4-吡啶基 -nhs〇2- 3-氯苯基 5-Br 368. 4-外b違基 -nhso2- 4-苯氧基苯基 Η 369. 4-吡啶基 -nhso2- 4-聯苯基· Η 370. 4- ρ比淀基 -nhso2- 3-異π奎p林基 Η 371. 4-吡啶基 -nhso2- 3-異p套琳基 5-Br 372. 5-喹啉基 -nhso2_ 4-氯苯基 Η 373. 5- ρ奎淋基 -nhso2- 4-氯苯基 5-Br 374. 5-峻淋基 -nhso2- 3-氯苯基 Η 375. 5- 4淋基 -nhso2- 3-氯苯基 5-Br 376. 5- 口奎淋基 -nhso2- 4-苯氧基苯基 Η 377. 6- ^奎淋基 -nhso2- 4-聯苯基 Η 378. 5-喹啉基 -nhso2- 3-異p套p林基 Η 379. 6-。奎琳基 -nhso2- 3-異π奎^木基 5-Br
380. 381. 4- ρ比淀基
-nhch2- -nhch2-
H H 86761 - 389 - 200413354 表5.績
Y ，Rl
# R R1 382. 383 . 6^0.ά。 、叫 - nhch2- •nhch2-
-nhch2-
-nhch2- 386. •、ch3 -nkch2- 387 . Ά - nhch2- 388. 、广 -nhch2- 4-CF3 -苯基
389. ’、ch3 -nhch2- 3S0. 、ch3 -nhch2- 3-CF3-苯基 86761 -390- 200413354 表5.續
# R
Y
H.C
CH, 391. -NHCH2- Η 392 . ，ch3 -NHCH2- 4-CF3-苯基
H 393 . ，Vch3 -nhch2_
-N
H V上。 394. 、ch3 -nhch2-
一 N
H 395. Ά - NHCH2-
f nF
H
396. ，Xh3 _NHCH2- 3-CF3-苯基
H 397. ^η3 -nhch2-
H
CH, 398. '^3 - NHCH2-
H 86761 -391 200413354 表5·績
^ch3 399. ά -nhch2-
H 400. 401. 、入-X) -nhch2- 4-CF3 -苯基
-nkch2- HN-n
H
H
-nhch2- -nhch2-
F rF
H -nhch2- 3-CF3 -苯基
H
H .CH,
-NHCHr
H -nhch2- 4-CF3 -笨基
H 407. -nhch2-
•N
H 86761 -392 · 200413354 表5.績
Υ # 411. 408. 409. 410.
-nhch2- -nhch2 - -NHCH2- R1 R2
Η
F F 3-CF3 -苯基 Η Κ -nhch2- 412 ·
-nhch2-
Η Η 413 ·
-nhch2- 414. 4-π比咬基 -nhch2- 415. 4-吡啶基 -nhch2- 416. 4-吡啶基 -nhch2 -
Η Η Η Η 86761 393 200413354 表5.績
#
R γ R1 R2 417 · 4-叶1：咬基 -NHCH2 -
418. 4-吡啶基 -nhch2-
H
419· 4-p密症基 -nhch2_
420. 4-嘧啶基 -nhch2-
421. -nhch2-
422 . 4-嘧啶基 -nhch2- 423 . 4-嘧啶基 -nhch2~
H
H 86761 -394 200413354 表5.績
Y R1
# R R2 424 . 4-嘧啶基
I 42 5. 4-味淀基 I
Η Η
42 6 . 4-d密咬基 -NHCH2 - -nhch2~ 428. 4-嘧啶基 -nhch2- 429 . 3-吡啶基 43 0. 3-p比咬基 - NH(CH2)2 - - nh(ch2)2 -
Η Η Η
Η 86761 - 395 - 200413354 表5.績
"I
# R γ R1 R2 431. 3-p比淀基 -NH(CH2) 2-
K 432 . 3-吡啶基 -nh(ch2) o
H
433 . 3-吡啶基 -NK(CH2)2- 〇、
H 434. 3-吡啶基 、ch3
H 435. 3-吡啶基 -NH(CH2)
、CH飞
H 43 6. 3-p比攻基
H
437. 3-吡啶基 -nh(ch2)2 -
H 86761 -396 - 200413354 表5.績
R1 Y #
R R1 R2 438.
OMe -nhch2-
439.
OMe 一nhch2 -
440.
-NHCH2 -
H 441·
OMe -NHCH2 -
442.
OMe 一nhch2-
H 443 ·
OMe -nhch2-
H 444.
OMe -nhch2-
H 86761 -397 200413354 表5.績
Y #
R 445.
OMe 一nhch2- 446.
OMe -nhch2- 447.
SMe ->nhch2- 448.
SMe -nhch2 - 449 .
SMe -NHCH2 - 450.
-NHCH2 - 451.
SMe -nhch2- 452.
CH3 -nhch2-
R2
H
H
H
H
H
H
H
H 86761 -398 - 200413354 表5.績
Y #
R 453 . 454. 455. 456. 457 · 458. 459. 460. rrcxrc XT' "σ rrOrOr -nhch2- -nhch2~ -nhch2- -nhch2 - N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 一NHCH2 - -nhch2- -nhch2- -nhch2-
R2
K
H
H
H
H
H
H
H
86761 - 399 - 0200413354
表5.績
Y
I
R R1 R2
# R Y 461. \^^N(CH3)2 N -NHCH2 - 462 . 4-吡啶基 -nhch2_ 463. 4-p比咬基 -nhch2- 464. 4-p比咬基 -nhch2 - 465 . 4-p比咬基 -NHCH2 - 456. 4-吡啶基 _nhch2_ 467 . 4-p比咬基 -nhch2- 468. 4-吡啶基 -nhch2- 86761 -400- 200413354 表5.績 # R_ 469 . 4-0比咬基 47 0 . 3-p比淀基 471. 3-吡啶基 4·72 . 3-吡啶基 47 3 . .3-吡啶基 47 4. 3-吡啶基 475. 3-吡啶基 47 6. 3-p比咬基 477 . 3-吡啶基
R2
CF, ‘〇〆 -nhch2-
-ΝΗ Η cf2cf3 ί~\ Ν Ν—CH3 -NH(CH2)2- -NH(CH2) 2_ -nh(ch2)2- -ΝΚ (CH2) 2- -NH(CH2) -NH(CH2) -NH(CH2)：
cf2cf3 /Λ
cf2cf3 cf2cf3 Ν Ν—Η
Os ch3 ^CF2CFj —/""Λ CFnCF,
N—CH, -NH(CH2)；
K
H
K
H
H
H
H
H
86761 -401 - 200413354 表5.績
# R γ R1 R2 47 8. 3-吡啶基 47 9 . 4-n密咬基 480. 4-嘧啶基 481. 4-嘧啶基 482. 4-嘧啶基 483 . 4-嘧啶基 484 . 4-嘧淀基 485. 4-嘧啶基 486. 4-嘧啶基 - NH(CH2)2- -nhck2- _nhch2 - -nhch2_ -nhch2--NHCH2--NHCH2 - -nhch2--nhch2-
Η Η Η Η Η Η Η Η Η 86761 402- 200413354 表5.績
Y #
R 487 . 4-嘧啶基 -nhch2- 488 . 4-嘧咬基 -nhch2- 489. -NHCH2- 490. 4-嘧啶基 -NHCH2- 491.
Or N(CH3)2 -nhch2- 492 . 493 . 494. 495.
OrOr "σ N(CH3)2 N(CK3)2 N(CH3)2 N(CH3)； >nhch2- -nhch2 - -nhch2- -nhch2-
86761 -403 200413354 表5.續
R1 Y #_ 496. 497 . 498. 499. 500. 501. 502. 503 . 504.
R R1 R2
-NHCH2 - -NHCH2- -nhch2-
-NHCH2 - -NHCH2- -nhch2 - -nhch2_ -nhch2 - 一nhch2-
86761 -404- 200413354 表5.績 R2·
N N .R1 #_ I 505. 506. 507. 508. 509. 510. 511. 512 · 513 .
R
Y R1 R2 ΧϊΧϊrrnr "〇r -nhch2- Ό、
H SMe SMe SMe SMe SMe OMe OMe OMe -nhck2- -nhch2- -nkch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- - nhch2- ^cf2cf3 ^CFoCF, 、ch3
H
-NO
H cf2cf3
-ch. cf2cf3
H
cf2cf3
CF,
、ch3
H
H
H
H
H 86761 -405 200413354 表5.績
Y
# R 514. 515. 516. 517 . 518. 519. 520. 521. 522. XT'XJ' OMe OMe OMe OMe OMe OMe
XT
-NHCH2 - -nhch2--nhch2 - - nhch2-‘ -nhck2- -nhch2 - -NHCH2 - -nhch2- -nhch2 -
86761 -406- 200413354 表5.續
Y
# R R1 R2 523 . 524 . 525. 526. 527 . 528.
OMe -nhch2 -
4-p比咬基 OMe 4-吡啶基 4-p比咬基 _nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- 529. 4-吡啶基 -nhch2- 530 . 4·吡啶基 -nhch2-
86761 -407- 200413354 表5.績
# R Y R1 R2 531. 4-吡啶基 -NHCH2 - 532. 4-吡啶基 -nhch2- 533 . 4-p比啶基 -nhch2~ 534. 3-吡啶基 535 . 3-吡啶基 536. 3-吡啶基 -NH(CH2)2 - - nh(ch2〉2- -NH(CH2) 2-
Η Η Η Η Η Η 86761 -408 - 200413354 表5.績
R1 #_ 537 . 538. 539 . 540. 541. 542 . 543 . 86761
R
Y 3-p比淀基 CF,
N N—CH. Η 3-口比咬基 4-ρ比咬基 密咬基 4-嘧啶基 -NH (CH2) 2-
Η Η - nhch2· •nhch2- 4-嘧啶基 -NHCH2- -nhch2- -409-
Η
κ Η Η 200413354 表5.績
R
R2 544. 545. 546. 547 . 548. 549. 550. 4-σ*密咬基 4-嘧啶基 4-嘧啶基 4-p密咬基 密咬基 N(CH3). -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2-
H H H CF,
ch,
-NHCH2~ 3-CF3 -苯基
H
H
H
H 86761 -410- 200413354 表5.績 0
R2 551. 552 . 553 . 554. 555. 556.. 557 . N(CH3)2 -nhch2- "α N(CH3)2 -nhch2- N(CH3)2 -nhch2- N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3).
-nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2-
H H H
H
H
H 86761 • 411 - 200413354 表5.績
# R
Y 558. 559. 560. 561. 562 . 563 . 564.
-NHCH2 - -NHCH2 - -NHCH2- -NHCH2- -nhch2- -NHCH2 - -NHCH2 -
86761 -412- 200413354 表5·續
# R
R2 SMe 565. -NHCH2-
H 566. 567. 568. 569. 57〇· rr! "〇rΧϊOr -nhch2- -nhch2- -nhch2- -nhch2- SMe -nhch2- ch.
CF,
N N—CH.
N 一 CH3 CF,
N、 CF,
N、
H
H
H
H
H 86761 -413 - 200413354 表5-績
# R 〇
R2 574 . 571. 572 . 573 .
-nhch2- -nhch2 - -nhch2-
H
H
H
-NHCH2-
H 575 .
-NHCH2- 57 6.
-nhch2_ 3-CF3 -苯基
H
H
86761 -414- 200413354 表5.績
R1
# R
Y 57 7 . 578. 57 9. 580. ΌΤ cf7
-nhch2- -nhch2- -nhch2· n n—ch3
H
H
H -nhch2- CF,
ch.
H
581. 4-嘧啶基 - NHCH2·
H
•CH, 582 . 4-嘧啶基 -NHCH2-
H ch3 H3CwCH,
5 83. 4-嘧啶基 - NHCH2-
H 86761 .415 · 200413354 表5.績 #
R
.R1 R2 584. 585. 586. 587. 588. 589. ΌΓOrOr ΌΤ N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2
.CH, -nhch2- -nhch2- -nhch2- 一 nhch2- •nhch2- -nhch2-
.NH
，ch3
H,C
、ch3
H
H
H
H
H
H 86761 -416 200413354 表5.績
R1 #
R Y R1 R2 595. 590. 591. 592. 593. 594.
-nhch2- -nhch2- _nhch2 - -nhch2- -nhch2- -nhch2 -
ch3
H
H
H
H
H
H
86761 - 417 200413354 表5.績
R1
# R
Y R2 596.
-nhch2-
H 597 .
-nhch2- 598.
H
H
~nhch2-
H 599 . 600.
-nhch2 -
H _nhch2-
H
-nhch2- -nhch2- •>nhch2_
H
3- CF3 -苯基4- CF3 -苯基
H
H 86761 -418. 200413354 表5.績 #
R2 604. 605. 606. 607 . 608. 609.
-NHCH2 - 一NKCH2 -
Η Κ
-NKCH2 - -NHCH2- -nhch2 -
3-CF3 -苯基
Η Η Η 610. 611. -nhch2-
Η Η Η
86761 -419 > 200413354 表5.續
# R
R2
3-CF3 -苯基 Η 614 .
-NHCH2 -
'NH 615 . -nhch2_ 616 .
-nhch2- 617 .
-nhch2-
Η Η Η Η Η 618 .
、ΝΗ -nhch2_ 3-CF3 -苯基 Η 86761 -420- 200413354 表5.績
# R
Y
NH 619. n o' -NHCH2- 4-CF3 •苯基
H C^〇. ρ3 620.
H3Cv ΓΗ,
-nhch2·
H
Ν Ο p3 621.
-nhch2-
H
p3 622 .
hn^n -nhch2-
H
CH, 623 .
-NHCH2~ 3-CF3-苯基
H CH, 624.
-nhch2- 4-CF3-苯基
H 86761 -421 - 200413354 表5.績
Y #
R R1 R2 I 625 . 4-吡啶基 -nhch2- 626.
-nhch2 -
H
H 627 ·
-nhch2-
H 628. 629. 630. 631.
一nhch2 - 一NHCH2 - -nhch2-
H
H
H -nhch2 -
0
H 86761 -422· 200413354 表5.績 〇
R # R Y R1 R2 N(CH3)2 632 . -nhch2-
633. 3-吡啶基 -NH(CH2)2- 634. 4-嘧啶基 - NHCH2- 635 . 4-吡啶基 -NHCH2-
86761 •423 - 200413354 表6.
# R1 η R2 636· 4-氯苯基 1 6-F 637. 3,4-二氯苯基 1 Η 638. 4-說苯基 1 Η 639. 3-氯苯基 1 Η 640. 3-敦苯基 1 Η 641. 3-氧基-4-甲氧苯基 1 Η 642. 3-象基-4-甲基苯基 2 Η 643. 4-苯氧基苯基 1 Η 644. 3-苯氧基苯基 1 Η 645. 4-聯苯基 1 Η 646. 4_ ί哀己基苯基 1 Η 647. 2-峻淋基 1 Η 648· 3-異峻琳基 1 Η 649. 3-。奎淋基 1 Η 650. 1-異峻ρ林基 1 Η 651. 5- p奎淋基 1 Η 652. 5-異喹啉基 1 Η 653. 6- ρ奎淋基 1 Η 654. 6-異喹啉基 1 Η 655. 7·喹啉基 1 Η 656· 7-異喹啉基 1 Η 657. 4- 口奎口林基 1 Η 86761 -424- 200413354 表6心續）
# R1 η R2 658. 4-異喹啉基 1 Η 659. 4-吡啶基 1 6-F 660. 4-嘧啶基 1 Η 661. 2-p密淀基 1 Η 662. 6- 口密淀基 1 Η 663. 4-嗒畊基 1 Η 664. ‘ 5-嗒畊基 1 Η 665. 4〃?丨哚基 1 Η 666. 5-異啕哚基 1 Η 667. 5-喑啶基 1 Η 668. 6- p奎峻。林基 1 Η 669. 6-異p奎4基 1 Η 670. 4-喑啶基 1 Η 671· 5- 口奎唆4基 1 Η 672. 4-嗉啶基 1 Η 673. 四氫p奎4木基 1 Η 674· 6- Θ丨峻基 1 Η 675. 6-異吲哚基 1 Η 676. 5-⑹唑基 1 Η 677. 5-異啕哚基 1 Η 678. 6-苯并嘧吩基 1 Η 679. 6-苯并咬喃基 1 Η 680. 5·苯并嘍吩基 1 Η 681. 5-苯并p夫喃基 1 Η
86761 -425 200413354 表6·(績） #_ 682. 683. 684. 685. 686. 687. 688. 689. 690. 691. 692. 693. 694. R1 2-苯并咪唑基 2-苯并嘮唑基 2-苯并噻唑基 6-苯并咪唑基 6-苯并嘮唑基 6-苯并噻唑基 2- 喹唑啉基 3- (苯氧基）-6-吡啶基 4- (苯基羰基）苯基 4-(苯基胺基）苯基 環己基氧基苯基 4-(3-ρ塞吩基）苯基 4-(吡唑-3-基）苯基
R：_ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 6-CH3
86761 -426- 200413354 表7·
Ν # R1 η R2 695. 4-氯苯基 1 6-C1 696. 3,4-二氯苯基 1 5-C1 697. 4-敦苯基 1 Η 698. 3-氯苯基 1 Η 699. 3-敦苯基 1 Η 700. 3-氟《基氧苯基 1 Η 701. 3-氣基-4-甲基苯基 1 Η 702. 4-苯氧基苯基 1 Η 703. 3-苯氧基苯基 1 Η 704. 4-聯本基 1 Η 705. 4-環己基苯基 1 Η 706. 2-喹啉基 1 Η 707. 3-異喳啉基 1 Η 708. 3-。奎p林基 1 Η 709. 1-異p奎琳基 1 Η 710. 5- 口奎p林基 1 Η 711. 5-異峻琳基 1 Η 712. 6-。奎淋基 1 Η 713. 6-異峻琳基 1 Η 714. 7-喳啉基 1 Η 715. 7-異喹啉基 1 Η 716. 4- 口奎琳基 1 Η 717. 4-異π奎淋基 1 Η
86761 -427- 200413354 表7.(績）
N # R1 η R2 718. 4-吡啶基 1 Η 719. 4- u密淀基 1 Η 720. 2- 口密淀基 1 Η 721. 6-。密淀基 1 Η 722. 4-塔畊基 1 Η 723. 5-嗒畊基 1 Η 724. 4- 4丨嗓基 1 Η 725. 5-異啕哚基 1 Η 726. 5-喑啶基 1 Η 727. 6- P奎唆P林基 1 Η 728. 6-異峻琳基 1 Η 729. 4-啥淀基 1 Η 730. 5- p奎吐淋基 1 Η 731. 4-啥淀基 1 Η 732. 四氫邊淋基 1 Η 733. 6- Θ丨嗤基 1 Η 734. 6-異啕哚基 1 Η 735· 5- Θ丨咬基 1 Η 736. 5-異啕哚基 1 Η 737. 6-苯奸p塞吩基 1 Η 738. 6-苯并呋喃基 1 Η 739. 5-苯并嘧吩基 1 Η 740. 86761 5-苯并呋喃基 -428 - 1 Η
200413354 表續） 〇
# R1 η R2 741. 2-苯并咪唑基 1 Η 742. 2-苯并哼唑基 1 Η 743. 2-苯并喔也基 1 Η 744. 6-苯并咪唑基 1 Η 745. 6-苯并呤唑基 1 Η 746. 6-苯并嘍唑基-6-苯并嘮唑基 1 Η 747. 2-P奎峻p林基6-苯并崎峻基 1 Η 748. 3-(苯氧基）-6-吡啶基 1 Η 749. 4-(苯基羰基）苯基 1 Η 750. 4-(苯基胺基）苯基 1 Η 751. 環己基氧基苯基 1 Η 752. 4-(3-ρ塞吩基）苯基 1 Η 753. 4-(口比口坐-3-基）苯基 1 Η 754. 4-氯苯基 1 Et02CCH=CH- 755. 4-氯苯基 1 5-Br
86761 -429- 200413354 表8·
# R1 η R2 756. 4-吡啶基 1 Η 757. 4- 口比咬基 1 Η 758. 4-氯苯基 1 6-F 759. 3,4-二氯苯基- 1 6-CH； 760. 4-氟苯基 1 H 761. 3-氯苯基 1 H 762. 3- 苯基 1 H 763. 3-氟基-4-甲氧苯基 1 H 764. 3-氟《基-4-甲基苯基 1 H 765. 4-苯氧基苯基 1 H 766. 3-苯氧基苯基 1 H 767. 4-聯表基 1 H 768. 4-環己基苯基 1 H 769. 2-喹啉基 1 H 770. 3-異喹啉基 1 H 771. 3- η奎p林基 1 H 772. 1-異喹啉基 1 H 773. 5-喹啉基 1 H 774. 5-異喹啉基 1 H 775. 6- ρ奎琳基 1 H 776. 6-異邊p林基 1 H 777. 7-喹啉基 1 H 778. 7-異喹啉基 1 H 86761 -430- 200413354 表8·續 #_ 779. 780. 781. 782. 783. 784. 785. 786. 787. 788. 789· 790. 791. 792. 793. 794. 795. 796. 797. 798. 799. 800. 801. _ 4- p奎淋基 4-異p奎淋基 4- p比淀基 4- tr密淀基 2-喃淀基 6-喊淀基 4- 嗒畊基 5- 嗒畊基 4- 啕哚基 5- 異啕嗓基 5- 哈咬基 6- P奎σ坐TI林基 6- 異峻琳基 4- 啥咬基 5- υ奎也ρ林基 4- 喑啶基 7- 四鼠ρ奎琳基 6- 4丨σ坐基 6-異啕哚基 5- 4丨吐基 5_異啕哚基 6- 苯并ρ塞吩基 6-苯并咬喃基
R2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η
86761 -431 200413354 表8.績
# R1 η R2 802. 5-苯并嘍吩基 1 Η 803. 5-苯并咬喃基 1 Η 804. 2-苯并咪唑基 1 Η 805. 2-苯并呤唑基 1 Η 806. 2_苯并嘍唑基 1 Η 807. 6-苯并咪唑基 1 Η 808. 6-苯并嘮唑基 1 Η 809. 6-苯并嘧嗤基 1 Η 810. 2- p奎峻淋基 1 Η 811. 3-(苯氧基）-6-吡啶基 1 Η 812. 4-(苯基羰基）苯基 1 Η 813. 4-(苯基胺基）苯基 1 Η 814. 4-環己基氧基苯基 1 Η 815. 4-(3-噻吩基）苯基 1 Η 816. 4-(口比也-3-基）苯基 1 Η 817. 3,4-二氯苯基 1 Η 86761 -432 - 200413354 表9·
# R1 η R2 818. 4-氯苯基 1 6-F 819. 3-敦基-4-甲氧苯基 1 Η 820. 4-苯氧基苯基 1 Η 821. 4-聯苯基 1 Η 822. 4-環己基苯基 1 Η 823. 2-喹啉基 1 Η 824. 3-異喹啉基 1 Η 825. 3- p奎琳基 1 Η 86761 -433 - 200413354 實例8%
ΝΆ(第三-丁基）苯基】{2-[(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基甲基)胺基 ](3-吡啶基）}羧醯胺 標題化合物係藉實例25中所述之方法，製自2,3-二氫苯并[b] 呋喃·5-基甲胺。Ms: (ES+) 4〇2 (M+1)+ ; (ES·): 4〇〇 (M-1)- ·對 CmH2外〇2 之計算值：401.21. 實例827
{2-[(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基甲基)胺基](3-被啶基)}-N_[3- (三氟甲基）苯基]羧醯胺 標題化合物係藉實例25中所述之方法，製自2,3-二氫苯并[b] 呋喃-5-基甲胺。MS: (ES+)414(M+1)+ ; (ES-): 412(Μ-1)_· 對(：22：^18?31^3〇2之計算值：413.14. 86761 -434- 200413354 下列化合物（實例828-864)係藉實例25或實例82中所述之方 法合成，除非特別加以描述。 表10. 〇
^R1
N *'6 #_Υ___R1___________ Μ+Η 計算值 375 374.2 375 374.2 411 410.2 387 386.1 361 360.2 828 . -NH(CH2)2-
829 . -NH (CH2) 2~ 83〇· 一NH(CH2)2 - 831. -NH(CK2)2-832 . -NH(CH2)2- 86761 •435 - 200413354 表10.績 〇
R1 # Υ
M+H 計算值 833 . _NH(CH2)2-83 4. -NH (CH2) 2~835 . -NH(CH2)2- 836 . -NH(CH2)2-83 7. -NH(CH2)2-838 . -NH(CH2)2-
cf2cf3
ch3
H3c、ΓΗXT H
457 437 485 . 388 . 485 . 486 456.6 436.4 3 484.7 3 387.5 3 484.6 485.5 86761 -436- 200413354 表10.績
839 · -NH(CH2)2- 840 . -"NH(CH2)2- 841. -NH(CH2)2- 842 · -NH(CH2)2- 843 . -NH(CH2)2- 844 . -NH(CH2)2- 845 . -NH(CH2)2-
586.4 564 580 564 499.2 512.1 846 . -NHCH2-CH(4-嗎福啉基）
cr2cF3 計算值 585.6 563.6 579.6 563 . β 498.7 511.6 497 . β 521.5 86761 -437 - 200413354 表10.績 〇
Y 847. -NH(CH2)2 - 848. -NH(CH2)2- 849. -NH(CH2)2- 850 . -NH (CH2) 2- 851 . - NH(CH2) 852 . · -NH(CH2) 853 . -NH(CK2)
M+H 514 484 438 430 429 計算值 513 . 6 548.6 .1 483.2 437 • 2 429.5 428.6 498.5 86761 -438 - 200413354 表10.績
Ν γ #
Y 854. -NH (CH2) 2-
Μ+Η 計算值 599 598 . β 855. -NK(CH2)2-
471.3 470.7 856 . - nh(ch2)2-
458 457.3 857 · -NH(CH2)2-
418.1 417.2 858 . -NH(CH2)2-
402 401.1 859 . - nh(ch2)2 -
Η 445.9 445.5 860 . - NH(CH2)2- 432.1 431.5 86761 -439 - 200413354 表1(K績 〇
Ν γ 6 ίΜ # Υ R1 M+H 計算值 861 . -ΝΗ (CH2) 2- 862 . _NH(CH2)2-
472.0 471.2
416.3 415.2 8 63· _NH(CH2)2- 864. -NH(CH2)2·-
403.1 402.1 472.1 471.2
86761 -440- 200413354 實例865
2-卿·異丙基一氮四園_3-基τ氧基)_峨以基甲基卜胺基叫 (4_二氟甲基-苯基)_菸鹼醯胺 使2-氟-Ν-(4-三氟曱基-苯基）·菸鹼醯胺（1〇7毫克丨與仏屮異丙 基-一氮四圜·3·基甲氧基）_吡啶冰基]_甲胺（89毫克）及 (95毫克）之溶液溶於IpOH(10毫升）中，並加熱至8〇ec，歷經π 小時。於冷卻至室溫後，將混合物以Et〇Ac (5〇毫升）稀釋， 形成沉殿物，將其過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物藉 石夕膠管柱層析純化（20% 12NNH3/MeOH)/EtOAc)，而得產物， 為淡黃色油。M+H 500.1 ;計算值499.2. 下列化合物（實例866-939)係藉由上述方法合成。 866) N-(4-第二-丁基-苯基）-2-{[2-(1-異丙基-一氮四圜-3-基甲氧 基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺。M+H 488.1 ;計算值 -487.3 867) 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-曱基甲 基-六氩吡啶-4-基）-乙基]-苯基}-菸鹼醯胺。M+H 485.3 ; 計算值484.6. 868) N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-[(2,3-二氫 86761 -441 - 200413354 -苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 457.1 ;計算 值 456.5. 869) 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]-N-[3,3-二甲基-1-(1-Boc-六氫吡啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1H-啕哚各基]-菸鹼醯胺 。M+H 612.6 ;計算值611.8. 870) 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]·Ν-β，3-二甲基小(1-甲基κ氣ρ比咬-4-基甲基）-2,3-二氮-ΙΗ-Θ丨嗓-6-基]-於驗酸 胺。M+H 526.3 ;計算值 525.7. 871) N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-({2-[2-(1-甲基-六氫吡啶冰基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-菸鹼 醯胺。M+H計算值556. 872) 2-({2-[2·(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-乙氧基]-吡啶冰基曱基}· 胺基）-Ν-(3-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺。Μ+Η計算值513. 873) Ν-(4-弟二-丁基-冬基）-2-{[2-乙基ρ比矣-4-基甲基]-胺基}-於 鹼醯胺。 874) Ν-(4-第三-丁基-苯基）-2-({2-[2-(1-甲基·四氫吡咯-2-基）-乙氧 基]-吡啶斗基甲基卜胺基）-菸鹼醯胺。Μ+Η計算值487. 875) 2-({2-[2-(1·甲基-四氫ρ比ρ各-2·基）-乙氧基]-峨淀-4-基甲基卜 胺基）-Ν-(4-五氟乙基-苯基）-菸鹼醯胺。Μ+Η計算值549. 876) Ν-(4-五氟乙基-苯基）-2-{[2-(2-四氫吡咯小基-乙氧基）-峨啶 -4-基甲基]-胺基}-於驗臨胺。Μ+Η計算值535. 877) Ν-(4-第三-丁基-苯基）-2-{[2-(2-四氫吡咯小基-乙氧基 >吡 啶斗基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺。Μ+Η計算值473. 878) Ν-[3-(4-Βοο六氫外1： $ -1-基甲基）-5-三氟(甲基-苯基]-2-[(ρ比咬 86761 -442- 200413354 -4-基曱基）-胺基]-於驗醯胺。Μ+Η 571·4 ;計算值570 3 879) N-[3-(4-Boc-六氫。比ρ井-1-羧基）-5-三說甲基苯基]_2_[(ρ比咬 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。Μ+Η計算值584. 880) N-[3-(4-Boc-六氫吡畊-1-黢基）-5-三氟甲基-苯基]-2_(2-咐咬. 4-基-乙胺基）·菸鹼醯胺。M+H計算值598. 881) N-[3-(4-甲基·六氫吡畊小基甲基）冰五氟乙基·苯基]_2仆比 啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H計算值534. 882) N-[3-(4-Boc-六氫p比口井-1-基甲基）-4•五敦乙基-苯基]_2_[(ρ比淀 -4-基曱基）-胺基]-菸鹼醯胺。Μ+Η 621.4 ;計算值620. 883) 2-{[2-(1-甲基-六氫峨淀-4-基甲氧基）-Ρ比淀冰基甲基]-胺基 }-Ν-(4-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺。 884) Ν-(4-弟二-丁基-苯基）-2-{[2-(1-甲基-六氫ϊτ比淀-4-基甲氧基 )-口比淀-4-基甲基]-胺基卜於驗醯胺。 885) 2-({2-[3_(1-甲基-六氫ρ比矣-4-基）-丙氧基]-π比途-4-基甲基}_ 胺基）-Ν-(4-五氟乙基-苯基）-癸驗酷胺。μ+Η 578.3.計算值 577.2. 886) N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）-2-[(2-甲氧 基-ρ比淀-4-基甲基）-胺基]-於驗醯胺。 887) Ν-[3,3-二甲基小(1-甲基-六氫ρ比咬冰基）·2,3-二氫-1Η-4卜朵_ 6-基]-2-[(2-甲氧基比淀_4_基甲基）-胺基]-於驗酿胺。 Μ+Η 501.2;計算值 500.3. 888) N-(l-Boc-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）-2-[(2-甲氧基-峨 咬-4-基甲基）-胺基]驗酿胺。 889) N-[3,3_二甲基小(l-Boc-六氫外1：咬冰基甲基）-2,3-二氫 86761 -443 - 200413354 嗓-6·基]-2-[(2-曱氧基-峨啶斗基甲基胺基]-菸鹼醯胺。 M+H 601.6;計算值 600.34. 890) N-[3,3-一甲基-1-(1-甲基-六氫p比症-4-基）-2,3-二氫-lH-p引嗓. 6-基]-2-[(p比淀冰基甲基胺基]_芬驗酸胺。 891) N-|>(2-二甲胺基-乙醯基）-3,3_二甲基_2,3_二氫_1KM丨哚冬 基]-2-[(2-甲氧基-吡啶冰基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。 892) N-[l-(2-二甲胺基-乙醯基）_3,3_二甲基-2,3-二氫-1H^?丨哚-6- 基]-2-[(p比淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺。 893) 2-[(2-甲氧基^比啶斗基甲基）-胺基]-N_[3-(l-Boc-六氫吡啶斗 · 基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺。 894) N-[3,3-二甲基小(i-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）-2,3-二氫-1H- 令呆-6-基]·2-[(2-甲氧基4啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。 895) Ν-[3,3-二甲基-1-(2·Β〇〇胺基-乙醯基）-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基 ]-2-[(2-甲氧基—比啶本基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。 896) Ν-[3,3-一 甲基-l-(2-Boc_胺基-乙酸基）-2,3-二氫-1Η-4卜朵-6-基 ]-2-[〇比啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。 897) 2-[(2-甲氧基-外1：啶-4-基甲基）-胺基]-N-[；3-(l-甲基-四氫吡咯-_ 2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺。M+H 516丄 898) 2-[(2-甲氧基4啶-4-基甲基）_胺基;|-N-[3_(1-Boc•六氫吡啶斗 基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺。M+H 5〇L3. · 899) 2-[(2-甲氧基-峨啶斗基甲基）_胺基]-N_[3-(4-Boc·六氫吡畊小 基甲基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺。 900) 2-{[2·(3-嗎福啉-4-基·丙氧基）_吡啶4-基甲基]•胺基}-N-(4-五氟乙基-苯基）-菸鹼醯胺。M+H 566. 86761 -444 - 200413354 901) (S) 2-{[2-〇甲基-四氫峨洛-2-基甲氧基）π比啶_4_基甲基]-胺 基}-Ν-(4-五氟乙基-苯基）_菸鹼醯胺。Μ+Η 536. 902) Ν-(3-第三-丁基-異吟吐-5-基）-2-{[2-(3-嗎福ρ林-4-基-丙氧基）_ π比咬冰基甲基]-胺基卜於驗酸胺。μ+Η 495·計算值494. 903) N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-Η丨哚-6-基）-2-{[2-(3-嗎 福淋-4-基-丙胺基）_吡啶-4-基甲基]-胺基}-菸鹼醯胺。 Μ+Η 558 ;計算值 557. 904) Ν-(4-弟二·丁基-苯基）-2-{[2-(3-嗎福琳-4-基-丙氧基X淀冬 基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺。Μ+Η 504.計算值503. # 905) Ν-(4-弟二-丁基基）-2-{[2-(2_嗎福淋-4-基-乙氧基比淀冰 基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺。Μ+Η 409 ;計算值489. 906) 2-{[2-(2-嗎福琳冬基-乙氧基）-ιι比症-4-基甲基]-胺基}善(4_ 三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺。Μ+Η 502 ;計算值501. 907) 2-{[2-(2-嗎福淋-4-基·乙氧基）-p比咬-4-基甲基]-胺基}-Ν-(3_ 三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺。Μ+Η 502 ;計算值501. 908) 2-{[2-(2-嗎福ρ林-4-基-乙氧基）比淀-4-基甲基]-胺基}善(4- 五氟乙基-苯基）-菸鹼醯胺。Μ+Η ;計算值551. 參 909) Ν-(3-第三·丁基-異嘮唑_5·基）_2-{[2-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）_ 吡啶-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺。Μ+Η481 ;計算值480. 910) N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）-2-{[2-(2-嗎 福ΤΤ林-4-基-乙氧基）比淀-4-基甲基]胺基}-於驗醯胺。 Μ+Η 545 ;計算值 544. 911) N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η·吲哚-6-基）-2-{[2-(1-甲 基-六鼠吨淀-4-基氧基）-ρ比淀-4-基甲基]-胺基}-於驗酸胺。 86761 -445 - 200413354 912) 2-{[2-(l-甲基-六氫，比淀-4-基氧基）_峨矣冰基甲基卜胺基}_ N-(4-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺。 913) 2-{[2-(1-曱基-六氫被啶-4_基氧基）_咐咬冰基甲基]_胺基卜 N-(4-五氟乙基-苯基）-於驗酿胺。 914) 2-{[2-(1-甲基-六氫吡啶冰基氧基）_吡啶冰基甲基]-胺基卜 N-(4-第三-丁基-苯基）-菸鹼醯胺。 915) (R) N-(4-第三-丁基-苯基>2][2-(1_甲基_四氫吡咯1基甲氧 基）-峨咳>4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺。M+H 474;計算值 916) (R) N_[3-(l_Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）_5-三氟甲基_苯基]_2· · [(吡啶-4-基甲基）胺基]-菸鹼醯胺。 917) (R) N-[3-〇甲基-四氫p比洛—2«•基甲氧基）_5_三氟甲基-苯基]_ 2-[(吡啶-4-基甲基）胺基]-菸鹼醯胺。M+H 486;計算值485 5· 918) N-〇(l-甲基-六氫吡啶冰基氧基>5-三氟甲基-苯基]·2-[(吡 淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酸胺。 919) N-[3-(l-甲基-7Τ氫说咬：·4-基甲基）-5-三氟甲基-苯基]_2-心比 啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。 920) N-[4-第三-丁基-3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）·苯基]_2_[( _ 吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 56〇 ;計算值559. 921) N-(3,3-二甲基·2,3-二氫苯并呋喃-6-基）-2-{[2-(1-甲基-六氯 17比淀-4-基甲氧基）?比淀·4·基甲基]胺基}-於驗酿胺。 922) 2-({2-[3-(1-甲基·六氫峨淀-4-基）-丙氧基]-峨咬_4_基甲基卜 胺基）1(4-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺。 923) 2-({2-[3-(1-甲基-六氫吡淀-4-基）-丙氧基]-峨咬-4-基甲基卜 胺基）-Ν-(3-三氟甲基-苯基）·菸鹼醯胺。 86761 •446- 200413354 924) 2-({2-[3-(l-甲基·ττ氲ρ比淀-4-基）-丙氧基]-峨淀_4-基甲基卜 胺基>N-(4-第三-丁基-苯基）_菸鹼醯胺。 925) 2-({2-[3-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-丙氧基]-吡啶_4·基甲基}- 胺基）·Ν_(3-第三-丁基-異嘮唑-5-基）於鹼醯胺。 926) N-(3,3-一 甲基-2,3-二氫-IH-p引嗓-6-基）-2-({2-[3-(1-甲基-六氫 吡呢-4-基）-丙氧基]-吡啶冰基甲基}•胺基）_菸鹼醯胺。 927) 2-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]善(3,9,9-三甲基_2,3,4,4&，9,9&-六氫-1H-3-氮-第-6-基）-於驗酿胺。 928) N-[3,3-二甲基-l-(l-Boc-六氫峨淀-4-基甲基）-2,3-二氫 _1H-吲 哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。 929) N-[3,3-二甲基小(1-甲基-六氫吡啶冰基甲基）-2,3-二氫-1H- 啕嗓-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 485 3 ;計算值484.6. 下列化合物（實例930-937)係藉由上述方法，以k2 C03取代 NaHC03合成。 930) 2-{[2-(l-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基）_吡啶冬基甲基]_胺基 }-N-(4-五氟乙基-苯基）善鹼醯胺。m+H 550.2 ;計算值549.2· 932) N-(l-乙 基-3,3-二甲基-2,3-二氫丨嗓-6-基）-2_{[2-(1-甲 基-六氫吡啶-4-基甲氧基）-吡啶基甲基]-胺基卜菸鹼醯 胺。M+H 543.4 ;計算值 542.3. 933) N-(4-第三·丁基-苯基）-2_{[2-(3-嗎福啉_4·基-丙胺基 >嘧啶-4-基甲基l·胺基卜菸鹼醯胺。M+H 504.3 ;計算值503.6, 934) 2-{[2-(3-嗎福淋-4-基-丙胺基）-喊淀-4-基甲基]-胺基 五氟乙基-苯基）-菸鹼醯胺。M+H 566.3 ;計算值565.55. 86761 -447- 200413354 935) 2-{[2-(3-嗎福琳-4_基-丙胺基）·ρ密岐-4-基甲基]-胺基卜n-(3-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺。M+H 516.0 ;計算值515.5. 936) N-(4-第三-丁基-苯基）-2-({2-[2-(1-甲基-四氩吡咯-2-基）-乙胺 基]-喊矣-4-基甲基}-胺基）-於驗酿胺。m+H計算值487.6. 937) N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-({2-|>(1- 甲基-四氫吡咯-2-基）-乙胺基]•嘧啶-4-基甲基}-胺基）_菸鹼 醯胺。M+H計算值542.69· 下列化合物（實例938-939)係藉由上述方法，以Cs2c〇3取代 NaHC03合成。 _ 938) 2-{[2-(1•甲基-六氫吡啶_4_基甲氧基）-吡啶冰基甲基]-胺基 卜N-[3-(l-曱基-六氫吡啶冰基）·5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯 胺。Μ+Η 597.0 ;計算值 596.7. 939) Ν-(3-第三-丁基-異嘮唑冬基）-2-{[2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基 甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-菸鹼醯胺。μ+Η 479 ;計 算值 478.3.。 下列化合物（實例940-945)係藉由上述方法，以t-BuQH取代 ή)ΟΗ合成。 ❿ 940) N-[3-(l-B〇C—氮四圜-3-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡 啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 558.1·計算值557·6· 941) 2-[(2-甲氧基-外(：啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(l-Boc—氮四圜各 基甲氧基>5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺。m+H 588.1.計算 值 587.2. 942) 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基;μΝ-(2,2,4-三甲基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]嘮畊-6-基）-菸鹼醯胺。]\4+11404.5;計算值403.2· 86761 -448 - 200413354 943) N-(4-乙醯基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6_基）-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 432·1;計算值431.5 944) Ν-(2,2-二甲基各酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[l，4]嘮畊-6-基）-2-[( 叶匕咬-4-基甲基）-胺基]-於驗酸胺。μ+Η 404.5 ;計算值403 2 945) 2-{〇(1-二苯甲基一氮四圜各基氧基）_吡啶_4_基甲基]•胺 基卜N-(4_第三-丁基-苯基）-於驗酿胺。m+H 598·4 ;計算值 597.3. 下列化合物（實例946-993)係藉由上述方法合成，除非特別 加以描述。 946) N-(4,4-二甲基-1-酮基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-[(吡啶-4- 基甲基）-胺基]-於驗酿胺係以MeOH作為溶劑，於n〇°c 下製成。M+H402.3. 947) N-(4-第三-丁基-苯基）-2-({2-[2_(1-甲基-六氫吡啶冰基）-乙氧 基]比淀-4-基甲基卜胺基）_終驗酿胺係以戊醇，於95。〇下 製成。Μ+Η計算值501. 948) Ν-(3-第三-丁基-異呤唑-5-基）-2-({2-[2-(1-甲基-六氫吡啶I 基）-乙乳基]-p比咬-4-基甲基}-胺基）_終驗酸胺係以ρ比咬， 於95°C下製成。M+H計算值492. 949) N-(3-二氣甲基冬基）-2_({2-[2-(1-甲基-六氫峨咬冬基）_乙氧 基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）-菸鹼醯胺係以吡啶，於95。〇下 製成。M+H計算值513. 950) 2-[(2,3-二氫·苯并呋喃-6_基甲基）-胺基]善〇(l_Boc-四氫吡 咯-2_基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基卜菸鹼醯胺係以dieA， 於120°C下製成。M+H 663.4 ;計算值662.6. -449- 86761 200413354 951) (R)N-[3-(2-羥基-3-四氫吡咯小基-丙氧基）-4-五氟乙基-苯 基]比淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺係以ΙρΟΗ作為溶 劑，於135°C下製成。Μ+Η 566·5 ;計算值565.5. 952) (S)N-[3-(2-羥基各四氫吡咯小基-丙氧基）冰五氟乙基-苯 基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺係以Ip〇H作為溶 劑，於135°C下製成。M+H 566.5 ;計算值565.5. 953) N-[4-第三-丁基-3-(1-甲基•六氫吡啶冬基甲氧基苯基]_2-[( 口比淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺係以ΙρΟΗ作為溶劑，於 130°C 下製成。Μ+Η 488.3 ;計算值 487.6. φ 954) N-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]-2-[( 口比淀-4-基甲基）-胺基]-芬驗酸胺係以Ιρ〇Η作為溶劑，於 135°C 下製成。Μ+Η 550.2 ;計算值 549.5. 955) N-[4-五氟乙基-3-(2-六氫吡啶小基-乙氧基）-苯基]-2-[(吡啶· 4-基甲基）-胺基]-於驗醯胺係以ΙρΟΗ作為溶劑，於13〇。〇 下製成。M+H 550.1 ;計算值549.5. 956) N-[4-三氟甲基-3-(2-六氫吡啶-1-基-乙氧基）-苯基]_2-[(吡啶― 4-基甲基）-胺基;h菸鹼醯胺係以Ip〇H作為溶劑，於130°C _ 下製成。M+H486.3 ;計算值485.5. 957) (S)N-[3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）冬五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺係以DIEA，於135°C下 製成。M+H 572.計算值571.6. 958) (R) N-[3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）-4-三氟甲基_苯基]-2-[〇比咬-4-基甲基）-胺基]-|f驗酿胺係以DIEA，於130°C下 製成。M+H 622.計算值621.6. 86761 -450- 200413354 959) (R) N-[3-(l-Boc·四氫吡咯冬基甲氧基）-4_五氟乙基_苯基峰 [〇比淀冰基甲基）-胺基;μ菸鹼醯胺係以diea，於130°C下 製成。M+H 622.4.計算值 621.6. 960) N-(4-第三-丁基-苯基）甲基_六氫吡啶冰基氧基> 口比咬-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺係以吡啶與TEA，於9〇 °C 下製成。M+H 474. 961) N-(3-二氟甲基-尽基）-2-{[2-(1-甲基-六氫p比淀-4-基氧基）-p比 啶-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺係以吡啶與TEA，於9(rc 下製成。M+H 486. Φ 962) N-(3-第三-丁基-異$峻-5·基）_2-{[2-(1-甲基-六b比啶斗基 氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜茶驗醯胺係以吡啶與TEA， 於90°C下製成。M+H465. 963) N-[3-(3-六氫吡啶小基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]_2-[(吡啶-4- 基甲基）-胺基]-於驗酸胺係以峨淀，於90°C下製成。 M+H498 ;計算值497.6. 964) N-[3-(3-嗎福啉冰基-丙基）-5-三氟甲基-苯基]_2_[(吡啶-4-基 甲基）-胺基]-於驗醯胺係於130°C下，在不含溶劑下製成 _ 。M+H 500.計算值 499.2. 965) 2-[(2-甲氧基4啶-4-基甲基）_胺基]-N-〇(l-Boc-六氫吡啶-4-基氧基）-5-三默甲基-苯基]-於驗醯胺係於i3〇°c下，在不 含溶劑下製成。M+H602.對C30H34F3N5〇5i計算值：601.6· 967) N-{4-第三-丁基-3-[2-(l-Boc-六氫ττ比淀-4-基）-乙氧基]-苯基}_ 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺係以DIEA與ΙρΟΗ，於 130°C下製成。M+H574.6. 86761 -451 - 200413354 968) Ν-[4·第三-丁基_3_(1_甲基一氮四圜_3_基甲氧基笨基]^[( 峨咬-4-基曱基）_胺基]_於鹼醯胺係以Ip〇i^DiEA，於⑽ °c 下製成。M+H 546. 969) N-(3,3-二甲基-i，i-二酮基_2,3_二氫-1H-U -苯并问異嘍唑_6_ 基）-2-[〇比哫-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺係於不含溶劑下 ，在130°C下製成。M+H424 ;計算值423. 970) N_[l，l，4,4-四甲基-1，2,3,4-四氫-蕃各基]-2-[(吡啶冰基甲基）· 胺基]-於鹼醯胺係於不含溶劑下，在13〇t下製成。 M+H415 ;計算值414. φ 971) Ν-{4-[1-甲基小(1-甲基-六氫吡啶_4_基 > 乙基]_苯基卜[(峨 哫冰基甲基）-胺基]_菸鹼醯胺係以吡啶製成。m+h 444 . 計算值443.27. 972; 2-[(2-甲氧基比淀-4-基甲基）-胺基]甲基•甲基_ 穴虱p比淀-4-基）-乙基]-苯基}-於驗酿胺係以p比咬與Nafjc〇3 ，於 110°c下製成。MS: 473 (M+H)，對C28H35N502之計算 值-472.6. 973) N-(3,3-一甲基-2,3-二氮-私并吃喃-6-基）-2-[(ρ比淀冰基甲基）-胺基]-於驗醯胺係以ΙρΟΗ，於120°C下製成。Μ+Η 375·對 C27H32N6O之計算值：374. 974) 2-{[2-(3-二甲胺基-丙氧基）比淀-4-基甲基]-胺基}-N-(4-五 氟乙基-苯基）-菸鹼醯胺。M+H 524 ;計算值523.2. 975) N-[3-(l-甲基-六氫吡啶冰基）-5-三氟曱基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 470.4 ;計算值469.21. 976) 2-{[2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基 86761 -452 - 200413354 卜Ν·[3-(1-甲基-六氫峨咬冬基）-5-三氟甲基-苯基]_菸鹼酸 胺。M+H 597.0;計算值 596.31. 977) N-[3-(—氮四圜各基甲氧基>5·三氟甲基_苯基]_2_[(吡啶冰 基甲基）·胺基]-於驗疏胺。Μ+Η 458·1 ;計算值457 2 978) Ν-(3-經基-5-三氟甲基·苯基）-2-[〇比喝：-4-基甲基）-胺基]•於 鹼醯胺。Μ+Η 388.9;計算值388.11. 979) Ν-(2-乙酸基-4,4-一甲基-1，2,3,4-四氫-異啥ρ林_7_基）比咬-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺。M+H 430 ;計算值429 22 980) N-[2-(4-甲氧基-爷基）-4,4-二甲基酮基]，2,3,4_四氫-異口奎 琳-7-基]-2-[(^比咬-4-基甲基）-胺基]-於驗醯胺。m+h 522.3 ; 計算值521.24. 981) Ν·(2-乙醯基-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異p奎p林-7-基）_2-[(唆啦-4-基甲基）-胺基]苯甲醯胺。M+H 479 ;計算值478.24. 982) 2-[(V比咬-4-基甲基）·胺基]-N-[3-(2-四氫p比p各小基-乙氧基）冰 三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺。M+H 486 ;計算值485. 983) 2-{[2-(1-甲基-7T氫外1:淀-4-基甲氧基）-口比淀-4-基甲基]-胺1 }-N-(3-三敦甲基-苯基）-If驗酸胺。M+H 500.5 ;計算值499.5 984) N-[3-(l-Boc-—氮四圜-3-基甲氧基）冰第三-丁基-苯基]-2七 吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 546·計算值545. 985) 2-甲基-2-[4-({2-[(吡啶冰基甲基）-胺基]-吡啶各羰基}•胺基 )-苯基]-丙酸甲酯。M+H 405 ;計算值404· 986) N-(4-第三-丁基-苯基）-2-{[2_(3-嗎福淋·4-基-丙胺基）-tj密喊冰 基甲基]-胺基}_菸鹼醯胺。M+H 504.3 ;計算值503· 987) N-(4-五敦乙基-苯基）-2·{[2-(3-嗎福淋-4-基-丙胺基）密咬冰 86761 -453 - 200413354 基甲基]-胺基卜If驗酿胺。M+H 566.3 ;計算值565. 988) N-(4-三氟甲基-苯基）-2-{[2-(3-嗎福琳-4-基·丙腔基）—密咬冰 基甲基]-胺基卜於驗醯胺。M+H 516.0 ;計算值515. 989) N-(4_第三-丁基-苯基）-2-({2-[2-〇甲基-四氫吡咯1基）-乙胺 基]-喊咬-4-基甲基}-胺基）_於驗醯胺。M+fi 488·4 ;計算值 487. 990) N-(l-乙睦基-3,3-一 甲基-2,3-二氫-1Η-Θ丨嗓-6-基）·2-({2-[2-(1-甲基-四氫说咯-2-基）-乙胺基嘧啶·4·基甲基}_胺基）_菸鹼 醯胺。Μ+Η 543.5 ;計算值542. 991) N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-Η卜果-6_基）-2-(2,3-二氫· 苯并[Μ]二氧陸圜埽各基胺基）_於驗醯胺。Μ+Η 459 3· 992) 2-({2_[2-(1-甲基_四氫吡咯_2_基 >乙胺基]•嘧啶冰基甲基卜 胺基）-Ν-(3·三氟甲基-苯基y菸鹼醯胺。Μ+Η 5〇〇·4 ;計算 值 499. 實例993
Ν-(3,3·二甲基二氫 4Η-4 嗓+基）-2-({2·[2-(1-甲基-六氫吡 t ‘基）-乙氧基卜峨啶冰基甲基}胺基)_菸鹼醯胺 86761 -454- 200413354 使 N_(l-乙酿基-3，：>-一 甲基·2,3·二氫丨嗓-6_基）-2-({2-[2_(l-甲 基-六氫咐淀冰基）-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-胺基）_菸鹼醯胺 (300耄克，實例871)溶於濃HC1 (2〇毫升）與EtOH (2〇毫升）中， 並於70°C下加熱4小時。濃縮混合物，並將殘留物以飽和 NaHC〇3與CH2 (¾稀釋。使有機層以Na2 S〇4脫水乾燥，並濃縮 ，獲得所要之化合物。M+H515·對C30H38N6〇2i計算值：514· 下列化合物（實例995-1009)係藉由上述方法合成，除非特別 加以描述。 995) N-(2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]4 呼-6-基）-2-[(p比咬冰 基甲基）-胺基]-終驗酿胺。M+H390.3 ;計算值389.4. 996) N-(4,4-一甲基-1，2,3,4-四氫·異峻p林·7-基）-2-[(ρ比淀-4-基甲基 )-胺基]-菸鹼醯胺。Μ+Η 388.3. 997) Ν-(3,3-一甲基-2,3-二氫-1Η-叫嗓-6-基）·2-{[2-(1-甲基-六氫！7比 啶-4-基甲氧基）-吡啶-4-基甲基]胺基卜菸鹼醯胺。 M+H50L3 ;計算值 500.3. 998) Ν-(3,3-二甲基·1·六氫 ρ比啶-4-基-2,3-二氫-1Η-吲嗓-6-基）-2_[( 吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺係以1N HC1在醚與二氧 陸圜中，於室溫下製成。M+H 457.2 ;計算值456.7. 999) Ν-(3,3·二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-({2-[2-(1-甲基-四氫 吡咯-2-基）-乙胺基]-嘧啶冰基曱基卜胺基）-菸鹼醯胺。 M+H 計算值 500.65. 1000) N-(3p-一 甲基-2,3-二氮丨嗓-6·基）-2-[(2-甲氧基比咬冰 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 404.3 ;計算值403.2. 1001) N-[3,3-一 甲基氮 p比淀-4-基甲基）-2,3-二氯p朵-6· 86761 -455 - 200413354 基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺係以 EtOAc 中之 HC1 製成。M+H 501.4 ;計算值 500.3. 1002) N-(3,3-二甲基-1-六氫吡啶-4-基-2,3·二氫-1H·-?丨哚各基）-2-[(2-甲氧基-π比咬-4-基甲基）-胺基]驗酸胺。M+H 487.4 ; 計算值486.3. 1003) 2-[(2-甲氧基4比啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(六氬吡啶-4-基甲 氧基）-5-三氟甲基-苯基]菸鹼醯胺係以EtOAc中之HC1製 成。 1004) N-[3,3-二甲基-1-(四氫吡咯-2-基曱基）-2,3-二氫-1H-啕哚各 基]-2-[(2-甲氧基4啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺係以 Et〇Ac中之HC1製成。 1005) 2-[(2·甲氧基4比淀-4-基甲基）-胺基]-Ν·[3-(六氫外b p井-1-基甲 基）-5-三敦甲基"苯基]-芬驗酸胺係以EtOAc中之HC1製成 。M+H501.3· 1006) Ν-(3,3·二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-{[2-(2-嗎福啉-4-基- 乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺。Μ+Ή 5〇3 ;計 算值502. 1007) Ν-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲嗓-6-基甲基-六氫吡 啶-4-基氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基}-菸鹼醯胺。Μ+Η 529. 1008) Ν-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）·2-{[2-(2-嗎福啉-4-基-丙胺基）-吡啶-4-基甲基]•胺基}-菸鹼醯胺。Μ+Η 516 ;計 算值515. 1009) Ν-(3,3-二曱基-2,3-二氫·1Ιϋ 嗓冬基）-2-({2-[2-(1-甲基-四氫 吡咯-2-基）-乙胺基]-嘧啶斗基甲基卜胺基）-菸鹼醯胺。 86761 -456- 200413354 M+H501·4;計算值5〇〇. 實例1010
N-(4-五氟乙基-苯基)-2-[(嘧啶-4-基甲基)-胺基卜菸鹼醯胺 A 2-胺基·Ν-(4-五氟乙基-苯基）-於驗酿胺（18〇毫克）、(4〇 毫克）及嘧啶斗羧醛在DMSO中之溶液（1〇毫升），於6〇艺下攪 拌6小時。以NaBH4 (200毫克）處理，並在室溫下揽拌2小時。 MS (ES+) : 566·3 (M+H)+ ;對 C2 6 H2 8 F5 N7 02 之計算值-565. 實例1011
2-{[2_(—氮四圜-3-基氧基)-吡啶基甲基卜胺基}_N第三_ 丁基-苯基）菸鹼醯胺 將2-{[2-(1-二苯甲基-一氮四圜-3·基氧基）-ττ比咬冰基甲基]-胺 基}-Ν-(4-第三-丁基-苯基 >菸鹼醯胺（21〇毫克）於回流下，與 Et3SiH(5毫升）及TFA(15毫升），一起加熱9小時。使混合物 濃縮，然後以CH2 (¾ (50毫升）稀釋，並以飽和NaHC〇3 (5〇毫升） 86761 -457- 200413354 及鹽水（30毫升）洗 化（10%Me〇H/2MNH3，90%EtOAc)，而得產物， 于座物，為黃色固體 M+H432·5·對 C25H29N5〇2之計算值·· 4312. 實例1012
孔咏’並藉矽膠層析 N_(2,3,3-三甲基从二嗣基分二氫_脱λ，_苯并问異4咬各基 2_[(峨啶·4-基甲基）胺基卜苯甲醯胺 使Ν-(3,3-二甲基二酮基-2,3-二氫]η·! λ，_苯并问異嘍唑各 基）-2-[(吡啶斗基甲基y胺基]苯甲醯胺（11〇毫克）溶於dmf中， 並添加NaH(30毫克）。將混合物攪拌15分鐘，然後添加Mel(i8 微升），並攪拌10分鐘。使溶劑蒸發，並藉預備之TLc純化（10 % MeOH/EtOAc)，獲得產物。M+H438 ;對 C22H23N503S 之計算 值：437丄 下列化合物（實例1〇13-1014)係藉由上述方法合成，除非特 別加以描述。 1013) N-[3,3-二甲基-i，i-二酮基-2-(2-六氫吡啶-1-基-乙基）-2,3-二 氫-1H-1 λ’-苯并[d]異嘧唑-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。M+H 535;對C28H34N6〇3S之計算值：534. 1014) N-[2-(2-二甲胺基-乙基）-3,3-二甲基-1，1-二酮基·2,3-二氫-1H-1 λ’-苯并[d]異嘍唑-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基:1-菸鹼醯 86761 -458 - 200413354 胺。M+H 495 ;計算值494. 實例1015
2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-胺基】-N_(l-Boc-4,4 1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基)-菸鹼醯胺 MS : M+H529.4.對(：311136队〇4之計算值-528.3. 實例1016 二甲基-
2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-胺基]-N-(4,4-二甲基 -異〃奎淋-7-基)-於驗酿胺 MS : M+H 429.2·對 C2 6 H2 8 N4 〇2 之計算值-428.2· 實例1017
86761 -459- 200413354 2-[(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-胺基】-N-[4-五氟乙基-3-(四氫吡咯-2-基甲氧基)-苯基】-菸鹼醯胺 MS : Μ+Η 663·4·對 c2 8 H27 F5 N4 〇3 之計算值-662·3· 實例1018
(3’甲基’3 一氳-1Η-吲噪-6-基)-2-[(四氫·喊喃基甲基) 胺基]_菸鹼醯胺 MS : Μ+Η381.3.對 r χτ 、 42Η28Ν4〇2之計算值-380·5. 實例1019
N_(l-乙醯基-3,3- 甲基二氫-1Η-吲哚4基四氫-喊喃冰 MS ： M+H 430. & Τ基)_胺基卜菸鹼醯胺 、士 C2 4 Η3 〇〇3 之計算值 _ 422·5. 86761 -460- 200413354 實例l〇2〇
N_(4-五氟乙基·苯基)-2-[(四氫-喊喃-4-基甲基)-胺基卜菸鹼醯胺 MS : M+H 432.2.對 C2 〇 H2 〇 F5 N3 02 之計算值 _ 429·387· 實例i(m F ^
N-(3-((2-(l-四氫吡咯基）乙基）氧基)-4-(三氟曱基）苯基）-2_α4_ 喳啉基曱基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 MS: M+H-536.7;對（：291128?3^02之計算值-535.567· 實例1022
86761 -461- 200413354 N-(l_乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫_1H-弓丨嗓冬基卜2-((4·喊淀基甲基） 胺基)-3-吨啶叛醯胺 MS: M+H417.1;對 C23H24N602之計算值-416·483· 實例1023
Ν-(3,3-二甲基_2,3_二氫_1Η-嘀哚_6_基)-2_((4_喹啉基甲基)胺基)-3_ 吡啶羧醯胺 MS : Μ+Η 424.5 ;對 C26H2 5Ν5 Ο 之計算值 _ 423.517. 實例1024
2-((4-嘧啶基甲基）胺基)-Ν-(3-((2-(1-四氫吡咯基）乙基）氧基）-4_(三氟甲基）苯基)_3-峨啶羧醯胺 MS: Μ+Η487·2;對 c24H25F3N602之計算值-486.496. 86761 -462- 200413354 實例1025
f^F
N-(3-((((2S)-l-甲基-2-构氫吡咯基）甲基）氧基)_&(三氟曱基)苯基)_ 2_((4_’啶基甲基)胺基)_3”比啶羧醯胺 MS : Μ+Η 487·2 ;對 c24H2 5 F3 N6 02 -之計算值 486.495. _ 實例1026
F P
N-(3-((3-〜氮四圜基甲基）氧基)斗(五氟乙基）苯基 > 參 2_((4-嘧啶基甲基）胺基)_3_吡啶羧醯胺 M+H 5〇9·4 ;對 C2 3 H2 i F5 N6 〇2 之計算值-508.449. 實例1027
86761 -463 - 200413354 N-(4_(1-甲基-Hi-甲基-4-六氫吡啶基）乙基）苯基）-2_((4_嘧啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺 Μ+Η445·6;對 C26H32N60之計算值-444.58 實例1028
N_(4-(l-甲基-1·(1-甲基-4_六氫吡啶基）乙基）苯基）_ 2-((4-峻啉基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 M+H494.5 ;對 C31H35N50 之計算值-493.651. 實例1029
N-(3,3c甲基-2,3_二氫-1Η-Θ丨嗓基)_2_((4-喊邊基甲基)胺基)各 吡啶瘦醯胺 M+H 375.6 ;對 C2 丨 H22N6 0 之計算值-374,446. 86761 •464· 200413354 實例1030
N-(1-(N，N-二甲基甘胺醯基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H4丨哚-6-基）-2-((4-4啉基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺 M+H509.5 ;對 €3。1132：^6〇2之計算值-508.623· 實例1031
N-(3-((2-((甲磺醯基)胺基）乙基）氧基)-4-(五氟乙基）苯基)-2-((4-吡啶基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 M+H560 ;對-C23H22F5N504S 之計算值- 559.514. 實例1032
86761 -465 - 200413354 Ν·(3-((2-((甲磺醯基)胺基）乙基）氧基）-4-(三氟甲基)苯基)-2-((4-峨啶基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 M+H 510.2 ;對 C22H22F3N504S之計算值-509.507. 實例1033
/卜 2-(((2-(甲胺基啶基）甲基)胺基)-N-(3-((2-((甲磺醯基)胺基） 乙基）氧基)-4-(三氣甲基）苯基)-3-〃比淀叛酿胺 M+H 539.9 ;對 C2 2 H2 4 F3 N7 04 S 之計算值· 539.537.
N_(2_網基-3,3_雙（三氟曱基)-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2_((4π比啶基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 M+H495.9 ;對c22h15F6N502之計算值-495.382. 86761 -466- 200413354
實例1035 _ F
2_(((2-(甲胺基）-4-吡啶基）甲基）胺基）-N_(2-酮基-3乂雙（三氟甲基)-2,3-二氫_1H-啕哚-6-基）各吡啶羧醯胺 M+H 525.1 ;對 C23H18F6N602之計算值-524.423. 實例1036
2-(((2-(甲胺基)-4-嘧啶基）甲基)胺基）-N-(2-嗣基-3}雙（三氟甲基)-2,3-二氮丨嗓-6_基）·3-ρ比途竣酿胺 Μ+Η526.1 ;對 C22H17F6N7〇2之計算值-525.411 86761 -467- 200413354 實例1037
F
2-(((2-(甲氧基)-4-p比啶基）甲基)胺基)-N-(2-酮基-3}雙（三氟甲基)- 2,3·二氫-1H-弓丨嗓_6_基比淀羧醯胺 _ M+H 526.1 ;對 C23H17F6N503 之計算值 525.407. 實例1038
N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫_7_異喹啉基)-2-(((2-(甲胺基)-4-嘧啶基）® 甲基)胺基)-3-吡啶羧醯胺 M+H 418 ;對 C23H27N70 之計算值 417.514· 實例1039
86761 -468- 200413354 N-(1-(N，N-二甲基甘胺醯基)-3,3-二甲基_2义二氫啕哚冬基>2_ (((2·(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基）胺基)各吡啶叛醯胺 Μ+Η 489·3 ;對 C26H32N802 之計算值-488 593 實例1040
Ν-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-W 嗓-6-基)-2-(((2-(甲胺基)-4_喊咬基） 甲基)胺基)_3_峨嗓叛醯胺 M+H 404.2 ;對 C22H25N70 之計算值-403.488. 實例1041
2·(((2_(甲胺基)冬喊啶基）甲基)胺基)-N-(2,4,4-三甲基4,2,3,4_四氣 7-異峻淋基)比淀致酿胺 M+H 432.3 ;對 C24H29N70 之計算值-431,541. 86761 -469- 200413354 實例1042
2_(((6-(甲胺基）-4_嘧啶基）甲基)胺基)-N-(4-(l-甲基-1-(1-甲基-4-
六氫吡啶基）乙基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 H M+H 474.4 ;對 C27H35N70 之計算值-473.621. 實例1043
N 2_(((2-(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基)胺基）-Ν_(4-(1-甲基小(1-甲基_4-六氫吡啶基）乙基）苯基）-3-吡啶羧醯胺 M+H 474.1 ;對 C27H35N70 之計算值-473.621· 86761 -470- 200413354 實例l〇44
2-(((2-(甲胺基)-4_嘧啶基）甲基)胺基)-N-(3-((((2R)小甲基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺 M+H 516.4 ;對 C25H28F3N702 之計算值-515.537· 實例1045
Ν·(1_ 乙醯基-3,3-二甲基 _2,3_二氫·1Η-嘀哚-6-基）-2-(((2-(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基)胺基)-3-吡啶羧醯胺 M+H 446.4 ;對 C24H27N702 之計算值-445.524. 86761 -471 - 200413354 實例1046
N-(l-乙醯基-3,3·二甲基 _2,3_二氫·1Η-吲哚-6-基）-2-(((2_(甲氧基)-4-嘧啶基）甲基)胺基)_3_吡啶羧醯胺 M+H 447.0 ;對 C24H26N603 之計算值-446.508. 實例1047
2-(((2-(甲氧基H-喊啶基）甲基)胺基)-N-(3-((((2S)-l-甲基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基)-5·(三氟甲基）苯基）各吡啶羧醯胺 M+H 517.7 ;對 C25H27F3N603 之計算值-516.521. 實例1048
86761 -472- 200413354 2_(((2-((2_((2R，S)-l-甲基-2-四氫吡咯基）乙基）胺基）·4-嘧啶基）甲基） 胺基)-N-(3-(三氟甲基）苯基）各吡啶羧醯胺 M+H 500.4 ;對 C25H28F3N70 之計算值-499.538· 實例1049
2-[(2_胺基_吡啶斗基甲基)-胺基】甲基小(5-甲基_[13,4】 吟二唑-2-基）-乙基]•苯基卜菸鹼醯胺 MS : 444 (M+1)對 C24H26N702 之計算值-443.21· 實例1050
2-[(2,3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-胺基]-Ν-{4-[1-甲基-1-(5-甲基-[1，3,4]口号二峻-2-基)_乙基]-苯基}，於驗酿胺 MS : 470 (M+1)對 C27H28N503 之計算值-469.21. 86761 -473 - 200413354 實例1051
2-[(2-甲胺基-吡啶-4-基甲基）-胺基】-Ν-{4·[1-甲基_1_(5_甲基-[U，4] 嘮二唑-2-基）-乙基】·苯基卜菸鹼醯胺 MS : 458 (M+1)對 C25H28N702 之計算值-458.22. _ 實例1052
2-(((2-(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基)胺基）-Ν_(4_(1-甲基小(5-甲基-1，3,4-嘮二唑-2-基）乙基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 MS ·· 459 (M+1)對 C24H27N802 之計算值-459·22· 實例1053
86761 -474- 200413354 N-(4-(l-甲基小(5-甲基-1，3,4-嘮二唑-2-基）乙基）苯基)-2-((本 嘧啶基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 MS : 430 (M+1)對 C23H24N702 之計算值-429.19· 實例1054
2-(((2_(甲胺基)-4-吡啶基）甲基)胺基）-Ν-(4-(1-甲基小(4-嘧啶基） 乙基）苯基）-3-吡啶羧醯胺 MS : 454 (M+1)對 C26H28N70 之計算值-454.23. 實例1055
2-[(2-甲胺基-嘧啶-4-基甲基）-胺基】-N-{4_[1-甲基-1·(2Η-吡唑-3-基）- 乙基】-苯基卜菸鹼醯胺 MS : 443 (Μ+1)對 C24H26N80 之計算值-442.22. 86761 -475 - 200413354 實例1056
N-(3-((((2R)_l_甲基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基)_4·(三氟甲基)苯基)-2-((6-4啉基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 C29H28F3N502-535.567 ； M+H - 536.2. 實例1057
F F
N-(3-((((2R)-l-曱基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基)-5-(三氟曱基)苯基)- 2-((6-4啉基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 C29H28F3N502 - 535.567 ； M+H- 536.2. 實例1058
86761 -476- 200413354 N-(3,3-二甲基-1-(甲磺醯基)-2,3-二氫 _1H-峭哚-6-基)-2-(((2-(甲胺基）-4-吡啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺 對 C24H28N603S 之計算值-480.59 ; M+H 481.2. 實例1059
2-(((2-胺基-4-被啶基）甲基)胺基)-N-(3,3-二甲基-1-(甲磺醯基)_2,3_ 二氮-lH-i丨嗓-6-基比淀叛酿胺 對 C23H26N603S 之計算值-466.563 ; M+H 467·l· 實 例 1060
N-(3,3-二甲基-H 甲磺醯基)-2,3-二氫-1H-嘀哚-6-基）-2-(((2-(甲胺基)-4-嘧啶基）甲基)胺基)-3-吡啶羧醯胺 對 C23H27N703S 之計算值-481.578 ; M+H 482.2. 86761 -477- 200413354 實例1061
Ν_(4,4·二甲基-1，2,3,4-四氫-7-異喹啉基）-2-((6-喹啉基甲基）胺基）- 3-说啶叛醯胺 對 C27H27N50 之計算值-437.544 ; M+H 438_4· 實例1062
(2S)-2-(((2-(l，l·二甲基乙基)-5-(((2_(((2-(甲氧基)-4-吡啶基）甲基） 胺基)-3-吡啶基）羰基)胺基）苯基）氧基）甲基）-1-四氫吡咯羧酸 1,1-二甲基乙酯 對 C33H43N505 之計算值-589.733 ; M+H 590.6, M-BOC 490.7· 86761 -478 - 200413354
實例1063 F
2-((6-峻啉基甲基)胺基)-N-(3-((四氫-2-呋喃基甲基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺 對 C28H25F3N403 之計算值-522.524 ; M+H 523丄 實例1064
N-(4-(l，l-二甲基乙基)-3-((N，N-二甲基甘胺醯基)胺基）苯基)-2-((卜 喹啉基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 對 C30H34N6O2 之計算值-510.639 ; M+H 511.2. 86761 -479 - 200413354 實例1065
2-((6_p奎淋基甲基）胺基)_N_(3-((3R)-四氫-3-唉喃基氧基)一5_ (二氣甲基）苯基)-3^比症叛酿胺 對 C27H23F3N403 之計算值-508.498 ; M+H 509.1. 實例1066
F
N-(2·酮基-3,3-雙（三氟甲基)_2,3_二氫-1H-吲嗓-6-基H-((卜 嗅琳基甲基)胺基)-3-吡啶羧醯胺 對 C26H17F6N502 之計算值 _ 545.441 ; M+H 546丄 86761 -480- 200413354 實例1067
N-(4-(l，l-二甲基乙基haps):四氫吡咯基甲基）氧基）苯基)-2-(((2-(甲氧基)-4_峨啶基）甲基）胺基)各吡啶羧醯胺 對 C28H35N503 之計算值-489.616 ; Μ+Η 490·6· 實例1068
η Ν-(3,3-二曱基-1-(甲績酿基)_2,3_二氮-1Η-ρ5丨嗓-6-基）-2_((4«· 吡啶基甲基）胺基)-3<比啶羧醯胺 對 C23H25N503S 之計算值· 451.548 ; Μ+Η 452.3· 實例1069
86761 -481 - 200413354 1_甲基_5_[(峨啶_4-基甲基）-胺基】-1H-吡唑-4-羧酸（4· 第三·丁基-苯基)-酿胺 將5-氯基小甲基-1H·吡唑-4-叛酸（4-第三-丁基-苯基）-醯胺（530 毫克’ 1·80毫莫耳）與粉末狀40% KF/氧化鋁（1.04克，有效6.0 毫莫耳KF)合併，並以Ιρ〇Η (6毫升）處理。添加4-(胺基甲基） 吨淀（3.9克，36毫莫耳）。使反應容器之頭部空間以氬滌氣 ’並密封反應容器。然後，將反應物加熱至160°C過夜，並 攪拌。使反應物冷卻至室溫，並於真空下過濾，以新Ip〇H 洗滌經收集之固體。在減壓下濃縮濾液，並使已回收之物 質溶離，經過17 X 2·5公分矽膠管柱，以14 : 7 : 7 : 1與7 ·· 7 : 7 : 1己烷：MTBE : CH2C12 : MeOH階層梯度液，獲得1-甲基-5-[( p比啶-4-基甲基）-胺基]_1H_吡唑斗羧酸（4_第三_丁基-苯基）_醯胺 ，為白色泡沫狀固體。MS ·· 364(M+1).對C21H25N50之計算值 -363.46. 實例1070
h甲基-S_[(峨啶_4-基甲基)-胺基]-1H-吡唑-4_羧酸[3-(四氫吡咯-2-基甲氧基)-5-三氟曱基-苯基]-醯胺 化合物係以類似如上述之方式製成。Ms ·· 475 (M+1). 對 C23H25F3N6〇2之計算值-474.48. 86761 -482- 200413354 實例1071
/〇 N-(4-(l，l-二甲基乙基)-3-((N，N-二甲基甘胺醯基)胺基）苯基)-2-(((2_ (甲氧基)-4-破啶基）甲基)胺基)-3-吡啶羧醯胺 _ 對 C27H34N603 之計算值-490.605 ; M+H 491. 實例1072
N-(4-(l，l-二甲基乙基)-3-((N，N-二甲基甘胺醯基)胺基）苯基)-2-((4« 喳啉基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 對 C30H34N6O2 之計算值-510.639 ; M+H 511. 86761 -483 - 200413354 實例1073
N-(4-(l，l-二曱基乙基)-3-((N，N-二甲基甘胺醯基)胺基）苯基)-2-((4^ 嘧啶基甲基)胺基)-3-吡啶羧醯胺 對 C25H31N702 之計算值-461.567 ; M+H 462· 實例1074
N-(4_(l，l-二甲基乙基)·3-((Ν，Ν-二甲基甘胺醯基)胺基）苯基)-2-(((2-(甲氧基)-4-嘧啶基）甲基)胺基)-3-吡啶羧醯胺 對 C26H33N703 之計算值· 491.593 ; M+H 492. 實例1075 86761
-484 200413354 N-(4_(l，l-二甲基乙基）-3-((1-四氫吡咯基乙醯基）胺基）苯基）-2-((4^ p奎淋基甲基）腔基）-3-p比淀瘦酿胺 對 C32H36N602 之計算值-536.676 ; M+H 537. 實例1076
N-(4-(l，l-二甲基乙基)-3_((1-四氫吡咯基乙醯基）胺基）苯基）-2-(((2-(甲氧基)-4-吡啶基）甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 對 C29H36N603 之計算值-516.642 ; M+H 517. 實例1077
N-(4-(l，l-二甲基乙基)-3-((N，N-二甲基甘胺醯基)胺基）苯基）-2-(((2-(甲胺基)-4-嘧啶基）甲基)胺基)-3-吡啶羧醯胺 對 C26H34N802 之計算值-490.609 ; M+H 491. 86761 -485 - 200413354 實例1078
、/0 N-(3-((3R)-四氫-3_呋喃基氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-2_((四氫-2H-哌喃斗基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺 C23H26F3N304 - 465.469 ； M+H466. 實例1079
2-(((2-(甲氧基)-4_吡啶基）甲基)胺基)-N-(3-(((2S)-四氫-2_ 呋喃基甲基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基）·3-吡啶羧醯胺 2-(((2-(甲氧基)_4_吡啶基）曱基)胺基)-N-(3-(((2R)-四氫-2-呋喃基甲基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基)_3_吡啶羧醯胺 C25H25F3N404 - 502.49 ； M+H 503? M+Na 525 86761 -486- 200413354 實例1080
2_(((2_(甲胺基）-4-吡啶基）甲基）胺基）-N-(3-(((2S)-四氫-2_ 呋喃基甲基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺 2-(((2-(甲胺基)-4·吡啶基）甲基)胺基）-N-(3-(((2R)-四氫-2-呋喃基甲基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 C25H26F3N503 - 501.506 ; M+H 502, M+Na 524. 實例1081
2-(((2-(曱胺基)_4_嘧啶基）甲基)胺基)-N-(3_(((2S)-四氫-2-呋喃基甲基）氧基)-5-(三氟乙基）苯基）-3-吡啶羧醯胺 2-(((2-(甲胺基)-4_嘧啶基）甲基)胺基)-N-(3_(((2R)·四氫_2· 86761 •487- 200413354 呋喃基甲基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺 C24H25F3N603 - 502.494 ; M+H 503, M+Na 525. 實例1082
2-(((2_(甲氧基）-4-吡啶基）甲基）胺基）-N_(3-((3R)_®氫-3_ 呋喃基氧基）-5-(三氟甲基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 C24H23F3N404 - 488.464 ； M+H 4895 M+Na 511. 實例1083
2-(((2-(甲胺基)-4-峨啶基）甲基）胺基）-N_(3-((3R)-W氫-3_ 呋喃基氧基)-5-(三氟甲基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 C24H24F3N503 - 487.48 ； M+H488. 86761 -488 - 200413354 實例1084
2-(((2-(甲胺基)-4-嘧啶基）甲基）胺基）-N-(3-((3R)_四氫-3_ 呋喃基氧基)-5-(三氟甲基）苯基)-3-吡啶羧醯胺
C23H23F3N603 - 488.468 ； M+H 489. 實例1085
N-(3-((((2R)-l-乙醯基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）-5_(三氟甲基) 苯基)-2-(((2-(甲胺基)-4-嘧啶基）甲基）胺基）·3_吡啶羧醯胺 C26H28F3N703 - 543.547 ； Μ+Η 544. 實例1086
又,'·〇
86761 -489 - 200413354 3-(((2-((4-嘧啶基甲基)胺基)-3-吡啶基）羰基）胺基)-5-(三氟甲基) 苯基胺基甲酸（3S)_四氫-3_呋喃酯 C23H21F3N604-502.451 ; M+H 503, M+Na 525. 實例1087
N-(3-((2-((甲磺醯基)胺基）乙基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基)-2-((4-嘧啶基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 C21H21F3N604S - 510.495 ; M+H 511，M+Na 533. 實例1088
人〇
3-(((2-((4-吡啶基甲基）胺基)-3-吡啶基）羰基）胺基）-5-(三氟甲基) 苯基胺基甲酸(3S)_四氫-3-呋喃酯 C24H22F3N504-501.463 ； M+H 5015 M+Na 524. 86761 -490- 200413354 實例1089
3-(((2-(((2-(甲胺基)-4-喊啶基）甲基)胺基)-3-峨啶基)羰基)胺基)-5· (三氟甲基）苯基胺基甲酸(3S)-四氫-3-呋喃酯 C24H24F3N704 - 531.493 ; Μ+Η 532, M+Na 554. 實例1090
N-(3-((2-((曱磺醯基)胺基）乙基）氧基)-5-(三氟曱基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 C22H22F3N504S - 509.507 ； M+H 510? M+Na 532. 實例1091
86761 -491 - 200413354 2-(((2-(甲胺基)-4-嘧啶基）甲基)胺基)-N-(3-((2-((甲磺醯基)胺基） 乙基）氧基）-5-(三氟乙基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 C22H24F3N704S - 539.537 ； M+H 540, M+Na 562. 實例1092
2-(((2-(甲氧基H-吡啶基）甲基)胺基)-N-(3-((甲磺醯基)胺基）_5_ (三氟甲基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 C21H20F3N5O4S - 495.48 ； M+H 496. 實例1093
2-(((2-(甲胺基)-4-者啶基）甲基)胺基)-Ν-(3·((甲磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 C20H20F3N703S - 495.484 ; M+H 496, M+Na 518. 86761 -492- 200413354 實例1094
2-(((2-(甲胺基)-4-吡啶基）甲基)胺基）-N-(3_((甲磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺 C21H21F3N603S - 494.496 ； M+H 495 實例1095
N-(3-((甲磺醯基)胺基)-5-(三氟甲基）苯基)-2-((4-吡啶基甲基） 胺基）-3-说啶羧醯胺 MS ： C2 〇 Hi 8 F3 Ns 〇3 S - 465.454 ； M+H 466 實例1096
86761 -493 - 200413354 N-(3_((((2S)_1-(1-甲基乙基)_2_四氫吡咯基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基)-2-((4-吡啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺 MS： C27H30F3N5O2-513.561 ； M+H514. 實例1097
Ν-{4-[1-甲基-1_(1-甲基-六氫吡啶_4·基)-乙基】·苯基}·2-[(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-胺基】-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 460 (Μ+Η)·對 C2 7 Η3 3 Ν5 02 之計算值-459·58
ΝΗ 實例1098 4-{1_甲基_1-[4-({2_[(ι»比症-4_基甲基)-胺基卜比淀-3-羰基}-胺基）· 苯基】-乙基}_3,6_二氫-2Η-吡啶4_幾酸乙酯 MS : (ES+) 500 (Μ+Η).對 C2 9 Η3 3 Ν5 03 之計算值-499.60 實例1099
-494- 86761 200413354 Ν-[3,3·一甲基-1-(1•氣基-τ»比淀-4-基甲基)-2,3-二氫-1Η叫丨嗓各基]· 2-[(p比淀-4-基甲基)_胺基】-於驗酿胺 此化合物係如前文所述，經由N-(3,3-二甲基-2A二氮_1H_4 % -6-基）-2-[(p比咬-4-基甲基）-胺基]-知驗酿胺與1-氧基〜比淀冰叛 甲趁之標準還原胺化條件製成。MS: (ES+) 481 (M+H)·對C28h28N6〇2 之計算值· 480.56. 實例1100
N [3,〇 —甲基+(1-氧基比淀-4-幾基)-23-二氫-lH-ej嗓冬基卜2-[( 峨淀-4-基甲基）-胺基】·於驗醯胺 於N-(3,3-一甲基_2,3-二氬·1Η-吲哚-6-基）-2-[〇比啶冰基甲基）-胺 基]-菸鹼醯胺（374毫克，！毫莫耳）在DCM(2〇毫升）與DMF(i〇 毫升）混合物中之溶液内，添加EDC(4〇〇毫克，2毫莫耳）、H〇Bt乙 (8〇毛克）及DIEA (0.5耄升）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜 。在真空中移除溶劑後，使殘留物懸浮於水中。使混合物 音振5分鐘’並於過輕，得到沉殿物。將濾、餅以水洗絡， 然後’於真空烘箱中’在室溫下乾燥。接著，丨已乾燥之 固體於碎膠上’經由預備之TLC純化（DCM: EtOH: TEA=100: 3· 6) ’而得所要之產物。MS: (es+)495 (贿)對&811满〇3 之計算值-494.54. 86761 -495 - 200413354 實例1101
2-[(2-甲胺基-吡啶_4_基甲基)·胺基】-Ν-{4-[1-甲基-1-(1-甲基· 六氮〃比淀-4-基)-乙基】-苯基}-茶驗酿胺 MS : (ES+) 473 (M+H).對 C2 8 H3 6 Ν6 Ο 之計算值 _ 472.63 實例1102
2-[(2-胺基_吡啶斗基甲基)-胺基]-Ν-{4-[1-甲基小(1_甲基-六氫吡啶-4-基)-乙基】-苯基卜菸鹼醯胺 MS : (ES+) 459 (M+H)·對 C2 7 H3 4 N6 0 之計算值-458.60 實例1103
86761 -496- 200413354 N-(l-乙酿基-3,3-二甲基-2,3·二氫·1Η^5丨哚冬基）士[(2-甲胺基 吡啶-4-基甲基）-胺基】_於鹼醯胺 MS : (ES+) 445 (M+H).對 C2 5 H2 8 N6 02 之計算值.444 53 實例1104
N-(3,3-二甲基 _2,3_二氫-1H-啕嗓-6_基）_2·[(2-甲胺基-ir比咬-4- 基甲基)-胺基]_菸鹼醯胺 MS : (ES+) 403 (M+H)·對 C2 3 H2 6 Ν6 Ο 之計算值 _ 402.49 實例1105
2-[(2·曱胺基·嘧啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基_1-(1_甲基-六氳外b淀-4_基）-乙基]-苯基}-於驗酿胺 MS : (ES+) 474 (M+H).對 C2 7 H3 5 N7 0 之計算值-473·61 86761 -497 - 200413354 實例1106
【1，2-二氫·6-({2_[(2-甲胺基‘啶斗基甲基)-胺基】_吡啶各羰基卜 胺基)-3_螺-Γ-環丙基-1H_吲哚】小胺基甲酸乙酯 MS : (ES+) 473 (M+H)·對 C2 6 H2 8 N6 03 之計算值-472.54 實例11〇7
N-(l,2-一風味_3-螺-1’-環丙燒_6-基）-2-[(2-甲胺基p比淀-4- 基甲基)-胺基]_菸鹼醯胺 使[1，2-二氫各((2-[(2-甲胺基-峨啶-4-基甲基）-胺基]-吡啶-3-羰基 卜胺基）-3-螺-1，·環丙基-1H-吲哚]-1-胺基甲酸乙酯（70毫克）在 EtOH (1毫升）中，與Na〇H水溶液（2Ν，ο』毫升）及無水肼（〇·2 毫升）之懸浮液，於Smith合成器中，在l〇〇°C下，微波30分鐘 。於冷卻至室溫後，過濾混合物，而得白色結晶性固體，為 所要之產物。MS: (ES+)401 (M+H).對 C23H24N60 之計算值 _4〇〇.48 86761 -498 - 200413354 實例1108
[1，2-二氫-6-({2-【(2-甲胺基-喊度-4_基甲基)-胺基】比咬-3-談基}-胺基）-3-螺-Γ_環丙基-1H-崎哚】小胺基甲酸乙酯 MS : (ES+) 474 (Μ+Η)·對 C2 5 H2 7 Ν7 03 之計算值-473.53 實例1109
於驗酿胺 Ν-(4,4-二甲基_1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基)-2_((吡啶_4_基曱基）_胺基]- 將Ν-(4,4-二甲基-ΐ,2,3,4-四氫-π奎U-基）-2-敦-於鹼醯胺（0.26克 ，0.87毫莫耳）、4-(胺基甲基）(〇·27毫升，2.61毫莫耳）及NaHC03 (〇·15克’ 1.74耄莫耳）在ι·5毫升2-丙醇中之混合物，於85°C下 ，攪拌24小時，並過濾。濃縮濾液，並使殘留物藉急驟式 管柱層析純化（在(3¾¾中之2% MeOH)。獲得標題化合物， 為灰白色固體。MS (ES+) ·· 388.0 (M+H)'對C23H25N5〇之計算 值-387.48. 86761 -499- 200413354 實例1110
N-(4,4_二甲基-1，2,3,4-四氫_唆啉-7-基）：[(嘧啶各基甲基）-胺基卜 菸鹼醯胺 MS (ES+) : 389·2 (M+H)+ ·對 c22 %Νό 〇 之計算值 _ 388·47· 實例1111
2-[(2-胺基-峨啶-4·基甲基)-胺基】_Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫^奎啉- 7_基)-菸鹼醯胺 MS (ES+) ·· 403.2 (Μ+Η)+ ·對 q 7 6 FN3 02 之計算值 _ 402.49· 實例1112
N-(4,4_二曱基-1，2,3,4_四氫-峻琳-7-基）-2-[(2-甲胺基-喊淀-4- 基甲基)_胺基】-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 418.2 (M+H).對 C23H27N7〇之計算值-417.51· 86761 -500- 200413354 實例1113
N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉_7_基)-2_[(2-甲氧基-吡啶_4- 基甲基)-胺基】_於驗酿胺 MS : (ES+)418.1 (M+H).對 C24H27N502之計算值- 417.5. 實例1114
N-(4,4-二甲基_2_酮基-1，2,3,4-四氫-4啉-7_基)_2-[(吡啶冬基甲基)_ 胺基】-菸鹼醯胺 MS (ES+) : 402.6 (Μ+Η)+·對 C2 3 H2 3 N5 〇2 之計算值 _ 4〇1 47 實例1115
86761 -501 - 200413354 N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3 > 氣-τ»套琳-7_基)-2_[(2-甲胺基-喊淀-4- 基甲基)、膝基]_菸鹼醯胺 431.49. MS : (ES+) 432.1 (M+H).對 r 、3H25N7〇2之計算值- 實例1116
⑽4-二甲基-2-萌基⑶，4•四氣_7_基㈣2_甲氧基峨淀4 基甲基)_胺基l·芬驗醯胺 MS : (ES+) 432.3 (M+H)·對 C M χτ ^ , Μ _ ；；TL24H25N5〇3< 計算值 _431·49· 實例1117
Ν-(4,4·一甲基·2_酮基-1，2,3,4-四氫-n奎淋 基）_2-{[2-(2,2,2-三氟 乙氧基）-吡啶斗基甲基】-胺基卜菸鹼醯胺 MS · (ES+) 500.1 (Μ+Η)·對 C: 5 H2 4 F3 Ν5 03 之計算值 499 49 86761 - 502 - 200413354 實例1118
2·[(2-胺基-冲k邊-4-基甲基)-胺基]·Ν-(4,4_二甲基酮基-1，2,3,4- 四氫·峻啉-7-基）-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 417·2 (M+H)·對 C2 3 H2 4 N6 02 之計算值-416·48· 實例1119
Ν-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-峻淋-7-基）-2-[(2-甲胺基-π比淀-4_ 基甲基)_胺基】-菸鹼醯胺 MS ·· (ES+) 431 ·2 (Μ+Η).對 C2 4 H2 6 Ν6 02 之計算值-43〇 5〇. 實例1120
2-((1，3-苯并17号唆-5-基甲基)胺基)_Ν-(4-(1-甲基乙基）苯基)各 86761 - 503 - 吡啶羧醯胺 實例1121
200413354 N-(4,4-二甲基-2-酮基_1，2,3,4_四氫-峻啉_7_基)-2_[(3-氟-吡啶_2_ 基甲基)-胺基]-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 420.1 (M+H).對 C24 H2 3 FN4 Ο 之計算值-419.45. 實例1122
Ν[7-((2·[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基]-吡啶-3-羰基卜胺基）-4,4· 二甲基-3,4-二氫-1Η·異喹啉】胺基甲酸第三-丁酯 MS ·· (ES+) 506.5 (Μ+Η).對 C2 8Η3 2FN5 03 之計算值-505.59. 實例1123
86761 -504- 200413354 N-(4,4-二曱基4,2,3,4-四氫-異喳啉；基)_2_[(5_氟_吡啶：基甲基)_ 胺基】_菸鹼醯胺 將2.5 升TFA添加至7-({2-[(5-氟-吡啶基甲基 >胺基吡啶_ 3-羰基卜胺基>4,4-二甲基_3A二氫]沁異喹啉丨羧酸第三_丁酯 (0.20克，0.40毫莫耳）在2.5毫升CH2%中之溶液内。將混合物 於室溫下攪拌1小時。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留 物藉急騾式管枉層析純化（在CH2 α2中之2至5% MeOH與2% nH4〇h)。獲得標題化合物，為灰白色固體。MS: (ES+) 4〇61 (M+H). 對 C2 3 H2 4FN5 Ο 之計算值-405.47. 實例1124
N-(l-乙基_4,4_二甲基-1，2,3,4-四氫_峻淋_7-基）_2-[(1?比違-4-基甲基）- 胺基]_於驗酿胺 MS (ES+) : 416.3 (Μ+Η)+ ·對 C2 5 Η2 9 Ν5 〇之計算值-415.54· 實例1125
2-[(2-胺基h?比淀-4-基甲基)-胺基]-N_(l-乙基_4,4_二甲基-l，253,4- 四氫_4啉_7-基）_菸鹼醯胺 86761 - 505 - 200413354 MS (ES+) : 431 ·3 (M+H)+.對 q 5 h3 〇 Νό 〇 之計算值 _ 43〇 55 實例1126
2-[(2-甲氧基-吡啶-4_基甲基 >胺基】-N-(l，4,4_三甲基-1，2,3,4-四氫· 喹啉-7_基)-菸鹼醯胺 MS (ES+) : 432·2 (Μ+Η)+·對 C25H29N502之計算值-431.53. 實例1127
N_[7_({2_[(2_甲氧基-吡啶-4-基甲基 >胺基】_吡啶-3-羰基卜胺基）-4-螺-Γ-環丙烷-3,4-二氫_1H-異喹啉】胺基曱酸第三-丁酯 MS (ES+) : 516·3 (M+H)+ ·對 C2 9 H3 3 N5 〇4 之計算值 _ 515.59. 實例1128
N_(4_螺_1，_環丙娱：-1，2,3,4-四氫異喹淋冬基）-2_[(2-甲氧基-吡啶-4- 基甲基)-胺基]-菸驗醯胺 86761 -506- 200413354 之計算值-415.50. MS(ES+): 416.2(Μ+ΗΓ·對 c24h25N5〇2 實例1129
N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫.異喳啉_7_基)_2侧2,2,2_三氣_乙氧基)_ 吡啶斗基甲基卜胺基}•菸鹼醯胺 MS (ESt) · 486 (M+H).對 C2 5 H2 6 F3 N5 〇2 之計算值-485.20 實例1130
N-(4,4-二曱基4,2,3,4-四氫-異喹啉冬基)-2-[(2-甲胺基-吡啶-4- 基甲基)_胺基】·菸鹼醯胺 MS (ES+) : 417 (M+H)+ ·對 C2 4 Η2 8 Ν6 Ο 之計算值-416.23 實例1131
86761 200413354 2-((1-酮基_2,3_—氫I異$嗓斗基）胺基外㈣ 四氣基乙基）氧基）苯基）苯甲醯胺 實例1132
N-(494-- Ψ ^ ^ ^ ).2.((2. ψ -4- 基甲基)-胺基】-菸鹼醯胺 MS(ES+): 419(m+h)+，c23h26N6〇a計算值 -418.21 實例1133
乂(2-氯_吡啶-4-基）-2-[(2-甲胺基-吡啶-4_基甲基)-胺基卜菸鹼醯胺 MSm/z : 369.1 (M+H)·對 C18H17C1N60之計算值-368.12. 實例1134
86761 -508 200413354 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)_胺基甲基-6-(1-甲基-四氫吡咯-2-基曱氧基)-嘧啶-2-基卜菸鹼醯胺 MS m/z : 464.2 (M+H)·對 C2 4 H2 9 N7 03 之計算值-463.2. 實例1135
N-(5,5-二甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫-[1，8】嗉啶_2_基）-2_[(2_甲胺基· 嘧啶-4-基甲基)-胺基]-菸鹼醯胺 MS m/z : 433.3 (M+H)·對 C22H24N8 〇2 之計算值-432.2. 實例1136
N-(5,5-^—甲基-5,6-•風i -[1，7】嗜淀-2-基）-2_[(2_ 曱氧基-π比淀-4- 基甲基)-胺基卜菸鹼醯胺 MSm/z ·· 416.3 (M+H)·對 C23H24N6〇2 之計算值- 415.2. 86761 -509- 200413354 實例1137
2_{2,2,2-二氣-1-[3_({2-[(?比淀_4_基甲基)-胺基】比淀-3-叛基}-胺基)-苯基】小三氟甲基-乙氧基曱基卜四氫吡咯小羧酸第三-丁酯 MS : (ES+)654 (M+H).對 C3 丨 H3 3 F6N5 〇4 之計算值-653.62· 實例1138
2-[(卩比淀-4-基甲基)-胺基】-N-{3_[2,2,2_三氣-1-(四氮竹匕嘻-2-基甲氧基)-1_三氟甲基-乙基]-苯基}-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 554 (M+H).對 C26H25F6N502-之計算值 553.51 實例1139
86761 -510- 200413354 2_[(2_甲氧基·吡啶_4_基甲基)_胺基】_N_{3-[2,2,2_三氟小(四氫吡咯 2-基甲氧基)小三氟甲基-乙基卜苯基卜菸鹼醯胺 MS : (ES+) 584 (M+H)·對 C27h2 7 F6N5 03 之計算值-583·53 實例1140
2-{2,2,2-三氟_1_[4_({2_[(峨啶-4-基甲基)-胺基卜吡啶-3-羰基卜胺基 苯基】_1_三氟曱基·乙氧基甲基卜四氫吡咯羧酸第三_丁酯 步: 2-「1-(4-胺基-笨基）-2,2,2_三氟小三氣甲某-乙氣基曱篡^ 四I吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備 於2-(4-胺基-苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇（1.30克）、2-經甲基_ 四氫峨'咯小羧酸第三-丁酯（1.00克）、PPh3(1.56克）及分子篩4A 在THF (100毫升）中之混合物内，慢慢添加DEAD (0.93毫升）。 將反應物於室溫下攪拌5小時，並在回流下過夜。過滤移除 固體後，濃縮濾液，並使殘留物溶入酸中。將有機相以飽 和NaHC03及鹽水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，並蒸發 ，而得粗產物，為極黏稠褐色油，使其經過矽膠層析（400克 ，2: 1 : 7至3 : 1 ·· 6EtOAc/Et3N/ 己烷），而得2-[1-(4-胺基-苯 基）·2,2,2-二氣-1-三氟ι甲基-乙乳基甲基]-四氮p比鳴…1·叛酸第三-丁酉旨’為淡褐色油。 86761 -511 - 200413354 軚題化合物係以類似前文所述者，自上文苯胺合成。 MS · (ES+)6M (m+H)·對 C：3 丨 Η;3 F6N5 〇4 之計算值-653.62· 實例1141
2-[(晚淀_4_基甲基)-胺基】_n_{4_[2,2,2-三氟小(四氫吡咯-2-基甲氧基)-1-二氟甲基-乙基]-苯基卜於驗酿胺 此化合物係以類似此文件前文所述者，經由關於使Boc基 團自胺去除保護之標準程序獲得。MS : (ES+) 554 (M+H). 對 C26H25F6N502i 計算值- 553.51 實例1142
2_[(2_甲氧基4啶_4_基甲基)胺基]_N-{4_[2,2,2-三氟小(四氫吡咯-2-基甲氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯基卜菸鹼醯胺 MS ·· (ES+) 584 (M+H).對 C27H27F6N503之計算值-583.53 86761 -512- 200413354 實例1143
2-[(2-甲胺基·叶b淀-4_基甲基）-胺基】-N_[3_(l-甲基-四氫峨洛-2-基甲氧基）-5-三氟甲基·苯基】_菸鹼醯胺 MS : (ES+) 515 (M+H)·對 C2 6 H2 9 F3 N6 02 之計算值-514.55 實例1144
2_[(2_甲胺基-喊啶-4-基曱基)甚基]谷[3_(1-甲基·四氫毗咯-2- 基甲氧基三氟甲基·苯基卜菸鹼醯胺 MS : (ES+) 516 (M+H)·對 C25H28F3N7〇2之計算值· 515·53 實例1145
86761 • 513- 200413354 N-(4,4-二曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-[(1Η-吡咯并[23七】吡啶- 4_基甲基)-胺基]-菸鹼醯胺 步驟A : 4,4-二甲基吡咯并「2>bl吡啶斗基甲基V胺基上 吡啶-3_羰基μ胺基V3,4-二氫-1H-異4啉-2-羧酸第三-丁酯之製備^ 使7-[(2_氟-ρ比淀-3-燄基）-胺基]-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異4 ρ林-2-羧酸第三-丁酯（0.24克）、1-(4-胺基甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶_1-基）-乙酮（0.14克）、DIEA (0·8毫升）及ΙρΟΗ (0.8毫升）之混合物， 接受微波條件（170°C，1000秒）兩次。蒸發溶劑，產生粗製化 合物，使其經過矽膠藉層析純化（15克，5%McOH/CH2C12)， 而得4,4-二甲基-7-({2-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶斗基甲基）-胺基]-吡 咬-3-談基}-胺基）-3,4_二氮_1H-異p奎琳-2-叛酸第三-丁 S旨。 步驟8.1^(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氮-異0奎?林-7-基）-2-「(111-?比？各并 「2,3七>比淀-4-基甲基y胺基卜於驗g备胺之製備 將4,4-二甲基-7-({2-[(1Ηϋ洛并[2,3-bp比淀-4-基甲基）-胺基]-外匕 咬-3_談基}-胺基）-3,4-二氫-1H-異啥淋-2-叛酸第三-丁醋（〇·ιΐ5克 ，步驟A)、HC1 (4Ν，3毫升）及二氧陸圜（4毫升）之混合物， 於室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHC〇3，直到停止起泡為止 。以EtOAc萃取水相3次。使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥 ，並蒸發，而產生淡紫色油，為粗產物，使其經過矽膠藉 層析純化（10 克，5% MeOH/CHCl3 與 1% NH40H)，而得 N-(4,4_二 甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-[(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶斗基甲 基）-胺基]-菸鹼醯胺。使此物質進一步經由矽膠管柱層析純 化（10克，1%至5%McOH/CH2C12，階式梯度），而得純標題化 合物。 86761 -514- 200413354 MS : (ES+) 427 (M+H).對 C2 5 H2 6 N6 Ο 之計算值-426·51 · 實例1146
7-({2-[(2,3-二氫-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶_4-基甲基)-胺基】-吡啶-3-羰基}-胺基）_4,4_二甲基-3,4-二氫-1H_異喳啉_2_幾酸第三·丁酯 使7-[(2-氟^比啶各羰基）-胺基]-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（〇·187克）、0(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3七风啶冰 基）-甲胺HC1鹽（0.098克，步驟B)、DIEA (1.0毫升）及ip〇H (1.5毫 升）之混合物，接受微波條件（17〇°C，1000秒）。移除溶劑， 並使殘留物經過矽膠藉層析純化（70克，McOH/CH2Cl2與1 %NH4OH，階式梯度），而得7-((2-[(2,3·二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡 淀_4-基甲基）-胺基]^比淀-3_談基}-胺基）-4,4-二甲基-3,4-二氯-1H-* 異喹啉-2-羧酸第三-丁酯，為乳黃色固體。MS ·· (ES+) 529 (M+H). 對C3 〇 H3 6N6〇3之計算值-528.65. 實例1147
86761 -515- 200413354 2-[(1,3_二氫_1H-毗咯并[1,3_b】吡啶斗基甲基)_胺基卜队(4,4-二甲基-1，1,3,2-四氫_異喹啉-7_基)_菸鹼醯胺 將7-({2-[(2,3-二氫比洛并P，3-bp比淀-4-基甲基）_胺基]比淀. 3-談基卜胺基）-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異p奎淋-2-幾酸第三_丁酉旨 (0.070克）、HC1 (4N，3.0毫升）及二氧陸圜（4.0毫升）之混合物 ，於室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHC〇3，直到停止起泡為 止。將水相以CH1 CL萃取3次。使合併之有機相以Na2 S〇4脫 水乾燥’並蒸發，而產生黃褐色殘留物，為粗產物，使其 經過HPLC層析。收集溶離份，並蒸發溶劑。將殘留物以NaIiCQ3 處理，並蒸發溶劑。將殘留物以H1〇洗滌，以移除任何無機 物質，而得2-[(2,3-二氫-1H-吡咯并p，3-b]吡啶斗基甲基）_胺基> N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫·異。奎淋-7-基）-菸鹼醯胺。MS : (ES+) 429 (M+H).對 C2 5 Η2 8 Ν6 Ο 之計算值-428.54. 實例1148
86761 -516- 1 2-[(2·甲氧基_,比啶斗基曱基)_胺基]-N_[3介曱基六氫吡啶各 2 MS : (ES+) 516 (M+H)·對 C2 6H2 9 F3 N6 02 之計算值-515.53 3 基氧基)-5-三氟甲基-苯基】-菸鹼醯胺 200413354 實例1149
N-[3_氯基-5-(2-二甲胺基-乙酿胺基）_笨基】_2_[(2_甲胺基吨啶·4_ 基甲基)-胺基I-於驗酿胺 MS · (ES+) 468 (Μ+Η)_ 對 c xj ΓΊΝ ο 、， 代23H26UN7〇2〈計算值-46796 實例1150
2-[(2-胺基·吡啶_4_基曱基)-胺基卜Ν-[3_氣基_5_(2-二曱胺基_ 乙酿胺基)-苯基]-於驗酿胺 MS ·· (ES+) 454 (Μ+Η)·對 C22H2 4 C1N7 02 之計算值 _ 453·93· 實例1151
86761 -517- 200413354 N_[6-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-吡啶-2-基卜2-[(吡啶-4-基甲基）- 胺基】-於驗酿胺 MS : (ES+) 404.2 (M+H)·對 C2 2 Η2 5 Ν7 Ο 之計算值 403·49· 實例1152
2_[(峨啶斗基甲基)-胺基】_N_(3,4,5,6-四氫-2H-[l，2f】聯吡啶基基)- 菸鹼醯胺 MS : (ES+) 389.3 (Μ+Η).對 C22H24N60 之計算值-388.48. 實例1153
N_(5,5_二甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫_[1，8】嗉啶_2_基)-2-[(2-曱胺基-吡啶-4-基甲基胺基]-菸鹼醯胺 MS ·· (ES+) 432.6 (M+H)·對 C2 3 H2 5 N7 02 之計算值 431 ·50· 86761 -518- 200413354 實例1154
Ν·(4,4-二甲基-1，2,3,4-四風-峻淋_7-基）-2_[(2-嗎福淋-4_基-ρ比淀-4_ 基曱基)-胺基】-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 473·7 (M+H)·對 C27H3 2N6 02 之計算值 472.59. 實例1155
2-[(2_嗎福淋-4-基比淀-4-基曱基)、-胺基]-1^_(4_五氟乙基-苯基）- 菸鹼醯胺 MS ·· (ES+) 508.2 (Μ+Η)·對 C2 4 H2 2 F5 Ν5 02 之計算值 507.46. 86761 -519- 200413354 實例1156
N-[4,4-二甲基-7-({2-[(2-嗎福琳-4-基-吡啶-4-基曱基)-胺基】-吡啶-3-羰基}•胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉】胺基甲酸第三-丁酯 MS : (ES+) 573.8 (M+H).對 C32H4()N604之計算值 572.71. 實例1157
N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氮-異p奎淋-7-基）-2-[(2-嗎福淋-4-基^比淀-4- 基甲基)-胺基]-菸鹼醯胺 MS ·· (ES+) 473·5 (M+H)·對 C27H3 2N6 02 之計算值 472.59. 86761 -520- 200413354 實例1158
基甲基)-胺基]-菸鹼醯胺 N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫奎琳-7_基）-2-[(2_四氫峨洛-1·基比淀-4- MS : (ES+) 457·7 (M+H)·對 C2 7 Η3 2 Ν6 Ο 之計算值 456.59. 實例1159
N-(4,4-二甲基-7-({2-[(2-四氫吡咯_1_基·吡啶_4_基甲基)-胺基】· 吡啶-3-羰基卜胺基)-3,4-二氫_1H_異喹啉】胺基甲酸第三-丁酯 MS : (ES+) 557.5 (M+H).對 C32H4〇N603之計算值 556.71. 86761 -521 - 200413354 實例1160
N-(4,4_二甲基-1，2,3,4_四氫-異π奎淋-7-基）-2-[(2-四氫?比洛小基_ 外匕淀-4-基甲基)胺基】-於驗酿胺 MS : (ES+) 457.5 (M+H)·對 C2 7 Η3 2 Ν6 Ο 之計算值 456.59. 實例1161
Ν-{4-[1_甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶-4_基）-乙基】-苯基卜2-[(2« 四氫外b咯-1-基-峨淀_4_基甲基)_胺基]•於驗酿胺 MS ·· (ES+) 513.3 (M+H)·對 C3 丨Η4〇Ν60 之計算值 512·70· 86761 - 522 - 200413354 實例1162
2-[(2-四氫吡咯小基-吡啶-4_基甲基)_胺基]-N-(4_三氟甲基-苯基）- 菸鹼醯胺 MS : (ES+) 442.4 (M+H)·對 C2 3 H2 2 F3 N5 0 之計算值 44L45. 實例1163
沁(4_五氟乙基-苯基)-2-[(2_四氫吡咯小基_吡啶_4_基曱基)_胺基卜 菸鹼醯胺 MS : (ES+) 492.4 (M+H).對 C24H22F5N50 之計算值 491.46. 86761 -523 - 200413354 實例1164
N
N-W1-曱基邻_曱基-六氣吡啶斗基)_乙基I·苯基}·2•嗎福啉 4-基_吡淀-4-基甲基)_胺基】_菸鹼醯胺 MS = (ES+) 529·5 (Μ+Η)·對 C3 i η4 〇 ν6 〇2 之計算值 528.7〇. 實例1165
2-[(2-嗎福啉-4Κ啶-4_基甲基)-胺基]-Ν-(4_三氟甲基-苯基)_ 菸鹼醯胺 MS : (ES+) XXX (Μ+Η).對 C2 3 H2 2 F3 Ν5 02 之計算值 457.45. 86761 -524 - 200413354 實例1166
Ν-(3-(1-甲基·四氫吡咯-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基】-2-[(2-嗎福淋-4-基·峨淀-4_基甲基）-胺基】-於驗酿胺 ]^8:氏3+)571.5(!^+11).對<3291133?3^〇3之計算值 570.61· 實例1167
N-[3-(l-曱基-四氮p比洛_2_基曱氧基)-5-二氣甲基-苯基】-2-[(2-四氫吡咯4-基-吡啶-4-基甲基）-胺基】-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 555.4 (M+H)·對（：291133?3>1602之計算值 554.61· 86761 - 525 - 200413354 實例1168
胺基_4-p比淀基）甲基）胺基）_N-(4,4_二甲基-1，2,3,4-四氮-7-異喳啉基）-3-吡啶羧醯胺 實例1169
N-(3-((((2S)-l-(l-甲基乙基)-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基)-2-(((2-(甲氧基)-4-峨啶基）甲基）胺基)_3_ 吡啶羧醯胺 實例1170
-526 - 86761 200413354 2_[(2_甲氧基比淀-4-基曱基)-胺基】-N-[3_(喊淀-2-基胺基）-5· 三氟曱基-苯基】-菸鹼醯胺 實例1171
6_氣_Ν_(4-(1，1-二甲基乙基）苯基)-3_((4_吡啶基甲基)胺基)-4- 嗒畊羧醯胺 實例1172
N-(4-(l，l-二甲基乙基)苯基)-3-((4_吡啶基曱基)胺基）-4-嗒啩羧醯胺 實例1173
86761 - 527 - 200413354 2-(((2_(甲氧基)-4-峨啶基）甲基)胺基)-N-(3-(((3S)-3-六氫峨啶基甲基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺 實例1174
3-(((3-(((2-((2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)胺基)-3-吡啶基）羰基） 胺基)-5-(三氟甲基）苯基）氧基）甲基）β1_ 一氮四圜羧酸 二甲基乙酯 實例1175
Ν-(3,3-二甲基-1-四氫吡咯-(2S)-基甲基-2,3_二氫-1Η-啕哚-6-基)_2_ [(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺基卜於鹼醯胺 MS ·· (ES+)487.1 (Μ+Η).對(：281134化02之計算值-486.62· 86761 -528 - 200413354 實例1176
N-(3,3_二甲基小四氫吡咯_(2S)_基甲基_2,3_二氫_1Η-吲哚-6-基)_2_ [(吡啶-4-基甲基)-胺基卜菸鹼醯胺 MS ·· (ES+) 457.0 (M+H)·對 C2 7 Η3 2 Ν6 Ο 之計算值-456.59· 實例1177
Ν·(4,4-二曱基-1，2,3,4-四氫_異喹啉-7_基）-2-[(2-甲氧基-吡啶-4_ 基甲基)-胺基】-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 418.2 (M+H)·對 C2 4 H2 7 N5 02 之計算值 _ 417.51 · 實例1178 86761
-529 200413354 N-[3,3-二甲基_1_L-(四氫吡咯-2_羰基）-2+二氫_1H_峭哚-6-基】_2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺基]-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 501 ·0 (M+H)·對 C2 8 H3 2 N6 03 之計算值-500.6. 實例1179
2-[(2_甲氧基比淀-4-基甲基)-胺基】_N_[3-(1•甲基_四氫；τ比洛-(2R)-基曱氧基)-5-三氟甲基苯基卜菸鹼醯胺 MS : (ES+) 516· 1 (M+H).對 C2 6 H2 8 F3 N5 03 之計算值-5 ][ 5.53· 實例1180
3-[(2·甲氧基-峨淀基甲基)-胺基]-塔唯_4遗酸(φ第三· 丁基苯基)-酿胺 免麗A: 3,6二二K畊-4-羧鷗（4-第^基醯胺之製借： 將3,6-二氯^荅畊-4-叛酸（1.93克，1〇毫莫耳）、第三-丁基-苯 胺（1.49克’ 10毫莫耳）、DIEA(3.5毫升，20毫莫耳 克，12毫莫耳）添加至DMF (20毫升）中。將反應物於室溫下 86761 -530 - 200413354 攪:掉15小時。將所形成之深褐色溶液以DCM (2 χ l〇毫升）萃 取’以H2〇（2x 10毫升）洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。將粗製 產物使用急驟式層析進一步純化（2% Me〇H/DCM)，獲得所要 之產物，為黃色固體。 免遵i : 6-氯基啶冰基甲基>胺某~[-嗒井冰讀酸 (4-第三-丁基-笨基醯胺之製備： 將3,6-一氣-哈p井-4-複fe (4-弟二-丁基-苯基）-酿胺（IQ毫克，〇.5 毫旲耳）、C-(2-甲氧基比矣-4-基）-甲胺（211毫克，1毫莫耳）及 碳酸氫納（840毫克，20 4:莫耳）添加至IPA (2.5毫升）中。使反 應在微波下進行（150°C，15分鐘）。將水（5毫升）添加至反應 物中，並以DCM (2 χ 5毫升）萃取混合物。使有機層以硫酸鈉 脫水乾燥，並減少體積。使粗製物接受急驟式層析（2% Me〇H/ DCM)，以進一步純化。 免34(2-甲氣基^比淀-4·基曱基V胺基V疼畊-4-#酸（4-第三-工基-苯某V醯胺： 使卜氯基-3-[(2-甲氧基4啶冰基甲基）-胺基]-嗒畊冬羧酸(4_第 三-丁基-苯基）_醯胺（150毫克，〇·35毫莫耳）溶於MeOH (5毫升） 中。於A大氣下，將l〇%Pd/C(50毫克）添加至上文所述者中 。於系統中添加H2氣瓶，並將反應物在h2氣體下攪拌3小時 。使粗製物接受急驟式層析（5% MeOH/DCM)，以進一步純化， 獲得所要之產物，為黃色固體。MS(ES+): 392 (M+H).對C22H25N5〇2 之計算值- 391.20. -531 - 86761 200413354 實例1181
3-{(2"·(2,2,2-二氣-乙乳基比淀_4_基甲基]-胺基]>-l，2,5,6-四氮·塔喷- 4邊酸(4-第三丁基·苯基)_醯胺 使用如AMG 672851之相同程序（步騾A、B & C)。MS: (ES+) 464 (M+H)·對 C2 3 H2 8 F3N5 02 之計算值-463.22. 實例1182
Ν·{4-[1·曱基-1-(1_甲基-六氫吡啶-4-基）_乙基】·苯基}-2-{[2^(2,2,2_ 三氟-乙氧基)·_〃比症-4-基曱基】-胺基}•於驗酿胺 MS : (ES+) 542 (M+H).對 C2 9 H3 4 F3 N5 02 之計算值-541.3· 實例1183
86761 -532 200413354 叫1-(2_二曱胺基_乙醯基>3,3-二甲基_2,3_二氫4Ημ吲哚冬基】_2 {[2-(2,2,2-二氟-乙氧基)_吡啶-冬基甲基卜胺基卜菸鹼醯胺 MS : (ES+) 557 (M+H)·對 C2 8 h3 丨 F3 N6 〇3 之計算值-556.24, 實例1184
2-[(吡啶-4-基甲基)-胺基卜N_(l，3,3-三甲基-2,3-二氫-1H-吲哚_6_基)_ 菸鹼醯胺 MS : (ES+) 388 (M+H).對 C2 3 Η2 5 Ν5 Ο 之計算值-387.48. 實例1185
N-[3-(—氮四圜-3-基甲氧基)-4-氣苯基]-2-[(2-甲氧基-吡啶_4_ 基曱基)-胺基]-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 454 (M+H)·對 C2 3 H2 4 C1N5 〇3 之計算值-453.92. 86761 - 533 - 200413354 實例1186
N_[4-(l，l-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基）-苯基】-2-[(嘧啶_4, 基甲基)-胺基】-菸鹼酿胺 MS : (ES+) 431 (Μ+Η)·對 C2 5 Η3 〇 Ν6 Ο 之計算值-430.55 實例1187
N-[4-(l，l-二曱基-2-嗎福啉-4-基-乙基）_苯基卜2-[(嘧啶冬基甲基)_ 胺基】_菸鹼醯胺 MS : (ES+) 447 (Μ+Η)·對 C2 5 Η3 〇 Ν6 02 之計算值-446·54 實例1188
-534- 86761 200413354 N_[4_(l，l-二甲基-2-嗎福琳_4-基-乙基)-苯基]-2_[(τι比淀-4-基甲基)- 胺基】-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 446 (M+H)·對 c2 6 h3 工 N5 〇2 之計算值-445.56 實例1189
2-[(2-甲胺基^比淀-4-基甲基）_胺基】·Ν-{4_[1-甲基-1-(2-曱硫基-嘧啶-4-基胺基乙基】-苯基卜菸鹼醯胺 MS : (ES+) 515 (M+H)·對 C27H3(3N8OS 之計算值-514.65· 實例1190
N-(l-乙酿基-3,3-二甲基-2,3-二氮-1H-巧丨嗓-6·基）-2-[(四氮J底喃 基甲基)-胺基]•菸鹼醯胺 MS ·· (ES+) 423 (M+H)·對 C2 4 H3 0 N4 03 之計算值-422.52· 86761 - 535 - 200413354 實例1191
N-(3,3-二甲基_2,3_二氫切胃⑼哚_6_基糾(四氫4喃斗基甲基）_ 胺基]-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 381 (M+H).對 &2 % 8 & 〇2 之計算值· 38〇·48. 實例1192
Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4_四氫-異〃奎琳-7-基）_2_[(峻琳-4-基甲基）- 胺基】-於驗酿胺 MS : (ES+) 438 (Μ+Η).對 C2 7 H2 7 F6 Ν5 Ο 之計算值· 437·54. 86761 - 536 - 200413354 實例1193
2_[(2_胺基^比啶-4-基甲基)-胺基]-N-(4,4-二曱基-1，2,3,4-四氫-
異邊淋-7-基)-芬驗酿胺 MS ·· (ES+) 403 (M+H)·對 C2 3 H2 6 F6 N6 0 之計算值-402.49. 實例1194
基甲基)-胺基】_菸鹼醯胺
MS (政广W (M+H)+.對A3%6八〇之計算值_ 4i6 53. 雖然式I-XIII化合物之藥理學性f會隨著結構變化而改 ，但-般而言’式聰化合物所具有之活性可在活體内 實。本發明化合物之藥理學性質可藉由多種藥理學活體 檢測作確認。下文舉例之藥理取 头理學檢測，已使用根據本發 之化合物及其鹽進行0本發明 ^ 又化合物，在劑量低於50 /2 下’顯示KJDR激酶之抑制作用。 86761 -537 - 200413354 生物學評估 HUVEC增生檢測 人類臍靜脈内皮細胞係購自Clonetics公司，其為採集自供 應者匯集庫之低溫保存細胞。使此等細胞於繼代1解凍，並 在EBM-2完全培養基中擴大，直到繼代2或3。使細胞胰蛋白 酶化，於DMEM + 10% FBS +抗生素中洗〉條，並在1000 rpm下旋 轉10分鐘。在將細胞離心分離之前，收集少量，以供細胞 計數。於離心分離後，掘棄培養基，並使細胞再懸浮於適 當體積之DMEM + 10% FBS +抗生素中，以達成3xl05個細胞/ 毫升之濃度。進行另一次細胞計數，以確認細胞濃度。將 細胞在DMEM+ 10% FBS +抗生素中稀釋至3xl04個細胞/毫升 ，並將100微升細胞添加至96-井板中。使細胞於37°C下培養22 小時。 在培養期完成之前，製備化合物稀釋液。五點五倍連續稀 釋液，係在大於所要最後濃度400倍之濃度下，於DMSO中製 成。將2.5微升各化合物稀釋液，於合計1毫升DMEM+ 10% FBS +抗生素中進一步稀釋（400x稀釋）。亦製備含有0.25% DMSO之培養基，以提供0 μΜ化合物試樣。於22-小時之時間 點下，將培養基自細胞移除，並添加100微升各化合物稀釋 液。使細胞於37它下培養2-3小時。 在化合物預培養期間内，將生長因子稀釋至適當濃度。製 備DMEM + 10% FBS +抗生素之溶液，其含有無論是VEGF或 bFGF，在下列濃度下：50、10、2、0.4、0·08及0毫微克/ 毫升。對於經化合物處理之細胞，係個別製備550毫微克/ -- 200413354 毫升下之VEGF溶液或220毫微克/毫升下之bFGF溶液，以提 供50毫微克/毫升或20毫微克/毫升最後濃度，因為將添加 各10微升至細胞中（最後體積110微升）。在添加此等化合物 後，於適當時間下，添加生長因子。將VEGF添加至一組板 中’同時將bFGF添加至另一組板中。為提供生長因子對照 曲線’係將板1與2之B4-G6井上之培養基，以含有不同濃度 (50-0毫微克/毫升）之VEGF或bFGF之培養基置換。使細胞於 37°C下再培養72小時。 於72小時培養期完成時，移除培養基，並將細胞以PBS洗 ίί条兩次。在第二次以PBS洗務後，將板溫和地輕拍，以移除 過量PBS，並將細胞於-70°C下放置至少30分鐘《使細胞解凍 ，並使用CyQuant螢光染料（分子探測物C-7026)，按照製造者 之建議進行分析。板係於Victor/Wallac 1420工作站上，在485毫 微米/ 530毫微米（激發/發射）下讀取。收集原始數據，並 使用4-參數吻合方程式，在XLFit中分析。然後測定IC5()值。 實例 4, 7, 20-21，25-26, 28, 33, 67, 72 (Η n-o)，78, 82, 84, 86, 94-95, 97-100, 105, 111-112, 115-118, 130, 133, 138, 140, 151，154-156, 158-159, 165, 167， 169, 817, 826-829, 831-838, 840-844, 845, 847-851，853, 855-860, 862, 864， 873, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946, 951-952, 954-955, 963-964, 973, 977-978, 982, 985, 991，995, 1000, 1008, 1021-1025, 1028-1033, 1036， 1038-1041，1043-1047, 1058-1061，1067-1068, 1072, 1074, 1077, 1080, 1083-1086, 1088-1091, 1093, 1095-1096, 1099-1100, 1103-1116,1119-1120, 1124-1125, 1128, 1130, 1132, 1135, 1138, 1141， 1143-1145, 1147, 1149, 1154, 1168， 1176-1177, 1184, 1192及1194之化合物，係在低於50 nm之含量下 -- 200413354 ，抑制經VEGF刺激之HUVEC增生。 血管生成模式 為測定本發明化合物對於活體内血管生成之作用，故使選 擇性化合物在大白鼠角膜新血管生成作用微袋囊模式或Passaniti， Lab· Invest.，67, 519-28 (1992)之血管生成檢測中進行測試。 大白鼠角膜新血管生成作用微袋囊模式 活著方面：將重量約250克之雌性史泊格多利（Sprague Dawley) 大白鼠隨機分成五個治療組之一。以媒劑或化合物之預處 理，係在手術之前24小時，以口服方式投予，且持續一天 一次，歷經另外七天。在手術當天，使大白鼠在異氟燒(Isofluorane) 氣體室（釋出2·5升/分鐘氧+ 5%異氟烷）中暫時麻醉。然後 ，將耳鏡置於動物之口中，以看見聲帶。使鈍端金屬線前 進至聲帶中間，並作為導引，用於安置氣管内鐵弗龍管 (Small Parts公司，TFE-標準壁R-SWTM8)。將體積控制之通風器 (Harvard裝置公司，083型）連接至内氣管，以傳輸氧與異氟 烷之混合物。在達成深沉麻醉時，將鬍鬚切短，並將眼睛 區域與眼睛溫和地以貝達汀（Betadine)皂洗滌，及以無菌鹽水 沖洗。將角膜以一至二滴丙阿拉卡因（proparacaine) HC1眼用局 部麻醉溶液（0.5% )(Bausch與Lomb醫藥（Tampa FL))沖洗。然後， 將大白鼠放置在解剖顯微鏡下，並使角膜表面聚焦。使用 鑽石刀片，於角膜中線上進行垂直切開術。利用精密剪刀 產生一個袋子，以分離基質之結缔組織層，朝向眼睛邊緣 形成隧道。在袋子頂端與邊緣間之距離，為大約1.5毫米。 在已經製成袋子後，將已經浸泡硝基纖維素之圓盤濾器 86761 -540- 200413354 (Gelman Science，Ann Arbor ML)插入袋子唇部下方。此手術程序 係在兩眼上施行。將經rHu-bFGF浸泡之圓盤置入右眼内，並 將經rHu-VEGF浸泡之圓盤置入左眼内。將經媒劑浸泡之圓盤 置入兩眼内。將圓盤推送至距邊緣血管達所要距離之位置 中。將眼用抗生素軟膏塗敷至眼睛，以預防乾燥與感染。
七天後，藉由C〇2窒息，使大白鼠安樂死，並剜出眼睛。使 眼睛之視網膜半球裝窗，以幫助固定，並將眼睛置於福馬 林中過夜。 H 死後方面：在固定二十四小時後，使用精密鑷子與剃刀片 ，將吾人感興趣之角膜區域與眼睛分割。修剪視網膜半球 ，並抽取晶狀體且拋棄。將角膜圓頂平分，並修剪多餘角 膜。然後，用針小心地挑開虹膜、結膜及結合之邊緣腺。 施行最後切割，以產生含有圓盤、邊緣及整個新血管生成 區帶之3x3毫米方形。 總體影像記錄：使用安裝在Nikon SMZ-U立體顯微鏡（A.G.
Heinz)上之 Sony CatsEye DKC5000 照像機（A.G· Heinz，Irvine CA)，將 馨 角膜試樣以數位方式照相。將角膜浸沒在蒸餾水中，並經 由透射照明，於大約5.0直徑放大倍率下照相。 影育分析數字終點係使用收集自修剪後之整體裝載角膜 之數值顯微照片產生，並在Metamorph影像分析系統（Universal Imaging公司，West Chester PA)上，用於影像分析。採取三種度 量值··距邊緣之圓盤安置距離，橫斷圓盤安置距離中點之2.0 毫米垂直線之血管數目，及藉由閥值測得之擴散之血管面 積百分比。 200413354 一般調配物： 在PBS媒劑中之0.1% BSA :將0.025克BSA添加至25·0毫升無菌 IX磷酸鹽緩衝之鹽水中，溫和振盪直到完全溶解為止，並 於0·2 /ΖΜ下過濾。將個別1.0毫升試樣分成數液份加入25個 單獨使用小玻瓶中，並於-20°C下儲存直到使用。對rHu-bFGF 圓盤，係使此0.1% BSA溶液之小玻瓶在室溫下解凍。一旦解 凍，即將10微升DTT之100 mM儲備溶液添加至1毫升BSA小 玻瓶中，而產生最後濃度為ImMDTT在0.1%BSA中。 rHu-VEGF稀釋液： 在圓盤植入手術之前，將23.8微升上文之0.1% BSA媒劑添加 至10微克irHu-VEGF經凍乾小玻瓶中，產生最後濃度為10 。 rHu-bFGF:儲備液濃度為180毫微克/微升： R&D rHu-bFGF :將139微升上文之適當媒劑添加至25微克經凍 乾小玻瓶中。於13.3微升[180毫微克/微升]儲備液小玻瓶中 添加26.6微升媒劑，而產生最後濃度為3.75 濃度，。 硝基纖維素圓盤製劑：將20號針頭之尖端切成方形，並以 砂紙斜切，以產生穿孔器。然後，使用此尖端以自硝基纖 維素漉紙薄片（Gelman Science)切除与0.5毫米直徑圓盤。接著 ，將一已製成之圓盤置於Eppendorf微離心管中，其中含有無論 是 PBS 媒劑中之 0.1% BSA，10 /zM rHu-VEGF (R&D 系統，Minneapolis， MN)或 3 ·75 # M rHu-bFGF (R&D 系統，Minneapolis，MN)之溶液，並 在使用之前，使其浸泡45-60分鐘。各硝基纖維素濾器圓盤 會吸收大約0.1微升溶液。 於大白鼠微袋囊檢測中，本發明化合物係在低於50毫克/ -542 - 200413354 公斤/天之劑量下，抑制血管生成。 腫瘤模式 使A431細胞（ATCC)在培養物中擴大，採集，並以皮下方式 注射至 5-8 週大雌性無毛老鼠（CD 1 nu/nu，Charles River Labs)(n=5-15) 中。化合物藉由口腔灌食法之後續投藥（10-200mpk/劑量）， 係在腫瘤細胞激發後，從第0天至第29天之任何時候開始， 且一般係持續進行一天一次或兩次，歷經實驗期間。藉三 次元測徑器度量法追蹤腫瘤生長之進展，並以時間之函數 作記錄。最初統計分析係藉由方差之重複度量分析（RMANOVA) ，接著為Scheffe後hoc測試，以進行多重比較而達成。單獨 之媒劑（Ora-Plus，pH 2·0)係為負對照組。本發明之化合物在低 於150 mpk之劑量下，係具為活性。 大白鼠佐劑關節炎模式： 使用大白鼠佐劑關節炎模式（Pearson，Proc. Soc. Exp. Biol, 91，95-101 (1956))測試式I化合物或其鹽之抗關節炎活性。佐劑關節 炎可使用兩種不同服藥時間表治療：無論是（i)使用佐劑（預 防服藥）之免疫作用起始時間；或當關節炎回應已被建立（ 治療服藥）時，自第15天起。較佳係使用治療服藥時間表。 大白鼠角叉菜膠引致之止痛試驗 此大白鼠角叉菜膠止痛試驗，係以基本上如由Hargreaves等 人(Pain，32, 77 (1988))所述之物質、試劑及程序進行。將雄性史 泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠按前文關於角叉菜膠腳趾水 腫試驗所述進行處理。在注射角叉菜膠三小時後，將大白 鼠置於具有透明地板之特殊有機玻璃容器中，具有高強度 8/^7/ςΐ - 543 - 200413354 燈作為褐射熱來源，其可放置在地板下方。在最初二十分 4里期間後，熱刺激係於無論是經注射之足部上，或於對側 未被/主射之足部上開始。當光線被足掌縮回而中斷時，光 電池會關閉燈與計時器。㈣，度量直到大白鼠_回其足 :為止之時間。以秒表示之縮回潛伏狀態，係針對對照組 人不物/口療組進行測定，並測定痛覺過敏足部縮回之制 百分比。 配方 、、亦包含在本發明之内者，為一種醫藥組合物，其 居性化合物’伴隨著一或多種無毒性藥學上可接受之' ^ /或稀釋劑及/或佐劑（於本文中總稱為"載劑"物質），' 右而要’貝包含其他活性成份。本發明之活性化合物 =通當途徑投藥，較佳係以適合此種途徑之醫藥組 式，及以對於所意欲治療有效之劑量。本發明之化二 與组合物，可例如以口服方式、黏膜方式、局部方^物 =万式、經肺方式（譬如藉由吸人噴霧），或非經勝直 匕括血管内方式、靜脈内方式、腹膜腔内方式、皮下' ,、 内万式、胸骨内万式及灌注技術，以含有習用藥取： 厂接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位配方投藥。千 本發明之醫藥活性化合物可根據製藥學之習用方 理：以製造供投予病患包括人類及其他哺乳動物用之醫二 服投藥而言’此醫藥組合物可呈例如片劑、膠囊、辟 Z或液體形式。此醫藥組合物較佳係以含有特定量活： 成份之劑量單位形式_ ώ 性 成。此種劑量單位之實例為片劑戋 86761 044- 200413354 膠囊。例如，其可含有活性成份之量為約1至2000毫克，較 佳為約1至500毫克，或5至1000毫克。對於人類或其他哺乳 動物之適當日服劑量，可依病患之症狀及其他因素而廣泛 地改變，但再一次，可使用例行方法決定。 所投予化合物之量及以本發明化合物及/或組合物治療疾 病症狀之劑量服用法，係依多種因素而定，包括病患之年 齡、體重、性別及醫療症狀，疾病類型，疾病之嚴重性， 投藥途徑與頻率，及所採用之特定化合物。因此，劑量服 用法可廣泛地改變，但可使用標準方法例行性地決定。日 服劑量為約0.01至500毫克/公斤，較佳係在約0·1與約50毫 克/公斤之間，且更佳為約〇.1與約20毫克/公斤體重之間 ’係為適當的。日服劑量可以每天一至四次劑量投藥。 對治療目的而言，本發明之活性化合物通常係與適合所指 示投藥途徑之一或多種佐劑合併。若經口投藥，則可將化 合物與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素 淀基醋類、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸與硫 酸之鈉與鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯基四 氫吡咯酮及/或聚乙埽醇混合，然後壓片或包膠，以便於投 藥。此種—膠囊或片劑可-含有受控釋出配方，其可以活性化 合物在羥丙甲基纖維素中之分散體提供。 在牛皮癖及其他皮膚症狀之情沉中，較佳可將本發明化合 物之局邵製劑，-天二至四次，塗敷至受感染區域。 通合局部投藥之配方，包括適合穿透皮膚之液體或半液體 製劑（例如擦劑、洗劑、軟膏、乳膏或糊劑），及適合投予 86761 -545 - 200413354 眼晴、耳朵或鼻子之滴劑。本發明化合物活性成份之適冬 局部劑量，係為〇.1毫克至150毫克，每曰投予一至四次，較 佳為一或兩次。對局部投藥而言，活性成份可佔配方之⑽Μ %至1〇%〜/界，例如1%至2%重量比，惟其可佔多達配方之⑺ %w/w ’但較佳為不大於5%〜/〜，且更佳為〇1%至1%。 當經調配在軟膏中時，活性成份可與無論是石蠟或水可溶 混軟膏基料一起採用。或者，活性成份可與油在水中型乳 膏基料，一起調配在乳膏中。若需要，乳膏基料之水相可 包含例如至少30% w/w之多羥醇，譬如丙二醇、丁烷二醇 、甘露醇、花楸醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部配 方一般可能期望包含一種加強活性成份之吸收或穿透皮膚 或其他受感染區域之化合物。此種皮膚穿透加強劑之實例 包括二甲亞颯及相關類似物。 尽發明化合物亦可藉由經皮裝置投藥。經皮投藥較佳係使 用貼藥達成，無論是儲器與多孔性薄膜類型或固體基質種 碩。在任一情況中，活性劑係連續自儲器或微膠囊釋出， 、、'二過薄膜進入與接受者之皮膚或黏膜接觸之活性劑可透過 黏著劑中。若活性劑係經過皮膚被吸收，則經控制與預定 里之/舌性％彳係被投了接受—者。在微膠囊之情況中，包覆 劑亦可充作薄膜。 本發明乳化液之油相可以已知方式，由已知成份構成。雖 然此相可以僅包含乳化劑，但其可包含至少一種乳化劑與 月曰防或油，或與脂肪及油兩者之混合物。親水性乳化劑較 知係與充作安定劑之親脂性乳化劑一起被包含。其亦較佳 86761 -546- 200413354 係包含油與脂肪兩者。具有或未具有安定劑之乳化劑，係 -起構成所謂乳化㈣，而此壤和油與脂⑯，係—起構成 所謂乳化軟膏基料，其係形成乳膏配方之油性分散相。適 用於本發明配方之乳化劑與乳化安定劑，包括Tween 、 Span80、鯨蠟硬脂基醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯、月桂 基硫酸鈉、二硬脂酸甘油醋，單獨或伴隨著蠟，或此項技 藝中所習知之其他物質。 供配方用之適當油類或脂肪類之選擇，係以達成所要之美 觀f生貝為基礎，因為活性化合物在可能被使用於醫藥乳化 液配方之大部份油類中之溶解度係極低。因此，乳膏較佳 應為不油腻、非污染性及可洗滌之產物，具有適當稠度， 以避免自管件或其他容器滲漏。可使用直鏈或分枝鏈、單· 或二鹽基性燒基酯類，譬如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟 基酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、淪酸 癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2•乙基己酯或分 枝鏈酯類之摻合物。其可單獨使用或併用，依所需要之性 質而定。或者，可使用高熔點脂質，譬如白色軟性石蠟及/ 或液態石蠟或其他礦油。 適合局部投予眼睛之配方，亦包括眼藥水，其中活性成份 係被溶解或懸浮於供適當活性成份用之載劑中，尤其是水 性溶劑。活性成份較佳係以濃度〇·5至2〇%，可有利地為〇 5 至10%，且特別是約1.5% w/w，存在於此種配方中。 · 供非經腸投藥之配方，可呈水性或非水性等滲無菌注射溶 液或懸浮液形式。此等溶液與懸浮液可使用所提及用於口 86761 -547- 200413354 服投樂配方中之一或多種載 …'，，丨戶「4 ,气利用並备 分散或潤濕劑與懸浮劑，製自無菌 、田 闺初承或不員粒。此 物可被溶解於水、聚乙二醇、丙二 " ㈣、玉米油、棉 :化生油、芝麻油、爷醇、氯化納、西黃蓍樹膠及/或 各種缓衝劑中。其他佐劑與投藥模式，係為醫越技藏上一、 =地亡廣泛地已知。活性成份亦可作成與適當；劑二： t :猎由注射投藥，該載劑包括鹽水、右旋糖或水，或伴 隨者技糊精（意即Captisd)、共溶劑増溶（意即丙二醇）或 增溶（意即Tween 80)。 ‘ 無菌可注射製劑亦可為在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑 或落劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如在❻丁二醇中 作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林 格氏溶液及等滲氯化納溶液。此外，習用上係採用益菌不 揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此目的而t，任何溫和之 不揮發油均可採用’包括合成甘油單酿或二醋。另外，脂 肪酸々’譬如油酸’已發現可用於可注射劑之製備。 ^士肺技藥而&，醫藥組合物可以氣溶膠形式或以包含乾粉 氣溶膠之吸入器投藥。 /供藥物直腸投藥-之栓劑，可經由將藥物與適當無刺激性賦 J 3如可可旦脂與聚乙二醇混合而製成，該賦形劑在一 般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸 中炫解，並釋出藥物。 人可：醫藥組合物接受習用醫藥操作，譬如滅菌，及/或可 有白用佐劑，譬如防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、 86761 -548 - 緩衝劑等。片劑與丸劑可另 合物亦可包含佐劑，譬如潤落性塗層製成。此種組 前文僅只是本發明之說明例而味及芳香劑。 於所揭示之化合物。熟諳此藝者所::f:將本發 々立分产士 & 斤”屬叩勿見 < 變型與改變 ，•系思欲在本發明之範圍與性 之申請專利範圍中。 纟〜義於隨文所附 由蓟文‘明’熟語此藝者可交尽； 奋易地確疋本發明之必要特徵 ’且可在未偏離其精神盘筋圚下 销外，、乾圍下’施行本發明之各種改變 與修正，以使其適合各種用途與症狀。 所有提及之參考資料、專利、申請案及公報，均據此以其 全文併於本文供參考，猶如此處所撰寫一般。 86761 549 -

Claims (1)

  1. 200413354 拾、申請專利範園： 1. 一種式XIII化合物
    其中R係選自 a) 未經取代或經取代之5-或6-員含氮雜芳基，選自4-外匕症基、2-峨淀基、4-喊淀基及四氫-2H-成喃-4-基’ 與 b) 未經取代或經取代之9-或員稠合雜芳基，選自4-p奎淋基、6- p奎淋基、2,3-二氩-5-苯并咬喃基、5-本并 崎嗓基、1Η-ρ比洛并[2,3七]吨淀冰基及2,3-二氫-lH-?比嘻 并[2,3-b]吡啶-4-基， 其中經取代之R係被一或多個取代基取代’取代基選 自鹵基、胺基、羥基、酮基、cn燒基、Ck鹵虎 基、Cw燒胺基羰基、Cl_6-燒氧基、視情況經取代 之-雜環基〜q 烷氧-基、視情況經取代之雜環基-Ci -6一 烷胺基、視情沉經取代之雜環基-境基、Ci-6·嫁 胺基-C2-4-炔基、Cy烷胺基-Ci-6_烷氧基、C卜6-烷 胺基-Ci-6_烷氧基-C卜6-烷氧基及視情況經取代之雜 環基-C2-4-炔基； 其中R1係選自未經取代或經取代之 86761 200413354 芳基、 環烷基、 5-6員雜芳基，及 9_10員雙環狀與11-14員三環狀雜環基’ 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、（：丨烷基、視情況經取代之C3-6-環烷基、視情 況經取代之苯基、視情況經取代之苯基_C4-次烷基 、自烷氧基、視情沉經取代之苯基氧基、視情況 經取代之4-6員雜環基-Ci-Q-烷基、視情況經取代之4-6 員雜環基-C2_C4-烯基、視情沉經取代之4_6員雜環基、 視情況經取代之4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4-6員雜環基-Ci -4-燒氧基、視情況經取代之員雜環基 磺醯基、視情沉經取代之4-6員雜環基胺基、視情況經 取代之4-6員雜環基槳基、視情沉經取代之4-6員雜環 基-C! -4-烷羰基、視情沉經取代之4-6員雜環基羰基-Cl_ 4-烷基、視情沉經取代之4-6員雜環基^卜4—燒羰基胺基 、視情況經取代之4·6負雜環基-氧基m基胺基' C1·2-鹵燒基、Q-4 -胺基虎基、硝基、胺基、Cl· 3 -坑基績酿 基胺基、經基、氰基、胺基續酿基、基績酿基 、鹵績縫基' Ch-炫羧基、胺基—Ch-燒談基、Cn燒 胺基-C卜4-烷羰基、q-3-燒胺基-Cy烷羰基胺基、Ck 烷氧羰基-Ck烷基、C卜3_燒胺基-Ci-r燒基、c卜厂燒 胺基-Cn燒氧基、Ci·3-燒胺基-Cu-燒氧基-Cn挺氧 基、Ci - 4 -燒氧藏基、Ci ·4 —燒氧羰基胺基-Ci - 4 充基、Ci -3 - 86761 烷基磺醯基胺基-Ch-燒氧基、（^4_羥烷基、 及Cl-4-坑氧基；且 其中Re與Rf係獨立選自11與（^2湞烷基；及 其中R7係選自Η、c! J -烷基、視情況經取代之苯基、視 情況經取代之笨基_Ci_3_烷基、4_6員雜環基、視情況 經取代之4-6員雜環基·CiX3-燒基、Ci_3_烷氧基 <卜^完 基及C卜燒氧基-Cu-烷氧基烷基； 及其藥學上可接受之衍生物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R係選自孓甲胺 基_4-咬淀基、4_喃淀基、4- 4 π林基、2_曱胺基-4-p比淀基、1H- 口比p各并[2,3-冲比啶-4_基、4-吡啶基、2-胺基-4-吡啶基、2-甲 氧基*4-喊啶基、6-喹啉基、2-甲氧基斗吡啶基、2-甲胺基 羰基_4-吡啶基、2_嗎福淋基冬吡啶基及2_三氟甲氧基冰吡 淀基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為4-喹啉基。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為2-甲胺基-4-吡啶基。 5· ^據申請—專利範—圍第1項-之化合-物，其中R為4-吡啶基及 其氧化物。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r為‘嘧啶基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為2-甲氧基-4-嘧啶基。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中尺為2-甲氧基 86761 200413354 吡啶基。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為1H-吡咯并 [2,3_b]吨咬 _4_基。 10·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R為卜喹啉基。 U·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R為孓甲胺基斗 嘧啶基。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri係選自苯基、 四氫奈基、鼠印基、印基、審基、環己基、異π号嗅基、 ρ比嗤基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基 、塔畊基、1，2-二氫喹啉基、1，2,3,4-四氫·異喳啉基、1，，2，-一氧-螺[%丙氣_1，3’-[3Η]4丨嗓]-6’-基、異ρ奎淋基、峻ρ林基、 4嗓基、異吲哚基、2,3-二氫-1Η-吲哚基、嗉啶基、2,3-二 氫-1Η-吲哚基、嗉啶基、3,4-二氫-[1，8]喑啶基、1，2,3,4-四氫-[1，8] 嗜淀基、喹唑啉基、苯并[d]異嘍唑基、3,4-二氫奎唑啉基 、2,3,4如，9为-六氫-111-3-氮-第基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異。奎。林基、四氫4 _基、吲唾基、2，l，3-苯并遠二吐基、 笨并二氧陸圜基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑 基、二氫苯并咪唑基、苯并噚唑基及苯并噻唑基，其中Ri 為未經取代，或被一或多個取代基取代，取代基選自溴 基、氯基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰基、Boc-胺基 乙基、羥基、酮基、氟基磺醯基、甲磺醯基、胺基磺醯 基、4-甲基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲 基、4-吡啶基甲基、4-嗎福啉基甲基、丨_甲基六氫吡畊冰 基甲基、1-甲基六氫吡畊-4-基丙基、嗎福啉基丙基、六氫 86761 200413354 口比症小基甲基、1-甲基六氫吨淀冬基甲基、2-甲基1(1-甲 基六氫峨淀-4-基）乙基、2-甲基-2-(4-嘧啶基）乙基、2-甲基_2_ (5-甲基嘮二唆-2-基）乙基、2-甲基七比唑-5-基）乙基、厶甲 基-2-(1-乙氧羰基-l，2,3,6-四氫吡啶冬基）乙基、嗎福啉基乙 基、1-(4-嗎福啉基）_2,二甲基丙基、1-(4-嗎福啉基>2,2-二 甲基乙基、7T鐵^比淀-4-基乙基、l-Boc-六氫叶[:症-4-基乙基 、六氫吡啶-1-基乙基、：UBoc-六氫吡啶斗基乙基、六氳吡 啶-4-基甲基、l_Boc-六氫吡啶斗基甲基、六氫吡啶斗基丙 鲁 基、l-Boc-六氫p比淀-4-基丙基、六氫卩比淀_ι_基丙基、四氫 吡咯-1-基丙基、四氫吡咯-2-基丙基、Ι-Boc-四氫吡咯-2-基 丙基、1-(四氫吡咯-1-基）-2-甲基丙基、2-甲基-2-(四氫吡咯-μ 基）乙基、四氫吡咯小基甲基、四氫吡咯-2-基甲基、l-Boc-四氫p比洛-2-基甲基、四氫峨洛基丙晞基、四氫p比p各基丁 烯基、甲基羰基、Boc、六氫吡啶-1-基甲基羰基、四氫吡 咯小基-羰基、四氫吡咯-1-基-羰基、4-吡啶羰基、4-甲基 六氫吡啩小基羰基乙基' CH30-C(=0)_CH2-、甲氧羰基、胺 _ 基甲基羰基、二甲胺基甲基羰基、甲磺醯基胺基、二甲 胺基甲基羰基胺基、1-四氫吡咯基-CH2-C(=0)-NH-、4-嗎福 啉基-CH2-C(0)_NH-、3-四氫呋喃基-0-C(=0)NH-、環己基-N(CH3)-、（4-嘧攻基）胺基、（2-甲硫基-4-嘧啶基）胺基、3-乙 氧幾基-2-甲基啥喃-5-基、4-甲基六氫p比_ -1-基、4-甲基-1-六氫峨淀基、l-Boc-4-六氫外[：虔基、六氫p比淀冬基' 1-甲基 六氣？比淀-4-基、1-甲基-(1，2,3,6-四氮卩比咬基）、味唆基、嗎 福啉基、4-三氟甲基-1-六氫吡啶基、羥丁基、甲基、乙基 R6761 200413354 、丙基、異丙基、丁基、第三-丁基、第二-丁基、三氟 甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1，1-二（三氟 甲基）小幾甲基、1，1-二（三氟甲基）小(六氫吡啶基乙氧基）甲 基、1，1-二（三氟甲基）_1-(四氫吡咯基甲氧基）甲基、匕卜二 (三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥乙基、2-經乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-(N-異 丙基胺基）乙基、2-(N-異丙基胺基）乙基、四氫呋喃基氧 基、二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、一氮 四圜基甲氧基、l_Boc—氮四圜-3-基甲氧基、3_四氫呋 喃基甲氧基 '四氫吡咯_2_基甲氧基、丨·曱基羰基·四氫吡 咯冬基甲氧基、i-Boc-四氫吡咯冬基甲氧基、四氫吡咯小 基甲氧基、1-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基、μ異丙基-四氫 外匕嘻-2-基甲氧基、i-Boc-六氫吡啶斗基甲氧基、（1-四氫吡 嘻基）乙氧基、六氫π比淀-4-基甲氧基、六氫p比淀_3_基甲氧 基、1-甲基六氫吡啶冰基氧基、甲磺醯基胺基乙氧基、異 丙氧基、甲氧基及乙氧基； 及其藥學上可接受之衍生物。 13.根據申請專利範圍第12項之化合物，其中Rl係選自苯基 、1，2,3,4-四-氫異嗜啉基、哚基、头四氫-⑽] 啼哫基、Γ，2’-二氫·螺(；環丙烷ί_[3η]吲哚]_6，_基及四氫喹啉 基，其中R1為未經取代，或被一或多個取代基取代，取 代基選自氯基、酮基、甲磺醯基、孓甲基·2·(1_甲基六氫吡 啶-4-基）乙基、2_甲基-2_(5-甲基呤二唑_2_基）乙基、甲基羰 基、四氫吡咯-1-基-羰基、冬吡啶羰基、甲磺醯基胺基、 只6761 200413354 二甲胺基甲基羰基胺基、：四氫Ϊ7比洛基_CH2-C(=0)-NH-、4-嗎福17林基-CH2_C(=0)-NH-、3-四氫吱喃基-〇_c(=〇)-NH·、甲 基、乙基、異丙基、第三-丁基、三氟甲基、五氟乙基、 1，1-二（三氟甲基）-1-羥甲基、1，1_二（三氟甲基 >卜(四氫吡咯·2_ 基甲氧基）甲基、4-吡啶基甲基、2-四氫吡咯基甲基、3-四氫呋喃基甲氧基、一氮四圜-3-基甲氧基、3四氫呋喃基 氧基、六氫吡啶-3-基甲氧基、μ甲基羰基四氫吡咯士基甲 氧基、1-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基、μ異丙基，氫吡咯-2_ 基甲氧基及甲磺酸基胺基乙氧基；及其藥學上可接受之 衍生物。 14·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中Ri係被一或多 個取代基取代，取代基選自2-甲基冬(1-乙氧羰基四 氫叶t咬-4-基）乙基、2-甲基-2-(5·甲基吟二吐基）乙基、1-(4-嗎福啦基）-2,2-二甲基乙基、四氫吡咯-1-基-羰基、 C(=0)-CH2_、甲磺醯基胺基、二甲胺基甲基羰基胺基、μ 四氫吡咯基-CH2-C(=0)-NH-、4-嗎福啉基 _CH2-C(=〇)-NH-、> 四氣吱喃基-0-C(=0)-NH-、1，1_二（三氟甲基）小(四氫p比哈 基甲氧基）甲基、3-四氫咬喃基氧基、1-甲基羰基-四氫叶匕 咯-2-基甲氧基-及甲磺驢基胺基乙氧基；及其藥學上可接 受之衍生物。 15·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中Ri為被一或多 個取代基取代之苯基，取代基選自氯基、2-甲基_2-(1-甲基 六氫吡啶-4-基）乙基、2-甲基-2-(5-甲基呤二唑-2-基）乙基、 甲磺醯基胺基、二甲胺基甲基羰基胺基、1-四氫吡咯基_ 86761 2W413354 CH2-C(K))-NH·、4-嗎福啉基 _CH2_c(=〇)_NH_、3书氫呋喃基 _ ac(=o)-NH·、異丙基、第三_ 丁基、三氟甲基、五氟乙基 、1，1-二（二氟甲基）-；[_羥甲基、^^二（三氟甲基四氫吡 咯_2_基甲氧基）甲基、3-四氫呋喃基氧基、μ甲基羰基-四 氫吡咯-2·基甲氧基、1_甲基-四氫吡咯基_2_基甲氧基、四 氣外b嘻小基乙氧基、1-異丙基_四氫ρ比略_2_基甲氧基、3_四 氫呋喃基甲氧基、一氮四圜-3-基甲氧基及甲磺醯基胺基 乙氧基；及其藥學上可接受之衍生物。 16·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中“為4,4-二甲基_ 3.4- 二氫-2-酮基-1H-峻淋基；及其藥學上可接受之衍生物。 17·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中Ri為4,4_二甲基_ 1，2,3,4-四氫-1Η·4琳基；及其藥學上可接受之衍生物。 18·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中Rl為4,4_二甲基_ 3.4- 二氫-2-酮基-1H-[1，8]喑啶基；及其藥學上可接受之衍生 物0 19.根據申請專利範圍第12項之化合物，其中Ri為視情況被 取代基取代之3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚基，取代基選自 四氫吡咯-1-基-羰基、甲基羰基及甲磺醯基；及其藥學上 可接受之衍生物。 20·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中Ri為4,4_二甲基_ 1，2,3,4-四氯-1H-異峻淋基。 21·根據申請專利範園第12項之化合物，其中ri為2_@同基·3,3-雙（三氟甲基）-2,3_二氫-1Η-吲哚_6_基或2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲 嗓-6-基。 86761 200413354 22. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中Ri為ι’，2’·二氫_ 螺[環丙烷-1，3·_[3Η；Η丨哚]-6，-基。 23. 根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之鹽 ’其係選自 Ν-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-4丨嗓-6-基）-2-((4-p奎淋基甲基）胺基）_ 3-吡啶羧醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫·1Η-啕哚-6-基）-2-[(2-甲胺基-吡啶斗基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-口奎淋-7-基）-2-[(2-甲胺基-口密 淀_4_基甲基）-胺基]驗酿胺； [1，2-二氫-6-({2-[(2-甲胺基-吡啶斗基甲基）-胺基]-吡啶-3-羰基 ]-胺基）-3-螺-1/-¾丙基嗓]小胺基甲酸乙酉旨； 2-[(2-甲胺基-嘧啶冰基甲基）-胺基]_Ν-[3-(1-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-胺基-π比淀-4-基甲基）-胺基]-N-(4,4-二甲基_1，2,3,4-四氯-口奎 淋-7-基）-於驗酿胺； N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-(((2-(甲胺基 )斗嘧啶基）甲基）胺基>3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）-4-者啶基）甲基）胺基）-N-(2,4,4-三甲基-1，2,3,4-四 氫-7-異喳啉基）_3_吡啶羧醯胺； N-(S，3-二甲基小(甲磺醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-((Φ吡啶 基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）-4-u密啶基）甲基）胺基）-N-(3-((2-((甲磺醯基)胺基） 乙基）氧基）_5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 86761 200413354 3-(((2-(((2-(甲胺基）-4_喃啶基）甲基）胺基）_3-p比啶基)羧基）胺基 )-5-(三氟甲基）苯基胺基甲酸（3S)-四氫各呋喃酯； N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-[(2-甲胺基-叶匕啶斗基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫^奎淋-7-基）-2-[(嘧啶-4-基甲基）-胺基 ]-於驗酿胺； N-(l-乙基-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-峻淋-7-基）-2-[〇比淀-4-基甲 基）-胺基]•於驗縫胺； 2-[(?比淀-4-基甲基）-胺基]-N-{3-[2,2,2-三氟-1-(四氫π比洛-2-基甲 氧基）小三氟甲基·乙基]苯基]-於驗酸胺； N-[3-氯基-5-(2-二甲胺基-乙醯胺基）-苯基]-2·[(2-甲胺基-吡啶-1基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-[(喳啉-4-基甲基）-胺 基]-於驗醯胺； Ν-(3,3-一甲基小(甲績酸基）-2,3-二氯-1Η-Η丨嗓-6-基）-2-(((2-(甲 胺基）斗吡啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基）-3-((N，N-二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）_2_ (((2-(甲胺基）冬嘧啶基）甲基）胺基）冬吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）-4-者啶基）甲基）胺基）-N-(3_((3R)-w氫-3·呋喃基 氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N_(3-((2-(l-四氫p比洛基）乙基）氧基）-4-(三氟^〒基）苯基）-2-((4-峻 啉基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3-((2-((甲績酿基）胺基）乙基）氧基）-4-(三說甲基）苯基）-2-((4-吡啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 只汽761 200413354 N-(1-(N，N-二甲基甘胺醯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫_1H-吲哚基 )-2-(((2-(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基M-嘧啶基）甲基）胺基）-Ν-(4-(1-甲基-1-(1-甲基+ 六氫p比咬基）乙基）苯基比淀複酸胺； N-(3,3-二甲基-1-(甲石黃酿基）-2,3-二氮-1Η-Θ丨嗓-6-基）_2-(((2_(曱 胺基）-4-嘧啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2-[(2-胺基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-(l-乙基-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-奎琳-7-基）-於驗酿胺； 2-[(2-甲胺基4啶斗基甲基）-胺基]-N-[3-(l-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]菸鹼醯胺； 2-[(说淀-4-基甲基）-胺基]-Ν-(1，3,3-三甲基-2,3-二氫-lHeh朵-6-基）-菸鹼醯胺； N-(4,4-二曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-[(2-甲氧基·嘧啶斗 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2,3-二氫-1H-吡咯并P，3_b]吡啶斗基甲基）-胺基]-N-(4,4-二甲 基-1，2,3,4-四鼠-異σ奎啦-7-基）-於驗酸胺； Ν-(3,3-二甲基小四氫吡咯-(2S)-基甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基 )_2-[(吡啶斗基甲基)-胺基]-菸鹼醯胺； N-(3-((((2S)小甲基-2:四氫此咯基)甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯 基）-2-((4-0密咬基甲基）胺基）-3-p比淀叛龜胺； N-(3-((2-((甲磺醯基）胺基）乙基）氧基）-4-(五氟乙基）苯基）-2-((1 吡啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-胺基-4-吡啶基）曱基）胺基）-N-(3,3-二甲基-1-(甲磺醯基）-2,3-二氫丨嗓-6-基）-3-p比咬幾S蠢胺； 86761 200413354 3-(((2-((4-吡啶基甲基）胺基）-3-吡啶基）羰基）胺基）-5-(三氟甲 基）苯基胺基甲酸（3S)_四氫各呋喃酯； 2-(((2-(甲胺基）-4-嘧啶基）甲基）胺基）-N-(2-酮基-3,3-雙（三氟甲 基）-2,3-二氫-ΙΗ-β丨嗓-6-基比咬瘦酿胺； 2-((4-嘧啶基甲基）胺基）-Ν-(3-((2-(1-四氫吡咯基）乙基）氧基>4-( 三氟甲基）苯基>3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l-甲基-1-(1-甲基冰六氫吡啶基）乙基）苯基）-2-((Φ喹啉基 甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(1-(N，N-二甲基甘胺醯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基 )-2-((4·^奎琳基甲基）胺基）-3-ρ比淀瘦醒胺； N-(4,4-二甲基]，2,3,4-四氫-7-異喳啉基）-2-((6-喹啉甲基）胺基）- 3- 吡啶羧醯胺； N-(4,4-二曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-[(2_甲氧基-吡啶斗 基甲基胺基]-於驗酿胺， 2_(((2-胺基-4-p比淀基）甲基）胺基）_N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氮-7-異喹啉基>3-吡啶羧醯胺； N-(4-螺-1’-環丙烷-l，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-[(2-甲氧基-吡啶- 4- 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-[3,3-二甲基氧基^比淀-4_羰基）-2,3-二氫-lH-蜊0朵-6-基]-2-[(ρ比淀-4-基甲基）-胺基]於洽酸胺； 2_[(2-甲胺基-嘧啶_4_基甲基）-胺基]-N-{4-〇甲基小(1-甲基-六 氣17比症-4·基）-乙基]-苯基}-於驗酿胺； N-(l，2-二氫吲哚-3-螺-lf-環丙烷-6_基）-2-[(2-甲胺基吡啶-4-基甲 基）-胺基]-菸鹼醯胺； 86761 -12- 200413354 N (4,4-甲基-1，2,3,4_四鼠·異峻p林-7-基）-2-[(2-甲胺基比咬-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺； N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-6_基）-2-(((2-(甲氧基 嘧咬基）甲基）胺基）-3-吡啶幾醯胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基>3-((N，N-二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）-2-((4-喳4甲基）胺基）各吡啶羧醯胺； 2_(((2-(甲胺基）-4-吡啶基）甲基）胺基）-N-(3-(((2S)-四氫-2-呋喃基 甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）-4-吡啶基）甲基）胺基）_N-(3-((3R)-w氫各呋喃基 氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3-((甲磺醯基）胺基）-5-(三氟甲基）苯基）-2-((4-吡啶基甲基） 胺基）-3-吡啶叛醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1HW丨哚-6-基）-2_((4-嘧啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； Ν-(4-(1，1-二甲基乙基）-3-(((2S)-2-四氫吡咯基甲基）氧基）苯基）-2-(((2-(甲氧基）-4-吡啶基）甲基）胺基>3-吡啶羧醯胺； N-(3-((((2R)-l-乙醯基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基） 苯基）-2-(((2-(甲胺基）-4-喊啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3-((2_((甲確醯基）胺基）乙基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-2-((4-吡啶基甲基）胺基）-3-吨啶羧醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基）-2-[(2-甲氧基-峨啶斗基 甲基:l·胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氩-喹啉-7-基）-2-[(吡啶-4-基甲 基）-胺基]-菸鹼醯胺； 86761 -13- 200413354 2-[〇比咬-4-基甲基）_胺基]_>1-{4-[2,2,2-三氟-1乂四氫?比洛基甲 氧基）-1-三氟甲基-乙基]苯基卜菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-4：淋-7-基）-2·[(2-嗎福淋 _4Κ 啶- 4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-[3,3-二甲基-1-(1-氧基^比淀-4-基甲基）-2,3-二氫丨嗓-6·基 ]-2-[(ρ比咬-4-基甲基）-胺基]-於驗驗胺； >1-(4,4-二甲基-2*^同基-1，2,3,4-四氫—奎？林-7-基）-2-[(2-甲氧基-口比 淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酸胺； Ν-(4,4-二甲基-2-嗣基-1，2,3,4-四氫-0奎？林-7_基）-2-[(2-甲胺基-口比 啶_4_基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基）-2-((4-嘧啶基甲 基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基>4-密啶基）甲基）胺基）-N-(3-((2-((甲磺醯基）胺基） 乙基）氧基）-4-(三氟甲基）苯基比淀叛g蠢胺； 2-(((2-(甲氧基）-4-喃啶基）甲基）胺基）-N-(3-((((2S)-l-甲基-2-四氫 吡咯基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基）-3-((N，N-二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）-2-(((2-(甲氧基>4-嘧啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； 0-(((2-((4-α密淀基甲基）胺基比淀基）談基）胺基）-5-(三氟甲 基）苯基胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃酯； 2-(((2-(曱胺基）-4^密啶基）甲基）胺基）-N-(3-((甲磺醯基）胺基）冬 (三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-7-異喹啉基）-2-(((2-(甲胺基M-嘧啶 基）甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； -14- 86761 200413354 N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-喳啉-7-基）-2-[(吡啶-4-基甲基）·胺基 ]-菸鹼醯胺； [1，2-二氫-6-({2-[(2-甲胺基密違-4-基甲基）-胺基]比咬-3-羰基 }-胺基）-3-螺-1’-壤丙基-lH-p引嗓]-1-胺基甲酸乙酉旨； N-(5,5-二甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫-[1，8]喑啶-2-基）-2-[(2-甲胺基· 嘧啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(3-((((2S)-l-(l-甲基乙基）-2-四氫？比洛基）甲基）氧基）-5-(三氟 甲基）苯基）-2-((4-吡啶基甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氮-1H-1(7引嗓-6-基）-2-(((2-(甲胺基）冬。密淀基） 曱基）胺基:H3-吡啶羧醯胺； 2-(((2-(甲胺基）_4_嘧啶基）甲基）胺基）-N-(3-((((2R)小甲基-2-四氫 吡咯基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l-甲基-1-(1-甲基-4-六氫ρ比淀基）乙基）苯基）-2-((4^奎淋基 甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺；及 N-(4,4_二甲基-1，2,3,4-四氫-喳啉；基）-2-[(2_甲胺基-嘧啶冰基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺。 24· —種化合物及其藥學上可接受之鹽，其係選自 2-(((2•胺基-4-吡啶基）甲基）胺基）-N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-7-異4:淋基>3^比淀瘦醯胺； N_(3-((((2S)-1-(1-甲基乙基）-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）-5-(三氟 甲基）苯基）-2-(((2-(甲氧基）-4-吡啶基）甲基）胺基）-3-吡啶羧 醯胺； 200413354 2-[(2-甲氧基-吡啶斗基甲基）-胺基]-N-[3-(嘧啶-2-基胺基）_5_三 氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； 6-鼠-N-(4-(l，l-一甲基乙基）禾基）-3-((4-0比淀基甲基）胺基）-4-塔 畊羧醯胺； Ν-(4-(1，1-二甲基乙基）苯基）_3-((4-吡啶基甲基）胺基）-4-嗒啡羧 醯胺； 2- (((2_(甲氧基）冬批啶基）甲基）胺基)-N-(3-(((3S):六氫吡啶基 甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）各吡啶羧醯胺； 3- (((3-(((2-((2,3-二氫小苯并呋喃基甲基）胺基）-3-吡啶基）羰 基）胺基）-5-(三氟甲基）苯基）氧基）甲基）-1·一氮四圜羧酸 二甲基乙酉旨； 2-((1，3-苯并呤唑-5·基甲基）胺基）-Ν-(4-(1-甲基乙基）苯基）-3-吡 啶羧醯胺； 2-((1-酮基-2,3_二氫-1H-異吲哚斗基）胺基）-Ν-(3-((1，1，2,2-四氟基 乙基）氧基）苯基）苯甲醯胺； N-{4-〇甲基-1-(1-甲基-六氫p比淀-4-基）-乙基]-苯基卜2-[(1-氧基春 比症-4-基甲基）-胺基]-於驗酸胺； 4- {1-甲基-1-[4-({2-[(外匕淀_4_基甲基）-胺基]-p比咬-3-談基}-胺基）_ 苯基]•乙基}_3,6_二氫-2H-吡啶小羧酸乙酯； N-[3,3-二甲基小(1-氧基-吡啶4-基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6_基 ]-2-[(吡啶斗基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-[3,3-二甲基小(1-氧基-吡啶-4-羰基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2·[(2-胺基4比啶-4-基甲基）-胺基]甲基-1-(1-甲基-六氫 -16- 200413354 叶匕淀-4-基）-乙基]-苯基]-於驗酿胺； N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-[(2-甲胺基-吡啶-4_基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(3p-—甲基-2,3-二氫-ΙΗ-Θ丨噪-6-基）-2-[(2-甲胺基-P比淀-4-基 甲基）-胺基]-於驗酸胺； 2-[(2-甲胺基^密淀-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基_1-(1-甲基-六 鼠ρ比淀-4-基）-乙基]-苯基}-於驗酸胺； [I，2·二氫各({2-[(2-甲胺基-吡啶斗基甲基）-胺基]-吡啶各羰基 籲 卜胺基）-3-螺-1’-環丙基-1Η-吲嗓]-1-胺基甲酸乙酯； N-(l，2-二氫吲哚-3-螺-Γ-環丙烷-6-基）-2_[(2-甲胺基吡啶斗基甲 基）-胺基]-菸鹼醯胺； [1，2-二氫各({2-[(2-甲胺基^密淀-4-基甲基）-胺基]^比淀-3-羧基 }-胺基）-3-螺-V-環丙基-1H-4丨嗓]-1-胺基甲酸乙酉旨； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4·四氫啉-7-基）_2-[(吡啶冰基甲基）-胺基 ]-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-喳啉-7-基）-2_[(嘧啶-4-基甲基）-胺基 φ ]-於驗醯胺； 2-[(2-胺基4比啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-(4,4_二甲基-ΐ，2,3,4-四氩^奎 啉-7-基）-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫4奎淋-7-基）-2-[(2-甲胺基-喃啶冬基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫—奎啉-7-基）-2-[(2-甲氧基w比啶冬基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-ρ奎琳；基）-2-[(吡啶-4-基甲 R6761 -17- 200413354 基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫^奎p林-7-基）-2-[(2-甲胺基-痛 啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-口奎淋-7-基）-2-[(2-甲氧基^比 啶斗基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫-喳啉-7-基）-2-{[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-4-基甲基l·胺基卜菸鹼醯胺； 2-[(2-胺基-吨啶斗基甲基）_胺基]-N-(4,4-二曱基-2-酮基-1，2,3,4- _ 四氫-喹啉-7-基）-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-2-嗣基-1，2,3,4-四氯-峻琳-7-基）-2-[(2-甲胺基-叶匕 淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺； N-(4,4-二甲基-2-嗣基-1，2,3,4-四氮-峻淋-7-基）-2-[(2-甲胺基-叶匕 淀-4-基甲基）-胺基]-於驗縫胺； N-(4,4-二曱基-2-S同基-1，2,3,4-四氮奎 11 林-7-基）-2-[(3-^ -峨淀-2-基甲基）-胺基]-於驗酿胺； N-[7-({2-[(5-氟-峨啶-2-基甲基）-胺基]-吡啶各羰基卜胺基）-4，本 φ 二甲基-3,4-二氫-1H-異喳啉]胺基甲酸第三-丁酯； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-[(5-氟-吡啶-2-基甲 基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(l-乙基-4,4-一甲基-1，2,3,4-四氮-峻淋-7-基）-2-[(?比淀-4-基甲 基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-胺基-?比淀-4-基甲基）-胺基]乙基-4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-?奎淋-7-基）-於驗酿胺； 2-[(2-甲氧基^比啶斗基甲基）·胺基]-N-(l，4,4-三甲基_1，2,3,4_四 86761 -18- 200413354 氫-峻。林-7-基）-於驗酿胺； N-[7-({2-[(2-甲氧基4啶-4-基甲基）-胺基]-吡啶各羰基]-胺基）-4-螺-Γ-環丙烷-3,4-二氫-1H-異喳啉]胺基甲酸第三-丁酯； N-(4-螺-Γ-環丙烷-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-基）-2-[(2-甲氧基-吡啶· 4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-{[2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-p比淀-4-基甲基]-胺基]·-於驗酸胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）_2-[(2-甲胺基4啶-4- _ 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-,—甲基-1，2,3,4-四氣-兴ρ奎琳-7-基）-2-[(ρ奎淋-6-基甲基）-胺 基]-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4'四氫-異 -7-基）-2-[(2_甲氧基 ^密咬-4- 基甲基）-胺基]-於驗酿胺； Ν-(2-氯^比淀-4-基）-2-[(2-甲胺基-?比淀-4-基甲基）-胺基]-癸驗 醯胺； 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-0甲基-6-(1-甲基-四氫 _ 吡咯冬基甲氧基）-嘧啶冬基]菸鹼醯胺； N-(5,5-二甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫-[1，8]喑啶-2-基）_2-[(2-甲胺基-口密淀-4_基甲基）-胺基]-芬驗g產胺； N-(5,5-二甲基_5,6_二氫-[1，7]喑啶-2-基）-2-[(2-甲氧基-吡啶冰基 甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-{2,2,2-三氟_1-[3-({2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基;μ比啶-3-羰基卜胺 基）-苯基]-1-三氟甲基-乙氧基甲基卜四氫吡洛+羧酸第 三-丁酯； 86761 -19- 200413354 2-[(说啶冰基甲基）-胺基]-N_{3-[2,2,2-三氟-1-(四氫吨哈·2•基甲 氧基）-1-三氟甲基-乙基]苯基卜菸鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基·峨啶-4-基甲基）-胺基]-N-{3-[2,2,2-三氟·^(四氯口比 12各-2-基甲氧基）-1-二氟甲基乙基]-苯基卜於驗酿胺· 2-{2,2,2-二氣-1-[4-({2-[(ρ比淀-4-基甲基）-胺基]比咬·3令基}胺 基）_苯基]-1-三氟甲基-乙氧基甲基}-四氫吡咯小#灰酸第 三-丁酯； 2-[〇比啶冰基甲基）-胺基]善{4-[2,2,2-三氟小(四氫吡，各1基甲 馨 氧基)-1-三氟甲基-乙基]苯基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-甲氧基比淀-4-基甲基）-胺基]-N-{4-[2,2,2-三氟-(四氫叶匕 洛-2-基曱氧基）-1-三氟|甲基乙基]-苯基]-於驗酿胺； 2-[(2-甲胺基4啶-4-基甲基）-胺基]善〇(1-甲基-四氫，比哈-2_ 基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-甲胺基-π密淀4-基甲基）_胺基]-N-[3-(l-甲基，四氫P比哈-2-基甲氧基）-5-三氟1甲基-苯基]於鹼酿胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喳淋-7-基）-2-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡 _ 啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 7-({2-[(2,3-一氣-lH-p比洛并[2,3-b]p比淀-4-基甲基）-胺基]-u比淀-3· 羰基K胺基）-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三- 丁酯； ^"[(2,3-一 氣-lH-β比 17各并[2,3_b]p比淀-4-基甲基）-胺基]-N-(4,4-二甲 基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）菸鹼醯胺； 22-[(2-甲氧基4啶-4-基甲基）-胺基]-N-〇(l-甲基-六氫吡啶-3-基氧基）-5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； -20- 200413354 N-[3-氯基-5-(2-二甲胺基-乙酿胺基）-苯基]-2-[(2-甲胺基^比咬-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-胺基-峨啶-4-基甲基）-胺基]-N-[3-氣基-5-(2-二甲胺基_乙 醯胺基）-苯基]-菸鹼醯胺； N-[6-(4-甲基-六氫叶!： 17井小基比淀-2-基]-2-[(p比淀-4-基甲基）_胺 基]-於驗酸胺； 2-[(ρ比淀-4-基甲基）-胺基]-N-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯 P比淀 基）» 於驗酿胺； 0 N-(5,5-二甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫-[1，8]峰淀-2-基）-2-[(2-甲胺基_ 外匕淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺； N-(4,4-二甲基_1，2,3,4_四氫^奎琳-7·基）-2-[(2-嗎福琳冰基4比咬· 4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-嗎福啉-4-基^比啶-4-基甲基）-胺基·]-Ν-(4-五氟乙基-苯基 菸鹼醯胺； Ν-[4,4-二甲基-7-({2-[(2-嗎福啉-4-基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-吡 啶-3-羰基]-胺基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉]胺基甲酸第三-丁酯；_ Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異π奎p林-7-基）-2-[(2-嗎福琳-4-基-口比 淀-4-基甲基）-胺基]驗醯胺； ΝΓ(4:4:二-甲基-1，2,3,4-四氫-喳啉-7-基）-2-[(2-四氫吡咯小基-吡 淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酸胺； N-[4,4-二甲基-7-({2-[(2-四氫π比洛小基-π比淀-4-基甲基）_胺基]-外匕 啶-3-羰基卜胺基）-3,4-二氫-1Η-異峻啉]胺基甲酸第三-丁酯； Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異^^林-7-基）-2-[(2-四氫峨洛-1-基-吡啶·4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 86761 -21 - 200413354 N-{4_[1-甲基小(丨_甲基-六氫吡啶_4·基）_乙基]苯基}_2·[(2•四氫 口比嘻+基比啶斗基甲基）_胺基]於鹼醯胺； 2-[(2_四氫批哈+基^比啶斗基甲基 >胺基]善(4_三氟甲基_苯 基）-菸鹼醯胺； N-(4-五氟乙基_苯基片[(2-四氫吡咯]•基^比啶·4_基甲基）_胺 基]-If驗酿胺； Ν-{4-[1-甲基+(1_甲基-六氫吡啶冰基）_乙基]_苯基卜2_[(2_嗎福 淋I基-峨啶斗基甲基）-胺基]於鹼醯胺； 2-[(2-嗎福啉斗基比啶冰基甲基）-胺基]-N-(4-三氟甲基苯基）· 於驗醯胺； Ν-[3-(1-甲基-四氫吡咯_2-基甲氧基）j三氟甲基_苯基]_2_[(2_ 嗎福淋-4ϋ淀-4-基甲基）-胺基]-於驗酿胺； N-[3-(l-甲基-四氫吡咯1基甲氧基）-5-三氟曱基-苯基 四氫吡咯·1-基4啶-4-基甲基）-胺基]於鹼醯胺； 2-[(2-胺基比咬-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4·[1-甲基-1-(5_曱基-[ι，3 4] 噚二唑-2-基）-乙基]苯基卜菸鹼醯胺； 2-[(2,3-二氫_苯并呋喃-5-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基小(5_甲基_ [1，3,4]呤二唑-2-基）-乙基]-苯基}-菸鹼醯胺； 2-[(2:甲―胺基^比啶-4;基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基_1_(5_甲基_ [l，3,4]ff亏二吐-2-基）-乙基]-苯基}-於驗酿胺； 2-[(2-甲胺基-嘧啶-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基+(5_甲基· [1，3,4扩咢二唑-2-基）-乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； Ν-{4-[1-甲基_1-(5-甲基-[1，3,4]嘮二唑-2-基）-乙基]-笨基}·2_[卜密 虎-4-基甲基）-胺基]-於驗驢胺； 86761 -22- 200413354 2-[(2-甲胺基-p比淀-4-基甲基）-胺基]-N-[4-(l-甲基-l-p密淀-4-基》· 乙基）-苯基]-於驗驗胺； 2-[(2-甲胺基-a密淀-4-基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1-甲基-l-(2H-p比嗤-3· 基）-乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； N-(3,3-二甲基小四氫吡咯-(2S)-基甲基-2,3-二氫_1Η-吲哚-6-基 )-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-(3,3-二甲基小四氫吡咯-(2S)-基甲基-2,3_二氫-ΙΗ-吲哚-6-基 )_2-[(吡啶斗基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-7-基）-2-[(2-甲氧基-吡啶冰 基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； Ν-[3,3-二甲基-1-L-(四氫吡咯-2-羰基）-2,3-二氫-1Η_啕哚-6-基；μ 2-[(2-甲氧基β比啶斗基甲基）-胺基]於鹼醯胺； 2- [(2-甲氧基-π比淀-4-基甲基）-胺基]-N-[3-(l -甲基-四氫ρ比洛_ (2R)-基甲氧基)-5-三氟甲基苯基]-於驗酸胺； 3- [(2-甲氧基-外b淀-4-基甲基）-胺基]-塔呼-4-叛酸（4-第三-丁基 苯基）-醯胺； 3-{[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜1又5,6-四氫-嗒畊-4-叛酸(4-第三丁基-苯基）-醯胺； N-{4_[1-甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶冰基）-乙基]-苯基卜2_{1> (2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-4-基甲基]-胺基卜菸鹼醯胺； N-[l-(2-二甲胺基-乙醯基）-3,3_二甲基-2,3-二氫-1H4丨哚-6-基]-2-{[2-(2,2,2-二氣-乙氣基）_ϊϊ比淀-4-基甲基]-胺基}-於驗酿胺； 2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-N-(l，3,3-三甲基-2,3-二氫-1Η-吲哚冬 基）-菸鹼醯胺； R6761 -23· 200413354 N-[j-(—氣四S -3-基甲氧基）-4-氯苯基]-2-[(2-甲氧基-ϊτ比咬冰 基甲基）-胺基]-私驗酿胺； Ν-[4-(1，1-二甲基-2-四氫吡咯_ι_基-乙基）_苯基]冬[(嘧啶_4_基甲 基）-胺基]-於驗龜胺； Ν-[4-(1，1-二甲基-2-嗎福啉冰基-乙基）-苯基]-2-[(嘧啶_4_基甲基 胺基]-於驗驢胺； N-[4-(l，l-二甲基-2-嗎福淋_4_基-乙基）-苯基]-2-[(峨淀冰基甲基 )-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-甲胺基4啶斗基甲基）-胺基]-Ν-{4-[1_甲基小(2-甲硫基· 嘧啶冰基胺基）-乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； N-(l-乙酸基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-啕嗓-6-基）-2-[(四氫-略喃_ 4-基甲基）-胺基]-癸驗酿胺； N-(3,3-—甲基-2,3-二氣-1H-H丨嗓-6-基）-2-[(四氫-旅喃_4_基甲基 )-胺基]-於驗酸胺； 2-[(2善(4,4_二甲基-1，2,3,4_四氫啉-7-基）-2-[(2_曱胺基-π比淀- 4-基甲基）-胺基]-菸鹼醯胺； 2-[(2-胺基比啶冰基甲基）-胺基]-N-(4,4_二甲基]，2,3,4_四氫_異 p奎淋-7-基）-癸驗酿胺；及 N-(4,4-二甲-基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7_基）-2-[(,奎啉冰基甲基）-胺 基]-於驗酿胺。 25· —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑與根據申 請專利範圍第1-24項中任一項之化合物。 26· —種治療癌症之醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載 劑與根據申請專利範圍第1-24項中任一項之化合物。 86761 -24- 根據申叫專利範圍第26項之組合物，其包含與一種化合 物足、’且合，孩化合物係選自抗生素型藥劑、烷基化劑、 机代身劑、激素劑、免疫學劑、干擾素型藥劑及雜項藥 劑。 、 28·種/Q療血官生成之醫藥組合物，其包含藥學上可接受 〈載劑與根據，請專利範圍第1-24項中任-項之化合物。 29.種冶療KDR相關病症之醫藥組合物，其包含藥學上可 接文又載劑與根據申請專利範圍第丨_24項中任一項之化合 物。 種&療增生相關病症之醫藥組合物，其包含藥學上可 接文疋載劑與根據申請專利範圍第1-24項中任一項之化合 物。 31·根據申清專利範圍第3〇項之組合物，其中病症為發炎或 發炎相關病症。 32· —種降低腫瘤中血液流動之醫藥組合物，其包含藥學上 可接雙之載劑與根據申請專利範圍第1-24項中任一項之化 合物。 33· —種降低腫瘤大小之醫藥組合物，其包含藥學上可接受 之載劑與根據申請專利範圍第1-24項中任一項之化合物。 34· —種治療糖尿病患者之視網膜病之醫藥組合物，其包含 樂學上可接受之載劑與根據申請專利範圍第1-24項中任一 項之化合物。 35·根據申請專利範圍第μ24項中任一項之化合物或其藥學上 可接受之衍生物，其係用於治療處理之方法中。 200413354 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    86761
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